KR20110036709A

KR20110036709A - 경피 흡수 촉진제 및 이를 사용한 경피 투여 제제

Info

Publication number: KR20110036709A
Application number: KR1020107028798A
Authority: KR
Inventors: 나오토 오오타케; 유우키 고이데
Original assignee: 도아 에이요 가부시키가이샤
Priority date: 2008-06-23
Filing date: 2009-06-22
Publication date: 2011-04-08
Also published as: RU2504363C2; JP2014237728A; CN102065900A; US20110104241A1; EP2298352A4; JP5892396B2; CN102065900B; EP2298352B1; BRPI0914302A2; JPWO2009157173A1; US8771724B2; CA2728952C; JP5656221B2; WO2009157173A1; EP2298352A1; RU2011102454A; CA2728952A1

Abstract

본 발명은 널리 약물의 경피 흡수 촉진효과가 우수하며, 점착 기제와의 상용성이 우수한 경피 흡수 촉진제 및 그것을 사용한 경피 투여 제제를 제공하는 것을 과제로 한다.
상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명의 경피 흡수 촉진제는 설포숙신산 에스테르 또는 그의 염과 알킬 글리코시드 또는 알킬 티오글리코시드를 함유하는 것을 특징으로 한다.

Description

경피 흡수 촉진제 및 이를 사용한 경피 투여 제제{Percutaneous absorption enhancer and transdermal preparation using the same}

본 발명은 널리 약물의 경피 흡수를 촉진하며, 또한 제제화에 영향을 미치지 않는 실용적인 경피 흡수 촉진제에 관한 것이다.

약물의 투여법으로서 많은 약제에서 정제, 캡슐제, 시럽제 등을 사용한 경구투여가 행해지고 있다. 그러나, 경구투여의 경우, 효과의 지속성이 부족한 것과, 투여후 일시적으로 필요 이상의 혈중농도가 확인되어, 부작용이 일어나기 쉬운 등의 결점이 있었다. 이러한 경구투여가 갖는 결점을 해소하기 위해, 경피 투여형 제제, 특히, 플라스틱 필름 등의 지지체의 일면에 약물을 함유하는 점착성 매트릭스층을 설치한 테이프 제제의 개발이 적극적으로 진행되고 있다. 테이프 제제는 그들의 결점을 보완할 뿐 아니라, 투여횟수의 감소, 컴플라이언스의 향상, 투여 및 그의 중지의 용이함 등의 이점도 기대되며, 특히 고령자나 소아의 환자에게 유용한 것이 알려져 있다. 더 나아가서는, 테이프 제제는 리저버형(reservoir type) 제제와 달리, 절단해도 제제기능이 불변하여, 환자의 연령이나 체구에 맞춘 투여량(면적)의 조정이 용이하다.

그러나, 대다수의 약물은 일반적으로 피부 투과성이 낮아, 경피 투여 제제의 개발은 곤란하다. 피부의 구조는 크게 구별하여 표피, 진피, 피하조직으로 되고, 표피의 최외측은 각질층이라 불리는 두께 10~15 ㎛의 사멸하여 케라틴화된 세포로 덮여 있다. 이 각질층은, 약물을 포함하는 화학물질의 유입이나 유출, 물의 증발에 대해 제어 배리어로서 작용하고 있다. 즉, 경피 흡수의 율속(律速)단계는 각질층 투과과정인 것으로부터, 테이프 제제를 개발하는 데 있어서는, 이 각질층의 약물 투과성을 높이는 것이 가장 중요한 과제였다.

이 때문에, 각질층의 배리어 기능을 약화시켜 충분한 양의 약물을 흡수시키기 위해, 경피 흡수 촉진제의 연구가 활발히 이루어지고 있다. 경피 흡수 촉진제로서는, 예를 들면, 탄소쇄 수 6~20의 지방산, 지방 알코올, 지방산 에스테르, 아미드, 또는 에테르류, 방향족계 유기산, 방향족계 알코올, 방향족계 유기산 에스테르 또는 에테르, 또한, 락트산 에스테르류, 초산 에스테르류, 모노테르펜계 화합물, 세스퀴테르펜계 화합물, 에이존, 에이존 유도체, 피로티오데칸, 글리세린 지방산 에스테르류, 프로필렌글리콜 지방산 에스테르류, 소르비탄 지방산 에스테르류, 폴리에틸렌글리콜 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리옥시에틸렌알킬에테르류, 수크로오스지방산 에스테르류, 식물유 등을 들 수 있다. 또한, 알킬 글리코시드류 등의 계면활성제에 대해서도 경피 흡수 촉진제로서의 용도가 알려져 있다(예를 들면, 특허문헌 1 및 비특허문헌 1 참조).

한편, 테이프 제제로 하기 위해서는, 약물의 경피 흡수성에 더하여, (1) 점착제층으로부터의 약물의 방출성이 좋고, (2) 장시간에 걸쳐 약물이 피부로 이행하며, (3) 피부면으로의 점착성이 좋고, (4) 박리시에 피부면으로의 풀 남음이나 거미줄 같은 현상이 없으며, (5) 피부에 대해 자극이 적은 등의 조건을 높은 밸런스로 달성할 필요가 있다. 이 때문에, 종래, 테이프 제제의 개발에 있어서는, 목적으로 하는 약물과 점착 기제, 경피 흡수 촉진제, 기타 성분의 화학적 성질이나 물리적 성질, 조합에 의한 상호작용 등을 검토할 필요가 있었던 것으로부터, 전신작용을 목적으로 실용화된 약물로서는 질산 이소소르비드, 니트로글리세린, 스코폴라민, 에스트라디올, 툴로부테롤 등과 특정의 한정된 약물 뿐이다.

매트릭스형 제제로 하는 데 있어서는, 경피 흡수 촉진제에 대해서도, 약물에 대해 충분한 경피 흡수 촉진작용을 나타낼 뿐 아니라, 점착 기제나 다른 첨가성분과의 상용성이 우수하며, 점착제층의 응집성과 피부면으로의 점착성에 영향을 미치지 않는 것이 필요하다. 그러나, 이제까지 각종 약물 및 각종 점착 기제에 대해, 상기 관점에서 검토된 경피 흡수 촉진제는 없었다. 이에, 널리 약물의 경피 흡수를 촉진하고, 또한 각종 점착 기제와의 상용성이 우수하며, 점착제층의 응집성과 피부면으로의 점착성에 영향을 미치지 않는 실용적인 경피 흡수 촉진제가 요구되고 있었다.

미국출원 공개공보 US2007/259029A1

Pharmazie, 독일, Govi-Verlag Pharmazautischer Verlag, 2006년, 61권, 1호, p75-76

본 발명의 과제는, 널리 약물의 경피 흡수 촉진효과가 우수하고, 점착 기제와의 상용성이 우수한 경피 흡수 촉진제 및 그것을 사용한 경피 투여 제제를 제공하는 것에 있다.

본 발명자들은, 약물의 경피 흡수성에 대해 예의 검토한 결과, 설포숙신산 에스테르 또는 그의 염과 알킬 글리코시드 또는 알킬 티오글리코시드를 조합함으로써, 이들을 단독으로 사용한 경우에 비해 현저히 약물의 경피 흡수 촉진효과가 증대되는 것을 발견하였다. 추가적으로 이들에 대해서 연구를 진행한 결과, 피부에 대한 자극성이 낮고, 경피 투여 제제에 통상 사용되는 각종 점착 기제와의 상용성이 우수하기 때문에, 제제화로의 실용성이 우수한 경피 흡수 촉진제인 것을 발견하고, 본 발명을 완성시켰다.

즉, 본 발명은 설포숙신산 에스테르 또는 그의 염과 알킬 글리코시드 또는 알킬 티오글리코시드를 함유하는 경피 흡수 촉진제를 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 상기의 경피 흡수 촉진제, 및 약물을 함유하는 매트릭스형 경피 투여 제제를 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 설포숙신산 에스테르 또는 그의 염과, 알킬 글리코시드 또는 알킬 티오글리코시드의 조합의, 경피 흡수 촉진제로서의 사용을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 약물과, 설포숙신산 에스테르 또는 그의 염을, 알킬 글리코시드 또는 알킬 티오글리코시드를 경피 투여하는 것을 특징으로 하는, 그 약물의 경피 흡수 촉진방법을 제공하는 것이다.

본 발명에 의하면, 설포숙신산 에스테르 또는 그의 염과 알킬 글리코시드 또는 알킬 티오글리코시드를 조합하여 사용함으로써 높은 경피 흡수 촉진효과가 얻어지며, 피부에 대한 자극성이 낮고, 경피 투여 제제에 통상 사용되는 각종 점착 기제와의 상용성이 우수하기 때문에, 제제화로의 실용성이 우수한 경피 흡수 촉진제를 제공할 수 있다.

본 발명의 경피 흡수 촉진제는 널리 약물의 경피 흡수성을 촉진하나, 특히 바람직하게는 카르복실기 또는 그의 생물학적 등가체와, 지방족 아미노기 및/또는 방향족 아미노기를 갖는 화합물인 약물과 함께 테이프 제제에 배합함으로써, 약물의 경피 흡수성이 현격히 향상되어, 약물 본래의 작용효과를 충분히 발휘할 수 있다.

본 발명의 경피 흡수 촉진제는, 설포숙신산 에스테르 또는 그의 염과 알킬 글리코시드 또는 알킬 티오글리코시드를 조합하는 것으로, 이들을 조합함으로써, 이들을 각각 단독으로 사용한 경우에 비해 약물의 경피 흡수성이 현격히 향상된다.

설포숙신산 에스테르 또는 그의 염으로서는, 음이온 계면활성제로서 사용되고 있는 것을 들 수 있고, 이들의 설포숙신산 에스테르의 알킬기 또는 알카노일기의 탄소수는 6~18, 특히 6~14가 바람직하다. 이러한 계면활성제로서는, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌설포숙신산 라우릴 이나트륨 등의 알킬에테르설포숙신산; 설포숙신산 라우릴 이나트륨 등의 알킬설포숙신산; 디옥틸설포숙신산 나트륨, 비스트리데실설포숙신산 나트륨, 디헥실설포숙신산 나트륨, 디시클로헥실설포숙신산 나트륨, 디아밀설포숙신산 나트륨, 디이소부틸설포숙신산 나트륨 등의 디알킬설포숙신산; 설포숙신산 폴리옥시에틸렌 라우로일에탄올아미드 이나트륨 등의 알킬아미드설포숙신산 등을 들 수 있다. 이들의 설포숙신산 에스테르 또는 그의 염 중, 디C₆-C₁₈ 알킬 설포숙신산 에스테르 또는 그의 염이 바람직하고, 디옥틸설포숙신산 나트륨이 가장 바람직하다. 디옥틸설포숙신산 나트륨으로서는, 일본약국방외 의약품규격 디옥틸 소듐 설포숙시네이트를 사용할 수 있다.

알킬 글리코시드 또는 알킬 티오글리코시드로서는, 비이온 계면활성제로서 사용되고 있는 것을 들 수 있고, C₆-C₁₈ 알킬 글리코시드 또는 C₆-C₁₈ 알킬 티오글리코시드가 바람직하다. 이러한 계면활성제로서는, 예를 들면, 헵틸-β-D-글루코피라노시드, n-헵틸-β-D-티오글루코피라노시드, n-옥틸-α-D-글루코피라노시드, n-옥틸-β-D-글루코피라노시드, n-옥틸-β-D-티오글루코피라노시드, n-옥틸-β-D-말토피라노시드, n-노닐-β-D-티오말토피라노시드, n-노닐-β-D-티오글루코피라노시드, n-데실-β-D-말토피라노시드, n-데실-β-D-티오말토피라노시드, n-도데실-β-D-글루코피라노시드, n-도데실-α-D-말토피라노시드, n-도데실-β-D-말토피라노시드, n-도데실-β-D-티오말토피라노시드 등을 들 수 있고, 특히, n-옥틸-β-D-티오글루코피라노시드, n-도데실-β-D-글루코피라노시드 등이 바람직하다.

본 발명의 경피 흡수 촉진제에 있어서의, 설포숙신산 에스테르 또는 그의 염과 알킬 티오글루코시드의 배합비는 적절히 선택 가능하나, 중량비로서 1:0.1~1:10.0으로 하는 것이 바람직하고, 1:0.1~1:5.0이 보다 바람직하며, 1:0.1~1:2.0으로의 배합이 특히 바람직하다.

본 발명의 경피 흡수 촉진제에는, 추가의 경피 흡수 촉진제를 함유시켜도 되며, 사용될 수 있는 경피 흡수 촉진제로서는, 종래, 피부에서의 흡수 촉진작용이 확인되고 있는 화합물 중 어느 것이어도 되며, 예를 들면, 카프릴산, 카프린산, 카프론산, 라우린산, 미리스틴산, 팔미틴산, 스테아린산, 이소스테아린산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산 등의 지방산; 라우릴 알코올, 미리스틸 알코올, 올레일 알코올, 이소스테아릴 알코올, 세틸 알코올 등의 고급 알코올; 라우린산 메틸, 라우린산 헥실, 세바신산 디에틸, 라우린산 디에탄올아미드, 미리스틴산 이소프로필, 미리스틴산 미리스틸, 미리스틴산 옥틸도데실, 팔미틴산 세틸, 살리실산, 살리실산 메틸, 살리실산 에틸렌글리콜, 계피산, 계피산 메틸, 크레졸, 락트산 세틸, 락트산 라우릴, 초산 에틸, 초산 프로필 등의 에스테르류; 게라니올, 티몰, 유게놀, 테르피네올, l-멘톨, 보르네올, d-리모넨, 이소유게놀, 이소보르네올, 네롤, dl-캄퍼 등의 테르펜류; 글리세린 모노카프릴레이트, 글리세린 모노카프레이트, 글리세린 모노라우레이트, 글리세린 모노올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 수크로오스 모노라우레이트, 폴리소르베이트 20, 프로필렌글리콜, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 폴리에틸렌글리콜 모노라우레이트, 폴리에틸렌글리콜 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌라우릴에테르, HCO-60, 피로티오데칸, 올리브유 등을 들 수 있다.

본 발명의 경피 흡수 촉진제는, 각종 경피 투여 제제에 있어서의 약물의 경피 흡수를 촉진한다. 이러한 경피 투여 제제로서는, 테이프 제제, 배치 제제, 파프 제제, 연고제, 크림 제제 등을 들 수 있으나, 매트릭스형 경피 투여 제제가 보다 바람직하다. 특히, 점착 기제와의 상용성이 우수하고, 점착제층의 응집성과 피부로의 점착성이 우수한 것으로부터, 테이프 제제, 특히 매트릭스형 테이프 제제로 하는 것이 바람직하다.

설포숙신산 에스테르 또는 그의 염은, 본 발명의 경피 투여 제제 중에, 바람직하게는 0.01~10.0 중량%, 보다 바람직하게는 0.01~5.0 중량%, 특히 바람직하게는 0.01~2.5 중량%의 농도범위에서 사용한다.

알킬 글리코시드 또는 알킬 티오글리코시드(이하, 알킬 글리코시드류라고도 한다)는, 본 발명의 경피 투여 제제 중에, 바람직하게는 0.01~10.0 중량%, 보다 바람직하게는 0.01~5.0 중량%, 특히 바람직하게는 0.01~2.5 중량%의 농도범위에서 사용한다.

설포숙신산 에스테르 또는 그의 염과 알킬 글리코시드류의 총량으로서, 바람직하게는 0.1~20 중량%, 보다 바람직하게는 0.1~10 중량%, 특히 바람직하게는 0.1~5.0 중량%이면 된다.

본 발명의 경피 투여 제제에 사용되는 약물로서는, 특별히 한정되지 않으나, 바람직하게는, 경피 투여에 의한 이용이 가능하여, 전신 또는 국소작용이 기대되는 의약화합물이 사용된다. 예를 들면, 비스테로이드계 항염증제, 스테로이드계 항염증제, 아드레날린 수용체 자극제, α아드레날린 수용체 차단제, β아드레날린 수용체 차단제, 칼슘 길항제, 안지오텐신 변환 효소 저해제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 항부정맥제, 이뇨제, 고지혈증 치료제, 말초혈관 확장제, 강심제, 협심증 치료제, 관혈관 확장제, 항응고제, 향정신제, 수면제, 마취제, 항구토제, 경구 혈당 저하제, 호르몬제, 퍼킨슨병 치료제, 발기부전 치료제, 항히스타민제, 골흡수 억제제, 악성종양 치료제, 세팔로스포린계 항생물질과 뉴 퀴놀론계 항생물질 등의 항생물질, 비타민 등을 들 수 있다.

상기 비스테로이드계 항염증제로서는, 예를 들면, 살리실산, 아스피린, 설피린 수화물, 아세트아미노펜, 디클로페낙 나트륨, 펜부펜, 이부프로펜, 아미노프로펜, 록소프로펜 나트륨 수화물, 나프록센, 옥사프로펜, 케토프로펜, 티아프로펜산, 술린닥, 플루페남산 알루미늄, 펠비낙, 메페남산, 인도메타신, 인도메타신 파르네실, 아세메타신, 프로글루메타신 말레산염, 벤다작, 피록시캄, 암피록시캄, 로르녹시캄, 테녹시캄, 멜록시캄, 플루르비브로펜, 에토돌락, 티아라미드 염산염, 부콜롬 등을 들 수 있다.

상기 스테로이드계 항염증제로서는, 예를 들면, 히드로코르티손 부티르산 에스테르, 프레드니졸론 길초산 에스테르 초산 에스테르, 메틸프레드니졸론, 히드로코르티손 초산 에스테르, 플루오시놀론 아세토니드, 트리암시놀론 아세토니드, 덱사메타손, 베타메타손 길초산 에스테르, 디플루코르톨론 길초산 에스테르, 클로베타졸 프로피온산 에스테르, 플루오시노니드 등을 들 수 있다.

상기 아드레날린 수용체 자극제로서는, 예를 들면, 에피네프린, 노르에피네프린, 도파민 염산염, 페닐에프린 염산염, 에틸에프린 염산염, 에페드린 염산염, 메틸에페드린 염산염, 클로니딘 염산염, 메틸도파, 구아나벤즈 초산염, 구안파신 염산염, 이소프레날린 염산염, 메톡시페나민 염산염, 오르시프레날린 황산염, 클로르프레날린 염산염, 트리메토퀴놀 염산염, 살부타몰 황산염, 테르부탈린 황산염, 헥소프레날린 황산염, 툴로부테롤 염산염, 페노테롤 브롬화수소산염, 프로카테롤 염산염, 클렌부테롤 염산염, 마부테롤 염산염, 이속스프린 염산염, 메탐페타민 염산염, 메틸페니데이트 염산염, 페몰린, 이미프라민 염산염, 아메지늄 메틸황산염 등을 들 수 있다.

상기 α아드레날린 수용체 차단제로서는, 예를 들면, 우라피딜, 테라조신 염산염, 부나조신 염산염, 프라조신 염산염, 독사조신 메실산염 등을 들 수 있다.

상기 β아드레날린 수용체 차단제로서는, 예를 들면, 비소프롤올 푸마르산염, 프로프라놀올 염산염, 틸리솔올 염산염, 부페톨올 염산염, 부프라놀올 염산염, 아테놀올, 인데놀올 염산염, 알프레놀올 염산염, 옥스프레놀올 염산염, 카르테올 염산염, 나돌올, 핀돌올, 티몰올 말레산염, 니프라딜올, 부니트롤올 염산염, 펜부톨올 염산염, 보핀돌올 말론산염, 메토프롤올 타르타르산염, 베탁솔올 염산염, 베반톨올 염산염, 아세부톨올 염산염 등을 들 수 있다.

상기 칼슘 길항제로서는, 예를 들면, 베라파밀 염산염, 딜티아젬 염산염, 베프리딜 염산염, 클렌티아젬, 니페디핀, 니카르디핀 염산염, 펠로디핀, 니솔디핀, 실니디핀, 아라니디핀, 베니디핀 염산염, 마니디핀 염산염, 닐바디핀, 니트렌디핀, 바르니디핀 염산염, 에포니디핀 염산염 등을 들 수 있다.

상기 안지오텐신 변환 효소 저해제로서는, 예를 들면, 알라세프릴, 캅토프릴, 델라프릴 염산염, 퀴나프릴 염산염, 베나제프릴 염산염, 실라자프릴 수화물, 에날라프릴 말레산염, 트랜돌라프릴, 이미다프릴 염산염, 리시노프릴 수화물, 페린도프릴 에르부민, 테모카프릴 염산염, 라미프릴 등을 들 수 있다.

상기 안지오텐신 II 수용체 길항제로서는, 예를 들면, 로사르탄칼륨, 칸데사르탄 실렉세틸, 발사르탄, 텔미사르탄, 올메사르탄 메독소밀, 이르베사르탄 등을 들 수 있다.

상기 항부정맥제로서는, 예를 들면, 퀴니딘 황산염 수화물, 아즈말린, 프로카인아미드 염산염, 디소피라미드, 피르메놀 염산염, 시벤졸린 숙신산염, 멕실레틴 염산염, 프로파페논 염산염, 필시카이니드 염산염, 소탈올 염산염, 아미오다론 염산염 등을 들 수 있다.

상기 이뇨제로서는, 예를 들면, 벤질 히드로클로로티아지드, 트리클로르메티아지드, 메티클로티아지드, 에타크린산, 인다파미드, 클로르탈리돈, 트리파미드, 메티크란, 메프루시드, 피레타니드, 푸로세미드, 부메타니드, 토라세미드, 아조세미드, 칸레노산칼륨, 스피로노락톤, 트리암테렌, 아세타졸아미드 등을 들 수 있다.

상기 고지혈증 치료제로서는, 예를 들면, 프라바스타틴 나트륨, 심바스타틴, 플루바스타틴 나트륨, 아토르바스타틴 칼슘, 로수바스타틴 칼슘, 피타바스타틴 칼슘, 클로피브레이트 알루미늄, 클리노피브레이트, 베자피브레이트, 페노피브레이트, 니코몰, 니세리트롤, 프로부콜, 에제티미브 등을 들 수 있다.

상기 말초혈관 확장제로서는, 예를 들면, 히드랄라진 염산염, 토드랄라진 염산염 수화물, 부드랄라진, 카드랄라진, 니트로프루시드 나트륨, 이속스프린 염산염 등을 들 수 있다.

상기 강심제로서는, 예를 들면, 디기톡신, 디곡신, 메틸디곡신, 라나토시드 C, 프로스실라리딘, 도부타민 염산염, 도카르파민, 데노파민, 아미노필린 수화물, 밀리논, 베스나리논, 피모벤단, 유비데카레논 등을 들 수 있다.

상기 협심증 치료제로서는, 예를 들면, 아질산아밀, 니트로글리세린, 질산 이소소르비드, 딜라제프 염산염, 디피리다몰 등을 들 수 있다.

상기 관혈관 확장제로서는, 예를 들면, 에타페논 염산염, 트리메타지딘 염산염, 트라피딜, 니코란딜 등을 들 수 있다.

상기 항응고제로서는, 예를 들면, 와르파린 칼륨, 헤파린 나트륨, 아르가트로반 일수화물 등을 들 수 있다.

상기 향정신제로서는, 예를 들면, 클로르프로마진 염산염, 페라진 말레산염, 레보메프로마진 말레산염, 트리플루오페라진 염산염, 프로클로르페라진 말레산염, 페르페나진, 플루페나진 말레산염, 티오리다진 염산염, 티오틱센, 카르피프라민 염산염, 클로카프라민 염산염 수화물, 모사프라민 염산염, 조테핀, 할로페리돌, 스피페론, 티미페론, 브롬페리돌, 피모지드, 옥시페르틴, 설피리드, 설토프리드 염산염, 티아프리드 염산염, 네모나프리드, 페로스피론 염산염, 쿠에티아핀 푸마르산염, 리스페리돈, 올란자핀, 프로페리시아진, 클로티아제팜, 에티졸람, 알프라졸람, 로라제팜, 브로마제팜, 클로르디아제폭시드, 디아제팜, 옥사졸람, 클록사졸람, 플루디아제팜, 멕사졸람, 로플라제프산 에틸, 이미프라민 염산염, 클로미프라민 염산염, 아미트프틸린 염산염, 노르트리프틸린 염산염, 로페프라민 염산염, 아목사핀, 도술레핀 염산염, 마프로틸린 염산염, 미안세린 염산염, 세티프틸린 말레산염, 플루복사민 말레산염, 파록세틴 염산염 수화물, 밀나시프란 염산염, 트라조돈 염산염, 탄산리튬 등을 들 수 있다.

상기 수면제로서는, 예를 들면, 플루라제팜, 할록사졸람, 쿠아제팜, 니트라제팜, 플루니트라제팜, 에스타졸람, 니메타제팜, 로르메타제팜, 릴마자폰 염산염, 트리아졸람, 미다졸람, 조피클론, 졸피뎀 타르타르산염, 브로티졸람, 바르비탈, 아모바르비탈 등을 들 수 있다.

상기 마취제로서는, 예를 들면, 벤조카인, 프로카인 염산염, 리도카인 염산염, 테트라카인 염산염, 클로로프로카인, 메피바카인 염산염, 디부카인 염산염, 부피바카인 염산염, 드로페리돌, 펜타닐 구연산염 등을 들 수 있다.

상기 항구토제로서는, 예를 들면 그라니세트론 염산염, 아자세트론 염산염, 온단세트론 염산염, 라모세트론 염산염, 트로피세트론 염산염 등을 들 수 있다.

상기 경구 혈당 강하제로서는, 예를 들면 글리벤클라미드, 글리클라지드, 글리메피리드, 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드 칼슘 수화물, 메트포르민 염산염, 부포르민 염산염, 보글리보오스, 아카르보오스, 미글리톨, 피오글리타존 염산염, 트로글리타존 등을 들 수 있다.

상기 호르몬제로서는, 예를 들면, 에스트로겐, 에스트라디올, 테스토스테론, 프로게스테론 등의 스테로이드 호르몬류, 인슐린 등의 펩티드 호르몬류, 프로스타글란딘 등을 들 수 있다.

상기 파킨슨병 치료제로서는, 예를 들면, 트리헥시페니딜 염산염, 프로페나민 염산염, 피로헵틴 염산염, 마자티콜 염산염, 메티크센 염산염, 비페리덴 염산염, 아만타딘 염산염, 레보도파, 카르비도파, 벤세라지드, 드록시도파, 브로모크립틴 메실산염, 탈리펙솔 염산염, 카베르골린, 페르골리드 메실산염, 셀레길린 염산염 등을 들 수 있다.

상기 발기부전 치료제로서는, 예를 들면, 실데나필 구연산염, 바르데나필 염산염, 타달라필 등을 들 수 있다.

상기 비타민으로서는, 예를 들면, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K 등을 들 수 있다.

상기에 예로 든 바와 같이, 각종 약물이 본 발명의 경피 흡수 촉진제에 의해, 경피 투여 제제로부터의 각종 약물의 방출성 및 피부로부터 생체내로의 이행성이 현격히 향상될 수 있다. 그 중에서도 약물은, 비교적 저분자량의 성분인 것이 바람직하고, 예를 들면 50~1000, 더욱 바람직하게는 50~600 정도의 분자량인 것이 바람직하다. 그 중에서도 카르복실기 또는 그의 생물학적 등가체와, 지방족 아미노기 및/또는 방향족 아미노기를 갖는 화합물인 것이 바람직하다. 여기서 카르복실기의 생물학적 등가체로서는, N-히드록시카르복사미드, 아실-시아나미드, 테트라졸, 메르캅토졸, 설피닐라졸, 설포닐라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 히드록시티아디아졸, 히드록시-γ-피론, 포스피네이트, 포스포네이트, 포스폰아미드, 설포네이트, 설폰아미드, 아실설폰아미드 등의 기를 들 수 있다. 그 중에서도, N-히드록시카르복사미드, 테트라졸, 포스피네이트, 포스포네이트, 설포네이트가 바람직하다.

상기의 카르복실기 또는 그의 생물학적 등가체와, 지방족 아미노기 및/또는 방향족 아미노기를 갖는 화합물로서는, 예를 들면, 델라프릴 염산염, 라미프릴, 퀴나프릴 염산염, 베나제프릴 염산염, 실라자프릴 수화물, 에날라프릴 말레산염, 트랜돌라프릴, 이미다프릴 염산염, 테모카프릴 염산염, 리시노프릴 수화물, 페린도프릴 에르부민, 이르베사르탄, 칸데사르탄, 실렉세틸, 발사르탄, 텔미사르탄, 올메사르탄 메독소밀, 아토르바스타틴 칼슘, 피타바스타틴 칼슘, 로수바스타틴 칼슘, 플루바스타틴 나트륨, 레파글리니드, 아르가트로반 일수화물, 푸로세미드, 피레타니드, 부메타니드, 토라세미드, 인산 플루다라빈, 티아가빈, 에토돌락, 모페졸락, 옥사프로진, 톨메틴, 디클로페낙 나트륨, 프라노프로펜, 라마트로반, 오자그렐 나트륨, 오자그렐 염산염, 카루모남, 타조박탐, 파니페넴, 도리페넴, 메로페넴, 데페라시록스, 자나미비르 수화물, 리보스틴, 올로파타딘 염산염, 세티리진 염산염, 펙소페나딘 염산염, 베토타스틴 베실산염, 클로라제프산 이칼륨, 엽산, 페메트렉세드 이나트륨, 폴리네이트 칼슘, 레보폴리네이트 칼슘, 메토트렉세이트, 세포셀리스 황산염, 세프디니르, 세프티부텐, 세프피롬, 세페핌, 세픽심, 세프메녹심 염산염, 세포티암 염산염, 세프트리악손 나트륨, 세포조프란 염산염, 세프타지딤, 세파졸린 나트륨, 세프티족심 나트륨, 랄티트렉세드, 토수플록사신, 스파르플록사신, 프루리플록사신, 나디플록사신, 가티플록사신, 플레록사신, 레보플록사신, 게미플록사신 메실산염, 에녹사신, 노르플록사신, 목시플록사신 염산염, 오플록사신, 로메플록사신 염산염, 카르비도파, 이반드론산 나트륨, 졸레드론산 일수화물, 리세드로네이트, 암렉사녹스, 네도크로밀 나트륨, 로벤자릿 이나트륨, 몬테루카스트, 인카드론산 이나트륨, 포스플루코나졸, 암페낙 나트륨, 브롬페낙 나트륨, 5-아미노살리실산, 푸도스테인, 가바펜틴, 세프미녹스 나트륨, 세파클로르, 파주플록사신 메실산염, 드록시도파, 레보도파, 알렌드론산 나트륨, 파미드론산 이나트륨, 트라넥삼산, 아스폭시실린, 암피실린 나트륨, 아목시실린, 우베니멕스, 바클로펜 등을 들 수 있다.

상기 약물의 첨가량은, 약물의 종류, 사용 목적에 따라 적절히 결정되면 되나, 본 발명의 효과를 감안하여, 통상 0.1~30 중량%, 바람직하게는 0.1~10 중량%, 특히 바람직하게는 0.1~5 중량%의 약물을 함유한 경피 투여 제제에 있어서, 그 약물의 경피 흡수성을 향상하여, 높은 작용효과를 발휘할 수 있다.

또한, 30 중량%를 초과하는 양으로 함유시킨 경우는, 증량에 의한 약리효과의 증대가 보이지 않을 뿐 아니라, 피부에 대한 접착성도 떨어지게 된다. 단, 장시간에 걸친 지속 방출성의 부여나 단위면적당 함유량을 증가시킴에 따른 방출량의 증대, 제제의 소형화 등의 관점에서는 상기 중량범위에 상관없이, 약물을 점착제층에 대한 포화 용해도 이상으로 배합해도 된다.

본 발명의 경피 투여 제제는, 전술한 바와 같이 그 형태는 한정되지 않으나 매트릭스형 경피 투여 제제, 특히 매트릭스형 테이프 제제가 바람직하다. 매트릭스형 테이프 제제의 형태로서는, 지지 시트의 일면에 매트릭스재료, 약물, 및 본 발명의 경피 흡수 촉진제를 함유하는 약물 함유층이 적층되어 있는 것이 바람직하다. 여기서 매트릭스재료로서는, 각종 점착 기제를 들 수 있다. 점착 기제로서는, 예를 들면 상온에서 감압성(感壓性)을 갖는 아크릴계 점착 기제, 고무계 점착 기제, 실리콘계 점착 기제, 비닐에테르계 점착 기제 등이 사용된다.

아크릴계 점착 기제로서, 예를 들면 (메타)아크릴산 알킬에스테르(여기서, (메타)아크릴산은, 메타아크릴산 또는 아크릴산을 의미한다)를 주성분으로 한 단독 중합물 및 (메타)아크릴산 알킬에스테르와 공중합성 모노머와의 공중합체 또는 탄소수 4~18의 지방족 알코올과 (메타)아크릴산 알킬에스테르의 (공)중합체 등이 바람직하다.

상기 (메타)아크릴산 알킬에스테르로서는, 예를 들면 (메타)아크릴산-2-에틸헥실에스테르, (메타)아크릴산 에틸에스테르, (메타)아크릴산 부틸에스테르, (메타)아크릴산 이소부틸에스테르, (메타)아크릴산 헥실에스테르, (메타)아크릴산 옥틸에스테르, (메타)아크릴산 이소옥틸에스테르, (메타)아크릴산 데실에스테르, (메타)아크릴산 이소데실에스테르, (메타)아크릴산 라우릴에스테르, (메타)아크릴산 스테아릴에스테르 등을 들 수 있다.

상기 공중합성 모노머로서는, 예를 들면 아크릴산, 메타아크릴산, 말레산, 무수 말레산, 푸마르산, 크로톤산, 말레산 부틸, 2-히드록시에틸(메타)아크릴레이트, 디메틸아미노아크릴레이트, 히드록시프로필(메타)아크릴레이트, 아크릴아미드, 디메틸아크릴아미드, 디에틸아크릴아미드, 부톡시메틸아크릴아미드, 에톡시메틸아크릴아미드, 메틸올(메타)아크릴아미드, N-비닐-2-피롤리돈, 초산비닐, 프로피온산비닐, 스티렌, α-메틸스티렌, 염화비닐, 아크릴로니트릴, 에틸렌, 프로필렌, 부타디엔 등을 들 수 있다.

고무계 점착 기제로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면, 천연고무, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 스티렌-부타디엔 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌 공중합체, 스티렌-이소프렌 공중합체, 스티렌-이소프렌-스티렌 공중합체, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 합성 이소프렌고무, 폴리비닐에테르, 폴리우레탄, 우레탄고무 등의 고무를 주체로 하는 종래 공지의 고무계 점착 기제를 사용할 수 있다.

실리콘계 점착 기제로서는 특별히 한정되지 않고, 예를 들면 폴리오르가노실록산 등의 실리콘 고무 등을 들 수 있다.

비닐에테르계 점착 기제로서는, 예를 들면 비닐에테르, 이소부틸에테르, 메틸이소부틸에테르, 에틸이소부틸에테르 등을 들 수 있다.

또한, 점착 기제에는 필요에 따라, 가소제, 점착 부여 수지를 배합하는 것도 가능하다. 사용될 수 있는 가소제로서는, 석유계 오일, 스쿠알란, 스쿠알렌, 식물계 오일, 실리콘오일, 이염기산 에스테르, 액상 고무, 액상 지방산 에스테르류, 디에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 살리실산 글리콜, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 트리아세틴, 구연산 트리에틸, 크로타미톤 등을 들 수 있다. 사용될 수 있는 점착 부여 수지로서는, 로진 유도체, 지환족 포화 탄화수소 수지, 테르펜 수지, 말레산 레진 등을 들 수 있다.

상기 성분 이외에, 항산화제, 충전제, 가교제, 방부제, 자외선흡수제를 사용하는 것도 가능하다. 항산화제로서는, 토코페롤 및 이들의 에스테르 유도체, 아스코르빈산, 아스코르빈산 스테아린산 에스테르, 노르디히드로구아이아레트산, 디부틸히드록시톨루엔(BHT), 부틸히드록시아니솔 등을 들 수 있다. 충전제로서는, 탄산칼슘, 탄산마그네슘, 규산염, 규산, 황산바륨, 황산칼슘, 아연산칼슘, 산화아연, 산화티탄 등을 들 수 있다. 가교제로서는, 아미노 수지, 페놀 수지, 에폭시 수지, 알키드 수지, 불포화 폴리에스테르 등의 열경화성 수지, 이소시아네이트화합물, 블록 이소시아네이트화합물, 유기계 가교제, 금속 또는 금속화합물 등의 무기계 가교제 등을 들 수 있다. 방부제로서는, 파라옥시안식향산 에틸, 파라옥시안식향산 프로필, 파라옥시안식향산 부틸 등을 들 수 있다. 자외선흡수제로서는, p-아미노안식향산 유도체, 안트라닐산 유도체, 살리실산 유도체, 쿠마린 유도체, 아미노산계 화합물, 이미다졸린 유도체, 피리미딘 유도체, 디옥산 유도체 등을 들 수 있다.

예를 들면, 테이프 제제는, 본 발명의 경피 흡수 촉진제 및 각종 약물을 함유시킨 점착제층을 지지체의 일면에 형성시킨 후, 소정의 크기로 재단함으로써 얻어진다. 또한, 지지체와 접촉하고 있지 않은 쪽은, 박리 시트와 같은 보호체에 의해, 또는 자체를 롤형상으로 함으로써 보호되어 있어도 된다.

본 발명의 테이프 제제에 사용하는 지지체로서는, 점착제층에 함유되는 설포숙신산 에스테르 또는 그의 염, 알킬 글리코시드류나 각종 약물이 지지체 중을 통과하여 배면(背面)으로부터 상실되어 함유량의 저하를 일으키지 않는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 직포, 편포(編布), 부직포, 폴리초산비닐, 폴리염화비닐리덴, 폴리에틸렌, 폴리에틸렌테레프탈레이트 등의 폴리에스테르, 나일론, 폴리프로필렌, 폴리염화비닐, 에틸렌-아크릴산에틸 공중합체, 폴리테트라플루오로에틸렌, 초산셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 에틸렌-초산비닐 공중합체, 폴리우레탄, 아이오노머 수지, 금속박 등의 단독 필름 또는 이들의 복합소재를 사용할 수 있다. 지지체에는 유연성이 요구되는 것으로부터, 그 두께는 통상 300 ㎛ 이하, 바람직하게는 2~100 ㎛ 이하이다. 또한, 지지체에는 통기성과 투습성을 확보하여 자극을 억제하기 위해 천공을 행하는 것도 가능하다.

박리 시트로서는, 사용시에 점착제층으로부터 간단히 박리할 수 있는 것이 필요하기 때문에, 통상, 점착제층과의 접촉면에 실리콘 코트가 행해진 폴리에틸렌테레프탈레이트 등의 폴리에스테르, 폴리염화비닐, 폴리염화비닐리덴, 폴리에스테르 등의 필름, 또는 글라신지 등의 라미네이트 필름 등이 사용된다. 박리 시트의 두께는 1000 ㎛ 이하, 바람직하게는 30~150 ㎛이다.

테이프 제제의 점착제층을 형성하는 방법으로서는, 특별히 한정되지 않지만, 용액 도공법이 바람직하다. 즉, 점착 기제, 약물, 경피 흡수 촉진제, 필요에 따라 각종 첨가제를 배합하고, 유기용매에 희석하여 분산한 도공액을 지지체의 표면에 어플리케이터에 의해 도공하고, 건조시켜서 유기용매를 제거함으로써 형성된다. 상기 도공액을 박리 시트 상에 도공하여 건조시킨 후, 지지체에 전사하는 것도 가능하다. 박리 시트 또는 지지체에 도공 후, 지지체 또는 박리 시트와 맞붙여, 본 발명의 테이프 제제를 얻을 수 있다.

실시예

이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 상세하게 설명하나, 본 발명은 그 요지를 벗어나지 않는 한, 이하의 실시예에 한정되는 것은 아니다. 또한, 하기의 각 처방에 있어서 %란, 특별히 언급하지 않는 한, 중량(W/W)%를 의미하는 것으로 한다.

<투과시험> 투과시험은 이하의 순서로 실시하였다. 먼저, 37℃로 보온된 세로형 확산 셀에 적출 피부(유카탄 미니돼지 또는 헤어리스 마우스)를 장착하고, 리셉터상(receptor phase) 내에 인산 완충 생리식염수(PBS, pH 7.5)를 7 mL 충전하였다. 1시간 방치 후, 시료가 용액인 경우는 시료용액을 각질측에 1000 μL 첨가하고, 시료가 테이프 제제인 경우는 1.33 ㎠로 펀칭한 것을 적출 피부에 첩부(貼付)하고, 시험을 개시하였다. 시험개시로부터 8시간까지는 1시간마다, 그 이후 24시간까지는 2시간마다 리셉터상의 PBS를 채취하였다. 또한, 채취 후, 동량의 PBS를 리셉터상에 보충하였다. 채취한 리셉터상 PBS 중의 약물농도를 HPLC법에 의해 측정하고, 이것을 투과시간에 대해 플롯하여, 첩부면적 1 ㎠당의 24시간 누적 약물 투과량(㎍/㎠)을 산출하였다. 또한, 투과속도가 정상(定常)상태로 되었을 때의 투과곡선의 기울기로부터 피부 투과속도(㎍/hr/㎠)를 산출하였다.

실시예 1(용액계에서의 경피 흡수 촉진효과의 평가)

약물의 1% 미리스틴산 이소프로필용액을 대조로 하여, n-옥틸-β-D-티오글루코피라노시드 및 디옥틸설포숙신산 나트륨을 1% 첨가한 경우의 투과 촉진효과를 평가하였다. 약물로서는, 히드랄라진 염산염, 이속스프린 염산염, 페닐에프린 염산염, 아메지늄 메틸황산염, 우라피딜, 테라조신 염산염, 메토프롤올 타르타르산염, 테모카프릴 염산염, 에날라프릴 말레산염, 실라자프릴, 트랜돌라프릴, 리시노프릴, 페린도프릴 에르부민, 이미다프릴 염산염, 델라프릴 염산염, 라미프릴, 발사르탄, 칸데사르탄, 올메사르탄 메독소밀, 피타바스타틴 칼슘, 플루바스타틴 나트륨, 로수바스타틴 칼슘, 아토르바스타틴 칼슘, 피레타니드, 푸로세미드, 부메타니드, 토라세미드, 아르가트로반 일수화물, 레파글리니드, 타조박탐, 펙소페나딘 염산염, 메토트렉세이트, 세파클로르, 레보도파, 아목시실린 삼수화물, 바클로펜, 자나미비르 수화물을 사용하였다.

헤어리스 마우스의 적출 피부를 사용한 투과시험에서 얻어진 최대 피부 투과속도 및 24시간 누적 약물 투과량을 표 1에 나타낸다. 실시예와 비교예의 대비로부터 명확한 바와 같이, 본 발명의 설포숙신산 에스테르와 알킬 글리코시드류를 성분으로 하는 경피 흡수 촉진제에 의해, 시료용액으로부터의 각종 약물의 피부 투과성이 현격히 향상되었다.

실시예 2~14 및 비교예 2~10의 테이프 제제를, 표 2~6의 처방에 따라, 다음의 제조법에 의해 얻었다.

구성성분에 메탄올, 아세톤, 디클로로메탄, 톨루엔, 헥산 등의 유기용매를 적절히 첨가하여 균일한 용액이 되도록 교반하고, 얻어진 도공액을, 코로나 방전처리를 행한 폴리에틸렌테레프탈레이트제 지지체 상에 도공하였다. 용액을 건조 제거한 후, 테플론(등록상표) 코트처리를 행한 폴리에틸렌테레프탈레이트제 박리 시트와 맞붙여, 본 발명의 테이프 제제를 얻었다. 약물로서는, 루프계 이뇨제인 부메타니드, 벤조디아제핀계 수면제인 브로티졸람, 에스타졸람, 플루니트라제팜, 트리아졸람 및 안지오텐신 변환 효소 저해제인 테모카프릴 염산염, 에날라프릴 말레산염, 실라자프릴을 사용하였다.

시험예 1(유카탄 미니돼지 적출 피부를 사용한 인 비트로(in vitro) 투과시험)

실시예 2, 비교예 2 및 3에서 얻어진 제제에 대해서, 유카탄 미니돼지의 적출 피부를 사용하여, 투과시험을 실시하였다. 또한, 시험 종료 후에 제제를 회수하여 제제 중의 약물 함유량을 측정하고, 시험개시 전의 약물 함유량과의 차로부터, 제제로부터의 약물 방출량을 산출하였다. 여기서 약물 함유량은, 제제 중의 약물을 메탄올 10 mL에 의해 추출하고, HPLC법에 의해 약물농도를 측정함으로써 구하였다. 표 7에 나타내는 결과로부터 명확한 바와 같이, 본 발명의 설포숙신산 에스테르 또는 그의 염과 알킬 글리코시드류를 성분으로 하는 경피 흡수 촉진제를 함유하는 테이프 제제(실시예 2)는, 비교예 2 및 3과 비교하여, 제제로부터의 약물 방출량이 동등한 한편 약물 피부 투과속도가 높아, 제제로부터 피부 중에 방출된 약물을 효율적으로 투과시켰다.

시험예 2(각종 점착 기제를 사용한 테이프 제제로의 투과성 비교)

(1) 실시예 5~7 및 비교예 5의 테이프 제제에 대해서, 웅성 헤어리스 마우스의 적출 피부를 사용하여, 투과시험을 실시하였다. 표 8에 나타내는 결과로부터 명확한 바와 같이, 본 발명의 설포숙신산 에스테르 또는 그의 염과 알킬 글리코시드류를 성분으로 하는 경피 흡수 촉진제를 함유하는 테이프 제제(실시예 5~7)는, 본 발명의 촉진제를 포함하지 않는 테이프 제제(비교예 5)와 비교하여, 약물 피부 투과속도가 높고, 24시간 누적 투과량도 현저히 증대되었다.

실시예 5는 아크릴계 점착 기제, 실시예 6 및 7은 고무계 점착 기제를 사용하고 있어, 본 발명의 설포숙신산 에스테르 또는 그의 염과 알킬 글리코시드류를 성분으로 하는 경피 흡수 촉진제는, 어느 점착 기제에 있어서도 그 효과를 발휘하여, 점착성을 방해하는 경우는 없었다. 이상의 결과로부터, 테이프 제제에 통상 사용되는 각종 점착 기제와의 상용성이 우수한 경피 흡수 촉진제인 것이 명확해졌다.

(2) 실시예 13 및 비교예 6~8의 테이프 제제에 대해서, 웅성 헤어리스 마우스의 적출 피부를 사용하여, 투과시험을 행하였다. 표 9에 나타내는 결과로부터 명확한 바와 같이, 본 발명의 설포숙신산 에스테르 또는 그의 염과 알킬 글리코시드류를 성분으로 하는 경피 흡수 촉진제를 함유하는 테이프 제제(실시예 13)는, 본 발명의 촉진제를 포함하지 않는 테이프 제제(비교예 6~8)와 비교하여, 약물 피부 투과속도가 높고, 24시간 누적 투과량도 현저히 증대되었다.

시험예 3(랫트를 사용한 혈장 중 농도 측정)

실시예 3, 4 및 14, 비교예 4, 9 및 10의 테이프 제제를, 헤어리스 랫트의 배부(背部)에 24시간 첩부하고, 경시적으로 채혈하여, 액체크로마토그래프 질량분석장치로, 혈장 중의 부메타니드 농도를 측정하였다.

표 10 및 11로부터 명확한 바와 같이, 본 발명의 설포숙신산 에스테르 또는 그의 염과 알킬 글리코시드류를 성분으로 하는 경피 흡수 촉진제를 함유하는 테이프 제제(실시예 3, 4 및 14)는, 촉진제의 조합이 상이한 비교예 4, 9 및 10과 비교하여, 약물 피부 투과성 및 생체내 이행성이 우수한 제제였다.

시험예 4(개를 사용한 약리효과의 확인 및 혈장 중 농도 측정)

실시예 3 및 4의 테이프 제제를 80 ㎠로 재단하고, 전모(剪毛)한 비글견의 흉복부에 48시간 첩부하였다. 투여 후 48시간에 제제를 박리하고, 72시간까지 뇨량을 측정하였다. 또한, 경시적으로 채혈하여, 액체크로마토그래프 질량분석장치로, 혈장 중의 부메타니드 농도를 측정하였다.

대조에 대한 24시간 뇨량의 비율을 표 12에 나타낸다. 24시간마다의 뇨량 변화에 있어서, 실시예 3의 테이프 제제 첩부군은 첩부 24시간 후, 실시예 4의 테이프 제제 첩부군은 첩부 48시간 후에 뇨량 증가작용의 피크가 확인되었다. 또한, 실시예 4의 테이프 제제 첩부군에 비해, 실시예 3의 테이프 제제 첩부군에 있어서, 첩부 후 조기에 부메타니드 혈장 중 농도 상승이 확인되고 있어, 대조에 대한 24시간 뇨량의 증가율과 일치하는 결과였다.

이상의 결과로부터, 알킬 글리코시드류 중에서도, 실시예 3에 사용한 n-옥틸-β-D-티오글루코피라노시드가, 큰 동물에 있어서의 피부 투과성에서 특히 바람직한 것인 것이 명확해졌다.

시험예 5(토끼에 의한 피부 1차자극성 시험: Draize법)

일본 백색종 토끼(웅성 체중 약 2 ㎏)의 배부를 시험 전날에 전기 이발기로 주의 깊게 제모하였다. 직경 2.5 ㎝의 원형(4.91 ㎠)으로 재단한 테이프 제제(실시예 15~20)를 24시간 첩부하였다. 24시간 후에 테이프 제제를 제거하고, 박리 직후 및 박리 48시간 후에, 하기의 Draize법의 평점을 토대로 피부상태를 판정하여, 각각의 평점으로부터 피부 1차자극성 지수(P. I. I.)를 구하였다. 실시예 15~20의 처방과 결과를 표 13에 나타낸다. 또한, 각 제제는 실시예 2와 동일하게 하여 제조하였다.

<Draize법에 의한 판정 기준>

홍반 및 가피(痂皮)의 형성

0: 홍반 없음

1: 매우 경도(輕度)의 홍반(간신히 식별할 수 있음)

2: 뚜렷한 홍반

3: 중등도(中等度)부터 강도(强度)의 홍반

4: 강도의 홍반부터 경도의 가피(심부 손상)의 형성까지

부종의 형성

0: 부종 없음

1: 매우 경도의 부종(간신히 식별할 수 있음)

2: 경도의 부종(뚜렷한 팽융(膨隆)에 의한 명확한 가장자리를 식별할 수 있음)

3: 중등도의 부종(약 1 ㎜의 팽융)

4: 강도의 부종(1 ㎜ 이상의 팽융과 폭로범위를 초월한 퍼짐)

<Draize법의 스코어의 산출방법>

테이프 제제의 박리 직후 및 박리 48시간 후에, 홍반 및 가피의 형성 및 부종의 형성의 2가지 평가항목에 대해서, 상기의 Draize법의 판정 기준에 따라 판정을 행하여, 각 판정시간의 홍반 및 가피의 형성의 스코어 및 부종 형성의 스코어의 합계를 마릿수로 나누어, 판정시간별 평균값을 산출하고, 그들의 평균값을 피부 1차자극성 지수(P. I. I.)로 하였다.

<Draize법의 안전성 구분>

안전성 구분 피부 1차자극성 지수(P. I. I.)

약한 자극물 P. I. I. ≤ 2

중등도의 자극물 2 ＜ P. I. I. ≤ 5

강한 자극물 5 ＜ P. I. I.

실시예 15~20에 나타낸 처방에 의해 얻어진 제제는, 상기의 Draize법에 의한 안전성 구분으로부터 「약한 자극물」의 범주로 구분되어, 이것에 의해 피부 1차자극성은 약한 것으로 판단되었다.

단, P. I. I.는 약물 자신의 피부 자극성을 포함한 값인 것으로부터, 이들 결과가, 본 발명의 설포숙신산 에스테르 또는 그의 염 및 알킬 글리코시드류의 배합량을 제한하는 것은 아니다.

시험예 6(기니피그에 의한 피부 감작성 시험: Adjuvant and Patch test법)

약물을 함유하지 않고, 본 발명의 디옥틸설포숙신산나트륨 및 n-옥틸-β-D-티오글루코피라노시드를 성분으로 하는 경피 흡수 촉진제를 함유하는 테이프 제제에 대해서, 기니피그를 사용한 Adjuvant and Patch test법에 의해 피부 감작성 시험을 실시한 바, 피부 감작성의 발현이 의심되는 소견은 관찰되지 않았다.

시험예 7(점착력 시험)

표 14의 처방에 따라, 실시예 2와 동일하게 하여 테이프 제제를 제조하였다.

실시예 21과 비교예 11에서 얻어진 제제를, 폭 12 ㎜, 길이 70 ㎜로 절단하고, 약 15 ㎜의 길이를 가이드로써 박엽지를 첩부하여, 시험편으로 하였다. 이 시험편을, 베이클라이트제 시험판에 첩합(貼合)하고, 바로 중량 850 g의 고무 롤러를 300 ㎜/min의 속도로 시험편의 위를 2회 통과시켰다. 온도 23℃±2℃의 분위기 중에 30분간 정치한 후, 인장시험기에 취부(取付)하였다. 시험편의 가이드를 180도로 접어, 약 5 ㎜ 떼어낸 후, 300 ㎜/min의 속도로 연속해서 벗겨서, 점착력을 측정하였다. 그 결과, 표 15에 나타내는 바와 같이, 알킬 글리코시드류만을 배합한 비교예 11의 테이프 제제의 점착력은 매우 낮았던 것에 반하여, 본 발명의 테이프 제제는 양호한 점착력을 가지고 있었다.

Claims

설포숙신산 에스테르 또는 그의 염과 알킬 글리코시드 또는 알킬 티오글리코시드를 함유하는 경피 흡수 촉진제.
제1항에 있어서,
매트릭스형 경피 투여 제제에 있어서의 경피 흡수 촉진제인 경피 흡수 촉진제.
제1항 또는 제2항에 있어서,
설포숙신산 에스테르 또는 그의 염이 디C₆-C₁₈ 알킬설포숙신산 에스테르 또는 그의 염인 경피 흡수 촉진제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
알킬 글리코시드 또는 알킬 티오글리코시드가 C₆-C₁₈ 알킬 글리코시드 또는 C₆-C₁₈ 알킬 티오글리코시드인 경피 흡수 촉진제.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
설포숙신산 에스테르 또는 그의 염이 디옥틸설포숙신산 또는 그의 염인 경피 흡수 촉진제.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
알킬 글리코시드 또는 알킬 티오글리코시드가 n-옥틸-β-D-티오글루코피라노시드 또는 n-도데실-β-D-글루코피라노시드인 경피 흡수 촉진제.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 경피 흡수 촉진제, 및 약물을 함유하는 매트릭스형 경피 투여 제제.
제7항에 있어서,
테이프 제제인 매트릭스형 경피 투여 제제.
제7항 또는 제8항에 있어서,
지지 시트의 일면에, 매트릭스재료, 약물 및 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 경피 흡수 촉진제를 함유하는 약물 함유층이 적층되어 있는 것을 특징으로 하는 매트릭스형 경피 투여 제제.
제9항에 있어서,
매트릭스재료가 아크릴계 점착 기제, 고무계 점착 기제 또는 실리콘계 점착 기제로 되는 매트릭스형 경피 투여 제제.
제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
약물이, 카르복실기 또는 그의 생물학적 등가체와, 지방족 아미노기 및/또는 방향족 아미노기를 갖는 화합물인 매트릭스형 경피 투여 제제.
설포숙신산 에스테르 또는 그의 염과 알킬 글리코시드 또는 알킬 티오글리코시드의 조합의, 경피 흡수 촉진제 제조를 위한 사용.
약물과, 설포숙신산 에스테르 또는 그의 염과, 알킬 글리코시드 또는 알킬 티오글리코시드를 경피 투여하는 것을 특징으로 하는 그 약물의 경피 흡수 촉진방법.