JP5130203B2 - 非水系粘着剤組成物、貼付剤および貼付剤の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、非水系粘着剤組成物、該非水系粘着剤組成物を用いた貼付剤、および貼付剤の製造方法に関する。
本願は、２００６年４月２８日に出願された特願２００６−１２６７１６号に基づいて優先権を主張し、その内容をここに援用する。

従来、薬剤を経皮吸収させるための製剤として、たとえば、膏体（粘着剤組成物）が支持体に積層されてなる貼付剤等が用いられている。
貼付剤には、ポリアクリル酸などのポリマーを水で膨潤させたものを使用した、いわゆる含水系貼付剤や、スチレン−イソプレンースチレンブロック共重合体（ＳＩＳ）やポリイソブテン等のゴム系粘着剤またはアクリル系粘着剤を使用した、いわゆる非水系貼付剤等がある。

含水系貼付剤においては、皮膚に貼付中に、水が蒸散して膏体が硬くなったり、膏体の粘着性が損なわれたりするという問題がある。
一方、非水系貼付剤においては、含水系貼付剤で問題となるような経時変化は生じず、また、膏体の層（粘着剤層）が薄くても高い粘着力が得られる点で、含水系貼付剤より効果的である。
しかしながら、非水系貼付剤は、皮膚から剥がした際、膏体の粘着力が強すぎて皮膚の角質層が剥離する等の問題がある。

非水系貼付剤における上記問題を解決するため、たとえば、アクリル系共重合体と、分子量８００以上であり、疎水性パラメーターが−２０以上４５以下である室温で液状もしくはペースト状の可塑剤と、架橋剤（イソシアネート系架橋剤）からなる、人皮膚に対して良好な粘着性を有する皮膚用粘着剤組成物（特許文献１参照）等が提案されている。
また、粘着剤層中に、（メタ）アクリル酸アルキルエステルおよび官能性単量体を必須成分とする単量体混合物を共重合してなるアクリル系共重合体と、炭素数が１２〜１６の高級脂肪酸と炭素数が１〜４の低級１価アルコールからなる脂肪酸エステルと、炭素数が８〜１０の高級脂肪酸とグリセリンからなるモノグリセリドと、経皮吸収用薬物が含有されていると共に、粘着剤層がイソシアネート系架橋剤等により架橋されている、皮膚刺激性の低い経皮吸収製剤（特許文献２参照）等が提案されている。
また、粘着剤中に塩酸ブプレノルフィン及び／又はブプレノルフィンと吸収促進剤とを含有する膏体層を支持体の片面に設けた経皮吸収製剤であって、該吸収促進剤が炭素数６〜８の脂肪酸のモノグリセリドとミリスチン酸イソプロピルとの組合せよりなり、膏体層が架橋剤により架橋されている、薬物の皮膚透過性に優れた経皮吸収製剤（特許文献３参照）等が提案されている。
特開２００５−８９４３８号公報 特開平８−１４３４５１号公報 特開平７−３０４６７２号公報

しかしながら、特許文献１〜２に記載の技術では、貼付剤の製造過程において、乾燥や加熱熟成に数十分〜２．５日間を要するため、エネルギーコストが高くなる等の製造上の問題がある。
たとえば、特許文献１に記載の実施例（イソシアネート系架橋剤を用いた場合）では、剥離シート（剥離フィルム）上に粘着剤層を形成する際の乾燥条件が８０℃で２０分間である（実施例１、段落［００４０］参照）。
また、特許文献２に記載の実施例（イソシアネート系架橋剤を用いた場合）では、支持体（積層フィルム）に粘着剤層を貼り合わせた後の加熱熟成条件が７０℃で６０時間である（実施例および比較例、段落［００３８］参照）。

また、イソシアネート系架橋剤以外の架橋剤、たとえば特許文献３に記載の実施例（実施例１０、段落［００４８］参照）などのような有機金属塩や、金属アルコラートを用いた場合についても、貼付剤の製造過程で数日間を要したり、または粘着剤層用塗工液を支持体面に塗工中に粘度が上昇して均一に塗工できず、塗工時間が制限されたり等、製造性に劣る問題がある。
さらに、得られる貼付剤は、必ずしも皮膚に対しての粘着性と、剥離時の痛みの抑制とが同時に満足されるものではない。

本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、製造性に優れ、皮膚に対して良好な粘着性を有し、かつ剥離時の痛みが抑制された貼付剤を提供する非水系粘着剤組成物、貼付剤および貼付剤の製造方法を提供することを課題とする。

本発明者らは、鋭意検討した結果、上記課題を解決するために本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明の第一の実施態様は、多価金属イオンと架橋点を形成する官能基を有する非水溶性高分子化合物（Ａ）と、多価金属化合物（Ｂ）と、該多価金属化合物（Ｂ）とキレートを形成するキレート剤（Ｃ）と、可塑剤（Ｄ）とを含有し、前記非水溶性高分子化合物（Ａ）が、炭素数４〜１２のアルキル基を含む（メタ）アクリル酸アルキルエステルから選ばれるモノマー単位と、カルボキシ基を含むモノマーから選ばれるモノマー単位とを有する重合体であり、前記多価金属化合物（Ｂ）が、水溶性多価金属化合物であり、前記キレート剤（Ｃ）が、エチレンジアミン、Ｎ−メチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、トリメチレンジアミン、ｃｉｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン、１，２，３−トリアミノプロパン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、ピリジン−２，６−ジカルボン酸、ニコチン酸ヒドラジド、ヒスタミン、イミノジ酢酸、ヒドロキシエチル酢酸、ニトリロトリ酢酸、Ｎ，Ｎ’−エチレンジアミンジ酢酸、Ｎ’−ヒドロキシエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリ酢酸、エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジ酢酸−Ｎ，Ｎ’−ジプロピオン酸、エチレンジアミンテトラプロピオン酸、１，２−プロピレンジアミンテトラ酢酸、トリメチレンジアミンテトラ酢酸、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミンテトラ酢酸、エチルエーテルジアミンテトラ酢酸、ジエチレントリアミンペンタ酢酸、グリコールエーテルジアミンテトラ酢酸、グリシン、ザルコシン、アラニン、ロイシン、セリン、システイン、グルタミン酸、トリプトファン、アデニン、２−ニトロソ−１−ナフトール−８−ヒドロキシナゾリン、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、エデト酸二ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸、これらの一価金属塩、アミン塩及びアンモニウム塩からなる群より選ばれる１種以上であることを特徴とする非水系粘着剤組成物である。
また、本発明においては、前記非水溶性高分子化合物（Ａ）が、乳化重合によって製造されたものであることが好ましい。
また、本発明においては、薬物（Ｅ）をさらに含有することが好ましい。

また、本発明の第二の実施態様は、前記非水系粘着剤組成物が支持体に積層されてなる貼付剤である。
また、本発明の第三の実施態様は、下記多価金属化合物（Ｂ）と下記キレート剤（Ｃ）を含水溶媒に予め溶解し、ｐＨを７以上に調整した混合溶液と、下記非水溶性高分子化合物（Ａ）および可塑剤（Ｄ）の混合溶液と、を混合して水分散液を調製し、該水分散液を、ライナーまたは支持体に塗工し、乾燥して非水系粘着剤層を設けることを特徴とする貼付剤の製造方法である。
非水溶性高分子化合物（Ａ）：多価金属イオンと架橋点を形成する官能基を有する非水溶性高分子化合物であって、炭素数４〜１２のアルキル基を含む（メタ）アクリル酸アルキルエステルから選ばれるモノマー単位と、カルボキシ基を含むモノマーから選ばれるモノマー単位とを有する重合体、
多価金属化合物（Ｂ）：水溶性多価金属化合物、
キレート剤（Ｃ）：該多価金属化合物（Ｂ）とキレートを形成するキレート剤であって、エチレンジアミン、Ｎ−メチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、トリメチレンジアミン、ｃｉｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン、１，２，３−トリアミノプロパン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、ピリジン−２，６−ジカルボン酸、ニコチン酸ヒドラジド、ヒスタミン、イミノジ酢酸、ヒドロキシエチル酢酸、ニトリロトリ酢酸、Ｎ，Ｎ’−エチレンジアミンジ酢酸、Ｎ’−ヒドロキシエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリ酢酸、エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジ酢酸−Ｎ，Ｎ’−ジプロピオン酸、エチレンジアミンテトラプロピオン酸、１，２−プロピレンジアミンテトラ酢酸、トリメチレンジアミンテトラ酢酸、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミンテトラ酢酸、エチルエーテルジアミンテトラ酢酸、ジエチレントリアミンペンタ酢酸、グリコールエーテルジアミンテトラ酢酸、グリシン、ザルコシン、アラニン、ロイシン、セリン、システイン、グルタミン酸、トリプトファン、アデニン、２−ニトロソ−１−ナフトール−８−ヒドロキシナゾリン、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、エデト酸二ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸、これらの一価金属塩、アミン塩及びアンモニウム塩からなる群より選ばれる１種以上。

本発明によれば、製造性に優れ、皮膚に対して良好な粘着性を有し、かつ剥離時の痛みが抑制された貼付剤を提供する非水系粘着剤組成物、貼付剤および貼付剤の製造方法を提供することができる。

≪非水系粘着剤組成物≫
本発明の非水系粘着剤組成物は、多価金属イオンと架橋点を形成する官能基を有する非水溶性高分子化合物（Ａ）と、多価金属化合物（Ｂ）を含有するものである。
また、本発明の非水系粘着剤組成物は、好ましくは、前記多価金属化合物（Ｂ）とキレートを形成するキレート剤（Ｃ）をさらに含有する。
また、本発明の非水系粘着剤組成物は、好ましくは、可塑剤（Ｄ）をさらに含有する。
また、本発明の非水系粘着剤組成物は、好ましくは、薬物（Ｅ）をさらに含有する。

本発明の非水系粘着剤組成物は、たとえば支持体層と非水系粘着剤層とライナー層からなる貼付剤（非水系貼付剤）の非水系粘着剤層を構成するものである。
係る非水系粘着剤組成物は、原料由来、製造工程または環境からの水分を含んでいてもよいが、該水分の含有量は少ないほど好ましい。具体的には、水分の含有量は、非水系粘着剤組成物中、５質量％以下であることが好ましく、より好ましくは２質量％以下である。水分の含有量を５質量％以下とすることにより、非水系粘着剤組成物の凝集力が高くなり、貼付剤の皮膚からの剥離性が向上する。たとえば、水分を０．５質量％程度含有する非水系粘着剤組成物は、本発明の効果が良好な非水系粘着剤組成物である。

＜非水溶性高分子化合物（Ａ）＞
本発明において用いられる非水溶性高分子化合物（Ａ）（以下、（Ａ）成分ということがある。）は、多価金属イオンと架橋点を形成する官能基を有するものである。
本明細書および特許請求の範囲において「非水溶性高分子化合物」とは、２０℃の水に対する溶解度が１ｍｇ／ｍＬ未満である高分子化合物を示す。
また、「多価金属イオンと架橋点を形成する官能基」とは、多価金属イオンをはさむように配位して環構造（キレート環）を形成する特性を有する基を意味し、本発明においてはカルボキシル基、アミノ基、スルホン基、ヒドロキシル基が好適なものとして挙げられ、なかでもカルボキシル基が特に好ましい。
係る（Ａ）成分を含有することにより、貼付剤とした際に皮膚への粘着性が向上する。

非水溶性高分子化合物（Ａ）としては、なかでも、貼付剤とした際、皮膚に対しての粘着性が良好なことから、アクリル系高分子が好ましい。
アクリル系高分子のなかでも、（メタ）アクリル酸アルキルエステルから選ばれるモノマー単位、カルボキシ基を含むモノマーから選ばれるモノマー単位等を有する重合体が好ましく用いられる。
本明細書および特許請求の範囲において「モノマー単位」とは、重合体を構成する構成単位（単量体単位）を意味する。
「（メタ）アクリル酸」とは、メタクリル酸とアクリル酸の一方または両方を示す。
モノマー単位を提供する（メタ）アクリル酸アルキルエステルにおいて、アルキル基の炭素数は、粘着力が良好なことから、１〜３０のものが好ましく、より好ましくは４〜２０のものであり、特に好ましくは４〜１２のものであり、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい。
該アルキル基としては、たとえば、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシルなどの直鎖状アルキル基、２−エチルヘキシルなどの分岐鎖状アルキル基が挙げられる。
（メタ）アクリル酸アルキルエステルとして具体的には、アクリル酸エチル、アクリル酸ｎ−ブチル、アクリル酸オクチル、アクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸２−エチルヘキシル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸ドデシルが特に好ましい。
また、モノマー単位を提供するカルボキシ基を含むモノマーとして具体的には、（メタ）アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸等が挙げられる。なかでも、アクリル酸、メタクリル酸が特に好ましい。
アクリル系粘着剤において、上記モノマー単位を提供するモノマーは、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
なかでも、該アクリル系高分子は、粘着性、架橋性、凝集性の点から、炭素数４〜１２のアルキル基を含む（メタ）アクリル酸アルキルエステルから選ばれるモノマー単位と、カルボキシ基を含むモノマーから選ばれるモノマー単位とを有する重合体であることが好ましい。

アクリル系高分子中の上記モノマー単位（（メタ）アクリル酸アルキルエステルとカルボキシル基を含むモノマーの合計）の割合は、該アクリル系高分子を構成する全モノマー単位に対し、１０〜１００質量％が好ましく、４０〜１００質量％がより好ましい。該範囲の下限値以上であることにより、粘着性、架橋性、凝集性、耐水性が向上する。
特に、炭素数４〜１２のアルキル基を含む（メタ）アクリル酸アルキルエステルから選ばれるモノマー単位と、カルボキシ基を含むモノマーから選ばれるモノマー単位とを有する重合体を用いる場合、該重合体を構成する全モノマー単位に対し、前者の割合は３０〜９９質量％が好ましく、５０〜９７質量％がより好ましい。後者の割合は１〜７０質量％が好ましく、３〜５０質量％がより好ましい。該範囲であることにより、上記の効果がより得られやすくなる。

アクリル系高分子は、前記モノマー単位を提供するモノマー以外に、必要に応じて、前記モノマー単位を提供するモノマーと共重合可能なコモノマーを用いることができる。
係るコモノマーとしては、ビニルアルコール、２−ヒドロキシ（メタ）アクリレート、ヒドロキシプロピル（メタ）アクリレート、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルエステルのような水酸基含有単量体；スチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、スルホプロピルアクリレートのようなスルホン基含有単量体；ジメチルアミノエチルアクリレート、ビニルピロリドンのようなアミノ基含有単量体；（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミド、Ｎ−ブチル（メタ）アクリルアミドのようなアミド基含有アクリル系単量体；（メタ）アクリル酸アミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルエステル、（メタ）アクリル酸ジエチルアミノエチルエステルのようなアルキルアミノ基含有アクリル系単量体；（メタ）アクリル酸メトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸エトキシエチルエステルのようなアルコキシ基（又は側鎖にエーテル結合）含有単量体；（メタ）アクリル酸グリコシルオキシエチル、（メタ）アクリル酸ガラクトシルオキシエチルのような糖鎖含有単量体；Ｎ−（メタ）アクリロイルアミノ酸のようなビニル系単量体；アクリル酸のウレタンエステル、尿素エステル、イソシアネートエステルのようなアクリル系単量体；（メタ）アクリロニトリル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、ビニルクロライド、ビニルピリジン、ビニルピラジン、ビニルピペラジン、ビニルピペリドン、ビニルピリミジン、ビニルピロール、ビニルイミダゾール、ビニルカプロラクタム、ビニルオキサゾール、ビニルチアゾール、ビニルモルホリン、スチレン、α−メチルスチレン、ビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル）マレエートなどのビニル系単量体等が挙げられる。
これらのコモノマーは、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
上記コモノマーにより提供されるモノマー単位の割合は、該アクリル系高分子を構成する全モノマー単位に対し、５０質量％以下であることが好ましい。

前記アクリル系高分子は、たとえば重合開始剤を用いて合成することができる。
重合開始剤としては、過硫酸アンモニウム、過硫酸ナトリウム等の過硫酸塩；過酸化水素水、過酸化ラウロイル、ｔ−ブチルハイドロパーオキサイド等の水性ラジカル重合開始剤またはそれらの混合物等が挙げられる。
重合開始剤の使用量は、係る合成に用いられるモノマーの全質量１００質量部に対して０．０１〜５質量部とすることが好ましく、０．１〜２質量部とすることがより好ましい。
また、重合開始剤と還元剤とを組み合わせてレドックス系を形成することもできる。
該還元剤としては、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、ピロ亜硫酸塩、ホルムアルデヒドスルホン酸塩等のアルカリ金属塩；アンモニウム塩、Ｌ−アスコルビン酸、酒石酸等のカルボン酸類が挙げられる。
還元剤の使用量は、係る合成に用いられるモノマーの全質量１００質量部に対して０．０１〜５質量部とすることが好ましく、０．１〜２質量部とすることがより好ましい。

前記アクリル系高分子は、具体的には乳化重合によって、好ましく製造することができる。
乳化重合の際、用いられる界面活性剤としては、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、ノニオン性界面活性剤、両性界面活性剤またはそれらの混合物を用いることができる。
アニオン性界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムなどのアルキルもしくはアルキルアリル硫酸塩、アルキルもしくはアルキルアリルスルホン酸塩；ジアルキルスルホコハク酸塩；ポリオキシエチレン（３）ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（エチレンオキシドの平均付加モル数が３）、ポリオキシエチレン（４）ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（エチレンオキシドの平均付加モル数が４）などのポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩等が挙げられる。塩としては、アルカリ金属塩またはアンモニウム塩などが挙げられる。
ノニオン系界面活性剤としては、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテルなどのポリオキシエチレンアルキルエーテル；ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテルなどのポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル；モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコールなどのポリオキシエチレン脂肪酸エステル等が挙げられる。
両性界面活性剤としては、ベタイン、アミノ酸の誘導体等が挙げられる。
また、ペプチド系界面活性剤であるサーファクチンナトリウムも挙げることができる。
これらの界面活性剤は、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
界面活性剤の使用量は、係る合成に用いられるモノマーの全質量１００質量部に対して０．１〜１０質量部とすることが好ましく、０．５〜５質量部とすることがより好ましい。該使用量を０．１質量部以上とすることにより乳化重合反応がより安定に進行し、凝集物の生成が抑制される。一方、１０質量部以下とすることにより乾燥性、耐水性が向上する。

また、前記乳化重合は、必要に応じて、エチレンジアミン四酢酸ナトリウムなどのキレート剤、ポリカルボン酸塩などの分散剤、リン酸塩、炭酸塩などの無機塩、チオール化合物、ハロゲン化合物などの連鎖移動剤の存在下で行うこともできる。該連鎖移動剤の存在下で行うことにより、得られるアクリル系高分子の分子量の制御が一定の範囲内で可能となる。

アクリル系高分子としてさらに具体的には、たとえば医薬品添加物事典２０００（日本医薬品添加剤協会編集）に粘着剤として収載されている、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体、アクリル酸エステル・酢酸ビニルコポリマー、アクリル酸２−エチルヘキシル・ビニルピロリドン共重合体、アクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸２−エチルヘキシル・メタクリル酸ドデシル共重合体、アクリル酸メチル・アクリル酸２−エチルヘキシル共重合樹脂エマルジョン、メタクリル酸・アクリル酸ｎ−ブチルコポリマー、アクリル樹脂アルカノールアミン液に含有するアクリル系高分子等の粘着剤、ＤＵＲＯ−ＴＡＫアクリル粘着剤シリーズ（商品名、ナショナルスターチアンドケミカル製）、オイドラギットシリーズ（商品名、樋口商会）等が好適に使用できる。

本発明において、非水溶性高分子化合物（Ａ）は、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
非水溶性高分子化合物（Ａ）の配合量は、非水系粘着剤組成物中、３０〜９５質量％であることが好ましく、より好ましくは５０〜９０質量％であり、特に好ましくは５５〜８５質量％である。該範囲の下限値以上であることにより、貼付剤を皮膚に適用した際の粘着性が向上し、貼付剤の皮膚からの剥がれ・めくれがより少なくなる。一方、上限値以下であることにより、貼付剤を皮膚から剥離した際の痛みが低減される。

＜多価金属化合物（Ｂ）＞
本発明においては、多価金属化合物（Ｂ）（以下、（Ｂ）成分ということがある。）が用いられる。該（Ｂ）成分を含有することによって、前記（Ａ）成分と架橋反応し、貼付剤の皮膚に対しての粘着性を調整することができ、該粘着性の向上と、貼付剤を皮膚から剥離した際の痛みの抑制の効果が得られる。また、非水系粘着剤層用塗工液を調製した際、該非水系粘着剤層用塗工液の粘度変化が抑制されてライナーまたは支持体への塗工性が良好となり、貼付剤の製造性の向上の効果が得られる。

本発明において用いられる多価金属化合物（Ｂ）としては、マグネシウム化合物、カルシウム化合物、亜鉛化合物、アルミニウム化合物、チタン化合物、錫化合物、鉄化合物、マンガン化合物、コバルト化合物、ニッケル化合物等が挙げられる。なかでも、皮膚に対する安全性の点から、アルミニウム化合物、マグネシウム化合物、カルシウム化合物が好ましい。
これらのアルミニウム化合物、カルシウム化合物及びマグネシウム化合物は、いずれのものも好適に使用することができる。
具体的には、水酸化アルミニウム、硫酸アルミニウム、硫酸アルミニウムアンモニウム、硫酸アルミニウムカリウム、塩化アルミニウム、乳酸アルミニウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、酢酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミニウム；硫酸カルシウム、硝酸カルシウム、塩化カルシウム、酢酸カルシウム、酸化カルシウム；水酸化マグネシウム、炭酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化アルミナ・マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、それらの金属原子を含む複塩等の水溶性化合物、水難溶性化合物が挙げられる。なかでも、貼付剤の皮膚に対しての粘着性や製造性の点から、水溶性多価金属化合物が好ましく、硫酸アルミニウム、硫酸アルミニウムアンモニウム、硫酸アルミニウムカリウム、塩化アルミニウム、乳酸アルミニウム、酢酸アルミニウム、硝酸カルシウム、塩化カルシウム、酢酸カルシウム、硫酸マグネシウム、酢酸マグネシウムが好ましく、硫酸アルミニウムカリウム、硫酸アルミニウムアンモニウム、乳酸アルミニウム、塩化アルミニウムが特に好ましい。
なお、本明細書および特許請求の範囲において「水溶性多価金属化合物」とは、２０℃の水に対する溶解度が１ｍｇ／ｍＬ以上であり、好ましくは１０ｍｇ／ｍＬ以上である多価金属化合物を示す。
これらの多価金属化合物（Ｂ）は、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
多価金属化合物（Ｂ）の配合量は、アクリル系高分子の固形分１００質量部に対し、０．０１〜２質量部であることが好ましく、より好ましくは０．０５〜１質量部であり、さらに好ましくは０．１〜１質量部である。該範囲の下限値以上であることにより、前記（Ａ）成分との架橋性が高まって、貼付剤を皮膚から剥離する際の痛みがより抑制される。
一方、上限値以下であることにより、前記（Ａ）成分との架橋が適度に制御され、貼付剤とした際の皮膚への粘着性がより向上する。

＜キレート剤（Ｃ）＞
本発明の非水系粘着剤組成物においては、前記多価金属化合物（Ｂ）とキレートを形成するキレート剤（Ｃ）（以下、（Ｃ）成分ということがある。）をさらに含有することが好ましい。
該（Ｃ）成分は、前記多価金属化合物（Ｂ）が有する多価金属イオンとキレートを形成する能力を有する化合物である。該（Ｃ）成分を含有することによって、前記（Ａ）成分と前記（Ｂ）成分との架橋性が制御される。これにより、貼付剤の製造において、非水系粘着剤組成物を含有する非水系粘着剤層用塗工液の粘度変化、特に粘度の増加が抑制されてライナーまたは支持体への塗工性が良好となり、貼付剤の製造性が向上すると共に、均一で良好な粘着剤層を有する貼付剤が得られる。
該キレート剤としては、エチレンジアミン、Ｎ−メチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、トリメチレンジアミン、ｃｉｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン、１，２，３−トリアミノプロパン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、ピリジン−２，６−ジカルボン酸、ニコチン酸ヒドラジド、ヒスタミン、イミノジ酢酸、ヒドロキシエチル酢酸、ニトリロトリ酢酸、Ｎ，Ｎ’−エチレンジアミンジ酢酸、Ｎ’−ヒドロキシエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリ酢酸、エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジ酢酸−Ｎ，Ｎ’−ジプロピオン酸、エチレンジアミンテトラプロピオン酸、１，２−プロピレンジアミンテトラ酢酸、トリメチレンジアミンテトラ酢酸、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミンテトラ酢酸、エチルエーテルジアミンテトラ酢酸、ジエチレントリアミンペンタ酢酸、グリコールエーテルジアミンテトラ酢酸、グリシン、ザルコシン、アラニン、ロイシン、セリン、システイン、グルタミン酸、トリプトファン、アデニン、アセチルアセトン、２−ニトロソ−１−ナフトール−８−ヒドロキシナゾリン、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、エデト酸二ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸、またはそれら化合物の一価金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩）、アミン塩、アンモニウム塩等が好ましく挙げられる。なかでも、クエン酸、エデト酸二ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸、それら化合物の一価金属塩がより好ましい。
これらのキレート剤（Ｃ）は、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
キレート剤（Ｃ）の配合量は、アクリル系粘着剤の固形分１００質量部に対し、０．０１〜５質量部であることが好ましく、より好ましくは０．１〜２質量部である。該範囲の下限値以上であることにより、非水系粘着剤組成物を含有する非水系粘着剤層用塗工液の粘度の増加が抑制されて、貼付剤の製造性が向上する。また、貼付剤とした際に皮膚への粘着性が向上する。一方、上限値以下であることにより、貼付剤を皮膚から剥離した際の痛みがより抑制される。

本発明の非水系粘着剤組成物において、前記多価金属化合物（Ｂ）と前記キレート剤（Ｃ）との混合割合は、質量比で１／１０〜５／１であることが好ましく、１／５〜３／１であることがより好ましい。該質量比において、（Ｂ）成分の割合が下限値以上であることにより、前記（Ａ）成分との架橋性が高まって、貼付剤を皮膚から剥離する際の痛みがより抑制される。一方、（Ｂ）成分の割合が上限値以下であることにより、前記（Ａ）成分との架橋が適度に制御され、貼付剤とした際の皮膚への粘着性がより向上する。

＜可塑剤（Ｄ）＞
本発明の非水系粘着剤組成物においては、可塑剤（Ｄ）（以下、（Ｄ）成分ということがある。）をさらに含有することが好ましい。該（Ｄ）成分を含有することにより、貼付剤における非水系粘着剤層の皮膚に対する濡れ性が向上して密着性が高まると同時に、貼付剤を皮膚から剥がした際の痛みが低減される。
該（Ｄ）成分としては、二価アルコール（たとえば、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジエチレングリコール、ジプロピレングリコール、１，３−ヘキシレングリコールなど）、三価アルコール（たとえば、グリセリン、トリメチロールプロパンなど）、四価アルコール（たとえば、エリスリトール、ペンタエリスリトール、ジグリセリンなど）、五価アルコール（たとえば、キシリトールなど）、六価アルコール（たとえば、ソルビトール、ジペンタエリスリトールなど）等の多価アルコール；グルコース、マンノース、ショ糖、ソルビタン、トレハロース、アルキルグリコシド等の糖類；ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリグリセリン等の多価アルコールの重合体；脂肪酸エステルまたはその誘導体、オクチルドデカノール等の炭素数８〜２０の高級アルコールまたはその誘導体；オリーブ油、ヒマシ油等の油脂類などが挙げられる。なかでも、多価アルコール、脂肪酸エステル、油脂類が好ましく、特に上記の（Ｄ）成分を含有することによる効果が向上するとともに、薬物の経皮吸収性が良好なことから、脂肪酸エステルが好ましい。

脂肪酸エステルとしては、なかでも下記一般式（１）で表される化合物が特に好ましい。
Ｒ^２ＯＯＣ−Ｒ^１−Ｒ^３ ・・・（１）
［式中、Ｒ^１は炭素数３〜３６の炭化水素基であり；Ｒ^２は炭素数１〜２０の炭化水素基であり；Ｒ^３は水素原子または「−ＣＯＯＲ^４」で表される基である。Ｒ^４は炭素数１〜１０の炭化水素基である。］

前記式（１）中、Ｒ^１は、炭素数３〜３６であり、好ましくは４〜２０の炭化水素基を示し、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、飽和であっても不飽和であってもよい。
また、Ｒ^３が水素原子のときは、Ｒ^１の炭素数は１０〜３６であることが好ましく、Ｒ^３が「−ＣＯＯＲ^４」で表される基のときは、Ｒ^１の炭素数は３〜２０であることが好ましい。
Ｒ^２は、炭素数１〜２０、好ましくは１〜１８の炭化水素基を示し、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、飽和であっても不飽和であってもよい。また、Ｒ^３が水素原子のときは、Ｒ^２の炭素数は１〜１８であることが好ましい。Ｒ^３が「−ＣＯＯＲ^４」で表される基のときは、Ｒ^２の炭素数は１〜１０であることが好ましく、より好ましくは１〜６、さらに好ましくは１〜３である。
Ｒ^４は炭素数１〜１０の炭化水素基であり、好ましくは炭素数１〜８の炭化水素基を示し、該炭化水素基は直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、飽和であっても不飽和であってもよい。なお、Ｒ^２とＲ^４は、互いに同じであっても異なっていてもよい。
前記式（１）は、Ｒ^３が水素原子のときはモノエステルであり、Ｒ^３が「−ＣＯＯＲ^４」で表される基のときはジエステルである。

脂肪酸エステルの具体例としては、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、オレイン酸エチル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチル、オレイン酸オレイル、ミリスチン酸イソトリデシル、ラウリン酸エチル等が挙げられる。なかでも、ミリスチン酸イソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、パルミチン酸オクチル、オレイン酸オレイルが好ましい。

これらの可塑剤（Ｄ）は、１種単独で用いてもよく、２種以上を併用してもよい。
可塑剤（Ｄ）の配合量は、アクリル系高分子の固形分１００質量部に対し、５〜８０質量部が好ましく、１０〜８０質量部がより好ましく、１５〜７５質量部がさらに好ましい。該範囲の下限値以上であることにより、貼付剤を皮膚から剥がした際の痛みがより低減される。また、薬物（Ｅ）の経皮吸収が高まり、製造性も向上する。一方、上限値以下であることにより、貼付剤とした際の皮膚への粘着性がより向上し、貼付剤が皮膚から剥がれにくくなる。

＜薬物（Ｅ）＞
本発明の非水系粘着剤組成物においては、薬物（Ｅ）（以下、（Ｅ）成分ということがある。）をさらに含有することが好ましい。該（Ｅ）成分を含有することにより、各薬物の薬効を有する貼付剤（医薬製剤）を提供することができる。
本発明において用いることができる薬物（Ｅ）は、その種類は特に限定されず、なかでも水難溶性薬物、一般に外用剤として経皮吸収し難いとされる薬物であっても使用可能である。
なお、「水難溶性薬物」とは、２０℃の水に対する溶解度が０〜３０ｍｇ／ｍＬであり、好ましくは０〜１０ｍｇ／ｍＬである薬物を示す。
該（Ｅ）成分として具体的には、たとえばインドメタシン、フェルビナク、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、サリチル酸誘導体等の非ステロイド系抗炎症剤またはそのエステル誘導体；ジフェンヒドラミン等の抗ヒスタミン剤、塩酸イソプレナリン等の中枢神経作用薬；エストラジオール、テストステロン等のホルモン剤；アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン等の鎮痛剤；リン酸ジソピラミド等の抗不整脈用剤、塩酸トラゾリン等の冠血管拡張剤、リドカイン等の局所麻酔剤、塩化スキサメトニウム等の筋弛緩剤、クロトリマゾ−ル等の抗真菌剤、フルオロウラシル等の抗悪性腫瘍剤、塩酸タムスロシン等の排尿障害剤、ジアゼパム等の抗てんかん剤、メシル酸ブロモクリプチン等の抗パーキンソン病剤；フロセミド、クロニジン等の降圧剤；ニトログリセリン、硝酸イソソルビド等の血管拡張剤；ニコチン等の禁煙補助剤、ツロブテロール等の気管支拡張剤；フェノバルビタール、トリアゾラム等の催眠鎮静剤；フルフェナジン、テオリタジン等の精神安定剤；ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、オクトチアシン、リボフラビン酪酸エステル等のビタミン剤；プロスタグランジン類、スコポラミン、フェンタニール、トウガラシエキス、ノニル酸ワニリルアミドなどが挙げられる
上記薬効成分のなかでも、本発明の効果が特に顕著に得られることから、水難溶性薬物が好ましく、インドメタシン、フェルビナク、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、ジクロフェナク、サリチル酸誘導体等の非ステロイド系抗炎症剤；エストラジオール、テストステロン等のホルモン剤；フロセミド、クロニジン等の降圧剤；ニトログリセリン、硝酸イソソルビド等の血管拡張剤、ニコチン等の禁煙補助剤、ツロブテロール等の気管支拡張剤、スコポラミン、フェンタニール、トウガラシエキス、ノニル酸ワニリルアミドがより好ましい。
これらの薬効成分は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
薬効成分の配合量は、非水系粘着剤組成物中、それぞれの薬効成分における有効量とすることができる。
薬効成分の配合量としては、たとえば、非水系粘着剤組成物中、０．０１〜６５質量％程度であることが好ましい。

＜任意成分＞
本発明の非水系粘着剤組成物においては、上記の成分以外に、本発明の効果を阻害しない範囲で、たとえば清涼化剤、温感剤、色素、香料、ｐＨ調整剤などの任意成分を含有させることができる。

本発明に用いることができるｐＨ調整剤としては、たとえばアルカリ化合物等が挙げられる。具体的には、クエン酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、ジエタノールアミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミン、モノエタノールアミン、アンモニア水、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸二カリウム等が好ましく用いることができ、なかでもクエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ジエタノールアミン、炭酸水素ナトリウム、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、モノエタノールアミン、アンモニア水、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸三ナトリウムがより好ましく、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アンモニア水、炭酸水素ナトリウム、ジイソプロパノールアミンがさらに好ましい。
これらのｐＨ調整剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
ｐＨ調整剤の配合量は、たとえば後述する本発明の貼付剤の製造方法に記載のｐＨに調整するため、適量配合することができる。

本発明の非水系粘着剤組成物の調製方法は、特に限定されるものではないが、好ましくは、後述する本発明の貼付剤の製造方法に記載のライナーまたは支持体に塗工されてなる非水系粘着剤層の形成手段と同様の方法が用いられる。

≪貼付剤≫
本発明の貼付剤は、前記本発明の非水系粘着剤組成物が支持体に積層されてなるものである。

＜支持体＞
本発明の貼付剤に用いられる支持体としては、ポリエチレン、ポリウレタン・塩化ビニル共重合体、ポリウレタン、ポリエチレンエラストマー（たとえば、エチレンとα−オレフィンとの共重合体等）、ポリエステルエラストマー（たとえば、テレフタル酸ジメチルと１，４−ブチレングリコールとの共重合体等）等から選ばれる樹脂からなるフィルム、または前記フィルムと多孔性シートとが一体化されたものが好ましく用いられる。なかでも、ポリウレタンフィルム、ポリエチレンエラストマーフィルム、ポリエステルエラストマーフィルム、またはそれらフィルムと多孔性シートとが一体化されたものがより好ましく用いられる。
ここでいう多孔性シートとしては不織布、織布、編布等が好ましく用いられる。また、それらの繊維の材質としてはポリエステル、レーヨン、ナイロン、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリウレタン等が用いられる。
不織布を用いる場合、ニードルパンチ法、スパンレース法、スパンボンド法、ステッチボンド法、メルトブローン法等で製造した不織布が挙げられる。
前記樹脂からなるフィルムと多孔性シートとの一体化は、熱融着、接着剤等による接着や、多孔性シートに溶融した樹脂を押し出しながら一体成形する方法等により行うことができる。
樹脂からなるフィルムの厚さは、特に制限はないが、５〜５００μｍであることが好ましく、より好ましくは７〜３００μｍであり、さらに好ましくは１０〜２００μｍである。該範囲であれば、適度な透湿性と伸縮性の両方が得られ、貼付剤としたときに良好な使用感（貼りやすさなど）が得られる。
支持体の透湿度は、８０００ｇ／ｍ^２／２４ｈｒ以下であることが好ましく、より好ましくは１００〜４０００ｇ／ｍ^２／２４ｈｒであり、さらに好ましくは１００〜３０００ｇ／ｍ^２／２４ｈｒである。該範囲の上限値以下であれば、薬物の経皮吸収性を低下させずに、良好な皮膚への粘着力と使用感が得られる。他方、特に１００ｇ／ｍ^２／２４ｈｒ以上であれば、貼付剤使用時の皮膚刺激が緩和される。
支持体の透湿度は、前記フィルムの厚さや、親水度、多孔度、多孔性シートの目付けの程度などにより調整することができる。
なお、前記支持体の透湿度は、ＪＩＳ一般試験法「防湿包装材料の透湿度試験法（カップ法）」（ＪＩＳ Ｚ ０２０８−１９７６）の条件Ｂにより測定される値を示す。

さらに、支持体の非水系粘着剤組成物が積層されている（非水系粘着剤層）側の面は、必要に応じて、コロナ放電処理、プラズマ処理、表面の凸凹処理、オゾン照射、クロム酸処理、熱風処理、ポリウレタン樹脂によるアンカーコーティング等の表面処理が施されていてもよい。なかでも、貼付剤の投錨性（支持体と非水系粘着剤層との接着性）の向上効果及び操作性の点から、コロナ放電処理、プラズマ処理および表面の凸凹処理から選ばれる表面処理が施されていることが好ましい。

本発明の貼付剤は、たとえば、前記本発明の非水系粘着剤組成物を含有する非水系粘着剤層用塗工液を調製し、該非水系粘着剤層用塗工液を、前記支持体上に塗工して積層させる方法により製造することができる。または、該非水系粘着剤層用塗工液を、ライナー上に塗工して積層し、その後、塗工層のライナー側の面とは反対側の面に、前記支持体を積層させる方法により製造することもできる。好ましくは、後述する本発明の貼付剤の製造方法と同様の方法により製造することができる。
ライナーとしては、塩化ビニルフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルム、ポリエステルフィルム、薬添規ポリエチレンテレフタレートセパレータ、剥離紙（離型紙）等が好ましく用いられる。これらのライナーの非水系粘着剤層と接する面に対し、シリコン表面処理をすることにより、ライナーの非水系粘着剤層からの剥離性を向上させることができる。

また、本発明の貼付剤においては、支持体の非水系粘着剤層とは反対側の面に、貼付剤を使用する際に貼付操作がしやすいように、剥離可能な貼付用支持フィルムを積層し、貼付剤の層構成を（ライナー／非水系粘着剤層／支持体／貼付用支持フィルム）とすることが好ましい。これにより、貼付剤からライナーを剥がし、非水系粘着剤層側を皮膚に貼着し、貼付用支持フィルムを剥がす手順で、貼付剤を容易に貼付することができる。

本発明の貼付剤は、ボールタック値（ＪＩＳ Ｚ ０２３７試験に準じ、傾斜角３０°で測定したときの値）が好ましくは４〜２５、より好ましくは４〜１５となるように粘着力を調整することが好ましい。該範囲の下限値以上であれば、貼付剤の使用部位への密着性が充分に得られる。一方、上限値以下であれば、皮膚の痛みが少なく貼付剤を剥がすことができる。
貼付剤における粘着力は、非水溶性高分子化合物（Ａ）、多価金属化合物（Ｂ）、可塑剤（Ｄ）の選択や配合量の制御などにより調整することができる。

また、本発明の貼付剤は、以下に示す方法により測定される透明度が、Ｌ＊値として２０以上であるものが好ましく、より好ましくは３０以上であり、特に好ましくは４０以上である。Ｌ＊値は高いほど、透明性に優れて好ましいが、実質的には９０以下である。
測定方法としては、色差計（日本電色工業（株）製、製品名：ＳＥ２０００）を用いて、２５℃にて透過法によって測定し、（Ｌ＊、ａ＊、ｂ＊）値を求め、その中のＬ＊を指標とすることにより透明性を評価する。
なお、測定の標準として（Ｘ、Ｙ、Ｚ＝９４．５９、９２．５７、１１１．４３）なる特性値を有する標準白色板を用いる。

≪貼付剤の製造方法≫
本発明の貼付剤の製造方法は、多価金属化合物（Ｂ）と、該多価金属化合物（Ｂ）とキレートを形成するキレート剤（Ｃ）を含水溶媒に予め溶解し、ｐＨを７以上に調整した混合溶液を調製した後、該混合溶液と、多価金属イオンと架橋点を形成する官能基を有する非水溶性高分子化合物（Ａ）とを混合して水分散液を調製し、該水分散液を、ライナーまたは支持体に塗工し、乾燥して非水系粘着剤層を設ける製造方法である。

本発明の貼付剤の製造方法は、たとえば、以下のようにして行うことができる。
多価金属化合物（Ｂ）とキレート剤（Ｃ）を含水溶媒に予め溶解し、ｐＨ調整剤等を用いてｐＨを７以上に、好ましくは８以上に、より好ましくは８〜１２に、さらに好ましくは９〜１２に調整した混合溶液（Ｓ）を調製する（ｐH：２０℃における値）。ｐＨを７以上とすることにより、非水溶性高分子化合物（Ａ）と多価金属化合物（Ｂ）との架橋速度が制御され、水分散液（非水系粘着剤層用塗工液）の粘度変化が少なく、塗工ムラが生じ難く、均一な塗工が行いやすくなる。また、水分散液（非水系粘着剤層用塗工液）の調製後、該水分散液（非水系粘着剤層用塗工液）の経時に伴う粘着力の低下が抑制される。一方、ｐＨを１２以下とすることにより、該水分散液（非水系粘着剤層用塗工液）の粘度増加が抑制される。
含水溶媒とは、水を、溶媒全体に対し、４０質量％以上、好ましくは６０質量％以上、１００質量％であってもよい溶媒を意味し、特に好ましくは水のみからなる溶媒である。
水以外の溶媒としては、エタノール、アセトン等を含有していてもよい。
混合溶液（Ｓ）中の（Ｂ）成分の含有量は、混合溶液（Ｓ）中、１〜１５質量％とすることが好ましく、２〜８質量％とすることがより好ましい。
混合溶液（Ｓ）中の（Ｃ）成分の含有量は、混合溶液（Ｓ）中、１〜１５質量％とすることが好ましく、２〜１０質量％とすることがより好ましい。
なお、（Ｂ）成分、（Ｃ）成分、ｐＨ調整剤は、前記≪非水系粘着剤組成物≫において例示したものと同様のものを用いることができる。

混合溶液（Ｓ）とは別に、非水溶性高分子化合物（Ａ）と、必要に応じて、可塑剤（Ｄ）、薬物（Ｅ）、任意成分のそれぞれの所定量を混合する。
次いで、これらの混合物を、溶剤と混合して、固形分が好ましくは３０〜８０質量％、より好ましくは４０〜６０質量％の混合溶液（Ｔ）を調製する。固形分を該範囲とすることにより、適度な粘度を有する混合溶液（Ｔ）が得られて取り扱いやすくなり、操作性が向上する。
溶剤としては、水；メタノール、エタノール、アセトン等の有機溶剤が挙げられ、なかでも水、エタノールが好ましく、水が最も好ましい。
また、非水溶性高分子化合物（Ａ）は、操作性の点から、溶液またはエマルジョンとしたものを使用することが好ましい。その場合、溶液またはエマルジョン中の該（Ａ）成分の含有量は３０〜８０質量％とすることが好ましく、４０〜６０質量％とすることがより好ましい。溶液またはエマルジョンに用いる溶剤としては、水、メタノール、エタノール、アセトン等が好ましく用いられる。
なお、（Ａ）成分、（Ｄ）成分、（Ｅ）成分、任意成分は、前記≪非水系粘着剤組成物≫において説明したものと同様のものを用いることができる。

次に、混合溶液（Ｓ）と混合溶液（Ｔ）とを混合し、水分散液（非水系粘着剤層用塗工液）を調製する。
混合溶液（Ｓ）と混合溶液（Ｔ）との混合割合は、非水系粘着剤層を構成する非水系粘着剤組成物中において各成分が所望の配合量となるように調整する。
水分散液（非水系粘着剤層用塗工液）の全体が均一になるまで充分に撹拌した後、該水分散液（非水系粘着剤層用塗工液）を、ライナーまたは支持体に塗工する。
該水分散液（非水系粘着剤層用塗工液）の２０℃での粘度は約３００〜３００００ｍＰａ・ｓとすることが好ましく、約１０００〜１００００ｍＰａ・ｓとすることがより好ましい。
なお、ここでいう粘度は、ＪＩＳ Ｚ８８０３に準じ、単一円筒形回転粘度計による粘度測定方法により測定される値を示す。
本発明においては、該水分散液（非水系粘着剤層用塗工液）の粘度変化が少なく、特に粘度増加が起こりにくく、ライナーまたは支持体に均一な厚さの塗工膜を容易に塗工することができる。
塗工方法としては、特に限定されず、通常選択されている方式、たとえば正回転ロールコーター、リバースロールコーター、グラビアコーター、ドクターナイフコーター、ブレードコーター、ロッドコーター、エアドクターコーター、カーテンコーター、ファウンテンコーター、キスコーター、浸漬塗工、スクリーン塗工、スピンコーター、キャスト塗工、スプレー塗工、押出コーター、真空塗工等を使用することができる。
該塗工液の塗工量は、乾燥後の固形分として１〜５００ｇ／ｍ^２とすることが好ましく、より好ましくは５〜２５０ｇ／ｍ^２であり、さらに好ましくは１０〜２００ｇ／ｍ^２である。該範囲の下限値以上とすることにより、貼付剤の粘着性が向上する。また、薬物の経皮吸収が高まる。一方、上限値以下とすることにより、一度の塗工処理によって非水系粘着剤層の形成が可能となる。
ライナーおよび支持体は、前記≪貼付剤≫において例示したものと同様のものを用いることができる。

その後、ライナーまたは支持体面に、水分散液（非水系粘着剤層用塗工液）を塗工後、溶剤を留去するために乾燥を行う。乾燥により、ライナーまたは支持体面に非水系粘着剤層を設けることができる。
該乾燥の方法は、たとえば熱風高速エアキャップ、熱風トンネル式、熱風エアフローティング、エアスルー、Ｎ２ガス置換乾燥システム、赤外線、マイクロ波、（電磁）誘導加熱、紫外線硬化、ランプ、反射板等の方法が挙げられる。なかでも、熱風高速エアキャップ、熱風トンネル式、熱風エアフローティングの方法を用いることが好ましい。
乾燥条件としては、非水溶性高分子化合物（Ａ）が架橋される温度または溶媒類が揮散する温度以上とすることが好ましい。乾燥温度は４０〜１５０℃とすることが好ましく、６０〜１３０℃とすることがより好ましく、７０〜１２０℃とすることがさらに好ましい。乾燥温度を４０℃以上とすることにより溶媒類が容易に揮散することができる。一方、乾燥温度を１５０℃以下とすることにより、可塑剤（Ｄ）、薬物（Ｅ）等の熱に対する安定性が向上する。
また、乾燥時間（架橋時間）は１５秒〜１５分間とすることが好ましく、３０秒〜１０分間とすることがより好ましい。本発明においては、多価金属化合物（Ｂ）と非水溶性高分子化合物（Ａ）を架橋させていることから、従来の架橋剤（たとえばイソシアネート系架橋剤等）を用いた場合よりも乾燥時間（架橋時間）を短くすることができる。

支持体面に非水系粘着剤層を設けた場合、乾燥後、さらに、該非水系粘着剤層の支持体とは反対側の表面に、ライナーを積層し、全体を適当な大きさに裁断することにより、所望の大きさの貼付剤を得ることができる。
また、ライナー面に非水系粘着剤層を設けた場合、乾燥後、さらに、該非水系粘着剤層のライナー面とは反対側の表面に、支持体を積層し、全体を適当な大きさに裁断することにより、所望の大きさの貼付剤を得ることができる。

本発明によれば、製造性に優れ、皮膚に対して良好な粘着性を有し、かつ剥離時の痛みが抑制された貼付剤を提供する非水系粘着剤組成物、貼付剤および貼付剤の製造方法を提供することができる。
本発明によれば、ライナーまたは支持体への塗工時に粘度変化が少なくて乾燥時間が短く、塗工適性に優れた非水系粘着剤層用塗工液を調製できる非水系粘着剤組成物を得ることができる。
本発明によれば、剥がれめくれがなく、剥がすときに痛くない貼付剤が得られる。
また、本発明の貼付剤は、皮膚に適用する粘着テープまたはシートとして使用することができる。
また、本発明の貼付剤は、消炎鎮痛や鎮痒などの即効性・持続性が期待される医薬製剤として特に好ましく使用することができる。

以下に実施例を用いて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。また、例中の「部」および「％」は、特に断らない限り、水を除いた固形分であり、それぞれ質量部および質量％を示す。

＜貼付剤の製造＞
下記の製造方法により、支持体上に各組成からなる非水系粘着剤層を有する貼付剤をそれぞれ製造した。非水系粘着剤層を構成する非水系粘着剤組成物の組成、支持体等について、実施例１は下記に、その他の例は表１にそれぞれ示した。但し、実施例１は参考例である。

（貼付剤の製造方法）
１）水２０質量部（多価金属化合物１質量部に対し）に、多価金属化合物とキレート剤（または多価金属化合物のみ）を混合溶解し、必要に応じてｐＨ調整剤によりｐＨを１０に調整して混合溶液（Ｓ）を調製した。
２）別に、非水溶性高分子化合物と、薬物を溶解させた可塑剤との混合物とを混合して混合溶液（Ｔ）を調製した。（固形分：高分子により異なるが、５０〜６５％程度。）
３）混合溶液（Ｓ）に、混合溶液（Ｔ）を混合し、全体が均一になるまで充分に撹拌し、水分散液（非水系粘着剤層用塗工液、不揮発分５０質量％）を調製した。その後、該水分散液（非水系粘着剤層用塗工液）を、乾燥後の膏体（非水系粘着剤組成物）の量が所定量となるように、ポリウレタンフィルム（支持体、シート状）に、コンマコーターにより塗工し、乾燥させた。乾燥は、熱風エアフローティングにより、９０℃で５分間行った。
４）乾燥後、ＰＥＴフィルムのシリコンコートを非水系粘着剤層面に覆い、全体を適当な大きさに裁断し、各例の貼付剤をそれぞれ得た。
なお、非水溶性高分子化合物（アクリル系粘着剤）の配合量は、ｐＨ調整剤を適量配合した場合は、該適量分を差し引いた値を示す。

（実施例１）
非水系粘着剤組成物：アクリル系粘着剤４（非水溶性高分子化合物）８０．００質量％、硫酸アルミニウムカリウム（多価金属化合物）０．５０質量％、セバシン酸ジイソプロピル（可塑剤）１５．００質量％、フェルビナク（薬物）０．５０質量％、ｌ−メントール（薬物）４．００質量％、水酸化カリウム（ｐＨ調整剤）適量。
非水系粘着剤層用塗工液の不揮発分（質量％）：５０質量％。
塗工方法：コンマコーター塗工。
支持体：下記ポリウレタンフィルムと同様。
ライナー：ＰＥＴシリコンコート。
膏体の量（ｇ／ｃｍ^２）：１００（ｇ／ｃｍ^２）。

貼付剤の製造に用いた非水溶性高分子化合物、支持体の詳細について下記に示す。

［非水溶性高分子化合物］
アクリル系粘着剤１：アクリル酸２−エチルヘキシル／Ｎ−ビニル−２−ピロリドン／アクリル酸＝７５／２２／３（質量比）。重合開始剤として過硫酸アンモニウム（前記モノマーの全質量１００質量部に対して０．３質量部）を使用した。
アクリル系粘着剤２：アクリル酸２−エチルヘキシル／メタクリル酸メチル／アクリル酸＝９０／７／３（質量比）。重合開始剤として過硫酸アンモニウム（前記モノマーの全質量１００質量部に対して０．３質量部）を使用した。
アクリル系粘着剤３： アクリル酸／アクリル酸オクチル＝７／９３（質量比）。重合開始剤として過硫酸アンモニウム（前記モノマーの全質量１００質量部に対して０．３質量部）を使用した。
アクリル系粘着剤４：メタクリル酸・アクリル酸ｎ−ブチルコポリマー（東レ・ダウコーニング製、商品名：ＭＧ−０５８１）。

［支持体］
ポリウレタンフィルム：エステル系のポリウレタンフィルム、日清紡製、商品名：「モビロン（登録商標）フィルム」、厚さ３０μｍ、透湿度１０００ｇ／ｍ^２／２４ｈｒ、非水系粘着剤層との接着面：ポリウレタン不織布（厚さ３０μｍ）積層。

＜評価方法＞
下記に説明する塗工性、粘着性、剥離時の痛みのなさの評価をそれぞれ行った。結果を表１に併記した。なお、塗工性は、貼付剤の製造性の評価指標である。

（１）塗工性
前記貼付剤の製造方法において調製された非水系粘着剤層用塗工液を、支持体面に、塗工膜の厚さが２００μｍとなるように、コンマコーターにより連続的に塗工した。
その際、塗工開始直後に対する塗工開始１時間後の非水系粘着剤層用塗工液の粘度、塗工膜の厚さの変化を、目視により観察し、塗工性を以下の基準に基づいて評価した。
◎：塗工開始直後と比較し、粘度変化がない、または粘度変化があってもわずかであり、均一な厚さの塗工膜を塗工することが可能な状態であった。
○：塗工開始直後と比較し、粘度は上昇するものの、均一な厚さの塗工膜を塗工することが可能な状態であった。
△：塗工開始直後と比較し、粘度は上昇し、塗工開始１時間後では均一な厚さの塗工膜を塗工することが不可能な状態であった。
×：塗工開始直後において粘度が高すぎるか、凝集物等の発生により塗工することが不可能な状態であった。

（２）粘着性
各例の貼付剤（シート状）を７ｃｍ×１０ｃｍの大きさに裁断し、５名のパネラーの肘に貼付した。
貼付３時間後、貼付剤の肘からの剥がれ状態を、下記基準に基づく官能評価（目視観察）により評価した。
４点：貼付剤の全面が皮膚に密着していた。
３点：貼付剤の約２０％未満の面積が剥がれていた。
２点：貼付剤の約２０％以上５０％未満の面積が剥がれていた。
１点：貼付剤の約５０％以上の面積が剥がれていた。

（３）剥離時の痛みのなさ
上記（２）粘着性の評価において、貼付３時間後に貼付剤を肘から剥離し、その時の皮膚刺激を下記基準に基づいて評価した。
４点：全く痛みがなかった。
３点：やや痛みはあったが、気にならない程度であった。
２点：かなり痛みを感じた。
１点：非常に痛みを感じた。
上記皮膚刺激の評価結果から、５名のパネラーの平均点を算出し、下記基準に基づいて剥離時の痛みのなさを評価した。
◎：３．５点以上。
○：２．５点以上３．５点未満。
△：１．５点以上２．５点未満。
×：１．５点未満。

非水溶性高分子化合物と多価金属化合物を含有する、本発明に係る実施例１の貼付剤は、いずれの評価項目も良好であり、製造性に優れ、皮膚に対して良好な粘着性を有し、かつ剥離時の痛みが抑制されていることが確認できた。

表１の結果から、非水溶性高分子化合物と多価金属化合物と、さらにキレート剤を含有する、本発明に係る実施例２〜１３の貼付剤は、いずれの評価項目も良好であることから、製造性に優れ、皮膚に対して良好な粘着性を有し、かつ剥離時の痛みが抑制されていることが確認できた。
一方、多価金属化合物（Ｂ）を含有しない、本発明とは異なる比較例１は、剥離時の痛みのなさが悪かった。

本発明によれば、製造性に優れ、皮膚に対して良好な粘着性を有し、かつ剥離時の痛みが抑制された貼付剤を提供する非水系粘着剤組成物、貼付剤および貼付剤の製造方法を提供することができる。

Claims (5)

1. 多価金属イオンと架橋点を形成する官能基を有する非水溶性高分子化合物（Ａ）と、
   多価金属化合物（Ｂ）と、
   該多価金属化合物（Ｂ）とキレートを形成するキレート剤（Ｃ）と、
   可塑剤（Ｄ）と
   を含有し、
   前記非水溶性高分子化合物（Ａ）が、炭素数４〜１２のアルキル基を含む（メタ）アクリル酸アルキルエステルから選ばれるモノマー単位と、カルボキシ基を含むモノマーから選ばれるモノマー単位とを有する重合体であり、
   前記多価金属化合物（Ｂ）が、水溶性多価金属化合物であり、
   前記キレート剤（Ｃ）が、エチレンジアミン、Ｎ−メチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、トリメチレンジアミン、ｃｉｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン、１，２，３−トリアミノプロパン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、ピリジン−２，６−ジカルボン酸、ニコチン酸ヒドラジド、ヒスタミン、イミノジ酢酸、ヒドロキシエチル酢酸、ニトリロトリ酢酸、Ｎ，Ｎ’−エチレンジアミンジ酢酸、Ｎ’−ヒドロキシエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリ酢酸、エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジ酢酸−Ｎ，Ｎ’−ジプロピオン酸、エチレンジアミンテトラプロピオン酸、１，２−プロピレンジアミンテトラ酢酸、トリメチレンジアミンテトラ酢酸、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミンテトラ酢酸、エチルエーテルジアミンテトラ酢酸、ジエチレントリアミンペンタ酢酸、グリコールエーテルジアミンテトラ酢酸、グリシン、ザルコシン、アラニン、ロイシン、セリン、システイン、グルタミン酸、トリプトファン、アデニン、２−ニトロソ−１−ナフトール−８−ヒドロキシナゾリン、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、エデト酸二ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸、これらの一価金属塩、アミン塩及びアンモニウム塩からなる群より選ばれる１種以上であることを特徴とする非水系粘着剤組成物。
2. 前記非水溶性高分子化合物（Ａ）が、乳化重合によって製造されたものである請求項１に記載の非水系粘着剤組成物。
3. 薬物（Ｅ）をさらに含有する請求項１または２に記載の非水系粘着剤組成物。
4. 請求項１〜３のいずれか一項に記載の非水系粘着剤組成物が支持体に積層されてなる貼付剤。
5. 下記多価金属化合物（Ｂ）と下記キレート剤（Ｃ）を含水溶媒に予め溶解し、ｐＨを７以上に調整した混合溶液と、下記非水溶性高分子化合物（Ａ）および可塑剤（Ｄ）の混合溶液と、を混合して水分散液を調製し、該水分散液を、ライナーまたは支持体に塗工し、乾燥して非水系粘着剤層を設けることを特徴とする貼付剤の製造方法。
   非水溶性高分子化合物（Ａ）：多価金属イオンと架橋点を形成する官能基を有する非水溶性高分子化合物であって、炭素数４〜１２のアルキル基を含む（メタ）アクリル酸アルキルエステルから選ばれるモノマー単位と、カルボキシ基を含むモノマーから選ばれるモノマー単位とを有する重合体、
   多価金属化合物（Ｂ）：水溶性多価金属化合物、
   キレート剤（Ｃ）：該多価金属化合物（Ｂ）とキレートを形成するキレート剤であって、エチレンジアミン、Ｎ−メチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、トリメチレンジアミン、ｃｉｓ−１，２−ジアミノシクロヘキサン、１，２，３−トリアミノプロパン、ジエチレントリアミン、トリエチレンテトラミン、ピリジン−２，６−ジカルボン酸、ニコチン酸ヒドラジド、ヒスタミン、イミノジ酢酸、ヒドロキシエチル酢酸、ニトリロトリ酢酸、Ｎ，Ｎ’−エチレンジアミンジ酢酸、Ｎ’−ヒドロキシエチル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリ酢酸、エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジ酢酸−Ｎ，Ｎ’−ジプロピオン酸、エチレンジアミンテトラプロピオン酸、１，２−プロピレンジアミンテトラ酢酸、トリメチレンジアミンテトラ酢酸、ｔｒａｎｓ−シクロヘキサン−１，２−ジアミンテトラ酢酸、エチルエーテルジアミンテトラ酢酸、ジエチレントリアミンペンタ酢酸、グリコールエーテルジアミンテトラ酢酸、グリシン、ザルコシン、アラニン、ロイシン、セリン、システイン、グルタミン酸、トリプトファン、アデニン、２−ニトロソ−１−ナフトール−８−ヒドロキシナゾリン、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、エデト酸二ナトリウム、ジエチレントリアミン五酢酸、これらの一価金属塩、アミン塩及びアンモニウム塩からなる群より選ばれる１種以上。