KR20100080516A - 아레나바이러스 감염을 치료하기 위한 항바이러스 약물 - Google Patents

Abstract

특정 화합물을 치료학적 유효량으로 투여함에 의해 바이러스 감염을 치료하기 위한 화합물, 방법 및 약제 조성물이 기술되어 있다. 상기 화합물을 제조하는 방법 및 이 화합물 및 이의 약제 조성물 이용하는 방법이 또한 기술되어 있다. 특히, 아레나바이러스 패밀리에 의해 유발되는 것과 같은 바이러스 감염, 예컨대 라싸 열, 아르헨티나 출혈열, 볼리비아 출혈열, 및 베네수엘라 출혈열의 치료 및 예방이 또한 기술되어 있다.

Description

아레나바이러스 감염을 치료하기 위한 항바이러스 약물{ANTIVIRAL DRUGS FOR TREATMENT OF ARENAVIRUS INFECTION}

본 발명은 아레나바이러스 패밀리와 관련된 바이러스 질환, 예컨대 라싸 열, 아르헨티나 출혈열, 볼리비아 출혈열, 및 베네수엘라 출혈열을 치료 또는 예방하기 위한, 벤즈이미다졸 유도체 및 유사체, 및 이들을 함유하는 조성물의 용도에 관한 것이다.

바이러스 출혈열은 광범위한 혈관 손상 및 출혈 소질, 열 및 다발성 장기 부전(multiple organ involvement)에 의해 특징되는 심각한 질환이다. 다수의 다양한 바이러스가 이 증후군을 일으킬 수 있고, 상기한 각각의 바이러스는 이의 고유한 동물 병원소, 전염 모드, 치사율 및 사람에서의 임상 성과를 갖는다. 이들 바이러스는 4개의 바이러스 패밀리, 아레나비리데(arenaviridae), 번야비리대(Bunyaviridae), 필로비리데(Filoviridae) 및 플라비비리대(Flaviviridae)로 분류된다. 이들 바이러스의 몇몇은 상당한 이환율 및 사망율을 발생시키고 에어로졸 살포에 의해 쉽게 감염될 수 있어, 이들을 무기화하는 것에 대한 관심을 촉진시킨다(하기 첨부된 참고문헌 3 참조). 1999년에, 미국 질병 통제 및 예방 센터(CDC)는 생체테러 대응력을 향상시키기 위한 미 의회 발의의 일부로서 효력있는 생물 테러제를 확인하고 분류하였다(30). 필로바이러스 및 아레나바이러스는 카테고리 A로 명명되었는데, 이것은 공중 보건 및 안전에 대한 최고의 강력한 영향, 대규모 살포 가능성, 문명 파괴 능력, 및 공중 보건 대비에 대한 최고의 충족되지 않은 요건을 갖는 그러한 병원균으로서 정의된다. 그 후 미국 알레르기 및 감염 질환 협회(NIAID)는 몇몇의 출혈열 번야바이러스 및 플라비바이러스를 첨가함으로써 카테고리 A 리스트를 확장시켰다(27). 또한, 민간인 생물방어에 대한 실무작업반(the Working Group on Civilian Biodefense)은, 라싸를 포함하는 몇몇의 출혈열 바이러스를, 생물 무기로 사용하는데 있어서 최고 위험도를 갖는 것들로서 기재하였고, 새로운 항바이러스 치료제의 개발을 권고하였다(3).

출혈열 바이러스에 대한 예방 및 치료 방법은 제한된다. 황색열에 대한 효과적인 백신을 제외하고, 어떠한 허가받은 백신 또는 FDA-승인된 항바이러스성 약물도 이용가능하지 않다. 정맥내 리바비린은, 이것의 사용이 상당히 제한적이기는 하지만(하기 참조), 아레나바이러스 및 번야바이러스를 치료하는데 약간은 성공적으로 사용되었다. 또한, 에볼라(19) 및 라싸(16)에 대한 유망한 백신이 최근 보고되었다. 성공적인 백신이 효과적인 생물방어에 대한 중요한 구성요소일 수 있지만, 면역성 공격에 대한 특징적인 지연, 잠재적인 부작용, 비용, 및 낮은 위험을 갖는 위협 제에 대한 대규모 민간인 백신접종과 관련한 논리는, 포괄적인 생물방어가 별개의 신속한 반응 요소를 포함함을 제안한다. 따라서, 잠재적인 생물학적 공격에 대한 보호를 위해 안전하고 효과적인 제품을 개발할 절박한 요구가 남아있다.

라싸 열 바이러스는 외피형성된(enveloped) RNA 바이러스(4)의 패밀리인, 아레나비리데 패밀리의 한 성분이다. 천연 숙주 동물인 설치류에서 아레나바이러스의 감염은 대개 만성적이며 무증후성이다. 라싸, 마추포(Machupo), 구아나리토(Guanarito), 및 주닌(Junin) 바이러스를 포함하는 다수의 아레나바이러스는 사람에서 심각한 출혈열을 일으킬 수 있다. 사람으로의 감염은, 감염된 설치류 또는 이들의 번식지와의 직접적인 접촉으로부터, 에어로졸화된 설치류의 분비물을 통해, 또는 감염된 사람의 체액과의 접촉을 통해 초래될 수 있다. 아레나바이러스가 전 세계적으로 확인되고 있긴 하지만, 바이러스 종의 대부분은 지리학적으로 특정 지역에 국한되어 있는데, 이는 관련된 특정 설치류 숙주의 범위를 반영하는 것이다. 아레나비리데 패밀리는 단일 속(아레나바이러스)을 포함하는데, 이는 계통발생 및 혈청학적 검사를 기초로 2개의 주요한 계통으로 나눠진다. 라싸 열은 구세계 아레나바이러스의 한 성분이며; 신세계 아레나바이러스는 추가로 3개 등급(A 내지 C)로 분류될 수 있고, 이 중 하나(B 등급)는 다수개의 병원성 카테고리 A 출혈열 바이러스를 포함한다.

라싸 열은 서아프리카, 특히 기니, 라이베리아, 시에라리온, 및 나이지리아 국가에서의 풍토병이다. 사람의 감염은 연간 100,000 내지 500,000명인 것으로 추산된다(25). 라싸 열의 초기 증상은 노출 후 약 10일째에 나타나며, 이러한 증상에는 열, 인후통, 가슴 및 등 통증, 기침, 구토, 설사, 결막염, 안면 부종, 단백뇨 및 점막 출혈이 포함된다. 임상적 진단은 증상의 비특이적인 성질 때문에 종종 어렵다. 치명적인 경우에, 증상의 연속적인 진행이 쇼크를 발병시킨다. 몇몇 발생에 대한 치사율이 50% 초과인 것으로 기록되었긴 하지만(14), 입원치료중인 환자에서의 사망율은 15 내지 20%이다(23%). 감염성 바이러스는 수주 동안 회복기 환자의 체액에 남아있을 수 있다(34). 일시 또는 영구적인 청각상실이 생존자들에게서 공통적으로 나타나고(10), 중증 경우에서와 같이 경증 또는 무증상 경우에서도 이는 빈번한 것으로 보인다(22). 라싸 열은 때때로 유럽(17)으로, 그리고 가장 최근에는 2004년에 미국으로 감염되었다(17). 서 아프리카 외부에서 나타나게 되는 바이러스의 위험은, 설치류 숙주의 특성 때문에 낮아 보인다. 그러나, 증가된 세계 여행과 바이러스 적응이 조합적으로 작용하여 바이러스가 새로운 생태계로 "점핑(jumping)"할 유한한 가능성이 존재한다. 예를 들어, 웨스트 나일 바이러스(West Nile virus)가 1999년에 뉴욕에 도입되어 현재 미국에서 나타나고 있다.

1980년대에 시에라리온에서 실시된 작은 시도로부터, 라싸 열로 인한 사망율이, 비특이적 항바이러스 활성을 나타내는 누클레오시드 유사체인 정맥내 리바비린으로 치료함으로써 고위험 환자에서 감소될 수 있음이 입증되었다(24). 리바비린은 시험관내에서 라싸 열 바이러스의 RNA 합성을 억제시키는 것으로 입증되었다(18). 제한된 입수가능성에도 불구하고, 정맥내 리바비린은 연구중인 새로운 약물 프로토콜 하에서의 동정적 사용(compassionate use)에 대해서 이용가능하다. 라싸 열을 치료하기 위해 경구적으로 투여된 리바비린의 효능에 대해서는 덜 알려져 있긴 하지만, 이것은 C형 간염을 치료하기 위해 (인터페론과 함께) 경구형으로 또한 이용가능하다. 누클레오시드 유사체로서, 리바비린은 DNA 및 RNA 복제를 방해할 수 있고, 실제로 다수의 동물 종에서 기형발생성(teratogenicity) 및 태아 치사성이 확인되었다. 따라서, 임신한 환자에 대해서는 금기된다(임신 카테고리 X 약물). 뿐만 아니라, 이것은 용량 관련된 용혈성 빈혈에 관련되어 있고; 빈혈이 가역적이긴 하지만, 빈혈 관련된 심장 및 폐 기능부전이 리바비린-인터페론 치료제를 투여받은 C형 간염 환자의 대략 10%에서 나타난다. 정맥내 리바비린은 고가이고, 위급한 대규모 민간인 집단에게 매일 정맥내 투여하는 것은 부담되는 방법일 것이다. 추가의 연구는, 종국적으로 예를 들어 라싸 열을 치료하기 위해 단독으로 또는 다른 항바이러스제와 함께 경구 인터페론의 사용을 지지할 수 있다. 성공적인 항바이러스 치료는 종종 약제 조합물, 예컨대 인터페론 및 리바비린을 사용한 C형 간염 치료제, 및 3개의 상이한 약물의 칵테일인 고활성 항레트로바이러스 치료제(HAART)를 사용한 AIDS 치료제의 투여를 포함한다. 바이러스와 관련한 높은 변종생성율 및 유사종 특성 때문에, 다수의 상이한 표적에 대해 작용하는 화합물을 사용한 치료는 단일 약물을 사용한 치료보다 더 성공적일 수 있다.

아레나바이러스 게놈은 단일 가닥 RNA의 2개 단편으로 구성되는데, 이들 각각은 반대 배향(안티센스로 지칭됨)으로 2개의 유전자를 코딩한다. 2개 단편 중 더 큰 L RNA (7.2kb)는 L 및 Z 단백질을 엔코딩한다. L 단백질은 RNA 의존적인 RNA 폴리머라제이며, Z 단백질은 바이러스 출아(budding)에 관여하는 작은 아연 결합 RING 핑거 단백질이다(29). S RNA(3.4kb)는 누클레오단백질(NP) 및 엔블로프 글리코단백질 전구체(GPC)를 엔코딩한다.

엔블로프 글리코단백질은 바이러스 누클레오캡시드를 둘러싸는 지질이중층 내에 매립되어 있다. 아레나바이러스 글리코단백질의 특징은, 이것이 인플루엔자 헤마글루티닌으로 대표되고 레트로바이러스, 파라믹소바이러스, 코로나바이러스 및 필로바이러스(8)에서도 확인되는 제 I형 엔블로프(15)로서 분류될 수 있음을 제안한다. 제 I형 엔블로프는, 바이러스를 특정 숙주 세포 수용체에 결합시키는 기능 및 숙주 막을 사용한 바이러스 막의 융합을 조절하는 기능 둘 모두를 수행하고, 이에 의해 표적 세포 내부에 바이러스 게놈이 형성된다(deposited). 소포체의 막을 가로지르는 엔블로프 단백질의 공동-번역 전위(co-translational translocation)는 시그널 펩티다제에 의해 후속하여 제거되는 N-말단 시그널 펩타이드에 의해 촉진된다. 번역 후 단백분해에 의해, 엔블로프가, 수용체 결합 결정인자를 함유하는 N-말단 서브유닛(아레나바이러스에 대해서는 GP1로 명명됨), 및 막 융합과 관련하여 형태가 급격하게 재배열될 수 있는 C-말단 막횡단 서브유닛(GP2) 내로 추가로 프로세싱된다. 아레나바이러스 엔블로프 글리코단백질이 테트라머 구조(5)를 갖는다 하더라도, 상기한 2개의 서브유닛은 서로 관련된 채로 유지되고 이 이종다이머의 트라이머 착물 내로 조립된다. 성숙 엔블로프 글리코단백질은 바이러스 출아 부위, 예컨대 혈장 막에 축적되고, 이에 따라 바이러스 출아가 일어남에 따라 바이러스가 얻어지는 엔블로프 내에 매립된다.

아레나바이러스 글리코단백질의 시그널 펩타이드는 매우 독특하다(12); 길이방향의 58 아미노산에서, 이것은 대부분의 시그널 펩타이드보다 더 크다(13). 또한, 이것은 엔블로프 및 성숙 비리온과 관련된 채로 유지되고, 후속하는 GP1-GP2 프로세싱에 대해 중요한 것으로 보인다(11). 이 프로세싱은 엔블로프 기능에 대해 필수적이며 세포 서브틸라제 SKI-1/S1P(1, 20, 21)에 의해 매개된다. 엔블로프 글리코단백질은 숙주 세포 수용체와 직접 상호작용하여 표적 세포 내로의 바이러스 진입을 촉진시킨다. 구세계 아레나바이러스의 수용체는 α-디스트로글리칸(6)이며, 이것은 디스트로핀 글리코단백질 복합체의 주요 성분이다. 신세계 아레나바이러스는 이 수용체로부터 분기된 것으로 보이는데, 그 이유는 단지 C 등급 바이러스만이 주 수용체로서 α-디스트로글리칸을 사용하기 때문이다(32). 신세계 등급 A 및 B의 아레나바이러스에 대한 수용체는 아직까지 확인되지 않았다.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다:

상기 식에서,

B, D, E 및 G는 독립적으로 N 또는 C-R'이며, 단, 이들 중 하나 이상은 N이고;

R'은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실옥시, 아릴아실옥시, 헤테로아릴아실옥시, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아실아미노, 아릴아실아미노, 헤테로아릴아실아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 히드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카르바모일, 치환된 카르바모일, 할로겐, 시아노, 이소시아노 및 니트로로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 히드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 알콕시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 카르바모일로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R¹ 및 R²는

(a) 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 히드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 알콕시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 카르바모일로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 경우,

(b) R¹ 및 R²는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 고리 내에 하나 또는 그 초과의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않는 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하는 경우,

(c) R¹ 또는 R²는, 이것이 결합되는 탄소 원자, 이 탄소에 이웃하는 질소, 이 질소와 E 또는 D 사이의 탄소, 및 E 또는 D가 C-R'인 경우에 E 또는 D의 R'와 함께, 고리 중에 하나 또는 그 초과의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않는 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하는 경우, 및

(d) R¹ 또는 R²는 이것이 결합되는 탄소 원자, 및 Ar²의 탄소의 적어도 일부와 함께, 고리 중에 하나 또는 그 초과의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않는 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하는 경우로 구성되는 군으로부터 선택되고;

Ar¹ 및 Ar²는 독립적으로 (미)치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.

본 발명은 또한, 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 치료학적 유효량으로 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하여, 바이러스 감염 또는 그와 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다:

상기 식에서,

B, D, E 및 G는 독립적으로 N 또는 C-R'이고, 단, 이들 중 하나 이상은 N이며;

R'은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실옥시, 아릴아실옥시, 헤테로아릴아실옥시, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아실아미노, 아릴아실아미노, 헤테로아릴아실아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 히드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카르바모일, 치환된 카르바모일, 할로겐, 시아노, 이소시아노 및 니트로로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 히드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 알콕시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 카르바모일로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R¹ 및 R²는

(a) 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 히드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 알콕시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 카르바모일로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 경우,

(b) R¹ 및 R²는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 고리 내에 하나 또는 그 초과의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않는 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하는 경우,

(c) R¹ 또는 R²는, 이것이 결합되는 탄소 원자, 이 탄소에 이웃하는 질소, 이 질소와 E 또는 D 사이의 탄소, 및 E 또는 D가 C-R'인 경우에 E 또는 D의 R'와 함께, 고리 중에 하나 또는 그 초과의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않는 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하는 경우, 및

(d) R¹ 또는 R²는 이것이 결합되는 탄소 원자, 및 Ar²의 탄소의 적어도 일부와 함께, 고리 중에 하나 또는 그 초과의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않는 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하는 경우로 구성되는 군으로부터 선택되며;

Ar¹ 및 Ar²는 독립적으로 (미)치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.

본 발명의 다른 과제 및 이점은 하기한 설명 및 첨부된 특허청구범위로부터 자명해질 것이다:

본 발명의 화합물은 하기 화학식 I로 표시된다:

상기 식에서,

B, D, E 및 G는 독립적으로 N 또는 C-R'이고, 단, 이들 중 하나 이상은 N이며;

R'은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실옥시, 아릴아실옥시, 헤테로아릴아실옥시, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아실아미노, 아릴아실아미노, 헤테로아릴아실아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 히드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카르바모일, 치환된 카르바모일, 할로겐, 시아노, 이소시아노 및 니트로로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 히드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 알콕시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 카르바모일로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R¹ 및 R²는

(a) 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 히드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 알콕시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 카르바모일로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 경우,

(b) R¹ 및 R²는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 고리 내에 하나 또는 그 초과의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않는 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하는 경우,

(c) R¹ 또는 R²는 이것이 결합되는 탄소 원자, 이 탄소에 이웃하는 질소, 이 질소와 E 또는 D 사이의 탄소, 및 E 또는 D가 C-R'인 경우에 E 또는 D의 R'와 함께, 고리 중에 하나 또는 그 초과의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않는 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하는 경우, 및

(d) R¹ 또는 R²는 이것이 결합되는 탄소 원자, 및 Ar²의 탄소의 적어도 일부와 함께, 고리 중에 하나 또는 그 초과의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않는 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하는 경우로 구성되는 군으로부터 선택되고;

Ar¹ 및 Ar²는 독립적으로 (미)치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.

바람직하게는 R¹, R² 및 R³의 각각은 수소이다. 또한 바람직하게는, G는 N이고, B, D 및 E의 각각은 C-H이다. 더욱 더 바람직하게는, Ar¹ 및 Ar²의 각각은 치환된 헤테로아릴이다.

바람직하게는, 본 발명의 화합물은 [3-(4-에톡시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일]-(4-에틸-벤질)-아민; [3-(6-에톡시-피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5- b]피리딘-6-일]-(4-에틸-벤질)-아민; [3-(4-에톡시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일]-(5-메틸-피리딘-2-일메틸)-아민; [1-(4-에톡시-페닐)-1H-이미다조[4,5- b]피리딘-5-일]-(4-에틸-벤질)-아민; [1-(4-에톡시-페닐)-1H-벤조트리아졸-5-일]-(4-에틸-벤질)-아민; N-[3-(4-에톡시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일]-N- (4-에틸-벤질)-아세트아미드; N-[3-(4-에톡시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일]-N-(4-에틸-벤질)-벤즈아미드; 2-디메틸아미노-N-[3-(4-에톡시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일]-N-(4-에틸-벤질)-아세트아미드 히드로클로라이드; N-[3- (4-에톡시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일]-N-(4-에틸-벤질)-석신아민산; N- [3-(4-에톡시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일]-N-(4-에틸-벤질)-메탄설폰아미드; N-[3-(4-에톡시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일]-N-(4-에틸-벤질)-벤젠설폰아미드; 및 [3-(4-에톡시-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일]-(4-에틸-벤질)-아민으로 구성되는 군으로부터 선택된다 .

더욱 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 [1-(4-에톡시-페닐)-1H-벤조트리아졸-5-일]-(4-에틸-벤질)-아민 또는 [3-(4-에톡시-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4, 5-b]피리딘-6-일]-(4-에틸-벤질)-아민이다. 가장 바람직하게는, 화학식 I의 화합물은 [3-(4-에톡시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일]-(4-에틸-벤질)-아민이다. 본 발명에 따른 화합물의 예가 하기 표 1 및 2에 기재되어 있다:

본 발명의 화합물의 예

본 발명의 방법은 예방 또는 치료가 필요한 포유동물에게 치료학적 유효량으로 상기 화학식 (I)의 화합물을 투여하는 것을 포함하여, 바이러스 감염 또는 그와 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 것이다.

바람직하게는, 포유동물은 사람이며, 바이러스 감염은 아레나바이러스 감염이다. 더욱 바람직하게는, 아레나바이러스는 라싸, 주닌, 마추포, 구아나리토, 사비아, 화이트워터 애로요(Whitewater Arroyo), 차파레(Chapare), LCMV, LCMV-유사 바이러스, 예컨대 단데농(Dandenong), 타카리브(Tacaribe) 및 피친데(Pichinde)로 구성되는 군으로부터 선택된다.

바람직하게는, 바이러스 감염은 라싸 열, 아르헨티나 출혈열, 볼리비아 출혈열, 및 베네수엘라 출혈열로 구성되는 군으로부터 선택된 병태와 관련된다. 가장 바람직하게는, 바이러스 감염은 라싸 열과 관련된다.

본 발명의 방법은 또한 a) 리바비린 또는 시도포비르와 같은 다른 항바이러스제; b) 백신; 및/또는 c) 인터페론 또는 페길화된 인터페론의 병용 투여를 포함할 수 있다.

정의

상세한 설명에 따라, 하기 약어 및 정의가 적용된다. 본원에 사용된 단수 형태는 문맥이 명확하게 반대되는 것을 나타내지 않는 한 복수의 지시대상물을 포함함이 주지되어야 한다.

본원에서 논의된 간행물은 단지 이들의 개시를 위해 제공된 것이다. 본원에서의 어떤 것도 상기 간행물을 선행하는 것으로 인정되어서는 안된다. 또한, 제공된 간행물의 날짜는 실제 간행 일자와 상이할 수 있으며, 이것은 독립적으로 확인될 필요가 있을 수 있다.

수치 범위가 제공되는 경우에, 각각의 개재되는 값이 포함됨이 이해된다. 이러한 더 작은 범위의 상한 및 하한은, 임의의 한계값이 명시된 범위에서 구체적으로 제외되는 것으로 기재되지 않는 한, 독립적으로 이들 범위에 포함될 수 있다. 명시된 범위가 한계값의 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우에, 그러한 포함된 한계값의 둘 모두를 제외하는 범위가 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 인용된 범위 내에 속하는 임의의 값도 또한 고찰된다.

다르게 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 이와 동등한 임의의 방법 및 물질이 또한 실시 또는 시험에 사용될 수 있다. 본원에서 언급된 모든 간행물은 간행물이 인용되는 것과 관련한 방법 및/또는 물질을 개시하고 설명하기 위해 본원에 참고로 포함된다.

"환자" 또는 "피검체"는 임의의 동물을 포함하는 것으로 의도된다. 치료의 목적을 위한 "포유동물"은 포유동물로 분류된 임의의 동물을 의미하는데, 여기에는 사람, 랫트, 마우스 및 기니아 피그를 포함하는 실험용 동물, 가축 및 농장 동물, 및 동물원, 스포츠 또는 애완용 동물, 예컨대 개, 말, 고양이, 소 등이 포함되나 이들로 한정되는 것은 아니다.

본원에 사용된 용어 "효능"은 특정 치료 계획의 유효성을 의미한다. 효능은 제제에 반응하는, 질환의 경과에서의 변화를 토대로 측정할 수 있다.

만성적 치료 계획의 측면에서 본원에 사용된 용어 "성공"은 특정 치료 계획의 유효성을 의미한다. 이것은 효능, 독성(예를 들어, 제형 또는 투여 단위의 부작용 및 환자 내약력(tolerance)), 환자 순응성 등의 조화를 포함한다. "성공적인" 것으로 간주되는 만성적 투여 계획에 있어서, 환자로부터 바람직한 성과를 얻기 위해 환자 보살핌 및 효능에서의 다양한 특징을 조화시켜야 한다.

용어 "치료하는", "치료" 등은 목적하는 약리학적 및 생리학적 효과를 얻는 것을 의미하도록 본원에서 사용된다. 상기 효과는 질환, 증상 또는 이의 상태를 예방 또는 부분적으로 예방하는 견지에서 예방적일 수도 있고/있거나, 질환, 상태, 증상 또는 이 질환으로 인한 부작용을 부분적으로 또는 완전하게 치유하는 차원에서 치료적일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "치료"는 사람과 같은 포유동물에서 질환의 임의의 치료를 포함하며, 여기에는 (a) 그 질환이 걸리기 쉬울 수 있으나 아직까지는 그 질환으로 진단되지 않은 피검체에서 발생되는 질환을 예방하는 것, 즉 상기 질환에 걸리기 쉬울 수 있으나 아직 그 질환의 증상을 경험하거나 나타내지 않는 피검체에서 질환의 임상적 증상이 진행되지 않도록 하는 것; (b) 질환을 억제하는 것, 즉 상기 질환 또는 이의 임상적 증상의 진행을 저지하거나 감소시키는 것; 및 (c) 질환을 경감시키는 것, 즉 질환 및/또는 이의 증상 또는 상태를 역행시키는 것이 포함된다. 병원균에 의한 염증에 관련된 질환을 앓는 환자를 치료하는 것이 고찰된다. 장기간의 시간에 걸친 병원균에 의한 염증에 기인하고/하거나 또한 오랜 기간에 걸쳐 생물학적 시스템 내에 존재하는 부적절한 염증에 대한 생리학적 반응에 의해 유발되는 부작용을, 예방, 억제 또는 경감시키는 것이 또한 고찰된다.

본원에 사용된 "아실"은 기 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 치환된 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 치환된 알케닐-C(O)-, 알키닐-C(O)-, 치환된 알키닐-C(O)-, -시클로알킬-C(O)-, 치환된 시클로알킬-C(O)-, 아릴-C(O)-, 치환된 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 치환된 헤테로아릴-C(O), 헤테로시클릭-C(O)-, 및 치환된 헤테로시클릭-C(O)-를 의미하는데, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.

"알킬아미노"는 기 -NRR를 의미하는데, 여기서 각각의 R은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭으로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R은 결합하여 질소원자와 함께 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 여기서의 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.

"알케닐"은 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소원자 및 더욱 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소원자를 지니고, 하나 이상의, 바람직하게는 1 내지 2개의 알케닐 불포화 위치를 갖는 알케닐 기를 의미한다.

"알콕시"는 기 "알킬-O-"를 의미하며, 이것은 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 3차-부톡시, 2차-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시 등을 포함한다.

"알킬"은 1 내지 10개의 탄소원자, 다르게는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬기를 의미한다. 이 용어는 메틸, t-부틸, n-헵틸, 옥틸 등과 같은 기에 의해 예시된다.

"아미노"는 기 -NH₂를 의미한다.

"아릴" 또는 "Ar"은, 단일 고리(예를 들어, 페닐), 또는 다중의 축합된 고리(예를 들어, 나프틸 또는 안트릴)를 갖는, 6 내지 14개의 탄소원자로 된 불포화된 방향족 카르보시클릭 기를 의미하는데, 상기 축합된 고리는 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있으며(예를 들어, 2-벤즈옥사졸리논, 2H-1,4-벤즈옥사진-3(4H)-온 등), 단 결합 지점은 방향족 고리 원자를 통해서이다.

"치환된 아릴"은 히드록시, 아실, 아실아미노, 티오카르보닐아미노, 아실옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노, 아미노아실, 아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 카르복실, 카르복실알킬, 카르복실-치환된 알킬, 카르복실-시클로알킬, 카르복실-치환된 시클로알킬, 카르복실아릴, 카르복실-치환된 아릴, 카르복실헤테로아릴, 카르복실-치환된 헤테로아릴, 카르복실헤테로시클릭, 카르복실-치환된 헤테로시클릭, 카르복실아미도, 시아노, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오시클로알킬, 치환된 티오시클로알킬, 티오헤테로시클릭, 치환된 티오헤테로시클릭, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 옥시카르보닐아미노, 옥시티오카르보닐아미노, -S(O)₂-알킬, -S(O)₂-치환된 알킬, -S(O)₂-시클로알킬, -S(O)₂- 치환된 시클로알킬, -S(O)₂-알케닐, -S(O)₂-치환된 알케닐, -S(O)₂-아릴, -S(O)₂-치환된 아릴, -S(O)₂-헤테로아릴, -S(O)₂-치환된 헤테로아릴, -S(O)₂-헤테로시클릭, -S(O)₂-치환된 헤테로시클릭, -OS(O)₂-알킬, -OS(O)₂-치환된 알킬, -OS(O)₂-아릴, -OS(O)₂-치환된 아릴, -OS(O)₂-헤테로아릴, -OS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -OS(O)₂-헤테로시클릭, -OS(O)₂-치환된 헤테로시클릭, -OSO₂-NRR (여기서 R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)₂-알킬, -NRS(O)₂-치환된 알킬, -NRS(O)₂-아릴, -NRS(O)₂-치환된 아릴, -NRS(O)₂-헤테로아릴, -NRS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-헤테로시클릭, -NRS(O)₂-치환된 헤테로시클릭, -NRS(O)₂-NR-알킬, -NRS(O)₂-NR-치환된 알킬, -NRS(O)₂-NR-아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로시클릭, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로시클릭 (여기서 R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 일- 및 이-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 일- 및 이-치환된 아릴아미노, 모노- 및 디- 헤테로아릴아미노, 일- 및 이-치환된 헤테로아릴 아미노, 모노- 및 디-헤테로시클릭 아미노, 일- 및 이-치환된 헤테로시클릭 아미노, 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 및 Boc, Cbz, 포르밀 등과 같은 통상적인 차단기로 차단되거나 -SO₂NRR (여기서 R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된, 치환된 아릴 상의 아미노 기로 이루어지는 군으로부터 선택된 상이한 치환기를 갖는 비대칭의 이-치환된 아민으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 아릴 기를 의미한다.

"시클로알킬"은 단일의 시클릭 고리를 갖는, 3 내지 8개의 탄소원자로 된 시클릭 알킬 기를 의미하며, 여기에는 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로옥틸 등이 포함된다. 아다만틸 등과 같은 다중 고리의 알킬 기는 이 정의로부터 배제된다.

"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.

"헤테로아릴"은 고리 내의 산소, 질소 및 황, 또는 이들의 산화물로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자, 및 2 내지 10개의 탄소원자로 된 방향족의 카르보시클릭 기를 의미한다. 상기한 헤테로아릴 기는 단일 고리(예를 들어, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중의 축합된 고리(예를 들어, 인돌리지닐 또는 벤조티에닐)를 지닐 수 있으며, 상기 축합된 고리의 하나 또는 그 초과는 방향족이거나 방향족이 아닐 수 있으며, 단 결합 지점은 방향족 고리 원자를 통해서이다. 또한, 헤테로아릴기의 헤테로원자는 산화되어, 즉 피리딘 N-옥사이드 또는 1,1-디옥소-l,2,5- 티아디아졸 등을 형성할 수 있다. 뿐만 아니라, 고리의 탄소원자는 옥소 (=O)로 치환될 수 있다. 용어 "헤테로아릴 고리 중에 2개의 질소원자를 갖는 헤테로아릴"은 헤테로아릴 고리 중에 2개, 및 단 2개의 질소 원자를 가지며, 헤테로아릴 고리 중에, 산소 또는 황과 같은 1개 또는 2개의 다른 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 헤테로아릴 기를 의미한다.

"치환된 헤테로아릴"은 히드록시, 아실, 아실아미노, 티오카르보닐아미노, 아실옥시, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미디노, 알킬아미디노, 티오아미디노, 아미노, 아미노아실, 아미노카르보닐옥시, 아미노카르보닐아미노, 아미노티오카르보닐아미노, 아릴, 치환된 아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 카르복실, 카르복실알킬, 카르복실-치환된 알킬, 카르복실-시클로알킬, 카르복실-치환된 시클로알킬, 카르복실아릴, 카르복실-치환된 아릴, 카르복실헤테로아릴, 카르복실-치환된 헤테로아릴, 카르복실헤테로시클릭, 카르복실-치환된 헤테로시클릭, 카르복실아미도, 시아노, 티올, 티오알킬, 치환된 티오알킬, 티오아릴, 치환된 티오아릴, 티오헤테로아릴, 치환된 티오헤테로아릴, 티오시클로알킬, 치환된 티오시클로알킬, 티오헤테로시클릭, 치환된 티오헤테로시클릭, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 구아니디노, 구아니디노설폰, 할로, 니트로, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 시클로알콕시, 치환된 시클로알콕시, 헤테로아릴옥시, 치환된 헤테로아릴옥시, 헤테로시클릴옥시, 치환된 헤테로시클릴옥시, 옥시카르보닐아미노, 옥시티오카르보닐아미노, -S(O)₂-알킬, -S(O)₂-치환된 알킬, -S(O)₂-시클로알킬, -S(O)₂-치환된 시클로알킬, -S(O)₂-알케닐, -S(O)₂-치환된 알케닐, -S(O)₂-아릴, -S(O)₂-치환된 아릴, -S(O)₂-헤테로아릴, -S(O)₂-치환된 헤테로아릴, -S(O)₂-헤테로시클릭, -S(O)₂-치환된 헤테로시클릭, -OS(O)₂-알킬, -OS(O)₂-치환된 알킬, -OS(O)₂-아릴, -OS(O)₂-치환된 아릴, -OS(O)₂-헤테로아릴, -0S(0)₂-치환된 헤테로아릴, -OS(O)₂-헤테로시클릭, -OS(O)₂-치환된 헤테로시클릭, -OSO₂-NRR (여기서, R은 수소 또는 알킬이다), -NRS(O)₂-알킬, -NRS(O)₂-치환된 알킬, -NRS(O)₂-아릴, -NRS(O)₂-치환된 아릴, -NRS(O)₂-헤테로아릴, -NRS(O)₂-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-헤테로시클릭, -NRS(O)₂-치환된 헤테로시클릭, -NRS(O)₂-NR-알킬, -NRS(O)₂-NR-치환된, -NRS(O)₂-NR-아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로아릴, -NRS(O)₂-NR-헤테로시클릭, -NRS(O)₂-NR-치환된 헤테로시클릭 (여기서 R은 수소 또는 알킬이다), 모노- 및 디-알킬아미노, 일- 및 이-(치환된 알킬)아미노, 모노- 및 디-아릴아미노, 일- 및 이-치환된 아릴아미노, 모노- 및 디- 헤테로아릴아미노, 일- 및 이-치환된 헤테로아릴아미노, 모노- 및 디-헤테로시클릭 아미노, 일- 및 이-치환된 헤테로시클릭 아미노, 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭, 및 Boc, Cbz, 포르밀, 등과 같은 통상적인 차단 기로 차단되거나 -SO₂NRR (여기서 R은 수소 또는 알킬이다)로 치환된 알킬, 치환된 아릴 상의 아미노 기로 이루어지는 군으로부터 선택된 상이한 치환기를 갖는 비대칭의 이치환된 아민으로 이루어지는 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 헤테로아릴 기를 의미한다.

"설포닐"은 기 -S(O)₂R을 의미하고, 여기서 R은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릭 및 치환된 헤테로시클릭은 본원에서 정의된 바와 같다.

"치환되거나 치환되지 않은"은 인용된 기가 치환되지 않을 수 있거나 인용된 기가 치환될 수 있음을 의미한다.

"약제학적으로 허용되는 담체"는 일반적으로 안전하고, 비독성이며, 생물학적으로도 또는 다른 면에서도 바람직하지 않지 않은 약제 조성물 또는 제형의 제조에 유용한 담체를 의미하며, 이는 수의학적 사용 및 사람의 약제에서의 사용에 대해 허용되는 담체를 포함한다.

"약제학적으로 허용되는 양이온"은 약제학적으로 허용되는 염의 양이온을 의미한다.

"약제학적으로 허용되는 염"은 생물학적으로 또는 다른 면으로도 바람직하지 않지 않은 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하는 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은, 염이 당업계에 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 반대이온으로부터 유도되는, 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 의미하며, 여기에는 단지 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등이 포함된다; 분자가 염기성 작용기를 함유하는 경우에는, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등과 같은 유기 또는 무기 산의 염이 포함된다.

약제학적으로 허용되는 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기 염기로부터 유도되는 염에는 단지 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염이 포함된다. 유기 염기로부터 유도된 염에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 1차, 2차 및 3차 아민의 염, 예컨대 알킬 아민, 디알킬 아민, 트리알킬 아민, 치환된 알킬 아민, 이(치환된 알킬) 아민, 삼(치환된 알킬)아민, 알케닐 아민, 디알케닐아민, 트리알케닐 아민, 치환된 알케닐 아민, 이(치환된 알케닐) 아민, 삼(치환된 알케닐) 아민, 시클로알킬 아민, 디(시클로알킬) 아민, 트리(시클로알킬) 아민, 치환된 시클로알킬 아민, 이치환된 시클로알킬 아민, 삼치환된 시클로알킬 아민, 시클로알케닐 아민, 디(시클로알케닐) 아민, 트리(시클로알케닐) 아민, 치환된 시클로알케닐 아민, 이치환된 시클로알케닐 아민, 삼치환된 시클로알케닐 아민, 아릴 아민, 디아릴 아민, 트리아릴 아민, 헤테로아릴 아민, 디헤테로아릴 아민, 트리헤테로아릴 아민, 헤테로시클릭 아민, 디헤테로시클릭 아민, 트리헤테로시클릭 아민, 혼합된 디- 및 트리-아민이 포함되며, 여기서 아민 기 상의 치환기의 2개 이상은 상이하고 이들은 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릭 등으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 아미노 질소와 함께 2개 또는 3개의 치환기가 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 기를 형성하는 아민이 또한 포함된다.

적합한 아민의 예에는 단지 예를 들어, 이소프로필아민, 트리메틸 아민, 디에틸 아민, 트리(이소-프로필) 아민, 트리(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-디메틸아미노에탄올, 트로메트아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, 히드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌디아민, 글루코사민, N-알킬글루카민, 테오브로민, 푸린, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등이 포함된다. 또한 다른 카르복실산 유도체, 예를 들어 카르복스아미드, 저급 알킬 카르복스아미드, 디알킬 카르복스아미드 등을 포함하는 카르복실산 아미드가 유용할 것으로 이해되어야 한다.

약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 무기 및 유기 산으로부터 제조될 수 있다. 무기 산으로부터 유도된 염에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등이 포함된다. 유기 산으로부터 유도된 염에는 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등이 포함된다.

화합물은 프로드러그로 작용할 수 있다. 프로-드러그는 이 프로-드러그가 포유동물 피검체에 투여되는 경우에 생체 내에서 활성의 모 약물을 방출하는 임의의 화합물을 의미한다. 프로-드러그는 존재하는 작용기를, 개질 부분이 생체내에서 분할되어 모 화합물을 방출할 수 있도록 하는 방식으로 개질시킴으로써 제조된다. 프로드러그는 히드록시, 아미노 또는 설프히드릴 기가, 생체 내에서 분할되어 유리 히드록실, 아미노 또는 설프히드릴 기를 각각 재생시킬 수 있는 임의의 기에 결합되는 화합물을 포함한다. 프로프러그의 예에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 히드록시 작용기 등의 에스테르 (예를 들어, 아세테이트, 포르메이트, 및 벤조에이트 유도체), 카르바메이트 (예를 들어, N,N-디메틸아미노-카르보닐)가 포함된다.

질환을 "치료하는" 또는 질환의 "치료"에는 하기 개념들이 포함된다:

(1) 상기 질환에 노출되거나 상기 질환이 걸리기 쉬울 수 있으나 아직까지는 그 질환을 경험하지 않거나 그 질환의 증상을 나타내지 않는 포유동물에서 질환의 임상적 증상이 진행되지 않도록 하는 것;

(2) 질환을 억제하는 것, 즉 상기 질환 또는 이의 임상적 증상의 진행을 저지하거나 감소시키는 것; 또는

(3) 질환을 경감시키는 것, 즉 질환 또는 이의 임상적 증상을 역행시키는 것.

"치료학적 유효량"은 질환을 치료하기 위해 포유동물에게 투여되는 경우, 질환에 대한 그러한 치료를 수행하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료학적 유효량"은 화합물, 질환 및 이의 중증도, 및 치료할 포유동물의 나이, 중량 등에 따라 달라질 것이다.

화합물의 합성

화합물은 화합물 제조의 용이함, 출발 물질의 상업적 입수성 등에 대해 선택된 특정 경로를 갖는 다양한 분기된 경로를 통해 쉽게 제조된다.

화합물은 하기한 일반적인 방법 및 절차를 이용하여 용이하게 입수가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰 비, 용매, 압력 등)이 제공되는 경우, 다르게 언급되지 않는 한 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있음이 이해될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용된 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 그러한 조건은 일반적인 최적화 절차에 의해 당업자가 결정할 수 있다.

또한, 당업자에게 자명한 바와 같이, 통상적인 보호기가, 실시되는 바람직하지 않은 반응으로부터 특정의 작용기를 보호하기 위해 필요할 수 있다. 다양한 작용기에 대한 적합한 보호기, 및 특정 작용기를 보호하고 탈보호시키기 위한 적합한 조건은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 다수의 보호기가 책자 (T. W. Greene and G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991) 및 이 내에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.

또한, 상기 화합물은 하나 또는 그 초과의 키랄 중심을 함유할 것이다. 따라서, 필요한 경우, 그러한 화합물은 순수 입체이성질체로서, 즉 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 또는 입체이성질체 풍부 혼합물로 제조되거나 분리될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 그러한 모든 입체이성질체(및 풍부 혼합물)가 포함된다. 순수 입체이성질체(또는 풍부 혼합물)는 예를 들어, 당업계에 널리 공지된 광학 활성 출발 물질 또는 입체선택적 시약을 이용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 상기 화합물의 라세미 혼합물은 예를 들어, 키랄 컬럼 크로마토그래피, 키랄 분할제 등을 이용하여 분리될 수 있다.

다르게 지시되지 않는 한, 생성물이 키랄 중심을 포함하는 경우에, 생성물은 R, S 거울상이성질체의 혼합물이다. 그러나, 키랄 생성물이 요망되는 경우에, 키랄 생성물은 R, S 혼합물로부터 거울상이성질체를 분리하여 하나의 또는 다른 입체이성질체를 제공하는 정제 기술을 통해 얻어질 수 있다. 상기한 기술은 당업계에 공지되어 있다.

화합물은 생체내에서 상기 화합물로 전환(예를 들어, 가수분해, 대사 등)되는 프로-드러그로서 제공될 수 있다.

화합물의 약제학적 제형

일반적으로, 화합물은 이들 화합물에 대한 임의의 허용되는 투여 방식에 의해 치료학적 유효량으로 투여될 것이다. 화합물은, 이들로 제한되는 것은 아니나 경구, 비경구(예를 들어, 피하, 경막하, 정맥내, 근육내, 척수강내, 복막내, 뇌내, 동맥내, 또는 병소내 투여 경로), 국소, 비내, 국지화(예를 들어, 외과적 적용 또는 외과용 좌약), 직장 및 폐(예를 들어, 에어로졸, 흡입 또는 분말)를 포함하는 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 이들 화합물은 주사가능한 조성물 및 경구 조성물 모두로서 효과적이다. 화합물은 주입 또는 볼루스 주사에 의해 연속적으로 투여될 수 있다.

화합물, 즉 활성 성분의 실제적인 양은 질환의 중증도, 즉 치료할 질환 또는 병태, 및 피검체의 나이 및 상대적 건강, 사용된 화합물의 효능, 투여 경로 및 형태, 및 다른 인자와 같은 다수의 인자에 따라 달라질 것이다.

상기 화합물의 독성 및 치료적 효능은, 세포 배양물 또는 실험 동물에서, 예를 들어 LD₅₀(집단의 50%를 치사시키는 용량) 및 ED₅₀(집단의 50%에서 치료적으로 효과적인 용량)을 측정하기 위한 표준의 약제학적 과정에 의해 측정할 수 있다. 독성과 치료적 효과 사이의 용량 비율이 치료 지수이며, 이는 LD₅₀/ED₅₀의 비로 표현될 수 있다.

세포 배양물 분석 및 동물 연구로부터 얻어진 데이터는 사람에서 사용하기 위한 용량 범위를 제형화하는데 이용될 수 있다. 상기 화합물의 용량은 독성이 거의 없거나 전혀 없는 ED₅₀을 포함하는 순환하는 농도 범위 내에 있다. 용량은 사용된 투여 형태 및 사용된 투여 경로에 따라 다르나 이 범위 내에서 달라질 수 있다. 사용된 임의의 화합물에 있어서, 치료적으로 효과적인 용량이 먼저 세포 배양물 분석으로부터 추정될 수 있다. 용량은 세포 배양물에서 측정된 IC₅₀(즉, 증상의 최대치의 절반을 억제시키는 시험 화합물의 농도)을 포함하는 순환하는 혈장 농도 범위를 달성하도록 동물 모델에서 제형화될 수 있다. 그러한 정보는 사람에서 유용한 용량을 더욱 정확하게 결정하는데 사용될 수 있다. 혈장 내 수준은 예를 들어, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정될 수 있다.

환자에게 투여된 약제 조성물의 양은 무엇을 투여하는지, 예방 또는 치료와 같은 투여 목적, 환자의 상태, 투여 방식 등에 따라 달라질 것이다. 치료적 적용에서, 조성물은 질환을 이미 앓고 있는 환자에게, 상기 질환 및 이의 합병증의 증상을 치유하거나 적어도 부분적으로 억제시키기에 충분한 양으로 투여된다. 이것을 달성하기에 적절한 양을 "치료학적 유효 용량"으로 정의한다. 이러한 사용에 대해 효과적인 양은, 치료할 질환 상태, 및 염증의 심각성, 환자의 나이, 체중 및 일반적인 상태 등과 같은 인자에 따라 달라지는 참여중인 임상의의 판단에 의해 달라질 것이다.

환자에게 투여된 조성물은 상기 기술된 약제 조성물의 형태로 되어 있다. 이들 조성물은 통상적인 멸균화 기술로 멸균화될 수 있거나, 멸균 상태로 여과될 수 있다. 생성되는 수용액은 사용을 위해 그대로 포장되거나 동결건조될 수 있으며, 동결건조된 제제는 투여 전에 멸균성의 수성 담체와 조합된다. 상기한 부형제, 담체 또는 안정화제 중 특정의 것을 사용하면 약제학적 염이 형성될 것임이 이해될 것이다.

활성 화합물은 넓은 용량 범위에 걸쳐 효과적이며, 이는 일반적으로 약제학적으로- 또는 치료학적으로 효과적인 양으로 투여된다. 화합물의 치료 용량은 예를 들어, 치료가 행해지는 구체적인 용도, 화합물의 투여 방식, 환자의 건강 및 상태, 및 지시하는 내과의의 판단에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 정맥 내 투여에 있어서, 상기 용량은 전형적으로 체중 킬로그램 당 약 0.5 mg 내지 약 100 mg의 범위 내일 것이다. 효과적인 용량은 시험관내 또는 동물 모델 시험 시스템으로부터 유래한 용량-반응 곡선으로부터 외삽될 수 있다. 전형적으로, 임상의는 목적하는 효과를 달성하는 용량에 도달할 때까지 화합물을 투여할 것이다.

약제로서 사용되는 경우에, 화합물은 일반적으로 약제 조성물의 형태로 투여된다. 약제 조성물은 활성 성분으로서 상기 화합물의 하나 또는 그 초과를 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 함유한다. 사용된 부형제는 전형적으로 사람 피검체 또는 다른 포유동물로 투여하기에 적합한 것이다. 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 대개 부형제와 혼합되고, 부형제에 의해 희석되거나, 캡슐, 사셰(sachet), 종이 또는 다른 용기 형태일 수 있는 담체 내에 동봉된다. 부형제가 희석제로 작용하는 경우에, 이는 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 매체로 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 정제, 환약, 분말, 로젠지, 사셰, 카세이(cachet), 엘릭서, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매체 중에서), 예를 들어 최대 10중량%의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균성의 주사가능한 용액, 및 멸균성의 포장된 분말의 형태일 수 있다.

제형을 제조함에 있어서, 다른 성분과 배합시키기 전에 적합한 입도를 제공하기 위해 활성 화합물을 분쇄시킬 필요가 있을 수 있다. 활성 화합물이 실질적으로 불용성인 경우에, 이는 통상적으로 200 메시 미만의 입도로 분쇄된다. 활성 화합물이 실질적으로 수용성인 경우에, 입도는 일반적으로 제형 중에 실질적으로 균일한 분포를 제공하기 위해, 예를 들어 약 40 메시로 분쇄함으로써 조절된다.

적합한 부형제의 몇몇의 예에는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균 수, 시럽 및 메틸 셀룰로스가 포함된다. 제형은 추가로 윤활제, 예컨대 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 미네랄 오일; 습윤화제; 에멀젼화제 및 현탁화제; 보존제, 예컨대 메틸- 및 프로필히드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 과정을 이용하여 환자에게 투여된 후에 활성 성분의 신속하고, 지속적이거나 지연된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.

약제 조성물 및 이의 단위 투여 형태 중 활성 화합물의 양은 구체적인 용도, 도입 방식, 특정 화합물의 효능, 및 목적하는 농도에 따라 다르게 가변되거나 광범위하게 조절될 수 있다. 상기 용어 "단위 투여 형태"는 사람 피검체 및 다른 포유동물에 대한 단일 용량으로 적합한 물리적으로 별개의 단위를 의미하며, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제와 함께 목적하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 활성 물질의 소정 량을 함유한다.

화합물은 적합한 불활성 담체, 예컨대 멸균성의 생리 식염 용액 중에서의 비경구 투여를 위해 제형화될 수 있다. 투여된 용량은 투여 경로에 의해 결정될 것이다.

정맥내 제형에 의한 치료제의 투여는 약제 산업에 널리 공지되어 있다. 정맥내 제형은, 조성물에 치료제가 가용되는 지와는 별개로 특정 양을 지녀야 한다. 예를 들어, 제형은 활성 성분(들)의 전반적인 안정성을 촉진시켜야 하며, 또한 제형의 제조는 비용 효과적이어야 한다. 이러한 인자 모두는 궁극적으로 정맥내 제형의 유용성 및 전반적인 성공을 결정한다.

하기와 같은 다른 보조적인 첨가제가 약제 제형 및 화합물 중에 포함될 수 있다: 용매: 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜; 안정화제: EDTA(에틸렌 디아민 테트라아세트산), 시트르산; 항미생물성 보존제: 벤질 알콜, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤; 완충제: 시트르산/시트르산 나트륨, 타르타르산수소칼륨, 타르타르산수소나트륨, 아세트산/아세트산나트륨, 말레산/말레산나트륨, 프탈산수소나트륨, 인산/인산이수소칼륨, 인산/인산이수소나트륨; 및 등장성 개질제: 염화나트륨, 만니톨, 덱스트로스.

완충제의 존재는 약 4 내지 약 8의 범위 내의 수성 pH를 유지하는데 필요하다. 완충제 시스템은 일반적으로 약산과 이의 가용성 염의 혼합물, 예를 들어 시트르산나트륨/시트르산; 또는 이염기산의 일양이온 또는 이양이온 염, 예를 들어 타르타르산수소칼륨; 타르타르산수소나트륨, 인산/인산이수소칼륨, 및 인산/인산수소이나트륨이다.

사용된 완충제 시스템의 양은 (1) 목적하는 pH; 및 (2) 약물의 양에 의존한다. 일반적으로, 사용된 완충제의 양은, 제형 pH를 4 내지 8 범위 내로 유지할 수 있다. 일반적으로 완충제(여기서 완충제의 몰 수는 완충제 성분, 예를 들어 시트르산나트륨 및 시트르산의 합산된 몰 수이다) 대 약물의 1:1 내지 10:1 몰비가 사용된다.

유용한 완충제는 조성물의 4 내지 6의 수성 pH를 유지하기에 충분한, 시트르산 나트륨의 ml 당 5 내지 50 mg에서 시트르산 ml 당 1 내지 15 mg의 범위 내에 있는 시트르산나트륨/시트르산이다.

완충제는 또한, 유리 용기 또는 고무 스토퍼로부터 여과될 수 있거나 통상의 수돗물 중에 존재할 수 있는 용해된 금속 이온, 예를 들어, Ca, Mg, Fe, Al, Ba와 가용성의 금속 착물을 형성함으로써 약물의 침전을 방지하기 위해 제공될 수 있다. 상기 제제는 약물과의 경쟁적 착물화제로 작용할 수 있으며, 가용성의 금속 착물을 형성시켜 바람직하지 못한 미립자가 생성되게 한다.

또한, 정맥내 제형의 투여 직후 적혈구의 팽창 또는 수축을 방지하기 위해서 사람 혈액과 동일한 수준으로 등장성을 조정하도록, 제제, 예를 들어 염화나트륨을 약 1 내지 8 mg/ml의 양으로 존재하게 하는 것이 요망될 수 있는데, 이는 욕지기 또는 설사와 같은 바람직하지 못한 부작용 및 가능하게는 관련된 혈액 장애를 유발시킬 수 있다. 일반적으로, 사람 혈액의 등장성과 조화되는 제형의 등장성은 282 내지 288 mOsm/kg의 범위 내에 있으며, 일반적으로는 285 mOsm/kg인데, 이것은 0.9%의 염화나트륨 용액에 상응하는 삼투압과 동일하다.

정맥내 제형은 직접적인 정맥내 주사, 즉 볼루스에 의해 투여될 수 있거나, 0.9%의 염화나트륨 주사액과 같은 적합한 주입 용액 또는 다른 친화성의 주입 용액에 첨가함으로써 주입에 의해 투여될 수 있다.

조성물은 바람직하게는 단위 투여 형태로 제형화되며, 각각의 투여 형태는 약 5 내지 약 100 mg, 더욱 일반적으로는 약 10 내지 약 30 mg의 활성 성분을 함유한다. 상기 용어 "단위 투여 형태"는 사람 피검체 및 다른 포유동물에 대한 단일 용량으로 적합한 물리적으로 별개의 단위를 의미하며, 각각의 단위는 적합한 약제학적 부형제와 함께 목적하는 치료 효과를 나타내도록 계산된 활성 물질의 소정 량을 함유한다.

활성 화합물은 넓은 용량 범위에 걸쳐 효과적이며, 이는 일반적으로 약제학적 유효량으로 투여된다. 그러나, 실제적으로 투여된 화합물의 양은 치료할 병태, 선택된 투여 경로, 투여된 실제 화합물, 개개 환자의 나이, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도 등을 포함하는 관련되는 상황을 고려하여 내과의에 의해 결정될 것이다.

정제와 같은 고상 조성물을 제조하기 위해서, 주요 활성 성분이 약제 부형제와 혼합되어, 본 발명의 화합물의 균질 혼합물을 함유하는 고상의 사전제형화 조성물을 형성한다. 이들 사전제형화 조성물이 균일하다고 하는 경우에, 활성 성분이 조성물을 통해 전체적으로 균일하게 분산되어, 조성물이 정제, 환약 및 캡슐과 같은 동등하게 효과적인 단위 투여 형태로 용이하게 세분될 수 있음을 의미한다. 이후, 이러한 고상의 사전제형은 예를 들어 0.1 내지 약 2000 mg의 활성 성분을 함유하는, 상기 기술된 유형의 단위 투여 형태로 세분된다.

정제 또는 환약은 코팅되거나 다르게는 배합되어, 연장된 작용의 이점을 제공하는 용량 형태를 제공할 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 환약은 내부 용량 및 외부 용량 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 위로 덮개 형태로 되어 있다. 2개의 성분은 위에서의 붕해에 저항하게 작용하며 내부 성분이 십이지장 내로 완전하게 통과하거나 방출이 지연되게 할 수 있는 장용성 층(enteric layer)으로 구분될 수 있다. 다양한 물질이 이러한 장용성 층 또는 코팅을 위해 사용될 수 있는데, 상기 물질에는 다수의 폴리머 산, 및 폴리머 산과 셸락, 세틸 알콜 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질과의 혼합물이 포함된다.

신규 조성물이 경구 또는 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 액상 형태에는 적합하게 향미제공된 시럽 수용액; 수성 또는 유성 현탁액; 및 면실유, 참깨유, 코코넛유, 또는 땅콩유와 같은 식용성 오일을 이용하여 향미제공된 에멀젼, 및 엘릭서 및 유사한 약제학적 비히클이 포함된다.

흡입 또는 취입을 위한 조성물에는 약제학적으로 허용되는 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말이 포함된다. 상기한 액상 또는 고상 조성물은, 상기 기술된 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 용매 중의 조성물은 불활성 기체를 사용하여 분무될 수 있다. 분무된 용액은 분무 장치로부터 직접 호흡될 수 있거나, 분무 장치는 안면 마스크 텐트 또는 간헐적인 양압 호흡기에 결합될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 제형을 적합한 방식으로 전달하는 장치로부터 투여될 수 있다.

화합물은 지속 방출 형태로 투여될 수 있다. 지속 방출형 제제의 적합한 예에는 화합물을 함유하는 고상의 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스가 포함되는데, 상기 매트릭스는 형상화된 물품, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐의 형태로 되어 있다. 지속 방출을 위한 매트릭스의 예에는 폴리에스테르, 히드로겔[예를 들어, 문헌(Langer et al, J. Biomed . Mater. Res. 15: 167-277 (1981) and Langer, Chem . Tech. 12: 98-105 (1982))에 기재된 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐 알콜)], 폴리락티드(미국 특허 제 3,773,919호), L-글루탐산과 감마 에틸-L-글루타메이트의 공중합체(Sidman et al., Biopolymers 22: 547-556, 1983), 분해불가능한 에틸렌-비닐 아세테이트(상기한 Langer 등의 문헌), 분해가능한 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 LUPRON DEPOT^TM(즉, 락트산-글리콜산 공중합체 및 루프롤리드 아세테이트로 구성된 주사가능한 미소구체), 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산(EP 133, 988호)이 포함된다.

화합물은 지속 방출 형태, 예를 들어 활성 성분의 지속 방출을 허용하도록 하는 방식으로 제형화될 수 있는, 데폿 주사, 이식물 제제 또는 삼투압 펌프로 투여될 수 있다. 지속 방출 형태의 제형을 위한 이식물은 당업계에 널리 공지되어 있다. 이식물은 생분해가능하거나 생분해 불가능한 중합체를 사용하여, 이들로 제한되는 것은 아니나 미소구체, 슬래브를 포함하도록 제형화될 수 있다. 예를 들어, 락트산 및/또는 글리콜 산의 중합체가 숙주에 의해 잘 견디는 부식성 중합체를 형성한다.

경피 전달 장치("패치")가 또한 사용될 수 있다. 상기한 경피 패치는 조절된 양의 연속적이거나 불연속적인 화합물의 주입액을 제공하도록 사용될 수 있다. 약제를 전달하기 위한 경피 패치의 구성 및 용도는 당업계에 널리 공지되어 있다. 이에 대해서는 본원에 참고로 포함된, 예를 들어 미국 특허 제 5,023,252호 (1991년 6월 11일 자로 등록됨)를 참고하길 바란다. 상기 패치는 약제의 연속적, 박동성, 또는 맞춤형 전달(on-demand delivery)을 위해 구성될 수 있다.

약제 조성물을 뇌로 도입시키는 것이 바람직하거나 필수적인 경우에 직접 또는 간접적인 정위 기술이 사용될 수 있다. 직접적인 기술은 대개 약물 전달 카테터를 숙주의 심실계 내로 정위시켜 혈뇌 장벽을 우회하도록 하는 것에 관련된다. 생물학적 인자를 신체의 특정의 해부학적 영역으로 전달시키는데 사용된 그러한 하나의 이식가능한 전달 시스템이 미국 특허 제 5,011,472호에 기재되어 있고, 이는 본원에 참고로 포함된다.

간접적인 기술은 대개 친수성 약물을 지질 가용성 약물로 전환시킴으로써 약물 잠복과정(drug latentiation)을 제공하도록 조성물을 제형화하는 것에 관련된다. 잠복과정은 일반적으로, 약물을 더욱 지질-가용성이 되게 하고 혈뇌 장벽을 통한 전달에 대해 순종적이도록 약물 상에 존재하는 히드록시, 카르보닐, 설페이트 및 1차 아민 기를 차단함으로써 나타난다. 다르게는, 친수성 약물의 전달은 혈뇌 장벽을 일시적으로 개방시킬 수 있는 고장성(hypertonic) 용액의 동맥내 주입에 의해 향상될 수 있다.

혈청 반감기를 향상시키기 위해서, 화합물은 캡슐화되고, 리포좀의 루멘 내로 도입되고, 콜로이드로서 준비되거나, 화합물의 연장된 혈청 반감기를 제공하는 통상적인 기술이 사용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 참고로 포함된, 스조카(Szoka) 등의 미국 특허 제 4,235,871호, 4,501,728호 및 4,837,028호에 기재된, 리포좀을 제조하기 위한 다양한 방법이 이용가능하다.

약제 조성물은 다양한 약물 전달 시스템에 사용하기에 적합하다. 본 발명에 사용하기에 적합한 제형은 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, PA, 17th ed. (1985))으로부터 확인된다.

제공된 화합물 및 약제 조성물은 바이러스 감염증 및 관련된 질환의 치료 및 예방에서 생물학적 활성을 나타내며, 따라서 사람을 포함하는 포유동물에서 바이러스 감염증 및 관련된 질환, 예컨대 출혈열 바이러스의 치료에서 유용하게 사용된다.

출혈열 바이러스(HFV)는 유사한 임상적 특징을 지니는 다양한 질환 증후군을 일으키는 RNA 바이러스이다. 효력있는 생물 무기로서 주목되는 HFV에는 이들로 제한되는 것은 아니나, 아레나비리데(주닌, 마추포, 구아나리토, 사비아, 및 라싸), 필로비리데(에볼라 및 마르버그 바이러스), 플라비비리데(황열, 옴스크 출혈열 및 키야사나 삼림병 바이러스) 및 번야비리데(리프트 계곡열 및 크리미안-콩고 출혈열)가 포함된다. 자연 발생 아레나바이러스 및 효력있는 조작된 아레나바이러스가 미국 질병 통제 및 예방 센터에 따르면 대량 살상에 대해 가장 큰 잠재력을 지니는 그러한 작용제인 카테고리 A의 병원균 리스트에 포함되어 있다.

위험 인자에는 아프리카 또는 아시아로의 여행, 동물 시체의 취급, 감염된 동물 또는 사람과의 접촉, 및/또는 절지동물에 의한 교상(arthropod bite)이 포함된다. 아레나바이러스는 감염된 혈액 및/또는 신체 분비물과의 직접적인 접촉 후에 매우 감염되기 쉽다. 사람은 대개 감염된 설치류, 감염된 절지동물에 의한 교상, 동물 시체와의 직접적인 접촉, 감염된 설치류 배설물의 흡입 및/또는 설치류 배설물로 오염된 음식물의 주입을 통해 감염되게 된다. 타카리브 바이러스는 박쥐와 관련되었다. 출혈열의 공기를 통한 감염이 다른 감염 모드이다. 개인 대 개인의 접촉이 또한 몇몇의 경우에서 일어날 수 있다.

모든 출혈열은 유사한 임상적 증상을 나타낸다. 그러나, 일반적으로 임상 소견은 비특이적이며 가변적이다. 잠복기간은 대략 7 내지 14일이다. 열 및 불쾌감, 빈호흡, 상대적 서맥, 저혈압, 순환기 충격, 결막 주사, 인두염, 임파종, 뇌염, 근육통, 척추 통증, 두통 및 현기증, 및 피부의 촉각과민증과 함께 서서히 발병한다. 일부 감염된 환자들은 출혈 증상으로 진행되지 않을 수 있다.

특화된 실험실에서의 진단 방법에는 항원-포획 효소 면역 측정법(ELISA)에 의한 항원 검출, 항체-포획 효소 면역 측정법에 의한 IgM 항체 검출, 역전사효소 폴리머라제 연쇄 반응(RT-PCR) 및 바이러스 분리법이 포함된다. 항원 검출(효소면역 측정법에 의한) 및 역 전사효소 폴리머라제 연쇄 반응이 급성의 임상적 셋팅에서 가장 유용한 진단 기술이다. 바이러스 분리법은 제한된 가치를 지니는데, 그 이유는 이 방법은 바이오안전 수준 4 (BSL-4)의 실험실을 요하기 때문이다.

하기 실시예에서, 약어가 이상에서 정의되지 않은 경우, 이것은 일반적으로 허용되는 의미를 갖는다. 또한, 모든 온도는 섭씨 온도이다(다르게 지시되지 않는 한). 하기한 방법들이 표시된 바와 같이 하기 주어진 화합물을 제조하는데 사용되었다.

실시예 1 - 일반적인 합성 과정

단계 1: THF (2ml) 중의 디니트로플루오라이드 (2 mmol)의 용액에 탄산세슘 (780 mg, 2.4 mmol) 및 아닐린(H₂N-Ar¹, 2 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 48℃로 밤새 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 이것을 사전 패킹된 5g 실리카 카트리지를 통해 여과하고, EtOAc(약 15 ml)로 용리하였다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 미정제 물질을 정제 없이 이후 사용하였다.

단계 2 : EtOAc 중의 단계 1로부터의 미정제 출발 물질의 용액에 1회량의(a scoop of) 10% Pd/C (약 50 mg)을 첨가하였다. 시험관을 밀봉시키고, 아르곤을 플러싱시킨 다음 H₂ 벌루운 아래에 두었다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 EtOAc로 용리하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 미정제 물질을 정제 없이 이후 사용하였다.

단계 3: 단계 2로부터의 미정제 물질을 4N HCl(2ml) 및 포름산(0.5 ml) 중에 현탁시켰다. 이 혼합물을 1.5시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 5N NaOH를 첨가하여 pH를 약 13으로 조정하였다. 혼합물을 DCM(3 x 5ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에서 증발시켜 미정제 생성물을 수득하고 이것을 정제 없이 이후 사용하였다.

단계 4 : DCM (3 ml) 중의 단계 3으로부터의 미정제 출발물질의 용액에 알데히드(Ar₂-CHO, 2mmol) 및 Na(OAc)₃BH(630 mg, 3mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다(TLC에 의해 반응이 종료되는 경우). 미정제 반응 혼합물을 여과하고 이것을 40g RediSep 실리카 겔 카트리지 상으로 로딩시키고, 헥산 중의 EtOAc 구배를 이용하여 용리하여 최종 생성물을 수득하였다. LC-MS 및 ¹H NMR로 존재를 확인하고, 순도는 HPLC로 확인하였다.

실시예 2 - 제형 1

하기 성분을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다:

성분 양 (mg/캡슐)

활성 성분 30.0

전분 305.0

마그네슘 스테아레이트 5.0

상기 성분을 혼합하고 340 mg의 양으로 경질의 젤라틴 캡슐 내로 충전시켰다.

실시예 3 - 제형 2

정제 제형을 하기 성분을 이용하여 제조하였다:

성분 양 (mg/캡슐)

활성 성분 25.0

미세결정성 셀룰로스 200.0

콜로이드성 실리콘 디옥사이드 10.0

스테아르산 5.0

상기 성분들을 배합하고 압축하여 정제를 형성하는데, 각 정제는 240 mg으로 무게 측정되었다.

실시예 4 - 제형 3

하기 성분을 함유하는 건조 분말 흡입기 제형을 제조하였다:

성분 중량%

활성 성분 5

락토스 95

활성 혼합물을 락토스와 혼합하고, 이 혼합물을 건조 분말 흡입 장치에 첨가하였다.

실시예 5 - 제형 4

각각 30 mg의 활성 성분을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조하였다:

성분 양 (mg/캡슐)

활성 성분 30.0 mg

전분 45.0 mg

미세결정성 셀룰로스 35.0 mg

폴리비닐피롤리돈

(10% 수용액으로서) 4.0 mg

나트륨 카르복시메틸 전분 4.5 mg

마그네슘 스테아레이트 0.5 mg

탈크 1.0 mg

-------

총 120 mg

활성 성분, 전분 및 셀룰로스를 No. 20 메시의 U.S. 체를 통과시키고 완전히 혼합하였다. 폴리비닐-피롤리돈의 용액을 생성된 분말과 혼합시키고, 이후 16 메시의 U.S. 체를 통과시켰다. 이렇게 생성된 과립을 50 내지 60℃에서 건조시키고, 16 메시의 U.S. 체를 통과시켰다. 사전에 No. 30 메시의 U.S. 체를 통과시킨 나트륨 카르복시메틸 전분, 마그네슘 스테아레이트 및 탈크를 이후 상기 과립에 첨가하고 혼합한 후에, 타정기 상에서 압축하여 각각의 무게가 150 mg인 정제를 생산하였다.

실시예 6 - 제형 5

각각 40 mg의 약제를 함유하는 캡슐을 하기와 같이 제조하였다:

성분 양 (mg/캡슐)

활성 성분 40.0 mg

전분 109.0 mg

마그네슘 스테아레이트 1.0 mg

--------

총 150.0 mg

활성 성분, 셀룰로스, 전분, 마그네슘 스테아레이트를 배합하고, No. 20 메시의 U.S. 체를 통과시키고, 150 mg의 양으로 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전시켰다.

실시예 7 - 제형 6

각각 25 mg의 활성 성분을 함유하는 좌약을 하기와 같이 제조하였다:

성분 양

활성 성분 25 mg

포화된 지방산 글리세리드 최대 2,000 mg

활성 성분을 No. 60 메시의 U.S. 체를 통과시키고 필요한 최소한의 열을 이용하여 미리 용융시킨 포화된 지방산 글리세리드 중에 현탁시켰다. 이후, 혼합물을 공칭 2.0 g 용량의 좌약 몰드에 붓고 냉각시켰다.

실시예 8 - 제형 7

5.0 ml의 용량 당 각각 50 mg의 약제를 함유하는 현탁액을 하기와 같이 제조하였다:

성분 양

활성 성분 50.0 mg

크산탄 검 4.0 mg

나트륨 카르복시메틸 셀룰로스(11%)

미세결정성 셀룰로스(89%) 500 mg

수크로스 1.75 g

나트륨 벤조에이트 10.0 mg

향미제 및 착색제 q.v.

정제수 최대 5.0 ml

약제, 수크로스 및 크산탄 검을 배합하고, No. 10 메시의 U.S. 체를 통과시킨 다음, 수 중의 미세결정성 셀룰로스와 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스의 사전 제조한 용액과 혼합하였다. 나트륨 벤조에이트, 향미제 및 착색제를 약간의 물로 희석하고 교반하면서 첨가하였다. 충분한 물을 이후에 첨가하여 요구되는 용량을 생성시켰다.

실시예 9 - 제형 8

각각 15 mg의 활성 성분을 함유하는 경질 젤라틴 정제를 하기와 같이 제조하였다:

성분 양 (mg/캡슐)

활성 성분 15.0 mg

전분 407.0 mg

마그네슘 스테아레이트 3.0 mg

--------

총 425.0 mg

활성 성분, 셀룰로스, 전분 및 마그네슘 스테아레이트를 배합하고, No. 20 메시의 U.S. 체를 통과시키고, 560 mg의 양으로 경질 젤라틴 캡슐 내로 충전시켰다.

실시예 10 - 제형 9

정맥내 제형은 하기와 같이 제조할 수 있다:

성분 양 (mg/캡슐)

활성 성분 250.0 mg

등장성 식염수 1000 ml

치료 화합물 조성물을, 일반적으로 멸균성 접근 포트, 예를 들어 정맥내 용액 백을 구비한 용기, 또는 피하 주사 바늘 또는 유사한 예리한 장치에 의해 관통가능한 스토퍼를 구비한 바이알 내로 위치시켰다.

실시예 11 - 제형 10

국소 제형을 하기와 같이 제조할 수 있다:

성분 양

활성 성분 1 내지 10 g

에멀젼화 왁스 30 g

액상 파라핀 20 g

연질의 백색 바셀린 최대 100 g

연질의 백색 바셀린(white soft paraffin)을 용융될 때까지 가열하였다. 액상 파라핀 및 에멀젼화 왁스를 혼입시키고 용해될 때까지 교반시켰다. 활성 성분을 첨가하고 분산될 때까지 계속하여 교반하였다. 이후, 혼합물을 고상이 될 때까지 냉각시켰다.

실시예 12 - 제형 11

에어로졸 제형을 하기한 바와 같이 제조할 수 있다: 30.0 mg/ml의 농도에서 0.5% 중탄산나트륨/식염수 (w/v) 중의 후보 화합물의 용액을 하기 과정을 이용하여 제조하였다:

0.5% 중탄산나트륨/식염수 스톡 용액: 100.0 ml의 제조

성분	g/100.0 ml	최종 농도
중탄산나트륨	0.5 g	0.5%
식염수	100.0 ml가 되게 하는 양	100%가 되게 하는 양

과정:

1. 0.5 g의 중탄산나트륨을 100 ml 용량의 플라스크 내로 첨가하였다.

2. 대략 90.0 ml의 식염수를 첨가하고 용해될 때까지 초음파 처리하였다.

3. 100.0 ml가 되게 하는 양으로 식염수를 첨가하고 완전히 혼합시켰다.

30.0 mg/ml 후보 화합물: 10.0 ml의 제조

성분	g/10.0 ml	최종 농도
후보 화합물	0.300 g	30.0 mg/ml
0.5% 중탄산나트륨/ 식염수 스톡 용액	10.0 ml가 되게 하는 양	100%가 되게 하는 양

과정:

1. 0.300 g의 후보 화합물을 10.0 ml 용량의 플라스크 내로 첨가하였다.

2. 대략 9.7 ml의 0.5% 중탄산나트륨/식염수 스톡 용액을 첨가하였다.

3. 후보 화합물이 완전히 용해될 때까지 초음파 처리하였다.

4. 0.5% 중탄산나트륨/식염수 스톡 용액을 사용하여 10.0 ml가 되도록 첨가하고 혼합하였다.

실시예 13 - 본 발명의 화합물의 항바이러스 활성 측정

라싸 열 바이러스를 사용한 연구는 최대한의 실험실 봉쇄에 대한 요건(BSL-4)으로 인해 상당한 논리 및 안전도 문제를 제기한다. 따라서, 덜 제한적인 BSL-2 실험실 조건 아래에서 다수의 화합물을 평가하기에 적합한 항-라싸 열 바이러스 활성에 대한 대리(surrogate) 검정이 개발되었다. 숙주 세포 내로 라싸 바이러스 진입을 차단할 수 있는 화합물을 확인하기 위해 그러한 하나의 검정을 진행시켰다. 이 검정은 그 바이러스 자체가 아니라 라싸 열 바이러스로부터 엔블로프 글리코단백질 만을 사용하며, 이에 따라 정상적인 BSL-2 조건 하에서 안전하게 수행될 수 있다. 바이러스 진입 단계는 항바이러스 약물을 진행시키기 위한 유인성 표적인데, 그 이유는 이것이 모든 바이러스 생애 주기의 중요한 성분이기 때문이다. 또한, 항바이러스 표적, 즉 바이러스 엔블로프와 숙주 세포의 상호작용, 및 상기 엔블로프의 후속하는 구조적 재배열은 바이러스에 대해 특이적이다. 따라서, 효과적인 억제제는 숙주에서의 과정을 덜 방해할 것이다.

루시퍼라제 리포터를 사용한 라싸 엔블로프 및 복제-결핍된 HIV 프로바이러스의 공동-형질감염(co-transfection)에 의해 생성되는 바이러스 유사형태가, 라싸 엔블로프의 기능을 평가하는데 사용된다. 프로바이러스는 HIV 엔블로프가 발현되지 않도록 조작되며, 이에 따라 이종기원의 바이러스 엔블로프 단백질은 세포 표면 단백질을 비특이적으로 포획하는 출아 바이러스 입자로서 얻어진다. 이러한 방식으로 준비된 유사형태는 이종기원의 엔블로프를 통해 세포를 감염시킬 것이고, 일반적으로 이종기원의 엔블로프(2, 9, 26, 31, 33)의 기능을 평가하는데 사용된다. 감염은 통합된 HIV 리포터 작제물로부터 생성된 루시퍼라제 시그널로 측정된다. 배양 세포주를 감염시키는데 사용된 감염 바이러스의 양은, 여러 차수의 세기에 걸쳐, 감염된 세포에서 생성된 루시퍼라제 매개된 발광에 직접적으로 비례한다. 이 검정은 라싸 바이러스 진입 억제제에 대해 높은 처리량을 갖는 스크린의 토대가 되었고, 이에 대해 몇몇의 400,000 소분자 화합물의 라이브러리가 시험되었다. 적어도 75%까지 억제된 루시퍼라제 활성에 2차 특이성 카운터-스크린이 실시되었고, 여기서 관련되지 않은 에볼라 바이러스 글리코단백질을 사용한 제 2 유사형태가 특이성 대조로서 사용되었다. 둘 모두의 유사형태를 억제시킨 화합물은 세포에 대해 독성을 나타내기 쉽거나 HIV 플랫폼을 표적화하고, 이에 따라 거부되었다. 상기 기준을 충족하는 화합물의 남아있는 푸울(pool)(약 300 내지 400)을, 화학적 작업용이성(tractability), 효능 및 선택성에 대해 추가로 조사하였다.

먼저, 히트 화합물(hit compound)의 화학적 구조를 화학적 작업용이성에 대해 조사하였다. 화학적으로 다루기 쉬운 화합물이란, 합리적인 화학적 방법론을 이용하여 합성적으로 접근가능하고, 화학적으로 안정한 작용가 및 잠재적인 약물 유사 품질을 보유하는 화합물로 정의된다. 이러한 의학적인 화학 필터를 통과한 히트를 이들의 효능에 대해 평가하였다. 화합물 효능은 광범위한 농도에 걸쳐 억제 활성을 측정함에 의해 평가되었다. 비선형 회귀법을 사용하여 베스트-피트(best-fit) 억제 곡선을 생성시키고, 50% 유효 농도(EC₅₀)를 계산하였다. 주어진 화합물의 선택성 또는 특이성은 전형적으로 이의 생물학적 효과에 대한 이의 세포독성의 비로 표시된다. 세포 증식 검정이 50% 세포독성 농도(CC₅₀)를 계산하는데 사용되고; EC₅₀에 대한 이 값의 비를 치료 지수(T.I. = CC₅₀/EC₅₀)라 칭한다. 2 타입의 검정을 세포독성을 측정하는데 사용하였고, 이둘 모두는 대사적으로 활성인 세포에서 생성된 리덕타제 활성을 정량화하기 위한 표준 방법이다(28). 하나는, 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐-테트라졸륨 브로마이드의 환원을 측정하는 비색법이고, 다른 방법은 레사주린(알라마르 블루)의 환원을 측정하기 위해 형광분석법을 이용한다. 선택성은, 관련되지 않은 바이러스 엔블로프로 유사형태화된 바이러스에 대한 억제 활성을 평가함에 의해 추가로 특성화될 수 있었다. 히트 화합물에 대한 EC₅₀을, 하기한 3개의 상이한 바이러스 엔블로프 중 하나를 함유하는 HIV 유사형태에 대해 측정하였다: 라싸, 에볼라, 및 소포 구내염 바이러스(VSV). 따라서 EC₅₀ 사이의 비는 화합물 특이성의 정량적인 척도가 되었고, 80 미만의 비를 갖는 화합물은 거부되었다.

벤즈이미다졸 화합물을 항바이러스 활성에 대해 스크리닝하였고, 이는 구조-활성 관계의 후속하는 연구를 위한 기초를 제공하였다. 이 스크리닝으로부터, 다수의 매우 효능있는 항바이러스 화합물이 확인되었다. 하나의 분류로서, 이들 화합물은 소수성이며 불량한 수용해도를 입증한다. 코어 벤즈이미다졸에 대한 생물학적 활성의 의존성을 연구하고 또한 용해도를 개선시키는 방법을 시험하기 위해, 다수의 아자벤즈이미다졸을 합성하였다(하기 표 5). 일반적으로, 이러한 아자벤즈이미다졸은 생물학적 활성에 대해 충분히 내성이 있다. 또한, 7-아자벤즈이미다졸 코어(화합물 1 - 하기 표 5 참조)는 라싸 엔블로프 글리코단백질에 의해 매개된 바이러스 진입에 대한 효능을 상당히 증가시켰음이 확인되었다.

본원에서 개시된 화합물을 효능, 용해도 및 다른 특징을 개선시키도록 합성하였다. 상기 표시한 바대로, 화합물 1은 239T 세포에서의 라싸 GP-유사형태 바이러스에 대한 검정에서 EC₅₀ 1.13nm를 지녔으므로 매우 효능있는 것으로 확인된다(표 5)

본 발명의 화합물의 항바이러스 활성

참고 문헌

본원에 인용된 모든 참고문헌은 모든 목적에 대해 이의 전문이 본원에 참고로 포함된다.

본 발명을 이의 바람직한 구체예의 측면에서 설명하였지만, 본 발명은 당업자에게 이해되듯이 더욱 광범위하게 적용가능하다. 본 발명의 범위는 단지 하기 첨부된 특허청구범위에 의해서만 제한된다.

Claims (31)

1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
   

   

   
   상기 식에서,
   B, D, E 및 G는 독립적으로 N 또는 C-R'이고, 단, 이들 중 하나 이상은 N이며;
   R'은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실옥시, 아릴아실옥시, 헤테로아릴아실옥시, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아실아미노, 아릴아실아미노, 헤테로아릴아실아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 히드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카르바모일, 치환된 카르바모일, 할로겐, 시아노, 이소시아노 및 니트로로 구성되는 군으로부터 선택되고;
   R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 히드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 알콕시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 카르바모일로 구성되는 군으로부터 선택되고;
   R¹ 및 R²는
   (a) 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 히드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 알콕시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 카르바모일로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 경우,
   (b) R¹ 및 R²는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 고리 내에 하나 또는 그 초과의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않는 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하는 경우,
   (c) R¹ 또는 R²는, 이것이 결합되는 탄소 원자, 이 탄소에 이웃하는 질소, 이 질소와 E 또는 D 사이의 탄소, 및 E 또는 D가 C-R'인 경우에 E 또는 D의 R'와 함께, 고리 중에 하나 또는 그 초과의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않는 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하는 경우, 및
   (d) R¹ 또는 R²는 이것이 결합되는 탄소 원자, 및 Ar²의 탄소의 일부 또는 전부와 함께, 고리 중에 하나 또는 그 초과의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않는 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하는 경우로 구성되는 군으로부터 선택되며;
   Ar¹ 및 Ar²는 독립적으로 (미)치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
2. 제 1항에 있어서, R¹이 수소인 화합물.
3. 제 1항에 있어서, R²가 수소인 화합물.
4. 제 1항에 있어서, Ar¹이 일치환된 페닐인 화합물.
5. 제 1항에 있어서, Ar²가 일치환된 페닐인 화합물.
6. 제 4항에 있어서, 일치환된 페닐이 에톡시-페닐인 화합물.
7. 제 1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 [3-(4-에톡시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일]-(4-에틸-벤질)-아민; [3-(6-에톡시-피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일]-(4-에틸-벤질)-아민; [3-(4-에톡시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일]-(5-메틸-피리딘-2-일메틸)-아민; [1-(4-에톡시-페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일]-(4-에틸-벤질)-아민; [1-(4-에톡시-페닐)-1H-벤조트리아졸-5-일]-(4-에틸-벤질)-아민; N-[3-(4-에톡시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일]-(4-에틸-벤질)-아세트아미드; N-[3-(4-에톡시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일]-N-(4-에틸-벤질)-벤즈아미드; 2-디메틸아미노-N-[3-(4-에톡시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일]-N-(4-에틸-벤질)-아세트아미드 히드로클로라이드; N-[3-(4-에톡시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일]-N-(4-에틸-벤질)-석신아민산; N-[3-(4-에톡시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일]-(4-에틸-벤질)-메탄설폰아미드; N-[3-(4-에톡시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일]-(4-에틸-벤질)-벤젠설폰아미드; 및 [3-(4-에톡시-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일]-(4-에틸-벤질)-아민으로 구성되는 군으로부터 선택되는 화합물.
8. 제 1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 [3-(4-에톡시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일]-(4-에틸-벤질)-아민인 화합물.
9. 제 1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 [1-(4-에톡시-페닐)-1H-벤조트리아졸-5-일]-(4-에틸-벤질)-아민인 화합물.
10. 제 1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 [3-(4-에톡시-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일]-(4-에틸-벤질)-아민인 화합물.
11. 제 1항의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물.
12. 바이러스 감염 또는 그와 관련된 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    상기 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 치료학적 유효량으로 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법:
    

    

    
    상기 식에서,
    B, D, E 및 G는 독립적으로 N 또는 C-R'이고, 단, 이들 중 하나 이상은 N이며;
    R'은 수소, 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 히드록시, 알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아실옥시, 아릴아실옥시, 헤테로아릴아실옥시, 알킬설포닐옥시, 아릴설포닐옥시, 티오, 알킬티오, 아릴티오, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, 아실아미노, 아릴아실아미노, 헤테로아릴아실아미노, 알킬설포닐아미노, 아릴설포닐아미노, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 히드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 카르복시, 알콕시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카르바모일, 치환된 카르바모일, 할로겐, 시아노, 이소시아노 및 니트로로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 히드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 알콕시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 카르바모일로 구성되는 군으로부터 선택되고;
    R¹ 및 R²는
    (a) 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아실, 아릴아실, 헤테로아릴아실, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 헤테로아릴설피닐, 히드록시설포닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐, 아미노설포닐, 치환된 아미노설포닐, 알콕시카르보닐, 시클로알킬옥시카르보닐, 아릴옥시카르보닐, 카르바모일 및 치환된 카르바모일로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되는 경우,
    (b) R¹ 및 R²는 이들이 결합되는 탄소 원자와 함께, 고리 내에 하나 또는 그 초과의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않는 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하는 경우,
    (c) R¹ 또는 R²는, 이것이 결합되는 탄소 원자, 이 탄소에 이웃하는 질소, 이 질소와 E 또는 D 사이의 탄소, 및 E 또는 D가 C-R'인 경우에 E 또는 D의 R'와 함께, 고리 중에 하나 또는 그 초과의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않는 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하는 경우, 및
    (d) R¹ 또는 R²는 이것이 결합되는 탄소 원자, 및 Ar²의 탄소의 적어도 일부와 함께, 고리 중에 하나 또는 그 초과의 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않는 치환되거나 치환되지 않은 고리를 형성하는 경우로 구성되는 군으로부터 선택되며;
    Ar¹ 및 Ar²는 독립적으로 (미)치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다.
13. 제 12항에 있어서, R¹이 수소인 방법.
14. 제 12항에 있어서, R²가 수소인 방법.
15. 제 12항에 있어서, Ar¹이 일치환된 페닐인 방법.
16. 제 12항에 있어서, Ar²가 일치환된 페닐인 방법.
17. 제 16항에 있어서, 일치환된 페닐이 에톡시-페닐인 방법.
18. 제 12항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 [3-(4-에톡시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일]-(4-에틸-벤질)-아민; [3-(6-에톡시-피리딘-3-일)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일]-(4-에틸-벤질)-아민; [3-(4-에톡시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일]-(5-메틸-피리딘-2-일메틸)-아민; [1-(4-에톡시-페닐)-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-5-일]-(4-에틸-벤질)-아민; [1-(4-에톡시-페닐)-1H-벤조트리아졸-5-일]-(4-에틸-벤질)-아민; N-[3-(4-에톡시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일]-(4-에틸-벤질)-아세트아미드; N-[3-(4-에톡시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일]-N-(4-에틸-벤질)-벤즈아미드; 2-디메틸아미노-N-[3-(4-에톡시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일]-N-(4-에틸-벤질)-아세트아미드 히드로클로라이드; N-[3-(4-에톡시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일]-N-(4-에틸-벤질)-석신아민산; N-[3-(4-에톡시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일]-(4-에틸-벤질)-메탄설폰아미드; N-[3-(4-에톡시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일]-(4-에틸-벤질)-벤젠설폰아미드; 및 [3-(4-에톡시-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일]-(4-에틸-벤질)-아민으로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
19. 제 12항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 [3-(4-에톡시-페닐)-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-일]-(4-에틸-벤질)-아민인 방법.
20. 제 12항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 [1-(4-에톡시-페닐)-1H-벤조트리아졸-5-일]-(4-에틸-벤질)-아민인 방법.
21. 제 12항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 [3-(4-에톡시-페닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-6-일]-(4-에틸-벤질)-아민인 방법.
22. 제 12항에 있어서, 포유동물이 사람인 방법.
23. 제 12항에 있어서, 바이러스 감염이 아레나바이러스 감염인 방법.
24. 제 23항에 있어서, 아레나바이러스가 라싸(Lassa), 주닌(Junin), 마추포(Machupo), 구아나리토(Guanarito), 사비아(Sabia), 화이트워터 애로요(Whitewater Arroyo), 차파레(Chapare), LCMV 및 LCMV-유사 바이러스로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
25. 제 24항에 있어서, LCMV-유사 바이러스가 단데농(Dandenong), 타카리브(Tacaribe) 및 피친데(Pichinde)로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법.
26. 제 12항에 있어서, 바이러스 감염이 라싸 열, 아르헨티나 출혈열, 볼리비아 출혈열, 및 베네수엘라 출혈열로 구성되는 군으로부터 선택된 병태와 관련되는 방법.
27. 제 26항에 있어서, 바이러스 감염이 라싸 열과 관련되는 방법.
28. 제 12항에 있어서, 항바이러스제, 백신 및 인터페론으로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 제제(agent)를 공동 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
29. 제 28항에 있어서, 항바이러스제가 리바바린(Ribavirin)인 방법.
30. 제 28항에 있어서, 항바이러스제가 시도포비르(cidofovir)인 방법.
31. 제 28항에 있어서, 인터페론이 페길화되는 방법.