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KR20090121338A - 두 개 이상의 기관지확장제 또는 기관지확장제와 코르티코스테로이드의 약제학적 조합 - Google Patents

두 개 이상의 기관지확장제 또는 기관지확장제와 코르티코스테로이드의 약제학적 조합 Download PDF

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KR20090121338A
KR20090121338A KR1020097019295A KR20097019295A KR20090121338A KR 20090121338 A KR20090121338 A KR 20090121338A KR 1020097019295 A KR1020097019295 A KR 1020097019295A KR 20097019295 A KR20097019295 A KR 20097019295A KR 20090121338 A KR20090121338 A KR 20090121338A
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KR
South Korea
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combination
pharmaceutically acceptable
propellant
amount
formoterol
Prior art date
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Ceased
Application number
KR1020097019295A
Other languages
English (en)
Inventor
아마르 룰라
게나 말호트라
Original Assignee
씨아이피엘에이 엘티디.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Application filed by 씨아이피엘에이 엘티디. filed Critical 씨아이피엘에이 엘티디.
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Abstract

(a) 두 개 이상의 기관지확장제의 조합, 또는 (b)하나 이상의 코르티코스테로이드와 조합된 하나 이상의 기관지확장제의 조합을 포함하는 약제학적 조합(pharmaceutical combination)이 개시된다.
흡입, COPD, 기관지확장제, 코르티코스테로이드.

Description

두 개 이상의 기관지확장제 또는 기관지확장제와 코르티코스테로이드의 약제학적 조합{Pharmaceutical combinations of at least two bronchodilators or of a bronchodilator with a corticosteroid}
본 발명은 호흡기 질환, 염증성 질환 또는 폐쇄성 기도 질환(obstructive airway disease)의 예방 또는 치료에서 동시 투여 또는 순차적 투여를 위한 흡입용 약제의 조합에 관한 것이다.
만성 폐쇄성 폐질환(COPD)은 완전히 가역적이지 않은 기류 폐쇄(airflow limitation)을 특징으로 하는 예방가능하고 치료가능한 질병 상태이다.
기류 폐쇄는 통상적으로 진행성이고 주로 흡연에 의해 유발되는 유해한 입자 또는 기체에 대한 폐의 비정상적인 염증 반응과 연관된다.
만성 폐쇄성 폐질환은 2020년까지는 제3위의 사망원인이 될 것으로 예상된다. 현재 약 1400만명의 인도인이 COPD를 앓고 있다. 현재 인도에는 9400만명의 흡연인구가 있다. 흡연 관련 질병으로 인해 매년 백만명(10 lakh)의 인도인이 사망한다.
COPD가 폐에 영향을 미치나, COPD는 또한 심각한 전신적 결과를 가져온다.
현재 다양한 치료법이 COPD의 치료를 위해 이용되고 있다. 기관지확장제와 스테로이드가 사용되고 있는 주요한 약물 종류이다.
WOO139745는 포르모테롤과 그의 염 또는 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 미립자 희석제(particulate diluent)를 포함하는 건조 분말 흡입제(dry powder inhalation)를 개시한다.
속효성(short acting) 항콜린성 이프라트로피움 브로미드와 지속성(long acting) β-작용제 살메테롤을 이용한 조합 요법(combination therapy)이 특허 WOO176601에 개시된다.
항콜린제 및 베타 작용제와 함께 스테로이드를 이용하는 추가적인 조합 요법이 US6423298 및 WO0207672에 기재된다.
WO0207672는 의약용 에어로졸 제제에 관한 것이고, 보다 구체적으로, 미립자형 약물 또는 둘 이상의 미립자형 약물, 분사제(propellant) 및 물을 포함한 안정화제를 포함하는 의약용 에어로졸 제제에 관한 것이다. 상기 약제는 알부테롤, 아트로핀, 부데소니드, 크로몰린, 에피네프린, 에페드린, 펜타닐, 플루니솔리드, 포르모테롤, 이프라트로피움 브로미드, 이소프로테레놀, 피르부테롤, 프레드니손, 모메타손, 트리암시놀론, 아세토니드, 살메테롤, 아밀로리드, 플루티카손, (-) 4-아미노-3,5-디클로로-a-[[[6 (2피리디닐)에톡시]헥실]아미노]메틸] 벤젠-메탄올 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 수화물 및 용매화물(solvate)로 구성된 군으로부터 선택된다.
US6423298은 흡입에 의한 또는 비강 경로에 의한 투여를 위한, 둘 이상의 활성물질을 갖는 에어로졸용 약제학적 제제에 관한 것이다.
WO2004019985는 다른 에어로졸용 약제학적 제제를 개시한다.
본 발명이 속하는 기술 분야에서 다양한 다른 조합들이 알려져 있다. 그러나, 이 약물들과 관련된 문제는 모두가 1일 1회 투여용은 아니며 또한, 일부는 1일 1회 투여용이나, 그들은 조합을 구현하기 위해 추가적인 투여량의 베타 작용제를 요구한다는 것이다.
환자 순응도(patient compliance)의 측면에서도, 치료는 환자가 상이한 투여 방법(dosage regimen), 상이한 투여 빈도 등에 따를 것을 요구한다.또한, 대부분의 약제가 에어로졸의 제형이므로, 환자는 여러 개의 제제 및 분배기(dispenser)를 휴대해야 한다.
따라서, 환자에게 1일 1회 투여되고 조합 투여량을 구현하기 위해 베타-작용제 또는 기타 약물의 또 다른 투여량을 투여받지 않아도 되는 조합을 제제화하고 제공해야 하는 요구가 존재한다.
본 발명의 목적은 본 발명은 호흡기 질환, 염증성 질환 또는 폐쇄성 기도 질환의 예방 또는 치료에서 투여되는 흡입용 약제의 조합을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 1일 1회 투여를 위한 흡입용 약제의 조합을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 그와 같은 신규한 조합을 제제화하는 방법을 제공하는 것이다.
요약:
본 발명의 제1 양태에 따르면, 흡입 경로에 의해 1일 1회 투여를 위한 둘 이상의 활성물질을 포함하는 약제학적 제제가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 흡입 경로에 의해 1일 1회 투여를 위한 둘 이상의 활성물질을 포함하는 상기 약제학적 제제를 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 호흡기, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 예방 또는 치료에서 흡입 경로 투여에 의한 1일 1회 투여를 위한 둘 이상의 활성물질을 포함하는 약제학적 조합이 제공된다.
설명:
전술된 바와 같이, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 효과적인 1일 1회 투여용 제제에 대한 오래된 요구가 있다. 본 발명은 1일 1회 투여를 위한 둘 이상의 활성물질(active)를 포하하는 신규한 제제를 제공한다.
활성물질은 기관지확장제 및 코르티코스테로이드 및 이들의 혼합물로 구성된 다양한 종류로부터 선택될 수 있다. 기관지확장제는 베타-작용제(beta-agonist) 또는 항콜린제 또는 양자 모두일 수 있다.
본 발명자들은 놀랍게도 둘 이상의 기관지확장제의 조합 및/또는 코르티코스테로이드와 조합된 둘 이상의 기관지확장제의 조합이 중심 및 주변 기도(cetral and peripheral air pathway)를 이완시켜서 기류 폐쇄를 개선시키는 상승적 효과, 연장된 기관지 확장을 보이고 감소된 악화와 함께 신속한 작용 발생을 제공한다는 것을 발견했다.
본 발명에서 유용한 약제학적 활성제는 기관지확장제 및 코르티코스테로이드 및 이들의 혼합물로 구성된 다양한 종류로부터 선택된 하나 이상의 약물을 포함한다. 기관지 확장제는 베타-작용제 및/또는 항콜린제일 수 있다. 용어 "베타-촉진성 작용제(beta-agonist agent)" 또는 "베타-작용제(beta-agonist)" 또는 "항콜린제(anticholinergic agent)" 또는 "코르티코스테로이드(corticosteroid)"는 넓은 의미로, 베타-작용제 또는 항콜린제 자체를 포함할 뿐 아니라 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 수화물, 약제학적으로 허용가능한 거울상이성질체, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 약제학적으로 허용가능한 전구약물 등을 포함하도록 이용된다.
베타-작용제는 포르모테롤, AR-포르모테롤, 페노테롤, 카르모테롤, 인다카테롤, 등으로부터 선택될 수 있다. 포르모테롤은 약 4.5-96 mcg 범위의 양으로 존재할 수 있고, AR-포르모테롤은 1.25-96 mcg 범위의 양으로 존재할 수 있으며, 카르모테롤은 0.5-16 mcg 범위의 양으로 존재할 수 있고, 인다카테롤은 25-800 mcg 범위의 양으로 존재할 수 있다.
항콜린제는 아클리디니움, 이프라트로피움, 티오트로피움, 옥시트로피움 등일 수 있다. 티오트로피움은 4.5-160 mcg 범위의 양으로 존재할 수 있다. 아클리디니움은 50-900 mcg 범위의 양으로 존재할 수 있다.
코르티코스테로이드는 부데소니드, 시클레소니드, 모메타손, 베클로메타손 등일 수 있다. 시클레소니드는 40-2880 mcg 범위의 양으로 존재할 수 있고 모메타손은 25-2000 mcg 범위의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 베타 작용제는 카르모테롤이고, 코르티코스테로이드는 시클레소니드이며, 항콜린제는 티오트로피움이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, 베타 작용제는 카르모테롤이고, 코르티코스테로이드는 시클레소니드이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, 항콜린제는 티오트로피움이고 베타 작용제는 카르모테롤이다. 본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, 항콜린제는 아클리디니움이고 베타 작용제는 포르모테롤 및/또는 AR-포르모테롤이다.
본 발명의 제제는 정량 투여량 흡입기(metered dose inhaler, MDI)(또는 에어로졸)로 사용하기에 적합하다. MDI는 정확하게 정량된 부피의 약제학적 조성물을 환자의 폐의 심부까지 투과될 수 있을 정도로 작은, 입자들로 분무화시키기 위해 액화 분사제를 이용하는 소형 약물 전달 시스템(compact drug delivery system)이다. MDI는 치료적 효과의 원하는 부위인 폐로의 약물의 표적화된 전달을 가능하게 한다.
약제학적 조합은 적합한 제제를 제공하기 위해 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 더 조합될 수 있다. 상기 조합은 예를 들면, 분무용 분사제 불포함 흡입 용액으로, (분사제 포함) 에어로졸 조성물로, 또는 흡입용 건조 분말 조성물로 제제화될 수 있다.
건조 분말 흡입용 제제의 경우에, 약물은 단독으로 또는 선택적으로 미분된 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 이용될 수 있고, 상기 담체는 바람직하게는 존재하며 건조 분말 흡입용 조성물에서 담체로 알려진 물질, 예를 들면, 단당류, 이당류, 다당류를 포함한, 당류(saccharide); 및 아라비노오스, 글루코오스, 프럭토오스, 리보오스, 만노오스, 수크로오스, 트레할로오스, 락토오스, 말토오스, 전분, 덱스트란 또는 만니톨과 같은 당 알코올로부터 선택될 수 있다.
바람직하게는, 상기 건조 분말 흡입용 제제에서 약제학적으로 허용가능한 담체는 락토오스이다. 상기 담체는 바람직하게는 상기 제제의 중량의 75% 이상(not less than 75%)의 양으로 존재한다.
건조 분말은 젤라틴 또는 HPMC의 캡슐, 또는 블리스터(blister)로 제공되거나 또는 대안적으로, 상기 건조 분말은 단일 투여량 또는 복수-투여량 건조 분말 흡입 장치 내의 저장소(reservoir)로 담길 수 있다. 상기 건조 분말 조성물 내에 존재하는 활성 성분의 입자 크기 및 담체의 입자 크기는 통상적인 방법, 예를 들면, 에어-제트 밀(air-jet mill), 볼 밀(ball mill), 또는 진동기 밀(vibrator mill)에서의 분쇄, 미세침전(microprecipitation), 분무-건조, 동결건조, 또는 초임계 매질(supercritical media)로부터의 재결정화에 의해 원하는 수준까지 감소될 수 있다.
바람직한 구체예에 따라, 전술된 건조 분말 조성물은 두 개 이상의 약물을 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합하는 단계 및 적합한 건조 분말 흡입기 중의 상기 성분들을 제공하는 단계를 포함하는 것인 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다.
흡입 용액 또는 분무 용액(nebulizing solution)의 경우, 약물이 적합한 비히클서, 습윤제, 장성 조절제(tonicity adjusting agent), pH 조절제, 완충제 및 킬레이트제와 같은 적합한 부형제와 조합될 수 있다. 습윤제는 소디움디옥틸술포숙시네이트; 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 85와 같은 폴리소르베이트; 스판(Span) 20, 스판 40, 스판 60, 스판 80, 스판 120과 같은 소르비탄 지방산 에스테르; 소디움 라우릴 술페이트; 폴리엑톡실화 피마자유(polyethoxylated castor oil); 폴리엑톡실화 수소화 피마자유 등으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 습윤제는 단독으로, 또는 또 다른 습윤제와 함께 조합된 하나 이상의 폴리소르베이트이다. 습윤제의 양(특히, 습윤제가 폴리소르베이트를 포함하는 경우)은 조성물의 0.001 내지 0.1% w/v의 범위에 있다.
본 발명에서 이용될 수 있는, 장성 조절제는 하나 이상의 염화나트륨, 염화칼륨, 염화아연, 염화칼슘 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직한 장성 조절제는 염화나트륨이다.
pH 조절제는 약리학적으로 허용가능한 무기산 또는 유기산, 예를 들면, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산마그네슘, 수산화알루미늄, 탄산알루미늄, 중탄산알루미늄, 탄산칼슘 및 수산화칼슘, 중탄산칼슘 등으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 무기산은 염화수소산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등으로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직한 유기산은 아스코르브산, 시트르산, 말산, 타르타르산, 말레산, 숙신산, 푸마르산, 아세트산, 포름산 및 프로피온산으로 구성된 군으로부터 선택된다. 가장 바라직한 무기산은 염화수소산 및 황산이고, 유기산의 경우, 아스코르브산, 시트르산 및 푸마르산이 가장 바람직하다.
pH 조절제는 약리학적으로 허용가능한 무기 염기 또는 유기 염기로부터 선택될 수 있다. 바람직한 무기 염기는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 탄산나트륨, 수산화칼슘으로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직한 유기 염기는 메틸아민, 에틸렌이민, 히드로퀴논, 에틸아민, 디메틸아민, 에탄올아민, 부틸아민, 디에틸아민으로 구성된 군으로부터 선택된다. 가장 바람직한 염기는 수산화나트륨이다.
바람직하게는, 본 발명에 의해 제공되는 비강 흡입 제제(nasal inhalation formulation)는 3.0. 내지 7.0 범위의 pH를 갖는다.
바람직한 구체예에서, 적합한 킬레이트제 또는 착화제(complexing agent)가 상기 흡입 용액에서 이용되고, 복합 결합(complex bond)을 형성할 수 있는 분자일 수 있다. 바람직한 화합물들은 양이온, 가장 바람직하는 금속 양이온과 착물을 형성하는 효과를 가져야 한다. 본 발명에 따른 제제는 바람직하게는 EDTA, 또는 그의 공지된 염 중 하나, 예를 들면, 소디움 EDTA 또는 디소디움 EDTA를 착화제로 포함한다. 바람직한 작용제는 에틸렌디아민테트라아세트산(EDTA) 또는 그의 염, 예를 들면, 디소디움 염이다.
바람직한 구체예에서, 상기 흡입 용액에서 이용될 수 있는 적합한 완충제는 시트르산과 시트르산 나트륨 또는 시트르산 칼륨; 또는 트리소디움 포스페이트, 디소디움 또는 트리소디움 히드로겐 포스페이트, 소디움 디히드로겐 포스페이트, 포타슘 히드로겐 포스페이트, 포타슘 디히드로겐 포스페이트, 트리포타슘 히드로겐 포스페이트 등과 같은 포스페이트를 포함한다.
본 발명의 조성물(특히, 흡입 용액 또는 현탁액)에서 이용될 적합한 액체 비히클은 극성 용매, 예를 들면, 히드록시기 또는 다른 극성 작용기를 갖는 화합물을 포함한다. 그와 같은 용매는 물 또는 알코올, 예를 들면, 에탄올, 이소프로판올, 및 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜을 포함한 글리콜, 글리콜 에테르, 글리세롤 및 폴리옥시에틸렌 알코올을 포함할 수 있다.
적합한 극성 용매는 또한 물과 같은 양성자성 용매(protic solvent), 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 하나 이상의 식염수용액, 하나 이상의 알코올, 하나 이상의 글리콜, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 용매 또는 그의 성분인 식염수(saline solution)의 경우, 특히 적합한 염은 투여 후 약리적 활성을 전혀 보이지 않거나 또는 무시할 수 있는 수준으로만 보이는 것들이다.
항-미생물 보존제(anti-microbial preservative agent)가 복수-투여량 포장(multi-dose package)을 위해 첨가될 수 있다. 선행 기술로부터 알려진 농도의 적합한 보존제, 특히, 벤잘코늄 클로라이드 또는 벤조산 또는 소디움 벤조에이트와 같은 벤조에이트, 소르브산 또는 포타슘 소르베이트와 같은 소르베이트가 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 자명할 것이다. 가장 바람직한 보존제는 벤잘코늄 클로라이드이다.
바람직한 구체예에 따르면, 전술된 흡입 조성물 또는 분무(nebulizer) 조성물은 둘 이상의 약물 및 선택적으로 킬레이트제, 장성 조절제 및 기타 다른 적합한 성분을 비히클에 용해시키는 단계 및 적합한 pH 조절제를 이용하여 pH를 조정하는 단계를 포함하는 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한, 최종적으로 흡입을 위한 적합한 분배용 용기(예를 들면, 분무기)에 담긴 상기 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에 따르면, 전술된 조성물은 건열(dry heat) 멸균, 습열(moist heat) 멸균, 감마선 조사와 같은 공지된 방법에 의한 활성물질(active)의 멸균을 포함하는 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 멸균된 활성물질은 용기에 담기고 하나 이상의 습윤제, 장성 조절제, pH 조절제, 킬레이트제, 완충제를 포함하는 다른 약제학적으로 허용가능한 성분의 멸균 벌크(sterile bulk)가 API를 담은 용기에 멸균적으로 전달된다. 그 후, 상기 혼합물이 초음파처리(sonication) 또는 자기 교반(magnetic stirring)에 의해 또는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지된 다른 수단에 의해 혼합되고, 최종적으로 전술된 용액이 나머지 벌크에 첨가된다.
MDI를 이용한 압축 에어로졸의 제형인 제제의 경우, 상기 제제는 활성물질과 분사제 외에, 하나 이상의 공용매, 항산화제, 계면활성제, 벌킹제 및 윤활제를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 활성물질은 하나 이상의 분사제와 조합될 수 있다.
본 발명은 분사제 11 (디클로로디플루오로메탄), 분사제 12 (모노플루오로트리클로로메탄), 분사제 114, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로에탄과 같은 하나 이상의 분사제를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 활성성분은 분사제 11 또는 분사제 114, 또는 이들의 조합 및 분사제 12와 본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지된 계면활성제와 조합될 수 있다.
계면활성제는 옥수수 오일, 올리브 오일, 면실유 및 해바라기 종자유와 같은 오일, 액체 파라핀과 같은 광유(mineral oil), 올레산, 및 레시틴과 같은 인지질, 또는 소르비탄 트리올리에이트와 같은 소르비탄 지방산 에스테르, 또는 트윈(Tween) 20, 트윈 60, 트윈 80, PEG-25 글리세릴 트리올리에이트, PVP, 시트르산, PFDA(퍼플루오로-n-데칸산)과 같은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 공지된 광범위한 종류로부터 선택될 수 있다. 계면활성제의 이용은 비교적 우수한 현탁액 품질을 가져온다. 바람직한 계면활성제 중 하나는 레시틴이다. 계면활성제는 0.001-100%의 농도로 이용될 수 있다. 바람직하게는 1% 내지 50%의 범위, 보다 바람직하게는 5% 내지 30%의 농도로 이용될 수 있다. 이 농도들은 활성물질의 중량에 근거한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 활성물질과 계면활성제는 분사제, 바람직하게는 분사제 11 또는 분사제 14, 또는 이들의 조합과 함께 마이크로-밀링되어 슬러리를 형성하고, 그 후, 상기 슬러리가 캔(canister)에 충진될 수 있다. 활성물질은 분사제와 별개로 또는 함께 마이크로-밀링될 수 있다. 마이크로-밀링은 현탁액의 품질을 개선시키고, 보다 우수한 FPD를 생성하기 위해 수행된다.
본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는 CFC 에어로졸의 제조를 위한 방법을 제공한다: (a) 선택적으로, 약물 및 계면활성제를 분사제, 바람직하게는 분사제 11 또는 분사제 114 또는 이들의 조합과 함께 마이크로-밀링하는 단계; (b) 슬러리를 캐니스터에 충전하는 단계; (c) 적합한 밸브로 압축(crimp)하는 단계; 및 (d) 분사제, 바람직하게는 분사제 12를 상기 밸브를 통해 충전(charge)하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기 에어로졸 조성물은 활성물질 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(HFA134a) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로에탄(HFA227) 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예는 활성물질, 분사제 및 공용매를 포함할 수 있다. 그와 같은 경우에, 공용매는 분사제보다 더 큰 극성을 갖는다. 통상적으로, 공용매는 총 제제의 중량 기준으로 0.2 내지 20%의 비율로 존재한다. 사용되는 공용매는 글리콜, 특히, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 글리세롤 또는 에탄올 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 통상적으로 공용매는 에탄올이다.
본 발명은 또한 하기 단계를 포함하는 조성물의 제조 방법을 제공한다: (a) 활성 성분을 캐니스터에 첨가하는 단계, (b) 공용매를 선택적으로 (a)에 첨가하고 초음파 처리하는 단계, (c) 상기 캐니스터를 정량 밸브(metered valve)로 압축하는 단계, 및 (d) 상기 캐니스터에 분사제를 충전하는 단계.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 활성물질, 분사제, 계면활성제 및 공용매를 포함할 수 있다.
계면활성제는 제제를 안정화시키고 흡입기 내의 밸브 시스템의 윤활을 보조한다. 가장 일반적으로 이용되는 계면 활성제 중 일부는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 알려진 것들이고 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 80과 같은 다양한 폴리소르베이트; Myvacet 9-45 및 Myvacet 9-08과 같은 아세틸화 모노글리세리드; 이소프로필미리스테이트, 올레산, 폴리옥시에틸렌 에테르, 에틸올리에이트, 글리세릴 트리올리에이트, 글리세릴 모노라우레이트, 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노리시놀리에이트, 세틸알코올, 스테릴알코올, 세틸피리디늄 클로라이드, 블럭 중합체, 천연 오일, 폴리비닐 피롤리돈, 소르비탄 트리올리에이트, 폴리에톡실화 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들면, 폴리에톡실화 소르비탄 트리올리에이트)와 같은 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비마크로골 올리에이트(sorbimacrogol oleate), 합성 암포텐시드(트리톤), 옥틸페놀포름알데히드 응축 생성물의 에틸렌 옥시드 에테르, 레시틴과 같은 포스파티드, 폴리에톡실화 지방, 폴리에톡실화 올레오트리글리세리드 및 폴리에톡실화 지방 알코올(polyethoxylated fatty alcohol)로부터 선택될 수 있다.
계면활성제는 바람직하게는 활성 성분의 중량의 0.02 내지 10%의 농도로 이용된다.
본 발명은 또한 (a) 활성 성분을 캐니스터에 첨가하는 단계; (b) 공용매와 계면활성제 용액을 상기 (a)의 결과물에 첨가하고 초음파 처리하는 단계; (c) 상기 캐니스터를 정량 밸브로 압축하는 단계; 및 (d) 상기 캐니스터에 분사제를 충전하는 단계를 포함하는, 상기 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 벌킹제 및 분사제와 함께 활성물질을 포함한다.
벌킹제는 약물이 폐에 도달하기 위해 담체로 작용한다. 벌킹제는 활성물질의 중량의 10-500%의 농도, 보다 바람직하게는 활성물질의 중량의 10-300%의 농도로 존재할 수 있다. 벌킹제는 단당류, 이당류, 다당류를 포함한, 당류, 및 아라비노오스, 글루코오스, 프럭토오스, 리보오스, 만노오스, 수크로오스, 트레할로오스, 락토오스, 말토오스, 전분, 덱스트란 또는 만니톨과 같은 당 알코올로부터 선택될 수 있다. 바람직한 벌킹제는 락토오스이다.
본 발명은 또한, (a) 활성 성분을 캐니스터에 첨가하는 단계; (b) 벌킹제를 상기 (a)의 결과물에 첨가하는 단계; (c) 상기 캐니스터를 정량 밸브로 압축하는 단계; 및 (d) 상기 캐니스터에 분사제를 충전하는 단계를 포함하는, 상기 에어로졸 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 구체예는 계면활성제 및 분사제와 함께 활성물질을 포함한다.
계면활성제는 아스코르빌 팔미테이트, 이소프로필 미리스테이트 및 토코페롤 에스테르와 같은 스테아르산 또는 에스테르의 염의 종류로부터 선택될 수 있다. 계면활성제는 바람직하게는 스테아르산 또는 이소프로필 미리스테이트의 마그네슘 염이다. 가장 바람직하게는, 계면활성제는 마그네슘 스테아레이트이다. 계면활성제는 바람직하게는 활성물질의 중량의 0.01% 내지 10%의 농도로 이용된다.
본 발명은 또한, (a) 활성 성분을 캐니스터에 첨가하는 단계; (b) 계면활성제를 상기 (a)의 결과물에 첨가하는 단계; (c) 상기 캐니스터를 정량 밸브로 압축하는 단계; 및 (d) 상기 캐니스터에 분사제를 충전하는 단계를 포함하는, 상기 에어로졸 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 하나 이상의 활성물질이 분무-코팅되거나 또는 분무-건조되거나 또는 공-침전될 수 있다. 분무 코팅, 분무 건조 또는 공-침전(co-precipitation)은 활성물질을 적합한 비-극성 용매 중의 계면활성제 용액에서 혼합하는 단계 및 상기 용매를 제거하는 단계에 의해 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 인간과 같은, 포유동물에서 만성 폐쇄성 폐 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
MDI 제제는 알루미늄 캔 또는 SS(stainless steel) 캔에 존재할 수 있다. 일부 에어로졸 약물은 MDI의 내부 표면, 즉, 캔 및 밸브의 벽에 부착되는 경향이 있다. 이 때문에, MDI의 활성화 시 환자는 활성물질의 처방된 양보다 훨씬 더 작은 양을 투여받게 된다. 용기의 내부 표면을 적합한 중합체로 코팅하면 이 부착 문제를 감소시킬 수 있다. 적합한 코팅은 FEP-PES(fluorinated ethylene propylene and polyethersulphone) 및 PFA-PES(perfluoroalkoxyalkane and polyethersulphone), 에폭시 및 에틸렌과 같은 플루오로카본 공중합체를 포함한다.
대안적으로, 캔의 내부 표면이 양극 처리(anodize)될 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명의 예시를 위해서만 제시되며 본 발명의 범위를 한정도록 의도되지 않는다.
본 발명의 범위로부터 벗어나지 않으면서 본 명세서에 개시된 발명에 대해 다양한 치환 및 변형이 이루어질 수 있다는 것이 당업자에게 자명할 것이다. 따라서, 본 발명이 바람직한 구체예 및 선택적 특성에 의해 구체적으로 개시되었으나, 본 명세서에 개시된 개념의 변형 및 변이가 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 수행될 수 있고, 그와 같은 변형 및 변이가 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 이해되어야 한다.
실시예 1
포르모테롤과 아클리디니움 또는 그의 염, 바람직하게는 아클리디니움 브로미드와, 분사제, 바람직하게는 HFA P227을 이용하여 에어로졸 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/캔(Qty/Can)
포르모테롤 0.96 mg
아클리디니움 브로미드 32 mg
분사제 HFA P227 11.2 gm
실시예 2
포르모테롤과 아클리디니움 또는 그의 염, 바람직하게는 아클리디니움 브로미드와, 락토오스 및 분사제, 바람직하게는 HFA 134a를 이용하여 에어로졸 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/캔
포르모테롤 0.96 mg
아클리디니움 브로미드 32 mg
락토오스 38 mg
분사제 HFA 134a 9.6 g
실시예 3
포르모테롤과 아클리디니움 또는 그의 염, 바람직하게는 아클리디니움 브로미드(PVP로 분무 코팅됨)와, 락토오스 및 분사제, 바람직하게는 HFA P227을 이용하 여 에어로졸 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/캔
포르모테롤 0.96 mg
아클리디니움 브로미드(PVP에 의해 분무 코팅됨) 32 mg
락토오스 38 mg
분사제 P227 11.2 g
실시예 4
포르모테롤과 아클리디니움 또는 그의 염, 바람직하게는 아클리디니움 브로미드와, PEG 100 및 분사제, 바람직하게는 HFA 134a를 이용하여 에어로졸 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/캔
포르모테롤 0.96 mg
아클리디니움 브로미드 16 mg
PEG 100 0.0288 g
분사제 HFA 134a 9.6 g
실시예 5
포르모테롤과 아클리디니움 또는 그의 염, 바람직하게는 아클리디니움 브로미드와, 무수 알코올(absolute alcohol), 올레산, 및 분사제, 바람직하게는 HFA 134a를 이용하여 에어로졸 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/캔
포르모테롤 0.96 mg
아클리디니움 브로미드 16 mg
무수 알코올 (absolute alcohol) 1.44 g
올레산 0.11 mg
분사제 HFA 134a 8.16 g
실시예 6
포르모테롤과 아클리디니움 또는 그의 염, 바람직하게는 아클리디니움 브로미드와, 무수 알코올, 레시틴, 및 분사제, 바람직하게는 HFA 134a를 이용하여 에어로졸 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/캔
포르모테롤 0.96 mg
아클리디니움 브로미드 16 mg
무수 알코올 0.192 g
올레산 0.0044 mg
분사제 HFA 134a 9.40 g
실시예 7
포르모테롤과 아클리디니움 또는 그의 염, 바람직하게는 아클리디니움 브로미드와, 무수 알코올, 소르비탄 트리올리에이트, 시트르산, 및 분사제, 바람직하게는 HFA 134a를 이용하여 에어로졸 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/캔
포르모테롤 0.96 mg
아클리디니움 브로미드 32 mg
무수 알코올 1.44 g
소르비탄 트리올리에이트 0.11 mg
시트르산 pH 조정
분사제 HFA 134a 8.16 g
실시예 8
포르모테롤과 아클리디니움 또는 그의 염, 바람직하게는 아클리디니움 브로미드와, 무수 알코올, 레시틴, 염산, 및 분사제, 바람직하게는 HFA 134a를 이용하여 에어로졸 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/캔
포르모테롤 0.96 mg
아클리디니움 브로미드 32 mg
무수 알코올 1.44 g
레시틴 0.11 mg
염산 pH 조정
분사제 HFA 134a 8.16 g
실시예 9
AR-포르모테롤과 아클리디니움 또는 그의 염, 바람직하게는 아클리디니움 브로미드와, 분사제, 바람직하게는 HFA P227을 이용하여 에어로졸 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/캔
AR-포르모테롤 0.48 mg
아클리디니움 브로미드 32 mg
분사제 HFA P227 11.9 g
실시예 10
AR-포르모테롤과 아클리디니움 또는 그의 염, 바람직하게는 아클리디니움 브로미드와, 락토오스 및 분사제, 바람직하게는 HFA 134a를 이용하여 에어로졸 제제 를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/캔
AR-포르모테롤 0.48 mg
아클리디니움 브로미드 32 mg
락토오스 38 mg
분사제 HFA 134a 9.6 g
실시예 11
AR-포르모테롤과 아클리디니움 또는 그의 염, 바람직하게는 PVP로 분무코팅된 아클리디니움 브로미드와, 락토오스 및 분사제, 바람직하게는 HFA P227을 이용하여 에어로졸 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/캔
AR-포르모테롤 0.48 mg
아클리디니움 브로미드(PVP에 의해 분무 코팅됨) 32 mg
락토오스 38 mg
분사제 P227 11.2 g
실시예 12
AR-포르모테롤과 아클리디니움 또는 그의 염, 바람직하게는 아클리디니움 브로미드와, PEG100 및 분사제, 바람직하게는 HFA 134a를 이용하여 에어로졸 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/캔
AR-포르모테롤 0.48 mg
아클리디니움 브로미드 16 mg
PEG 100 0.0288 g
분사제 HFA 134a 9.6 g
실시예 13
AR-포르모테롤과 아클리디니움 또는 그의 염, 바람직하게는 아클리디니움 브로미드와, 무수 알코올, 올레산 및 분사제, 바람직하게는 HFA 134a를 이용하여 에어로졸 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/캔
AR-포르모테롤 0.48 mg
아클리디니움 브로미드 16 mg
무수 알코올 1.44 g
올레산 0.11 mg
분사제 HFA 134a 8.16 g
실시예 14
AR-포르모테롤과 아클리디니움 또는 그의 염, 바람직하게는 아클리디니움 브로미드와, 무수 알코올, 레시틴 및 분사제, 바람직하게는 HFA 134a를 이용하여 에어로졸 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/캔
AR-포르모테롤 0.48 mg
아클리디니움 브로미드 16 mg
무수 알코올 0.192 g
레시틴 0.0044 mg
분사제 HFA 134a 9.40 g
실시예 15
AR-포르모테롤과 아클리디니움 또는 그의 염, 바람직하게는 아클리디니움 브로미드와, 무수 알코올, 소르비탄 트리올리에이트, 시트르산 및 분사제, 바람직하 게는 HFA 134a를 이용하여 에어로졸 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/캔
AR-포르모테롤 0.48 mg
아클리디니움 브로미드 32mg
무수 알코올 1.44 g
소르비탄 트리올리에이트 0.11 mg
시트르산 pH 조정
분사제 HFA 134a 8.16 g
실시예 16
AR-포르모테롤과 아클리디니움 또는 그의 염, 바람직하게는 아클리디니움 브로미드와, 무수 알코올, 레시틴, 염산, 및 분사제, 바람직하게는 HFA 134a를 이용하여 에어로졸 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/캔
AR-포르모테롤 0.48 mg
아클리디니움 브로미드 32 mg
무수 알코올 1.44 g
레시틴 0.11 mg
염산 pH 조정
분사제 HFA 134a 8.16 g
실시예 17
티오트로피움 또는 그의 염, 바람직하게는 티오트로피움 브로미드 모노히드레이트, 카르모테롤, 또는 그의 염, 및 시클레소니드와, 레시틴 및 분사제, 바람직하게는 분사제 11과 분사제 12를 이용하여 에어로졸 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/캔
티오트로피움 브로미드 모노히드레이트 1.980 mg
카르모테롤 0.32 mg
시클레소니드 0.16 mg
레시틴 0.304 mg
분사제 11 3.22 gms
분사제 12 8.0 gms
실시예 18
티오트로피움 또는 그의 염, 바람직하게는 티오트로피움 브로미드 모노히드레이트 및 카르모테롤, 또는 그의 염과, 레시틴 및 분사제, 바람직하게는 분사제 12와 함께, 분사제 11 및 분사제 114를 이용하여 에어로졸 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/캔
티오트로피움 브로미드 모노히드레이트 1.980 mg
카르모테롤 0.64 mg
레시틴 0.304 mg
분사제 11 + 분사제 114 3.22 gms
분사제 12 8.0 gms
실시예 19
카르모테롤, 또는 그의 염, 및 시클레소니드와, 올레산 및 분사제, 바람직하게는 분사제 11 및 분사제 12를 이용하여 에어로졸 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/캔
시클레소니드 0.16 mg
카르모테롤 0.32 mg
올레산 0.304 mg
분사제 11 3.22 gms
분사제 12 8.0 gms
실시예 20
티오트로피움 또는 그의 염, 바람직하게는 티오트로피움 브로미드 모노히드레이트, 카르모테롤, 또는 그의 염, 및 시클레소니드와, 소르비탄 트리올리에이트 및 분사제, 바람직하게는 분사제 11과 분사제 12를 이용하여 에어로졸 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/캔
티오트로피움 브로미드 모노히드레이트 1.980 mg
카르모테롤 0.64 mg
시클레소니드 0.16 mg
소르비탄 트리올리에이트 0.304 mg
분사제 11 3.22 gms
분사제 12 8.0 gms
실시예 21
티오트로피움 또는 그의 염, 바람직하게는 티오트로피움 브로미드 모노히드레이트 및 카르모테롤, 또는 그의 염과, 올레산 및 분사제, 바람직하게는 분사제 12와 함께, 분사제 11 및 분사제 114를 이용하여 에어로졸 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/캔
티오트로피움 브로미드 모노히드레이트 1.980 mg
카르모테롤 0.64 mg
올레산 0.304 mg
분사제 11 + 분사제 114 3.22 gms
분사제 12 8.0 gms
실시예 22
카르모테롤, 또는 그의 염, 및 시클레소니드와, 소르비탄 트리올리에이트 및 분사제, 바람직하게는 분사제 12와 함께, 분사제 11 및 분사제 114를 이용하여 에어로졸 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/캔
시클레소니드 0.16 mg
카르모테롤 0.64 mg
소르비탄 트리올리에이트 0.304 mg
분사제 11 + 분사제 114 3.22 gms
분사제 12 8.0 gms
실시예 23
티오트로피움 또는 그의 염, 바람직하게는 티오트로피움 브로미드 모노히드레이트, 카르모테롤, 또는 그의 염 및 시클레소니드와, 분사제, 바람직하게는 HFA 134a를 이용하여 에어로졸 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/캔
티오트로피움 브로미드 모노히드레이트 1.980 mg
카르모테롤 0.32 mg
시클레소니드 0.16 mg
HFA 134a 8.0 gms
실시예 24
카르모테롤, 또는 그의 염 및 시클레소니드와, 분사제, 바람직하게는 P227을 이용하여 에어로졸 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표 시된 바와 같다:
성분 함량/캔
시클레소니드 0.16 mg
카르모테롤 0.64 mg
P227 9.6 gms
실시예 25
티오트로피움 또는 그의 염, 바람직하게는 티오트로피움 브로미드 모노히드레이트 및 카르모테롤, 또는 그의 염과, 에탄올 및 분사제, 바람직하게는 HFA 134a를 이용하여 에어로졸 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/캔
티오트로피움 브로미드 모노히드레이트 1.980 mg
카르모테롤 0.32 mg
에탄올 0.16 gms
HFA134a 8.0 gms
실시예 26
티오트로피움 또는 그의 염, 바람직하게는 티오트로피움 브로미드 모노히드레이트, 카르모테롤, 또는 그의 염, 및 시클레소니드와, 에탄올 및 분사제, 바람직하게는 분사제 P227을 이용하여 에어로졸 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/캔
티오트로피움 브로미드 모노히드레이트 1.980 mg
카르모테롤 0.64 mg
시클레소니드 0.16 mg
에탄올 0.192 gms
P227 9.6 gms
실시예 27
티오트로피움 또는 그의 염, 바람직하게는 티오트로피움 브로미드 모노히드레이트와 카르모테롤, 또는 그의 염과, 올레산, 에탄올 및 분사제, 바람직하게는 분사제 P227을 이용하여 에어로졸 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/캔
티오트로피움 브로미드 모노히드레이트 1.980 mg
카르모테롤 0.32 mg
올레산 0.000616 mg
에탄올 0.192 gms
P227 9.6 gms
실시예 28
카르모테롤, 또는 그의 염, 및 시클레소니드와, 올레산, 에탄올 및 분사제, 바람직하게는 HFA 134a를 이용하여 에어로졸 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/캔
시클레소니드 0.16 mg
카르모테롤 0.64 mg
올레산 3.08 mg
에탄올 0.192 gms
HFA134a 9.6 gms
실시예 29
티오트로피움 또는 그의 염, 바람직하게는 티오트로피움 브로미드 모노히드 레이트와, 카르모테롤, 또는 그의 염, 및 시클레소니드와 락토오스 및 분사제, 바람직하게는 HFA 134a를 이용하여 에어로졸 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/캔
티오트로피움 브로미드 모노히드레이트 1.98 mg
카르모테롤 0.32 mg
시클레소니드 0.16 mg
락토오스 3.036 gms
HFA134a 8.0 gms
실시예 30
카르모테롤, 또는 그의 염, 및 시클레로소니드와, 락토오스 및 분사제, 바람직하게는 분사제 P227을 이용하여 에어로졸 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/캔
시클레소니드 0.16 mg
카르모테롤 0.64 mg
락토오스 3.036 mg
P227 9.6 gms
실시예 31
티오트로피움 또는 그의 염, 바람직하게는 티오트로피움 브로미드 모노히드레이트 및 카르모테롤, 또는 그의 염과, 마그네슘 스테아레이트 및 분사제, 바람직하게는 분사제 P227을 이용하여 에어로졸 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/캔
티오트로피움 브로미드 모노히드레이트 1.98 mg
카르모테롤 0.32 mg
마그네슘 스테아레이트 0.3035 mg
P227 9.6 gms
실시예 32
티오트로피움 또는 그의 염, 바람직하게는 티오트로피움 브로미드 모노히드레이트, 카르모테롤, 또는 그의 염, 및 시클레소니드와, 마그네슘 스테아레이트 및 분사제, 바람직하게는 HFA 134a를 이용하여 에어로졸 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/캔
티오트로피움 브로미드 모노히드레이트 1.98 mg
카르모테롤 0.64 mg
시클레소니드 0.16 mg
마그네슘 스테아레이트 0.3035 gms
HFA134a 8.0 gms
실시예 33
카르모테롤, 또는 그의 염 및 시클레소니드와, 이소프로필 미리스테이트 및 분사제, 바람직하게는 분사제 P227을 이용하여 에어로졸 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/캔
시클레소니드 0.16 mg
카르모테롤 0.32 mg
이소프로필 미리스테이트 0.3035 mg
P227 9.6 gms
실시예 34
티오트로피움 또는 그의 염, 바람직하게는 티오트로피움 브로미드 모노히드레이트 및 카르모테롤, 또는 그의 염과 이소프로필 미리스테이트 및 분사제, 바람직하게는 HFA 134a를 이용하여 에어로졸 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/캔
티오트로피움 브로미드 모노히드레이트 1.98 mg
카르모테롤 0.64 mg
이소프로필 미리스테이트 0.3035 mg
HFA134a 8.0 gms
하기의 실시예 35 내지 39에 따라, 본 발명은 하나 이상의 약물이 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 담체와 혼합되는 단계 및 흡입을 위해 준비된 적합한 건조 분말 흡입기에 담긴 성분들을 제공하는 단계를 포함하는 방법인 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다.
실시예 35
락토오스와 조합된, 티오트로피움 또는 그의 염, 바람직하게는 티오트로피움 브로미드 모노히드레이트 및 카르모테롤, 또는 그의 염, 바람직하게는 카르모테롤 히드로클로라이드를 이용하여 건조 분말 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/유닛(mg)
카르모테롤 히드로클로라이드 0.0040
티오트로피움 브로미드 모노히드레이트 0.0225
락토오스 24.9735
합계(total) 25.0000
실시예 36
시클레소니드 및 락토오스와 조합된, 카르모테롤, 또는 그의 염, 바람직하게는 카르모테롤 히드로클로라이드를 이용하여 건조 분말 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/유닛(mg)
카르모테롤 히드로클로라이드 0.0040
시클레소니드 0.2000
락토오스 24.7960
합계 25.0000
실시예 37
시클레소니드 및 락토오스와 조합된, 티오트로피움 또는 그의 염, 바람직하게는 티오트로피움 브로미드 모노히드레이트 및 카르모테롤, 또는 그의 염, 바람직하게는 카르모테롤 히드로클로라이드를 이용하여 건조 분말 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/유닛(mg)
카르모테롤 히드로클로라이드 0.0040
티오트로피움 브로미드 모노히드레이트 0.0225
시클레소니드 0.2000
락토오스 24.7735
합계 25.0000
실시예 38
부데소니드 및 락토오스와 조합된, 티오트로피움 또는 그의 염, 바람직하게는 티오트로피움 브로미드 모노히드레이트 및 포르모테롤, 또는 그의 염, 바람직하게는 포르모테롤 푸마레이트 디히드레이트를 이용하여 건조 분말 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/유닛(mg)
포르모테롤 푸마레이트 디히드레이트 0.0120
티오트로피움 브로미드 모노히드레이트 0.0225
부데소니드 0.8000
락토오스 24.1655
합계 25.0000
실시예 39
부데소니드 및 락토오스와 조합된, 티오트로피움 또는 그의 염, 바람직하게는 티오트로피움 브로미드 모노히드레이트 및 포르모테롤, 또는 그의 염, 바람직하게는 포르모테롤 푸마레이트 디히드레이트를 이용하여 건조 분말 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/유닛(mg)
포르모테롤 푸마레이트 디히드레이트 0.0120
티오트로피움 브로미드 모노히드레이트 0.0225
시클레소니드 0.4000
락토오스 24.5655
합계 25.0000
하기의 실시예 40 내지 42에 따라, 본 발명은 적합한 용기 내에 멸균된 활성 성분을 담는 단계, 그 후, 멸균 조건 하에 상기 활성 성분을 담은 용기에 멸균된 벌크의 다른 성분들을 첨가하는 단계 및 상기 용액을 초음파 처리 또는 자성 교반(magnetic stirring)에 의해 혼합하는 단계 및 최종적으로 상기 혼합물을 나머지 벌크에 첨가하는 단계를 포함하는 방법에 의해 수행될 수 있다.
실시예 40
시클레소니드, 트윈 20, 염화나트륨 및 물과 조합된, 티오트로피움 또는 그의 염, 바람직하게는 티오트로피움 브로미드 모노히드레이트, 및 카르모테롤, 또는 그의 염, 바람직하게는 카르모테롤 히드로클로라이드를 이용하여 흡입 용액 제제(inhalation solution formulation)를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량
카르모테롤 히드로클로라이드 2.000 mcg
티오트로피움 브로미드 모노히드레이트 9.000 mcg
시클레소니드 200.000 mcg
트윈 20 0.005 %w/v
염화나트륨 0.9 %w/v
물 2 ml가 되게 하는 양(q.s.to 2 ml)
실시예 41
시클레소니드, 트윈 20, 염화나트륨 및 물과 조합된, 카르모테롤, 또는 그의 염, 바람직하게는 카르모테롤 히드로클로라이드를 이용하여 흡입 용액 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량
카르모테롤 히드로클로라이드 20.000 mcg
시클레소니드 2000.000 mcg
트윈 20 0.05 %w/v
염화나트륨 0.9 %w/v
물 2 ml가 되게 하는 양
실시예 42
염화나트륨 및 물과 조합된, 티오트로피움 또는 그의 염, 바람직하게는 티오트로피움 브로미드 모노히드레이트, 및 카르모테롤, 또는 그의 염, 바람직하게는 카르모테롤 히드로클로라이드를 이용하여 흡입 용액 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량
카르모테롤 히드로클로라이드 2.000 mcg
티오트로피움 브로미드 모노히드레이트 9.000 mcg
염화나트륨 0.9 %w/v
물 2 ml가 되게 하는 양
실시예 43
레시틴 및 분사제, 바람직하게는 분사제 11 및 분사제 12와 조합된, 티오트로피움 또는 그의 염, 포르모테롤 및 부데소니드를 이용하여 에어로졸 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/캔
티로트로피움 1.98 mg
포르모테롤 0.96 mg
부데소니드 64 mg
레시틴 6.7 mg
분사제 11 3.22 gms
분사제 12 8.0 gms
실시예 44
레시틴 및 분사제, 바람직하게는 분사제 11 및 분사제 12와 조합된, 티오트로피움 또는 그의 염, 포르모테롤 및 시클레소니드를 이용하여 에어로졸 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/캔
티로트로피움 1.98 mg
포르모테롤 0.96 mg
시클레소니드 16 mg
레시틴 6.7 mg
분사제 11 3.22 gms
분사제 12 8.0 gms
실시예 45
분사제, 바람직하게는 HFA l34a와 조합된, 티오트로피움 또는 그의 염, 포르모테롤 및 부데소니드를 이용하여 에어로졸 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/캔
티오트로피움 1.98 mg
포르모테롤 0.96 mg
부데소니드 64 mg
HFA134a 9.6 gms
실시예 46
락토오스 및 분사제, 바람직하게는 HFA 227과 조합된, 티오트로피움 또는 그의 염, 포르모테롤 및 부데소니드를 이용하여 에어로졸 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/캔
티오트로피움 1.98 mg
포르모테롤 0.96 mg
부데소니드 64 mg
락토오스 16.7 mg
HFA134a 11.2 gms
실시예 47
분사제, 바람직하게는 HFA 134a와 조합된, 티오트로피움 또는 그의 염, 포르모테롤, 및 시클레소니드를 이용하여 에어로졸 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/캔
티오트로피움 1.98 mg
포르모테롤 0.96 mg
시클레소니드 16 mg
HFA134a 9.6 gms
실시예 48
레시틴 및 분사제, 바람직하게는 분사제 11 및 분사제 12와 조합된, 카르모테롤 또는 그의 염, 및 시클레소니드를 이용하여 에어로졸 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/캔
카르모테롤 0.16 mg
시클레소니드 16 mg
레시틴 1.6 mg
분사제 11 3.22 gms
분사제 12 8.0 gms
실시예 49
분사제, 바람직하게는 분사제 11 및 분사제 12와 조합된, 시클레소니드와 포 르모테롤을 이용하여 에어로졸 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/캔
시클레소니드 16 mg
포르모테롤 0.96 mg
레시틴 1.7 mg
분사제 11 3.22 gms
분사제 12 8.0 gms
실시예 50
분사제, 바람직하게는 HFA 134a와 조합된, 카르모테롤 또는 그의 염과 시클레소니드를 이용하여 에어로졸 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/캔
카르메테롤 0.16 mg
시클레소니드 16 mg
HFA134a 4.8 gms
실시예 51
분사제, 바람직하게는 HFA 134a와 조합된, 포르모테롤과 시클레소니드를 이용하여 에어로졸 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/캔
시클레소니드 16 mg
포르모테롤 0.96 mg
HFA134a 4.8 gms
실시예 52
에탄올, 레시틴 및 분사제, 바람직하게는 HFA 227과 조합된, 포르모테롤과 시클레소니드를 이용하여 에어로졸 제제를 제조하였다. 각 물질의 양은 바람직하게는 하기 표에 표시된 바와 같다:
성분 함량/캔
시클레소니드 16 mg
포르모테롤 0.96 mg
에탄올 224 mg
레시틴 0.0034 mg
HFA227 11.0 gms
본 명세서에서 이용된 표현 및 용어는 설명의 목적을 위한 것으로 이해되어야 하며 한정하는 것으로 간주되어서는 안된다. 본 명세서에서 "포함하는(including, comprining)" 또는 "갖는(having)" 및 그의 변형은 그 표현 다음에 열거된 항목들 및 그들의 균등물 및 추가적인 항목들을 포괄하도록 의도된다.
본 명세서에서 사용된, 단수 형태("aa," "an" 및 "the")는 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않으면 복수를 포함한다. 따라서, 예를 들면, "분사제(a propellant)"는 단일 분사제 및 둘 이상의 상이한 분사제를 포함하고, "공용매(cosolvent)"에 대한 지칭 은 단일 공용매 및 둘 이상의 공용매 등의 조합을 의미한다.
전술된 본 발명은 청구 범위 내에서 변형될 수 있는 것으로 이해될 것이다.

Claims (42)

  1. (a) 동시 투여 또는 순차적 투여를 위한 두 개 이상의 기관지확장제의 조합, 또는 (b) 동시 투여 또는 순차적 투여를 위한 하나 이상의 코르티코스테로이드와 조합된 하나 이상의 기관지확장제의 조합을 포함하는 약제학적 조합(pharmaceutical combination).
  2. 제1항에 있어서, 하나 이상의 코르티코스테로이드와 조합된 두 개 이상의 기관지확장제의 조합을 포함하는 것인 약제학적 조합.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, (a) 상기 조합은 항콜린제(anticholinergic agent) 또는 베타 아드레날린 작용제(beta adrenergic agonist) 또는 이들의 조합으로부터 선택된 기관지확장제의 조합을 포함하거나, 또는
    (b) 상기 조합은 하나 이상의 코르티코스테로이드와 조합된 하나 이상의 기관지확장제를 포함하는 것인 약제학적 조합.
  4. 제1항, 제2항 또는 제3항에 있어서, 1일 1회 투여용인 것인 약제학적 조합.
  5. 제1항, 제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 상기 기관지확장제 중 하나 이상은 베타 작용제(beta-agonist)인 것인 약제학적 조합.
  6. 제5항에 있어서, 상기 베타 작용제는 포르모테롤, AR-포르모테롤, 페노테롤, 카르모테롤 및 인다카테롤, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로부터 선택되는 것인 약제학적 조합.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 베타 작용제는 약 4.5-96 mcg 범위의 양으로 존재하는, 포르모테롤 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르인 것인 약제학적 조합.
  8. 제5항, 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 베타 작용제는 1.25-96 mcg 범위의 양으로 존재하는 AR-포르모테롤, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르인 것인 약제학적 조합.
  9. 제5항, 제6항, 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 베타 작용제는 0.5-16 mcg 범위의 양으로 존재하는 카르모테롤, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르인 것인 약제학적 조합.
  10. 제5항, 제6항, 제7항, 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 베타 작용제는 25-800 mcg 범위의 양으로 존재하는 인다카테롤, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르인 것인 약제학적 조합.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기관지확장제 중 하나 이상은 항콜린제(anticholinergic agent)인 것인 약제학적 조합.
  12. 제11항에 있어서, 상기 항콜린제는 아클리디니움, 이프라트로피움, 티오트로피움 및 옥시트로피움, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로부터 선택되는 것인 약제학적 조합.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 항콜린제는 4.5 - 160 mcg 범위의 양으로 존재하는, 티오트로피움, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르인 것인 약제학적 조합.
  14. 제11항, 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 항콜린제는 50 - 900 mcg 범위의 양으로 존재하는, 아클리디니움, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르인 것인 약제학적 조합.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 부데소니드, 시클레소니드, 모메타손 및 베클로메타손, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르로부터 선택되는 것인 약제학적 조합.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 40-2880 mcg 범위의 양으로 존재하는, 시클레소니드, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르인 것인 약제학적 조합.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 25-2000 mcg의 양으로 존재하는, 모메타손, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르인 것인 조합.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기관지확장제는 카르모테롤 및 티오트로피움이고 상기 코르티코스테로이드는 시클레소니드, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르인 것인 조합.
  19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기관지확장제는 티오트로피움 및 카르모테롤, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르인 것인 조합.
  20. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기관지확장제는 카르모테롤이고, 상기 코르티코스테로이드는 시클레소니드, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르인 것인 조합.
  21. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 기관지확장제는 아클리디니움 및 포르모테롤 및/또는 AR-포르모테롤, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르인 것인 조합.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모든 활성물질 및 부형제는 단일 약제학적 조성물(single pharmaceutical composition)로 제제화되는 것인 조합 조성물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 에어로졸로 제제화된 것인 조합 조성물.
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 정량 투여량 흡입기(metered dose inhaler)에서의 사용을 위해 제제화된 것인 조합 조성물.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 분사제를 더 포함하는 것인 조합 조성물.
  26. 제23항, 제24항 또는 제25항에 있어서, 공용매, 항산화제, 계면활성제, 벌킹제 및 윤활제로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 더 포함하는 것인 조합 조성물.
  27. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 건조 분말 흡입 제제로서의 사 용을 위해 제제화된 것인 조합 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 건조 분말 흡입 제제에서 사용하기에 적합한 하나 이상의 미분된(finely divided) 약제학적으로 허용가능한 담체를 더 포함하는 것인 조합 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 상기 담체는 당(saccharide) 및/또는 당 알코올을 포함하는 것인 조합 조성물.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 상기 담체는 상기 조합의 75 wt% 이상을 포함한 양으로 존재하는, 락토오스를 포함하는 것인 조합 조성물.
  31. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 흡입 용액으로서의 사용을 위해 제제화된 것인 조합 조성물.
  32. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 분무 용액(nebulizing solution)으로 사용되기 위해 제제화된 것인 조합 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 비히클 중에 제공된, 습윤제(wetting agent), 장성 조절제(tonicity adjusting agent), pH 조절제, 완충제 및 킬레이트제로부터 선택된 하나 이상의 부형제를 더 포함하는 것인 조합 조성물.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에서 사용하기 위한 것인 조합.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 호흡기 질환, 염증성 질환 또는 폐쇄성 기도 질환의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 것인 조합.
  36. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조합의 유효량을 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 호흡기 질환, 염증성 질환 또는 폐쇄성 기도 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  37. 용기, 상기 용기 내에 배치된 제23항, 제24항, 제25항 또는 제26항에 따른 약제학적 조합, 및 상기 용기로부터 상기 약제학적 조합의 투여량을 정량하기 위한 밸브를 포함하는 정량 투여량 흡입기.
  38. 제37항에 있어서, 상기 용기는 알루미늄 또는 스테인리스 강철인 것인 정량 투여량 흡입기.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 상기 용기의 내벽은 상기 약제학적 조합의 상 기 내벽으로의 부착을 감소시킬 수 있는 중합체로 코팅된 것인 정량 투여량 흡입기.
  40. 제39항에 있어서, 상기 중합체 코팅은 플루오로카본 공중합체, 에폭시 중합체 또는 에틸렌 중합체 또는 공중합체인 것인 정량 투여량 흡입기.
  41. 제40항에 있어서, 상기 플루오로카본 중합체는 불소화 에틸렌 프로필렌(fluorinated ethylene propylene)과 폴리에테르술폰의 중합체, 또는 퍼플루오로알콕시알칸과 폴리에테르술폰의 중합체인 것인 정량 투여량 흡입기.
  42. 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용기의 내부 표면은 양극처리된(anodized) 것인 정량 투여량 흡입기.
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