EA039998B1 - Способ уменьшения частоты обострений хобл умеренной/тяжелой хобл степени - Google Patents
Способ уменьшения частоты обострений хобл умеренной/тяжелой хобл степени Download PDFInfo
- Publication number
- EA039998B1 EA039998B1 EA201990514 EA039998B1 EA 039998 B1 EA039998 B1 EA 039998B1 EA 201990514 EA201990514 EA 201990514 EA 039998 B1 EA039998 B1 EA 039998B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formoterol
- therapy
- patients
- moderate
- exacerbations
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 101000952631 Homo sapiens Protein cordon-bleu Proteins 0.000 title 2
- 102100037447 Protein cordon-bleu Human genes 0.000 title 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 claims description 74
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 65
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 claims description 60
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 claims description 60
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 56
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 56
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 49
- 229960002462 glycopyrronium bromide Drugs 0.000 claims description 45
- RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-[2-hydroxy-5-[(1s)-1-hydroxy-2-[[(2s)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenyl]formamide;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N 0.000 claims description 37
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 36
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 claims description 30
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 27
- PZSMUPGANZGPBF-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(dithiolan-3-yl)pentanoylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNC(=O)CCCCC1CCSS1 PZSMUPGANZGPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 claims description 26
- 229940125389 long-acting beta agonist Drugs 0.000 claims description 26
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 25
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 claims description 20
- -1 87.82% w/w Chemical compound 0.000 claims description 15
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 14
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 13
- 229960003610 formoterol fumarate dihydrate Drugs 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 claims description 11
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 claims description 10
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 10
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 claims description 7
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 claims description 7
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 claims description 6
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 claims description 6
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 claims description 6
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 5
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N indacaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004078 indacaterol Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 4
- 229940110339 Long-acting muscarinic antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 3
- 229940127212 long-acting beta 2 agonist Drugs 0.000 claims description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 claims 3
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 claims 3
- LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N Ciclesonide Chemical compound C1([C@H]2O[C@@]3([C@H](O2)C[C@@H]2[C@@]3(C[C@H](O)[C@@H]3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]32)C)C(=O)COC(=O)C(C)C)CCCCC1 LUKZNWIVRBCLON-GXOBDPJESA-N 0.000 claims 2
- 229960003728 ciclesonide Drugs 0.000 claims 2
- NWLPAIVRIWBEIT-SEPHDYHBSA-N (e)-but-2-enedioic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)\C=C\C(O)=O NWLPAIVRIWBEIT-SEPHDYHBSA-N 0.000 claims 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 45
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 44
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 34
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 229940015042 glycopyrrolate Drugs 0.000 description 8
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 6
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920005549 butyl rubber Polymers 0.000 description 6
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 6
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 6
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 5
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 description 5
- 229920002312 polyamide-imide Polymers 0.000 description 5
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 5
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 5
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004411 aluminium Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 229920005557 bromobutyl Polymers 0.000 description 4
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- DQHNAVOVODVIMG-RGECMCKFSA-M spiriva Chemical compound [Br-].C([C@@H]1[N+]([C@H](C2)[C@@H]3[C@H]1O3)(C)C)C2OC(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 DQHNAVOVODVIMG-RGECMCKFSA-M 0.000 description 3
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000838 Al alloy Inorganic materials 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004695 Polyether sulfone Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 2
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 2
- 239000013536 elastomeric material Substances 0.000 description 2
- HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N ethene;prop-1-ene Chemical group C=C.CC=C HQQADJVZYDDRJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 2
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 description 2
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 229920001707 polybutylene terephthalate Polymers 0.000 description 2
- 229920006393 polyether sulfone Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010006440 Bronchial obstruction Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027771 Obstructive airways disease Diseases 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000004813 Perfluoroalkoxy alkane Substances 0.000 description 1
- 229920012266 Poly(ether sulfone) PES Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004642 Polyimide Substances 0.000 description 1
- 239000004734 Polyphenylene sulfide Substances 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N R-Formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-YJYMSZOUSA-N 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-ORAYPTAESA-N S-formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-ORAYPTAESA-N 0.000 description 1
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- DQHNAVOVODVIMG-UHFFFAOYSA-M Tiotropium bromide Chemical compound [Br-].C1C(C2C3O2)[N+](C)(C)C3CC1OC(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 DQHNAVOVODVIMG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSKSZMDNKAEBSG-HNAYVOBHSA-N [(2s)-2-[(2r)-3,4-dihydroxy-5-oxo-2h-furan-2-yl]-2-hydroxyethyl] tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O MSKSZMDNKAEBSG-HNAYVOBHSA-N 0.000 description 1
- ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N [(3s)-1,1-dimethylpyrrolidin-1-ium-3-yl] (2r)-2-cyclopentyl-2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical class C1[N+](C)(C)CC[C@@H]1OC(=O)[C@](O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 ANGKOCUUWGHLCE-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000008364 bulk solution Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000029771 childhood onset asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229920001940 conductive polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002788 crimping Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000005007 epoxy-phenolic resin Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- IREJFXIHXRZFER-PCBAQXHCSA-N indacaterol maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 IREJFXIHXRZFER-PCBAQXHCSA-N 0.000 description 1
- 229960004735 indacaterol maleate Drugs 0.000 description 1
- 150000002468 indanes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 238000011418 maintenance treatment Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002889 oleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229920011301 perfluoro alkoxyl alkane Polymers 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920001084 poly(chloroprene) Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920001721 polyimide Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920000069 polyphenylene sulfide Polymers 0.000 description 1
- 150000007519 polyprotic acids Polymers 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940046810 spiriva Drugs 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003611 tocopherol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011882 ultra-fine particle Substances 0.000 description 1
Description
Предпосылки создания изобретения
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к способу уменьшения частоты обострений ХОБЛ умеренной/тяжелой степени.
Обсуждение предпосылок создания изобретения
Гликопиррония бромид (также известный как гликопирролат) представляет собой длительно действующий мускаринический антагонист (ДДМА), особенно активный в качестве антагониста холинэргических рецепторов подтипа М3, который используют для уменьшения слюноотделения, связанного с введением определенных анестетиков, а также в качестве вспомогательной терапии при пептических язвах. Сообщалось также, что он эффективен при лечении астматических симптомов (Hansel et al., Chest, 2005; 128:1974-1979, содержание публикации включено в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме).
В WO 2005/107873, содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме, раскрыто применение гликопирролата для лечения детской астмы.
В WO 01/76575, содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме, раскрыт препарат с контролируемым высвобождением для легочной доставки гликопирролата. Препарат предназначен для использования в лечении респираторного заболевания, в частности хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). Основное внимание в заявке уделено сухим порошковым препаратам, подходящим для доставки при помощи ингалятора сухого порошка (ИСП).
В WO 2005/074918, содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме, раскрыты комбинации гликопирролата с глюкокортикоидными лекарственными средствами и их применение для лечения заболеваний дыхательных путей.
В WO 2005/110402, содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме, раскрыты комбинации гликопирролата и длительно действующего β-2-агониста (ДДБА) класса индана или производных бензотиазол-2-она для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей.
В WO 2006/105401, содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме, раскрыты комбинации ДДМА, ингаляционного кортикостероида (ИКС) и ДДБА для предотвращения и лечения респираторных, воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей. Антихолинергический препарат, необязательно, представляет собой гликопирролат.
В соответствии с WO 2007/057223 и WO 2007/057222, содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме, комбинации гликопиррония бромида, соответственно, с противовоспалительным ИКС и, в частности, с мометазона фуроатом, приносили терапевтическую пользу при лечении воспалительных и обструктивных заболеваний дыхательных путей.
В WO 2007/057221 и WO 2007/057219, содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме, раскрыты комбинации соли гликопиррония с инданильным производным ДДБА (или аналога) и, соответственно, с противовоспалительным стероидом и, в частности, с мометазона фуроатом.
Формотерол представляет собой ДДБА, для которого характерно быстрое начало действия и способность вызывать релаксацию гладкой мускулатуры бронхов и открывать воздушные пути для уменьшения бронхиальной обструкции. Его обычно используют для контролирования астмы и других респираторных патологических состояний.
Эффективный комбинированный терапевтический препарат, включающий формотерола фумарат и ИКС беклометазона дипропионат (БДП), стал доступен под торговым названием фостер®. Фостер® разработан для аэрозольной доставки в легкие с использованием дозирующего аэрозольного ингалятора (ДАИ). Давно известно, что аэрозольные растворы формотерола фумарата являются относительно нестабильными и имеют короткий срок годности при хранении в неоптимальных условиях. Препарат фостер® содержит соответствующее количество неорганической кислоты для стабилизации формотерольного компонента (как описано в EP 1157689, содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме).
Ингаляционные сухие порошковые (ИСП) препараты гликопиррония бромида, отдельно или в комбинации с ДДБА индакатерола малеатом, были одобрены для применения и находятся на рынке в течение нескольких лет в качестве препаратов для долговременного поддерживающего лечения обструкции дыхательных путей у пациентов с ХОБЛ. Позже для этих же целей был одобрен вводимый ДАИ совместный суспензионный препарат твердых частиц гликопиррония бромида (10,4 мкг за нажатие) и твердых частиц формотерола фумарата (4,8 мкг за нажатие) с пористыми частицами 1,2-guстеαроил-sn-глицеро-3фосфохолина (ДСФХ) и хлорида кальция.
В US 2011/0150782, содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме, раскрыт стабильный вводимый ДАИ препарат раствора, представляющего собой комбинацию гликопиррония бромида, формотерола или его соли и беклометазона дипропионата (БДП).
В US 2015/0182450 и US 2015/0182459, содержание которых включено в настоящий документ по- 1 039998 средством ссылки в полном объеме, раскрыт вводимый ДАИ препарат раствора, представляющего собой комбинацию гликопиррония бромида, формотерола или его соли и БДП, в котором уровень удельной деградации продукта, вследствие взаимодействия формотерола и гликопиррония бромида, сведен к минимуму после хранения в определенной укупоренной таре.
Однако существует потребность в клинически используемом аэрозольном препарате, который, объединяя в одном ингаляторе терапевтическую пользу бронходилятаторов формотерола и гликопиррония бромида с противовоспалительным эффектом беклометазона дипропионата, будет особенно эффективным для лечения умеренной/тяжелой ХОБЛ, в частности для уменьшения уровня обострений у пациентов, получавших лечение двойной ингаляционной терапией, включающей использование ИКС+ДДБА, ИКС+ДДМА и ДДБА+ДДМА, или получавших один ДДМА ингаляцией и перенесших более одного обострения в течение последнего года.
Обострение ХОБЛ, согласно определению в руководстве, выпущенном организацией Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких (GOLD) (2015), представляет собой острое состояние, характеризующееся усилением симптомов респираторного заболевания у пациента, которое выходит за рамки нормальных ежедневных вариаций и приводит к замене лекарственных препаратов.
Сущность изобретения
Изобретение относится к способу уменьшения частоты обострений ХОБЛ умеренной/тяжелой степени в подгруппе пациентов с более чем одним обострением в течение предыдущего года терапии путем введения двумя нажатиями два раза в сутки (b.i.d.) субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции для ингаляции, содержащей фиксированную комбинацию (a) гликопиррония бромида в количестве, достаточном для доставки от 5 до 26 мкг за нажатие;
(b) формотерола в количестве, достаточном для доставки от 3 до 15 мкг за нажатие; и (c) дипропионата беклометазона (БДП) в количестве, достаточном для доставки от 50 до 250 мкг за нажатие, все из которых полностью растворены в пропелленте на основе гидрофторалкана (ГФА) и сорастворителе, при этом указанная фармацевтическая композиция для ингаляции дополнительно содержит неорганическую кислоту в качестве стабилизирующего средства, при этом скорость обострения ХОБЛ умеренной/тяжелой снижается на более чем 20% по сравнению со сравнительной ингаляционной терапией, включающей введение тройной комбинации из одного длительно действующего мускаринового антагониста (ДДМА), состоящего из тиотропия бромида 18 мкг за нажатие, одним нажатием один раз в день, и фиксированной дозы комбинации длительно действующего β-2-агониста (ДДБА) и ингаляционного кортикостероида (ИКС), состоящей из раствора дозирующего аэрозольного ингалятора (ДАИ) с фиксированной дозой формотерола 6 мкг за нажатие и беклометазона дипропионата 100 мкг за нажатие, вводимого двумя нажатиями два раза в сутки (b.i.d.).
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 показывает уменьшение частоты обострений умеренной и тяжелой ХОБЛ в подгруппе пациентов, перенесших более одного обострения в течение последнего года лечения, после 52-недельного приема препарата терапии 1, ДАИ, по изобретению относительно пациентов, получавших препарат сравнительной терапии 3 (БДП+ФФ, ДАИ, плюс тиотропий, ИСП) (ITT=анализ всех включенных пациентов).
Фиг. 2 показывает уменьшение частоты обострений умеренной и тяжелой ХОБЛ у всех пациентов после 52-недельного приема препарата терапии 1, ДАИ, по изобретению относительно пациентов, получавших препарат сравнительной терапии 2 - тиотропия бромид, ИСП (ITT=анализ всех включенных пациентов; PP=анализ в соответствии с протоколом).
Фиг. 3 показывает уменьшение частоты обострений умеренной и тяжелой ХОБЛ в подгруппе пациентов, перенесших одно или более обострений в течение предшествующего года лечения, после 52недельного приема препарата терапии 1, ДАИ, относительно пациентов, получавших препарат сравнительной терапии 2 тиотропия бромид, ИСП (ITT=анализ всех включенных пациентов).
Фиг. 4 показывает уменьшение частоты обострений умеренной и тяжелой ХОБЛ в подгруппе пациентов, перенесших более одного обострения в течение предшествующего года лечения, после 52недельного приема препаратов терапии 1, сравнительной терапии (2) (слева) и сравнительной терапии (3) (справа).
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления
Гликопиррония бромид, имеющий химическое название 3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния бромид, имеет два хиральных центра, соответствующих четырем различным стереоизомерам с конфигурациями (3R,2'R), (3S,2'R), (3R,2'S) и (3S,2'S). Гликопиррония бромид в форме любого из этих чистых энантиомеров или диастереомеров или любого их сочетания, можно использовать при осуществлении на практике настоящего изобретения. В одном варианте осуществления настоящего изобретения рацемическая смесь (3S,2'R) и (3R,2'S) 3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния бромида, также известного как гликопирролат, является предпочтительной. Гликопиррония бромид присутствует в препарате в диапазоне количеств 0,005-0,14% (по массе), предпочтительно 0,010-0,13% (по массе), более предпочтительно 0,015-0,04% (по массе), при
- 2 039998 этом % (по массе) означает количество компонента по массе, в процентном выражении, относительно общей массы композиции.
Гликопирролат является коммерчески доступным и может быть синтезирован, например, методом, описанным в патенте США № 2956062 или в публикации Franko B.V. and Lunsford C.D., J. Med. Pharm. Chem., 2(5), 523-540, 1960, содержание обоих документов включено в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.
Формотерол представляет собой ДДБА, его получают разными способами, хорошо известными в данной области. Его молекула имеет два хиральных центра и может быть синтезирована в виде четырех независимых стереоизомеров. Как правило, в имеющихся на рынке препаратах используют энантиомер (R,R)-формотерол или, чаще, рацемическую смесь (R,R)- и (S,S)-формотерола. По настоящему изобретению можно использовать каждую из отдельных энантиомерных форм, а также их рацемические смеси. Предпочтительным формотероловым компонентом в препарате по изобретению является рацемическая смесь (R,R)- и (S,S)- свободного основания, или его соли, включая те, которые известны в данной области, или его сольвата. Предпочтительно соль формотерола представляет собой формотерола фумарат и более предпочтительно представляет собой водный сольват, известный как формотерола фумарат дигидрат. Формотерола фумарат дигидрат можно, например, использовать в препарате в количестве 0,0050,07% по массе, предпочтительно 0,01-0,02% по массе, при этом % (по массе) означает количество компонента по массе, в процентном выражении, относительно общей массы композиции.
Композиция по настоящему изобретению также содержит ИКС беклометазона дипропионат (БДП) в качестве активного средства, помимо компонентов формотерола фумарата и гликопиррония бромида.
БДП, который может быть получен способами, хорошо известными в данной области, предпочтительно присутствует в препарате в количестве 0,07-0,41% по массе, предпочтительно 0,1-0,3% по массе, при этом % (по массе) означает количество компонента по массе, в процентном выражении, относительно общей массы композиции.
Пропеллентный компонент композиции может представлять собой любой сжиженный под давлением пропеллент и предпочтительно представляет собой гидрофторалкан (ГФА) или смесь разных ГФА, более предпочтительно выбранный из группы, состоящей из ГФА 134а (1,1,1,2-тетрафторэтан), ГФА 227 (1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан) и их смесей. Предпочтительным ГФА является ГФА 134а. ГФА могут присутствовать в препарате в диапазоне количеств 75-95% (по массе), предпочтительно 85-90% (по массе), при этом % (по массе) означает количество компонента по массе, в процентном выражении, относительно общей массы композиции.
Сорастворитель, включаемый в препараты по изобретению, имеет более высокую полярность, чем полярность пропеллента, и может включать одно или более таких веществ, как фармацевтически приемлемый спирт, в частности этанол или полиол, такой как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль или глицерин.
Предпочтительно сорастворитель выбирают из группы низших разветвленных или неразветвленных алкиловых (C1-C4) спиртов, таких как этанол и изопропиловый спирт. Предпочтительно сорастворитель представляет собой безводный этанол.
Концентрация сорастворителя будет варьироваться в зависимости от конечной концентрации активного ингредиента в препарате и от вида пропеллента. Например, этанол можно использовать в концентрации, подходящей для полного растворения активных ингредиентов в пропелленте, которая находится в диапазоне 5-25% (по массе), предпочтительно 8-20% (по массе), более предпочтительно 10-15% (по массе), при этом % (по массе) означает количество компонента по массе, в процентном выражении, относительно общей массы композиции. В одном из предпочтительных вариантов осуществления концентрация этанола составляет 12% (по массе).
Соотношение пропеллента и сорастворителя в препарате находится в диапазоне от 75:25 до 95:5 (по массе).
Кроме того, предусмотрено, что неорганическая кислота, добавляемая в препарат в качестве стабилизатора, присутствует в количестве, эквивалентном 0,1-0,6 мкг/мл препарата, предпочтительно 0,150,54 мкг/мл препарата, более предпочтительно 0,18-0,43 мкг/мл препарата, даже более предпочтительно 0,213-0,427 мкг/мл препарата 1М соляной кислоты (HCl). Наиболее предпочтительно, количество 1М HCl выбирают из 0,213 мкг/мл, 0,269 мкг/мл, 0,427 мкг/мл и 0,538 мкг/мл препарата.
HCl другой молярности или альтернативные неорганические кислоты (минеральные кислоты) могут заменять 1М HCl в препаратах по изобретению. Альтернативные кислоты могут представлять собой фармацевтически приемлемую одноосновную или многоосновную кислоту, такую как (но без ограничения) галогеноводородные кислоты (бромистоводородная кислота, йодистоводородная кислота и так далее), фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота и кислородосодержащие кислоты галогенов.
Фармацевтически активные компоненты композиции практически полностью и однородно растворены в смеси пропеллента и сорастворителя, т.е. композицию, таким образом, можно называть препаратом раствора.
Необязательно, композиции препарата раствора могут содержать другие фармацевтические эксципиенты или добавки, известные в данной области. В частности, композиции по настоящему изобретению
- 3 039998 могут содержать один или более низколетучих компонентов. Низколетучие компоненты полезны для увеличения массового медианного аэродинамического диаметра (MMAD) аэрозольных частиц при нажатии на ингалятор и/или для улучшения растворимости активного ингредиента в смеси пропеллент/сорастворитель.
Низколетучий компонент, в случае его присутствия, имеет давление пара при 25°С ниже 0,1 кПа, предпочтительно ниже 0,05 кПа. Примерами низколетучих компонентов являются сложные эфиры, такие как изопропилмиристат, аскорбилмиристат, сложные эфиры токоферола; гликоли, такие как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин; а также поверхностно-активные вещества, такие как насыщенные органические карбоновые кислоты (например, лауриновая, миристиновая, стеариновая кислота) или ненасыщенные карбоновые кислоты (например, олеиновая или аскорбиновая кислота).
Количество низколетучого компонента, в случае его присутствия, может варьироваться в диапазоне 0,1-10% (по массе), предпочтительно 0,5-5% (по массе), более предпочтительно 1-2% (по массе), при этом % (по массе) означает количество компонента по массе в процентном выражении относительно общей массы композиции.
В одном варианте осуществления в препарате отсутствует низколетучий компонент (например, изопропилмиристат), чтобы не увеличивать MMAD аэрозольных частиц при нажатии на ингалятор и/или не улучшать растворимость активного ингредиента в смеси пропеллент/сорастворитель (например, если MMAD аэрозольных частиц и растворимость активного ингредиента являются подходящими в отсутствие низколетучего компонента, такого как изопропилмиристат, как правило, когда желательно добиваться относительно низкого MMAD аэрозольных частиц).
Предпочтительно препараты по настоящему изобретению не содержат эксципиенты (такие как сурфактанты или низколетучие компоненты), кроме сорастворителя, пропеллента и стабилизирующего количества кислоты.
Композиции по настоящему изобретению можно вдыхать из любого подходящего компрессорного ДАИ, известного квалифицированному специалисту. Нужные дозы отдельных фармацевтически активных компонентов препарата зависят от природы компонента, а также вида и степени тяжести болезненного состояния, но предпочтительно являются такими, что терапевтическое количество активного ингредиента доставляется при одном или двух нажатиях. В целом, дозы активного ингредиента находятся в диапазоне примерно 55-500 мкг за нажатие, например примерно 58-450 мкг за нажатие, и в конкретных вариантах осуществления их выбирают из 59,25, 118,5, 218,5, 237 и 437 мкг за нажатие. Квалифицированному специалисту в данной области известно, как определять соответствующую дозу каждого отдельного фармацевтически активного ингредиента.
Применительно к формотерола фумарату дигидрату, предпочтительная доза составляет примерно 0,5-50 мкг за нажатие, предпочтительно примерно 1-25 мкг за нажатие и более предпочтительно примерно 3-15 мкг за нажатие. В конкретных вариантах осуществления доза формотерола фумарата составляет 3, 6 или 12 мкг за нажатие.
Применительно к гликопиррония бромиду предпочтительная доза составляет примерно 0,5-100 мкг за нажатие, предпочтительно примерно 1-40 мкг за нажатие и более предпочтительно примерно 5-26 мкг за нажатие. В конкретных вариантах осуществления доза гликопиррония бромида составляет примерно 6,25, 12,5 или 25 мкг за нажатие.
Применительно к беклометазона дипропионату предпочтительная доза составляет примерно 102000 мкг за нажатие, предпочтительно примерно 20-1000 мкг за нажатие и более предпочтительно примерно 50-250 мкг за нажатие. В конкретных вариантах осуществления доза беклометазона дипропионата составляет примерно 50, 100, 200 или 400 мкг за нажатие.
Таким образом, в иллюстративной тройной комбинации по изобретению предпочтительную дозу в мкг/нажатие трех активных ингредиентов формотерола фумарата дигидрата/гликопиррония бромида/БДП выбирают, соответственно, из группы 3/6,25/50, 6/12,5/100, 6/12,5/200, 12/25/200 и 12/25/400.
Фармацевтический препарат по настоящему изобретению фасуют в ДАИ устройства, известные в данной области. Указанные устройства включают канистру с дозирующим клапаном. Нажатие на дозирующий клапан приводит к выпуску небольшой и точно отмеренной части аэрозольного препарата.
Канистра частично или полностью может быть выполнена из металла, например алюминия, алюминиевого сплава, нержавеющей стали или анодированного алюминия. Альтернативно, канистра может представлять собой пластиковую емкость или стеклянный контейнер с пластиковым покрытием.
В металлических канистрах внутренняя поверхность частично или полностью может быть выстлана инертным органическим покрытием. Примерами предпочтительных покрытий являются эпоксифенольные смолы, перфорированные полимеры, такие как перфторалкоксиалкан, перфторалкоксиалкилен, перфторалкилены, например политетрафторэтилен (тефлон), фторсодержащий этилен-пропилен (ФЭП), полиэфирсульфон (ПЭС) или смеси фторсодержащего этилен-пропилена с полиэфирсульфоном (ФЭППЭС), либо их сочетания. Другими подходящими покрытиями могут быть полиамид, полиимид, полиамидимид, полифениленсульфид или их сочетания.
В конкретных вариантах осуществления можно использовать канистры, внутренняя поверхность которых покрыта ФЭП, ФЭП-ПЭС или тефлоном.
- 4 039998
В предпочтительном варианте осуществления композицию хранят в алюминиевой емкости, которая изнутри может иметь покрытие из смолы, включающей фторсодержащую этилен-пропиленовую (ФЭП) смолу или смолу из смеси фторсодержащего этилен-пропилена с полиэфирсульфоном (ФЭП-ПЭС), либо их смесь или сочетание.
Подходящие емкости доступны от таких производителей, как, например, 3М, Presspart и Pressteck.
В других конкретных вариантах осуществления можно использовать канистры, выполненные из нержавеющей стали.
Контейнер закрыт дозирующим клапаном для доставки суточной терапевтически эффективной дозы активного ингредиента. Как правило, дозирующий клапан в сборке включает наконечник со сформированным в нем отверстием, корпус, прикрепленный к наконечнику, в котором находится мерная камера, стержень, состоящий из сердечника и удлинителя сердечника, внутреннее и внешнее уплотнение вокруг мерной камеры, пружину вокруг сердечника и прокладку для предотвращения утечки пропеллента через клапан.
Уплотняющая прокладка и уплотнение вокруг дозирующего клапана может представлять собой эластомерный материал, такой как ЭПМД, хлорбутиловый каучук, бромбутиловый каучук, бутиловый каучук или неопрен. ЭПМД каучуки являются особенно предпочтительными. Мерную камеру, сердечник и удлинитель сердечника изготавливают из соответствующих материалов, таких как нержавеющая сталь, полиэфиры (например, полибутилентерефталат (ПБТ)) или ацетали. Пружину изготавливают из нержавеющей стали, в некоторых случаях с включением титана. Наконечник может быть выполнен из металла, например алюминия, алюминиевого сплава, нержавеющей стали или анодированного алюминия. Подходящие клапаны доступны от таких производителей, как Valois, Bespak plc и 3M-Neotechnic Ltd.
В другом предпочтительном варианте осуществления дозирующий клапан включает, по меньшей мере, прокладку из бутилового каучука. Среди бутиловых каучуков предпочтительными являются хлорбутиловый каучук и бромбутиловый каучук, и особенно предпочтительным является хлорбутиловый каучук. В наиболее предпочтительном дозирующем клапане все прокладки выполнены из одного и того же эластомерного материала, который выбирают из ЭПМД эластомера или бутилового каучука, и, в частности, бутиловый каучук выбирают из хлорбутилового или бромбутилового каучука. Конкретные примеры таких клапанов включают клапаны из бутилового каучука от VARI, Rexam и Coster и клапаны из бромбутилового каучука от Bespak (BK357).
ДАИ приводят в действие путем нажатия на дозирующий клапан, способный доставлять объем препарата, составляющий 25-100 мкл. В предпочтительных конкретных вариантах осуществления дозирующий клапан доставляет объем примерно 25, 50, 63 или 100 мкл при каждом нажатии.
В табл. 1 приведено конкретное количество 1М HCl, необходимое для стабилизации вводимого ДАИ препарата раствора фиксированной комбинации по изобретению в зависимости от нужного количества каждого активного ингредиента и от используемого объема дозирующего клапана.
Таблица 1
Конкретное количество 1М HCl для стабилизации вводимого ДАИ препарата раствора фиксированной комбинации в зависимости от нужного количества каждого активного ингредиента и ____________ от используемого объема дозирующего клапана________________
| Формотерола фумарат дигидрат (мкг/акт) | Гликопиррония бромид (мкг/акт) | БДП (мкг/акт) | Объем дозирующе го клапана (мкл) | 1М (мкг/мкл) | НС1 (мкг/акт) |
| 3 | 6,25 | 50 | 25 | 0,269 | 6, 72 |
| 6 | 12,5 | 100 | 25 | 0,538 | 13,44 |
| 6 | 12,5 | 100 | 50 | 0,269 | 13,44 |
| 6 | 12,5 | 100 | 63 | 0,213 | 13,44 |
| 6 | 12,5 | 200 | 63 | 0,213 | 13,44 |
| 12 | 25 | 200 | 63 | 0,427 | 26,88 |
| 12 | 25 | 400 | 100 | 0,269 | 26,88 |
В частности, для фиксированной тройной комбинации по изобретению, включающей формотерола фумарат дигидрат в диапазоне 3-12 мкг за нажатие, необходимо количество 1М соляной кислоты в диапазоне 6,72-26,9 мкг за нажатие, и предпочтительно для фиксированной тройной комбинации, включающей 6 мкг за нажатие формотерола фумарата дигидрата, 12,5 мкг за нажатие гликопиррония бромида и 100 мкг за нажатие беклометазона дипропионата, необходимым количеством 1М соляной кислоты является 13,449 мкг за нажатие.
Каждую заполненную канистру для удобства помещают в соответствующее подающее устройство перед использованием, получая дозирующий ингалятор для введения лекарственного средства в легкие
- 5 039998 пациента. Соответствующие подающие устройства включают, например, актуатор клапана и цилиндрический или конусообразный канал, через который лекарственное средство может доставляться из наполненной канистры через дозирующий клапан в рот пациента, например мундштук-актуатор. В типичной сборке стержень клапана расположен в блоке насадки с отверстием, ведущим в расширительную камеру. Расширительная камера имеет выходное отверстие, которое продолжается в мундштук. Как правило, подходящими являются отверстия (выходные) актуатора, имеющие диаметр в диапазоне 0,15-0,45 мм и длину 0,30-1,7 мм. Предпочтительно используют отверстие, имеющее диаметр 0,2-0,44 мм, например 0,22, 0,25, 0,30, 0,33 или 0,42 мм.
В конкретных вариантах осуществления настоящего изобретения может быть полезно использовать отверстия актуатора, имеющие диаметр в диапазоне 0,10-0,22 мм, в частности 0,12-0,18 мм, такие как те, которые описаны в WO 03/053501, содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме. Использование указанных мелких отверстий также может увеличивать продолжительность создания облака препарата и, таким образом, может облегчать координацию создания облака с медленным вдохом пациента.
Во избежание попадания воды в препарат ДАИ может быть обернут гибкой упаковкой, способной противостоять проникновению воды. Также может быть желательно включать в упаковку материал (например, молекулярное сито), способный поглощать любую влагу, попадающую в канистру, или любой пропеллент и сорастворитель, который может протекать из канистры.
Необязательно, ДАИ устройство, заполненное препаратом по настоящему изобретению, можно использовать вместе с соответствующими вспомогательными устройствами, способствующими правильному использованию ингалятора. Указанные вспомогательные устройства коммерчески доступны и в зависимости от их формы и размера известны как спейсерные устройства, резервуары или расширительные камеры. Volumatic™, например, является одним из наиболее широкоизвестных и используемых резервуаров, в то же время Aerochamber™ является одним из наиболее широкоиспользуемых и известных спейсерных устройств. Подходящая расширительная камера описана, например, в WO 01/49350, содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме.
Препарат по настоящему изобретению также можно использовать с обычными активируемыми дыханием компрессорными ингаляторами, такими как те, которые известны под зарегистрированными названиями Easi-Breathe™ и Autohaler™.
Кроме того, композицию по изобретению можно вводить через актуатор, снабженный механическим или электронным счетчиком доз, или индикатором доз, известным в данной области, который может быть установлен сверху на актуаторе или встроен внутри актуатора. Такой счетчик доз, или индикатор доз, может показывать, соответственно, число или диапазон введенных доз и/или число или диапазон доз, остающихся в канистре.
Эффективность ДАИ устройства зависит от дозы, которая откладывается в соответствующем участке легких. На отложение влияет аэродинамическое распределение по размерам частиц препарата, которое может быть охарактеризовано in vitro с помощью нескольких параметров.
Аэродинамическое распределение по размерам частиц препарата по настоящему изобретению можно характеризовать при помощи каскадного импактора методом, описанным в European Pharmacopoeia 6th edition, 2009 (6.5), part 2.09.18. Прибор Е, который работает в диапазоне скоростей потока от 30 л/мин до 100 л/мин, или прибор D - каскадный импактор Андерсена (КИА) - который работает при скорости потока 28,3 л/мин. Отложение лекарственного средства на каждой ступени КИА определяют методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Можно определять следующие параметры частиц, выпускаемых компрессорным ДАИ:
i) массовый медианный аэродинамический диаметр (MMAD) представляет собой диаметр, соответствующий среднему значению массовых аэродинамических диаметров выпускаемых частиц;
ii) доставляемую дозу рассчитывают на основании значения кумулятивного отложения в КИА, деленного на число нажатий в эксперименте;
iii) вдыхаемую дозу (дозу тонкодисперсных частиц=FPD) получают на основании значения отложения от стадий 3 (S3) до фильтра (AF) в КИА, что соответствует частицам с диаметром <4,7 мкм, деленного на число нажатий в эксперименте;
iv) вдыхаемую фракцию (фракцию тонкодисперсных частиц=FPD), которая представляет собой соотношение, в процентах, между вдыхаемой дозой и доставляемой дозой; и
v) дозу сверхмелких частиц получают на основании значения отложения от стадий 6 (S6) до фильтра, что соответствует частицам с диаметром <1,1 мкм, деленного на число нажатий в эксперименте.
Растворы по настоящему изобретению способны обеспечивать при нажатии ДАИ устройства, в котором они содержатся, общую FPF выше 40%, предпочтительно выше 50%, более предпочтительно выше 60%.
Кроме того, препараты по настоящему изобретению способны обеспечивать при нажатии фракцию выпущенных частиц с диаметром, равным или меньшим чем 1,1 мкм, что определяют по содержанию S6AF каскадного импактора Андерсена, превышающую или равную 30% от общей дозы тонкодисперсных
- 6 039998 частиц, собранных на стадиях S3-AF импактора. Предпочтительно фракция выпущенных частиц с диаметром, равным или меньшим чем 1,1 мкм, превышает или равна 40%, более предпочтительно превышает 50%, даже более предпочтительно превышает 60%, наиболее предпочтительно превышает 70%. В некоторых из этих вариантов осуществления в препарате отсутствует низколетучий компонент (например, изопропилмиристат).
Следующий аспект настоящего изобретения относится к способу заполнения аэрозольного ингалятора композицией по настоящему изобретению. Для изготовления крупногабаритных партий для коммерческого производства заполненных канистр можно использовать обычные методы и оборудование для производства нефасованной продукции, известные специалистам в области производства фармацевтических аэрозолей.
Первый способ включает:
a) получение раствора гликопиррония бромида, формотерола фумарата и беклометазона дипропионата, необязательно, в сорастворителе (например, этаноле), минеральной кислоты, пропеллента, включающего ГФА, и, необязательно, низколетучего компонента при температуре от -50 до -60°С, при которой препарат не испаряется;
b) заполнение ингалятора на холоду полученным раствором и
c) установку клапана на пустую канистру и опрессовку.
Альтернативный способ включает:
а) получение раствора гликопиррония бромида, формотерола фумарата и беклометазона дипропионата в сорастворителе (например, этаноле), минеральной кислоты и, необязательно, низколетучего компонента;
b) заполнение открытой канистры нефасованным раствором;
c) установку клапана на канистру и опрессовку и
d) заполнение под давлением канистры ГФА пропеллентом через клапан.
Следующий альтернативный способ включает:
a) получение раствора гликопиррония бромида, формотерола фумарата, беклометазона дипропионата и минеральной кислоты, необязательно, в сорастворителе (например, этаноле), необязательно, низколетучего компонента и ГФА пропеллента с использованием находящегося под давлением сосуда;
b) установку клапана на пустую канистру и опрессовку и
c) заполнение канистры под давлением конечным раствором препарата через клапан.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения кислород практически удален из свободного пространства над продуктом в аэрозольной канистре общепринятыми методами с целью дальнейшей стабилизации формотеролового компонента, особенно при высоких концентрациях кислоты. Это можно осуществлять разными путями в зависимости от способа заполнения контейнера. Удаление воздуха можно осуществлять путем вакуумной опрессовки или при помощи пропеллента, например. В предпочтительном варианте осуществления второй способ заполнения, описанный выше, модифицируют для включения удаления кислорода в этап (с) за счет вакуумной опрессовки.
Упакованные препараты по настоящему изобретению являются стабильными в течение длительных периодов времени при хранении в нормальных условиях температуры и влажности. В предпочтительном варианте осуществления упакованные препараты являются стабильными в течение по меньшей мере 6 месяцев при 25°С и 60% RH, более предпочтительно в течение по меньшей мере 1 года, наиболее предпочтительно в течение по меньшей мере 2 лет. Стабильность оценивают путем измерения содержания остаточного активного ингредиента. Используемый в настоящем документе термин стабильный препарат означает препарат, сохраняющий по меньшей мере примерно 85%, предпочтительно по меньшей мере примерно 90%, и наиболее предпочтительно по меньшей мере примерно 95% остаточного содержания каждого активного ингредиента в конкретной временной точке, при измерении методом ВЭЖХ в УФ и видимой области спектра.
Оптимизированные стабильные препараты соответствуют спецификациям, приведенным в руководстве ICH Q1B или CPMP/QWP/122/02 Rev.1, содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме, относящимся к тестированию стабильности лекарственного препарата с целью регистрации лекарственного средства.
Композиции комбинированного препарата по настоящему изобретению могут быть использованы для профилактических целей или терапевтических целей, или для облегчения симптомов широкого спектра состояний и, таким образом, в одном аспекте изобретение относится к применению любой из этих фармацевтических композиций в качестве лекарственного средства. В частности, комбинированные препараты по настоящему изобретению являются полезными для предотвращения или лечения многих респираторных заболеваний, таких как астма всех видов и хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).
Настоящий препарат в фиксированной комбинации является особенно эффективным для уменьшения частоты обострений умеренной/тяжелой ХОБЛ (например, примерно на 30%) у пациентов, которые получали ингаляционную терапию фиксированной или свободной (открытой) двойной комбинацией лекарственных средств, относящихся к классам ИКС+ДДБА, ИКС+ДДМА, ДДБА+ДДМА, или одним ле- 7 039998 карственным средством ДДМА в течение вплоть до по меньшей мере двух месяцев до проведения скрининга, и которые перенесли более одного обострения в предшествующем году.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу уменьшения частоты обострений умеренной/тяжелой ХОБЛ в подгруппе пациентов, перенесших более одного обострения в предшествующем году лечения, путем введения субъекту, который нуждается в этом, терапевтически эффективного количества ингаляционной фармацевтической композиции, содержащей фиксированную комбинацию:
(a) гликопиррония бромида;
(b) формотерола, либо его сольвата или соли и (c) беклометазона дипропионата, все из которых полностью растворены в гидрофторалкановом (ГФА) пропелленте и сорастворителе, при этом препарат также содержит неорганическую кислоту в качестве стабилизатора, предпочтительно при этом частота обострений умеренной/тяжелой ХОБЛ уменьшается на более чем 20% и, в частности, примерно на 29% в сравнении с результатом ингаляционной терапии, приготовленной для немедленного введения открытой тройной комбинацией одного ДДМА и комбинации с фиксированными дозами ДДБА+ИКС.
В предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к способу уменьшения частоты обострений умеренной/тяжелой ХОБЛ в подгруппе пациентов, перенесших более одного обострения в предшествующем году лечения, путем введения субъекту, который нуждается в этом, терапевтически эффективного количества ингаляционной фармацевтической композиции, содержащей фиксированную комбинацию:
(a) гликопиррония бромида;
(b) формотерола, либо его сольвата или соли и (c) беклометазона дипропионата, все из которых полностью растворены в гидрофторалкановом (ГФА) пропелленте и сорастворителе, при этом препарат также содержит неорганическую кислоту в качестве стабилизатора, предпочтительно при этом частота обострений умеренной/тяжелой ХОБЛ уменьшается на более чем 20% и, в частности, примерно на 29% в сравнении с результатом ингаляционной терапии, приготовленной для немедленного введения открытой тройной комбинацией одного ДДМА и комбинации с фиксированными дозами ДДБА+ИКС, при этом один ДДМА представляет собой тиотропия бромид.
В более предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к способу уменьшения частоты обострений умеренной/тяжелой ХОБЛ в подгруппе пациентов, перенесших более одного обострения в предшествующем году лечения, путем введения субъекту, который нуждается в этом, терапевтически эффективного количества ингаляционной фармацевтической композиции, содержащей фиксированную комбинацию:
(a) гликопиррония бромида;
(b) формотерола, либо его сольвата или соли и (c) беклометазона дипропионата, все из которых полностью растворены в гидрофторалкановом (ГФА) пропелленте и сорастворителе, при этом препарат также содержит неорганическую кислоту в качестве стабилизатора, предпочтительно при этом частота обострений умеренной/тяжелой ХОБЛ уменьшается на более чем 20% и, в частности, примерно на 29% в сравнении с результатом ингаляционной терапии, приготовленной для немедленного введения открытой тройной комбинацией одного ДДМА и комбинации с фиксированными дозами ДДБА+ИКС, при этом ДДБА представляет собой формотерола фумарат и ИКС представляет собой беклометазона дипропионат.
В еще более предпочтительном варианте осуществления изобретение относится к способу уменьшения частоты обострений умеренной/тяжелой ХОБЛ в подгруппе пациентов, перенесших более одного обострения в предшествующем году лечения, путем введения субъекту, который нуждается в этом, терапевтически эффективного количества ингаляционной фармацевтической композиции, содержащей фиксированную комбинацию:
(a) гликопиррония бромида;
(b) формотерола фумарата дигидрата и (c) беклометазона дипропионата, все из которых полностью растворены в ГФА 134а пропелленте и сорастворителе, при этом препарат также содержит 1М HCl в качестве стабилизатора, предпочтительно при этом частота обострений умеренной/тяжелой ХОБЛ уменьшается на более чем 20% и, в частности, примерно на 29% в сравнении с результатом ингаляционной терапии, приготовленной для немедленного введения открытой тройной комбинацией одного ДДМА и комбинации с фиксированными дозами ДДБА+ИКС, при этом один ДДМА представляет собой сухой порошок тиотропия бромида для ингаляции (ИСП Spiriva Handihaler) и ДДБА+ИКС представляет собой формотерола фумарат+беклометазона дипропионат, растворенные в гидрофторалкановом (ГФА) пропелленте и сорастворителе, при этом препарат также содержит неорганическую кислоту в качестве стабилизатора (фостер, ДАИ).
Таким образом, в другом аспекте изобретение относится к фармацевтическому аэрозольному пре- 8 039998 парату для ингаляции, содержащему фиксированную комбинацию:
(а) гликопиррония бромида;
(b) формотерола или его соли и (c) беклометазона дипропионата, все из которых полностью растворены в гидрофторалкановом (ГФА) пропелленте и сорастворителе, при этом препарат также содержит неорганическую кислоту в качестве стабилизатора;
для применения с целью уменьшения частоты обострений умеренной/тяжелой ХОБЛ в подгруппе пациентов с ХОБЛ, перенесших более одного обострения в предшествующем году лечения, предпочтительно при этом частота обострений умеренной/тяжелой ХОБЛ уменьшается на более чем 20%, предпочтительно примерно на 29% в сравнении с результатом ингаляционной терапии приготовленной для немедленного введения открытой тройной комбинацией одного ДДМА и комбинации с фиксированными дозами ДДБА+ИКС.
В другом предпочтительном аспекте изобретение относится к фармацевтическому аэрозольному препарату для ингаляции, содержащему фиксированную комбинацию:
(a) гликопиррония бромида;
(b) формотерола, либо его сольвата или соли и (c) беклометазона дипропионата, все из которых полностью растворены в гидрофторалкановом (ГФА) пропелленте и сорастворителе, при этом препарат также содержит неорганическую кислоту в качестве стабилизатора;
для применения с целью уменьшения частоты обострений умеренной/тяжелой ХОБЛ в подгруппе пациентов с ХОБЛ, перенесших более одного обострения в предшествующем году лечения, предпочтительно при этом частота обострений умеренной/тяжелой ХОБЛ уменьшается на более чем 20%, предпочтительно примерно на 29% в сравнении с результатом ингаляционной терапии, приготовленной для немедленного введения открытой тройной комбинацией одного ДДМА и комбинации с фиксированными дозами ДДБА+ИКС, при этом один ДДМА представляет собой тиотропия бромид.
В другом более предпочтительном аспекте изобретение относится к фармацевтическому аэрозольному препарату для ингаляции, содержащему фиксированную комбинацию:
(a) гликопиррония бромида;
(b) формотерола, либо его сольвата или соли и (c) беклометазона дипропионата, все из которых полностью растворены в гидрофторалкановом (ГФА) пропелленте и сорастворителе, при этом препарат также содержит неорганическую кислоту в качестве стабилизатора;
для применения с целью уменьшения частоты обострений умеренной/тяжелой ХОБЛ в подгруппе пациентов с ХОБЛ, перенесших более одного обострения в предшествующем году лечения, предпочтительно при этом частота обострений умеренной/тяжелой ХОБЛ уменьшается на более чем 20%, предпочтительно примерно на 29% в сравнении с результатом ингаляционной терапии приготовленной для немедленного введения открытой тройной комбинацией одного ДДМА и комбинации с фиксированными дозами ДДБА+ИКС, при этом ДДБА представляет собой формотерола фумарат и ИКС представляет собой беклометазона дипропионат.
В другом, еще более предпочтительном аспекте изобретение относится к фармацевтическому аэрозольному препарату для ингаляции, содержащему фиксированную комбинацию:
(a) гликопиррония бромида;
(b) формотерола фумарата дигидрата и (c) беклометазона дипропионата, все из которых полностью растворены в ГФА 134а пропелленте и сорастворителе, при этом препарат также содержит 1М HCl в качестве стабилизатора;
для применения с целью уменьшения частоты обострений умеренной/тяжелой ХОБЛ в подгруппе пациентов с ХОБЛ, перенесших более одного обострения в предшествующем году лечения, предпочтительно при этом частота обострений умеренной/тяжелой ХОБЛ уменьшается на более чем 20%, предпочтительно примерно на 29% в сравнении с результатом ингаляционной терапии приготовленной для немедленного введения открытой тройной комбинацией одного ДДМА и комбинации с фиксированными дозами ДДБА+ИКС, при этом (i) один ДДМА представляет собой сухой порошок тиотропия бромида для ингаляции (предпочтительно ИСП Spiriva Handihaler), и (ii) ДДБА+ИКС представляет собой формотерола фумарат+беклометазона дипропионат, растворенные в гидрофторалкановом (ГФА) пропелленте и сорастворителе; и также содержит неорганическую кислоту в качестве стабилизатора (предпочтительно фостер, ДАИ).
В соответствии с определением организации Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких (GOLD) (2015) слабая ХОБЛ (GOLD 1) характеризуется FEV1 >80% от прогнозируемой величины;
умеренная ХОБЛ (GOLD 2) характеризуется 50% <FEV1< 80% от прогнозируемой величины;
тяжелая ХОБЛ (GOLD 3) характеризуется 30% <FEV1< 50% от прогнозируемой величины; и
- 9 039998 очень тяжелая ХОБЛ (GOLD 4) характеризуется FEV1 <30% от прогнозируемой величины.
FEVi представляет собой объем форсированного выдоха за одну секунду.
GOLD определяет обострение ХОБЛ как острое состояние, характеризующееся усилением симптомов респираторного заболевания у пациента, которое выходит за рамки нормальных ежедневных вариаций и приводит к замене лекарственных препаратов.
Как показано в приведенных ниже примерах, фиксированная комбинация гликопиррония бромида, формотерола и беклометазона дипропионата приводила к уменьшению частоты обострений в подгруппе пациентов с тяжелой или очень тяжелой ХОБЛ, в сравнении с открытой тройной комбинацией одного ДДМА и фиксированной комбинации ДДБА+ИКС. Исследование, описанное ниже, проводили на протяжении 1 года, срока, признанного регулирующими органами и клиническим сообществом в качестве наиболее подходящего для оценки влияния различных методов лечения на обострения, и это исследование обладало достаточной мощностью для выявления различий между вариантами лечения.
Обострения ХОБЛ связаны со значительным количеством осложнений и случаев смерти. Вследствие этого, частота обострений является ключевым компонентом оценки потенциального риска для отдельных пациентов, и предотвращение обострений является основной целью лечения. Фиксированная комбинация по изобретению была эффективна для уменьшения частоты умеренных и тяжелых обострений в сравнении с одним лишь тиотропием. Интересно, что величина эффекта была выше у пациентов, имевших в анамнезе >2 обострений, в сравнении с пациентами, перенесшими одно обострение в предшествующем году. В сравнении с лечением одним препаратом тиотропия плюс фиксированная комбинация формотерола и беклометазона дипропионата фиксированная комбинация по изобретению приводила к значительному уменьшению частоты обострений, особенно у субъектов, перенесших два или более обострений в предшествующем году.
Описанный ниже дизайн исследования гарантировал, что никто из пациентов не будет получать меньше лечения относительно предыдущей тройной терапии. Все пациенты перенесли >1 обострения в предшествующем году, когда получали лечение препаратами ДДМА, ДДМА/ДДБА, ИКС/ДДБА или ИКС и ДДМА. Следовательно, в исследование была включена определенная подгруппа пациентов, имеющих тяжелую ХОБЛ, т.е. сильно выраженные симптомы и риск обострений. Таким образом, группа пациентов с ХОБЛ, перенесших 2 или более обострений в предшествующем году, представляет собой четко определенное подмножество, составляющее примерно 20% от всех пациентов с ХОБЛ, как описано, например, в Haughney et al., Eur. Resp. J. 2014, 43:993-1002.
Исследование, описанное ниже, предоставляет неопровержимые доказательства пользы тройного препарата в одном ингаляторе, который приводит к уменьшению умеренных/тяжелых обострений в сравнении с существующими методами лечения. Хотя, в целом, не было разницы в частоте обострений при использовании фиксированной комбинации по изобретению в сравнении с использованием тиотропия в качестве одного средства плюс фиксированная комбинация беклометазона дипропионата и формотерола, первый из методов лечения оказывал больший эффект у пациентов, имеющих в анамнезе >2 обострений в предшествующем году. Это благоприятное отличие было весьма неожиданным. Поскольку соблюдение режима лечения вряд ли является основной проблемой в клинических испытаниях, где уровень приверженности лечению обычно высок, улучшенные результаты лечения фиксированной комбинацией по изобретению объясняются самой комбинацией, а не различиями в уровне соблюдения режима лечения в сравнении с использованием открытой комбинации. Однако использование одного ингаляционного терапевтического средства имеет дополнительное потенциальное преимущество в реальных клинических условиях (т.е. не в испытании), где соблюдение режима лечения, вероятно, будет выше по сравнению с использованием отдельных ингаляторов.
Другие признаки изобретения станут очевидными при ознакомлении со следующим далее описанием иллюстративных вариантов осуществления, которые приведены для иллюстрации изобретения и не должны ограничивать его.
Примеры
Пример 1. Получение аэрозольного препарата раствора фиксированной тройной комбинации.
Композицию формотерола фумарата дигидрата (ФФ), беклометазона дипропионата (БДП) и гликопиррония бромида (ГБ) получали, как показано в табл. 2, и упаковывали в алюминиевые канистры с ФЭП покрытием с ЭПМД клапанами, имеющие 63-мкл мерную камеру.
- 10 039998
Таблица 2
Состав аэрозольного препарата раствора фиксированной тройной комбинации формотерола фумарата (ФФ) дигидрата, гликопиррония бромида (ГБ) и беклометазона дипропионата (БДП)
Содержание в % по массе означает процентное содержание по массе каждого компонента относительно общей массы композиции
| Компонент | Масса в мкг за нажатие (63 мкл) | Масса в мкг/мкл | Содержание, % (по массе) |
| БДП | 100 | 1,59 | 0, 135 |
| ФФ дигидрат | 6 | 0, 095 | 0,0081 |
| ГБ | 12,5 | 0,20 | 0,0169 |
| Этанол (безводный) | 8856 | 140,57 | 12,000 |
| 1М НС1 | 13,44 | 0,213 | 0,0182 |
| ГФА 134а | 64812 | 1028,76 | 87,82 |
Пример 2. Сравнение введения препарата (1) по изобретению с введением препаратов сравнительной терапии (2) и сравнительной терапии (3).
Препарат терапии (1) представляет собой вводимый ДАИ препарат с фиксированными дозами раствора примера 1, представляющего собой тройную комбинацию беклометазона дипропионата (БДП), по 100 мкг за нажатие, формотерола фумарата (ФФ) дигидрата, по 6 мкг за нажатие, и гликопиррония бромида (ГБ), по 12,5 мкг за нажатие, вводимого двумя нажатиями два раза в сутки (b.i.d.).
Препарат сравнительной терапии (2) представляет собой вводимый ИСП препарат тиотропия бромида (Tio), по 18 мкг за нажатие (Spiriva Handihaler), вводимый за одно нажатие один раз в сутки.
Препарат сравнительной терапии (3) представляет собой приготовленную для немедленного введения тройную комбинацию из вводимого ДАИ препарата с фиксированными дозами двойной комбинации БДП, по 100 мкг за нажатие, и ФФ, по 6 мкг за нажатие, который вводят два раза в сутки (b.i.d.), плюс вводимый ИСП препарат тиотропия бромида, по 18 мкг за нажатие, который вводят за одно нажатие один раз в сутки.
Эффективность препарата терапии (1) сравнивали с эффективностью препарата сравнительной терапии (2) и эффективностью препарата сравнительной терапии (3).
Пациентов классифицировали в соответствии с системой классификации организации Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких (GOLD, 2014) как пациентов, имеющих симптомы (показатель CAT >10), с высоким риском ограничения воздушного потока, тяжелым/очень тяжелым функциональным ограничением и с высоким риском развития обострения (в целом, классы С и D по классификации GOLD), каковыми являлись пациенты, перенесшие >2 обострений в год или перенесшие >1 обострения, приводящего к госпитализации.
Основные базовые характеристики субъектов:
1) после сальбутамола FEV1 <50% от прогнозируемой нормальной величины и FEV1/FVC <0,7;
2) перенесли по меньшей мере одно обострение в течение предшествующих 12 месяцев; и
3) пациенты с симптомами, имеющие показатель CAT >10 (в соответствии с оценочным тестом ХОБЛ (CAT) (http://www.catestonline.org/) и фокальный показатель BDI <10 (коэффициент исходного уровня диспноэ в соответствии с публикацией Mahler D.A. et al. Chest 85, 751-758, 1984), были определены как пациенты, имеющие тяжелую/очень тяжелую ХОБЛ.
Было проведено двойное слепое, контролируемое с помощью двух плацебо, рандомизированное, многонациональное, многоцентровое, с 3 параллельными группами, контролируемое активным препаратом сравнения исследование. Исследование включало однонедельный период предварительного скрининга, двухнедельный подготовительный период и 52-недельный период лечения. Во время подготовительного периода субъекты получали 18 мкг вводимого ИСП (Spiriva Handihaler) Tio один раз в сутки, при этом во время периода лечения одна группа (группа 1) субъектов получала две ингаляции препарата терапии (1) в общей суточной дозе 400 мкг БДП, 24 мкг ФФ и 50 мкг ГБ, другая группа (группа 2) получала препарат сравнительной терапии (2) в общей суточной дозе 18 мкг и другая группа (группа 3) получала препарат сравнительной терапии (3) в общей суточной дозе 400 мкг БДП, 24 мкг ФФ и 18 мкг Tio.
Первичный скрининг проходили 3433 субъекта, из которых 2691 субъекта рандомизировали в три группы, группу 1 с 1078 субъектами, группу 2 с 1075 субъектами и группу 3 с 538 субъектами. В группе 1 986 (91,5%) субъектов участвовали в исследовании до завершения, в группе 2 914 (85,0%) участвовали в исследовании до завершения и в группе 3 496 (92,2%) субъектов участвовали в исследовании до завер
- 11 039998 шения.
Все пациенты в период времени вплоть до двух месяцев до скрининга получали двойную ингаляционную терапию препаратами ИКС+ДДБА, или ИКС+ДДМА, или ДДБА+ДДМА, либо одиночную ингаляционную терапию ДДМА.
Все виды ингаляционной терапии, получаемые пациентами в период времени вплоть до двух месяцев до скрининга, включали обычные имеющиеся на рынке препараты и состояли в приеме двойных комбинаций препаратов или одного препарата ДДМА, которые содержали активные ингредиенты, приведенные в табл. 3.
Таблица 3
В иды ингаляционной терапии, получаемой в период времени вплоть до двух месяцев до скрининга
| Класс | Лекарственные средства |
| ИКС+ДДБА | Фиксированные комбинации; БДП+ФОРМОТЕРОЛ; БУДЕ30НИД+Ф0РМ0ТЕР0Л или ФЛУКАЗОН+САЛЬМЕТЕРОЛ Свободные (открытые) комбинации: БДП, БУДЕЗОНИД, ЦИКЛЕЗОНИД или ФЛУКАЗОН + ФОРМОТЕРОЛ, ИНДАКАТЕРОЛ или САЛЬМЕТЕРОЛ |
| ИКС+ДДМА | БДП, БУДЕЗОНИД, ЦИКЛЕЗОНИД или ФЛУКАЗОН + ГЛИКОПИРРОНИЯ БРОМИД или ТИОТРОПИЙ |
| ДДБА+ДДМА | ФОРМОТЕРОЛ, ИНДАКАТЕРОЛ или САЛЬМЕТЕРОЛ + ГЛИКОПИРРОНИЯ БРОМИД или ТИОТРОПИЙ |
| ДДМА | ГЛИКОПИРРОНИЯ БРОМИД или ТИОТРОПИЙ |
В группе 1 пациентов, получавших препарат терапии (1) по изобретению, имело место статистически достоверное уменьшение частоты обострений умеренной/тяжелой ХОБЛ примерно на 20% в сравнении с группой 2 (лечение препаратом сравнительной терапии 2) как у всех пациентов, так и в подгруппе пациентов, перенесших одно обострение в предшествующем году лечения (см. фиг. 2 и 3). В группе 1 пациентов также имело место статистически достоверное уменьшение частоты обострений умеренной/тяжелой ХОБЛ примерно на 28% в сравнении с группой 2 (лечение препаратом сравнительной терапии 2) у пациентов, перенесших более 1 обострения в предшествующем году лечения (см. фиг. 2).
В группе 1 пациентов, получавших препарат терапии (1) по изобретению, также имело место статистически достоверное и клинически значимое более существенное уменьшение частоты обострений умеренной/тяжелой ХОБЛ на примерно 30% в сравнении с группой 3 (лечение препаратом сравнительной терапии (3) в подгруппе пациентов, перенесших более одного обострения в предшествующем году лечения (см. фиг. 1).
Популяция пациентов, перенесших более одного обострения в предшествующем году получения ингаляционной терапии, приведена в табл. 4 настоящего документа, при этом для каждой группы лечения (1, 2 или 3) указано число пациентов и вид предыдущей терапии, получаемой в период времени вплоть до двух месяцев до скрининга.
Таблица 4
Число пациентов, перенесших более одного обострения в предшествующем году лечения, входящих в группы лечения 1, 2 и 3, и вид предыдущей терапии, получаемой ими в период времени _____________________вплоть до двух месяцев до скрининга_____________________
| Группа 1 Препарат терапии 1 η (%) | Группа 2 Препарат сравнительной терапии 2 (%) | Группа 3 Препарат сравнительной терапии 3 η (%) | Всего | |
| ИКС/ДДБА | 161 (75,59) | 183 (79,57) | 78 (75,73) | 422 |
- 12 039998
| ИКС/ДДМА | 7 (3,29) | 5 (2,17) | 5 (4,85) | 17 |
| ДДБА/ДДМА | 19 (8,92) | 22 (9,57) | 12 (11,65) | 53 |
| ДДМА | 26 (12,21) | 20 (8,70) | 8 (7,77) | 54 |
| Всего | 213 | 230 | 103 | 546 |
Результаты лечения вводимой ДАИ тройной комбинацией с фиксированными дозами БДП+ФФ+ГБ b.i.d (группа 1, лечение препаратом терапии 1) продемонстрировали статистически достоверное превосходство над монотерапией ДДМА (Tio), вводимой ИСП один раз в сутки (группа 2, лечение препаратом сравнительной терапии 2) но, что крайне удивительно, результаты лечения в группе 1 также статистически достоверно превосходили даже результаты лечения приготовленной для немедленного введения тройной комбинацией из двойной комбинации БДП+ФФ, вводимой ДАИ b.i.d, плюс Tio, вводимый ИСП, один раз в сутки (группа 3, лечение препаратом сравнительной терапии 3).
Как показано на фиг. 4, в подгруппах пациентов, перенесших более 1 обострения в предшествующем году, уменьшение частоты умеренных или тяжелых обострений в группе 1 с лечением препаратом терапии (1) было большим в сравнении с группой 2, в которой пациенты получали препарат сравнительной терапии (2) (см. фиг. 4, слева), и группой 3, в которой пациенты получали лечение препаратом сравнительной терапии (3) (см. фиг. 4, справа). Примечательно, что вводимый ДАИ препарат раствора фиксированной комбинации БДП/ФФ/ГБ ввиду его характеристик распределения частиц по размерам приводил к значительному уменьшению обострений на 29% в сравнении с результатами в группе 3 с лечением препаратами сравнительной терапии (3), в подгруппе пациентов, перенесших >2 обострений в предшествующем году.
В настоящем документе, если указаны численные границы или диапазоны, то они включают конечные значения. Кроме того, все значения и поддиапазоны в пределах численных границ, или диапазонов, специально включены в них, как если бы это было конкретно указано.
Очевидно, что многочисленные модификации и вариации настоящего изобретения возможны в свете изложенных выше идей. Вследствие этого, необходимо понимать, что в пределах объема прилагаемой формулы изобретения изобретение может быть осуществлено на практике иначе, чем конкретно описано в настоящем документе.
Все патенты и другие литературные источники, упомянутые выше, включены в настоящий документ посредством ссылки в полном объеме, как если бы они были приведены полностью.
Claims (10)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ уменьшения частоты обострений ХОБЛ умеренной/тяжелой степени в подгруппе пациентов с более чем одним обострением в течение предыдущего года терапии путем введения двумя нажатиями два раза в сутки (b.i.d.) субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции для ингаляции, содержащей фиксированную комбинацию (а) гликопиррония бромида в количестве, достаточном для доставки от 5 до 26 мкг за нажатие;(b) формотерола в количестве, достаточном для доставки от 3 до 15 мкг за нажатие; и (c) дипропионата беклометазона (БДП) в количестве, достаточном для доставки от 50 до 250 мкг за нажатие, все из которых полностью растворены в пропелленте на основе гидрофторалкана (ГФ А) и сорастворителе, при этом указанная фармацевтическая композиция для ингаляции дополнительно содержит неорганическую кислоту в качестве стабилизирующего средства, при этом скорость обострения ХОБЛ умеренной/тяжелой степени снижается на более чем 20% по сравнению со сравнительной ингаляционной терапией, включающей введение тройной комбинации из одного длительно действующего мускаринового антагониста (ДДМА), состоящего из тиотропия бромида 18 мкг за нажатие, одним нажатием один раз в день, и фиксированной дозы комбинации длительно действующего β-2-агониста (ДДБА) и ингаляционного кортикостероида (ИКС), состоящей из раствора дозирующего аэрозольного ингалятора (ДАИ) с фиксированной дозой формотерола 6 мкг за нажатие и беклометазона дипропионата 100 мкг за нажатие, вводимого двумя нажатиями два раза в сутки (b.i.d.).
- 2. Способ по п.1, где частота обострений умеренной/тяжелой ХОБЛ снижается на 29%.
- 3. Способ уменьшения частоты обострений ХОБЛ умеренной/тяжелой степени по п.1, осуществляемый путем введения ингаляционной фармацевтической композиции, состоящей из фиксированной комбинации- 13 039998 (a) гликопиррония бромида 12,5 мкг за нажатие;(b) дигидрата фумарата формотерола 6 мкг за нажатие и (с) беклометазона дипропионата (БДП) по 100 мкг за нажатие, которые все полностью растворены в ГФА 134а, 87,82% мас./мас., безводного этанола 12% мас./мас. и 1М HCl по 13,44 мкг за нажатие, вводимой двумя нажатиями два раза в сутки для снижения частоты обострений умеренной/тяжелой ХОБЛ на более чем 20% по сравнению со сравнительной ингаляционной терапией открытой тройной комбинацией тиотропия бромида в виде сухого порошка для ингаляции 18 мкг за нажатие один раз в день и комбинации с фиксированными дозами фумарата формотерола дигидрата по 6 мкг за нажатие и беклометазона дипропионата 100 мкг за нажатие, растворенных в безводном этаноле ГФА 134а, и стабилизирующем количестве 1М HCl, которую вводят двумя нажатиями два раза в сутки.
- 4. Способ по п.1, где подгруппа пациентов с более чем одним обострением в году, предшествующем лечению, получала вплоть до двух месяцев до скрининга двойную ингаляционную терапию с ИКС и ДДБА, или ИКС и ДДМА, или ДДБА и ДДМА, или однократную ингаляционную терапию с ДДМА.
- 5. Способ по п.1, где подгруппа пациентов с более чем одним обострением в году, предшествующем лечению, получала вплоть до двух месяцев до скрининга двойную ингаляционную терапию, включающую фиксированную комбинацию БДП иформотерол; будесонид и формотерол или флутиказон и сальметерол или свободную комбинацию из БДП, будесонида, циклезонида или флутиказон иформотерола, индакатерол или сальметерол или БДП, будесонид, циклезонид или флутиказон и гликопиррония бромид или тиотропий или формотерол, индакатерол или сальметерол и гликопиррония бромид или тиотропий, или один ДДМА, выбранный из гликопиррония бромида или тиотропия.
- 6. Способ по п.1, где указанная подгруппа пациентов перенесла 2 или больше обострений в течение года, предшествующего лечению.
- 7. Способ по п.1, где формотерол представляет собой дигидрат формотерола фумарата.
- 8. Способ по п.1, где гликопиррония бромид представляет собой рацемическую смесь (3S,2'R) и (3R,2'S) 3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния бромида.
- 9. Способ по п.1, где фармацевтическая композиция не содержит эксципиентов, кроме этанола, ГФА пропеллента и соляной кислоты.
- 10. Способ по п.1, где фармацевтическую композицию вводят из контейнера, содержащего дозирующий клапан, способный доставлять объем примерно 63 мкл за одно нажатие.год (ITT)Скорректированное соотношение частоты обострений при использовании препарата терапии 1, ДАИ, и препарата сравнительной терапии 3
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP16184608.4 | 2016-08-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA039998B1 true EA039998B1 (ru) | 2022-04-06 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6823118B2 (ja) | グリコピロニウム臭化物およびホルモテロールの組合せの安定な加圧 | |
| US10617669B2 (en) | Stable pressurized aerosol solution composition of glycopyrronium bromide and formoterol combination | |
| AU2017314153B2 (en) | Combination therapy for copd | |
| AU2016234894B2 (en) | Aerosol Formulation for COPD | |
| JP2016145239A (ja) | Ｃｏｐｄ用併用療法 | |
| RU2567040C2 (ru) | Аэрозольная препаративная форма для лечения по поводу хронического обструктивного легочного заболевания | |
| EA039998B1 (ru) | Способ уменьшения частоты обострений хобл умеренной/тяжелой хобл степени |