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KR20090042977A - 5-ｈｔ 결합 특성을 갖는 퀴놀린 유도체 - Google Patents

5-ｈｔ 결합 특성을 갖는 퀴놀린 유도체 Download PDF

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KR20090042977A
KR20090042977A KR1020097005608A KR20097005608A KR20090042977A KR 20090042977 A KR20090042977 A KR 20090042977A KR 1020097005608 A KR1020097005608 A KR 1020097005608A KR 20097005608 A KR20097005608 A KR 20097005608A KR 20090042977 A KR20090042977 A KR 20090042977A
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methyl
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quinoline
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사빈 콜제브스키
클라우스 라이머
루신다 스튜워드
쥬에르겐 비히만
토마스 볼터링
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
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Publication date
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식 I
Figure 112009016604516-PCT00098
상기 식에서,
X는 결합, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2O-, -CH2NR-, -CH2S(O)-, CH2S(O)2-, -O-, OCH2CH2S(O)2-, -CH2NRCO-, -CH2NRCH2-,
Figure 112009016604516-PCT00099
, -NRS(O)2NR-, -NHCHR- 또는 -NRS(O)2-이고, X는 화학식 I의 화합물의 양 방향으로 삽입될 수 있고;
Y는 결합, -CHR- 또는 -OCH2CH2-이고;
R은 수소 또는 저급 알킬이고;
Ar1 및 Ar2는 서로 독립적으로 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 할로젠, -CF3, -CH2OH, -CH2O-저급 알킬, 3원 내지 10원 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, -CH2O(CH2)2O-저 급 알킬, -S(O)2-저급 알킬 또는 -S(O)2NHR로 선택적으로 치환된다.

Description

5-ＨＴ 결합 특성을 갖는 퀴놀린 유도체{QUINOLINE DERIVATIVES WITH 5-HT-BINDING PROPERTIES}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
Figure 112009016604516-PCT00001
상기 식에서,
X는 결합, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2O-, -CH2NR-, -CH2S(O)-, CH2S(O)2-, -O-, -OCH2CH2-, -S-, -SCH2-, -OCH2CH2S(O)-, -OCH2CH2S(O)2-, -CH2NRCO-, -CH2NRCH2-,
Figure 112009016604516-PCT00002
, -NRS(O)2NR-, -NHCHR-, -NR- 또는 -NRS(O)2-이고, X는 화학식 I의 화합물의 양 방향으로 삽입될 수 있고;
Y는 결합, -CHR- 또는 -OCH2CH2-이고;
R은 수소 또는 저급 알킬이고;
Ar1 및 Ar2는 서로 독립적으로 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 할로젠, -CF3, -CH2OH, -CH2O-저급 알킬, 3원 내지 10원 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, -CH2O(CH2)2O-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬 또는 -S(O)2NHR로 선택적으로 치환된다.
화학식 I의 화합물은 일부 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 개별 거울상체 각각 및 이들의 혼합물을 비롯한 모든 입체 이성질체 형태를 포함한다.
화학식 I의 화합물이 5-HT5A 수용체에 대해 양호한 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 그러므로, 본 발명은 우울증(양극성 우울증, 단극성 우울증, 정신병적 특징, 긴장형 특징, 우울성 양상, 비전형 특징 또는 산후 발생이 있거나 없는 단독 또는 재발성 주요 우울성 에피소드, 계절성 정동 장애, 기분 부전 장애, 및 심근 경색, 당뇨, 낙태 또는 유산을 포함하는(이에 제한되지 않음) 일반적 의학 상태에 기인한 우울 장애 포함), 불안 장애(범 불안 장애 및 사회 불안 장애 포함), 공황 장애, 광장 공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 정신병성 장애(정신 분열증, 정신분열 정동 장애, 양극성 질환, 조증, 정신병적 우울증, 및 편 집증 및 망상 관련된 다른 정신병 포함), 통증(특히, 신경병적 통증), 기억 장애(치매, 건망장애 및 연령 관련 기억 손상 포함), 섭식 행동 장애(신경성 거식증 및 신경성 대식증 포함), 성 기능 장애, 수면 장애(일주기성 수면장애, 이상수면, 불면, 수면 무호흡 및 기면증 포함), 약물(예컨대, 코카인, 에탄올, 니코틴, 벤조다이아제핀, 알콜, 카페인, 펜사이클리딘 및 펜사이클리딘 유사 화합물, 아편제, 예컨대 카나비, 헤로인, 모르핀, 진정 최면제, 암페타민 또는 암페타민 관련 약물) 남용으로 인한 금단증, 운동성 장애, 예컨대 파킨슨병, 파킨슨병에서의 치매, 신경이완제 유발 파킨슨증, 지연발생운동이상증 및 다른 정신 장애 및 위장관 장애, 예컨대 과민성 대장 증후군(WO 2004/096771)의 치료를 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
신경 전달 물질 5-하이드록시트립타민(5-HT, 세로토닌)은 불안, 수면 조절, 공격성, 수유 및 우울증을 포함하는 중추신경계 및 말초신경계의 광범위한 생리학적 과정 및 병리학적 과정을 조절한다(문헌[Hoyer et al., Pharmacol. Rev. 46, 157-204, 1994]). 몇몇 5-HT 수용체 유전자의 약리학적 특성화 및 분자 복제 모두에 의해, 5-HT가 수용체 아형의 다양성을 통해 그의 다양한 생리학적 작용을 중재한다는 것이 밝혀졌다. 이 수용체들은 2 개 이상의 상이한 단백질 슈퍼패밀리에 속한다: 리간드-게이티드 이온 채널 수용체(5-HT3) 및 G-단백질 결합된 7-트랜스멤브레인 수용체(최근 복제된 13 개의 별개 수용체). 또한, G-단백질 결합된 수용체 내에서 세로토닌은 신호 전달 메커니즘의 다양성을 통해 작용한다.
인간 5-HT5A 세로토닌 수용체의 복제 및 특성화는 문헌[FEBS Letters, 355, 242-246(1994)]에 기술되어 있다. 그 서열은 인간의 5-HT1B 수용체와 최고 35 % 상동성을 갖는 임의의 이전에 공지된 세로토닌 수용체의 서열과 긴밀히 연관되어 있지 않다. 이는 G-단백질 결합된 수용체와 일치하는, 7 개로 추정되는 트랜스멤브레인 도메인을 갖는 예측된 357 개 아미노산 단백질을 암호화한다. 이 서열은 트랜스멤브레인 도메인 V와 VI 사이의 인트론을 함유하는 것을 특징으로 한다. 보다 최근에 Gi/o α 메커니즘으로의 결합은 포르스콜린으로 자극된 cAMP의 저해로 증명되었고 또한 보다 더 복잡한 G-단백질 중재의 결합 메커니즘에 대한 증거가 제시되었다(문헌[Francken et al., Eur. J. Pharmacol. 361, 299-309, 1998; Noda et al., J. Neurochem. 84, 222-232, 2003]).
또한, WO 2004/096771에서는 우울증, 불안 장애, 정신 분열증, 공황 장애, 광장 공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 통증, 기억 장애, 치매, 섭식 행동 장애, 성 기능 장애, 수면 장애, 약물 남용으로 인한 금단증, 파킨슨병과 같은 운동장애, 정신 장애 또는 위장관 장애의 치료를 위한 5-HT5A 세로토닌 수용체에 대해 활성인 화합물의 용도를 기술하고 있다.
문헌[The Pharmacology & Therapeutics, 111, 707-714 (2006)]은 일주기성 리듬, 수면 장애, 기분 장애, 정신 분열증, 인지 장애 및 자폐증의 치료를 위한 5-HT5A 수용체 리간드의 잠재적인 치료 유용성을 기술하고 있다. 문헌[The Journal of Comparative Neurology, 476, 316-329 (2004)]은 래트의 척수에서 5-HT5A 수용체의 위치 패턴에 기반하여 5-HT5A 수용체가 중추성 운동 조절, 침해수용 및 자율신경 기능, 예컨대 복압 유도 요실금 및 과민성 방광에 역할을 할 수 있음을 시사하고 있다.
문헌[Journal of Psychiatric Research, 38, 371-376(2004)]은 정신 분열증, 보다 구체적으로 보다 늦은 나이에 발병한 환자들에게서 5-HT5A 유전자의 잠재적인 중요한 역할에 대한 증거를 기술하고 있다.
본 발명에 관련된 바람직한 증상으로는 불안, 우울증, 수면 장애 및 정신 분열증이 있다.
본원에 사용된 "저급 알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 7의 포화된 직쇄 또는 분지쇄 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, 2-뷰틸, t-뷰틸 등을 나타낸다. 바람직한 알킬 기는 탄소수 1 내지 4의 기이다.
"저급 알콕시"란 용어는 알킬 잔기가 상기 정의한 바와 같고 산소 원자를 통해 결합된 기를 나타낸다.
"저급 할로알콕시"란 용어는 산소 원자를 통해 결합되고 한 개 이상의 할로젠으로 치환된 C1-6-알콕시 기를 나타낸다. C1-6-할로알콕시 기의 예에는 메톡시 또는 에톡시가 포함되고(이에 제한되지 않음), 이는 한 개 이상의 염소, 불소, 브롬 또는 요오드 원자로 치환되어 있다. 바람직한 C1-6-할로알콕시 기는 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메톡시 또는 에톡시이다.
"3원 내지 10원 사이클로알킬"이란 용어는 고리원으로서 3 개 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 1, 2 또는 3 개의 탄소 고리로 구성된 1 가의 포화된 부분을 나타내고, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 폴리스피로 기, 예컨대 바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 바이사이클로[2.2.1]헵타닐, 바이사이클로[3.2.1]옥타닐 또는 아다만타닐을 포함한다(이에 제한되지 않음).
"5원 내지 10원 헤테로사이클로알킬"이란 용어는 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자(질소, 수소 및 황으로부터 선택됨)가 혼입된 1, 2 또는 3 개의 고리로 구성된 1 가의 포화된 부분을 나타낸다. 헤테로사이클로알킬은 선택적으로 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 치환될 수 있는데, 이 때 각 치환기는 달리 명확히 지시되어 있지 않는 한, 독립적으로 하이드록시, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시카보닐, 아미노, 알킬아미노, 다이알킬아미노, 아미노카보닐 또는 카보닐아미노이다. 헤테로사이클릭 부분의 예로는 피페리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제피닐, 피롤리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 몰폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴뉴클리디닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 크로마닐, 티아다이아졸릴리디닐, 벤조티아졸리디닐, 벤조아졸릴리디닐, 다이하이드로퓨릴, 테트라하이드로퓨릴, 다이하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 티오몰폴리닐, 다이옥소티오몰폴리닐, 티오몰폴리닐설폭사이드, 티오몰폴리닐설폰, 다이하이드로퀴놀리닐, 다이하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로 퀴놀리닐, 테트라하이드로 이소퀴놀리닐, 1-옥소-티오몰폴린, 1,1-다이옥소-티오몰폴린, 1,4-다이아제판, 1,4-옥사제판 및 본원의 하기 실시예에 의해 명확히 예시된 기들이 있다(이에 제한되지 않음). 바람직한 5원 내지 10원 헤테로사이클로알킬은 5원 내지 6원 헤테로사이클로알킬이다.
"할로" 또는 "할로젠"이란 용어는 염소, 요오드, 불소 및 브롬을 나타낸다.
"아릴"이란 용어는 하나 이상의 고리가 사실상 방향족인 융합된 고리 하나 이상으로 구성된 1 가의 환형 방향족 탄화수소 라디칼을 나타내고, 그 예로는 페닐 또는 나프틸이 있다. 페닐 기가 바람직하다. 라디칼이 하나 이상의 융합된 비방향족 고리를 포함하는 경우, N, O 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 선택적으로 함유하고 나머지 고리 원자는 C일 수 있다.
"5원 내지 10원 헤테로아릴"이란 용어는 하나 이상의 방향족 고리를 갖고 N, O 및 S 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 추가로 함유하고 나머지 고리 원자는 C인 5 내지 10 고리 원자의 1환식, 2환식 또는 3환식 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴은 선택적으로 1, 2, 3 또는 4 개의 치환기로 치환될 수 있는데, 각 치환기는 달리 명확히 지시되어 있지 않는 한 독립적으로 하이드록시, 시아노, 알킬, 알콕시, 티오알킬, 할로, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알콕시카보닐, 아미노, 아세틸, -NHCOOC(CH3)3 또는 할로젠 치환된 벤질, 또는 환식 고리의 비방향족 부분에 대해 옥소이다. 헤테로아릴 부분의 예로는 선택적으로 치환된 이미다졸릴, 선택적으로 치환된 티오페닐, 선택적으로 치환된 옥사졸릴, 선택적으로 치환된 이소옥사졸릴, 선택적으로 치환된 티아졸릴, 선택적으로 치환된 피라지닐, 선택적으로 치환된 피롤릴, 선택적으로 치환된 피리디닐, 선택적으로 치환된 피리미디닐, 선택적으로 치환된 피리다지닐, 선택적으로 치환된 인돌릴, 선택적으로 치환된 이소인돌릴, 선택적으로 치환된 2,3-다이하이드로이니돌릴, 선택적으로 치환된 인다졸릴, 선택적으로 치환된 나프티리디닐, 선택적으로 치환된 이소퀴놀리닐, 선택적으로 치환된 카바졸-9-일, 선택적으로 치환된 퓨라닐, 선택적으로 치환된 벤조퓨라닐, 선택적으로 치환된 퀴놀리닐, 선택적으로 치환된 벤조[1,3]다이옥솔릴, 선택적으로 치환된 벤조[1,2,3]티아다이아졸릴, 선택적으로 치환된 벤조[b]티오페닐, 선택적으로 치환된 9H-티옥산테닐, 선택적으로 치환된 티에노[2,3,c]피리니닐, 선택적으로 치환된 3H-이미다조[4,5,b]피리디닐, 선택적으로 치환된 프탈라지닐, 선택적으로 치환된 2,3-다이하이드로벤조[1,4]다이옥시닐 등 또는 본원에서 구체적으로 예시된 것이 있다(이에 제한되지 않음). 바람직한 5원 내지 10원 헤테로아릴은 5원 내지 6원 헤테로아릴이다.
"5원 내지 10원 헤테로아릴"의 보다 더 바람직한 예로는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트라이아지닐, 티아졸릴, 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴 또는 이소옥사졸릴이 있고, 특히 바람직하게는 퓨릴, 피리미디닐, 티에닐, 피리딜 또는 이미다졸릴이 있다.
"약학적으로 허용가능한 산 부가 염"이란 용어는 무기산 및 유기산, 예를 들어 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등의 염을 포함한다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염이다:
화학식 I
Figure 112009016604516-PCT00003
상기 식에서,
X는 결합, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2O-, -CH2NR-, CH2S(O)2-, -O-, -OCH2-, -OCH2CH2-, -S-, -SCH2-, -NR-, NRCH2- 또는 -NRS(O)2-이고;
Y는 결합, -CHR- 또는 -OCH2CH2-이고;
R은 수소 또는 저급 알킬이고;
Ar1 및 Ar2는 서로 독립적으로 (i) 하나 이상의 고리가 사실상 방향족인 하나 이상의 융합된 고리로 구성된 1 가 환형 방향족 탄화수소 라디칼 또는 (ii) 산소, 황 및 질소로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 환형 방향족 탄화수소 라디칼이고 이 때 (i) 및 (ii)는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로젠, -CF3, -CH2OH, -CH2O-저급 알킬, -CH2O(CH2)2O-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬 또는 -S(O)2NHR로 선택적으로 치환된다.
상기 (i)이 페닐 및 나프틸로 구성된 군으로부터 선택되고, (ii)가 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트라이아지닐, 티아졸릴, 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이소티아졸릴 및 아이소옥사졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 화합물이 보다 더 바람직하다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 상기 X가 -CH2CH2-인 화합물이고, 예로는 하기 화합물이 있다:
(2-메톡시-벤질)-(5-펜에틸-퀴놀린-2-일)-아민;
(2-메톡시-벤질)-[5-(2-피리딘-3-일-에틸)-퀴놀린-2-일]-아민;
(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-(5-펜에틸-퀴놀린-2-일)-아민;
(3-{2-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-5-일]-에틸}-페닐)-메탄올;
{5-[2-(3-메톡시메틸-페닐)-에틸]-퀴놀린-2-일}-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아민;
3-(2-{2-[(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일}-에틸)-벤젠설폰아미드; 또는
(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-[5-(2-피리딘-2-일-에틸)-퀴놀린-2-일]-아민.
바람직한 화학식 I의 화합물은 상기 X가 -CH2NR-인 화합물이고, 예로는 하기 화합물이 있다:
(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-[5-(피리딘-3-일아미노메틸)-퀴놀린-2-일]-아민;
(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-(5-페닐아미노메틸-퀴놀린-2-일)-아민; 또는
(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-[5-(피리딘-2-일아미노메틸)-퀴놀린-2-일]-아민.
보다 바람직한 화학식 I의 화합물은 상기 X가 SCH2인 화합물이고, 예로는 하기 화합물이 있다:
(5-벤질설파닐-퀴놀린-2-일)-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아민.
보다 바람직한 화학식 I의 화합물은 상기 X가 -NR-인 화합물이고, 예로는 하기 화합물이 있다:
N5-(4-플루오로-페닐)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N5-(4-클로로-페닐)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민; 또는
N5-(6-클로로-피리딘-3-일)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민.
보다 바람직한 화학식 I의 화합물은 상기 X가 -NRCH2-인 화합물이고, 예로는 하기 화합물이 있다:
N2-(2-메톡시-벤질)-N5-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민;
N5-(3-메톡시-벤질)-N2-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N2,N5-비스-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N5-벤질-N2-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N2-(2-메톡시-벤질)-N5-피리딘-4-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민;
N5-(2-메톡시-벤질)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-N5-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민;
N5-(4-플루오로-벤질)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-N5-피리딘-2-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민;
N5-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N5-[3-(2-메톡시-에톡시)-벤질]-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-N5-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민; 또는
3-({2-[(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일아미노}-메틸)-벤젠설폰아미드.
보다 바람직한 화학식 I의 화합물은 상기 X가 -NRS(O)2-인 화합물이고, 예로는 하기 화합물이 있다:
N-{2-[(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일}-벤젠설폰아미드;
N-{2-[(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일}-4-플루오로-벤젠설폰아미드;
5-클로로-티오펜-2-설폰산{2-[(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일}-아미드;
6-클로로-피리딘-3-설폰산{2-[(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일}-아미드,
3,5-다이플루오로-N-{2-[(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일}-벤젠설폰아미드;
4-플루오로-N-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아미드;
3-플루오로-N-{2-[(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일}-벤젠설폰아미드;
3,4-다이플루오로-N-{2-[(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일}-벤젠설폰아미드; 또는
3,5-다이플루오로-N-[2-(2-페녹시-에틸아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아미드.
또한 하기 화합물이 바람직하다:
4-플루오로-N-[2-(2-메틸설파닐-벤질아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아미드;
[5-(2-벤젠설피닐-에톡시)-퀴놀린-2-일]-(2-메톡시-벤질)-아민;
[5-(2-벤젠설포닐-에톡시)-퀴놀린-2-일]-(2-메톡시-벤질)-아민;
3,5-다이플루오로-N-{2-[(5-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일}-벤젠설폰아미드;
3,5-다이플루오로-N-{2-[1-(5-메틸-퓨란-2-일)-에틸아미노]-퀴놀린-5-일}-벤젠설폰아미드;
N5-(1H-이미다졸-4-일메틸)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-N5-(1H-피라졸-3-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N5-(1H-인돌-4-일메틸)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
3,5-다이플루오로-N-[2-(2-메틸-벤조퓨란-7-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아미드;
N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-N5-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-N5-(1-메틸-1H-피롤-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N5-(1H-인돌-4-일)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민; N5-(1H-인돌-7-일)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-N5-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N2-(2-메톡시-벤질)-N5-(1H-피라졸-3-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N2-(2-메톡시-벤질)-N5-(2-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N2-(2-메톡시-벤질)-N5-(5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N5-(3H-이미다졸-4-일메틸)-N2-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-N5-티아졸-2-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민;
N2-(2,6-다이메톡시-벤질)-N5-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민;
N5-(1H-인돌-4-일메틸)-N2-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N5-벤조[1,3]다이옥솔-4-일메틸-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N5-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일메틸)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-N5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질]-퀴놀린-2,5-다이아민;
N2-(2-메톡시-벤질)-N5-(1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N5-(1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀-2,5-다이아민;
4-플루오로-N-[2-(2-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아미드;
N2-(2,6-다이메톡시-벤질)-N5-(1H-인돌-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N2-(2-메톡시-벤질)-N5-티아졸-2-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민;
N5-(1H-인돌-4-일메틸)-N2-(2-메틸-벤조퓨란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-N5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N5-(1H-인돌-4-일)-N2-(2-메틸-벤조퓨란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N5-(3H-벤조이미다졸-5-일메틸)-N2-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-N5-(3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N5-(1H-인돌-4-일메틸)-N2-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N5-(1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-N2-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일메틸)-N5-(1H-인돌-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N5-(7-플루오로-1H-인돌-4-일)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N5-(3,5-다이플루오로-벤질)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N-[2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일아미노)-퀴놀린-5-일]-3,5-다이플루오로-벤젠설폰아미드;
3,5-다이플루오로-N-[2-(나프탈렌-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아미드;
3,5-다이플루오로-N-[2-(인단-4-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아미드;
N5-(1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-N2-(2-메틸-벤조퓨란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N2-(2-메틸-벤조퓨란-7-일)-N5-(5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
4-플루오로-N-{2-[(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일메틸}-벤즈아미드;
{5-[(4-플루오로-벤질아미노)-메틸]-퀴놀린-2-일}-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아민;
4-플루오로-N-[2-(2-메틸-벤조퓨란-7-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아미드;
N2-(2-메틸-벤조퓨란-7-일)-N5-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민;
5-클로로-티오펜-2-설폰산[2-(2-메틸-벤조퓨란-7-일아미노)-퀴놀린-5-일]-아미드,
N5-(3H-이미다졸-4-일메틸)-N2-(2-메틸-벤조퓨란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N5-(3,5-다이플루오로-벤질)-N2-(2-메틸-벤조퓨란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N5-(4-플루오로-페닐)-N2-(2-메틸-벤조퓨란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민;
rac-3,5-다이플루오로-N-[2-(2-메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아미드;
rac-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-N5-티오크로만-4-일-퀴놀린-2,5-다이아민;
{5-[(4-플루오로-페닐)-이미노-메틸]-퀴놀린-2-일}-(2-메톡시-벤질)-아민;
(4-플루오로-페닐)-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-5-일]-메탄온;
N-[2-(2-tert-뷰틸-벤조퓨란-7-일아미노)-퀴놀린-5-일]-3,5-다이플루오로-벤젠설폰아미드;
N-[2-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일아미노)-퀴놀린-5-일]-3,5-다이플루오로-벤젠설폰아미드;
N5-(1H-인돌-4-일메틸)-N2-(2-메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N-[2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일아미노)-퀴놀린-5-일]-3,5-다이플루오로-벤젠설폰아미드;
rac-N5-크로만-4-일-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
rac-5-(1,1-다이옥소-H6-티오크로만-4-일)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
rac-N2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-N5-(1,1-다이옥소-H6-티오크로만-4-일)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N-(2-{[(5-메틸-2-퓨릴)메틸]아미노}퀴놀린-5-일)-N'-페닐설파미드;
4-플루오로-N-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-5-일메틸]-벤즈아미드;
N2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-N5-(1H-인돌-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N5-(1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-N2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-N5-(5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
(2-메톡시-벤질)-[5-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-퀴놀린-2-일]-아민;
rac-N5-[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-에틸]-N2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민;
(R)- 또는 (S)-N5-((S)-1,1-다이옥소-H6-티오크로만-4-일)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
(R)- 또는 (S)-N5-((S)-1,1-다이옥소-H6-티오크로만-4-일)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N-(2-{[(5-메틸-2-퓨릴)메틸]아미노}퀴놀린-5-일)-N'-(4-플루오로페닐)설파미드;
3,5-다이플루오로-N-[2-(3-메톡시-페닐아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아미드;
N-{2-[(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-7-일)아미노]퀴놀린-5-일}-N'-(4-플루오로페닐)설파미드;
3,5-다이플루오로-N-(2-m-톨릴아미노-퀴놀린-5-일)-벤젠설폰아미드;
(+)-N5-[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-에틸]-N2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N-[2-(3-사이클로프로필-페닐아미노)-퀴놀린-5-일]-3,5-다이플루오로-벤젠설폰아미드;
rac-N2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-N5-(1-티아졸-2-일-에틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N-[2-(3-tert-뷰틸-페닐아미노)-퀴놀린-5-일]-3,5-다이플루오로-벤젠설폰아미드;
rac-N2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-N5-(1-피리딘-3-일-에틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-N5-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민;
N2-(3-사이클로프로필-페닐)-N5-(1H-인돌-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N5-(1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-N2-(3-사이클로프로필-페닐)-퀴놀린-2,5-다이아민,
N2-(3-사이클로프로필-페닐)-N5-(5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민; 또는
(4-플루오로-페닐)-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-5-일]-메탄온 옥심.
또한, 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물이다:
Figure 112009016604516-PCT00004
상기 식에서,
Y는 결합, -CHR- 또는 -OCH2CH2-이고;
X는 화학식 I의 화합물의 양 방향으로 삽입될 수 있고;
Ar2는 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 할로젠, -CF3, -CH2OH, -CH2O-저급 알킬, 3원 내지 10원 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, -CH2O(CH2)2O-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬 또는 -S(O)2NHR로 선택적으로 치환된다.
하기 화합물로 구성된 군에서 선택된 화학식 Ia의 화합물이 특히 바람직하다:
N5-(1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N5-(3H-벤조이미다졸-5-일메틸)-N2-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N5-(1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-N2-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-퀴놀린-,5-다이아민;
N5-(1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-N2-(2-메틸-벤조퓨란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N5-(1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-N2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민; 또는
N5-(1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-N2-(3-사이클로프로필-페닐)-퀴놀린-2,5-다이아민.
또한, 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ib의 화합물이다:
Figure 112009016604516-PCT00005
상기 식에서,
Y는 결합, -CHR- 또는 -OCH2CH2-이고;
X는 화학식 I의 화합물의 양 방향으로 삽입될 수 있고;
Ar2는 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 할로젠, -CF3, -CH2OH, -CH2O-저급 알킬, 3원 내지 10원 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, -CH2O(CH2)2O-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬 또는 -S(O)2NHR로 선택적으로 치환된다.
하기 화합물로 구성된 군에서 선택된 화학식 Ib의 화합물이 특히 바람직하다:
N5-(1H-인돌-4-일메틸)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N5-(1H-인돌-4-일메틸)-N2-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N2-(2,6-다이메톡시-벤질)-N5-(1H-인돌-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N5-(1H-인돌-4-일메틸)-N2-(2-메틸-벤조퓨란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N5-(1H-인돌-4-일메틸)-N2-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일메틸)-N5-(1H-인돌-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N5-(1H-인돌-4-일메틸)-N2-(2-메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민;
N2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-N5-(1H-인돌-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민; 또는
N2-(3-사이클로프로필-페닐)-N5-(1H-인돌-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민.
화학식 I의 본 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당 분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있고, 예를 들면 하기에 기술된 방법이다:
a) 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 아민과 반응시켜 하기 화학식 I1의 화합물을 수득하는 단계:
Figure 112009016604516-PCT00006
Ar1ZNHR
Figure 112009016604516-PCT00007
[상기 식에서,
R은 수소 또는 저급 알킬이고;
Z는 결합, CH2 또는 S(O)2이고;
나머지 치환기들은 상기 기술된 바와 같다];
b) 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I2의 화합물을 수득하는 단계:
화학식 3
Figure 112009016604516-PCT00008
Figure 112009016604516-PCT00009
Figure 112009016604516-PCT00010
[상기 식에서, 치환기들은 상기 기술된 바와 같다];
c) 하기 화학식 I2의 화합물을 수소와 반응시켜 하기 화학식 I3의 화합물을 수득하는 단계:
화학식 I2
Figure 112009016604516-PCT00011
Figure 112009016604516-PCT00012
[상기 식에서, 치환기들은 상기 기술된 바와 같다];
d) 하기 화학식 7의 화합물을 하기 화학식 8의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I2의 화합물을 수득하는 단계:
Figure 112009016604516-PCT00013
Ar1hal
화학식 I2
Figure 112009016604516-PCT00014
[상기 식에서,
hal은 브롬 또는 요오드이고;
나머지 치환기들은 상기 기술된 바와 같다];
e) 하기 화학식 9의 화합물을 하기 화학식 10의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I4의 화합물을 수득하는 단계:
Figure 112009016604516-PCT00015
Ar1NHR
Figure 112009016604516-PCT00016
[상기 식에서,
R은 수소 또는 저급 알킬이고;
나머지 치환기들은 상기 기술된 바와 같다];
f) 하기 화학식 16의 화합물을 화학식 Ar1CHO의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I5의 화합물을 수득하는 단계:
Figure 112009016604516-PCT00017
Figure 112009016604516-PCT00018
[상기 식에서, 치환기들은 상기 기술된 바와 같다];
g) 하기 화학식 16의 화합물을 화학식 Ar1할로젠의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I6의 화합물을 수득하는 단계:
화학식 16
Figure 112009016604516-PCT00019
Figure 112009016604516-PCT00020
[상기 식에서, 치환기들은 상기 기술된 바와 같다];
h) 하기 화학식 16a의 화합물을 화학식 Ar1SO2Cl의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I7의 화합물을 수득하는 단계:
Figure 112009016604516-PCT00021
Figure 112009016604516-PCT00022
[상기 식에서,
R은 수소 또는 저급 알킬이고;
나머지 치환기들은 상기 기술된 바와 같다];
i) 하기 화학식 17의 화합물을 화학식 Ar1OH의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I8의 화합물을 수득하는 단계:
Figure 112009016604516-PCT00023
Figure 112009016604516-PCT00024
[상기 식에서, 치환기들은 상기 기술된 바와 같다];
j) 하기 화학식 19의 화합물을 화학식 Ar2YNH2의 화합물과 반응시켜 하기 화 학식 I9의 화합물을 수득하는 단계:
Figure 112009016604516-PCT00025
Figure 112009016604516-PCT00026
[상기 식에서, 치환기들은 상기 기술된 바와 같다];
k) 하기 화학식 21의 화합물을 화학식 Ar1SO2Na의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I10의 화합물을 수득하는 단계:
Figure 112009016604516-PCT00027
Figure 112009016604516-PCT00028
[상기 식에서, 치환기들은 상기 기술된 바와 같다];
l) 하기 화학식 23의 화합물을 화학식 Ar2YNH2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I11의 화합물을 수득하는 단계:
Figure 112009016604516-PCT00029
Figure 112009016604516-PCT00030
[상기 식에서, 치환기들은 상기 기술된 바와 같다];
m) 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 28의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I13의 화합물을 수득하는 단계:
화학식 3
Figure 112009016604516-PCT00031
Ar1B(OH)2
Figure 112009016604516-PCT00032
[상기 식에서, 치환기들은 상기 기술된 바와 같다]; 또는
n) 하기 화학식 30의 화합물을 하기 화학식 31의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I14의 화합물을 수득하는 단계:
Figure 112009016604516-PCT00033
Ar1ZSH
Figure 112009016604516-PCT00034
[상기 식에서,
Z는 결합 또는 CH2이고;
나머지 치환기들은 상기 기술된 바와 같다]; 및
필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계.
실시예 1 내지 81 및 하기 반응식 1 내지 17에서 화학식 I의 화합물의 제조방법을 보다 자세하게 기술한다. 출발 물질은 공지된 화합물이거나 당 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 경로에 따라 제조될 수 있다:
반응식 1에 따른 경로 1은 X가 -NR-, NRCH2- 또는 -NRS(O)2-인 실시예 1, 5 내지 10, 13, 15, 20, 24, 25, 27 내지 30, 35, 40, 42, 45, 49, 51, 52, 57, 59, 60, 62, 69, 70, 72, 77 및 78에 기술되어 있다:
Figure 112009016604516-PCT00035
상기 식에서,
R은 저급 알킬 또는 수소이고;
Z는 결합, CH2 또는 S(O)2이고;
나머지 치환기들은 상기 기술된 바와 같다.
5-브로모-2-클로로퀴놀린(1)을 화학식 Ar2YNH2(2)의 아민 2 당량과 용매 없이 반응시킨다. 중간체(3)를 팔라듐 촉매 치환 반응으로 화학식 Ar1ZNHR(4)의 아민과 반응시켜 화학식 I1의 화합물을 생성시킨다.
반응식 2에 따른 경로 2는 X가 -CH=CH-이고 나머지 치환기들은 상기 기술된 바와 같은 실시예 2, 14, 43 및 44에 기술되어 있다:
Figure 112009016604516-PCT00036
5-브로모-2-클로로퀴놀린(1)을 화학식 Ar2YNH2(2)의 아민 2 당량과 용매 없이 반응시킨다. 중간체(3)를 팔라듐 촉매 치환 반응으로 화학식 Ar1CHCH2(5)의 알켄과 반응시켜 화학식 I2의 화합물을 생성시킨다.
반응식 3에 따른 경로 3은 X가 -CH2CH2-이고 나머지 치환기들은 상기 기술된 바와 같은 실시예 4, 16, 17, 18, 23, 33, 34, 54 및 55에 기술되어 있다:
Figure 112009016604516-PCT00037
화학식 I2의 화합물을 팔라듐 촉매 존재 하에서 수소와 반응시켜 화학식 I3의 화합물을 생성시킨다.
경로 4는 X가 -CH=CH-이고 나머지 치환기들은 상기 기술된 바와 같은 실시예 11, 12, 19, 31 및 32에 기술된 바와 같이 반응식 4에 따른 화합물을 기술한다:
Figure 112009016604516-PCT00038
5-브로모-2-클로로퀴놀린(1)을 화학식 Ar2YNH2(2)의 아민 2 당량과 용매 없이 반응시킨다. 중간체(3)를 팔라듐 촉매 치환 반응으로 비닐트라이뷰틸틴(6)과 반응시킨다. 중간체(7)를 화학식 Ar1hal(8)의 아릴브로마이드 또는 아릴아이오다이드와 팔라듐 촉매 치환 반응으로 반응시킨다.
경로 5는 X가 -CH2NR-이고 나머지 치환기들은 상기 기술된 바와 같은 실시예 21, 22, 36 및 37에 기술된 바와 같이 반응식 5에 따른 화합물을 기술한다:
Figure 112009016604516-PCT00039
5-브로모-2-클로로퀴놀린(1)을 화학식 Ar2YNH2(2)의 아민 2 당량과 용매 없이 반응시킨다. 중간체(3)를 n-뷰틸리튬과 반응시키고 다이메틸폼아미드로 냉각시켜 화학식(9)의 알데히드를 생성시킨다. 알데히드(9)를 환원적 아민화 반응으로 화학식 Ar1NH2(10)의 아민과 반응시켜 화학식 I4의 화합물을 수득한다.
경로 6은 X가 -NH2CH2-이고 나머지 치환기들은 상기 기술된 바와 같은 실시예 25에서 사용된 반응식 6에 따른 중간체를 기술한다:
Figure 112009016604516-PCT00040
알콜(11)을 알킬브로마이드 또는 알킬클로라이드로 알킬화시킨다. 중간체(12)를 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 아민(13)을 생성시킨다.
경로 7은 X가 -NH2CH2-이고 나머지 치환기들은 상기 기술된 바와 같은 실시예 26에 기술된 바와 같이 반응식 7에 따른 화합물을 기술한다:
Figure 112009016604516-PCT00041
5-나이트로-2-클로로퀴놀린(14)을 화학식 Ar2YNH2(2)의 아민 2 당량과 용매 없이 반응시킨다. 중간체(15)의 나이트로 기를 수소로 환원시켜 화학식(16)의 아민을 생성시킨다. 아민(16)을 화학식 Ar1CHO의 알데히드로 환원적 아민화시켜 화학식 I5의 화합물을 생성시킨다.
경로 8은 X가 -NH-이고 나머지 치환기들은 상기 기술된 바와 같은 실시예 38에 기술된 바와 같이 반응식 8에 따른 화합물을 기술한다:
Figure 112009016604516-PCT00042
5-나이트로-2-클로로퀴놀린(14)을 화학식 Ar2YNH2(2)의 아민 2 당량과 용매 없이 반응시킨다. 화합물(15)의 나이트로 기를 수소로 환원시켜 화학식(16)의 아민을 생성시킨다. 아민(16)을 팔라듐 촉매 치환 반응으로 방향족 브로마이드 또는 아이오다이드(Ar1halogen)와 반응시켜 화학식 I6의 화합물을 수득한다.
경로 9는 X가 -NHS(O)2이고 나머지 치환기들은 상기 기술된 바와 같은 실시예 39, 50, 58, 73 및 74에 기술된 바와 같이 반응식 9에 따른 화합물을 기술한다:
Figure 112009016604516-PCT00043
화학식(16)의 중간체를 다이메틸폼아미드 중에서 방향족 설포닐클로라이드와 반응시켜 화학식 I7의 화합물을 수득한다.
경로 10은 X가 -CH2O-이고 나머지 치환기들은 상기 기술된 바와 같은 실시예 41에 기술된 바와 같이 반응식 10에 따른 화합물을 기술한다:
Figure 112009016604516-PCT00044
화학식(9)의 알데히드를 나트륨 보로하이드라이드로 환원시켜 화학식(17)의 알콜을 생성시킨다. 그 후 알콜(17)을 미쯔노브(Mitsunobu) 반응으로 화학식 Ar1OH의 페놀 유도체와 반응시켜 화학식 I8의 화합물을 수득한다.
경로 11은 X가 -N(Me)S(O)2이고 나머지 치환기들은 상기 기술된 바와 같은 실시예 50에 기술된 바와 같이 반응식 11에 따른 화합물을 기술한다:
Figure 112009016604516-PCT00045
5-아이오도-2-클로로퀴놀린(20)을 용매 없이 아민(Ar2ZNH2) 2 당량과 반응시킨다. 중간체(21)를 팔라듐 촉매 치환 반응으로 아민(CH3NH2)과 반응시킨다. 중간 체(22)를 설포닐클로라이드(Ar1SO2Cl)와 반응시켜 화합물(23)을 수득한다.
경로 12는 X가 -NHS(O)2이고 나머지 치환기들은 상기 기술된 바와 같은 실시예 58에 기술된 바와 같이 반응식 12에 따른 화합물을 기술한다:
Figure 112009016604516-PCT00046
5-나이트로-2-클로로퀴놀린(12)을 용매 없이 아민(Ar2ZNH2) 2 당량과 반응시킨다. 화합물(13)의 나이트로 기를 수소로 환원시켜 아민(14)을 생성시킨다. 아민(14)을 피리딘에서 설포닐클로라이드(Ar1SO2Cl)와 반응시켜 화합물(17)을 수득한다.
경로 13은 X가 -NHS(O)2이고 나머지 치환기들은 상기 기술된 바와 같은 실시예 61, 80 및 81에 기술된 바와 같이 반응식 13에 따른 화합물을 기술한다:
Figure 112009016604516-PCT00047
5-나이트로-2-클로로퀴놀린(14)을 수소 및 팔라듐 촉매로 환원시켜 화학식(18)의 아민을 생성시킨다. 아민(18)을 피리딘 중에서 화학식 Ar1SO2Cl의 설포닐클로라이드와 반응시킨다. 중간체(19)를 용매 없이 화학식 Ar2YNH2의 아민 2 당량과 반응시켜 화학식 I9의 화합물을 수득한다.
경로 14는 X가 -CH2S(O)2-이고 나머지 치환기들은 상기 기술된 바와 같은 실시예 76에 기술된 바와 같이 반응식 14에 따른 화합물을 기술한다:
Figure 112009016604516-PCT00048
화학식(20)의 알콜을 티오닐클로라이드로 처리하여 화학식(21)의 클로라이드 로 전환시키고 이를 화학식 Ar1SO2Na의 설핀산 나트륨 염과 반응시켜 화학식 I10의 설폰을 수득한다.
경로 15는 X가 -OCH2- 또는 -OCH2CH2-이고 나머지 치환기들은 상기 기술된 바와 같은 실시예 63, 64, 65, 66, 67, 68, 71 또는 79에 기술된 바와 같이 반응식 15에 따른 화합물을 기술한다:
Figure 112009016604516-PCT00049
5-하이드록시-퀴놀린(22)을 벤질화시키고 그 후 화학식 NH2YAr2의 아민과 반응시켜 화학식 I11의 화합물을 수득한다.
경로 16은 X가 -OCH2-이고 나머지 치환기들은 상기 기술된 바와 같은 실시예 47 및 48에 기술된 바와 같이 반응식 16에 따른 화합물을 기술한다:
Figure 112009016604516-PCT00050
5-하이드록시 퀴놀린(24)을 벤질 브로마이드로 벤질화시키고 그 후 m-CPBA로 산화시켜 화학식(25)의 N-옥사이드를 생성시킨다. 포스포러스 옥시클로라이드(순수한)로 처리하여 2 클로로 유도체(23)를 생성시키고 이를 화학식 I11의 2-아미노 생성물에 전달한다.
경로 17은 X가 -O-이고 나머지 치환기들은 상기 기술된 바와 같은 실시예 75에 기술된 바와 같이 반응식 17에 따른 화합물을 기술한다:
Figure 112009016604516-PCT00051
5-하이드록시 퀴놀린(24)을 Ar1BrZCuO로 알킬화한 후 m-CPBA로 산화시켜 N- 옥사이드(26)를 생성시킨다. 포스포러스 옥시클로라이드(순수한)로 처리하여 2 클로로 유도체(27)를 생성시키고 이를 화학식 I12의 2-아미노 생성물에 전달한다.
경로 18은 X가 결합이고 나머지 치환기들은 상기 기술된 바와 같은 실시예 3에 기술된 바와 같이 반응식 18에 따른 화합물을 기술한다:
Figure 112009016604516-PCT00052
5-브로모-2-클로로퀴놀린(1)을 용매 없이 화학식 Ar2YNH2(2)의 아민 2 당량과 반응시킨다. 중간체(3)를 팔라듐 촉매 치환 반응으로 화학식 Ar1B(OH)2(28)의 보론산과 반응시켜 화학식 I13의 화합물을 생성시킨다.
반응식 17에 따른 경로 19는 Z가 결합 또는 CH2이고 나머지 치환기들은 상기 기술된 바와 같은 실시예 46, 53 및 56에 기술되어 있다:
Figure 112009016604516-PCT00053
5-아이오도-2-클로로퀴놀린(29)을 용매 없이 화학식 Ar2YNH2(2)의 아민 2 당량과 반응시킨다. 중간체(30)를 팔라듐 촉매 치환 반응으로 설파이드 Ar1ZSH(31)와 반응시켜 화학식 I14의 화합물을 생성시킨다.
반응식 20에 따른 경로 20은 Z가 -CH2-이고 나머지 치환기들은 상기 기술된 바와 같은 실시예 82에 기술되어 있다:
Figure 112009016604516-PCT00054
2-클로로-6-메톡시 퀴놀린(39)을 아민(NH2ZAr2)과 반응시켜 화합물(40)을 수득한다.
반응식 21에 따른 경로 21은 Z가 -CH2-이고 나머지 치환기들은 상기 기술된 바와 같은 실시예 126에 기술되어 있다:
Figure 112009016604516-PCT00055
중간체(21)(경로 11 참조)를 팔라듐 촉매 치환 반응으로 아연 시안화물과 반응시킨다. 화합물(41)의 시아노 기를 수소로 환원시켜 아민(42)을 생성시킨다. 아민(42)을 벤조일 클로라이드(Ar1COCl)와 반응시켜 화합물(43)을 수득한다.
반응식 22에 따른 경로 22는 Z가 -CH2-이고 나머지 치환기들은 상기 기술된 바와 같은 실시예 127에 기술되어 있다:
Figure 112009016604516-PCT00056
벤즈알데히드(Ar1CHO)를 아민(42)으로 환원적 아민화시켜 화합물(44)을 수득 한다.
반응식 23에 따른 경로 23은 Z가 -CH2-이고 나머지 치환기들은 상기 기술된 바와 같은 실시예 136에 기술되어 있다:
Figure 112009016604516-PCT00057
시아노 유도체(41)를 아릴 그리냐드 시약(Ar1MgHal)과 반응시켜 화합물(45)을 수득한다.
반응식 24에 따른 경로 24는 Z가 -CH2-이고 나머지 치환기들은 상기 기술된 바와 같은 실시예 137에 기술되어 있다:
Figure 112009016604516-PCT00058
이민(45)을 케톤(46)으로 변환시켜 화합물(46)을 수득한다.
반응식 25에 따른 경로 25는 Z가 -CH2-이고 나머지 치환기들은 상기 기술된 바와 같은 실시예 150에 기술되어 있다:
Figure 112009016604516-PCT00059
시아노 유도체(41)를 하이드록실아민과 반응시켜 상응하는 아미드옥심(47)을 생성시킨다. 메틸-옥사다이아졸 유도체(48)를 아세트산과 반응시켜 화합물(48)을 수득한다.
반응식 26에 따른 경로 26은 Z가 결합이고 나머지 치환기들은 상기 기술된 바와 같은 실시예 89에 기술되어 있다:
Figure 112009016604516-PCT00060
중간체(25)를 팔라듐 촉매 치환 반응으로 아민(Ar2XNH2)과 반응시켜 화합물(26)을 수득한다.
반응식 27에 따른 경로 27은 Z가 -CH2-이고 나머지 치환기들은 상기 기술된 바와 같은 실시예 83 및 84에 기술되어 있다:
Figure 112009016604516-PCT00061
중간체(21)를 CuI 촉매 치환 반응으로 2-하이드록시-페닐설파이드와 반응시킨 후 설파이드 기를 m-CPBA로 산화시켜 각각 설폭사이드(50)(n=l) 및 설폰(50) (n=2)을 부수적으로 생성시켜 화합물(50)을 수득한다.
반응식 28에 따른 경로 28은 상기한 바와 같은 정의를 갖는 실시예 167에 기술되어 있다:
Figure 112009016604516-PCT00062
케톤(46)을 하이드록실아민과 반응시켜 상응하는 옥심(51)을 수득한다.
하기 약어가 사용되었다.
m-CPBA = 메타-클로로퍼벤조산
DMF = N,N-다이메틸폼아미드
앞서 언급한 바와 같이, 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 사용가능한 부가 염은 유용한 약학적 특질을 보유한다. 본 발명의 화합물은 5-HT5A 수용체에 대해 활성이고 따라서 우울증, 불안 장애, 정신 분열증, 공황 장애, 광장 공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 통증, 기억 장애, 치매, 섭식 행동 장애, 성 기능 장애, 수면 장애, 약 남용으로 인한 금단증, 파킨슨병과 같은 운동성 장애, 정신 장애 또는 위장관 장애의 치료에 적합하다고 밝혀졌다.
시험 기술
[3H]LSD 방사능리간드 결합 분석을 사용하여 인간 배아 신장-EBNA(HEK-EBNA) 세포에서 일시적으로 (cDNA) 발현된 5-HT5A 수용체로부터 막에서 재조합 인간 5-HT5A 수용체에 대한 화합물의 친화성을 결정하였다. 분석 완충제는 1 mM EGTA, 10 mM MgCl2(pH 7.4) 및 10 μM 파르길린을 함유하는 트리스(Tris)(50 mM) 완충제로 구성되었다. 결합 분석은 완충제의 최종 부피 200 μl중에서 [3H]LSD(약 1 nM), 막 단백질 웰당 약 2 μg 및 0.5 mg의 Ysi-폴리-1-라이신 SPA 비드의 존재 하에 96-웰 플레이트에서 수행되었다. 비특이적 결합은 메티오테핀 2 μM을 이용하여 밝혀졌다. 화합물은 10 가지 농도로 시험되었다. 모든 분석은 이중으로 수행되었고 2회 이상 반복하였다. 분석 플레이트는 원심분리 전에 실온에서 120 분 동안 배양되었다. 결합된 리간드는 파카드 탑카운트 섬광 계수기(Packard Topcount scintillation counter)를 이용하여 측정되었다. IC50 값은 비선형 곡선 맞춤 프로그램을 이용하여 계산되었고, Ki 값은 쳉-프루소프(Cheng-Prussoff) 방정식을 이용 하여 계산되었다.
본 바람직한 화합물의 활성(≤0.05 μM)을 하기 표에 기술한다:
실시예 Ki (μM) 실시예 Ki (μM)
1 0.00865 33 0.03929
4 0.00951 34 0.01236
5 0.0097 35 0.01702
6 0.01016 37 0.04955
7 0.00757 39 0.02866
9 0.03445 42 0.01249
13 0.01533 45 0.01321
15 0.01109 46 0.03409
16 0.03263 51 0.00909
17 0.02131 54 0.0447
20 0.0254 57 0.03143
21 0.03583 58 0.00761
22 0.02345 59 0.01985
23 0.01841 60 0.02173
26 0.02102 61 0.01917
27 0.04296 73 0.02141
28 0.04937 74 0.01288
29 0.01754 77 0.01909
실시예 Ki (μM) 실시예 Ki (μM)
82 0.03385 124 0.00629
83 0.09558 125 0.00233
84 0.08827 128 0.07969
85 0.01674 129 0.01596
87 0.01571 130 0.0474
88 0.0329 131 0.01738
89 0.05055 132 0.01498
90 0.05287 134 0.02165
91 0.00525 135 0.01715
92 0.01437 136 0.03563
93 0.02817 137 0.05086
94 0.01068 139 0.03555
96 0.01942 140 0.01193
97 0.03103 141 0.02197
98 0.03327 142 0.03706
99 0.08461 143 0.01824
100 0.02272 144 0.01537
101 0.01451 145 0.05132
102 0.00641 146 0.08603
103 0.00657 147 0.00431
실시예 Ki (μM) 실시예 Ki (μM)
105 0.02415 148 0.00308
106 0.03039 149 0.00397
107 0.00392 151 0.00474
108 0.04962 152 0.01469
109 0.09728 154 0.0255
110 0.01678 156 0.0451
111 0.01013 158 0.0031
113 0.0206 159 0.0283
114 0.00333 160 0.01582
115 0.03527 161 0.03553
116 0.03289 162 0.00715
117 0.03244 163 0.00992
118 0.00566 164 0.01659
119 0.00845 165 0.00643
120 0.00845 166 0.03423
167 0.00719
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 예컨대 약학 제제의 형태로 약제로서 사용할 수 있다. 상기 약학 제제를 경구로, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여할 수 있다. 그러나, 상기 투여를 또한 직장에 의해, 예컨대 좌약의 형태로, 비 경구적으로, 예컨대 주사액의 형태로 수행할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공할 수 있다. 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 대한 담체로서 락토오즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는, 예컨대 식물성 오일, 왁스, 지방, 반 고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 성질에 따라, 대개는 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는, 예컨대 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약에 적합한 담체는 예컨대 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반 액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 상기 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압 변화용 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 상기 제제는 또한 더욱 다른 치료학적으로 귀중한 물질을 함유할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료학적으로 불활성인 담체를 함유하는 약제는 또한, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염 및 필요에 따라, 하나 이상의 다른 치료학적으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료학적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 만듦을 포함하는 이의 제조 방법과 마찬가지로, 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 증상으로는 중추신경계 장애, 예컨대 불안, 우울증, 수면 장애 및 정신 분열증의 장애가 포함된다.
투여량은 광범위한 한도 내에서 변할 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우에 개별적인 요건에 따라 조절해야 할 것이다. 경구 투여의 경우, 화학식 I 화합물 또는 이의 상응하는 양의 약학적으로 허용가능한 염의 성인 투여량은 하루에 약 0.01 mg 내지 약 1000 mg일 수 있다. 상기 1일 투여량을 단일 투여량으로서 또는 분할 투여량으로서 투여할 수 있으며, 더욱이 상기 상한은 지시가 있을 때는 또한 초과될 수 있다.
정제 제형(습식 과립)
Figure 112009016604516-PCT00063
제조 과정
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 상기 과립을 50 ℃에서 건조시킨다.
3. 상기 과립을 적합한 분쇄 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5를 가하고 3 분 동안 혼합하고, 적합한 프레스 상에서 압착시킨다.
캡슐 제형
Figure 112009016604516-PCT00064
제조 과정
1. 항목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30 분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 가하고 3 분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충전한다.
화학식 I의 화합물을 하기 설명에 나타낸 바와 같이 제조할 수 있다:
실시예 1
N2-(2-메톡시-벤질)-N5-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민
단계 A
5-브로모-2-클로로퀴놀린(CAS 99455-13-7, 2.4 g, 10 mmol) 및 2-메톡시벤질아민(2.7 g, 20 mmol)을 밀봉된 튜브에서 120 ℃에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 젤 상의 플래시 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테이트 = 100:0 -> 80:20 구배)에 의해 정제하였다. (5-브로모-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(2.3 g, 67 %, MS: m/e = 343.1, 345.0 [M+H+]).
단계 B
(5-브로모-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(200 mg, 0.583 mmol)을 3 mL의 다이옥산에 용해시켰다. 2 분 동안 용액에 아르곤 거품이 일게 하여 산소를 제거하였다. 3-피콜릴아민(127 mg, 1.18 mmol), 나트륨 tert-뷰틸레이트(144 mg, 1.50 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스핀)페로센(50 mg, 0.09 mmol) 및1,1'-비스(다이페닐포스핀)페로센-팔라듐(II)클로라이드(24 mg, 0.03 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔여물을 실리카 젤 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(다이클로로메탄/ 메탄올 = 100:0 -> 90:10 구배). 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(183 mg, 85 %, MS: m/e = 371.1 [M+H+]).
실시예 2
(2-메톡시-벤질)-[5-((E)-스티릴)-퀴놀린-2-일]-아민
단계 A
(5-브로모-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민을 실시예 1의 단계 A에 기술된 바와 같이 제조하였다.
단계 B
(5-브로모-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(200 mg, 0.583 mmol)을 3 mL의 다이메틸폼아미드에서 용해시켰다. 스티렌(79 mg, 0.760 mmol), 트라이에틸아민(77 mg, 0.760 mmol), 트라이-o-톨릴포스핀(14 mg, 0.046 mmol) 및 팔라듐(II)아세테이트(5 mg, 0.022 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30 mL의 물에 붓고 에틸 아세테이트(각 30 mL)로 3 회 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고, 정제하고 증발시켰다. 잔여물을 실리카 젤 상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 -> 80:20 구배). 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(142 mg, 67 %, MS: m/e = 367.1 [M+H+]).
실시예 3
(2-메톡시-벤질)-(5-페닐-퀴놀린-2-일)-아민
단계 A
(5-브로모-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민을 실시예 1의 단계 A에 기술된 바와 같이 제조하였다.
단계 B
(5-브로모-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(200 mg, 0.583 mmol)을 8 mL의 1,2-다이메톡시에탄 및 4 mL의 1M 탄산 나트륨 용액에 용해시켰다. 반응 혼합물을 비우고 아르곤으로 3회 다시 메워 산소를 제거하였다. 페닐보론산(88 mg, 0.699 mmol), 팔라듐(II)아세테이트(7 mg, 0.029 mmol) 및 트라이페닐포스핀(16 mg, 0.058 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 100 mL의 물에 붓고 에틸 아세테이트(각 100 mL)로 3 회 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고, 정제하고, 증발시켰다. 잔여물을 실리카 젤 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 -> 80:20 구배). 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(191 mg, 96 %, MS: m/e = 341.3 [M+H+]).
실시예 4
(2-메톡시-벤질)-(5-펜에틸-퀴놀린-2-일)-아민
(2-메톡시-벤질)-[5-((E)-스티릴)-퀴놀린-2-일]-아민(실시예 2, 102 mg, 0.279 mmol)을 20 mL의 에탄올에 용해시켰다. 챠콜 상의 팔라듐(10 %, 30 mg, 0.028 mmol)을 가하고 반응 혼합물을 밤새 수소 풍선으로 수소화시켰다. 팔라듐을 여과하여 제거하고 용매를 증발시켰다. 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다(97 mg, 95 %, MS: m/e = 369.0 [M+H+]).
실시예 5
N5-(3-메톡시-벤질)-N2-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 400.3 [M+H+])을 5-브로모-2-클로로퀴놀린, 2-메톡시벤질아민 및 3-메톡시벤질아민으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 6
N2,N5-비스-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 400.3 [M+H+])을 단계 A 및 단계 B의 5-브로모-2-클로로퀴놀린 및 2-메톡시벤질아민으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 7
N5-벤질-N2-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 370.0 [M+H+])을 5-브로모-2-클로로퀴놀린, 2-메톡시벤질아민 및 벤질아민으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 8
N2-(2-메톡시-벤질)-N5-메틸-N5-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 385.0 [M+H+])을 5-브로모-2-클로로퀴놀린, 2-메톡시벤질아민 및 N-메틸-3-피콜릴아민으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 9
N2-(2-메톡시-벤질)-N5-피리딘-4-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 371.4 [M+H+])을 5-브로모-2-클로로퀴놀린, 2-메톡시벤질아민 및 4-피콜릴아민으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 10
N2-(2-메톡시-벤질)-N5-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 374.4 [M+H+])을 5-브로모-2-클로로퀴놀린, 2-메톡시벤질아민 및 (1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸아민으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 11
(2-메톡시-벤질)-[5-((E)-2-피리딘-3-일-비닐)-퀴놀린-2-일]-아민
단계 A
(5-브로모-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민을 실시예 1의 단계 A에 기술된 바와 같이 제조하였다.
단계 B
(5-브로모-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(1000 mg, 2.92 mmol)을 30 mL 의 톨루엔에 용해시켰다. 반응 혼합물을 비우고 아르곤으로 3 회 다시 메워 산소를 제거하였다. 비닐트라이뷰틸틴(952 mg, 3.00 mmol) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(0)(67 mg, 0.058 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고 증발시켰다. 잔여물을 50 mL의 아세토나이트릴에 붓고 헵탄(각 50 mL)으로 3 회 추출하여 주석 생성물을 제거하였다. 아세토나이트릴 층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 실리카 젤 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 -> 80:20 구배). (2-메톡시-벤질)-(5-비닐-퀴놀린-2-일)-아민을 밝은 황색 검으로서 수득하였다(544 mg, 64 %, MS: m/e = 291.3 [M+H+]).
단계 C
실시예 2의 단계 B에 기술된 바와 같이 (2-메톡시-벤질)-(5-비닐-퀴놀린-2-일)-아민(150 mg, 0.517 mmol)을 3-브로모피리딘(108 mg, 0.688 mmol)과 반응시켰다. 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(93 mg, 49 %, MS: m/e = 368.1 [M+H+]).
실시예 12
(2-메톡시-벤질)-[5-((E)-2-펜에틸-5-일1-비닐)-퀴놀린-2-일]-아민
표제 화합물(MS: m/e = 369.1 [M+H+])을 5-브로모-2-클로로퀴놀린, 2-메톡시벤질아민 및 5-브로모펜에틸로부터 실시예 11의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 13
N5-(2-메톡시-벤질)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 374.3 [M+H+])을 5-브로모-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 2-메톡시벤질아민으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 14
(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-[5-((E)-스티릴)-퀴놀린-2-일]-아민
표제 화합물(MS: m/e = 341.3 [M+H+])을 5-브로모-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 스티렌으로부터 실시예 2의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 15
N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-N5-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 345.0 [M+H+])을 5-브로모-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 3-피콜릴아민으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 16
(2-메톡시-벤질)-[5-(2-피리딘-3-일-에틸)-퀴놀린-2-일]-아민
표제 화합물(MS: m/e = 370.0 [M+H+])을 (2-메톡시-벤질)-[5-((E)-2-피리딘-3-일-비닐)-퀴놀린-2-일]-아민(실시예 11)으로부터 실시예 4의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 17
(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-(5-펜에틸-퀴놀린-2-일)-아민
표제 화합물(MS: m/e = 343.3 [M+H+])을 (5-메틸-퓨란-2-일메틸)-[5-((E)-스티릴)-퀴놀린-2-일]-아민(실시예 14)으로부터 실시예 4의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 18
(2-메톡시-벤질)-[5-(2-피리미딘-5-일-에틸)-퀴놀린-2-일]-아민
표제 화합물(MS: m/e = 371.1 [M+H+])을 (2-메톡시-벤질)-[5-((E)-2-피리미딘-5-일-비닐)-퀴놀린-2-일]-아민(실시예 12)로부터 실시예 4의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 19
(3-{(E)-2-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-5-일]-비닐}-페닐)-메탄올
표제 화합물(MS: m/e = 397.3 [M+H+])을 5-브로모-2-클로로퀴놀린, 2-메톡시벤질아민 및 3-브로모벤질알콜로부터 실시예 11의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 20
N5-(4-플루오로-벤질)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 362.4 [M+H+])을 5-브로모-2-클로로퀴놀린, 5-메틸- 2-퓨란메탄아민 및 4-플루오로벤질아민으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 21
(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-[5-(피리딘-3-일아미노메틸)-퀴놀린-2-일]-아민
단계 A
(5-브로모-퀴놀린-2-일)-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아민을 실시예 1의 단계 A에 기술된 바와 같이 5-브로모-2-클로로퀴놀린 및 5-메틸-2-퓨란메탄아민으로부터 제조하였다.
단계 B
(5-브로모-퀴놀린-2-일)-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아민(700 mg, 2.11 mmol)을 30 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시켰다. n-뷰틸리튬 용액(헥산 중의 1.6 M, 3.45 mL, 2.16 mmol)을 -78 ℃에서 천천히 가했다. 반응 혼합물을 100 ℃까지 가열하고 이 온도에서 45 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 -78 ℃까지 냉각시키고 다이메틸폼아미드(404 mg, 5.53 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 천천히 가열하고 5 ℃의 물로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(각 100 mL)로 3 회 추출하였다. 유기층을 수집하여 황산 나트륨으로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 실리카 젤 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 -> 50:50 구배). 2-[(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-카브알데히드를 갈색 오일로서 수득하였다(242 mg, 41 %, MS: m/e = 185.1 [M-메틸 퓨란+]).
단계 C
2-[(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-카브알데히드(100 mg, 0.376 mmol)를 5 mL의 에틸렌다이클로라이드에 용해시켰다. 3-아미노피리딘(50 mg, 0.532 mmol) 및 아세트산(90 mg, 1.50 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이드(172 mg, 0.811 mmol)를 가하고 밤새 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 50 mL의 물을 가하여 냉각시켰다. 혼합물을 다이클로로메탄(각 50 mL)으로 3 회 추출하였다. 유기층을 수집하여 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조질의 생성물을 다이클로로메탄으로부터 재결정화시켰다. 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(50 mg, 39 %, MS: m/e = 345.0 [M+H+]).
실시예 22
(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-(5-페닐아미노메틸-퀴놀린-2-일)-아민
표제 화합물(MS: m/e = 344.1 [M+H+])을 5-브로모-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 아닐린으로부터 실시예 21의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 23
(3-{2-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-5-일]-에틸}-페닐)-메탄올
표제 화합물(MS: m/e = 399.3 [M+H+])을 (3-{(E)-2-[2-(2-메톡시-벤질아미 노)-퀴놀린-5-일]-비닐}-페닐)-메탄올(실시예 19)로부터 실시예 4의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 24
N5-(3-메톡시메틸-벤질)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 388.4 [M+H+])을 5-브로모-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 3-메톡시메틸-벤질아민(CAS 148278-90-4)으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 25
N5-[3-(2-메톡시-에톡시메틸)-벤질]-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 432.3 [M+H+])을 5-브로모-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 3-(2-메톡시-에톡시메틸)-벤질아민으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
3-(2-메톡시-에톡시메틸)-벤질아민의 합성:
단계 1
수소화 나트륨(미네랄 오일 중의 55 %, 1.76 g, 40.5 mmol)을 100 mL의 테트라하이드로퓨란에 부유시켰다. 200 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 3-(하이드록시메틸)벤조나이트릴(5.0 g, 36.5 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 2-브로모에틸메틸에터(7.0 mL, 76 mmol)를 가하고 반 응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 3 mL의 2 N 탄산 나트륨 용액으로 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 100 mL의 물로 흡수시키고 에틸 아세테이트(각 100 mL)로 3 회 추출하였다. 유기층을 수집하여 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 실리카 젤 상의 플래시크로마토그래피로 정제하였다(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 -> 50:50 구배). 3-(2-메톡시-에톡시메틸)-벤조나이트릴을 황색 액체로서 수득하였다(2.63 g, 38 %).
3-(2-메톡시-에톡시메틸)-벤조나이트릴(2.58 g, 13.5 mmol)을 50 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시켰다. 리튬알루미늄 하이드라이드(660 mg, 17.5 mmol)를 0 ℃에서 일부분씩 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 0.66 mL의 물, 0.66 mL의 15 % 수산화나트륨 용액 및 1.98 mL의 물을 순차적으로 가하여 냉각시켰다. 고체를 여과하여 걸러내고 여과액을 증발시켰다. 표제 화합물을 황색 액체로서 수득하였다(2.63 g, 97 %, MS: m/e = 196.3 [M+H+]).
실시예 26
N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-N5-피리딘-2-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민
단계 A
(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-(5-나이트로-퀴놀린-2-일)-아민(MS: m/e = 284.3 [M+H+])을 실시예 1의 단계 A에 기술된 바와 같이 5-나이트로-2-클로로퀴놀린(CAS 13067-94-2) 및 5-메틸-2-퓨란메탄아민으로부터 제조하였다.
단계 B
N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민(MS: m/e = 254.4 [M+H+])을 실시예 4에 기술된 바와 같이 (5-메틸-퓨란-2-일메틸)-(5-나이트로-퀴놀린-2-일)-아민으로부터 제조하였다.
단계 C
표제 화합물(MS: m/e = 345.3 [M+H+])을 실시예 21의 단계 C에 기술된 바와 같이 N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민 및 2-피리딘카복스알데히드로부터 제조하였다.
실시예 27
N5-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 375.1 [M+H+])을 실시예 26에 기술된 바와 같이 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 2-메톡시-3-피리딘카복스알데히드로부터 제조하였다.
실시예 28
N5-[3-(2-메톡시-에톡시)-벤질]-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 418.4 [M+H+])을 5-브로모-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 3-(2-메톡시-에톡시)-벤질아민으로부터 실시예 1의 일반적인 방 법에 따라 제조하였다. 3-(2-메톡시-에톡시)-벤질아민(MS: m/e = 182.1 [M+H+])을 3-(2-메톡시-에톡시)-벤조나이트릴(CAS 80407-67-6)로부터 실시예 25의 단계 2의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 29
N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-N5-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 359.1 [M+H+])을 실시예 26에 기술된 바와 같이 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 6-메틸-2-피리딘카복스알데히드로부터 제조하였다.
실시예 30
N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-N5-페닐-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 330.4 [M+H+])을 실시예 26에 기술된 바와 같이 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 아닐린으로부터 제조하였다.
실시예 31
3-((E)-2-{2-[(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일}-비닐)-벤젠설폰아미드
5-브로모-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 3-브로모벤젠-1-설폰아미드로부터 실시예 11의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 32
{5-[(E)-2-(3-메톡시메틸-페닐)-비닐]-퀴놀린-2-일}-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아민
표제 화합물(MS: m/e = 385.3 [M+H+])을 5-브로모-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 3-브로모벤질 메틸 에터(CAS 1515-89-5)로부터 실시예 11의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 33
{5-[2-(3-메톡시메틸-페닐)-에틸]-퀴놀린-2-일}-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아민
표제 화합물(MS: m/e = 387.3 [M+H+])을 {5-[(E)-2-(3-메톡시메틸-페닐)-비닐]-퀴놀린-2-일}-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아민(실시예 32)으로부터 실시예 4의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 34
3-(2-{2-[(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일}-에틸)-벤젠설폰아미드
표제 화합물(MS: m/e = 422.1 [M+H+])을 3-((E)-2-{2-[(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아미노]퀴놀린-5-일}-비닐)-벤젠설폰아미드(실시예 31)로부터 실시예 4의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 35
3-({2-[(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일아미노}-메틸)-벤젠설폰 아미드
표제 화합물(MS: m/e = 423.1 [M+H+])을 실시예 26에 기술된 바와 같이 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 3-포밀벤젠설폰아미드(CAS 1778-37-6)로부터 제조하였다.
실시예 36
(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-[5-(피리미딘-2-일아미노메틸)-퀴놀린-2-일]-아민
표제 화합물(MS: m/e = 346.3 [M+H+])을 5-브로모-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 2-아미노펜에틸로부터 실시예 21의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 37
(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-[5-(피리딘-2-일아미노메틸)-퀴놀린-2-일]-아민
표제 화합물(MS: m/e = 345.3 [M+H+])을 5-브로모-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 2-아미노피리딘으로부터 실시예 21의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 38
N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-N5-피리딘-3-일-퀴놀린-2,5-다이아민
단계 A
(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-(5-나이트로-퀴놀린-2-일)-아민(MS: m/e = 284.3 [M+H+])을 실시예 1의 단계 A에 기술된 바와 같이 5-나이트로-2-클로로퀴놀린(CAS 13067-94-2) 및 5-메틸-2-퓨란메탄아민으로부터 제조하였다.
단계 B
N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민(MS: m/e = 254.4 [M+H+])을 실시예 4에 기술된 바와 같이 (5-메틸-퓨란-2-일메틸)-(5-나이트로-퀴놀린-2-일)-아민으로부터 제조하였다.
단계 C
표제 화합물(MS: m/e = 331.3 [M+H+])을 실시예 1의 단계 B에 기술된 바와 같이 N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민 및 3-브로모피리딘으로부터 제조하였다.
실시예 39
N-{2-[(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일}-벤젠설폰아미드
N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민(실시예 26, 단계 A+B, 200 mg, 0.791 mmol)을 2 mL의 N,N-다이메틸폼아미드에 용해시켰다. N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(104 mg; 0.806 mmol) 및 벤젠설포닐 클로라이드(155 mg, 0.876 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 50 mL의 물에 붓고 에틸 아세테이트 (각 50 mL)로 3 회 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 실리카 젤 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(사이클로헥산/에틸 아세테이트/메탄올 100:0:0 -> 0:90:10 구배). 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(130 mg, 42 %, MS: m/e = 394.1 [M+H+]).
실시예 40
N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-N5-피리딘-2-일-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 331.4 [M+H+])을 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 2-브로모피리딘으로부터 실시예 38의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 41
(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-(5-페녹시메틸-퀴놀린-2-일)-아민
단계 A
2-[(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-카브알데히드(실시예 21, 단계 A+B, 150 mg, 0.564 mmol)을 5 mL의 에틸렌다이클로라이드에 용해시키고 아세트산(136 mg, 2.27 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 나트륨 트라이아세톡시 보로하이드라이드(258 mg, 1.22 mmol)를 가하고 교반을 밤새 계속하였다. 반응 혼합물을 50 mL의 물을 가하여 냉각시켰다.
혼합물을 다이클로로메탄(각 50 mL)으로 3 회 추출하였다. 유기층을 수집하여 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하여 증발시켰다. 잔여물을 실리카 젤 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 -> 50:50 구배). {2-[(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일}-메탄올을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(105 mg, 69 %, MS: m/e = 269.5 [M+H+]).
단계 B
{2-[(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일}-메탄올(180 mg, 672 mmol)을 12 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시켰다. 페놀(70 mg, 0.745 mmol) 및 트라이페닐포스핀(200 mg, 0.763 mmol)을 실온에서 가했다. 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(159 mg, 0.787 mmol)를 천천히 0 ℃에서 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 50 mL의 2 N 탄산 나트륨을 사하여 냉각시켰다. 혼합물을 다이클로로메탄(각 50 mL)으로 3 회 추출하였다. 유기층을 수집하여, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 실리카 젤 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 -> 50:50 구배). 표제 화합물을 밝은 갈색 오일로서 수득하였다(90 mg, 39 %, MS: m/e = 345.4 [M+H+]).
실시예 42
N-{2-[(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일}-4-플루오로벤젠설폰아미드
표제 화합물(MS: m/e = 412.4 [M+H+])을 N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민 및 4-플루오로벤젠설포닐클로라이드로부터 실시예 39의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 43
(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-[5-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-퀴놀린-2-일]-아민
표제 화합물(MS: m/e = 342.1 [M+H+])을 5-브로모-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 2-비닐피리딘으로부터 실시예 2의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 44
{5-[(E)-2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-퀴놀린-2-일}-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아민
표제 화합물(MS: m/e = 359.0 [M+H+])을 5-브로모-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 4-플루오로스티렌으로부터 실시예 2의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 45
N5-(4-플루오로-페닐)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 348.3 [M+H+])을 5-아이오도-2-클로로퀴놀린(CAS 455955-26-7), 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 4-플루오로아닐린으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 46
(5-벤질설파닐-퀴놀린-2-일)-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아민
표제 화합물(MS: m/e = 361.4 [M+H+])을 5-아이오도-2-클로로퀴놀린(CAS 455955-26-7), 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 벤질머캡탄으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 47
(5-벤질옥시-퀴놀린-2-일)-(5-플루오로-2-메톡시-벤질)-아민
단계 A
5-퀴놀리놀(5 g, 34.4 mmol) 및 K2CO3(5.3 g, 37.8 mmol)를 수소 하에서 아세톤(100 mL)에 용해시키고 벤질브로마이드(3.7 mL, 37.8 mmol)로 주위 온도에서 18 시간동안 처리하였다. 증발 후에 조질의 반응 혼합물을 물에 용해시키고 에틸 아세테이트(3 회)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔여물을 크로마토그래피로 분리하여(헵탄:에틸 아세테이트 4:1 / 1:1) 건조 후 황색 오일을 수득하였다(2.8 g, 35 %, MS: m/e = 236.1 [M+H+]).
단계 B
5-벤질옥시-퀴놀린(2.8g, 11.9mmol)을 질소 하에서 다이클로로메탄 (100 mL)에 용해시키고 주위 온도에서 18 시간 동안 m-CPBA(70 %; 3.2 g, 113.1 mmol)로 처리하였다(MS-monitoring). 그 후 물(100 mL)을 가하고 수용액층을 탄산 나트륨을 가하여 pH 9로 조절하였다. 수용액층을 다이클로로메탄으로 추출하고(3 회), 혼합된 유기층을 건조시키고(황산 나트륨을 가하여), 여과하고 농축시켰다. 2.6 g(87 %)의 N-옥사이드를 황색 결정으로서 수득하였다(MS: m/e = 252.1 [M+H+]).
단계 C
포스포러스 옥시클로라이드(5 mL)를 50 ℃까지 가열하고 5-벤질옥시-퀴놀린-1-옥사이드(2.6 g, 10.3 mmol)를 일부분씩 가했다. 반응 혼합물을 다시 30 분 동안 50 ℃에서 교반하고 주위 온도까지 냉각 후 물 속 얼음의 교반된 혼합물에 부었다. 수용액층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 회). 혼합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 헵탄/에틸 아세테이트 9:1 / 4:1 / 1:1)로 분리하여 백색 결정을 수득하였다(0.39 g, 14 %, MS: m/e = 270.4 [M+H+]).
단계 D
5-벤질옥시-2-클로로퀴놀린(155 mg, 0.56 mmol) 및 5-플루오로-2-메톡시벤질아민(CAS 1978-39-8)(268 mg, 1.68 mmol)을 밀봉된 튜브에서 90 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 젤 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(헵탄/에틸 아세테이트 100:0 -> 50:50 구배). (5-벤질옥시-퀴놀린-2-일)-(5-플루오로-2-메톡시-벤질)-아민을 무색의 오일로서 수득하였다(40 mg, 18 %, MS: m/e = 389.3 [M+H+]).
실시예 48
(5-벤질옥시-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민
표제 화합물(MS: m/e = 371.4 [M+H+])을 5-퀴놀리놀(CAS 578-67-6), 벤질 브로마이드 및 2-메톡시벤질아민으로부터 실시예 47의 일반적인 방법에 따라 제조하 였다.
실시예 49
N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-N5-피리딘-4-일-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 331.4 [M+H+])을 5-아이오도-2-클로로퀴놀린 (CAS 455955-26-7), 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 4-아미노피리딘으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 50
4-플루오로-N-메틸-N-{2-[(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일}-벤젠설폰아미드
단계 A
(5-아이오도-퀴놀린-2-일)-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아민(MS: m/e = 365.0 [M+H+])을 실시예 1의 단계 A에 기술된 바와 같이 5-아이오도-2-클로로퀴놀린(CAS 455955-26-7) 및 5-메틸-2-퓨란메탄아민으로부터 제조하였다.
단계 B
N5-메틸-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민(MS: m/e = 268.4 [M+H+])을 실시예 1의 단계 B에 기술된 바와 같이 (5-아이오도-퀴놀린-2-일)-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아민 및 메틸아민(메탄올 중의 용액)으로부터 제조하였다.
단계 C
표제 화합물(MS: m/e = 426.1 [M+H+])을 실시예 39에 기술된 바와 같이 N5-메틸-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민 및 4-플루오로벤젠설포닐클로라이드로부터 제조하였다.
실시예 51
N5-(4-클로로-페닐)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 364.3 [M+H+])을 5-아이오도-2-클로로퀴놀린(CAS 455955-26-7), 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 4-클로로아닐린으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 52
N5-(3,5-다이플루오로-페닐)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 366.1 [M+H+])을 5-아이오도-2-클로로퀴놀린(CAS 455955-26-7), 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 3,5-다이플루오로아닐린으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 53
[5-(4-플루오로-벤질설파닐)-퀴놀린-2-일]-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아민
표제 화합물(MS: m/e = 379.0 [M+H+])을 5-아이오도-2-클로로퀴놀린(CAS 455955-26-7), 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 4-플루오로벤질머캡탄으로부터 실시예 1 의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 54
(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-[5-(2-피리딘-2-일-에틸)-퀴놀린-2-일]-아민
표제 화합물(MS: m/e = 344.1 [M+H+])을 (5-메틸-퓨란-2-일메틸)-[5-((E)-2-피리딘-2-일-비닐)-퀴놀린-2-일]-아민(실시예 43)으로부터 실시예 4의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 55
{5-[2-(4-플루오로-페닐)-에틸]-퀴놀린-2-일}-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아민
표제 화합물(MS: m/e = 361.4 [M+H+])을 {5-[(E)-2-(4-플루오로-페닐)-비닐]-퀴놀린-2-일}-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아민(실시예 44)으로부터 실시예 4의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 56
[5-(4-플루오로-페닐설파닐)-퀴놀린-2-일]-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아민
표제 화합물(MS: m/e = 365.0 [M+H+])을 5-아이오도-2-클로로퀴놀린(CAS 455955-26-7), 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 4-플루오로티오페놀로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 57
N5-(6-클로로-피리딘-3-일)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 365.0[M+H+])을 5-아이오도-2-클로로퀴놀린(CAS 455955-26-7), 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 5-아미노-2-클로로피리딘으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 58
5-클로로-티오펜-2-설폰산{2-[(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일}-아미드
단계 A
(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-(5-나이트로-퀴놀린-2-일)-아민(MS: m/e = 284.3 [M+H+])을 실시예 1의 단계 A에 기술된 바와 같이 5-나이트로-2-클로로퀴놀린(CAS 13067-94-2) 및 5-메틸-2-퓨란메탄아민으로부터 제조하였다.
단계 B
N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민(MS: m/e = 254.4 [M+H+])을 실시예 4에 기술된 바와 같이 (5-메틸-퓨란-2-일메틸)-(5-나이트로-퀴놀린-2-일)-아민으로부터 제조하였다.
단계 C
N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민(200 mg, 0.791 mmol)을 2 mL의 피리딘에 용해시키고 5-클로로티오펜-2-설포닐클로라이드(175 mg, 0.806 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 50 mL의 물 및 1.2 mL의 아세트산을 가하여 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(각 50 mL)로 3 회 추출하였다. 유기층을 수집하여, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 실리카 젤 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 -> 50:50 구배). 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(192 mg, 56 %, MS: m/e = 434.3 [M+H+]).
실시예 59
6-클로로-피리딘-3-설폰산{2-[(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일}-아미드
표제 화합물(MS: m/e = 429.1 [M+H+])을 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 6-클로로-피리딘-3-설포닐클로라이드로부터 실시예 58의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 60
3,5-다이플루오로-N-{2-[(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일}-벤젠설폰아미드
표제 화합물(MS: m/e = 430.5 [M+H+])을 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 3,5-다이플루오로벤젠설포닐클로라이드로부터 실시예 58의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 61
4-플루오로-N-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아미드
단계 A
5-나이트로-2-클로로퀴놀린(CAS 13067-94-2, 5.0 g, 24 mmol)을 500 mL의 에탄올에 용해시키고 산화 백금 수화물(176 mg, 0.718 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 수소 풍선으로 수소화시키고 여과했다. 여과액을 증발시켰다. 조질의 5-아미노-2-클로로퀴놀린(4.58 g)을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 B
5-아미노-2-클로로퀴놀린(1.0 g, 5.6 mmol)을 10 mL의 피리딘에 용해시키고 4-플루오로벤젠설포닐클로라이드(1.1 g, 5.7 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 100 mL의 물 및 6.8 mL의 아세트산을 가하여 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(각 100 mL)로 3 회 추출하였다. 유기층을 수집하여, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔여물을 실리카 젤 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 -> 50:50 구배). N-(2-클로로-퀴놀린-5-일)-4-플루오로-벤젠설폰아미드를 갈색 고체로서 수득하였다(762 mg, 40 %, MS: m/e = 337.1 [M+H+]).
단계 C
N-(2-클로로-퀴놀린-5-일)-4-플루오로-벤젠설폰아미드(200 mg, 0.593 mmol) 및 2-메톡시벤질아민(171 mg, 1.25 mmol)을 밀봉된 튜브에서 120 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 젤 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 -> 50:50 구배). 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(87 mg, 33 %, MS: m/e = 438.1 [M+H+]).
실시예 62
4-플루오로-N-[2-(4-플루오로-벤질아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아미드
표제 화합물(MS: m/e = 426.0 [M+H+])을 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 4-플루오로벤젠설포닐클로라이드 및 4-플루오로벤질아민으로부터 실시예 61의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 63
[5-(4-플루오로-벤질옥시)-퀴놀린-2-일]-(2-메톡시-벤질)-아민
단계 A
2-클로로-퀴놀린-5-올(CAS 124467-35-2)(0.6 g, 3.3 mmol)을 acetone( 15 mL)에 용해시키고 탄산 칼륨(0.55 g, 4 mmol)을 가했다. 4-플루오로 벤질브로마이드(0.5 mL, 4 mmol)를 가한 후 반응 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 물을 가한 후 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 회). 혼합된 유기층을 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(실리카 젤, 헵탄/에틸 아세테이트 9:1 / 1:1) 백색 결정을 수득하였다(0.42 g, 44 %, MS: m/e = 307.3 [M+H+]).
단계 B
2-클로로-5-(4-플루오로-벤질옥시)-퀴놀린(100 mg, 0.35 mmol) 및 2-메톡시벤질아민(144 mg, 1.05 mmol)을 밀봉된 튜브에서 150 ℃에서 16 시간 동안 교반하 였다. 반응 혼합물을 실리카 젤 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(헵탄/에틸 아세테이트 100:0 -> 80:20 구배). 5-(4-플루오로벤질옥시)-퀴놀린-2-일-(2-메톡시-벤질)-아민을 황색 오일로서 수득하였다(57 mg, 42 %, MS: m/e = 389.3 [M+H+]).
실시예 64
[5-(4-플루오로-벤질옥시)-퀴놀린-2-일]-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아민
표제 화합물(MS: m/e = 363.3 [M+H+])을 5-하이드록시-2-클로로퀴놀린(CAS 124467-35-2), 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 4-플루오로-벤질 브로마이드로부터 실시예 63의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 65
(2-메톡시-벤질)-[5-(3-메톡시-벤질옥시)-퀴놀린-2-일]-아민
표제 화합물(MS: m/e = 401.3 [M+H+])을 5-하이드록시-2-클로로퀴놀린 (CAS 124467-35-2), 2-메톡시 벤질 아민 및 3-메톡시 벤질 브로마이드로부터 실시예 63의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 66
[5-(3-메톡시-벤질옥시)-퀴놀린-2-일]-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아민
표제 화합물(MS: m/e = 375.4 [M+H+])을 5-하이드록시-2-클로로퀴놀린(CAS 124467-35-2), 2-메톡시 벤질 아민 및 5-메틸-2-퓨란메탄아민으로부터 실시예 63의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 67
(2-메톡시-벤질)-[5-(피리딘-3-일메톡시)-퀴놀린-2-일]-아민
표제 화합물(MS: m/e = 372.1 [M+H+])을 5-하이드록시-2-클로로퀴놀린(CAS 124467-35-2), 3-피리딜 벤질 브로마이드 및 3-메톡시 벤질 아민으로부터 실시예 63의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 68
(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-[5-(피리딘-3-일메톡시)-퀴놀린-2-일]-아민
표제 화합물(MS: m/e = 346.3 [M+H+])을 5-하이드록시-2-클로로퀴놀린 (CAS 124467-35-2), 3-피리딜 벤질 브로마이드 및 5-메틸-2-퓨란메탄아민으로부터 실시예 63의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 69
N5-(4-메탄설포닐-페닐)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 408.3 [M+H+])을 5-아이오도-2-클로로퀴놀린(CAS 455955-26-7), 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 4-메틸설포닐아닐린으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 70
N5-(3-메탄설포닐-페닐)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 408.4 [M+H+])을 5-아이오도-2-클로로퀴놀린(CAS 455955-26-7), 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 3-메틸설포닐아닐린으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 71
{5-[2-(4-플루오로-페닐)-에톡시]-퀴놀린-2-일}-(2-메톡시-벤질)-아민
표제 화합물(MS: m/e = 403.5 [M+H+])을 5-하이드록시-2-클로로퀴놀린(CAS 124467-35-2), 4-플루오로 펜에틸 브로마이드 및 3-메톡시 벤질 아민으로부터 실시예 63의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 72
rac-5-클로로-티오펜-2-설폰산{2-[1-(2-메톡시-페닐)-에틸아미노]-퀴놀린-5-일}-아미드
표제 화합물(MS: m/e = 474.1 [M+H+])을 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 5-클로로티오펜-2-설포닐클로라이드 및 rac-1-(2-메톡시-페닐)-에틸아민으로부터 실시예 61의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 73
3-플루오로-N-{2-[(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일}-벤젠설폰아미드
표제 화합물(MS: m/e = 412.1 [M+H+])을 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 5-메틸 -2-퓨란메탄아민 및 3-플루오로벤젠설포닐클로라이드로부터 실시예 58의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 74
3,4-다이플루오로-N-{2-[(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일}-벤젠설폰아미드
표제 화합물(MS: m/e = 420.3 [M+H+])을 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 3,4-다이플루오로벤젠설포닐클로라이드로부터 실시예 58의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 75
[5-(4-플루오로-페녹시)-퀴놀린-2-일]-(2-메톡시-벤질)-아민
단계 A
퀴놀린-5-올(CAS 124467-35-2)(1.0 g, 6.9 mmol)을 피리딘(15 mL)에 용해시키고 탄산 칼륨(0.55 g, 4 mmol), CuO(0.22 mg, 2.8 mmol) 및 1-브로모-4-플루오로벤젠(1.5 mL, 13.8 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 130 ℃에서 교반한 후 증발시켰다. 잔여물을 다이클로로메탄에 용해시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여 (실리카 젤, 헵탄/에틸 아세테이트 9:1 / 4:1 / 1:1) 황색 오일을 수득하였다(0.66 g, 40 %, MS: m/e = 240.3 [M+H+]).
단계 B
5-(4-플루오로-페녹시)-퀴놀린(0.6 g, 2.5 mmol)을 질소 하에서 다이클로로 메탄(15 mL)에 용해시키고 주위 온도에서 18 시간 동안 m-CPBA(70 %; 0.7 g, 2.8 mmol)로 처리하였다(MS-monitoring). 그 후 물(100 mL)을 가하고 수용액층을 탄산 나트륨을 가하여 pH 9로 조절하였다. 수용액층을 다이클로로메탄으로 추출하고(3 회), 혼합된 유기층을 건조시키고(황산 나트륨 첨가), 여과하고 농축시켰다. 0.75 g(117 %)의 N-옥사이드를 황색 결정으로서 수득하였다(MS: m/e = 256.4 [M+H+]).
단계 C
포스포러스 옥시클로라이드(0.75 mL)를 50 ℃로 가열하고 5-(4-플루오로-페녹시)퀴놀린-1-옥사이드(0.7 g, 2.7 mmol)를 일부분씩 가했다. 반응 혼합물을 다시 60 분 동안 50 ℃에서 교반하고 주위 온도까지 냉각한 후에 물 속 얼음의 교반된 혼합물에 부었다. 수용액층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 회). 혼합된 유기층을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(SiO2, 헵탄/에틸 아세테이트 9:1 / 4:1 / 1:1) 백색 결정을 수득하였다(0.18 g, 24 %, MS: m/e = 274.0 [M+H+]).
단계 D
2-클로로-5-(4-플루오로-페녹시)-퀴놀린(60 mg, 0.22 mmol) 및 2-메톡시벤질아민(90 mg, 0.66 mmol)을 밀봉된 튜브에서 150 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카 젤 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(헵탄/에틸 아세테이트 100:0 -> 75:25 구배). (5-(4-플루오로-페녹시)-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시 -벤질)-아민을 황색 오일로서 수득하였다(56 mg, 68 %, MS: m/e = 375.4 [M+H+]).
실시예 76
[5-(4-클로로-벤젠설포닐메틸)-퀴놀린-2-일]-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아민
단계 A
{2-[(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일}-메탄올(실시예 41, 단계 A, 70 mg, 0.261 mmol)을 2 mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시키고 메탄설포닐 클로라이드(34 mg, 0.297 mmol) 및 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(41 mg, 0.318 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 용매를 증발시켰다. 잔여물을 실리카 젤 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다(사이클로헥산/에틸 아세테이트 100:0 -> 50:50 구배). (5-클로로메틸-퀴놀린-2-일)-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아민을 갈색 고체로서 수득하였다(59 mg, 79 %, MS: m/e = 287.0 [M+H+]).
단계 B
(5-클로로메틸-퀴놀린-2-일)-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아민(55 mg, 0.192 mmol)을 1 mL의 다이메틸폼아미드에 용해시키고 4-클로로벤젠설핀산 나트륨 염(47 mg, 0.237 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 현탁물질이 형성될 때까지 가하고 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 고체를 여과하여 걸러내고 건조시켰다. 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(53 mg, 65 %, MS: m/e = 427.4 [M+H+]).
실시예 77
3,5-다이플루오로-N-[2-(2-페녹시-에틸아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아미드
표제 화합물(MS: m/e = 456.4 [M+H+])을 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 3,5-다이플루오로페닐-설포닐클로라이드 및 2-페녹시에틸아민으로부터 실시예 61의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 78
3,5-다이플루오로-N-[2-(3-트라이플루오로메틸-페닐아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아미드
표제 화합물(MS: m/e = 480.4 [M+H+])을 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 3,5-다이플루오로페닐-설포닐클로라이드 및 3-아미노벤조트라이플루오라이드로부터 실시예 61의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 79
(2-메톡시-벤질)-{5-[2-(3-메톡시-페닐)-에톡시]-퀴놀린-2-일}-아민
표제 화합물(MS: m/e = 415.5 [M+H+])을 5-하이드록시-2-클로로퀴놀린(CAS 124467-35-2), 3-메톡시 펜에틸 브로마이드 및 3-메톡시 벤질 아민으로부터 실시예 63의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 80
3,4,5-트라이플루오로-N-{2-[(R)-1-(2-메톡시-페닐)-에틸아미노]-퀴놀린-5-일}-벤젠설폰아미드
표제 화합물(MS: m/e = 488.3 [M+H+])을 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 3,4,5-트라이플루오로벤젠설포닐클로라이드 및 (R)-2-메톡시-알파-메틸벤질아민으로부터 실시예 61의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 81
3,4,5-트라이플루오로-N-{2-[2-(2-메톡시-페닐)-에틸아미노]-퀴놀린-5-일}-벤젠설폰아미드
표제 화합물(MS: m/e = 488.5 [M+H+])을 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 3,4,5-트라이플루오로벤젠설포닐클로라이드 및 2-(2-메톡시페닐)에틸아민으로부터 실시예 61의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 82
4-플루오로-N-[2-(2-메틸설파닐-벤질아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아미드
표제 화합물(MS: m/e = 454.3 [M+H+])을 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 4-플루오로벤젠설포닐클로라이드 및 2-(메틸티오)벤질아민으로부터 실시예 61의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 83
[5-(2-벤젠설피닐-에톡시)-퀴놀린-2-일]-(2-메톡시-벤질)-아민
단계 A
(5-아이오도-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(MS: m/e = 391.0 [M+H+])을 실시예 1의 단계 A에 기술된 바와 같이 5-아이오도-2-클로로퀴놀린(CAS 455955-26-7) 및 2-메톡시-벤질아민으로부터 제조하였다.
단계 B
(5-아이오도-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민(0.4 g, 1 mmol) 및 2-하이드록시에틸-페닐설파이드(0.32 g, 2 mmol)를 톨루엔에서 CuI(10 mol-%), 페난트롤린(20 mol-%) 및 CsCO3(0.67 g, 2 mmol)와 함께 100 ℃까지 24 시간 동안 가열하였다. 주위 온도까지 냉각시킨 후 반응 혼합물을 톨루엔으로 2 회 추출하고, 혼합된 유기 층을 물로 추출한 후 황산 나트륨으로 건조시켰다. 증발 후 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 분리하여(실리카 젤, 헵탄/에틸 아세테이트 100:0 -> 60:40 구배) (2-메톡시-벤질)-[5-(2-페닐설파닐-에톡시)-퀴놀린-2-일]-아민을 황색 오일로서 수득하였다(0.4 g, 93 %, MS: m/e = 417.0 [M+H+]).
단계 C
(2-메톡시-벤질)-[5-(2-페닐설파닐-에톡시)-퀴놀린-2-일]-아민(0.29 g, 0.7 mmol)을 주위 온도에서 1.5 시간 동안 메틸렌 중의 m-클로로퍼벤조산(0.395 g, 1.6 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 탄산 나트륨(20 %)으로 세척하고, 수용액층을 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 혼합된 유기층을 물로 세척하고 황산 나트륨을 가했다. 증발 후 잔여물을 실리카 젤 상의 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다(헵탄/에틸 아세테이트 100:0 -> 10:90 구배). 단리된 제 2 분획으로 [5-(2-벤젠설포닐-에톡시)-퀴놀린-2-일]-(2-메톡시-벤질)-아민을 황색 고체로서 수득하였다(0.015 g, 6 %, MS: m/e = 449.0 [M+H+]).
실시예 84
[5-(2-벤젠설포닐-에톡시)-퀴놀린-2-일]-(2-메톡시-벤질)-아민
상기 기술된 과정(실시예 83)의 단계 C로부터 표제 화합물 [5-(2-벤젠설포닐-에톡시)-퀴놀린-2-일]-(2-메톡시-벤질)-아민을 제 2 분획으로서 단리하고 컬럼 크로마토그래피로 용출하여 백색 고체로서 수득하였다(0.032 g, 11 %, MS: m/e = 433.0 [M+H+]).
실시예 85
3,5-다이플루오로-N-{2-[(5-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일}-벤젠설폰아미드
표제 화합물(MS: m/e = 446.1 [M+H+])을 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 4-3,5-다이플루오로벤젠설포닐클로라이드 및 5-메틸티오펜-2-일메틸아민으로부터 실시예 61의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 86
3,5-다이플루오로-N-{2-[1-(5-메틸-퓨란-2-일)-에틸아미노]-퀴놀린-5-일}-벤젠설폰아미드
표제 화합물(MS: m/e = 444.4 [M+H+])을 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 3,5-다이플루오로벤젠설포닐클로라이드 및 1-(5-메틸-2-퓨릴)에탄아민으로부터 실시예 61 의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 87
N5-(1H-이미다졸-4-일메틸)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 334.5 [M+H+])을 실시예 26에 기술된 바와 같이 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 4(5)-포밀이미다졸로부터 제조하였다.
실시예 88
N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-N5-(1H-피라졸-3-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 334.3 [M+H+])을 실시예 26에 기술된 바와 같이 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 피라졸-3-카브알데히드로부터 제조하였다.
실시예 89
3,5-다이플루오로-N-[2-(2-메틸-벤조퓨란-7-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아미드
중간체 N-(2-클로로-퀴놀린-5-일)-3,5-다이플루오로-벤젠설폰아미드를 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 3,5-다이플루오로벤젠설포닐클로라이드로부터 실시예 61, 단계 A 및 B의 일반적인 방법에 따라 제조하였다. N-(2-클로로-퀴놀린-5-일)-3,5-다이플루오로-벤젠설폰아미드(150 mg, 0.423 mmol)를 3 mL의 다이옥산에 용해시켰다. 2 분 동안 용액에 아르곤 거품이 일게 하여 산소를 제거하였다. (2-메틸-1- 벤조퓨란-7-일)아민(245 mg, 1.33 mmol), 나트륨 tert-뷰틸레이트(230 mg, 2.40 mmol), 1,1'-비스(다이페닐포스핀)페로센(36 mg, 0.06 mmol) 및 1,1'-비스(다이페닐포스핀)페로센-팔라듐(II)클로라이드(17 mg, 0.02 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔여물을 실리카 젤 상의 플레시 크로마토그래피로 정제하였다(헵탄/에틸 아세테이트 100:0 -> 60:40 구배). 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(164 mg, 83 %, MS: m/e = 466.0 [M+H+]).
실시예 90
N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-N5-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 348.5 [M+H+])을 실시예 26에 기술된 바와 같이 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 2-메틸-1H-이미다졸-카브알데히드로부터 제조하였다.
실시예 91
N5-(1H-인돌-4-일메틸)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 383.1 [M+H+])을 실시예 26에 기술된 바와 같이 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 4-포밀인돌로부터 제조하였다.
실시예 92
N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-N5-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-퀴놀린-2,5- 다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 348.5 [M+H+])을 실시예 26에 기술된 바와 같이 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 4-메틸이미다졸-5-카브알데히드로부터 제조하였다.
실시예 93
N5-(1H-인돌-7-일)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 369.1 [M+H+])을 5-아이오도-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 7-아미노인돌로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 94
N5-(1H-인돌-4-일)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 369.4 [M+H+])을 5-아이오도-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 4-아미노인돌로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 95
N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-N5-(1-메틸-1H-피롤-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 347.3 [M+H+])을 실시예 26에 기술된 바와 같이 5-나 이트로-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 1-메틸피롤-2-카브알데히드로부터 제조하였다.
실시예 96
N2-(2-메톡시-벤질)-N5-(5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 374.4 [M+H+])을 실시예 26에 기술된 바와 같이 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 2-메톡시벤질아민 및 4-메틸-5-이미다졸-카복스알데히드로부터 제조하였다.
실시예 97
N2-(2-메톡시-벤질)-N5-(2-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 374.4 [M+H+])을 실시예 26에 기술된 바와 같이 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 2-메톡시벤질아민 및 2-메틸-1H-이미다졸-4-카브알데히드로부터 제조하였다.
실시예 98
N2-(2-메톡시-벤질)-N5-(1H-피라졸-3-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 360.4 [M+H+])을 실시예 26에 기술된 바와 같이 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 2-메톡시벤질아민 및 피라졸-3-카브알데히드로부터 제조하였다.
실시예 99
N2-(2,6-다이메톡시-벤질)-N5-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 401.4 [M+H+])을 5-아이오도-2-클로로퀴놀린, 2,6-다이메톡시벤질아민 및 3-(아미노메틸)피리딘으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 100
N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-N5-티아졸-2-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 351.4 [M+H+])을 실시예 26에 기술된 바와 같이 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 2-포밀티아졸로부터 제조하였다.
실시예 101
N5-(3H-이미다졸-4-일메틸)-N2-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 360.4 [M+H+])을 실시예 26에 기술된 바와 같이 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 2-메톡시벤질아민 및 4(5)-이미다졸-카복스알데히드로부터 제조하였다.
실시예 102
N5-(1H-인돌-4-일메틸)-N2-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 409.5 [M+H+])을 실시예 26에 기술된 바와 같이 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 2-메톡시벤질아민 및 4-인돌-카복스알데히드로부터 제조하였다.
실시예 103
N5-벤조[1,3]다이옥솔-4-일메틸-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 388.4 [M+H+])을 실시예 26에 기술된 바와 같이 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 2,3-(메틸렌다이옥시)벤즈알데히드로부터 제조하였다.
실시예 104
N5-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일메틸)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 388.4 [M+H+])을 실시예 26에 기술된 바와 같이 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤즈옥사진-7-카브알데히드로부터 제조하였다.
실시예 105
N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-N5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질]-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 442.5 [M+H+])을 실시예 26에 기술된 바와 같이 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 2-(4-메틸피페라지노)벤즈알데히드로부터 제조하였다.
실시예 106
N2-(2-메톡시-벤질)-N5-(1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 361.5 [M+H+])을 실시예 26에 기술된 바와 같이 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 2-메톡시벤질아민 및 1H-[1,2,3]트라이아졸-4-카브알데히드로부터 제조하였다.
실시예 107
N5-(1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 384.1 [M+H+])을 실시예 26에 기술된 바와 같이 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 1H-벤즈이미다졸-5-카브알데히드로부터 제조하였다.
실시예 108
4-플루오로-N-[2-(2-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아미드
표제 화합물(MS: m/e = 491.8 [M+H+])을 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 4-플루오로벤젠설포닐클로라이드 및 2-(트라이플루오로메톡시)벤질아민으로부터 실시예 89의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 109
N2-(2,6-다이메톡시-벤질)-N5-(1H-인돌-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 439.3 [M+H+])을 5-아이오도-2-클로로퀴놀린, 2,6-다이메톡시벤질아민 및 4-아미노메틸인돌로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 110
N2-(2-메톡시-벤질)-N5-티아졸-2-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 377.4 [M+H+])을 실시예 26에 기술된 바와 같이 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 2-메톡시벤질아민 및 티아졸-2-카브알데히드로부터 제조하였다.
실시예 111
N5-(1H-인돌-4-일메틸)-N2-(2-메틸-벤조퓨란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 419.1 [M+H+])을 5-아이오도-2-클로로퀴놀린, (2-메틸-1-벤조퓨란-7-일)아민 및 4-아미노메틸인돌로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 112
N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-N5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 334.5 [M+H+])을 5-아이오도-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 3-아미노-5-메틸피라졸로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따 라 제조하였다.
실시예 113
N5-(1H-인돌-4-일)-N2-(2-메틸-벤조퓨란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 405.4 [M+H+])을 5-아이오도-2-클로로퀴놀린, (2-메틸-1-벤조퓨란-7-일) 아민 및 4-아미노인돌로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 114
N5-(3H-벤조이미다졸-5-일메틸)-N2-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 410.1 [M+H+])을 실시예 26에 기술된 바와 같이 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 2-메톡시벤질아민 및 3H-벤즈이미다졸-5-카브알데히드로부터 제조하였다.
실시예 115
N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-N5-(3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 335.4 [M+H+])을 실시예 26에 기술된 바와 같이 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 1H-1,2,3-트라이아졸-4-카브알데히드로부터 제조하였다.
실시예 116
N5-(1H-인돌-4-일메틸)-N2-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-퀴놀린-2,5-다이 아민
표제 화합물(MS: m/e = 463.0 [M+H+])을 실시예 26에 기술된 바와 같이 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 2-(트라이플루오로메톡시)벤질아민 및 4-포밀인돌로부터 제조하였다.
실시예 117
N5-(1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-N2-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 464.0 [M+H+])을 실시예 26에 기술된 바와 같이 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 2-(트라이플루오로메톡시)벤질아민 및 1H-벤즈이미다졸-5-카브알데히드로부터 제조하였다.
실시예 118
N2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일메틸)-N5-(1H-인돌-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 437.4 [M+H+])을 5-아이오도-2-클로로퀴놀린, 2,3-다이하이드로-1,4-벤조다이옥신-5-일메틸아민 및 4-아미노메틸인돌로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 119
N5-(7-플루오로-1H-인돌-4-일)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 387.1 [M+H+])을 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 4-브로모-7-플루오로인돌로부터 실시예 38의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 120
N5-(3,5-다이플루오로-벤질)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 380.3 [M+H+])을 5-아이오도-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 3,5-다이플루오로벤질아민으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 121
N-[2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일아미노)-퀴놀린-5-일]-3,5-다이플루오로-벤젠설폰아미드
표제 화합물(MS: m/e = 470.3 [M+H+])을 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 3,5-다이플루오로벤젠설포닐클로라이드 및 5-아미노-1,4-벤조다이옥산으로부터 실시예 89의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 122
3,5-다이플루오로-N-[2-(나프탈렌-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아미드
표제 화합물(MS: m/e = 462.3 [M+H+])을 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 3,5-다 이플루오로벤젠설포닐클로라이드 및 1-나프틸아민으로부터 실시예 89의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 123
3,5-다이플루오로-N-[2-(인단-4-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아미드
표제 화합물(MS: m/e = 452.0 [M+H+])을 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 3,5-다이플루오로벤젠설포닐클로라이드 및 4-아미노인단으로부터 실시예 89의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 124
N5-(1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-N2-(2-메틸-벤조퓨란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 420.1 [M+H+])을 실시예 26에 기술된 바와 같이 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, (2-메틸-1-벤조퓨란-7-일)아민 및 1H-벤즈이미다졸-5-카복스알데히드로부터 제조하였다.
실시예 125
N2-(2-메틸-벤조퓨란-7-일)-N5-(5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 384.1 [M+H+])을 실시예 26에 기술된 바와 같이 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, (2-메틸-1-벤조퓨란-7-일)아민 및 4-메틸-1H-이미다졸-5-카브알데히드로부터 제조하였다.
실시예 126
4-플루오로-N-{2-[(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일메틸}-벤즈아미드
단계 A
DMF(5 mL) 중의 (5-아이오도-퀴놀린-2-일)-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아민(실시예 50, 단계 A)(500 mg, 1.37 mmol), 아연 시안화물(177 mg, 1.5 mmol) 및 테트라키스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐(159 mg, 0.14 mmol)의 교반된 혼합물을 160 ℃에서 15 분 동안 마이크로파 반응기에서 가열시켰다. 반응 혼합물을 물(15 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 식염수(10 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 젤 상의 플래시크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 2-[(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-카보나이트릴을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(346 mg, 91 %, 융점 102 ℃; MS: m/e = 262.0 [M+H+]).
단계 B
실온에서 23 시간 동안 7N MeOH-NH3에 용해시킨 2-[(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-카보나이트릴(200 mg, 0.76 mmol)의 수소화물을 여과하고 증발시켜 촉매를 제거한 후에 황색 오일을 수득하였고, 이를 실리카 젤 상의 컬럼 크로마토그래피(다이클로로메탄/ MeOH/ NH4OH 15 : 1 : 0.1)로 추가로 정제하여 (5-아미노메틸-퀴놀린-2-일)-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아민을 밝은 황색 오일로서 수득하였 다(198 mg, 98 %, MS: m/e = 268.2 [M+H+]).
단계 C
THF(2 mL) 중의 트라이에틸 아민(39.6 mg, 0.39 mmol) 및 (5-아미노메틸-퀴놀린-2-일)-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아민(95 mg, 0.355 mmol)의 차갑고(얼음 수조) 교반된 용액에 4-플루오로벤조일 클로라이드(62 mg, 0.39 mmol)를 가하고 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 실리카 젤 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄)로 증발 및 정제시켜 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다(67 mg, 48 %, 융점 173℃; MS: m/e = 390.3 [M+H+]).
실시예 127
{5-[(4-플루오로-벤질아미노)-메틸]-퀴놀린-2-일}-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아민
1,1-다이클로로에탄(5 mL) 중의 (5-아미노메틸-퀴놀린-2-일)-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아민(실시예 126, 단계 B)(95 mg, 0.355 mmol), 4-플루오로벤즈알데히드(97 mg, 0.78 mmol) 및 아세트산(85.4 mg, 1.42 mmol)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 나트륨 트라이아세톡시-보론 하이드라이드(176 mg, 0.75 mmol)를 가한 후, 반응 혼합물을 21 시간 동안 실온에서 교반하고 얼음/포화된 NaHCO3 용액(20 mL)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 30 mL). 혼합된 유기층을 식염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 젤 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 5-{[비스-(4-플루오로-벤질)-아미노]-메틸}-퀴놀린-2-일)-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아민(114 mg, 66 %) 외에 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다(30 mg, 22 %, MS: m/e = 376.4 [M+H+]).
실시예 128
4-플루오로-N-[2-(2-메틸-벤조퓨란-7-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아미드
표제 화합물(MS: m/e = 448.0 [M+H+])을 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, (2-메틸-1-벤조퓨란-7-일)아민 및 4-플루오로벤젠설포닐클로라이드로부터 실시예 58의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 129
N2-(2-메틸-벤조퓨란-7-일)-N5-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 381.0 [M+H+])을 실시예 26에 기술된 바와 같이 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, (2-메틸-1-벤조퓨란-7-일)아민 및 피리딘-3-카브알데히드로부터 제조하였다.
실시예 130
5-클로로-티오펜-2-설폰산[2-(2-메틸-벤조퓨란-7-일아미노)-퀴놀린-5-일]-아미드
표제 화합물(MS: m/e = 470.1 [M+H+])을 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, (2-메틸-1-벤조퓨란-7-일) 아민 및 4-클로로티오펜-2-설포닐클로라이드로부터 실시예 58의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 131
N5-(3H-이미다졸-4-일메틸)-N2-(2-메틸-벤조퓨란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 370.0 [M+H+])을 실시예 26에 기술된 바와 같이 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, (2-메틸-1-벤조퓨란-7-일)아민 및 4(5)-이미다졸-카브알데히드로부터 제조하였다.
실시예 132
N5-(3,5-다이플루오로-벤질)-N2-(2-메틸-벤조퓨란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 416.4 [M+H+])을 실시예 26에 기술된 바와 같이 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, (2-메틸-1-벤조퓨란-7-일)아민 및 3,5-다이플루오로벤즈알데히드로부터 제조하였다.
실시예 133
N5-(4-플루오로-페닐)-N2-(2-메틸-벤조퓨란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 384.1 [M+H+])을 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, (2-메틸-1-벤조퓨란-7-일) 아민 및 1-브로모-4-플루오로벤젠으로부터 실시예 38의 일반 적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 134
rac-3,5-다이플루오로-N-[2-(2-메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아미드
표제 화합물(MS: m/e = 468.3 [M+H+])을 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 3,5-다이플루오로벤젠설포닐클로라이드 및 2,3-다이하이드로-2-메틸-7-벤조퓨란아민(CAS 26210-74-2)으로부터 실시예 89의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 135
rac-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-N5-티오크로만-4-일-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 402.5 [M+H+])을 실시예 26에 기술된 바와 같이 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 티오크로만-4-온으로부터 제조하였다.
실시예 136
{5-[(4-플루오로-페닐)-이미노-메틸]-퀴놀린-2-일}-(2-메톡시-벤질)-아민
단계 A
밝은 갈색 오일; MS: m/e = 391.0 (M+H+)인 (5-아이오도-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민을 실시예 1의 단계 A에 기술된 바와 같이 5-아이오도-2-클로로퀴놀린(CAS 455955-26-7) 및 2-메톡시벤질아민으로부터 제조하였다.
단계 B
밝은 황색 고체; MS: m/e = 288.3 (M-H); 융점 133 ℃인 2-(2-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-5-카보나이트릴을 실시예 126의 단계 A에 기술된 바와 같이 (5-아이오도-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민으로부터 제조하였다.
단계 C
다이에틸에터(3 mL) 및 THF(1 mL) 중의 2-(2-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-5-카보나이트릴(289 mg, 1.0 mmol)의 차갑고(얼음 수조) 교반된 현탁액에 4-플루오로페닐-마그네슘 브로마이드(4 mL, 4.0 mmol)의 1 M 용액을 적가하고, 반응 혼합물을 환류 조건 하에서 24 시간 동안 가열하고 얼음물(15 mL)에 부었다. 2 N HCl(5 mL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 3 N NaOH(5 mL)를 가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 40 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 식염수(2 x 20 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 젤 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄) 및 결정화(다이클로로메탄/헥산)에 의해 정제시켜 표제 화합물을 백색 고체로 수득하였다(159 mg, 41 %, MS: m/e = 386.2 [M+H+]; 융점 155℃).
실시예 137
(4-플루오로-페닐)-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-5-일]-메탄온
{5-[(4-플루오로-페닐)-이미노-메틸]-퀴놀린-2-일}-(2-메톡시-벤질)-아민(130 mg, 0.34 mmol), 2N HCl(4 mL) 및 THF(1 mL)의 혼합물을 실온에서 23 시간 동안 교반하고 포화된 NaHCO3 용액(20 mL)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 30 mL). 혼합된 유기층을 식염수(20 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 젤 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 표제 화합물을 밝은 황색 검으로서 수득하였다(115 mg, 88 %, MS: m/e = 387.2 [M+H+]).
실시예 138
N-[2-(2-tert-뷰틸-벤조퓨란-7-일아미노)-퀴놀린-5-일]-3,5-다이플루오로-벤젠설폰아미드
표제 화합물(MS: m/e = 508.1 [M+H+])을 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 3,5-다이플루오로벤젠설포닐클로라이드 및 2-tert-뷰틸-벤조퓨란-7-일아민으로부터 실시예 89의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
2-tert-뷰틸-벤조퓨란-7-일아민을 2-브로모-6-나이트로페놀로부터 두 단계로 제조하였다:
단계 A:
2-브로모-6-나이트로페놀(500 mg, 2.29 mmol), 비스(아세토나이트릴)팔라듐(II)클로라이드(12 mg, 0.05 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트라이아이소프로필바이페닐(68 mg, 0.14 mmol), 탄산 세슘(1.95 g, 6 mmol) 및 tert-뷰틸아세틸렌(577 mg, 7 mmol)을 밀봉된 튜브에서 5 mL의 아세토나이트릴에 용해시키고 75 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 바로 크로마토그래피시켜(실리카 젤, 헵탄/에틸 아세테이트 9:1 / 4:1 / 1:1) 2-tert-뷰틸-7-나이트로-벤조퓨란을 회백색 고체로서 수득하였다(185 mg, 37 %).
단계 B:
2-tert-뷰틸-7-나이트로-벤조퓨란(180 mg, 0.802 mmol)을 2.5 mL 메탄올에 용해시키고 레이니 니켈(5 mg, 0.08 mmol) 및 하이드라진(126 mg, 2.5 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류시키고 여과하였다. 용매를 증발시키고 조질의 2-tert-뷰틸-벤조퓨란-7-일아민(160 mg, 100 %)을 다음 단계에 사용하였다.
실시예 139
N-[2-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일아미노)-퀴놀린-5-일]-3,5-다이플루오로-벤젠설폰아미드
표제 화합물(MS: m/e = 454.3 [M+H+])을 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 3,5-다이플루오로벤젠설포닐클로라이드 및 7-아미노-2,3-다이하이드로벤조퓨란(CAS 13414-56-7)으로부터 실시예 89의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 140
N5-(1H-인돌-4-일메틸)-N2-(2-메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 421.4 [M+H+])을 실시예 26에 기술된 바와 같이 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 2,3-다이하이드로-2-메틸-7-벤조퓨란아민(CAS 26210-74-2) 및 인돌-4-카브알데히드로부터 제조하였다.
실시예 141
N-[2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일아미노)-퀴놀린-5-일]-3,5-다이플루오로-벤젠설폰아미드
표제 화합물(MS: m/e = 482.1 [M+H+])을 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 3,5-다이플루오로벤젠설포닐클로라이드 및 7-아미노-2,3-다이하이드로-2,2-다이메틸벤조퓨란(CAS 68298-46-4)으로부터 실시예 89의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 142
rac-N5-크로만-4-일-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 386.3 [M+H+])을 5-아이오도-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 3,4-다이하이드로-2H-크로멘-4-일아민으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 143
rac-5-(1,1-다이옥소-H6-티오크로만-4-일)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 434.4 [M+H+])을 5-아이오도-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-티오크로멘-4-일아민으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 144
rac-N2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-N5-(1,1-다이옥소-H6-티오크로만-4-일)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 486.0 [M+H+])을 5-아이오도-2-클로로퀴놀린, 7-아미노-2,3-다이하이드로-2,2-다이메틸벤조퓨란(CAS 68298-46-4) 및 1,1-다이옥시도-3,4-다이하이드로-2H-티오크로멘-4-일아민으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 145
N-(2-{[(5-메틸-2-퓨릴)메틸]아미노}퀴놀린-5-일)-N'-페닐설파미드
표제 화합물(MS: m/e = 409.1 [M+H+])을 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 페닐설파모일 클로라이드로부터 실시예 58의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 146
{4-플루오로-N-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-5-일메틸]-벤즈아미드
단계 A
밝은 녹색 오일, MS: m/e = 294.2 (M+H+)인 (5-아미노메틸-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤질)-아민을 실시예 126의 단계 B에 기술된 바와 같이 2-(2-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-5-카보나이트릴의 수소화에 의해 제조하였다.
단계 B
백색 고체, MS: m/e = 416.3 (M+H+); 융점 162.5 ℃인 표제 화합물을 실시예 126, 단계 C의 일반적인 방법에 따라 (5-아미노메틸-퀴놀린-2-일)-(2-메톡시-벤 질)-아민 및 4-플루오로벤조일 클로라이드로부터 제조하였다.
실시예 147
N2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-N5-(1H-인돌-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 435.3 [M+H+])을 실시예 26에 기술된 바와 같이 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 7-아미노-2,3-다이하이드로-2,2-다이메틸벤조퓨란(CAS 68298-46-4) 및 인돌-4-카복스알데히드로부터 제조하였다.
실시예 148
N5-(1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-N2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 436.1 [M+H+])을 실시예 26에 기술된 바와 같이 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 7-아미노-2,3-다이하이드로-2,2-다이메틸벤조퓨란(CAS 68298-46-4) 및 1H-벤즈이미다졸-5-카브알데히드로부터 제조하였다.
실시예 149
N2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-N5-(5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 400.4 [M+H+])을 실시예 26에 기술된 바와 같이 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 7-아미노-2,3-다이하이드로-2,2-다이메틸벤조퓨란(CAS 68298-46-4) 및 4-메틸-1H-이미다졸-5-카브알데히드로부터 제조하였다.
실시예 150
(2-메톡시-벤질)-[5-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-퀴놀린-2-일]-아민
단계 A
2-(2-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-5-카보나이트릴 (실시예 136, 단계 B)(289 mg, 1.0 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드 (257 mg, 3.7 mmol) 및 에탄올(4 mL) 중의 탄산 나트륨(212 mg, 2.0 mmol) 및 물(4 mL)의 교반된 현탁액을 환류 조건 하에서 17 시간 동안 가열하고 물(5 mL)을 가하고, 침전물을 여과에 의해 수집하여 물 및 헵탄으로 세척하고 건조시켜 조질의 생성물을 고체로서 수득하고 이를 추가로 결정화(다이에틸 에터/MeOH)에 의해 정제하여 N-하이드록시-2-(2-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-5-카복스아미딘을 회백색 고체로서 수득하였다(290 mg, 90 %, MS: m/e = 323.2 [M+H+]; 융점 161 ℃).
단계 B
THF(7.5 mL) 중의 아세트산(48 mg, 0.8 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 1,1'-카보닐-다이이미다졸(151 mg, 0.93 mmol)을 가했다. 혼합물을 15 분 동안 실온에서 교반하고, 90 분 동안 70 ℃에서 실온으로 냉각시키고 N-하이드록시-2-(2-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-5-카복스아미딘(200 mg, 0.62 mmol)을 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고 건조 시까지 증발시키고 아세트산(7.5 mL)으로 희석하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 100 ℃에서 교반하고, 증발시키고, 포화된 NaHCO3 용액(20 mL)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다(2 x 30 mL). 혼 합된 유기 층을 식염수(20 mL)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 젤 상의 플래시 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하고 결정화(다이클로로메탄/헥산)시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(108 mg, 50 %, MS: m/e = 347.1 [M+H+]; 융점 121.5 ℃).
실시예 151
rac-N5-[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-에틸]-N2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 446.1 [M+H+])을 5-아이오도-2-클로로퀴놀린, 7-아미노-2,3-다이하이드로-2,2-다이메틸벤조퓨란(CAS 68298-46-4) 및 rac-1-(3,5-다이플루오로페닐)에틸아민으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 152 및 153
(R)- 및 (S)-N5-((S)-1,1-다이옥소-H6-티오크로만-4-일)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
rac-N2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-N5-(1,1-다이옥소-H6-티오크로만-4-일)-퀴놀린-2,5-다이아민을 헵탄/에탄올 4:1로 키랄셀(Chiralcel) OD 상에서 분리하였다. 두 거울상체의 광 회전도는 너무 낮아서 측정되지 않을 수 있다.
실시예 154
N-(2-{[(5-메틸-2-퓨릴)메틸]아미노}퀴놀린-5-일)-N'-(4-플루오로페닐)설파 미드
표제 화합물(MS: m/e = 427.3 [M+H+])을 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 5-메틸-2-퓨란메탄아민 및 4-플루오로-페닐설파모일 클로라이드로부터 실시예 58의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 155
3,5-다이플루오로-N-[2-(3-메톡시-페닐아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아미드
표제 화합물(MS: m/e = 442.0 [M+H+])을 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 3,5-다이플루오로벤젠설포닐클로라이드 및 m-아니시딘으로부터 실시예 89의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 156
N-{2-[(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-7-일)아미노]퀴놀린-5-일}-N'-(4-플루오로페닐)설파미드
표제 화합물(MS: m/e = 479.0 [M+H+])을 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 7-아미노-2,3-다이하이드로-2,2-다이메틸벤조퓨란(CAS 68298-46-4) 및 4-플루오로-페닐설파모일 클로라이드로부터 실시예 58의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 157
3,5-다이플루오로-N-(2-m-톨릴아미노-퀴놀린-5-일)-벤젠설폰아미드
표제 화합물(MS: m/e = 426.0 [M+H+])을 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 3,5-다 이플루오로벤젠설포닐클로라이드 및 m-톨루이딘으로부터 실시예 89의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 158
(+)-N5-[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-에틸]-N2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민
(rac)-N5-[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-에틸]-N2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민을 헵탄/에탄올 4:1로 키랄셀 OD 상에서 분리하였다. (+)-거울상체가 5-HT5A 수용체에서 더 활성이다.
실시예 159
N-[2-(3-사이클로프로필-페닐아미노)-퀴놀린-5-일]-3,5-다이플루오로-벤젠설폰아미드
표제 화합물(MS: m/e = 452.0 [M+H+])을 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 3,5-다이플루오로벤젠설포닐클로라이드 및 3-사이클로프로필아닐린으로부터 실시예 89의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 160
rac-N2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-N5-(1-티아졸-2-일-에틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 417.4 [M+H+])을 실시예 26에 기술된 바와 같이 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 7-아미노-2,3-다이하이드로-2,2-다이메틸벤조퓨란(CAS 68298-46-4) 및 2-아세틸티아졸로부터 제조하였다.
실시예 161
N-[2-(3-tert-뷰틸-페닐아미노)-퀴놀린-5-일]-3,5-다이플루오로-벤젠설폰아미드
표제 화합물(MS: m/e = 468.3 [M+H+])을 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 3,5-다이플루오로벤젠설포닐클로라이드 및 3-tert-뷰틸-아닐린으로부터 실시예 89의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 162
rac-N2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-N5-(1-피리딘-3-일-에틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 411.5 [M+H+])을 5-아이오도-2-클로로퀴놀린, 7-아미노-2,3-다이하이드로-2,2-다이메틸벤조퓨란(CAS 68298-46-4) 및 rac-1-피리딘-3-일-에틸아민으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 163
N2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-N5-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 397.3 [M+H+])을 5-아이오도-2-클로로퀴놀린, 7-아미노-2,3-다이하이드로-2,2-다이메틸벤조퓨란(CAS 68298-46-4) 및 3-피콜릴아민으로부터 실시예 1의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 164
N2-(3-사이클로프로필-페닐)-N5-(1H-인돌-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 405.5 [M+H+])을 실시예 26에 기술된 바와 같이 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 3-사이클로프로필아닐린 및 4-인돌카브알데히드로부터 제조하였다.
실시예 165
N5-(1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-N2-(3-사이클로프로필-페닐)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 406.5 [M+H+])을 실시예 26에 기술된 바와 같이 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 3-사이클로프로필아닐린 및 1H-벤즈이미다졸-5-카브알데히드로부터 제조하였다.
실시예 166
N2-(3-사이클로프로필-페닐)-N5-(5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민
표제 화합물(MS: m/e = 370.4 [M+H+])을 실시예 26에 기술된 바와 같이 5-나이트로-2-클로로퀴놀린, 3-사이클로프로필아닐린 및 4-메틸-1H-이미다졸-5-카브알데히드로부터 제조하였다.
실시예 167
(4-플루오로-페닐)-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-5-일]-메탄온 옥심
(4-플루오로-페닐)-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-5-일]-메탄온(실시예 137)(60 mg, 0.155 mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(32 mg, 0.46 mmol) 및 에탄올(2 mL) 중의 탄산 나트륨(49 mg, 0.46 mmol)의 교반된 현탁액을 환류 조건 하에서 28 시간 동안 가열하고, 반응 혼합물을 물(20 mL)에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 50 mL). 혼합된 유기층을 식염수(50 mL)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 증발시켰다. 조질의 생성물을 실리카 젤 상의 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트)로 추가로 정제하여 표제 화합물을 백색 발포체로서 수득하였다(40 mg, 64 %, MS: m/e = 402.4 [M+H+]).

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    화학식 I
    Figure 112009016604516-PCT00065
    상기 식에서,
    X는 결합, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2O-, -CH2NR-, -CH2S(O)-, CH2S(O)2-, -O-, -OCH2CH2-, -S-, -SCH2-, -OCH2CH2S(O)-, -OCH2CH2S(O)2-, -CH2NRCO-, -CH2NRCH2-,
    Figure 112009016604516-PCT00066
    , -NRS(O)2NR-, -NHCHR-, -NR- 또는 -NRS(O)2-이고, X는 화학식 I의 화합물의 양 방향으로 삽입될 수 있고;
    Y는 결합, -CHR- 또는 -OCH2CH2-이고;
    R은 수소 또는 저급 알킬이고;
    Ar1 및 Ar2는 서로 독립적으로 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 할로젠, -CF3, -CH2OH, -CH2O-저급 알킬, 3원 내지 10원 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, -CH2O(CH2)2O-저 급 알킬, -S(O)2-저급 알킬 또는 -S(O)2NHR로 선택적으로 치환된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X가 결합, -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2O-, -CH2NR-, CH2S(O)2-, -O-, -OCH2-, -OCH2CH2-, -S-, -SCH2-, -NR-, NRCH2- 또는 -NRS(O)2-이고;
    Y가 결합, -CHR- 또는 -OCH2CH2-이고;
    R이 수소 또는 저급 알킬이고;
    Ar1 및 Ar2가 서로 독립적으로 (i) 하나 이상의 고리가 사실상 방향족인 하나 이상의 융합된 고리로 구성된 1 가 환형 방향족 탄화수소 라디칼 또는 (ii) 산소, 황 및 질소로 구성된 군으로부터 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 함유하는 환형 방향족 탄화수소 라디칼이고 이 때 (i) 및 (ii)는 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로젠, -CF3, -CH2OH, -CH2O-저급 알킬, -CH2O(CH2)2O-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬 또는 -S(O)2NHR로 선택적으로 치환된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염.
  3. 제 2 항에 있어서,
    (i)이 페닐 및 나프틸로 구성된 군으로부터 선택되고, (ii)가 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트라이아지닐, 티아졸릴, 티에닐, 퓨릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 아이소티아졸릴 및 아이소옥사졸릴로 구성된 군으로부터 선택된 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    X가 -CH2CH2-인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서,
    하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
    (2-메톡시-벤질)-(5-펜에틸-퀴놀린-2-일)-아민;
    (2-메톡시-벤질)-[5-(2-피리딘-3-일-에틸)-퀴놀린-2-일]-아민;
    (5-메틸-퓨란-2-일메틸)-(5-펜에틸-퀴놀린-2-일)-아민;
    (3-{2-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-5-일]-에틸}-페닐)-메탄올;
    {5-[2-(3-메톡시메틸-페닐)-에틸]-퀴놀린-2-일}-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아민;
    3-(2-{2-[(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일}-에틸)-벤젠설폰아미드; 및
    (5-메틸-퓨란-2-일메틸)-[5-(2-피리딘-2-일-에틸)-퀴놀린-2-일]-아민.
  6. 제 1 항에 있어서,
    X가 -CH2NR-인 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
    (5-메틸-퓨란-2-일메틸)-[5-(피리딘-3-일아미노메틸)-퀴놀린-2-일]-아민;
    (5-메틸-퓨란-2-일메틸)-(5-페닐아미노메틸-퀴놀린-2-일)-아민; 및
    (5-메틸-퓨란-2-일메틸)-[5-(피리딘-2-일아미노메틸)-퀴놀린-2-일]-아민.
  8. 제 1 항에 있어서,
    X가 SCH2인 화합물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    (5-벤질설파닐-퀴놀린-2-일)-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아민인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    X가 -NR-인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
    N5-(4-플루오로-페닐)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N5-(4-클로로-페닐)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민; 및
    N5-(6-클로로-피리딘-3-일)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민.
  12. 제 1 항에 있어서,
    X가 -NRCH2-인 화합물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
    N2-(2-메톡시-벤질)-N5-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N5-(3-메톡시-벤질)-N2-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N2,N5-비스-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N5-벤질-N2-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N2-(2-메톡시-벤질)-N5-피리딘-4-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N5-(2-메톡시-벤질)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-N5-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N5-(4-플루오로-벤질)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-N5-피리딘-2-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N5-(2-메톡시-피리딘-3-일메틸)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N5-[3-(2-메톡시-에톡시)-벤질]-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-N5-(6-메틸-피리딘-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민; 및
    3-({2-[(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일아미노}-메틸)-벤젠설폰아미드.
  14. 제 1 항에 있어서,
    X가 -NRS(O)2-인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
    N-{2-[(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일}-벤젠설폰아미드;
    N-{2-[(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일}-4-플루오로-벤젠설폰아미드;
    5-클로로-티오펜-2-설폰산{2-[(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일}-아미드;
    6-클로로-피리딘-3-설폰산{2-[(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일}-아미드,
    3,5-다이플루오로-N-{2-[(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일}-벤젠설폰아미드;
    4-플루오로-N-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아미드;
    3-플루오로-N-{2-[(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일}-벤젠설폰아미드;
    3,4-다이플루오로-N-{2-[(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일}-벤젠설폰아미드; 및
    3,5-다이플루오로-N-[2-(2-페녹시-에틸아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아미드.
  16. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
    4-플루오로-N-[2-(2-메틸설파닐-벤질아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아미드;
    [5-(2-벤젠설피닐-에톡시)-퀴놀린-2-일]-(2-메톡시-벤질)-아민;
    [5-(2-벤젠설포닐-에톡시)-퀴놀린-2-일]-(2-메톡시-벤질)-아민;
    3,5-다이플루오로-N-{2-[(5-메틸-티오펜-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일}-벤젠설폰아미드;
    3,5-다이플루오로-N-{2-[1-(5-메틸-퓨란-2-일)-에틸아미노]-퀴놀린-5-일}-벤 젠설폰아미드;
    N5-(1H-이미다졸-4-일메틸)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-N5-(1H-피라졸-3-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N5-(1H-인돌-4-일메틸)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    3,5-다이플루오로-N-[2-(2-메틸-벤조퓨란-7-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아미드;
    N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-N5-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-N5-(1-메틸-1H-피롤-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N5-(1H-인돌-4-일)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민; N5-(1H-인돌-7-일)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-N5-(5-메틸-1H-이미다졸-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N2-(2-메톡시-벤질)-N5-(1H-피라졸-3-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N2-(2-메톡시-벤질)-N5-(2-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N2-(2-메톡시-벤질)-N5-(5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N5-(3H-이미다졸-4-일메틸)-N2-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-N5-티아졸-2-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N2-(2,6-다이메톡시-벤질)-N5-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N5-(1H-인돌-4-일메틸)-N2-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N5-벤조[1,3]다이옥솔-4-일메틸-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N5-(4-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-일메틸)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-N5-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-벤질]-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N2-(2-메톡시-벤질)-N5-(1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N5-(1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀-2,5-다이아민;
    4-플루오로-N-[2-(2-트라이플루오로메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아미드;
    N2-(2,6-다이메톡시-벤질)-N5-(1H-인돌-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N2-(2-메톡시-벤질)-N5-티아졸-2-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N5-(1H-인돌-4-일메틸)-N2-(2-메틸-벤조퓨란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-N5-(5-메틸-1H-피라졸-3-일)-퀴놀린-2,5-다이아 민;
    N5-(1H-인돌-4-일)-N2-(2-메틸-벤조퓨란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N5-(3H-벤조이미다졸-5-일메틸)-N2-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-N5-(3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N5-(1H-인돌-4-일메틸)-N2-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N5-(1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-N2-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일메틸)-N5-(1H-인돌-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N5-(7-플루오로-1H-인돌-4-일)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N5-(3,5-다이플루오로-벤질)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N-[2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일아미노)-퀴놀린-5-일]-3,5-다이플루오로-벤젠설폰아미드;
    3,5-다이플루오로-N-[2-(나프탈렌-1-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아미드;
    3,5-다이플루오로-N-[2-(인단-4-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아미드;
    N5-(1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-N2-(2-메틸-벤조퓨란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N2-(2-메틸-벤조퓨란-7-일)-N5-(5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    4-플루오로-N-{2-[(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아미노]-퀴놀린-5-일메틸}-벤즈아미드;
    {5-[(4-플루오로-벤질아미노)-메틸]-퀴놀린-2-일}-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-아민;
    4-플루오로-N-[2-(2-메틸-벤조퓨란-7-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아미드;
    N2-(2-메틸-벤조퓨란-7-일)-N5-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민;
    5-클로로-티오펜-2-설폰산[2-(2-메틸-벤조퓨란-7-일아미노)-퀴놀린-5-일]-아미드,
    N5-(3H-이미다졸-4-일메틸)-N2-(2-메틸-벤조퓨란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N5-(3,5-다이플루오로-벤질)-N2-(2-메틸-벤조퓨란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N5-(4-플루오로-페닐)-N2-(2-메틸-벤조퓨란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    rac-3,5-다이플루오로-N-[2-(2-메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아미드;
    rac-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-N5-티오크로만-4-일-퀴놀린-2,5-다이아민;
    {5-[(4-플루오로-페닐)-이미노-메틸]-퀴놀린-2-일}-(2-메톡시-벤질)-아민;
    (4-플루오로-페닐)-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-5-일]-메탄온;
    N-[2-(2-tert-뷰틸-벤조퓨란-7-일아미노)-퀴놀린-5-일]-3,5-다이플루오로-벤젠설폰아미드;
    N-[2-(2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일아미노)-퀴놀린-5-일]-3,5-다이플루오로-벤젠설폰아미드;
    N5-(1H-인돌-4-일메틸)-N2-(2-메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N-[2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일아미노)-퀴놀린-5-일]-3,5-다이플루오로-벤젠설폰아미드;
    rac-N5-크로만-4-일-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    rac-5-(1,1-다이옥소-H6-티오크로만-4-일)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    rac-N2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-N5-(1,1-다이옥소-H6-티오크로만-4-일)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N-(2-{[(5-메틸-2-퓨릴)메틸]아미노}퀴놀린-5-일)-N'-페닐설파미드;
    4-플루오로-N-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-5-일메틸]-벤즈아미드;
    N2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-N5-(1H-인돌-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N5-(1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-N2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-N5-(5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    (2-메톡시-벤질)-[5-(5-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-퀴놀린-2-일]-아민;
    rac-N5-[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-에틸]-N2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    (R)- 또는 (S)-N5-((S)-1,1-다이옥소-H6-티오크로만-4-일)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    (R)- 또는 (S)-N5-((S)-1,1-다이옥소-H6-티오크로만-4-일)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N-(2-{[(5-메틸-2-퓨릴)메틸]아미노}퀴놀린-5-일)-N'-(4-플루오로페닐)설파미드;
    3,5-다이플루오로-N-[2-(3-메톡시-페닐아미노)-퀴놀린-5-일]-벤젠설폰아미드;
    N-{2-[(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-1-벤조퓨란-7-일)아미노]퀴놀린-5-일}-N'-(4-플루오로페닐)설파미드;
    3,5-다이플루오로-N-(2-m-톨릴아미노-퀴놀린-5-일)-벤젠설폰아미드;
    (+)-N5-[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-에틸]-N2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N-[2-(3-사이클로프로필-페닐아미노)-퀴놀린-5-일]-3,5-다이플루오로-벤젠설폰아미드;
    rac-N2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-N5-(1-티아졸-2-일-에틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N-[2-(3-tert-뷰틸-페닐아미노)-퀴놀린-5-일]-3,5-다이플루오로-벤젠설폰아미드;
    rac-N2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-N5-(1-피리딘-3-일-에틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-N5-피리딘-3-일메틸-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N2-(3-사이클로프로필-페닐)-N5-(1H-인돌-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N5-(1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-N2-(3-사이클로프로필-페닐)-퀴놀린-2,5-다이아민,
    N2-(3-사이클로프로필-페닐)-N5-(5-메틸-3H-이미다졸-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민; 및
    (4-플루오로-페닐)-[2-(2-메톡시-벤질아미노)-퀴놀린-5-일]-메탄온 옥심.
  17. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물:
    화학식 Ia
    Figure 112009016604516-PCT00067
    상기 식에서,
    Y는 결합, -CHR- 또는 -OCH2CH2-이고;
    X는 화학식 I의 화합물의 양 방향으로 삽입될 수 있고;
    Ar2는 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 할로젠, -CF3, -CH2OH, -CH2O-저급 알킬, 3원 내지 10원 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, -CH2O(CH2)2O-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬 또는 -S(O)2NHR로 선택적으로 치환된다.
  18. 제 17 항에 있어서,
    하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
    N5-(1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N5-(3H-벤조이미다졸-5-일메틸)-N2-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N5-(1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-N2-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N5-(1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-N2-(2-메틸-벤조퓨란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N5-(1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-N2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민; 및
    N5-(1H-벤조이미다졸-5-일메틸)-N2-(3-사이클로프로필-페닐)-퀴놀린-2,5-다이아민.
  19. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib의 화합물:
    화학식 Ib
    Figure 112009016604516-PCT00068
    상기 식에서,
    Y는 결합, -CHR- 또는 -OCH2CH2-이고;
    X는 화학식 I의 화합물의 양 방향으로 삽입될 수 있고;
    Ar2는 아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴이고, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 할로젠, -CF3, -CH2OH, -CH2O-저급 알킬, 3원 내지 10원 사이클로알킬, 5원 내지 10원 헤테로사이클로알킬, -CH2O(CH2)2O-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬 또는 -S(O)2NHR로 선택적으로 치환된다.
  20. 제 17 항에 있어서,
    하기 화합물로부터 선택되는 화합물:
    N5-(1H-인돌-4-일메틸)-N2-(5-메틸-퓨란-2-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N5-(1H-인돌-4-일메틸)-N2-(2-메톡시-벤질)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N2-(2,6-다이메톡시-벤질)-N5-(1H-인돌-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N5-(1H-인돌-4-일메틸)-N2-(2-메틸-벤조퓨란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N5-(1H-인돌-4-일메틸)-N2-(2-트라이플루오로메톡시-벤질)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N2-(2,3-다이하이드로-벤조[1,4]다이옥신-5-일메틸)-N5-(1H-인돌-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N5-(1H-인돌-4-일메틸)-N2-(2-메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-퀴놀린-2,5-다이아민;
    N2-(2,2-다이메틸-2,3-다이하이드로-벤조퓨란-7-일)-N5-(1H-인돌-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민; 및
    N2-(3-사이클로프로필-페닐)-N5-(1H-인돌-4-일메틸)-퀴놀린-2,5-다이아민.
  21. a) 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 아민과 반응시켜 하기 화학식 I1의 화합물을 수득하는 단계:
    화학식 3
    Figure 112009016604516-PCT00069
    화학식 4
    Ar1ZNHR
    화학식 I1
    Figure 112009016604516-PCT00070
    [상기 식에서,
    R은 수소 또는 저급 알킬이고;
    Z는 결합, CH2 또는 S(O)2이고;
    나머지 치환기들은 제 1 항에 정의된 바와 같다];
    b) 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 5의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I2의 화합물을 수득하는 단계:
    화학식 3
    Figure 112009016604516-PCT00071
    화학식 5
    Figure 112009016604516-PCT00072
    화학식 I2
    Figure 112009016604516-PCT00073
    [상기 식에서, 치환기들은 제 1 항에 정의된 바와 같다];
    c) 하기 화학식 I2의 화합물을 수소와 반응시켜 하기 화학식 I3의 화합물을 수득하는 단계:
    화학식 I2
    Figure 112009016604516-PCT00074
    화학식 I3
    Figure 112009016604516-PCT00075
    [상기 식에서, 치환기들은 제 1 항에 정의된 바와 같다];
    d) 하기 화학식 7의 화합물을 하기 화학식 8의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I2의 화합물을 수득하는 단계:
    화학식 7
    Figure 112009016604516-PCT00076
    화학식 8
    Ar1hal
    화학식 I2
    Figure 112009016604516-PCT00077
    [상기 식에서,
    hal은 브롬 또는 요오드이고;
    나머지 치환기들은 제 1 항에 정의된 바와 같다];
    e) 하기 화학식 9의 화합물을 하기 화학식 10의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I4의 화합물을 수득하는 단계:
    화학식 9
    Figure 112009016604516-PCT00078
    화학식 10
    Ar1NHR
    화학식 I4
    Figure 112009016604516-PCT00079
    [상기 식에서,
    R은 수소 또는 저급 알킬이고;
    나머지 치환기들은 제 1 항에 정의된 바와 같다];
    f) 하기 화학식 16의 화합물을 화학식 Ar1CHO의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I5의 화합물을 수득하는 단계:
    화학식 16
    Figure 112009016604516-PCT00080
    화학식 I5
    Figure 112009016604516-PCT00081
    [상기 식에서, 치환기들은 제 1 항에 정의된 바와 같다];
    g) 하기 화학식 16의 화합물을 화학식 Ar1할로젠의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I6의 화합물을 수득하는 단계:
    화학식 16
    Figure 112009016604516-PCT00082
    화학식 I6
    Figure 112009016604516-PCT00083
    [상기 식에서, 치환기들은 제 1 항에 정의된 바와 같다];
    h) 하기 화학식 16a의 화합물을 화학식 Ar1SO2Cl의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I7의 화합물을 수득하는 단계:
    화학식 16a
    Figure 112009016604516-PCT00084
    화학식 I7
    Figure 112009016604516-PCT00085
    [상기 식에서,
    R은 수소 또는 저급 알킬이고;
    나머지 치환기들은 제 1 항에 정의된 바와 같다];
    i) 하기 화학식 17의 화합물을 화학식 Ar1OH의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I8의 화합물을 수득하는 단계:
    화학식 17
    화학식 I8
    Figure 112009016604516-PCT00087
    [상기 식에서, 치환기들은 제 1 항에 정의된 바와 같다];
    j) 하기 화학식 19의 화합물을 화학식 Ar2YNH2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I9의 화합물을 수득하는 단계:
    화학식 19
    Figure 112009016604516-PCT00088
    화학식 I9
    Figure 112009016604516-PCT00089
    [상기 식에서, 치환기들은 제 1 항에 정의된 바와 같다];
    k) 하기 화학식 21의 화합물을 화학식 Ar1SO2Na의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I10의 화합물을 수득하는 단계:
    화학식 21
    Figure 112009016604516-PCT00090
    화학식 I10
    Figure 112009016604516-PCT00091
    [상기 식에서, 치환기들은 제 1 항에 정의된 바와 같다];
    l) 하기 화학식 23의 화합물을 화학식 Ar2YNH2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I11의 화합물을 수득하는 단계:
    화학식 23
    Figure 112009016604516-PCT00092
    화학식 I11
    Figure 112009016604516-PCT00093
    [상기 식에서, 치환기들은 제 1 항에 정의된 바와 같다];
    m) 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 28의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I13의 화합물을 수득하는 단계:
    화학식 3
    Figure 112009016604516-PCT00094
    화학식 28
    Ar1B(OH)2
    화학식 I13
    Figure 112009016604516-PCT00095
    [상기 식에서, 치환기들은 제 1 항에 정의된 바와 같다]; 또는
    n) 하기 화학식 30의 화합물을 하기 화학식 31의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I14의 화합물을 수득하는 단계:
    화학식 30
    화학식 31
    Ar1ZSH
    화학식 I14
    Figure 112009016604516-PCT00097
    [상기 식에서,
    Z는 결합 또는 CH2이고;
    나머지 치환기들은 제 1 항에 정의된 바와 같다]; 및
    필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계를 포함하는, 제 1 항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  22. 우울증, 불안 장애, 정신 분열증, 공황 장애, 광장 공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 통증, 기억 장애, 치매, 섭식 행동 장애, 성 기능 장애, 수면 장애, 약물 남용으로 인한 금단증, 파킨슨병과 같은 운동성 장애, 정신 장애 또는 위장관 장애의 치료를 위한 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 하나 이상 및 약학적으로 허용가능한 첨가물을 포함하는 약제.
  23. 우울증, 불안 장애, 정신 분열증, 공황 장애, 광장 공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 통증, 기억 장애, 치매, 섭식 행동 장애, 성 기능 장애, 수면 장애, 약물 남용으로 인한 금단증, 파킨슨병과 같은 운동성 장애, 정신 장애 또는 위장관 장애의 치료를 위한 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 첨가물.
  24. 우울증, 불안 장애, 정신 분열증, 공황 장애, 광장 공포증, 사회 공포증, 강박 장애, 외상 후 스트레스 장애, 통증, 기억 장애, 치매, 섭식 행동 장애, 성 기능 장애, 수면 장애, 약물 남용으로 인한 금단증, 파킨슨병과 같은 운동성 장애, 정신 장애 또는 위장관 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
  25. 상기 기술한 바와 같은 발명.
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