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KR20090035620A - 속효성 무수 밀봉제 및 그의 사용 및 제조 방법 - Google Patents

속효성 무수 밀봉제 및 그의 사용 및 제조 방법 Download PDF

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KR20090035620A
KR20090035620A KR1020097004134A KR20097004134A KR20090035620A KR 20090035620 A KR20090035620 A KR 20090035620A KR 1020097004134 A KR1020097004134 A KR 1020097004134A KR 20097004134 A KR20097004134 A KR 20097004134A KR 20090035620 A KR20090035620 A KR 20090035620A
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hydrogel
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crosslinkable
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운자 엠. 리
캐리 제이. 레이치
에이. 에드워드 오사와
펠릭스 베가
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백스터 인터내셔널 인코포레이티드
박스터 헬쓰케어 에스.에이.
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Publication date
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Abstract

밀봉 용도를 위한 조성물, 방법 및 키트를 제공한다. 조성물은 제1 가교결합 가능한 성분을 제2 가교결합 가능한 성분과 결합시켜 틈이 있는 다공성 매트릭스를 형성하고, 다공성 매트릭스를 히드로겔 형성 성분과 결합시켜 적어도 일부의 틈을 충전시킴으로써 제조한다. 조성물은 최소 팽윤성을 나타낸다.
속효성 밀봉제, 가교결합 가능한 성분, 다공성 매트릭스, 히드로겔 형성 성분

Description

속효성 무수 밀봉제 및 그의 사용 및 제조 방법 {RAPIDLY ACTING DRY SEALANT AND METHODS FOR USE AND MANUFACTURE}
<관련 출원에 대한 교차 참조>
본원은 미국 특허 출원 60/821,190 (2006년 8월 2일 출원)을 기초로 한 우선권을 주장한다. 본원은 또한 미국 특허 5,874,500, 6,063,061, 6,066,325, 6,166,130와 6,458,889에 관련된다. 상기 각각의 출원의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
<연방정부 지원의 연구 및 개발 하의 발명에의 권리에 대한 진술>
해당사항 없음.
<"서열 목록", 표, 또는 컴팩트 디스크 (COMPACT DISK) 상에 제출된 부록을 나열하는 컴퓨터 프로그램에 대한 참조>
해당사항 없음.
미국 특허 5,162,430 (1992년 11월 10일 등록, Rhee et al.)에서는 콜라겐을 합성 친수성 중합체, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜의 다양한 유도체에 공유 결합시킴으로써 제조된 콜라겐-합성 중합체 컨쥬게이트에 대해 논의하였다. 미국 특허 5,324,775 (1994년 6월 28일 등록, Rhee et al.)에서는 합성, 비-면역원성, 친수성 폴리에틸렌 글리콜 중합체에 공유 결합된 다양한 무활성, 자연 발생, 생체적합성 중합체 (예를 들어 다당류)를 논의하였다. 미국 특허 5,328,955 (1994년 7월 12일 등록, Rhee et al.)에서는 다양한 물리적 및 화학적 특성을 갖는 콜라겐-합성 중합체 컨쥬게이트를 생산하기 위해 사용될 수 있는 다양한 활성화된 형태의 폴리에틸렌 글리콜 및 다양한 연결기를 논의하였다.
미국 특허 출원 08/403,358 (1995년 3월 14일 출원)에서는 소수성 가교결합제, 또는 친수성 및 소수성 가교결합제의 혼합물을 사용하여 제조되는 가교결합된 생체 재료 조성물을 논의하였다. 소수성 가교결합제는 2개 이상의 숙신이미딜기를 함유하거나, 함유하도록 화학적으로 유도체화될 수 있는 임의의 소수성 중합체를 포함할 수 있다.
미국 특허 5,580,923 (1996년 12월 3일 등록, Yeung et al.)에서는 기질 물질 및 부착 방지 결합제를 포함하는 수술 부착의 방지에 유용한 조성물을 논의하였고, 여기서 기질 물질은 바람직하게는 콜라겐을 포함하고, 결합제는 바람직하게는 적어도 하나의 조직-반응성 관능기 및 적어도 하나의 기질-반응성 관능기를 포함한다.
미국 특허 5,614,587 (1997년 3월 25일 등록, Rhee et al.)에서는 다관능성 활성화된 (multifunctionally activated) 합성 친수성 중합체를 사용하는 가교결합된 콜라겐을 포함하는 생체접착제 조성물, 및 제1 표면과 제2 표면 사이에 부착을 초래하기 위해 상기 조성물을 사용하는 방법을 논의하였고, 여기서 제1 및 제2 표면의 적어도 하나는 천연 조직 표면일 수 있다.
일본 특허 공개 07090241에서는 평균 분자량이 1000-5000인 폴리에틸렌 글리 콜 및 평균 분자량이 30,000-200,000인 폴리-N-비닐피롤리돈의 혼합물을 포함하는, 렌즈 (lens) 물질을 기계가공 장치 상에 탑재하기 위해 렌즈 물질을 지지체에 일시적으로 부착하기 위해 사용되는 조성물을 논의하였다.
문헌 [West and Hubbell, Biomaterials (1995) 16:1153-1156]에서는 광중합된 폴리에틸렌 글리콜-코-락트산 디아크릴레이트 히드로겔 및 물리적으로 가교결합된 폴리에틸렌 글리콜-코-폴리프로필렌 글리콜 히드로겔, Poloxamer 407(등록상표)를 사용하는 수술후 부착의 방지를 논의하였다.
미국 특허 5,672,336 및 5,196,185에서는 입도 0.5-2.0 ㎛의 미세-입자 섬유성 콜라겐을 포함하는 상처 드레싱 (dressing)을 설명하였다. 상기 조성물은 일반적으로 수성상을 포함하고, 본 발명에 설명된 바와 같이 히드로겔을 형성할 수 없다. 미국 특허 5,698,213에서는 흡수가능한 수술 장치 및 약물 전달 비히클로서 유용한 가교결합된 지방족 폴리-에스테르 히드로겔을 설명하였다. 미국 특허 5,674,275에서는 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 기반 히드로겔 접착제를 설명하였다. 미국 특허 5,306,501에서는 약물 전달 비히클로서 유용한 폴리옥시알킬렌 기반 열가역성 히드로겔을 설명하였다.
미국 특허 4,925,677 및 5,041,292에서는 다당류 또는 점액다당류와 가교결합된 단백질 성분을 포함하고, 약물 전달 비히클로서 유용한 히드로겔을 설명하였다.
생분해성 주사가능 약물 전달 중합체는 미국 특허 5,384,333 및 문헌 [Jeong et al. (1997) "Nature," 388:860-862]에 기재되어 있다. 제어 방출된 약물 전달 을 위한 생분해성 히드로겔은 미국 특허 4,925,677에 기재되어 있다. 재흡수성 콜라겐-기반 약물 전달계는 미국 특허 4,347,234 및 4,291,013에 기재되어 있다. 약물 전달을 위한 아미노다당류-기반 생체적합성 필름은 미국 특허 5,300,494 및 4,946,870에 기재되어 있다. 탁솔의 전달을 위한 수용성 담체는 미국 특허 5,648,506에 기재되어 있다.
중합체는 국소화 및 지속 방출을 수행하기 위해 치료제의 담체로서 사용되었다 ([Langer, et al., Rev. Macro. Chem. Phys., C23(1), 61, 1983]; [Controlled Drug Delivery, Vol. I and II, Brack, S.D., (ed.), CRC Press, Boca Raton, Fla., 1983]; [Leong et al., Adv. Drag Delivery Review, 1:199, 1987]). 상기 치료제 전달계는 주입을 모방하고, 치료 효능 향상 및 전신 독성 감소 가능성을 제공한다.
제어 방출 약물 전달을 위해 제안된 다른 클래스의 합성 중합체는 폴리에스테르 (Pitt, et al., in Controlled Release of Bioactive Materials, R. Baker, Ed., Academic Press, New York, 1980); 폴리아미드 (Sidman, et al., Journal of Membrane Science, 7:227, 1979); 폴리우레탄 (Maser, et al., Journal of Polymer Science, Polymer Symposium, 66:259, 1979); 폴리오르토에스테르 (Heller, et al., Polymer Engineering Scient, 21:727, 1981); 및 폴리안히드라이드 (Leong, et al., Biomaterials, 7:364, 1986)를 포함한다.
기계적으로 파괴되어 물리적 특성이 변경된 콜라겐-함유 조성물은 미국 특허 5,428,024; 5,352,715; 및 5,204,382에 기재되어 있다. 상기 특허는 일반적으로 섬유성 및 불용성 콜라겐에 관한 것이다. 주사가능한 콜라겐 조성물은 미국 특허 4,803,075에 기재되어 있다. 주사가능한 뼈/연골 조성물은 미국 특허 5,516,532에 기재되어 있다. 물에 현탁될 수 있고, 특정 표면 전하 밀도를 갖는 크기 범위가 5 ㎛ 내지 850 ㎛인 건조 입자를 포함하는 콜라겐-기반 전달 매트릭스는 WO 96/39159에 기재되어 있다. 상처 드레싱을 형성하기 위해 에어로졸 스프레이로서 유용한 입도가 1 ㎛ 내지 50 ㎛인 콜라겐 제제는 미국 특허 5,196,185에 기재되어 있다. 콜라겐 조성물을 설명하는 다른 특허는 미국 특허 5,672,336 및 5,356,614를 포함한다. 가교결합되고 주사기를 통해 주사될 수 있는 중합성 비-침식성 히드로겔은 WO 96/06883에 기재되어 있다.
본 출원의 양수인에게 양도된 계류 중인 다음 출원은 관련 대상을 포함한다: 미국 특허 출원 08/903,674 (1997년 7월 31일 출원); 미국 특허 출원 60/050,437 (1997년 6월 18일 출원); 미국 특허 출원 08/704,852 (1996년 8월 27일 출원); 미국 특허 출원 08/673,710 (1996년 6월 19일 출원); 미국 특허 출원 60/011,898 (1996년 2월 20일 출원); 미국 특허 출원 60/006,321 (1996년 11월 7일 출원); 미국 특허 출원 60/006,322 (1996년 11월 7일 출원); 미국 특허 출원 60/006,324 (1996년 11월 7일 출원); 및 미국 특허 출원 08/481,712 (1995년 6월 7일 출원). 상기 각각의 출원의 전체 개시 내용은 본원에 참고로 포함된다. 상기 및 본원에서 언급된 각각의 간행물은 그 전부가 본원에 참고로 포함된다. 조직 증대를 위해, 수술 부착의 방지를 위해, 합성 이식물의 코팅 표면을 위해, 약물 전달 매트릭스로서, 안과 용도 등을 위해 생체접착제로서 사용하기에 적합한 다양한 물질이 존재한 다. 그러나, 많은 경우에, 상기 물질에 대한 경화 시간은 최적이 아닐 수 있는 반면, 수술 및 다른 의료 용도를 위해 속효성 물질이 종종 바람직하다. 다른 경우에, 현재 이용가능한 물질은 특정 수술 용도에 바람직하지 않은 팽윤성을 보일 수 있다. 따라서, 예를 들어 지혈 및/또는 상처 밀봉 용도를 위한 조직 밀봉제로서 사용하기 위한 속효성 물질이 필요하다. 최소 팽윤성을 보이는 물질을 제공하는 것이 또한 바람직할 것이다.
<발명의 개요>
본 발명은 생체내 환경에서 지혈 또는 다른 유체 차단의 달성을 위한 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 유체 차단을 용이하게 하도록 척추동물에 적용하기 위해 적합한 조성물 내에 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분 및 적어도 하나의 히드로겔 형성 성분을 포함한다. 조성물은 예를 들어 지혈 및/또는 상처 밀봉 용도를 위한 조직 밀봉제로서 사용하기 위한 속효성 물질을 포함한다. 조성물은 최소 팽윤성을 보인다.
제1 측면에서, 본 발명의 실시태양은 제1 가교결합 가능한 성분, 반응 실시 가능 조건 하에 제1 가교결합 가능한 성분과 가교결합하는 제2 가교결합 가능한 성분, 및 히드로겔 형성 성분을 포함하는 조성물을 제공한다. 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분은 가교결합하여 틈이 있는 다공성 매트릭스를 형성하고, 히드로겔 형성 성분은 수화되어 적어도 일부의 틈을 충전하도록 히드로겔을 형성할 수 있다. 일부 측면에서, 히드로겔 형성 성분의 pH는 밀봉제 매트릭스 장벽을 형성하기 위한 반응 시간에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 일부 실시태양에서, pH 6.75의 히 드로겔 형성 성분을 포함하는 조성물은 pH 9.5의 히드로겔 형성 성분을 포함하는 조성물보다 더 느린 반응 시간을 제공한다.
제1 가교결합 가능한 성분은 다수의 친핵기를 포함할 수 있고, 제2 가교결합 가능한 성분은 다수의 친전자기를 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 제1 가교결합 가능한 성분은 m개의 친핵기를 갖는 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드를 포함하고, 제2 가교결합 가능한 성분은 n개의 친전자기를 갖는 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드를 포함하고, 여기서 m 및 n은 각각 2 이상이고, m+n은 5 이상이다. 일부 측면에서, n은 2이고, m은 3 이상이다. 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드는 사관능성 활성화될 수 있다. 일부 측면에서, m은 2이고, n은 3 이상이다. 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드는 사관능성 활성화될 수 있다. 일부 경우에, 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드 및 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드 모두가 사관능성 활성화될 수 있다. 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드는 2개 이상의 친핵기, 예를 들어 NH2, -SH, -H, -PH2 및/또는 -CO-NH-NH2를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드는 2개 이상의 1차 아미노기를 포함한다. 일부 경우에, 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드는 2개 이상의 티올기를 포함한다. 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드는 폴리에틸렌 글리콜 또는 그의 유도체일 수 있다. 일부 경우에, 폴리에틸렌 글리콜은 1차 아미노기 및/또는 티올기를 포함할 수 있는 2개 이상의 친핵기를 포함한다. 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드는 2개 이상의 친전자기, 예를 들어 -CO2N(COCH2)2, -CO2H, -CHO, -CHOCH2, -N=C=O, -SO2CH=CH2, -N(COCH)2 및/또는 -S-S- (C5H4N)를 포함할 수 있다. 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드는 2개 이상의 숙신이미딜기를 포함할 수 있다. 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드는 2개 이상의 말레이미딜기를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드는 폴리에틸렌 글리콜 또는 그의 유도체일 수 있다.
일부 측면에서, 조성물은 다당류 또는 단백질을 포함한다. 다당류는 글리코사미노글리칸, 예를 들어 히알루론산, 키틴, 콘드로이틴 술페이트 A, 콘드로이틴 술페이트 B, 콘드로이틴 술페이트 C, 케라틴 술페이트, 케라토술페이트, 헤파린 또는 그의 유도체일 수 있다. 단백질은 콜라겐 또는 그의 유도체일 수 있다. 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드 또는 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드, 또는 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드 및 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드 모두는 연결기를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드는 중합체-Q1-Xm의 화학식으로 제공될 수 있다. 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드는 중합체-Q2-Yn의 화학식으로 제공될 수 있다. X는 친전자기일 수 있고, Y는 친핵기일 수 있고, m 및 n은 각각 2 내지 4일 수 있고, m+n은 ≤5일 수 있고, 각각의 Q1 및 Q2는 연결기, 예를 들어 -O-(CH2)n'-, -S-, -(CH2)n'-, -NH-(CH2)n'-, -O2C-NH-(CH2)n'-, -O2C-(CH2)n'-, -O2C-CR1H 및/또는 -O-R2-C0-NH일 수 있다. 일부 경우에, n'는 1 내지 10일 수 있 고, R1은 -H, -CH3, 또는 -C2H5일 수 있고, R2는 -CH2- 또는 -CO-NH-CH2CH2-일 수 있고, Q1 및 Q2는 동일하거나 상이할 수 있거나, 존재하지 않을 수 있다. 일부 측면에서, Y는 -CO2N(COCH2)2 또는 -CO2N(COCH2)2일 수 있다. 일부 경우에, 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드 또는 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드, 또는 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드 및 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드 모두는 생분해성 기를 추가로 포함한다. 생분해성 기는 락티드, 글리콜리드, ε-카프로락톤, 폴리(α-히드록시산), 폴리(아미노산) 또는 폴리(안히드라이드)일 수 있다. 일부 측면에서, 히드로겔 형성 성분은 수화되어, 젤라틴을 포함하고 습한 조직 표적 부위에 전달될 때 물을 흡수하는 단편화된 생체적합성 히드로겔을 형성할 수 있다. 히드로겔은 완전 수화될 때 크기가 약 0.01 mm 내지 약 5 mm이고 평형 팽윤이 약 400% 내지 약 5000%인 서브유닛을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 히드로겔은 생체내 분해 시간이 1년 미만이다. 일부 경우에, 히드로겔은 수성 매질로 적어도 부분적으로 수화되고, 트롬빈과 같은 응고제를 포함할 수 있는 활성 물질을 포함한다.
다른 측면에서, 본 발명의 실시태양은 활성 물질을 환자에게 전달하기 위한 방법을 제공한다. 방법은 환자 상의 표적 부위에 일정량의 본원에 기재된 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 실시태양은 밀봉제를 환자에게 전달하기 위한 방법을 포함한다. 방법은 출혈하는 표적 부위에 일정량의 본원에 기재된 조성물을 출혈을 억제하기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 측면에서, 실시태양은 트롬빈을 환자에게 전달하기 위한 방법을 포함한다. 방법은 출혈하는 표적 부위에 본원에 기재된 일정량의 조성물을 출혈을 억제하기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함할 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명의 실시태양은 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드, 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드 및 히드로겔 형성 성분을 포함하는 조성물을 포함한다. 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드는 적어도 하나의 1차 아미노기 및 적어도 하나의 티올기를 추가로 포함할 수 있다. 반응 실시 가능 조건 하에, 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드 및 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드는 실질적으로 즉시 가교결합할 수 있다. 실시태양은 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드가 2개 이상의 티올기를 포함하고, 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드가 2개 이상의 친전자기, 예를 들어 숙신이미딜기 및/또는 말레이미딜기를 포함하는 조성물을 포함한다. 실시태양은 또한 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드가 2개 이상의 친핵기, 예를 들어 1차 아미노기 및/또는 티올기를 포함하는 조성물을 포함한다. 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드는 2개 이상의 숙신이미딜기를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 실시태양은 2개 이상의 티올기를 갖는 제1 폴리에틸렌 글리콜, 2개 이상의 숙신이미딜기 또는 말레이미딜기를 갖는 제2 폴리에틸렌 글리콜, 및 히드로겔 형성 성분을 포함하는 조성물을 포함한다. 티올기 및 숙신이미딜 또는 말레이미딜기의 합은 적어도 5일 수 있고, 반응 실시 가능 조건 하에, 제1 폴리에틸렌 글리콜 및 제2 폴리에틸렌 글리콜은 실질적으로 즉시 가교결합할 수 있다. 일부 경우에, 제1 폴리에틸렌 글리콜은 4개의 티올기를 포함하고, 제2 폴리에틸렌 글리콜은 4개의 숙신이미딜기를 포함한 다. 일부 경우에, 조성물은 단백질 또는 다당류를 포함한다. 다당류는 글리코사미노글리칸, 예를 들어 히알루론산, 키틴, 콘드로이틴 술페이트 A, 콘드로이틴 술페이트 B, 콘드로이틴 술페이트 C, 케라틴 술페이트, 케라토술페이트, 헤파린 또는 그의 유도체일 수 있다. 단백질은 콜라겐 또는 그의 유도체일 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명의 실시태양은 조직 트랙트 (tissue tract)를 밀봉하기 위한 방법을 포함한다. 방법은 제1 가교결합 가능한 성분, 반응 실시 가능 조건 하에 제1 가교결합 가능한 성분과 가교결합하는 제2 가교결합 가능한 성분, 및 히드로겔 형성 성분을 포함하는 조성물로 조직 트랙트를 적어도 부분적으로 충전하는 것을 포함할 수 있다. 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분은 가교결합하여 틈이 있는 다공성 매트릭스를 형성할 수 있고, 히드로겔 형성 성분은 수화되어 적어도 일부의 틈을 충전하도록 히드로겔을 형성할 수 있다. 일부 경우에, 히드로겔은 완전히 수화될 때 크기가 약 0.05 mm 내지 약 5 mm 범위이고, 평형 팽윤이 약 400% 내지 약 1300%이고, 조직 트랙트 내에서 약 1 내지 약 120일 후에 분해되는 서브유닛을 포함한다. 일부 경우에, 제1 가교결합 가능한 성분은 다수의 친핵기를 포함하고, 제2 중합체는 다수의 친전자기를 포함한다.
또다른 측면에서, 본 발명의 실시태양은 환자의 신체의 표적 부위에서 출혈을 억제하기 위한 방법을 포함한다. 방법은 제1 가교결합 가능한 성분, 반응 실시 가능 조건 하에 제1 가교결합 가능한 성분과 가교결합하는 제2 가교결합 가능한 성분, 및 히드로겔 형성 성분을 포함하는 조성물을 출혈을 억제하기 위해 충분한 양으로 표적 부위에 전달하는 것을 포함할 수 있다. 제1 및 제2 가교결합 가능한 성 분은 가교결합하여 틈이 있는 다공성 매트릭스를 형성할 수 있고, 히드로겔 형성 성분은 수화되어 적어도 일부의 틈을 충전하도록 히드로겔을 형성할 수 있다. 히드로겔은 완전히 수화될 때 크기가 약 0.05 mm 내지 약 5 mm 범위이고, 평형 팽윤이 약 400% 내지 약 1300%이고, 조직 트랙트 내에서 약 1 내지 약 120일 후에 분해되는 서브유닛을 포함할 수 있다. 제1 가교결합 가능한 성분은 다수의 친핵기를 포함할 수 있고, 제2 가교결합 가능한 성분은 다수의 친전자기를 포함할 수 있다. 다른 측면에서, 본 발명의 실시태양은 생활성 물질을 환자의 신체 내의 표적 부위로 전달하기 위한 방법을 포함한다. 상기 방법은 제1 가교결합 가능한 성분, 반응 실시 가능 조건 하에 제1 가교결합 가능한 성분과 가교결합하는 제2 가교결합 가능한 성분, 및 히드로겔 형성 성분을 포함하는 조성물을 생활성 물질과 조합하여 표적 부위에 전달하는 것을 포함할 수 있다. 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분은 가교결합하여 틈이 있는 다공성 매트릭스를 형성할 수 있고, 히드로겔 형성 성분은 수화되어 적어도 일부의 틈을 충전하도록 히드로겔을 형성할 수 있다. 히드로겔은 완전히 수화될 때 크기가 약 0.05 mm 내지 약 5 mm 범위인 서브유닛을 포함하고, 평형 팽윤이 약 400% 내지 약 1300%이고, 조직 트랙트 내에서 약 1 내지 약 120일 후 분해될 수 있다. 일부 경우에, 제1 가교결합 가능한 성분은 다수의 친핵기를 포함하고, 제2 가교결합 가능한 성분은 다수의 친전자기를 포함한다. 생활성 물질은 지혈제, 예를 들어 트롬빈일 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명의 실시태양은 팽윤가능한 조성물을 조직 내의 표적 부위에 전달하기 위한 방법을 제공한다. 방법은 제1 가교결합 가능한 성분, 반응 실시 가능 조건 하에 제1 가교결합 가능한 성분과 가교결합하는 제2 가교결합 가능한 성분, 및 히드로겔 형성 성분을 포함하는 조성물을 표적 부위에 적용하는 것을 포함할 수 있다. 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분은 가교결합하여 틈이 있는 다공성 매트릭스를 형성할 수 있고, 히드로겔 형성 성분은 수화되어 적어도 일부의 틈을 충전하도록 히드로겔을 형성할 수 있다. 히드로겔은 완전히 수화될 때 크기가 약 0.05 mm 내지 약 5 mm 범위이고, 평형 팽윤이 약 400% 내지 약 1300%이고, 조직 트랙트 내에서 약 1 내지 약 120일 후에 분해되는 서브유닛을 포함할 수 있다. 조성물은 조성물이 평형 팽윤 값으로 팽윤하는 표적 부위에 적용 시에 그의 평형 팽윤 미만으로 수화될 수 있다. 일부 측면에서, 제1 가교결합 가능한 성분은 다수의 친핵기를 포함하고, 제2 가교결합 가능한 성분은 다수의 친전자기를 포함한다. 일부 측면에서, 표적 부위는 근육, 피부, 상피 조직, 평활근, 골격근 또는 심장 근육, 결합 또는 지지 조직, 신경 조직, 눈 및 다른 감각 기관 조직, 혈관 및 심장 조직, 위장관 기관 및 조직, 흉막 및 다른 폐 조직, 신장, 내분비선, 남성 및 여성 생식 기관, 지방 조직, 간, 췌장, 림프, 연골, 뼈, 구강 조직 및 점막 조직, 및 비장 및 다른 복부 기관일 수 있는 조직 내에 존재한다. 일부 측면에서, 표적 부위는 선택된 조직 내의 빈 (void) 구역, 예를 들어 조직 디봇 (divot), 조직 트랙트, 척추내 강 또는 체강을 포함한다. 일부 경우에, 히드로겔은 평형 팽윤에서 수화의 50% 내지 95% 범위의 수화도를 갖는다. 일부 경우에, 히드로겔은 가소제, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨, 또는 글리세롤을 포함한다. 가소제는 히드로겔 성분의 조성물의 0.1 중량% 내지 30 중량%로 존재할 수 있다. 일부 경우 에, 히드로겔은 가교결합된 단백질 히드로겔을 포함한다. 단백질은 젤라틴, 가용성 콜라겐, 알부민, 헤모글로빈, 피브로겐, 피브린, 카제인, 피브로넥틴, 엘라스틴, 케라틴, 라미닌 및 그의 유도체 및 조합물을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 히드로겔은 가교결합된 다당류를 포함한다. 다당류는 글리코사미노글리칸, 전분 유도체, 셀룰로스 유도체, 헤미셀룰로스 유도체, 자일란, 아가로스, 알기네이트 및 키토산 및 그의 조합물을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 히드로겔은 가교결합된 비-생물학적 중합체를 포함한다. 가교결합된 비-생물학적 중합체는 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 수지, 폴리락티드-글리콜리드, 폴리카프로락톤, 폴리옥시에틸렌 및 그의 조합물을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 히드로겔은 가교결합된 단백질, 가교결합된 다당류 및 가교결합된 비-생물학적 중합체를 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 2개의 성분을 포함한다. 히드로겔은 히드로겔 중합체 및 히드로겔 가교결합제를 포함할 수 있다. 히드로겔 중합체 및 히드로겔 가교결합제는 히드로겔 중합체 분자의 가교결합을 생성시키는 조건 하에 반응될 수 있다. 일부 경우에, 히드로겔은 히드로겔 중합체 분자의 가교결합을 생성시키는 조건 하에 히드로겔의 방사선 조사에 의해 생산된 분자 가교결합된 히드로겔 중합체를 포함한다. 일부 경우에, 히드로겔은 히드로겔 중합체 분자의 가교결합을 생성시키는 조건 하에 단일불포화 및 다불포화 히드로겔 모노머의 반응에 의해 생산된 분자 가교결합된 히드로겔 중합체를 포함한다.
또다른 측면에서, 본 발명의 실시태양은 3차원 합성 중합체 매트릭스를 형성하는 방법을 포함한다. 이 방법은 m개의 친핵기를 함유하는 제1 가교결합 가능한 성분 및 n개의 친전자기를 함유하는 제2 가교결합 가능한 성분을 제공하는 것을 포함한다. 친전자기는 친핵기와 반응하여 그들 사이에 공유 결합을 형성하고, m 및 n은 각각 2 이상이고, m+n은 5 이상이다. 방법은 또한 제1 가교결합 가능한 성분 및 제2 가교결합 가능한 성분을 조합하고, 히드로겔 형성 성분을 제1 가교결합 가능한 성분 및 제2 가교결합 가능한 성분에 첨가하고, 제1 가교결합 가능한 성분 및 제2 가교결합 가능한 성분을 서로 가교결합시켜 3차원 매트릭스를 형성하도록 하는 것을 포함한다. 방법은 또한 제1 조직 표면 및 제2 표면을 제1 가교결합 가능한 성분, 제2 가교결합 가능한 성분 및 히드로겔 형성 성분과 접촉시키는 것을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 제2 표면은 천연 조직 표면이다. 일부 경우에, 제2 표면은 비-천연 조직 표면, 예를 들어 합성 이식물이다. 합성 이식물은 기증 각막, 인공 혈관, 심장 판막, 인공 장기, 뼈 인공보철, 이식가능한 수정체, 인공 이식편, 스텐트 (stent), 또는 스텐트/이식편 조합물일 수 있다. 일부 경우에, 제1 가교결합 가능한 성분, 제2 가교결합 가능한 성분 및 히드로겔 형성 성분은 각각 제1 조직 표면에서 분말 형태로 적용된다. 일부 경우에, 제1 가교결합 가능한 성분, 제2 가교결합 가능한 성분 및 히드로겔 형성 성분은 각각 제1 조직 표면에서 단일 조합된 혼합 분말 제제 내의 분말로서 적용된다. 혼합 분말 제제는 단백질 및/또는 다당류를 포함할 수 있다. 제1 조직 표면은 경조직 또는 연조직 상에 또는 내부에 존재할 수 있다. 제1 조직 표면은 수술 부위를 포함하거나 수술 부위를 둘러싸거나 수술 부위에 인접할 수 있다. 방법은 또한 수술 부위를 폐쇄하는 것을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 혼합 분말 제제는 콜라겐을 포함한다. 일부 경우에, 혼합 분말 제제는 생물학적 활성 물질을 포함한다. 일부 측면에서, 본 발명의 실시태양은 다수의 친핵기를 갖는 분말 형태의 제1 가교결합 가능한 성분, 다수의 친전자기를 갖는 분말 형태의 제2 가교결합 가능한 성분, 및 분말 형태의 히드로겔 형성 성분을 포함하는 혼합 분말 조성물을 포함한다. 반응 실시 가능 조건 하에, 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분은 실질적으로 즉시 가교결합할 수 있다.
관련 측면에서, 제2 가교결합 가능한 성분에 첨가된 제1 가교결합 가능한 성분은 조합된 가교결합 가능한 성분 조성물을 제공한다. 제1 가교결합 가능한 성분은 조합된 가교결합 가능한 성분 조성물의 약 0.5 내지 약 20 중량%의 농도로 존재할 수 있다. 일부 경우에, 제2 가교결합 가능한 성분은 조합된 가교결합 가능한 성분 조성물의 약 0.5 내지 약 20 중량%의 농도로 존재할 수 있다. 제1 가교결합 가능한 성분 대 제2 가교결합 가능한 성분의 중량비는 약 45% 내지 약 55% 범위일 수 있다. 이와 관련하여, 제1 가교결합 가능한 성분 대 제2 가교결합 가능한 성분의 중량비는 약 50%일 수 있다. 일부 경우에, 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분, 및 히드로겔 형성 성분 사이의 중량비는 약 28% 내지 약 42% w/w 범위일 수 있다. 이와 관련하여, 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분 및 히드로겔 형성 성분 사이의 중량비는 약 20% 내지 약 30% w/w 범위일 수 있다. 일부 측면에서, 제1 가교결합 가능한 성분은 조합된 가교결합 가능한 성분 조성물의 약 0.5 내지 약 20 중량%의 농도로 존재할 수 있다. 이와 관련하여, 제2 가교결합 가능한 성분은 조합된 가교결합 가능한 성분 조성물의 약 0.5 내지 약 20 중량%의 농도로 존재할 수 있다. 제1 가교결합 가능한 성분 대 제2 가교결합 가능한 성분의 중량비는 약 45% 내지 약 55% 범위일 수 있다. 이와 유사하게, 제1 가교결합 가능한 성분 대 제2 가교결합 가능한 성분의 중량비는 약 50%일 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명의 실시태양은 밀봉제 매트릭스 조성물 키트를 제공한다. 키트는 예를 들어 용기 및 용기 내에 배치된 혼합 분말 조성물을 포함할 수 있다. 조성물은 다수의 친핵기를 갖는 제1 가교결합 가능한 성분 및 다수의 친전자기를 갖는 제2 가교결합 가능한 성분을 포함할 수 있다. 제1 가교결합 가능한 성분, 제2 가교결합 가능한 성분, 또는 둘 모두는 분말 형태일 수 있다. 키트는 또한 분말 형태의 히드로겔 형성 성분을 포함할 수 있다. 반응 실시 가능 조건 하에, 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분은 실질적으로 즉시 가교결합할 수 있다. 일부 경우에, 용기는 주사기 외관 (barrel) 및 주사기 내관 (plunger)을 포함한다. 키트는 또한 혼합 분말 조성물을 환자 내의 출혈 표적 부위에 적용하기 위한 사용 설명서 (written instruction)를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 혼합 분말은 활성 물질을 포함한다. 활성 물질은 트롬빈을 포함할 수 있다. 다른 측면에서, 키트는 콜라겐 스폰지 또는 다른 적합한 지지체, 및 스폰지 또는 지지체의 표면에 고정된 혼합 분말 조성물을 포함할 수 있다. 조성물은 다수의 친핵기를 갖는 제1 가교결합 가능한 성분 및 다수의 친전자기를 갖는 제2 가교결합 가능한 성분을 포함할 수 있다. 제1 가교결합 가능한 성분, 제2 가교결합 가능한 성분, 또는 둘 모두는 분말 형태일 수 있다. 키트는 또한 분말 형태의 히드로겔 형성 성분을 포함할 수 있다. 반응 실시 가능 조건 하에, 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분은 실질적으로 즉시 가교결합할 수 있다.
본 발명의 특성 및 잇점을 보다 충분히 이해하기 위해서, 첨부 도면과 함께 상세한 설명을 참고하여야 한다.
본 발명은 다음을 포함하고, 이로 제한되지 않는다.
(1) 제1 가교결합 가능한 성분;
반응 실시 가능 조건 하에 제1 가교결합 가능한 성분과 가교결합하는 제2 가교결합 가능한 성분; 및
히드로겔 형성 성분을 포함하고;
여기서, 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분은 가교결합하여 틈이 있는 다공성 매트릭스를 형성하고, 히드로겔 형성 성분은 수화되어 적어도 일부의 틈을 충전하도록 히드로겔을 형성할 수 있는 것인 조성물.
(2) (1)에 있어서, 제1 가교결합 가능한 성분이 다수의 친핵기를 포함하고, 제2 가교결합 가능한 성분이 다수의 친전자기를 포함하는 것인 조성물.
(3) (1)에 있어서, 제1 가교결합 가능한 성분이 m개의 친핵기를 갖는 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드를 포함하고, 제2 가교결합 가능한 성분이 n개의 친전자기를 갖는 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드를 포함하고, 여기서 m 및 n은 각각 2 이상이고, m+n은 5 이상인 조성물.
(4) (3)에 있어서, n이 2이고, m이 3 이상인 조성물.
(5) (4)에 있어서, 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드가 사관능성 활성화되는 것인 조성물.
(6) (3)에 있어서, m이 2이고, n이 3 이상인 조성물.
(7) (6)에 있어서, 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드가 사관능성 활성화되는 것인 조성물.
(8) (3)에 있어서, 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드 및 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드 모두가 사관능성 활성화되는 것인 조성물.
(9) (3)에 있어서, 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드가 NH2, -SH, -H, -PH2 및 -CO-NH-NH2로 이루어지는 군 중에서 선택되는 2개 이상의 친핵기를 추가로 포함하는 것인 조성물.
(10) (3)에 있어서, 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드가 2개 이상의 1차 아미노기를 추가로 포함하는 것인 조성물.
(11) (3)에 있어서, 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드가 2개 이상의 티올기를 추가로 포함하는 것인 조성물.
(12) (3)에 있어서, 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드가 폴리에틸렌 글리콜 또는 그의 유도체인 조성물.
(13) (12)에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 1차 아미노기 및 티올기로 이루어지는 군 중에서 선택되는 2개 이상의 친핵기를 추가로 포함하는 것인 조성물.
(14) (3)에 있어서, 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드가 CO2N(COCH2)2, -CO2H, -CHO, -CHOCH2, -N=C-O, -SO2CH=CH2, N(COCH)2 및 -S-S-(C5H4N)으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 2개 이상의 친전자기를 추가로 포함하는 것인 조성물.
(15) (3)에 있어서, 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드가 2개 이상의 숙신이 미딜기를 추가로 포함하는 것인 조성물.
(16) (3)에 있어서, 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드가 2개 이상의 말레이미딜기를 추가로 포함하는 것인 조성물.
(17) (3)에 있어서, 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드가 폴리에틸렌 글리콜 또는 그의 유도체인 조성물.
(18) (3)에 있어서, 다당류 또는 단백질을 추가로 포함하는 조성물.
(19) (3)에 있어서, 다당류를 추가로 포함하고, 상기 다당류가 글리코사미노글리칸인 조성물.
(20) (19)에 있어서, 글리코사미노글리칸이 히알루론산, 키틴, 콘드로이틴 술페이트 A, 콘드로이틴 술페이트 B, 콘드로이틴 술페이트 C, 케라틴 술페이트, 케라토술페이트, 헤파린 및 그의 유도체로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 조성물.
(21) (3)에 있어서, 단백질을 추가로 포함하고, 상기 단백질이 콜라겐 또는 그의 유도체인 조성물.
(22) (3)에 있어서, 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드 또는 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드, 또는 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드 및 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드 모두가 연결기를 추가로 포함하는 것인 조성물.
(23) (3)에 있어서, 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드는 화학식
중합체-Q1-Xm
으로 제공되고,
다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드는 화학식
중합체-Q2-Yn
으로 제공되는 것인 조성물.
상기 식에서, X는 친전자기이고, Y는 친핵기이고,
m 및 n은 각각 2 내지 4이고,
m+n은 ≤5이고,
각각의 Q1 및 Q2는 -O-(CH2)n'-, -S-, -(CH2)n'-, -NH-(CH2)n'-, -O2C-NH-(CH2)n'-, -O2C-(CH2)n'-, -O2C-CR1H 및 -O-R2-C0-NH로 이루어지는 군 중에서 선택되는 연결기이고,
n'는 1 내지 10이고,
R1은 -H, -CH3, 또는 -C2H5이고,
R2는 -CH2- 또는 -CO-NH-CH2CH2-이고,
Q1 및 Q2는 동일하거나 상이할 수 있거나, 존재하지 않을 수 있다.
(24) (23)에 있어서, Y가 화학식 -CO2N(COCH2)2인 조성물.
(25) (23)에 있어서, Y가 화학식 -N(COCH)2인 조성물.
(26) (3)에 있어서, 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드 또는 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드 또는 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드와 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드 모두가 생분해성 기를 추가로 포함하는 것인 조성물.
(27) (26)에 있어서, 생분해성 기가 락티드, 글리콜리드, ε-카프로락톤, 폴리(α-히드록시산), 폴리(아미노산) 및 폴리(안히드라이드)로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 조성물.
(28) (1)에 있어서, 히드로겔 형성 성분이 수화되어, 젤라틴을 포함하고 습한 조직 표적 부위에 전달될 때 물을 흡수하는 단편화된 생체적합성 히드로겔을 형성할 수 있고, 히드로겔이, 완전 수화될 때 크기가 약 0.01 mm 내지 약 5 mm인 서브유닛을 포함하고 평형 팽윤이 약 400% 내지 약 5000%인 조성물.
(29) (28)에 있어서, 히드로겔의 생체내 분해 시간이 1년 미만인 조성물.
(30) (28) 또는 (29)에 있어서, 히드로겔이 활성 물질을 포함하는 수성 매질로 적어도 부분적으로 수화되는 것인 조성물.
(31) (30)에 있어서, 활성 물질이 응고제인 조성물.
(32) (31)에 있어서, 응고제가 트롬빈인 조성물.
(33) 환자 상의 표적 부위에 일정량의 (30)의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 활성 물질을 환자에게 전달하기 위한 방법.
(34) 출혈 표적 부위에 출혈 억제에 충분한 양의 (1)의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 밀봉제를 환자에게 전달하기 위한 방법.
(35) 출혈 표적 부위에 출혈 억제에 충분한 양의 (32)의 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 트롬빈을 환자에게 전달하기 위한 방법.
(36) 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드, 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드 및 히드로겔 형성 성분을 포함하고, 상기 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드가 적어도 하나의 1차 아미노기 및 적어도 하나의 티올기를 추가로 포함하고, 반응 실시 가능 조건 하에 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드 및 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드가 실질적으로 즉시 가교결합할 수 있는 것인 조성물.
(37) 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드, 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드 및 히드로겔 형성 성분을 포함하고, 상기 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드가 2개 이상의 티올기를 추가로 포함하고, 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드가 숙신이미딜기 및 말레이미딜기로 이루어지는 군 중에서 선택되는 2개 이상의 친전자기를 추가로 포함하고, 반응 실시 가능 조건 하에 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드 및 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드가 실질적으로 즉시 가교결합할 수 있는 것인 조성물.
(38) 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드, 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드 및 히드로겔 형성 성분을 포함하고, 상기 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드가 1차 아미노기 및 티올기로 이루어지는 군 중에서 선택되는 2개 이상의 친핵기를 추가로 포함하고, 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드가 2개 이상의 숙신이미딜기를 추가로 포함하고, 반응 실시 가능 조건 하에 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드 및 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드가 실질적으로 즉시 가교결합할 수 있는 것인 조성물.
(39) 2개 이상의 티올기를 포함하는 제1 폴리에틸렌 글리콜, 2개 이상의 숙신이미딜기 또는 말레이미딜기를 포함하는 제2 폴리에틸렌 글리콜, 및 히드로겔 형 성 성분을 포함하고, 상기 티올기 및 숙신이미딜 또는 말레이미딜기의 총수가 적어도 5개이고, 반응 실시 가능 조건 하에 제1 폴리에틸렌 글리콜 및 제2 폴리에틸렌 글리콜이 실질적으로 즉시 가교결합할 수 있는 것인 조성물.
(40) (39)에 있어서, 제1 폴리에틸렌 글리콜이 4개의 티올기를 추가로 포함하고, 제2 폴리에틸렌 글리콜이 4개의 숙신이미딜기를 추가로 포함하는 것인 조성물.
(41) (39)에 있어서, 단백질 또는 다당류를 추가로 포함하는 조성물.
(42) (39)에 있어서, 다당류를 추가로 포함하고, 상기 다당류가 글리코사미노글리칸인 조성물.
(43) (42)에 있어서, 글리코사미노글리칸이 히알루론산, 키틴, 콘드로이틴 술페이트 A, 콘드로이틴 술페이트 B, 콘드로이틴 술페이트 C, 케라틴 술페이트, 케라토술페이트, 헤파린 및 그의 유도체로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 조성물.
(44) (39)에 있어서, 단백질을 추가로 포함하고, 상기 단백질이 콜라겐 또는 그의 유도체인 조성물.
(45) 제1 가교결합 가능한 성분, 반응 실시 가능 조건 하에 제1 가교결합 가능한 성분과 가교결합하는 제2 가교결합 가능한 성분 및 히드로겔 형성 성분을 포함하는 조성물로 조직 트랙트를 적어도 부분적으로 충전하는 것을 포함하고,
여기서, 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분은 가교결합하여 틈이 있는 다공성 매트릭스를 형성하고, 히드로겔 형성 성분은 수화되어 적어도 일부의 틈을 충전하 도록 히드로겔을 형성하고, 여기서, 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분은 가교결합하여 틈이 있는 다공성 매트릭스를 형성하고, 히드로겔 형성 성분은 수화되어 적어도 일부의 틈을 충전하도록 히드로겔을 형성하고, 히드로겔은, 완전히 수화될 때 크기가 약 0.05 mm 내지 약 5 mm 범위인 서브유닛을 포함하고 평형 팽윤이 약 400% 내지 약 1300%이고 조직 트랙트 내에서 약 1 내지 약 120일 후에 분해되는 것인,
조직 트랙트를 밀봉하기 위한 방법.
(46) (45)에 있어서, 제1 가교결합 가능한 성분이 다수의 친핵기를 포함하고, 제2 중합체가 다수의 친전자기를 포함하는 것인 방법.
(47) 제1 가교결합 가능한 성분, 반응 실시 가능 조건 하에 제1 가교결합 가능한 성분과 가교결합하는 제2 가교결합 가능한 성분 및 히드로겔 형성 성분을 포함하는 조성물을 출혈을 억제하기 위해 충분한 양으로 표적 부위에 전달하는 것을 포함하고,
여기서, 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분은 가교결합하여 틈이 있는 다공성 매트릭스를 형성하고, 히드로겔 형성 성분은 수화되어 적어도 일부의 틈을 충전하도록 히드로겔을 형성하고, 히드로겔은, 완전히 수화될 때 크기가 약 0.05 mm 내지 약 5 mm 범위인 서브유닛을 포함하고 평형 팽윤이 약 400% 내지 약 1300%이고 조직 트랙트 내에서 약 1 내지 약 120일 후에 분해되는 것인,
환자의 신체의 표적 부위에서 출혈을 억제하기 위한 방법.
(48) (47)에 있어서, 제1 가교결합 가능한 성분이 다수의 친핵기를 포함하고, 제2 가교결합 가능한 성분이 다수의 친전자기를 포함하는 것인 방법.
(49) 제1 가교결합 가능한 성분, 반응 실시 가능 조건 하에 제1 가교결합 가능한 성분과 가교결합하는 제2 가교결합 가능한 성분 및 히드로겔 형성 성분을 포함하는 조성물을 생활성 물질과 조합하여 표적 부위에 전달하는 것을 포함하고,
여기서, 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분은 가교결합하여 틈이 있는 다공성 매트릭스를 형성하고, 히드로겔 형성 성분은 수화되어 적어도 일부의 틈을 충전하도록 히드로겔을 형성하고, 히드로겔은, 완전히 수화될 때 크기가 약 0.05 mm 내지 약 5 mm 범위인 서브유닛을 포함하고 평형 팽윤이 약 400% 내지 약 1300%이고 조직 트랙트 내에서 약 1 내지 약 120일 후에 분해되는 것인,
생활성 물질을 환자의 신체 내의 표적 부위에 전달하기 위한 방법.
(50) (49)에 있어서, 제1 가교결합 가능한 성분이 다수의 친핵기를 포함하고, 제2 가교결합 가능한 성분이 다수의 친전자기를 포함하는 것인 방법.
(51) (49)에 있어서, 생활성 물질이 지혈제인 방법.
(52) (49)에 있어서, 생활성 물질이 트롬빈인 방법.
(53) 제1 가교결합 가능한 성분, 반응 실시 가능 조건 하에 제1 가교결합 가능한 성분과 가교결합하는 제2 가교결합 가능한 성분 및 히드로겔 형성 성분을 포함하는 조성물을 표적 부위에 적용하는 것을 포함하고,
여기서, 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분은 가교결합하여 틈이 있는 다공성 매트릭스를 형성하고, 히드로겔 형성 성분은 수화되어 적어도 일부의 틈을 충전하도록 히드로겔을 형성하고, 히드로겔은, 완전히 수화될 때 크기가 약 0.05 mm 내지 약 5 mm 범위인 서브유닛을 포함하고 평형 팽윤이 약 400% 내지 약 1300%이고 조직 트랙트 내에서 약 1 내지 약 120일 후에 분해되고, 조성물은 조성물이 평형 팽윤 값으로 팽윤하는 표적 부위에 적용 시에 그의 평형 팽윤 미만으로 수화되는 것인,
조직 내의 표적 부위에 팽윤가능한 조성물을 전달하기 위한 방법.
(54) (53)에 있어서, 제1 가교결합 가능한 성분이 다수의 친핵기를 포함하고, 제2 가교결합 가능한 성분이 다수의 친전자기를 포함하는 것인 방법.
(55) (53)에 있어서, 표적 부위가 근육, 피부, 상피 조직, 결합 또는 지지 조직, 신경 조직, 눈 및 다른 감각 기관 조직, 혈관 및 심장 조직, 위장관 기관 및 조직, 흉막 및 다른 폐 조직, 신장, 내분비선, 남성 및 여성 생식 기관, 지방 조직, 간, 췌장, 림프, 연골, 뼈, 구강 조직 및 점막 조직, 및 비장 및 다른 복부 기관으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 조직 내에 존재하는 것인 방법.
(56) (55)에 있어서, 표적 부위가 선택된 조직 내의 빈 구역인 방법.
(57) (56)에 있어서, 빈 구역이 조직 디봇, 조직 트랙트, 척추내 강 및 체강으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
(58) (53)에 있어서, 히드로겔이 평형 팽윤에서 수화의 50% 내지 95% 범위의 수화도를 갖는 방법.
(59) (53)에 있어서, 히드로겔이 가소제를 포함하는 것인 방법.
(60) (59)에 있어서, 가소제가 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨 및 글리세롤로 이루어지는 군 중에서 선택되는 방법.
(61) (59)에 있어서, 가소제가 히드로겔 성분의 조성물의 0.1 중량% 내지 30 중량%로 존재하는 것인 방법.
(62) (45) 내지 (61) 중 어느 하나에 있어서, 히드로겔이 가교결합된 단백질 히드로겔을 포함하는 것인 방법.
(63) (62)에 있어서, 단백질이 젤라틴, 가용성 콜라겐, 알부민, 헤모글로빈, 피브로겐, 피브린, 카제인, 피브로넥틴, 엘라스틴, 케라틴, 라미닌 및 그의 유도체 및 조합물로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
(64) (45) 내지 (61) 중 어느 하나에 있어서, 히드로겔이 가교결합된 다당류를 포함하는 것인 방법.
(65) (64)에 있어서, 다당류가 글리코사미노글리칸, 전분 유도체, 셀룰로스 유도체, 헤미셀룰로스 유도체, 자일란, 아가로스, 알기네이트 및 키토산 및 그의 조합물로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
(66) (45) 내지 (61) 중 어느 하나에 있어서, 히드로겔이 가교결합된 비-생물학적 중합체를 포함하는 것인 방법.
(67) (66)에 있어서, 가교결합된 비-생물학적 중합체가 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 수지, 폴리락티드-글리콜리드, 폴리카프로락톤, 폴리옥시에틸렌 및 그의 조합물로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
(68) (45) 내지 (61) 중 어느 하나에 있어서, 히드로겔이 가교결합된 단백질, 가교결합된 다당류 및 가교결합된 비-생물학적 중합체로 이루어지는 군 중에서 선택되는 적어도 2개의 성분을 포함하는 것인 방법.
(69) (45) 내지 (61) 중 어느 하나에 있어서, 히드로겔이 히드로겔 중합체 및 히드로겔 가교결합제를 포함하고, 히드로겔 중합체 및 히드로겔 가교결합제가 히드로겔 중합체 분자의 가교결합을 생성시키는 조건 하에 반응하는 것인 방법.
(70) (45) 내지 (61) 중 어느 하나에 있어서, 히드로겔이, 히드로겔 중합체 분자의 가교결합을 생성시키는 조건 하에 히드로겔의 방사선 조사에 의해 생산된 분자 가교결합된 히드로겔 중합체를 포함하는 것인 방법.
(71) (45) 내지 (61) 중 어느 하나에 있어서, 히드로겔이, 히드로겔 중합체 분자의 가교결합을 생성시키는 조건 하에 단일불포화 및 다불포화 히드로겔 모노머의 반응에 의해 생산된 분자 가교결합된 히드로겔을 포함하는 것인 방법.
(72) m개의 친핵기를 함유하는 제1 가교결합 가능한 성분 및 n개의 친전자기를 함유하는 제2 가교결합 가능한 성분을 제공하고, 여기서 친전자기는 친핵기와 반응하여 그들 사이에 공유 결합을 형성하고, m 및 n은 각각 2 이상이고, m+n은 5 이상이고,
제1 가교결합 가능한 성분 및 제2 가교결합 가능한 성분을 조합하고,
히드로겔 형성 성분을 제1 가교결합 가능한 성분 및 제2 가교결합 가능한 성분에 첨가하고,
제1 가교결합 가능한 성분 및 제2 가교결합 가능한 성분을 서로 가교결합시켜 3차원 매트릭스를 형성하도록 하는 것
을 포함하는, 3차원 합성 중합체 매트릭스를 형성하는 방법.
(73) (72)에 있어서, 제1 조직 표면 및 제2 표면을 제1 가교결합 가능한 성분, 제2 가교결합 가능한 성분 및 히드로겔 형성 성분과 접촉시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
(74) (73)에 있어서, 제2 표면이 천연 조직 표면인 방법.
(75) (73)에 있어서, 제2 표면이 비-천연 조직 표면인 방법.
(76) (75)에 있어서, 비-천연 조직 표면이 합성 이식물인 방법.
(77) (76)에 있어서, 합성 이식물이 기증 각막, 인공 혈관, 심장 판막, 인공 장기, 뼈 인공보철, 이식가능한 수정체, 인공 이식편, 스텐트 및 스텐트/이식편 조합물로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
(78) (72)에 있어서, 제1 가교결합 가능한 성분, 제2 가교결합 가능한 성분 및 히드로겔 형성 성분이 분말 형태로 제1 조직 표면에 각각 적용되는 것인 방법.
(79) (72)에 있어서, 제1 가교결합 가능한 성분, 제2 가교결합 가능한 성분 및 히드로겔 형성 성분이 단일 조합된 혼합 분말 제제 내의 분말로서 제1 조직 표면에 각각 적용되는 것인 방법.
(80) (79)에 있어서, 혼합 분말 제제가 단백질 또는 다당류를 추가로 포함하는 것인 방법.
(81) (72)에 있어서, 제1 조직 표면이 경조직 또는 연조직 상에 또는 경조직 또는 연조직 내에 존재하는 것인 방법.
(82) (72)에 있어서, 제1 조직 표면이 수술 부위를 포함하거나 수술 부위를 둘러싸거나 수술 부위에 인접하고, 수술 부위를 폐쇄하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
(83) (72)에 있어서, 혼합 분말 제제가 콜라겐을 추가로 포함하는 것인 방 법.
(84) (72)에 있어서, 혼합 분말 제제가 생물학적 활성 물질을 추가로 포함하는 것인 방법.
(85) 다수의 친핵기를 포함하는 분말 형태의 제1 가교결합 가능한 성분; 다수의 친전자기를 포함하는 분말 형태의 제2 가교결합 가능한 성분; 및 분말 형태의 히드로겔 형성 성분을 포함하고, 상기 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분이 반응 실시 가능 조건 하에 실질적으로 즉시 가교결합할 수 있는 것인 혼합 분말 조성물.
(86) (85)에 있어서, 제2 가교결합 가능한 성분에 첨가된 제1 가교결합 가능한 성분이 조합된 가교결합 가능한 성분 조성물을 제공하고, 제1 가교결합 가능한 성분이 조합된 가교결합 가능한 성분 조성물의 약 0.5 내지 약 20 중량%의 농도로 존재하는 것인 혼합 분말 조성물.
(87) (85)에 있어서, 제2 가교결합 가능한 성분에 첨가된 제1 가교결합 가능한 성분이 조합된 가교결합 가능한 성분 조성물을 제공하고, 제2 가교결합 가능한 성분이 조합된 가교결합 가능한 성분 조성물의 약 0.5 내지 약 20 중량%의 농도로 존재하는 것인 혼합 분말 조성물.
(88) (85)에 있어서, 제1 가교결합 가능한 성분 대 제2 가교결합 가능한 성분의 중량비가 약 45% 내지 약 55%인 혼합 분말 조성물.
(89) (85)에 있어서, 제1 가교결합 가능한 성분 대 제2 가교결합 가능한 성분의 중량비가 약 50%인 혼합 분말 조성물.
(90) (85)에 있어서, 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분 및 히드로겔 형성 성 분 사이의 중량비가 약 28% 내지 약 42% w/w인 혼합 분말 조성물.
(91) (85)에 있어서, 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분 및 히드로겔 형성 성분 사이의 중량비가 약 20% 내지 약 30% w/w인 혼합 분말 조성물.
(92) (91)에 있어서, 제2 가교결합 가능한 성분에 첨가된 제1 가교결합 가능한 성분이 조합된 가교결합 가능한 성분 조성물을 제공하고, 제1 가교결합 가능한 성분이 조합된 가교결합 가능한 성분 조성물의 약 0.5 내지 약 20 중량%의 농도로 존재하는 것인 혼합 분말 조성물.
(93) (91)에 있어서, 제2 가교결합 가능한 성분에 첨가된 제1 가교결합 가능한 성분이 조합된 가교결합 가능한 성분 조성물을 제공하고, 제2 가교결합 가능한 성분이 조합된 가교결합 가능한 성분 조성물의 약 0.5 내지 약 20 중량%의 농도로 존재하는 것인 혼합 분말 조성물.
(94) (91)에 있어서, 제1 가교결합 가능한 성분 대 제2 가교결합 가능한 성분의 중량비가 약 45% 내지 약 55%인 혼합 분말 조성물.
(95) (91)에 있어서, 제1 가교결합 가능한 성분 대 제2 가교결합 가능한 성분의 중량비가 약 50%인 혼합 분말 조성물.
(96) 용기; 및 용기 내에 배치된 혼합 분말 조성물을 포함하고,
상기 조성물이 다수의 친핵기를 포함하는 분말 형태의 제1 가교결합 가능한 성분; 다수의 친전자기를 포함하는 분말 형태의 제2 가교결합 가능한 성분; 및 분말 형태의 히드로겔 형성 성분을 포함하고; 반응 실시 가능 조건 하에 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분이 실질적으로 즉시 가교결합할 수 있는 것인 키트.
(97) (96)에 있어서, 용기가 주사기 외관 및 주사기 내관을 포함하는 것인 키트.
(98) (96)에 있어서, 혼합 분말 조성물을 환자 내의 출혈 표적 부위에 적용하기 위한 사용 설명서를 추가로 포함하는 키트.
(99) (96)에 있어서, 혼합 분말이 활성 물질을 추가로 포함하는 것인 키트.
(100) (99)에 있어서, 활성 물질이 트롬빈을 포함하는 것인 키트.
(101) 콜라겐 스폰지; 및 스폰지의 표면에 고정된 혼합 분말 조성물을 포함하고,
상기 혼합 분말 조성물이 다수의 친핵기를 포함하는 분말 형태의 제1 가교결합 가능한 성분; 다수의 친전자기를 포함하는 분말 형태의 제2 가교결합 가능한 성분; 및 분말 형태의 히드로겔 형성 성분을 포함하고; 반응 실시 가능 조건 하에 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분이 실질적으로 즉시 가교결합할 수 있는 것인 키트.
(102) 제1 가교결합 가능한 성분; 반응 실시 가능 조건 하에 제1 가교결합 가능한 성분과 가교결합하는 제2 가교결합 가능한 성분; 및 히드로겔 형성 성분을 포함하고; 여기서 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분은 가교결합하여 틈이 있는 다공성 매트릭스를 형성하고, 히드로겔 형성 성분은 수화되어 적어도 일부의 틈을 충전하도록 히드로겔을 형성할 수 있는 것인 의약 제조용 조성물.
(103) (102)에 있어서, 제1 가교결합 가능한 성분이 다수의 친핵기를 포함하고, 제2 가교결합 가능한 성분이 다수의 친전자기를 포함하는 것인 조성물.
(104) (103)에 있어서, 제1 가교결합 가능한 성분은 m개의 친핵기를 갖는 다 중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드를 포함하고, 제2 가교결합 가능한 성분은 n개의 친전자기를 갖는 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드를 포함하고, 여기서 m 및 n이 각각 2 이상이고, m+n이 5 이상인 조성물.
(105) (104)에 있어서, n이 2이고, m이 3 이상인 조성물.
(106) (105)에 있어서, 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드가 사관능성 활성화되는 것인 조성물.
(107) (104)에 있어서, m이 2이고, n이 3 이상인 조성물.
(108) (107)에 있어서, 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드가 사관능성 활성화되는 것인 조성물.
(109) (104)에 있어서, 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드 및 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드 모두가 사관능성 활성화되는 것인 조성물.
(110) (104)에 있어서, 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드가 NH2, -SH, -H, -PH2 및 -CO-NH-NH2로 이루어지는 군 중에서 선택되는 2개 이상의 친핵기를 추가로 포함하는 것인 조성물.
(111) (104)에 있어서, 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드가 2개 이상의 1차 아미노기를 추가로 포함하는 것인 조성물.
(112) 천연 콜라겐 섬유를 포함하는 콜라겐 스폰지; 및 스폰지의 표면에 고정된 혼합 분말 조성물을 포함하고;
상기 혼합 분말 조성물이, 혼합 분말의 약 10%를 구성하는 분말 형태의, 다 수의 친핵기를 포함하는 제1 가교결합 가능한 성분; 혼합 분말의 약 10%를 구성하는 분말 형태의, 다수의 친전자기를 포함하는 제2 가교결합 가능한 성분; 및 혼합 분말의 약 80%를 구성하는 분말 형태의 히드로겔 형성 성분을 포함하고;
반응 실시 가능 조건 하에 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분이 실질적으로 즉시 가교결합하여 틈이 있는 다공성 매트릭스를 형성할 수 있고, 히드로겔 형성 성분이 수화되어 적어도 일부의 틈을 충전하도록 히드로겔을 형성할 수 있는 것인 조성물.
도 1은 본 발명의 일부 실시태양에 따른 제1 가교결합 가능한 성분을 보여준다.
도 2는 본 발명의 일부 실시태양에 따른 제2 가교결합 가능한 성분을 보여준다.
도 3은 본 발명의 일부 실시태양에 따른 친수성 중합체로부터의 가교결합된 매트릭스 조성물의 형성을 보여준다.
도 4는 본 발명의 일부 실시태양에 따른 소수성 중합체로부터의 가교결합된 매트릭스 조성물의 형성을 보여준다.
도 5는 본 발명의 일부 실시태양에 따른 히드로겔 형성 성분 서브유닛을 보여준다.
도 6은 본 발명의 일부 실시태양에 따른 밀봉제 조성물에서 히드로겔 형성 성분으로서 유용한 단편화된 가교결합된 중합체 겔의 팽윤%와 고체% 사이의 상호관 계를 보여준다.
도 7A-E는 본 발명의 실시태양에 따라 비장 동맥 천자를 치료하기 위한 밀봉제 매트릭스 조성물의 적용을 보여준다.
도 8A-E는 본 발명의 실시태양에 따라 간 절제를 치료하기 위한 밀봉제 매트릭스 조성물의 적용을 보여준다.
도 9는 본 발명의 실시태양에 따른 밀봉제 매트릭스 조성물의 가공 및 포장을 보여준다.
도 10은 본 발명의 실시태양에 따른 밀봉제 매트릭스 조성물의 가공 및 포장을 보여준다.
도 11은 본 발명의 실시태양에 따라 겔 강도에 대한 PEG 농도의 효과를 보여준다.
도 12는 본 발명의 실시태양에 따라 팽윤비에 대한 PEG 농도의 효과를 보여준다.
도 13은 본 발명의 실시태양에 따라 팽윤비에 대한 PEG 농도의 효과를 보여준다.
도 14는 본 발명의 실시태양에 따라 팽윤비에 대한 PEG 농도의 효과를 보여준다.
일부 실시태양에 따르면, 본 발명은 조직의 갈라진 틈 (breach) 또는 결손을 밀봉함으로써 생체내 환경에서 지혈 또는 다른 유체 차단의 달성을 위한 무수 밀봉제 매트릭스 조성물을 제공한다. 본 발명의 일부 실시태양의 조성물은 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분 및 적어도 하나의 히드로겔-형성 성분을 유체 차단을 용이하게 하도록 척추동물의 조직에 적용하기에 적합한 무수 조성물 내에 포함한다. 본 발명의 조성물 내의 제1 및 제2 성분은 생체내 조건 하에 반응하여 가교결합된 매트릭스를 형성하는 한편, 히드로겔 형성 성분은 조직의 갈라진 틈을 통해 유입하는 생물학적 유체를 신속하게 흡수하고, 제1 및 제2 성분이 가교결합할 때 생성된 물리적 밀봉제 매트릭스 장벽을 강화시킨다. 본원에 설명된 바와 같이, "밀봉제 매트릭스 조성물"은 생체 내에서 조직 부위에 적용하기 전의 본 발명의 조성물을 나타낼 수 있고, "밀봉제 매트릭스 장벽"은 본 발명의 조성물이 생물학적 유체와 접촉하고, 제1 및 제2 성분이 가교결합하여 히드로겔을 함유하는 다공성 가교결합된 매트릭스를 형성한 후 생성되는 매트릭스 장벽을 나타낼 수 있다. 밀봉제 매트릭스 조성물은 분말, 케이크 (cake), 패드 등을 포함한 다양한 포맷으로 생산될 수 있다. 케이크 실시태양은 응집체를 형성하도록 가열되거나 구워진 밀봉제 매트릭스 조성물 분말 샘플을 포함한다. 패드 실시태양은 스폰지, 예를 들어 콜라겐 스폰지 또는 다른 지지체 상에 배치된 밀봉제 매트릭스 조성물 분말 샘플을 포함하고, 이후 이는 구워져서 스폰지 또는 지지체에 융합된 응고된 분말을 생성한다.
본 발명은 비-혈액 생물학적 유체 (예를 들어, 림프액 또는 척수액)를 차단하도록 사용될 수 있지만, 본 발명의 일부 실시태양의 조성물에 의해 형성된 밀봉제 매트릭스는 또한 본원에 기재된 1차 용도이므로 "지혈 매트릭스"로서 불릴 수 있다.
신속한 지혈 및 주위 조직에 강하게 부착하는 장벽을 제공하는 것에 추가로, 본 발명의 일부 실시태양의 밀봉제 매트릭스는 지혈을 달성하기 위해 사용된 이전에 개시된 물질에 비해 몇 가지 잇점을 갖는다. 먼저, 본 발명의 일부 실시태양의 밀봉제 매트릭스는 조직의 갈라진 틈이 매우 습한 조건 하에 (예를 들어, 신속하게 삼출 또는 분출하는 동맥 출혈, 예를 들어 내부 장기로의 찰상 또는 예상) 사용될 수 있다. 이와 비교하여, 지혈을 위해 현재 시판되는 많은 조성물은 조성물의 적절한 부착과 지혈의 유지를 위해 비교적 건조한 부위를 필요로 한다. 예를 들어 일부 경우에, 특정 PEG 혼합물이 신속하게 출혈하는 부위에 놓일 수 있지만, 아마도 씻겨나갈 것이다. 이와 유사하게, 일부 경우에, 특정 젤라틴 조성물은 신속하게 출혈되는 부위에서 수화할 수 있지만, 그 부위에 남아있는 것이 어려울 수 있다. 유리하게는, 제1 가교결합 가능한 성분, 제2 가교결합 가능한 성분 및 히드로겔 형성 성분을 포함하는 제제가 반응 실시 가능 조건에서 지혈시키기 위해 기계적으로 안정한 혈병 (clot)-유사 물질을 형성하도록 상당한 출혈에도 고정된 상태로 남아있는 물질을 제공할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 두번째로, 본 발명의 일부 실시태양의 밀봉제 매트릭스는 척추동물의 임의의 내인성 응혈 능력에 의존하지 않고 조직의 갈라진 틈을 물리적으로 밀봉함으로써 기능한다. 따라서, 밀봉제 매트릭스는 혈액 내에 피브리노겐 농도가 낮은, 또는 심지어 피브리노겐이 없는 혈액 대용품을 갖는 척추동물에서 사용될 수 있다. 예를 들어 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분이 히드로겔 형성 성분과 조합되고, 출혈 표면에 적용될 때, 가교결합 가능한 성분 및 히드로겔 형성 성분 사이에 상승적 상호작용이 일어날 수 있다. 일부 실시태양에 따르면, 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분은 출혈 표적 부위에서 히드로겔 형성 성분의 존재 하에 반응하고 가교결합하여 비교적 경질의 프레임워크를 형성할 수 있다. 이와 관련하여, 히드로겔 형성 성분은 비교적 경질의 프레임워크를 충전하고, 물리적 밀봉의 형성을 매개할 수 있다.
본 발명의 일부 실시태양에 따르면, 밀봉제 매트릭스 조성물은 제1 가교결합 가능한 성분을 제2 가교결합 가능한 성분 및 히드로겔 형성 성분과 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분이 가교결합하지 않는 조건 하에 (즉, 습기 결핍, 적절한 pH, 온도 등) 혼합함으로써 제조할 수 있다. 생물학적 유체와 접촉 시에 또는 다른 반응 실시 가능 조건 하에, 가교결합 가능한 제1 및 제2 성분은 가교결합하여 틈이 있는 다공성 매트릭스를 형성하고, 히드로겔 형성 성분은 수화되어 적어도 일부의 틈을 충전하는 히드로겔을 형성할 수 있다. 임의로, 가교결합 가능한 성분들은 또한 히드로겔 형성 성분 및/또는 주위 조직과 가교결합할 수 있다.
I. 밀봉제 매트릭스 가교결합 가능한 성분
종종, 제1 가교결합 가능한 성분은 2개 이상의 친핵기를 함유하고, 제2 가교결합 가능한 성분은 제1 가교결합 가능한 성분 상의 친핵기와 공유 결합할 수 있는 2개 이상의 친전자기를 함유한다. 제1 및 제2 성분은 가교결합하여 다공성 매트릭스를 형성할 수 있다. 예시적인 제1 및 제2 성분 및 다공성 매트릭스는 미국 특허 5,874,500; 6,166,130; 6,312,725; 6,328,229; 및 6,458,889에 기재되어 있고, 이들의 내용은 본원에 참고로 포함된다.
제1 및 제2 성분은 대개 비-면역원성인 것으로 선택되고, 따라서 처리를 시작하기 전에 "피부 시험"을 요구하지 않을 수 있다. 또한, 상기 성분 및 히드로겔 형성 성분은 현재 이용가능한 콜라겐 조성물보다 더 큰 생체내 장기 지속성을 제공하기 위해 매트릭스 메탈로프로테이나제 (예를 들어, 콜라게나제)에 의한 효소에 의한 절단에 저항하도록 선택될 수 있다. 별법으로, 제1 및 제2 성분 및 히드로겔 형성 성분은 생체 내에서 밀봉제 매트릭스 주위에서 섬유상 조직의 형성을 피하기 위해 상처 치유 동안 제거되거나 재흡수되도록 선택될 수 있다.
한 실시태양에서, 제1 성분은 다수의 친핵기 (아래에 "X"로 나타냄)를 함유하는 합성 중합체일 수 있고, 이는 다수의 친전자기 (아래에 "Y"로 나타냄)를 함유하는 제2 성분 합성 중합체와 반응할 수 있어서, 다음과 같은 공유결합된 중합체 네트워크를 생성시킨다:
중합체-Xm + 중합체-Yn -> 중합체-Z-중합체
식에서, m ≥ 2, n ≥ 2, 및 m + n ≥ 5이고;
X = -NH2, -SH, -OH, -PH2, -CO-NH-NH2 등이고, 동일하거나 상이할 수 있고;
Y = -CO2N(COCH2)2, -CO2H, -CHO, -CHOCH2, -N=C=O, SO2 CH=CH2, -N(COCH)2), -S-S-(C5H4N) 등이고, 동일하거나 상이할 수 있고;
Z = 친핵기 (X) 및 친전자기 (Y)의 결합으로부터 생성되는 관능기이다.
위에서 알 수 있는 바와 같이, X 및 Y는 동일하거나 상이할 수 있고, 즉, 제1 성분은 2개의 상이한 친핵기를 가질 수 있고/있거나 제2 성분은 2개의 상이한 친전자기를 가질 수 있다. 예시적인 제1 성분 중합체 또는 제1 가교결합 가능한 성분을 도 1에 예시한다. 예시적인 제2 성분 중합체 또는 제2 가교결합 가능한 성분을 도 2에 예시한다.
제1 및 제2 성분 중합체의 백본은 알킬렌 옥시드, 특히, 에틸렌 옥시드, 프로필렌 옥시드 및 그의 혼합물일 수 있다. 2관능성 알킬렌 옥시드의 예는 다음 식으로 나타내어질 수 있다:
X-중합체-X Y-중합체-Y
식에서, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같고, 용어 "중합체"는 -(CH2CH2O)n- 또는 -(CH(CH3)CH2O)n- 또는 -(CH2CH2O)n-(CH(CH3)CH2O)n-을 나타낸다.
관능기 X 또는 Y는 일반적으로 그 중 많은 것이 공지되어 있거나 가능한 연결기 (아래에 "Q"로 나타냄)에 의해 중합체 백본에 커플링된다. 본 발명의 성분은 2개 이상의 관능기를 갖지만, 하기 예는 단순화하기 위해 단지 하나의 관능기 및 생성되는 가교결합을 보여준다. 다양한 관능화된 중합체를 제조하기 위해 많은 방식이 존재하고, 그 중 일부를 아래에 나열한다:
중합체-Q1-X + 중합체-Q2-Y -> 중합체-Q1-Z-Q2-중합체
식에서 Q = 전체 구조 =
-O-(CH2)n- 중합체-0-(CH2)n-X (또는 Y)
-S-(CH2)n- 중합체-S-(CH2)n-X (또는 Y)
-NH-(CH2)n- 중합체-NH-(CH2)n-X (또는 Y)
-O2C-NH-(CH2)n- 중합체-0 O2C-NH-(CH2)n-X (또는 Y)
-O2C-(CH2)n- 중합체-O2C-(CH2)n-X (또는 Y)
-O2C-CR1H- 중합체-O2C-CRH-X (또는 Y)
-O-R2-CO-NH- 중합체-O-R-CO-NH-X (또는 Y)
여기서, n = 각각의 경우에 1-10이고;
R1 = H, CH3, C2H5, . . . CPH2p +1이고;
R2 = CH2, CO-NH-CH2CH2이다.
Q1 및 Q2는 동일하거나 상이할 수 있다.
예를 들어, Q2 = OCH2CH2 (본 경우에 Q1이 없음); Y = -CO2N(COCH2)2 및 X = -NH2, -SH 또는 -OH인 경우에, 생성되는 반응물 및 Z기는 다음과 같을 것이다:
중합체-NH2 + 중합체-OCH2CH2CO2-N(COCH2)2 -> -NH-OCH2CH2CO-중합체 (아미드)
중합체-SH + 중합체-OCH2CH2CO2-N(COCH2)2 -> -S-OCH2CH2CO-중합체 (티오에스테르)
중합체-OH + 중합체-OCH2CH2CO2-N(COCH2)2 -> -0-OCH2CH2CO-중합체 (에스테르)
아래에 "D"로 나타낸 추가의 기가 예를 들어 약물 전달 용도에서 사용하기 위해 생체 내에서 가교결합된 중합체 조성물의 분해를 증가시키기 위해 중합체와 연결기 사이에 삽입될 수 있다:
중합체-D-Q-X + 중합체-D-Q-Y -> 중합체-D-Q-Z-Q-D-중합체-
몇몇 유용한 생분해성 기 "D"는 락티드, 글리콜리드, ε-카프로락톤, 폴리(α-히드록시산), 폴리(아미노산), 폴리(안히드라이드) 및 다양한 디펩티드 또는 트리펩티드를 포함한다.
A. 중합체 백본을 갖는 제1 및 제2 성분
위에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 조성물을 제조하기 위해서, 2개 이상의 친핵기, 예를 들어 1차 아미노기 또는 티올기를 함유하는 제1 성분 중합체 및 제1 성분 중합체 상의 친핵기와 공유 결합할 수 있는 2개 이상의 친전자기를 함유하는 제2 성분 중합체를 제공하는 것이 유용하다. 제1 및 제2 성분 중합체는 합성된 것일 수 있다.
제1 및 제2 성분 중합체에 대해 사용되는 바와 같이, 용어 "중합체"는 특히 폴리알킬; 디-, 트리-, 올리고- 및 폴리아미노산; 및 삼당류, 올리고당류 또는 다당류를 의미한다.
제1 및 제2 성분 중합체에 대해 사용되는 바와 같이, 용어 "합성 중합체"는 자연에서 발생하지 않고, 화학 합성을 통해 생산되는 중합체를 포함한다. 따라서, 자연 발생 단백질, 예를 들어 콜라겐 및 자연 발생 다당류, 예를 들어 히알루론산은 배제될 수 있다. 합성 콜라겐 및 합성 히알루론산 및 이들의 유도체가 포함된다. 친핵기 또는 친전자기를 함유하는 합성 중합체는 "다관능성 활성화된 합성 중합체"를 포함한다. 용어 "다관능성 활성화된" (또는 간단히 "활성화된")은 서로 반응하여 (즉, 친핵기는 친전자기와 반응하여) 공유 결합을 형성할 수 있는 2개 이상의 친핵기 또는 친전자기를 갖거나 갖도록 화학적으로 변형된 합성 중합체를 나타낼 수 있다. 다관능성 활성화된 합성 중합체의 종류는 이관능성 활성화된, 사관능성 활성화된 및 별 모양의 분지쇄를 갖는 (star-branched) 중합체를 포함한다.
본 발명에서 사용하기 위한 다관능성 활성화된 합성 중합체는 종종 다수의 친핵기를 함유하는 합성 중합체 (즉, "다중-친핵성 중합체")와 3차원 가교결합된 네트워크를 형성하도록 적어도 2개 또는 적어도 3개의 관능기를 함유한다. 즉, 이들은 대개 적어도 이관능성 활성화되거나, 삼관능성 또는 사관능성 활성화된다. 제1 합성 중합체가 이관능성 활성화된 합성 중합체이면, 제2 합성 중합체는 대개 3차원 가교결합된 네트워크를 얻기 위해 3개 이상의 관능기를 함유한다. 제1 및 제2 성분 중합체는 모두 적어도 3개의 관능기를 함유할 수 있다.
B. 제1 성분 중합체
다수의 친핵기를 함유하는 제1 성분 중합체는 또한 본원에서 "다중-친핵성 중합체"로서 총칭한다. 본 발명에서 사용하기 위해, 다중-친핵성 중합체는 종종 적어도 2개 또는 적어도 3개의 친핵기를 함유한다. 단지 2개의 친핵기를 함유하는 합성 중합체가 사용되면, 3차원 가교결합된 네트워크를 얻기 위해 3개 이상의 친전자기를 함유하는 합성 중합체가 종종 사용될 것이다.
본 발명의 조성물 및 방법에 사용하기 위한 다중-친핵성 중합체는 다수의 친핵기, 예를 들어 1차 아미노기 및 티올기를 함유하거나 함유하도록 변형된 합성 중합체를 포함한다. 상기 다중-친핵성 중합체는 (i) 2개 이상의 1차 아미노기 또는 티올기를 함유하도록 합성된 합성 폴리펩티드; 및 (ii) 2개 이상의 1차 아미노기 또는 티올기를 함유하도록 변형된 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 일반적으로, 티올기와 친전자기의 반응은 1차 아미노기와 친전자기의 반응보다 더 느리게 진행하는 경향이 있다.
다중-친핵성 폴리펩티드는 1차 아미노기를 함유하는 아미노산 (예를 들어 라이신) 및/또는 티올기를 함유하는 아미노산 (예를 들어 시스테인)을 포함하도록 합성된 합성 폴리펩티드일 수 있다. 예를 들어, 제1 성분 중합체는 디라이신, 트리라이신, 콰트라라이신, 펜타라이신, 또는 디시스테인, 트리시스테인, 콰트라시스테인, 펜타시스테인, 또는 2개 이상의 라이신 또는 시스테인 및 다른 아미노산 (예를 들어, 글리신, 알라닌), 바람직하게는 비-소수성 아미노산을 포함하는 올리고펩티드 또는 폴리펩티드일 수 있다. 아미노산 라이신의 합성 생산된 중합체인 폴리(라이신) (145 MW)이 종종 사용된다. 분자량 약 870 내지 약 580,000에 대응하는, 6 내지 약 4,000개의 1차 아미노기를 임의의 부위에 갖는 폴리(라이신)이 제조되었다. 다양한 분자량의 폴리(라이신)은 페닌슐라 래보래토리즈, 인크. (Peninsula Laboratories, Inc., 미국 캘리포니아주 벨몬트)로부터 상업적으로 입수가능하다.
폴리에틸렌 글리콜은 예를 들어 문헌 [Chapter 22 of Poly(Ethylene Glycol) Chemistry: Biotechnical, and Biomedical Applications, J. Milton Harris, ed., Plenum Press, N.Y. (1992)]에 기재된 방법에 따라 다수의 1차 아미노기 또는 티올기를 함유하도록 화학적으로 변형될 수 있다. 2개 이상의 1차 아미노기를 함유하도록 변형된 폴리에틸렌 글리콜은 본원에서 "다중-아미노 PEG"로 칭한다. 2개 이상의 티올기를 함유하도록 변형된 폴리에틸렌 글리콜은 본원에서 "다중-티올 PEG"로 칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "폴리에틸렌 글리콜(들)"은 변형된 및/또는 유도체화된 폴리에틸렌 글리콜(들)을 포함한다.
다양한 형태의 다중-아미노 PEG가 쉬어워터 폴리머스 (Shearwater Polymers, 미국 알라바마주 헌츠빌) 및 텍사코 케미칼 컴퍼니 (Texaco Chemical Company, 미국 텍사스주 휴스턴)으로부터 명칭 "Jeffamine"으로 상업적으로 입수가능하다. 본 발명에서 유용한 다중-아미노 PEG는 텍사코의 Jeffamine 디아민 ("D" 시리즈) 및 트리아민 ("T" 시리즈)를 포함하고, 이들은 각각 분자당 2개 및 3개의 1차 아미노기를 함유한다.
폴리아민, 예를 들어 에틸렌디아민 (H2N-CH2CH2-NH2), 테트라메틸렌디아민 (H2N-(CH2)4-NH2), 펜타메틸렌디아민 (카다베린) (H2N-(CH2)5-NH2), 헥사메틸렌디아민 (H2N-(CH2)6-NH2), 비스(2-히드록시에틸)아민 (HN-(CH2CH2OH)2), 비스(2)아미노에틸)아민 (HN-(CH2CH2NH2)2) 및 트리스(2-아미노에틸)아민 (N-(CH2CH2NH2)3)가 또한 다수의 친핵기를 함유하는 제1 성분 합성 중합체로서 사용될 수 있다.
C. 제2 성분 중합체
다수의 친전자기를 함유하는 제2 성분 중합체는 또한 본원에서 "다중-친전자성 중합체"로서 칭한다. 본 발명에서 사용하기 위해, 다중-친전자성 중합체는 종종 다중-친핵성 중합체와 3차원 가교결합된 네트워크를 형성하도록 적어도 2개 또는 적어도 3개의 친전자기를 함유한다.
본 발명의 조성물에서 사용하기 위한 다중-친전자성 중합체는 다른 분자 상의 친핵기와 공유 결합을 형성할 수 있는 2개 이상의 숙신이미딜기를 함유하는 중합체일 수 있다. 숙신이미딜기는 1차 아미노 (-NH2) 기를 함유하는 물질, 예를 들어 다중-아미노 PEG, 폴리(라이신) 또는 콜라겐과 고도로 반응성이다. 숙신이미딜기는 티올 (-SH) 기를 함유하는 물질, 예를 들어 다중-티올 PEG 또는 다수의 시스테인 잔기를 함유하는 합성 폴리펩티드와는 다소 덜 반응성이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "2개 이상의 숙신이미딜기를 함유하는"은 2개 이상의 숙신이미딜기를 함유하는 상업적으로 입수가능한 중합체, 및 2개 이상의 숙신이미딜기를 함유하도록 화학적으로 유도체화된 중합체를 포함하는 의미이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "숙신이미딜기"는 술포숙신이미딜기 및 "포괄적인" 숙신이미딜기의 다른 변이형을 포함하고자 의도하는 것이다. 술포숙신이미딜기 상의 아황산나트륨 모이어티 (moiety)의 존재는 중합체의 용해도를 증가시키는 작용을 한다.
D. 제1 또는 제2 성분 백본으로서 사용하기 위한 친수성 중합체
친수성 중합체 및 특히 다양한 폴리에틸렌 글리콜이 본 발명의 일부 실시태양에 따른 제1 및 제2 성분 중합체 백본에 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "PEG"는 반복 구조 (OCH2CH2)n을 갖는 중합체를 포함한다.
PEG의 사관능성 활성화된 형태의 구조를 도 3에 도시하고, 사관능성 활성화된 PEG를 다중-아미노 PEG와 반응시켜 얻은 일반화된 반응 산물도 도시한다. 도면에 도시된 바와 같이, 숙신이미딜기는 -N(COCH2)2로서 나타낸 5원 고리 구조이다. 도 3에서, 기호 ^^^는 개방 연결을 나타낸다.
실시태양은 사관능성 활성화된 PEG 숙신이미딜 글루타레이트 (본원에서 SG-PEG로서 칭함)의 다중-아미노 PEG와의 반응 및 그에 의해 얻은 반응 산물을 포함한다. PEG의 다른 활성화된 형태는 PEG 숙신이미딜 프로피오네이트 (SE-PEG)로서 칭한다. 실시태양은 사관능성 활성화된 SE-PEG 및 이를 다중-아미노 PEG와 반응시켜 얻은 반응 산물을 포함한다. 일부 실시태양에서, PEG의 양 측면 상에 3개의 반복하는 CH2기가 존재한다. 추가의 실시태양은 덜 가수분해되는 "에테르" 연결기를 포함하는 컨쥬게이트를 포함한다. 이는 에스테르 연결기가 제공되는 도 3에 도시된 컨쥬게이트와 구분된다. 에스테르 연결기는 생리학적 조건 하에 가수분해된다. 폴리에틸렌 글리콜의 다른 관능성 활성화된 형태가 본 발명의 실시태양에서 고려되고, 사관능성 활성화된 PEG를 다중-아미노 PEG와 반응시켜 형성된 컨쥬게이트도 포함된다. 일부 실시태양에서, 컨쥬게이트는 에테르 및 아미드 연결기를 모두 포함한다. 이들 연결기는 생리학적 조건 하에 안정하다.
PEG의 다른 기능적으로 활성화된 형태는 PEG 숙신이미딜 숙신아미드 (SSA-PEG)로서 칭한다. 실시태양은 상기 화합물의 사관능성 활성화된 형태 및 이를 다중-아미노 PEG와 반응시켜 얻은 반응 산물을 포함한다. 상기 화합물 및 관련 화합물은 또한 본 발명의 실시태양에 따른 조성물에서 사용될 수 있다. 실시태양은 또한 앞서 설명된 에테르 연결기와 같이 덜 가수분해되고, 따라서 에스테르 연결기보다 더 안정한 "아미드" 연결기를 포함하는 컨쥬게이트를 포함한다. PEG의 또다른 활성화된 형태는 PEG 숙신이미딜 카르보네이트 (SC-PEG)로서 칭하는 화합물 실시태양에서 제공된다. 실시태양은 사관능성 활성화된 SC-PEG 및 이를 다중-아미노 PEG와 반응시켜 형성된 컨쥬게이트를 포함한다.
상기 논의한 바와 같이, 본 발명의 실시태양에서 사용하기 위한 활성화된 폴리에틸렌 글리콜 유도체는 반응기로서 숙신이미딜기를 함유할 수 있다. 그러나, 상이한 활성화 기가 PEG 분자의 길이를 따른 부위들에 부착될 수 있다. 예를 들어 PEG는 관능성 활성화된 PEG 프로피온 알데히드 (A-PEG)를 형성하도록 유도체화될 수 있다. 실시태양은 사관능성 활성화된 형태, 및 A-PEG의 다중-아미노 PEG와의 반응에 의해 형성된 컨쥬게이트를 포함한다. 연결기는 -(CH2)m-NH- 연결기 (여기서, m = 1-10)로 칭할 수 있다.
또다른 형태의 활성화된 폴리에틸렌 글리콜은 관능성 활성화된 PEG 글리시딜 에테르 (E-PEG)이다. 실시태양은 사관능성 활성화된 화합물, 및 이를 다중-아미노 PEG와 반응시켜 형성된 컨쥬게이트를 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜의 다른 활성화된 유도체는 관능성 활성화된 PEG-이소시아네이트 (I-PEG)이다. 실시태양은 이를 다중-아미노 PEG와 반응시켜 형성된 컨쥬게이트를 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜의 다른 활성화된 유도체는 관능성 활성화된 PEG-비닐술폰 (V-PEG)이다. 실시태양은 이를 다중-아미노 PEG와 반응시켜 형성된 컨쥬게이트를 포함한다.
본 발명의 조성물 및 다른 실시태양에 사용하기 위한 다관능성 활성화된 폴리에틸렌 글리콜은 숙신이미딜기를 함유하는 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어 SG-PEG 및 SE-PEG를 포함할 수 있고, 이들은 삼관능성 또는 사관능성 활성화된 형태로 존재할 수 있다. 상기한 폴리에틸렌 글리콜의 많은 활성화된 형태는 현재 쉬어워터 폴리머스 및 유니온 카바이드 (Union Carbide, 미국 웨스트 버지니아주 사우쓰 챨스톤)로부터 상업적으로 입수가능하다.
E. 관능기를 함유하는 제1 및 제2 성분 중합체의 유도체화
특정 중합체, 예를 들어 다중산은 2개 이상의 관능기, 예를 들어 숙신이미딜기를 함유하도록 유도체화될 수 있다. 본 발명에서 사용하기 위한 다중산은 비제한적으로 트리메틸올프로판-기반 트리카르복실산, 디(트리메틸올 프로판)-기반 테트라카르복실산, 헵탄디오산, 옥탄디오산 (수베르산) 및 헥사데칸디오산 (탑식산 (thapsic acid))을 포함한다. 이들 많은 다중산은 듀퐁 케미칼 컴퍼니 (DuPont Chemical Company)로부터 상업적으로 입수가능하다.
일반적인 방법에 따라, 다중산은 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC)의 존재 하에 적절한 몰량의 N-히드록시숙신이미드 (NHS)와 반응시킴으로써 2개 이상의 숙신이미딜기를 함유하도록 화학적으로 유도체화될 수 있다.
폴리알콜, 예를 들어 트리메틸올프로판 및 디(트리메틸올 프로판)은 다양한 방법을 사용하여 카르복실산 형태로 전환될 수 있고, 이후 미국 특허 출원 08/403,358에 설명된 바와 같이 각각 삼관능성 및 사관능성 활성화된 중합체를 생산하도록 DCC의 존재 하에 NHS와 반응시켜 더욱 유도체화된다. 다중산, 예를 들어 헵탄디오산 (HOOC-(CH2)2-COOH), 옥탄디오산 (HOOC-(CH2)2-COOH) 및 헥사데칸디오산 (HOOC-(CH2)14-COOH)는 이관능성 활성화된 중합체를 생산하도록 숙신이미딜기를 첨가하여 유도체화된다.
폴리아민, 예를 들어 에틸렌디아민 (H2N-CH2CH2-NH2), 테트라메틸렌디아민 (H2N-(CH2)4-NH2), 펜타메틸렌디아민 (카다베린) (H2N-(CH2)5-NH2), 헥사메틸렌디아민 (H2N-(CH2)6-NH2), 비스(2-히드록시에틸)아민 (HN-(CH2CH2OH)2), 비스(2)아미노에틸)아민 (HN-(CH2CH2NH2)2) 및 트리스(2-아미노에틸)아민 (N-(CH2CH2NH2)3)은 다중산으로 화학적으로 유도체화될 수 있고, 이어서 다중산은 미국 특허 출원 08/403,358에 설명된 바와 같이 DCC의 존재 하에 적절한 몰량의 N-히드록시숙신이미드와 반응시킴으로써 2개 이상의 숙신이미딜기를 함유하도록 유도체화될 수 있다. 많은 이들 폴리아민은 듀퐁 케미칼 컴퍼니로부터 상업적으로 입수가능하다.
일부 실시태양에서, 제1 가교결합 가능한 성분 (예를 들어 다중-아미노 PEG)는 총 가교결합 가능한 성분 조성물의 약 0.5 내지 약 20 중량%의 농도로 존재하고, 제2 가교결합 가능한 성분은 총 가교결합 가능한 성분 조성물의 약 0.5 내지 약 20 중량%의 농도로 존재한다. 예를 들어, 총 중량이 1 g (1000 mg)인 최종 가교결합 가능한 성분 조성물은 약 5 내지 약 200 mg의 제1 가교결합 가능한 성분 (예를 들어 다중-아미노 PEG) 및 약 5 내지 약 200 mg의 제2 가교결합 가능한 성분을 함유할 수 있을 것이다.
일부 실시태양에서, 제1 가교결합 가능한 성분 대 제2 가교결합 가능한 성분의 중량비는 약 20% 내지 약 80%이다. 관련 실시태양에서, 상기 비는 약 45% 내지 약 55%이다. 일부 경우에, 비는 약 50%이다. 중량비는 겔 강도 시험에 기초하여 결정된다. 제1 가교결합 가능한 성분 및 제2 가교결합 가능한 성분은 동일한 분자량을 가질 수 있다.
II . 밀봉제 매트릭스 조성물에서 사용하기 위한 히드로겔 형성 성분
본 발명에 따라 사용하기 위한 히드로겔 형성 성분은 본원에 참고로 포함된 미국 특허 4,640,834; 5,209,776; 5,292,362; 5,714,370; 6,063,061; 및 6,066,325에서 논의된 재흡수성 생체적합성 분자 가교결합된 겔 및 히드로겔을 포함할 수 있다. 상기 특허에 기재된 기술에 의해 제조된 물질은 지혈제로서 사용하기 위한 트롬빈 용액과의 혼합물용 키트 내에 백스터 헬쓰케어 코퍼레이션 (Baxter Healthcare Corporation)으로부터 FLOSEAL 상표로 상업적으로 입수가능하다. 별법으로, 임의의 수화가능한 가교결합된 중합체는 본 발명에서 히드로겔 형성 성분으로서 사용될 수 있다. 예를 들어 알기네이트, 아가로스, 젤라틴 (예를 들어, SURGIFOAM™ 분말), 또는 다른 합성 탄수화물 또는 단백질-기반 수화가능한 가교결합된 중합체가 사용될 수 있다. 유용한 히드로겔 형성 성분의 1차 특징은 생체적합성, 신속한 흡수 및 유체의 보유이다. 따라서, 폴리아크릴아미드가 본 발명에서 히드로겔 형성 성분으로서 사용될 수 있지만, 많은 내부 용도에서는 그의 불량한 생체적합성으로 인해 덜 바람직할 것이다. 종종, 히드로겔 형성 성분으로서 사용하기 위한 수화가능한 가교결합된 중합체는 입도가 약 70 내지 약 300 마이크로미터이고, pH가 약 6.8 내지 약 9.5이다. 히드로겔 형성 성분은 특히 밀봉제 매트릭스가 힘, 압력 하에 놓이거나 희석될 때 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분에 기계적 안정성을 제공할 수 있다.
일부 실시태양에서, 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분 및 히드로겔 형성 성분 사이의 중량비는 약 28% 내지 약 42% w/w이다. 일부 경우에, 조성물은 조성물의 총 질량의 약 5% 내지 약 75%인 농도의 조합된 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분 및 조성물의 총 질량의 약 95% 내지 약 25%인 농도의 히드로겔 형성 성분을 함유할 수 있다. 이와 관련하여, 조성물은 조성물의 총 질량의 약 5% 내지 약 40%인 농도의 조합된 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분 및 조성물의 총 질량의 약 95% 내지 약 60%인 농도의 히드로겔 형성 성분을 함유할 수 있다. 이와 유사하게, 조성물은 조성물의 총 질량의 약 10% 내지 약 30%인 농도의 조합된 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분 및 조성물의 총 질량의 약 90% 내지 약 70%인 농도의 히드로겔 형성 성분을 함유할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 약 20%의 조합된 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분 및 약 80%의 히드로겔 형성 성분을 함유할 수 있다. 일부 실시태양에서, 조합된 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분 조성물은 50:50%의 고정된 중량비를 가질 수 있고, 조합된 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분 조성물 대 히드로겔 형성 성분의 w/w 비율은 약 20% 내지 약 30%일 수 있다. 조합된 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분 조성물 대 히드로겔 형성 성분의 w/w 비율은 겔 강도/부착 시험에 기반하여 선택될 수 있다. 히드로겔 형성 성분은 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분이 중합반응하도록 하는 반건조 표면을 제공하기 위해 흡수제로서 작용할 수 있다. 본 발명의 실시태양은 가교결합 가능한 성분 및 히드로겔 형성 성분을 상기 비에 따른 양으로 포함하는 무수 밀봉제 매트릭스 조성물 키트를 포함한다.
일부 실시태양에 따르면, 용어 "생체적합성"은 국제 표준화 기구 (International Organization for Standardization; NAMSA, 미국 오하이오주 노쓰우드)에서 발표된 표준 #ISO 10993-1의 기준에 부합하는 물질을 나타낸다. 일부 실시태양에 따르면, 용어 "재흡수성"은 환자의 신체 내의 표적 부위 내로 직접 놓일 때 (유방 이식물과 같은 이식물 장치 내에서 보호되지 않고) 1년 이내, 대체로 1 내지 120일의 기간에 걸쳐 분해되거나 가용화되는 조성물을 나타낸다. 재흡수 및 분해를 측정하기 위한 프로토콜은 공지되어 있다. 일부 실시태양에 따르면, 용어 "분자 가교결합된"은 원소, 기 또는 화합물로 이루어진 가교에 의해 부착되는 중합체 분자 (즉, 개별 사슬)을 포함하는 물질을 나타내고, 여기서 중합체 분자의 백본 원자는 주요 화학 결합에 의해 연결된다. 가교결합은 아래에 보다 상세히 설명할 바와 같이 다양한 방식으로 일어날 수 있다.
일부 실시태양에 따르면, 용어 "히드로겔"은 아래에 보다 상세히 규정된 생물학적 또는 비-생물학적 중합체가 물 또는 수성 버퍼를 흡수하는 단일 상 수성 콜로이드를 포함하는 조성물을 포함한다. 히드로겔은 다수의 하위-네트워크를 포함할 수 있고, 여기서 각각의 하위-네트워크는 수화 정도에 따르고 상기 기재된 범위 내에 있는 치수를 갖는 분자 가교결합된 히드로겔이다. 종종, 히드로겔에는 물이 거의 또는 전혀 없을 것이고, 즉, 물은 단순 여과에 의해 히드로겔로부터 제거될 수 없다.
"팽윤%"는 (습윤 중량 - 건조 중량)/건조 중량 x 100으로서 규정될 수 있고, 여기서 습윤 중량은 습윤제가 예를 들어 여과에 의해 물질의 외부로부터 가능한 한 완전히 제거된 후 측정되고, 건조 중량은 습윤제를 증발시키기에 충분한 시간 동안 승온에, 예를 들어 120℃에서 2시간 동안 노출시킨 후 측정된다.
"평형 팽윤"은 수화가능한 가교결합된 중합체 물질을 습윤 물질 내에 함수량이 일정해지기에 충분한 시간, 대개 18 내지 24시간 동안 침액시킨 후 평형에서의 팽윤%로서 규정될 수 있다.
"표적 부위"는 대개 밀봉제 매트릭스 조성물이 전달될 위치, 대체로 조직의 갈라진 틈 또는 결손이다. 종종, 표적 부위는 관심 조직 위치일 것이지만, 일부 경우에 밀봉제 매트릭스 조성물은 예를 들어, 물질이 적소에서 팽윤하여 관심 위치를 덮을 때 관심 위치 근처의 위치에 투여되거나 분배될 수 있다.
본 발명의 적어도 일부 실시태양에서 히드로겔 형성 성분으로서 사용하기 위한 수화가능한 가교결합된 중합체는 생물학적 및 비-생물학적 중합체로부터 형성될 수 있다. 적합한 생물학적 중합체는 단백질, 예를 들어 젤라틴, 가용성 콜라겐, 알부민, 헤모글로빈, 카제인, 피브리노겐, 피브린, 피브로넥틴, 엘라스틴, 케라틴, 라미닌 및 그의 유도체 및 조합물을 포함한다. 가용성 비-섬유성 콜라겐이 유사하게 적합하다. 예시적인 젤라틴 제제를 아래에 기재한다. 다른 적합한 생물학적 중합체는 다당류, 예를 들어 글리코사미노글리칸 (예를 들어, 히알루론산 및 콘드로이틴 술페이트), 전분 유도체, 자일란, 셀룰로스 유도체, 헤미셀룰로스 유도체, 아가로스, 알기네이트, 키토산 및 그의 유도체 및 조합물을 포함한다. 적합한 비-생물학적 중합체는 2개의 기전 중 하나, 즉 (1) 중합체 백본의 파괴 또는 (2) 수용해도를 일으키는 측쇄의 분해에 의해 분해가능하도록 선택될 수 있다. 예시적인 비-생물학적 중합체는 합성 중합체, 예를 들어 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 수지, 폴리락티드-글리콜리드, 폴리카프로락톤, 폴리옥시에틸렌 및 그의 유도체 및 조합물을 포함한다.
히드로겔 형성 성분으로서 사용하기 위한 수화가능한 가교결합된 중합체 분자는 수성 히드로겔을 형성하기에 적합한 임의의 방식으로 가교결합될 수 있다. 예를 들어, 이들 중합체 분자는 2개 이상의 중합체 분자 사슬에 공유 부착하는 2- 또는 다중-관능성 가교결합제를 사용하여 가교결합될 수 있다. 예시적인 2관능성 가교결합제는 알데히드, 에폭시, 숙신이미드, 카르보디이미드, 말레이미드, 아지드, 카르보네이트, 이소시아네이트, 디비닐 술폰, 알콜, 아민, 이미데이트, 안히드라이드, 할라이드, 실란, 디아조아세테이트, 아지리딘 등을 포함한다. 별법으로, 가교결합은 다른 측쇄 또는 모이어티와 반응하여 가교결합을 형성할 수 있도록 중합체 상의 측쇄 또는 모이어티를 활성화시키는 산화제 및 다른 물질, 예를 들어 퍼요오데이트를 사용함으로써 달성할 수 있다. 추가의 가교결합 방법은 측면 중합체를 활성화시켜 가교결합 반응을 허용시키도록 중합체를 방사선, 예를 들어 감마선에 노출시키는 것을 포함한다. 탈열수 (dehydrothermal) 가교결합 방법이 또한 적합하다. 젤라틴의 탈열수 가교결합은 이를 승온, 일반적으로 120℃에서 적어도 8시간 동안 유지함으로써 달성할 수 있다. 평형에서 팽윤%의 하락으로 명백해지는 바와 같이 가교결합 정도를 증가시키는 것은 유지 온도를 상승시키거나, 유지 시간의 지속 시간을 연장하거나, 둘의 조합에 의해 달성할 수 있다. 감압 하의 조작은 가교결합 반응을 가속화시킬 수 있다. 젤라틴 분자를 가교결합시키기 위한 바람직한 방법을 아래에서 설명한다.
히드로겔은 히드로겔의 전성 (malleability), 가요성 및 분해 속도를 증가시키기 위해 가소제를 포함할 수 있다. 가소제는 알콜, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨 또는 글리세롤일 수 있다. 종종, 가소제는 분자량이 약 200 내지 1000 D이거나, 분자량이 약 400 D인 폴리에틸렌 글리콜일 것이다. 가소제는 히드로겔 내에 중합체 조성물의 약 0.1 중량% 내지 약 30 중량%, 바람직하게는 1 중량% 내지 5 중량%로 존재할 수 있다. 가소제는 대개 조성물 (가소제 없이)의 10 중량% 초과의 높은 고체 함량을 갖는 히드로겔과 함께 사용하기 위해 특히 유익할 수 있다.
분자 가교결합된 젤라틴을 생산하기 위한 예시적인 방법은 다음과 같다. 젤라틴을 얻고, 수성 버퍼 내에 넣어 대개 고체 함량이 약 1 중량% 내지 약 70 중량%, 또는 약 3 중량% 내지 약 10 중량%인 비-가교결합된 겔을 형성한다. 젤라틴은 대개 글루타르알데히드 (예를 들어 0.01% 내지 0.05% w/w, 철야 0℃ 내지 15℃에서 수성 버퍼 내에서), 과요오드산나트륨 (예를 들어 0.05 M, 0℃ 내지 8℃에서 48시간 동안 유지됨) 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 ("EDC") (예를 들어, 0.5% 내지 1.5% w/w, 철야 실온에서)에 노출시킴으로써, 또는 약 0.3 내지 3 메가라드의 감마 또는 전자빔 방사선에 노출시킴으로써 가교결합된다. 별법으로, 젤라틴 입자는 알콜, 예를 들어 메틸 알콜 또는 에틸 알콜 내에 약 1 중량% 내지 약 70 중량% 또는 약 3 중량% 내지 약 10 중량%의 고체 함량으로 현탁시키고, 가교결합제, 대개 글루타르알데히드 (예를 들어, 0.01% 내지 0.1% w/w, 철야 실온에서)에 노출시켜 가교결합시킬 수 있다. 알데히드의 경우에, pH는 대개 약 6 내지 약 11 또는 약 7 내지 약 10으로 유지된다. 글루타르알데히드와 가교결합시킬 때, 가교결합은 예를 들어 수소화붕소나트륨을 사용한 처리에 의한 후속적 환원에 의해 안정화시킬 수 있는 쉬프 (Schiff) 염기를 통해 형성된다. 가교결합 후에, 생성되는 과립을 물 내에 세척하고, 임의로 알콜 내에 세정하고, 건조시키고, 목적하는 버퍼 및 pH를 갖는 수성 매질 내에 목적하는 수화 정도로 재현탁시킬 수 있다. 이어서, 생성되는 히드로겔을 이하에 보다 상세히 설명된 바와 같이 본 발명의 어플리케이터 (applicator) 내에 로딩할 수 있다. 별법으로, 히드로겔은 가교결합 전에 또는 후에 기계적으로 붕괴될 수 있고, 이는 또한 이하에 보다 상세히 설명된다.
평형 팽윤%가 약 400% 내지 약 1300% 또는 약 600% 내지 약 950%인 분자 가교결합된 젤라틴 조성물을 생산하기 위한 예시적인 방법은 다음과 같다. 젤라틴을 얻고, 용액 중에 가교결합제 (종종 글루타르알데히드, 대개 0.01% 내지 0.1% w/w의 농도에서)를 함유하는 수성 버퍼 (대개 pH 약 6 내지 약 17, 또는 pH 약 7 내지 약 10에서) 내에 넣어 대개 고체 함량이 1 중량% 내지 70 중량%, 대체로 3 중량% 내지 10 중량%인 겔을 형성한다. 겔을 잘 혼합하고, 가교결합이 일어남에 따라 0 내지 15℃에서 철야 유지한다. 이어서, 이를 탈이온수로 3회, 알콜 (바람직하게는 메틸 알콜, 에틸 알콜 또는 이소프로필 알콜)로 2회 세정하고, 실온에서 건조시킨다. 임의로, 가교결합을 더욱 안정화시키기 위해 겔을 수소화붕소나트륨으로 처리할 수 있다. 일부 경우에, 히드로겔 형성 성분은 예를 들어 매우 많은 글리신 잔기 (예를 들어, 3개의 배열된 모든 세번째 잔기 중 1개), 프롤린 잔기 및 4-히드록시프롤린 잔기를 갖는 젤라틴을 포함할 수 있다. 예시적인 젤라틴 서브유닛을 도 5에 제시한다. 젤라틴 실시태양은 글리신 21%, 프롤린 12%, 히드록시프롤린 12%, 글루탐산 10%, 알라닌 9%, 아르기닌 8%, 아스파르트산 6%, 라이신 4%, 세린 4%, 류신 3%, 발린 2%, 페닐알라닌 2%, 트레오닌 2%, 이소류신 1%, 히드록시라이신 1%, 메티오닌 및 히스티딘 < 1% 및 타이로신 < 0.5%의 아미노산 조성을 갖는 분자를 포함한다. 도 6은 밀봉제 조성물에서 히드로겔 형성 성분으로서 유용한 단편화된 가교결합된 중합체 겔 실시태양의 팽윤%와 고체% 사이의 상호관계를 보여준다.
분자 가교결합된 히드로겔은 바람직하게는 히드로겔 형성 성분으로서 사용하기 전에 배치 (batch) 공정으로 기계적으로 붕괴된다. 상기 기계적 붕괴 단계의 1차 목적은 전달되는 공간을 충전하고 채우는 능력을 향상시키는 크기의 히드로겔의 다수의 서브유닛을 생성시키기 위한 것이다. 기계적으로 붕괴시키지 않으면, 분자 가교결합된 히드로겔은 처리되는 불규칙한 형상의 표적 공간에 맞추고 충전하는데 어려울 것이다. 히드로겔을 보다 작은 크기의 서브유닛으로 파괴함으로써, 가교결합된 히드로겔의 기계적 통합성 및 지속성을 보유하면서 상기 공간은 훨씬 더 효율적으로 충전될 수 있다.
히드로겔의 중합체 사슬의 분자 가교결합은 그의 기계적 붕괴 전에 또는 후에 수행될 수 있다. 히드로겔은 히드로겔 조성물이 상기 기재된 크기가 0.01 mm 내지 5.0 mm인 서브유닛으로 파괴되는 동안 혼합과 같은 배치 작업으로 기계적으로 붕괴될 수 있다. 다른 배치 기계적 붕괴 과정은 히드로겔을 히드로겔의 파괴 항복 응력 (yield stress)을 초과하는 수준으로 압축하거나 신장시키거나 전단 변형시키는 균질화기 (homogenizer) 또는 혼합기를 통해 또는 펌프를 통해 펌핑하는 것을 포함한다. 일부 경우에, 중합체 조성물을 압출하면 히드로겔을 실질적으로 연속 네트워크, 즉 원래 히드로겔 매스 (mass)의 치수에 이르는 네트워크로부터 상기 기재된 범위의 치수를 갖는 하위-네트워크 또는 서브유닛의 집단으로 전환시킨다.
현재 바람직한 실시태양에서, 수화가능한 가교결합된 중합체는 초기에 (예를 들어 분무 건조에 의해) 제조되고/되거나, 가교결합하기 전에, 종종 대체로 히드로겔을 형성하기 위해 수화하기 전에 기계적으로 붕괴될 수 있다. 수화가능한 가교결합된 중합체는 대체로 작은 범위 내에 좁게 한정된 목적하는 크기의 입자를 제공하도록 추가로 분쇄함으로써 붕괴될 수 있는 미분할된 또는 분말화된 건조 고체로서 제공될 수 있다. 추가의 크기 선택 및 변형 단계, 예를 들어 체질, 사이클론 분류 등을 또한 수행할 수 있다. 아래에 설명된 예시적인 젤라틴 물질에 대해, 건조 입도는 바람직하게는 약 0.01 mm 내지 약 1.5 mm, 보다 바람직하게는 약 0.05 mm 내지 약 1.0 mm이다. 예시적인 입도 분포는 약 95 중량% 초과의 입자가 약 0.05 mm 내지 약 0.7 mm 내에 있도록 하는 것일 것이다. 중합체 출발 물질을 분쇄하기 위한 방법은 균질화, 연마, 액적형성 (coacervation), 밀링 (milling), 제트 밀링 등을 포함한다. 또한, 분말화된 중합체 출발 물질은 분무 건조에 의해 형성될 수 있다. 입도 분포는 통상적인 기술, 예를 들어 체질, 응집, 추가의 연마 등에 의해 더욱 제어되고 정련될 수 있다.
이어서, 무수 분말화된 고체를 본원에 설명된 바와 같이 수성 버퍼 내에 현탁하고, 가교결합시킬 수 있다. 다른 경우에, 수화가능한 가교결합된 중합체를 수성 버퍼 내에 현탁하고, 가교결합시킨 후, 건조시킬 수 있다. 이어서, 가교결합되고 건조된 중합체를 붕괴시킬 수 있고, 붕괴된 물질을 후속적으로 수성 버퍼 내에 재현탁시킬 수 있다. 모든 경우에, 생성되는 물질은 상기 기재된 치수의 개별 하위-네트워크를 갖는 가교결합된 히드로겔을 포함한다.
히드로겔 형성 성분으로서 유용한 수화가능한 가교결합된 중합체는 기계적 붕괴 후에 일반적으로 재흡수성일 것이다. 즉, 이들은 환자의 신체 내에서 그들의 초기 적용 후 1년 미만, 대체로 1 내지 120일, 바람직하게는 1 내지 90일, 보다 바람직하게는 2 내지 30일의 기간 내에 생분해될 것이다. 재흡수를 위해 요구되는 시간을 측정하는 기술은 공지되어 있다.
III . 밀봉제 매트릭스 조성물의 일군의 실시태양의 제조 및 용도: 다공성 매트릭스 및 수화가능한 가교결합된 중합체의 조합
본 발명에 따른 조성물은 가교결합하여 틈이 있는 다공성 매트릭스를 형성할 수 있는 제2 가교결합 가능한 성분과 조합된 제1 가교결합 가능한 성분을 포함하고, 이는 수화되어 적어도 일부의 틈을 충전하도록 히드로겔을 형성할 수 있는 수화가능한 가교결합된 중합체와 조합된다. 본 발명의 조성물은 (1) 제1 및 제2 성분 (즉, 다공성 매트릭스); 및 (2) 수화가능한 가교결합된 중합체를 변경시키는 것에 관하여 상기 논의된 각각의 용도를 포함하는 다양한 생물의학 용도에 사용될 수 있음이 이해될 것이다. 예를 들어, 상기 조성물은 혈액에 대한 신속한 물리적 장벽을 형성함으로써 출혈을 중지 또는 억제하기 위해 기계적 밀봉제로서 작용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 일부 실시태양은 직접적인 "지혈" 효과 (예를 들어, 응혈 케스케이드 상의 생화학적 효과; 응혈 개시제를 포함하는) 없이 결과를 제공할 수 있다.
히드로겔 형성 성분은 (예를 들어, 혈액 및 다른 유체 및 조직에 대한) 흡수제로서 역할을 할 수 있다. 혈액을 흡수함으로써, 히드로겔 형성 성분은 보다 고농도의 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분이 처리 부위에서 유지되도록 보장할 수 있고, 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분이 서로 및 주위 조직에 가교결합하기 위한 반건조 표면이 제공되도록 보장할 수 있다. 일부 실시태양에서, 제1 및 제2 성분은 히드로겔 형성 성분이 혈액을 흡수하는 것과 동시에 가교결합할 수 있다. 상기 흡수 및 가교결합은 수초 내에 일어날 수 있고, 생성되는 밀봉제 매트릭스 장벽은 30분 내지 1시간에서 전체 강도에 도달할 수 있다.
일반적으로, 밀봉제 매트릭스 조성물은 예를 들어, 히드로겔 형성 성분 중에 일부 최소 함습량이 존재할 수 있지만 "건조한" 상태이다. 일부 경우에, 적용하기 전에 수화가능한 가교결합된 중합체를 부분적으로 예비-수화하는 것이 가능하지만, 생리학적 pH보다 더 높은 pH에서, 또는 표적 부위에 적용하기 전에 제1 및 제2 성분이 가교결합을 형성하는 것을 방지할 다른 조건 하에 그렇게 하는 것이 필요할 수 있다. 종종, 밀봉제 매트릭스 조성물은 분말화된 또는 융합된-케이크 형태로 존재할 것이다.
밀봉제 매트릭스 조성물의 제조에 사용되는 제1 성분 및 제2 성분의 농도는 사용된 특정 가교결합 가능한 성분의 종류 및 분자량과 목적하는 최종 사용 용도를 포함한 많은 인자에 따라 상이할 수 있다. 일부 실시태양에서, 제1 및 제2 성분 대 히드로겔 형성 성분의 중량비는 10 - 50% w/w, 15-45% w/w, 20-42% w/w, 30 - 40% w/w 및 28 내지 약 42% w/w이다. 일부 실시태양에서, 제1 및 제2 중합체의 입도는 약 50 내지 약 90 마이크로미터일 수 있다. 일부 실시태양에서, 수화가능한 가교결합된 중합체의 입도는 약 250 내지 약 400 마이크로미터일 수 있다.
일부 실시태양에서, 제1 및 제2 성분은 건조한 입자 또는 분말 형태로서 제공될 수 있다. 상기 형태에서, 제1 및 제2 성분은 함께 혼합될 수 있고, 추가로 또한 건조한 입자 또는 분말 형태의 히드로겔 형성 성분과 추가로 혼합될 수 있다. 성분들의 혼합은 임의의 기계적 혼합 수단, 예를 들어 밀링 블레이드 혼합에 의해 달성할 수 있다. 이어서, 생성되는 건조한 분말 밀봉제 매트릭스 조성물을 다양한 용기, 예를 들어, 카튼 (carton), 엔벨롭 (envelop), 자아 (jar) 등 내에 포장할 수 있다. 혼합 및 충전은 무균 조건 하에 이루어질 수 있거나, 밀봉제 매트릭스 조성물은 예를 들어, 감마선 조사에 의해 포장 후 멸균될 수 있다. 이후, 본 발명의 무수 분말 실시태양은 사용을 위해 준비된다. 제1 및 제2 가교결합 가능한 중합체는 생리학적 조건 하에 (예를 들어, 혈액 pH) 가교결합하도록 반응할 것이고, 따라서, 조성물의 3개의 성분 밀봉제 매트릭스 조성물은 충분한 수화 체액이 존재한다면 조직 결손을 밀봉하도록 목적하는 부위에 건조한 형태로 직접 적용될 수 있다. 따라서, 분말화된 밀봉제 매트릭스 조성물은 단순히 조직 결손 표적 부위 상으로 및 내로 부어지고, 밀봉제 매트릭스 장벽이 형성할 때까지 (예를 들어, 거즈 패드 또는 수술 장갑을 사용하여) 제자리에 유지될 수 있다. 이는 다양한 조직 결손 크기에 맞추어 사용될 수 있는 즉시 사용 (ready-to-use) 제품이 요망되는 외상 상황 (예를 들어, 응급실 또는 전쟁터에서)에 특히 유용하고 편리하다.
다른 실시태양에서, 제1 및 제2 성분 및 히드로겔 형성 성분은 지지체 또는 배킹 (backing) 상에 고정되어 "밀봉제 매트릭스 패드"를 형성할 수 있다. 상기 실시태양에서, 지지체, 예를 들어 콜라겐 스폰지가 제공된 후, 밀봉제 매트릭스 조성물이 사용을 위해 지지체 상에 고정된다. 밀봉제 매트릭스 조성물은 조직, 유기 물질 및 합성 물질과 쉽게 결합하므로, 상기 실시태양은 밀봉제 매트릭스 조성물을 적용하기 위해 보다 쉽게 취급되는 지지체를 사용할 수 있는 점에서 유리할 수 있다. 효과적인 밀봉제 매트릭스 장벽을 생성하기 위해 비교적 소량의 밀봉제 매트릭스 조성물이 요구된다는 사실로 인해, 밀봉제 매트릭스 조성물의 비교적 얇은 층이 지지체에 고정될 수 있다. 예를 들어, 아래의 실시예에서, 표면 상에 고정된 단지 약 0.5 - 1.0 g의 밀봉제 매트릭스 조성물이 매우 우수한 지혈 특성을 갖는 3 cm x 3 cm 패드를 생성하였다. 외과 분야의 숙련인이 이해할 바와 같이, 상기 실시태양은 조직 결손의 크기가 예상되는 상황에서 및 분말에 비해 개선된 취급 특성이 요망될 때에 바람직하다. 무수 분말 실시태양처럼, 밀봉제 매트릭스 조성물의 밀봉제 매트릭스 패드 실시태양은 가교결합 가능한 성분이 가교결합될 때까지 패드의 밀봉제 매트릭스 조성물 측면을 조직 결손에 압박함으로써 더욱 제조하지 않고 조직 결손에 직접 적용될 수 있다.
본 발명의 밀봉제 매트릭스 패드 실시태양을 위한 지지체는 임의의 생체적합성 물질일 수 있다. 콜라겐 지지체는 본원에서 상세히 설명되지만, 지지체를 위한 다른 물질을 사용할 수 있다. 예를 들어, 생체적합성인 다른 단백질 또는 다당류 지지체 물질을 사용할 수 있다. 이들 지지체 물질은 생체 내에서 밀봉제 매트릭스 장벽과 대략 동일한 속도로 분해될 수 있거나, 밀봉제 매트릭스 장벽과 상이한 속도로 분해될 수 있거나. 콜라겐 스폰지 및 이들의 제조는 외과 분야에 잘 알려져 있고, 콜라겐의 제조 및 취급은 아래에 충분히 설명한다. 이와 마찬가지로, 피브린으로부터 제조된 스폰지를 사용할 수 있다. 탄수화물 기반 물질, 예를 들어 셀룰로스 (외부 용도에) 또는 키토산을 또한 사용할 수 있다. 또한, 생체적합성 및 생분해성 합성 중합체를 사용할 수 있다. 외과 분야의 숙련인은 스폰지 이외의 형태가 본 발명의 밀봉제 매트릭스 패드 실시태양에서 지지체에 사용될 수 있음을 알 것이다. 예를 들어, 콜라겐 또는 다른 물질의 시트 또는 필름을 사용할 수 있다. 또한, 지지체는 조직 결손의 형상에 보다 밀접하게 가까울 패드를 제공하기 위해 임의의 유용한 형상, 예를 들어 원뿔, 반구, 막대, 쐐기 (wedge) 등의 형상일 수 있다. 예를 들어, 지지체로서 원뿔형 콜라겐 스폰지를 사용하는 밀봉제 매트릭스 패드는 총상을 치료하기 위해 유용할 수 있다.
일반적으로, 상기 지지체는 구조 또는 기계 성분으로서 역할을 할 것이다. 지지체는 혈액 또는 다른 액체가 지지체 내로 침투하여 조성물과의 접촉이 증가하도록 일정 정도의 다공성을 가질 수 있다. 상기 구성체는 팽윤 인수가 약 1.3X 내지 약 1.5X일 수 있고, 따라서 수술 용도에 이상적일 수 있다. 예를 들어 스폰지에 지지된 조성물은 과도한 팽윤이 뇌에 원치 않는 압력을 가할 수 있는 경우에 뇌막을 밀봉하기 위해 신경수술에서 사용할 수 있다. 일반적으로, 지지체는 전형적인 조직 결손에 일치하도록 충분히 가요성이어야 하고, 수술 환경에서 우수한 취급성을 가져야 한다.
밀봉제 매트릭스 조성물은 다양한 수단에 의해 지지체 상에 고정될 수 있다. 아래에 설명된 실시태양에서, 4-아암 (arm) PEG 제1 및 제2 성분 및 가교결합된 젤라틴 히드로겔 형성 성분을 함유하는 분말화된 밀봉제 매트릭스 조성물을 고정하기 위해 온화한 열이 충분하다. 상기 실시태양에서, 분말화된 밀봉제 매트릭스 조성물을 콜라겐 스폰지 상에 놓고, 60-70℃로 약 1-2분 동안 가열한다. 무수 분말 매트릭스는 상기 열에서 약간 용융되고, 이를 콜라겐 스폰지의 표면에 고정한다. 별법으로, 밀봉제 매트릭스 조성물은 결합제 또는 제약 분야에 공지된 다른 부형제를 사용하여 지지체에 고정될 수 있다. 일반적으로, 밀봉제 매트릭스 조성물을 지지체에 고정하기 위해 사용되는 기술은 밀봉제 매트릭스 조성물의 제1 및 제2 성분 및 히드로겔 형성 성분에 따라 결정될 것이다. 밀봉제 매트릭스 조성물을 지지체 상에 고정하기 위해 사용되는 방법은 생리학적 조건에 노출될 때 가교결합하는 제1 및 제2 성분, 또는 생물학적 유체를 흡수하는 히드로겔 형성 성분의 능력의 능력을 상당히 감소시키지 않아야 한다.
다른 실시태양에서, 밀봉제 매트릭스 조성물은 지지체를 사용하지 않고 시트 또는 필름으로 형성될 수 있다. 밀봉제 매트릭스 조성물의 상기한 형성은 밀봉제 매트릭스 조성물을 밀봉제 매트릭스 패드 실시태양을 위한 지지체에 고정하기 위해 상기 설명된 방법을 사용하여 달성할 수 있다.
IV . 밀봉제 매트릭스 조성물에 추가의 성분의 첨가
본 발명의 추가의 실시태양에서, 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분 및 히드로겔 형성 성분 이외의 성분이 본 발명의 밀봉제 매트릭스 조성물에 첨가될 수 있다. 일반적으로, 이들 추가의 성분은 제1 및 제2 및 히드로겔 형성 성분과 건조한 형태로 혼합될 수 있다. 추가의 성분은 추가의 기계적 강도를 추가하거나, 특정 용도를 위한 본 발명의 밀봉제 매트릭스 조성물의 효율을 개선할 수 있다. 예를 들어, 불투명하고 비섬유성 콜라겐보다 덜 점착성이기 때문에 섬유성 콜라겐은 때때로 생체접착제 조성물에 사용하기 위해 덜 바람직할 수 있다. 그러나, 미국 특허 5,614,587에 개시된 바와 같이, 섬유성 콜라겐, 또는 비섬유성 콜라겐과 섬유성 콜라겐의 혼합물은 생체 내에서 장기 지속하도록 의도되는 접착제 조성물에 사용하기 위해 바람직할 수 있다. 다양한 탈아세틸화 및/또는 탈술페이트화 글리코사미노글리칸 유도체는 콜라겐에 대해 상기 설명한 것과 유사한 방식으로 조성물 내로 도입될 수 있다.
자연 발생 단백질, 예를 들어 콜라겐 및 다양한 자연 발생 다당류, 예를 들어 글리코사미노글리칸의 유도체가 본 발명의 제1 및 제2 성분이 생리학적 조건 하에 반응하여 가교결합할 때 밀봉제 매트릭스 장벽 내로 도입될 수 있다. 이들 다른 성분이 또한 합성 중합체 상의 관능기와 반응할 관능기를 함유할 때, 표적 부위에서 제1 및 제2 성분의 가교결합 동안 이들의 존재는 가교결합된 합성 중합체-자연 발생 중합체 매트릭스를 형성할 것이다. 특히, 자연 발생 중합체 (단백질 또는 다당류)도 친핵기, 예를 들어 1차 아미노기를 함유할 때, 제2 가교결합 가능한 성분 상의 친전자기는 이들 성분 상의 1차 아미노기뿐만 아니라 제1 가교결합 가능한 성분 상의 친핵기와 반응하여, 이들 다른 성분을 밀봉제 매트릭스 장벽의 일부가 되도록 할 것이다.
일반적으로, 글리코사미노글리칸은 제2 가교결합 가능한 성분 상의 친전자기와 반응하기 위해 이용가능한 1차 아미노기를 함유하도록 대개 탈아세틸화, 탈황 또는 둘 모두에 의해 화학적으로 유도체화된다. 상기 언급된 방법 중 하나 또는 둘 모두에 따라 유도체화될 수 있는 글리코사미노글리칸은 히알루론산, 콘드로이틴 술페이트 A, 콘드로이틴 술페이트 B (더마탄 술페이트), 콘드로이틴 술페이트 C, 키틴 (키토산으로 유도체화될 수 있다), 케라탄 술페이트, 케라토술페이트 및 헤파린을 포함한다. 탈아세틸화 및/또는 탈황에 의한 글리코사미노글리칸의 유도체화, 및 생성되는 글리코사미노글리칸 유도체의 합성 친수성 중합체와의 공유 결합은 그 내용이 본원에 참고로 포함된 공동으로 양도된 미국 특허 5,510,418에 보다 상세하게 기재되어 있다.
이와 유사하게, 제2 가교결합 가능한 성분 상의 친전자기는 특정 자연 발생 단백질의 라이신 잔기 상의 1차 아미노기 또는 시스테인 잔기 상의 티올기와 반응할 수 있다. 라이신-풍부 단백질, 예를 들어 콜라겐 및 그의 유도체는 합성 중합체 상의 친전자기와 특히 반응성이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "콜라겐"은 조직으로부터 추출되거나 재조합 방식으로 제조된 콜라겐, 콜라겐 유사체, 콜라겐 유도체, 변형 콜라겐 및 변성 콜라겐, 예를 들어 젤라틴을 포함하고 이로 제한되지 않는, 임의의 공급원으로부터의 임의의 종류의 콜라겐을 포함하는 것으로 의도된다. 콜라겐의 합성 친수성 중합체에의 공유 결합은 공동으로 양도된 미국 특허 5,162,430 (1992년 11월 10일 등록, Rhee et al.)에 상세히 기재되어 있다.
일반적으로, 임의의 공급원으로부터의 콜라겐이 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있고; 예를 들어 콜라겐은 인간 또는 다른 포유동물 공급원, 예를 들어 소 또는 돼지 진피와 인간 태반으로부터 추출되고 정제될 수 있거나, 재조합 방식으로 또는 다른 방식으로 제조될 수 있다. 소 피부로부터의 용액 내에서 정제된 실질적으로 비-항원성 콜라겐의 제조는 당업계에 잘 공지되어 있다. 미국 특허 5,428,022 (1995년 6월 27일 등록, Palefsky et al.)에서는 인간 태반으로부터 콜라겐을 추출하고 정제하는 방법을 개시한다. 미국 특허 5,667,839에서는 유전자 도입 (transgenic) 소를 포함한 유전자 도입 동물의 유즙 내에서 재조합 인간 콜라겐을 생산하는 방법을 개시한다. 본원에서 사용될 때 용어 "콜라겐" 또는 "콜라겐 물질"은 가공되거나 달리 변형된 것을 포함한 모든 형태의 콜라겐을 나타낸다.
타입 I, II, III, IV 또는 이들의 임의의 조합을 포함하고 이로 제한되지 않는 임의의 종류의 콜라겐이 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있지만, 타입 I이 종종 바람직하다. 아텔로펩티드 (atelopeptide) 또는 텔로펩티드-함유 콜라겐이 사용될 수 있지만; 이종성 공급원으로부터의 콜라겐, 예를 들어 소 콜라겐이 사용될 때, 텔로펩티드-함유 콜라겐에 비해 감소된 면역원성 때문에 아텔로펩티드 콜라겐이 종종 바람직하다.
열, 방사선 조사 또는 화학적 가교결합과 같은 방법에 의해 앞서 가교결합되지 않은 콜라겐이 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있고, 앞서 가교결합된 콜라겐이 또한 사용될 수 있다. 비-가교결합된 아텔로펩티드 섬유성 콜라겐은 콜라겐 코퍼레이션 (Collagen Corporation, 미국 캘리포니아주 팔로 알토))으로부터 35 mg/ml 및 65 mg/ml의 콜라겐 농도에서 각각 상표 Zyderm(등록상표) I 콜라겐 및 Zyderm II 콜라겐으로 상업적으로 입수가능하다. 글루타르알데히드 가교결합된 아텔로펩티드 섬유성 콜라겐은 콜라겐 코퍼레이션으로부터 35 mg/ml의 콜라겐 농도에서 상표 Zyplast(등록상표) 콜라겐으로 상업적으로 입수가능하다. 본 발명에서 사용하기 위한 콜라겐은 일반적으로 동결건조된 분말 형태이다.
그의 점착 밀도 (consistency) 때문에, 비섬유성 콜라겐은 대개 생체접착제로서 사용하기 위해 의도되는 본 발명의 조성물에서 사용된다. 용어 "비섬유성 콜라겐"은 콜라겐의 수성 현탁액의 광학 투명도에 의해 지시되는 바와 같이 pH 7에서 실질적으로 비섬유성 형태로 존재하는 임의의 변형 또는 비변형 콜라겐 물질을 포함한다.
이미 비섬유성 형태로 존재하는 콜라겐은 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "비섬유성 콜라겐"은 천연 형태에서 비섬유성인 콜라겐 종류, 및 중성 pH 또는 그 부근에서 비섬유성 형태로 존재하도록 화학적으로 변형된 콜라겐을 포함하는 것으로 의도된다. 천연 형태에서 비섬유성 (또는 미세섬유성)인 콜라겐 종류는 타입 IV, VI 및 VII를 포함한다.
중성 pH에서 비섬유성 형태로 존재하는 화학적으로 변형된 콜라겐은 숙시닐화 콜라겐 및 메틸화 콜라겐을 포함하고, 이들 모두는 그 전부가 본원에 참고로 포함된 미국 특허 4,164,559 (1979년 4월 14일 등록, Miyata et al.)에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 그의 고유한 점착성으로 인해, 메틸화 콜라겐은 미국 특허 5,614,587에 개시된 바와 같이 대개 생체접착제 조성물에서 사용된다.
본 발명의 밀봉제 매트릭스 조성물에서 사용하기 위한 콜라겐은 섬유성 형태로 출발한 후, 하나 이상의 섬유 분해제 (disassembly agent)를 첨가하여 비섬유성으로 만들어질 수 있다. 섬유 분해제는 대개 상기한 바와 같이 pH 7에서 콜라겐을 실질적으로 비섬유성으로 만들기 위해 충분한 양으로 존재한다. 본 발명에 사용하기 위한 섬유 분해제는 다양한 생체적합성 알콜, 아미노산, 무기 염 및 탄수화물을 포함하고 이로 제한되지 않으며, 생체적합성 알콜이 특히 바람직하다. 바람직한 생체적합성 알콜은 글리세롤 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 일부 경우에, 비-생체적합성 알콜, 예를 들어 에탄올, 메탄올 및 이소프로판올은 이들이 투여되는 환자 신체에 대해 잠재적으로 유해한 효과를 갖기 때문에 본 발명의 제1 및 제2 중합체에 사용하기에 바람직하지 않을 수 있다. 아미노산의 예는 아르기닌을 포함한다. 무기 염의 예는 염화나트륨 및 염화칼륨을 포함한다. 탄수화물, 예를 들어 수크로스를 포함한 다양한 당이 본 발명의 실시에 사용될 수 있지만, 이들은 생체 내에서 세포독성 효과를 가질 수 있기 때문에 다른 종류의 섬유 분해제만큼 바람직하지 않다.
밀봉에 추가로 조직 부착에 사용하기 위해, 세포 부착을 촉진하기 위해서 단백질, 예를 들어 알부민, 피브린 또는 피브리노겐을 밀봉제 매트릭스 조성물 내로 도입시키는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 수성 콜로이드, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스의 도입도 조직 부착 및/또는 팽윤성을 촉진시킬 수 있다.
본 발명의 밀봉제 매트릭스 조성물은 또한 하나 이상의 추가의 생물학적 활성 물질 또는 화합물을 포함할 수 있다. 한 실시태양에서, 생물학적 활성 물질, 예를 들어 탁솔 유도체는 조직 결손 부위에서 부착을 방지하기 위해 밀봉제 매트릭스 조성물에 첨가될 수 있다. 다른 실시태양에서, 생물학적 활성 물질, 예를 들어 항생제 또는 항미생물제는 예를 들어, 병원성 유기체가 조직 결손 부위 또는 상처를 통해 도입할 수 있는 외상-유발 상처 상황 (예를 들어, 칼 또는 총알 상처)에서 사용하기 위해 밀봉제 매트릭스에 첨가될 수 있다. 다른 실시태양에서, 생물학적 활성 물질, 예를 들어 성장 인자는 조직 치유 및 재생을 촉진하기 위해 조성물로부터 국소 조직 부위로 전달될 수 있다. 다른 실시태양에서, 혈액 응고제, 예를 들어 트롬빈은 응혈 케스케이드를 활성화시킴으로써 밀봉 및 조직 재생을 더욱 개선하기 위해 첨가될 수 있다. 예시적인 생활성 성분은 단백질, 탄수화물, 핵산 및 무기 및 유기 생물학적 활성 분자, 예를 들어 효소, 항생제, 항신생물제, 정균제, 부착 형성 방지제 (예를 들어, 탁솔 유도체), 살균제, 항바이러스제, 지혈제, 국소 마취제, 소염제, 호르몬, 항혈관신생제, 항체, 신경전달물질, 정신활성 약물, 생식 기관에 영향을 주는 약물 및 올리고뉴클레오티드, 예를 들어 안티센스 올리고뉴클레오티드를 포함하고 이로 제한되지 않는다. 본원에서 사용될 때 용어 "생물학적 활성 물질" 또는 "활성 물질"은 생체 내에서 생물학적 효과를 나타내는 유기 또는 무기 분자를 포함한다. 활성 물질의 예는 비제한적으로 효소, 수용체 길항제 또는 작용제, 호르몬, 성장 인자, 자가 골수, 항생제, 부착 형성 방지제, 항미생물제, 다른 제약 물질 및 항체를 포함한다. 용어 "활성 물질"은 또한 상기한 바와 같은 2개 이상의 활성 물질의 조합물 또는 혼합물을 포함하는 것으로 의도된다.
대개 상기 생활성 성분은 대개 조성물의 10 중량% 미만, 대체로 5 중량% 미만, 종종 1 중량% 미만의 비교적 낮은 농도로 존재할 것이다. 2개 이상의 상기 활성 물질이 단일 조성물 내에 조합될 수 있고/있거나 상이한 활성 성분을 전달하기 위해 2개 이상의 조성물이 사용될 수 있고, 여기서 성분들은 전달 부위에서 상호작용할 수 있다. 예시적인 지혈제는 트롬빈, 피브리노겐 및 응혈 인자를 포함한다. 트롬빈과 같은 지혈제는 예를 들어 약 50 내지 약 10,000 단위 트롬빈/ml 히드로겔, 또는 약 100 내지 약 1000 단위 트롬빈/ml 히드로겔의 농도로 첨가될 수 있다.
가교결합된 제1 및 제2 중합체 조성물은 또한 각각 X-선 또는 19F-MRI를 통한 투여 후 조성물의 가시화를 돕기 위해 다양한 조영제, 예를 들어 요오드 또는 황산바륨 또는 불소를 함유하도록 제조될 수 있다.
본 발명의 조성물에 사용하기 위한 바람직한 활성 물질은 성장 인자, 예를 들어 전환 성장 인자 (TGF), 섬유모세포 성장 인자 (FGF), 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF), 표피 성장 인자 (EGF), 결합 조직 활성화된 펩티드 (CTAP), 골형성 인자 및 상기 성장 인자의 생물학적 활성 유사체, 단편 및 유도체를 포함한다. 다관능성 조절 단백질인 전환 성장 인자 (TGF) 초유전자 (supergene) 패밀리의 멤버가 특히 바람직하다. TGF 초유전자 패밀리의 멤버는 베타 전환 성장 인자 (예를 들어 TGF-β1, TGF-β2, TGF-β3); 골형성 단백질 (예를 들어 BMP-1, BMP-2, BMP-3, BMP-4, BMP-5, BMP-6, BMP-7, BMP-8, BMP-9); 헤파린-결합 성장 인자 (예를 들어 섬유모세포 성장 인자 (FGF), 표피 성장 인자 (EGF), 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF), 인슐린-유사 성장 인자 (IGF)); 인히빈 (예를 들어 인히빈 A, 인히빈 B); 성장 분화 인자 (예를 들어 GDF-1); 및 액티빈 (예를 들어 액티빈 A, 액티빈 B, 액티빈 AB)을 포함한다.
성장 인자는 천연 또는 자연 공급원, 예를 들어 포유동물 세포로부터 단리될 수 있거나, 예를 들어 재조합 DNA 기술 또는 다양한 화학 공정에 의해 합성 방식으로 제조될 수 있다. 또한, 천연 분자의 생물학적 활성의 적어도 일부를 나타낸다면 이들 인자의 유사체, 단편 또는 유도체를 사용할 수 있다. 예를 들어, 유사체는 부위-특이적 돌연변이 유발 또는 다른 유전공학 기술에 의해 변경된 유전자의 발현에 의해 제조할 수 있다.
생물학적 활성 물질은 혼합에 의해 밀봉제 매트릭스 조성물 내로 도입될 수 있다. 한 실시태양에서, 활성 물질은 건조된 또는 동결건조된 형태로 분말화된 밀봉제 매트릭스 조성물 내로 혼합될 수 있다. 다른 실시태양에서, 상기 혼합물은 밀봉제 매트릭스 조성물에 대해 상기한 바와 같이 콜라겐과 같은 고체 지지체 상으로 고정될 수 있다. 다른 실시태양에서, 물질은 이들 물질을 제1 또는 제2 성분 합성 중합체 상의 관능기와 결합시킴으로써 상기한 바와 같이 밀봉제 매트릭스 조성물 내로 도입될 수 있다. 관능성 활성화된 폴리에틸렌 글리콜을 사용하여 생물학적 활성 물질, 예를 들어 성장 인자를 공유 결합하기 위한 공정은 공동으로 양도된 미국 특허 5,162,430 (1992년 11월 10일 등록, Rhee et al.)에 기재되어 있다. 상기 조성물은 바람직하게는 예를 들어 효소에 의한 분해의 결과로서 쉽게 생분해되어 그의 목적하는 치료 효과를 발휘할 표적 조직 내로 활성 물질을 방출할 수 있는 연결기를 포함한다.
친핵기를 함유하는 생물학적 활성 물질을 가교결합된 중합체 조성물 내로 도입하기 위한 간단한 방법은 활성 물질을 건조한 상태로 투여하기 전에 제1 성분, 제2 성분 및 히드로겔 형성 성분과 혼합하는 것을 포함한다. 밀봉제 매트릭스 조성물을 조직 결손에 적용하고 생물학적 유체와 접촉시킬 때, 생물학적 활성 물질은 제2 성분과 반응하고, 히드로겔 형성 성분이 생물학적 유체를 흡수할 때 제1 및 제2 성분의 다공성 가교결합된 매트릭스로 가교결합될 것이다. 상기 절차는 활성 물질을 형성되는 밀봉제 매트릭스 장벽의 가교결합된 성분 중합체 매트릭스 부분에 공유 결합시켜, 매우 효과적인 지속 방출 조성물을 생성시킬 것이다.
사용되는 활성 물질의 종류 및 양은 다른 인자 중에서 치료되는 특정 부위 및 상태와 선택된 활성 물질의 생물학적 활성 및 약동학에 의해 좌우될 것이다.
V. 생체접착제로서 밀봉제 매트릭스 조성물의 용도
본 발명의 밀봉제 매트릭스 조성물은 일반적으로 접착성이고, 제2 가교결합 가능한 성분의 친전자기가 표적 부위의 조직에서 콜라겐의 친핵기와 반응하므로 조직에 강하게 결합한다. 본 발명의 몇몇 다공성 매트릭스 조성물은 드물게 높은 점착성을 가질 수 있다. 따라서, 지혈을 위한 장벽 매트릭스로서 사용하는 것에 추가로, 본 발명의 밀봉제 매트릭스 조성물은 생리학적 조건 하에 젖거나 습한 조직을 결합시키기 위해 생체접착제로서 유용하다. 본원에서 사용될 때 용어 "생체접착제", "생물학적 접착제" 및 "수술용 접착제"는 2개의 천연 조직의 표면 사이에, 또는 천연 조직 표면과 비-천연 조직 표면 또는 합성 이식물의 표면 사이에 일시적 또는 영구적 부착을 일으킬 수 있는 생체적합성 조성물을 포함하는 것으로 서로 교환가능하게 사용될 수 있다.
제1 표면을 제2 표면에 부착하기 위한 일반적인 방법에서, 밀봉제 매트릭스 조성물 (예를 들어, 무수 분말 또는 시트 형태)을 제1 표면에 적용한다. 이어서, 제1 표면을 바람직하게는 즉시 제2 표면과 접촉시켜 2개의 표면 사이에 부착을 일으킨다. 제1 및 제2 표면 중 적어도 하나는 바람직하게는 천연 조직 표면이다. 기계적으로 안정한 히드로겔 형성 성분, 예를 들어 실시예에서 사용된 가교결합된 젤라틴이 조성물 내에 사용될 때, 생성되는 다공성 매트릭스는 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분을 단독으로 함유하는 조성물과 반대로 증가된 기계적 강도를 나타낸다. 따라서, 조직 사이의 다공성 매트릭스의 층은 생리학적 기계적 응력 하에 내적으로 덜 분리할 것이므로 2개의 조직 표면들 사이의 부착 강도가 또한 증가한다.
가교결합 반응이 진행하여 완료하는 동안, 2개의 표면은 수동으로 또는 다른 적절한 수단을 사용하여 함께 유지될 수 있다. 가교결합은 대개 밀봉제 매트릭스 조성물을 적용한 후 5 내지 60분 이내에 완료된다. 그러나, 완전한 가교결합이 일어나기 위해 요구되는 시간은 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분의 종류와 분자량, 가장 특히 표적 부위에서 2개의 성분의 유효 농도 (즉, 보다 고농도에서는 가교결합 시간이 보다 빠르다)를 포함한 많은 인자에 의해 좌우된다.
제1 및 제2 표면 중 적어도 하나는 바람직하게는 천연 조직 표면이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "천연 조직"은 치료받는 특정 환자의 신체에 천연인 생물학적 조직을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "천연 조직"은 동일한 환자의 신체의 다른 부분으로 이식하기 위해 환자의 신체의 한 부분으로부터 들어 올려지거나 제거된 생물학적 조직 (예를 들어 뼈 자가이식편, 피부판 자가이식편 등)을 포함한다. 예를 들어 본 발명의 일부 실시태양의 조성물은 화상 환자의 경우에서와 같이, 환자의 신체의 한 부분으로부터의 피부 조각을 신체의 다른 부분에 부착시키기 위해 사용될 수 있다.
다른 표면은 천연 조직 표면, 비-천연 조직 표면, 또는 합성 이식물의 표면일 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "비-천연 조직"은 수여 환자의 신체 내로 이식하기 위한 공여 환자의 신체 (수여 환자와 동일한 종 또는 상이한 종일 수 있음)로부터 제거될 수 있는 생물학적 조직 (예를 들어, 조직 및 장기 이식물)을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 가교결합된 중합체 조성물은 이종이식 심장 판막을 환자의 심장에 고정하고, 누출을 방지하도록 심장 판막 주위를 밀봉하기 위해 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "합성 이식물"은 천연 조직 및 비-천연 조직에 대한 상기 정의에 포함되지 않는, 환자의 신체 내로 이식하고자 의도되는 임의의 생체적합성 물질을 포함한다. 합성 이식물은 예를 들어 인공 혈관, 심장 판막, 인공 장기, 뼈 인공보철, 이식가능한 수정체, 인공 이식편, 스텐트 및 스텐트/이식편 조합물 등을 포함한다.
VI . 밀봉제 매트릭스 조성물의 부착 방지를 위한 용도
본 발명의 밀봉제 조성물의 다른 용도는 내부 조직 또는 장기로 수술 또는 손상 후 부착 형성을 방지하기 위해 조직을 코팅하는 것이다. 수술 후 부착 형성을 방지하기 위해 조직을 코팅하기 위한 일반적인 방법에서, 제1 및 제2 합성 중합체를 수화가능한 가교결합된 중합체와 혼합하거나 예비-혼합한 후, 제1 합성 중합체 상의 친핵기와 제2 합성 중합체 상의 친전자기 사이에 실질적인 가교결합이 일어나기 전에 반응 혼합물의 얇은 층을 수술 부위를 포함하고/하거나 수술 부위를 둘러싸고/싸거나 수술 부위에 인접하는 조직에 적용한다. 반응 혼합물을 조직 부위에 적용하는 것은 분말화된 조성물에 대한 압출, 살포 (sprinkling), 브러싱, 분무 (상기한 바와 같이)에 의해, 조직 상에 밀봉제 매트릭스 조성물의 얇은 필름 또는 시트의 배치에 의해, 또는 임의의 다른 편리한 수단에 의할 수 있다.
반응 혼합물을 수술 부위에 적용한 후, 가교결합은 수술 절제부의 폐쇄 전에 계내에서 계속된다. 일단 가교결합이 평형에 도달하면, 코팅된 조직과 접촉하게 되는 조직은 코팅된 조직에 고착하지 않을 것이다. 이 시점에, 수술 부위는 통상적인 수단 (봉합 등)을 이용하여 폐쇄될 수 있다.
일반적으로, 수술 부위가 수술 절차의 완료 바로 후에 폐쇄될 수 있도록 비교적 짧은 시간 (즉, 제1 합성 중합체 및 제2 합성 중합체의 혼합 5-15분 후) 내에 완전 가교결합을 달성하는 조성물이 수술 부착의 방지에 사용하기 위해 바람직할 수 있다. 또한, 코팅의 기계적 안정성을 증가시키기 위해 비교적 높은 기계적 강도를 갖는 수화가능한 가교결합된 중합체, 예를 들어 실시예에 사용된 가교결합된 젤라틴이 조성물에 사용되는 것이 바람직하다.
다음 실시예는 밀봉제 매트릭스 조성물을 형성하기 위한 제1 가교결합 가능한 성분과 제2 가교결합 가능한 성분 및 히드로겔 형성 성분의 제조 및 특성 분석을 설명하고, 당업자에게 컨쥬게이트, 조성물 및 장치의 바람직한 실시태양을 수행하는 방법에 대한 완전한 정보 공개 및 설명을 제공하기 위해 제시되고, 발명자가 발명으로 간주하는 범위를 제한하고자 의도하지 않는다. 사용되는 숫자 (예를 들어, 양, 온도, 분자량 등)에 대한 정확성을 확보하기 위해 노력하였지만, 일부 실험상 오류 및 편차를 고려해야 한다. 달리 나타내지 않으면, 부는 중량부이고, 분자량은 중량 평균 분자량이고, 온도는 섭씨 온도 및 압력은 대기압이거나 대기압과 유사한 압력이다.
VII . 실시예
실시예 1: 밀봉제 매트릭스에 사용하기 위한 제1 및 제2 성분 조성물:
가교결합된 다중-아미노 PEG 조성물의 제조
다음과 같은 다양한 디-아미노 PEG의 원액을 제조하였다: 10 g의 Jeffamine ED-2001 (텍사코 케미칼 컴퍼니로부터 얻음)을 9 ml의 물에 용해시켰다. 10 g의 Jeffamine ED-4000 (역시, 텍사코 케미칼 컴퍼니로부터 얻음)을 9 ml의 물에 용해시켰다. 0.1 g의 디-아미노 PEG (3400 MW, 쉬어워터 폴리머스로부터 얻음)를 300 ㎕의 물에 용해시켰다. 상기 제조한 3가지의 디-아미노 PEG 용액을 각각 하기 표 1에 제시된 바와 같이 삼관능성 활성화된 SC-PEG (TSC-PEG, 5000 MW, 역시 쉬어워터 폴리머스로부터 얻음)의 수용액과 혼합하였다.
Figure 112009012179878-PCT00001
주사기-대-주사기 혼합을 사용하여 디-아미노 PEG 및 TSC-PEG의 용액을 혼합하였다. 각각의 물질을 주사기로부터 밀어내고, 1시간 동안 37℃에서 정치시켰다. 각각의 물질은 겔을 형성하였다. 일반적으로, 겔은 물 함량이 증가하면서 보다 부드러운 상태로 되었고, 최소량의 수성 용매 (물 또는 PBS)를 함유하는 겔이 가장 단단하였다.
실시예 2: 밀봉제 매트릭스에 사용하기 위한 제1 및 제2 성분 조성물:
가교결합된 폴리 (라이신) 조성물의 제조
0.1 ml 포스페이트 버퍼 (0.2M, pH=6.6) 중의 10 mg의 폴리-L-라이신 히드로브로마이드 (8,000 MW, 페닌슐라 래보래토리즈로부터 얻음)를 0.1 ml PBS 중의 10 mg의 사관능성 활성화된 SE-PEG (10,000 MW, 쉬어워터 폴리머스로부터 얻음)와 혼합하였다. 조성물은 거의 즉각적으로 부드러운 겔을 형성하였다.
실시예 3: 밀봉제 매트릭스에 사용하기 위한 제1 및 제2 성분 조성물:
테트라 -아미노 PEG / 테트라 SE - PEG 제제의 겔 형성에 대한 pH 의 효과
pH 6, 7 및 8에서 다양한 농도의 테트라-아미노 PEG 및 테트라 SE-PEG를 포함하는 겔을 페트리 접시 내에서 제조하였다. 테트라-아미노 PEG 및 테트라 SE-PEG의 혼합 후에, 접시를 반복적으로 비스듬하게 기울였고; 겔화 시간은 제제의 유동이 정지하는 시점으로 간주하였다. 실온에서 다양한 테트라-아미노 PEG/테트라 SE-PEG 제제의 겔화 시간에 대한 pH의 효과를 하기 표 2에 제시한다.
Figure 112009012179878-PCT00002
겔 형성에 필요한 시간은 pH 증가 및 테트라-아미노 PEG 및 테트라 SE-PEG 농도 증가와 함께 함께 감소하였다.
실시예 4: 히드로겔 형성 성분 물질의 평가 및 가교결합 방법 및 팽윤 비율의 측정
젤라틴 입자를 가교결합제 (예를 들어, 0.005 내지 0.5 중량% 글루타르알데히드)를 함유하는 수성 버퍼 (예를 들어, 0.2 M 인산나트륨, pH 9.2) 중에서 팽윤시켰다. 반응 혼합물을 철야 냉장시킨 후, 탈이온수로 3회, 에틸 알콜로 2회 세정하고, 주위 온도에서 건조시켰다. 건조된, 가교결합된 젤라틴을 고정된 시간 동안 주위 온도에서 낮은 고체 농도 (2-3%)로 수성 버퍼에 재현탁시켰다. 버퍼는 평형 팽윤에 필요한 농도를 상당히 초과한 농도이고, 2개의 상 (히드로겔 상 및 버퍼)이 존재하였다. 이어서, 0.8 ㎛ 명목 컷-오프 (cut-off) 필터막 (밀리포어 (Millipore), 미국 매사추세츠주 베드포드)에 진공을 인가하여 습한 히드로겔을 함유하는 현탁액을 여과하였다. 외래 버퍼를 제거한 후에, 유지된 습한 히드로겔 및 습한 필터막의 조합 중량을 기록하였다. 이어서, 히드로겔 및 막을 약 120℃에서 적어도 2시간 동안 건조시키고, 건조된 히드로겔 잔기 및 건조된 필터막의 조합 중량을 기록하였다. 히드로겔 잔기가 없는 습한 필터막 및 히드로겔이 없는 건조된 필터막의 샘플에 대한 측정을 복수회 수행하고, 이 측정치를 습한 히드로겔 및 건조 히드로겔의 순 중량을 추정하기 위해 사용하였다. 이어서, "팽윤 비율"을 다음과 같이 계산하였다:
팽윤 비율 = 100 X [(히드로겔의 습윤 중량 - 히드로겔의 건조 중량)/히드로겔의 건조 중량]
팽윤 측정은 적어도 3회 수행하고, 제시된 젤라틴 샘플에 대해 평균하였다. 습윤 중량 측정 전에 18 내지 24 hr 동안 버퍼에 재현탁시킨 샘플의 팽윤 비율의 값을 "평형 팽윤"으로 규정하였다.
생성되는 가교결합된 젤라틴 물질은 400% 내지 1300%의 평형 팽윤 값을 보였다. 평형 팽윤의 수준은 가교결합의 방법 및 정도에 따라 좌우되었다.
실시예 5: 밀봉제 매트릭스에 사용하기 위한 히드로겔 형성 성분: EDC 를 사용하여 가교결합된 젤라틴으로 이루어진 단편화된 수화가능한 가교결합된 중합체 생성물
젤라틴 (아틀란틱 젤라틴, 제너럴 푸즈 코프. (Atlantic Gelatin, General Foods Corp.), 미국 매사추세츠주 워번)을 70℃에서 1 내지 10% 고체 (w/w) (보다 바람직하게는 8%)로 증류수 중에 용해시켰다. 이어서, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 (EDC) (시그마 (Sigma, 미국 미주리주 세인트 루이스))를 0.2% 내지 3.5% (또는 0.2% 내지 0.3%)로 첨가하였다. 교반시에 형성되는 생성되는 히드로겔을 실온에서 1시간 동안 방치하였다. 히드로겔을 Freezone 12 동결 건조 시스템 (랍콘코 (Labconco, 미국 미주리주))을 사용하여 건조시키고, Waring Blender 모델 No. 31BC91 (VWR, 미국 오하이오주 윌라드)을 사용하여 미세하게 연마하였다. 이어서, 건조된 중합체 조성물을 주사기 내에 넣고, 버퍼로 평형화시켰다. 평형 팽윤은 적어도 1000%인 것으로 결정되었다. 그 결과를 표 3에 제시한다.
Figure 112009012179878-PCT00003
실시예 6: 밀봉제 매트릭스에 사용하기 위한 히드로겔 형성 성분: EDC 를 사용하여 가교결합된 젤라틴 및 폴리(L)글루탐산으로 이루어진 단편화된 수화가능한 가교결합된 중합체 생성물
젤라틴 (아틀란틱 젤라틴, 제너럴 푸즈 코프.)을 70℃에서 1 내지 10% 고체 (w/w) (보다 바람직하게는 6 내지 8%)로 증류수 중에 용해시켰다. 이어서, 0 내지 10% (w/w) (보다 바람직하게는 2-5%) 폴리(L)글루탐산 (PLGA) (시그마) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 (EDC) (시그마)를 0.2 내지 3.5% (또는 0.2 내지 0.4%)로 첨가하였다. 교반시에 형성되는 생성되는 히드로겔을 실온에서 1시간 동안 방치하였다. 히드로겔을 고정된 시간 (예를 들어 20 hr) 동안 과도한 염수 중에서 팽윤시켰다. 이어서, 필터막 (밀리포어)에 진공을 인가하여 히드로겔을 여과하였다. 평형 팽윤은 적어도 1500%인 것으로 결정되었다. 그 결과를 표 4에 제시한다.
Figure 112009012179878-PCT00004
실시예 7: 밀봉제 매트릭스에 사용하기 위한 히드로겔 형성 성분: 단편화된 수화가능한 가교결합된 중합체 히드로겔의 제조
소 진피 (스피어스 코. (Spears Co.), 미국 펜실베니아주)를 수성 수산화나트륨 (스펙트럼 케미칼 코. (Spectrum Chemical Co.), 미국 캘리포니아주) 용액 (0.1 M 내지 1.5 M, 또는 0.4 내지 1.2M) 중에서 1 내지 18시간 (또는 1 내지 4시간) 동안 2℃ 내지 30℃ (바람직하게는 22℃ 내지 30℃)의 온도에서 교반하였다. 이어서, 진피 슬러리를 무기산, 예를 들어 염산, 인산 또는 황산 (스펙트럼 케미칼 코.)을 사용하여 중화시킨 후, 체를 통해 여과하여 중화된 액체상을 불용성 진피로부터 분리하였다. 이어서, 진피를 비-발열성 물 및 알콜, 예를 들어 이소프로필 알콜 (스펙트럼 케미칼 코.)로 세척하였다. 3 내지 12회 세척한 후에, 진피를 비-발열성 물에 현탁하였고, 진피, 물 슬러리는 이어서 진피를 열에 의해 젤라틴화시키기 위해 50℃ 내지 90℃, 바람직하게는 60℃ 내지 80℃로 가열할 수 있다. 젤라틴화 사이클 동안, 진피, 물 슬러리의 pH를 3 내지 11, 또는 7 내지 9로 조정하였다. 또한, 슬러리 내의 불용성 진피는 교반 및/또는 균질화에 의해 붕괴시킬 수 있다. 붕괴는 열에 의한 젤라틴화 사이클 전 또는 후에 발생할 수 있다. 열에 의한 젤라틴화는 1 내지 6시간 동안 수행하였다. 젤라틴화 후에, 슬러리를 여과하여 맑게 만들었다. 15℃ 내지 40℃, 바람직하게는 20℃ 내지 35℃에서 공기 중에서 건조시켜 젤라틴 슬러리를 탈수시켰다. 이어서, 건조한 젤라틴 ('건조한'은 20 중량% 미만의 함습량을 의미함)을 연마에 의해 붕괴시켰다.
건조한 젤라틴을, 7 내지 10의 pH에서 0.0025% 내지 0.075 중량%로 글루타르알데히드 (암레스코 인크. (Amresco Inc.), 미국 오하이오주)를 함유하는 차가운 (5℃ 내지 15℃) 수용액에 첨가하였다. 상기 용액 중의 젤라틴의 농도는 1 중량% 내지 10 중량%이었다. 글루타르알데히드는 1 내지 18시간에 걸쳐 젤라틴 과립을 가교결합시키고, 이후에 젤라틴을 여과 또는 침강에 의해 수성상으로부터 분리하였다. 이어서, 젤라틴 입자를 0.00833% 내지 0.0667 중량% 수소화붕소나트륨 (스펙트럼 케미칼 코.)을 함유하는 수용액에 첨가하였고, 이때 젤라틴 농도는 다시 1 중량% 및 10중량%이었고, pH는 7 내지 12, 또는 7 내지 9이었다. 1 내지 6시간 후에, 가교결합된 젤라틴을 여과 또는 침강에 의해 수성상으로부터 분리하였다. 이어서, 잔류하는 가교결합 및 환원제를 제거하기 위해 젤라틴을 젤라틴 농도가 1 중량% 내지 10 중량%가 되도록 비-발열성 물에 재현탁시킨 후, 여과 또는 침강에 의해 수성상으로부터 분리할 수 있다. 가교결합된 젤라틴의 최종 수거는 필터 메쉬 또는 체로 수행하고, 젤라틴을 비-발열성 물로 마지막으로 세정하였다. 이어서, 습한 가교결합된 젤라틴을 15℃ 내지 40℃의 건조 챔버에 배치하였다. 건조한, 가교결합된 젤라틴 (즉, 함습량이 20 중량% 미만인 가교결합된 젤라틴)을 건조 챔버로부터 꺼낸 후, 기계적인 연마 밀을 사용하여 연마하여 전형적인 입도 분포가 0.020 mm 내지 2.000 mm인 분말을 제조하였다.
실시예 8: 속효성 무수 지혈 밀봉제 분말
속효성 무수 지혈 밀봉제 분말은 제1 가교결합 가능한 성분, 제2 가교결합 가능한 성분 및 히드로겔 형성 성분을 조합하여 제조하였다. 제1 가교결합 가능한 중합체 (PEG-A)는 PEG-숙신이미딜 분말이었고, 제2 가교결합 가능한 중합체 (PEG-B)는 PEG-티올 분말이었고, 히드로겔 형성 성분은 가교결합된 젤라틴 분말이었다.
실시예 9: 속효성 무수 밀봉제 패드
속효성 무수 밀봉제 패드는 제1 가교결합 가능한 성분, 제2 가교결합 가능한 성분 및 히드로겔 형성 성분을 조합하여 제조하였다. 생성되는 조성물인 분말화된 밀봉제 매트릭스 조성물을 동결건조된 콜라겐 스폰지 상에 놓고, 약 1-2분 동안 60-70℃로 가열하였다. 무수 분말 매트릭스는 상기 가열시에 약간 용융되어 매트릭스가 콜라겐 스폰지의 표면에 고정됨으로써 밀봉제 매트릭스 패드를 형성하였다. 별법으로, 밀봉제 매트릭스 조성물은 결합제 또는 제약 분야에 공지된 다른 부형제를 사용하여 지지체에 고정될 수 있다. 일반적으로, 밀봉제 매트릭스 조성물을 지지체에 고정하기 위해 사용되는 기술은 밀봉제 매트릭스 조성물의 제1 및 제2 성분 및 히드로겔 형성 성분에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 밀봉제 매트릭스 패드 실시태양은 밀봉제 매트릭스 조성물을 처리하고 스폰지 또는 다른 적합한 지지 수단을 통해 수술 부위에 전달할 수 있는 편리한 방식을 제공한다.
실시예 10: 비장 동맥 천자를 치료하기 위한 밀봉제 분말
도 7A-E는 본 발명의 실시태양에 따라 비장 동맥 천자를 치료하기 위한 밀봉제 매트릭스 조성물의 적용을 보여준다. 돼지를 약 3X 기저선으로 헤파린으로 처리하였다. 도 7A에 도시된 바와 같이, 18 g 바늘 (700)을 사용하여 돼지에서 비장 동맥 천자를 수술로 유도하였다. 천자 후, 과도한 출혈 (705)가 동맥 (710)으로부터 관찰되었다. 도 7B 및 7C에 도시된 바와 같이, 약 700 mg의 밀봉제 분말 매트릭스 조성물 (720)을 주사기 (730)을 통해 천자 부위에 적용하고, 장갑을 낀 손가락 (740)을 사용하여 2분 동안 부위를 가볍게 누르거나 부위에 갖다 대었다. 밀봉제 분말은 응혈 (750)을 형성하였고, 이것은 출혈을 적절하게 중지시키는 것으로 관찰되었다. 적용 5분 후에 부위를, 도 7D에 예시된 바와 같이 관주 (irrigation) 장치 (760)으로 관주시키고, 과도한 분말 조성물을 세척 제거하였다. 응혈을 겸자로 잡았을 때, 응혈은 조직에 매우 단단히 부착된 것으로 보였고, 안정적인 상태를 보유하였다. 도 7E에 도시된 바와 같이, 적용 44분 후에 응혈 (750)을 겸자 (770)으로 벗겨내어 제거하였고, 출혈 (715)의 재개가 관찰되었다.
실시예 11: 간 절제를 치료하기 위한 밀봉제 분말
도 8A-E는 본 발명의 실시태양에 따라 간 절제를 치료하기 위한 밀봉제 매트릭스 조성물의 적용을 보여준다. 돼지를 약 3X 기저선으로 헤파린으로 처리하였다. 도 8A에 제시된 바와 같이, 가위 (810)을 사용하여 돼지에서 간 (805)의 내측엽의 끝 (800), 또는 가장자리를 절제하였다. 절제 후, 과도한 출혈 (815)가 부위로부터 관찰되었다. 도 8B에 제시된 바와 같이, 약 6 ml (2 g)의 밀봉제 매트릭스 조성물 (820)을 부위에 적용하고, 주사기 (825)의 끝 부분으로 2분 동안 유지시켰다. 도 8C에 도시된 바와 같이, 장갑을 낀 손가락을 사용하여 병변에 대해 분말을 누르거나 유지시켰다. 밀봉제 분말은 응혈 (835)를 형성하였고, 이것은 출혈을 적절하게 중지하는 것으로 관찰되었다. 적용 8분 후에, 도 8D에 예시된 바와 같이 부위를 관주 장치 (840)으로 관주시켰다. 응혈을 겸자로 잡았을 때, 응혈은 조직에 매우 단단히 부착된 것으로 보였고, 안정적인 상태를 보유하였다. 적용 28분 후에 응혈 (835)를 겸자 (845)로 벗겨내어 제거하였고, 출혈 (850)의 재개가 관찰되었다.
실시예 12: 비장 병변을 치료하기 위한 밀봉제 분말
6 mm 생검 조직 펀치 (punch)를 사용하여 돼지에서 비장 병변을 수술로 유도하고, 조직 중핵 (core)을 가위로 제거하였다. 돼지를 약 2.5X 기저선으로 헤파린으로 처리하였다. 조직 펀치 후, 과도한 출혈이 비장으로부터 관찰되었다. 12 ml 주사기의 끝부분을 사용하여 약 700 mg (2 ml)의 밀봉제 매트릭스 조성물 분말을 천자에 적용하였다. 물질을 제자리에 유지시키기 위해 압축을 사용하지 않았다. 밀봉제 분말은 응혈을 형성하였고, 이것은 출혈을 적절하게 중지하는 것으로 관찰되었다. 적용 4분 후에 부위를 관주시켰다. 응혈을 겸자로 잡았을 때, 응혈은 조직에 매우 단단히 부착된 것으로 보였고, 안정적인 상태를 보유하였다. 적용 25분 후에 응혈을 벗겨내어 제거하였고, 출혈의 재개가 관찰되었다.
실시예 13: 기계적 응력 시험
플라스틱 몰드 내에서 0.60 내지 0.65 g의 밀봉제 매트릭스 조성물 분말을 1 ml 돼지 혈장과 반응시켜 밀봉제 매트릭스 장벽을 제조하였다. 혼합물을 실온에서 약 30분 동안 경화시켰다. 시아노아크릴레이트 접착제를 사용하여 겔의 3 x 1 x 0.3 cm 블록의 양 말단을 테이프로 감아 잡아당기기 위한 그리핑 (gripping) 공간 (1 x 1 cm)을 생성시켰다. 테이프 말단을 기설치된 그립 (grip)으로 그리핑하였다. 인장 강도를 결정하기 위해 Chatillon TCD2000 시험기를 사용하여 직사각형 겔 형태에 파열시까지 수직 응력 시험을 적용하였다. 피크 힘 (N) 및 최대 하중하 변위 (deflection at maximum load) (mm)를 파단시까지 겔을 연장시키면서 측정하였다. 겔의 유효 표면적은 1 x 0.3 cm이었고, 겔의 원래의 유효 길이는 1 cm이었다. 밀봉제 겔의 인장 강도는 약 15.3 N/cm2이었다. 히드로겔 형성 성분의 부재 하에 제1 가교결합 가능한 성분 및 제2 가교결합 가능한 성분을 포함하는 겔 조성물에 대해 유사한 시험을 수행하였고, 관찰된 인장 강도는 약 5.1 N/cm2이었다.
실시예 14: 박리 강도 시험
일부 실시태양에서, 혼합 분말은 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분 및 히드로겔 형성 성분을 포함하고, 생리학적 액체, 예를 들어 혈액 또는 다른 체액에 용해될 때 자가중합한다. 물질은 공유 결합에 의해 조직 또는 다른 적용 부위에 단단히 부착될 수 있다. 조직 부착의 기계적 강도는 밀봉제 매트릭스를 조직, 예를 들어 피부로부터 잡아당기는 기계적 지그 (jig)를 사용하여 조사할 수 있다. 상기 실시예에서, 다수의 인장 시험을 다음과 같이 밀봉제 매트릭스 장벽의 형성 후에 수행하였다. 3가지 상이한 농도 (10%, 20% 및 30%의 가교결합 가능한 성분)에서 가교결합 가능한 성분 및 가교결합된 젤라틴을 혼합하여, 제1 가교결합 가능한 성분 (펜타에리트리톨 폴리(에틸렌 글리콜) 에테르 테트라-숙신이미딜 글루타레이트) 및 제2 가교결합 가능한 성분 (펜타에리트리톨 폴리(에틸렌 글리콜) 에테르 테트라-티올) 및 가교결합된 젤라틴 (FloSeal™)을 함유하는 일련의 3가지 성분의 분말을 제조하였다. 닭 피부 샘플의 상부에 배치된 3x1x0.3 cm 플라스틱 몰드 내의 약 0.6 ml의 돼지 혈장에 약 0.40 g 내지 약 0.45 g의 3가지 성분의 분말을 첨가하고, 실온에서 약 60분 동안 경화시켰다. 밀봉제 매트릭스 장벽이 형성되었고, 피부에 단단히 부착되었다. 형성된 밀봉제 매트릭스 장벽을 Chatillon TCD200 시험기에 클램핑 (clamping)된 플레이트에 접착시켰다. 최대 피크 힘 (N)은 피부를 밀봉제 매트릭스 장벽으로부터 잡아당기면서 측정하였다. 부착 강도의 증가는 PEG 혼합물 (제1 및 제2 가교결합 가능한 성분)의 농도 증가와 거의 선형 상관 관계가 존재함이 관찰되었다. 그 결과를 표 4A에 제시한다.
Figure 112009012179878-PCT00005
실시예 15: 융합된 패드의 스폰지 배킹을 위한 섬유성 콜라겐의 제조
제1 섬유성 콜라겐 샘플을 다음과 같이 제조하였다. 4O g의 NaOH를 25℃의 온도에서 450 cc의 H2O에 용해시켰다. 약 5O g의 얇게 잘라낸 소 진피를 NaOH 용액에 첨가하였다. 진피를 80분 동안 교반하였다. NaOH 용액을 따라내고, 진피를 H2O로 세척하였다. 진피를 2M HCl로 용해시켜 pH를 2.3 내지 2.4로 만들었다. 18시간 동안 교반을 계속하였다. 용액 (CIS) 중의 1250 ml의 두꺼운 콜라겐을 18℃에서 1M NaOH로 pH 7.25로 적정하였다. 콜라겐 섬유가 10시간에 걸쳐 형성되었고, 이를 여과하였다. 240 ml의 콜라겐 섬유를 pH 7.4에서 침전시키고, 8℃에서 23시간 동안 33 ㎕의 25% 글루타르알데히드 (GA) 용액과 가교결합시켰다. 지시된 (recipe) 사이클에 의해 Virtis Lyophilizer를 사용하여 섬유성 콜라겐을 동결건조시켰다.
제2 섬유성 콜라겐 샘플을 다음과 같이 제조하였다. 24O g의 점성 용액 (예를 들어 CIS)을 사용하여 섬유성 콜라겐을 가교결합시켰다. 60 cc의 H2O를 첨가하여 용액을 희석하였다. 약 1.8 cc의 2M NaOH를 첨가하여 pH를 9.2로 상승시켰다. 용액의 온도를 8℃로 조정하고, 33 ㎕의 25% GA를 첨가하였다. 용액을 23시간 동안 교반하고, 약 54 g의 침전된 섬유를 얻었다. 지시된 사이클에 의해 Virtis Lyophilizer를 사용하여 섬유성 콜라겐을 동결건조시켰다.
실시예 16: 히드로겔 형성 성분의 탈-버퍼링 ( de - buffering )
일부 실시태양에서, 히드로겔 형성 성분의 pH가 주위 액체에 의해 쉽게 영향받을 수 있도록 히드로겔 형성 성분, 예를 들어 FloSeal™으로부터 포스페이트 염을 제거하는 것이 바람직할 수 있다. 히드로겔 형성 성분의 계내 (in-situ) 가교결합은 밀봉제 매트릭스 화합물이 적용 후에 조직에 부착되는 것을 도울 수 있다. 일부 경우에, 부착은 특정 pH 값에서 더 효과적일 수 있다. 예를 들어, 일부의 젤라틴계 물질은 6 또는 7보다 낮은 pH 값에서 보다 쉽게 부착될 수 있다. FloSeal™을 1:50의 비율로 H2O로 세척하고, 슬러리의 pH를 0.01M HCl 또는 0.01M NaOH를 사용하여 2 내지 7의 pH로 조정하거나 산성화시켰다. 습한 젤라틴 케이크를 여과하여 32℃에서 12 내지 20시간 동안 열풍 오븐에서 건조시키고, 막자사발 및 막자를 사용하여 가볍게 연마하였다. 건조된 젤라틴 분말을 계내 가교결합을 위해 혼합된 PEG의 용액에 첨가하였다. 슬러리를 30초 동안 혼합하고, pH 7.4의 25 mM의 포스페이트 버퍼로 완전히 포화된 칭량지 (weighing paper)의 표면에 즉시 도포하였다. 중합 시간을 기록하고, 그 결과를 표 5에 제시한다.
Figure 112009012179878-PCT00006
실시예 17: PEG 케이크의 제조
한 실시태양에서, 0.8 g PEG-숙신이미드 분말 및 0.8 g PEG-티올 분말을 진탕에 의해 완전히 혼합하고, 100 ml의 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 플라스크를 N2로 완전히 충전하였다. 혼합 분말을 30분 동안 손으로 가볍게 흔들면서 40℃-50℃의 오일조에서 용융시키고, 냉각시켰다. 고체 필름은 주걱 (spatula)을 사용하여 플라스크로부터 제거하였다. 다른 실시태양에서는, PEG-숙신이미드 및 PEG-티올의 혼합 분말을 콜라겐 (예를 들어 0.3%) 또는 젤라틴 (예를 들어 2%)의 산성 용액에 용해시키고, 동결건조시켰다. 성유성 콜라겐 또는 젤라틴은 매트릭스를 느슨하게 만들고 PEG 케이크의 취급을 개선하는데 도움을 줄 수 있을 것으로 생각된다.
비교 조성물에서, 1.2 g의 콜라겐 섬유를 100 cc의 pH 2의 HCl에 용해시키고, 35℃ 수조에서 1 내지 2시간 동안 따뜻하게 한 후, pH 2의 HCl로 희석하여 0.3% CIS 생성물을 수득하였다. 0.2 g PEG-숙신이미드 및 0.2 g PEG-티올을 2 cc의 0.3% CIS에 용해시켰다. 생성되는 혼합물을 트레이에 붓고, 22시간 사이클을 통해 동결건조시켜 PEG 케이크를 얻었다. 또다른 실시태양에서, 2 g의 젤라틴을 35℃에서 수조 내의 100 cc의 pH 2의 HCl에 용해시켰다. 4 g의 2개 성분의 PEG 분말 혼합물을 2 cc의 젤라틴 용액에 용해시키고, 동결건조시켜 PEG 케이크를 얻었다.
관련 실시태양에서, PEG 케이크는 pH 2.0의 PEG-SG, PEG-SH 및 콜라겐의 혼합 용액을 동결건조시켜 제조하였다. 동물 연구는 헤파린 처리 돼지 모델에서 연마된 간 피막 (capsule)에 대해 수행하였다. 2 방울의 0.2M 포스페이트 버퍼 (pH 9.0)를 간 표면에 첨가하였고, 서서히 출혈이 발생하였다. 케이크 조각을 압축하지 않으면서 부위에 갖다대었다. 5 및 10분에, 각각의 PEG 케이크의 부위에 대한 부착을 시험하였다. PEG-SG의 활성은 제조 과정 동안 감소하지 않았고, PEG 케이크가 연마된 간 조직에 공유 결합에 의해 부착되었음이 관찰되었다. 조성물 및 시험된 샘플의 생체내 효율을 표 6에 요약하였다.
Figure 112009012179878-PCT00007
실시예 18: 분쇄된 PEG 케이크 물질
400 mg의 예비혼합된 CoSeal™, 1 g의 FloSeal™ (예를 들어, pH 7.1 내지 9.5; 입자 직경 70 내지 400 ㎛) 및 2 내지 3 cc의 H2O를 혼합된 페이스트로 조합하고, 22시간 사이클 하에 동결건조시켜 케이크를 형성시켰다. 도 9에 도시된 바와 같이, 이어서, 케이크 (900)을 균열시키고 (910), 압착하고, 부순 분말 형태 (920)로 만들어 주사기 (930) (예를 들어 5 cc 또는 10 cc 주사기)에 넣었다. 주사기 외관의 끝부분 (940)을 칼날로 제거하고, 분말화된 혼합물 (920)을 상처 부위 (950)에 적용하고, 밀봉제 활성을 계내에서 관찰하였다. 예시적인 결과를 실시예 10-12에서 논의하였다. 다른 실시태양에서, 케이크를 표 7에 제시된 3가지 성분 슬러리로 제조하였다.
Figure 112009012179878-PCT00008
일부 실시태양에 따른 예시적인 제제에 대한 시험 결과는 하기 표 8에 제시된 특성을 보여주었다.
Figure 112009012179878-PCT00009
실시예 19: 밀봉제 매트릭스 조성물 융합된 패드의 제조
용융된 CoSeal™ 예비혼합물을 사용하여 PEG 패드를 제조하였다. 상이한 pH 값의 FloSeal™ 분말 및 예비혼합된 CoSeal™ (예를 들어 분말 형태의 두 PEG 성분)을 다양한 중량비에 따라 혼합하여 3가지 성분의 분말을 제조하였다. 동결건조된 콜라겐 스폰지를 용융된 3가지 성분 혼합물을 올리기 위한 백업 (back-up) 지지체 패드로서 사용하였다. 하나의 실시태양에서, 도 10에 도시된 바와 같이, 0.5 내지 1 g의 밀봉제 매트릭스 조성물 (1000)을 스폰지 (1010)의 3X3cm2 섹션 위에 배치하였다. 스폰지 및 밀봉제 매트릭스를 60 내지 7O℃에서 1 내지 2분 동안 베이킹하고, 공기와의 접촉을 최소화하거나 방지하기 위해 건조기 내에서 냉각시켰다. 밀봉제 매트릭스 분말은 조악한 필름을 형성하고 스폰지에 부착하여 융합된 패드 (1020)을 형성하는 것으로 관찰되었다. 관련 실시태양에서, 각각 치수가 3X3X0.3cm3인 복수의 스폰지를 제조하였다. 일부 스폰지는 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분 및 히드로겔 형성 성분의 3가지 성분 혼합물로 코팅하였다. 일부 스폰지는 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분의 2개의 성분 혼합물로만 코팅하였다. 모든 융합된 패드를 간 병변 부위에 대해 계내에서 시험하였다. 그 결과를 표 9에 제시한다.
Figure 112009012179878-PCT00010
관련 실시태양에서, 복수의 분말화된 조성물을 제조하였다. 일부 조성물은 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분 및 히드로겔 형성 성분의 3가지 성분 혼합물을 포함하였다. 일부 조성물은 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분의 2개의 성분 혼합물만을 포함하였다. 모든 조성물은 간 병변 부위에 대해 계내에서 시험하였다. 그 결과를 표 10에 제시한다.
Figure 112009012179878-PCT00011
실시예 20: 생체내 효율에 대한 γ-선 조사의 효과
분말화된 밀봉제 매트릭스 조성물 및 스폰지에 올려진 밀봉제 매트릭스 조성물을 제조하고, 일부에 γ-선을 조사하여 생체내 효율에 대한 γ-선의 효과를 결정하였다. 표 11에 제시된 바와 같이 어떠한 효과도 관찰되지 않았다.
Figure 112009012179878-PCT00012
실시예 21: 생체내 효율에 대한 pH 의 효과
계내 가교결합에 대한 히드로겔 형성 성분의 pH 값의 효과 및 수동 적용 방법의 효과를 평가하기 위해서 생체내 연구를 수행하였다. 제1 밀봉제 조성물 내의 pH 6.75의 Floseal™ 및 제2 밀봉제 조성물 내의 pH 9.5의 Floseal™을 비교하였다. 일부 경우에, 밀봉제 매트릭스 조성물을 병변에 대해 손으로 유지시켰고, 다른 경우에는 밀봉제 매트릭스 조성물을 유지시키지 않으면서 병변에 적용하거나 병변 상에 배치하였다. pH 6.75의 Floseal™이 존재하는 조성물은 pH 9.5의 Floseal™이 존재하는 조성물보다 약 10 내지 30초 더 느린 반응 시간을 제공하는 것으로 보였다. 예시적인 연구 결과를 표 12에 제시한다. 히드로겔 형성 성분의 pH가 가교결합 반응의 초기 단계에서 중요한 역할을 수행할 수 있는 것으로 생각된다. 히드로겔 형성 성분의 pH는 습한 환경 (예를 들어, 출혈이 이미 일어나는)에서 겔 혈성 속도에 영향을 줄 수 있다. 일부 경우에, 가교결합이 충분히 신속하게 발생하지 않는 경우에, 밀봉제 조성물은 병변 부위로부터 밀려날 수 있다.
Figure 112009012179878-PCT00013
실시예 22: 히드로겔 형성 성분으로서 SURGIFOAM ™의 사용
분말화된 COH102 (펜타에리트리톨 테트라키스-[1-(1'-옥소-5'숙시닐펜테이트)-2-폴리(옥시에틸렌)글리콜]에테르), 분말화된 COH2O6 (펜타에리트리톨 테트라키스-[머캅토에틸-폴리(옥시에틸렌)글리콜]에테르) 및 SURGIFOAM™ 흡수성 젤라틴 분말 (에티콘 (Ethicon, 미국 뉴저지주 소머빌))의 혼합물을 1:1:2, 1:1:4 및 1:1:8의 중량비로 블렌딩하고, 변형된 5 mL 주사기에 충전하였다. 생성되는 혼합물은 실질적으로 건조한, 자유 유동하는 분말이었다. 각각의 조성물에 대해, 2 g을 약하게 압축하면서 돼지 간의 수술로 생성된 병변 (약 1 cm x 1 cm x 0.3 cm 깊이)에 적용하였다. 각각의 조성물에 대해, 압축을 1분 후에 해제하였다. 각각의 조성물 내의 COH102 및 COH2O6은 병변 내의 습한 환경에서 서로 반응하고, SURGIFOAM™ 분말을 포함하고 병변 부위를 물리적으로 밀봉하는 가교결합된 히드로겔을 생성시켰다. 조성물로 처리된 어느 부위로부터도 출혈이 관찰되지 않았다. 적용 5분 후에 처리된 병변을 염수 용액으로 관주시킨 후, 재출혈일 관찰되지 않았다. 2시간 후에 처리 부위를 조사한 결과, 역시 출혈이 보이지 않았다.
실시예 23: 응고제가 존재하는 밀봉제 매트릭스 조성물의 생체내 효율
FloSeal™ 및 CoSeal™ (예비혼합됨)을 4:1 중량비로 함유하는 밀봉제 매트릭스 조성물 분말을 제조하였다. 일부 실시태양에서, 상기 비율은 목적하는 수준의 조성물의 화학적 중합 및 조직에 대한 부착 달성에 효과적인 가교결합 정도를 제공한다. 트롬빈 분말을 밀봉제 매트릭스 조성물 분말에 다양한 농도로 첨가하였다. 생성되는 혼합물을, 간의 정사각형 구획에서 출혈 스코어를 측정하고, 생성되는 혼합물의 지혈 효율을 트롬빈을 함유하지 않는 밀봉제 매트릭스 조성물과 비교하는 것을 수반하는 동물 연구에서 시험하였다.
시험 물질은 0.1 g의 펜타에리트리톨 테트라키스[머캅토에틸폴리(옥시에틸렌)]에테르, 0.1 g의 펜타에리트리톨 테트라키스[1-1'-옥소-5'-숙신이미딜펜타노에이트)-2-폴리(옥소에틸렌)글리콜]에테르, 0.8 g의 가교결합된 젤라틴 입자 (FloSeal™) 및 다양한 농도 (5k, 2.5k, 1.25k 및 0.625 k u/g)의 트롬빈을 포함하였다. 혼합 실험에서, 생성되는 혼합물의 4개의 성분을 회전 혼합기로 혼합하였다. 재구성 실험에서, 4 ml의 트롬빈 용액 (1250 u/ml)을 0.8 g의 FloSeal과 혼합하고, 22 hr 동안 동결 건조시켰다. 이어서, 건조된 혼합물을 텀블러 (tumbler) 혼합기를 사용하여 CoSeal™ 분말과 혼합하였다. 임의의 특정 이론에 제한되지 않지만, 재구성된 트롬빈 제제는 지혈 효능을 향상시키기 위해 트롬빈이 밀봉제 매트릭스 장벽에 유지될 수 있도록 FloSeal™의 매트릭스 내로 투과되는 트롬빈 분자를 함유하는 것으로 생각된다. 패드 실험에서, 패드는 생성되는 4개의 성분 혼합물 (밀봉제 매트릭스 조성물 + 트롬빈)을 Gelfoam 스폰지 상에 올리고, 혼합물을 용융시킨 후, 냉각 및 고화시켜 제조하였다. 오븐 온도는 약 1분 동안 약 6O℃ 내지 약 65℃로 설정되었다.
생체내 시험에서, 기저선보다 3-5배 더 길게 응혈 시간을 활성화시키기 위해 동물을 헤파린으로 처리하였다. 제제를 돼지 간에 수술로 생성된 간의 정사각형 구획 (1 cm x 1 cm x 0.2 cm)의 출혈 공간에 대해 조사하였다. 과도한 분말을 제거하기 위해 5분 판독 직후에 병변을 즉시 관주시켰다. 1, 5, 10 및 30분에 처리된 병변 영역의 스코어를 매겼다. 물질은 혈액과의 접촉 시에 중합된 후, 병변에 단단히 부착되었다. 밀봉제 매트릭스 장벽은 기계적으로 출혈 영역을 밀봉하여, 조직에 대한 접착에 의해 기계적 밀봉제로서 작용하였다. 시험관내 시험에서, 트롬빈을 약 6O℃에서 5분 동안 가열하였고, 충분히 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 제조한 Gelfoam 패드에서, 트롬빈 활성이 상실되었음이 밝혀졌다.
급성 생체내 평가 결과를 표 13에 제시한다. 병변으로부터의 출혈은 출혈이 없는 "0"으로부터 심한 출혈이 있는 "4"까지 스코어를 매겼다. 여기서 관찰된 출혈 스코어를 기초로 할 때, 시험된 모든 샘플은 출혈을 보이지 않았다. 트롬빈을 밀봉제 매트릭스 조성물에 첨가할 때 유의한 잇점이 관찰되지 않았다. 트롬빈의 사용은 2차 지혈/혈병 형성 및 상처 치유 효과를 향상시킬 수 있지만, 1차적인 지혈에서는 어떠한 잇점도 보이지 않았다.
로트 번호 밀봉제 매트릭스 조성물 트롬빈 (단위/g) 혼합 또는 재구성 1' 5' 10' 20'
1 트롬빈 미함유 0 0 0 0
2 트롬빈 함유 625, 혼합 0 0 0 0
3 트롬빈 함유 2500, 혼합 0 0 0 0
4 트롬빈 함유 5000, 혼합 0 0 0 0
5 트롬빈 함유 1250, 혼합 0 0 0 0
1 트롬빈 미함유 0 0 0 0 0
5 트롬빈 함유 1250, 혼합 실패
5 트롬빈 함유 1250, 혼합 0 0 0 0
4 트롬빈 함유 5000, 혼합 0 0 0 0
4 트롬빈 함유 5000, 혼합 0 0 0 0
1 트롬빈 미함유 0 0 0 0 0
6 트롬빈 함유 625, 재구성 0 0 0 0
7 트롬빈 함유 2500, 재구성 실패
7 트롬빈 함유 2500, 재구성 0 0 0 0
7 트롬빈 함유 2500, 재구성 0 0 0 0
8 트롬빈 미함유 (스폰지) 0 0 0 0 0
9 트롬빈 함유 (스폰지) 2500, 혼합 0 0 0 0
실시예 24: 겔 강도에 대한 PEG 농도의 효과
겔 강도에 대한 PEG 농도의 효과를 본 발명의 한 실시태양에 따라 표 14 및 도 11에 제시한다. 인장 시험을 겔 형성 후에 수행하였다. 플라스틱 몰드 (3x 1x 0.3 cm)에서 3가지 성분 분말 (예를 들어, 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분 및 히드로겔 형성 성분을 포함하는 밀봉제 매트릭스 조성물)의 반응을 통해 겔을 제조하였다. 돼지 혈장 (1 ml, 백스터 동물 번호 S-264)을 밀봉제 매트릭스 조성물 분말 (0.60 - 0.65 g)에 첨가하여 겔 형성을 개시시킨 후, 실온에서 약 30분 동안 경화시켰다. 시아노아크릴레이트 접착제를 사용하여 겔의 양 말단을 스카치 테이프로 감아 잡아당기기 위한 그리핑 공간 (1 x 1 cm)을 생성시켰다. 인장 시험으로부터, 피크 힘 (N) 및 최대 하중하 변위 (cm)를 파단시까지 겔을 연장시키면서 측정하였다. 유효 표면적은 1 x 0.3 cm이었다. 겔의 원래의 유효 길이는 1.0 cm이었다. Chatillon TCD200 시험기에 의해 겔이 파단될 때까지 겔의 직사각형 형태에 수직 응력을 적용하는 것이 인장 강도의 결정 인자이었다. 시험 결과는 보다 고농도의 중합체가 밀봉제 매트릭스 조성물 겔의 강도를 증가시킬 수 있음을 보여주었다.
Figure 112009012179878-PCT00014
실시예 25: 팽윤비에 대한 PEG 농도의 효과
팽윤비에 대한 PEG 농도의 효과를 본 발명의 한 실시태양에 따라 도 12, 13 및 14에 제시한다. 팽윤 연구는 밀봉제 매트릭스 조성물 겔의 특성 분석을 위해 수행하였다. 수성 환경과 접촉할 때, 친수성 중합체는 팽윤하여 히드로겔을 형성한다. 겔이 형성될 때, 물 분자는 팽윤된 FloSeal™ 입자에 의해 형성된 다소 느슨한 네트워크를 통해 자유롭게 확산된다. 추가로 물을 첨가할 때, COH102-COH2O6 접촉이 붕괴되고, 개개의 중합체 분자가 물에 용해된다. 밀봉제 매트릭스 조성물 겔은 중합체의 4개의 상이한 농도 (5%, 10%, 20% 및 30% w/w)에서 CoSeal™과 FloSeal™을 혼합하고 동일한 양의 돼지 혈장 (1.7 ml/g 분말)과 반응시켜 제조하였다. 겔을 30분 동안 경화시킨 후, 실온에서 염수에서 팽윤시켰다. 주기적으로, 버퍼를 배출시키고, 나머지 겔의 중량을 결정하였다. 겔의 중량 변화를 모니터링하였다. 팽윤비 Q는 다음 식에 의해 계산하였다:
Q = W*/W
상기 식에서, W*는 습윤 중량이고, W는 원래의 중량이다. 팽윤비는 중합체 농도가 증가함에 따라 증가하였다. 임의의 특정 이론에 제한되지 않지만, 팽윤비의 명백한 하락은 겔이 서서히 침식되기 때문에 겔 물질의 손실로서 해석될 수 있다. 실험 종료는 겔이 복수의 작은 조각으로 붕해되거나 또는 가늘고 약해져서 겔로부터 유리 버퍼를 따라낼 수 없는 시기로서 기록하였다. 물은 중심을 향해 투과되기 시작하고, 최종적으로 겔은 PEG 및 젤라틴 입자의 점성 용액으로 전환된다. 모든 물질이 흩어지는데 약 2-3주가 소요되었다 (도 14). 밀봉제 매트릭스 조성물 분말 내의 CoSeal™ 비율은 밀봉제 매트릭스 조성물 겔의 안정성에 대해 큰 영향을 줄 수 있는 것으로 보인다. 밀봉제 매트릭스 조성물 겔의 분해 속도는 중합체의 가교결합 수준에 따라 상이하다. 결과는 보다 고농도의 CoSeal™이 보다 큰 겔 안정성을 유도할 수 있고, 또한 보다 큰 팽윤을 유도할 수 있음을 보여주었다. 시험관 내에서 상기 겔이 상대적으로 존속하는 것은 생체 내에서도 유사하게 발생할 것으로 예상할 수 있다.
상기 실시예들은 본 발명에 따른 조성물이 효과적인 밀봉제일 수 있다는 충분한 실례를 제공한다. 조성물은 생리학적 액체 또는 혈액에서 계내 중합될 수 있고, 조직을 매우 단단하게 봉합하거나 조직에 부착될 수 있다.
상기 발명을 예시를 위해 및 분명한 이해를 위해 상세하게 설명하였지만, 특정 변경 및 변형을 첨부된 청구의 범위 내에서 실시할 수 있음을 분명하게 알 것이다. 본원에서 논의된 모든 특허, 간행물, 논문, 서적 및 다른 참고 문헌은 모든 목적을 위해 참고로 포함된다.
실시예 26: 특정 제제의 동물 모델에서 지혈 특성의 평가
제제 번호 334-77
1 g의 PEG-A 분말 (펜타에리트리톨 테트라키스[머캅토에틸폴리-옥시에틸렌] 에테르, MW 10,000), 1 g의 PEG-B 분말 (펜타에리트리톨 테트라키스[1-1'-옥소-5'-숙신이미딜펜타노에이트-2-폴리-옥소에틸렌글리콜]에테르, MW 10,000), 및 8 g의 FloSeal™을 혼합 병 (mixing bottle) (50 ml 크기)에 넣고, 혼합을 위해 Inversina Tumbler Mixer 내에 배치하였다. 3가지 성분의 혼합물을 완전히 혼합될 때까지 10분 동안 블렌딩하였다. 6개의 주사기 (5 ml 크기)에 약 1.5 g의 혼합물을 충전하였다.
제제 번호 334-77-1
제제 번호 334-77의 1.5 g 샘플을 Gelfoam 조각 (3 x 4 cm2, 압축 (Compressed) Gelfoam, 업존 (Upjohn) 제조, NDC 0009-0353-01) 상에 올렸다. 샘플이 올려진 Gelfoam을 샘플이 용융되기 시작할 때까지 60-65℃에서 1 min 동안 진공 오븐에서 베이킹하였다. 이어서, 물질을 냉각 및 고화시켰다. Gelfoam 상의 생성되는 케이크의 두 조각을 건조제가 삽입된 파우치 내에 넣고 밀봉하였다.
제제 번호 334-77-4
제제 번호 334-77의 샘플을 콜라겐 스폰지 조각 상에 놓고 베이킹하였다. 글루타르알데히드 용액 (5k ppm)으로 콜라겐 섬유를 가볍게 가교결합시키고 VirTis Genesis Freeze Dryer를 사용하여 콜라겐 용액 (1.0%)을 동결건조시켜 스폰지를 제조하였다. 콜라겐 패드 (3 x 4 cm2)에 제제 번호 334-77의 1.5 g 샘플을 조심스럽게 적층한 후, 샘플이 용융되기 시작할 때까지 60-65℃에서 1 min 동안 진공 오븐에서 가열하였다. 이어서, 물질을 냉각 및 고화시켰다. 각각의 생성되는 콜라겐 패드를 건조제가 삽입된 파우치 내에 넣고 밀봉하였다.
방법:
수술 절차:
동물 (NZW 토끼, 암컷, 중량 약 3 kg)을 마취시키고, 부분적 간 절제 30분 전에 헤파린을 4.000 IU/kg의 용량으로 정맥 내 투여하였다.
간 절제 모델:
중앙 개복술을 수행하고, 간의 좌엽을 노출시키고, 클램핑하였다. 간의 외측 좌엽의 일부를 절제하였다. 시험 물질의 적용에 의해 삼출을 조절하였다. 적용 및 경화 시간이 300초를 초과하지 않도록 표준화하였다. 1차 지혈이 달성될 것으로 예상되는 5분 후에 지혈 클램프를 제거하였다.
간 연마 모델:
중앙 개복술을 수행하고, 간의 좌엽을 노출시켰다. 직경이 2 cm이고 깊이가 2 mm인 표면의 원형 병변을 간엽의 표면 상에서 연마하였다. 이것은 연마 디스크가 부착된 천공기 (천공 연마기 PROXXON FBS 230/E; 그리트 (grit) 크기 P40, 회전 속도 5.000/min)를 사용하여 수행하였다. 이와 같이 생성되는 작은 혈관 또는 모세관 출혈 또는 삼출을 제제 중의 하나로 처리하였다.
15분 동안 관찰한 후에, 간의 좌엽을 복강 내의 그의 원래의 위치로 복귀시켰다. 지혈이 달성되면, 복부를 폐쇄하고, 장막을 절제할 것이다 (Synthofil(등록상표) 2/0). 단속 봉합 (interrupted suture)으로서 Synthofil(등록상표) 2/0을 2 단계 방식으로 사용하여 근육 및 피부 절제부를 별개로 봉합할 것이다.
24시간 후, 동물을 펜토바르비탈 나트륨 (Pentobarbital Natrium)의 과다투여 (약 320 mg i.v./동물)에 의해 마취 상태에서 희생시켰다. 안락사 후에, 부검을 수행하였다. 복부를 재출혈에 의한 혈액 및/또는 혈병의 존재에 대해 육안으로 조사하였다. 존재할 경우, 혈액 및/또는 혈병을 미리 칭량한 수술 면봉 (swab)을 사용하여 닦아내고, 중량을 결정하였다. 지혈이 보이지 않는 경우에는, 펜토바르비탈 나트륨 (약 320 mg i.v./동물)의 과다투여에 의해 동물을 희생시키고, 단지 1차 종료점만을 평가할 것이다.
결과:
본 연구는 제제 #334-77, #334-77-1 및 #334-77-4의 지혈 특성의 평가를 목적으로 한 것이었다. 2개의 매우 가혹한 지혈 모델을 사용하였다: (1) 고수준의 헤파린으로 처리된 토끼에서의 간 절제 및 (2) 간 표면 모델.
제제 #334 - 77 분말을 출혈 상처에 적용한 후에, 지혈시키기 위해 제제를 상처 표면에 대해 압축하는 것이 도움이 되는 것으로 밝혀졌다. 분말이 상처보다 장갑에 대해 더 많이 부착되었기 때문에, 건조한 수술 라텍스 장갑을 사용하여 상기 압축을 실시하는 것은 곤란하였다. 그러나, 습윤 장갑을 사용한 압축은 보다 용이하였다. 제제는 혈액의 습기와 접촉한 후에 치밀한 막을 형성하였다. 적용 후에, 제제는 많은 경우에, 심지어 상기 실시예에 사용된 가혹한 모델에서도 지혈 작용을 보였다. 제1 적용 후에 지혈이 완전히 달성되지 않고 형성된 층 아래에 삼출성 출혈이 존재할 경우, 단순히 보다 많은 제제 #334-77의 적용에 의해 출혈을 적절하게 중지시키는 것이 곤란하였다. 충분히 유의하지 않은 경우에 분말화된 제제가 복강으로 떨어져 복강에 부착될 수 있기 때문에, 출혈을 중지시키는 것이 필요한 부위에만 제제의 적용을 제한하는 것이 곤란할 수 있다. 따라서, 제제 #334-77의 적절한 적용이 도움이 될 수 있다.
이와 대조적으로, 제제 #344-77-4는 큰 영역의 조직 상에 일정한 두께의 층으로 지혈시키기에 충분한 압력으로 쉽게 적용될 수 있다. 천연 콜라겐 패드 배킹과 함께 제제 #344-77-4는 적용 후에 간엽에 부착된 상태로 유지되어 지혈제 및 접착제로서 작용하고, 패드를 상처 및 간 피막에 접착시켰다. 상기 생분해성 배킹은 지혈 달성시에 보다 많은 효능을 분말 성분에 부가할 수 있다. 또한, 생분해성 배킹은 제제에 가요성을 부여하여, 제제는 적용 동안 절제부의 가장자리 상에서 구부러질 수 있다. 2마리의 동물, 즉 표면 모델의 1마리와 절제 모델의 1마리의 동물을 상기 제제로 처리하였다. 급성 지혈이 두 모델 모두에서 달성되었다. 표면 모델에서 처리된 동물만이 수술후 출혈을 보이지 않고 24 h 동안 생존하였다. 콜라겐 플리스 (fleece)는 24 h 후에 적용 부위에 계속 유지되었다. 절제 모델에서 처리된 동물은 밤새 출혈되어 사망하였고, 플리스는 분리되었다. 2개의 실험 사이의 차이는 먼저 플리스가 건조한 상태로 상처에 압축되었고, 두번째로 젖은 거즈 면봉을 사용하여 압축하였다는 점이다. 그 결과를 표 15에 제시한다.
동물 실험
1 1a 간 절제 모델: (#334-77-1) 좌측 간엽. 클램핑하지 않고 적용. 적용하는 동안, Gelfoam 패드는 부서지기 쉽고 딱딱하였고, 절제부의 가장자리 둘레에 건조한 상태로 구부러질 수 없었다. 절제부 표면 및 절제부 둘레의 무손상 간 피막을 젖은 거즈 면봉 (0.9% NaCl)으로 2분 동안 압축하였다. 분말은 상처 표면에 단단히 부착되지만, Gelfoam 배킹에는 부착되지 않았다. 비-부착 분말을 0.9% NaCl로 세정하였다. 삼출 출혈이 관찰된 절제부의 가장자리 상의 한 지점을 제외하고는 출혈이 중단되었다.
1b 표면 모델: (#334-77-1) 내측 간좌엽. 클램핑하지 않고 적용. 제제 #334-77-1을 상처 표면 상에 2분 동안 젖은 거즈 면봉 (0.9% NaCl)으로 압축하였다. Gelfoam 배킹을 제거하였다. 제제를 상처에 부착시켰다. 출혈이 중단되었다.
2 2a 간 절제 모델: (#334-77) 외측 간좌엽. 제제 #334-77을 출혈하는 표면에 적용하고, 건조한 라텍스 장갑을 사용하여 압축하였다. 분말은 상처 표면보다 장갑에 더 강하게 부착되었다. 제제층을 장갑을 사용하여 제거하였다.
2b 간 절제 모델: (#334-77) 2a와 동일한 외측 간좌엽. #334-77을 젖은 장갑을 사용하여 적용하고, 상처 표면에 10초 동안 압축하였다. 분말이 장갑에 부착되지 않았다. 상처 표면 위에 층이 형성되었다. 분말 아래에 삼출 출혈이 관찰되었다.
2c 간 절제 모델: (#334-77) 내측 간좌엽, 클램핑하고 적용. 제제 #334-77을 피가 있는 표면 상에 적용하고, 금속 호일로 표면을 압축하였다. 클램프를 5분 후 풀었다. 약간의 삼출 출혈이 절제부의 가장자리에 있었다. 더 많은 제제를 적용하여 이러한 출혈을 중단시키려고 시도하였다. 출혈은 완전히 중단될 수 없었다. 분말층을 제거하였다. 층은 치밀한 막을 형성하였지만, 상처 표면에 조금만 부착되었다.
2d 간 절제 모델: (# WR334 -77) 2c와 동일한 간엽, 그러나 출혈을 촉진하기 위해 새로운 절제를 수행하였다. 간엽을 클램핑한 후 적용. 제제를 2분 동안 작은 칼 (scalpel)을 사용하여 상처 상에 압축하였다. 출혈을 중단시킬 수 없었다.
3 3a 표면 모델: # WR334 -77 + 돼지 콜라겐 패드. #344-77 분말을 돼지 콜라겐 패드의 얇은 층 상에 산포하였다. 주사 바늘로 제제층이 존재하는 측면으로부터 콜라겐 패드 내에 구멍을 뚫었다. 일부 제제를 구멍 내로 압축하였다. 제제층은 제제 변이형에서보다 더 얇았다. 간엽을 클램핑하지 않고 플리스를 건조한 상태로 적용하였다. 플리스를 장갑을 사용하여 2분 동안 압축하였다. 출혈이 관찰되지 않았다. 패드를 제거하였다. 간 피막에 잘 부착되었고, 상처 표면에 덜 부착되는 것이 관찰되었다.
3b 표면 모델: 제제-콜라겐-패드 (#334-77-4) 3a에서와 동일한 상처. 패드를 건조한 상태로 적용하고, 상처 표면 상에 2분 동안 압축하였다. 패드는 Gelfoam 배킹을 갖는 플리스에 비해 더 가요성 (굽힘가능)이었다. 이는 적용 용이성을 위해 유리하였다. 제제는 콜라겐 패드로부터 분리되지 않았다. 전체 제제-콜라겐 패드가 상처 및 간 피막에 부착되었다. 출혈이 관찰되지 않았다. 콜라겐 패드를 0.9% NaCl로 적시고, 토끼를 봉합하였다. 동물은 희생된 것보다 24 h 생존하였다. 검시 결과, 플리스가 제자리에 있었고, 24 h 동안 출혈이 일어나지 않았다.

Claims (102)

  1. 제1 가교결합 가능한 성분;
    반응 실시 가능 조건 하에 제1 가교결합 가능한 성분과 가교결합하는 제2 가교결합 가능한 성분; 및
    히드로겔 형성 성분을 포함하고;
    여기서, 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분은 가교결합하여 틈이 있는 다공성 매트릭스를 형성하고, 히드로겔 형성 성분은 수화되어 적어도 일부의 틈을 충전하도록 히드로겔을 형성할 수 있는 것인 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 제1 가교결합 가능한 성분이 다수의 친핵기를 포함하고, 제2 가교결합 가능한 성분이 다수의 친전자기를 포함하는 것인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 제1 가교결합 가능한 성분이 m개의 친핵기를 갖는 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드를 포함하고, 제2 가교결합 가능한 성분이 n개의 친전자기를 갖는 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드를 포함하고, 여기서 m 및 n은 각각 2 이상이고, m+n은 5 이상인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, n이 2이고, m이 3 이상인 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드가 사관능성 활성화되는 것인 조성물.
  6. 제3항에 있어서, m이 2이고, n이 3 이상인 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드가 사관능성 활성화되는 것인 조성물.
  8. 제3항에 있어서, 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드 및 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드 모두가 사관능성 활성화되는 것인 조성물.
  9. 제3항에 있어서, 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드가 -NH2, -SH, -H, -PH2 및 -CO-NH-NH2로 이루어지는 군 중에서 선택되는 2개 이상의 친핵기를 추가로 포함하는 것인 조성물.
  10. 제3항에 있어서, 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드가 2개 이상의 1차 아미노기를 추가로 포함하는 것인 조성물.
  11. 제3항에 있어서, 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드가 2개 이상의 티올기를 추 가로 포함하는 것인 조성물.
  12. 제3항에 있어서, 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드가 폴리에틸렌 글리콜 또는 그의 유도체인 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜이 1차 아미노기 및 티올기로 이루어지는 군 중에서 선택되는 2개 이상의 친핵기를 추가로 포함하는 것인 조성물.
  14. 제3항에 있어서, 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드가 -CO2N(COCH2)2, -CO2H, -CHO, -CHOCH2, -N=C-O, -SO2CH=CH2, -N(COCH)2 및 -S-S-(C5H4N)으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 2개 이상의 친전자기를 추가로 포함하는 것인 조성물.
  15. 제3항에 있어서, 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드가 2개 이상의 숙신이미딜기를 추가로 포함하는 것인 조성물.
  16. 제3항에 있어서, 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드가 2개 이상의 말레이미딜기를 추가로 포함하는 것인 조성물.
  17. 제3항에 있어서, 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드가 폴리에틸렌 글리콜 또 는 그의 유도체인 조성물.
  18. 제3항에 있어서, 다당류 또는 단백질을 추가로 포함하는 조성물.
  19. 제3항에 있어서, 다당류를 추가로 포함하고, 상기 다당류가 글리코사미노글리칸인 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 글리코사미노글리칸이 히알루론산, 키틴, 콘드로이틴 술페이트 A, 콘드로이틴 술페이트 B, 콘드로이틴 술페이트 C, 케라틴 술페이트, 케라토술페이트, 헤파린 및 그의 유도체로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 조성물.
  21. 제3항에 있어서, 단백질을 추가로 포함하고, 상기 단백질이 콜라겐 또는 그의 유도체인 조성물.
  22. 제3항에 있어서, 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드 또는 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드, 또는 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드 및 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드 모두가 연결기를 추가로 포함하는 것인 조성물.
  23. 제3항에 있어서, 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드가 화학식
    중합체-Q1-Xm
    으로 제공되고,
    다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드는 화학식
    중합체-Q2-Yn
    으로 제공되는 것이며,
    상기 식에서, X는 친전자기이고, Y는 친핵기이고,
    m 및 n은 각각 2 내지 4이고,
    m+n은 ≤5이고,
    각각의 Q1 및 Q2는 -O-(CH2)n'-, -S-, -(CH2)n'-, -NH-(CH2)n'-, -O2C-NH-(CH2)n'-, -O2C-(CH2)n'-, -O2C-CR1H 및 -O-R2-C0-NH로 이루어지는 군 중에서 선택되는 연결기이고,
    n'는 1 내지 10이고,
    R1은 -H, -CH3 또는 -C2H5이고,
    R2는 -CH2- 또는 -CO-NH-CH2CH2-이고,
    Q1 및 Q2는 동일하거나 상이할 수 있거나, 존재하지 않을 수 있는 것인 조성 물.
  24. 제23항에 있어서, Y가 화학식 -CO2N(COCH2)2인 조성물.
  25. 제23항에 있어서, Y가 화학식 -N(COCH)2인 조성물.
  26. 제3항에 있어서, 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드 또는 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드 또는 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드와 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드 모두가 생분해성 기를 추가로 포함하는 것인 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 생분해성 기가 락티드, 글리콜리드, ε-카프로락톤, 폴리(α-히드록시산), 폴리(아미노산) 및 폴리(안히드라이드)로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 조성물.
  28. 제1항에 있어서, 히드로겔 형성 성분이 수화되어, 젤라틴을 포함하고 습한 조직 표적 부위에 전달될 때 물을 흡수하는 단편화된 생체적합성 히드로겔을 형성할 수 있고, 히드로겔이, 완전 수화될 때 크기가 약 0.01 mm 내지 약 5 mm인 서브유닛을 포함하고 평형 팽윤이 약 400% 내지 약 5000%인 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 히드로겔의 생체내 분해 시간이 1년 미만인 조성물.
  30. 제28 또는 29항에 있어서, 히드로겔이 활성 물질을 포함하는 수성 매질로 적어도 부분적으로 수화되는 것인 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 활성 물질이 응고제인 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 응고제가 트롬빈인 조성물.
  33. 환자 상의 표적 부위에 일정량의 제30항에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 활성 물질을 환자에게 전달하기 위한 방법.
  34. 출혈 표적 부위에 출혈 억제에 충분한 양의 제1항에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 밀봉제를 환자에게 전달하기 위한 방법.
  35. 출혈 표적 부위에 출혈 억제에 충분한 양의 제32항에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 트롬빈을 환자에게 전달하기 위한 방법.
  36. 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드, 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드 및 히드로겔 형성 성분을 포함하고, 상기 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드가 적어도 하나의 1차 아미노기 및 적어도 하나의 티올기를 추가로 포함하고, 반응 실시 가능 조건 하에 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드 및 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드가 실질적으로 즉시 가교결합할 수 있는 것인 조성물.
  37. 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드, 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드 및 히드로겔 형성 성분을 포함하고, 상기 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드가 2개 이상의 티올기를 추가로 포함하고, 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드가 숙신이미딜기 및 말레이미딜기로 이루어지는 군 중에서 선택되는 2개 이상의 친전자기를 추가로 포함하고, 반응 실시 가능 조건 하에 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드 및 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드가 실질적으로 즉시 가교결합할 수 있는 것인 조성물.
  38. 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드, 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드 및 히드로겔 형성 성분을 포함하고, 상기 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드가 1차 아미노기 및 티올기로 이루어지는 군 중에서 선택되는 2개 이상의 친핵기를 추가로 포함하고, 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드가 2개 이상의 숙신이미딜기를 추가로 포함하고, 반응 실시 가능 조건 하에 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드 및 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드가 실질적으로 즉시 가교결합할 수 있는 것인 조성물.
  39. 2개 이상의 티올기를 포함하는 제1 폴리에틸렌 글리콜, 2개 이상의 숙신이미딜기 또는 말레이미딜기를 포함하는 제2 폴리에틸렌 글리콜, 및 히드로겔 형성 성 분을 포함하고, 상기 티올기 및 숙신이미딜 또는 말레이미딜기의 총수가 적어도 5개이고, 반응 실시 가능 조건 하에 제1 폴리에틸렌 글리콜 및 제2 폴리에틸렌 글리콜이 실질적으로 즉시 가교결합할 수 있는 것인 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 제1 폴리에틸렌 글리콜이 4개의 티올기를 추가로 포함하고, 제2 폴리에틸렌 글리콜이 4개의 숙신이미딜기를 추가로 포함하는 것인 조성물.
  41. 제39항에 있어서, 단백질 또는 다당류를 추가로 포함하는 조성물.
  42. 제39항에 있어서, 다당류를 추가로 포함하고, 상기 다당류가 글리코사미노글리칸인 조성물.
  43. 제42항에 있어서, 글리코사미노글리칸이 히알루론산, 키틴, 콘드로이틴 술페이트 A, 콘드로이틴 술페이트 B, 콘드로이틴 술페이트 C, 케라틴 술페이트, 케라토술페이트, 헤파린 및 그의 유도체로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 조성물.
  44. 제39항에 있어서, 단백질을 추가로 포함하고, 상기 단백질이 콜라겐 또는 그의 유도체인 조성물.
  45. 제1 가교결합 가능한 성분, 반응 실시 가능 조건 하에 제1 가교결합 가능한 성분과 가교결합하는 제2 가교결합 가능한 성분 및 히드로겔 형성 성분을 포함하는 조성물로 조직 트랙트를 적어도 부분적으로 충전하는 것을 포함하고,
    여기서, 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분은 가교결합하여 틈이 있는 다공성 매트릭스를 형성하고, 히드로겔 형성 성분은 수화되어 적어도 일부의 틈을 충전하도록 히드로겔을 형성하고, 히드로겔은, 완전히 수화될 때 크기가 약 0.05 mm 내지 약 5 mm 범위인 서브유닛을 포함하고 평형 팽윤이 약 400% 내지 약 1300%이고 조직 트랙트 내에서 약 1 내지 약 120일 후에 분해되는 것인,
    조직 트랙트를 밀봉하기 위한 방법.
  46. 제45항에 있어서, 제1 가교결합 가능한 성분이 다수의 친핵기를 포함하고, 제2 중합체가 다수의 친전자기를 포함하는 것인 방법.
  47. 제1 가교결합 가능한 성분, 반응 실시 가능 조건 하에 제1 가교결합 가능한 성분과 가교결합하는 제2 가교결합 가능한 성분 및 히드로겔 형성 성분을 포함하는 조성물을 출혈을 억제하기 위해 충분한 양으로 표적 부위에 전달하는 것을 포함하고,
    여기서, 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분은 가교결합하여 틈이 있는 다공성 매트릭스를 형성하고, 히드로겔 형성 성분은 수화되어 적어도 일부의 틈을 충전하도록 히드로겔을 형성하고, 히드로겔은, 완전히 수화될 때 크기가 약 0.05 mm 내지 약 5 mm 범위인 서브유닛을 포함하고 평형 팽윤이 약 400% 내지 약 1300%이고 조직 트랙트 내에서 약 1 내지 약 120일 후에 분해되는 것인,
    환자의 신체의 표적 부위에서 출혈을 억제하기 위한 방법.
  48. 제47항에 있어서, 제1 가교결합 가능한 성분이 다수의 친핵기를 포함하고, 제2 가교결합 가능한 성분이 다수의 친전자기를 포함하는 것인 방법.
  49. 제1 가교결합 가능한 성분, 반응 실시 가능 조건 하에 제1 가교결합 가능한 성분과 가교결합하는 제2 가교결합 가능한 성분 및 히드로겔 형성 성분을 포함하는 조성물을 생활성 물질과 조합하여 표적 부위에 전달하는 것을 포함하고,
    여기서, 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분은 가교결합하여 틈이 있는 다공성 매트릭스를 형성하고, 히드로겔 형성 성분은 수화되어 적어도 일부의 틈을 충전하도록 히드로겔을 형성하고, 히드로겔은, 완전히 수화될 때 크기가 약 0.05 mm 내지 약 5 mm 범위인 서브유닛을 포함하고 평형 팽윤이 약 400% 내지 약 1300%이고 조직 트랙트 내에서 약 1 내지 약 120일 후에 분해되는 것인,
    생활성 물질을 환자의 신체 내의 표적 부위에 전달하기 위한 방법.
  50. 제49항에 있어서, 제1 가교결합 가능한 성분이 다수의 친핵기를 포함하고, 제2 가교결합 가능한 성분이 다수의 친전자기를 포함하는 것인 방법.
  51. 제49항에 있어서, 생활성 물질이 지혈제인 방법.
  52. 제49항에 있어서, 생활성 물질이 트롬빈인 방법.
  53. 제1 가교결합 가능한 성분, 반응 실시 가능 조건 하에 제1 가교결합 가능한 성분과 가교결합하는 제2 가교결합 가능한 성분 및 히드로겔 형성 성분을 포함하는 조성물을 표적 부위에 적용하는 것을 포함하고,
    여기서, 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분은 가교결합하여 틈이 있는 다공성 매트릭스를 형성하고, 히드로겔 형성 성분은 수화되어 적어도 일부의 틈을 충전하도록 히드로겔을 형성하고, 히드로겔은, 완전히 수화될 때 크기가 약 0.05 mm 내지 약 5 mm 범위인 서브유닛을 포함하고 평형 팽윤이 약 400% 내지 약 1300%이고 조직 트랙트 내에서 약 1 내지 약 120일 후에 분해되고, 조성물은 조성물이 평형 팽윤 값으로 팽윤하는 표적 부위에 적용 시에 그의 평형 팽윤 미만으로 수화되는 것인,
    조직 내의 표적 부위에 팽윤가능한 조성물을 전달하기 위한 방법.
  54. 제53항에 있어서, 제1 가교결합 가능한 성분이 다수의 친핵기를 포함하고, 제2 가교결합 가능한 성분이 다수의 친전자기를 포함하는 것인 방법.
  55. 제53항에 있어서, 표적 부위가 근육, 피부, 상피 조직, 결합 또는 지지 조직, 신경 조직, 눈 및 다른 감각 기관 조직, 혈관 및 심장 조직, 위장관 기관 및 조직, 흉막 및 다른 폐 조직, 신장, 내분비선, 남성 및 여성 생식 기관, 지방 조 직, 간, 췌장, 림프, 연골, 뼈, 구강 조직 및 점막 조직, 및 비장 및 다른 복부 기관으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 조직 내에 존재하는 것인 방법.
  56. 제55항에 있어서, 표적 부위가 선택된 조직 내의 빈 (void) 구역인 방법.
  57. 제56항에 있어서, 빈 구역이 조직 디봇 (divot), 조직 트랙트, 척추내 강 및 체강으로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  58. 제53항에 있어서, 히드로겔이 평형 팽윤에서 수화의 50% 내지 95% 범위의 수화도를 갖는 방법.
  59. 제53항에 있어서, 히드로겔이 가소제를 포함하는 것인 방법.
  60. 제59항에 있어서, 가소제가 폴리에틸렌 글리콜, 소르비톨 및 글리세롤로 이루어지는 군 중에서 선택되는 방법.
  61. 제59항에 있어서, 가소제가 히드로겔 성분의 조성물의 0.1 중량% 내지 30 중량%로 존재하는 것인 방법.
  62. 제45항 내지 61항 중 어느 한 항에 있어서, 히드로겔이 가교결합된 단백질 히드로겔을 포함하는 것인 방법.
  63. 제62항에 있어서, 단백질이 젤라틴, 가용성 콜라겐, 알부민, 헤모글로빈, 피브로겐, 피브린, 카제인, 피브로넥틴, 엘라스틴, 케라틴, 라미닌 및 그의 유도체 및 조합물로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  64. 제45항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 히드로겔이 가교결합된 다당류를 포함하는 것인 방법.
  65. 제64항에 있어서, 다당류가 글리코사미노글리칸, 전분 유도체, 셀룰로스 유도체, 헤미셀룰로스 유도체, 자일란, 아가로스, 알기네이트 및 키토산 및 그의 조합물로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  66. 제45항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 히드로겔이 가교결합된 비-생물학적 중합체를 포함하는 것인 방법.
  67. 제66항에 있어서, 가교결합된 비-생물학적 중합체가 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 폴리아크릴아미드, 폴리비닐 수지, 폴리락티드-글리콜리드, 폴리카프로락톤, 폴리옥시에틸렌 및 그의 조합물로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  68. 제45항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 히드로겔이 가교결합된 단백질, 가교결합된 다당류 및 가교결합된 비-생물학적 중합체로 이루어지는 군 중에서 선택되는 적어도 2개의 성분을 포함하는 것인 방법.
  69. 제45항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 히드로겔이 히드로겔 중합체 및 히드로겔 가교결합제를 포함하고, 히드로겔 중합체 및 히드로겔 가교결합제가 히드로겔 중합체 분자의 가교결합을 생성시키는 조건 하에 반응하는 것인 방법.
  70. 제45항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 히드로겔이, 히드로겔 중합체 분자의 가교결합을 생성시키는 조건 하에 히드로겔의 방사선 조사에 의해 생산된 분자 가교결합된 히드로겔 중합체를 포함하는 것인 방법.
  71. 제45항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 히드로겔이, 히드로겔 중합체 분자의 가교결합을 생성시키는 조건 하에 단일불포화 및 다불포화 히드로겔 모노머의 반응에 의해 생산된 분자 가교결합된 히드로겔을 포함하는 것인 방법.
  72. m개의 친핵기를 함유하는 제1 가교결합 가능한 성분 및 n개의 친전자기를 함유하는 제2 가교결합 가능한 성분을 제공하고, 여기서 친전자기는 친핵기와 반응하여 그들 사이에 공유 결합을 형성하고, m 및 n은 각각 2 이상이고, m+n은 5 이상이 고,
    제1 가교결합 가능한 성분 및 제2 가교결합 가능한 성분을 조합하고,
    히드로겔 형성 성분을 제1 가교결합 가능한 성분 및 제2 가교결합 가능한 성분에 첨가하고,
    제1 가교결합 가능한 성분 및 제2 가교결합 가능한 성분을 서로 가교결합시켜 3차원 매트릭스를 형성하도록 하는 것
    을 포함하는, 3차원 합성 중합체 매트릭스를 형성하는 방법.
  73. 제72항에 있어서, 제1 조직 표면 및 제2 표면을 제1 가교결합 가능한 성분, 제2 가교결합 가능한 성분 및 히드로겔 형성 성분과 접촉시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
  74. 제73항에 있어서, 제2 표면이 천연 조직 표면인 방법.
  75. 제73항에 있어서, 제2 표면이 비-천연 조직 표면인 방법.
  76. 제75항에 있어서, 비-천연 조직 표면이 합성 이식물인 방법.
  77. 제76항에 있어서, 합성 이식물이 기증 각막, 인공 혈관, 심장 판막, 인공 장기, 뼈 인공보철, 이식가능한 수정체, 인공 이식편, 스텐트 및 스텐트/이식편 조합 물로 이루어지는 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  78. 제72항에 있어서, 제1 가교결합 가능한 성분, 제2 가교결합 가능한 성분 및 히드로겔 형성 성분이 분말 형태로 제1 조직 표면에 각각 적용되는 것인 방법.
  79. 제72항에 있어서, 제1 가교결합 가능한 성분, 제2 가교결합 가능한 성분 및 히드로겔 형성 성분이 단일 조합된 혼합 분말 제제 내의 분말로서 제1 조직 표면에 각각 적용되는 것인 방법.
  80. 제79항에 있어서, 혼합 분말 제제가 단백질 또는 다당류를 추가로 포함하는 것인 방법.
  81. 제72항에 있어서, 제1 조직 표면이 경조직 또는 연조직 상에 또는 경조직 또는 연조직 내에 존재하는 것인 방법.
  82. 제72항에 있어서, 제1 조직 표면이 수술 부위를 포함하거나 수술 부위를 둘러싸거나 수술 부위에 인접하고, 수술 부위를 폐쇄하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  83. 제72항에 있어서, 혼합 분말 제제가 콜라겐을 추가로 포함하는 것인 방법.
  84. 제72항에 있어서, 혼합 분말 제제가 생물학적 활성 물질을 추가로 포함하는 것인 방법.
  85. 다수의 친핵기를 포함하는 분말 형태의 제1 가교결합 가능한 성분; 다수의 친전자기를 포함하는 분말 형태의 제2 가교결합 가능한 성분; 및 분말 형태의 히드로겔 형성 성분을 포함하고, 상기 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분이 반응 실시 가능 조건 하에 실질적으로 즉시 가교결합할 수 있는 것인 혼합 분말 조성물.
  86. 제85항에 있어서, 제2 가교결합 가능한 성분에 첨가된 제1 가교결합 가능한 성분이 조합된 가교결합 가능한 성분 조성물을 제공하고, 제1 가교결합 가능한 성분이 조합된 가교결합 가능한 성분 조성물의 약 0.5 내지 약 20 중량%의 농도로 존재하는 것인 혼합 분말 조성물.
  87. 제85항에 있어서, 제2 가교결합 가능한 성분에 첨가된 제1 가교결합 가능한 성분이 조합된 가교결합 가능한 성분 조성물을 제공하고, 제2 가교결합 가능한 성분이 조합된 가교결합 가능한 성분 조성물의 약 0.5 내지 약 20 중량%의 농도로 존재하는 것인 혼합 분말 조성물.
  88. 제85항에 있어서, 제1 가교결합 가능한 성분 대 제2 가교결합 가능한 성분의 중량비가 약 45% 내지 약 55%인 혼합 분말 조성물.
  89. 제85항에 있어서, 제1 가교결합 가능한 성분 대 제2 가교결합 가능한 성분의 중량비가 약 50%인 혼합 분말 조성물.
  90. 제85항에 있어서, 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분 및 히드로겔 형성 성분 사이의 중량비가 약 28% 내지 약 42% w/w인 혼합 분말 조성물.
  91. 제85항에 있어서, 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분 및 히드로겔 형성 성분 사이의 중량비가 약 20% 내지 약 30% w/w인 혼합 분말 조성물.
  92. 제91항에 있어서, 제2 가교결합 가능한 성분에 첨가된 제1 가교결합 가능한 성분이 조합된 가교결합 가능한 성분 조성물을 제공하고, 제1 가교결합 가능한 성분이 조합된 가교결합 가능한 성분 조성물의 약 0.5 내지 약 20 중량%의 농도로 존재하는 것인 혼합 분말 조성물.
  93. 제91항에 있어서, 제2 가교결합 가능한 성분에 첨가된 제1 가교결합 가능한 성분이 조합된 가교결합 가능한 성분 조성물을 제공하고, 제2 가교결합 가능한 성분이 조합된 가교결합 가능한 성분 조성물의 약 0.5 내지 약 20 중량%의 농도로 존재하는 것인 혼합 분말 조성물.
  94. 제91항에 있어서, 제1 가교결합 가능한 성분 대 제2 가교결합 가능한 성분의 중량비가 약 45% 내지 약 55%인 혼합 분말 조성물.
  95. 제91항에 있어서, 제1 가교결합 가능한 성분 대 제2 가교결합 가능한 성분의 중량비가 약 50%인 혼합 분말 조성물.
  96. 용기; 및 용기 내에 배치된 혼합 분말 조성물을 포함하고,
    상기 조성물이 다수의 친핵기를 포함하는 분말 형태의 제1 가교결합 가능한 성분; 다수의 친전자기를 포함하는 분말 형태의 제2 가교결합 가능한 성분; 및 분말 형태의 히드로겔 형성 성분을 포함하고; 여기서 반응 실시 가능 조건 하에 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분이 실질적으로 즉시 가교결합할 수 있는 것인 키트.
  97. 제96항에 있어서, 용기가 주사기 외관 (barrel) 및 주사기 내관 (plunger)을 포함하는 것인 키트.
  98. 제96항에 있어서, 혼합 분말 조성물을 환자 내의 출혈 표적 부위에 적용하기 위한 사용 설명서를 추가로 포함하는 키트.
  99. 제96항에 있어서, 혼합 분말이 활성 물질을 추가로 포함하는 것인 키트.
  100. 제99항에 있어서, 활성 물질이 트롬빈을 포함하는 것인 키트.
  101. 콜라겐 스폰지; 및
    스폰지의 표면에 고정된 혼합 분말 조성물을 포함하고,
    상기 혼합 분말 조성물이
    다수의 친핵기를 포함하는 분말 형태의 제1 가교결합 가능한 성분;
    다수의 친전자기를 포함하는 분말 형태의 제2 가교결합 가능한 성분; 및
    분말 형태의 히드로겔 형성 성분을 포함하고;
    반응 실시 가능 조건 하에 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분이 실질적으로 즉시 가교결합할 수 있는 것인 키트.
  102. 천연 콜라겐 섬유를 포함하는 콜라겐 스폰지; 및
    스폰지의 표면에 고정된 혼합 분말 조성물을 포함하고;
    상기 혼합 분말 조성물이,
    혼합 분말의 약 10%를 구성하는 분말 형태의, 다수의 친핵기를 포함하는 제1 가교결합 가능한 성분;
    혼합 분말의 약 10%를 구성하는 분말 형태의, 다수의 친전자기를 포함하는 제2 가교결합 가능한 성분; 및
    혼합 분말의 약 80%를 구성하는 분말 형태의 히드로겔 형성 성분을 포함하 고;
    반응 실시 가능 조건 하에 제1 및 제2 가교결합 가능한 성분이 실질적으로 즉시 가교결합하여 틈이 있는 다공성 매트릭스를 형성할 수 있고, 히드로겔 형성 성분이 수화되어 적어도 일부의 틈을 충전하도록 히드로겔을 형성할 수 있는 것인 조성물.
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