[go: up one dir, main page]

KR20080103562A - 치환된 방향족 잔기 및 그의 유도체를 갖는 킬레이팅 컨쥬게이트 - Google Patents

치환된 방향족 잔기 및 그의 유도체를 갖는 킬레이팅 컨쥬게이트 Download PDF

Info

Publication number
KR20080103562A
KR20080103562A KR1020087022453A KR20087022453A KR20080103562A KR 20080103562 A KR20080103562 A KR 20080103562A KR 1020087022453 A KR1020087022453 A KR 1020087022453A KR 20087022453 A KR20087022453 A KR 20087022453A KR 20080103562 A KR20080103562 A KR 20080103562A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hydroxy
thiol
alkyl
carboxyl
alcohol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
KR1020087022453A
Other languages
English (en)
Inventor
데니스 에이. 무어
Original Assignee
말린크로트, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 말린크로트, 인코포레이티드 filed Critical 말린크로트, 인코포레이티드
Publication of KR20080103562A publication Critical patent/KR20080103562A/ko
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0491—Sugars, nucleosides, nucleotides, oligonucleotides, nucleic acids, e.g. DNA, RNA, nucleic acid aptamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/0002—General or multifunctional contrast agents, e.g. chelated agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/041—Heterocyclic compounds
    • A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
    • A61K51/0459—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, e.g. piperazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/0474—Organic compounds complexes or complex-forming compounds, i.e. wherein a radioactive metal (e.g. 111In3+) is complexed or chelated by, e.g. a N2S2, N3S, NS3, N4 chelating group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 금속제약 진단제 또는 치료제로 사용하기 위한 금속 킬레이팅 컨쥬게이트에 관한 것이다. 특히, 본 발명의 컨쥬게이트는 하나 이상의 운반자, 링커, 및 치환된 페닐, 피리딜 또는 피리미딜 유도체를 포함하는 금속 배위결합 잔기를 포함한다.
킬레이팅 컨쥬게이트, 링커, 금속 배위결합 잔기

Description

치환된 방향족 잔기 및 그의 유도체를 갖는 킬레이팅 컨쥬게이트{CHELATING CONJUGATES HAVING A SUBSTITUTED AROMATIC MOIETY AND DERIVATIVES THEREOF}
본 발명은 일반적으로 금속제약 진단제 또는 치료제로 사용하기 위한 금속 킬레이팅 컨쥬게이트에 관한 것이다.
금속제약 진단제 및 치료제는 생물학적 및 의학적 연구, 및 진단 및 치료 절차에 있어 발견되는 그의 적용 범위가 계속 증가하고 있다. 일반적으로, 이들 제제는 방사성 동위원소 또는 상자성 금속을 함유하며, 대상체에 도입되면 선택된 특정 기관, 조직 또는 골격 구조에 모인다. 절차의 목적이 진단인 경우, 선택된 금속 및 금속 착체 상에서의 치환 패턴에 따라 단일 광자 방출, 자기 공명 및 x-선을 비롯한 다양한 수단으로 방사성 동위원소, 상자성 금속 또는 방사선비투과성 금속의 생체내 분포를 보여주는 영상을 만들 수 있다. 검출된 방사성 동위원소, 상자성 금속 또는 방사선비투과성 금속의 분포 및 상응하는 상대적 강도는 표적화된 조직이 차지하는 공간을 나타낼 뿐만 아니라 수용체, 항원, 이상, 병적 상태 등의 존재를 나타낼 수도 있다. 절차의 목적이 치료인 경우, 제제는 통상적으로 방사성 동위원소를 함유하고, 방사성 제제는 국소 부위에 소정의 투여량의 방사선을 전달한다.
관심있는 표적 기관 또는 조직 및 목적하는 진단 또는 치료 절차에 따라, 소정 범위의 금속제약 제제를 사용할 수 있다. 한 가지 통상적인 형태는 방사성 또는 상자성 금속, 컨쥬게이트를 특정 기관 또는 조직 부위에 표적화시키는 운반자 물질, 및 금속을 운반자에 화학적으로 연결시키는 연결을 포함하는 컨쥬게이트이다. 이러한 컨쥬게이트에서, 금속은 통상적으로 배위결합 착체 형태로 컨쥬게이트와 연결되어 있고, 보다 통상적으로는 거대고리의 킬레이트로 연결되어 있다 (예를 들면, 리우(Liu)의 미국 특허 제6,916,460호 참조).
미국 특허 제6,143,274호에서, 트위들(Tweedle) 등은 란탄계열 원소의 상자성 이온 및 거대고리 킬레이팅제의 비-이온성 착체를 사용하는 포유동물 조직의 영상화 방법을 개시하고 있다. 그러나, 비-이온성 착체는 음이온성 착체보다 덜 안정하다 (즉, 음이온성 착체는 양이온성 금속 및 음이온성 리간드 사이에서 보다 강한 정전기적 상호작용을 나타내는 경향이 있음).
배위결합을 보조하는 히드록시벤질기를 갖는 금속 배위결합 잔기를 사용하는 금속제약은 공지되어 있으나 (예를 들면, 문헌 [A. Martell and R. Smith, Critical Stability Constants , vol . 1: Amino Acids, Plenum Press (1974)] (HBED 기재) 참조), 금속에 대한 고친화도가 상기 화합물의 전반적인 독성을 감소시키는데 여전히 중요함을 입증하는 금속 배위결합 기를 생성하는 것이 요망된다.
<발명의 요약>
본 발명의 몇몇 측면은 진단 및 치료 절차에 사용하기 위한 컨쥬게이트를 제공한다. 유리하게는, 상기 컨쥬게이트는 비-표적 조직에 대한 비-특이적 결합의 위험을 감소시키면서 특정 기관, 조직 또는 골격 구조에 축적되는 경향이 있어 컨쥬게이트가 바람직하게는 특정 질환 상태에 대해 표적화되도록 한다. 또한, 이들 컨쥬게이트는 비교적 낮은 온도에서 형성되어 컨쥬게이트를 생물학적 조직 또는 기관에 표적화시키는 운반자가 착체 형성 반응 동안 파괴될 가능성을 감소시킬 수 있다.
따라서, 요컨대, 본 발명은 컨쥬게이트를 생물학적 조직 또는 기관에 표적화시키는 하나 이상의 운반자를 포함하는 컨쥬게이트, 금속 배위결합 잔기, 및 금속 배위결합 잔기를 운반자에 화학적으로 연결시키는 링커에 관한 것이다. 금속 배위결합 잔기는 하나 이상의 임의로 치환된 1,3-디히드록시페닐, 3,5-디히드록시피리딜, 2,4-디히드록시피리딜, 4,6-디히드록시피리미딜, 1,3-디티올페닐, 3,5-디티올피리딜, 2,4-디티올피리딜, 4,6-디티올피리미딜, 1-히드록시-3-티올페닐, 3-히드록시-5-티올피리딜, 2-히드록시-4-티올피리딜, 4-히드록시-6-티올피리미딜, 1-티올-3-히드록시페닐, 3-티올-5-히드록시피리딜, 2-티올-4-히드록시피리딜 또는 4-티올-6-히드록시피리미딜 잔기 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 발명은 또한 컨쥬게이트를 생물학적 조직 또는 기관에 표적화시키는 하나 이상의 운반자를 포함하는 컨쥬게이트, 금속 배위결합 잔기, 금속 배위결합 잔기와 착제를 형성하는 금속, 및 금속 배위결합 잔기를 운반자에 화학적으로 연결하는 링커에 관한 것이다. 금속 배위결합 잔기는 하나 이상의 임의로 치환된 1,3-디히드록시페닐, 3,5-디히드록시피리딜, 2,4-디히드록시피리딜, 4,6-디히드록시피리미딜, 1,3-디티올페닐, 3,5-디티올피리딜, 2,4-디티올피리딜, 4,6-디티올피리미딜, 1-히 드록시-3-티올페닐, 3-히드록시-5-티올피리딜, 2-히드록시-4-티올피리딜, 4-히드록시-6-티올피리미딜, 1-티올-3-히드록시페닐, 3-티올-5-히드록시피리딜, 2-티올-4-히드록시피리딜 또는 4-티올-6-히드록시피리미딜 잔기 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 발명은 또한 진단 또는 치료 방법에 관한 것이다. 이 방법은 컨쥬게이트를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 컨쥬게이트는 컨쥬게이트를 생물학적 조직 또는 기관에 표적화시키는 하나 이상의 운반자, 금속 배위결합 잔기, 금속 배위결합 잔기와 착체를 형성하는 방사성 또는 상자성 금속, 및 금속 배위결합 잔기를 운반자에 화학적으로 연결시키는 링커를 포함하며, 이 때 상기 금속 배위결합 잔기는 하나 이상의 임의로 치환된 1,3-디히드록시페닐, 3,5-디히드록시피리딜, 2,4-디히드록시피리딜, 4,6-디히드록시피리미딜, 1,3-디티올페닐, 3,5-디티올피리딜, 2,4-디티올피리딜, 4,6-디티올피리미딜, 1-히드록시-3-티올페닐, 3-히드록시-5-티올피리딜, 2-히드록시-4-티올피리딜, 4-히드록시-6-티올피리미딜, 1-티올-3-히드록시페닐, 3-티올-5-히드록시피리딜, 2-티올-4-히드록시피리딜 또는 4-티올-6-히드록시피리미딜 잔기 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 발명은 또한 금속 제약의 제조에 사용되는 키트에 관한 것이다. 이 키트는 진단 또는 치료 방법에 사용되는 컨쥬게이트를 포함한다. 컨쥬게이트는 컨쥬게이트를 생물학적 조직 또는 기관에 표적화시키는 하나 이상의 운반자, 금속 배위결합 잔기, 금속 배위결합 잔기를 운반자에 화학적으로 연결시키는 링커, 및 임의로는 금속 배위결합 잔기와 착체를 형성하는 금속을 포함하며, 이 때 상기 금속 배위 결합 잔기는 하나 이상의 임의로 치환된 1,3-디히드록시페닐, 3,5-디히드록시피리딜, 2,4-디히드록시피리딜, 4,6-디히드록시피리미딜, 1,3-디티올페닐, 3,5-디티올피리딜, 2,4-디티올피리딜, 4,6-디티올피리미딜, 1-히드록시-3-티올페닐, 3-히드록시-5-티올피리딜, 2-히드록시-4-티올피리딜, 4-히드록시-6-티올피리미딜, 1-티올-3-히드록시페닐, 3-티올-5-히드록시피리딜, 2-티올-4-히드록시피리딜 또는 4-티올-6-히드록시피리미딜 잔기 또는 이들의 조합을 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 아래에서 부분적으로 명백해지고 부분적으로 강조될 것이다.
본 발명은 진단 또는 치료용 금속방사성제약, 또는 자기 공명 영상화 조영제에 사용하기 위한 금속과의 배위결합 착체를 빠르게 형성할 수 있는 컨쥬게이트를 제공한다. 이들 컨쥬게이트는 또한 생체내에서 조직 유형, 기관 또는 다른 생물학적으로 발현된 조성물 또는 수용체에 결합하는 생물학적-지시 운반자 (때로는 생물학적 분자로도 언급됨)에 금속 이온을 부착시키기 위한 이관능성 킬레이터 (BFC)로 작용할 수 있다. 본 발명의 표적 특이적 금속제약은 자기 공명 영상화 또는 신티그램 촬영에 의한 질환의 진단 또는 전신 방사선 요법에 의한 질환의 치료에 유용하다.
일반적으로, 본 발명의 컨쥬게이트는 생물학적-지시 운반자, 및 링커를 통해 간접적으로 공유 결합에 의해 연결되는 금속 배위결합 잔기를 포함하며, 이 때 상기 링커는 금속 배위결합 잔기에 화학적으로 결합된다. 금속 배위결합 잔기는 (i) 금속 킬레이터, 및 (ii) 하나 이상의 임의로 치환된 1,3-디히드록시페닐, 3,5-디히드록시피리딜, 2,4-디히드록시피리딜, 4,6-디히드록시피리미딜, 1,3-디티올페닐, 3,5-디티올피리딜, 2,4-디티올피리딜, 4,6-디티올피리미딜, 1-히드록시-3-티올페닐, 3-히드록시-5-티올피리딜, 2-히드록시-4-티올피리딜, 4-히드록시-6-티올피리미딜, 1-티올-3-히드록시페닐, 3-티올-5-히드록시피리딜, 2-티올-4-히드록시피리딜 또는 4-티올-6-히드록시피리미딜 잔기 또는 이들의 조합 (((디)티오)디히드록시방향족으로 통칭되기도 함)을 포함한다. 반드시 필요한 것은 아니지만, 링커는 ((디)티오)디히드록시방향족 잔기를 통해 금속 배위결합 잔기에 결합될 수 있다. 따라서, 임의의 주어진 컨쥬게이트의 경우, 금속 배위결합 잔기는 하나 이상의 ((디)티오)디히드록시방향족 잔기를 포함하며, 이 때 링커는 임의로는 ((디)티오)디히드록시방향족 잔기 중 하나를 통해 금속 배위결합 잔기에 결합된다. 금속 배위결합 잔기 상의 ((디)티오)디히드록시방향족 잔기(들)의 특정 위치(들)은 중요하지 않다.
본 발명의 금속 배위결합 잔기는 하나 이상의 ((디)티오)디히드록시방향족 잔기를 포함한다. 통상적으로, 금속 배위결합 잔기는 다수의 ((디)티오)디히드록시방향족 잔기를 포함할 것이다. 한 실시양태에서, 금속 킬레이터는 ((디)티오)디히드록시방향족 잔기를 통해 생물학적-지시 운반자에 연결될 것이다. 다른 실시양태에서, 금속 킬레이터는 ((디)티오)디히드록시방향족 잔기를 통하는 것을 제외한 통상적인 수단을 통해 생물학적-지시 운반자에 연결될 것이다.
본 발명의 ((디)티오)디히드록시방향족 잔기는 6-원 아릴 고리를 포함하며, 여기서 고리 원자 중 4개 이상은 탄소 원자이고, 고리는 2개의 히드록시, 2개의 티올 또는 1개의 히드록시 및 1개의 티올 기로 치환된다. 고리 탄소 원자는 (i) 금속 킬레이터에 부착되는 지점, 및 (ii) 금속 킬레이터에 부착되는 지점에 대해 알파 위치에 있는 2개의 고리 위치에 위치한다. 나머지 3개의 고리 원자, 즉 금속 킬레이터에 부착되는 지점의 탄소 원자에 대해 베타 위치에 있는 2개의 고리 원자와 금속 킬레이터에 부착되는 지점의 탄소 원자에 대해 감마 위치에 있는 하나의 고리 원자는 독립적으로 탄소 또는 질소이지만, ((디)티오)디히드록시방향족 잔기의 방향족 부분은 페닐, 피리딜 또는 피리미딜이다. 히드록시 및/또는 티올 기는 금속 킬레이터에 부착되는 지점의 탄소에 대해 알파 위치에 있는 2개의 탄소 원자에 위치한다. 또한, 임의의 치환가능한 고리 탄소 원자는 안정성 및/또는 생물학적 분포에 영향을 끼치는 기로 치환될 수 있고, 임의로는 링커를 통해 생물학적-지시 운반자에 결합된다. 예를 들어, 금속 킬레이터의 부착 지점의 탄소 원자에 대해 베타 위치에 있는 고리 원자가 탄소로 선택된 경우, 이는 치환에 이용될 수 있다. 따라서, 방향족 잔기가 페닐인 경우, 치환에 이용될 수 있는 3개의 치환가능한 고리 탄소 원자가 존재한다. 이와 마찬가지로, 방향족 잔기가 피리딜인 경우, 치환에 이용될 수 있는 2개의 치환가능한 고리 탄소 원자가 존재한다. 방향족 잔기가 피리미딜인 경우, 하나의 치환가능한 고리 탄소 원자가 치환에 이용될 수 있다.
한 실시양태에서, 본 발명의 금속 배위결합 잔기는 하기 일반 화학식 1을 갖는다.
Figure 112008064873347-PCT00001
상기 식에서,
E는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이며, 단 E 원자를 포함하는 고리는 페닐, 피리딜 또는 피리미딜이고;
Z는 각각 독립적으로 산소 또는 황이고;
q는 0 내지 3이며, 여기서 q가 0을 초과하는 경우에 D는 각각 안정성 및/또는 생물학적 분포에 영향을 끼치고/거나 임의로는 생물학적-지시 운반자가 링커를 통해 금속 킬레이터에 결합되도록 선택된다.
앞서 논의한 바와 같이, 생물학적-지시 운반자는 ((디)티오)디히드록시방향족 잔기를 통해 금속 배위결합 잔기에 연결될 수 있거나, 다르게는 생물학적-지시 운반자는 ((디)티오)디히드록시방향족 잔기를 통하는 것을 제외한 임의의 공지된 통상적인 수단을 통해 금속 배위결합 잔기에 결합될 수 있다. 따라서, 요컨대, 생물학적-지시 운반자, 링커, 및 본 발명의 ((디)티오)디히드록시방향족 잔기를 포함하는 금속 배위결합 잔기를 포함하는 컨쥬게이트는 하기 화학식 A (여기서, 생물학적-지시 운반자는 ((디)티오)디히드록시방향족 잔기를 통해 금속 킬레이터에 연결되지 않음) 또는 화학식 B (여기서, 생물학적-지시 운반자는 ((디)티오)디히드록시방향족 잔기를 통해 금속 킬레이터에 연결됨)에 상응할 수 있다.
Figure 112008064873347-PCT00002
Figure 112008064873347-PCT00003
상기 식에서,
L은 금속 배위결합 잔기를 직접 또는 간접적으로 생물학적-지시 운반자에 공유 결합에 의해 결합시키고;
Z는 각각 독립적으로 산소 또는 황이고;
E는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이며, 단 E 원자를 포함하는 고리는 페닐, 피리딜 또는 피리미딜이고;
q는 0 내지 3이며, 여기서 q가 0을 초과하는 경우에 D는 각각 안정성 및/또는 생물학적 분포에 영향을 끼치고/거나 임의로는 생물학적-지시 운반자가 링커를 통해 금속 배위결합 잔기의 나머지 부분에 결합되도록 선택되고;
p는 1 내지 5이다.
화학식 A 및 화학식 B는 단일 생물학적-지시 운반자만을 도시하고 있으나, 컨쥬게이트가 다수의 생물학적-지시 운반자를 포함할 수 있음도 고려되며, 이들은 각각 링커 L을 통해 금속 배위결합 잔기에 연결된다. 따라서, 링커는 치환기를 포함할 수 있고, 이들은 각각 동일하거나 상이할 수 있는 금속 킬레이팅 잔기에 연결된다.
임의의 특정 이론에 국한되지 않고, 금속 킬레이터의 부착 지점의 탄소에 대해 알파 위치에 있는 2개의 위치에서 ((디)티오)디히드록시방향족 잔기의 히드록실 및/또는 티올 기의 배향이 금속에 대해 보다 강한 배위결합 환경을 제공하는 것으로 여겨진다. 예를 들면, 이트륨-산소 배위결합은 매우 불안정한 것으로 알려져 있다. 따라서, 상기 결합은 용액 중에서 매우 빠르게 파괴되고 재생된다. 그러나, (히드록시 방향족 잔기에 대해) 이용가능한 제2의 위치상 동등한 페놀 산소를 가지면 결합이 신속하게 재생된다. 결과적으로, 제2의 산소는 임의의 외부 경쟁에 대한 분자내 경쟁 결합 사건을 제공하며, 이는 착체 분해 및 방사성 동위원소의 분해를 유도할 수 있다. 이와 유사하게, 다수의 금속이 티올기와 안정한 배위 결합을 형성하므로, 히드록실기 중 하나 또는 둘 모두가 선택된 금속의 특성에 따라 티올기로 치환될 수 있다.
진단 또는 치료 절차에 사용하기 전에, 화학식 A 또는 화학식 B에 상응하는 컨쥬게이트는 금속과 착체를 형성하여 본 발명의 금속제약 진단제 또는 치료제를 형성한다.
생물학적-지시 운반자
이전에 언급된 바와 같이, 본 발명의 컨쥬게이트는 컨쥬게이트를 목적하는 조직, 기관, 수용체 또는 다른 생물학적으로 발현된 조성물 표적으로 지시하는 하나 이상의 생물학적-지시 운반자 (생물학적 분자로도 알려져 있음)를 포함한다. 이상적으로, 상기 운반자는 표적화된 기관 또는 조직 부위에 대해 선택적이거나 또는 특이적이다.
통상적인 생물학적-지시 운반자로는 호르몬, 아미노산, 펩티드, 펩티도유사체(peptidomimetic), 단백질, 뉴클레오시드, 뉴클레오티드, 핵산, 효소, 탄수화물, 글리코유사체(glycomimetic), 지질, 알부민, 모노클로날 및 폴리클로날 항체, 수용체, 시클로덱스트린과 같은 봉입 화합물 및 수용체 결합 분자 (예를 들면, αvβ3)가 있다. 운반자의 구체적 예로는 유방 및 전립선 병소의 치료를 위한 스테로이드 호르몬; 신경내분비 종양의 치료를 위한 소마토스타틴, 봄베신, CCK 및 뉴로텐신 수용체 결합 분자; 폐암 치료를 위한 CCK 수용체 결합 분자; 결장직장 암 치료를 위한 ST 수용체 및 암배 항원 (CEA) 결합 분자; 흑색종 치료를 위한 디히드록시인돌카르복실산 및 다른 멜라닌 생성 생합성 중간체; 혈관 질환 치료를 위한 인테그린 수용체 및 아테롬성 동맥경화증 플라크 결합 분자; 및 뇌 병소 치료를 위한 아밀로이드 플라크 결합 분자가 있다. 생물학적-지시 운반자의 예로는 또한 합성 중합체, 예컨대 폴리아미노산, 폴리올, 폴리아민, 폴리산, 올리고뉴클레오티드, 아보롤, 덴드리머 및 아프타머가 있다.
한 실시양태에서, 생물학적-지시 운반자는 아미드, 에테르, 항체 (예를 들면, 뉴트로스펙트(NeutroSpect; 등록상표), 제발린(Zevalin; 등록상표) 및 헤르셉 틴(Herceptin; 등록상표)), 단백질 (예를 들면, TCII, HSA, 아넥신 및 Hb), 펩티드 (예를 들면, 옥트레오티드, 봄베신, 뉴로텐신 및 안지오텐신), 질소-함유 단순 또는 복합 탄수화물 (예를 들면, 글루코사민 및 글루코스), 질소-함유 비타민 (예를 들면, 비타민 A, B1, B2, B12, C, D2, D3, E, H 및 K), 질소-함유 호르몬 (예를 들면, 에스트라디올, 프로게스테론 및 테스토스테론), 질소-함유 활성 제약 (예를 들면, 셀레콕시브 또는 다른 질소-함유 NSAIDS, AMD3100, CXCR4 및 CCR5 길항제) 및 질소-함유 스테로이드 중에서 선택된다. 이 실시양태의 한 예에서, 생물학적 분자는 이미다졸, 트리아졸, 펩티드, 질소-치환된 단순 또는 복합 탄수화물, 질소-치환된 비타민 및 질소-치환된 소분자 중에서 선택된다. 다른 예에서, 생물학적 분자는 이미다졸, 트리아졸, 펩티드의 N-말단, 질소-치환된 단순 또는 복합 탄수화물, 또는 질소-치환된 비타민이다.
다른 실시양태에서, 생물학적-지시 운반자는 반응성 ((디)티오)디히드록시방향족 잔기에 첨가된다. 예를 들면, 링커는 이미다졸-카르보닐- 또는 트리아졸-카르보닐, N-히드록시숙신이미드 에스테르, p-니트로페닐 에스테르 또는 통상적으로 사용되는 다른 이탈기 (예를 들면, 문헌 [Pearson and Roush, Handbook of Reacgents for Organic Synthesis : Activating Agents and Protecting Groups or Bodansky, Peptide Chemistry : A Practical Textbook] 참조) (치환적-반응성 잔기와 착체를 형성함)로부터 선택될 수 있다. 트리아졸 또는 이미다졸 또는 반응성 에스테르는 새로운 우레아 또는 아미드 결합을 형성하는 친핵성 잔기를 보유하는 생물학적-지시 운반자를 첨가하여 치환될 수 있다.
특정 표적 조직, 기관 수용체 또는 다른 생물학적으로 발현된 조성물에 대한 특이성을 증가시키기 위해, 다수의 생물학적-지시 운반자가 사용될 수 있다. 이러한 경우에, 생물학적-지시 운반자는 동일하거나 상이할 수 있다. 예를 들면, 단일 컨쥬게이트는 목적하는 항원 또는 합텐에 대해 지시된 다수의 항체 또는 항체 단편을 보유할 수 있다. 통상적으로, 컨쥬게이트에 사용되는 항체는 목적하는 항원 또는 합텐에 대해 지시된 모노클로날 항체 또는 항체 단편이다. 따라서, 예를 들면, 컨쥬게이트는 목적하는 에피토프에 대한 특이성을 가져 목적하는 부위에서 컨쥬게이트의 농도를 증가시키는 둘 이상의 모노클로날 항체를 포함할 수 있다. 이와 유사하게 독립적으로, 컨쥬게이트는 각각 동일한 표적 조직 또는 기관 상의 다른 부위에 대해 표적화된 둘 이상의 상이한 생물학적-지시 운반자를 포함할 수 있다. 이러한 방식으로 다수의 생물학적-지시 운반자를 사용하면 컨쥬게이트는 유리하게는 표적 조직 또는 기관의 여러 영역에 집중되며, 이는 잠재적으로 치료 처치의 효과를 증가시킨다. 또한, 컨쥬게이트는 목적하는 치료 및/또는 진단 결과를 가장 잘 달성하는 표적 조직 또는 기관에 컨쥬게이트가 집중되도록 설계된 소정 비율의 생물학적-지시 운반자를 가질 수 있다.
링커
상기 언급된 바와 같이, 생물학적-지시 운반자(들)은 링커 L을 통해 금속 배위결합 잔기에 공유 결합에 의해 결합된다. 이 링커는 ((디)티오)디히드록시방향족 잔기를 통해 금속 배위결합 잔기에 결합될 수 있으나, 반드시 그럴 필요가 있는 것은 아니다. ((디)티오)디히드록시방향족 잔기를 통해 금속 배위결합 잔기에 결 합되지 않은 경우, 생물학적-지시 운반자는 임의의 통상적인 수단을 통해 금속 배위결합 잔기에 연결될 수 있다. 통상적인 연결기로는 아미드, 카르복스아미드, 우레아, 티오우레아, 에스테르, 에테르, 아민, 알킬, 아릴, 술파이토, 술페이토, 포스파이토 및 포스페이트가 있으나 이들로 한정되지는 않는다. 하나의 예에서, 연결기는 아미드, 카르복스아미드, 우레아, 에테르 및 알킬로부터 선택된다. 다른 예에서, 연결기는 아미드, 카르복스아미드, 에테르 및 알킬로부터 선택된다.
또한, 선택된 링커는 특정 기관, 조직 또는 골격 구조에서 컨쥬게이트의 축적을 방해하지 않아야 한다. 몇몇 경우에, 링커는 비-표적 조직에 대한 비-특이적 결합의 위험을 감소시키면서 본 발명의 컨쥬게이트가 특정 기관, 조직 또는 골격 구조에 축적되는 것을 실제로 도울 수 있다.
링커는 다수의 생물학적-지시 운반자에 결합하고/거나 컨쥬게이트의 생물학적 분포에 영향을 끼치도록 변형 또는 합성될 수 있다. 예를 들면, 링커는 C4-C20 탄수화물 잔기를 포함할 수 있으며, 이 탄수화물 잔기는 에테르 연결을 통해 하나 이상의 생물학적-지시 운반자를 결합시키는 능력을 갖는다. 또한, 탄수화물 잔기는 컨쥬게이트의 수용해도를 증가시켜 생물학적 분포에 영향을 끼친다.
한 실시양태에서, L은 C1 -10 알킬렌, 산소, 황, 케토 (-C(O)-), 아미노 (-NH-), 아미도 (-C(O)NH-), 우레아 (-NHC(O)NH-), 티오우레아 (-NHC(S)NH-), 에스테르 (-C(O)O-), 폴리옥소 (예를 들면, -O-CH2CH2-O-CH2CH2-O-), 폴리히드록시 (예를 들면, 탄수화물) 및 펩티드로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬렌, 아미 노, 아미도, 우레아 및 티오우레아 기는 아릴, C1 -7 알킬, C1 -7 히드록시알킬 또는 C1-7 알콕시알킬로 임의로 치환된다. 상기 실시양태의 한 예에서, L은 C1 -10 알킬렌, 산소, 황, 케토, 아미노, 아미도, 티오우레아, 에스테르, C4-C20 탄수화물로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬렌, 아미노, 아미도 및 티오우레아 기는 아릴, C1-7 알킬, C1 -7 히드록시알킬 또는 C1 -7 알콕시알킬로 임의로 치환된다. 또 다른 예로, L은 보다 제한적인 기, 예를 들면 아미도, 티오우레아, 모노사카라이드 (예를 들면, 헥소스 및 펜토스) 및 디사카라이드 (예를 들면, 수크로스)로부터 선택될 수 있다. 상기 실시양태의 다른 예에서, L은 우레아 연결 이외의 연결을 포함한다.
금속
생체내 또는 시험관내의 진단 절차에서 검출될 수 있거나 또는 질환의 치료 처치에 유용할 수 있는 임의의 금속은 본 발명의 컨쥬게이트 내의 금속으로 사용될 수 있다. 특히, 인간 또는 동물 신체 또는 시험관내 진단 분석에서 진단 결과 또는 치료 반응을 나타낼 수 있는 임의의 방사성 금속 이온 또는 상자성 금속 이온이 사용될 수 있다. 의도된 목적에 기초한 적절한 금속의 선택은 당업자에게 공지되어 있다. 한 실시양태에서, 금속은 Lu, Lu-177, Y, Y-90, In, In-111, Tc, Tc=O, Tc-99m, Tc-99m=O, Re, Re-186, Re-188, Re=O, Re-186=O, Re-188=O, Ga, Ga-67, Ga-68, Cu, Cu-62, Cu-64, Cu-67, Gd, Gd-153, Dy, Dy-165, Dy-166, Ho, Ho-166, Eu, Eu-169, Sm, Sm-153, Pd, Pd-103, Pm, Pm-149, Tm, Tm-170, Bi, Bi-212, As 및 As-211로 이루어진 군으로부터 선택된다. 예를 들면, 금속은 Y-90, In-111, Tc- 99m, Re-186, Re-188, Cu-64, Ga-67, Ga-68 및 Lu-177로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 다른 예로, 금속은 보다 제한적인 기, 예를 들면 Y-90, In-111, Tc-99m, Re-186, Cu-64, Ga-67 및 Lu-177; 또는 Y-90, In-111 및 Tc-99m으로부터 선택될 수 있다. 다른 실시양태에서, 산소와 불안정한 결합을 형성하는 금속, 예컨대 이트륨 및 인듐이 ((디)티오)디히드록시방향족 잔기를 갖는 금속 배위결합 잔기에 적절한 금속이다.
금속 배위결합 잔기
금속 배위결합 잔기는 생리학적 조건하에 하나 이상의 금속과 착체를 형성 (또한, "배위결합"이라고도 지칭됨)시키는데 사용되는 하나 이상의 ((디)티오)디히드록시방향족 잔기를 갖는 임의의 잔기일 수 있다. 바람직하게는, 금속 배위결합 잔기는 금속과 함께 열역학적으로 및 동역학적으로 안정한 착체를 형성하여 생리학적 조건하에 착체를 온전하게 보존하며, 다르게는 배위결합된 금속을 전신 방출할 수 있다. 반드시 필요한 것은 아니지만, 각각 ((디)티오)디히드록시방향족 잔기의 히드록실 또는 티올 기를 포함하는 산소 또는 황 원자가 금속의 착체 형성에 참여할 수 있다. 바꾸어 말하면, 금속 배위결합 잔기는 ((디)티오)디히드록시방향족 잔기의 히드록실 또는 티올 기가 참여하거나 또는 참여하지 않고 금속과 착체를 형성할 수 있다. ((디)티오)디히드록시방향족 잔기의 히드록실 또는 티올 기의 참여 여부는 금속 킬레이터의 특징 및 선택된 특정 금속에 따라 달라질 것이다.
일반적으로, 금속 배위결합 잔기는 아시클릭 또는 시클릭일 수 있다. 예를 들면, 금속 배위결합 잔기는 폴리카르복실산, 예컨대 EDTA, DTPA, DCTA, DOTA, TETA, 또는 이들의 유사체 또는 상동체를 포함한다. 그러나, 생리학적 조건하에 보다 큰 안정성을 제공하기 위해, 거대고리 잔기 (예를 들면, 트리아자 및 테트라아자 거대고리)가 일반적으로 바람직하다. 몇몇 실시양태에서, 거대고리 금속 배위결합 잔기는 사이클렌 또는 tacn이다.
한 실시양태에서, 금속 배위결합 잔기는 치환된 헤테로시클릭 고리를 포함하고, 여기서 헤테로원자는 질소이다. 통상적으로, 헤테로시클릭 고리는 약 9 내지 약 15개의 원자를 포함하고, 이들 고리 원자 중 3개 이상이 질소이다. 이 실시양태의 한 예에서, 헤테로시클릭 고리는 3 내지 5개의 고리 질소 원자를 포함하고, 여기서 고리 질소 원자 중 하나 이상이 치환된다. 이들 실시양태에 있어, 고리 탄소 원자는 임의로 치환될 수 있다. 이러한 하나의 거대고리는 화학식 2에 상응한다.
Figure 112008064873347-PCT00004
상기 식에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 0 내지 20이고, 여기서 m이 0을 초과하는 경우에 A는 각각 하나 이상의 아릴, C1 -20 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 에테르, 머캅토 또는 티오에 의해 임의로 치환된 C1 -20 알킬 또는 아릴이고;
X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 임의로 치환된 메틸렌이고, 여기서 치환기는 아릴, C1 -20 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 에테르, 머캅토 및 티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q1, Q2, Q3 및 Q4는 독립적으로 1-히드록시페닐, 1-티올페닐, 1,3-디히드록시페닐, 3,5-디히드록시피리딜, 2,4-디히드록시피리딜, 4,6-디히드록시피리미딜, 1,3-디티올페닐, 3,5-디티올피리딜, 2,4-디티올피리딜, 4,6-디티올피리미딜, 1-히드록시-3-티올페닐, 3-히드록시-5-티올피리딜, 2-히드록시-4-티올피리딜, 4-히드록시-6-티올피리미딜, 1-티올-3-히드록시페닐, 3-티올-5-히드록시피리딜, 2-티올-4-히드록시피리딜, 4-티올-6-히드록시피리미딜, 메틸티오, 카르복실, 포스파네이트 및 술포네이트로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (a) Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 하나 이상은 1,3-디히드록시페닐, 3,5-디히드록시피리딜, 2,4-디히드록시피리딜, 4,6-디히드록시피리미딜, 1,3-디티올페닐, 3,5-디티올피리딜, 2,4-디티올피리딜, 4,6-디티올피리미딜, 1-히드록시-3-티올페닐, 3-히드록시-5-티올피리딜, 2-히드록시-4-티올피리딜, 4-히드록시-6-티올피리미딜, 1-티올-3-히드록시페닐, 3-티올-5-히드록시피리딜, 2-티올-4-히드록시피리딜 또는 4-티올-6-히드록시피리미딜이고, (b) Q1, Q2, Q3 및 Q4는 각각 치환가능한 탄소 원자에서 D에 의해 임의로 치환되고;
D는 각각 독립적으로 금속 배위결합 잔기를 생물학적-지시 운반자에 연결시키는 링커, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 에테르, 아릴, 및 C1 -20 알킬 (하나 이상의 C1 -20 알킬, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술페이토, 술파이토, 포스페이토 및 포스파이토로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 2의 금속 배위결합 잔기의 경우, D 치환기는 존재한다면 임의의 치환가능한 고리 탄소 원자에 독립적으로 결합된다. 한 실시양태에서, D는 각각 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술파이토, 포스파이토, 술페이토, 포스페이토, 에테르, 아릴, 또는 C1 -8 알킬 (하나 이상의 C1 -20 알킬, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술파이토, 포스파이토, 술페이토 및 포스페이트로 임의로 치환됨)이다. 보다 통상적으로, D는 각각 브로모, 요오도, 카르복실 또는 히드록실이다. 다른 실시양태에서, 금속 배위결합 잔기는 D 기를 통해 직접 또는 간접적으로 생물학적-지시 운반자에 연결된다.
통상적으로, 화학식 2의 금속 배위결합 잔기의 경우, X1 내지 X4는 독립적으로 C1 -6 알킬, 할로 또는 히드록실로 임의로 치환된 메틸렌이다.
화학식 2의 금속 배위결합 잔기의 다른 실시양태에서, Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 하나는 D에 의해 치환되는 한편, Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 나머지 3개는 D에 의해 치환되지 않는다. 통상적으로, 상기 실시양태에서, D는 금속 배위결합 잔기를 하나 이상의 생물학적-지시 운반자에 연결시키는 임의로 치환된 링커이다.
금속 배위결합 잔기가 화학식 2에 상응하고, m은 0을 초과하는 경우, 일반적으로 A는 각각 안정성 및 생체분포에 긍정적인 영향을 미치는 치환기인 것이 바람직하다. 존재하는 경우, A는 각각 독립적으로 하나 이상의 아릴, C1 -20 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 에테르, 머캅토 또는 티오 치환기로 치환될 수 있다. 또한, A가 아릴 또는 알킬인 경우, 이들은 각각 다시 하나 이상의 아릴, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 머캅토 및 티오로 임의로 치환된 아릴 또는 C1 -20 알킬 잔기로 임의로 치환될 수 있다.
또한, 화학식 2의 금속 배위결합 잔기의 경우, A 치환기는 존재하는 경우 임의의 고리 탄소 원자에 결합한다. 또한, 고리 탄소 원자가 각각 1 또는 2개의 치환기 A로 치환될 수 있어 가능한 A 치환기의 개수는 고리 탄소 원자의 개수에 따라 달라진다. 하나 이상의 A 치환기를 갖는 화학식 2의 금속 배위결합 잔기의 한 실시양태에서, A는 각각 독립적으로 하나 이상의 아릴, 케토, 카르복실, 시아노, 니 트로, C1 -20 알킬, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 옥시 및 티오로 임의로 치환된 아릴 또는 C1 -8 알킬이다. 예를 들면, A는 각각 하나 이상의 아릴, 케토, 아미도 및 옥시로 임의로 치환된 아릴 또는 C1 -6 알킬일 수 있다. 다른 예로, A는 각각 메틸일 수 있다.
일반적으로, n 값이 증가할수록 거대고리의 크기가 증가한다. 이러한 방식으로, 거대고리의 크기는 배위결합되는 금속의 크기 및 배위결합수에 맞도록 제어될 수 있다.
화학식 2의 금속 배위결합 잔기의 예로는
Figure 112008064873347-PCT00005
가 있다.
헤테로시클릭 고리를 포함하는 금속 배위결합 잔기 이외에도, 금속 배위결합 잔기는 다르게는 탄소 및 질소 원자의 치환된 쇄를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 질소 및 탄소의 쇄는 "백본" 또는 "원자의 쇄"로 지칭될 수 있다. 통상적으로 원자의 쇄는 약 4개 내지 약 10개의 원자를 포함하며, 상기 원자 중 2개 이상은 질소이다. 바람직하게는, 원자의 쇄는 2 내지 4개의 질소 원자를 포함 하고, 여기서 하나 이상의 쇄 질소 원자가 치환된다. 백본 탄소 원자는 임의로 치환된다. 통상적으로, 백본 질소 원자는 2개의 탄소 원자에 의해 서로 분리된다. 상기 실시양태에서, 금속 배위결합 잔기는 통상적으로 하기 화학식 3을 갖는다.
Figure 112008064873347-PCT00006
상기 식에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 0 내지 12이고, 여기서 m이 0을 초과하는 경우에 A는 각각 하나 이상의 아릴, C1 -20 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 에테르, 머캅토 또는 티오에 의해 임의로 치환된 C1 -20 알킬 또는 아릴이고;
X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 임의로 치환된 메틸렌이고, 여기서 치환기는 아릴, C1 -20 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 에테르, 머캅토 및 티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5는 독립적으로 1-히드록시페닐, 1-티올페닐, 1,3-디히드록시페닐, 3,5-디히드록시피리딜, 2,4-디히드록시피리딜, 4,6-디히드록시피리미딜, 1,3-디티올페닐, 3,5-디티올피리딜, 2,4-디티올피리딜. 4,6-디티올피리미딜, 1-히드록시-3-티올페닐, 3-히드록시-5-티올피리딜, 2-히드록시-4-티올피리딜, 4-히드록시-6-티올피리미딜, 1-티올-3-히드록시페닐, 3-티올-5-히드록시피리딜, 2-티올-4-히드록시피리딜, 4-티올-6-히드록시피리미딜, 메틸티오, 카르복실, 포스파네이트 및 술포네이트로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (a) Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5 중 하나 이상은 1,3-디히드록시페닐, 3,5-디히드록시피리딜, 2,4-디히드록시피리딜, 4,6-디히드록시피리미딜, 1,3-디티올페닐, 3,5-디티올피리딜, 2,4-디티올피리딜, 4,6-디티올피리미딜, 1-히드록시-3-티올페닐, 3-히드록시-5-티올피리딜, 2-히드록시-4-티올피리딜, 4-히드록시-6-티올피리미딜, 1-티올-3-히드록시페닐, 3-티올-5-히드록시피리딜, 2-티올-4-히드록시피리딜 또는 4-티올-6-히드록시피리미딜이고, (b) Q1, Q2, Q3 및 Q4는 각각 치환가능한 탄소 원자에서 D에 의해 임의로 치환되고;
D는 각각 독립적으로 금속 배위결합 잔기를 생물학적-지시 운반자에 연결시키는 링커, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 에테르, 아릴, 및 C1 -20 알킬 (하나 이상의 C1 -20 알킬, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술페이토, 술파이토, 포스페이토 및 포스파이토로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 3의 금속 배위결합 잔기의 경우, D 치환기는 존재한다면 임의의 치환 가능한 고리 탄소 원자에 독립적으로 결합된다. 한 실시양태에서, D는 각각 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술파이토, 포스파이토, 술페이토, 포스페이토, 에테르, C4-C2O 탄수화물, 아릴, 또는 C1 -8 알킬 (하나 이상의 C1 -20 알킬, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술파이토, 포스파이토, 술페이토 및 포스페이트로 임의로 치환됨)이다. 보다 통상적으로, D는 각각 브로모, 요오도, 카르복실 또는 히드록실이다. 다른 실시양태에서, 금속 배위결합 잔기는 D 기를 통해 직접 또는 간접적으로 생물학적-지시 운반자에 연결된다.
통상적으로, 화학식 3의 금속 배위결합 잔기의 경우, X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 C1 -6 알킬, 할로 또는 히드록실에 의해 임의로 치환된 메틸렌이다.
화학식 3의 금속 배위결합 잔기의 다른 실시양태에서, Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5 중 하나는 D에 의해 치환되는 한편, Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5 중 나머지 4개는 D에 의해 치환되지 않는다. 통상적으로, 상기 실시양태에서, D는 금속 배위결합 잔기를 하나 이상의 생물학적-지시 운반자에 연결시키는 임의로 치환된 링커이다.
금속 배위결합 잔기가 화학식 3에 상응하고, m이 0을 초과하는 경우, 일반적으로 A는 각각 안정성 및 생물학적 분포에 긍정적인 영향을 끼치는 치환기인 것이 바람직하다. 존재하는 경우, A는 각각 독립적으로 하나 이상의 아릴, C1 -20 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파 이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 에테르, C4-C20 탄수화물, 머캅토 또는 티오 치환기로 치환될 수 있다. 또한, A가 아릴 또는 알킬인 경우, 이들은 각각 다시 하나 이상의 아릴, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 머캅토 및 티오로 임의로 치환된 아릴 또는 C1 -20 알킬 잔기로 임의로 치환될 수 있다.
또한, 화학식 3의 금속 배위결합 잔기의 경우, A 치환기는 존재한다면 임의의 백본 탄소 원자에 결합된다. 또한, 백본 탄소 원자는 각각 가능한 A 치환기의 개수가 탄소 원자의 개수에 따라 달라지도록 1 또는 2개의 A 치환기에 의해 치환될 수 있다. 하나 이상의 A 치환기를 갖는 화학식 3의 금속 배위결합 잔기의 한 실시양태에서, A는 각각 독립적으로 하나 이상의 아릴, 케토, 카르복실, 시아노, 니트로, C1 -20 알킬, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 옥시 및 티오로 임의로 치환된 아릴 또는 C1 -8 알킬이다. 예를 들면, A는 각각 하나 이상의 아릴, 케토, 아미도 및 옥시로 임의로 치환된 아릴 또는 C1 -6 알킬일 수 있다. 또 다른 예로, A는 각각 메틸일 수 있다.
일반적으로, n 값이 증가할수록, 원자 쇄의 길이가 증가한다. 이러한 방식으로, 백본의 길이는 배위결합되는 금속의 크기 및 배위결합수에 맞도록 제어될 수 있다.
임의의 상기 실시양태에서, 금속 배위결합 잔기는 금속 M과 금속 착체를 형 성할 수 있다. 예를 들면, 금속 배위결합 잔기가 헤테로시클릭 고리이고, 금속 M과 착체를 형성하는 한 실시양태에서, 착체는 하기 화학식 4를 갖는다.
Figure 112008064873347-PCT00007
상기 식에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 0 내지 20이고, 여기서 m이 0을 초과하는 경우에 A는 각각 하나 이상의 아릴, C1 -20 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 에테르, 머캅토 또는 티오에 의해 임의로 치환된 C1 -20 알킬 또는 아릴이고;
X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 임의로 치환된 메틸렌이고, 여기서 치환기는 아릴, C1 -20 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 에테르, 머캅토 및 티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q1, Q2, Q3 및 Q4는 독립적으로 1-히드록시페닐, 1-티올페닐, 1,3-디히드록시페닐, 3,5-디히드록시피리딜, 2,4-디히드록시피리딜, 4,6-디히드록시피리미딜, 1,3-디티올페닐, 3,5-디티올피리딜, 2,4-디티올피리딜, 4,6-디티올피리미딜, 1-히드록시-3-티올페닐, 3-히드록시-5-티올피리딜, 2-히드록시-4-티올피리딜, 4-히드록시-6-티올피리미딜, 1-티올-3-히드록시페닐, 3-티올-5-히드록시피리딜, 2-티올-4-히드록시피리딜, 4-티올-6-히드록시피리미딜, 메틸티오, 카르복실, 포스파네이트 및 술포네이트로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (a) Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 하나 이상은 1,3-디히드록시페닐, 3,5-디히드록시피리딜, 2,4-디히드록시피리딜, 4,6-디히드록시피리미딜, 1,3-디티올페닐, 3,5-디티올피리딜, 2,4-디티올피리딜, 4,6-디티올피리미딜, 1-히드록시-3-티올페닐, 3-히드록시-5-티올피리딜, 2-히드록시-4-티올피리딜, 4-히드록시-6-티올피리미딜, 1-티올-3-히드록시페닐, 3-티올-5-히드록시피리딜, 2-티올-4-히드록시피리딜 또는 4-티올-6-히드록시피리미딜이고, (b) Q1, Q2, Q3 및 Q4는 각각 치환가능한 탄소 원자에서 D에 의해 임의로 치환되고;
D는 각각 독립적으로 금속 배위결합 잔기를 생물학적-지시 운반자에 연결시키는 링커, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 에테르, 아릴, 및 C1 -20 알킬 (하나 이상의 C1 -20 알킬, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술페이토, 술파이토, 포스페이토 및 포스파이토로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
M은 Lu, Lu-177, Y, Y-90, In, In-111, Tc, Tc=O, Tc-99m, Tc-99m=O, Re, Re-186, Re-188, Re=O, Re-186=O, Re-188=O, Ga, Ga-67, Ga-68, Cu, Cu-62, Cu-64, Cu-67, Gd, Gd-153, Dy, Dy-165, Dy-166, Ho, Ho-166, Eu, Eu-169, Sm, Sm-153, Pd, Pd-103, Pm, Pm-149, Tm, Tm-170, Bi, Bi-212, As 및 As-211로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 4에는 도시하지 않았으나, ((디)티오)디히드록시방향족 잔기의 히드록실 또는 티올 기가 금속의 배위결합에 독립적으로 참여할 수 있다. 따라서, 몇몇 실시양태에서는, 히드록실 또는 티올 기가 모두 금속의 배위결합에 직접 참여하지 않지만, 다른 실시양태에서는 히드록실 또는 티올 기 중 하나 또는 둘 모두가 금속의 배위결합에 참여한다. 선택된 특정 금속 배위결합 잔기 및 선택된 금속의 특성 둘 모두가 금속의 배위결합에 대한 레조르시놀 유도체의 히드록실 또는 티올 기의 참여 여부를 결정할 것이다. 또한, ((디)티오)디히드록시방향족 잔기가 사실상 디히드록시인 경우, 산소 원자는 평형화 문제 때문에 둘이 같이 또는 다르게 금속의 결합에 참여한다. 그러나, 히드록실 산소는 둘 모두가 동시에 동일한 금속에 결합하지 않는다.
다르게는, 금속 배위결합 잔기가 원자의 쇄를 포함하고, 금속 M과 착체를 형성하는 한 실시양태에서, 착체는 하기 화학식 5를 갖는다.
Figure 112008064873347-PCT00008
상기 식에서,
n은 0, 1 또는 2이고;
m은 0 내지 12이고, 여기서 m이 0을 초과하는 경우에 A는 각각 하나 이상의 아릴, C1 -20 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 에테르, 머캅토 또는 티오에 의해 임의로 치환된 C1 -20 알킬 또는 아릴이고;
X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 임의로 치환된 메틸렌이고, 여기서 치환기는 아릴, C1 -20 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 에테르, 머캅토 및 티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5는 독립적으로 1-히드록시페닐, 1-티올페닐, 1,3-디히드록시페닐, 3,5-디히드록시피리딜, 2,4-디히드록시피리딜, 4,6-디히드록시피리미딜, 1,3-디티올페닐, 3,5-디티올피리딜, 2,4-디티올피리딜, 4,6-디티올피리미딜, 1-히드록시-3-티올페닐, 3-히드록시-5-티올피리딜, 2-히드록시-4-티올피리딜, 4-히드록시-6-티올피리미딜, 1-티올-3-히드록시페닐, 3-티올-5-히드록시피리딜, 2-티올-4-히드록시피리딜, 4-티올-6-히드록시피리미딜, 메틸티오, 카르복실, 포스파네이트 및 술포네이트로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (a) Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 하나 이상은 1,3-디히드록시페닐, 3,5-디히드록시피리딜, 2,4-디히드록시피리딜, 4,6-디히드록시피리미딜, 1,3-디티올페닐, 3,5-디티올피리딜, 2,4-디티올피리딜, 4,6-디티올피리미딜, 1-히드록시-3-티올페닐, 3-히드록시-5-티올피리딜, 2-히드록시-4-티올피리딜, 4-히드록시-6-티올피리미딜, 1-티올-3-히드록시페닐, 3-티올-5-히드록시피리딜, 2-티올-4-히드록시피리딜 또는 4-티올-6-히드록시피리미딜이고, (b) Q1, Q2, Q3 및 Q4는 각각 치환가능한 탄소 원자에서 D에 의해 임의로 치환되고;
D는 각각 독립적으로 금속 배위결합 잔기를 생물학적-지시 운반자에 연결시키는 링커, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 에테르, 아릴, 및 C1 -20 알킬 (하나 이상의 C1 -20 알킬, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술페이토, 술파이토, 포스페이토 및 포스파이토로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
M은 Lu, Lu-177, Y, Y-90, In, In-111, Tc, Tc=O, Tc-99m, Tc-99m=O, Re, Re-186, Re-188, Re=O, Re-186=O, Re-188=O, Ga, Ga-67, Ga-68, Cu, Cu-62, Cu-64, Cu-67, Gd, Gd-153, Dy, Dy-165, Dy-166, Ho, Ho-166, Eu, Eu-169, Sm, Sm-153, Pd, Pd-103, Pm, Pm-149, Tm, Tm-170, Bi, Bi-212, As 및 As-211로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 5에는 도시하지 않았으나, ((디)티오)디히드록시방향족 잔기의 히드록실 또는 티올 기가 금속의 배위결합에 독립적으로 참여할 수 있다. 따라서, 몇몇 실시양태에서는, 히드록실 또는 티올 기가 모두 금속의 배위결합에 직접 참여하지 않지만, 다른 실시양태에서는 히드록실 또는 티올 기 중 하나 또는 둘 모두가 금속의 배위결합에 참여한다. 선택된 특정 금속 배위결합 잔기 및 선택된 금속의 특성 둘 모두가 금속의 배위결합에 대한 레조르시놀 유도체의 히드록실 또는 티올 기의 참여 여부를 결정할 것이다. 또한, ((디)티오)디히드록시방향족 잔기가 사실상 디히드록시인 경우, 산소 원자는 평형화 문제 때문에 둘이 같이 또는 다르게 금속의 결합에 참여한다. 그러나, 히드록실 산소는 둘 모두가 동시에 동일한 금속에 결합하지 않는다.
바람직한 착체가 화학식 4에 상응하는지 화학식 5에 상응하는지 여부는 통상적으로 배위결합을 위해 선택된 특정 금속에 의존한다. 예를 들면, 이트륨 및 란탄계열 금속의 경우, 화학식 4에 상응하는 착체가 바람직하다. 화학식 4는 또한 철, 구리 및 망간의 경우에도 바람직한 반면, 화학식 5는 나머지 전이 금속에 대해 바람직한 착체이다. 임의의 특정 금속에 대해 바람직한 착체는 내부 이온이 사용되는 금속전이의 가능성과 관련이 있다. 따라서, 화학식 4는 이트륨, 란탄계열 금속 및 갈륨 등을 비롯한 고도의 교환 금속과 큰 안정성을 제공한다. 내부 이온이 사용되는 금속전이는 보통 전이 금속에 대한 관련성이 크기 때문에 나타나지 않는다.
3-차원 공동을 갖는 거대고리 금속 배위결합 잔기는 높은 안정성을 갖는 금속 착체를 형성하기도 한다. 이들 착체는 금속 크기 및 배위 화학, 및 금속 착체 형성을 용이하게 하는, 착체를 형성하지 않은 형태의 예비조직화된 형태를 채택하는 능력에 기초하여 특정 금속 이온에 대한 선택성을 나타내기도 한다. 적절한 거대고리 금속 배위결합 잔기 및 금속의 선별은 당업자에게 공지되어 있다.
또한, 바람직한 n의 값 및 이에 따른 금속 배위결합 잔기의 크기 또는 길이는 배위결합되는 특정 금속에 따라 달라진다. 이트륨 및 란탄계열 금속의 경우, 예를 들면 n은 바람직하게는 1이다. 전이 금속의 경우, n은 통상적으로 0 또는 1이다. 망간 및 테크네튬의 경우, n은 X1 내지 X4의 값에 따라 0, 1 또는 2이다.
일반적 합성
본 발명의 컨쥬게이트는 다양한 방식으로 합성할 수 있다. 예를 들어, 보호된 디히드록시벤질 할라이드가 목적하는 폴리아민을 알킬화시키는데 사용될 수 있거나, 또는 적합한 알데히드 유도체가 폴리아민에 의해 환원성 아미노화될 수 있다.
Figure 112008064873347-PCT00009
상기 식에서, E는 앞서 정의된 바와 같고, R은 히드록시 보호기 (예를 들어, 메틸 또는 t-부틸)이다. 이어서, 생성물은 필요에 따라 탈보호될 수 있다. 탈보호된 ((디)티오)디히드록시방향족 잔기는 이후에 목적하는 금속 이온에 자유롭게 컨쥬게이션된다.
금속제약 조성물
본 발명의 금속제약 조성물은 제약상 허용되는 담체에 분산된, 금속과 착체를 형성한 컨쥬게이트를 포함한다. 제약상 허용되는 담체 (또한, 당업계에 부형 제, 비히클, 보조제, 아주반트 또는 희석제로도 알려져 있음)는 통상적으로 제약상 비활성인 물질이고, 조성물에 적합한 경도 또는 형태를 부여하고, 컨쥬게이트의 치료 또는 진단 효능을 감소시키지 않는다. 담체는 일반적으로 포유동물, 특히 인간에게 투여되었을 때 허용되지 않는 역반응, 알레르기성 반응 또는 다른 적절하지 못한 반응을 생성하지 않는다면 "제약상 또는 약리학상 허용되는" 것으로 간주된다.
제약상 허용되는 담체의 선택은 또한 부분적으로는 투여 경로에 의해 좌우될 것이다. 일반적으로, 본 발명의 금속제약 조성물은 표적 조직이 투여 경로를 통해 접근가능한 한 임의의 투여 경로에 사용되도록 제제화될 수 있다. 예를 들면, 적합한 투여 경로로는 경구, 비경구 (예를 들면, 정맥내, 동맥내, 피하, 직장, 피하, 근육내, 안와내, 낭내, 척수내, 복막내 또는 흉골내), 국소 (비강, 경피, 안내), 방광내, 수막강내, 내장, 폐, 임파선내, 강내, 질, 경요도, 피내, 귀, 유방내, 구강, 동소(同所), 기관내, 병소내, 경피적, 내시경, 경점막, 설하 및 장 투여 등이 있다.
본 발명의 조성물에 사용하기 위한 제약상 허용되는 담체는 당업자에 공지되어 있으며, 다수의 요인에 기초하여 선택할 수 있다: 사용되는 특정 컨쥬게이트, 및 그의 농도, 안정성 및 의도된 생체이용가능성; 조성물로 치료 또는 진단하는 질환, 장애 또는 상태; 대상체, 그의 연령, 크기 및 일반적 상태; 및 투여 경로. 적합한 비수성 제약상 허용되는 극성 용매로는 알코올 (예를 들면, α-글리세롤 포르말, β-글리세롤 포르말, 1,3-부틸렌글리콜, 2 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 지방 족 또는 방향족 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, t-부탄올, 헥사놀, 옥타놀, 아밀렌 수화물, 벤질 알코올, 글리세린 (글리세롤), 글리콜, 헥실렌 글리콜, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 라우릴 알코올, 세틸 알코올 또는 스테아릴 알코올, 폴리알킬렌 글리콜 (예를 들면, 폴리프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜)과 같은 지방 알코올의 지방산 에스테르, 소르비탄, 수크로스 및 콜레스테롤); 아미드 (예를 들면, 디메틸아세트아미드 (DMA), 벤질 벤조에이트 DMA, 디메틸포름아미드, N-(β-히드록시에틸)-락트아미드, N,N-디메틸아세트아미드_아미드, 2-피롤리디논, 1-메틸-2-피롤리디논 또는 폴리비닐피롤리돈); 에스테르 (예를 들면, 1-메틸-2-피롤리디논, 2-피롤리디논, 아세테이트 에스테르, 예컨대 모노아세틴, 디아세틴 및 트리아세틴, 지방족 또는 방향족 에스테르, 예컨대 에틸 카프릴레이트 또는 옥타노에이트, 알킬 올레에이트, 벤질 벤조에이트, 벤질 아세테이트, 디메틸술폭시드 (DMSO), 글리세린의 에스테르, 예컨대 모노-, 디- 또는 트리-글리세릴 시트레이트 또는 타르트레이트, 에틸 벤조에이트, 에틸 아세테이트, 에틸 카르보네이트, 에틸 락테이트, 에틸 올레에이트, 소르비탄의 지방산 에스테르, 지방산 유래의 PEG 에스테르, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세리드 에스테르, 예컨대 모노-, 디- 또는 트리-글리세리드, 지방산 에스테르, 예컨대 이소프로필 미리스트레이트, 지방산 유래의 PEG 에스테르, 예컨대 PEG-히드록시올레에이트 및 PEG-히드록시스테아레이트, N-메틸 피롤리디논, 플루로닉 60, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 올레산 폴리에스테르, 예컨대 폴리(에톡실화된)30-60 소르비톨 폴리(올레에이트)2 -4, 폴 리(옥시에틸렌)15 -20 모노올레에이트, 폴리(옥시에틸렌)15 -20 모노 12-히드록시스테아레이트, 폴리(옥시에틸렌)15 -20 모노 리시놀레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 예컨대 폴리옥시에틸렌-소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌-소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌-소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌-소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트(Polysorbate; 등록상표) 20, 40, 60 또는 80 (ICI 아메리카스 (ICI Americas, 미국 델라웨어주 윌밍톤 소재)로부터 입수함), 폴리비닐피롤리돈, 알킬렌옥시 개질된 지방산 에스테르, 예컨대 폴리옥실 40 수소화된 피마자유 및 폴리옥시에틸화된 피마자유 (예를 들면, 크레모포르(Cremophor; 등록상표) EL 용액 또는 크레모포르(등록상표) RH 40 용액), 사카라이드 지방산 에스테르 (즉, 모노사카라이드 (예를 들면, 펜토스, 예컨대 리보스, 리불로스, 아라비노스, 자일로스, 라이조스 및 자일룰로스, 헥소스, 예컨대 글루코스, 프룩토스, 갈락토스, 만노스 및 소르보스, 트리오스, 테트로스, 헵토스 및 옥토스), 디사카라이드 (예를 들면, 수크로스, 말토스, 락토스 및 트레할로스) 또는 올리고사카라이드 또는 이들의 혼합물과 C4-C22 지방산(들) (예를 들면, 포화 지방산, 예컨대 카프릴산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산 및 스테아르산, 및 불포화 지방산, 예컨대 팔미톨레산, 올레산, 엘라이드산, 에루스산 및 리놀레산)의 축합 생성물, 또는 스테로이드성 에스테르); 2 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 아릴 또는 시클릭 에테르 (예를 들면, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디메틸 이소소르비드, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르); 글리코푸롤 (테트라히드로푸르푸릴 알코올 폴리에틸렌 글리콜 에테르); 3 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 케톤 (예를 들면, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤); 4 내지 30개의 탄소 원자를 갖는 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소 (예를 들면, 벤젠, 시클로헥산, 디클로로메탄, 디옥솔란, 헥산, n-데칸, n-도데칸, n-헥산, 술폴란, 테트라메틸렌술폰, 테트라메틸렌술폭시드, 톨루엔, 디메틸술폭시드 (DMSO) 또는 테트라메틸렌술폭시드); 미네랄, 식물성, 동물성, 필수 또는 합성 기원의 오일 (예를 들면, 미네랄 오일, 예컨대 지방족 또는 왁스-기재의 탄화수소, 방향족 탄화수소, 혼합된 지방족 및 방향족 기재의 탄화수소, 및 정제된 파라핀 오일, 식물성 오일, 예컨대 아마인, 유동, 홍화, 대두, 피마자, 면실, 땅콩, 평지씨, 코코넛, 야자, 올리브, 옥수수, 옥수수 배아, 참깨, 퍼식(persic) 및 땅콩 오일, 및 글리세리드, 예컨대 모노-, 디- 또는 트리글리세리드, 동물성 오일, 예컨대 어류, 해양동물, 향유고래, 대구간, 할리버(haliver), 스쿠알렌, 스쿠알란, 상어간 오일, 올레산 오일 및 폴리옥시에틸화된 피마자유); 1 내지 30개의 탄소 원자 및 임의로는 하나 초과의 할로겐 치환기를 갖는 알킬 또는 아릴 할라이드; 염화메틸렌; 모노에탄올아민; 석유 벤진; 트롤아민; ω-3 다중불포화된 지방산 (예를 들면, α-리놀렌산, 에이코사펜타엔산, 도코사펜타엔산 또는 도코사헥사엔산); 12-히드록시스테아르산 및 폴리에틸렌 글리콜의 폴리글리콜 에스테르 (솔루톨(Solutol; 등록상표) HS-15, 바스프(BASF; 독일 루드빅샤펜 소재)로부터 입수함); 폴리옥시에틸렌 글리세롤; 나트륨 라우레이트; 나트륨 올레에이트; 또는 소르비탄 모노올레에이트가 있으나 이들로 한정되지는 않는다.
본 발명에 사용하기 위한 다른 제약상 허용되는 용매는 당업자에게 공지되어 있으며, 문헌 [The Chemotherapy Source Book (Williams ＆ Wilkens Publishing)], [The Handbook of Pharmaceutical Excipients, (American Pharmaceutical Association, Washington, D.C. 및 The Pharmaceutical Society of Great Britain, London, England, 1968)], [Modern Pharmaceutics, (G. Banker et al., eds., 3d ed.)(Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 1995)], [The Pharmacological Basis of Therapeutics, (Goodman ＆ Gilman, McGraw Hill Publishing)], [Pharmaceutical Dosage Forms, (H. Lieberman et al., eds.)(Marcel Dekker, Inc., New York, New York, 1980)], [Remington's Pharmaceutical Sciences (A. Gennaro, ed., 19th ed.)(Mack Publishing, Easton, PA, 1995)], [The United States Pharmacopeia 24, The National 화학식 ry 19, (National Publishing, Philadelphia, PA, 2000)], [A.J. Spiegel et al. 및 Use of Nonaqueous Solvents in Parenteral Products, JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, Vol. 52, No. 10, pp. 917-927 (1963)]에서 확인한다.
투여량
본 발명의 제약 조성물의 투여에 사용되는 투여량 및 처방은 질환의 진단 또는 치료에 있어 숙련된 자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 컨쥬게이트의 투여량은 수혜자의 연령, 성별, 건강 및 체중, 수반되는 치료의 종류, 만약 있다면 치료 횟수, 및 목적하는 효과의 특성에 따라 달라질 것으로 이해된다. 임의의 투여 방식에 있어, 전달되는 컨쥬게이트의 실제량 뿐만 아니라 본원에 기재된 유리한 효과를 달성하는데 필요한 투여 계획은 또한 부분적으로는 컨쥬게이트의 생체이용가능 성, 치료 또는 진단되는 장애, 목적하는 치료 또는 진단 투여량, 및 당업자에게 명백할 것인 다른 요인과 같은 요인에 따라 달라질 것이다. 본 발명에 있어서 동물, 특히 인간에게 투여되는 투여량은 동물에서 적당한 기간에 걸쳐 목적하는 치료 또는 진단 반응을 나타내기에 충분해야 한다.
적합한 양의 방사성을 갖는 본 발명에 의해 제공되는 방사성 동위원소 표지된 신티그램 촬영 영상화제가 제공된다. 진단 방사성 착체 형성시, 일반적으로는 약 0.01 밀리퀴리 (mCi)/mL 내지 100 mCi/mL 농도의 방사성을 함유하는 용액에서 방사성 착체를 형성하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 투여되는 단위 투여량은 약 0.01 mCi 내지 약 100 mCi, 바람직하게는 약 1 mCi 내지 약 30 mCi의 방사성을 갖는다. 단위 투여량으로 주입되는 용액은 약 0.01 mL 내지 약 10 mL이다. 투여에 적절한 방사성 동위원소 표지된 컨쥬게이트의 양은 빠르게 제거되는 컨쥬게이트가 덜 빠르게 제거되는 것 보다 높은 투여량이 투여될 필요가 있을 수 있다는 점에서 선택된 컨쥬게이트의 분배 프로파일에 따라 달라진다. 생체내 분배 및 국지화는 투여 후의 적절한 시점, 즉 비-표적 조직에서의 제거 속도에 대한 표적 부위에서의 축적 속도에 따라 통상적으로는 30 분과 180 분 사이에 표준 신티그램 촬영 기술에 따라 추적할 수 있다.
통상적으로, In-111 진단 투여량은 3 내지 6 mCi인 반면, 통상적인 Tc-99m 투여량은 10 내지 30 mCi이다. 일반적으로, 방사성제약의 방사선치료 투여량은 종양 및 주사 주기 횟수에 따라 크게 달라진다. 예를 들면, Y-90의 누적 투여량은 약 100 내지 600 mCi (20 내지 150 mCi/투여량) 범위인 반면, Lu-177의 누적 투여 량은 약 200 내지 800 mCi (50 내지 200 mCi/투여량) 범위이다.
키트
편의를 위해, 본 발명의 금속제약 조성물은 필요한 성분을 일부 또는 모두 함유하는 키트의 형태로 사용자에게 제공될 수 있다. 키트의 사용은 특히 일부 성분, 예를 들면 방사성 동위원소가 특히 배합되는 경우에 제한된 저장 수명을 갖기 때문에 편리하다. 따라서, 키트는 하기 성분들 중 하나 이상을 포함할 수 있다: (i) 컨쥬게이트, (ii) 컨쥬게이트에 배위결합되거나 또는 컨쥬게이트에 의한 배위결합에 사용되는 금속, (iii) 운반자 용액, 및 (iv) 이들의 배합 및 사용 설명서. 금속에 따라, 컨쥬게이트와의 반응에 사용되는 금속 제조에 환원제가 필요할 수 있다. 환원제의 예로는 Ce (III), Fe (II), Cu (I), Ti (III), Sb (III) 및 Sn (II)이 있다. 이들 중에서, Sn (II)이 특히 바람직하다. 종종 키트의 성분은 단일 투여 형태 (예를 들면, 각각의 성분이 개별 바이알에 포함됨)이다.
안정성 이유 때문에, 컨쥬게이트는 무수 동결건조된 상태로 제공되는 것이 바람직할 수 있다. 사용자는 이후에 담체 또는 다른 용액을 첨가하여 컨쥬게이트를 재구성할 수 있다.
적합한 방사성 핵종의 짧은 반감기 때문에, 키트를 방사성 핵종 없이 사용자에게 제공하는 것이 가장 편리할 수도 있을 것이다. 방사성 핵종은 절차에 필요한 경우에 이후에 개별적으로 주문한다. 다르게는, 방사성 핵종이 키트에 포함된 경우, 키트는 필요 직전에 사용자에게 전달하는 것이 가장 바람직할 것이다.
금속 배위결합 잔기, 생물학적 분자, 활성 우레아, 금속 및 탈보호 산 이외 에, 본 발명의 키트는 통상적으로 완충제를 포함한다. 완충제의 예로는 시트레이트, 포스페이트 및 보레이트가 있다.
키트는 임의로는 최종 실시 사용자에 의한 방사성제약 합성의 용이함, 키트 제작의 용이함, 키트의 저장 수명, 또는 방사성제약의 안정성 또는 저장 수명을 개선시키는 다른 성분을 함유하기도 한다. 이러한 본 발명의 성분은 동결건조 보조제, 예를 들면 만니톨, 락토스, 소르비톨, 덱스트란, 피콜(Ficoll) 및 폴리비닐피롤리딘 (PVP); 안정화 보조제, 예를 들면 아스코르브산, 시스테인, 모노티오글리세롤, 나트륨 바이술파이토, 나트륨 메타바이술파이토, 겐티스산 및 이노시톨; 및 세균 발육 저지제, 예를 들면 벤질 알코올, 염화벤즈알코늄, 클로르부탄올, 및 메틸, 프로필 또는 부틸 파라벤을 포함한다.
통상적으로, 컨쥬게이트가 키트로 제제화되는 경우, 키트는 활성 우레아 기를 갖는 보호된 금속 배위결합 잔기, 탈보호 산, 완충제, 및 방사성 금속 (예컨대, In-111, Y-90 또는 Lu-177 등)의 용액으로 이루어진 다수의 바이알을 포함한다. 실제로, 사용자는 금속 배위결합 잔기를 함유하는 바이알을 택해 반응성 아미노 (NH2) 기를 보유하는 관심있는 생물학적-지시 운반자의 용액을 첨가할 것이다. 컨쥬게이션이 완료되면, 탈보호 산을 첨가하여 탈보호시킨 후에 방사성 금속을 첨가한다. 이어서, 혼합물을 완충시켜 금속 킬레이터에 의해 방사성 금속의 착체 형성을 완료시킨다.
정의
본원에 기재된 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있다. 비대칭적으로 치환된 원자를 함유하는 본 발명의 화합물은 광학적으로 활성인 형태 또는 라세미체 형태로 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물의 시스 및 트랜스 기하이성질체가 기재되어 있으며, 이성질체 혼합물 또는 분리된 이성질체 형태로 단리될 수 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 지시되지 않은 한, 구조식의 모든 키랄, 부분입체이성질체, 라세미체 형태 및 모든 기하 이성질체 형태가 고려된다. 본 발명의 화합물의 제조에 이용되는 모든 공정 및 이 때 만들어진 중간체가 본 발명의 일부로 간주된다.
본 발명은 본 발명의 화합물에서 나타나는 원자의 모든 동위원소를 포함한다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 다른 질량수를 갖는 원자를 포함한다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에 기재된 알킬기는 바람직하게는 주쇄 내에 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하고 20개까지의 탄소 원자를 함유하는 저급 알킬이다. 이들은 직쇄 또는 분지쇄 또는 고리형일 수 있으며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 헥실 등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아미도"는 치환된 아미도 잔기를 포함하고, 여기서 치환기는 하나 이상의 아릴 및 C1 -20 알킬 등을 포함하고, 이들은 각각 하나 이상의 아릴, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, C1 -20 알킬, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 머캅토 및 티오 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "아미노"는 치환된 아미노 잔기를 포함하고, 여기서 치환기는 하나 이상의 아릴 및 C1 -20 알킬 등을 포함하고, 이들은 각각 하나 이상의 아릴, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, C1 -20 알킬, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 머캅토 및 티오 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
단독으로 또는 다른 기의 부분으로 본원에 사용된 용어 "방향족"은 임의로 치환된 호모시클릭 또는 헤테로시클릭 방향족 기를 나타낸다. 이들 방향족 기는 바람직하게는 고리 부분에 6 내지 14개의 원자를 함유하는 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 기이다. 용어 "방향족"은 아래 정의된 "아릴" 및 "헤테로아릴" 기를 포함한다.
단독으로 또는 다른 기의 부분으로 본원에 사용된 용어 "아릴" 또는 "아르"는 고리 부분에 6 내지 12개의 탄소를 함유하는 임의로 치환된 호모시클릭 방향족기, 바람직하게는 모노시클릭 또는 바이시클릭기를 나타내며, 예를 들면 페닐, 바이페닐, 나프틸, 치환된 페닐, 치환된 바이페닐 또는 치환된 나프틸이 있다. 페닐 및 치환된 페닐이 보다 바람직한 아릴이다.
용어 "착체"는 금속과 착체를 형성하거나 또는 배위결합된 본 발명의 금속 배위결합 잔기, 예를 들면 화학식 1의 금속 배위결합 잔기를 나타낸다. 금속은 통상적으로 방사성 동위원소 또는 상자성 금속 이온이다.
용어 "컨쥬게이트"는 금속 배위결합 잔기가 금속과 착체를 형성하는지 또는 형성하지 않는지 여부와 관계없이 생물학적-지시 운반자 (생물학적 분자)에 결합된 본 발명의 금속 배위결합 잔기, 예를 들면 화학식 1의 금속 배위결합 잔기를 나타낸다. 본 발명에 있어서, 금속 배위결합 잔기는 링커를 통해 생물학적-지시 운반자에 직접적으로 또는 간접적으로 결합된다.
단독으로 또는 다른 기의 부분으로 본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 브롬, 불소 및 요오드를 나타낸다.
단독으로 또는 다른 기의 부분으로 본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 하나 이상의 고리에 하나 이상의 헤테로원자 (바람직하게는, 각각의 고리에 5 또는 6개의 원자)를 갖는 임의로 치환된 방향족 기를 나타낸다. 헤테로아릴기는 바람직하게는 고리에 1 또는 2개의 산소 원자 및/또는 1 내지 4개의 질소 원자 및/또는 1 또는 2개의 황 원자를 갖고, 탄소를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다. 헤테로아릴의 예로는 푸릴, 티에닐, 피리딜, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 피라지닐, 피리미딜, 피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 바이페닐, 나프틸, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 이미다조피리디닐, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤조티에닐, 벤조푸릴 등이 있다.
용어 "헤테로원자"는 탄소 및 수소 이외의 원자를 의미한다.
단독으로 또는 다른 기의 부분으로 본원에 사용된 용어 "헤테로시클로" 또는 "헤테로시클릭"은 하나 이상의 고리 내에 하나 이상의 헤테로원자를 갖는, 임의로 치환되고 완전하게 포화 또는 불포화된 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 또는 비방향족 기를 나타낸다. 헤테로시클로기는 바람직하게는 고리 내에 1 내지 5개의 질소 원자를 갖고, 탄소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 결합할 수 있다. 헤테로시클릭의 예로는 거대고리, 사이클렌, tacn, DOTA, DOTMA, DOTP 및 TETA가 있다.
본원에 기재된 "헤테로치환된 알킬" 잔기는 탄소 원자가 하나 이상의 헤테로원자에 공유 결합되어 있고 임의로는 수소를 갖는 알킬기이고, 상기 헤테로원자는 예를 들면 질소 원자이다.
본원에 사용된 용어 "금속제약"은 금속을 포함하는 제약상 허용되는 화합물을 나타내며, 상기 화합물은 영상화 또는 치료에 유용하다.
본원에 사용된 용어 "히드록시 보호기"는 유리 히드록실기를 보호 ("보호된 히드록실")할 수 있는 기를 나타내며, 이는 보호가 사용된 반응 이후에 분자의 나머지 부분을 불안하게 하지 않고 제거될 수 있다. 히드록실기를 보호하는 임의의 통상적인 수단이 허용된다. 히드록실기에 대한 다양한 보호기 및 이들의 합성은 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis . 3 rd Edition by T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons, 1999]에서 찾아볼 수 있다.
예를 들면 다음과 같은 실시예가 있다.
실시예 1: 비타민 B12 컨쥬게이트
Figure 112008064873347-PCT00010
Figure 112008064873347-PCT00011
상기 실시예에서, 사이클렌을 디메틸아세트아미드 중에서 3 당량의 2-(브로모메틸)-1,3-디-tert-부톡시벤젠 및 나트륨 아세테이트와 반응시켰다. 생성된 삼치환된 거대고리 (1)를 여과에 의해 단리하고, 클로로포름에 용해시키고, 포화 수성 브롬화나트륨으로 세척하였다. 유기 추출물을 헥산으로 처리하여 생성물을 결정화시켰다. 2급 아민 (1)을 수성 수산화나트륨과 유리-베이싱(free-based)시키고, 에테르에 용해시켰다. 유기 추출물을 수집하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 오일로 농축시켰다. 오일을 아세토니트릴에 용해시키고, 중탄산나트륨 및 벤 질 브로모아세테이트로 처리하였다. 생성된 생성물 (2)를 아세토니트릴로부터 결정화시켜 단리하였다. 이어서, 메탄올 중에서 수소 및 탄소 상 팔라듐으로 처리하여 벤질 에스테르를 선택적으로 제거하였다. 카르복실산 (3)을 디메틸포름아미드 중에서 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 및 1-히드록시벤조트리아졸 수화물로 처리하여 B12-(2-일)메틸 3-(2-(2-(3-아미노프로폭시)에톡시)에톡시)프로필카르바메이트 또는 B12-NH2에 컨쥬게이션시켰다. 이어서, 보호된 중간체를 트리플산 및 트리플루오르에탄올의 혼합물로 처리하여 탈-t-부틸화를 수행하였다. 차폐되지 않은 킬레이트를 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
실시예 2: 글루코스 유도체 컨쥬게이트
Figure 112008064873347-PCT00012
상기 실시예에서, 2-아미노-4,6-디-tert-부톡시피리미딘-5-카르브알데히드 (5)를 tert-부틸 2,2',2"-(1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리일)트리아 세테이트 또는 DO3A-트리스(t-부틸 에스테르) (4) 및 나트륨 시아노보로히드라이드로 환원성 아미노화시켰다. 보호된 중간체 (6)을 (3R,4S,5R)-6-(피발로일옥시메틸)-3-(트리플루오로메틸술포닐옥시)테트라히드로-2H-피란-2,4,5-트리일 트리스(2,2-디메틸프로파노에이트) (7)과 반응시켜 추가로 유도체화시켰다. 차폐된 중간체를 강산으로 처리하여 탈보호시키고, 역상 크로마토그래피에 의해 단리할 수 있다.
실시예 3: 봄베신 컨쥬게이트
Figure 112008064873347-PCT00013
상기 실시예에서, tert-부틸 2,2'-(1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세테이트 (8)를 DMAc 중에서 벤질 4-(브로모메틸)-3,5-디-tert-부톡시벤조에이트 (9) 및 나트륨 아세테이트로 처리하여 모노알킬화시켰다. 생성물인 tert-부틸 2,2'-(4-(4-(벤질옥시카르보닐)-2,6-디-tert-부톡시벤질)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세테이트 (10)을 유리-베이싱한 후에 나트륨 시아노보로히드라이드로 처리함으로써 4,6-디-tert-부톡시피리미딘-5-카르브알데히드로 알킬화시켰다. 차폐된 중간체인 tert-부틸 2,2'-(4-(4-(벤질옥시카르보닐)-2,6-디-tert-부톡시벤질)-10-((4,6-디-tert-부톡시피리미딘-5-일)메틸)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,7-디일)디아세테이트 (12)는 수소화분해에 의한 부분적 탈보호화 이후에 (D-Phe6,Leu13(r)-p-클로로-Phe14)-봄베신(6-14)-NH2의 N-말단을 아실화시켰다. 트리플루오로에탄올 중 트리플산을 사용하여 탈보호를 완료시켰다.

Claims (33)

  1. 생물학적-지시 운반자; 하나 이상의 임의로 치환된 1,3-디히드록시페닐, 3,5-디히드록시피리딜, 2,4-디히드록시피리딜, 4,6-디히드록시피리미딜, 1,3-디티올페닐, 3,5-디티올피리딜, 2,4-디티올피리딜, 4,6-디티올피리미딜, 1-히드록시-3-티올페닐, 3-히드록시-5-티올피리딜, 2-히드록시-4-티올피리딜, 4-히드록시-6-티올피리미딜, 1-티올-3-히드록시페닐, 3-티올-5-히드록시피리딜, 2-티올-4-히드록시피리딜 또는 4-티올-6-히드록시피리미딜 잔기, 또는 이들의 조합을 포함하는 금속 배위결합 잔기; 및 금속 배위결합 잔기를 운반자에 화학적으로 연결시키는 링커를 포함하는 컨쥬게이트.
  2. 제1항에 있어서, 생물학적-지시 운반자가 이미다졸, 트리아졸, 항체, 단백질, 펩티드, 탄수화물, 비타민, 호르몬, 약물 및 유기 소분자로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 컨쥬게이트.
  3. 제1항에 있어서, 하나 초과의 생물학적-지시 운반자를 포함하는 컨쥬게이트.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 금속 배위결합 잔기가 폴리카르복실산인 컨쥬게이트.
  5. 제4항에 있어서, 금속 배위결합 잔기가 EDTA, DTPA, DCTA, DOTA, TETA 또는 이들의 유사체 또는 상동체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 컨쥬게이트.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 금속 배위결합 잔기가 트리아자- 또는 테트라아자-거대고리인 컨쥬게이트.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 금속 배위결합 잔기가 방사성 동위원소 또는 상자성 금속으로 이루어진 금속과 착체를 형성하는 것인 컨쥬게이트.
  8. 제7항에 있어서, 금속이 Lu, Lu-177, Y, Y-90, In, In-111, Tc, Tc=O, Tc-99m, Tc-99m=O, Re, Re-186, Re-188, Re=O, Re-186=O, Re-188=O, Ga, Ga-67, Ga-68, Cu, Cu-62, Cu-64, Cu-67, Gd, Gd-153, Dy, Dy-165, Dy-166, Ho, Ho-166, Eu, Eu-169, Sm, Sm-153, Pd, Pd-103, Pm, Pm-149, Tm, Tm-170, Bi, Bi-212, As 및 As-211로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 컨쥬게이트.
  9. 제1항에 있어서, 금속 배위결합 잔기가 치환된 헤테로시클릭 고리를 포함하는 것인 컨쥬게이트.
  10. 제9항에 있어서, 상기 헤테로시클릭 고리가 9 내지 15개 고리 원자를 포함하고, 상기 고리 원자 중 3개 이상이 질소인 컨쥬게이트.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 헤테로시클릭 고리가 3 내지 5개의 고리 질소 원자를 포함하는 것인 컨쥬게이트.
  12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 헤테로시클릭 고리가 하나 이상의 고리 탄소 원자에서 임의로 치환된 것인 컨쥬게이트.
  13. 제12항에 있어서, 상기 헤테로시클릭 고리가 하나 이상의 고리 질소 원자에서 치환된 것인 컨쥬게이트.
  14. 제1항에 있어서, 금속 배위결합 잔기가 하기 구조를 갖는 치환된 헤테로시클릭 고리를 포함하는 것인 컨쥬게이트.
    <화학식 2>
    Figure 112008064873347-PCT00014
    상기 식에서,
    n은 0, 1 또는 2이고;
    m은 0 내지 20이고, 여기서 m이 0을 초과하는 경우에 A는 각각 하나 이상의 아릴, C1 -20 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 에테르, 머캅토 또는 티오에 의해 임의로 치환된 C1 -20 알킬 또는 아릴이고;
    X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 임의로 치환된 메틸렌이고, 여기서 치환기는 아릴, C1 -20 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 에테르, 머캅토 및 티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q1, Q2, Q3 및 Q4는 독립적으로 1-히드록시페닐, 1-티올페닐, 1,3-디히드록시페닐, 3,5-디히드록시피리딜, 2,4-디히드록시피리딜, 4,6-디히드록시피리미딜, 1,3-디티올페닐, 3,5-디티올피리딜, 2,4-디티올피리딜, 4,6-디티올피리미딜, 1-히드록시-3-티올페닐, 3-히드록시-5-티올피리딜, 2-히드록시-4-티올피리딜, 4-히드록시-6-티올피리미딜, 1-티올-3-히드록시페닐, 3-티올-5-히드록시피리딜, 2-티올-4-히드록시피리딜, 4-티올-6-히드록시피리미딜, 메틸티오, 카르복실, 포스파네이트 및 술포네이트로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (a) Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 하나 이상은 1,3-디히드록시페닐, 3,5-디히드록시피리딜, 2,4-디히드록시피리딜, 4,6-디히드록시피리미딜, 1,3-디티올페닐, 3,5-디티올피리딜, 2,4-디티올피리딜, 4,6-디티올피리미딜, 1-히드록시-3-티올페닐, 3-히드록시-5-티올피리딜, 2-히드록시-4-티올피리딜, 4-히드록시-6-티올피리미딜, 1-티올-3-히드록시페닐, 3-티올-5- 히드록시피리딜, 2-티올-4-히드록시피리딜 또는 4-티올-6-히드록시피리미딜이고, (b) Q1, Q2, Q3 및 Q4는 각각 치환가능한 탄소 원자에서 D에 의해 임의로 치환되고;
    D는 각각 독립적으로 금속 배위결합 잔기를 생물학적-지시 운반자에 연결시키는 링커, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 에테르, 아릴, 및 C1 -20 알킬 (하나 이상의 C1 -20 알킬, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술페이토, 술파이토, 포스페이토 및 포스파이토로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  15. 제1항에 있어서, 금속 배위결합 잔기가 탄소 및 질소 원자의 치환된 쇄를 포함하는 것인 컨쥬게이트.
  16. 제15항에 있어서, 상기 치환된 쇄가 4 내지 10개의 원자를 포함하고, 상기 원자 중 2개 이상이 질소인 컨쥬게이트.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 치환된 쇄가 2 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 것인 컨쥬게이트.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치환된 쇄가 하나 이상의 탄소 원자에서 임의로 치환된 것인 컨쥬게이트.
  19. 제18항에 있어서, 상기 치환된 쇄가 하나 이상의 질소 원자에서 치환된 것인 컨쥬게이트.
  20. 제1항에 있어서, 금속 배위결합 잔기가 하기 구조를 갖는 탄소 및 질소 원자의 치환된 쇄를 포함하는 것인 컨쥬게이트.
    <화학식 3>
    Figure 112008064873347-PCT00015
    상기 식에서,
    n은 0, 1 또는 2이고;
    m은 0 내지 12이고, 여기서 m이 0을 초과하는 경우에 A는 각각 하나 이상의 아릴, C1 -20 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 에테르, 머캅토 또는 티오에 의해 임의로 치환된 C1 -20 알킬 또는 아릴이고;
    X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 임의로 치환된 메틸렌이고, 여기서 치환기는 아릴, C1 -20 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미 도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 에테르, 머캅토 및 티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5는 독립적으로 1-히드록시페닐, 1-티올페닐, 1,3-디히드록시페닐, 3,5-디히드록시피리딜, 2,4-디히드록시피리딜, 4,6-디히드록시피리미딜, 1,3-디티올페닐, 3,5-디티올피리딜, 2,4-디티올피리딜. 4,6-디티올피리미딜, 1-히드록시-3-티올페닐, 3-히드록시-5-티올피리딜, 2-히드록시-4-티올피리딜, 4-히드록시-6-티올피리미딜, 1-티올-3-히드록시페닐, 3-티올-5-히드록시피리딜, 2-티올-4-히드록시피리딜, 4-티올-6-히드록시피리미딜, 메틸티오, 카르복실, 포스파네이트 및 술포네이트로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (a) Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5 중 하나 이상은 1,3-디히드록시페닐, 3,5-디히드록시피리딜, 2,4-디히드록시피리딜, 4,6-디히드록시피리미딜, 1,3-디티올페닐, 3,5-디티올피리딜, 2,4-디티올피리딜, 4,6-디티올피리미딜, 1-히드록시-3-티올페닐, 3-히드록시-5-티올피리딜, 2-히드록시-4-티올피리딜, 4-히드록시-6-티올피리미딜, 1-티올-3-히드록시페닐, 3-티올-5-히드록시피리딜, 2-티올-4-히드록시피리딜 또는 4-티올-6-히드록시피리미딜이고, (b) Q1, Q2, Q3 및 Q4는 각각 치환가능한 탄소 원자에서 D에 의해 임의로 치환되고;
    D는 각각 독립적으로 금속 배위결합 잔기를 생물학적-지시 운반자에 연결시키는 링커, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 에테르, 아 릴, 및 C1 -20 알킬 (하나 이상의 C1 -20 알킬, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술페이토, 술파이토, 포스페이토 및 포스파이토로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  21. 제1항에 있어서, 링커가 C1 -10 알킬렌, 산소, 황, 케토, 아미노, 아미도, 우레아, 티오우레아 및 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬렌, 아미노, 아미도, 우레아 및 티오우레아는 아릴, C1 -7 알킬, C1 -7 히드록시알킬 또는 C1 -7 알콕시알킬로 임의로 치환된 것인 컨쥬게이트.
  22. 제21항에 있어서, 링커가 C1 -10 알킬렌, 산소, 황, 케토, 아미노, 아미도, 티오우레아 및 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 컨쥬게이트.
  23. 제1항에 있어서, 금속 배위결합 잔기가 금속 M과 착체 형성하여 하기 화학식 4를 갖는 금속 착체를 형성하는 것인 컨쥬게이트.
    <화학식 4>
    Figure 112008064873347-PCT00016
    상기 식에서,
    n은 0, 1 또는 2이고;
    m은 0 내지 20이고, 여기서 m이 0을 초과하는 경우에 A는 각각 하나 이상의 아릴, C1 -20 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 에테르, 머캅토 또는 티오에 의해 임의로 치환된 C1 -20 알킬 또는 아릴이고;
    X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 임의로 치환된 메틸렌이고, 여기서 치환기는 아릴, C1 -20 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 에테르, 머캅토 및 티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q1, Q2, Q3 및 Q4는 독립적으로 1-히드록시페닐, 1-티올페닐, 1,3-디히드록시페닐, 3,5-디히드록시피리딜, 2,4-디히드록시피리딜, 4,6-디히드록시피리미딜, 1,3-디티올페닐, 3,5-디티올피리딜, 2,4-디티올피리딜, 4,6-디티올피리미딜, 1-히드록시-3-티올페닐, 3-히드록시-5-티올피리딜, 2-히드록시-4-티올피리딜, 4-히드록시-6-티올피리미딜, 1-티올-3-히드록시페닐, 3-티올-5-히드록시피리딜, 2-티올-4-히드록시피리딜, 4-티올-6-히드록시피리미딜, 메틸티오, 카르복실, 포스파네이트 및 술포네이트로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (a) Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 하나 이상은 1,3-디히드록시페닐, 3,5-디히드록시피리딜, 2,4-디히드록시피리딜, 4,6-디히드록시피리미딜, 1,3-디티올페닐, 3,5-디티올피리딜, 2,4-디티올피리딜, 4,6-디티올피리미딜, 1-히드록시-3-티올페닐, 3-히드록시-5-티올피리딜, 2-히드록시-4-티올피리딜, 4-히드록시-6-티올피리미딜, 1-티올-3-히드록시페닐, 3-티올-5-히드록시피리딜, 2-티올-4-히드록시피리딜 또는 4-티올-6-히드록시피리미딜이고, (b) Q1, Q2, Q3 및 Q4는 각각 치환가능한 탄소 원자에서 D에 의해 임의로 치환되고;
    D는 각각 독립적으로 금속 배위결합 잔기를 생물학적-지시 운반자에 연결시키는 링커, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 에테르, 아릴, 및 C1 -20 알킬 (하나 이상의 C1 -20 알킬, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술페이토, 술파이토, 포스페이토 및 포스파이토로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    M은 Lu, Lu-177, Y, Y-90, In, In-111, Tc, Tc=O, Tc-99m, Tc-99m=O, Re, Re-186, Re-188, Re=O, Re-186=O, Re-188=O, Ga, Ga-67, Ga-68, Cu, Cu-62, Cu-64, Cu-67, Gd, Gd-153, Dy, Dy-165, Dy-166, Ho, Ho-166, Eu, Eu-169, Sm, Sm-153, Pd, Pd-103, Pm, Pm-149, Tm, Tm-170, Bi, Bi-212, As 및 As-211로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  24. 제1항에 있어서, 금속 배위결합 잔기가 금속 M과 착체 형성하여 하기 화학식 5를 갖는 금속 착체를 형성하는 것인 컨쥬게이트.
    <화학식 5>
    Figure 112008064873347-PCT00017
    상기 식에서,
    n은 0, 1 또는 2이고;
    m은 0 내지 12이고, 여기서 m이 0을 초과하는 경우에 A는 각각 하나 이상의 아릴, C1 -20 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 에테르, 머캅토 또는 티오에 의해 임의로 치환된 C1 -20 알킬 또는 아릴이고;
    X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 임의로 치환된 메틸렌이고, 여기서 치환기는 아릴, C1 -20 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 에테르, 머캅토 및 티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5는 독립적으로 1-히드록시페닐, 1-티올페닐, 1,3-디히드록시페닐, 3,5-디히드록시피리딜, 2,4-디히드록시피리딜, 4,6-디히드록시피리미딜, 1,3-디티올페닐, 3,5-디티올피리딜, 2,4-디티올피리딜, 4,6-디티올피리미딜, 1-히드록시-3-티올페닐, 3-히드록시-5-티올피리딜, 2-히드록시-4-티올피리딜, 4-히드록 시-6-티올피리미딜, 1-티올-3-히드록시페닐, 3-티올-5-히드록시피리딜, 2-티올-4-히드록시피리딜, 4-티올-6-히드록시피리미딜, 메틸티오, 카르복실, 포스파네이트 및 술포네이트로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (a) Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5 중 하나 이상은 1,3-디히드록시페닐, 3,5-디히드록시피리딜, 2,4-디히드록시피리딜, 4,6-디히드록시피리미딜, 1,3-디티올페닐, 3,5-디티올피리딜, 2,4-디티올피리딜, 4,6-디티올피리미딜, 1-히드록시-3-티올페닐, 3-히드록시-5-티올피리딜, 2-히드록시-4-티올피리딜, 4-히드록시-6-티올피리미딜, 1-티올-3-히드록시페닐, 3-티올-5-히드록시피리딜, 2-티올-4-히드록시피리딜 또는 4-티올-6-히드록시피리미딜이고, (b) Q1, Q2, Q3 및 Q4는 각각 치환가능한 탄소 원자에서 D에 의해 임의로 치환되고;
    D는 각각 독립적으로 금속 배위결합 잔기를 생물학적-지시 운반자에 연결시키는 링커, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 에테르, 아릴, 및 C1 -20 알킬 (하나 이상의 C1 -20 알킬, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술페이토, 술파이토, 포스페이토 및 포스파이토로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    M은 Lu, Lu-177, Y, Y-90, In, In-111, Tc, Tc=O, Tc-99m, Tc-99m=O, Re, Re-186, Re-188, Re=O, Re-186=O, Re-188=O, Ga, Ga-67, Ga-68, Cu, Cu-62, Cu-64, Cu-67, Gd, Gd-153, Dy, Dy-165, Dy-166, Ho, Ho-166, Eu, Eu-169, Sm, Sm-153, Pd, Pd-103, Pm, Pm-149, Tm, Tm-170, Bi, Bi-212, As 및 As-211로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 컨쥬게이트 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  26. 암 진단에 효과적인 양의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 컨쥬게이트 및 제약상 허용되는 담체를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 암을 진단하는 방법.
  27. 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 컨쥬게이트 및 제약상 허용되는 담체를 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 암을 치료하는 방법.
  28. 하나 이상의 임의로 치환된 1,3-디히드록시페닐, 3,5-디히드록시피리딜, 2,4-디히드록시피리딜, 4,6-디히드록시피리미딜, 1,3-디티올페닐, 3,5-디티올피리딜, 2,4-디티올피리딜, 4,6-디티올피리미딜, 1-히드록시-3-티올페닐, 3-히드록시-5-티올피리딜, 2-히드록시-4-티올피리딜, 4-히드록시-6-티올피리미딜, 1-티올-3-히드록시페닐, 3-티올-5-히드록시피리딜, 2-티올-4-히드록시피리딜 또는 4-티올-6-히드록시피리미딜 잔기 또는 이들의 조합을 포함하는 금속 배위결합 잔기, 반응성 친 전자체, 탈보호 산 및 완충제를 포함하며, 여기서 상기 금속 배위결합 잔기는 하기 화학식 2 또는 화학식 3의 구조 중 하나를 포함하는 것인 키트.
    <화학식 2>
    Figure 112008064873347-PCT00018
    상기 식에서,
    n은 0, 1 또는 2이고;
    m은 0 내지 20이고, 여기서 m이 0을 초과하는 경우에 A는 각각 하나 이상의 아릴, C1 -20 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 에테르, 머캅토 또는 티오에 의해 임의로 치환된 C1 -20 알킬 또는 아릴이고;
    X1, X2, X3 및 X4는 독립적으로 임의로 치환된 메틸렌이고, 여기서 치환기는 아릴, C1 -20 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 에테르, 머캅토 및 티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q1, Q2, Q3 및 Q4는 독립적으로 1-히드록시페닐, 1-티올페닐, 1,3-디히드록시페닐, 3,5-디히드록시피리딜, 2,4-디히드록시피리딜, 4,6-디히드록시피리미딜, 1,3-디티올페닐, 3,5-디티올피리딜, 2,4-디티올피리딜, 4,6-디티올피리미딜, 1-히드록시-3-티올페닐, 3-히드록시-5-티올피리딜, 2-히드록시-4-티올피리딜, 4-히드록시-6-티올피리미딜, 1-티올-3-히드록시페닐, 3-티올-5-히드록시피리딜, 2-티올-4-히드록시피리딜, 4-티올-6-히드록시피리미딜, 메틸티오, 카르복실, 포스파네이트 및 술포네이트로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (a) Q1, Q2, Q3 및 Q4 중 하나 이상은 1,3-디히드록시페닐, 3,5-디히드록시피리딜, 2,4-디히드록시피리딜, 4,6-디히드록시피리미딜, 1,3-디티올페닐, 3,5-디티올피리딜, 2,4-디티올피리딜, 4,6-디티올피리미딜, 1-히드록시-3-티올페닐, 3-히드록시-5-티올피리딜, 2-히드록시-4-티올피리딜, 4-히드록시-6-티올피리미딜, 1-티올-3-히드록시페닐, 3-티올-5-히드록시피리딜, 2-티올-4-히드록시피리딜 또는 4-티올-6-히드록시피리미딜이고, (b) Q1, Q2, Q3 및 Q4는 각각 치환가능한 탄소 원자에서 D에 의해 임의로 치환되고;
    D는 각각 독립적으로 금속 배위결합 잔기를 생물학적-지시 운반자에 연결시키는 링커, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 에테르, 아릴, 및 C1 -20 알킬 (하나 이상의 C1 -20 알킬, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술페이토, 술파이토, 포스페이토 및 포스파이토로 임의로 치환)로 이루어진 군으로부터 선택된다;
    <화학식 3>
    Figure 112008064873347-PCT00019
    상기 식에서,
    n은 0, 1 또는 2이고;
    m은 0 내지 12이고, 여기서 m이 0을 초과하는 경우에 A는 각각 하나 이상의 아릴, C1 -20 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 에테르, 머캅토 또는 티오에 의해 임의로 치환된 C1 -20 알킬 또는 아릴이고;
    X1, X2, X3, X4 및 X5는 독립적으로 임의로 치환된 메틸렌이고, 여기서 치환기는 아릴, C1 -20 알킬, 카르브알데히드, 케토, 카르복실, 시아노, 할로, 니트로, 아미도, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 히드록실, 옥시, 에테르, 머캅토 및 티오로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5는 독립적으로 1-히드록시페닐, 1-티올페닐, 1,3-디히드록시페닐, 3,5-디히드록시피리딜, 2,4-디히드록시피리딜, 4,6-디히드록시피리미딜, 1,3-디티올페닐, 3,5-디티올피리딜, 2,4-디티올피리딜, 4,6-디티올피리미딜, 1-히드록시-3-티올페닐, 3-히드록시-5-티올피리딜, 2-히드록시-4-티올피리딜, 4-히드록시-6-티올피리미딜, 1-티올-3-히드록시페닐, 3-티올-5-히드록시피리딜, 2-티올-4- 히드록시피리딜, 4-티올-6-히드록시피리미딜, 메틸티오, 카르복실, 포스파네이트 및 술포네이트로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 (a) Q1, Q2, Q3, Q4 및 Q5 중 하나 이상은 1,3-디히드록시페닐, 3,5-디히드록시피리딜, 2,4-디히드록시피리딜, 4,6-디히드록시피리미딜, 1,3-디티올페닐, 3,5-디티올피리딜, 2,4-디티올피리딜, 4,6-디티올피리미딜, 1-히드록시-3-티올페닐, 3-히드록시-5-티올피리딜, 2-히드록시-4-티올피리딜, 4-히드록시-6-티올피리미딜, 1-티올-3-히드록시페닐, 3-티올-5-히드록시피리딜, 2-티올-4-히드록시피리딜 또는 4-티올-6-히드록시피리미딜이고, (b) Q1, Q2, Q3 및 Q4는 각각 치환가능한 탄소 원자에서 D에 의해 임의로 치환되고;
    D는 각각 독립적으로 금속 배위결합 잔기를 생물학적-지시 운반자에 연결시키는 링커, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술페이토, 술파이토, 포스페이토, 포스파이토, 에테르, 아릴, 및 C1 -20 알킬 (하나 이상의 C1 -20 알킬, 카르복실, 시아노, 니트로, 아미도, 히드록실, 아미노, 술페이토, 술파이토, 포스페이토 및 포스파이토로 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  29. 제28항에 있어서, 완충제가 시트레이트, 포스페이트 및 보레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 키트.
  30. 제28항 또는 제29항에 있어서, 반응성 친전자체가 활성 우레아, 활성 에스테르 및 활성 알킬할라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 키트.
  31. 제28항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 금속 배위결합 잔기, 반응성 친전자체, 탈보호 산 및 완충제가 단위 투여 형태로 포함되는 것인 키트.
  32. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 방사성 금속 용액을 추가로 포함하는 키트.
  33. 제32항에 있어서, 방사성 금속이 Lu, Lu-177, Y, Y-90, In, In-111, Tc, Tc=O, Tc-99m, Tc-99m=O, Re, Re-186, Re-188, Re=O, Re-186=O, Re-188=O, Ga, Ga-67, Ga-68, Cu, Cu-62, Cu-64, Cu-67, Gd, Gd-153, Dy, Dy-165, Dy-166, Ho, Ho-166, Eu, Eu-169, Sm, Sm-153, Pd, Pd-103, Pm, Pm-149, Tm, Tm-170, Bi, Bi-212, As 및 As-211로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 키트.
KR1020087022453A 2006-03-15 2007-03-14 치환된 방향족 잔기 및 그의 유도체를 갖는 킬레이팅 컨쥬게이트 Withdrawn KR20080103562A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US78236606P 2006-03-15 2006-03-15
US60/782,366 2006-03-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080103562A true KR20080103562A (ko) 2008-11-27

Family

ID=38293242

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087022453A Withdrawn KR20080103562A (ko) 2006-03-15 2007-03-14 치환된 방향족 잔기 및 그의 유도체를 갖는 킬레이팅 컨쥬게이트

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20090053137A1 (ko)
EP (2) EP2065057A3 (ko)
JP (1) JP2009530294A (ko)
KR (1) KR20080103562A (ko)
CN (1) CN101400371A (ko)
CA (1) CA2645666A1 (ko)
IL (1) IL193849A0 (ko)
WO (1) WO2007106544A2 (ko)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8889100B2 (en) * 2007-01-11 2014-11-18 Immunomedics, Inc. Methods and compositions for improved F-18 labeling of proteins, peptides and other molecules
JP2010516679A (ja) * 2007-01-19 2010-05-20 マリンクロット インコーポレイテッド 診断用および治療用シクロオキシゲナーゼ−２結合リガンド
US20090208421A1 (en) 2008-02-19 2009-08-20 Dominique Meyer Process for preparing a pharmaceutical formulation of contrast agents
WO2009134405A2 (en) 2008-04-30 2009-11-05 Siemens Medical Solutions Usa, Inc. Novel substrate based pet imaging agents
US9840553B2 (en) 2014-06-28 2017-12-12 Kodiak Sciences Inc. Dual PDGF/VEGF antagonists
KR20210013299A (ko) 2014-10-17 2021-02-03 코디악 사이언시스 인코포레이티드 부티릴콜린에스테라제 양성이온성 중합체 컨쥬게이트
BR112018013407A2 (pt) 2015-12-30 2018-12-18 Kodiak Sciences Inc anticorpos e conjugados dos mesmos
CN109963839A (zh) * 2016-09-19 2019-07-02 香港理工大学 手性轮环藤宁化合物及其用途
EA201992595A1 (ru) 2017-05-05 2020-04-21 Фьюжн Фармасьютикалс Инк. Усиление фармакокинетики бифункциональных хелатов и их применения
CA3062538A1 (en) 2017-05-05 2018-11-08 Fusion Pharmaceuticals Inc. Igf-1r monoclonal antibodies and uses thereof
US10093741B1 (en) 2017-05-05 2018-10-09 Fusion Pharmaceuticals Inc. IGF-1R monoclonal antibodies and uses thereof
JP2021514656A (ja) 2018-03-02 2021-06-17 コディアック サイエンシーズ インコーポレイテッドＫｏｄｉａｋ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｉｎｃ． Ｉｌ−６抗体ならびにその融合構築物およびコンジュゲート
CN108620065A (zh) * 2018-05-03 2018-10-09 徐学军 一种高效合成生物素用钯炭催化剂的制备方法
US11912784B2 (en) 2019-10-10 2024-02-27 Kodiak Sciences Inc. Methods of treating an eye disorder
KR102203368B1 (ko) * 2020-10-30 2021-01-14 경북대학교 산학협력단 신규한 화합물 및 이를 함유하는 mri 조영제
CN116655715B (zh) * 2023-07-27 2023-10-20 北京炫景瑞医药科技有限公司 一种GalNAc衍生物、缀合物、组合物以及它们的用途

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH572962A5 (ko) * 1971-01-14 1976-02-27 Ciba Geigy Ag
MX174467B (es) 1986-01-23 1994-05-17 Squibb & Sons Inc 1,4,7-triscarboximetil-1,4,7,10-tetraazaciclodo decano substituido en 1 y compuestos analogos
ATE120457T1 (de) * 1988-06-24 1995-04-15 Dow Chemical Co Macrocyclische bifunktionelle chelatbildner, komplexe davon und ihre konjugierten antikörper.
US5143910A (en) * 1989-09-07 1992-09-01 Shionogi & Co., Ltd. Piperaziniocephalosporins
MX9206309A (es) * 1991-11-04 1994-05-31 David Rubin Metodo y composicion para tratar tumores que tienen alta actividad de tirosinasa.
US5639737A (en) * 1991-11-04 1997-06-17 Co Enzyme Technology Ltd. Method and compositions for treating malignant tumors and inhibiting growth and metastases of malignant tumors
US6685914B1 (en) 1999-09-13 2004-02-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Macrocyclic chelants for metallopharmaceuticals
US6602989B1 (en) * 2000-05-17 2003-08-05 The Research Foundation Of State University Of New York Synthesis, characterization, and application of pyridylazo bioconjugates as diagnostic and therapeutic agents
WO2005023310A2 (en) * 2003-09-09 2005-03-17 University Of Florida Research Foundation, Inc. Polyamine-metal chelator conjugates
US20080199502A1 (en) * 2005-04-08 2008-08-21 Dominic Tessier Antimicrobial Solution Comprising a Metallic Salt and a Surfactant
KR20080072686A (ko) * 2005-11-29 2008-08-06 말린크로트, 인코포레이티드 이관능성 금속 킬레이팅 컨쥬게이트
US8119103B2 (en) * 2006-02-24 2012-02-21 Mallinckrodt Llc Bifunctional resorcinol, thioresorcinol, and dithioresorcinol derivative metal chelating conjugates

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007106544A3 (en) 2008-05-15
WO2007106544A2 (en) 2007-09-20
CN101400371A (zh) 2009-04-01
US20090053137A1 (en) 2009-02-26
CA2645666A1 (en) 2007-09-20
IL193849A0 (en) 2011-08-01
JP2009530294A (ja) 2009-08-27
EP1993613A2 (en) 2008-11-26
EP2065057A3 (en) 2009-08-12
EP2065057A2 (en) 2009-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20080103562A (ko) 치환된 방향족 잔기 및 그의 유도체를 갖는 킬레이팅 컨쥬게이트
JP7500551B2 (ja) 前立腺特異的膜抗原（ｐｓｍａ）の標識化阻害剤、画像化剤としてのそれらの使用、及びｐｓｍａ発現がんの処置のための医薬剤
EP2341944B1 (en) Conjugates of hexose and metal coordinating compounds for imaging purposes
US20100111858A1 (en) Diangostic and Therapeutic Cyclooxygenase-2 Binding Ligands
US8119103B2 (en) Bifunctional resorcinol, thioresorcinol, and dithioresorcinol derivative metal chelating conjugates
JP5099919B2 (ja) 二官能性金属キレートコンジュゲート
CN101316615A (zh) 双官能金属螯合共轭物
CN101389355A (zh) 双功能间苯二酚、硫代间苯二酚和二硫代间苯二酚衍生物金属螯合共轭物
CA3212963A1 (en) Psma-targeting ligands with optimal properties for imaging and therapy
JP2024518097A (ja) 刷子縁膜酵素切断可能リンカーを持つ葉酸受容体標的コンジュゲート並びにガンのイメージング及び治療における使用方法
KR20250057886A (ko) 전립선 특이적 막 항원 (psma) 리간드 및 그의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20080912

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
PC1203 Withdrawal of no request for examination
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid