CN101316615A - 双官能金属螯合共轭物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用作金属药物诊断或治疗剂的金属螯合共轭物。具体地说，本发明的共轭物包括载体，金属配位部分和在化学上将所述的金属配位部分与所述的载体连接的脲连接。所述的载体通常用于将所述的共轭物靶向生物组织或器官。

Description

双官能金属螯合共轭物

背景技术

本发明一般地涉及用作金属药物诊断或治疗剂的金属螯合共轭物(conjugate)。

发现金属药物诊断和治疗剂在生物和医学研究中以及在诊断和治疗方法中正越来越得到更广泛的应用。通常，这些试剂含有放射性同位素或顺磁性金属，其当导入受试者时，定位在所选特定的器官、组织或骨架结构中。当操作的目的是为了诊断时，可以通过各种手段来进行成像，以描述放射性同位素或顺磁性金属的体内分布情况。所检测的放射性同位素或顺磁性金属的分布和相应相对强度不仅表示被靶组织占据的空间，而且表示受体、抗原、畸变、病理学条件和/或等的存在。当程序的目的是治疗时，所述的试剂典型地含有放射性同位素，并且所述的放射活性试剂给予辐射剂量至局部地点。

取决于所关心的靶器官或组织以及所需的诊断或治疗程序，可以使用一系列的金属药物试剂。一种普通形式是一种共轭物，其包括放射性或顺磁性金属、用于将共轭物靶向特定的器官或组织部位的载体试剂和在化学上将所述金属与所述载体连接起来的连接基。在这些共轭物中，所述的金属典型地与共轭物有关，以配位络合物的形式存在，更典型地以大环化合物的螯合物的形式存在。例如参见Liu的美国专利号6,916,460。

在美国专利号5,435,990中，Cheng等人披露了官能化的大环聚氨基羧酸酯螯合剂，其与稀土金属离子配位以用于治疗和/或诊断肿瘤方法。Cheng等人将它们的大环螯合剂与载体试剂通过硫脲连接基连接，在它们的情况下，所述的载体试剂为抗体或抗体片段。然而，在它们形成的反应条件下，硫脲趋向于将氧交换成硫，由此遮蔽了产物共轭物的完全分子形式。硫脲连接还可能造成除指定靶标以外的组织非特异性结合的风险，其将不利地引起释放辐射剂量到不恰当的部位。

在美国专利号6,143,274中，Tweedle等人披露了一种使用镧系元素的顺磁离子和大环螯合剂的非电离络合物对哺乳动物组织进行成像的方法。然而，非电离络合物是比阴离子络合物较不稳定的(即，所述的阴离子络合物趋向于在阳离子金属和阴离子配体之间表现出更强的静电相互作用)。

发明概述

本发明的若干方面是提供在诊断和治疗程序中使用的共轭物。有利地，本发明的共轭物可以在诊断或治疗感兴趣的特定器官、组织或骨架结构中蓄积，这样降低了与非靶组织非特异性结合的风险，并如果需要的话，由此使所述共轭物靶向特定的疾病病症。

一方面，本发明涉及一种共轭物，其包括金属配位部分(metalcoordinating moiety)和一个或多个载体，所述载体对于将共轭物靶向生物组织或器官。此外，所述的共轭物包括连接基，其包括化学上将金属配位部分与载体连接的脲连接。在一些实施方案中，金属(例如放射性或顺磁性金属)可以通过共轭物的金属配位部分络合。

本发明的另一方面涉及一种诊断或治疗方法。在这种方法中，将在此公开类型的共轭物给药受试者(例如患者)。

本发明的还有另一方面涉及一种用于制备金属药物(metallopharmaceutical)的试剂盒。所述试剂盒包括在此公开类型的共轭物。

本发明的还有另一方面涉及一种试剂盒，其包括具有活性脲的被保护的金属配位部分、脱保护酸、缓冲剂和放射性金属溶液。

本发明的其它方面在某种程度上是明显的并且在一定程度上通过下面指出。

各种实施方案的详细说明

本发明提供可以与金属快速形成配位络合物的共轭物，其用于诊断或治疗性金属放射性药物或磁共振成像造影剂。这些共轭物可以用作双官能螯合剂(bifunctional chelator)(BFC′s)用于连接金属离子和生物定向载体，有时称为生物分子，其在体内与组织类型、器官或其它生物学表达的组成或受体结合。通过磁共振成像或闪烁扫描术，本发明的靶标特异性本发明用于诊断疾病或通过全身性放疗用于治疗疾病。

通常，本发明的共轭物包括一个或多个生物定向载体和与其通过脲部分直接或间接地共价连接的金属配位部分。所述的脲部分可以直接与生物定向载体连接，或间接地通过一系列原子与生物定向载体连接。类似地和独立地，所述的脲部分还可以直接与金属配位部分连接，或间接地通过一系列原子与金属配位部分连接。示意地，本发明的包括生物定向载体、脲部分和金属配位部分的共轭物相应于下式：

式A

其中

S₁和S₂是间隔基，每个独立地是键或一系列原子，和

Z₁和Z₂独立地是氢、芳基、C_1-7烷基、C_1-7羟烷基或C_1-7烷氧基烷基。

在组合中，所述的序列-S₁-N(Z₁)C(O)N(Z₂)S₂-可以称为连接基，共价连接生物定向载体和金属配位部分。考虑这种方式，所述的连接基包括脲部分和间隔基S₁和S₂，每个间隔基独立地是键或一系列原子，所述键或一系列原子分别连接脲部分至金属配位部分或一个或多个生物定向载体。或者，然而，间隔基单独或两者可以被认为是共轭物的单独的和独立组分，或分别是金属配位部分和生物定向载体的成员。例如，在没有脱离本发明精神的情况下，S₁可以被认为金属配位部分的一部分和/或S₂可以被认为生物定向载体的一部分。

虽然式A仅仅描述了单个的生物定向载体，但是可以考虑，共轭物可以包括多个载体。例如，在一些实施方案中，多个载体可以通过S₂与脲连接基连接。作为另一实例，多个载体可以通过多个单独的和不同的连接基与金属配位部分连接。换句话说，多个连接基可以与金属配位部分连接，并且至少一个载体可以与每个连接基连接。

在诊断和/或治疗程序中使用之前，式A的共轭物通常与金属络合以形成本发明的金属药物诊断或治疗剂。

生物定向载体(bio-directing carrier)

如前所示，本发明的共轭物包括一个或多个生物定向载体，亦称为生物分子，其将共轭物定向至靶组织、器官、受体或其它生物学表达的组成。理想地，每个载体对于靶器官或组织部位是选择性的或特异性的。

典型的生物定向载体包括激素、氨基酸、肽、拟肽(peptidomimetics)、蛋白、核苷、核苷酸、核酸、酶、糖类、拟糖(glycomimetic)、脂质、白蛋白、单-和多克隆抗体、受体、包合物如环糊精，以及受体结合分子。载体的具体实例包括治疗乳房和前列腺损伤的甾体激素；治疗神经内分泌肿瘤的促生长素抑制素，铃蟾肽，CCK，和神经降压素受体结合分子；治疗肺癌的CCK受体结合分子；治疗结肠直肠癌的ST受体和癌胚抗原(CEA)结合分子；制备用于治疗黑色素瘤的生物合成中间体的二羟基吲哚羧酸以及其它黑色素；治疗血管疾病的整联蛋白受体和动脉粥样硬化斑块结合分子；和治疗脑损伤的淀粉样蛋白斑结合分子。示范性的生物定向载体还包括合成聚合物如聚氨基酸、多元醇、聚胺、多元酸(polyacid)、低聚核苷酸、aborols、树枝状聚合物和适体(aptamers)。

在一些实施方案中，所述的生物定向载体选自咪唑，三唑，抗体(例如，

和

)，蛋白(例如TCII、HSA、膜联蛋白和Hb)，肽(例如，奥曲肽、铃蟾肽、神经降压肽和血管紧张肽)，含氮单一或复合糖(例如葡萄糖胺和葡萄糖)，含氮维生素(例如维生素A、B1、B2、B12、C、D2、D3、E、H和K)，含氮激素(例如雌二醇、黄体酮和睾酮)，含氮活性药物(例如塞来考昔或其它含氮NSAIDS，AMD3100，CXCR4和CCR5拮抗剂)和含氮甾体。在这些实施方案的一种实例中，所述的生物定向载体选自咪唑、三唑、肽、氮取代的单一或复合糖、氮取代的维生素和氮取代的小分子。在另一实例中，所述的生物定向载体可以是咪唑、三唑、N-末端的肽、氮取代的单一或复合糖，或氮取代的维生素。在还有另一实例中，所述的生物定向载体(或其末端基)可以是咪唑或三唑。

如上所述，本发明的一些实施方案可以包括具有多个生物定向载体的共轭物。例如，为了增加特定靶组织、器官受体或其它生物学表达的组成的特异性，可以使用多个生物定向载体。在这些情况中，所述的生物定向载体可以是相同的或不同的。例如，单个的共轭物可以具有多个抗体或抗体片段，其定向所需的抗原或半抗原。典型地，用于共轭物的抗体是定向所需抗原或半抗原的单克隆抗体或抗体片段。因此，例如，所述共轭物包括两种或多种具有对所需抗原表位特异性的单克隆抗体，由此在所需部位增加共轭物的浓度。类似地，以及独立地，共轭物可以包括两种或多种不同的生物定向载体，其每个在相同的靶组织或器官上靶向不同的部位。通过用这样的方式使用多个生物定向载体，所述共轭物有利地在靶组织或器官的若干区域处集中，潜在地增加治疗的效力。此外，所述共轭物可以具有设计成将所述共轭物在靶组织或器官处集中，其最佳地获得所需的治疗和/或诊断结果而使非靶标沉积最小的生物定向载体比例。

连接基

如前所示，一个或多个生物定向载体可以通过包括脲基团的连接基与金属配位部分共价连接。在一些实施方案中，所述的连接基相应于式B：

式B

其中

S₁和S₂独立地是共价键或原子链，它们分别共价连接脲部分至金属配位部分或一个或多个生物定向载体；和

Z₁和Z₂独立地选自氢、芳基、C_1-7烷基、C_1-7羟烷基和C_1-7烷氧基烷基。例如，Z₁和Z₂可以选自氢、C_1-7烷基、烷氧基烷基和苯基。作为其它例子，Z₁和Z₂可以选自更限制性的基团(例如氢、C_1-4烷基和C_1-4烷氧基烷基)。在一些实施方案中，Z₁和Z₂两者可以都是氢。

不管被认为是连接基的一部分，共轭物的单独和独立组分，或分别是金属配位部分和生物定向载体的一部分，所述的间隔基(spacer)，S₁和S₂，优选设计成有利于影响生物扰动(biodistribution)和效力，以及在金属配位部分和生物定向载体之间提供分离。例如，糖类、聚(亚烷基)二醇、肽或其它聚氨基酸和/或环糊精可以用作间隔基以影响共轭物的生物扰动，增加或减少血液清除率率，和/或指引共轭物消除的途径。通常，优选的间隔是引起缓和至快速血液清除率和增加肾排泄的那些间隔基。理想地，所述的间隔基不通过肝脏代谢，但是通过肾清除，由此减弱共轭物对肝组织的影响。应当指出，然而，本发明的一些实施方案可以包含一个或多个通过肝脏代谢的间隔基。

当不是共价键时，S₁和S₂包括原子链。这种链可以是线性的、支链的、环状的或其组合。在一些实施方案中，所述的链包括至多约40个原子，或甚至至多约20个原子。在一些实施方案中，所述链包括约2-约15个原子。包括在这种链中的原子典型地选自碳、氧、氮、硫、硒、硅和磷。在一些实施方案中，所述原子可以选自碳、氧、氮、磷和硫。而在其它实施方案中，所述原子可以选自碳、氮、氧和磷。在一些实施方案中，所述链原子中的至少一些可以是任选被取代的，其中示范性的取代基包括，但不限于，一个或多个羟基、-OR和R取代基。

在一些实施方案中，例如，S₁和S₂独立地是键(例如单共价键)，任选被一个或多个醛基(carbaldehyde)、酮基、羧基(-CO₂H)、氰基(-CN)、卤素、硝基(-NO₂)、酰氨基(amido)(-C(O)R₁R₂)、硫酸基(sulfato)(-OSO₃H)、磺酸基(sulfito)(-SO₃H)、磷酸基(phosphato)(-OPO₃H₂)、膦酸基(phosphito)(-PO₃H₂)、羟基(-OH)、氧基、巯基(SH)、硫基(thio)(-SR₁)、亚砜基(sulfoxo)(S(O)R₁)取代的芳基或C_1-20亚烷基，其中R、R₁和R₂独立地是任选被一个或多个亚砜基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺酸基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代的C_1-20烷基。对于这些实施方案，S₁和S₂中的每一个可以独立地是单键，任选被一个或多个氧基、酮基、卤素和酰氨基取代的芳基，或任选被一个或多个氧基和酮基(keto)取代的C_1-8亚烷基。在这些实施方案的一种实例中，S₁和S₂独立地是单键或任选被氧基取代的C_1-4亚烷基。而在这些实施方案的另一实例中，S₁和S₂各为单键。

在一些实施方案中，S₂可以是：(i)任选被一个或多个氧原子如醚键或具有一个或多个羟基的侧链如醇类取代的C_2-20烷基链或环；(ii)以天然或非天然方式的共轭的由一个或多个氨基酸残基组成的肽链或环例如丙氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、蛋氨酸、半胱氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、组氨酸、赖氨酸、甘氨酸或脯氨酸；或(iii)一个或多个以链形式或以多环缩合形式的芳环，任选被一个或多个亚砜基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺酸基、膦酸基、硫酸基、磷酸基、C_1-20烷基链或环取代的，所述的C_1-20烷基链或环任选被一个或多个亚砜基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺酸基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代。

金属

能够在体内或体外诊断程序被检测到的或在治疗疾病中有用的任何金属可以用作本发明共轭物中的金属。特别地，可以使用在人体或动物体中或在体外诊断试验中能够产生诊断结果或治疗应答的任何放射性金属离子或顺磁性金属离子。基于指定的目的，合适的金属的选择对本领域熟练技术人员来说是已知的。在一些实施方案中，所述金属可以选自Lu、Lu-177、Y、Y-90、In、In-111、Tc、Tc＝O、Tc-99m、Tc-99m＝O、Re、Re-186、Re-188、Re＝O、Re-186＝O、Re-188＝O、Ga、Ga-67、Ga-68、Cu、Cu-62、Cu-64、Cu-67、Gd、Gd-153、Dy、Dy-165、Dy-166、Ho、Ho-166、Eu、Eu-169、Sm、Sm-153、Pd、Pd-103、Pm、Pm-149、Tm、Tm-170、Bi、Bi-212、As和As-211。例如，所述金属可以选自Y-90、In-111、Tc-99m、Re-186、Re-188、Cu-64、Ga-67、Ga-68和Lu-177。作为另一实例，所述金属可以选自更限制性的组(例如选自Y-90、In-111、Tc-99m、Re-186、Cu-64、Ga-67和Lu-177组成；或选自Y-90、In-111和Tc-99m)。

金属配位部分

所述的金属配位部分可以是在生理条件下用于络合(也称为″配位″)一种或多种金属的任何部分。优选地，所述的金属配位部分与金属形成热力学上和动力学上稳定的络合物，以保持在生理条件下络合物的完整；否则，可能产生配位金属的全身性释放。

通常，所述的金属配位部分可以是非环状的或环状的。例如，金属配位部分包括多元羧酸例如EDTA、DTPA、DCTA、DOTA、TETA或其类似物或同系物。为了在生理条件下得到更大的稳定性，然而，大环部分(例如三氮杂和四氮杂大环)通常是优选的。在一些实施方案中，所述的大环金属配位部分是1，4，7，10-四氮杂环十二烷或1，4，7-三氮杂环壬烷。

在一些实施方案中，所述的金属配位部分包括取代的杂环，其中所述的杂原子是氮。典型地，所述的杂环包括约9-约15个原子，这些环原子的至少3个是氮。在这些实施方案的一种实例中，所述的杂环包括3-5个环氮原子，其中所述的环氮原子中的至少一个是被取代的。对于这些实施方案，所述的环碳原子可以是任选被取代的。一种这样的大环相应于式(1)：

其中

n是0、1或2；

m是0-16，其中当m大于0时，每个A独立地选自任选取代的C_1-20烷基和芳基。

当所述的金属配位部分相应于式(1)并且m大于0时，它通常优选每个A是积极地影响稳定性和生物扰动的取代基。当存在时，每个A可以独立地被一个或多个芳基、C_1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基和硫基取代基取代的。当A是芳基或烷基时，这些中的每一个，可以是任选被芳基或C_1-20烷基(其任选被一个或多个芳基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基和硫基取代基取代)取代。

对于式(1)的金属配位部分，所述的A取代基，如果存在，与任何所述的环碳原子连接。此外，每个环碳原子可以被取代的，这样可能的A取代基的数目将随环碳原子的数目而改变。在具有至少一个A取代基的式(1)的金属配位部分的一种实施方案中，每个A独立地是芳基或C_1-8烷基，其任选被一个或多个芳基、酮基、羧基、氰基、硝基、C_1-20烷基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、氧基和硫基取代。例如，每个A可以是芳基或C_1-6烷基，其任选被一个或多个芳基、酮基、酰氨基和氧基取代。作为进一步的例子，每个A可以是甲基。

通常，当n值增加时，大环的大小也将增加。以这种方式，可以控制大环的大小以匹配所需的大小和待配位的金属的配位数。

在一些实施方案中，其中所述的金属配位部分包括取代的杂环，所述的金属配位部分相应于式(1a)

其中

n是0、1或2；

m是0-16，其中当m大于0时，每个A是任选被一个或多个芳基、C_1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基或硫基取代的C_1-20烷基或芳基。

q是0-3，其中当q大于0时，每个D独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、芳基和C_1-20烷基，其任选被一个或多个C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基和膦酸基取代；

X₁、X₂、X₃、X₄独立地是任选取代的亚甲基，其中所述的取代基选自芳基、C_1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基和硫基；

Q₂-Q₄独立地选自：

q₂是0-4，其中当q₂大于0时，每个E独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺酸基、膦酸基和任选被一个或多个C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、磺酸基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代的C_1-20烷基；和

T₁是羟基或巯基。

对于式(1a)的金属配位部分，所述的D取代基，如果存在，独立地与任何所述的可取代的苯环碳原子连接。在一些实施方案中，每个D可以是氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺酸基、膦酸基、硫酸基、磷酸基、芳基或C_1-8烷基，其任选被一个或多个C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺酸基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代。例如，在一些实施方案中，每个D可以是溴、碘、羧基或羟基。在一些实施方案中，当T₁是羟基时，D可以是在X₁的连接点的α位和T₁连接点的β位的除羟基以外的组成部分(constituent)。

对于式(1a)的金属配位部分，所述的E取代基，如果存在，独立地与任何所述的可取代的苯环碳原子连接。在一些实施方案中，每个E可以独立地是氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺酸基、膦酸基、硫酸基、磷酸基、芳基或C_1-8烷基，其任选被一个或多个C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺酸基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代。例如，在一些实施方案中，每个E可以独立地是溴、碘、羧基或羟基。

典型地，对于式(1a)的金属配位部分，X₁-X₄独立地是任选被C_1-6烷基、卤素或羟基取代的亚甲基。

在式(1a)的金属配位部分的一些实施方案中，q₂是0。因此，Q₂、Q₃和Q₄可以独立地选自：

除金属配位部分包括杂环外，所述的金属配位部分或者可以包括杂取代的烷基链。典型地，所述的杂取代烷基链在所述杂取代烷基链中包括约4-约10个原子，所述原子中至少2个是氮。在包括杂取代烷基链的金属配位部分的一种实例中，所述链包括2-4个氮原子，其中所述链氮原子中的至少一个是被取代的。对于这些实施方案，所述的链碳原子可以是任选被取代的。典型地，包括所述氮原子的杂取代烷基链彼此被2个碳原子分开，由此所述金属配位部分可以用下式(2)描述

其中

n是0、1或2；和

m是0-8，其中当m大于0时，每个A独立地选自任选取代的C_1-20烷基和芳基。

当所述的金属配位部分相应于式(2)并且m大于0时，它通常优选每个A是积极地影响稳定性和生物扰动的取代基。当存在时，每个A可以独立地被一个或多个芳基、C_1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基和硫基取代基取代的。此外，当A是芳基或烷基时，这些中的每一个，可以任选被芳基或C_1-20烷基部分(所述的芳基或C_1-20烷基部分任选被一个或多个芳基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基和硫基取代的)取代。

对于式(2)的金属配位部分，所述的A取代基，如果存在，与任何所述的环碳原子连接。每个环碳原子可以被取代的，这样可能的A取代基的数目将随环碳原子的数目而改变。在具有至少一个A取代基的式(2)的金属配位部分的一种实施方案中，每个A独立地是任选被一个或多个芳基、酮基、羧基、氰基、硝基、C_1-20烷基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、氧基和硫基取代的芳基或C_1-8烷基。例如，每个A可以是任选被一个或多个芳基、酮基、酰氨基和氧基取代的芳基或C_1-6烷基。作为进一步的例子，每个A可以是甲基。

通常，当n值增加时，杂取代烷基链的长度也将增加。以这种方式，可以控制杂取代烷基链的长度以匹配所述大小和待配位的金属的配位能力。

在一些实施方案中，其中所述的金属配位部分包括杂取代烷基链，所述的金属配位部分符合下式(2a)

其中

n是0、1或2；

m是0-8其中当m大于0时，每个A是任选被一个或多个芳基、C_1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基或硫基取代的C_1-20烷基或芳基；

q是0-3，其中当q大于0时，每个D独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、芳基和C_1-20烷基，其任选被一个或多个C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基和膦酸基取代；

X₁、X₂、X₃、X₄和X₅独立地是任选取代的亚甲基，其中所述取代基选自芳基、C_1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基和硫基；

Q₂-Q₅独立地选自：

q₂是0-4，其中当q₂大于0时，每个E独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺酸基、膦酸基和任选被一个或多个C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、磺酸基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代的C_1-20烷基；和

T₁是羟基或巯基。

对于式(2a)的金属配位部分，所述的D取代基，如果存在，独立地与任何所述的可取代的苯环碳原子连接。在一些实施方案中，每个D可以独立地是氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺酸基、膦酸基、硫酸基、磷酸基、芳基或C_1-8烷基，其任选被一个或多个C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺酸基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代。例如，在一些实施方案中，每个D可以独立地是溴、碘、羧基或羟基。在一些实施方案中，当T₁是羟基时，D可以是在X₁连接点的α位和T₁连接点的β位处除羟基以外的组成部分。

对于式(2a)的金属配位部分，所述的E取代基，如果存在，可以独立地与任何所述的可取代的苯环碳原子连接。在一些实施方案中，每个E可以独立地是氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺酸基、膦酸基、硫酸基、磷酸基、芳基或C_1-8烷基，其任选被一个或多个C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺酸基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代。例如，在一些实施方案中，每个E可以独立地是溴、碘、羧基或羟基。

典型地，对于式(2a)的金属配位部分，X₁-X₄独立地是任选被C_1-6烷基、卤素或羟基取代的亚甲基。

在式(2a)的金属配位部分的一些实施方案中，q₂是0。因此，Q₂、Q₃、Q₄和Q₅独立地选自：

对于任何上述实施方案，所述金属配位部分可以与金属M络合，由此形成金属络合物。

在一些实施方案中，其中所述的金属配位部分是杂环并与金属M络合，所述络合物具有下式(3)：

其中

n是0、1或2；

m是0-16，其中当m大于0时，每个A是任选被一个或多个芳基、C_1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基或硫基取代的C_1-20烷基或芳基。

q是0-3，其中当q大于0时，每个D独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、芳基和C_1-20烷基，其任选被一个或多个C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基和膦酸基取代；

X₁、X₂、X₃、X₄独立地是任选取代的亚甲基，其中所述的取代基选自芳基、C_1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基和硫基；

Q₂-Q₄独立地选自：

q₂是0-4，其中当q₂大于0时，每个E独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺酸基、膦酸基和任选被一个或多个C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、磺酸基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代的C_1-20烷基；

T₁是羟基或巯基；和

M选自Lu、Lu-177、Y、Y-90、In、In-111、Tc、Tc＝O、Tc-99m、Tc-99m＝O、Re、Re-186、Re-188、Re＝O、Re-186＝O、Re-188＝O、Ga、Ga-67、Ga-68、Cu、Cu-62、Cu-64、Cu-67、Gd、Gd-153、Dy、Dy-165、Dy-166、Ho、Ho-166、Eu、Eu-169、Sm、Sm-153、Pd、Pd-103、Pm、Pm-149、Tm、Tm-170、Bi、Bi-212、As和As-211。

在一些实施方案中，其中所述的金属配位部分是杂取代烷基链并与金属M络合，所述络合物具有下式(4)：

其中

n是0、1或2；

m是0-8，其中当m大于0时，每个A是任选被一个或多个芳基、C_1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基或硫基取代的C_1-20烷基或芳基；

q是0-3，其中当q大于0时，每个D独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、芳基和C_1-20烷基，其任选被一个或多个C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基和膦酸基取代；

X₁、X₂、X₃、X₄和X₅独立地是任选取代的亚甲基，其中所述取代基选自芳基、C_1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基和硫基；

Q₂-Q₅独立地选自：

q₂是0-4，其中当q₂大于0时，每个E独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺酸基、膦酸基和任选被一个或多个C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、磺酸基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代的C_1-20烷基；

T₁是羟基或巯基；和

M选自Lu、Lu-177、Y、Y-90、In、In-111、Tc、Tc＝O、Tc-99m、Tc-99m＝O、Re、Re-186、Re-188、Re＝O、Re-186＝O、Re-188＝O、Ga、Ga-67、Ga-68、Cu、Cu-62、Cu-64、Cu-67、Gd、Gd-153、Dy、Dy-165、Dy-166、Ho、Ho-166、Eu、Eu-169、Sm、Sm-153、Pd、Pd-103、Pm、Pm-149、Tm、Tm-170、Bi、Bi-212、As和As-211。

不管式(3)的络合物还是式(4)的络合物都典型地取决于所选择配位的具体金属。例如，对于钇和镧系元素，式(3)的络合物是优选的。对于铁、铜和锰，式(3)也是优选的，而对于其余的过渡金属，式(4)是优选的络合物。任何具体金属的优选络合物与用内源性离子进行金属转移的电势有关。由此，式(3)对于高交换金属提供更大的稳定性，包括，但不限于，钇、镧系元素和镓。对于规则的过渡金属，不存在内源性离子进行的金属转移。虽然式(3)的络合物上面已经描述了作为一些金属使用是优选的，虽然式(4)的络合物上面已经描述了作为其它金属使用是优选的，但是可以考虑，式(3)和(4)的络合物可以用于除各个络合物所列那些以外的金属。

具有三维空腔的大环金属配位部分经常形成高稳定性的金属络合物。基于金属大小和配位化学，这些络合物经常表现出对某些金属离子的选择性，并且能够以未络合形式采取一种预组织构造(preorganized conformation)，其促进金属络合作用。合适的大环金属配位部分和金属的选择对本领域熟练技术人员来说是已知的。

n的值，由此金属配位部分的大小或长度，取决于待配位的具体的金属。对于钇和镧系元素，例如，n通常是1。对于过渡金属，n典型地是0或1。对于锰和锝，n是0、1或2，这取决于X₂-X₄的值。然而，应该考虑，n的其它值可能也适合于上述的一种或多种金属。

一般合成法

为了说明性的目的，下列反应表示使用羰基二(三嗪)(CDT)的金属螯合剂的活化：

为了防止在制备共轭物之前自由羟基的反应，将所述金属配位部分的羟基保护起来。保护羟基的任何常规方法是许可的。羟基的各种保护基及其合成法可以在“Protective Groups in Organic Synthesis，3rd Edition”，由T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley和Sons编写，1999中找到。示范性的保护基包括叔丁基、甲氧基甲基、1-乙氧基甲基、苄氧基甲基、(β-三甲基甲硅烷基乙氧基)甲基、四氢吡喃基、2，2，2-三氯乙氧羰基、叔丁基(二苯基)甲硅烷基、三烷基甲硅烷基、三氯甲氧羰基和2，2，2-三氯乙氧基甲基。

为了由胺生成活性的脲基团，优选温和的活化剂。示范性的活化剂包括羰基二(三嗪)或羰基二咪唑(CDI)，或其混合物。其它活化剂包括光气、二(三氯甲基)碳酸酯和氯甲酸三氯甲酯。活性中间体可以以固体形式被分离，其在无水条件下是稳定的。因此，这样一种活性脲可以使其与合成或天然产物(例如生物分子)反应，得到被保护的中间体。所述产品可以通过从反应混合物中沉淀，例如使用二氯甲烷和醚进行分离。如果需要，例如，所述产品的提纯可以通过使用正相或C18反相色谱进行。这种中间体可以随后通过使用酸，例如三氟甲磺酸在三氟乙醇中进行脱保护，由此脱去酚羟基和羧酸酯。

对于这种实施方案，所述的生物定向载体(bio-directing carrier)和金属可以是任何前面所述的那些。将所述的放射性同位素或顺磁性金属离子典型地溶于溶液中。该溶液可以是含水酸或本领域已知的溶解放射性同位素或顺磁性金属离子的任何其它溶液。该溶液应该在试剂盒中能稳定地存储所述的金属，并且不妨碍所述金属的性能。在制备放射性药物和诊断试剂盒中使用的溶解助剂包括，但不局限于，乙醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯、去水山梨糖醇单油酸酯、聚山梨酸酯、聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)嵌段共聚物(普卢兰尼克)和卵磷脂。优选的溶解助剂是聚乙二醇和普卢兰尼克。

金属药物组合物

本发明的金属药物组合物包括共轭物，其与一种金属络合，并分散在药学上可接受的载体中。所述的药学上可接受的载体，同样是本领域已知的并且以赋形剂、溶媒(vehicle)、助剂、佐剂或稀释剂的形式存在，典型地是这样的物质，其在药学上是惰性的，赋予所述的组合物合适的粘度或形式，并且不会削弱该共轭物的治疗或诊断效力。所述载体通常考虑是″药学上或药理学上可接受的″，当给予哺乳动物尤其是人时，它不会产生不可接受地不利的、过敏的或其它不良反应。

药学上可接受的载体的选择，至少在某种程度上，是随所需的给药途径而改变的。通常，本发明的金属药物组合物可以配制成任何给药途径，只要通过那种给药途径对靶组织是有效的。例如，合适的给药途径包括，但不局限于，口服，肠胃外(例如静脉内、动脉内、皮下、直肠、皮下、肌内、眶内(intraorbital)、囊内、脊柱内、腹膜内或胸骨内)，局部(鼻、经皮、眼内)，膀胱内，鞘内，肠内(enteral)，肺部，淋巴管内，腔内，阴道，经尿道，皮内，耳，乳房内，口腔(buccal)，原位，气管内，损伤区，经皮(percutaneous)，内窥镜，跨粘膜，舌下和肠内(intestinal)给药。

在本发明的组合物中使用的药学上可接受的载体的实例对本领域常规熟练技术人员来说是公知的，并且可以基于下面的一些因素进行选择：所使用的具体共轭物及其浓度、稳定性和预期的生物利用度；准备用该组合物进行治疗或诊断的疾病、障碍或病症；患者及其年龄、体重和一般身体状况；以及给药途径。合适的非含水的、药学上可接受的极性溶剂包括，但不局限于，醇类(例如α-甘油缩醛(glycerol formal)、β-甘油缩醛、1，3-丁二醇、具有2-30个碳原子的脂肪族或芳香族醇类例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、己醇、辛醇、水合戊烯、苄醇、甘油(丙三醇)、二醇、己二醇、四氢糠醇、月桂醇、鲸蜡醇或硬脂醇，脂肪醇的脂肪酸酯例如聚(亚烷基)二醇(例如聚丙二醇、聚乙二醇)、脱水山梨糖醇、蔗糖和胆固醇)；酰胺(例如二甲基乙酰胺(DMA)、苯甲酸苄酯DMA、二甲基甲酰胺、N-(β-羟乙基)-乳酰胺、N，N-二甲基乳酰胺、2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮或聚乙烯吡咯烷酮)；酯(例如1-甲基-2-吡咯烷酮，2-吡咯烷酮，乙酸酯例如甘油一乙酸酯，甘油二乙酸酯，和甘油三乙酸酯，脂肪族或芳香族酯例如辛酸乙酯(ethylcaprylate)或辛酸酯(octanoate)，烷基油酸酯，苯甲酸苄酯，乙酸苄酯，二甲亚砜(DMSO)，甘油酯例如单、二或三-甘油基柠檬酸酯或酒石酸酯，苯甲酸乙酯，乙酸乙酯，碳酸乙酯，乳酸乙酯，油酸乙酯，脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，脂肪酸衍生的PEG酯，单硬脂酸甘油酯，甘油酯例如单、二或三-甘油酯，脂肪酸酯例如肉豆蔻酸异丙酯，脂肪酸衍生的PEG酯例如PEG-羟基油酸酯和PEG-羟基硬脂酸酯，N-甲基吡咯烷酮，普卢兰尼克60，聚氧乙烯山梨糖醇油酸聚酯例如聚(乙氧基化)_30-60山梨糖醇聚(油酸酯)_2-4，聚(氧乙烯)_15-20单油酸酯，聚(氧乙烯)_15-20单12-羟基硬脂酸酯，和聚(氧乙烯)_15-20单蓖麻醇酸酯，聚氧乙烯脱水山梨糖醇酯如聚氧乙烯-脱水山梨糖醇单油酸酯，聚氧乙烯-脱水山梨糖醇单棕榈酸酯，聚氧乙烯-脱水山梨糖醇单月桂酸酯，聚氧乙烯-脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，以及来自ICI Americas，Wilmington，DE的

20、40、60或80，聚乙烯吡咯烷酮，烯氧基改性的脂肪酸酯如聚氧乙烯40氢化蓖麻油(polyoxyl 40 hydrogenated casoil)和聚氧乙烯蓖麻油(polyoxyethylated castor)(例如EL溶液或

RH 40溶液)，糖脂肪酸酯(saccharide fatty acid ester)(即，单糖(例如戊糖如核糖、核酮糖、阿拉伯糖、木糖、来苏糖和木酮糖，己糖如葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖和山梨糖，三碳糖，四碳糖，庚糖和辛糖)，二糖(例如蔗糖、麦芽糖、乳糖和海藻糖)或低聚糖或其混合物与C₄-C₂₂脂肪酸(例如饱和脂肪酸如辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸和硬脂酸，以及不饱和脂肪酸如棕榈油酸、油酸、反油酸、芥酸和亚油酸)的缩合产物)，或甾体酯)；2-30个碳原子的烷基醚、芳基醚或环醚(例如乙醚、四氢呋喃、二甲基异山梨醇、二甘醇单乙醚)；糖糠醇(glycofurol)(四氢糠醇聚乙二醇醚)；3-30个碳原子的酮(例如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮)；4-30个碳原子的脂肪族烃、环脂族烃或芳香族烃(例如苯、环己烷、二氯甲烷、二氧戊环(dioxolanes)、己烷、正癸烷、正十二烷、正己烷、环丁砜、四亚甲基砜(tetramethylenesulfon)、四亚甲基亚砜(tetramethylenesulfoxide)、甲苯、二甲亚砜(DMSO)或四亚甲基亚砜(tetramethylenesulfoxide)；矿物油类、植物油类、动物油类，必需的或合成的来源油类(例如矿物油如基于脂肪族或石蜡的烃、芳香族烃，基于混合脂肪族和芳香族的烃，以及精制的石蜡油，植物油如亚麻籽油、桐树油、红花油、大豆油、蓖麻油、棉籽油、花生油、菜籽油、椰子油、棕榈油、橄榄油、玉米油、玉米胚芽油、芝麻油、桃仁油(persic)和花生油和甘油酯如单-、二-或三酸甘油酯，动物油如鱼油、蟾蜍油、鲸油、鳕鱼肝油、鱼肝油(haliver)、角鲨烯、角鲨烷和鲨鱼肝油，油酸油，和聚氧乙烯化蓖麻油)；1-30个碳原子的烷基或芳基卤化物以及任选超过一个卤素取代基；二氯甲烷；单乙醇胺；石油醚(petroleum benzin)；三乙醇胺；ω-3多元不饱和脂肪酸(例如α-亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳五烯酸或二十二碳六烯酸)；12-羟基硬脂酸和聚乙二醇的聚乙二醇酯(polyglycol ester)(HS-15，购自BASF，Ludwigshafen，德国)；聚氧乙烯丙三醇；月桂酸钠；油酸钠；或脱水山梨糖醇单油酸酯。

在本发明中使用的其它药学上可接受的溶剂对本领域常规熟练技术人员来说是公知的，并且能参考The Chemotherapy Source Book(Williams &Wilkens Publishing)，The Handbook of Pharmaceutical Excipients，(药剂师协会(American Pharmaceutical Association)，华盛顿，D.C.，和英国药学会(ThePharmaceutical Society of Great Britain)，伦敦，英国，1968)，Modern Pharmaceutics，(G.Banker等人，eds.，3d ed.)(Marcel Dekker，Inc.，New York，New York，1995)，The Pharmacological Basis of Therapeutics，(Goodman &Gilman，McGraw Hill Publishing)，Pharmaceutical Dosage Forms，(H.Lieberman等人，eds.)(Marcel Dekker，Inc.，New York，New York，1980)，Remington’s Pharmaceutical Sciences(A.Gennaro，ed.，19th ed.)(Mack Publishing，Easton，PA，1995)，The United States Pharmacopeia 24，The National Formulary 19，(NationalPublishing，Philadelphia，PA，2000)，A.J.Spiegel等人，和Use of NonaqueousSolvents in Parenteral Products，JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES，第52卷，第10号，第917-927页(1963)。

剂量

本发明的药物组合物的剂量和给药方案可以容易地由在诊断或治疗疾病领域的熟练技术人员确定。很清楚，共轭物的剂量取决于接受者的年龄、性别、健康和体重，共同治疗(concurrent treatment)的类型，以及治疗的频率以及所需效果的性质(如果有的话)。对于任何给药方式，所给药的共轭物的实际数量，以及为了获得在此所述的有益作用所需的剂量方案，在某种程度上也将取决于这样一些因素，如共轭物的生物利用度、待治疗或诊断的疾病，所需的治疗或诊断剂量，以及本领域熟练技术人员公知的其它因素。在本发明的上下文中，给予动物特别是人的剂量应在合理的时间段内在动物中足以影响所需的治疗或诊断应答。

由本发明所提供的放射性标记的闪烁显影剂具有合适量的放射性。在形成诊断放射性络合物的过程中，通常优选在含有浓度约0.01毫居里(mCi)至100mCi每mL放射性的溶液中形成放射性络合物。通常，所给予的单位剂量具有约0.01mCi～约100mCi的放射性，优选具有约1mCi～约30mCi的放射性。以单位剂量注射的溶液约为0.01mL-约10mL。适合于给药的放射性标记的共轭物的数量将取决于所选共轭物的分布曲线，在一定意义上说，快速清除的共轭物比清除较慢的共轭物可能需要给予更高的剂量。在给药后的一个合适时间点，可以通过标准闪烁技术来跟踪体内分布和定位；典型地在30分钟至180分钟之间，这取决于靶标点的积累率相对于非靶组织处的清除率。

典型地，In-111诊断剂量是3-6mCi，而典型的Tc-99m的诊断剂量是10-30mCi。通常，放射性药物的放射疗法剂量在很大程度上随肿瘤和周期注射次数而改变。例如，Y-90的蓄积剂量在约100-600mCi(20-150mCi/剂量)的范围内，而Lu-177的蓄积剂量在约200-800mCi(50-200mCi/剂量)的范围内。

试剂盒

为方便起见，本发明的金属药物组合物可以以试剂盒的形式提供给使用者，所述的试剂盒含有一些或所有必要的组分。试剂盒的使用是特别方便的，因为一些组分，例如放射性同位素，具有有限的贮存期限，特别是当组合时。由此，该试剂盒可以包括一种或多种下列组分(i)共轭物，(ii)配位至共轭物的金属或用于共轭物配位的金属，(iii)载体溶液，和(iv)将它们组合和使用的说明书。根据金属，可能需要一种还原剂以制备与共轭物反应的金属。示范性的还原剂包括Ce(III)、Fe(II)、Cu(I)、Ti(III)、Sb(III)和Sn(II)。在这些当中，Sn(II)是特别优选的。通常，试剂盒的组分为单位剂型(例如每种成分在单独的瓶中)。

为了稳定性，最好让所述共轭物以干燥、冻干状态提供。然后，使用者通过加入载体或其它溶液将所述共轭物重构。

因为合适的放射性核素短的半衰期，它将经常最方便在没有放射性核素的情况下将试剂盒提供给使用者。然后，当需要这一步骤时，所述的放射性核素依次分离。或者，如果所述的放射性核素包括在试剂盒中，那么该试剂盒将很可能刚好在需要使用前送到使用者面前。

除金属配位部分、生物分子、活性脲、金属和脱保护酸外，本发明的试剂盒典型地包括缓冲剂。示范性的缓冲剂包括柠檬酸盐、磷酸盐和硼酸盐。

试剂盒任选含有其它组分，通过培训终端用户，该其它组分经常用于改善防辐射药物合成的容易性，制备试剂盒的容易性，改善试剂盒的贮存期限，或改善防辐射药物的稳定性和贮存期限。本发明的这样组分包括冻干助剂，例如甘露醇、乳糖、山梨糖醇、右旋糖酐、菲科尔(Ficoll)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；稳定助剂，例如抗坏血酸、半胱氨酸、硫代甘油(monothioglycerol)、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、龙胆酸和肌醇；以及抑菌剂，例如苄醇、苯扎氯铵、三氯叔丁醇以及甲基、丙基或丁基对羟基苯甲酸酯。

典型地，当所述的共轭物被配制成试剂盒时，该试剂盒包括多个瓶(vials)，所述瓶由具有活性脲基团的被保护的金属配位部分、脱保护酸、缓冲剂和放射性金属溶液组成，所述放射性金属例如，但不局限于，In-111、Y-90或Lu-177。实际上，使用者将获得含有该金属配位部分的瓶，接着加入具有活性氨基(NH₂)基团的使人感兴趣的生物定向载体的溶液。一旦完成共轭作用，将所述的脱保护酸加入以进行脱保护，接着加入放射性金属。然后，将混合物缓冲以完成放射性金属被金属螯合剂的络合。

定义

在此所述的化合物可以具有不对称中心。含有不对称取代原子的本发明化合物可以以旋光活性形式或外消旋形式被分离。描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体并作为异构体的混合物形式或以单独的异构体形式被分离。除非特定地指出具体的立体化学或异构体形式，否则是指所有的手性、非对映体的、外消旋形式以及所有几何异构体形式。用于制备本发明化合物和中间体的所有方法被认为是本发明的一部分。

本发明包括所有在本发明化合物中出现的原子的同位素。同位素包括那些具有相同的原子序数但不同的质量数的原子。

除非另有说明，在此所述的烷基优选是在主链中具有1-8个碳原子并且具有总共高达20个碳原子的低级烷基。它们可以是直链或支链或环状的并且包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基等。

在此所使用的术语″酰氨基″包括取代酰氨基部分，其中所述的取代基包括，但不局限于，一个或多个芳基和C_1-20烷基，其每个可以是任选被一个或多个芳基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、C_1-20烷基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基和硫基取代基取代的。

在此所使用的术语″氨基″包括取代的氨基部分，其中所述的取代基包括，但不局限于，一个或多个芳基和C_1-20烷基，其每个可以是任选被一个或多个芳基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、C_1-20烷基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基和硫基取代基取代的。

在此单独或作为另一基团的一部分所使用的术语″芳基″或″ar″表示任选取代的碳环芳族基，优选在环部分中含有6-12个碳的单环或双环基团，例如苯基、联苯基、萘基、取代苯基、取代的联苯基或取代的萘基。苯基和取代的苯基是更优选的芳基。

术语″络合物″是指本发明的金属配位部分，例如式(1)，与金属络合或配位。所述的金属典型地是放射性同位素或顺磁性金属离子。

术语″共轭物″是指本发明的金属配位部分，例如式(1)，与生物定向载体(生物分子)连接，不管该金属配位部分是否与金属络合。对于本发明，所述的金属配位部分通过脲部分直接或间接地与生物定向载体连接。

在此单独或作为另一基团的一部分所使用的术语″卤素″或″卤代(halo)″是指氯、溴、氟和碘。

术语″杂原子″是指除碳和氢以外的原子。

在此单独或作为另一基团的一部分所使用的术语″杂环″或″杂环基″表示任选取代的、全部饱和的或不饱和的、单环或双环的、芳香族的或非芳香族的在至少一个环中具有至少一个杂原子的基团。该杂环基优选在所述环中具有1-5个氮原子，并且可以通过碳原子与分子的其余部分连接。示范性的杂环族化合物包括大环、1，4，7，10-四氮杂环十二烷、1，4，7-三氮杂环壬烷(tacn)、DOTA、DOTMA、DOTP和TETA。

在此所述的″杂取代的烷基″部分是烷基，其中碳原子与至少一个杂原子以及任选与氢共价连接，所述的杂原子例如是氮原子。

在此所使用的″金属药物″是指包括金属的药学上可接受的化合物，其中所述的化合物用于成像或治疗。

实施例

实施例1：1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸的合成，10-[(2-丁氧基 -5-(N-({CNCbl-5′-[(13-氨基)-4，7，10-三氧杂十三烷氨基甲酸酯])}-羰基氨基) 苯基)甲基]，三-丁基酯(8)

2-叔丁氧基-5-硝基苄基溴(1)的合成

三氯乙亚氨酸叔丁酯(t-Butyl trichloroacetimidate)(TBTA)

将69mL，0.069mole的叔丁醇钾(1M，在叔丁醇中)溶于乙醚(69mL)中以形成溶液。在30分钟内，将这种溶液滴加到三氯乙腈(100g，0.69mole)在乙醚(69mL)中的0℃溶液中。在1小时内，将所述混合物温热至室温并在回流下加热再搅拌1小时。将混合物冷却至室温并在减压下蒸发至油状物。将所述油状物溶于己烷(140mL)中，接着过滤以除去钾盐。然后，滤液在减压下蒸发，将残余物真空蒸馏，收集在2.4mm Hg和40℃下蒸馏的馏分。收率为105g，69％，基于三氯乙腈。¹H nmr(300MHz CDCl₃)：1.58，(s，9H)，8.21(br，s，1H).¹³C(75.45MHz，CDCl₃)27.23，83.86，92.78，160.33.

2-叔丁氧基-5-硝基苄基溴(1)

将2-羟基-5-硝基苄基溴(19.4g，0.0836mole)、环己烷(334mL)和二氯甲烷(167mL)的悬浮液在氮气中进行搅拌。在3.5小时内，向此悬浮液中滴加三氯乙亚氨酸叔丁酯(73.08g，0.334mole)在环己烷(669mL)中的溶液。加毕后，将混合物搅拌一小时，接着加入醚合三氟化硼(200μL)。将混合物搅拌过夜。形成大量的沉淀三氯乙酰胺。所述的反应混合物用碳酸氢钠(4.00g，0.0418mole)处理，搅拌1小时，接着过滤。所述固体用乙醚洗涤，合并的滤液在减压下浓缩至油状物。将该油状物用己烷(100mL)处理，接着将所述溶液搅拌直到形成晶体为止。冷却至-20℃并再搅拌一小时后，过滤收集所得固体，用冷的、新鲜的己烷洗涤，抽干并真空干燥。收率为13.2g，55％，基于2-羟基-5-硝基苄基溴。计算值C 45.85，H 4.90，N 4.86，Br 27.73.发现值C 45.39，H 5.07，N 4.94，Br 27.66.¹H nmr(300MHz CDCl₃)1.58(s，9H)，4.48(s，2H)，7.10(d，JH＝9Hz，1H)，8.11(dd，J＝9Hz，J＝2.7Hz，1H)，8.22(d，J＝2.7Hz，1H).¹³C(75.45MHz，CDCl₃)28.92，81.59，116.86，125.07，126.34，129.98，140.69，159.97.

1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸，10-[(2-叔丁氧基-5-硝基苯基)甲基]-，三-叔丁酯(3)的合成

1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸，三-叔丁酯氢溴酸盐(2)的合成

1，4，7，10-四氮杂环十二烷(Cyclen)(32.0g，0.186mole)和三水乙酸钠(75.8g，0.557mole)与二甲基乙酰胺(600mL)一起搅拌一小时。在四小时内，向此混合物中滴加溴乙酸叔丁酯(109g，0.557mole)在二甲基乙酰胺(150mL)中的溶液。调节滴加的速率，以便使反应混合物的温度低于25℃。将混合物搅拌过两夜。冷却至-10℃并搅拌2小时后，过滤收集所得固体，用冷的、新鲜的二甲基乙酰胺(50mL)洗涤，接着抽干。将所述固体溶于氯仿(0.5L)中，接着将溶液用水(3×200mL)洗涤。收集有机相，用硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩至300mL。加入己烷(300mL)，接着将溶液在室温下搅拌一小时。几分钟后，开始结晶。将所得淤浆(slurry)冷却至-20℃，搅拌2小时，接着过滤。所述固体用冷的、新鲜的氯仿-己烷(50mL，1∶1)洗涤，抽干，在室温下真空干燥过夜。产率为69g，62％，基于1，4，7，10-四氮杂环十二烷。¹Hnmr(300MHz，CDCl₃)1.44(s，9H)，1.45(s，18H)，2.87-2.90(br，m，12H)，3.07-3.08(br，m，4H)，3.27(s，2H)，3.56(s，4H)，9.97(br，s，2H).¹³Cnmr(75.45MHz，CDCl₃)28.15，28.18，47.44，48.68，49.11，51.15，51.25，58.11，81.54，81.70，169.32，170.21.

1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸，10-[(2-叔丁氧基-5-硝基苯基)甲 基]-，三-叔丁酯，溴化钠络合物(3)的合成

1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸，三-叔丁酯氢溴酸盐(8.46g，0.0142mole)与氢氧化钠水溶液(0.1N，200mL)和乙醚(200mL)一起搅拌。当整个固体溶解时，收集有机相，水相用乙醚(2×200mL)洗涤。合并的有机萃取液用硫酸镁干燥，过滤，在减压下蒸发至油状物。将该油状物溶于乙腈(135mL)中。向这种溶液中加入碳酸氢钠(1.19g，0.0142mole)，接着加入2-叔丁氧基-5-硝基苄基溴(4.50g，0.0156mole)。将混合物温热至35℃，并在氩气中搅拌过夜。当反应通过NMR检测发现结束时，总计12-14小时，将混合物过滤，滤液在减压下浓缩，得到油状物。将所述的油状物悬浮在乙醚(50mL)中，搅拌后形成白色沉淀。过滤收集该固体，抽干，接着在真空中干燥过夜。收率为11.7g，98％，基于起始1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸，三-叔丁酯氢溴酸盐。分析计算值C 52.73，H 7.77，N 8.31，Br9.48.发现值C 52.31，H 7.68，N 8.26，Br 9.67.¹H nmr(300MHz，CDCl₃)1.45(s，27H)，1.51(s，9H)，1.78(br，s，2H)，2.20(m，4H)，2.33(br，4H)，2.73(br，4H)，2.93(复杂的(complex)，br，6H)，3.10(m，2H)，3.29(s，1H)，3.37(s，1H)，3.57(s，2H)，7.15(d，³J_H-H＝9Hz，1H)，8.07(d of d，³J_H-H＝9Hz，⁴J_H-H＝2.7Hz，1H)，8.88(d，⁴J_H-H＝2.7Hz).¹³C nmr(75.45MHz，CDCl₃)28.15，28.20，29.48，50.00(br)，55.97，56.28，81.83，82.68，83.29，118.27，124.18，127.44，131.13，141.95，161.31，172.67，173.62.

1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸，10-[(2-叔丁氧基-5-(三唑基-或(and)咪唑基羰基氨基)苯基)甲基]-，三-叔丁酯(5)和(6)的合成

1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸，10-[(2-叔丁氧基-5-氨基苯基)甲 基]-，三-叔丁酯，溴化钠络合物，五水合物，(4)的合成

阮内镍-水淤浆(约0.4g)、甲醇(20mL)和水合肼(1.15mL)放在氩气冲洗的250mL圆底烧瓶中。将混合物加热回流，接着滴加由1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸，10-[(2-叔丁氧基-5-硝基苯基)甲基]-，三-叔丁酯，溴化钠络合物(4.00g，0.0047mole)、甲醇(20mL)组成的溶液。加入时间为30分钟。将混合物再加热10分钟。移去等分部分，蒸发并溶于CDCl₃中。1H nmr表明，反应已经完成95mole％以上。将反应混合物冷却至室温，在才利特(celite)上过滤。将滤液蒸发并溶于氯仿(14mL)中，过滤以除去一些细微的固体并用乙醚(80mL)处理。搅拌几分钟后，开始结晶。将混合物冷却至-10℃，搅拌1小时，过滤收集固体，用新鲜的醚洗涤，抽干并真空干燥。收率为3.57g，85％，基于起始1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸，10-[(2-叔丁氧基-5-硝基苯基)甲基]-，三-叔丁酯，溴化钠络合物。分析计算值C 50.22，H 8.54，N 7.91，Br 9.03.发现值C 50.49，H 7.68，N 7.80，Br 8.86.¹H nmr(300MHz，CDCl₃)1.28(s，9H)，1.45(s，9H)，1.47(s，18H)，2.22(m，4H)，2.36(br，6H)，2.80(br，6H)，2.97(s，br，4H)，3.40(s，2H)，3.44(s，2H)，6.45(d of d，³J_H-H＝9Hz，⁴J_H-H＝2.7Hz，1H)，6.75(d，³J_H-H＝9Hz，1H)，6.92(d，⁴J_H-H＝2.7Hz).13Cnmr(75.45MHz，CDCl₃)28.25，28.41，29.50，50.00(br)，54.00，56.15，56.49，79.43，82.55，82.88，115.03，117.73，124.07，131.90，142.69，146.74，172.64，173.38.

1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸，10-[(2-叔丁氧基-5-(咪唑基羰基 氨基)苯基)甲基]-，三-叔丁酯，溴化钠络合物(5)的合成

将1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸，10-[(2-叔丁氧基-5-氨基苯基)甲基]-，三-叔丁酯，溴化钠络合物，五水合物(1.00g，0.0011mole)溶于二氯甲烷(4ml)中，接着加入羰基二咪唑(0.26g，0.16mole)。1H nmr通过苯胺化学位移的消失表明反应完成。将混合物蒸发，所得油状物与乙醚(25mL)一起搅拌。过滤收集所得固体，用新鲜的醚洗涤，接着真空干燥。产率为0.77g，77％，基于起始1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸，10-[(2-叔丁氧基-5-氨基苯基)甲基]-，三-叔丁酯，溴化钠络合物，五水合物。¹Hnmr(300MHz，CDCl₃)1.33(s，9H)，1.44(s，27H)，2.24(br，m，6H)，2.58(br，m，10H)，3.00(br，s，2H)，3.05(br，s，4H)，3.72(s，2H)，7.02(d，³J_H-H＝8.7Hz，1H)，7.06(s，1H)，7.88(d of d，³J_H-H＝8.7Hz，⁴J_H-H＝2.1Hz，1H)，8.01(d，⁴J_H-H＝2.1Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.57(s，1H)，10.59(br，s，1H).¹³C nmr(75.45MHz，CDCl₃)28.24，28.34，29.64，50.9(br)，56.13，56.70，79.92，82.84，83.00，117.92，122.30，122.42，126.10，128.32，130.02，132.57，137.26，147.82，151.59，172.41，173.11.

1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸，10-[(2-叔丁氧基-5-(三唑基羰基 氨基)苯基)甲基]-，三-叔丁酯(6)的合成

将羰基二-1，2，4-三唑(0.14g，0.0009mole)溶于二氯甲烷(10mL)中。向此溶液中滴加1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸，10-[(2-叔丁氧基-5-氨基苯基)甲基]-，三-叔丁酯，溴化钠络合物，五水合物(0.50g，0.0006mole)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。将混合物搅拌2小时，接着加入乙醚(50mL)以析出产物。产率为0.3g，60％，基于1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸，10-[(2-叔丁氧基-5-氨基苯基)甲基]-，三-叔丁酯，溴化钠络合物，五水合物。¹H nmr(300MHz，CDCl₃)1.38(s，9H)，1.44(s，27H)，2.19(br，m，4H)，2.38(br，m，4H)，2.80(br，m，8H)，3.00(s，6H)，3.57(s，2H)，7.12(d，³J_H-H＝8.1Hz，1H)，7.72(dofd，³J_H-H＝8.7Hz，⁴J_H-H＝2.7Hz，1H)，7.84(⁴J_H-H＝2.7Hz，1H)，7.91(s，1H)，8.87(s，1H).¹³C nmr(75.45MHz，CDCl₃)28.23，28.44，29.54，49.9(br)，56.01，56.44，80.39，82.56，83.07，119.75，122.96，123.01，131.03，132.23，143.57，144.71，152.30，152.70，172.66，173.72.

1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸，10-[(2-叔丁氧基-5-(N-{CNCbl-5′-[(13-氨基)-4，7，10-三氧杂-十三烷氨基甲酸酯])}-羰基氨基)苯基)甲基](9)

6    CNCbl-5′-[(13-氨基)-4，7，10-三氧杂-十三烷氨基甲酸酯]，7

1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸，10-[(2-叔丁氧基-5-(N-{CNCbl-5′-[(13-氨基)-4，7，10-三氧杂-十三烷氨基甲酸酯])}-羰基氨基)苯基)甲基]-，三-叔丁酯，8

1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸，10-[(2-叔丁氧基-5-(N-{CNCbl-5′-[(13-氨基)-4，7，10-三氧杂-十三烷氨基甲酸酯])}-羰基氨基)苯基)甲基]，9

1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸，10-[(2-叔丁氧基-5-(N-{CNCbl-5 ′-[(13-氨基)-4，7，10-三氧杂-十三烷氨基甲酸酯])}-羰基氨基)苯基)甲基]-，三- 叔丁酯(8)的合成

在氩气中，将CNCbl-5′-[(13-氨基)-4，7，10-三氧杂-十三烷氨基甲酸酯]溶于无水二甲亚砜(1.0ml)中。向此溶液中加入1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸，10-[(2-叔丁氧基-5-(三唑基羰基氨基)苯基)甲基]-，三-叔丁酯(0.10g，0.0001mole)。将混合物进行反应，直到HPLC表明反应完成为止。混合物用二氯甲烷(5mL)沉淀，接着过滤收集。粗固体用新鲜的二氯甲烷(25mL)、乙醚(25mL)洗涤，接着抽干。将固体溶于甲醇中接着用C-18柱色谱提纯。合并纯的馏分，在减压下浓缩，通过用丙酮沉淀分离产物。收率为0.12g，41％，基于起始1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸，10-[(2-叔丁氧基-5-(N-{CNCbl-5′-[(13-氨基)-4，7，10-三氧杂十三烷氨基甲酸酯])}-羰基氨基)苯基)甲基]-，三-叔丁酯。产物进行HPLC，在15min出现单洗脱峰，和质谱(M+3H)³⁺＝774.1理论＝774.1表征。

1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸，10-[(2-羟基-5-(N-{CNCbl-5′ -[(13-氨基)-4，7，10-三氧杂-十三烷氨基甲酸酯])}-羰基氨基)苯基)甲基]-(9)的 合成

将1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸，10-[(2-叔丁氧基-5-(N-{CNCbl-5′-[(13-氨基)-4，7，10-三氧杂十三烷氨基甲酸酯])}-羰基氨基)苯基)甲基]-，三-叔丁酯(0.003g，1.3μmoles)溶于三氟乙醇(1.0ml)中。向此溶液中加入三氟甲磺酸(triflic acid)(2.3μL)，接着将混合物搅拌10分钟。HPLC表明起始物料完成消失，而在10.8分钟洗脱出现一个单峰。混合物蒸发，再溶解在水中，接着蒸发若干次。产率为2.4mg，89％，基于起始1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸，10-[(2-叔丁氧基-5-(N-{CNCbl-5′-[(13-氨基)-4，7，10-三氧杂-十三烷氨基甲酸酯])}-羰基氨基)苯基)甲基]-，三-叔丁酯。质谱表明(M+2H)²⁺＝1048.4理论值＝1048.6。

1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸，10-[(2-羟基-5-(N-{N ^ε -赖氨酸 (lys)(3)-铃蟾肽(1-14)}-羰基氨基)苯基)甲基](11)的合成

1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸，10-[(2-羟基-5-(N-{N ^ε -赖氨酸(3)- 铃蟾肽(1-14)}-羰基氨基)苯基)甲基]，三-叔丁酯(10)的合成

将1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸，10-[(2-叔丁氧基-5-(咪唑基羰基氨基)苯基)甲基]-，三-叔丁酯(3.0mg，3.8毫摩尔(millimoles))溶于无水DMSO中。向此溶液中加入赖氨酸(3)-铃蟾肽(1-14)(5mg，3.1毫摩尔)。将混合物搅拌四小时。等分试样的HPLC显示反应没有完成。加入另外等分试样的1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸，10-[(2-叔丁氧基-5-(咪唑基羰基氨基)苯基)甲基]-，三-叔丁酯(1.5mg，1.9毫摩尔)，接着将混合物搅拌过夜。粗产物通过用乙醚沉淀分离，接着用反相色谱提纯。产率为3.0mg，41％，基于起始赖氨酸(3)-铃蟾肽(1-14)。LCMS表明(M+2H)²⁺＝1155.6(理论值＝1155.1)。

1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸，10-[(2-羟基-5-(N-{N ^ε -赖氨酸(3)- 铃蟾肽(1-14)}-羰基氨基)苯基)甲基](11)的合成

1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸，10-[(2-羟基-5-(N-{N^ε-赖氨酸(3)-铃蟾肽(1-14))-羰基氨基)苯基)甲基]，三-叔丁酯的样品(3.0mg，0.0013毫摩尔)悬浮在去离子水(0.01ml)中。向此悬浮液中加入三氟乙酸(0.5mL)，接着将混合物搅拌过夜。蒸除溶剂，残余物用新鲜的水处理，接着蒸发若干次。残余物用反相HPLC 5μC18提纯。产率为0.001g，37％，基于起始1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸，10-[(2-羟基-5-(N-{N^ε-赖氨酸(3)-铃蟾肽(1-14)}-羰基氨基)苯基)甲基]，三-叔丁酯。LCMS表明(M+2H)²⁺＝1043.3(理论值＝1043.0)。

Claims (38)

1.一种共轭物，其包含生物定向载体、金属配位部分以及将所述的金属配位部分与所述的载体进行化学上连接的连接基，所述连接基包含脲部分。

2.权利要求1的共轭物，其中所述的生物定向载体选自咪唑、三唑、抗体、蛋白、肽、糖类、维生素、激素、药物和有机小分子。

3.权利要求1的共轭物，其中所述的共轭物包含不止一个生物定向载体。

4.权利要求1-3的共轭物，其中所述的金属配位部分是多元羧酸。

5.权利要求3的共轭物，其中所述的金属配位部分选自EDTA、DTPA、DCTA、DOTA、TETA或其类似物或同系物。

6.权利要求1-3的共轭物，其中所述的金属配位部分是三氮杂-或四氮杂-大环。

7.权利要求1-6中任一项的共轭物，其中所述的金属配位部分与金属络合，所述的金属由放射性同位素或顺磁性金属组成。

8.权利要求7的共轭物，其中所述的金属选自Lu、Lu-177、Y、Y-90、In、In-111、Tc、Tc＝O、Tc-99m、Tc-99m＝O、Re、Re-186、Re-188、Re＝O、Re-186＝O、Re-188＝O、Ga、Ga-67、Ga-68、Cu、Cu-62、Cu-64、Cu-67、Gd、Gd-153、Dy、Dy-165、Dy-166、Ho、Ho-166、Eu、Eu-169、Sm、Sm-153、Pd、Pd-103、Pm、Pm-149、Tm、Tm-170、Bi、Bi-212、As和As-211。

9.权利要求1的共轭物，其中所述的金属配位部分包含取代的杂环。

10.权利要求9的共轭物，其中所述的杂环包含9-15个环原子，所述环原子中的至少3个是氮。

11.权利要求9或10的共轭物，其中所述杂环包含3-5个环氮原子。

12.权利要求9-11中任一项的共轭物，其中所述杂环在一个或多个环碳原子处任选被取代。

13.权利要求12的共轭物，其中所述杂环在一个或多个环氮原子处被取代。

14.权利要求1的共轭物，其中所述的金属配位部分包含具有下列结构的取代的杂环：

其中

n是0、1或2；和

m是0-16，其中当m大于0时，每个A是任选被一个或多个下列基团取代的C_1-20烷基或芳基：芳基、C_1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基或硫基。

15.权利要求1的共轭物，其中所述的金属配位部分包含具有下列结构的取代杂环：

其中

n是0、1或2；

m是0-16，其中当m大于0时，每个A是任选被一个或多个下列基团取代的C_1-20烷基或芳基：芳基、C_1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基或硫基；

q是0-3，其中当q大于0时，每个D独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、任选被一个或多个下列基团取代的芳基和C_1-20烷基：C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基和膦酸基；

X₁、X₂、X₃、X₄独立地是任选取代的亚甲基，其中所述的取代基选自芳基、C_1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基和硫基；

Q₂-Q₄独立地选自：

q₂是0-4，其中当q₂大于0时，每个E独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺酸基、膦酸基和任选被一个或多个C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、磺酸基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代的C_1-20烷基；和

T₁是羟基或巯基。

16.权利要求1的共轭物，其中所述的金属配位部分包含杂取代烷基链。

17.权利要求16的共轭物，其中所述的杂取代烷基链包含4-10个原子，所述原子中的至少2个是氮。

18.权利要求16或17的共轭物，其中所述的杂取代烷基链包含2-4个氮原子。

19.权利要求16-18任一项的共轭物，其中所述杂取代烷基链在一个或多个碳原子处任选被取代。

20.权利要求19的共轭物，其中所述杂取代烷基链在一个或多个氮原子处被取代。

21.权利要求1的共轭物，其中所述的金属配位部分包含具有下列结构的杂取代烷基链：

其中

n是0、1或2；

m是0-8，其中当m大于0时，每个A是任选被一个或多个下列基团取代的C_1-20烷基或芳基：芳基、C_1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基或硫基。

22.权利要求1的共轭物，其中所述的金属配位部分包含具有下列结构的杂取代烷基链：

其中

n是0、1或2；

m是0-8，其中当m大于0时，每个A是任选被一个或多个下列基团取代的烷基C_1-20或芳基：芳基、C_1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基或硫基；

q是0-3，其中当q大于0时，每个D独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、任选被一个或多个下列基团取代的芳基和C_1-20烷基：C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基和膦酸基；

X₁、X₂、X₃、X₄和X₅独立地是任选取代的亚甲基，其中所述取代基选自芳基、C_1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基和硫基；

Q₂-Q₅独立地选自：

q₂是0-4，其中当q₂大于0时，每个E独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺酸基、膦酸基和任选被一个或多个C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、磺酸基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代的C_1-20烷基；和

T₁是羟基或巯基。

23.权利要求15或22的共轭物，其中Q₂-Q₅选自：

24.权利要求1的共轭物，其中所述的连接基具有下面的通式：

其中

S₁和S₂是间隔基，每个独立地是键或一系列原子，和

Z₁和Z₂独立地是氢、芳基、C_1-7烷基、C_1-7羟烷基或C_1-7烷氧基烷基。

25.权利要求24的共轭物，其中S₁和S₂独立地是单共价键、任选被一个或多个下列基团取代的芳基或C_1-20亚烷基：醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基、硫基或亚砜基。

26.权利要求1的共轭物，其中所述的金属配位部分与金属M络合，形成具有下面通式的金属络合物

其中

n是0、1或2；

m是0-16，其中当m大于0时，每个A是任选被一个或多个下列基团取代的C_1-20烷基或芳基：芳基、C_1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基或硫基；

q是0-3，其中当q大于0时，每个D独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、任选被一个或多个下列基团取代的芳基和C_1-20烷基：C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基和膦酸基；

X₁、X₂、X₃、X₄独立地是任选取代的亚甲基，其中所述的取代基选自芳基、C_1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基和硫基；

Q₂-Q₄独立地选自：

q₂是0-4，其中当q₂大于0时，每个E独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺酸基、膦酸基和任选被一个或多个C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、磺酸基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代的C_1-20烷基；

T₁是羟基或巯基；和

M选自Lu、Lu-177、Y、Y-90、In、In-111、Tc、Tc＝O、Tc-99m、Tc-99m＝O、Re、Re-186、Re-188、Re＝O、Re-186＝O、Re-188＝O、Ga、Ga-67、Ga-68、Cu、Cu-62、Cu-64、Cu-67、Gd、Gd-153、Dy、Dy-165、Dy-166、Ho、Ho-166、Eu、Eu-169、Sm、Sm-153、Pd、Pd-103、Pm、Pm-149、Tm、Tm-170、Bi、Bi-212、As和As-211。

27.权利要求1的共轭物，其中所述的金属配位部分与金属M络合，形成具有下面通式的金属络合物

其中

n是0、1或2；

m是0-8，其中当m大于0时，每个A是任选被一个或多个下列基团取代的C_1-20烷基或芳基：芳基、C_1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基或硫基；

q是0-3，其中当q大于0时，每个D独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、任选被一个或多个下列基团取代的芳基和C_1-20烷基：C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基和膦酸基；

X₁、X₂、X₃、X₄和X₅独立地是任选取代的亚甲基，其中所述取代基选自芳基、C_1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基和硫基；

Q₂-Q₅独立地选自：

q₂是0-4，其中当q₂大于0时，每个E独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺酸基、膦酸基和任选被一个或多个C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、磺酸基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代的C_1-20烷基；

T₁是羟基或巯基；和

M选自Lu、Lu-177、Y、Y-90、In、In-111、Tc、Tc＝O、Tc-99m、Tc-99m＝O、Re、Re-186、Re-188、Re＝O、Re-186＝O、Re-188＝O、Ga、Ga-67、Ga-68、Cu、Cu-62、Cu-64、Cu-67、Gd、Gd-153、Dy、Dy-165、Dy-166、Ho、Ho-166、Eu、Eu-169、Sm、Sm-153、Pd、Pd-103、Pm、Pm-149、Tm、Tm-170、Bi、Bi-212、As和As-211。

28.药物组合物，其包含权利要求1-27中任一项的共轭物和药学上可接受的载体。

29.一种在哺乳动物中诊断癌症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的用于诊断癌症的权利要求1-27任一项的共轭物和药学上可接受的载体。

30.一种在哺乳动物中治疗癌症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求1-27中任一项的共轭物和药学上可接受的载体。

31.试剂盒，其包含被保护的金属配位部分、活性脲、脱保护酸、缓冲剂和放射性金属溶液。

32.权利要求31的试剂盒，其中所述的金属配位部分包含具有下列结构的取代杂环：

其中

n是0、1或2；

m是0-16，其中当m大于0时，每个A是任选被一个或多个下列基团取代的C_1-20烷基或芳基：芳基、C_1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基或硫基。

33.权利要求31的试剂盒，其中所述的金属配位部分包含具有下列结构的取代杂环：

其中

n是0、1或2；

m是0-16，其中当m大于0时，每个A是任选被一个或多个下列基团取代的C_1-20烷基或芳基：芳基、C_1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基或硫基；

q是0-3，其中当q大于0时，每个D独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、任选被一个或多个下列基团取代的芳基和C_1-20烷基：C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基和膦酸基；

X₁、X₂、X₃、X₄独立地是任选取代的亚甲基，其中所述的取代基选自芳基、C_1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基和硫基；

Q₂-Q₄独立地选自：

q₂是0-4，其中当q₂大于0时，每个E独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺酸基、膦酸基和任选被一个或多个C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、磺酸基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代的C_1-20烷基；和

T₁是羟基或巯基。

34.权利要求31的试剂盒，其中所述的金属配位部分包含具有下列结构的杂取代的烷基链：

其中

n是0、1或2；

m是0-8其中当m大于0时，每个A是任选被一个或多个下列基团取代的C_1-20烷基或芳基：芳基、C_1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基或硫基。

35.权利要求31的试剂盒，其中所述的金属配位部分包含具有下列结构的杂取代烷基链：

其中

n是0、1或2；

m是0-8，其中当m大于0时，每个A是任选被一个或多个下列基团取代的C_1-20烷基或芳基：芳基、C_1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基或硫基；

q是0-3，其中当q大于0时，每个D独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、任选被一个或多个下列基团取代的芳基和C_1-20烷基：C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基和膦酸基；

X₁、X₂、X₃、X₄和X₅独立地是任选取代的亚甲基，其中所述取代基选自芳基、C_1-20烷基、醛基、酮基、羧基、氰基、卤素、硝基、酰氨基、硫酸基、磺酸基、磷酸基、膦酸基、羟基、氧基、巯基和硫基；

Q₂-Q₅独立地选自：

q₂是0-4，其中当q₂大于0时，每个E独立地选自氟、氯、溴、碘、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、氨基、磺酸基、膦酸基和任选被一个或多个C_1-20烷基、羧基、氰基、硝基、酰氨基、羟基、磺酸基、膦酸基、硫酸基和磷酸基取代的C_1-20烷基；和

T₁是羟基或巯基。

36.权利要求31-35中任一项的试剂盒，其中所述的放射性金属选自Lu、Lu-177、Y、Y-90、In、In-111、Tc、Tc＝O、Tc-99m、Tc-99m＝O、Re、Re-186、Re-188、Re＝O、Re-186＝O、Re-188＝O、Ga、Ga-67、Ga-68、Cu、Cu-62、Cu-64、Cu-67、Gd、Gd-153、Dy、Dy-165、Dy-166、Ho、Ho-166、Eu、Eu-169、Sm、Sm-153、Pd、Pd-103、Pm、Pm-149、Tm、Tm-170、Bi、Bi-212、As和As-211。

37.权利要求31-36中任一项的试剂盒，其中所述的缓冲剂选自柠檬酸盐、磷酸盐和硼酸盐。

38.权利要求31-37中任一项的试剂盒，其中所述的金属配位部分、所述的活性脲、所述的脱保护酸、所述的缓冲剂和所述的放射性金属的溶液是以单位剂型的形式。