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KR20080019228A - 하나 이상의 디 및/또는 모노-(전자전달제) 인산염 유도체또는 그의 착염을 함유하는 담체 - Google Patents

하나 이상의 디 및/또는 모노-(전자전달제) 인산염 유도체또는 그의 착염을 함유하는 담체 Download PDF

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KR20080019228A
KR20080019228A KR1020077029247A KR20077029247A KR20080019228A KR 20080019228 A KR20080019228 A KR 20080019228A KR 1020077029247 A KR1020077029247 A KR 1020077029247A KR 20077029247 A KR20077029247 A KR 20077029247A KR 20080019228 A KR20080019228 A KR 20080019228A
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phosphate
mono
carrier
agents
derivatives
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Application number
KR1020077029247A
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English (en)
Inventor
폴 가빈
로버트 지아넬로
에스라 오그루
Original Assignee
바이탈 헬스 사이언시즈 피티와이 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Priority claimed from AU2005903198A external-priority patent/AU2005903198A0/en
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Abstract

본 발명은 하나 이상의 C1-C4 알코올, 폴리올 및 이들의 고분자, 물, 또한 하나 이상의 디 및/또는 모노-(전자전달제) 인산염 유도체나 이의 착염을 함유하는 것으로서, 생물학적 활성 화합물을 투여하기 위한 담체에 관한 것이다. 상기 담체는 생물학적 활성 화합물 특히, 화장제(cosmetic agent)를 포함한 약제물을 투여하기 위해 이용된다.

Description

하나 이상의 디 및/또는 모노-(전자전달제) 인산염 유도체 또는 그의 착염을 함유하는 담체 {A CARRIER COMPRISING ONE OR MORE DI AND/OR MONO-(ELECTRON TRANSFER AGENT) PHOSPHATE DERIVATIVES OR COMPLEXES THEREOF}
본 발명은 생물학적 활성 화합물의 투여에 이용할 담체 및 생물학적 활성 화합물과 담체를 함유하는 제형에 관한 것이다. 이 담체는 상기 생물학적 활성 화합물, 특히 화장제(cosmetic agent)를 포함한 약제물의 효능, 수송 및 전달의 개선을 돕는다.
본 명세서에서 언급하거나 검토하는 문헌, 기술 또는 기사 등은 이에 관한 언급 또는 검토가 우선일자 현재, 본 명세서에서 다룬 문제점을 해결하기 위한 시도에 적합한 것으로 통용되거나, 일반에게 공개되거나, 상식화 또는 공지된 문헌, 기술 또는 기사의 일부이다.
약제 전달의 주요 목적은 원하는 작용 부위에서 적절한 생물학적 효율을 얻는 것이다. 목적하는 작용 부위에서 제형으로부터 방출할 수 있도록 적당한 생리화학적 성질을 갖지 않을 경우 해당 약제의 생체활성은 적정 수준 이하가 될 것이므로, 약제의 효능에 있어서 제형의 선택은 매우 중요할 수 있다.
장관 전달은 약제가 흡수되어 혈류를 타고 목적 부위로 분배되는 위장관(GI tract)을 통해 약제를 투여하는 단계를 수반한다. 예를 들어, 경구 전달되는 약제는 장을 통해 흡수된다.
위장관의 화학적 환경 또한 외부 약제 전달에 있어서 중요하다. 약제는 위장관내 다양한 부분의 상이한 pH 에 대해 안정한 형태이어야 한다. 약제가 흡수불가한 착염 형태이거나 화학적 혹은 효소적 작용으로 분해되면 흡수율이 떨어질 것이다. 약제는 또한 장액에 용액 형태로 섞여서 흡수되어야 한다. 약제의 침전은 약제가 고형 입자를 형성하여 용액으로부터 분리되는 것을 포함한다. 장강(luminal) 고형 입자에 대한 흡착은 약제의 고형물 흡수 즉, 용액으로부터 약제를 분리하는 것을 포함한다. 상기의 침전 및 흡착은 모두 약제의 흡수율을 떨어뜨린다. 다수의 경우에서 분해 및 착화 작용은 화학적 접근법 혹은 제형을 통해 속이거나 적어도 최소화 할 수 있으며, 따라서 약제의 수용에 있어서 한계를 갖지 않는다.
또한, 약제가 장 또는 위벽에 흡수되는 경우 반드시 간을 통과하게 된다. 간은 몸으로부터 외부 물질을 제거하도록 설계되어 있으며, 따라서 약제의 상당량 (예, 40-50%)이 혈류에 도달하기 전에 대사 배출된다. 입의 가장자리 (구강 협부/혀밑) 또는 직장의 주변부를 통해 흡수되는 약제 (좌약 등) 를 이용함으로써 장내 투여에 미치는 간의 영향을 감소시킬 수 있으나 이러한 경로가 항상 적절한 것은 아니다.
장내 투여 약제의 생체이용성을 개선하기 위한 시도로서 황산 모르핀 등의 전구약물을 형성하거나 흡수율을 향상시킬 부형제를 사용하는 방법이 있다.
국소 전달은 약제가 흡수 또는 분배될 체내의 막으로 약제를 투여하는 방법 을 포함한다. 예를 들어, 경피 전달형 약제는 피부를 통해 흡수된다.
피부는 신체에서 가장 큰 기관이며 내부 기관을 외부의 화학적, 물리적 및 병리적 위험으로부터 보호하는 기능을 한다. 정상적인 피부는 다음의 세가지 층으로 구분된다: 즉, 상피, 내피 및 피하 조직이다. 상피 외측의 딱딱한 층을 각질층이라고 하며 미생물 침투 및 증식을 방해하는 건성을 비롯 강도, 유연성 및 높은 전기저항성 등을 보유한다. 각질층은 또한 경피형 약제 흡수를 위한 기초 장벽층이다. 피부를 보호하는 피지층은 수용성 약제학적 제형을 모두 차단하는 장벽으로 인식되고 있다.
피부를 통한 전달시 확산되는 약제 분자는 더 깊은 피부층에 이르는 3개의 가능한 유입 경로를 갖는다: 즉, 세포내 경로, 세포막 통과 경로 및 부속 경로이다. 전해질 및 큰 분자들이 부속지(appendage)를 관통하는 분기적 확산(shunt diffusion)이 대부분인 반면에, 수송에 이용되는 비교적 작은 면적 (피부 표면적의 0.1%)은 상기 경로가 정상 상태 약제 플럭스에 대한 기여도가 미미하다는 것을 의미한다. 대부분의 분자들이 통과하는 주요 경로는 일반적으로 세포내 경로라고 인식되어 있으며, 따라서 이의 개선 기술 대부분이 각질층의 강력한 "벽돌 및 모르타르" 구조를 붕괴시키는 것을 목적으로 한다. 수송 경로에 관한 최근의 이론들은 다음 두가지 가능한 메카니즘에 초점을 맞추고 있다: 즉, (i) 수동적 세포내 수송 및 (ii) 세포간 표피 수송이다.
약제는 각종 방식 즉, 연고, 패치, 용액, 피하 침착, 습포, 석고 및 경피성 전달 장치 등을 통해 피부에 국소적으로 도포된다.
경피적 약제 전달에 관한 관심이 커지고 있으나 몇가지 근본적인 한계가 이의 광범위한 응용에 걸림돌이 되고 있다. 경피 전달에 있어서 주된 제약은 피부를 통한 약제의 수송율이다.
모든 약제를 전신성 약물로서 치료에 유리한 혈중 농도를 달성하기에 충분한 속도로 경피 투여하기는 불가능하다. 예를 들어 분자량과 크기가 비슷한 약제들이 상이한 속도로 피부에 흡수될 수 있다. 펜타닐의 경우 2mg/cm2/hr 의 속도로 피부에 스며들고 반면에 에페드린은 200mg/cm2/hr 의 침투 속도를 갖는다. 펜테닐에 필요한 대형 경피 전달계는 투여 경로의 잇점에도 불구하고 실용성과 경제성이 없다.
피부를 통한 약제 흡수력을 개선하기 위해 피부 강화제와 각종 제형화 기술이 개발되었다. 피부 강화제는 카프리산, 올레인산, 아존, 데실메틸술폭시드 및 히드록시시아나미드 등의 화합물을 포함할 수 있으며 이들에겐 지질 기질(matrix)을 용해하여 특히 각질층의 구조를 변형시키는 전형적인 기능이 있다. 예를 들어, 프로게스테론의 피부 흡수율은 각질층이 탈지질화될 때 증가율이 143% 에 달한다. 각질층이 완전히 제거되면 강화율은 843% 로 증가한다. 이러한 대폭적인 변형에 관하여, 전달계의 반복적인 사용에 따른 문제점으로 현재 공지된 것은, 접촉성 피부염, 피부 발적, 가려움증, 패치 이동이 필요한 정도의 화상, 또한 국소적 자극을 방지하기 위해 신체에 약제를 도포하는 것 등을 포함한다. 발적은 패치를 떼어내면 수시간 내에 사라지는 것이다. 그러나, 상기와 같은 경피 전달계를 이용할 경우, 약제 투과율의 증가는 본질적으로 중요한 피부 보호층을 손상시키는 댓가로서 달성되 기 때문에 장기적 위험과 안전 측면에서 우려가 커지고 있다.
그러므로 생물학적 활성 화합물의 생체 이용성을 더욱 향상시키는 제형이 필요하다.
생물학적 활성 화합물의 효능, 수송 및 전달 특성은, 이들 화합물을 하나 이상의 C1-C4 알코올, 폴리올 및 이들의 고분자, 물, 또한 하나 이상의 디- 및/또는 모노-(전자전달제) 인산염 유도체나 그의 착염을 함유하는 담체에 넣어 투여할 때 증가시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 제1 측면에 따르면, 하나 이상의 C1-C4 알코올, 폴리올 및 이들의 고분자, 물, 또한 하나 이상의 디- 및/또는 모노-(전자전달제) 인산염 유도체나 그의 착염을 함유하는 것으로서 생물학적 활성 화합물 투여에 이용되는 담체를 제공한다.
본 발명은 또한 생물학적 활성 화합물의 투여용 담체의 제조에 있어서, 하나 이상의 C1-C4 알코올, 폴리올 및 이들의 고분자, 물, 또한 하나 이상의 디- 및/또는 모노-(전자전달제) 인산염 유도체나 그의 착염을 사용하는 방법을 제공한다.
또한, 상술한 바와 같이 정의된 담체의 제조방법으로서, (a) 하나 이상의 디- 및/또는 모노-(전자전달제) 인산염 유도체나 그의 착염을 하나 이상의 C1-C4 알코올, 폴리올 및 이들의 고분자와 배합하는 단계; 및 (b) 물을 상기 단계(a)의 배합물에 가하는 단계를 포함하는 제조방법을 제공한다.
담체는 알코올, 물 및 전자전달제 인산염 유도체나 그의 착염으로 제조하거나 혹은 이들의 반응 생성물로 제조할 수 있다고 본다. 이러한 환경에서 알코올, 물 및 전자전달제 인산염 유도체나 그의 착염은 상호작용하여 변형된 형태로 존재한다.
C1-C4 알코올은 에탄올이 바람직하다.
담체는 바람직하게 하나 이상의 디-(전자전달제) 인산염 유도체, 또는 하나 이상의 디-(전자전달제) 인산염 유도체 및 하나 이상의 모노-(전자전달제) 인산염 유도체의 배합물을 함유한다.
"디- 및/또는 모노-(전자전달제) 인산염 유도체" 라는 용어는, 인산염이 전자전달제로 디- 또는 모노-치환된 오르토-포스페이트 또는 파이로-포스페이트인 것을 특징으로한 전자전달제의 인산염 에스테르를 일컫는 것으로 한다.
한 구현예에서, 디-(전자전달제) 인산염 유도체는 디-토코페릴 포스페이트 유도체, 디-토코페릴 디-포스페이트 유도체, 디-토코트리에놀 포스페이트 유도체 및 그의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 바람직하게, 디-(전자전달제) 포스페이트 유도체는 디-토코페릴 포스페이트이다.
모노-(전자전달제) 인산염 유도체는 모노-토코페릴 포스페이트 유도체, 모노-토코페릴 디-포스페이트 유도체, 모노-토코트리에닐 포스페이트 및 그의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것이 바람직하다.
한 바람직한 구현예에서, 상기 제형은 디-토코페릴 포스페이트, 디-토코페릴 디-포스페이트 및 디-토코트리에놀 포스페이트 중 하나 이상을 사용하여 제조한다.
또다른 바람직한 구현예에서, 상기 제형은 모노-토코페릴 포스페이트, 모노-토코페릴 디-포스페이트 및 모노-토코트리에닐 포스페이트 중 하나 이상과 디-토코페릴 포스페이트, 디-토코페릴 디포스페이트 및 디-토코트리에닐 포스페이트 중 하나 이상의 조합물을 사용하여 제조한다.
본 발명의 제형이 모노-토코페릴 포스페이트 및 디-토코페릴 포스페이트의 조합물을 함유하는 경우, 이들 화합물은 이들의 알파, 베타, 감마 및 델타 형태 중 하나 이상, 바람직하게는 알파와 감마 형태로서 존재할 수 있다.
모노-토코페릴 포스페이트 대 디-토코페릴 포스페이트의 비는 바람직하게는 4:1 내지 1:4, 더욱 바람직하게는 2:1 이다.
본 발명은 또한, 생물학적 활성 화합물 및, 하나 이상의 C1-C4 알코올, 폴리올 및 이들의 고분자, 물, 또한 하나 이상의 디- 및/또는 모노-(전자전달제) 인산염 유도체나 그의 착염을 함유하는 담체를 포함하는 제형을 제공한다.
본 발명은 이 밖에도, 생물학적 활성 화합물을 하나 이상의 C1-C4 알코올, 폴리올 및 이들의 고분자, 물, 또한 하나 이상의 디- 및/또는 모노-(전자전달제) 인산염 유도체나 그의 착염을 함유하는 담체와 배합하는 단계를 포함하는 상기 정의된 제형의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따르면 또한, 생물학적 활성 화합물을 하나 이상의 C1-C4 알코올, 폴리올 및 이들의 고분자, 물, 또한 하나 이상의 디- 및/또는 모노-(전자전달제) 인산염 유도체나 그의 착염을 함유하는 담체와 배합하는 단계를 포함하는 생물학적 활성 화합물의 투여방법도 제공한다.
담체는 소포체(vesicle) 형태인 경우도 있다. 생물학적 활성 화합물은 적어도 부분적으로 상기 소포체에 함입될 수 있다. 이론에 근거하지 않아도, 순응성이 조절된 소포체를 형성하면 제형이 세포내 경로를 거쳐 생물학적 활성 화합물을 타겟 세포에 또는 순환기 계통에 전달할 수 있을 것으로 판단된다. 디- 및/또는 모노-(전자전달제) 인산염 유도체는 제형 투여에 의해 유발된 염증을 억제하는데 도움을 준다.
본 발명의 담체는 하나 이상의 C1-C4 알코올, 폴리올 및 이들의 고분자, 물, 또한 하나 이상의 디- 및/또는 모노-(전자전달제) 인산염 유도체나 그의 착염을 함유한다. 상기 물의 함량은 바람직하게는 50 내지 99%, 더 바람직하게는 60 내지 95%, 가장 바람직하게는 70 내지 90% 이다.
담체는 생물학적 활성 화합물과 배합되어 제형을 형성한다.
알코올
"C1-C4 알코올" 은 C1 -4 알칸올 같은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알코올, 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 부탄올을 말한다. 폴리올 및 C1-C4 알코올의 고분자는 프로필렌글리콜이나 폴리에틸렌글리콜 같은 글리콜류, 예를 들어, PEG400 을 포함한다. 알코올의 조합물도 사용할 수 있다. 에탄올이 바람직하다.
C1-C4 알코올의 함량은 바람직하게는 0.5 내지 50%, 더욱 바람직하게는 5 내지 40%, 가장 바람직하게는 10 내지 30% 이다.
전자전달제 인산염 유도체
"전자전달제"는 포스포릴화 될 수 있고 또한 (포스포릴화 되지 않은 형태로) 전자를 수용하여 비교적 안정한 분자형 라디칼을 형성하거나 두개의 전자를 수용하여 가역적 산화환원계에 참여할 수 있도록 하는 작용제 종류를 말한다. 포스포릴화 되는 이러한 전자전달제 화합물의 종류는: 에난시오머(광학이성체) 및 라세미 형태의 알파, 베타, 감마 및 델타 토콜을 포함하는 히드록시 크로만(chromans); 비타민 K1와 유비퀴논의 환원형인 퀴놀; 레티놀 같은 히드록시 카로티노이드; 칼시페놀 및 아스코르빈산 등을 포함한다. 바람직하게, 상기 전자전달제는 토코페롤 및 기타의 토콜, 레티놀, 전자전달제 K1 의 환원형인 퀴놀 및 그의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다.
더 바람직하게, 전자전달제는 토콜 및 그의 혼합물 중에서 선택된다. 상기의 토콜은 R1, R2 및 R3 이 서로 독립적으로 수소 및 C1 -4 알킬, 바람직하게는 메틸기로 구성된 군에서 선택될 때의 하기 화학식(I)을 갖는 6:히드록시 2:메틸 크로만의 유도체의 모든 이성체로서, 즉: α-5:7:8 트리-메틸; β-5:8 디-메틸; γ-7:8 디-메틸; 및 δ-8 메틸 유도체를 포함한 이성체를 포함한다.
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여기서, R1, R2 및 R3 은 서로 독립적으로 수소 및 C1 -4 알킬, 바람직하게는 메틸로 이루어진 군에서 선택된다.
토코페롤에서, R4 은 4:8:12-트리메틸 트리데칸이고 2, 4, 및 8 위치 (* 참조) R 또는 S 활성의 입체이성체나 라세미체이다. 토코트리에놀에서, R4 은 4:8:12-트리메틸 트리데카-3:7:11 트리엔이고 2 위치는 R 또는 S 활성의 입체이성체나 라세미체이다. 가장 바람직하게, 전자전달제는 α-토코페롤이나 토코트리에놀이다.
"인산염 유도체"는 포스포릴화 된 전자전달제의 산 형태, 나트륨, 마그네슘, 칼륨 및 칼슘 등의 금속염을 포함한 인산염, 또한 인산염 앙성자가 C1-C4 알킬기나 혹은 포스파티딜기 같은 다른 치환체에 의해 치환되는 기타의 유도체를 말한다.
경우에 따라, 포스파티드 같은 인산염 유도체를 사용할 필요가 있다. 포스파티딜 유도체는 유기 인산염의 아미노알킬 유도체이다. 이들 유도체는 n 이 1 내지 6의 정수이고 R5 및 R6 이 독립적으로 H 및 C1-C4 알킬 중에서 선택되는 R5R6N(CH2)nOH 의 구조를 갖는 아민으로 조제된다. 상기 포스파티딜 유도체는 전자전달제의 히드록시 양성자를 인산염 성분으로 치환하고 이것이 에탄올아민이나 N,N'-디메탄올아민 같은 아민과 반응하여 전자전달제의 포스파티딜 유도체를 생성하도록 조제된다. 포스파티딜 유도체 조제 방법 중 하나는, 중간체를 조제하고 이것이 아민의 히드록시기와 반응함으로써 이에 상응하는 포스파티딜 유도체, 즉, P 콜릴 P 토코페릴 디히드로젠 포스페이트를 생성하도록, 포스포러스 옥시클로라이드와 함께 피리딘 혹은 트리에틸아민 같은 염기성 용매를 이용하는 것을 포함한다.
"C1-C4 알킬"은 탄소원자의 수가 1 내지 4개인 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 탄화수소기를 말한다. 그 예로서, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 시클로프로필 및 시클로부틸 등을 포함한다.
특히 바람직한 전자전달제 인산염 유도체는 디-토코페릴 포스페이트 유도체, 디-토코페릴 디-포스페이트 유도체, 디-토코트리에놀 포스페이트 유도체, 모노-토코페릴 포스페이트 유도체, 모노-토코페릴 디-포스페이트 유도체 및 모노-토코트리에닐 포스페이트 유도체 등이고, 가장 바람직한 것은 모노-토코페릴 포스페이트 유도체 및 디-토코페릴 포스페이트 유도체의 조합물이다.
담체의 안정성은 모노-α-토코페릴 포스페이트 같은 모노-전자전달제의 농도가 증가하면 커진다. 모노-α-토코페릴 포스페이트와 디-토코페릴 포스페이트의 조합물의 경우 이들 구성비는 4:1 내지 1:4 가 바람직하고 2:1 이면 더욱 바람직하다.
전자전달제 인산염 유도체의 함량은 바람직하게는 최고 11%, 더 바람직하게는 1 내지 11%, 가장 바람직하게는 1 내지 3% 이다.
전자전달제 인산염 유도체의 착염
전자전달제 인산염 유도체의 착염은 안정성 혹은 전달성 개선 같은 또다른 성질이 요구될 때 이용할 수 있다. 상기 착염은 하나 이상의 전자전달제 인산염 유도체와 또한 양쪽성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 본 명세서에 참고로서 수록된 국제특허공개 WO02/40034 에 개시된 바와 같이 질소 작용기를 갖는 아미노산 및 이 아미노산이 농축된 단백질로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 착화제의 반응 생성물이다.
바람직한 착화제는 아르기닐 및 리신 같은 아미노산류와 다음의 화학식(II)으로 표현되는 3차 치환 아민류로 이루어진 군에서 선택된다:
NR7R8R9
(II)
여기서 R7 은 선택적으로 카르보닐에 의해 차단되는 C6 -22 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
R8 및 R9 는 독립적으로 H, CH2COOX, CH2CHOHCH2SO3X CH2CHOHCH2OPO3X, CH2CH2COOX, CH2CH2CHOHCH2SO3X 또는 CH2CH2CHOHCH2OPO3X 로 이루어진 군에서 선택되고 이때의 X 는 H, Na, K 또는 R8 및 R9 가 동시에 H 가 아닐 경우의 알카놀아민이고; 또한
R7 이 RCO 이면 R8 은 NCH3 이고 R9 는 (CH2CH2)N(C2H4OH)-H2CHOPO3 이거나 또는 R8 및 R9 가 함께 N(CH2)2N(C2H4OH)CH2COO- 이다.
바람직한 착화제는 알칼리성 질소 중심과 인산 에스테르 사이에서 착화 반응이 일어나 안정한 착염을 형성하는 아르기닌, 리신 또는 라우릴이미노디프로피온산을 포함한다.
"C6 -22 알킬"은 탄소원자의 수가 6 내지 22개인 직쇄, 분지쇄 또는 고리형 탄화수소기를 말한다. 그 예로서, 헥실, 시클로헥실, 데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실, 펜타데실, 헥사데실, 헵타데실 및 옥타데실 등을 포함한다.
생물학적 활성 화합물
"생물학적 활성 화합물"은 의학, 수의학 및 화장료 분야에서 인간 또는 동물에게 생물학적 영향을 미치는 화합물을 말한다. 생물학적 활성 화합물은 약제나 그의 유도체, 특히 인산염 유도체를 포함한다. 약제는 비타민, 식물성 화학물질, 화장제, 영양보조식품, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질 또는 핵산 등을 포함한다. 생물학적 활성 화합물 중 일부는 이러한 유별 중 하나 이상으로 분류될 수 있다고 본다.
약제의 비제한적인 예를 들면: 모르핀, 옥시코돈 및 레보르파놀 같은 마약성 진통제; 코데인 및 프로폭시펜 같은 순한 아편 작용제; 부프레노르핀 및 펜타조신 같은 복합 아편 작용제; 날록손 및 날트렉손 아편 길항제; 아세타미노펜 및 페나세틴 같은 비-아편형 진통제; 코르티손 같은 코르티코스테로이드; 할로탄, 엔플루란 같은 흡입성 마취제; 바르비투레이트, 벤조디아제핀, 아편, 신경이완제 (예, 페나틸기 함유 드로페리돌), 케타민 및 프로포폴 같은 정맥주사형 마취제; 프로카인 및 리그노카인 같은 국소 마취제; 스코폴라민 같은 항구토제; 아드레날린 및 도파민 같은 교감신경 흥분 약제; 직접작용제 (예, 도부타민 및 에피네프린), 간접작용제(예, 암페타민 및 티라민), 또한 직접 및 간접 (복합)작용제 (예, 에페드린 및 메타라미놀), 알파 차단제 (예, 프라조신 및 펜톨아민), 베타 차단제 (예, 아테놀롤, 티몰롤 및 핀돌롤), 또한 신경전달 물질의 수용량 또는 방출량에 영향을 주는 약물 (예, 코카인, 레제르핀 및 구아니테딘) 등 아드레날린성 길항제; 항무스카린 제제 (예, 아스트로핀 및 아트로핀 포스페이트), 신경절 차단제 (예, 니코틴 및 메카마일라민), 근신경성 차단제 (예, 아트라쿠린 및 투보쿠라린) 등의 항콜린성 약제; 필로카르핀 같은 직접 콜린 작용제; 네오스티그민 및 에코티오페이트 같은 간접 콜린 작용제 (가역성 혹은 비가역성); 아만타딘, 레보도파, 톨카폰, 로피니롤, 셀레길린 및 브로모크립틴 등의 항파킨슨병 약제; 성호르몬, 인간 파라티로이드 호르몬(PTH), 성장 호르몬 및 인슐린 등의 호르몬 및 그의 단편; 인슐린, 글루카곤형 펩티드 등의 항당뇨 약제 및, 술포닐우레아, 비구아니드, α-글루코시다제 억제제 및 타이아졸리딘디온 등의 저혈당제; 유기 질산염 (예, 이소소르바이드 및 니트로글리세린), 라놀라진, b-차단제 및 칼슘 채널 차단제 (예, 딜티아젬, 니페디핀 및 베라파밀) 등의 협심증 치료제; 벤조디아제핀 (예, 알프라졸람 및 디아제팜), 부스피론, 하이드록시진, 졸피뎀, 바르비투레이트 (예, 페노바르비탈) 및 비-바르비투레이트 진정제 (예, 항히스타민제 및 클로랄 하이드레이트) 등의 항불안 최면제; 암페타민, 카페인, 코카인, 테오필린 및 니코틴 등의 정신운동 흥분제; 트리사이클릭/폴리사이클릭 항우울제 (예, 아미트립탈린), 선택성 세로토닌 재수용 억제제 (예, 플루옥세틴), 모노아민 옥시다제 억제제 (예, 페넬진) 등의 항우울제; 일반 항정신성 약물 (예, 페노티아진 및, 클로로프로마진이나 팔로페리돌 같은 부티로페논) 및 특수 항정신성 약물 (예, 벤즈이속사졸, 디벤조디아제핀 및, 리스페리돈, 클로자핀 또는 올란자핀 같은 티에노벤조디아제핀) 등의 정신작용제; 카르바마제핀, 벤조디아제핀, 가파펜틴, 티아가빈, 토피라메이트, 비가바트린, 라모트리긴, 에톡숙시미드, 발프론산, 바르비투레이트 및 페니토인 등의 항간질제; 바소딜레이터, 혈관확장제, 이뇨제 및 수축촉진제 (예, 카르디악 글리코시드, 베타-아드레날린 작용제 및 포스포디에스테라제 억제제)등의 울혈성 심부전 약제; ACE 억제제 (예, 에날라프릴), 히드랄라진, 이소소르비드 및 미녹시딜 등의 혈관확장제; 티아지드 이뇨제 (예, 히드로클로로티아지드), 루프 이뇨제 (예, 프루세미드), 칼륨 보존성 이뇨제 (예, 아밀로리드) 및 탄산 탈수효소 억제제 (예, 아세타졸라미드) 등의 이뇨제; 디곡신 등의 카르디악 글리코시드; 도부타민 등의 β-아드레날린 작용제; 암리논 및 밀리논 등의 포스포디에스테라제 억제제; 나트륨 채널 차단제 (예, 디소피라미드, 플레카이니드, 리도카인), β-아드레노셉터 차단제 (예, 메토프롤롤, 에소몰롤 및 프로프라놀롤), 칼륨 채널 차단제 (예, 아미오다론 및 소탈롤), 칼슘 채널 차단제 (예, 딜타젬 및 베라파밀), 아데노신 및 디곡신 등의 항부정맥 작용제; 이뇨제 (예, 티아지드, 루프 이뇨제 및 칼륨 보존 이뇨제), 베타-차단제 (예, 아테놀롤), ACE 억제제 (예, 로사르탄), 칼슘 채널 차단제 (예, 암로디핀, 니페디핀 및 베라파밀), 알파-차단제 (예, 독사소진, 프라조신 및 테라조신), 또한 클로니딘, 디아족사드 및 히드랄라진 같은 기타 약물 등의 항고혈압 제제; 아브식시맵(abciximab), 아스피린, 클로피드로겔 및 티로피반 등의 혈소판 억제제; 에녹사프린, 헤파린 및 와르파린 등의 항응고제; 알테플라제, 스트렙토키나제 및 우로키나제 등의 혈전용해제; 아미노카프론산, 트라넥사민산 및 비타민 K 등의 지혈제; 에리트로포디에틴, 철, 엽산 및 시아노코발라민 등의 빈혈 치료제; 레피루딘 등의 트롬빈 억제제; 혐기성 미생물, 그램-양성 미생물 및 그램-음성 미생물 중 하나 이상에 대한 활성을 갖는 작용제 등의 항생제; 광역 스펙트럼 (예, 테트라사이클린 및 클로르암페니칼), 협대역 스펙트럼 (예, 이소니아지드) 및 확장 스펙트럼 (예, 암피실린)의 활성을 갖는 항생제; 대사작용 억제 (예, 술포나미드 및 트리메토프림), 세포벽 합성 억제 (예, β-락탐 및 반코마이신), 단백질 합성 억제 (예, 테라사이클린, 아미노글리코시드, 마크롤리드, 클린다마이신 및 클로르암페니콜), 또한 핵산 기능 및 합성 억제 (예, 플루오로퀴놀론 및 리팜피신) 기능을 가진 항생제; 결핵 및 나병 치료제 등의 항미코박테리아 작용제; 암포테리신 B, 플루코나졸, 플루사이토신, 이트라코노졸, 케토코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 그리세오풀빈, 미코나졸 및 나이스타틴 등의 항진균제; 클로로퀸, 메트로니다졸, 메플로퀸, 피리메타민, 퀴나크린 및 퀴니딘 등의 항원충제; 프라지쿠안텔 및 메벤다졸 등의 구충제; 호흡기 감염증 치료제 (예, 아만타딘, 리바비린 및 리만타딘), 헤르페스 및 사이토-메갈로바이러스 감염증 치료제 (예, 아사이클로비르, 시도포비르, 펜시클로비르, 팜시클로비르, 강시클로비르 및 비다라빈), 인간 면역결핍 바이러스 감염증 치료제 (예, 아바카비르, 아데포비르, 아핌레나비르, 델라비르딘, 디다노신, 스타부딘, 잘시타빈 및 지도부딘), 또한 간염, 백혈병 및 카포시 육종 치료제 (예, 인터페론) 등의 항바이러스제; 대사길항제 (예, 사이타라빈, 플루다라빈, 5-플루오로우라실, 6-메르캅토푸린, 메토트렉사이트 및 6-티오구아닌), 항생제 (예, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노루비신 및 플리카마이신), 알킬화제 (예, 카르무스틴, 로무스틴, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 스트렙토조토신 및 메클로레타민), 미세관 억제제 (예, 나벨빈, 파클리탁셀, 빈블라스틴 및 빈크리스틴), 스테로이드 호르몬 및 그의 길항제 (예, 아미노글루테티미드, 에스트로겐, 플루타미드, 고세렐린, 류프롤리드, 프레드니손 및 타목시펜), 또한 아스파라기나제, 시스플라틴, 카르보플라틴, 에토포시드, 인터페론 및 프로카르바진 같은 기타 제제 등의 항암제; 비스테로이드성 항염증약물 (예, 아스피린, 디클로페낙, 이부프로펜, 나프록센, 술린닥, 피록시캄, 페릴부타존, 톨메틴, 인도메타신 및 케토프로펜), 시클로옥세게나제 2 억제제 (예, 셀레콕시브 및 로페콕시브), 항관절염제 (예, 클로로퀸, 황금염, 메토트렉사이트 및 D-페니실라민), 및 위장 치료제 (예, 알로푸리놀, 콜키신, 프로베네시드 및 술핀피라존) 등의 항염증제; 오타코이드 및 프로스타글란딘 (예, 카르보포스ㅌ, 미소프로스톨 및 디노프로스트), H1 항히스타민제 (예, 클라이클리진, 메클리진, 디멘하이드리네이트, 디펜하이드라민, 펙소페나딘, 세티리진 및 로라타딘), H2 항히스타민제 (예, 시메티딘, 파모티딘, 니자타딘 및 라니티딘) 같은 오타코이드 길항제, 또한 편두통 치료제 (예, β-차단제, 디히드로에르고타민, 에르고타민, 메티세르기드 및 수마트립탄) 등의 작용제; 베타-아드레날린 작용제, 코르티코스테로이드, 프로필락틱 항염증제 (예, 크로몰린 및 네도크로밀) 및 콜린성 길항제 (예, 이프라트로퓸) 등의 천식 약제; 류코트리엔의 형성 또는 그의 기능을 목표로 하는 작용제 (예, 몽테루카스트, 질레우톤 및 자피르루카스트) 같이 호흡계에 효과적인 작용제; 항히스타민, 알파-아드레날린 작용제, 코르티코스테로이드 및, 크로몰린 같은 프로필락틱 항염증제 등의 알러지성 비염 약제; 기관지확장제 (예, 베타-아드레날린성 작용제 및 콜린성 길항제, 테오필린 같은 크산틴-옥시다제 억제제), 및 글루코코르티코이드 등의 만성 폐쇄성 폐질환 약제; 스테로이드 호르몬, 또한 에스트로겐 (예, 에스트라디올, 메스트라놀 및 퀴네스트롤), 선택적 에스트로겐 조절제 (예, 랄록시펜), 프로게스틴 (예, 히드록시프로게스테론, 노르게스트렐, 노레틴드론 및 메드록시프로게스테론), 항프로게스틴제 (예, 미페프리스톤), 안드로겐 (예, 다나졸, 난드롤론, 스타노졸롤, 테스토스테론, 테스토스테론 사이피오네이트 및 플루옥시메스테론), 항안드로겐제 (예, 사이프로테론, 피나스테리드 및 플루타미드), 코르티코스테로이드 (예, 베클로메타손, 코르티손, 덱사메타손, 플루드로코르티손, 프레드니솔론 및 트리암시놀론), 또한 아드레노코르티코이드 생합성 억제제 (예, 아미노글루테티미드, 케토코나졸, 메티라폰, 미페프리스톤 및 스피로놀락톤) 등의 스테로이드 호르몬 길항제; 비포스포네이트 (예, 알렌드로네이트, 파미드로네이트 및 리세드로네이드), 칼시토닌, 칼슘 및 에스트로겐 등의 골다공증 치료제; 리파제 억제제 (예, 올리스탯), 항비만 펩티드 (예, 성장 호르몬 및 그의 단편) 및 교감신경 흥분제 등의 비만 치료제; 양성자 펌프 억제제 (예, 오메프라졸 및 란소프라졸), 항생제, 프로스타글란딘 (예, 미소프로스톨) 및 H2 항히스타민제 (예, 라니티딘) 등의 위궤양 및 염증 치료제; 항체 약제; 펩티드, 단백질, 또한 핵산, 올리고누클레오티드, 항감지성 약제, 효소, 사이토킨 (예, 종양 괴사 인자), 사이토킨 유사체, 사이토킨 작용제, 사이토킨 길항제, 호르몬 (예, 칼시토닌 및 파라티로이드 호르몬), 호르몬 단편 (예, 테리파라티드), 호르몬 유사체 (예, 성장 호르몬 작용제, 옥트레오티드 같은 성장 호르몬 길항제, 류프롤리드 같은 고나도트로핀 방출 호르몬 유사체), 인슐린, 인슐린 단편, 인슐린 유사체 (예, 재조합 인간 인슐린 유사체, 리스프로, 글라긴, 아스파트 및 데테미르), 글루카곤-유사 펩티드, 글루카곤-유사-펩티드 단편, 글루카곤-유사 펩티드 유사체 (예, 엑세나티드), 면역글로부린, 항체, 백신, 유전자 치료제, 당단백질, 에리트로포이에틴, 엔푸비르티드, 에티피바티드 등의 폴리펩티드 약제; 직접 또는 간접적인 작용제, 길항제, 조정제, 자극제 또는, 자연 호르몬, 단백질, 펩티드, 폴리펩티드, 핵산 및 올리고누클레오티드인 호르몬, 단백질, 펩티드, 폴리펩티드, 핵산 및 올리고누클레오티드 치료제; 합성, 재조합 또는 자연 산물의 화학적 변형에 의해 제조되는 소분자 및 대분자형 치료 단백질, 펩티드, 폴리펩티드, 핵산 및 올리고누클레오티드; 합성 또는 자연 발생의 소분자 및 대분자형 치료 단백질, 펩티드, 폴리펩티드, 핵산 및 올리고누클레오티드; 성장 인자, 호르몬, 사이토킨 및 케모킨 등의 소분자형 치료 펩티드; 자연 단백질, 펩티드, 폴리펩티드, 올리고누클레오티드 및 핵산의 유사체, 단편 및 변형체와 그의 유사 화합물 (예, 에리트로포이에틴의 변형체인 헤마티드, 및 소마토스타틴의 유사체인 옥트레오티드); 알러지/천식, 관절염, 종양, 당뇨, 성장장애, 심장질환, 염증, 면역질환, 대머리, 통증, 안과질환, 간질, 부인과 질환, CNS 질환, 바이러스 감염, 박테리아 감염, GI 질환, 비만 및 혈액 질환 등의 인간 및 동물 질환의 치료 또는 예방을 위한 호르몬, 단백질, 펩티드, 폴리펩티드, 올리고누클레오티드 및 핵산; α-비사볼롤, 에우게놀, 실리빈, 소이 이소플라본, 식물성 스테롤 및, 아우쿠빈이나 카탈폴 같은 이리도이드 글리코시드 등의 식물성 화학물질; 아르니카 샤미소니스(Arnica chamissonis)에서 추출된 셰도구아이아놀리드 등의 세스퀴테르펜 락톤류; 로즈마린산 및 로즈마놀 등의 테르펜; 살리신, 살리게닌 및 살리시클릭산 같은 살리실산염 등의 페놀형 글리코시드; 탁사스테롤, α-락투세롤, 이소락투세롤 및 타락사코시드 등의 트리테르펜; 아르부틴 등의 히드로퀴논 유도체; 진제롤 및 샤가올 등의 페닐알카논; 하이페르신; HMGCoA 환원효소 억제제 (예, 심바스타틴, 아토르바스타틴 및 프라바스타틴), 피브레이트 (예, 클로피레이트 및 겜피브로질), 니악틴, 프로부콜, 콜레스테롤 흡수 억제제 (예, 에제티미베), HDL 콜레스테롤 증강제 (예, 토르세트라핍) 등의 항이상지질혈증 작용제; 트리글리세리드 환원제 (예, 피브레이트), V-보호제 (예, AGI-1067), 인간 아포지질단백질 (예, ETC-216); 크산토후몰, 루풀론, 후물론 및 2-메틸부트-3-엔-2-올 등의 아실플로로글루시드; 건강 보조제, 코엔자임 Q나 레티놀(비타민 A) 같은 비타민, 영양제, 호르몬 생성을 위한 전구물질 분자, 또한 엘라스틴, 콜라겐 및 인슐린 같은 단백질, 아미노산, 포도씨 추출물, 에페드린, DHEA, 이소플라본 및 파이토스테롤 같은 식물 추출물 등의 영양 약리제; 또한, 예를 들어, 엘라스틴 및 콜라겐 같은 노화방지제나 주름방지제 등의 화장제, 레티놀 및 코엔자임 Q 같은 항산화제, 레티놀산, 오메가-3-지방산, 글루코사민, 감마-토코페릴 및 감마-토코페릴 인산염 유도체 등을 포함한다.
상기 약제들의 약제학적으로 수용가능한 염류 및 유도체 역시 본 발명의 범위에 속하는 것으로 본다.
생물학적 활성 화합물의 함량은 바람직하게는 최고 5%, 더 바람직하게는 0.5 내지 3%, 가장 바람직하게는 0.5 내지 2% 이다.
소포체
사용되는 소포체는 50 내지 10,000nm, 더 바람직하게는 100 내지 500nm, 가장 바람직하게는 300 내지 500nm 의 직경 크기를 갖는다.
생물학적 활성 화합물은 적어도 부분적으로 상기 소포체에 함입될 수 있다.
투여 방식
제형은 비경구형, 경장형, 경구형, 국소형, 경피형, 안과형, 직장내, 질내, 비강내 및 폐강내 투여 방식에 적절한 것들을 포함한다. 상기 제형은 액체, 용액, 현탁액, 크림, 연고, 로션, 겔, 분말, 에어로졸, 패치, 장용피 태블릿, 캡슐, 좌제, 페서리나 탐폰 형태 등을 취할 수 있고, Reminton JP. (Science and Practice of Pharmacy, ed. Ar Gennaro, 20th edition, Lippincott, Williams and Wilkins Baltimore, Md. (2000))에 개시된 바와 같이 당해 의약 분야에서 널리 공지된 방법에 따라 조제할 수 있다. 이들 방법은 생물학적 활성 화합물을 담체와 배합하는 단계 및, 필요시 후속으로 이 배합된 제형을 원하는 산물로 성형하는 단계를 포함한다.
제형은 투약 형태, 제형물 또는 적절한 전달 장치나 종래의 무독성 약제학적 수용가능한 담체 및 보조제를 함유하는 이식물을 통해 (정맥내, 근육내, 피하 등에) 주사, 주입 또는 이식함으로써 비경구 투여할 수 있다.
비경구 용도의 제형은 단위 투약 형태 (예, 단일 투약용 앰플), 수개의 투약물을 함유하는 유리 약병에 담을 수 있으며 이 병에 적절한 보존제를 추가할 수 있다. 제형은 용액, 현탁액, 유액, 주입 장치 또는 이식용 전달 장치 등의 형태를 취할 수 있으며 또는 추후 사용 직전에 물 또는 적절한 비히클을 가하여 재구성할 무수 분말이 될 수도 있다. 생물학적 활성 화합물 이외에, 상기 제형은 적절한 비경구적으로 수용가능한 담체 및/또는 부형제를 포함하기도 한다. 생물학적 활성 화합물은 소구체, 마이크로캡슐, 나노입자, 리포좀 등에 함입시켜 방출 속도를 제어하기도 한다. 또한 제형에는 현탁제, 가용화제, 안정화제, pH 조정제 및/또는 분산제를 포함할 수 있다.
상기한 바와 같이, 제형은 멸균 주사에 적합한 형태이다. 이러한 제형을 조제하기 위해, 생물학적 활성 화합물을 비경구적 수용가능한 액상 비히클에 용해 또는 현탁한다. 수용가능한 비히클 및 용매 중에서 특히, 물, 적정량의 염산, 수산화나트륨 또는 적절한 완충액을 가하여 pH 값을 조정한 물, 1,3-부탄디올, 링거액, 염화나트륨 등장액 등이 이용된다. 수성 제형은 또한 하나 이상의 보존제 (예, 메틸, 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트)를 함유하기도 한다. 화합물 중 하나가 물에 대한 가용성이 낮을 경우, 용해 개선제 혹은 가용화제를 추가할 수 있거나 또는 용매가 10 내지 60중량%의 프로필렌 또는 글리콜 등을 포함할 수 있다.
방출 조절된 비경구 조성물은 수성 현탁액, 소구체, 마이크로캡슐, 오일 용액, 오일 현탁액 또는 유화액 형태이다. 또는, 생물학적 활성 화합물은 생체적합성 담체, 리포좀, 나노입자, 이식물 또는 주입 장치에 함입될 수 있다.
소구체 및/또는 마이크로캡슐 조제에 이용되는 물질은 폴리글락틴, 폴리-(이소부틸 시아노아크릴레이트), 폴리(2-히드록시에틸-L-글루탐닌) 및 폴리(락트산) 같은 생분해성/생체부식성 고분자를 예로 들 수 있다.
방출 제어된 비경구 제형을 구성할 때 이용되는 생체적합성 담체는 탄수화물 (예, 덱스트란), 단백질 (예, 알부민), 지질단백질 또는 항체 등이다.
이식물에 이용되는 물질은 비-생분해성 (예, 폴리디메틸 실록산) 혹은 생분해성 (예, 폴리(카프로락톤), 폴리(락트산), 폴리(글리콜산) 또는 폴리(오르토 에스테르))일 수 있다.
경구 투여용으로 적합한 제형은 각각 예정량의 생물학적 활성 화합물을 함유하는 캡슐, 카세(cachet) 또는 태블릿 같은 개별 단위체; 분말이나 입상체; 용액, 현탁액 또는 에멀젼 형태로 조제되는 것이 편리하다. 생물학적 활성 화합물은 또한 알약, 연약 또는 페이스트 형태로 조제할 수도 있다. 경구 투여용 태블릿 및 캡슐은 종래의 부형제, 예를 들어, 결합제, 충진제, 활제, 붕해제 또는 습윤제를 함유할 수 있다. 태블릿은 종래의 공지 방법에 따라 피복 처리되기도 한다. 경구용 액상 조제물은 예를 들어, 수성 또는 유성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽이나 물약 형태이거나 또는 사용 직전에 물이나 기타 적절한 비히클을 가하여 재구성할 무수물 형태일 수도 있다. 액상 조제물은 현탁제, 유화제, 부식성 오일을 포함할 수 있는 비수성 비히클, 보존제 등의 종래의 첨가제를 함유할 수도 있다.
경피적 국소 투여에 있어서, 생물학적 활성 화합물은 연고, 크림 또는 로션이나 경피형 패치로 제형화 할 수 있다. 연고 및 크림은 예를 들어, 적절한 농후제 및/또는 겔화제를 첨가하면서 수성 또는 유성 베이스를 이용하여 제형화한다. 로션은 수성 또는 유성 베이스로 제형화 할 수 있으며, 통상 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁제, 농후제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
구강을 통한 국소 투여용 제형은 향료 베이스, 대체로 자당과 아카시아검 또는 트라가칸스검에 활성 성분을 함유하는 약용 드롭스; 젤라틴 또는 자당 및 아카시아검 같은 불활성 베이스에 활성 성분을 함유하는 정제; 및 적절한 액상 담체에 활성 성분을 함유하는 구강 세정제 등을 포함한다.
직장내 투여에 적절한 제형은 좌약 형태다. 적절한 부형제는 코코아버터 및 당해 분야에서 통상적으로 이용되는 기타 물질을 포함한다. 이러한 좌약은 생물학적 활성 화합물을 연화되거나 용융된 담체와 혼합한 후 냉각 및 성형 처리하여 형성하는 것이 바람직하다.
질내 투여에 적절한 제형은 파세리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 발포제나 스프레이 등의 형태로서, 당해 분야에 공지된 적절한 부형제를 생물학적 활성 화합물과 함께 함유한다.
비강 또는 폐강내 투여에 있어서, 상기 제형은 용액이나 현탁액 또는 무수 분말 형태로 투여될 수 있다.
용액 및 현탁액은 일반적으로 수성(예를 들어, 멸균 또는 발열체 제거수)이며, 생리학적 수용가능한 공용매 (예를 들어, 에탄올, 프로필렌글리콜 또는 PEG400 같은 폴리에틸렌글리콜)를 이용하여 조제할 수 있다.
이러한 용액 또는 현탁액은 추가로 다른 부형제, 예를 들어, 보존제 (염화 벤즈알코늄), 가용화제 또는 폴리소르베이트 같은 계면활성제 (예, 트윈 80, 스판 80, 염화 벤즈알코늄), 완충제, 등장도 조정제 (예, 염화나트륨), 흡수율 개선제 및 점도 향상제 등을 함유할 수 있다. 현탁액은 또한 현탁제 (예를 들어, 미세결정성 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트늄)를 더 함유할 수 있다.
용액이나 현탁액은 종래의 수단, 예를 들어, 드로퍼, 피펫 혹은 스프레이 등을 이용하여 직접 비강에 주입할 수 있다. 제형은 단일 혹은 다중 투약 형태로 제공된다. 후자의 경우, 투약량을 적절히 계량할 수 있는 수단이 필요하다. 드로퍼나 피펫을 사용할 경우, 적절한 예정량(부피)의 용액이나 현탁액을 투여함으로써 투약량을 규정할 수 있다. 스프레이의 경우는 예를 들어, 스프레이 펌프의 분무량을 계량함으로써 이를 달성할 수 있다.
호흡기관의 투여는 에어로졸 제형을 이용하여 달성하며, 이 제형은 생물학적 활성 화합물이 적절한 추진제 즉 클로로플루오로메탄 (CFC), 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄 또는 디클로로테트라플루오로에탄이나, 이산화탄소 또는 기타의 적절한 기체와 함께 가압 팩에 넣어 제공된다. 에어로졸은 또한 레시틴 같은 계면활성제를 함유하면 편리하다. 약제의 투약량은 계량 밸브로 조절한다.
또는 상기 생물학적 활성 화합물을 무수 분말, 예를 들어, 락토스, 전분 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스와 폴리비닐피롤리딘(PVP) 같은 전분 유도체 등의 적절한 분말 기재에 상기 화합물을 가한 분말 혼합물 형태로 제공되기도 한다. 분말 담체는 비강 속에서 겔을 형성하는 것이 바람직하다. 분말 조성물을 단위 투약 형태 즉, 젤라틴 캡슐이나 카트리지 또는, 함유된 분말을 디스칼러(글락소스미스클라인의 상표)나 계량 투약형 에어로졸 흡입기 같은 흡입기를 이용하여 투여할 수 있는 발포팩 형태로 조제할 수 있다.
기타의 부형제
당해 분야의 전문가라면 본 발명의 제형에 다른 부형제를 첨가할 수 있음을 이해할 것이다. 이러한 다른 부형제의 선택은 생물학적 활성 화합물의 특성 및 투여 형태에 따라 달라진다. 기타의 부형제는 예를 들어, 용매, 농후제 또는 겔화제, 계면활성제, 완충제, 연화제, 감미제, 붕해제, 향미제, 착색제, 보존제, 향료, 전해질, 막형성 고분자 등을 포함한다. 적절한 감미제는 자당, 락토오스, 글루코스, 아스파탐이나 사카린을 포함한다. 적절한 붕해제는 콘스타치, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 크산탄검, 벤토나이트, 알긴산 또는 한천 등을 포함한다. 적절한 향미제는 페퍼민트 오일, 동록유(wintergreen), 체리, 오렌지 또는 라즈베리 향료 등을 포함한다. 적절한 보존제는 나트륨, 벤조에이트, 비타민 E, 알파 토코페릴, 아스코르빈산, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤 또는 아황산수소나트륨 등을 포함한다.
본 발명의 제형을 위한 일반적인 부형제는 카르복시비닐 폴리머인 카르보머 (카르보폴) 같은 겔화제, 메틸파라벤, 부틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤 및 벤조산나트륨 같은 보존제, 및 수산화나트륨 같은 완충제를 포함한다. 부형제의 함량은 최고 5% 이다.
담체 또는 제형의 조제 방법
담체 조제 방법은 전자전달제 인산염 유도체 또는 그 착염을 알코올과 배합한 후 물을 첨가하는 단계를 포함한다. 따라서 제형은 상기 담체의 조제 과정 중 임의의 단계에서 담체에 생물학적 활성 화합물을 첨가함으로써 조제된다.
일반적으로 알코올을 55℃ 이상의 온도로 가열하고 전자전달제 인산염 유도체를 상기 알코올에 용해한다. 생물학적 활성 화합물이 알코올에 가용성일 경우, 전자전달제 인산염 유도체 및 알코올을 배합할 때 상기 화합물을 첨가한 다음 제형의 잔량을 물로 채운다.
겔화제, 보존제 및 완충제 같은 기타의 부형제를 상기 과정 중 임의의 단계에서 첨가하며 대개는 물을 첨가한 뒤에 추가한다.
담체와 제형의 구성분들은 적절한 공지의 혼합 기술, 예를 들면, 흔들기나 소용돌이 교반을 통해 배합한다.
본 발명의 실시예를 다음의 도면을 참조하여 더욱 상세히 기술한다.
도 1 은 래트 혈장 내의 평균 PTH 농도를 도시하는 그래프이고;
도 2 는 경피성 TPM-I125-인슐린의 국소 투여에 따른 래트 기관 내의 방사능 분포를 도시하는 그래프이고;
도 3 은 래트 혈청 내 인슐린 농도를 도시하는 그래프이고; 및
도 4 는 경피성 인슐린 (Lispro)으로 처리한 후의 글루드 글루코스 농도 내의 평균 변화율을 도시하는 그래프이다.
본 발명의 다양한 측면 또는 구현예를 다음의 비제한적인 실시예를 참조하여 상세히 기술한다.
실시예 1
이 실시예에서는 본 발명에 따른 제형을 이용하여 인간 파라티로이드 호르몬 (단편 1 내지 34)의 경피 흡수율을 조사한다.
재료와 방법
시험 제형을 다음과 같이 조제했다. 백분율은 모두 중량 백분율이다.
성분 TPM-01/PTH TPM-02/PTH
PTH - (1 내지 34) (아메리칸 펩티드, USA) 0.1% 0.1%
TP:T2P 상대비가 2:1 인 산형태의 포스포릴화된 토코페릴 혼합물(TPM). TP 는 α-토코페릴의 모노포스페이트 에스테르이며 T2P 는 디-토코페릴 포스페이트이다. 1% 1%
에탄올 - 20%
카르보폴 0.4% 0.75%
메틸 파라벤 0.1% 0.1%
물 100%의 잔량 100%의 잔량
TPM-02/PTH 제형은 우유처럼 보이는 콜로이드성 현탁액이었다. 이것은 소포체가 형성되었음을 가리킨다.
처리
스프라그-다울리 래트 (생후 10 내지 12주의 수컷)를 치료군으로 임의 할당하고(제1군 및 제2군, n=6), 각각 개별 상자에 넣어 다른 놈들이 등에 바른 제형을 핥지 못하게 했다.
처리군:
제1군 - 100mg TPM-01/PTH/200g 체중, 일일 2회 24시간 동안 실시
제2군 - 100mg TPM-02/PTM/200g 체중, 일일 2회 24시간 동안 실시
래트를 마취시키고 체중을 잰 뒤 경부의 바로 밑부분 약 5 x 4cm 의 면적의 털을 깎았다. 래트는 마취 상태에서 꼬리로부터 채혈하였고 혈장을 수거하여 처리 개시전 PTH 농도를 측정했다. 다음날 일찍, 각 래트에 대한 제형의 적정 투약량을 계량하여 장갑낀 손가락으로 피부에 비벼 발랐다. 제형을 제1군 및 제2군에 대해 일일 2회씩(아침 및 저녁) 24시간 동안 도포했다. 처리기간 종료후 래트를 CO2 질식사시키고 심장 천공으로 채혈했다.
혈장의 PTH 분석 결과: 수거된 혈액으로부터 혈장을 원심분리하여 분석 전까지 -20℃에서 보관했다. 래트의 혈장내 PTH 농도를 제조회사의 지시설명서에 따라 인간 생체활성 PTH 1-34 ELISA 키트 (이뮤노토픽스사, USA)로 분석했다.
결과
혈장에서 검출한 평균 PTH 농도를 도 1에 요약하여 도시한다.
TPM-01/PTH의 일일 2회 도포시 24시간 후 혈정내 PTH 함량이 크게 증가했다 (p<0.05*). 혈장내 평균 PTH 농도는 무처리 래트에서의 기저 농도에 비해 685pg/ml 증가했다. 이 증가치는 총 투약량의 4.5% 에 해당한다.
TPM-02/PTH의 일일 2회 도포시 24시간 후 혈정내 PTH 함량이 크게 증가했다 (p<0.05*). 이 증가치 (1185pg/ml)는 총 투약량의 7.7%에 해당하며 또한 TPM- 01/PTH 제형보다 70% 향상된 값이다.
* 스튜던트 t-시험 결과
TPM-02/PTH의 경피 처리시 래트의 혈장내 PTH 농도가 증가했으며 이는 TPM이 24시간 동안 피부를 통해 PTH-(1-34)를 흡수시키고, 무처리 대조군과 비교시 혈장내 순환 PTH 농도를 크게 증가시킬 수 있다는 사실을 입증한다. 72시간 후에는 혈장내 PTH 농도가 기저 농도로 복귀하였다.
연구 결과, 후속으로 치료량 (25㎍/kg 체중)을 피하 주사하면 래트 혈장내 PTH 농도는 주사후 40 내지 60분 내에 정점에 달하고, 4시간 내에 완전히 원상태로 복귀하는 것을 확인하였다. 국소 도포이긴 하나 연구대상의 래트에겐 충분한 양 (500㎍/kg 체중)을 제공했다. PTH의 빠른 복귀는 초기 도포후 24시간 지속되는 PTH 농도가 래트에 가해진 총 투약량에 대해 그 비율이 낮기 때문이다. 따라서 TPM 제형의 국소 도포시의 유효량은 24시간후 측정된 PTH 농도보다 훨씬 클 것이다.
결론
TPM-01 및 TPM-02 제형은 모두 PTH 전달에 효과적이었으나, 순환계에서 TPM-02/PTH는 TPM-01/PTH 보다 PTH 전달율이 70% 더 높았다. 본 발명에 따른 제형은 피부를 통한 순환기 계통으로의 전달 작용에 있어 훨씬 효과적이다.
실시예 2
이 실시예는 본 발명에 따른 제형에 후속 사용될 100ml의 코엔자임 Q (CoQ)/토코페릴 인산염 혼합 제형의 제조에 대해 설명한다. 최종 제형은 0.5% CoQ, 1% 에탄올, 1% 카르보폴, 0.1% 메틸파라벤 및 나머지로서 MilliQ 를 함유한다.
장치 및 재료
에탄올 (AR 등급)
MilliQ 워터
코엔자임 Q (Kaneka)
토코페릴 포스페이트(TP) 및 디-토코페릴 포스페이트(T2P)를 2:1 비율 (중량비)로 함유한 토코페릴 인산염 혼합물(TPM) (Phosphagenics Ltd)
카르보머 934P USP 파우더 (Croda Surfactants Ltd)
메틸파라벤 BP 파우더 (Bronson & Jacobs)
1M 수산화나트륨 (NaOH)
잔량 (Mettler AE 240)
팰컨 튜브
100ml 플라스틱 시료 용기
수조 70℃
다단 와류 발생기 (Multi-Vortex)
방법
1. 0.5g 의 CoQ 를 정확하게 계량하여 50ml 팰컨 튜브에 넣었다.
2. 1g 의 TPM 을 정확하게 계량하여 동일한 팰컨 튜브에 넣었다.
3. 10g (ml 단위 아님)의 에탄올을 계량하여 상기 튜브에 넣은 후 마개를 꼭 닫고 혼합했다.
4. 70℃의 수조에 넣어 가열해서 구성분들의 용해/용융을 도왔다. CoQ 및 TPM 이 완전히 용해될 때까지 수분 간격으로 손으로 흔들었다. 필요할 때까지 가열했다. 이 농도에서 CoQ 를 냉각하여 에탄올로부터 침전시켰다.
5. 80ml 의 MilliQ 워터를 계량하여 100ml 의 시료 용기에 넣었다. 마개를 꼭 닫고 수조에 담아 5분간 유지시켜 물이 따뜻해지게 했다.
6. 상기 가열된 CoQ/TPM/에탄올 용액을 상기 MilliQ 워터에 직접 부었다.
7. 즉시 마개를 닫고 손으로 강하게 흔들어 구성분들을 섞었다. 불투명한 황색의 제형이 나타났다. 5분간 와류 교반했다.
8. 1g 의 카르보폴 및 100mg 의 메틸파라벤을 정확히 계량하여 웨이 보트(weigh boat)에 담았다. 이것을 천천히 CoQ/TPM 용액에 가하고, 첨가 및 후속 첨가 사이마다 강하게 와류 교반했다. 시료를 70℃의 수조 내에서 단시간 가열하여 시료가 완전히 용해되도록 했다.
9. 카르보폴/메틸파라벤을 모두 첨가한 뒤 구성분들이 균일한 농도에 도달할 때까지 와류 교반했다. 그러나 이 단계에서는 아직 겔이 형성되지 않았다.
10. 3ml 의 1M NaOH 를 가한 뒤 마개를 닫고 강하게 흔들었다.
11. 제형이 겔을 형성하지 않았을 경우 pH값을 점검했다. 카르보폴은 pH7 내지 8 에서 이상적인 겔을 형성한다.
12. 원하는 농도의 겔이 형성될 때까지 상기 단계 10 및 11을 반복했다.
13. 필요시 MilliQ 워터를 가하여 100g 으로 만들었다.
14. 추가로 5분간 와류 교반했다.
15. 포일로 용기를 싸서 CoQ 의 광분해를 방지했다.
16. 다음날, 용해되지 않고 남아있는 카르보폴 덩어리는 제형으로부터 물을 흡수하여 투명한 겔 주머니를 형성했다. 제형의 농도가 균일해졌다고 판단될 때까지 강하게 흔들었다.
조제된 제형은 우유같은 콜로이드형 현탁액이었다. 이는 소포체가 형성되었음을 입증했다.
실시예 3
이 실시예에서는 본 발명에 따른 제형을 이용하여 코엔자임 Q10 (CoQ10)의 경피 흡수율을 조사한다.
장치 및 재료
에탄올 (AR 등급)
MilliQ 워터 (수돗물 공급)
토코페릴 포스페이트(TP) 및 디-토코페릴 포스페이트(T2P)를 2:1 비율 (중량비)로 함유한 토코페릴 인산염 혼합물(TPM) (Phosphagenics Ltd)
코엔자임 Q (CoQ) (Kaneka, Japan)
니베아 비사지
Figure 112007089937052-PCT00002
노화방지 Q10 데이 케어 (Beiersdorf)
카르보머 934P USP 파우더 (Croda Surfactants Ltd)
메틸파라벤 BP 파우더 (Bronson & Jacobs)
1M 수산화나트륨 (NaOH)
잔량 (Mettler AE 240)
팰컨 튜브
100ml 플라스틱 시료 용기
수조 55℃
다단 와류 발생기 (Multi-Vortex)
시험 제형
CoQ 대조군: CoQ 대조군 제형을 TPM 결핍시 피부에 침투할 수 있는 CoQ10 의 양을 평가하는데 이용했다. 함량: 0.5% CoQ10 (Kaneka, Japan), 10% 에탄올, 1% 카르보폴, 0.1% 메틸파라벤 및 총 100% 중 잔량의 물.
0.5g의 CoQ10 을 계량하여 50ml 팰컨 튜브에 넣었다. 10g의 에탄올을 벤치텁 천칭을 이용하여 첨가했다. 마개를 꼭 닫고 혼합했다. 55℃의 수조를 가열하여 CoQ의 용해/용융을 도왔다. 필요할 때까지 가열했다. 이 농도에서 CoQ 를 냉각하여 에탄올로부터 침전시켰다. 80ml 의 MilliQ 워터를 계량하여 100ml 의 시료 용기에 넣었다. 상기 가열된 TPM/에탄올 용액을 물에 직접 부었다. 즉시 마개를 닫고 손으로 강하게 흔들어 구성분들을 섞었다. 5분간 와류 교반했다. 1g 의 카르보폴 및 100mg 의 메틸파라벤을 정확히 계량하여 웨이 보트에 담았다. 이것을 제형에 붓고 농도가 균일해질 때까지 와류 교반했으나 이 단계에서는 아직 겔이 형성되지 않았다. 3ml 의 1M NaOH 를 가한 뒤 마개를 닫고 강하게 흔들었다. 제형이 겔을 형성하지 않았을 경우 pH값을 점검했다. 카르보폴은 pH7 내지 8 에서 이상적인 겔을 형성한다. 원하는 농도의 겔이 형성될 때까지 3ml 의 1M NaOH 를 첨가하여 흔들고 검사하는 단계를 반복했다. 필요시 MilliQ 를 가하여 100g 으로 만들었다. 추가로 5분간 와류 교반했다. 포일로 용기를 싸서 CoQ 의 광분해를 방지했다. 다음날, 용해되지 않 고 남아있는 카르보폴 덩어리는 제형으로부터 물을 흡수하여 투명한 겔 주머니를 형성했다. 제형의 농도가 균일해졌다고 판단될 때까지 강하게 흔들었다.
TPM 대조군: TPM 대조군 제형은 내인성 CoQ10 의 농도에 대한 TPM의 영향을 측정하는데 이용했다. 함량: 1% TPM, 10% 에탄올, 1% 카르보폴, 0.1% 메틸파라벤 및 총 100% 중 잔량의 물. CoQ10 는 이 제형에 함유되지 않는다.
1g의 TPM 을 계량하여 50ml 팰컨 튜브에 넣었다. 10g의 에탄올을 벤치텁 천칭을 이용하여 첨가했다. 마개를 꼭 닫고 혼합했다. 55℃의 수조를 가열하여 TPM의 용해/용융을 도왔다. 필요할 때까지 가열했다. 80ml의 물을 계량하여 100ml의 시료 용기에 넣었다. 상기 가열된 CoQ/TPM/에탄올 용액을 상기 MilliQ 워터에 직접 부었다. 즉시 마개를 닫고 손으로 강하게 흔들어 구성분들을 섞었다. 5분간 와류 교반했다. 일부의 CoQ10 이 용액으로부터 출현하여 용기 둘레에 유성 오렌지색 고리를 형성했다. 1g 의 카르보폴 및 100mg 의 메틸파라벤을 정확히 계량하여 웨이 보트에 담았다. 이것을 제형에 붓고 농도가 균일해질 때까지 와류 교반했으나 이 단계에서는 아직까지 겔이 형성되지 않았다. 3ml의 1M NaOH 를 가한 뒤 마개를 닫고 강하게 흔들었다. 제형이 겔을 형성하지 않았을 경우 pH값을 점검했다. 카르보폴은 pH7 내지 8 에서 이상적인 겔을 형성한다. 원하는 농도의 겔이 형성될 때까지 3ml의 1M NaOH 를 첨가하여 흔들고 검사하는 단계를 반복했다. 필요시 물을 가하여 100g 으로 만들었다. 추가로 5분간 와류 교반했다. 포일로 용기를 싸서 CoQ의 광분해를 방지했다. 다음날, 용해되지 않고 남아있는 카르보폴 덩어리는 제형으로부터 물을 흡수하여 투명한 겔 주머니를 형성했다. 제형의 농도가 균일해졌다고 판단될 때까지 강하게 흔들었다.
TPM -02/ CoQ: 본 발명에 따른 TPM-02/CoQ 제형을 상기 실시예 2에서 설명한 바와 같이 조제했다. 함량: 0.5% CoQ10, 1% TPM, 10% 에탄올, 1% 카르보폴, 0.1% 메틸파라벤 및 총 100% 중 잔량의 물.
니베아 비사지
Figure 112007089937052-PCT00003
노화방지 Q10 데이 케어 (Beiersdorf, Germany): 니베아 비사지
Figure 112007089937052-PCT00004
는 피부용 CoQ10의 유효 공급원으로 선전된 얼굴용 시판 크림 제품이다. 정확한 CoQ10 함량은 알 수 없으므로 니베아 비사지
Figure 112007089937052-PCT00005
를 TPM-02/CoQ 와 중량에 대해 비교하였다. 함량: 불명.
처리군
스프라그-다울리 래트 (생후 10 내지 12주의 수컷)를 모나쉬(Monash) 대학의 애니멀 서비스로부터 구입하여 부속 동물농장에서 시험 개시전 최소 5일간 사육하여 길들였다. 동물을 치료군으로 임의 할당하고(n=6), 각각 개별 상자에 넣어 다른 놈들이 등에 바른 제형을 핥지 못하게 했다. 먹이(래트용 실험실 표준 펠릿: Barastoc, 호주)와 물을 무제한 공급했다.
제1군 - 무처리
제2군 - 100mg CoQ 대조군/200g 체중, 일일 2회 24시간 동안 실시
제3군 - 100mg TPM 대조군/200g 체중, 일일 2회 24시간 동안 실시
제4군 - 100mg TPM-02/CoQ/200g 체중, 일일 2회 24시간 동안 실시
제5군 - 100mg 니베아 비사지
Figure 112007089937052-PCT00006
크림/200g 체중, 일일 2회 24시간 동안 실시
제6군 - 100mg CoQ 대조군/200g 체중, 일일 2회 48시간 동안 실시
제7군 - 100mg TPM 대조군/200g 체중, 일일 2회 48시간 동안 실시
제8군 - 100mg TPM-02/PTM/200g 체중, 일일 2회 48시간 동안 실시
제9군 - 100mg 니베아 비사지
Figure 112007089937052-PCT00007
크림/200g 체중, 일일 2회 48시간 동안 실시
래트를 마취시키고 체중을 잰 뒤 경부의 바로 밑부분 약 5 x 4cm 의 면적의 털을 깎았다. 다음날 일찍, 각 래트에 대한 제형의 적정 투약량을 계량한 후 장갑낀 손가락으로 래트의 피부에 상기 제형을 일일 2회씩(아침 및 저녁) 24시간 또는 48시간 동안 비벼 발랐다. 래트가 털을 다듬을 때 닿지 않도록 제형은 등의 피부 부위에 제한 도포했다.
피부 및 혈장내 CoQ10 의 분석: 처리기간 종료시 래트를 CO2 질식사시켰다. 심장 천공으로 제거한 혈액을 헤파린 처리된 수거관에 혈장을 원심분리했다. 털을 깎은 피부 영역을 증류수로 깨끗이 세척하여 흡수되지 않고 남아있을 CoQ10 를 표피로부터 완전히 제거한 뒤 그 면적을 절제했다. Aberg et al.(1992) 에 따른 종래의 방법으로 CoQ 를 추출하여 HPLC 로 정량화 처리했다.(Distribution and redox state of ubiquinones in rats and human tissues. Arch Biochem Biophys 295:230-234 참조).
통계 분석: 수득된 결과를 평균±SD 로 나타낸다. 스튜던트 t-시험을 실시하여 혈장과 피부에서 추출된 CoQ 의 농도에 있어서 처리군 사이에 큰 차이가 있었는지 조사했다.
결과
표 I - 처리후 혈장 및 피부의 평균 CoQ10 농도
처리 혈장내 평균 CoQ10 (ng/ml) 피부내 평균 CoQ10 (㎍/g)
24시간 48시간 24시간 48시간
무처리 27.67±4.97 - 0.24±0.04 -
CoQ 대조군 35.00±6.45 36.33±4.84 0.74±0.20 1.73±0.27
TPM 대조군 33.67±7.06 28.33±5.79 0.32±0.02 0.61±0.12
TPM-02/CoQ 59.33±16.47 42.33±8.80 6.13±0.98 10.59±4.08
니베아 비사지
Figure 112007089937052-PCT00008
 41.33±4.59 29.83±6.18 0.38±0.05 0.62±0.11
혈장
래트의 등에 TPM-02/CoQ 를 일일 2회 도포했을 때 혈장내 CoQ10 함량이 크게 증가했다 (p<0.05) (표 I). TPM-02/CoQ 로 처리한 후의 혈장내 평균 CoQ10 농도는 무처리 대조군에서의 내인성 CoQ10 농도에 비해 114% 증가했다 (p<0.05). 대조적으로, CoQ 및 TPM 대조군은 혈장내 평균 CoQ10 농도를 각각 26% 및 22% 씩 증가시키는 것에 불과했다. 상기 후자의 대조군은 양측 모두 통계적 측면에서 눈에 띄는 증가 효과를 달성하지 못하였다. TPM-02/CoQ 는 TPM이 결핍된 CoQ 대조군 제형과 비교하여 혈장내 CoQ10 농도를 70% 나 대폭 증가시켰으며(p<0.05), 이는 경피적 CoQ10 흡수에 있어서 TPM이 에탄올과 직접적인 연관이 있음을 입증한다.
니베아 비사지
Figure 112007089937052-PCT00009
는 1일간 처리시, 무처리 대조군과 비교하여 혈장내 CoQ10 농도를 49% 증가시켰다. 그러나 니베아 비사지
Figure 112007089937052-PCT00010
에 의해 생성된 혈장내 CoQ10 의 양은 TPM-02/CoQ 처리로 생성된 양보다 훨씬 적었다 (44%, p<0.05).
피부
TPM-02/CoQ 처리시 피부 내의 내인성 CoQ10 농도가 처음 24시간 내에 2454%나 대폭 증가했다 (p<0.05) (표 I). 48시간이 지나자 이 증가율은 내인성 농도의 4312% 까지 상승했다. 대조적으로, CoQ 및 TPM 대조군은 피부내 평균 CoQ10 농도를 처음 24시간 내에 각각 208% 및 33% 씩 증가시켰고, 또한 48시간이 지나면 각각 621% 및 154%로 상승했다. 상승율이 크기는 하지만(p<0.05), TPM 대조군 처리에 따른 상기 증가폭은 그다지 주목을 끌지 못한다. TPM-02/CoQ 는 CoQ 대조군과 비교시, 피부내 평균 CoQ10 농도를 24시간 및 48시간 후에 각각 728% 및 512% 씩 증가시켰다.
니베아 비사지
Figure 112007089937052-PCT00011
와 비교하여, TPM-02/CoQ 로 처리시 24시간 후의 피부내 평균 CoQ10 농도가 크게 증가하였으며 (1513%) (p<0.05) 상기 시판 제품은 피부내 평균 CoQ10 농도의 증가가 다른 대조군 제형에서 측정된 값을 능가할 만큼 현저하지 못하였다.
결론
TPM/에탄올 제형은 CoQ10의 용해도 및 피부를 통한 흡수율을 향상시키고 또한 혈장 및 피부내 CoQ10 농도를 CoQ10의 시판 화장품 원료를 포함한 대조군 제형과 비교시 대폭 상승시켰다. 본 발명에 따른 TPM/에탄올 제형을 이용하여 화합물을 제형화하면, 경구적으로 낮은 생체이용성, 피부 특이성 혹은 소화시 나타나는 부작용 등이 있는 것으로 알려진 분자들의 흡수 및 국소적 응용 측면에서 탁월한 능력을 갖게 된다.
실시예 4
상술한 바와 같은 방법에 따라 인슐린 함유 제형을 조제했다. 제형의 세부 사항은 다음과 같다:
구성분 TPM-02/인슐린
인슐린 60 단위/g 겔
TP:T2P 상대비가 2:1 인 포스포릴화된 토코페릴 혼합물(TPM). TP 는 α-토코페릴의 모노포스페이트 에스테르이며 T2P 는 디-토코페릴 포스페이트이다. 2%
에탄올 30%
카르보머 934 1%
물 100%의 잔량
실시예 5
이 실시예는 TPM 을 사용하여 제형화한 인슐린의 경피 전달성에 대해 조사한다.
제형 구성분 LISPRO, 인간 인슐린 유사체 (EliLilly) 소 인슐린 (Sigma) 3-[125I]이오도티로실 A12) 인슐린, 인간 재조합체 (Amersham Biosciences, Code IM166, Batch B0602) (125I-인슐린) TPM-혼합 α-토코페릴 포스페이트 (TP) 및 디-토코페릴 포스페이트 (T2P; 2:1)
투약제형 구성분 32.5 U LISPRO/kg 체중 10 U 소 인슐린/kg 체중 125I-인슐린(인간 재조합체; 400nCi)/래트 2% TPM 제형
실험예 1 내지 3 동물 모델 사양 실험예 4 동물 모델 스프라그-다울리 래트 성별:수컷 체중범위: 220 내지 450g 나이: 10 내지 12주 돼지
4가지의 실험을 각각 실시하여 국소 투여후 TPM 제형을 이용한 인슐린의 경피 전달을 독립적으로 나타내었다. TPM은 소의 인슐린, 속효성 인슐린 유사체 (LISPRO) 또는 방사능표지 인간 재조합 인슐린으로 제형화 하였다. 혈장내 인슐린 농도 증가, 피하 방사능 검출 또는 혈당 부하(glucose load)후 혈중 글루코스 농도의 감소 등을 관찰하여 경피 전달의 성공 여부를 평가했다.
실험예 1: 혈장내 인슐린 농도 증가
수컷 스프라그-다울리 래트(220-300g)를 실험 전날 가벼운 마취(에테르) 후 등쪽 피부의 털을 깎았다. 넴뷰탈(nembutal)의 투약량을 산정하고 각 래트를 제형으로 처리하기 위해 래트의 무게를 쟀다. 래트에게 하룻밤(약 16시간까지) 먹이 공급을 중단하는 대신 물은 자유 공급했다.
다음날 아침 래트를 마취시키고 이 마취 상태를 실험기간 내내 유지했다. 시험 제형은 2% TPM, 소 인슐린(3U/100㎕; Sigma), 에탄올(30%), 카르보머(1%) 및 나머지로서 물을 함유했다. 래트에 인슐린을 10U/kg 체중의 최종 투약량으로 공급했다. 대조군에는 TPM을 함유하는 대신 인슐린이 결핍된 제형을 제공했다. 대조군(n=2) 및 TPM-인슐린 제형(n=2)을 국소 도포하여 장갑낀 손가락으로 피부에 문질러 발랐다. 투여후 1시간, 2시간, 3시간, 4시간 및 6시간째에 각각의 혈청을 수거했다.
소 인슐린 특이성의 경쟁 방사능 면역분석 (Linco Research Inc.)을 실시하여 혈청 시료에 존재하는 인슐린의 양을 측정했다.
실험예 2: 방사능 탐침자를 이용한 인슐린의 경피 흡수력 검출
상기 실험예 1 에서와 같이 제형의 국소 투여를 위해 스프라그-다울리 래트 (300-450g)를 준비했다. 래트에게 하룻밤(약 16시간까지) 먹이 공급을 중단하는 대신 물은 자유 공급했다.
방사능표지(125I-인슐린, Amersham Biosciences)를 함유한 인간 재조합 인슐 린을, 2% TPM, 30% 에탄올, 1% 카르보머 및 물로 제형화하여 겔(TPM-125I-인슐린)을 형성했다. TPM-125I-인슐린을 래트당 최고 400nCi 의 투약량으로 국소 도포했다 (n=4)(상기 참조). 대조군 래트(n=5)에겐 TPM 무함유의 제형을 공급함으로써, 경피 흡수시 TPM의 역할을 조사했다. 도포후 래트를 각각의 우리에 넣어 먹이와 물을 자유 공급했다. 5시간 후, 래트를 희생시켜 각 기관들을 절제한 후 이들의 무게를 재어 신틸레이션 유리병에 담아 각 기관에서의 방사능 총량을 측정했다. 피부는 세척하여 피부 표면에 흡수되지 않고 남아있는 I125-인슐린을 제거했다.
실험예 3: 경피형 인슐린을 이용한 혈중 글루코스 농도의 저하
상기 실험예 1에서와 같이 제형의 국소 투여를 위해 스프라그-다울리 래트 (220-300g)를 준비했다. 래트에게 하룻밤(약 16시간까지) 먹이 공급을 중단하는 대신 물은 자유 공급했다.
속효성 인간 인슐린 유사체, LISPRO (EliLilly)를, 2% TPM, 30% 에탄올, 1% 카르보머 및 물로 제형화하여 겔(TPM-LISPRO)을 형성했다. 순환계에 유입될 LISPRO 시간을 확보하기 위해 혈당 부하 30분 전에 처리군(n=15)에게 TPM-LISPRO (32.5U LISPRO/kg 체중의 투약량)을 국소 도포했다. 대조군(n=15)에겐 LISPRO 무함유의 제형을 공급했다. 글루코스(30% w/v)를 2g/kg 체중 (2ml/300g 래트)의 투약량으로 IP 주사했다.
래트를 실험 내내 마취 상태 (넴뷰탈)로 유지하고 혈중 글루코스 농도는 메디센스 옵티움 블러드 글루코스 모니터(Abbott)를 이용하여 꼬리에서 측정했다. 혈 중 글루코스 농도는 혈당 부하 5분 후에 측정했고 그 뒤 또다시 5분 후에 측정했다. 혈중 글루코스 농도를 2 내지 2.5 시간 동안 매 10분마다 측정했다. 혈당 부하 직전에 측정된 혈중 글루코스 농도를 모든 후속값으로부터 제하여 실험중 각 래트의 혈중 글루코스 농도 변화를 측정했다. 혈중 글루코스 농도의 평균 변화율은 각 시점에서 산출하였고 이를 그래프로 나타내었다 (도 3 참조). 당뇨가 없는 래트를 이 연구에 이용했으므로 TPM-LISPRO 의 효능은, 대조군 동물 비교시 혈중 글루코스 농도 정점의 저하로 판정했다.
그래프 곡선 아래의 면적을 각 래트에 대해 계산하였으며 모집단 그룹을 스튜던트 시험을 통해 서로 비교했다.
실험예 4: 경피형 인슐린을 이용한 혈중 글루코스 농도의 저하
2개의 외과용 카테터를 장착한 돼지 8마리를 적어도 연구 5일 전에 준비했다. 돼지를 낮 3시경에 사료를 먹도록 훈련시켜 밤에는 먹이 공급 없이 사육했다. 단일 반전 실험으로서, 인슐린을 함유한 TPM-02 겔과 인슐린을 함유하지 않은 TPM-02 겔을 각각 이용하는 두가지 처리 실험을 행하였다. 정맥(IV) 주사는 적어도 1일의 간격을 두었다. 주사 당일에 돼지에게서 1시간 동안 15분 간격으로 채혈하여 겔 도포전 혈중 글루코스 기저 농도를 구했다. 30분 후, 글루코스(0.33g/kg/h) 및 크실라진(0.033mg/kg/h)을 주입 개시하고 혈액 시료 채취를 3시간 동안 계속했다. 혈액내 글루코스 농도를 글루코메터로 즉시 분석했다. 연구중 돼지 1마리의 카테터는 명확치 않아 7마리만 연구 대상으로 했다. 또한 채혈한 날 중 하루(인슐린 처리)는 1마리의 시료 채취 카테터가 주입 과정에서 정확성을 잃었다. 따라서, 대조군과 인 슐린 처리된 돼지에 대한 채혈 날짜수는 각각 7일과 6일이었다.
혈중 글루코스 농도 데이타는 효과 불변의 REML을 이용하여 분석하였고, 이 데이타는 (대조군 또는 인슐린)처리 및 혈액 시료 채취 시간과 함께, 돼지 및 채혈 날짜를 포함한 임의의 모델에 관한 것이다. 또한, 혈중 글루코스 농도의 평균값을 전처리 기간 및 그 후 2개 및 4개의 시료에 대해 계산했다. 이들 데이타는 또한 효과 불변의 REML을 이용하여 분석했으며, 상기 데이타는 채혈 시간 (겔 도포 또는 주입 전이나 후) 및 돼지와 채혈 날짜를 포함한 임의의 모델에 관한 것이다. 상기 후자의 분석 결과에서 데이타를 로그-변환했다.
결과 및 검토
파일럿 실험 1: 혈장 인슐린 농도의 증가
시행착오 실험에서, TPM 인슐린의 국소 도포로 혈청내 인슐린 농도를 증가시킬 수 있었다 (도 3). 처리된 동물에서, 혈청내 인슐린 농도의 증가는 처리 4시간 후 정점에 도달했다. 대조군 동물의 인슐린 농도는 실험기간 중 하향하거나 또는 처리 동물과 유사한 농도에 도달하지 못하였다. 상기 파일럿 실험에 이용된 동물들의 숫자가 적어서 통계적 평가가 불가능하다; 그러나 경피적 흡수의 성공에 대해 긍정적 경향이 있음은 명백하며, 따라서 더 큰 실험에서 추가로 검토하는 것이 바람직하다.
실험예 2: 방사능 탐침자를 이용한 인슐린의 경피 흡수력 검출
상기 시행착오 실험예에서 혈청내 인슐린 농도 증가가 양성으로 판명됨에 따라, 결과적으로 TPM을 이용하여 제형화한 인슐린의 경피 흡수력을 입증하기로 했 다. 우선, "핫" 인슐린의 경피 흡수 및 래트 전신으로의 후속 분배를 관찰하기 위하여 방사능 붕괴를 이용할 목적으로, 방사능표지형 인슐린으로 TPM을 제형화했다. 그 결과, TPM 은 125I-인슐린의 경피 흡수를 성공적으로 달성한 것으로 나타났다 (도 2). 도포 부위의 피부 내측에서 검출된 방사능 레벨은 대조군 동물과 비교하여 크게 상승하였다 (p<0.001). 각 래트의 표피를 세척했기 때문에 방사능은 더 깊은 피부층에 존재한다. 대조군과 비교시 도포 영역 바로 밑의 피하지방에 함유된 방사능 레벨이 크게 증가했으며(p<0.05), 이는 피부를 통해 하부 조직으로의 인슐린 흡수를 추진하는 TPM의 능력을 입증하는 것이므로 중요하다.
실시예 3: 경피 인슐린을 이용한 혈중 글루코스 농도의 저하
TMP로 제형화한 경우 성공적인 인슐린의 경피 흡수를 달성하였음이 입증됨에 따라, 전달된 분자가 순환계에 효율적으로 유입되어 혈중 글루코스 농도를 낮출 수 있는지 검토하기로 했다.
먹이 공급을 중지한 래트에 대해 TPM-LISPRO 국소 도포 30분 후 글루코스 내성 시험을 실시하고 혈중 글루코스 농도를 후속 기간에 측정했다 (도 4). 혈중 글루코스 농도는 대조군과 비교시 TPM-LISPRO 처리 동물에게서 크게 감소했으며 (p<0.02) 이는 경피 전달 및 전달된 LISPRO 의 활성을 나타내는 것이다. TPM 은 따라서 인슐린처럼 크고 활성적인 분자를 피부를 통해 전달할 수 있다.
실험예 4: 경피 인슐린을 이용한 혈중 글루코스 농도의 저하
이 연구 실험은 래트 연구를 확장시킨 것으로, 글루코스 내성 시험에서 경피 인슐린 제형이 피부를 투과하며 생체이용성을 갖는다는 사실을 입증하였다. TPM-02/인슐린을 이용하는 IV 글루코스 내성 시험을 돼지에 대해 실시하여 평가했다.
예상대로 진행되지 않았던 초기의 경구 글루코스 시험을 글루코스 IV 투약법으로 대체함으로써 실험 방법을 다듬었다. 또한, 크실라진 (인슐린이 췌장에 방출되는 것을 저해하는 화학 약품)을 글루코스와 함께 주입했다.
TPM-02/인슐린의 전체적인 통계적 효과가 높게 나타났다 (p<0.005). 혈중 글루코스 농도가 정체 상태에 도달한 주입 후반부에서 훨씬 뚜렷한 효과가 나타났다. 정체기에서, 혈중 글루코스 농도의 증가는 혈당증을 가진 대조군에서 뚜렷한 개선 효과를 나타내는 경피 인슐린 조제물을 제공한 돼지에게서 현저히 낮았다. 이 데이타는 인슐린이 경피 흡수되었음을 가리킨다.
글루코스 및, 크실라잔 같은 인슐린 분비 억제제를 동시에 주입하는 것은 인슐린의 경피 전달을 측정하기 위한 바람직한 모델이 된다. 추가로, 혈중 글루코스 농도가 가파르게 증가하는 동안 경피 전달의 효과를 나타내는 모델에 대해 실험을 확대하고, 또한 상기 전달이 얼마나 오래 지속하는지 측정하기 위해 연구 시간을 연장한다. 또한, 이러한 연구는 스트렙토조토신(streptozotocin) 유발 당뇨의 돼지와 같이 타겟 (예, 당뇨환자)에 적합한 모델에 대해서도 실시할 수 있다. 즉, 췌장의 인슐린-분비 세포를 파괴하여 돼지의 당뇨를 유발하는 스트렙토조토신 화합물로 돼지를 처리했다.
결론:
얻어진 결과로부터, 토코페릴 인산염 혼합물(TPM)이 인슐린과 같이 큰 분자 의 경피 흡수를 성공적으로 추진할 수 있음이 입증되었다. 도포 부위의 진피층과 그 아래의 피하지방 및 혈액 내에서도 인슐린 농도가 증가한 것으로 나타났다. 글루코스 내성 시험에서는 상기 전달된 분자가 활성을 발휘하고 혈중 글루코스 농도를 효과적으로 낮출 수 있다는 중요한 결과를 얻었다. 이러한 결과는, 매일 주사해야 하는 불편함을 경감하는데 비침입성 인슐린 전달 방법을 활용할 수 있다는 희망을 보여주므로 당뇨병에 있어서 바람직한 발견이다.
상기 제형의 다수의 변형체에 있어서 이들의 투과도와 플럭스 속도를 시험하기 위해 돼지 및 인간의 피부를 이용하여 수직 확산 세포 실험(Franz)을 할 수 있다. 이 기술을 통해 TPM-인슐린 제형의 최적화를 가속할 수 있다.
실시예 6
아트로핀 함유 제형을 상술한 바와 같이 제조했다. 제형의 세부 사항은 다음과 같다:
구성분 TPM-02/아트로핀
아트로핀 포스페이트 1%
TP:T2P 상대비가 2:1 인 산형태의 포스포릴화된 토코페릴 혼합물(TPM). TP 는 α-토코페릴의 모노포스페이트 에스테르이며 T2P 는 디-토코페릴 포스페이트이다. 2%
에탄올 30%
카르보머 934 1%
물 100% 중 잔량
실시예 7
α-토코페릴의 모노포스페이트 에스테르(TP) 및 디-토코페릴 포스페이트 (T2P)를 2:1 의 비율로 혼합한 혼합물을 함유하는 TPM 소포체를 가상 위액 및 장액에 노출하여 본 발명의 장용 제형이 위 속의 조건을 견딜 수 있는지 측정했다.
형광 염료 로다민 6G이 함유된 2% TPM를 이용하여 소포체를 제조했다. 소포체 집단의 분포를 형광 활성세포 선별법(FACS)으로 분석했다. 가상 위액 및 장액은 US 약전법에 따라 조제했다. 위액은 펩신 효소로된 pH 1.2의 산성 용액이며 장액은 판크레아틴 분말을 pH 6.8의 인산염 완충액에 가하여 조제했다.
소포체를 각각 두 용액에 노출시켰다. 가상 위액에 노출시 더 큰 소포체 및/또는 소포체 응집물이 생성되었다. 가장 장액에 노출시 소포체의 외형에는 거의 변화가 없었으며 본래의 크기 분포를 그대로 유지했다.
실시예 8
상술한 바와 같은 TPM의 착염으로부터 제형을 조제하여 TPM 착염이 소포체를 형성하는지 시험했다. 상기 제형의 세부 사항은 다음과 같다:
구성분 중량%
TP:T2P 상대비가 2:1 인 라우릴이미노디프로피온산 토코페릴 포스페이트 혼합물(TPM). TP 는 α-토코페릴의 모노포스페이트 에스테르이며 T2P 는 디-토코페릴 포스페이트이다. 3.2%
에탄올 30%
물 100% 중 잔량
소포체는 상기 제형으로부터 형성되었다.
본 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위에 기술된 "포함하는" 이라는 문장 및 이에 관한 다양한 표현은, 본 발명을 제한하지 않으며 이의 다양한 변형 및 부가물을 포함한다.
당해 분야의 지식을 가진 자라면 본 발명을 수정 및 개선할 수 있음이 명백하다. 이러한 수정 및 개선 역시 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 한다.
상술한 바와 같이, 본 발명은 생물학적 활성 화합물의 투여에 이용되는 담체를 제공하며 이 담체는 상기 생물학적 활성 화합물, 특히 화장제를 포함한 약제물의 효능, 수송 및 전달의 개선을 돕는다.

Claims (36)

  1. 하나 이상의 C1-C4 알코올, 폴리올 및 이들의 고분자, 물, 또한 하나 이상의 디- 및/또는 모노-(전자전달제) 인산염 유도체나 그의 착염을 함유하는 것을 특징으로 하는, 생물학적 활성 화합물 투여에 이용되는 담체.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 C1-C4 알코올, 폴리올 및 이들의 고분자는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 및 글리콜 또는 이들의 조합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 담체.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 C1-C4 알코올은 에탄올인 것을 특징으로 하는 담체.
  4. 제 1항 또는 2항에 있어서,
    상기 C1-C4 알코올, 폴리올 및 이들의 고분자는 0.5 내지 50%, 5 내지 40% 또는 10 내지 30% 의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 담체.
  5. 제 1항에 있어서,
    하나 이상의 디-(전자전달제) 인산염 유도체를 포함하는 것을 특징으로 하는 담체.
  6. 제 1항에 있어서,
    하나 이상의 디-(전자전달제) 인산염 유도체 및 하나 이상의 모노-(전자전달제) 인산염 유도체의 조합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 담체.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 디- 및/또는 모노-(전자전달제) 인산염 유도체는 인산염이 전자전달제로 디- 또는 모노-치환된 오르토-포스페이트 또는 파이로포스페이트인 전자전달제의 인산염 에스테르인 것을 특징으로 하는 담체.
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 디- 및/또는 모노-(전자전달제) 인산염 유도체나 그의 착염은 히드록시 크로만 포스페이트 유도체, 전자전달제 K1과 유비퀴논의 환원형인 퀴놀의 포스페이트 유도체, 히드록시 카로테노이드 포스페이트 유도체, 칼시페롤 포스페이트 유도체 및 아스코르빈산 포스페이트 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 담체.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 히드록시 크로만 포스페이트 유도체는 에난시오머(광학이성체) 및 라세미 형태의 알파, 베타, 감마 및 델타 토콜 포스페이트 유도체로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 담체.
  10. 제 9항에 있어서,
    상기 토콜 포스페이트 유도체는 토코페릴 포스페이트 유도체 또는 토코트리에놀 포스페이트 유도체인 것을 특징으로 하는 담체.
  11. 제 10항에 있어서,
    상기 토콜 포스페이트 유도체는 디-토코페릴 포스페이트 유도체, 디-토코페릴 디-포스페이트 유도체, 디-토코트리에놀 포스페이트 유도체, 모노-토코페릴 포스페이트 유도체, 모노-토코페릴 디-포스페이트 유도체 및 모노-토코트리에닐 포스페이트 유도체로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 담체.
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 토콜 포스페이트 유도체는 디-토코페릴 포스페이트 유도체인 것을 특징으로 하는 담체.
  13. 제 11항에 있어서,
    상기 토콜 포스페이트 유도체는 디-토코페릴 포스페이트 유도체와 모노-토코 페릴 포스페이트 유도체의 조합물인 것을 특징으로 하는 담체.
  14. 제 13항에 있어서,
    상기 모노-토코페릴 포스페이트 대 디-토코페릴 포스페이트의 비는 4:1 내지 1:4 또는 2:1 인 것을 특징으로 하는 담체.
  15. 제 1항에 있어서,
    상기 디- 및/또는 모노-(전자전달제) 유도체는 하나 이상의 착화제와 반응하여 착염을 형성하는 것을 특징으로 하는 담체.
  16. 제 15항에 있어서,
    상기 착화제는 양쪽성 계면활성제, 양이온성 계면활성제, 질소 작용기를 가진 아미노산 및 질소 작용기를 가진 아미노산을 함유하는 단백질로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 담체.
  17. 제 16항에 있어서,
    상기 착화제는 다음의 화학식(II)을 갖는 것을 특징으로 하는 담체:
    NR7R8R9
    (II)
    여기서 R7 은 선택적으로 카르보닐에 의해 차단되는 C6 -22 알킬로 이루어진 군에서 선택되고;
    R8 및 R9 는 독립적으로 H, CH2COOX, CH2CHOHCH2SO3X CH2CHOHCH2OPO3X, CH2CH2COOX, CH2CH2CHOHCH2SO3X 또는 CH2CH2CHOHCH2OPO3X 로 이루어진 군에서 선택되고 이때의 X 는 H, Na, K 또는 R8 및 R9 가 동시에 H 가 아닐 경우의 알카놀아민이고; 또한
    R7 이 RCO 이면 R8 은 CH3 이고 R9 는 (CH2CH2)N(C2H4OH)-H2CHOPO3 이거나 또는 R8 및 R9 가 함께 N(CH2)2N(C2H4OH)CH2COO- 이다.
  18. 제 17항에 있어서,
    상기 착화제는 아르기닌, 리신 또는 라우릴이미노디프로피온산인 것을 특징으로 하는 담체.
  19. 제 1항에 있어서,
    상기 전자전달제 인산염 유도체 또는 그 착염은 최고 11%, 1 내지 11% 또는 1 내지 3%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 담체.
  20. 제 1항에 있어서,
    물은 50 내지 99%, 60 내지 95% 또는 70 내지 90%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 담체.
  21. 제 1항에 있어서,
    소포체 형태인 것을 특징으로 하는 담체.
  22. 제 21항에 있어서,
    상기 소포체의 직경은 50 내지 10,000nm, 100 내지 500nm 또는 300 내지 500nm 인 것을 특징으로 하는 담체.
  23. 생물학적 활성 화합물의 투여용 담체의 제조에 있어서, 하나 이상의 C1-C4 알코올, 폴리올 및 이들의 고분자, 물, 또한 하나 이상의 디- 및/또는 모노-(전자전달제) 인산염 유도체나 그의 착염을 사용하는 방법.
  24. 제 1항에서 정의된 담체의 제조방법으로서:
    (c) 하나 이상의 디- 및/또는 모노-(전자전달제) 인산염 유도체나 그의 착염을 하나 이상의 C1-C4 알코올, 폴리올 및 이들의 고분자와 배합하는 단계; 및
    (d) 물을 상기 단계(a)의 배합물에 가하는 단계를 포함하는 제조방법.
  25. 생물학적 활성 화합물과 또한, 하나 이상의 C1-C4 알코올, 폴리올 및 이들의 고분자, 물, 또한 하나 이상의 디- 및/또는 모노-(전자전달제) 인산염 유도체나 그의 착염을 함유하는 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 제형.
  26. 제 25항에 있어서,
    상기 생물학적 활성 화합물은 약제 또는 인산염 유도체인 것을 특징으로 하는 제형.
  27. 제 26항에 있어서,
    상기 약제는 비타민, 식물성 화학물질, 화장제, 영양보조식품, 호르몬, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질 및 핵산으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제형.
  28. 제 27항에 있어서,
    상기 약제는 신경이완제, 마약성 진통제, 항염증제, 항암제, 항히스타민제, 항협심증제, 항이상지혈증제, 항당뇨제 및 호르몬 유사체로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제형.
  29. 제 28항에 있어서,
    상기 약제는 코엔자임 Q, 인간 부갑상선 호르몬, 인슐린, 글루카곤-유사 펩티드, 모르핀, 옥시코돈, 엘라스틴, 레티놀 및 콜라겐으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제형.
  30. 제 25항에 있어서,
    상기 생물학적 활성 화합물은 최고 5%, 0.5 내지 3% 또는 0.5 내지 2%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제형.
  31. 제 30항에 있어서,
    다른 부형제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제형.
  32. 제 31항에 있어서,
    상기 부형제는 용매, 농후제나 겔화제, 계면활성제, 완충제, 연화제, 감미제, 붕해제, 항미제, 착색제, 보존제, 항료, 전해질 및 막형성제로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제형.
  33. 제 31항에 있어서,
    상기 부형제는 최고 5%까지의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 제형.
  34. 상기에서 정의된 제형을 제조하는 방법으로서, 생물학적 활성 화합물을 하나 이상의 C1-C4 알코올, 폴리올 및 이들의 고분자, 물, 또한 하나 이상의 디- 및/또는 모노-(전자전달제) 인산염 유도체나 그의 착염을 함유하는 담체와 배합하는 단계를 포함하는 제형 제조방법.
  35. 생물학적 활성 화합물을 하나 이상의 C1-C4 알코올, 폴리올 및 이들의 고분자, 물, 또한 하나 이상의 디- 및/또는 모노-(전자전달제) 인산염 유도체나 그의 착염을 함유하는 담체와 배합하는 단계를 포함하는 생물학적 활성 화합물의 투여방법.
  36. 제 35항에 있어서,
    상기 생물학적 활성 화합물 및 담체는 비경구형, 경장형, 경구형, 국소형, 경피형, 안과형, 직장내, 질내, 비강내 또는 폐강내 투여 방식에 따라 투여되는 것을 특징으로 하는 투여방법.
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