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KR20080004483A - 신규한 5-치환된 7-아미노[1,3]티아졸로[4,5-ｄ]피리미딘유도체 - Google Patents

신규한 5-치환된 7-아미노[1,3]티아졸로[4,5-ｄ]피리미딘유도체 Download PDF

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KR20080004483A
KR20080004483A KR1020077022813A KR20077022813A KR20080004483A KR 20080004483 A KR20080004483 A KR 20080004483A KR 1020077022813 A KR1020077022813 A KR 1020077022813A KR 20077022813 A KR20077022813 A KR 20077022813A KR 20080004483 A KR20080004483 A KR 20080004483A
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thio
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KR1020077022813A
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군나르 노르드발
콜린 레이
토비아스 라인
다니엘 손
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규한 5-치환된 7-아미노[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘 유도체, 및 그의 제약상 허용되는 염을, 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약 조성물 및 치료에 있어서의 그의 용도와 함께 개시한다. 화학식 I의 화합물은 CX3CR1 수용체 길항제이며, 따라서 신경변성 장애, 탈수초 질환, 심혈관 및 뇌혈관 아테롬성 동맥경화성 장애, 말초 동맥 질환, 류마티스 관절염, 폐 질환, 예컨대 COPD, 천식 또는 통증을 치료하거나 예방하는데 특히 유용한 치료제이다.
<화학식 I>
Figure 112007071688034-PCT00050
식 중에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 명세서에서 정의된 바와 같다.
5-치환된 7-아미노[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘 유도체, 케모킨, CX3CR1 수용체 길항제, 아테롬성 동맥경화증

Description

신규한 5-치환된 7-아미노[1,3]티아졸로[4,5-Ｄ]피리미딘 유도체 {NOVEL 5-SUBSTITUTED 7-AMINO[1,3]THIAZOLO[4,5-D]PYRIMIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 신규한 5-치환된 7-아미노[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘 유도체를 그의 제조 방법, 그를 포함하는 제약 조성물 및 치료에 있어서의 그의 용도와 함께 개시한다.
케모킨은 천식, 아테롬성 동맥경화증 및 알러지성 질환, 및 류마티스 관절염 및 다발성 경화증과 같은 자가면역성 병리상태를 비롯한 다양한 질환 및 장애의 면역성 및 염증성 반응에서 중요한 역할을 수행한다. 이러한 소형의 분비된 분자는 보존된 시스테인 모티브를 특징으로 하는 8-14 kDa 단백질의 증대하는 슈퍼패밀리이다. 현재, 케모킨 슈퍼패밀리는 특징적인 구조 모티브를 나타내는 4개의 군, C-X-C, C-C, C-X3-C 및 XC 패밀리를 포함한다. C-X-C 및 C-C 패밀리는 서열 유사성을 가지며, 시스테인 잔기의 NH-인접 쌍 사이에 단일 아미노산이 삽입되었는가에 따라 서로 구분된다. C-X3-C 패밀리는 시스테인 잔기의 NH-인접 쌍 사이에 3개 아미노산이 삽입되어 있기 때문에 다른 2종의 패밀리로부터 구분된다. 한편, XC 패밀리의 일원은 최초 2개의 시스테인 잔기 중 하나가 결손되어 있다.
C-X-C 케모킨에는 인터루킨-8 (IL-8) 및 호중구-활성화 펩티드 2 (NAP-2)와 같은, 효능있는 화학유인물질 및 호중구 활성화제가 포함된다.
C-C 케모킨에는, 단핵구 및 림프구에 대해서는 효능있는 화학유인물질이지만 호중구에 대해서는 효능있는 화학유인물질은 아닌 화학유인물질이 포함된다. 그 예로는, 인간 단핵구 주화성 단백질 1 내지 3 (MCP-1, MCP-2 및 MCP-3), RANTES (활성화에 대한 조절, 정상 T 발현 및 분비), 에오탁신(eotaxin) 및 대식세포 염증성 단백질 1α 및 1β (MIP-1α 및 MIP-1β)가 포함된다.
C-X3-C 케모킨 (프랙탈킨으로서도 공지됨)은 중추 신경계 (CNS) 뿐만 아니라 단핵구, T 세포, NK 세포 및 비만 세포에서 소교세포의 효능있는 화학유인물질 및 활성화제이다.
CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR1O 및 CCR11 (C-C 패밀리); CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5 (C-X-C 패밀리) 및 CX3CR1 (C-X3-C 패밀리)로 명명된 수용체 중, 케모킨의 활동이 G 단백질-커플링된 수용체의 슈퍼패밀리에 의해 매개된다는 것이 연구를 통해 입증된 바 있다. 이러한 수용체를 조절하는 제제가 상기 언급된 바와 같은 장애 및 질환을 치료하는 데 유용할 것이기 때문에, 이러한 수용체는 약물 개발에 좋은 표적이 된다.
WO 00/09511은 C-X-C 및 C-C 케모킨 패밀리와 연관된 수용체의 길항제, 특히 CXCR2 수용체의 길항제로서 유용한 특정한 2-치환된 4-아미노-티아졸로피리미딘 유도체를 개시하고 있다.
본 발명은 WO 00/09511의 일반적인 범위 내에 부분적으로 존재하나 거기에 구체적으로 예시되지 않은 유형의 구조인 화합물 군에 관한 것이다. WO 00/09511에 개시된 예와 비교하여, 본 발명의 화합물은 놀랍게도 CX3CR1 수용체의 길항제로서 유용한 성질을 나타낸다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112007071688034-PCT00001
R1은 CH3 또는 CH3CH2를 나타내고;
R2는 H, 2-F, 2-Cl, 3-F, 3-OCH3, 3-CN, 3-CF3, 3-CONH2 또는 3-SO2CH3을 나타내고;
R3은 H 또는 CH3을 나타내고;
R4는 H 또는 CH3을 나타내고;
R5는 H를 나타내거나; 또는, R4가 CH3인 경우에, R5는 H 또는 F를 나타낸다.
화학식 I의 화합물은 입체이성질체 및/또는 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체, 호변이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해해야 한다.
한 실시양태에서, R1은 CH3을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, R1은 CH3CH2를 나타낸다.
한 실시양태에서, R2는 H, 2-F, 3-F, 2-Cl, 3-OCH3, 3-CN 또는 3-CF3을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, R2는 H, 2-F 또는 3-CN을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, R2는 H를 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, R2는 2-F를 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, R2는 3-CN을 나타낸다.
한 실시양태에서, R3은 H를 나타낸다.
한 실시양태에서, R4는 CH3을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, R4는 H를 나타낸다.
한 실시양태에서, R5는 H를 나타낸다.
한 실시양태에서, R4는 CH3을 나타내고, R5는 F를 나타낸다.
한 실시양태에서, R4는 CH3을 나타내고, R5는 H를 나타낸다.
한 실시양태에서, R1은 CH3을 나타내고; R2는 H, 2-F, 3-F, 2-Cl, 3-OCH3, 3-CN 또는 3-CF3을 나타내고; R3은 H를 나타내고; R4는 H 또는 CH3을 나타내고; R5는 H를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, R1은 CH3을 나타내고; R2는 H, 2-F 또는 3-CN을 나타내고; R3은 H를 나타내고; R4는 H 또는 CH3을 나타내고; R5는 H를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, R1은 CH3을 나타내고; R2는 H, 2-F 또는 3-CN을 나타내고; R3은 H를 나타내고; R4는 H를 나타내고; R5는 H를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, R1은 CH3을 나타내고; R2는 H, 2-F 또는 3-CN을 나타내고; R3은 H를 나타내고; R4는 CH3을 나타내고; R5는 H 또는 F를 나타낸다.
또 다른 실시양태에서, R1은 CH3을 나타내고; R2는 H를 나타내고; R3은 H를 나타내고; R4는 CH3을 나타내고; R5는 H를 나타낸다.
화학식 I의 특정 화합물은 하기를 포함한다:
(2R)-2-[(2-아미노-5-{[(1S)-1-(2-플루오로페닐)에틸]티오}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]펜탄-1-올;
(2R)-2-[(2-아미노-5-{[(1S)-1-(2-플루오로페닐)에틸]티오}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올;
(2R)-2-({2-아미노-5-[(1-페닐에틸)티오][1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일}아미노)-4-메틸펜탄-1-올;
(2R)-2-[(2-아미노-5-{[(1R)-1-페닐에틸]티오}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올;
3-{(1S)-1-[(2-아미노-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)티오]에틸}벤조니트릴;
(2R)-2-{[2-아미노-5-({(1S)-1-[3-(메틸술포닐)페닐]에틸}티오)[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노}-4-메틸펜탄-1-올;
(2R)-2-[(2-아미노-5-{[(1S)-1-페닐에틸]티오}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]펜탄-1-올;
3-{(1S)-1-[(2-아미노-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)티오]에틸}벤조니트릴;
(2R)-2-({2-아미노-5-[(1-페닐프로필)티오][1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일}아미노)-4-메틸펜탄-1-올;
3-{1-[(2-아미노-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)티오]에틸}벤즈아미드;
(2R)-2-{[2-아미노-5-({1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}티오)[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노}-4-메틸펜탄-1-올;
(2R)-2-[{2-아미노-5-[(1-페닐에틸)티오][1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일}(메틸)아미노]-4-메틸펜탄-1-올;
(2R)-2-[(2-아미노-5-{[1-(2-클로로페닐)에틸]티오}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올;
(2R)-2-[(2-아미노-5-{[1-(3-메톡시페닐)에틸]티오}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올;
(2R)-2-[(2-아미노-5-{[(1S)-1-페닐에틸]티오}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올;
(2R)-2-[(2-아미노-5-{[(1S)-1-페닐에틸]티오}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜탄-1-올;
(2R)-2-[(2-아미노-5-{[(1S)-1-(2-플루오로페닐)에틸]티오}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜탄-1-올;
(2R)-2-[(2-아미노-5-{[(1S)-1-(3-플루오로페닐)에틸]티오}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올; 및
그의 제약상 허용되는 염.
WO 00/09511에 개시된 화합물과 비교하여, 본 발명의 화합물은 티아졸로피리미딘 고리계의 5-위치에서 분지된 티오벤질 기의 존재를 특징으로 한다. 즉, 본 발명의 화합물은 수소가 아닌 R1 기를 포함한다.
본 발명에 따라, 본 발명자들은
a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 공정; 또는
b) 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키는 공정, 및
경우에 따라, 생성된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 또 다른 염을 그의 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 공정; 또는 생성된 화학식 I의 화합물을 또 다른 화학식 I의 화합물로 전환시키는 공정; 및 경우에 따라 생성된 화학식 I의 화합물을 그의 광학 이성질체로 전환시키는 공정
을 포함하는, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 추가로 제공한다.
Figure 112007071688034-PCT00002
Figure 112007071688034-PCT00003
Figure 112007071688034-PCT00004
Figure 112007071688034-PCT00005
식 중에서,
R1, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 I에서 정의된 바와 같고;
L1 및 L2는 이탈기를 나타낸다.
공정 (a)에서, 반응물 (II)와 (III)을 함께 적합한 유기 용매, 예컨대 디메틸술폭시드 (DMSO), 아세토니트릴 또는 1-메틸-2-피롤리디논 (NMP) 중에서 커플링시킨다. 상기 반응은 추가의 유기 또는 무기 염기, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA) 또는 수소화나트륨의 존재하에서 임의로 수행한다. 상기 반응은 온화한 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨의 존재하에서 임의로 수행한다. 상기 반응은 적합한 온도, 통상적으로 실온 내지 용매의 비점에서 수행한다. 상기 반응은 일반적으로 약 1시간 내지 1주 동안, 또는 분석에서 목적하는 생성물의 생성이 완료되었음을 나타낼 때까지 지속한다.
공정 (b)에서, 반응물 (IV) 및 (V)를 함께 적합한 유기 용매, 예컨대 테트라푸란 (THF), 아세토니트릴, 디메틸술폭시드 또는 1-메틸-2-피롤리디온 중에서 커플링된다. 상기 반응은 추가의 염기의 존재하에서 임의로 수행한다. 이러한 염기는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민 또는 무기 염기, 예컨대 탄산칼륨일 수 있다. 상기 반응은 적합한 온도, 통상적으로 실온 내지 용매의 비점에서 수행하나, 밀봉 반응 용기를 사용하는 경우에는 더 높은 온도에서 임의로 수행한다. 상기 반응은 일반적으로 약 1시간 내지 1주일의 기간 동안, 또는 분석에서 원하는 생성물의 생성이 완료되었음을 나타낼 때까지 지속한다.
적합한 이탈기 L1 및 L2는 할로겐, 특히 클로로 또는 브로모이다. 한 실시양태에서, L1 및 L2 각각은 클로로를 나타낸다.
아민, 히드록실 또는 다른 잠재적 반응기를 보호하는 것이 바람직하거나 필요할 수 있다는 것은 당업자에게 명백할 것이다. 적합한 보호기 및 이러한 보호기를 추가하고 제거하기 위한 방법의 상세내용은 일반적으로 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition (1999) by Greene and Wuts]을 참조한다.
본 발명은 염 형태의 화학식 I의 화합물을 포함한다. 적합한 염은 유기 또는 무기산, 또는 유기 또는 무기 염기와 함께 형성된 것들을 포함한다. 비-제약상 허용되는 산 또는 염기의 염이 당해의 화합물의 제조 및 정제에 유용할 수 있지만 상기 염은 통상적으로 제약상으로 허용될 것이다.
화학식 I의 화합물의 염은 유리 화합물, 또는 그의 염, 거울상이성질체 또는 라세미체를 적절한 산 또는 염기의 1종 이상의 등가물과 함께 형성할 수 있다. 상기 반응은 염이 불용성인 용매 또는 매질 중에서, 또는 염이 가용성인 용매, 예를 들어 물, 디옥산, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르, 또는 이들의 혼합물 중에서 수행할 수 있으며, 상기 용매는 진공하에서 또는 동결 건조시켜 제거할 수 있다. 상기 반응은 또한 복분해 공정일 수 있거나 또는 이온 교환 수지 상에서 수행할 수 있다.
화학식 II의 화합물 WO 00/09511로부터 공지되어 있거나, 또는 당업자에게 용이하게 명백할 것인 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 WO 00/09511에 개시된 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하거나, 또는 당업자에게 용이하게 명백할 것인 다른 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
화학식 III 및 화학식 V의 화합물은 상업적으로 입수할 수 있거나, 참조문헌에 공지되어 있거나, 또는 당업자에게 용이하게 명백할 것인 공지된 방법을 이용하여 제조할 수 있다.
화학식 II, 화학식 III, 화학식 IV 및 화학식 V의 화합물의 적합한 특정 방법은 본 출원의 실시예 섹션에 상술되어 있으며, 이러한 방법은 본 발명의 공정의 특정 실시양태를 나타낸다.
예를 들어, 화학식 II의 화합물, 및 이로부터 화학식 I의 화합물은 반응식 1에 나타난 바와 같이 제조할 수 있다:
Figure 112007071688034-PCT00006
중간체 화합물은 그 자체로 또는 보호된 형태로 제조될 수 있다. 적합한 보호기 및 이러한 보호기를 추가하고 제거하기 위한 방법의 세부내용은 일반적으로 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition (1999) by Greene and Wuts]을 참조한다.
본 발명의 화합물 및 그를 위한 중간체는 표준 기술을 사용하여 그의 반응 혼합물로부터 단리될 수 있고, 필요하다면 추가로 정제될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 그러므로, 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 통상적인 기술, 예를 들어 분별 결정화 또는 HPLC를 이용하여 화합물의 라세미체 혼합물을 분리함으로써 다양한 광학 이성질체를 단리할 수 있다. 별법으로, 광학 활성인 출발 물질을 직접 사용하여 다양한 광학 이성질체를 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 2개의 입체 중심을 함유하며, 따라서 화학식 Ia 내지 Id로 나타낸 4종의 별도의 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다:
Figure 112007071688034-PCT00007
이러한 모든 4종의 입체이성질체 및 그의 임의의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다. 한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia에 나타난 입체화학을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib에 나타난 입체화학을 갖는다.
중간체 화합물은 거울상이성질체 형태로 존재할 수도 있고, 정제된 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 혼합물로서 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 CX3CR1 수용체의 길항제로 서 약리학적 활성을 가지므로 유용하다. 특히, WO 00/09511에 구체적으로 예시된 화합물과 비교하여, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 CX3CR1 수용체의 억제에 대해 충분히 개선된 효능 및/또는 CXCR2 수용체의 억제에 대한 감소된 효능을 갖는다. 본 발명의 바람직한 화합물은 CX3CR1의 억제에 대한 증대된 효능 및/또는 CXCR2 수용체의 억제에 대한 감소된 효능 둘다를 나타낸다.
한 국면에서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 CX3CR1 수용체에 대한 길항작용이 이로운 질환 또는 증상을 치료하거나 예방하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 신경변성 장애, 탈수초 질환, 심혈관 및 뇌혈관 아테롬성 동맥경화성 장애, 말초 동맥 질환, 류마티스 관절염, 폐 질환, 예컨대 COPD, 천식 또는 통증을 치료하거나 예방하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 다발성 경화증 (MS)을 치료하거나 예방하기 위한 의약의 제조에서의, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 새로운 아테롬성 동맥경화성 병변 또는 플라크의 형성을 예방 및/또는 감소시키고/시키거나, 존재하는 병변 및 플라크의 진행을 방지하거나 지연시킴으로써 아테롬성 동맥경화증을 치료하거나 예방하기 위한 의약 제조에서의, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 플라크 조성을 변화시켜 플라크 파열 및 아테롬혈전성 사건의 위험을 감소시킴으로써 아테롬성 동맥경화증을 치료하거나 예방하기 위한 의약 제조에서의, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명에 따라, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 CX3CR1 수용체에 대한 길항작용이 이로운 질환 또는 증상을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 또는 증상을 치료하거나 이의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
또한, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 신경변성 장애, 탈수초 질환, 심혈관 및 뇌혈관 아테롬성 동맥경화성 장애, 말초 동맥 질환, 류마티스 관절염, 폐 질환, 예컨대 COPD, 천식 또는 통증을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 상기 질환 또는 증상을 치료하거나 이의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
또한, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 다발성 경화증 (MS)을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 상기 질환 또는 증상을 치료하거나 이의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
또한, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 아테롬성 동맥경화증 또는 증상을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 새로운 아테롬성 동맥경화성 병변 또는 플라크의 형성을 예방 및/또는 감소시키고/감소시키거나, 존재하는 병변 및 플라크의 진행을 방지하거나 지연시킴으로써 상기 질환 또는 증상을 치료하거나 이의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
또한, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 아테롬성 동맥경화증 또는 증상을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 플라크 조성을 변화시켜 플라크 파열 및 아테롬혈전성 사건의 위험을 감소시킴으로써 상기 질환 또는 증상을 치료하거나 이의 위험을 감소시키는 방법을 제공한다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 CX3CR1 수용체에 대한 길항작용이 이로운 질환 또는 증상을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는 제약 제제를 제공한다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 신경변성 장애, 탈수초 질환, 심혈관 및 뇌혈관 아테롬성 동맥경화성 장애, 말초 동맥 질환, 류마티스 관절염, 폐 질환, 예컨대 COPD, 천식 또는 통증을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는 제약 제제를 제공한다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 다발성 경화증을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는 제약 제제를 제공한다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 새로운 아테롬성 동맥경화성 병변 및/또는 플라크의 형성을 예방 및 감소시키고/감소시키거나, 존재하는 병변 및 플라크의 진행을 방지하거나 지연시킴으로써 아테롬성 동맥경화증을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는 제약 제제를 제공한다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 플라크 조성을 변화시켜 플라크 파열 및 아테롬혈전성 사건의 위험을 감소시킴으로써 아테롬성 동맥경화증을 치료하거나 예방하는데 사용하기 위한, 치료 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는 제약 제제를 제공한다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 CX3CR1 수용체에서의 활성 조정이 바람직한 질환 또는 증상의 치료 또는 예방에서의 사용에 지시된다. 특히, 상기 화합물은 인간을 비롯한 포유동물에서 신경변성 장애 또는 탈수초 질환의 치 료에서의 사용에 지시된다. 더욱 특히, 상기 화합물은 다발성 경화증의 치료에서의 사용에 지시된다. 상기 화합물은 또한 통증, 류마티스 관절염, 골관절염, 심혈관 및 뇌혈관 아테롬성 동맥경화성 장애, 말초 동맥 질환 및 폐동맥 고혈압의 치료에서의 사용에 지시된다.
구체적으로 언급할 수 있는 증상은 신경변성 질환 및 치매 장애, 예를 들어, 알쯔하이머병, 근위축 측삭 경화증 및 기타 운동 뉴런 질환, 크로이츠펠트-야콥병 및 기타 프리온 질환, HIV 뇌병증, 헌팅톤병, 전측두엽 치매, 루이체 치매 및 혈관 치매; 다발신경병증, 예를 들어, 길랑-바레 증후군, 만성 염증성 탈수초 다발신경근병증, 다병소성 운동 신경병증 및 신경총병증; CNS 탈수초, 예를 들어, 급성 파종성/출혈성 뇌척수염 및 아급성 경화성 범뇌염; 신경근육 장애, 예를 들어, 중증 근무력증 및 람버트-이튼 증후군; 척수 장애, 예를 들어, 열대성 경직성 하반신마비 및 근육강직 증후군; 종양수반 증후군, 예를 들어, 소뇌 변성 및 뇌척수염; 외상성 뇌손상; 편두통; 암; 동종이식 거부; 전신성 경화증; 바이러스 감염; 기생충-매개 질환, 예를 들어, 말라리아; 치주 질환; 심근경색증; 뇌졸중; 관상동맥 심질환; 허혈성 심질환; 및 재협착; 류마티스 관절염; 폐 질환, 예컨대 COPD; 천식 또는 통증이다.
본 발명의 화합물은 새로운 아테롬성 동맥경화성 병변 또는 플라크의 형성을 예방 및/또는 감소시키고/시키거나, 존재하는 병변 및 플라크의 진행을 방지하거나 지연시킴으로써 아테롬성 동맥경화증의 치료에서의 사용에 지시된다.
본 발명의 화합물은 플라크 조성을 변화시켜 플라크 파열 및 아테롬혈전성 사건의 위험을 감소시킴으로써 아테롬성 동맥경화증의 치료에서의 사용에 지시된다.
본 발명의 화합물은 또한 염증성 장 질환 (IBD)의 완화를 유도하고/하거나 완화를 유지시킴으로써 IBD, 예를 들어 크론병 및 궤양 대장염의 치료에서의 사용에 지시된다.
예방은 당해 질환 또는 증상의 에피소드를 이전에 겪었거나 이의 위험이 증가된 상태라고 고려되는 인간의 치료와 특히 연관될 것으로 예상된다. 특정 질환 또는 증상이 발생될 위험에 있는 자는 일반적으로 상기 질환 또는 증상의 가족력을 가진 자 또는 유전자 시험 또는 스크리닝에 의해 상기 질환 또는 증상이 특히 발생되기 쉽다고 확인된 자를 포함한다.
상기 언급한 치료적 적응증의 경우, 투여 용량은 물론 사용되는 화합물, 투여 방식 및 원하는 치료법에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로는, 화합물을 1일 당 1 mg 내지 2000 mg의 고형 투여량으로 투여하는 경우, 만족스러운 결과가 얻어진다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 유도체는 그 자체로, 또는 화합물 또는 유도체가 제약상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합되어 있는 적당한 제약 조성물의 형태로 사용될 수 있다. 투여는 장관 (경구, 설하 또는 직장을 포함), 비내, 정맥내, 국소 또는 다른 비경구 경로에 의할 수 있으나 이에 제한되지 않는다. 적합한 제약 제형의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차는 예를 들어, 문헌 ["Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs", M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988]에 기재되어 있다. 제약 조성물은 바람직하게는 80％ 미만 및 더욱 바람직하게는 50％ 미만의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
또한, 성분들을 혼합하는 것을 포함하는, 상기 제약 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 추가로 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 또는 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물 또는 제제를, 심혈관 및 뇌혈관 아테롬성 동맥경화성 장애 및 말초 동맥 질환 중 임의의 하나의 치료를 위한 치료제 및/또는 작용제와 동시에 또는 순차적으로 투여하는 병용 요법에 관한 것이다.
특히, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1종 이상의 하기 군의 화합물과 함께 투여할 수 있다:
1) 항-염증제, 예를 들어,
a) NSAID (예, 아세틸살리실산, 이부프로펜, 나프록센, 플루르비프로펜, 디클로페낙, 인도메타신);
b) 류코트리엔 합성 억제제 (5-LO 억제제, 예를 들어 AZD4407, 질류톤(Zileuton), 리코펠론, CJ13610, CJ13454; FLAP 억제제, 예를 들어 BAY-Y-1015, DG-031, MK591, MK886, A81834; LTA4 히드롤라제 억제제, 예를 들어 SC56938, SC57461A);
c) 류코트리엔 수용체 길항제; (예, CP195543, 아멜루반트, LY293111, 아콜레이트, MK571);
2) 항-고혈압제, 예를 들어,
a) 베타-차단제 (예, 메토프롤롤, 아테놀롤, 소탈롤);
b) 안지오텐신 전환 효소 억제제 (예, 카프토프릴, 라미프릴, 퀴나프릴, 에날라프릴);
c) 칼슘 채널 차단제 (예, 베라파밀, 딜티아젬, 펠로디핀, 아멜로디핀);
d) 안지오텐신 II 수용체 길항제 (예, 이르베사르탄, 칸데사르탄, 텔레미사르탄, 로사르탄);
3) 항-응고제, 예를 들어,
a) 트롬빈 억제제 (예, 크시멜라가트란), 헤파린, 인자 Xa 억제제;
b) 혈소판 응집 억제제 (예, 클로피드로그렐, 티클로피딘, 프라수겔, AZ4160);
4) 지질 대사 조정제, 예를 들어,
a) 인슐린 감작제, 예컨대 PPAR 효능제 (예, 피오글리타존, 로시글리타존, 갈리다(Galida), 무라글리타자아르, 게펨로질, 페노피브레이트);
b) HMG-CoA 리덕타제 억제제, 스타틴 (예, 심바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 플루바스타틴, 피타바스타틴);
c) 콜레스테롤 흡수 억제제 (예, 에제티미브);
d) IBAT 억제제 (예, AZD-7806);
e) LXR 효능제 (예, GW-683965A, T-0901317);
f) FXR 수용체 조정제;
g) 포스포리파제 억제제;
5) 항-협심증제, 예를 들어 니트레이트 및 니트라이트;
6) 산화 스트레스 조정제, 예를 들어, 항-산화제 (프로부콜), 미엘로페록시다제 억제제.
본 발명은 하기 실시예로 예시되나 이에 제한되지 않는다:
일반적인 방법
사용된 모든 용매는 분석용 등급이며, 시판되는 무수 용매는 관례대로 반응에 사용하였다. 반응은 전형적으로 질소 또는 아르곤의 불활성 분위기하에서 수행한다.
1H 및 13C NMR 스펙트럼은 Z-구배를 갖는 5 mm BBO 프로브를 장착한 배리언 유니티(Varian Unity)+ 400 NMR 분광계, 또는 Z-구배를 갖는 60 ml의 이중 역류 프로브를 장착한 브루커 애반스(Bruker Avance) 400 NMR 분광계, 또는 Z-구배를 장착한 4-핵 프로브를 장착한 브루커 DPX400 NMR 분광계 상에서 양성자에 대해 400 MHz 및 탄소-13에 대해 100 MHz에서 기록하였다. 600 MHz 1H NMR 스펙트럼은 Z-구배를 갖는 5 mm BBI 프로브헤드를 장착한 브루커 av600 NMR 분광계 상에서 기록하였다. 300 MHz 1H NMR 스펙트럼은 5 mm BBI 프로브헤드를 갖는 배리언 게미니(Varian Gemini) 300 NMR 분광계 상에서 기록하였다.
실시예에서 구체적으로 나타내지 않았다면, 스펙트럼은 양성자에 대해 400 MHz 및 탄소-13에 대해 100 MHz에서 기록하였다. 하기 참조 신호가 사용되었다: ( 달리 나타내지 않았다면) DMSO-d6 δ 2.50 (1H), δ 39.51 (13C)의 중간선; CD3OD δ 3.31 (1H) 또는 δ 49.15 (13C)의 중간선; 아세톤-d6 2.04 (1H), 206.5 (13C); 및 CDCl3 δ 7.26 (1H), CDCl3 δ 77.16 (13C)의 중간선. 거울상이성질체 과잉률은 시클로덱스(Cyclodex) B 컬럼 (등온 용출 100 ℃) 상의 GC에 의해 측정하였다.
질량 스펙트럼은 알리안스(Alliance) 2795 (LC)와 ZQ 단일 사중극자 질량 분광계로 이루어진 워터스(Waters) LCMS 상에서 기록하였다. 질량 분광계는 양이온 또는 음이온 방식으로 작동하는 전기분무 이온 공급원 (ESI)을 장착하였다. 모세관 전압은 3 kV이며, 질량 분광계는 m/z 100-700으로부터 0.3 또는 0.8초의 스캔 시간으로 스캐닝하였다. 분리는 워터스 X-테라 MS, C8-컬럼, (3.5 ㎛, 50 또는 100 mm x 2.1 mm i.d.) 또는 스캔텍랩스(ScantecLab's) ACE　3　AQ 컬럼 (100 mm　x　2.1　mm i.d.) 상에서 수행하였다. 컬럼 온도는 40 ℃로 설정하였다. 선형 구배는 4분 내지 5분간 유속 0.3 ml/분, 0% 내지 100% 유기 상에서 운행하는 중성 또는 산성 이동상 시스템을 이용하여 적용하였다. 중성 이동 상 시스템: 아세토니트릴/[10 mM NH4OAc (수성)/MeCN (95:5)], 또는 [10　mM NH4OAc (수성)/MeCN (1/9)]/[10　mM　NH4OAc　(수성)/MeCN　(9/1)]. 산성 이동 상 시스템: [133　mM　HCOOH　(수성)/MeCN　(5/95)]/[8　mM　HCOOH　(수성)/MeCN　(98/2)].
별도로, 질량 스펙트럼은 VF-5 MS 컬럼 (ID 0.25 mm x 30 m, 0.25 mm (배리 언 인크.(Varian Inc.)))을 이용하여 GC-MS (GC 6890, 5973N MSD, 애질런트 테크놀로지즈(Agilent Technologies)) 상에서 기록하였다. 선형 온도 구배를 적용하였다 (40 ℃ - 300 ℃), 25 ℃/분. MS는 CI 이온 공급원을 장착하였으며, 반응 기체는 메탄이었다. MS는 m/z 50-500 사이에서 스캐닝하고, 스캔 속도는 3.25 스캔/초로 설정하였다. HPLC 분석은 G1379A 마이크로 진공 탈기체기(Micro Vacuum Degasser), G1312A 이원 펌프(Binary Pump), G1367A 웰플레이트 자동-샘플러(Wellplate auto-sampler), G1316A 자동온도조절 컬럼 분획(Thermostatted Column Compartment) 및 G1315B 다이오드 배열 검출기(Diode Array Detector)로 이루어진 아질런트 HP1000 시스템 상에서 수행하였다. 컬럼: X-테라 MS, 워터스, 4.6 x 50 mm, 3.5 μm. 컬럼 온도를 40 ℃로, 유속을 1.5 ml/분으로 설정하였다. 다이오드 배열 검출기는 210-300 nm로부터 스캐닝하고, 단계 및 피크 너비는 각각 2 nm 및 0.05분으로 설정하였다. 선형 구배를 적용하여 4분간 0%에서 100%로의 아세토니트릴을 유출하였다. 이동 상: 밀리Q 용수 중 아세토니트릴/5% 아세토니트릴 중의 10 mM 아세트산암모늄.
반응 후의 전형적인 후처리 절차는 용매, 예컨대 에틸 아세테이트로의 생성물 추출, 물로의 세척 후 MgSO4 또는 Na2SO4로의 유기 상의 건조 및 진공하에서의 용액 농축으로 구성된다.
박층 크로마토그래피 (TLC)는 머크 TLC-플레이트 (실리카 겔 60 F254) 상에서 수행하고, UV를 이용하여 스팟을 가시화하였다. 플래쉬 크로마토그래피는 레디셉 ™ (RediSep™) 정상 (normal-phase) 플래쉬 컬럼을 이용하는 콤비 플래쉬® 콤패니언™(Combi Flash® Companion™), 또는 머크 실리카 겔 60 (0.040-0.063 mm) 상에서 수행하였다. 플래쉬 크로마토그래피에 사용되는 전형적인 용매는 클로로포름/메탄올, 톨루엔/에틸 아세테이트 및 에틸 아세테이트/헥산의 혼합물이었다.
정제용 크로마토그래피는 다이오드 배열 검출기를 장착한 길슨(Gilson) 자동-정제용 HPLC 상에서 운행하였다. 컬럼: XTerra MS C8, 19 x 300 mm, 7 ㎛. 아세토니트릴/밀리Q(MilliQ) 물 중 5% 아세토니트릴 중의 0.1M 아세트산암모늄을 함유한 구배 13분간 20%에서 60%로의 아세토니트릴 유출. 유속 20 ml/분. 별도로, 정제는 워터스 시미트리(Waters Symmetry)® 컬럼 (C18, 5 mm, 100 mm x 19 mm)을 장착하고 쉬마드주(Shimadzu) SPD-10A UV-가시광선-검출기를 갖는 반 정제용 쉬마드주 LC-8A HPLC 상에서 달성하였다. 아세토니트릴/밀리Q 물 중 0.1% 트리플루오로아세트산으로의 구배, 20분간 35%에서 60%로의 아세토니트릴 유출, 유속: 10 ml/분.
재결정화는 용매 또는 용매 혼합물, 예컨대 에테르, 에틸 아세테이트/헵탄 및 메탄올/물 중에서 전형적으로 수행하였다.
하기 약어를 사용하였다: DCM = 디클로로메탄; DIPCl = β-클로로디이소피코캄페닐보란 (DIP-Chloride™; DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민; DMF = N,N-디메틸포름아미드; DMSO = 디메틸술폭시드; NCS = N-클로로숙신이미드; NMP = 1-메틸- 2-피롤리디논; THF = 테트라히드로푸란; aq = 수성; conc = 농축.
사용된 출발 물질은 상업적 공급처로부터 입수가능하거나 참조문헌 절차에 따라 제조하고, 보고된 것들에 따라 실험적 데이타를 가졌다. 하기는 제조된 출발 물질의 예이다:
(1S)-1-(2-플루오로페닐)에탄올: 문헌 [Garrett, C. E. Tetrahedron : Asymmetry 2002, 13, 1347-1349; Doucet, H. Chem . Eur . J. 1999, 5, 1320-1330];
(R)-N-메틸류시놀: 문헌 [Aitali, M.; Allaoud, S.; Karim, A.; Meliet, C.; Mortreux, A. Tetrahedron : Asymmetry 2000, 11, 1367-1374];
(2R)-2-[(2-아미노-5-메르캅토[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올: WO 02/076990;
5-(벤질티오)-7-클로로[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-아민: WO 00/09511;
3-(1-히드록시에틸)벤즈아미드: 문헌 [Watson, C.Y; Whish, W.J.D; Threadgill, M.D. Bioorg . Med . Chem . 1998 6(6) 721-34];
1-[3-(메틸술포닐)페닐]에타논: 문헌 [T. Fujita, J. Iwasa and C. Hansch, Journal of the American Chemical Society 1964, 86, 5175-5180];
(1-클로로프로필)벤젠: 문헌 [Desai, V. R.; Nechvatal, A.; Tedder, J. M. J. Chem . Soc . (B) 1969, 30-32];
3-[(1S)-1-히드록시에틸]벤조니트릴: 문헌 [Belley, M. Bioorg . Med . Chem ., 1999, 7, 2697-2704];
1-(3-메톡시페닐)에탄올: 문헌 [Handa, S. J. Chem . Soc . Perkin Trans . 1 1995, 1623-1633];
(2R)-2-아미노-4-플루오로-4-메틸펜탄-1-올: 문헌 [Truong, V.L; Gauthier, J.Y; Boyd, M; Roy, B; Scheigetz, J. Synlett 2005, 8, 1279-1280]; S 거울상이성질체에 대한 경로를 따름:
(1S)-1-(3-플루오로페닐)에탄올: 문헌 [Pastor, I. M. Chem . Eur . J. 2003, 9, 4031-4045].
일반적인 방법 A
수소화붕소나트륨 (0.1 당량), DIPEA (1.5 당량) 및 화학식 III의 화합물 (1.2 당량)를 DMSO 중 화학식 II의 화합물 (1.0 당량)에 질소 분위기하에서 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 (LC-MS, HPLC 또는 TLC에 의해 모니터링됨) 생성된 반응물을 40 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 빙수 상에 붓고, 생성물을 DCM 또는 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 진공하에서 건조시키고 농축하였다. 경우에 따라, 조 생성물을 정제용 HPLC를 이용하거나, 또는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
일반적인 방법 B
Figure 112007071688034-PCT00008
THF 중 B1 (1.0 당량)을 0 ℃에서 THF 중 (+)-DIPCl (B2를 수득함) 또는 (-)-DIPCl (B3를 수득함) (1.5 당량)에 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 밤새 서서히 이르게 하였다. 용매를 증발시킨 다음 Et2O 및 디에탄올아민 (2.2 당량)을 첨가하였다. 반응이 완료될 때까지 (LC-MS, HPLC 또는 TLC에 의해 모니터링됨) 혼합물을 교반하였다. 형성된 침전물을 여과하고, Et2O로 세척하고, 여액을 진공하에서 농축하였다. 경우에 따라, 조 생성물을 정제용 HPLC를 이용하거나, 또는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
일반적인 방법 C
Figure 112007071688034-PCT00009
THF 중 트리페닐 포스핀 (1.3 당량)을 0 ℃에서 THF 중 NCS (1.3 당량)에 아르곤 분위기 하에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 주변 온도에서 30분 동안 교반하였다. C1 또는 C2 (1 당량)을 0 ℃에서 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 (LC-MS, HPLC 또는 TLC에 의해 모니터링됨) 반응 혼합물을 주변 온도에서 교반하였다. 용매를 증발시킨 다음 헥산을 첨가하고, 여과하여 침전물을 제거하였다. 여액을 진공하에서 농축하고, 경우에 따라 조 생성물을 정제용 HPLC를 이용하거나, 또는 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다.
실시예 1
(2 R )-2-[(2-아미노-5-{[(1 S )-1-(2- 플루오로페닐 )에틸] 티오 }[1,3]티아졸로[4,5- d ]피리 미딘 -7-일)아미노]펜탄-1-올
a) 1-[(1R)-1- 클로로에틸 ]-2- 플루오로벤젠
(1S)-1-(2-플루오로페닐)에탄올 (3.56 g, 25 mmol)로부터 출발하여 일반적인 방법 C를 이용함으로써 표제 화합물을 93% 거울상이성질체 과잉률과 함께 65% 수율로 수득하였다.
Figure 112007071688034-PCT00010
b) (2R)-2-{[2-아미노-5-( 벤질티오 )[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노}펜탄-1-올
5-(벤질티오)-7-클로로[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-아민 (6.0 g, 19.4 mmol)를 NMP (30 mL) 중에 용해시켰다. DIPEA (8.4 mL, 48.5 mmol) 및 2-아미노-(2R)-1-펜탄올 (3.5 g, 33.9 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110 ℃로 4일 동안 가열하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후에, 혼합물을 물 (200 mL)에 부었다. 침전된 생성물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다 (7.0 g, 97% 수율).
MS (ESI+) m/z 376 [M+H]+.
c) (2R)-2-[(2-아미노-5- 메르캅토[1,3]티 아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]펜탄-1-올
환저 플라스크를 드라이 아이스-에탄올 콘덴서를 장착하고, 드라이 아이스-에탄올 냉욕조에 함침시켰다. 암모니아 (250 mL)를 상기 플라스크로 응축시키고, 이어서 (2R)-2-{[2-아미노-5-(벤질티오)[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노}펜탄-1-올 (6.8 g, 18.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -33 ℃로 가온시키고, 청색이 나타나서 30초 동안 지속될 때까지 작은 조각의 나트륨 금속을 첨가하였다. 이어서, 한 스푼 양의 고체 염화암모늄을 첨가하여반응물을 켄칭시켰다. 암모니아를 증발시키고, 물 (250 mL)을 잔사에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1M HCl (수성)로 중화시켰다. 침전된 생성물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 4.15 g (80% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 286 [M+H]+.
d) (2R)-2-[(2-아미노-5-{[(1S)-1-(2- 플루오로페닐 )에틸] 티오 }[1,3]티아졸로[4,5-d]피 리미딘 -7-일)아미노]펜탄-1-올
(2R)-2-[(2-아미노-5-메르캅토[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]펜탄-1-올 (703 mg, 2.46 mmol) 및 1-[(1R)-1-클로로에틸]-2-플루오로벤젠 (469 mg, 2.96 mmol)으로부터 출발하여 일반적인 방법 A를 이용함으로써 표제 화합물을 96% 수율로 수득하였다.
Figure 112007071688034-PCT00011
실시예 2
(2 R )-2-[(2-아미노-5-{[(1 S )-1-(2- 플루오로페닐 )에틸] 티오 }[1,3]티아졸로[4,5- d ]피리미딘-7-일)아미노]-4- 메틸펜탄 -1-올
(2R)-2-[(2-아미노-5-메르캅토[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올 (800 mg, 2.67 mmol) 및 1-[(1R)-1-클로로에틸]-2-플루오로벤젠 (509 mg, 3.21 mmol)로부터 출발하여 일반적인 방법 A를 이용함으로써 표제 화합물을 41% 수율로 수득하였다.
Figure 112007071688034-PCT00012
실시예 3
(2 R )-2-({2-아미노-5-[(1- 페닐에틸 ) 티오 ][1,3]티아졸로[4,5- d ]피리미딘-7-일}아미노)-4- 메틸펜탄 -1-올
(2R)-2-[(2-아미노-5-메르캅토[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올 (320 mg, 1.01 mmol) 및 (1-브로모에틸)-벤젠 (245 mg, 1.21 mmol)로부터 출발하여 일반적인 방법 A에 따라 표제 화합물을 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서 67% 수율로 수득하였다.
Figure 112007071688034-PCT00013
실시예 4
(2 R )-2-[(2-아미노-5-{[(1 R )-1- 페닐에틸 ] 티오 }[1,3]티아졸로[4,5- d ]피리미딘-7-일)아미노]-4- 메틸펜탄 -1-올
(2R)-2-({2-아미노-5-[(1-페닐에틸)티오][1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일}아미노)-4-메틸펜탄-1-올 (실시예 3) (500 mg)을 HPLC로 정제하여 표제의 단일 부분입체이성질체 (150 mg)를 수득하였다.
Figure 112007071688034-PCT00014
실시예 5
3-{(1 S )-1-[(2-아미노-7-{[(1 R )-1-( 히드록시메틸 )부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5- d ]피리미딘-5-일)티오]에틸}벤조니트릴
a) 3-[(1R)-1- 클로로에틸 ] 벤조니트릴
3-[(1S)-1-히드록시에틸]벤조니트릴 (3.35 g, 22.8 mmol)로부터 출발하여 일 반적인 방법 C에 따라 표제 화합물을 79% 수율로 수득하였다.
Figure 112007071688034-PCT00015
b) 3-{(1S)-1-[(2-아미노-7-{[(1R)-1-( 히드록시메틸 )부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일) 티오 ]에틸} 벤조니트릴
2-아미노-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-5(6H)-티온 (2.87 g, 10.0 mmol) 및 3-[(1R)-1-클로로에틸]벤조니트릴 (2.31 g, 13.9 mmol)로부터 출발하여 일반적인 방법 A에 따라 표제 화합물을 75% 수율로 수득하였다.
Figure 112007071688034-PCT00016
실시예 6
(2 R )-2-{[2-아미노-5-({(1 S )-1-[3-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]에틸} 티오 )[1,3]티아졸 로[4,5- d ]피리미딘 -7-일]아미노}-4- 메틸펜탄 -1-올
a) (1S)-1-[3-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]에탄올
1-[3-(메틸술포닐)페닐]에타논 (2.00 g, 10.1 mmol)으로부터 일반적인 방법 B에 따라 표제 화합물을 58% 수율로 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 201 [M+H]+.
b)1-[(1R)-1- 클로로에틸 ]-3-( 메틸술포닐 )벤젠
(1S)-1-[3-(메틸술포닐)페닐]에탄올 (100 mg, 0.50 mmol)로부터 일반적인 방법 C에 따라 표제 화합물을 21% 수율로 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 219 [M+H]+.
c) (2R)-2-{[2-아미노-5-({(1S)-1-[3-( 메틸술포닐 ) 페닐 ]에틸} 티오 )[1,3]티아 졸로[4,5-d]피리미딘 -7-일]아미노}-4- 메틸펜탄 -1-올
(2R)-2-[(2-아미노-5-메르캅토[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올 (16.5 g, 55.3 mmol) 및 1-[(1R)-1-클로로에틸]-3-(메틸술포닐)벤젠 (12.1g, 55.3 mmol)로부터 일반적인 방법 A에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007071688034-PCT00017
실시예 7
(2 R )-2-[(2-아미노-5-{[(1 S )-1- 페닐에틸 ] 티오 }[1,3]티아졸로[4,5- d ]피리미딘-7-일)아미노]펜탄-1-올
a) [(1R)-1- 클로로에틸 ]벤젠
(1S)-1-페닐에탄올 (25 g, 0.20 mol)로부터 출발하여 일반적인 방법 C를 이 용함으로써 표제 화합물을 67% 수율로 수득하였다.
Figure 112007071688034-PCT00018
b) (2R)-2-[(2-아미노-5-{[(1S)-1- 페닐에틸 ] 티오 }[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]펜탄-1-올
(2R)-2-[(2-아미노-5-메르캅토[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]펜탄-1-올 (100 mg, 0.35 mmol) 및 [(1R)-1-클로로에틸]벤젠 (54 mg, 0.38 mmol)로부터 출발하여 일반적인 방법 A를 이용함으로써 표제 화합물을 23% 수율로 수득하였다.
Figure 112007071688034-PCT00019
실시예 8
3-{(1 S )-1-[(2-아미노-7-{[(1 R )-1-( 히드록시메틸 )-3- 메틸부틸 ]아미노}[1,3]티아졸로[4,5- d ]피리미딘-5-일) 티오 ]에틸} 벤조니트릴
(2R)-2-[(2-아미노-5-메르캅토[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올 (200 mg, 0.67 mmol) 및 3-[(1R)-1-클로로에틸]벤조니트릴 (166 mg, 1.0 mmol)로부터 일반적인 방법 A에 따라 표제 화합물을 31% 수율로 수득하였 다.
Figure 112007071688034-PCT00020
실시예 9
(2 R )-2-({2-아미노-5-[(1- 페닐프로필 ) 티오 ][1,3]티아졸로[4,5- d ]피리미딘-7-일}아미노)-4- 메틸펜탄 -1-올
(2R)-2-[(2-아미노-5-메르캅토[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올 (30 mg, 100 mmol)과 (1-클로로프로필)벤젠 (15.5 μL, 100 mmol)을 반응물로부터 일반적인 방법 A에 의해 표제 화합물을 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로 합성함으로써 오일로서 13 mg (31% 수율)을 수득하였다.
Figure 112007071688034-PCT00021
실시예 10
3-{(1 R )-1-[(2-아미노-7-{[(1 R )-1-( 히드록시메틸 )-3- 메틸부틸 ]아미노}[1,3] 티아졸로[4,5- d ]피리미딘 -5-일) 티오 ]에틸} 벤즈아미드
a) 3-(1- 클로로에틸 ) 벤즈아미드
디에틸아닐린 (390 μL, 2.45 mmol)을 DCM (20 mL) 중에 슬러리화된 3-(1-히드록시에틸)벤즈아미드 (400 mg, 2.45 mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 빙욕조로 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드 (255 μL, 2.47 mmol)를 적가하고, 반응물을 밤새 냉장고에 두었다. 물을 첨가하고, 반응 혼합물을 DCM으로 2회 추출하고, 10% HCl 용액으로 세척하고, 포화 중탄산염 용액으로 중화시키고, 염수로 처리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 증발 건조시켰다. 조 생성물을 디에틸에테르/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물 335 mg (75% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007071688034-PCT00022
b) 3-{(1R)-1-[(2-아미노-7-{[(1R)-1-( 히드록시메틸 )-3- 메틸부틸 ]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)티오]에틸}벤즈아미드
(2R)-2-[(2-아미노-5-메르캅토[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올 (30 mg, 100 mmol)과 3-(1-클로로에틸)벤즈아미드 (20 mg, 100 mmol)의 반응물로부터 일반적인 방법 A에 의해 표제 화합물을 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로 합성하였다. 정제용 HPLC로 혼합물을 분리하여 단일 부분입체이성질체 (6 mg, 13% 수율)를 오일로서 수득하였다
Figure 112007071688034-PCT00023
실시예 11
(2 R )-2-{[2-아미노-5-({1-[3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]에틸} 티오 )[1,3]티아졸 로[4,5- d ]피리미딘 -7-일]아미노}-4- 메틸펜탄 -1-올
(2R)-2-[(2-아미노-5-메르캅토[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올 (30 mg, 0.1 mmol)와 3-(1-브로모에틸)트리플루오로메틸벤젠 (15.5 μL, 0.1 mmol)의 반응물로부터 일반적인 방법 A에 의해 표제 화합물을 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로 합성함으로써 오일로서 38 mg (81% 수율)을 수득하였다.
Figure 112007071688034-PCT00024
실시예 12
(2 R )-2-[{2-아미노-5-[(1- 페닐에틸 ) 티오 ][1,3]티아졸로[4,5- d ]피리미딘-7-일}(메틸)아미노]-4-메틸펜탄-1-올
a) (2R)-2-[[2-아미노-5-( 벤질티오 )[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]( 메틸 )아미노]-4- 메틸펜탄 -1-올
5-(벤질티오)-7-클로로[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-아민 (1.5 g, 4.86 mmol), DIPEA (691 mg, 5.35 mmol) 및 (R)-N-메틸류신올 (956 mg, 7.29 mmol)을 NMP (7.5 mL) 중에서 혼합하였다. 생성된 용액을 질소 분위기하에 110 ℃에서 2일 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 얼음 상에 부었다. 생성된 황색 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카 상에서 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (DCM:EtOAc 50:50에서 0:100으로)로 정제하여 표제 화합물 1.42 g (72% 수율)을 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007071688034-PCT00025
b) (2R)-2-[(2-아미노-5- 메르캅토[1,3]티 아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)( 메틸 )아미노]-4- 메틸펜탄 -1-올
3-구 환저 플라스크를 드라이 아이스/에탄올 냉욕조에 함침시키고, 드라이 아이스/에탄올 콘덴서를 장착시켰다. 상기 시스템을 질소 및 암노니아 (약 50 mL)로 플러싱(flushing)하고, 플라스크로 응축시켰다. (2R)-2-[[2-아미노-5-(벤질티오)[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일](메틸)아미노]-4-메틸펜탄-1-올 (1 g, 2.5 mmol)을 상기 플라스크에 첨가하여, 투명한 황색 용액을 생성시켰다. 작은 조각의 나트륨 금속 (크기 2-3 mm)을 반응 혼합물에 하나씩 첨가하였다. 지속적인 (>20 초) 청색이 나타날 때에, 한 스푼 양의 고체 NH4Cl을 첨가하여 반응을 켄칭시켰다. 상기 암모니아를 증발시켰다. 물 (50 mL)을 첨가하고, 1M HCl (수성)을 사용하여 혼합물을 pH 7로 중화시켰다. 침전된 황색 고체를 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 진공하에서 건조시켜 표제 화합물 630 mg (80% 수율)을 수득하였다.
Figure 112007071688034-PCT00026
c) (2R)-2-[{2-아미노-5-[(1- 페닐에틸 ) 티오 ][1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘- 7-일}(메틸)아미노]-4-메틸펜탄-1-올
(2R)-2-[(2-아미노-5-메르캅토[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)(메틸)아미노]-4-메틸펜탄-1-올 (31.4 mg, 0.1 mmol)과 1-브로모에틸벤젠 (13.5 μL, 0.1 mmol)의 반응물로부터 일반적인 방법 A에 의해 표제 화합물을 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로 합성함으로써 26 mg (62% 수율)을 수득하였다.
Figure 112007071688034-PCT00027
실시예 13
(2 R )-2-[(2-아미노-5-{[1-(2- 클로로페닐 )에틸] 티오 }[1,3]티아졸로[4,5- d ]피 리미딘 -7-일)아미노]-4- 메틸펜탄 -1-올
a) 1- 클로로 -2-(1- 클로로에틸 )벤젠
티오닐 클로라이드 (1.49 g, 12.6 mmol)을 톨루엔 (50 mL) 중 1-(2-클로로페닐)에탄올 (1.0 g, 6.3 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10% HCl 수용액 (20 mL)을 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 로 추가 분량의 10% HCl 수용액, 염수 (20 mL)로 세척하고, 이어서 분리하고, 건조시키고, 증발시켜 1-클로로-2-(1-클로로에틸)벤젠을 72% 수율로 수득하였다.
Figure 112007071688034-PCT00028
b) (2R)-2-[(2-아미노-5-{[1-(2- 클로로페닐 )에틸] 티오 }[1,3]티아졸로[4,5-d] 피리미딘-7-일)아미노]-4- 메틸펜탄 -1-올
(2R)-2-[(2-아미노-5-메르캅토[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올 (20 mg, 0.047 mmol) 및 1-클로로-2-(1-클로로에틸)벤젠 (10 mg, 0.057 mmol)로부터 출발하여 일반적인 방법 A에 따라 표제 화합물을 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서 24% 수율로 수득하였다.
Figure 112007071688034-PCT00029
실시예 14
(2 R )-2-[(2-아미노-5-{[1-(3- 메톡시페닐 )에틸] 티오 }[1,3]티아졸로[4,5- d ]피리미딘-7-일)아미노]-4- 메틸펜탄 -1-올
a) 1-(1- 클로로에틸 )-3- 메톡시벤젠
1-(3-메톡시페닐)에탄올 (0.5 g, 3 mmol)로부터 출발하여 실시예 13 (a)의 방법을 이용함으로써 표제 화합물을 59% 수율로 수득하였다.
Figure 112007071688034-PCT00030
b) (2R)-2-[(2-아미노-5-{[1-(3- 메톡시페닐 )에틸] 티오 }[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4- 메틸펜탄 -1-올
(2R)-2-[(2-아미노-5-메르캅토[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]- 4-메틸펜탄-1-올 (20 mg, 0.07 mmol) 및 1-(1-클로로에틸)-3-메톡시벤젠 (9.7 mg, 0.06 mmol)으로부터 출발하여 일반적인 방법 A에 따라 표제 화합물을 2종의 부분입체이성질체의 혼합물로서 25% 수율로 수득하였다.
Figure 112007071688034-PCT00031
실시예 15
(2 R )-2-[(2-아미노-5-{[(1 S )-1- 페닐에틸 ] 티오 }[1,3]티아졸로[4,5- d ]피리미딘-7-일)아미노]-4- 메틸펜탄 -1-올
i) 공정 (a) 이용
(2 R )-2-[(2-아미노-5-{[(1 S )-1- 페닐에틸 ] 티오 }[1,3]티아졸로[4,5- d ]피리미딘-7-일)아미노]-4- 메틸펜탄 -1-올
(2R)-2-[(2-아미노-5-메르캅토[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올 (27 g, 90 mmol) 및 [(1R)-1-클로로에틸]벤젠 (19 g, 135 mmol)으로부터 출발하여 일반적인 방법 A를 이용함으로써 42% 수율로 표제 화합물을 수 득하였다.
Figure 112007071688034-PCT00032
ii) 공정 (b) 이용
a) 6-아미노-2-{[(1S)-1- 페닐에틸 ] 티오 }피리미딘-4-올
NaH (오일 중 60%) (0.5 g, 12.5 mmol)에 이어 NaBH4 (40 mg, 1 mmol)를 DMF (20 mL) 중 6-아미노-2-메르캅토피리미딘-4-올 일수화물 (1.6 g, 10 mmol)에 첨가하였다. 30분 후에, [(1R)-1-클로로에틸]벤젠 (1.4 g, 10 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 진공하에서 약 10 mL 부피로 농축하고, 이어서 물 (약 50 mL)에 부었다. 침전된 고체 물질을 여과하고, 물 및 에테르로 세척하여 표제 화합물 (1.15 g, 46% 수율)을 수득하였다.
Figure 112007071688034-PCT00033
b) 2-아미노-5-{[(1S)-1- 페닐에틸 ] 티오 }[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-올
피리딘 (0.6 g, 7.6 mmol)을 DMF (20 mL) 중 6-아미노-2-{[(1S)-1-페닐에틸]티오}피리미딘-4-올 (1 g, 4 mmol) 및 KSCN (1.7 g, 16 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 브롬 (0.65 g, 4.0 mmol)을 분획량으로 첨가하였다. 2시간 후에 반응 혼합물을 물에 붓고, 오렌지색 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 고체를 DMF (6 mL)와 물 (2 mL)의 혼합물 중에 현탁시키고, 110 ℃로 가열하였다. 30시간 후에, 반응 혼합물을 물에 붓고, 황색 침전물을 여과하고, 물 및 에테르로 세척하였다. 고체를 진공하에 40 ℃에서 건조시켜 표제 화합물 (0.8 g, 65% 수율)을 수득하였다.
Figure 112007071688034-PCT00034
c) 7-클로로-5-{[(1S)-1-페닐에틸]티오}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-아민
POCl3 (1 mL)을 디옥산 (6 mL) 중 DMF (1 mL)에 첨가하였다. 2-아미노-5-{[(1S)-1-페닐에틸]티오}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-올 (1 g, 3.3 mmol)을 반응물에 분획량으로 첨가하였다. POCl3 (1 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃로 약 30분 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 얼음 상에 부었다. 생성된 혼합물을 환류에서 약 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온에 이르게 하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 실리카 겔 층에 통과시키고, 농축 건조시켜 표제 화합물 (1 g, 95% 수율)을 수득하였다.
Figure 112007071688034-PCT00035
d) 2R)-2-[(2-아미노-5-{[(1S)-1-페닐에틸]티오}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4- 메틸펜탄 -1-올
DIPEA (400 mg, 3 mmol) 및 D-류신올 (400 mg, 3.4 mmol)을 NMP (6 mL) 중 7-클로로-5-{[(1S)-1-페닐에틸]티오}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-아민 (300 mg, 0.9 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 120 ℃로 24시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 증발시키고, 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여 표제 화합물 (200 mg, 54% 수율)을 수득하였다.
Figure 112007071688034-PCT00036
실시예 16
(2 R )-2-[(2-아미노-5-{[(1 S )-1- 페닐에틸 ] 티오 }[1,3]티아졸로[4,5- d ]피리미딘-7-일)아미노]-4- 플루오로 -4- 메틸펜탄 -1-올
DIPEA (0.83 mL, 4.75 mmol)를 NMP (2 mL) 중 7-클로로-5-{[(1S)-1-페닐에틸]티오}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-아민 (0.49 g, 1.52 mmol) 및 (2R)-2-아미노-4-플루오로-4-메틸펜탄-1-올 (2 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 22시간 동안 교반하였다. HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.22 g, 17% 수율)을 수득하였다.
Figure 112007071688034-PCT00037
실시예 17
(2 R )-2-[(2-아미노-5-{[(1 S )-1-(2- 플루오로페닐 )에틸] 티오 }[1,3]티아졸로[4, 5- d ]피리미딘-7-일)아미노]-4- 플루오로 -4- 메틸펜탄 -1-올
a) 6-아미노-2-{[(1S)-1-(2- 플루오로페닐 )에틸] 티오 }피리미딘-4-올
NaH (오일 중 60%, 1.05 g, 26.3 mmol)을 분획량으로 이어서 NaBH4 (0.099 g, 2.7 mmol)를 DMF (40 mL) 중 6-아미노-2-메르캅토피리미딘-4-올 일수화물 (4.23 g, 26.3 mmol)에 첨가하였다. 30분 후에, DMF (10 mL) 중 1-[(1R)-1-클로로에틸]-2-플루오로벤젠 (5.0 g, 31.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 물과 DCM 사이에서 분배하고, 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3 중 5-10% MeOH의 단계식 구배)로 정제하여 표제 화합물 (5.20 g, 75% 수율)을 수득하였다.
Figure 112007071688034-PCT00038
b) 2-아미노-5-{[(1S)-1-(2- 플루오로페닐 )에틸] 티오 }[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-올
KSCN (10.76 g, 110.7 mmol) 및 피리딘 (3.9 mL, 49.2 mmol)을 DMF (70 mL) 중 6-아미노-2-{[(1S)-1-(2-플루오로페닐)에틸]티오}피리미딘-4-올 (6.53g, 24.6 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, Br2를 적가하였다. 3.5시간 후에 반응 혼합물을 물에 붓고, 형성된 침전물을 여과하여 수집하였다. 고체를 DMF (75 mL)와 물 (15 mL)의 혼합물 중에 현탁시키고, 120 ℃로 8시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 고체를 여과하여 수집하고, 진공하에 40 ℃에서 건 조시켜 표제 화합물 (6.42 g, 81% 수율)을 수득하였다.
MS (ESI+) m/z 323 [M+H]+.
c) 7- 클로로 -5-{[(1S)-1-(2- 플루오로페닐 )에틸] 티오 }[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-아민
POCl3 (2.77 mL, 29.7 mmol)을 디옥산 (30 mL) 중 DMF (3.07 mL, 39.6 mmol)에 첨가하였다. 30분 후에 상기 혼합물을 디옥산 (100 mL) 중 2-아미노-5-{[(1S)-1-(2-플루오로페닐)에틸]티오}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-올 (6.38 g, 19.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분 후에 POCl3 (2.77 mL, 29.7 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃로 2시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 물 (20 mL)을 조심스럽게 첨가하고, 생성된 혼합물을 80 ℃에서 30분 동안 및 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 형성된 침전물을 수집하였다. 고체를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3 중 5% MeOH)로 정제하여 표제 화합물 (5.91 g, 88% 수율)을 수득하였다.
Figure 112007071688034-PCT00039
d) (2R)-2-[(2-아미노-5-{[(1S)-1-(2- 플루오로페닐 )에틸] 티오 }[1,3]티아졸로[4,5-d]피 리미딘 -7-일)아미노]-4- 플루오로 -4- 메틸펜탄 -1-올
DIPEA (2.09 mL, 12.0 mmol)을 NMP (3 mL) 중 7-클로로-5-{[(1S)-1-(2-플루 오로페닐)에틸]티오}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-2-아민 (1.36 g, 4.0 mmol) 및 (2R)-2-아미노-4-플루오로-4-메틸펜탄-1-올 (4 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반한 후에 120 ℃에서 22시간 동안 이를 물에 붓고, 침전물을 여과하여 수집하였다. 고체를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (CHCl3 중 5%-10% MeOH의 단계식 구배) 및 정제용 HPLC로 정제하여 표제 화합물 (0.22 g, 13% 수율)을 수득하였다.
Figure 112007071688034-PCT00040
실시예 18
(2 R )-2-[(2-아미노-5-{[(1 S )-1-(3- 플루오로페닐 )에틸] 티오 }[1,3]티아졸로[4,5- d ]피리미딘-7-일)아미노]-4- 메틸펜탄 -1-올
a) 1-[(1R)-1- 클로로에틸 ]-3- 플루오로벤젠
(1S)-1-(3-플루오로페닐)에탄올 (4.20 g, 30 mmol)로부터 출발하여 일반적인 방법 C를 이용함으로써 표제 화합물을 94.5% 거울상이성질체 과잉률과 함께 49% 수율로 수득하였다.
Figure 112007071688034-PCT00041
b) (2R)-2-[(2-아미노-5-{[(1S)-1-(3-플루오로페닐)에틸]티오}[1,3]티아졸로[4,5-d]피 리미딘 -7-일)아미노]-4- 메틸펜탄 -1-올
(2R)-2-[(2-아미노-5-메르캅토[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]- 4-메틸펜탄-1-올 (0.30 g, 1.0 mmol), 1-[(1R)-1-클로로에틸]-3-플루오로벤젠 (0.17 g, 1.1 mmol) 및 NaBH4 (0.019 g, 0.5 mmol)로부터 출발하여 일반적인 방법 A를 이용함으로써 표제 화합물을 61% 수율로 수득하였다.
Figure 112007071688034-PCT00042
약리학적 스크린
물질
재조합 인간 프랙탈킨 (hCX3CL1) 및 재조합 인간 인터루킨-8 (IL-8 또는 hCXCL8)을 페프로테크 인크.(PeproTech Inc.) (UK)로부터 구입하였다. 비활성 2200 Ci/mmol의 재조합 [125I]-프랙탈킨 (인간) 및 [125I] hIL-8을 넨(NEN)(등록상표) 라이프 사이언스 프로덕츠, 인크.(Life Science Products, Inc.) (UK)로부터 구입하였다. 플루오(Fluo)4-AM을 몰레큘라 프로브스(Molecular Probes) (US)로부터 구입하였다. 모든 다른 화학물질은 분석 등급의 것이었다.
세포
완전한 인간 CX3CR1 cDNA (진뱅크(GenBank) 등록 번호 U20350)를 인간 뇌 mRNA (수퍼스크립트(Superscript), 라이프 테크놀로지스(Life Technologies))로부터 추출하고, pCR-블런트(Blunt) II TOPO 벡터 (인비트로겐(InVitrogen))로 라이게이션하였다. 삽입된 상응하는 hCX3CR1을 단리하고, pcDNA3.1zeo로 추가로 서브클로닝하였다. 플라스미드 미디 키트(Plasmid Midi Kit) (퀴아젠(Qiagen))를 이용하 여 플라스미드 DNA를 제조하였다. 이어서, 제조사의 프로토콜에 따라 수퍼펙트 트랜스펙션 시약(Superfect Transfection Reagent) (퀴아젠)을 사용하여, hCX3CR1에 대한 발현 플라스미드를 키메라 G-단백질 Gαqi5의 안정한 발현을 위한 벡터를 함유하는 인간 배아 신장 현탁액 (HEKS) 293 세포주로 도입시켰다. 제오신 (500 ㎍/ml) 및 히그로마이신 (100 ㎍/ml) 선별을 이용하여 안정한 클론을 발생시켰다. 추가 적용을 위해, 피리독신을 함유하고 10％ (v/v) 소 태아 혈청, 2mM L-글루타민, 100 U/ml 페니실린 및 100 mg/ml 스트렙토마이신, 250 ㎍/ml 제오신 및 100 ㎍/ml 히그로마이신이 보충된 둘베코 변형 이글 배지/햄스(Ham's) 영양 믹스 F12 (DMEM/F12)에서 세포를 유지시켰다.
아스트라제네카 샤른우드(AstraZeneca Charnwood)로부터 입수한 인간 CXCR2를 발현하는 세포를, 글루타맥스(Glutamax)를 함유하고 10% FBS (PAA로부터, 오스트리아), 1% 비-필수 아미노산 (NEAA), 100 U/mL 페니실린 및 100 μg/mL 스트렙토마이신 (PEST) 및 500 μg/mL 제네티신/G418이 보충된 EMEM에서 배양하였다.
막 제제
세포를 37℃ 및 5% CO2에서 성장시키고, 10 mM 트리스-HCl (pH 7.4), 5 mM EDTA, 0.1 mg/mL 바시트라신을 함유한 완충액에서 60-80% 전면성장시 수확하였다. 세포를 300 x g에서 10분 동안 원심분리하고, 펠렛을 수확 완충액 (10 mM 트리스-HCl, (pH 7.4), 5 mM 에틸렌디아민테트라-아세트산 (EDTA) 중에 재현탁시키고, 풀링시키고, 다운스(Dounce) 균질기를 이용하여 균질화시켰다. 균질액을 48000 x g 로 10분 동안 원심분리하고, 울트라-투락스(Ultra-Turrax) T8을 이용하여 수확 완충액 중에 재현탁시켰다. 막 분취액을 -80 ℃에서 저장하였다. 단백질 농도를 문헌 [Harrington, 1990, Anal. Biochem. 186, 285-287)]에 기재된 바와 같이 마이크로적정 플레이트에서 측정하였다.
시험관내 수용체 결합 분석
[125I]프랙탈킨의 경쟁 결합 연구를 총 용량 1000 μL/웰의 2 mL의 96-딥-웰 플레이트 (베크만(Beckman), 독일)에서 수행하였다. 각 웰은 10 pM [125I]-프랙탈킨, 및 분석 완충액 (50 mM Hepes-KOH, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 0.1% (w/v) 젤라틴) 중 1 pM의 수용체 농도와 등가의 막을 함유하였다. 시험 화합물의 10가지 농도 (2 지점/로그 유닛)를 DMSO 중에 미리 용해시키고, 최종 농도 1% (v/v) DMSO에 이르도록 첨가하였다. 분석을 막 첨가로 개시하고, 25 ℃에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. 0.3% 폴리에틸이민으로 전처리된 와트만(Whatman) GF/B 유리 섬유 여과기를 통해 급속히 여과하고, 후속적으로 브란델(Brandel) 수용체 결합 수확기를 이용하여 빙냉 완충액 (10 mM Hepes-KOH (pH 7.4), 500 mM NaCl)으로 세척함으로써 반응을 정지시켰다. 신틸레이션 칵테일을 첨가하고, 방사능을 패커드(Packard) 2500TR 액체 신틸레이션 카운터 (퍼킨 엘커(Perkin Elmer), USA)에서 측정하였다.
[125I]-hIL-8 경쟁 결합 연구는 최종 용량 200 μL를 함유한 백색 투명한 바 닥 96-웰 이소플레이트에서 1벌로 수행하였으며, 각 웰은 150 pM [125I]-hIL-8 (비활성 2200 Ci/mmol), 20 pM 수용체와 등가의 막-SPA 제제 및 분석 완충액 [50 mM HEPES-KOH (pH 7.4), 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 0.5% (w/v) 젤라틴] 중의 1.5 mg SPA-비드를 함유하였다. 시험 화합물을 상기와 같이 처리하였다. 비-특이적 결합을 500 nM 비표지된 hIL-8의 존재하에서 측정하였다. 효능제 hIL-8 (3 pM에서 30 nM의 농도-반응 곡선)을 각 시험 시에 참조 화합물로서 사용하였다. 펩티드 곡선은 DMSO를 함유하지 않았다. 결합 반응은 140 μL 막-SPA 제제의 첨가에 의해 개시되었으며, 샘플을 실온의 암실에서 4시간 동안 인큐베이션하였다. 분석 플레이트를 액체 신틸레이션 카운터 (미국 퍼킨엘머사의 월락 마이크로베타(Wallac MicroBeta®) 트리룩스(TriLux) 1450)에서 계수하였다.
[ 35 S] GTP γS 결합
[35S]GTPγS 결합 연구를 투명한-바닥 마이크로적정 플레이트에서 DMSO (최종 농도 1%)로 희석된 억제제 (2 농도/로그 유닛)의 10가지 농도로 2벌로 실온에서 수행하였다. hCX3CR1 수용체 (최종 농도 20 μg 단백질/웰)를 발현하는 막을, GTPγS 결합 완충액 (50 mM 트리스-HCl, 100 mM NaCl, 0.1% 젤라틴, 15 μg 사포닌/mL 및 3 μM GDP (pH 7.4), 실온에서)에 모두 현탁된 SPA 비드 (최종 농도 1 mg/웰)와 함께 첨가하고, 약물을 30분간 예비-인큐베이션한 다음, 최대 자극을 위해 310 pM 프랙탈킨을 첨가하였다. 기저 활성을 프랙탈킨 자극이 없을 때 (GTPγS 결합 완충 액) 측정한 활성으로 정의하였다. 추가 30분 후에, 반응을 0.1 nM의 최종 농도 및 최종 분석 용량 0.2 mL로 [35S]GTPγS를 첨가하여 개시하였다. 실험을 30분 후에 2000 rpm에서 2 x 5분 동안 원심분리 (다른 방향)하여 종결시키고, 방사능을 액체 신틸레이션 카운터 (월락 마이크로베타® 트리룩스 1450)에서 측정하였다.
결과
본 발명의 선택된 화합물에 대한 수용체 결합 데이타를 표 1에 나타냈다. 참조 화합물에 대한 상응하는 데이타를 표 2에 나타냈다.
표 1 및 2에서 데이타 비교는 R1이 Me 또는 Et를 나타내는 본 발명의 화합물이 R1이 H를 나타내는 상응하는 참조 화합물보다 CX3CR1 수용체에 보다 더 강력한 길항제이고 CXCR2 수용체에 보다 덜 강력한 길항제임을 명백하게 나타냈다. CX3CR1 수용체의 길항작용에 대한 이러한 증대된 활성은 유의한 치료 이점을 생성시킬 것 으로 예상된다.
Figure 112007071688034-PCT00043
Figure 112007071688034-PCT00044

Claims (23)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112007071688034-PCT00045
    R1은 CH3 또는 CH3CH2를 나타내고;
    R2는 H, 2-F, 2-Cl, 3-F, 3-OCH3, 3-CN, 3-CF3, 3-CONH2 또는 3-SO2CH3을 나타내고;
    R3은 H 또는 CH3을 나타내고;
    R4는 H 또는 CH3을 나타내고;
    R5는 H를 나타내거나; 또는, R4가 CH3인 경우에, R5는 H 또는 F를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R3이 H를 나타내는 것인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 CH3을 나타내는 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 H, 2-F 또는 3-CN을 나타내는 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 H를 나타내는 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 CH3을 나타내는 것인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R5가 F를 나타내는 것인 화합물.
  8. 제6항에 있어서, R5가 H를 나타내는 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R1이 CH3을 나타내고; R2가 H, 2-F 또는 3-CN을 나타내고; R3이 H를 나타내고; R4가 H 또는 CH3을 나타내고; R5가 H를 나타내는 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서,
    (2R)-2-[(2-아미노-5-{[(1S)-1-(2-플루오로페닐)에틸]티오}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]펜탄-1-올;
    (2R)-2-[(2-아미노-5-{[(1S)-1-(2-플루오로페닐)에틸]티오}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올;
    (2R)-2-({2-아미노-5-[(1-페닐에틸)티오][1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일}아미노)-4-메틸펜탄-1-올;
    (2R)-2-[(2-아미노-5-{[(1R)-1-페닐에틸]티오}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올;
    3-{(1S)-1-[(2-아미노-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)티오]에틸}벤조니트릴;
    (2R)-2-{[2-아미노-5-({(1S)-1-[3-(메틸술포닐)페닐]에틸}티오)[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노}-4-메틸펜탄-1-올;
    (2R)-2-[(2-아미노-5-{[(1S)-1-페닐에틸]티오}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]펜탄-1-올;
    3-{(1S)-1-[(2-아미노-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)티오]에틸}벤조니트릴;
    (2R)-2-({2-아미노-5-[(1-페닐프로필)티오][1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일}아미노)-4-메틸펜탄-1-올;
    3-{1-[(2-아미노-7-{[(1R)-1-(히드록시메틸)-3-메틸부틸]아미노}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-5-일)티오]에틸}벤즈아미드;
    (2R)-2-{[2-아미노-5-({1-[3-(트리플루오로메틸)페닐]에틸}티오)[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일]아미노}-4-메틸펜탄-1-올;
    (2R)-2-[{2-아미노-5-[(1-페닐에틸)티오][1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일}(메틸)아미노]-4-메틸펜탄-1-올;
    (2R)-2-[(2-아미노-5-{[1-(2-클로로페닐)에틸]티오}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올;
    (2R)-2-[(2-아미노-5-{[1-(3-메톡시페닐)에틸]티오}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올;
    (2R)-2-[(2-아미노-5-{[(1S)-1-페닐에틸]티오}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올;
    (2R)-2-[(2-아미노-5-{[(1S)-1-페닐에틸]티오}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜탄-1-올;
    (2R)-2-[(2-아미노-5-{[(1S)-1-(2-플루오로페닐)에틸]티오}[1,3]티아졸로[4, 5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-플루오로-4-메틸펜탄-1-올; 또는
    (2R)-2-[(2-아미노-5-{[(1S)-1-(3-플루오로페닐)에틸]티오}[1,3]티아졸로[4,5-d]피리미딘-7-일)아미노]-4-메틸펜탄-1-올
    인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 의약으로서 사용하기 위한 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는 제약 제제.
  13. 치료 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 CX3CR1 수용체에 대한 길항작용이 이로운 질환 또는 증상을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간 질환 또는 증상을 치료하거나 이의 위험을 감소시키는 방법.
  14. 치료 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 신경변성 장애, 탈수초 질환, 심혈관 및 뇌혈 관 아테롬성 동맥경화성 장애, 말초 동맥 질환, 류마티스 관절염, 폐 질환, 예컨대 COPD, 천식 또는 통증을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하거나 이의 위험을 감소시키는 방법.
  15. 치료 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 다발성 경화증을 앓고 있거나 이에 걸리기 쉬운 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환을 치료하거나 이의 위험을 감소시키는 방법.
  16. 플라크 조성을 변화시켜 플라크 파열 및 아테롬혈전성 사건의 위험을 감소시킴으로써 아테롬성 동맥경화증을 치료하거나 예방하는 방법.
  17. 새로운 아테롬성 동맥경화성 병변 또는 플라크의 형성을 예방 및/또는 감소시키고/시키거나, 존재하는 병변 및 플라크의 진행을 방지하거나 지연시킴으로써 아테롬성 동맥경화증을 치료하거나 예방하는 방법.
  18. CX3CR1 수용체에 대한 길항작용이 이로운 질환 또는 증상을 치료하거나 예방하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  19. 신경변성 장애, 탈수초 질환, 심혈관 및 뇌혈관 아테롬성 동맥경화성 장애, 말초 동맥 질환, 류마티스 관절염, 폐 질환, 예컨대 COPD, 천식 또는 통증을 치료하거나 예방하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  20. 다발성 경화증을 치료하거나 예방하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  21. 플라크 조성을 변화시켜 플라크 파열 및 아테롬혈전성 사건의 위험을 감소시킴으로써 아테롬성 동맥경화증을 치료하거나 예방하기 위한 의약 제조에서의, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  22. 새로운 아테롬성 동맥경화성 병변 또는 플라크의 형성을 예방 및/또는 감소시키고/시키거나, 존재하는 병변 및 플라크의 진행을 방지하거나 지연시킴으로써 아테롬성 동맥경화증을 치료하거나 예방하기 위한 의약 제조에서의, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  23. a) 화학식 II의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시키는 공정; 또는
    b) 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키는 공정, 및
    경우에 따라, 생성된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 또 다른 염을 그의 제약상 허용되는 염으로 전환시키는 공정; 또는 생성된 화학식 I의 화합물을 또 다른 화학식 I의 화합물로 전환시키는 공정; 및 경우에 따라 생성된 화학식 I의 화합물을 그의 광학 이성질체로 전환시키는 공정
    을 포함하는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112007071688034-PCT00046
    <화학식 III>
    Figure 112007071688034-PCT00047
    <화학식 IV>
    Figure 112007071688034-PCT00048
    <화학식 V>
    Figure 112007071688034-PCT00049
    식 중에서,
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 I에서 정의된 바와 같고;
    L1 및 L2는 이탈기를 나타낸다.
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