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KR20070120195A - 스티릴설폰아미드, 그 제조 및 약학적 제제로서의 용도 - Google Patents

스티릴설폰아미드, 그 제조 및 약학적 제제로서의 용도 Download PDF

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KR20070120195A
KR20070120195A KR1020077026374A KR20077026374A KR20070120195A KR 20070120195 A KR20070120195 A KR 20070120195A KR 1020077026374 A KR1020077026374 A KR 1020077026374A KR 20077026374 A KR20077026374 A KR 20077026374A KR 20070120195 A KR20070120195 A KR 20070120195A
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benzoylamide
ethenesulfonic acid
sodium salts
chloro
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조나단 그리들리
마티아스 쾨르너
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레이몬드 라우
울리케 라이프
게오르크 티펜탈러
더 잘 볼프강 폰
티모시 우드콕
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명의 목적은 화학식 Ⅰ 의 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염, 거울상체, 부분입체이성질체 형태 및 라세미체, 상기 화합물의 제조, 이를 함유하는 약제 및 이의 생산, 또한 암과 같은 질병의 조절 또는 예방을 위한 상기 화합물의 용도이다.
[화학식 Ⅰ]

Description

스티릴설폰아미드, 그 제조 및 약학적 제제로서의 용도{STYRYLSULFONAMIDES, THEIR MANUFACTURE AND USE AS PHARMACEUTICAL AGENTS}
본 발명은 신규 스티릴설폰아미드 유도체, 이의 제조 방법, 이를 함유하는 약학적 조성물 및 이의 제조뿐 아니라 약학적 활성제로서의 이들 화합물의 용도에 대한 것이다.
암 질환의 치료는 약학에서 매우 중요하다. 환자에게 적절하고, 표적 지향적인 치료를 달성하기 위한 효과적인 암 치료법이 세계적으로 요구된다. 이는 응용 종양학 및 암 치료와 연관된 기초 연구 분야에서 최근 나타나고 있는 다수의 과학적 연구에서 볼 수 있다.
종양 억제제의 효과는 여러 기작에 의한 것이지만, 오로지 소수만이 공지되어 있다. 공지된 종양 약물이 새로운 작용 기작을 가지는 것을 발견하기란 이례적인 일이 아니다. 이는 본 발명에 따른 화합물의 경우에도 역시 예상된다. 다수의 종양 약물은 세포 중 세포 분열 기작을 봉쇄, 종양에 영양 및 산소가 공급되는 것을 방지 (항혈관신생), 전이 방지, 종양 세포로의 성장 신호의 수신 및 전방으로의 전달 방지 또는 종양 세포를 세포예정사(아폽토시스) 로 강제하는 방식과 같은 기작을 통해 작용한다.
상이한 세포내 표적과 상호작용하는 것을 포함하여 상이한 작용 기작을 가지기 때문에, 시너지적 치료 효과를 달성하기 위해 임상적으로 관련있는 세포증식억제제를 종종 조합하여 투여한다.
일부 스티릴설폰아미드 유도체는 종양성 세포의 저해제라는 것이 US　6410584　B1 에 기재되어 있다. WO　99/00372 는 혈당강하제로서의 스티릴설폰아미드 유도체에 관한 것이다. US　4206142 에는 진통제 스티릴설포닐아미딘의 중간생성물로서 스티릴설폰아미드가 기재되어 있고, "Hirooka, S., 등, Bull. Chem. Soc. Jap. 64 (1991) 1431-1433" 는 스티릴설폰아미드 유도체의 합성에 관한 것이다.
WO　02/098848 및 WO　2004/048329 는 항종양제로서의 벤조일설폰아미드에 관한 것이다.
본 발명의 요약
본 발명은 화학식 Ⅰ 의 스티릴설폰아미드 및 약학적으로 허용되는 이의 모 든 염에 관한 것이다:
[화학식 Ⅰ]
Figure 112007081316314-PCT00001
[식 중,
R1, R2 및 R3 은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬설파닐, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 할로겐화 알킬설파닐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 하이드록시 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R4 및 R5 은 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내고;
R6 은 염소, 브롬, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시를 나타내고;
R7 는 염소, 브롬, 불소, 메틸 또는 트리플루오로메틸임].
본 발명에 따른 화합물은 실험관내 및 생체내에서 항증식성 활성 및 종양 세포의 성장 저해 활성을 보인다. 본 발명의 목적은 화학식 Ⅰ 의 화합물 및 이의 토토머, 약학적으로 허용되는 염, 거울상체, 부분입체이성질체 형태 및 라세미체, 종양 성장의 저해를 위한 이의 용도, 상기 화합물의 제조, 이를 함유하는 약제, 이의 제조뿐 아니라 질병, 특히 암, 예컨대 결장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 췌장암, 위암, 방광암, 난소암, 흑색종, 신경아세포종, 자궁경부암, 콩팥암 또는 신장암, 백혈병 또는 림프종의 제어 또는 예방을 위한 상기 화합물의 용도, 또는 해당 약제의 제조에서의 용도이다.
본원에서 용어 "알킬" 은 1 내지 6, 바람직하게 1 내지 4 개의 탄소 원자를 포함하는 포화, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2-부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-메틸-부틸, 2-메틸-부틸, n-헥실, 3-메틸-펜틸, 2-에틸-부틸, 3,3-디메틸-부틸, 2,2-디메틸-부틸 또는 2,3-디메틸-부틸을 의미한다.
본 발명의 구현예 중, R4 및 R5 에서 사용된 용어 "알킬기" 은 (C1-C3)알킬기, 바람직하게 에틸 또는 메틸기, 더 바람직하게 메틸기를 나타낸다.
본원에서 용어 "알콕시" 는 알킬-O-기를 의미하고, 이때 알킬은 상기 정의와 같다.
본원에서 용어 "알킬설파닐" 은 알킬-S-기를 의미하고, 이때 알킬은 상기 정의와 같다.
본원에서 용어 "알킬아미노" 는 알킬-NH-기를 의미하고, 이때 알킬은 상기 정의와 같다.
본원에서 용어 "디알킬아미노" 는 (알킬)2N-기를 의미하고, 이때 알킬은 상기 정의와 같다.
본원에서 용어 "할로겐화 알킬" 은 할로겐, 바람직하게 불소 또는 염소로, 특히 불소로 한번 이상 치환되는, 상기 정의한 알킬기를 의미한다. 예는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 퍼플루오로에틸 등, 특히 트리플루오로메틸이다.
본원에서 용어 "할로겐화 알콕시" 는 할로겐, 바람직하게 불소 또는 염소로, 특히 불소로 한번 이상 치환되는, 상기 정의한 알콕시기를 의미한다. 예는 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 퍼플루오로에톡시 등, 특히 트리플루오로메톡시이다.
본원에서 용어 "할로겐화 알킬설파닐" 은 할로겐, 바람직하게 불소 또는 염소로, 특히 불소로 한번 이상 치환되는 상기 정의한 알킬설파닐기를 의미한다. 예는 트리플루오로메틸설파닐, 디플루오로메틸설파닐, 퍼플루오로에틸설파닐 등, 특히 트리플루오로메틸설파닐이다.
정의에 사용되는 용어 "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게 불소, 염소 또는 브롬 및 특히 불소 또는 염소를 의미한다.
용어 "헤테로사이클릴" 은 N, O 또는 S 에서 독립적으로 선택되는 3 개 이하, 바람직하게 1 또는 2 개의 헤테로원자를 포함하고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자인 5 ~ 6 개의 고리 원자를 가지는 포화, 모노사이클릭 고리를 의미한다. 이러한 포화 헤테로사이클릭기는 상기한 알킬, 바람직하게 메틸로 1 ~ 3, 바람직하게 1 또는 2 회 임의 치환될 수 있다. 이러한 포화 헤테로사이클릭기의 예는 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, N-메틸-피페라지닐, 피페리딜 등, 바람직하게 모르폴리닐이다.
본원에서, 질량 분석법 (MS) 과 관련하여, 용어 "API+" 는 포지티브 대기압 이온화 모드를 나타내고, 용어 "API-" 는 네가티브 대기압 이온화 모드를 나타내고, 용어 "ESI+" 는 포지티브 전자분사 이온화 모드를 나타낸다.
R1, R2 및 R3 는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬설파닐, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 할로겐화 알킬설파닐, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 시아노, 하이드록시 또는 헤테로사이클릴을 나타낸다. 바람직하게 R1, R2 및 R3 중 하나 또는 두 개는 수소를 나타낸다. 발명의 한 구현예에서 R3 은 수소를 나타내고, 다른 구현예에서 R2 및 R3 는 수소를 나타낸다. 페닐 잔기 중 R1 의 위치는 바람직하게 에테닐 치환체의 오르토이다.
R4 및 R5 는 독립적으로 수소 또는 알킬, 바람직하게 수소를 나타낸다.
R6 은 염소, 브롬, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시, 바람직하게 염소, 브롬, 트리플루오로메틸 또는 메톡시, 더 바람직하게 염소를 나타낸다.
R7 은 염소, 브롬, 불소, 메틸 또는 트리플루오로메틸, 바람직하게 염소, 브롬, 불소 또는 트리플루오로메틸, 더 바람직하게 염소를 나타낸다.
본 발명의 한 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R6 및 R7 은 염소임.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R4 및 R5 는 수소임.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R1, R2 및 R3 은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 디알킬아미노, 하이드록시 또는 헤테로사이클릴을 나타냄.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R1, R2 및 R3 은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 디알킬아미노, 하이드록시 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R4 및 R5 는 수소임.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R1, R2 및 R3 은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 디알킬아미노 또는 하이드록시를 나타냄.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R1, R2 및 R3 은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 디알킬아미노 또는 하이드록시를 나타내고;
R4 및 R5 는 수소임.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R1, R2 및 R3 은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시 또는 헤테로사이클릴임.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R1, R2 및 R3 은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R4 및 R5 는 수소임.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R3 은 수소임.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R3 은 수소임.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R4 및 R5 은 수소이고;
R3 은 수소임.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R1 및 R2 는 독립적으로 할로겐이고;
R4 및 R5 은 수소이고; 및
R3 은 수소임.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R1 및 R2 는 독립적으로 할로겐이고;
R4 및 R5 은 수소이고;
R3 은 수소이고; 및
R6 및 R7 은 염소임.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R1, R2 및 R3 는 독립적으로 할로겐이고;
R4 및 R5 은 수소이고;
R6 및 R7 은 염소임.
이러한 화합물은 예를 들어 하기로 이루어진 군에서 선택될 수 있다:
(E)-2-(4-클로로-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드;
(E)-2-(3-클로로-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드;
(E)-2-(2-클로로-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드;
(E)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드;
(E)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드;
(E)-2-(2-플루오로-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드; 및
(E)-2-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드; 소듐염.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R1 및 R2 는 독립적으로 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알콕시를 나타내고;
R4 및 R5 은 수소이고; 및
R3 은 수소임.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R1 및 R2 는 독립적으로 할로겐화 알킬 또는 할로겐화 알콕시를 나타내고;
R4 및 R5 은 수소이고;
R3 은 수소이고; 및
R6 및 R7 은 염소임.
이러한 화합물은 예를 들어 하기로 이루어진 군에서 선택될 수 있다:
(E)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드; 및
(E)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R1 및 R2 은 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 디알킬아미노 또는 하이드록시를 나타내고;
R4 및 R5 은 수소이고; 및
R3 은 수소임.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R1 및 R2 은 독립적으로 수소, 알킬, 알콕시, 디알킬아미노 또는 하이드록시를 나타내고;
R4 및 R5 은 수소이고;
R3 은 수소이고; 및
R6 및 R7 은 염소임.
이러한 화합물은 예를 들어 하기로 이루어진 군에서 선택될 수 있다:
(E)-2-페닐-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드;
(E)-2-(2,4-디메틸-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드;
(E)-2-(2-메톡시-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드;
(E)-2-(2-디메틸아미노-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드;
(E)-2-o-톨릴-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드;
(E)-2-(3-하이드록시-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드;
(E)-2-(4-하이드록시-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드; 및
(E)-2-(2-하이드록시-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R4 은 알킬임.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R4 는 알킬이고; 및
R5 은 수소임.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 헤테로사이클릴을 나타내고;
R4 은 알킬이고;
R5 은 수소이고; 및
R3 은 수소임.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 헤테로사이클릴을 나타내고;
R4 은 알킬이고;
R5 은 수소이고;
R3 은 수소이고; 및
R6 및 R7 은 염소임.
이러한 화합물은 예를 들어 다음과 같다:
(E)-2-페닐-프로펜-1-설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R5 은 알킬임.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R4 은 수소이고; 및
R5 은 알킬임.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 헤테로사이클릴을 나타내고;
R4 은 수소이고;
R5 은 알킬이고; 및
R3 은 수소임.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R1 및 R2 는 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 헤테로사이클릴을 나타내고;
R4 은 수소이고;
R5 은 알킬이고;
R3 은 수소이고; 및
R6 및 R7 은 염소임.
이러한 화합물은 예를 들어 다음과 같다:
(E)-1-페닐-프로펜-2-설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R4 및 R5 은 알킬임.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R6 은 염소이고; 및
R7 은 브롬임.
이러한 화합물은 예를 들어 하기로 이루어진 군에서 선택될 수 있다:
(E)-2-(2,4-디메틸-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-클로로-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(3-메톡시-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-클로로-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(2-메톡시-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-클로로-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(3-클로로-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-클로로-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(2-클로로-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-클로로-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-클로로-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-페닐-에텐설폰산 4-브로모-2-클로로-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-클로로-벤조일아미드; 소듐염; 및
(E)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-클로로-벤조일아미드; 소듐염.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R6 은 염소이고; 및
R7 은 불소임.
이러한 화합물은 예를 들어 하기로 이루어진 군에서 선택될 수 있다:
(E)-2-(3-메톡시-페닐)-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(2-메톡시-페닐)-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(3-클로로-페닐)-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(4-클로로-페닐)-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(4-메톡시-페닐)-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(2,4-디메틸-페닐)-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-페닐-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염; 및
(E)-2-(3,5-디클로로-페닐)-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R6 는 브롬이고; 및
R7 은 염소임.
이러한 화합물은 예를 들어 다음과 같다:
(E)-2-페닐-에텐설폰산 2-브로모-4-클로로-벤조일아미드.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R6 는 브롬이고; 및
R7 은 불소임.
이러한 화합물은 예를 들어 하기로 이루어진 군에서 선택될 수 있다:
(E)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에텐설폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(3-메톡시-페닐)-에텐설폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(2-메톡시-페닐)-에텐설폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(3-클로로-페닐)-에텐설폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(2-클로로-페닐)-에텐설폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-페닐-에텐설폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에텐설폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염; 및
(E)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에텐설폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R6 는 브롬이고; 및
R7 은 메틸임.
이러한 화합물은 예를 들어 하기로 이루어진 군에서 선택될 수 있다:
(E)-2-(3-메톡시-페닐)-에텐설폰산 2-브로모-4-메틸-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(2-메톡시-페닐)-에텐설폰산 2-브로모-4-메틸-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(3-클로로-페닐)-에텐설폰산 2-브로모-4-메틸-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(2-클로로-페닐)-에텐설폰산 2-브로모-4-메틸-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-페닐-에텐설폰산 2-브로모-4-메틸-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에텐설폰산 2-브로모-4-메틸-벤조일아미드; 소듐염; 및
(E)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에텐설폰산 2-브로모-4-메틸-벤조일아미드; 소듐염.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R6 은 메틸이고; 및
R7 은 염소임.
이러한 화합물은 예를 들어 하기로 이루어진 군에서 선택될 수 있다:
(E)-2-(3-클로로-페닐)-에텐설폰산 4-클로로-2-메틸-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(2-클로로-페닐)-에텐설폰산 4-클로로-2-메틸-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-페닐-에텐설폰산 4-클로로-2-메틸-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(3-메톡시-페닐)-에텐설폰산 4-클로로-2-메틸-벤조일아미드; 소듐염; 및
(E)-2-(2-메톡시-페닐)-에텐설폰산 4-클로로-2-메틸-벤조일아미드; 소듐염.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R6 은 메틸이고; 및
R7 은 브롬임.
이러한 화합물은 예를 들어 하기로 이루어진 군에서 선택될 수 있다:
2-(3-메톡시-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-메틸-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(2-메톡시-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-메틸-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(3-클로로-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-메틸-벤조일아미드; 소듐염;
2-(2-클로로-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-메틸-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-메틸-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-페닐-에텐설폰산 4-브로모-2-메틸-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-메틸-벤조일아미드; 소듐염; 및
(E)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-메틸-벤조일아미드; 소듐염.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R6 은 메틸이고; 및
R7 은 불소임.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R6 은 메틸이고; 및
R7 은 메틸임.
이러한 화합물은 예를 들어 하기로 이루어진 군에서 선택될 수 있다:
(E)-2-(3-메톡시-페닐)-에텐설폰산 2,4-디메틸-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(2-메톡시-페닐)-에텐설폰산 2,4-디메틸-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(3-클로로-페닐)-에텐설폰산 2,4-디메틸-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(2-클로로-페닐)-에텐설폰산 2,4-디메틸-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에텐설폰산 2,4-디메틸-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에텐설폰산 2,4-디메틸-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(2,4-디메틸-페닐)-에텐설폰산 2,4-디메틸-벤조일아미드; 소듐염; 및
(E)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에텐설폰산 2,4-디메틸-벤조일아미드; 소듐염.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R6 은 트리플루오로메틸이고; 및
R7 염소임.
이러한 화합물은 예를 들어 다음과 같다:
(E)-2-페닐-에텐설폰산 4-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R6 는 트리플루오로메틸이고; 및
R7 은 불소임.
이러한 화합물은 예를 들어 하기로 이루어진 군에서 선택될 수 있다:
(E)-2-(2,4-디메틸-페닐)-에텐설폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(3-메톡시-페닐)-에텐설폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(3-클로로-페닐)-에텐설폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(2-클로로-페닐)-에텐설폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에텐설폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-페닐-에텐설폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(4-클로로-페닐)-에텐설폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염; 및
(E)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에텐설폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R6 는 트리플루오로메틸이고; 및
R7 은 메틸임.
이러한 화합물은 예를 들어 다음과 같다:
(E)-2-페닐-에텐설폰산 4-메틸-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R6 은 트리플루오로메틸이고; 및
R7 은 트리플루오로메틸임.
이러한 화합물은 예를 들어 하기로 이루어진 군에서 선택될 수 있다:
(E)-2-(2,4-디메틸-페닐)-에텐설폰산 2,4-비스-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(3-메톡시-페닐)-에텐설폰산 2,4-비스-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(2-메톡시-페닐)-에텐설폰산 2,4-비스-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(3-클로로-페닐)-에텐설폰산 2,4-비스-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(2-클로로-페닐)-에텐설폰산 2,4-비스-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-페닐-에텐설폰산 2,4-비스-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-에텐설폰산 2,4-비스-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염; 및
(E)-2-(4-클로로-페닐)-에텐설폰산 2,4-비스-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R6 는 메톡시이고; 및
R7 은 염소임.
이러한 화합물은 예를 들어 하기로 이루어진 군에서 선택될 수 있다:
(E)-2-(3-메톡시-페닐)-에텐설폰산 4-클로로-2-메톡시-벤조일아미드; 소듐염;
(E)-2-페닐-에텐설폰산 4-클로로-2-메톡시-벤조일아미드; 소듐염; 및
(E)-2-(3-클로로-페닐)-에텐설폰산 4-클로로-2-메톡시-벤조일아미드; 소듐염.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R6 은 메톡시이고; 및
R7 은 브롬임.
이러한 화합물은 예를 들어 다음과 같다:
(E)-2-페닐-에텐설폰산 4-브로모-2-메톡시-벤조일아미드.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R6 은 메톡시이고; 및
R7 은 불소임.
이러한 화합물은 예를 들어 다음과 같다:
(E)-2-페닐-에텐설폰산 4-플루오로-2-메톡시-벤조일아미드.
본 발명의 또 다른 구현예는 다음과 같은 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
R6 은 메톡시이고; 및
R7 은 트리플루오로메틸임.
이러한 화합물은 예를 들어 다음과 같다:
(E)-2-페닐-에텐설폰산 2-메톡시-4-트리플루오로메틸-벤조일아미드.
본 발명의 또 다른 구현예는 하기 단계를 포함하는 화학식 Ⅰ 의 화합물의 제조 방법이다:
a) 화학식 Ⅱ 의 화합물을:
[화학식 Ⅱ]
Figure 112007081316314-PCT00002
[식 중, R1, R2 및 R3 은 화학식 Ⅰ에서의 의미를 가지고, X 는 요오드 또는 브롬임],
에텐설폰산 (1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아미드;
Figure 112007081316314-PCT00003
와 반응시켜, 화학식 Ⅲa 의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 Ⅲa]
Figure 112007081316314-PCT00004
[식 중, R1, R2 및 R3 은 화학식 Ⅰ에서의 의미를 가짐], 및
b) 화학식 Ⅲa 의 화합물의 1,1,3,3-테트라메틸-부틸기를 분할하여 화학식 Ⅳa 의 자유 설폰아미드를 수득하는 단계:
[화학식 Ⅳa]
Figure 112007081316314-PCT00005
[식 중, R1, R2 및 R3 은 화학식 Ⅰ에서의 의미를 가짐], 및
c) 화학식 Ⅳa 의 설폰아미드와, 미리 활성화시킨 화학식 XI 의 벤조산과 반응시켜:
[화학식 XI]
Figure 112007081316314-PCT00006
[식 중, R6 및 R7 은 화학식 Ⅰ에서의 의미를 가짐],
화학식 Ia 의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 Ia]
Figure 112007081316314-PCT00007
[식 중, R1, R2, R3, R6 및 R7 은 화학식 Ⅰ에서의 의미를 가짐].
본 발명의 또 다른 구현예는 하기 단계를 포함하는 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법이다.
a) 화학식 Ⅴ의 화합물을:
[화학식 Ⅴ]
Figure 112007081316314-PCT00008
[식 중, R1, R2 및 R3 은 화학식 Ⅰ에서의 의미를 가짐],
N-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-메탄설폰아미드:
Figure 112007081316314-PCT00009
와 함께 반응시켜 화학식 Ⅵ 의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 Ⅵ]
Figure 112007081316314-PCT00010
[식 중, R1, R2 및 R3 은 화학식 Ⅰ에서의 의미를 가짐],
b) 화학식 Ⅵ 의 화합물을 탈수시켜 화학식 Ⅲa 의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 Ⅲa]
Figure 112007081316314-PCT00011
[식 중, R1, R2 및 R3 은 화학식 Ⅰ에서의 의미를 가짐],
c) 화학식 Ⅲa 의 화합물의 1,1,3,3-테트라메틸-부틸기를 분할하여 화학식 Ⅳa 의 자유 설폰아미드를 수득하는 단계:
[화학식 Ⅳa]
Figure 112007081316314-PCT00012
[식 중, R1, R2 및 R3 은 화학식 Ⅰ에서의 의미를 가짐], 및
d) 화학식 Ⅵa 의 설폰아미드와, 미리 활성화시킨 화학식 XI의 벤조산을 반응시켜:
[화학식 XI]
Figure 112007081316314-PCT00013
[식 중, R6 및 R7 은 화학식 Ⅰ에서의 의미를 가짐],
화학식 Ia 의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 Ia]
Figure 112007081316314-PCT00014
[식 중, R1, R2, R3, R6 및 R7 은 화학식 Ⅰ에서의 의미를 가짐].
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법이다.
화학식 Ⅳ 의 화합물을:
[화학식 Ⅳ]
Figure 112007081316314-PCT00015
[식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5 은 화학식 Ⅰ에서의 의미를 가짐]
미리 활성화시킨 화학식 XI 의 벤조산과 반응시켜:
[화학식 XI]
Figure 112007081316314-PCT00016
[식 중, R6 및 R7 은 화학식 Ⅰ 에서의 의미를 가짐];
화학식 Ⅰ의 화합물을 수득함:
[화학식 Ⅰ]
Figure 112007081316314-PCT00017
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7 은 화학식 Ⅰ에서의 의미를 가짐].
본 발명의 또 다른 구현예는 하기와 같은 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법이다.
화학식 Ⅷ 의 화합물을:
[화학식 Ⅷ]
Figure 112007081316314-PCT00018
[식 중, R1, R2, R3, R4 및 R5 은 화학식 Ⅰ에서의 의미를 가짐]
화학식 Ⅹ 의 벤즈아미드와 반응시켜:
[화학식 Ⅹ]
Figure 112007081316314-PCT00019
[식 중, R6 및 R7 은 화학식 Ⅰ에서의 의미를 가짐];
화학식 Ⅰ 의 화합물을 수득하는 단계:
[화학식 Ⅰ]
Figure 112007081316314-PCT00020
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7 은 화학식 Ⅰ에서의 의미를 가짐].
본 발명의 주제인 화학식 Ⅰ 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 화학적으로 연관된 화합물의 제조에 적용가능한 임의 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 Ⅰ의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제조에 사용되는 이러한 방법은 하기 도식 1 ~ 5 및 실시예로 예시되며, 이때 달리 지시하지 않는 한, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7 은 상기한 정의를 가진다. 필요한 출발 물질은 시판되거나 또는 유기 화학의 표준 절차에 따라 수득 될 수 있다. 이러한 출발 물질의 제조는 도식 1 ~ 5 와 관련하여 하기 인용된 문헌 또는 동반되는 실시예에 기재된다. 대안적으로 필요한 출발 물질은 유기 화학분야의 보통 기술 범위 내에서 예시한 것과 유사한 절차를 통해 수득가능하다.
화학식 Ⅰ 의 화합물의 생산은 화학식 Ⅰ중 R4 및 R5 의 특성에 따라 가변적이다. R4 및 R5 가 수소인 본 발명의 화합물은 하기 도식 1 및 도식 2 에 따라 제조될 수 있고, Ia 로 명명된다:
[도식 1]
Figure 112007081316314-PCT00021
도식 1 중에서, R1, R2, R3, R6 및 R7 는 상기 화학식 Ⅰ의 정의를 가지고, X 는 요오드 또는 브롬이고, R4 및 R5 는 수소이다.
단계 1:
반응 순서 (도식 1) 의 단계 1 은, 두 가지의 화학적 변환 (설포닐화 및 제거) 을 포함하는 한단계 방법이고, 여기서 당업자에게 공지된 방법을 통해 tert-옥틸아민은 2-클로로에탄 설포닐 클로라이드와 함께 응축되어, 에텐설폰산 (1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아미드를 제공한다. 상기 반응 (설포닐화 및 제거) 은 용매 없이, 또는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 및 이의 혼합물과 같은 용매 중에서, -78 ℃ 내지 30 ℃ 의 온도에서, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 포타슘 카보네이트 및 포타슘 수소 카보네이트와 같은 염기의 존재 또는 부재하에 수행된다.
단계 2:
도식 1 의 단계 2 에서, 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 팔라듐-매개 아릴 커플링을 사용하여 에텐설폰산 (1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아미드는 화학식 Ⅱ 의 아릴 할라이드, 특히 브로마이드 및 요오다이드와 커플링된다. 반응은 통상적으로 디메틸포름아미드, 톨루엔, 디옥산, 테트라하이드로푸란 및 이의 혼합물과 같은 용매 중에서, 80 ℃ ~ 175 ℃ 의 온도에서 수행된다. 통상 사용되는 염기는 세슘 카보네이트, 트리에틸아민, 소듐 tert-부톡사이드이고, 적절하게 결찰시킨 팔라듐 (O) 종을 시약, 예컨대 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 디클로라이드, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스-트리페닐포스핀팔라듐 디클로라이드와 포스핀 기재 리간드, 예컨대 트리페닐포스핀, 트리톨릴포스핀 및 트리부틸포스핀을 함께 사용하여 생성할 수 있다.
단계 3:
도식 1 의 단계 3 에서 수득된 화학식 Ⅲa 의 화합물은, N-보호기의 산성 분할과 같은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여, 화학식 Ⅳa 의 그의 대응되는 1차 설폰아미드로 전환될 수 있다. 반응은 통상 용매 없이, 또는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세토니트릴, 디옥산, 클로로포름 및 이의 혼합물과 같은 용매 중에서, -20 ℃ ~ 40 ℃ 의 온도에서 수행된다. 통상 사용되는 산은 트리플루오로아세트산, 수성 수소 클로라이드, 무수 수소 클로라이드, 황산, 트리플루오로메탄 설폰산이다.
단계 4:
반응 순서의 단계 4 (도식 1) 는 화학식 XI의 벤조산의 카르복실기의 활성화 이후, IVa 의 아실화를 수행하여 화학식 Ia 의 아실설폰아미드 유도체를 수득하는 두 단계 방법이다. 제 1 단계 (활성화) 는 통상 용매 없이 수행되거나, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 디옥산 및 이의 혼합물과 같은 용매 중에서 0 ℃ 내지 100 ℃ 의 온도에서 수행된다. 활성화에 사용되는 통상적인 방법은 염소화 또는 이미다졸리드의 형성이다. 통상 사용되는 염소화 시약은 티오닐클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드, N-클로로숙신아미드 트리페닐포스핀이다. 통상 사용되는 이미다졸화 방법은 N,N'-카보닐 디이미다졸 (CDI) 과 반응시키는 것이다. 기타 통상 사용되는 활성화 방법은 활성화제, 예컨대 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDCI), 하이드록시-벤조트리아졸 (HOBt) 등을 사용하는 방법을 포함한다. 제 2 단계 (아실화) 는 통상 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 클로로포름, 디메틸포름아미드 및 이의 혼합물과 같은 용매 중에서, -10 ℃ 내지 100 ℃ 의 온도에서 수행된다. 통상 사용되는 염기는 소듐 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드, 포타슘 카보네이트, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 및 DBU (1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔) 이다.
[도식 2]
Figure 112007081316314-PCT00022
도식 2 에서, R1, R2, R3, R6 및 R7 는 상기 화학식 Ⅰ의 정의와 같고, R4 및 R5 는 수소이다.
단계 1:
반응 순서 (도식 2) 의 단계 1 은 당업자에게 공지된 방법을 통해 tert-옥틸아민을 메탄 설포닐 클로라이드와 응축시켜서 메탄설폰산 (1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아미드를 제공하는 한 단계 방법이다. 반응 (설포닐화) 은 통상 용매 없이 수행되거나, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 및 이의 혼합물과 같은 용매 중에서, -78 ℃ 내지 30 ℃ 의 온도에서, 염기, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 포타슘 카보네이트 및 포타슘 수소 카보네이트의 존재 또는 부재하에서 수행된다.
단계 2:
도식 2 의 단계 2 에서, 메탄설폰산 (1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아미드는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 화학식 Ⅴ의 아릴 알데하이드와 커플링되어, 화학식 Ⅵ 의 2차 알코올을 제공한다. 반응은 통상 디옥산, 테트라하이드로푸란 및 이의 혼합물과 같은 용매 중에서, -78 ℃ 내지 30 ℃ 의 온도에서, n-부틸 리튬, sec-부틸 리튬 및 tert-부틸 리튬과 같은 염기의 존재하에서 수행된다.
단계 3:
도식 2 의 단계　3 에서, 수득된 화학식 Ⅵ 의 화합물은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 메탄 설포닐 클로라이드와의 응축을 통해 화학식 Ⅲa (도식 2) 의 그의 대응되는 비닐 설폰아미드로 전환된다. 반응 (설포닐화) 은 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 및 이의 혼합물과 같은 용매 중에서, -10 ℃ 내지 30 ℃ 의 온도에서, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 포타슘 카보네이트 및 포타슘 수소 카보네이트와 같은 염기의 존재 또는 부재하에서 수행된다. 이어서, 동시 제거를 통해 화학식 Ⅲa 의 비닐 설폰아미드가 제공된다.
단계 4:
도식 2 의 단계 4 에서, 수득된 화학식 Ⅲa 의 화합물은 N-보호기의 산성 분할과 같은 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 화학식 Ⅳa 의 그의 대응되는 1차 설폰아미드로 전환된다. 반응은 용매 없이 또는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세토니트릴, 디옥산, 클로로포름 및 이의 혼합물과 같은 용매 중에서, -20 ℃ 내지 40 ℃ 의 온도에서 수행된다. 통상 사용되는 산은 트리플루오로아세트산, 수성 수소 클로라이드, 무수 수소 클로라이드, 황산, 트리플루오로메탄 설폰산이다.
단계 5:
반응 순서 (도식 2) 의 단계 5 는 IVa 의 아실화를 통해 화학식 XI 의 벤조산의 카르복실기를 활성시켜, 화학식 Ia 의 아실설폰아미드 유도체를 수득하는 두단계 방법이다. 제 1 단계 (활성) 은 통상 용매 없이 또는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 디옥산 및 이의 혼합물과 같은 용매 중에서, 0 ℃ 내지 100 ℃ 의 온도에서 수행된다. 활성에 통상 사용되는 방법은 염소화 또는 이미다졸리드의 형성이다. 통상 사용되는 염소화제는 티오닐클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 포스포러스 트리클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드, N-클로로숙신아미드 트리페닐포스핀이다. 통상 사용되는 이미다졸화 방법은 N,N'-카보닐 디이미다졸 (CDI) 이다. 기타 통상 사용되는 활성화 방법은 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDCI), 하이드록시-벤조트리아졸 (HOBt) 등과 같은 활성화제를 사용하는 것을 포함한다. 제 2 단계 (아실화) 는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라하이드로푸란, 클로로포름, 디메틸포름아미드 및 이의 혼합물과 같은 용매 중에서, -10 ℃ 내지 100 ℃ 의 온도에서 수행된다. 통상 사용되는 염기는 소듐 하이드라이드, 포타슘 하이드라이드, 포타슘 카보네이트, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 및 DBU (1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔) 이다.
대안적으로 화학식 Ⅲa 및 Ⅵ 의 tert-옥틸 아미노 보호기 대신에, 비스-파라메톡시벤질 또는 t-부틸과 같은 기타 적합한 아미노 보호기를 사용할 수 있다(Harada, H., 등, Bioorg. Med. Chem. 9 (2001) 2955-2968 참고). 도입은 도식 1 및 2 의 제 1 단계에 제공되는 것과 동일한 프로토콜을 사용하여 수행된다 (Thompson, M. E., J. Org. Chem. 49 (1984) 1700-1703 참고). 보호기의 제거는 도식 1 의 단계 3, 및 도식 2 의 단계 4 에 제공되는 것과 동일한 프로토콜을 사용하여 수행된다.
도식 1 또는 2 의 화합물 IVa 의 대안적인 제조 또한 "Harada, H., 등, Bioorg. Med. Chem. 9 (2001) 2955-2968 및 Hirooka, S., 등, Bull. Chem. Soc. Jap. 64 (1991) 1431-1433" 에 기재된다.
화학식 Ⅰ 의 화합물의 생산은 화학식 Ⅰ 중 R4 및 R5 의 특성에 따라 가변적이다. R4 가 수소인 본 발명의 화합물은 하기 도식　3 에 따라 제조될 수 있고, Ib 로 명명된다:
[도식 3]
Figure 112007081316314-PCT00023
.
도식 3 에서, R1, R2, R3, R5, R6 및 R7 은 화학식 Ⅰ와 동일한 정의를 가지고, R4 은 수소이다.
단계 1:
화학식 Ⅰb 의 화합물의 합성의 바람직한 방법은 화학식 Ⅶ 의 대응 벤질 알코올에서 출발한다. 반응 순서 (도식 3) 의 단계 1 은 예를 들어 대응 벤질 알코올로부터 출발한다. 반응 순서 (도식 3) 의 단계 1 은 예를 들어 순수한 티오닐 클로라이드를 사용하여 수행하는 (예, Aramini, A., 등, J. Org. Chem. 68 (2003) 7911-7914) 설폰화이고, 이를 통해 화학식 Ⅷb 의 대응 설포닐 클로라이드를 수득한다.
화학식 Ⅷb 의 설포닐 클로라이드를 수득하기 위한 대안적인 경로는 대응 스티렌 유도체에서 출발하여, "Harada, H., 등, Chem. Pharm. Bull. 49 (2001) 1593-1603" 에 따라 설퍼릴 클로라이드 (SO2Cl2) 로 설포닐화 하는 것이다.
단계 2:
도식 4 의 단계 2 는 화학식 Ⅷb 의 화합물을 에테르성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 또는 디에틸에테르 중에서 수성 또는 에탄올성 암모니아수성 암모늄 하이드록사이드로 처리하여 수행되는 (예, Harada, H., 등, Chem. Pharm. Bull. 49 (2001) 1593-1603 또는 US　3983107A 참고) 설폰아미드 형성이며, 이를 통해 화학식 Ⅳb 의 스티릴설폰아미드를 수득한다.
단계 3:
도식 4 의 단계 3 은 도식 1 의 단계 4 와 유사하게 수행되어 화학식 Ⅰb 의 화합물을 수득한다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 생산은 화학식 Ⅰ 중 R4 및 R5 의 특성에 따라 가변적이다. R5 가 수소인 본 발명의 화합물은 하기 도식 4 에 따라 제조될 수 있고, Ic 로 명명된다:
[도식 4]
Figure 112007081316314-PCT00024
.
도식 4 에서, R1, R2, R3, R4, R6 및 R7 은 상기 화학식 Ⅰ의 정의와 동일하고, R5 은 수소이다.
단계 1:
화학식 Ⅰc 의 화합물의 합성에 바람직한 방법은 화학식 Ⅸ 의 대응 스티렌에서 출발한다. 반응 순서 (도식 4) 의 단계 1 은 예를 들어 설퍼릴 클로라이드를 사용하여 80 ℃ 에서 DMF 중에서 통상 수행되는 설포닐화이고 (예, Harada, H., 등, Chem. Pharm. Bull. 49 (2001) 1593-1603 또는 Kameyama, M., 등, Bull. Chem. Soc. Jap. 61 (1988) 1231-1236 참고), 이를 통해 화학식 Ⅷc 의 대응 설포닐 클로라이드를 수득한다.
단계 2:
도식 4 의 단계 2 는 화학식 Ⅷc 의 화합물을 에테르성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 또는 디에틸에테르 중에서 수성 암모늄 하이드록사이드 또는 수성 암모니아로 처리하여 수행되는 설폰아미드 형성 (예, Harada, H. 등, Chem. Pharm. Bull. 49 (2001) 1593-1603 또는 US　3983107A 참고) 이고, 이를 통해 화학식 Ⅳc 의 스티릴설폰아미드를 수득한다.
단계 3:
도식 4 의 단계 3 은 도식 1 의 단계 4 와 유사하게 수행되고, 화학식 Ⅰc 의 화합물을 수득한다.
화학식 Ⅳ 의 일부 설폰아미드 (식 중, R4 및 R5 모두가 알킬임) 는 WO　94/27979 에 공지되어 있고, 2-브로모-1,2-디알킬-스티렌으로부터 제조된다. 이는 도식 1 내지 4 의 대응되는 마지막 아실화 단계에 따라 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조에 사용될 수 있다. 또는 화학식 Ⅳ 의 설폰아미드 (식 중, R4 및 R5 모두가 알킬임) 는 대응 1,2-디알킬-스티렌에서 출발하여 "Harada, H. 등, Chem. Pharm. Bull. 49 (2001) 1593-1603" 에 따른 절차를 통해 제조될 수 있다.
도식 1 내지 4 에 대안적으로 화학식 Ⅰ의 화합물은 도식 5 에 보여지는 하기 반응 순서에 따라 제조될 수 있다:
[도식 5]
Figure 112007081316314-PCT00025
도식 5 에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7 은 화학식 Ⅰ의 정의를 가지고, R4 은 수소이다.
단계 1:
도식 5 의 단계 1 에서, N-설포닐화 반응에서 화학식 Ⅸ 의 설포닐 클로라이드는 화학식 Ⅹ의 벤즈아미드와 반응하여 화학식 Ⅰ 의 화합물을 수득한다. 반응은 테트라하이드로푸란 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서, -80 ℃ 내지 50 ℃ 의 온도에서, 리튬 디이소프로필아미드, 소듐 하이드라이드 또는 포타슘 하이드라이드와 같은 염기의 존재하에 수행된다 (예, Beers, S. A., 등, Bioorg. Med. Chem. 5 (1997) 779-786; US　4157257A; Horne, S., 등, J. Chem. Soc. Chem.Commun. 15 (1991) 1046-1048, Borthwick, A. D.; 등, J. Med. Chem. 43 (2000) 4452-4464 또는 Boger, D. L., 등, J. Org. Chem. 55 (1990) 1379-1390 에 따름). 화학식 Ⅸ 의 설포닐 클로라이드는 도식 3 의 단계 1 및 도식 4 의 단계 1 에 따라, 또는 하기를 사용하여 대응 스티렌 유도체로부터 제조할 수 있다: a) 삼산화 황 및 포스포러스 펜타클로라이드 (예, Matier, W. L., 등., J.Med.Chem., 17 (1974) 549-552 또는 US　3983107A 참고), b) 설퍼릴 클로라이드 (SO2Cl2) (예, Harada, H., 등, Chem. Pharm. Bull. 49 (2001) 1593-1603 또는 Reddy, M. V., 등, Org. Prep. Proced. Int., 23 (1991) 633-638 참고) 또는 c) 티오닐 클로라이드 (SOCl2) (예, Reddy, M. V., 등, Phosphorus, Sulfur Silicon Relat.Elem. 53 (1990) 285-290 참고). 대안적으로 화학식 Ⅸ 의 설포닐 클로라이드는 "Wipf, P., 등 Bioorg. Med. Chem. Lett. 11 (2001) 313-317" 의 절차에 따라 화학식 Ⅵ 의 알데하이드로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 치료학적 불활성 담체가 본 발명의 목적이고, 또한 본 발명의 하나 이상의 화합물 및/또는 약학적으로 허용되는 염, 및 필요시 하나 이상의 치료학적으로 가치있는 물질을 하나 이상의 치료학적 불활성 담체와의 생약 투여 형태로 만드는 것을 포함하는 그 제조 방법도 본 발명의 목적이다.
본 발명의 구현예는, 약학적으로 허용되는 부형제와의 화학식 Ⅰ에 따른 하나 이상의 화합물을 함유하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 종양 성장을 저해시키기 위한 화학식 Ⅰ에 따른 하나 이상의 화합물을 함유하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 암 치료를 위한 화학식 Ⅰ에 따른 하나 이상의 화합물을 함유하는 약학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 구현예는, 활성 성분으로서 하나 이상의 화학식 Ⅰ 의 화합물과 약학적으로 허용되는 보조제를 함유하는, 결장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 췌장암, 위암, 방광암, 난소암, 흑색종, 신경아세포종, 자궁경부암, 콩팥암 또는 신장암, 백혈병 또는 림프종의 치료를 위한 약학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 종양 성장 저해용 해당 약제의 생산을 위한 화학식 Ⅰ에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 암 치료용 해당 약제의 생산을 위한 화학식 Ⅰ에 따른 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 항증식제로서의 화학식 Ⅰ 의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 구현예는 암 치료를 위한 하나 이상의 화학식 Ⅰ 의 화합물의 용도이다.
본 발명에 따른 화합물은 그 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용되는 염" 은 화학식 Ⅰ의 화합물의 생물학적 효과성을 유지하는 통상의 산-부가염을 지칭하고, 이는 적절한 비독성 유기 또는 무기 염기로부터 형성되거나, 또는 만약 R1 내지 R3 가 예를 들어 아미노 또는 알킬아미노이면, 유기산 또는 무기산으로부터 형성된다. 염기-부가염의 예는 소듐, 포타슘, 암모늄, 4차 암모늄 하이드록사이드 (예로써, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드), 특히 소듐에서 유도되는 것을 포함한다. 산-부가염의 예는 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산에서 유도되는 것, 및 유기산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 숙신산, 시트르산, 말산, 젖산, 푸마르산 등에서 유도되는 것을 포함한다. 약학적 화합물 (즉, 약물) 의 염으로의 화학적 개질은 약학자에게 공지된 기술이며, 이로써 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 흐름성 및 가용성이 수득된다. 예를 들어 "Stahl, P. H., and Wermuth, G., (editors), Handbook of Pharmaceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta (VHCA), Zurich, (2002)" 또는 "Bastin, R.J., 등., Organic Proc. Res. Dev. 4 (2000) 427-435" 를 참고한다.
화학식 Ⅰ의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있고, 따라서 라세믹 또는 광학적으로 활성인 형태로 존재할 수 있다. 라세미체는 공지된 방법을 통해 거울상체들로 분리할 수 있다. 예를 들어, 결정화로 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 염은 D- 또는 L-캠포설폰산과 같은 광학적 활성 산과의 반응을 통해 라세믹 혼합물로부터 형성할 수 있다. 대안적으로, 거울상체의 분리는 또한 시판되는 키랄 HPLC-상에서 크로마토그래피를 사용하여 달성될 수도 있다.
약리학적 활성
화학식 Ⅰ 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 중요한 약리학적 특성을 지닌다. 상기 화합물이 항증식 활성을 보인다는 것이 발견되었다. 결과적으로 본 발명의 화합물은 암과 같은 증식성 질병의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 본 화합물의 항증식성제로서의 활성은 하기 생물학적 어세이를 통해 확인된다:
HCT 116 세포 중 CellTiter-GloTM 어세이
CellTiter-GloTM Luminescent Cell Viability Assay (Promega) 는 배지내의 생육성 세포의 수를, 대사가 활발한 세포의 존재 신호인 존재하는 ATP 의 양을 기초로 측정하는 균일한 방법 (homogeneous method) 이다.
HCT 116 세포 (인간 결장암, ATCC-No. CCl-247) 를 GlutaMAX™I (Invitrogen, Cat-No. 61870-010), 2.5 % 우태아혈청 (FCS, Sigma Cat-No. F4135 (FBS)); 100 Units/ml 페니실린/100 ㎍/ml 스트렙토마이신 (= Invitrogen Cat. No. 15140 페니실린/스트렙토마이신(Pen/Strep)) 과의 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 어세이를 위해 세포를 384 웰 플레이트내, 웰 당 1000 개의 세포를 동일한 배지에 접종하였다. 다음날 시험 화합물을 30 μM 내지 0.0015 μM (10 가지 농도, 1:3 로 희석시킴) 범위의 다양한 농도로 첨가하였다. 5 일 후, CellTiter-GloTM 어세이를 생산자의 (CellTiter-GloTM Luminescent Cell Viability Assay, from Promega) 설명서에 따라 수행하였다. 간단하게: 약 30 분 동안 실온에서 세포-플레이트를 평형시킨 후, CellTiter-GloTM 시약을 첨가하였다. 내용물을 15 분 동안 조심히 혼합하여, 세포 용해를 유도하였다. 45 분 후, 발광 신호를 Victor 2, (스캐닝 멀티웰 광도계, Wallac) 에서 측정하였다.
세부 사항:
제 1 일 :
- 배지: GlutaMAX™ I (Invitrogen, Cat-Nr. 61870) 와의 RPMI 1640, 5 % FCS (Sigma Cat-No. F4135), Pen/Strep (Invitrogen, Cat-No. 15140).
- HCT116 (ATCC-No. CCl-247): 384 웰 플레이트 (Greiner 781098, μClear-plate white) 의 웰 당 60 ㎕ 중 1000 개의 세포.
- 접종 후, 플레이트를 24 시간 동안 37 ℃, 5 % CO2 에서 항온배양함.
제 2 일 : 유도 (화합물로 처리, 10 가지 농도):
최고 농도로서 30 μM 의 최종 농도를 달성하기 위하여, 10 mM 화합물 저장 용액의 3.5 ㎕ 를 163 ㎕ 배지에 직접 첨가하였다. 이후 하기한 희석 공정의 단계 e) 를 수행하였다.
두 번째로 높은 농도에서 가장 낮은 농도까지 달성하기 위해, 연속 희석을 하기 절차 (a ~ e) 에 따라 1:3 희석 단계로 수행하였다:
a) 두번째로 높은 농도를 위해 10 μM 의 10 mM 화합물 저장 용액을 20 ㎕ 의 디메틸설폭시드 (DMSO) 에 첨가함.
b) 8 x 1:3 (항상 10 ㎕ 내지 20 ㎕ DMSO) 를 상기 DMSO 희석 열에 희석시킴 (그 결과 3333.3 μM 내지 0.51 μM 의 9 가지의 농도가 생성됨).
c) 각 농도를 1 : 47.6 (163 ㎕ 배지로 3.5 ㎕ 화합물을 희석시킴) 로 희석시킴.
e) 각 농도의 10 ㎕ 를 세포 플레이트 내의 60 ㎕ 배지에 첨가하여 각 웰 중 DMSO 의 최종 농도가 0.3 % 가 되도록하여, 30 μM 내지 0.0015 μM 범위의 10 가지의 화합물 최종 농도를 생성함.
- 각 화합물을 3 중 검정함.
- 37 ℃, 5 % CO2 에서 120 시간 (5 일) 동안 항온 배양함.
분석:
- 웰 당 30 ㎕ CellTiter-GloTM 시약을 첨가하고,
- 실온에서 15 분 동안 진탕하고,
- 추가로 45 분 동안 실온에서 진탕하지 않으면서 항온 배양한다.
측정:
- Victor 2 스캐닝 멀티웰 광도계 (Wallac), 발광 모드 (0.5 초/리드(read), 477 nm)
- 비선형 곡선 피트를 사용하여 IC50 를 측정 (XLfit software (ID Business Solution Ltd., Guilford, Surrey, UK))
표 1 에 나타낸 화합물로 예증한 HCT 116 세포 생육성의 현저한 저해가 탐지되었다.
결과: 표 1
실시예 IC50 HCT 116 [μM]
1-1 8.5
1-2 3.1
3-1 9.2
1-3, 1-4, 1-5, 1-7, 1-8, 1-9, 1-13, 1-14, 1-17, 1-20, 1-23, 1-26, 1-28, 1-30, 1-33, 1-35, 1-36, 1-39, 1-42, 1-43, 1-45, 2-1, 4-2, 4-4, 4-5, 4-8, 4-10, 4-13, 4-16, 4-17, 4-18, 4-21, 4-22, 4-25, 4-28, 4-31, 4-34, 4-35, 4-37, 4-40, 5-1, 5-2, 5-3, 5-4, 5-6, 6-1, 6-2, 6-3, 6-5, 6-6 0.5-15.0
본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 예를 들어 약학적 조성물의 형태와 같은 약제로 사용될 수 있다. 약학적 조성물은 경구, 예를 들어 정제, 코팅 정제, 당과, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 투여는 또한 예로써 좌약의 형태로 직장으로 투여될 수 있고, 예로써 주사 용액의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 본 발명에 따른 화합물과 약학적으로 불활성, 무기 또는 유기 담체를 가공하여 수득할 수 있다. 락토오스, 옥수수 녹말 또는 이의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 그 염 등이, 예를 들어, 정제, 코팅 정제, 당과 및 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐로 적절한 담체는, 예를 들어, 식물설 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나 활성 성분의 성질에 따라 대부분 담체가 요구되지 않지만, 젤라틴 캡슐의 경우에는 필요하다. 용액 및 시럽의 제조에 적절한 담체는 예를 들어, 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약에 적절한 담체는 예를 들어 천연 및 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
약학적 조성물은 또한, 보존료, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미료, 색소, 향료, 삼투압 조절을 위한 염, 완충제, 차폐제 또는 항산화제를 함유할 수 있다. 이는 또한 다른 치료학적으로 가치있는 물질을 함유할 수도 있다.
약학적 조성물은 예를 들어, 하기를 함유한다:
a) 정제 제형 (습윤 과립화):
항목 성분 mg /정제
1. 화학식 I 의 화합물 5 25 100 500
2. 락토오스 무수물 DTG 125 105 30 150
3. Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4. 미세결정질 셀룰로오스 30 30 30 150
5. 마그네슘 스테아레이트 1 1 1 1
합계 167 167 167 831
생산 공정:
1. 항목 1, 2, 3 및 4 를 혼합하고, 정제수로 과립화한다.
2. 과립을 50 ℃ 에서 건조시킨다.
3. 과립을 적절한 밀링 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5 를 첨가하고, 3 분 동안 혼합하고; 적절한 프레스기로 압축시킨다.
b) 캡슐 제형:
항목 성분 mg /캡슐
1. 화학식 I 의 화합물 5 25 100 500
2. 함수 락토오스 159 123 148 ---
3. 옥수수 녹말 25 35 40 70
4. 탈크 10 15 10 25
5. 마그네슘 스테아레이트 1 2 2 5
합계 200 200 300 600
생산 공정:
1. 항목 1, 2 및 3 을 적절한 혼합기에서 30 분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5 를 첨가하고, 3 분 동안 혼합한다.
3. 적절한 캡슐에 충전시킨다.
하기 실시예 및 참고 문헌은 본 발명의 이해를 돕기 위해 제공되며 이의 진정한 범위는 첨부된 청구항에 기재된다. 본 발명의 정신에서 벗어나지 않는 이상 기재된 절차에 수정을 가할 수 있음이 이해되어야 한다.
출발 물질
에텐설폰산 (1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아미드의 제조
질소하에서 tert-옥틸아민 (1.47 mol, 236.3 ml), 트리에틸아민 (0.49 mol, 68.3 ml) 및 디클로로메탄 (400 ml) 을 3구 플라스크에 넣고, -18 ℃ 로 냉각시켰다. 디클로로메탄 (400 ml) 중 2-클로로-1-에탄 설포닐 클로라이드의 용액을 2 시간에 걸쳐 적가하고, 첨가 중 반응 온도를 -18 내지 -9 ℃ 로 유지시켰다. 반응을 1 시간에 걸쳐 실온 (RT) 으로 가온한 후, 1N HCl (400 ml) 세정하고, 증류수 (2 x 200 ml) 로 세정하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시킨 후, 농축시켜 담황색 오일을 수득하였다. 오일을 진공하, 50 ℃ 에서 건조시켜 에텐설폰산 (1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아미드, 96.0 g (90 % 수율) 을 담황색 오일로 수득하 였다.
1H-NMR (400 MHz; d6-DMSO) 0.98 (9H, s), 1.27 (6H, s), 1.54 (2H, s), 5.84 (1H, d, J = 9.8 Hz), 5.99 (1H, d, J = 16.4 Hz), 6.72 (1H, dd, J = 9.8, 16.4 Hz), 6.90 (1H, s).
(E)-2-페닐-프로펜-1-설폰산 아미드의 제조
디메틸포름아미드 (DMF, 100 ml) 중 설퍼릴 클로라이드 (5.25 mL, 65.38 mmol) 의 용액을 실온 (RT) 에서 α-메틸스티렌 (5 mL, 38.46 mmol) 으로 처리하였다. 생성된 용액을 80 ℃ 로 30 분 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 냉수 (100 ml) 에 붓고, 클로로포름 (3 x 50 ml) 으로 추출하였다. 유기상을 조합하고 염수 (2 x 30 ml) 로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 감압하에서 용매를 제거하여 미정제 설포닐 클로라이드를 수득하였다. 미정제 설포닐 클로라이드를 테트라하이드로푸란 (THF, 100 ml) 에 용해시키고, 수성 NH4OH (28 %, 8.02 mL, 57.69 mmol) 로 처리하고, 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 30 ml) 로 추출하였다. 유기상을 조합하고, 염수 (3 x 30 ml) 로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 1:9 -> 2:1) 를 수행하여 2-페닐-프로펜-1-설폰산 아미드를 담갈색 고체로 분리할 수 있다. 수율 172 mg (2 %)
MS:M=196.0 (API-)
1H-NMR (400 MHz, d6 DMSO): 2.42 (s, 3H), 6.66 (s, 1H), 7.12 (br, 2H), 7.43 (m, 3H), 7.52 (m, 2H)
(E)-1-페닐-프로펜-2-설폰산 아미드의 제조
1-페닐-1-프로파놀 (10.0 mL, 72.25 mmol) 을 티오닐 클로라이드 (42.0 ml, 570.03 mmol) 에 30 분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 17 시간 동안 환류시킨 후, 실온 (RT) 로 냉각시켰다. 초과량 티오닐 클로라이드를 감압하에서 제거하고, 미정제 재료를 THF (60 ml) 에 용해시켰다. 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 암모니아 (에탄올(EtOH) 중 2M 용액, 72.0 mL, 144.00 mmol) 로 처리하고, 실온으로 가온시키고, 추가로 3.5 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔기를 클로로포름 (200 ml) 과 물 (100 ml) 사이에 분액시켰다. 유기상을 분리하고, 물 (100 ml), 염수 (2 x 50 ml) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 1:2 -> 2:1) 를 수행하여 1-페닐-프로펜-2-설폰산 아미드를 담갈색 고체로 분리할 수 있다. 수율 250 mg (2 %).
MS: M = 196.0 (API-)
1H-NMR (400 MHz, d6 DMSO): 2.21 (s, 3H), 7.06 (br, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.46 (m, 4H)
최종 생성물
소듐염 형성
하기한 (실시예 1-1 내지 6-6) 절차에 따라 수득된 최종 생성물을 하기 절차에 따라 그 소듐염으로 전환하였고/할 수 있다:
테트라하이드로푸란 (예, 10 ml) 중 설폰아미드 용액에 (1 당량, 예, 1 mmol) (하기 절차에 따라 수득됨 (실시예 1-1 내지 6-6)), 1 당량(예, 1 mmol) 소듐 메톡시드 (메탄올 중 25 % 용액) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란을 진공에서 제거하고, 잔기를 디에틸 에테르 (예, 50 내지 100 ml) 에 현탁시키고, 1 시간 동안 가열환류하고, 실온으로 냉각시키고 여과해내어 건조시켰다.
실시예 1-1
(E)-2-(4-클로로-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드
i) (E)-2-(4-클로로-페닐)-에텐설폰산 (1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아미드
에텐설폰산 (1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아미드 (8.5 g, 38.8 mmol) 및 4-클로로요오도아니솔 (7.87 g, 33.0 mmol) 를 N,N-디메틸포름아미드 (65 ml) 에 용해시켰다. 팔라듐 아세테이트 (139 mg, 0.62 mmol) 및 트리페닐포스핀 (357 mg, 1.36 mmol) 을 반응에 첨가한 후, 트리에틸아민 (12.5 ml, 89.3 mmol) 을 첨가하였다. 반응을 질소로 플러시시키고, 140 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 냉각시키고, 1N HCl (250 ml) 으로 켄치시켰다. 수성 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 200 ml) 으로 추출하였다. 유기 용액을 MgSO4 으로 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축시켜 고체를 수득하였다. 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 건조 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헵텐 대 1:1 헵텐 : 에틸 아세테이트) 으로 정제하였다. 분획을 조합하여 (E)-2-(4-클로로-페닐)-에텐설폰산 (1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아미드 (5.0 g, 46 % 수율) 을 수득하였다.
MS: M = 681 (ESI+, 2M+Na)
1H-NMR (250 MHz; CDCl3): 1.04 (9H, s), 1.42 (6H, s), 1.62 (2H, s), 4.29 (1H, br s), 6.75-6.81 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.35-7.43 (5H, m).
ii) (E)-2-(4-클로로-페닐)-에텐설폰산 아미드
디클로로메탄 (10 ml) 중 (E)-2-(4-클로로-페닐)-에텐설폰산 (1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아미드 (5.0 g, 15.2 mmol) 에 트리플루오로아세트산 (10 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켜 고체를 수득하였다. 고체를 디클로로메탄 (5 ml) 및 헵텐 (150 ml) 으로 세정하였다. 생성된 고체를 석션 여과로 수집하였다. 고체를 진공하, 실온에서 건조시켜 (E)-2-(4-클로로-페닐)-에텐설폰산 아미드 (2.95g, 89 %) 를 수득하였다.
1H-NMR (250 MHz; d4-MeOD): 7.13-7.20 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.40-7.48 (3H, m), 7.58-7.62 (2H, m).
iii) (E)-2-(4-클로로-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드
1,4-디옥산 (1.5 ml) 중 (E)-2-(4-클로로-페닐)-에텐설폰산 아미드 (65 mg, 0.3 mmol) 의 용액에 포타슘 카보네이트 (83 mg, 0.6 mmol) 를 첨가한 후, 2,4-디클로로벤조일 클로라이드 (63 ㎕, 0.45 mmol) 를 첨가하였다. 반응을 80 ℃ 에서 16 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시킨 후, 1N HCl (2 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 ml) 으로 추출하고, 유기물을 MgSO4 로 건조시키고, 에틸 아세테이트 (0.4 ml) 로 세정하였다. 혼합물을 진공에서 농축시키고, 생성된 잔기를 제조용 HPLC 로 정제하여 (E)-2-(4-클로로-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드 (33.6 mg, 29 %) 를 수득하였다.
MS: M = 390.0 (ESI+, M+H)
1H-NMR (250 MHz; d4-MeOD): 7.36-7.42 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.44-7.61 (5H, m), 7.68-7.77 (3H, m).
실시예 1-2 내지 1-42
하기 실시예 1-2 내지 1-42 를 실시예 1-1 에 기재한 것과 유사한 방식으로, 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
실시예 번호 쳬계적 명칭 MS (ESI+, M+H) 1 H- NMR
1-2 (E)-2-페닐-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드 356.0 (400 MHz, d6-DMSO): 7.48 (m, 3H), 7.53 (dd, 1H), 7.54 (d, J=15.4 Hz, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.68 (d, J=15.4 Hz, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.81 (m, 2H), 12.63 (br, 1H)
1-3 (E)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드 424.0 (400 MHz, d6-DMSO): 7.53 (dd, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.74 (d J=15.0 Hz, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.78 (d J=15.0 Hz, 1H), 7.84 (d, 2H), 8.05 (d, 2H), 12.72 (br, 1H)
1-4 (E)-2-(2,4-디메틸-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드 384.0 (400 MHz, d6-DMSO): 2.31 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 7.10 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.34 (d, J=15.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.82 (d, J=15.3 Hz, 1H), 12.57 (br, 1H)
1-5 (E)-2-(2-메톡시-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드 386.0 (400 MHz, d6-DMSO): 3.91 (s, 3H), 7.04 (ddd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.84 (d, J=15.5 Hz, 1H), 12.56 (br, 1H)
1-6 (E)-2-(3-클로로-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드 390.0 (400 MHz, d6-DMSO): 7.52 (m, 3H), 7.61 (d, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.98 (m, 1H), 12.68 (br, 1H)
1-7 (E)-2-(2-클로로-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드 390.0 (400 MHz, d6-DMSO): 7.46 (ddd, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.69 (d J=15.3 Hz, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.96 (d J=15.3 Hz, 1H), 8.04 (dd, 1H), 12.73 (br, 1H)
1-8 (E)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드 392.0 (400 MHz, d6-DMSO): 7.25 (ddd, 1H), 7.44 (ddd, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.58 (d J=15.5 Hz, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.69 (d J=15.5 Hz, 1H), 7.75 (d, 1H), 8.07 (ddd, 1H), 12.71 (br, 1H)
1-9 (E)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드 440.0 (400 MHz, d6-DMSO): 7.46 (d, 2H), 7.53 (dd, 1H), 7.61 (d J=15.5 Hz, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.72 (d J=15.5 Hz, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 12.65 (br, 1H)
1-10 (E)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드 425.0 (400 MHz, d6-DMSO): 7.54 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.70 (d J=14.8 Hz, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.73 (d J=14.8 Hz, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.84 (dd, 1H), 8.21 (d, 1H), 12.65 (br, 1H)
1-11 (E)-2-(2-플루오로-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드 395.9 (400 MHz, d6-DMSO): 12.69 (br. s, 1H), 7.96 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 3H), 7.53 (dd, J=8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 2H)
1-12 (E)-2-o-톨릴-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드 392.0 (400 MHz, d6-DMSO): 12.61 (br. s, 1H), 7.87 (d, J=15.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J=15.2 Hz, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 2.42 (s, 3H)
1-13 (E)-2-(2-디메틸아미노-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드 399.1 (400 MHz, d6-DMSO): 12.56 (br. s, 1H), 7.90 (d, J=15.4 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.59 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.17 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.07 (t, J=7.2 Hz, 1H) 2.72 (s, 6H)
1-14 (E)-2-(3-메톡시-페닐)-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염 370.3 (400 MHz, d6-DMSO): 7.42 (m, 1H, 페닐-6-H), 7.15 (d, 1H, 에텐), 7.00 (d, 1H, 에텐, J=15.30 Hz, 트랜스), 7.14 (s, 1H, 메톡시페닐-2-H), 7.09 (m, 1H, 페닐-3-H), 6.95 (m, 3H, 페닐-5-H, 메톡시페닐-4-H, 메톡시페닐-6-H), 6.76 (m, 1H, 메톡시페닐-4-H), 3.63 (s, 3H, 메톡시)
1-15 (E)-2-(2-메톡시-페닐)-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염 370.3 (400 MHz, d6-DMSO): 7.39 (m, 1H, 페닐-6-H), 7.22 (m, 2H, 메톡시페닐-5-H, 에텐), 7.11 (d, 1H, 에텐, J=15.5 Hz, 트랜스), 7.00 (m, 3H, 메톡시페닐-6-H, 메톡시페닐, 페닐), 6.80 (m, 2H, 페닐-3-H, 메톡시페닐), 3.72 (s, 3H, 메틸)
1-16 (E)-2-(3-클로로-페닐)-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염 374.2 (400 MHz, d6-DMSO): 7.43 (s, 1H, 클로로페닐-2-H), 7.38 (m, 1H, 페닐-6-H), 7.32 (m, 1H, 클로로페닐-4-H), 7.19 (m, 3H, 클로로페닐-5-H, 클로로페닐-6-H, 에텐), 6.96 (m, 1H, 에텐, J=16.24 Hz, 트랜스), 7.04 (m, 1H, 페닐-3-H), 6.89 (m, 1H, 페닐-5-H)
1-17 (E)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염 376.2 (400 MHz, d6-DMSO): 7.54 (m, 1H, 디플루오로페닐-3-H), 7.35 (m, 1H, 페닐-6-H), 7.15 (d, 1H, 에텐, J=15.70 Hz, 트랜스), 7.07 (m, 1H, 페닐-3-H), 7.03 (m, 2H, 디플루오로페닐-6-H, 에텐), 6.89 (m, 2H, 디플루오로페닐-5-H, 페닐-5-H)
1-18 (E)-2-(4-클로로-페닐)-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염 374.2 (400 MHz, d6-DMSO): 7.57 (m, 3H, 클로로페닐-2-H, 클로로페닐-6-H, 페닐-6-H), 7.42 (m, 2H, 클로로페닐-3-H, 클로로페닐-5-H), 7.31 (d, 1H, 에텐), 7.15 (d, 1H, 에텐, J=15.70 Hz, 트랜스), 7.23 (m, 1H, 페닐-3-H), 7.08 (m, 1H, 페닐-5-H)
1-19 (E)-2-(4-메톡시-페닐)-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염 370.3 (400 MHz, d6-DMSO): 7.55 (m, 1H, 페닐-6-H), 7.47 (d, 2H, 메톡시페닐-2-H, 메톡시페닐-6-H), 7.23 (m, 1H, 에텐), 7.12 (m, 3H, 페닐-3-H, 페닐-5-H, 에텐), 6.94 (d, 2H, 메톡시페닐-3-H, 메톡시페닐-5-H), 3.77 (s, 3H, 메톡시)
1-20 (E)-2-(2,4-디메틸-페닐)-에텐설폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염 402.3 (400 MHz, d6-DMSO): 7.50 (m, 1H, 페닐-6-H), 7.34 (m, 2H, 페닐-3-H, 페닐-5-H), 7.28 (m, 2H, 디메틸페닐-6-H, 에텐), 7.04 (d, 1H, 에텐, J=16.05 Hz, 트랜스), 6.95 (m, 2H, 디메틸페닐-3-H, 디메틸페닐-5-H), 2.22 (s, 3H, 메틸), 2.18 (s, 3H, 메틸)
1-21 (E)-2-(3-메톡시-페닐)-에텐설폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염 404.3 (400 MHz, d6-DMSO): 7.40 (m, 1H, 페닐-6-H), 7.23 (m, 2H, 페닐-3-H, 페닐-5-H), 7.10 (m, 2H, 메톡시페닐-5-H, 에텐), 6.95 (d, 1H, 에텐, J=15.65 Hz, 트랜스), 6.90 (m, 2H, 메톡시페닐-2-H, 메톡시페닐-6-H), 6.72 (m, 1H, 메톡시페닐-4-H), 3.59 (s, 3H, 메톡시)
1-22 (E)-2-(3-클로로-페닐)-에텐설폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염 408.2 (400 MHz, d6-DMSO): 7.79 (m, 2H, 페닐-6-H, 클로로페닐-2-H), 7.70 (m, 1H, 클로로페닐-4-H), 7.62 (m, 4H, 페닐-3-H, 페닐-5-H, 클로로페닐-5-H, 클로로페닐-6-H), 7.54 (d, 1H, 에텐), 7.35 (d, 1H, 에텐, J=15.25 Hz, 트랜스)
1-23 (E)-2-(2-클로로-페닐)-에텐설폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염 408.2 (400 MHz, d6-DMSO): 7.73 (m, 1H, 클로로페닐-3-H), 7.63 (m, 1H, 페닐-6-H), 7.53 (m, 2H, 클로로페닐-6-H), 7.46 (m, 2H, 페닐-3-H, 페닐-5-H), 7.40 (m, 3H, 클로로페닐-4-H, 클로로페닐-5-H, 에텐)
1-24 (E)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에텐설폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염 458.2 (400 MHz, d6-DMSO): 7.88 (m, 2H, 트리플루오로메톡시-2-H, 트리플루오로메톡시-6-H), 7.81 (m, 1H, 페닐-6-H), 7.63 (m, 2H, 페닐-3-H, 페닐-5-H), 7.57 (d, 2H, 트리플루오로메톡시-3-H, 트리플루오로메톡시-5-H), 7.52 (d, 1H, 에텐), 7.41 (d, 1H, 에텐, J=15.65 Hz, 트랜스)
1-25 (E)-2-(4-클로로-페닐)-에텐설폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염 408.2 (400 MHz, d6-DMSO): 7.35 (m, 3H, 페닐-6-H, 클로로페닐-2-H, 클로로페닐-6-H), 7.21 (m, 4H, 페닐-3-H, 페닐-5-H, 클로로페닐-3-H, 클로로페닐-5-H), 7.08 (d, 1H, 에텐), 6.94 (d, 1H, 에텐, J=16.10 Hz, 트랜스)
1-26 (E)-2-(2,4-디메틸-페닐)-에텐설폰산 2,4-비스-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염 452.3 (400 MHz, d6-DMSO): 7.75 (d, 1H, 페닐-6-H), 7.67 (s, 1H, 페닐-3-H), 7.49 (d, 1H, 페닐-5-H), 7.18 (m, 2H, 디메틸페닐-3-H, 에텐), 6.92 (d, 1H, 에텐, J=15.25 Hz, 트랜스), 6.83 (m, 2H, 디메틸페닐-5-H, 디메틸페닐-6-H), 2.10 (s, 3H, 메틸), 2.06 (s, 3H, 메틸)
1-27 (E)-2-(3-메톡시-페닐)-에텐설폰산 2,4-비스-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염 454.3 (400 MHz, d6-DMSO): 7.96 (d, 1H, 페닐-6-H), 7.89 (s, 1H, 페닐-3-H), 7.72 (d, 1H, 페닐-5-H), 7.31 (m, 2H, 메톡시페닐-5-H, 에텐), 7.18 (d, 1H, 에텐, J=15.70 Hz, 트랜스), 7.11 (m, 2H, 메톡시페닐-2-H, 메톡시페닐-6-H), 6.93 (d, 1H, 메톡시페닐-4-H), 3.79 (s, 3H, 메톡시)
1-28 (E)-2-(2-메톡시-페닐)-에텐설폰산 2,4-비스-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염 454.3 (400 MHz, d6-DMSO): 8.01 (d, 1H, 페닐-6-H), 7.94 (s, 1H, 페닐-3-H), 7.77 (d, 1H, 페닐-5-H), 7.56 (d, 1H, 메톡시페닐-6-H), 7.51 (d, 1H, 에텐), 7.34 (d, 1H, 에텐, J=16.05 Hz, 트랜스), 7.41 (t, 1H, 메톡시페닐-5-H), 7.13 (d, 1H, 메톡시페닐-3-H), 7.04 (t, 1H, 메톡시페닐-4-H), 3.92 (s, 3H, 메톡시)
1-29 (E)-2-(3-클로로-페닐)-에텐설폰산 2,4-비스-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염 458.2 (400 MHz, d6-DMSO): 8.75 (d, 1H, 페닐-6-H), 7.68 (s, 1H, 페닐-3-H), 7.52 (d, 1H, 페닐-5-H), 7.42 (s, 1H, 클로로페닐-2-H), 7.32 (d, 1H, 클로로페닐-4-H), 7.21 (m, 2H, 클로로페닐-5-H, 클로로페닐-6-H), 7.15 (d, 1H, 에텐), 6.99 (d, 1H, 에텐, J=15.70 Hz, 트랜스)
1-30 (E)-2-(2-클로로-페닐)-에텐설폰산 2,4-비스-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염 458.2 (400 MHz, d6-DMSO): 7.77 (d, 1H, 페닐-6-H), 7.70 (s, 1H, 페닐-3-H), 7.53 (m, 2H, 클로로페닐-3-H, 페닐-5-H), 7.33 (m, 2H, 클로로페닐-6-H), 7.19 (m, 3H, 클로로페닐-4-H, 클로로페닐-5-H, 에텐)
1-31 (E)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-에텐설폰산 2,4-비스-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염 460.3 (400 MHz, d6-DMSO): 7.78 (d, 1H, 페닐-6-H), 7.71 (s, 1H, 페닐-3-H), 7.56 (m, 2H, 페닐-5-H, 디플루오로페닐-3-H), 7.15 (m, 2H, 디플루오로페닐-6-H, 에텐), 7.07 (d, 1H, 에텐, J=15.70 Hz, 트랜스), 6.97 (m, 1H, 디플루오로페닐-5-H)
1-32 (E)-2-(4-클로로-페닐)-에텐설폰산 2,4-비스-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염 458.2 (400 MHz, d6-DMSO): 7.73 (d, 1H, 페닐-6-H), 7.66 (s, 1H, 페닐-3-H), 7.49 (d, 1H, 페닐-5-H), 7.36 (d, 2H, 클로로페닐-2-H, 클로로페닐-6-H), 7.22 (d, 2H, 클로로페닐-3-H, 클로로페닐-5-H), 7.08 (d, 1H, 에텐), 6.96 (d, 1H, 에텐, J=15.65 Hz, 트랜스)
1-33 (E)-2-(2-하이드록시-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드 370.0 (500 MHz, d6-DMSO): 12.49 (br. s, 1H), 10.55 (s, 1H), 7.81 (d, 15.4 Hz, 1H), 7.74 (d, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, 7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, 8.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, 8.4 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (d, 15.4 Hz, 1H), 7.31 (t, 7.4 Hz, 1H), 6.95 (d, 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, 7.6 Hz, 1H)
1-34 (E)-2-(4-하이드록시-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드 370.1 (400 MHz, d6-DMSO): 12.45 (br. s, 1H), 10.15 (s, 1H), 7.73 (d, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (d, 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, 15.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, 8.8 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.23 (d, 15.4 Hz, 1H), 6.83 (d, 8.6 Hz, 2H)
1-35 (E)-2-(3-하이드록시-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드 370.1 (400 MHz, d6-DMSO): 12.59 (br. s, 1H), 9.71 (s, 1H), 7.74 (d, 1.7 Hz, 1H), 7.60 (d, 8.3 Hz, 1H), 7.55 (d, 15.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, 8.4 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.40 (d, 15.4 Hz, 1H), 7.26 (t, 7.7 Hz, 1H), 7.20 (d, 7.6 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.89 (dd, 7.9 Hz, 1.4 Hz, 1H)
1-36 (E)-2-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드; 소듐염 431.9 (400 MHz, d6-DMSO): 7.51 (d, 8.31 Hz, 1H), 7.47 (d, 2.0 Hz, 1H), 7.42 (d, 16.2 Hz, 1H), 7.29-7.36 (m, 3H), 7.16 (d, 15.4 Hz, 1H)
1-37 (E)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염 408.8 (400 MHz, d6-DMSO): 7.78 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.59 (td, J=6.5, 1.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=15.4 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 2H), 7.15 (m, 1H)
1-38 (E)-2-(2,4-디메틸-페닐)-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염 368.3 (400 MHz, d6-DMSO): 7.56 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.17-7.01 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)
1-39 (E)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염 424.2 (400 MHz, d6-DMSO): 7.65 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.54 (td, J=6.9, 1.1 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.26 (d, J=15.7 Hz, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.17 (d, J=15.7 Hz, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H)
1-40 (E)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염 409.7 (400 MHz, d6-DMSO): 8.12 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.67-7.48 (m, 4H), 7.31-7.25 (m, 1H)
1-41 (E)-2-(3,5-디클로로-페닐)-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염 409.7
1-42 (E)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에텐설폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염 442.2 (400 MHz, d6-DMSO): 7.77 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.62 (td, J=6.6, 1.5 Hz, 1H), 7.47-7.39 (m, 3H), 7.25 (d, J=15.3 Hz, 1H)
실시예 1-43 내지 1-45
적절한 출발 물질에서 출발하여 하기 실시예 1-43 내지 1-45 를 실시예 1-1, 단계 i) 및 ii) 와 유사한 방식으로 제조하였고, 단계 iii) 대신에 예를 들어 실시예 1-43 에 기재한 대안적 절차를 사용하였다:
실시예 1-43
2-페닐-에텐설폰산 4-클로로-2-플루오로-벤조일아미드
디옥산 (25 ml) 중 2-페닐-에텐설폰산 아미드 (500 mg, 2.7 mmol) 의 용액에 소듐 하이드라이드 (197 mg, 미네랄 오일 중 55 % 분산액) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 4-클로로-2-플루오로-벤조일 클로라이드 (527 mg, 2.7 mmol) 를 첨가하고, 실온에서 밤새 혼합물을 교반하였다. 물 (50 ml) 을 첨가한 후, 1N HCl 를 이용하여 pH 를 7 로 조정하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml) 로 추출하였다. 조합된 유기상을 Na2SO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 제조용 HPLC (RP18, 메탄올-물-구배) 를 통해 표제 화합물 (730 mg, 79 % 수율) 을 백색 고체로 수득하였다.
MS: M = 338.1 (ESI+)
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.11 (td, 8.6 Hz, 2.5 Hz, 1H); 7.19 (d, 15.9 Hz, 1H); 7.27 (dd, 9.1 Hz, 2.5 Hz, 1H); 7.32 (d, 15.7 Hz, 1H); 7.34-7.43 (m, 3H); 7.51-7.57 (m, 2H)
실시예 1-44 내지 1-45
실시예 번호 쳬계적 명칭 MS ( ESI +, M+H) 1 H- NMR
1-44 (E)-2-페닐-에텐설폰산 2,4-비스-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염 422.1 (400 MHz, d6-DMSO): 7.21 (d, 15.4 Hz, 1H); 7.30 (d, 15.9 Hz, 1H); 7.33-7.45 (m, 3H); 7.55 (d, 7.1 Hz, 2H); 7.73 (d, 8.1 Hz, 1H); 7.91 (s, 1H), 7.97 (d, 7.9 Hz,1H)
1-45 (E)-2-페닐-에텐설폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염 472.1 (400 MHz, d6-DMSO): 7.18 (d, 15.7 Hz, 1H); 7.29 (d, 15.9 Hz, 1H); 7.32-7.49 (m, 5H); 7.54 (d, 7.3 Hz, 2H), 7.58-7.64 (m, 1H)
실시예 2 - 1
(E)-1-페닐-프로펜-2-설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드
1-페닐-프로펜-2-설폰산 아미드를 디옥산에 용해한 후, 포타슘 카보네이트 및 2,4-디클로로벤조일 클로라이드를 첨가하였다. 생성된 용액을 100 ℃ 에서 밀폐 튜브 내에서 18.5 시간 동안 교반하고, 실온 (RT) 으로 냉각시키고, 1M HCl 과 에틸 아세테이트 사이에 분액시켰다. 수성상을 분리하고, 에틸 아세테이트의 추가적인 부분을 사용하여 추출하였다. 유기 분획을 조합하고, 염수로 세정 하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄) 를 수행하여 1-페닐-프로펜-2-설폰산 2,4-디클로로벤조일아미드를 무색 오일로 분리할 수 있다. 수율 55 mg (56 %).
MS: M = 370.0 (ESI+, M+H)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2.37 (s, 3H), 7.37 (dd, 1H), 7.45 (m, 6H), 7.70 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.86 (br, 1H)
실시예 3-1
(E)-2-페닐-프로펜-1-설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드
(E)-2-페닐-프로펜-1-설폰산 아미드를 디옥산에 용해한 후, 포타슘 카보네이트 및 2,4-디클로로벤조일 클로라이드를 첨가하였다. 생성된 용액을 100 ℃ 에서 밀폐 튜브내에서 18.5 시간 동안 교반하고, 실온 (RT) 으로 냉각시키고, 1M HCl 과 에틸 아세테이트 사이에 분액시켰다. 수성상을 분리하고, 에틸 아세테이트의 추가적인 부분으로 추출하였다. 유기 분획을 조합하고, 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 플래시 컬럼 크로마토그래피 (디클로로메탄) 를 수행하여 (E)-2-페닐-프로펜-1-설폰산 2,4-디클로로벤조일아미드를 무색 오일로 분리할 수 있다. 수율 90 mg (80 %).
MS: M = 370.0 (ESI+, M+H)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 2.64 (s, 3H), 6.75 (s, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.46 (m, 6H), 7.74 (d, 1H), 9.07 (br, 1H)
실시예 4-1
(E)-2-(2-클로로-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-클로로-벤조일아미드; 소듐염
i) (E)-2-(2-클로로-페닐)-에텐설폰산 (1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아미드 에텐설폰산 (1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아미드 (10 g, 46 mmol) 및 2-클로로요오도아니솔 (4.8 mL, 39.1 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (75 ml) 에 용해시켰다. 팔라듐 아세테이트 (169 mg, 0.75 mmol) 및 트리페닐포스핀 (420 mg, 1.6 mmol) 을 반응 혼합물에 첨가한 후, 트리에틸아민 (14.7 mL, 106 mmol) 을 첨가하였다. 반응을 질소로 플러시 시키고, 140 ℃ 에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각시킨 후, 1N HCl (275 ml) 을 첨가하였다. 수성 용액을 에틸 아세테이트 (3 x 225 ml) 으로 추출하고, 조합된 유기 용액을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 고체를 수득하였다. 고체를 디클로로메탄에 용해시키고, 건조 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헵텐 대 1:1 헵텐: 에틸 아세테이트) 로 정제하였다. 분획을 조합하여 (E)-2-(2-클로로-페닐)-에텐설폰산 (1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아미드 (4.1g, 32 % 수율) 를 수득하였다.
1H-NMR (250 MHz; d4-MeOD): 1.23 (9H, s), 1.55 (6H, s), 1.85 (2H, s), 7.25 (1H, d, J = 15.4 Hz), 7.57 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.2 Hz) 7.93 (2H, m).
ii) (E)-2-(2-클로로-페닐)-에텐설폰산 아미드
(E)-2-(2-클로로-페닐)-에텐설폰산 (1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아미드 (4.55 g, 12.3 mmol) 를 15 분 동안 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄 (18 mL) 의 1:1 혼합물 중에서 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하여 고체를 수득하였다. 고체를 디클로로메탄 (5 ml) 및 헵텐 (150 ml) 으로 세정하고 석션 여과로 수집하였다. 고체를 진공하, 실온에서 건조시켜 미정제 (E)-2-(2-클로로-페닐)-에텐설폰산 아미드 (3.45g) 를 수득하였고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
1H-NMR (250 MHz; d4-MeOD): 7.42 (1H, d, J = 15.5 Hz), 7.62 (2H, m), 7.72 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.99 (1H, d, J = 7.4 Hz) 8.07 (1H, d, J = 15.5 Hz).
iii)　4-브로모-2-클로로-벤조일 클로라이드
4-브로모-2-클로로-벤조산 (0.64 g, 2.7 mmol) 및 DMF (50 ㎕) 를 디클로로메탄 (9 ml) 에 첨가하였다. 옥살릴 클로라이드 (0.47 ml, 5.4 mmol) 를 혼합물에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응의 종결을 LC-MS 로 모니터하였다. 반응을 진공에서 농축시켜 미정제 4-브로모-2-클로로-벤조일 클로라이드를 수득하였다.
ⅳ)-2-(2-클로로-페닐)-에텐설폰산 2-브로모-4-클로로-벤조일아미드; 소듐염
소듐 하이드라이드 (미네랄 오일 중 60 % 분산액) (36 mg, 0.9 mmol) 을, 1,4-디옥산 (1.5 ml) 중 (E)-2-(2-클로로-페닐)-에텐설폰산 아미드 (65 mg, 0.3 mmol) 의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 30 분 동안 진탕하였다. 디옥산 (0.5 ml) 중 미정제 4-브로모-2-클로로-벤조일 클로라이드 (114 mg, 0.45 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 진탕시켰다. 물 (0.1 ml) 을 반응 혼합물에 첨가하고, 전체를 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔기를 중성 조건하에서 제조용 HPLC 로 정제하여 (E)-2-(2-클로로-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-클로로-벤조일아미드; 소듐염 (38 mg, 29 % 수율) 을 수득하였다.
MS: M = 370.7 (ESI+, M+H)
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 7.63 (s, 1H, 클로로페닐-2-H), 7.60 (d, 1H, 페닐-5-H), 7.53 (m, 1H, 클로로페닐-4-H), 7.41 (m, 3H, 클로로페닐-5-H, 클로로페닐-6-H, 에텐), 7.15 (m, 3H, 페닐-3-H, 페닐-6-H, 에텐)
실시예 4-2 내지 4-42
하기 실시예 4-2 내지 4-42 를 실시예 4-1 에 기재된 것과 유사한 방식으로, 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
실시예 번호 쳬계적 명칭 MS (ESI+, M+H) 1 H- NMR
4-2 (E)-2-(2-클로로-페닐)-에텐설폰산 4-클로로-2-메틸-벤조일아미드; 소듐염 370.7 (400 MHz, d6-DMSO): 7.62 (m, 1H, 클로로페닐-6-H), 7.48 (d, 1H, 페닐-5-H), 7.38 (m, 2H, 클로로페닐-6-H, 에텐), 7.32 (d, 1H, 에텐, J=15.7 Hz, 트랜스), 7.26 (m, 2H, 클로로페닐-4-H, 클로로페닐-5-H), 7.02 (m, 2H, 페닐-3-H, 페닐-6-H), 2.30 (s, 3H, 메틸)
4-3 (E)-2-(3-메톡시-페닐)-에텐설폰산 4-클로로-2-메틸-벤조일아미드; 소듐염 366.3 (400 MHz, d6-DMSO): 7.35 (d, 1H, 페닐-5-H), 7.15 (m, 4H, 페닐-3-H, 페닐-6-H, 메톡시페닐-5-H, 에텐), 6.94 (m, 3H, 메톡시페닐-2-H, 메톡시페닐-6-H, 에텐), 6.80 (d, 1H, 메톡시페닐-4-H), 3.60 (s, 3H, 메톡시), 2.22 (s, 3H, 메틸)
4-4 (E)-2-(2-메톡시-페닐)-에텐설폰산 4-클로로-2-메틸-벤조일아미드; 소듐염 366.3 (400 MHz, d6-DMSO): 7.57 (d, 1H, 페닐-5-H), 7.51 (d, 1H, 메톡시페닐-6-H), 7.43 (d, 1H, 에텐), 7.33 (m, 2H, 메톡시페닐-5-H, 에텐, J=16.45 Hz, 트랜스), 7.14 (d, 2H, 페닐-3-H, 페닐-6-H), 7.06 (d, 1H, 메톡시페닐-3-H), 6.97 (t, 1H, 메톡시페닐-4-H), 3.85 (s, 3H, 메톡시)
4-5 (E)-2-(3-메톡시-페닐)-에텐설폰산 4-클로로-2-메톡시-벤조일아미드; 소듐염 382.3 (400 MHz, d6-DMSO): 7.32 (d, 1H, 페닐-3-H), 7.23 (d, 1H, 에텐), 7.11 (d, 1H, 에텐, J=15.70 Hz), 트랜스, 7.15 (d, 2H, 페닐-6-H, 메톡시페닐-5-H), 6.88 (d, 1H, 페닐-5-H), 6.79 (m, 2H, 메톡시페닐-2-H, 메톡시페닐-6-H), 6.70 (d, 1H, 메톡시페닐-4-H), 3.68 (s, 3H, 메톡시), 3.54 (s, 3H, 메톡시)
4-6 (E)-2-(3-클로로-페닐)-에텐설폰산 4-클로로-2-메톡시-벤조일아미드; 소듐염 386.7 (400 MHz, d6-DMSO): 7.74 (m, 1H, 페닐-6-H), 7.49 (m, 2H, 클로로페닐-2-H, 에텐), 7.38 (m, 4H, 클로로페닐4-H, 클로로페닐-5-H, 클로로페닐-6-H, 에텐), 6.96 (s, 1H, 페닐-3-H), 6.89 (d, 1H, 페닐-5-H), 3.73 (s, 3H, 메톡시)
4-7 2-(3-메톡시-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-메틸-벤조일아미드; 소듐염 412.3 (400 MHz, d6-DMSO): 7.27 (d, 1H, 페닐-5-H), 7.06 (m, 4H, 페닐-3-H, 페닐-6-H, 메톡시페닐-5-H, 에텐), 6.88 (m, 3H, 메톡시페닐-2-H, 메톡시페닐-6-H, 에텐), 6.67 (d, 1H, 메톡시페닐-4-H), 3.54 (s, 3H, 메톡시), 2.17 (s, 3H, 메틸)
4-8 (E)-2-(2-메톡시-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-메틸-벤조일아미드; 소듐염 412.3 (400 MHz, d6-DMSO): 7.51 (d, 1H, 페닐-5-H), 7.43 (d, 1H, 에텐, J=16.10 Hz, 트랜스), 7.32 (m, 5H, 페닐-3-H, 페닐-6-H, 메톡시페닐-5-H, 메톡시페닐-6-H, 에텐), 7.06 (d, 1H, 메톡시페닐-3-H), 6.96 (t, 1H, 메톡시페닐-4-H), 3.85 (s, 3H, 메톡시), 2.41 (s, 3H, 메틸)
4-9 (E)-2-(3-클로로-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-메틸-벤조일아미드; 소듐염 416.2 (400 MHz, d6-DMSO): 7.43 (s, 1H, 클로로페닐-2-H), 7.33 (m, 2H, 페닐-5-H, 클로로페닐-4-H), 7.20 (m, 3H, 클로로페닐-5-H, 클로로페닐-6-H, 에텐), 6.97 (d, 1H, 에텐, J=15.7 Hz, 트랜스), 7.08 (m, 2H, 페닐-3-H, 페닐-6-H), 2.21 (s, 3H, 메틸)
4-10 2-(2-클로로-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-메틸-벤조일아미드; 소듐염 416.2 (400 MHz, d6-DMSO): 7.63 (m, 1H, 클로로페닐-3-H), 7.40 (m, 3H, 클로로페닐-6-H, 페닐-5-H, 에텐), 7.33 (d, 1H, 에텐), J=15.65 Hz, 트랜스, 7.26 (m, 2H, 클로로페닐-4-H, 클로로페닐-5-H), 7.18 (m, 2H, 페닐-3-H, 페닐-6-H), 2.31 (s, 3H, 메틸)
4-11 (E)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-메틸-벤조일아미드; 소듐염 450.2 (400 MHz, d6-DMSO): 8.04 (s, 1H, 디클로로페닐-2-H), 7.69 (d, 1H, 디클로로페닐-6-H), 7.62 (d, 1H, 디클로로페닐-5-H), 7.57 (d, 1H, 에텐), 7.50 (d, 1H, 에텐), J=15.65 Hz, 트랜스, 7.42 (s, 1H, 페닐-3-H), 7.36 (m, 2H, 페닐-5-H, 페닐-6-H), 2.24 (s, 3H, 메틸)
4-12 (E)-2-(3-메톡시-페닐)-에텐설폰산 2-브로모-4-메틸-벤조일아미드; 소듐염 412.3 (400 MHz, d6-DMSO): 7.20 (d, 1H, 페닐-5-H), 7.10 (m, 3H, 페닐-3-H, 메톡시페닐-5-H, 에텐), 6.95 (d, 1H, 에텐, J=16.10 Hz, 트랜스), 6.90 (m, 3H, 페닐-6-H, 메톡시페닐-2-H, 메톡시페닐-6-H), 6.71 (m, 1H, 메톡시페닐-4-H), 3.59 (s, 3H, 메톡시), 2.07 (s, 3H, 메틸)
4-13 (E)-2-(2-메톡시-페닐)-에텐설폰산 2-브로모-4-메틸-벤조일아미드; 소듐염 412.3 (400 MHz, d6-DMSO): 7.38 (d, 1H, 페닐-5-H), 7.31 (d, 1H, 에탄, J=16.05 Hz, 트랜스), 7.21 (m, 4H, 페닐-3-H, 메톡시페닐-5-H, 메톡시페닐-6-H, 에텐), 6.94 (m, 2H, 메톡시페닐-3-H, 페닐-6-H), 6.85 (t, 1H, 메톡시페닐-4-H), 3.73 (s, 3H, 메톡시), 2.14 (s, 3H, 메틸)
4-14 (E)-2-(3-클로로-페닐)-에텐설폰산 2-브로모-4-메틸-벤조일아미드; 소듐염 416.2 (400 MHz, d6-DMSO): 7.38 (s, 1H, 클로로페닐-2-H), 7.29 (d, 1H, 클로로페닐-4-H), 7.16 (m, 5H, 클로로페닐-5-H, 클로로페닐-6-H, 페닐-3-H, 페닐-5-H, 에텐), 6.92 (d, 1H, 에텐, J= 15.7 Hz, 트랜스), 6.84 (d, 1H, 페닐-6-H), 2.02 (s, 3H, 메틸)
4-15 (E)-2-(2-클로로-페닐)-에텐설폰산 2-브로모-4-메틸-벤조일아미드; 소듐염 416.2 (400 MHz, d6-DMSO): 7.74 (m, 1H, 클로로페닐-3-H), 7.51 (m, 2H, 클로로페닐-5-H, 클로로페닐-6-H), 7.40 (m, 5H, 클로로페닐-4-H, 페닐-3-H, 페닐-5-H, 에텐, 에텐), 7.09 (d, 1H, 페닐-6-H), 2.27 (s, 3H, 메틸)
4-16 (E)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에텐설폰산 2-브로모-4-메틸-벤조일아미드; 소듐염 450.2 (400 MHz, d6-DMSO): 7.65 (d, 1H, 디클로로페닐-2-H), 7.43 (d, 1H, 디클로로페닐-5-H), 7.37 (m, 1H, 디클로로페닐-6-H), 7.20 (m, 2H, 페닐-5-H, 에텐), 6.96 (d, 1H, 에텐, J=15.65 Hz, 트랜스), 7.12 (s, 1H, 페닐-3-H, 6.88 (d, 1H, 페닐-6-H)
4-17 (E)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에텐설폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염 454.2 (400 MHz, d6-DMSO): 7.57 (d, 2H, 트리플루오로메틸-3-H, 트리플루오로메틸-5-H), 7.52 (d, 2H, 트리플루오로메틸-2-H, 트리플루오로메틸-6-H), 7.33 (m, 1H, 페닐-6-H), 7.25 (d, 1H, 에텐), 7.05 (d, 1H, 에텐, J=16.05 Hz, 트랜스), 7.19 (m, 1H, 페닐-3-H), 6.93 (m, 1H, 페닐-5-H)
4-18 (E)-2-(3-메톡시-페닐)-에텐설폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염 416.2 (400 MHz, d6-DMSO): 7.33 (m, 1H, 페닐-6-H, 7.18 (m, 1H, 페닐-3-H, 7.08 (m, 2H, 메톡시페닐-6-H, 에텐), 6.91 (m, 4H, 페닐-5-H, 메톡시페닐-4-H, 메톡시페닐-5-H, 에텐), 6.69 (d, 1H, 메톡시페닐-3-H)
4-19 (E)-2-(2-메톡시-페닐)-에텐설폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염 416.2 (400 MHz, d6-DMSO): 7.46 (m, 2H, 페닐-6-H, 메톡시페닐-6-H), 7.38 (d, 1H, 에텐, J=15.65 Hz, 트랜스), 7.34 (m, 1H, 페닐-6-H), 7.26 (m, 2H, 메톡시페닐-5-H, 에텐), 7.08 (m, 1H, 페닐-5-H), 7.00 (d, 1H, 메톡시페닐-3-H), 6.91 (t, 1H, 메톡시페닐-4-H), 3.79 (s, 3H, 메틸)
4-20 (E)-2-(3-클로로-페닐)-에텐설폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염 420.2 (400 MHz, d6-DMSO): 7.77 (s, 1H, 클로로페닐-2-H), 7.68 (m, 2H, 클로로페닐-4-H, 페닐-6-H), 7.54 (m, 4H, 클로로페닐-5-H, 클로로페닐-6-H, 페닐-3-H, 에텐), 7.31 (d, 1H 에텐, J=16.05 Hz, 트랜스), 7.28 (m, 1H, 페닐-5-H)
4-21 (E)-2-(2-클로로-페닐)-에텐설폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염 420.2 (400 MHz, d6-DMSO): 7.51 (m, 1H, 클로로페닐-5-H),7.31 (m, 3H, 클로로페닐-3-H, 페닐-6-H, 에텐), 7.17 (m, 4H, 클로로페닐-4-H, 클로로페닐-6-H, 페닐-3-H, 에텐), 6.93 (m, 1H, 페닐-5-H)
4-22 (E)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에텐설폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염 470.2 (400 MHz, d6-DMSO): 7.55 (d, 2H, 트리플루오로메톡시페닐-2-H, 트리플루오로메톡시페닐-6-H), 7.40 (m, 1H, 페닐-6-H), 7.23 (m, 4H, 트리플루오로메톡시페닐-3-H, 트리플루오로메톡시페닐-5-H, 페닐-3-H, 에텐), 7.07 (d, 1H, 에텐, J=15.7 Hz, 트랜스), 7.00 (m, 1H, 페닐-5-H)
4-23 (E)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에텐설폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염 454.1 (400 MHz, d6-DMSO): 7.63 (s, 1H, 디클로로페닐-2-H), 7.40 (d, 1H, 디클로로페닐-5-H), 7.33 (m, 2H, 디클로로페닐-6-H, 페닐-6-H), 7.17 (m, 2H, 페닐-3-H, 에텐), 6.94 (m, 2H, 페닐-5-H, 에텐)
4-24 (E)-2-(2,4-디메틸-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-클로로-벤조일아미드; 소듐염 430.2 (400 MHz, d6-DMSO): 7.39 (s, 1H, 페닐-3-H), 7.25 (m, 3H, 페닐-5-H, 페닐-6-H, 디메틸페닐-6-H), 7.21 (d, 1H, 에텐), 6.97 (d, 1H, 에텐), 6.86 (m, 2H, 디메틸페닐-3-H, 디메틸페닐-5-H), 2.14 (s, 3H, 메틸), 2.10 (s, 3H, 메틸)
4-25 (E)-2-(3-메톡시-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-클로로-벤조일아미드; 소듐염 432.2 (400 MHz, d6-DMSO): 7.32 (s, 1H, 페닐-3-H), 7.21 (bs, 2H, 페닐-5-H, 페닐-6-H), 7.06 (m, 2H, 메톡시페닐-5-H, 에텐), 6.92 (d, 1H, 에텐, J=15.7 Hz, 트랜스), 6.81 (m, 2H, 메톡시페닐-2-H, 메톡시페닐-6-H), 6.68 (m, 1H, 메톡시페닐-4-H), 3.55 (s, 3H, 메틸)
4-26 (E)-2-(2-메톡시-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-클로로-벤조일아미드; 소듐염 432.2 (400 MHz, d6-DMSO): 7.39 (s, 1H, 페닐-3-H), 7.34 (d, 1H, 메톡시페닐-6-H), 7.27 (m, 3H, 페닐-5-H, 페닐-6-H, 에텐), 7.12 (d, 1H, 에텐, J=15.70 Hz, 트랜스), 7.17 (m, 1H, 메톡시페닐-5-H), 6.89 (d, 1H, 메톡시페닐-3-H), 6.80 (t, 1H, 메톡시페닐-4-H), 3.68 (s, 3H, 메틸)
4-27 (E)-2-(3-클로로-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-클로로-벤조일아미드; 소듐염 436.1 (400 MHz, d6-DMSO): 7.42 (s, 1H, 클로로페닐-2-H), 7.34 (s, 1H, 페닐-3-H), 7.31 (d, 1H, 페닐-5-H), 7.19 (m, 5 H, 클로로페닐-4-H, 클로로페닐-5-H, 클로로페닐-6-H, 페닐-6-H, 에텐), 6.95 (d, 1H, 에텐, J= 15.3 Hr, 트랜스)
4-28 (E)-2-(2-클로로-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-클로로-벤조일아미드; 소듐염 436.1 (400 MHz, d6-DMSO): 7.51 (m, 1H, 클로로페닐-3-H), 7.34 (s, 1H, 페닐-3-H), 7.29 (m, 2H, 클로로페닐-6-H, 에텐), 7.22 (bs, 2H, 페닐-5-H, 페닐-6-H), 7.16 (m, 3H, 클로로페닐-4-H, 클로로페닐-5-H, 에텐)
4-29 (E)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-클로로-벤조일아미드; 소듐염 470.1 (400 MHz, d6-DMSO): 7.69 (s, 1H, 페닐-3-H), 7.45 (d, 1H, 디클로로페닐-5-H), 7.40 (d, 2H, 디클로로페닐-2-H, 디클로로페닐-6-H), 7.28 (s, 2H, 페닐-5-H, 페닐-6-H), 7.23 (d, 1H, 에텐), 7.00 (d, 1H, 에텐, J=15.65 Hz, 트랜스)
4-30 (E)-2-(3-메톡시-페닐)-에텐설폰산 2,4-디메틸-벤조일아미드; 소듐염 436.1 (400 MHz, d6-DMSO): 7.52 (d, 1H, 페닐-6-H), 7.35 (d, 1H, 에텐, J=15.7 Hz, 트랜스), 7.29 (t, 1H, 메톡시페닐-5-H), 7.10 (m, 3H, 메톡시페닐-4-H, 메톡시페닐-6-H, 에텐), 6.89 (m, 3H, 메톡시페닐-2-H, 페닐-3-H, 페닐-5-H), 3.78 (s, 3H, 메톡시), 2.39 (s, 3H, 메틸),
4-31 (E)-2-(2-메톡시-페닐)-에텐설폰산 2,4-디메틸-벤조일아미드; 소듐염 345.9 (400 MHz, d6-DMSO): 7.37 (m, 2H, 메톡시페닐-6-H, 페닐-6-H), 7.29 (d, 1H, 에텐, J=16.05 Hz, 트랜스), 7.19 (m, 2H, 메톡시페닐-5-H, 에텐), 6.92 (s, 1H, 메톡시페닐-3-H), 6.83 (t, 1H, 메톡시페닐-4-H), 6.75 (m, 2H, 페닐-3-H, 페닐-5-H), 3.72 (s, 3H, 메톡시), 2.26 (s, 3H, 메틸), 2.11 (s, 3H, 메틸)
4-32 (E)-2-(3-클로로-페닐)-에텐설폰산 2,4-디메틸-벤조일아미드; 소듐염 350.3 (400 MHz, d6-DMSO): 7.52 (s, 1H, 클로로페닐-2-H), 7.43 (m, 2H, 클로로페닐-4-H, 클로로페닐-6-H), 7.32 (m, 3H, 클로로페닐-5-H, 페닐-6-H, 에텐), 7.05 (d, 1H, 에텐, J=15.65 Hz, 트랜스), 6.79 (m, 2H, 페닐-3-H, 페닐-5-H), 2.30 (s, 3H, 메틸), 2.14 (s, 3H, 메틸)
4-33 (E)-2-(2-클로로-페닐)-에텐설폰산 2,4-디메틸-벤조일아미드; 소듐염 350.3 (400 MHz, d6-DMSO): 7.55 (m, 1H, 클로로페닐-3-H), 7.33 (m, 3H, 클로로페닐-6-H, 페닐-6-H, 에텐), 7.26 (d, 1H, 에텐, J=15.7 Hz, 트랜스), 7.19 (m, 2H, 클로로페닐-4-H, 클로로페닐-5-H), 6.71 (m, 2H, 페닐-3-H, 페닐-5-H), 2.22 (s, 3H, 메틸), 2.06 (s, 3H, 메틸)
4-34 (E)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에텐설폰산 2,4-디메틸-벤조일아미드; 소듐염 384.8 (400 MHz, d6-DMSO): 7.61 (s, 1H, 디클로로페닐-2-H), 7.38 (d, 1H, 디클로로페닐-5-H), 7.31 (m, 2H, 디클로로페닐-6-H, 페닐-6-H), 7.21 (d, 1H, 에텐), 6.90 (d, 1H, 에텐, J= 16.45 Hz, 트랜스), 6.65 (m, 2H, 페닐-3-H, 페닐-5-H), 2.16 (s, 3H, 메틸), 2.00 (s, 3H, 메틸)
4-35 (E)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-메틸-벤조일아미드; 소듐염 442.3 (400 MHz, d6-DMSO): 7.78 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J=15.7 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.28 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J=15.7 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H)
4-36 (E)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-메틸-벤조일아미드; 소듐염 465.3 (400 MHz, d6-DMSO): 7.69 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.37 (d, J=15.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.19 (d, J=15.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H)
4-37 (E)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에텐설폰산 2-브로모-4-메틸-벤조일아미드; 소듐염 465.3 (400 MHz, d6-DMSO): 7.69 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.40-7.31 (m, 5H), 7.20 (d, J=15.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.0 Hz, 1H), 2.27 (s, 3H)
4-38 (E)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-클로로-벤조일아미드; 소듐염 469.7 (400 MHz, d6-DMSO): 7.79 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.45 (app. s, 2H),7.45 (d, J=15.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J=15.7 Hz, 1H)
4-39 (E)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-클로로-벤조일아미드; 소듐염 485.7 (400 MHz, d6-DMSO): 7.69 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.44 (app. s, 2H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J=15.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J=15.0 Hz, 1H)
4-40 (E)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에텐설폰산 2,4-디메틸-벤조일아미드; 소듐염 384.4 (400 MHz, d6-DMSO): 7.77 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.50 (d, J=16.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=16.0 Hz, 1H), 6.88 (app. s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)
4-41 (E)-2-(2,4-디메틸-페닐)-에텐설폰산 2,4-디메틸-벤조일아미드; 소듐염 344.4 (400 MHz, d6-DMSO): 7.50 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J=15.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J=15.7 Hz, 1H), 7.07-7.00 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)
4-42 (E)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에텐설폰산 2,4-디메틸-벤조일아미드; 소듐염 400.4 (400 MHz, d6-DMSO): 7.68 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=16.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J=16.1 Hz, 1H), 6.88 (app. s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)
실시예 5-1
(E)-2-페닐-에텐설폰산 4-브로모-2-메톡시-벤조일아미드
디클로로메탄 (5 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (DMF) (2 ml) 중 4-브로모-2-메톡시-벤조산 (159 mg, 0.69 mmol) 및 2-페닐-에텐설폰산 아미드 (108 mg, 0.59 mmol) (요오도아니솔에서 출발하여 실시예 1-1 단계 i) 내지 iii) 와 유사하게 제조됨) 의 용액에 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (EDCI) (170 mg, 0.89 mmol) 및 4-(디메틸아미노)-피리딘 (DMAP) (89 mg, 0.73 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 미정제 반응 혼합물을 물 (15 ml) 과 에틸 아세테이트 (15 ml) 사이에 분액시켰다. 유기상을 분리하고, 수성 1M HCl (4 x 10 ml) 으로 세정하고, 수성상을 조합하고 에틸 아세테이트 (3 x 10 ml) 로 역추출하였다. 유기상을 조합하고 물 (15 ml), 염수 (2 x 10 ml) 로 세정하고 건조시키고 (소듐 설페이트) 진공에서 농축시켰다. 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH 10:1) 를 수행하여 (E)-2-페닐-에텐설폰산 4-브로모-2-메톡시-벤조일아미드를 백색 고체로 분리할 수 있다. 수율 65 mg (24 %).
MS: M = 398.0 (ESI+)
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 11.76 (br. s, 1H) 7.79 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.64 (d, J=15.4 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 4H), 7.42 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J=1.4Hz, 1H), 7.22 (dd, J=8.2, 1.6 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H)
실시예 5-2 내지 5-6
하기 실시예 5-2 내지 5-6 를 실시예 5-1 에 기재한 것과 유사한 방식으로, 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
실시예 번호 쳬계적 명칭 MS (ESI+, M+H) 1 H- NMR
5-2 (E)-2-페닐-에텐설폰산 4-메틸-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드 370.1 (400 MHz, d6-DMSO): 12.56 (br. s, 1H) 7.80-7.77 (m, 2H), 7.66 (d, J=15.6Hz, 1H), 7.64 (m., 1H), 7.56 (s, 2H), 7.51-7.45 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)
5-3 (E)-2-페닐-에텐설폰산 4-플루오로-2-메톡시-벤조일아미드 336.2 (400 MHz, CDCl3): 10.08 (br. s, 1H) 8.20 (dd, J=8.8, 6.8Hz, 1H), 7.80 (d, J=15.4 Hz, 1H), 7.58-7.55 (m, 2H), 7.48-7.40 (m, 3H), 7.20 (d, J=15.4 Hz, 1H), 6.83 (app. td, J=8.8, 2.3Hz, 1H), 6.75 (dd, J=10.3, 2.3Hz, 1H), 4.05 (s, 3H)
5-4 (E)-2-페닐-에텐설폰산 2-브로모-4-클로로-벤조일아미드 402.0 (400 MHz, d6-DMSO): 12.58 (br. s, 1H) 7.86 (d, J=1.7Hz, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 7.67 (d, J=15.4 Hz, 1H), 7.57-7.56 (m, 2H), 7.52 (d, J=15.4 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 3H)
5-5 (E)-2-페닐-에텐설폰산 4-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드 390.2 (400 MHz, d6-DMSO): 12.70 (br. s, 1H) 7.95 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=8.3, 1.4 Hz, 1H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.73 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J=15.4Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 4H)
5-6 (E)-2-페닐-에텐설폰산 2-메톡시-4-트리플루오로메틸-벤조일아미드 384.2 (400 MHz, d6-DMSO): 12.10 (br. s, 1H) 7.80 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 2H), 7.66 (d, J=15.4 Hz, 1H), 7.64 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J=15.4 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.41 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H)
실시예 6-1
2-페닐-에텐설폰산 4-클로로-2-메톡시-벤조일아미드
디클로로메탄 (25 ml) 중 4-클로로-2-메톡시벤조산 (509 mg, 2.7 mmol) 및 CDI (443 mg, 2.7 mmol) 의 혼합물을 30 분 동안 가열환류시켰다. 실온으로 냉 각시킨 후, 2-페닐-에텐설폰산 아미드 (제조는 실시예 1-1, 단계 i) 및 ii) 참조) (500 mg, 2.7 mmol) 및 DBU (416 mg, 2.7 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1N HCl (각각 50 ml) 및 물 (50 ml) 로 2 회 세정한 후, 혼합물을 Na2SO4 로 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 제조용 HPLC (RP18, 메탄올-물-구배) 를 수행하여 표제 화합물 (570 mg, 60 % 수율) 을 백색 고체로 수득하였다.
MS: M = 350.0 (ESI+)
1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): 3.72 (s, 3H); 6.88 (dd, 8.2 Hz, 1.9 Hz, 1H); 6.97 (d, 1.8 Hz, 1H); 7.15 (d, 15.7 Hz, 1H); 7.30 (d, 15,7 Hz, 1H), 7.32-7.44 (m, 4H); 7.51-7.57 (m, 2H)
실시예 6-2 내지 6-6
하기 실시예 6-2 내지 6-6 는 실시예 6-1 에 기재된 것과 유사한 방식으로, 적절한 출발 물질을 사용하여 제조하였다:
실시예 번호 쳬계적 명칭 MS (ESI+, M+H) 1 H- NMR
6-2 (E)-2-페닐-에텐설폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염 382.0 (400 MHz, d6-DMSO)7.13 (td, 8.5 Hz, 2.6 Hz, 1H); 7.19 (d, 15.7 Hz, 1H); 7.31 (d, 15.7 Hz, 1H); 7.34-7.44 (m, 4H); 7.52-7.57 (m, 3H)
6-3 (E)-2-페닐-에텐설폰산 2-브로모-4-메틸-벤조일아미드; 소듐염 378.0 (400 MHz, d6-DMSO)2.27 (s, 3H); 7.09 (d, 7.8 Hz, 1H); 7.18 (d, 15.9 Hz, 1H); 7.32 (d, 15.9 Hz, 1H); 7.32-7.43 (m, 5H); 7.54 (d, 7.3 Hz, 2H)
6-4 (E)-2-페닐-에텐설폰산 4-브로모-2-메틸-벤조일아미드; 소듐염 378.1 (400 MHz, d6-DMSO)2.42 (s, 3H); 7.15-7.22 (m, 1H), 7.26-7.43 (m, 6H), 7.51-7.59 (m, 3H)
6-5 (E)-2-페닐-에텐설폰산 4-브로모-2-클로로-벤조일아미드; 소듐염 398.0 (400 MHz, d6-DMSO)7.15-7.22 (m, 1H), 7.27-7.48 (m, 6H), 7.53-7.60 (m, 3H)
6-6 (E)-2-페닐-에텐설폰산 4-클로로-2-메틸-벤조일아미드; 소듐염 334.2 (400 MHz, d6-DMSO)2.43 (s, 3H); 7.12-7.23 (m, 3H); 7.30-7.44 (m, 4H); 7.55 (d, 7.6 Hz, 2H); 7.62 (d, 8.1 Hz, 1H)

Claims (12)

  1. 화학식 Ⅰ에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 모든 염:
    [화학식 Ⅰ]
    Figure 112007081316314-PCT00026
    [식 중,
    R1, R2 및 R3 은 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 알킬설파닐, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 할로겐화 알킬설파닐, 니트로, 아미노, 알킬아미노,디알킬아미노, 시아노, 하이드록시 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    R4 및 R5 는 독립적으로 수소 또는 알킬을 나타내고;
    R6 은 염소, 브롬, 메틸, 트리플루오로메틸 또는 메톡시이고;
    R7 은 염소, 브롬, 불소, 메틸 또는 트리플루오로메틸임].
  2. 제 1 항에 있어서, R4 및 R5 가 수소인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R6 및 R7 이 염소인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1, R2 및 R3 이 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알콕시, 할로겐화 알킬, 할로겐화 알콕시, 디알킬아미노 또는 하이드록시인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물:
    (E)-2-(4-클로로-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드;
    (E)-2-(3-클로로-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드;
    (E)-2-(2-클로로-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드;
    (E)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드;
    (E)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드;
    (E)-2-(2-플루오로-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드;
    (E)-2-(2,4,6-트리플루오로-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드;
    (E)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드;
    (E)-2-페닐-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드;
    (E)-2-(2,4-디메틸-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드;
    (E)-2-(2-메톡시-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드;
    (E)-2-(2-디메틸아미노-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드;
    (E)-2-o-톨릴-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드;
    (E)-2-(3-하이드록시-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드;
    (E)-2-(4-하이드록시-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드;
    (E)-2-(2-하이드록시-페닐)-에텐설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드;
    (E)-2-페닐-프로펜-1-설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드;
    (E)-1-페닐-프로펜-2-설폰산 2,4-디클로로-벤조일아미드;
    (E)-2-(2,4-디메틸-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-클로로-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(3-메톡시-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-클로로-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(2-메톡시-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-클로로-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(3-클로로-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-클로로-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(2-클로로-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-클로로-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-클로로-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-페닐-에텐설폰산 4-브로모-2-클로로-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-클로로-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-클로로-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(3-메톡시-페닐)-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(2-메톡시-페닐)-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(3-클로로-페닐)-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(4-클로로-페닐)-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(4-메톡시-페닐)-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(2,4-디메틸-페닐)-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 소 듐염;
    (E)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-페닐-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(3,5-디클로로-페닐)-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에텐설폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(3-메톡시-페닐)-에텐설폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(2-메톡시-페닐)-에텐설폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(3-클로로-페닐)-에텐설폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(2-클로로-페닐)-에텐설폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-페닐-에텐설폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에텐설폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일 아미드; 소듐염;
    (E)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에텐설폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(3-메톡시-페닐)-에텐설폰산 2-브로모-4-메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(2-메톡시-페닐)-에텐설폰산 2-브로모-4-메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(3-클로로-페닐)-에텐설폰산 2-브로모-4-메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(2-클로로-페닐)-에텐설폰산 2-브로모-4-메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-페닐-에텐설폰산 2-브로모-4-메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에텐설폰산 2-브로모-4-메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에텐설폰산 2-브로모-4-메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(3-클로로-페닐)-에텐설폰산 4-클로로-2-메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(2-클로로-페닐)-에텐설폰산 4-클로로-2-메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-페닐-에텐설폰산 4-클로로-2-메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(3-메톡시-페닐)-에텐설폰산 4-클로로-2-메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(2-메톡시-페닐)-에텐설폰산 4-클로로-2-메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    2-(3-메톡시-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(2-메톡시-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(3-클로로-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    2-(2-클로로-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-페닐-에텐설폰산 4-브로모-2-메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에텐설폰산 4-브로모-2-메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(3-메톡시-페닐)-에텐설폰산 2,4-디메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(2-메톡시-페닐)-에텐설폰산 2,4-디메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(3-클로로-페닐)-에텐설폰산 2,4-디메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(2-클로로-페닐)-에텐설폰산 2,4-디메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(3,4-디클로로-페닐)-에텐설폰산 2,4-디메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에텐설폰산 2,4-디메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(2,4-디메틸-페닐)-에텐설폰산 2,4-디메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에텐설폰산 2,4-디메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-페닐-에텐설폰산 4-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드;
    (E)-2-(2,4-디메틸-페닐)-에텐설폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일 아미드; 소듐염;
    (E)-2-(3-메톡시-페닐)-에텐설폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(3-클로로-페닐)-에텐설폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(2-클로로-페닐)-에텐설폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에텐설폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-페닐-에텐설폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(4-클로로-페닐)-에텐설폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(4-트리플루오로메틸-페닐)-에텐설폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-페닐-에텐설폰산 4-메틸-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드;
    (E)-2-(2,4-디메틸-페닐)-에텐설폰산 2,4-비스-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(3-메톡시-페닐)-에텐설폰산 2,4-비스-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(2-메톡시-페닐)-에텐설폰산 2,4-비스-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(3-클로로-페닐)-에텐설폰산 2,4-비스-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(2-클로로-페닐)-에텐설폰산 2,4-비스-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-페닐-에텐설폰산 2,4-비스-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(2,4-디플루오로-페닐)-에텐설폰산 2,4-비스-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(4-클로로-페닐)-에텐설폰산 2,4-비스-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(3-메톡시-페닐)-에텐설폰산 4-클로로-2-메톡시-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-페닐-에텐설폰산 4-클로로-2-메톡시-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-(3-클로로-페닐)-에텐설폰산 4-클로로-2-메톡시-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-페닐-에텐설폰산 4-브로모-2-메톡시-벤조일아미드;
    (E)-2-페닐-에텐설폰산 4-플루오로-2-메톡시-벤조일아미드; 및
    (E)-2-페닐-에텐설폰산 2-메톡시-4-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-페닐-에텐설폰산 4-브로모-2-클로로-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-페닐-에텐설폰산 2-클로로-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-페닐-에텐설폰산 2-브로모-4-플루오로-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-페닐-에텐설폰산 2-브로모-4-메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-페닐-에텐설폰산 4-클로로-2-메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-페닐-에텐설폰산 4-브로모-2-메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-페닐-에텐설폰산 4-플루오로-2-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-페닐-에텐설폰산 2,4-비스-트리플루오로메틸-벤조일아미드; 소듐염;
    (E)-2-페닐-에텐설폰산 4-클로로-2-메톡시-벤조일아미드; 소듐염.
  6. 하기 단계를 포함하는 제 1 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법:
    a) 화학식 Ⅱ 의 화합물을:
    [화학식 Ⅱ]
    Figure 112007081316314-PCT00027
    [식 중, R1, R2 및 R3 은 제 1 항에서 화학식 Ⅰ에 주어진 의미를 가지고, X 는 요오드 또는
    브롬임],
    에텐설폰산 (1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-아미드;
    Figure 112007081316314-PCT00028
    와 반응시켜, 화학식 Ⅲa 의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 Ⅲa]
    Figure 112007081316314-PCT00029
    [식 중, R1, R2 및 R3 은 제 1 항에서 화학식 Ⅰ에 주어진 의미를 가짐],
    b) 화학식 Ⅲa 의 화합물의 1,1,3,3-테트라메틸-부틸기를 분할하여 화학식
    Ⅳa 의 자유 설폰아미드를 수득하는 단계:
    [화학식 Ⅳa]
    Figure 112007081316314-PCT00030
    [식 중, R1, R2 및 R3 은 제 1 항에서 화학식 Ⅰ에 주어진 의미를 가짐], 및
    c) 화학식 Ⅳa 의 설폰아미드와, 미리 활성화시킨 화학식 XI 의 벤조산과
    반응시켜:
    [화학식 XI]
    Figure 112007081316314-PCT00031
    [식 중, R6 및 R7 은 제 1 항에서 화학식 Ⅰ에 주어진 의미를 가짐],
    화학식 Ia 의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 Ia]
    Figure 112007081316314-PCT00032
    [식 중, R1, R2, R3, R6 및 R7 은 제 1 항에서 화학식 Ⅰ에 주어진 의미를 가짐].
  7. 하기 단계를 포함하는 제 1 항에 따른 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법:
    a) 화학식 Ⅴ의 화합물을:
    [화학식 Ⅴ]
    Figure 112007081316314-PCT00033
    [식 중, R1, R2 및 R3 은 제 1 항에서 화학식 Ⅰ에 주어진 의미를 가짐],
    N-(1,1,3,3-테트라메틸-부틸)-메탄설폰아미드:
    Figure 112007081316314-PCT00034
    와 함께 반응시켜 화학식 Ⅵ 의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 Ⅵ]
    Figure 112007081316314-PCT00035
    [식 중, R1, R2 및 R3 은 제 1 항에서 화학식 Ⅰ에 주어진 의미를 가짐],
    b) 화학식 Ⅵ 의 화합물을 탈수시켜 화학식 Ⅲa 의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 Ⅲa]
    Figure 112007081316314-PCT00036
    [식 중, R1, R2 및 R3 은 제 1 항에서 화학식 Ⅰ에 주어진 의미를 가짐],
    c) 화학식 Ⅲa 의 화합물의 1,1,3,3-테트라메틸-부틸기를 분할하여 화학식
    Ⅳa 의 자유 설폰아미드를 수득하는 단계:
    [화학식 Ⅳa]
    Figure 112007081316314-PCT00037
    [식 중, R1, R2 및 R3 은 제 1 항에서 화학식 Ⅰ에 주어진 의미를 가짐], 및
    d) 화학식 Ⅵa 의 설폰아미드와, 미리 활성화시킨 화학식 XI 의 벤조산을
    반응시켜:
    [화학식 XI]
    Figure 112007081316314-PCT00038
    [식 중, R6 및 R7 은 제 1 항에서 화학식 Ⅰ에 주어진 의미를 가짐],
    화학식 Ia 의 화합물을 수득하는 단계:
    [화학식 Ia]
    Figure 112007081316314-PCT00039
    [식 중, R1, R2, R3, R6 및 R7 은 제 1 항에서 화학식 Ⅰ에 주어진 의미를 가짐].
  8. 약학적으로 허용되는 보조제와 함께, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 함유하는 약학적 조성물.
  9. 암 치료를 위한 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화 합물을 함유하는 약학적 조성물.
  10. 결장암, 유방암, 폐암, 전립선암, 췌장암, 위암, 방광암, 난소암, 흑색종, 신경아세포종, 자궁경부암, 콩팥암 또는 신장암, 백혈병 또는 림프종 치료를 위한, 약학적으로 허용되는 보조제와 함께, 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 함유하는 약학적 조성물.
  11. 종양 성장 억제용 해당 약제의 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  12. 항증식제로서 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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