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KR20070107082A - 2-설피닐- 및 2-설포닐-치환 이미다졸 유도체 및 시토킨억제제로서의 그들의 용도 - Google Patents

2-설피닐- 및 2-설포닐-치환 이미다졸 유도체 및 시토킨억제제로서의 그들의 용도 Download PDF

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KR20070107082A
KR20070107082A KR1020077019748A KR20077019748A KR20070107082A KR 20070107082 A KR20070107082 A KR 20070107082A KR 1020077019748 A KR1020077019748 A KR 1020077019748A KR 20077019748 A KR20077019748 A KR 20077019748A KR 20070107082 A KR20070107082 A KR 20070107082A
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alkyl
phenyl
fluorophenyl
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pyridin
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KR1020077019748A
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울프강 알브레쯔
코넬리아 그레임
한스-건터 스트리에겔
카롤라 톨만
필립 머클레
스테판 라우퍼
Original Assignee
메르클레 게엠베하
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Publication date
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Abstract

본 발명은 R1, R2, R3 및 R4가 발명의 상세한 설명에 기술된 바와 같은 의미를 갖는 식 (I)의 2-설피닐- 또는 2-설포닐-치환 이미다졸 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 면역조절 및/또는 시토킨 방출-억제효과를 가지며 따라서 면역 시스템의 손상과 관련된 질병의 치료에 적합하다.
Figure 112007062955255-PCT00053
이미디졸 유도체, 면역 조절, 시토킨 방출 억제

Description

2-설피닐- 및 2-설포닐-치환 이미다졸 유도체 및 시토킨 억제제로서의 그들의 용도{2-SULFINYL- AND 2-SULFONYL-SUBSTITUTED IMIDAZOLE DERIVATIVES AND THEIR USE AS CYTOKINE INHIBITORS}
본 발명은 면역조절 및 시토킨(cytokine) 방출억제 효과를 갖는 2-설피닐- 및 2-설포닐-치환 이미다졸 유도체, 이 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 제약업에서의 그들의 용도에 관한 것이다.
항염증성 활성을 갖는 약리학적 활성 이미다졸 화합물은 알려져 있다. GB 1,155,580; US 4,585,771; EP 236 628 A; EP 372 445 A; US 4,355,039; US 5,364,875; US 4,190,666; WO 02/076 951, WO 9113876; GB 1,564,184; JP 64-40467; WO 88/01167; WO 96/03387; J. Med. Chem. 1995, 38, 1067-1083; Acta Chim. 1969, 61 (1), 69-77; 및 J. Med. Chem. 1999, 2180-2190 참조.
매우 다양한 약제학적 효과가 4,5-디아릴 및 4(5)-(헤테로아릴)아릴이미다졸 원소를 갖는 2-티오이미다졸 화합물에 대하여 설명되었다. 이미다졸 고리상의 N1 및/또는 C2에 대한 치환을 갖는 관련 화합물에도 해당된다.
EP 0 043 788 A(US 4,528,298 및 US 4,402,960)는 페닐, 피리딜, N-옥시피리딜, 피리미딜, 티아졸릴 또는 티에닐 라디칼에 의해 티오 또는 설피닐 또는 설포닐 기를 거쳐 위치 2에서 치환되고, 항염증 및 항 알러지 활성을 갖는 4,5-디(헤테로)아릴-이미다졸 유도체를 기술하고 있다.
WO 00/17192 (및 Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2290-2291)는 페닐알킬티오 기에 의해 위치 2에서 치환된 4-헤테로아릴-5-페닐이미다졸 유도체에 관한 것이다. 이들은 N1 치환체를 갖지 않으며 2 토토머(tautomers)에 존재한다. 이 화합물은 항염증제 및 시토킨 방출 억제제로서 작용한다. DE 35 04 678에 기술된 화합물에서는 1,4,5-트리아릴-치환 이미다졸의 위치 2에 황-결합 알칸카르복실산 잔기가 있다. WO 99/03837에 기술된 4-헤테로아릴-5-페닐이미다졸은 관능화된 그리고 비관능화된 알칸을 갖는데 이들은 위치 2에서 황 원자를 거쳐 그리고 위치 N1에서 카르보닐-결합 라디칼을 거쳐 결합된다.
WO 93/14081은 다수의 염증성 시토킨의 합성을 억제하는 2-치환 이미다졸을 기술하고 있다. WO 93/14081에 기술된 화합물은 위치 2에서 황 원자, 또는 아릴 또는 헤테로아릴 치환체를 거쳐 결합된 인-함유 치환체를 갖는다. US 5,656,644는 유사한 화합물을 기술하고 있다. WO 91/10662는 아실-코엔자임 A; 콜레스테롤 O-아실트랜스퍼라제 및 트롬복산 TxA2의 결합을 억제하는 이미다졸 유도체를 기술하고 있다. WO 95/00501은 사이클로옥시게나제 억제제로서 사용될 수 있는 이미다졸 유도체를 기술하고 있다. EP 005 545 A (US 4,440,776 및 US 4,269,847)에 기술된 이미다졸 유도체는 항염증, 항알러지 및 면역-활성 효과를 갖는다.
J. Med. Chem. 1996, 39, 3927-37은 시토킨 억제 효과를 갖는 2-(4-메틸설피 닐페닐)-4-(4-플루오로페닐)-5-(피리드-4-일)이미다졸과 함께 5-리폭시게나제- 및 사이클로옥시게나제-억제 효과를 갖는 화합물을 기술하고 있다. 또한, EP 004 648 및 대응 US 4,461,770, US 4,584,310 및 US 4,608,382는 각각의 다른 고리 위치에 위치된 아릴 라디칼(바람직하게는 페닐 및 4-플루오로페닐)과 조합된, 각각의 경우에서 위치 4 및 5에 헤테로아릴 라디칼(바람직하게는 3-피리딜 및 2-티에닐)을 갖는 2-알킬티오-, 2-알킬설피닐- 및 2-알킬설포닐- 및 N1-알킬-치환 이미다졸 유도체를 기술하고 있다. 이 화합물들은 경구적으로 50-200 mg/kg 및 100 mg/kg의 복용량 범위에서 항염증 효과 및 통증억제 활성(랫트 족 부종 및 마우스 페닐퀴논 몸부림 테스트)을 갖는다. 이 화합물은 10 - 30 mg/L 범위(10-4 - 10-5 M)에서 아라키돈 산(Prostaglandins 7, 123 (1974)에 따른 사이클로옥시게나제/5-리폭시게나제 억제)로부터의 프로스타글란딘 합성을 억제한다.
WO 04/018458 A1은 N1 상에서 치환되지 않은, 시토킨-억제 효과를 갖는 2-티오-, 2-설피닐- 및 2-설포닐-치환 이미다졸 화합물을 기술하고 있다. WO 02/066458 A2에 기술된, N1 상에서 치환된 화합물은 주 약리학적 타겟, p38 MAP 키나제 알파 상에서 선행기술과 비교했을 때 개선된 시험관 내 활성을 나타낸다. p38 MAP 키나제 알파 이외에 선행 기술의 화합물이 세포 신호전달계(signal transduction cascade)의 추가적인 키나아제, 예를 들면, p38 MAP 키나제, 세포외 수용체 키나아제, 세포사멸 키나아제 및 세포 사이클-조절 키나아제의 이소엔자임에 영향을 미친다. WO 02/066458 A2 및 WO 03/097633는 높은 선택성으로 P38 MAP 키나제 알파를 억제하고, 더구나 시토크롬 P450 효소계 상에 보다 적은 영향을 미치는 시토킨-억제 효과를 갖는 2-티오-치환, N1-치환 이미다졸 화합물을 기술하고 있다. 세포 검정(분리된 PMNLs)에서, 이 화합물은 리포폴리사카라이드로 자극 후 전염증성(proinflammatory) 시토킨 TNFα 및 IL1β의 방출 억제와 관련하여 선행 기술과 비교했을 때 개선된 활성을 나타낸다. 그러나, 이 화합물은 상대적으로 독성인 것으로 입증되었다.
따라서, 많은 알려진 화합물에도 불구하고 시토킨 방출을 억제하고 낮은 독성을 나타내는 항염증성 효과를 갖는 화합물의 필요성이 계속되고 있다.
본 발명의 목적은 그러한 화합물을 제공하는 것이다.
놀랍게도 위치 2에 설피닐 또는 설포닐 치환체를 갖는 특정 티오-이미다졸 유도체가 항염증 특성과 동시에 설파닐 화합물의 비-산화 염기 및 염과 비교했을 때 그들의 유리 염기 및 그들의 산 부가 화합물의 개선된 용해성을 나타내는 것으로 발견되었다. 생체내에서 그들의 흡수성이 개선되고 그들은 가공하기 쉽고 생체내에서 높은 면역조절 및/또는 시토킨 방출-억제 활성 및 전체적으로 개선된 약동학을 나타내는 안정한 화합물이다. 또한, 이들은 덜 독성이고 따라서, 모든 약물-대사 효소계에 대한 스트레스를 덜 받게 한다.
본 발명은 식 I의 2-설피닐- 및 2-설포닐-치환 이미다졸 화합물 및 이들의 광학적 이성질체 및 생리적으로 용인되는 염에 관한 것이다.
Figure 112007062955255-PCT00001
여기에서,
R1은 하기로부터 선택되고;
a) 하이드록시;
C1-C4-알콕시;
C2-C6-알케닐록시;
C2-C6-알키닐록시;
CO2H;
CO2-C1-C6-알킬;
CN;
할로겐;
C1-C6-알킬-SO3;
C1-C6-알킬티오;
NR7R8, 여기에서 R7 과 R8은 독립적으로 서로 다른 H, C1-C6-알킬 또는 하이드록시-C1-C6-알킬이다;
R9CONR10, 여기에서 R9 및 R10은 독립적으로 서로 다른 H 또는 C1-C6-알킬이다;
1, 2, 3 또는 4 C1-C6-알킬기로 치환될 수 있는, N, O 및 S로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 5 또는 6 고리 원자 및 1 또는 2 헤테로원자를 갖는 비방향족 헤테로사이클릭 라디칼;
로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 임의적으로 치환된 C1-C6-알킬;
b)
Figure 112007062955255-PCT00002
여기에서,
A는 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,
Figure 112007062955255-PCT00003
, 또는
Figure 112007062955255-PCT00004
이고,
n은 1 , 2, 3, 4 또는 5이고, B는 H 또는 C1-C4-알킬이다;
c) C1-C6-옥소알킬;
d) C2-C6-알케닐;
e) C3-C7-사이클로알킬;
f) (C3-C7-사이클로알킬)-C1-C6-알킬;
g) 하나 이상의 할로겐 원자 또는 C1-C4-알킬설파닐 기로 임의적으로 치환된아릴;
h) 아미노 기가 임의적으로 하나 또는 두 개의 C1-C4-알킬 기로 치환된 아미노아릴;
i) 아릴-C1-C6-알킬; 또는
j) 1, 2, 3 또는 4 C1-C4-알킬기, 아릴 또는 아릴-C1-C4-알킬로 임의적으로 치환될 수 있는, N, O 및 S로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 5 또는 6 고리 원자 및 1 또는 2 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 라디칼;
R2 는 하기로부터 선택되며;
a) C1-C6-알킬;
b) 페닐기가 C1-C4-알킬, 할로겐, C1-C4-알킬설파닐, C1-C4-알킬설피닐 및 C1-C4-알킬설포닐로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체를 가질 수 있는 페닐-C1-C4-알킬;
c) C2-C6-알케닐;
d) 페닐기가 하나 또는 두 개의 C1-C4-알킬 또는 할로겐 원자에 의해 독립적으로 치환될 수 있는, 하나 또는 두 개의 할로겐 원자 및/또는 페닐기로 치환된 C2-C6-알케닐;
e) C2-C6-알키닐;
f) 하나 또는 두 개의 C1-C4-알킬 또는 할로겐 원자에 의해 임의적으로 치환될 수 있는 페닐기에 의해 치환된 C2-C6-알키닐;
g) C1-C4-알킬설파닐, C1-C4-알킬설피닐 또는 C1-C4-알킬설포닐에 의해 치환된 C1-C6-알킬;
h) Het가 N, O 및 S, 또는 C1-C4-알킬설파닐, C1-C4-알킬설피닐 또는 C1-C4-알킬설포닐로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 5 또는 6 고리 원자 및 1 또는 2 헤테로원자를 갖는 비방향족 헤테로사이클릭 라디칼인, -CO-Het로 치환된 C1-C6-알킬;
i) 페닐; 및
j) C1-C4-알킬, 할로겐, C1-C4-알킬설파닐, C1-C4-알킬설피닐 또는 C1-C4-알킬설포닐로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체를 갖는 페닐; 또는
R1 및 R2는 함께 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이고
x는 1 또는 2이며,
R3는 1 또는 2 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸기로 치환된 페닐이고,
R4는 하기로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체를 갖는 4-피리딜이다:
a) 아미노;
b) C1-C8-알킬아미노;
c) 페닐기가 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 할로겐 또는 CF3로 치환될 수 있는 페닐아미노;
d) 페닐-C1-C4-알킬아미노;
e) C3-C7-사이클로알킬아미노;
f) (C3-C7-사이클로알킬)-C1-C8-알킬아미노; 및
g) R5CONR6-, 여기에서 R5는 하기로부터 선택된다;
H;
C1-C8-알킬;
C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 할로겐으로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체를 가질 수 있는 페닐;
C3-C7-사이클로알킬;
CF3;
C2-C6-알케닐;
페닐기가 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 할로겐으로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체를 가질 수 있는 페닐-C1-C8-알킬;
페닐기가 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 할로겐으로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체를 가질 수 있는 페닐-C2-C6-알케닐; 그리고
R11이 H 또는 C1-C4-알킬이고, 페닐기는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 할로겐으로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체를 가질 수 있는 페닐-NR11-;
R6는 H, C1-C4-알킬, 페닐 또는 벤질, 및
광학적 이성질체와 생리학적으로 용인된 염이다.
본 발명의 화합물이 비대칭의 중심을 가질 경우 라세미체(racemates) 및 광학적 이성질체(거울상 이성질체(enantiomers), 부분입체 이성질체(diastereomers) 및 이들의 강화된 형태)가 포함된다. 특히, R1 또는 R2가 1-페닐에틸이고 또는 R4가 1-페닐에틸아미노에 의해 치환되거나 또는 R5가 1-페닐에틸인 R5CONR6에 의해 치환된 화합물은 라세미체(R,S) 또는 거울상 이성질체[(R) 또는 (S)]로서 존재할 수 있다.
식 I의 설피닐 화합물은 황 원자에서 비대칭 중심을 갖는다. 이들은 통상적인 방법으로 거울상 이성질체로 분리될 수 있는 광학적 거울상체(antipodes)(라세미체)의 혼합물의 형태로 얻어진다. 비대칭의 중심이 분자에 존재할 경우 부분입체 이성질체의 혼합물이 산화에서 형성되고 통상적인 방법에 의해 개별적인 화합물로 분리될 수 있다. 상기 라세미체 및 부분입체 이성질체를 분리하기 위한 통상적인 방법은 예를 들면 분별 결정화(fractional crystallization) 또는 크로마토그래피법(chromatographic methods)이다. 거울상 이성질체는 키랄 지지체, 예를 들면 변성 메틸스타치 또는 메틸셀룰로오스(키랄셀(Chiralcel)) 상에서 흡수 크로마토그래피 법으로 바람직하게 분리된다.
본 발명은 라세미체, 부분입체 이성질체 및 특정 거울상 이성질체 및 이들의 어떤 강화된 형태를 포함한다.
용어 "알킬"(페닐알킬, 알킬설포닐, 등과 같은 다른 기에서도)은 메틸, 에틸, n- 및 i-프로필, n-, i- 및 t-부틸, sec-부틸, n-펜틸 및 n-헥실과 같은, 바람직하게는 1-6 또는 1-4 C 원자를 갖는 직쇄 및 가지쇄 알킬기를 포함한다.
용어 "C1-C6-옥소알킬"은 탄소 쇄(케톤)에서 또는 이들의 단부(알데하이드)에서 카르보닐기를 포함하는 알킬기를 의미한다.
용어 "아릴"은 페닐 또는 나프틸과 같은 방향족 고리계를 포함한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 요오드 원자, 특히 불소 또는 염소 원자를 의미한다.
C3-C7-사이클로알킬 기는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헵틸 및 특히 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다.
용어 "알케닐"("알케닐록시"와 같은 다른 기에서도)은 2-6의 탄소 원자 및 비닐 또는 알릴과 같은 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 가지쇄 알케닐기를 의미한다.
"페닐알케닐"은 특히 스티릴이다.
용어 "알키닐"("알키닐록시"와 같은 다른 기에서도)은 2-6의 탄소원자 및 아세틸레닐 또는 프로파르길과 같은 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 가지쇄 알키닐기를 의미한다.
본 발명의 화합물에서 방향족 및 비방향족 헤테로사이클릭 라디칼은 5 또는 6 고리 원자를 갖는다. 상기 고리원자의 1 또는 2는 O, N 및 S로부터 선택된 헤테로원자이다.
비방향족 헤테로사이클릭 라디칼은 포화 또는 불포화될 수 있다. 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라닐, 테트라하이드로퓨라닐 또는 모르폴리닐이 바람직하다. 피페라디닐 라디칼은 1, 2, 3 또는 4 C1-C4-알킬기, 특히 메틸기로 치환될 수 있다. 바람직한 피페리디닐 라디칼은 2,2,6,6-테트라메틸피페라디닐이다.
바람직한 방향족 헤테로사이클릭 라디칼은 피리딜, 특히 3- 또는 4-피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 퓨릴, 티에닐 또는 티아졸릴이다. 헤테로사이클릭 라디칼은 상기한 바와 같이 치환될 수 있다.
페닐-C1-C4-알킬은 특히 벤질, 1-페닐에틸 또는 2-페닐에틸을 의미한다.
R1이 비방향족 헤테로사이클릭 라디칼로 치환된 C1-C6-알킬일 경우 후자는 바람직하게 적어도 하나의 질소원자를 포함하고 알킬기에 대한 결합이 질소원자를 거쳐 바람직하게 발생한다. 바람직한 헤테로사이클릭 라디칼은 피페리디닐, 1,1,6,6-테트라메틸 피페리디닐 또는 모르폴리닐이다.
R1이 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 라디칼일 경우 이미다졸 기에 탄소 원자를 거쳐 바람직하게 결합된다. 바람직한 비방향족 헤테로사이클릭 라디칼은 피페리디닐 또는 N-원자에서 C1-C4-알킬 또는 OCO-C1-C4-알킬로 치환된 피페리디닐이다.
R1은 바람직하게는 하기이다:
하나 또는 두 개의 하이드록시 또는 C1-C4-알콕시 기에 의해 또는 N, O 및 S로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된, 5 또는 6 고리 원자 및 1 또는 2 헤테로원자를 갖는 비방향족 헤테로사이클릭 라디칼로 임의적으로 치환된 C1-C6-알킬,
Figure 112007062955255-PCT00005
여기에서,
A는 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,
Figure 112007062955255-PCT00006
, 또는
Figure 112007062955255-PCT00007
이고,
n은 1 , 2, 3, 4 또는 5이고, B는 H 또는 C1-C4-알킬이다,
C2-C6-알케닐,
C3-C6-사이클로알킬,
아미노기가 하나 또는 C1-C4-알킬기에 의해 임의적으로 치환된 아미노-C1-C4-알킬,
1, 2, 3 또는 4 C1-C4-알킬기로 임의적으로 치환된, N, O 및 S로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된, 5 또는 6 고리 원자 및 1 또는 2 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 라디칼,
특히, R1은 하기이다:
하나 또는 두 개의 하이드록시 또는 C1-C4-알콕시 기에 의해 또는 N, O 및 S로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된, 5 또는 6 고리 원자 및 1 또는 2 헤테로원자를 갖는 비방향족 헤테로사이클릭 라디칼로 임의적으로 치환된 C1-C6-알킬, 또는
Figure 112007062955255-PCT00008
여기에서,
A는 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,
Figure 112007062955255-PCT00009
, 또는
Figure 112007062955255-PCT00010
이고,
n은 1 , 2, 3, 4 또는 5이고, B는 H 또는 C1-C4-알킬이다.
R1은 특히 바람직하게는 C1-C4-알킬, 특히 메톡시프로필, 메톡시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시에틸, 2,3-디메톡시프로필 또는 2,3-디하이드록시프로필과 같은, 하나 또는 두 개의 C1-C4-알콕시 또는 하이드록시에 의해 치환된 C2-C4-알킬, 또는 메틸 및 에틸이다.
R2는 바람직하게 C1-C6-알킬(특히 메틸, 에틸, n-프로필 또는 i-프로필), 페닐-C1-C4-알킬, 특히 벤질 또는 페닐에틸(벤질 또는 페닐에틸에서 페닐기는 임의적으로 상기한 바와 같이 치환된다.), 페닐 또는 C1-C4-알킬 및 할로겐으로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체를 갖는 페닐이다. R2는 특히 바람직하게는 C1-C6-알킬이다.
R3는 바람직하게는 4-플루오로페닐 또는 3-트리플루오로메틸페닐이다.
R4는 아미노, C1-C8-알킬아미노, 페닐아미노, 페닐-C1-C4-알킬아미노, C3-C7-사이클로알킬아미노 또는 R5 와 R6가 상기한 바와 같은 의미를 갖는 R5CONR6-에 의해 치환된 4-피리딜이고, 특히 C1-C8-알킬아미노, 페닐아미노, 페닐-C1-C4-알킬아미노, C3-C7-사이클로알킬아미노 또는 R5CONR6-에 의해 치환된 4-피리딜이다. R4가 C1-C8-알킬아미노일 경우 가지쇄 알킬기가 바람직하다. R4가 R5CONR6일 경우 R5는 바람직하게는 C1-C8-알킬, C3-C7-사이클로알킬, 페닐-C1-C8-알킬 또는 페닐-C2-C6-알케닐이다.
R5는 바람직하게는 C1-C4-알킬이다.
R6는 바람직하게는 H 또는 C1-C4-알킬이다.
4-피리딜기는 바람직하게는 하나의 치환체를 갖는다. 이 치환체는 특히 바람직하게는 위치 2에 있다.
특히 바람직한 구체예는 R1이 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬 또는 하이드록시-C2-C4-알킬이고;
R2는 C1-C6-알킬이며;
R3은 4-플루오로페닐 또는 3-트리플루오로메틸페닐이고;
R4는 C1-C4-알킬아미노, 페닐-C1-C4-알킬아미노, C3-C7-사이클로알킬아미노 또는 R5CONR6-에 의해 치환된 4-피리딜이며;
R5는 C1-C4-알킬이고; 그리고
R6는 H 또는 C1-C4-알킬
인 식 I의 화합물이다.
또한, 본 발명은 하기식 II의 2-티오-치환 이미다졸 화합물 및 이들의 광학적 이성질체 및 생리학적으로 용인된 염에 관한 것이다:
Figure 112007062955255-PCT00011
여기에서, R1-R4는 상기 정의된 것으로서,
R1이 비치환되거나 하나 또는 두 개의 하이드록시 또는 C1-C4-알콕시 기에 의해 또는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된, 5 또는 6 고리 원자 및 1 또는 2 헤테로원자를 갖는 비방향족 헤테로사이클릭 라디칼로 치환된 C1-C6-알킬,
C2-C6-알케닐,
C3-C6-사이클로알킬,
비치환되거나 하나 이상의 할로겐 원자 또는 C1-C4-알킬설파닐 기에 의해 치환된 아릴,
아미노-C1-C4-알킬, 여기에서 아미노기는 비치환되거나 하나 또는 두 개의 C1-C4-알킬기에 의해 치환된다,
아미노기는 비치환되거나 하나 또는 두 개의 C1-C4-알킬기에 의해 치환된 아미노아릴,
아릴-C1-C4-알킬, 또는
비치환되거나 1, 2, 3 또는 4 C1-C4-알킬기, 아릴 또는 아릴-C1-C4-알킬기로 임의적으로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된, 5 또는 6 고리 원자 및 1 또는 2 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 라디칼
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2는
C1-C6-알킬,
페닐기가 C1-C4-알킬, 할로겐, C1-C4-알킬설파닐, C1-C4-알킬설피닐 및 C1-C4-알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체를 가질 수 있는 페닐-C1-C4-알킬,
C2-C6-알케닐,
페닐기가 하나 또는 두 개의 C1-C4-알킬 또는 할로겐 원자에 의해 독립적으로 치환될 수 있는 하나 또는 두 개의 할로겐 원자 및/또는 페닐기로 치환된 C2-C6-알케닐,
C2-C6-알키닐,
비치환되거나 하나 또는 두 개의 C1-C4-알킬 또는 할로겐 원자에 의해 임의적으로 치환될 수 있는 페닐기에 의해 치환된 C2-C6-알키닐,
C1-C4-알킬설파닐, C1-C4-알킬설피닐 또는 C1-C4-알킬설포닐에 의해 치환된 C1-C6-알킬;
페닐 또는
C1-C4-알킬, 할로겐, C1-C4-알킬설파닐, C1-C4-알킬설피닐 또는 C1-C4-알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체를 갖는 페닐
로 이루어진 그룹으로 선택되며; 또는
R1 및 R2는 함께 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이고,
R3는 할로겐 치환 페닐이고, R4는 아미노, C1-C4-알킬아미노, 페닐-C1-C4-알킬아미노 및 R5가 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 할로겐 또는 C3-C6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체를 가질 수 있고, R6가 H, C1-C4-알킬 또는 벤질인 R5CONR6-로 이루어진 그룹으로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 치환된 4-피리딜
인 화합물을 제외한다.
본 발명은 또한 하기 식 II의 2-티오-치환 이미다졸 화합물 및 이들의 광학적 이성질체 및 생리적으로 용인되는 염에 관한 것이다:
Figure 112007062955255-PCT00012
여기에서, R1, R2 및 R3는 상기한 바와 같고 R4는 하기로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체를 갖는 4-피리딜이다:
C5-C8-알킬아미노;
(C3-C7-사이클로알킬)-C1-C8-알킬아미노;
C3-C7-사이클로알킬아미노;
R5CONR6-, 여기에서 R5는 하기로부터 선택된다:
H;
C5-C8-알킬;
사이클로헵틸;
CF3;
C2-C6-알케닐;
페닐기가 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 할로겐으로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체를 가질 수 있는 페닐-C1-C8-알킬;
페닐기가 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 할로겐으로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체를 가질 수 있는 페닐-C2-C6-알케닐; 그리고
R11이 H 또는 C1-C4-알킬이고, 페닐기는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 할로겐으로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체를 가질 수 있는 페닐-NR11-; 그리고
R6는 H, C1-C4-알킬, 페닐 또는 벤질, 및
이들의 광학적 이성질체 및 생리적으로 용인되는 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기식 II의 2-티오-치환 이미다졸 화합물 및 이들의 광학적 이성질체 및 생리적으로 용인된 염에 관한 것이다:
Figure 112007062955255-PCT00013
여기에서, R1은 하기로부터 선택되고:
a) 하기로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 치환된 C1-C6-알킬:
C2-C6-알케닐록시;
C2-C6-알키닐록시;
CO2H;
CO2-C1-C6-알킬;
CN;
할로겐;
C1-C6-알킬-SO3;
C1-C6-알킬티오;
NR7R8, 여기에서 R7는 H 및 R8는 하이드록시-C1-C6-알킬 또는 R7 및 R8는 하이드록시-C1-C6-알킬이고;
R9CONR10, 여기에서 R9 및 R10은 서로 독립적으로 H 또는 C1-C6-알킬이다,
b)
Figure 112007062955255-PCT00014
여기에서,
A는 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,
Figure 112007062955255-PCT00015
, 또는
Figure 112007062955255-PCT00016
이고,
n은 1 , 2, 3, 4 또는 5이고, B는 H 또는 C1-C4-알킬이다;
c) C1-C6-옥소알킬;
d) 사이클로헵틸;
e) (C3-C7-사이클로알킬)-C1-C6-알킬; 그리고
R2, R3 및 R4는 상기 정의한 바와 같다.
식 II의 화합물은 식 I의 화합물을 제조하기 위한 중간체이다. 또한, 이 화합물들은 식 I의 화합물 같이 면역조절 및 시토킨 억제 효과를 갖는다.
생리적으로 용인된 염은 본 건에서 산 부가 염 또는 염기 부가 염일 수 있다. 산 부가 염에 대하여 사용된 것은 염산, 황산 또는 인산과 같은 무기산 또는 타르타르산, 구연산, 말레인산, 퓨마릭산, 말릭산, 만델릭산, 아스코르빈산, 글루코닉산, 등과 같은 유기산이다.
본 발명의 설폭사이드 및 설포닐 화합물은 대응 2-티오 화합물로부터 출발하여 제조된다. 출발 화합물은 그 전체가 여기에 참고로 도입된 WO 02/066458 A2에 기술된 방법에 의하여 제조된다. R4가 아미노- 또는 아미도-치환 피리딜인 2-티오 화합물은 구성(scheme) 1에 도시된 바와 같이 제조된다.
출발 화합물 2-아미노-γ-피콜린(1)의 아미노 기는 예를 들면 아세틱 안하이드라이드와 함께 아세틸 기를 도입함으로써 보호된다. 화합물 (2)의 메틸기는 예를 들면 20-90℃의 수성 매체에서 포타슘 퍼망가네이트에 의해 카르복실기로 산화된다.
화합물(4)를 제공하기 위한 피리딘카르복실산(3)과 4-플루오로페닐아세토니트릴의 반응 및 후속 니트릴기의 제거는 WO 02/066458에 기술된 변형 1에 의해 수행된다. 이 경우에 피리딘 화합물의 아미노기 상의 아세틸기도 제거되어 화합물(5)를 형성한다.
다음 단계에서, 아미노기는 다시 아세틱 안하이드라이드와 함께 아세틸기를 도입함으로써 보호된다. 결과적인 화합물(6)은 WO 02/066458, 변형 1 또는 2(구성 1에 변형 1에 대하여 도시됨)에 기술된 바와 같이 티오노 화합물(9)로 전환된다. 소정의 R2는 WO 02/066458에 기술된 바와 같이 (9)로 도입된다.
소정의 치환체를 피리딜기로 도입하기 위하여 먼저 아세틸기가 예를 들면 수성 산으로의 가수분해에 의해 제거되어 아미노 화합물(12)을 가져온다. 아실 라디칼은 에테르, 예를 들면 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 또는 염소화 하이드로카본, 예를 들면 메틸렌클로라이드 또는 1,2-디클로로에탄, 등과 같은 불활성 용매에서 특히 적절한 상 클로라이드 R5COCl로의 아실화에 의해 도입된다. 아실화는 일반적으로 염기, 예를 들면 트리에틸아민의 존재하에서 등량으로 발생한다.
치환된 아민 화합물은 하나 또는 두 개의 몰 당량의 알킬 브로마이드, 사이클로알킬 브로마이드, 페닐알킬 브로마이드 또는 소듐 하이드라이드와 같은 염기의 존재하에서 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매에 있는 임의적으로 치환된 아이오도벤젠과 화합물(12)를 반응시킴으로써 제조되어 화합물 (14) 또는 (15)를 제공한다. 선택적으로 아미드 화합물 (13) 또는 (36)은 예를 들면 테트라하이드로퓨란에 있는 리튬 알루미늄 하이드라이드에 의해 화합물(16)으로 환원될 수 있다.
R4가 위치 2에서 R5CONR6-로 치환된 4-피리딜인 식 I의 화합물을 위한 또 다른 합성은 구성 2에 도시되어 있다.
아세트아미도 화합물(17)은 수성 산, 예를 들면 희석 HCl로의 가수분해에 의해 화합물(18)로 전환된다. (18)은 소듐 니트라이트의 존재하에서 테트라플루오로보릭 산으로 처리되어 화합물(19)를 가져온다. 이것은 적절한 아민으로 친핵성(nucleophilic) 방향족 치환되어 화합물(20)을 제공하는데 이 화합물은 카르복실 안하이드라이드 또는 카르보닐 클로라이드와 같은 아실화제와 반응하여 화합물(21)을 제공한다. 설피닐 및 설포닐 화합물으로의 산화는 하기한 바와 같이 수행된다.
설피닐 유도체 및 설포닐 유도체로의 전환은 산화제로 공지된 방법에 의해 발생한다. 설피닐 화합물을 제조하기 위해 특히 적절한 것은 아세트산과 같은 알칸카르복실산에 있는 H2O2 용액 또는 퍼옥소카르복실산이다. 본 발명의 설포닐 화합물(x=2)은 설포닐 화합물을 거치는 두 개의 단계, 또는 초과 또는 상승된 온도에서 퍼옥소 화합물과 같은 강 산화제로 2-티오 화합물(x=0)로부터의 직접적인 한 단계로 제조될 수 있다.
x=0인 식 I의 화합물은 영하, 특히 바람직하게는 -20℃에서 실온(RT)까지에서 화학양론적 양으로의 m-클로로퍼벤조인산(mCPBA)과 같은 순하고 선택적인 산화제, 카르복실산, 바람직하게는 아세트산에서 용액으로의 과산화수소, tert-부틸하이드로퍼옥사이드, 퍼옥소벤조인산, 등에 의해 대응 설피닐 화합물로 산화될 수 있다. 설포닐 화합물은 과량의 산화제의 사용 또는 보다 강한 산화제, 예를 들면 포타슘퍼망가네이트의 사용을 통하여 보다 에너제틱한 조건하에서 얻어진다. 구성 3 참조.
설포닐 화합물 및 이미다졸 N-옥사이드 또는 피리딘 N-옥사이드에 대한 추가 산화 모두를 억제하도록 선택성을 증가시키기 위하여 촉매가 사용된다. 촉매는 설피닐 유도체에 대한 산화를 위하여 소듐 메타페리오데이트, 과산화수소, 대기 산소 및 페록시 산과 같은 산화보조제와 조합하여 사용된다. 그러한 촉매의 하나의 예는 H2O2와 조합하여 사용되는 메틸레늄 트리옥사이드이다. 산화는 알콜성 용액에 있는 소듐 하이포클로라이드 또는 2-상 시스템에 있는 소듐 메타페리오데이트로 달성될 수 있다.
R1 과 R2가 함께 에틸렌 또는 프로필렌인 식 I의 화합물은 구성 4에 도시된 티오 화합물(22)로부터 얻어질 수 있다. 환화(Cyclisation)는 예를 들면 50-90℃의 온도로 피리딘과 같은 염기의 존재하에서 메탄 설폰산 클로라이드와의 반응에 의해 하이드록실 기를 대응 메탄 설포네이트로 전환시켜 하이드록실 기를 활성화시킴으로써 발생한다. 이러한 반응 조건 하에서 중간체로서 형성된 메탄 설포네이트는 상기한 바와 같이 설피닐 및 설포닐 화합물로 산화될 수 있는 설파닐 화합물(23)로 환화된다. 피리딜 치환체는 화합물(23), (24) 또는 (25)를 수성산에서 가수분해하므로서 아미노 피리딜 화합물(26) 또는 (30)으로 변성될 수 있다. 아미노 기는 이후 -10 내지 -30℃에서 소듐 니티라이트의 존재하에서 올라 시제(Olah's reagent)(피리딘에서 HF 70%)를 사용하여 플루오르 원자로 치환된다(후쿠하라(Fukuhara) 등; Journal of Fluorine Chemistry, 38 (1988) 435-438, 시제: 피리딘에서 70% (HF)x). 얻어진 설파닐 화합물(27)은 이후 친핵성 치환에 의해 피리딘 고리로 소정의 치환체를 도입하기 위하여 아민 시제로 처리될 수 있다. 이러한 치환을 위한 예는 구성 5에 도시하였다. 얻어진 아미노 치환 설파닐 화합물은 최종적으로 상기한 바와 같이 설피닐 및 설포닐 화합물로 전환될 수 있다.
2,3-디하이드로-이미다조[2,1-b]티아졸 및 6,7-디하이드로-5H-이미다조[2,1-b][1 ,3]티아진 구조를 갖는 화합물은 피리딘에 있는 메탄 설폰산 클로라이드로 하이드록실 기의 활성화 및 분자내 환화에 의해 N-{4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(3-하이드록시-프로필)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일]-피리딘-2-일}-아세트아미드 및 N-{4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(2-하이드록시에틸)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일]-피리딘-2-일}-아세트아미드로부터 제조될 수 있다. 얻어진 설파닐 화합물은 상기한 바와 같이 설피닐 및 설포닐 화합물로 산화될 수 있다. 다른 아실 또는 알킬 치환 4-[6-(4-플루오로페닐)-2,3-디하이드로-이미다조[2,1-b]티아졸-5-일]-피리딘-2-일-아민 및 4-[2-(4-플루오로-페닐)-6,7-디하이드로- 5H-이미다조[2, 1 -b][1 ,3]티아진-3-일]-피리딘-2-일아민을 얻기 위하여 상기 아세트아미드는 가수분해적으로 분할되어 대응 알킬화 또는 아실화제로 알킬화 또는 아실화된 유리 아민을 얻는다.
본 발명의 화합물은 시험관 내 및 생체 내에서 면역 조절 및 시토킨 방출-억제 효과를 나타낸다. 시토킨은 많은 염증성 질병에서 중요한 부분으로 작용하는 TNF-α and IL-1β와 같은 단백질이다. 본 발명의 화합물은 시토킨 방출-억제 효과로 인하여 면역 계통의 손상과 관련된 질병의 치료에 적절하다. 이들은 예를 들면 자기면역 질환, 암, 류마티스성 관절염, 통풍, 패혈성 쇼크, 골다공증, 신경병증성 통증, HIV 산포(dissemination), HIV 치매, 바이러스성 심근염, 인슐린-의존 당뇨병, 치주질환, 재협착, 탈모증, HIV에서 T-세포 결핍 또는 AIDS, 건선, 급성 췌장염, 타가이식에서의 거부반응, 폐의 알러지-관련 염증, 동맥경화, 다발성 경화증, 악액질, 알츠하이머병, 발작, 황달, 궤양성 대장염 및 크론씨 병과 같은 염증성 장 질환, 재관류 손상, 국소빈혈, 울혈성 심부전, 폐섬유증, 간염, 신경교아포종, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 전신성 홍반성 낭창, 성인호흡 곤란 증후군(ARDS) 및 호흡 곤란 증후군의 치료에 적합하다.
본 발명의 화합물은 단일 치료 활성 성분 또는 다른 치료 활성 성분과 혼합물로서 투여될 수 있다. 이 화합물은 단독으로 투여될 수 있지만 일반적으로 약제학적 조성물의 형태, 즉 활성성분과 적절한 약제학적 캐리어 또는 희석제의 혼합물로서 용량화 및 투여될 수 있다. 이 화합물 및 조성물은 경구적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있는데 바람직하게는 경구 복용 형태로 제공된다.
약제학적 조성물 또는 캐리어 또는 희석제의 특성은 원하는 투여 형태에 좌우된다. 경구용 조성물은 예를 들면 타블렛 또는 캡슐의 형태일 수 있는데 결합제(예를 들면, 시럽, 아카시아, 젤라틴, 솔비톨, 트래거캔스(tragacanth) 또는 폴리비닐피롤리돈), 충전제(예를 들면, 락토즈, 설탕, 옥수수 전분, 칼슘 포스페이트, 솔비톨 또는 글리신), 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리콘 디옥사이드), 정제분해물질(예를 들면, 전분) 또는 습윤제(예를 들면, 소듐 라우릴 설페이트)와 같은 통상적인 부형제를 포함한다. 액체 경구용 제품은 수성 또는 오일성 현탁액, 용액, 에멀젼, 시럽, 엘릭시르제 또는 스프레이, 등의 형태일 수 있다. 이들은 또한 물 또는 다른 적절한 캐리어로 재구성하기 위해 제조된 건조 분말의 형태이다. 이러한 형태의 액체 제품은 통상적인 첨가제, 예를 들면 현탁제, 향료, 희석제 또는 유화제를 포함할 수 있다. 통상적인 약제학적 캐리어를 갖는 용액 또는 현탁액은 비경구 투여용으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 조성물은 하루 체중 kg당 약 0.5 mg - 100 mg의 용량으로 포유동물(인간 또는 동물)에 투여될 수 있다. 이들은 단일 용량 또는 복수 용량으로 제공될 수 있다. 시토킨 방출의 억제와 같은 화합물의 효과범위는 Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 333, Suppl. 1 , 1-40, 2000에서 Donat C. 및 Laufer S.에 의해 기술된 하기 테스트 시스템에 의해 연구되었다.
본 발명 화합물의 약리학적 특성은 보다 큰 대사 안정성, 증가된 경구 생사용가능성 및 보다 느린 계통성 제거, 시토크롬 P-450 효소의 적은 억제 및 이로부터 유도된 적은 간세포독성, 예상치 않은 부작용의 발생이 감소되는 p38 MAP 키나아제의 억제를 위한 개선된 선택성 및 보다 적은 심장 독성과 같은 다수의 이점에 의해 WO 02/066458 A2에 기술된 가장 최근의 선행기술의 화합물과의 비교에서 구별된다.
시험관내 대사
시험 물질을 랫트 간 마이크로좀과 함께 표준 실험으로 배양했다(pH 7.4, NADPH, 37℃의 포스페이트 완충액). 아세토니트릴을 첨가하여 0, 15, 30 및 60분 후에 생물학적 변환(biotransformations)을 중단시키고 원심분리한 후 단백질 없는 상청액을 HPLC로 분석하였다. 결과적인 대사물을 피크 영역을 통하여 개략적으로 정량화하였다. 실시예 12 및 설피닐/설파닐 치환비교의 면에서 대표적인 대응 설파닐 화합물의 생물학적 변환의 결과를 실시예로 기술하였다. 설파닐 화합물을 다수의 대사물로 빠르게 전환시켰는데 30분 후에 1% 이하의 약리학적으로 활성인 출발물질이 남았다. 동일한 실험 조건 하에서, 약 70%의 실시예 12의 초기 양이 30분 후에도 존재했으며 50% 이상이 60분 후에도 존재했다.
랫트(rats)에서 약물 동력학의 연구
시험 물질을 모르타르에서 분쇄하고 1% 수성 메틸셀룰로오즈에 현탁시켰다. 이 현탁액을 동물에게 개비지(gavage)로 투여했다. 복용 바로 전 및 복용 후 특정 시간에서 정맥에 미리 삽입한 카테터를 통해 동물로부터 혈액 샘플을 취하여 헤파린-코팅 용기에 수집한 다음 원심분리하고 상청액 플라즈마를 제거했다. 플라즈마에서 활성 성분 농도를 밸리데이티드 생체시료분석법(validated bioanalytical method(탠덤 질량분석기에 결합된 액체크로마토그래피))으로 측정했다. 복용 후 다양한 시간에서 측정된 플라즈마 농도로부터 농도/시간 과정을 그리고 그것으로부터 약물동력학적 파라메터를 계산하였다. 측정된 기본적인 특성은 최대 플라즈마 농도(= Cmax) 및 농도/시간 곡선 하에서의 영역(= AUC)이었다.
실시예 1 및 3의 화합물 및 대응 설파닐 화합물에 대하여 얻어진 결과를 하기 표에 요약하였다. 이 데이타는 경구 생 사용가능성의 개선 이외에 설파닐 화합물에서 관찰된 성(sex)-특이적 차이의 현저한 감소가 있다는 것을 나타낸다.
화합물 rel. Cmax Cmax (f/m) rel. AUC AUC (f/m)
설파닐 화합물 m 1.00 2.03 1.00 2.65
f 0.49 0.38
실시예 3 m 1.77 1.44 2.10 1.37
f 1.23 1.53
화합물 rel. Cmax Cmax (f/m) rel. AUC AUC (f/m)
설파닐 화합물 m 1.00 2.70 1.00 2.65
f 0.37 0.38
실시예 1 m 4.47 1.40 2.07 1.35
f 3.19 1.53
m: 수컷 동물; f: 암컷 동물
개에서 약물동력학의 연구
시험 물질을 모르타르에서 분쇄하고 요구되는 양을 1% 수성 메틸셀룰로오즈에 현탁시켜 동물에게 투여했다. 복용 바로 전 및 복용 후 특정 시간에서 동물로부터 혈액샘플을 취했다. 이 목적을 위하여 넓적다리 정맥으로부터 약 0.5ml의 혈액을 취하여 헤파린-코팅된 샘플 용기에 수집했다. 이 샘플을 원심분리하고 상청액 플라즈를 제거한 다음 분석적인 연구시까지 냉동시켰다. 플라즈마에서 활성 성분 농도를 밸리데이티드 생체시료분석법(탠덤 질량분석기에 결합된 액체크로마토그래피)으로 측정했다. 복용 후 다양한 시간에서 측정된 플라즈마 농도로부터 농도/시간 과정을 그리고 그것으로부터 약물동력학적 파라메터를 계산하였다. 기본적인 특성은 최대 플라즈마 농도(= Cmax) 및 농도/시간 곡선 하에서의 영역(= AUC)이었다.
실시예 3 및 대응 설파닐 화합물에 대하여 표 2에 요약된 결과를 얻었다. 동일한 동물에게 얻어져서 개체간 변형에 의해 영향받지 않은 데이터는 이 경우에도 역시 설피닐 화합물의 투여가 현저히 증가된 계통성 노출을 가져온다는 것을 나타낸다.
화합물 rel. Cmax Cmax (f/m) rel. AUC AUC (f/m)
설파닐 화합물 m 1.0 2.0 1.0 1.3
f 2.0 1.3
실시예 3 m 4.8 0.6 5.5 0.6
f 2.9 3.4
m: 수컷 동물; f: 암컷 동물
시토크롬 P450 효소의 억제
인간 시토크롬 P-450 아이소자임 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 and 3A4의 활성에 대한 시험 물질의 영향을 표준방법으로 연구했다. 시험 시스템은 배큘로바이러스(baculovirus)-감염된 곤충 세포로부터의 마이크로좀이었는데 이 세포의 각각은 시토크롬 P-450 아이소자임 중 하나를 발현한다. 마이크로좀 시토크롬 P-450 아이소자임은 기질의 생물학적 변환을 촉매화하고 이 형질전환의 생성물은 형광 특성을 갖는다. 형광의 강도는 시토크롬 P-450 아이소자임 활성도의 척도이다. 연구는 96-웰 플레이트에서 수행되었다. DMSO에 용해된 시험 물질을 포스페이트 완충액으로 10 μM의 시험농도로 희석시켰다. NADP, 글루코오스 6-포스페이트 및 효소 글루코오스-6-포스페이트 디하이드로게나아제의 혼합물을 첨가했다. 마이크로좀 및 기질을 첨가하여 반응을 시작하였다. 시험 혼합물의 양은 0.2ml이었다. 소정의 배양시간 후에 75 μl의 아세토니트릴/0.5M Tris 염기(80/20)를 첨가하여 반응을 중지시키고플레이트 스캐너를 이용하여 형광 강도를 정량화했다.
결과를 억제제 없는 대조 혼합물과 비교하여 억제 %로 나타냈다. 각각의 시토크롬 P-450 아이소자임에 대하여 알려진 억제제를 항상 양성 대조군으로서 포함시켰다.
CYP 1A2 CYP 2C9 CYP 2C19 CYP 2D6 CYP 3A4
시험 물질의 농도 10 μM 10 μM 10 μM 10 μM 10 μM
기질 2.5 μM CEC*1 50 μM MFC*2 6 μM CEC 0.5μM AMMC*3 50 μM BFC*4
생성물 7-OH-3-CC*1 7-OH-TFC 7-OH-3-CC*1 DM-AMMC 7-OH-TFC
검출 λex λem 410nm 460nm 420nm 530nm 410nm 460nm 390nm 460nm 420nm 530nm
양성 대조군 퓨라파일린 설파페나졸 트라닐사이프로민 퀴니딘 케토코나졸
배양시간 15분 45분 30분 30분 30분
*1: CEC (3-시아노-7-에톡시쿠마린) -> 7-OH-3-CC (7-하이드록시-3-시아노쿠마린)
*2: MFC (7-메톡시-4-트리플루오로메틸쿠마린) -> 7-OH-TFC (7-하이드록시-4-트리플루오로메틸쿠마린)
*3: AMMC (3-[2-(N,N-디에틸-N-메틸아미노) 에틸]-7-메톡시-4-메틸쿠마린) -> DM-AMMC (3-[2-(N,N-디에틸아미노) 에틸]-7-하이드록시-4-메틸쿠마린)
*4: BFC (7-벤질록시-4-트리플루오로메틸쿠마린) -> HFC (7-하이드록시-4-트리플루오로메틸쿠마린)
단백질 키나아제의 억제
하기에 기술된 단백질 키나아제의 활성에 대한 시험 물질의 영향을 표준 방법으로 연구했다. 단백질 키나아제, 시험 물질 및 기질을 25 μl의 총량을 갖는 반응혼합물에 도입했다. γ-33P-ATP를 첨가하여 반응을 개시했다. 정해진 기간 동안 배양 후에 반응을 중지시키고 반응 혼합물의 등분량(aliquot)을 필터 상에 위치시켰다. 필터를 세척 및 건조시킨 후 필터에 결합된 방사활성을 섬광 계수기에서 정량화했다. 단백질 키나아제 활성에 대한 영향 퍼센트는 시험물질을 첨가하지 않은 대조 실험에서 측정된 방사활성을 비교하여 발견했다.
효소 c-Raf(h) CaMK II(γ) GSK3β Lck MEK1 PKA PKBα
기질 MBP 펩타이드 펩타이드 (P-GS2) 펩타이드 (Cdc2) MAPK2(m) Kemptide 펩타이드
효소 PKCα ROCK-II p38α-δ ERK1 ERK2 JNK1α JNK2α JNK3
기질 히스톤 H1 펩타이드 MBP MAPK1(h) MBP ATF-2 ATF-2 펩타이드
자극된 PBMCs (말초혈액 단핵세포 ) 및 자극된 인간 완전혈액에서의 시토킨 방출의 억제
시험될 물질의 용액을 DMSO (PBMC 실험) 또는 크레모포(Cremophor) EL/에탄올 70/30(완전혈액으로의 실험)에서 제조했다. 0.01 vol.의 시험물질 용액을 항응결제와 혼합된 완전혈액 또는 완전혈액으로부터 분리된 PBMCs에 첨가하고 15분 동안 시험물질과 함께 예비배양하였다. 이 경우에, 한 번의 일련의 실험에서 3-5개의 다른 시험물질 농도가 연구되었다. 이 후, 박테리아성 리포폴리사카라이드(LPS)를 첨가하여 시토킨을 생성 및 방출하도록 세포를 자극했다. 4시간의 배양시간 후에 반응을 중지시키고 시험 혼합물을 원심분리했다. 희석 매체(DMSO 또는 크레모포 EL/에탄올) 만이 첨가된 대조 혼합물을 포함하여 시토킨 방출의 억제를 정량화했다. 양성 대조군으로서 참고 물질 SB-203580로의 일련의 실험도 포함시켰다. 세포배양 상청액 및 플라즈마에서의 시토킨 인터류킨-1β (IL-1β) 및 종양 괴사인자 α (TNFα)의 농도를 ELISA로 측정했다. 이를 위해서 다양한 제조자, 예를 들면 R&D 또는 Beckman Coulter Immunotech로부터의 완전한 테스트 셋트가 이용될 수 있다. IL-1 β 및 TNFα 생성의 억제 퍼센트는 시험 혼합물 및 대조 혼합물에서의 농도비로부터 발견된다. 시토킨 방출을 대조 그룹과 비교했을 때 50% (= IC50)까지 감소된 농도는 농도/효과 관계로부터 발견된다. 여러 날에 대한 실험 결과를 비교하기 위하여 SB-203580과 비교된 상대적 활성도를 측정했다(상대적 활성도=IC50(SB-203580)/IC50(시험물질)).
LPS 로 처리 후 마우스에서 TNF α 형성의 억제
1% 트래거캔스에 시험물질을 현탁시키고 수컷 마우스들에게 개비지로 투여했다(시간 t=0 h). TNFα-방출을 유도하기 위하여 500 mg/kg 갈락토사민(GaIN) 및 1.5 mg/kg LPS를 시간 t=1 h에서 복강내 투여했다. 시간 t=2.5 h에서 150 mg/kg Narkoren 및 0.8 mg/kg 헤파린을 정맥투여하여 동물들을 마취시키고, 혈액 샘플을 심장으로부터 취했다. 원심분리 후 TNFα의 플라즈마 농도를 ELISA로 정량화했다. 경구적으로 투여된 시험 물질의 활성을 측정하기 위하여 대조그룹을 포함시켰다. 이 동물들은 시간 t=Oh에서 1% 트래거캔스 현탁액을 받았다. 시토킨 방출의 억제 퍼센트는 테스트 그룹과 대조 그룹으로부터 동물에서의 TNFα 농도를 비교함으로써 계산된다. 적절할 경우, 다른 복용량을 투여하므로서 TNFα가 대조그룹과 비교할 때 50% (= ED50)까지 감소되는 복용량을 측정하는 것이 가능하다.
일반적인 조건 및 분석 :
용융점: Mettler FP 5
IR 분광기: Smart Endurance가 장착된 Thermo Nicolet Avatar 330 FT-IR
NMR 분광기: Varian Mercuryplus 400, 5 mm PFG IDP (1 H: 400MHz, 13C:100 MHz)
GC-MS: Agilent GC 6890plus + MSD 5973 + ALS 7683 He-(5% 페닐 메틸 실리콘, 15 m 250μm , 0.25 μm
LC-(MS): HP1090 DAD: Thermo Hypersil Keystone, 150 mm x 4.6, Betasil C8, 5μm 및 HP1100 Phenomenex, Synergi 250 mm x 2.00 mm Polar-RP 8OA, 4μ, DAD+MS (Bruker Esquire HCT- lonTrap)
Prep HPLC: Varian PrepStar 2 SD1: 250 ml/min. column head Column C18, 21.4 mm x 250 mm, 8 μm CSP: Chiralpac AD
TLC 흡착제 및 플레이트:
Polygram SIL G/UV, Macherey-Nagel, Duren,
Polygram ALOX N/UV, Macherey-Nagel, Duren.
컬럼크로마토그레피용 흡착제:
알루미늄 옥사이드 ICN-Alumina TSC, No. 04511, ICN Biomedicals,
실리카 겔 SiO2 60 (0.063 mm), No. 7734, Merck, Darmstadt,
실리카 겔 Geduran Si 60 (0.063-0.200 mm), No. 110832, Merck, Darmstadt.
NMR 분광기용 중수소화 용매:
CDCI3, (99.96%), 0.03%TMS Euriso-top (C.E.Saclay, Gif-sur-Yvette, France)
[D6]-DMSO (99.9%), 0.05% TMS Cambridge lsotop Laboratories (CIL), Andover MA, USA.
[D4]-메탄올: (99.8%)0.05% TMS Cambridge lsotop Laboratories (CIL), Andover MA, USA.
무수 (무수 또는 abs.) 용매
이 용매를 구매(Fluka, Neu-Ulm으로부터)하여 분자체 상에서 저장하고 추가적인 후-건조 방법 없이 사용했다. 물을 배제하고 사용된 장치 및 무수용매는 건조 아르곤으로 덮고 약한 기류의 건조 아르곤 하에서 유지시켰다.
EI-MS
70 eV에서 GC/MSD 시스템으로부터 El 질량 스펙트럼을 기록했다. 샘플을 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 메탄올, 1 μl 용량주입, ALS 분할비 1:50에 용해하고 5% 페닐-메틸실리콘 석영 모세관 컬럼상에 캐리어로서 헬륨을 사용하여 측정했다. 온도는 120 또는 160℃-280℃였다.
NMR 분광기
NMR 스펙트럼에서의 신호(화학적 이동)내부 표준으로서 테트라메틸실란과 관련하여 보고했다(δ= 0 ppm). 화학적 이동을 ppm으로 보고하고(델타 규모), 결합상수를 이 사인을 무시하고 Hz로 보고했다. 첫번째 명령신호에 대하여 사용된 약자: s =단일선, d =이중선, dd= 이중 중복선, t = 삼중선, q = 사중선, qui = 오중선, 두 번째 명령신호에 대하여 사용된 약자: A 또는 B, A,B 또는 X
더 높은 명령 신호: m = 다중선에 대해서는 부여되지 않았다.
적외선 분광분석계:
고형물 또는 크리스탈로부터 직접 흡수모드에서 4000 cm- 1 에서 550 cm-1 사이의 다이아몬드 ATR 시스템에서 IR 스펙트럼을 기록했다.
어떤 실시예에서 관찰된 강도와 함께 10-20 신호강도에 대하여 파장수(cm-1)를 기록했다.
용융점을 측정하여 보정했다. 사용된 참고 물질은 바닐린, 페나세틴 및 카페인산 표준이었다.
분자량 및 분자 조성을 구조 또는 분자식으로부터 계산했다.
분자 조성을 탄소, 수소, 질소, 황 및 필요한 경우 할로겐에 대하여 측정했다.
화합물은 IUPAC 규칙에 따라 명명했다.
순도를 건조 MeOH (Uvasol, HPLC 순도)에서 그리고 5-10 μl 용량 주입으로 용해된, 약 1.0 mg/ml 함유 샘플에 대하여 230 nm에서 UV 흡수를 통하여 측정된 영 역 퍼센트(영역%=총 통합 피크 영역의 비율)로서 측정했다.
약어:
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
m.p.: 용융점
RT: 유지시간
THF: 테트라하이드로퓨란
MeOH: 메탄올
EA, EtOAc: 에틸 아세테이트
DMF: 디메틸포름아미드
TLC: 박층 크로마토그래피
DCM: 디클로로메탄
출발 화합물의 제조
실시예에 기술된 본 발명의 화합물을 WO 02/066458A2 가 관련되고 거기에 기술된 방법으로 제조된 화합물을 반응시켜 얻었다:
(화합물의 번호는 구성 1을 참조한다).
a) 2-아세트아미드-4-메틸피리딘(2)
200.0g의 2-아미노피콜린(1)을 400 ml의 아세틱 안하이드라이드 및 100 mg의 4-디메틸아미노피리딘과 혼합하고 5시간 동안 환류시켰다. 냉각 후 과량의 아세틱 안하이드라이드를 실질적으로 증류시키고, 잔류물을 얼음 위에 부어서 수성 암모니 아 용액으로 중화시켰다. 이 동안 분리된 (2)의 침전물을 여과하고 진공의 P2O5 상에서 건조시켰다. 수율: 209.0 g (75%)
b) 2-아세트아미도피리딘-4-카르복실산(3)
214.0 g의 (2)를 50℃에서 160 g의 포타슘 퍼망가네이트의 수성 용액에 교반하면서 부분적으로 도입했다. 추가적인 360g의 포타슘 퍼망가네이트를 한 시간의 과정에 걸쳐 부분적으로 첨가했다. 이 동안 반응혼합물의 온도는 90℃를 초과해서는 않된다. 이 후 이 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하고 고온 여과한 다음 여과물을 conc. HCl를 사용하여 pH 3-4로 조정했다. 분리된 (3)의 백색 침전물을 여과하고 진공의 P2O5 상에서 건조시켰다. 수율: 108.O g (42%).
c) 2-시아노-2-(4-플루오로페닐)-1-(2-아세트아미도-4-피리딜)에탄온(4)
50ml의 실험실 디메틸포름아미드(DMF)에 18.0g의 (3)을 취하고 17.0g의 카르보닐디이미다졸(CDI)의 첨가 후 실온에서 45분 동안 교반했다. 이 후 14.9g의 4-플루오로아세토니트릴 및 14.6g의 포타슘 tert-부탄올레이트를 첨가하고 반응 혼합물을 2 시간 동안 120℃로 가열했다. 냉각 후 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이 후 얼음을 용액에 첨가하고 conc. HCl로 중성화시켰다. 분리된 (4)의 침전물을 여과하고 진공의 P2O5 상에서 건조시켰다. 수율: 18.1 g (65%).
d) 2-(4-플루오로페닐)-1-(2-아미노-4-피리딜)에탄온(5)
27.9g의 (4)를 150ml의 48% 강도 하이드로브로믹 산과 혼합하고 반응 혼합물을 30시간 동안 약하게 끓이면서 유지시켰다. 냉각 후 혼합물을 얼음 위에 붓고 농 축 암모니아로 중성화시켰다. 분리된 (5)의 침전물을 강력한 흡입으로 여과하고 원유 에테르와 찬 디에텔 에테르로 수 회 세척하고 건조시켰다. 수율: 11.7g(55%).
e) 2-(4-플루오로페닐)-1-(2-아세트아미도-4-피리딜)에탄온(6)
12.0g의 화합물(5)을 100ml의 아세틱 안하이드라이드에 현탁시키고, 4-디메텔아미노피리딘의 스팻튤라 팁(spatula tip)의 첨가 후 반응 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 과량의 아세틱 안하이드라이드를 실질적으로 증류시키고 잔류물을 가수분해한 다음 농축 암모니아를 사용하여 pH 7로 조정했다. 분리된 (6)의 엷은 침전물을 여과하고 진공의 P2O5 상에서 건조시켰다. 수율: 13.5 g (94%).
f) 2-(4-플루오로페닐)-1-(2-아세트아미도-4-피리딜)-α-하이드록시이미노에탄온(7)
2.1 g의 소듐 메톡사이드 용액(메탄올에서 30%)을 30ml의 메탄올과 혼합하고 20ml의 메탄올에 있는 1.2g의 이소아밀 니트라이트의 용액에 첨가했다. 교반하면서 3.0g의 (6)을 조금씩 첨가하고 실온에서 2 시간 동안 교반을 계속했다. 용매를 증류시키고 고형 잔류물을 물에 취하여 10% 강도 HCl을 사용하여 pH 7로 조정했다. 분리된 (7)의 엷은 침전물을 여과하고 진공의 P2O5 상에서 건조시켰다. 수율: 1.8 g (54%).
g) 화합물 (8)의 제조:
(7)을 무수 에탄올에 적절한 트리아진의 두 배 양과 함께 용해시키고 전구물질이 완전히 반응될 때까지 환류시켰다. 냉각 후 에탄올을 화전 증발기에서 제거했 다. 부분적으로 오일성인 잔류물을 디에틸 에테르의 첨가시에 고형화시켰다. 화합물(8)의 침전물을 여과하고 진공에서 건조시켰다.
수율: R1= -CH3 : 74%
R1= -C3H7 : 62%
R1= 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일 : 81 %
R1= N-모르폴리노프로필- : 72%
R1= 3-하이드록시프로필 : 56%
h) 화합물(9)의 제조
화합물 (8)을 CHCl3에 용해시키고 반응 혼합물을 얼음 조에서 냉각시켰다. CHCl3에 있는 2,2,4,4-테트라메틸-사이클로부탄-1,3-디티온의 당량몰(equimolar) 용액을 서서히 적하 첨가하고 혼합물을 30분 동안 얼음 조에서 교반했다. 얼음조를 제거하고 실온에서 1 시간 동안 교반을 계속했다. 회전 증발기에서 용매를 제거하고 고형 잔류물을 디에틸 에테르에서 교반했다. (9)의 침전물을 여과하고 진공에서 건조시켰다.
수율: R1= -CH3 : 96%
R1= -C3H7 : 74%
R1= 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일 : 61 %
R1= N-모르폴리노프로필- : 82%
R1= 3-하이드록시프로필 : 71%
i) 화합물 (10)의 제조
화합물 (9)를 보호 가스 하에서 무수 에탄올에 현탁시키고 당량몰 량의 메틸 아이오다이드를 첨가했다. Na2CO3의 스팻튤라 팁의 첨가 후 전구물질이 완전히 반응될 때까지 반응 혼합물을 환류시켰다. 냉각 후 무기 염을 여과시키고 용매를 회전 증발기에서 제거했다. 조(crude) 생성물 (10)을 컬럼 크로마토그래피로 정제했다.
j) 4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(2-아세트아미도-4-피리딜)-2-메틸티오이미다졸
R1= -CH3: 수율 63%
NMR (CDCl3, ppm): 8.75 (bs, 1H), 8.26-8.24 (m, 2H), 7.46- 7.39 (m, 2H), 6.97- 6.88 (m, 3H), 3.53 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.23 (s, 3H)
IR (1/cm): 1669, 1607, 1543, 1505, 1416, 1268, 1218, 843
k) 4-(4-플루오로페닐)-1-n-프로필-5-(2-아세트아미도-4-피리딜)-2-메틸티오이미다졸
R1= -C3H7: 수율 28%
NMR (CDCl3, ppm): 8.28-8.25 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 2H), 6.96-6.88 (m, 2H), 3.85 (t, 2H, J = 7.7 Hz), 2.73 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.65-1.57 (m, 2H), 0.83 (t, 3H, J = 7.4 Hz)
IR (1/cm): 3303, 1674, 1544, 1501 , 1416, 1264, 1213, 845
l) 4-(4-플루오로페닐)-1-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-5-(2-아세트아미도-4-피리딜)-2-메틸티오이미다졸
R1 = 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일: 수율 23%
NMR (CDCl3, ppm): 10.62 (s, 1H), 8.38-8.35 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 7.04-6.95 (m, 3H), 4.19- 4.03 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.87 -1.81 (m, 2H), 1.52-1.47 (m, 2H), 0.93 (s, 6H), 0.78 (s, 6H)
IR (1/cm): 2976, 1699, 1533, 1407, 1255, 838
m) 4-(4-플루로로페닐)-1-[3-(N-모르폴리노)프로필]-5-(2-아세트아미도-4-피리딜)-2-메틸티오이미다졸
R1= N-모르폴리노프로필-: 수율 52%
NMR (CDCl3, ppm):8.29 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 6.96-6.87 (m, 3H), 4.08-3.92 (m, 6H), 3.17-3.00 (m, 6H), 2.74 (s, 3H), 2.41-2.34 (m, 2H), 2.24 (s, 3H)
n) 4-(4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-5-(2-아세트아미도-4-피리딜)-2- 메틸티오이미다졸
R1= 3-하이드록시프로필: 수율 32%
NMR(CDCl3, ppm):8.69 (bs, 1H), 8.23-8.19 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 2H), 6.98-6.86 (m, 3H), 4.04 (t, 2H, J= 7.9 Hz), 3.70 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 2.74 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.13- 2.05 (m, 2H)
o) 4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(2-아미노-4-피리딜)-2-메틸티오이미다졸
화합물 j)를 10% 강도 HCl에 용해시키고 14시간 동안 환류시켰다. 냉각 후 중성화를 위하여 20% 강도 NaOH를 사용했다. 분리된 엷은 침전물을 여과하고 진공의 P2O5 상에서 건조시켰다.
수율: 82%
NMR (CDCl3, ppm): 8.16-8.13 (m, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 6.98-6.89 (m, 2H), 6.60- 6.57 (m, 1H), 6.41 (s 1H), 4.60 (bs, 2H) 3.46 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)
IR (1/cm): 1629, 1542, 1509, 1215, 837, 814
화합물 p) - r)
화합물 o)를 건조 테트라하이드로퓨란(THF)에 용해시키고 1.2배 량의 트리에틸아민을 첨가했다. 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각시켰다. 교반하면서 1.2배 량의 산 클로라이드를 적하 첨가하고 전구물질이 더 이상 존재하지 않을 때까지 교반을 계속했다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 건조상태로 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제했다.
p) 4-(-플루오로페닐)-1-메틸-5-[2-(4-메톡시벤즈아미도)-4-피리딜]-2-메틸티오이미다졸
수율: 62%
NMR (CDCl3, ppm): 8.66 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.29-8.28 (m, 1H), 7.94- 7.89 (m, 2H), 7.49-7.42 (m, 2H), 6.95- 6.90 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.72 (s, 3H)
IR (1/cm): 3410, 1674, 1500, 1412, 1253, 1175, 840, 759
q) 4-(-플루오로페닐)-1-메틸-5-(2-사이클로프로필아미도-4-피리딜)-2-메틸티오이미다졸
수율: 24%
NMR (CDCl3, ppm): 8.67-8.62 (m, 1H), 7.63-7.38 (m, 3H), 6.98-6.85 (m, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.05-1.98 (m, 1H), 1.26-1.14 (m, 2H), 1.21-1.14 (m, 2H)
r) 4-(-플루오로페닐)-1-메틸-5-(2-사이클로펜틸아미도-4-피리딜)-2-메틸티오이미다졸
수율: 53%
NMR (CDCl3, ppm): 8.28-8.22 (m, 3H), 7.46-7.39 (m, 2H), 6.97-6.87 (m, 3H), 3.54 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.97- 1.67 (m, 8H)
화합물 s) - u)
1.2 당량의 NaH를 DMF에 현탁시키고, 화합물 o)를 서서히 첨가한 후 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 이 후 벤질 브로마이드 또는 페닐에틸 브로마이드를 등량으로 첨가하고 전구물질이 더 이상 존재하지 않을 때까지 환류시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 분리된 침전물을 여과했다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제했다.
s) 4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(2-벤질아미노-4-피리딜)-2-메틸티오이미다졸
수율: 13%
NMR (CDCl3, ppm): 8.12-8.16 (m, 1H), 7.47- 7.26 (m, 7H), 6.95- 6.86 (m, 2H), 6.53- 6.50 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.30 (bs, 1H), 4.47 (d, 2H, J= 5.8 Hz), 3.32 (s, 3H), 2.68 (s, 3H)
IR(1/cm): 3241 , 1610, 1507, 1219, 839, 813, 737, 698
t) 4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-[2-(2-페닐에틸)아미노-4-피리딜]-2-메틸티오이미다졸
수율: 54%
NMR (CDCl3, ppm): 8.12-8.10 (m, 1H), 7.41- 7.19 (m, 7H), 6.92- 6.84 (m, 2H), 6.46- 6.43 (m, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.18 (d, 1H, J= 6.3 Hz), 4.63-4.57 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.70 (s, 3H),
IR (1/cm): 1605, 1505, 1432, 1219, 839, 701
벤질 브로마이드가 2.5배 양으로 첨가되면 질소가 이치환(bisubstituted) 된다(15).
u) 4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(2-디벤질아미노-4-피리딜)-2-메틸티오이미다졸
수율: 81%
NMR (CDCl3, ppm): 8.27-8.24 (m, 1H), 7.45- 7.19 (m, 12H), 6.95- 6.86 (m, 2H), 6.51-6.48 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.80 (s, 4H), 3.17 (s, 3H), 2.66 (s, 3H)
IR (1/cm): 1598, 1496, 1427, 1219, 840, 831 , 734, 702
화합물 v) - y)
실시예 j), k) 및 l)의 화합물을 THF에 용해시키고 교반하면서 10배 과량의 LiAlH4를 첨가했다. 이후 반응 혼합물을 2 시간 동안 가열했다. 냉각 후 물을 서서히 첨가했다. 혼합물을 CH2Cl2로 여러번 추출하고 조합된 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 건조물을 여과하고 용매를 제거하였다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제했다.
v) 4-(4-플루오로페닐)-1-메틸-5-(2-에틸아미노-4-피리딜)-2-메틸티오이미다졸
수율: 70%
NMR (CDCl3, ppm): 8.17-8.15 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 2H), 6.98-6.89 (m, 2H), 6.52- 6.49 (m, 1H), 6.27-6.26 (m, 1H), 4.59 (t, 1H, J= 6.0 Hz), 3.47 (s, 3H), 3.29-3.23 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.23 (t, 3H, J= 7.1 Hz)
IR (1/cm): 3235, 1604, 1562, 1506, 1435, 1221, 844, 806
w) 4-(4-플루오로페닐)-1-n-프로필-5-(2-에틸아미노-4-피리딜)-2-메틸티오이미다졸
수율: 25%
NMR (CDCl3, ppm): 8.17-8.14 (m, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 6.98-6.87 (m, 2H), 6.53- 6.50 (m, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.61 (t, 1H, J= 2.8 Hz), 3.79 (t, 2H, 7.7 Hz), 3.28- 3.22 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.66- 1.54 (m, 2H), 1.24 (t, 3H, J= 7.2 Hz), 0.83 (t, 3H, J= 7.4 Hz)
IR (1/cm): 3275, 2930, 1607, 1525, 1507, 1219, 846, 813
x) 4-(4-플루오로페닐)-1-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-4-일)-5-(2-에틸아미노-4-피리딜)-2-메틸티오이미다졸
수율: 52%
NMR (CDCl3, ppm): 8.10- 8.07 (m, 2H), 7.47- 7.40 (m, 2H), 7.12-7.03 (m, 2H), 6.44- 6.41 (m, 1H), 6.37 (s, 1H), 4.30-4.14 (m, 1H), 3.27- 3.21 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.11- 1.91 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.12- 1.01 (m, 9H), 0.90 (s, 6H)
IR (1/cm):3325, 2959, 1603, 1516, 1499, 1217, 1158, 849, 812
y) 4-(4-플루오로페닐)-1-(3-N-모르폴리노프로필)-5-(2-아세트아미도-4-피리딜)-2-(4-메틸설피닐벤질)티오이미다졸
4-(4-플루오로페닐)-1-(3-N-모르폴리노프로필)-5-(2-아세트아미도-4-피리딜)-이미다졸-2-티온을 보호가스 하에서 무수 에탄올에 현탁시키고, 당량 몰량의 4-메틸설피닐벤질 클로라이드를 첨가했다. 스팻튤라 팁의 Na2CO3의 첨가 후에 전구물질이 완전히 반응될 때까지 반응혼합물을 환류시켰다. 냉각 후 유기 염을 여과하고 회전 증발기에서 용매를 제거했다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제했다.
수율: 27%
NMR (CDCl3, ppm): 8.67 (bs, 1H), 8.28-8.25 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.64-7-49 (m, 4H), 7.44-7.37 (m, 2H), 6.98-6.86 (m, 3H), 4.45 (s, 2H), 3.81-3.65 (m, 6H), 2.72 (s, 3H), 2.54-2.52 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 1.85-1.73 (m, 2H)
일반적인 제조방법 1 - 설폭사이드
일반적인 구체예에서, 10-20 mmol (3.5 g-7 g)의 적절한 티오 화합물(예를 들면, 화합물 a)-y))를 빙초산에 용해(30-100 ml, ~ 10 ml/g의 전구물질) 또는 현탁시키고, 현탁액 또는 용액을 얼음조에서 0-10℃로 냉각시킨 다음 화학양론적 양의 35% 강도 수성 과산화 수소 용액을 약간 과량(1.1 : 1.2 당량, 1-2 g)으로 2-3 분할하여 첨가했다. 반응의 진전을 박층 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래 피 또는 가스 크로마토그래피로 모니터했다. 4-6 시간의 일반적인 반응 시간이 지난 후에도 전구물질이 검출가능할 경우 반응 시간이 몇 시간(16-72 시간) 연장될 수 있거나 과량의 과산화수소를 2-3 당량으로 증가시킨다.
샘플에 출발물질이 남아있지 않은 것으로 나타날 경우 반응 혼합물을 얼음물(300-700 ml)에 붓고 pH 8에 도달할 때까지 12.5 - 25% 강도 수성 암모니아 용액으로 중화시킨 후 생성물을 수성상 중에서 결정화시키거나 냉각 상태에 있을 때 결정화하는 오일로서 분리시킨다. 침전된 고형물을 부흐너 깔때기(Buchner funnel)상에 수집하여 건조시키고 필요한 경우 에틸 아세테이트 또는 디에틸 에테르로부터의 재결정화 또는 실리카 겔 또는 알루미나 상에서 에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트/메탄올, 에틸 아세테이트/THF 또는 에틸 아세테이트/DMF(디메틸포름아미드)로의 크로마토그래피로 정제했다. 초기에 용출한 물질 프랙션을 버렸다. 계속적으로 5-10% 수율의 미반응 전구물질 및 5-20% 수율의 설폰을 얻었다. 설폭사이드는 후에 용출한 프랙션에 존재한다. 설폭사이드의 수율은 컬럼 크로마토그래피 후 50-60% 그리고 재결정화 후 85-90%이다.
에틸 아세테이트, THF, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 등과 같은 적절한 용매에 이미다졸 염기를 용해시켜 산 부가 염을 제조했다. 이 용액을 화합양론적 량의 산, 예를 들면 에탄올, 디에틸 에테르, 이소프로판올에 있는 가스성 HCl 또는 수성 HCl의 용액에 첨가했다. 이후 이 염들을 통상의 방법으로 분리했다.
일반적인 제조방법 1a - 설폭사이드
1 당량의 대응 [4-(3-알킬 또는 치환된 알킬-2-알킬설파닐-5-페닐 또는 5-치 환된 페닐-3H-이미다졸-4-일)-피리딘-2-일]-알킬-, 사이클로알킬, 아릴- 또는 아실-아민 화합물을 THF, 디옥산, 글라임(glyme), 아세톤 및 부탄온과 같은 물-혼화가능 용매 또는 이소프로필-메틸케톤 또는 이들의 혼합물 또는 아세톤과 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 저급 알콜의 혼합물에 취했다( ~ 10 mL/g 추출물(educt)). 산화제 소듐 메타페리오데이트의 수성 용액을 일정량 또는 분취량으로 물-혼화가능 상에 첨가했다. 설폭사이드를 선택적으로 얻기 위하여 적은 몰량 초과의 페리오데이트 이하의 화학양론 양이 일반적으로 사용될 수 있다. 추출물도 현탁액에 존재할 수 있다. 현탁액 또는 용액은 일반적으로 혼합물의 비등 온도까지 가열되고(환류), 환류는 몇 시간에서 몇 일 동안 유지된다. 반응의 진전을 박층 크로마토그래피, HPLC 및 가스 크로마토그래피로 조절했다. 4-6 시간의 정상적인 반응 시간 후 추출물이 검출될 경우, 반응 시간이 연장될 수 있다.(16-72 시간). 일반적으로 과량의 소듐 메타페리오데이트는 반응을 강화시키지 않지만 대응 설폰의 형성을 증가시킨다. 바람직하게도 반응은 90-95% 전환으로 종료된다. 설폭사이드 형성 대 설폰 형성의 선택성은 일반적으로 > 95% 이다. 설폭사이드와 비교할 때 설파닐 출발 물질의 낮은 극성으로 인하여 추출물의 미량이 친지성 용매(에틸 아세테이트, 아세톤, THF, 디에틸에테르)로의 추출 또는 반-극성 유기 용매로부터의 재결정화에 의해 제거된다.
반응의 진전이 원하는대로일 경우(적어도 0.5-1% 설폰) 낮은 비등점의 유기 성분이 증발된다. 미반응 출발 물질 및 설폰은 고형물로 침전한다. 요구될 경우 바람직하지 않은 무기 침전물을 용해시키기 위하여 물이 첨가될 수 있다. 침전된 고 형물은 온수로 슬러리화 되고 여과에 의해 분리된 다음 냉수로 세척 후 건조된다. 고형 물질은 에틸 아세테이트, 아세톤, THF 또는 디에틸 에테르로의 추출 또는 이들로부터의 재결정화로 정제된다. 선택적으로, 조 설폭사이드는 용출제로서 에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트-메탄올, 에틸 아세테이트-THF 또는 에틸 아세테이트-DMF로 실리카 겔 또는 알루미늄 옥사이드 상에서 크로마토그래피로 정제될 수 있다.
티오 화합물의 산화는 거울상 분리에 의해 순수한 거울상 이성질체로 용해될 수 있는 설폭사이드의 라세미체를 가져온다. 순수한 거울상 이성질체는 예를 들면 고정상(키랄 고정상=CSP)으로서 Chiralpak OD, Chiralpak AD, Chiralpak OJ와 같은, 화학적으로 변성된 전분 및 화학적으로 변성된 셀룰로오스를 사용함으로써 높은 거울상 이성질체 순도(ee > 95%)를 갖는 준비된(고압) 컬럼 크로마토그래피에 의해 라세미체로부터 분리된다. 특히 바람직하게 사용된 용출제로는 10-90%의 이소프로판올 함량을 갖는, 특히 바람직하게는 60-80%의 이소프로판올 함량을 갖는 등용매(isocratic) 조건하에서의 용출제로서 이소프로판올-지방족 하이드로카본 혼합물을 포함한다.
거울상 이성질체로 분리하기 위한 추가의 가능성은 예를 들면 덱스트로로테이토리(dextrorotatory) L-(+)-락틱 산 L-(+)-만델릭 산, (1R)-(-)-캄포르-10-설폰산 또는 (1S)-(+)-캄포르-10-설폰산과 같은 순수한 거울상 산으로의 결정화 및 염 형성을 포함한다.
키랄 전구물질 화합물의 설폭사이드로의 산화는 통상적인 방법, 예를 들면 결정화로 분리될 수 있는 부분 입체 이성질체의 혼합물을 가져온다.
일반적인 제조방법 2 - 설폰 :
1 mmol (~ 0.3-0.4 g)의 적절한 티오 화합물을 빙초산에 현탁(30-100 ml, ~ 10 ml/g의 전구물질) 또는 용해시키고, 현탁액 또는 용액을 가열조에서 40-50℃로 가열시켰다. 과량의 35% 강도 수성 과산화 수소 용액(3-9 당량, 0.3-1 g)으로 1 분할하여 첨가하고 반응의 과정을 박층 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피 또는 가스 크로마토그래피로 모니터했다. 4-6 시간의 일반적인 반응 시간이 지난 후에도 전구물질이 검출가능할 경우 반응 시간이 몇 시간(16-72 시간) 연장될 수 있거나 반응 온도가 60-70℃로 더 상승될 수 있다. 샘플에 출발물질이 남아있지 않은 것으로 나타날 경우 반응 혼합물을 얼음물(300-700 ml)에 붓고 pH 8에 도달할 때까지 12.5 - 25% 강도 수성 암모니아 용액으로 중화시킨다. 이 생성물을 그 상태에서 결정화시키거나 수성상태에서 오일로서 분리시킨다. 침전된 고형물을 부흐너 깔때기 상에 수집하여 건조시키고 필요한 경우 에틸 아세테이트 또는 디에틸 에테르로부터의 재결정화 또는 실리카 겔 또는 알루미나 상에서 에틸 아세테이트, 에틸 아세테이트/메탄올, 에틸 아세테이트/THF 또는 에틸 아세테이트/DMF로의 크로마토그래피로 정제했다. 계속적으로 10-30% 수율의 이미다졸 N-옥사이드 및 50-60% 수율의 설폰을 얻었다. 소량의 설폭사이드를 후에 용출하는 프랙션으로부터 일반적으로 <10% 수율로 얻었다.
일반적 제조방법 3 - 염류:
3.1 메탄설포네이트의 제조
THF (1 M)에 있는 메탄 설폰산 용액을 THF에 있는 화합물의 약 2.5 중량% 용액(서서히 등온하여 제조된)에 화학양론적 양으로 첨가했다. 냉각시에 무색의 결정이 5-10분 후에 형성되었다. 몇 시간 동안 3-5℃까지 냉각시켜 결정화를 완료했다. 침전된 염을 여과로 분리하고 소량의 디이소프로필에테르(2 x 1 ml)로 세척한 다음 40-50℃의 진공하에서 몇 시간 동안 건조시켰다.
3.2 하이드로클로라이드의 제조
이소프로판올에 있는 HCl의 1.25M 용액을 THF에 있는 화합물의 약 2.5 중량% 용액(서서히 등온하여 제조된)에 화학양론적 양으로 첨가했다. 이 염을 3.1에서 제공된 바와 같이 분리했다.
3.3 하이드로브로마이드의 제조
THF에 있는 HBr의 1M 용액을 THF에 있는 화합물의 약 2.5 중량% 용액(서서히 등온하여 제조된)에 화학양론적 양으로 첨가했다. 이 염을 3.1에서 제공된 바와 같이 분리했다.
3.4 하이드로겐설페이트 및 설페이트의 제조
THF에 있는 H2SO4 (96%)의 1M 용액을 THF에 있는 화합물의 약 2.5 중량% 용액(서서히 등온하여 제조된)에 화학양론적 양으로 첨가했다. 용매를 진공하에서 증발시키고 잔류물을 디이소프로필에테르에 현탁시킨 다음 결정성 고형물을 여과하고 디이소프로필에테르로 세척 후 건조시켰다.
설페이트의 제조를 위하여 0.5 당량의 황산을 사용했다.
일반적 제조방법 4 - 아민으로의 친핵성 치환을 위한 플루오로피리딜 - 설파닐 - 및 플루오로피리딜 - 설피닐 - 이미다졸 전구물질
HF 또는 HBF4로의 디아조늄 치환 및 니트로화에 의해 4-5-아릴-설파닐-이미다졸-4-일]-피리딘-2-일아민 전구물질의 아미노 관능 대신에 플루오르를 도입하기 위한 일반적인 과정
WO02 /066458의 방법론에 따라 제조된 아미노 화합물 (11)을 반응 구성 1의 순서에 이은 아세트아미도-피리딜 전구물질 (10)으로부터 산성 가수분해하여 얻었다.
강 산성 조건(아세탈), 플루오라이드(실란)에 민감하거나 또는 니트로화 및 디아조화(일차 및 이차 아민)에 대하여 민감한, 아미노-전구물질 분자에 존재하는 다른 관능기가 없는 한, 아미노기는 이 전구물질의 HBF4 산성 용액에 수성조건 하에서 알칼리 니트라이트를 도입함으로써 디아조늄 기로 변환될 수 있다. 이 용액은 테트라 플루오로 보릭 산(HBF4)의 수성 또는 메탄올 용액에서 아미노피리딜 염기를 용해시킴으로써 또는 올라 시제(피리딘에 있는 70% HF)에서 염기를 직접적으로 용해시킴으로써 제조된다. 비-수성 조건 하에서의 니트로성 산 에스테르(즉, 이소아밀 및 이소부틸 니트라이트)로의 디아조화는 아미노 피리딜 염기를 용해하기 위하여 올라 시제가 사용될 때 가능하다.
어떤 디아조늄 테트라플루오로 보레이트를 분리하지 않고 반응조건하에서 직접 플루오르화가 수행된다. 동일한 방법으로 수성 및 비수성 조건하에서 올라 시제 로의 직접적인 플루오르화가 관찰된다.
2-(4-플루오로-페닐)-1-(2-플루오로-피리딘-4-일)-에탄온으로부터 2-플루오로-4-5-아릴-설파닐-3H-이미다졸-4-일-피리딘의 제조
플루오라이드 민감성 및 산 민감성 관능기가 존재할 경우 또는 일차 또는 이차(심지어는 사차) 아미노기가 존재할 경우(R1 and R2) 이 전구물질들을 이용가능하게 하기 위하여 변화되고 최적화된 전략이 필요하다. WO 02/066458에 따라 제조된 1-(2-아미노-피리딘-4-일)-2-(4-플루오로-페닐)-에탄온(5, 구성 1)은 테트라프루오로 보릭산 용액을 갖는 수성조건(메탄올 또는 물) 하에서의 NaNO2와 함께 또는 이소아밀 니트라이트와 함께 2-(4-플루오로-페닐)-1-(2-플루오로-피리딘-4-일)-에탄온(5', 구성 6)으로 전환될 수 있다. 보다 쉽게 그리고 보다 높은 수율로 상기 전환이 올라 시제 및 소듐 니트라이트로 수행될 수 있다. 디아릴-에탄온의 CH-산성 α-탄소 위치의 니트로소화는 관찰되지 않았다. 이것은 별개의 단계로서 이러한 중간체 2-(4-플루오로-페닐)-1-(2-플루오로-피리딘-4-일)-에탄온의 니트로소화/옥심화반응을 수행하는 것을 필요하게 한다. WO 2004/018458에 따라서 니트로소화/옥심화 반응이 소듐 메톡사이드의 존재하에서 이소아밀 니트라이트 대신에 소듐 니트라이트를 갖는 빙초산에서 동일하게 달성되었다.
WO 02 /066458의 구성 1에 따라서 1-(4-플루오로-페닐)-2-(2-플루오로-피리딘-4-일)-에탄-1,2-디온 1-옥심(7')이 파라포름알데히드 및 대응 아민으로부터 쉽게 이용가능한 다양한 (R1 치환된) 헥사하이드로-트리아진과 축합되어 3-옥소-이미 다졸 중간체(8')를 얻을 수 있다. 티온 중간체(9')의 제조를 위하여, 믈로스톤 과정(Mlostons procedure)(Mloston G.; Gendek, T.; Heimgartner, H.; HeIv. Chim. Acta. 1998. 81 ; (9): 1585-1595)을 플루오로피리딘-이미다졸-N-옥시드 유도체에 적용했다. R2는 알칼리 하이드로겐 카보네이트 또는 알칼리 카보네이트의 존재하에서 요오드화물 또는 설포네이트로의 알킬화에 의해 도입되어 후속 아미노화 반응에 사용될 수 있는 2-설파닐-치환 출발물질(10')을 얻을 수 있다.
먼저 H2O2/빙초산 또는 NalO4 법으로 상기 일반적인 방법에 따라서 플루오로피리딘-설파닐 화합물을 산화시키고 상기한 바와 같이 진행함으로써 설피닐 수준에 대하여 아미노-플루오로-치환 반응을 수행할 수 있다.
일반적 제조방법 5 - 산 클로라이드로의 2- 아미노피리딜 기의 아실화
2-아미노피리딜 화합물(1 당량)을 무수 피리딘에 용해시키고 대응 산 클로라이드(1 당량)를 적하 첨가했다. 반응을 55℃에서 교반하면서 완료했다(TLC로 조절). 피리딘을 진공하에서 제거했다; 잔류물을 에틸 아세테이트에 취하고 물로 몇 번 세척했다. 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 에틸 아세테이트를 진공하에서 제거했다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제했다.
일반적 제조방법 6 - 카르복실 산으로의 2- 아미노피리딜 기의 아실화
카르복실 산(1 당량)을 실온의 아르곤 분위기 하에서 50ml 무수 THF에 용해시켰다. 이 후, 카르보닐디이미다졸(CDI, 1 당량)을 서서히 첨가했다. 가스 방출이 중지된 후(1.5 h), 피리딜 아민(1 당량)을 첨가했다. 반응 혼합물을 이후 반응 완 료까지 실온에서 교반했다. THF를 증발시켰다; 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고 물로 몇 번 세척했다. 유기 상을 무수 소듐 설페이트로 건조시키고 에틸 아세테이트를 진공하에서 제거했다. 조 생성물을 MPLC (RP-18, 아세토니트릴 : 물 = 6 : 4)로 크로마토그래피로 정제했다.
실시예 1
{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메탄설피닐 -3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4-일]피리딘-2-일}(1- 페닐에틸 )아민
{4-[5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설파닐-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}(1-페닐에틸)아민으로부터 일반적인 방법 1에 의해 제조됨: 76.4% 수율 (94.9% 순도)
C24H23FN4OS = 434.53951
C 66.34% H 5.34% F 4.37% N 12.89% O 3.68% S 7.38%
1H-NMR (CDCl3): δ[ppm]:8.07-8.03(d,H); 7.36-7.19(m,9H); 7.22-6.88(m,2H); 6.45-6.42(m,2H); 6.13-6.11 (d,H); 3.42-3.417(d,CH3); 3.20(d,CH3); 1.61-1.58(d,CH3)
MS(EI, 7OeV): m/z [rel Int. %] = 436 (8), 435 (30), 434 (100), 421 (8), 420 (25), 419 (82), 417 (16), 405 (18), 404 (60), 403 (58), 387 (10), 372 (8), 355 (10), 342 (7), 330 (7), 329 (7), 315 (18), 314 (10), 313 (15), 301 (5), 300 (10), 299 (26), 298 (8), 281 (10), 267 (8), 252 (5), 241 (5), 226 (5), 210 (12), 209 (13), 186 (10), 121 (12), 120 (86), 106 (8), 105 (65), 103 (20), 79 (20), 77 (18)
실시예 2
{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메탄설포닐 -3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4-일]피리딘-2-일}(1- 페닐에틸 )아민
{4-[5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설파닐-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}(1-페닐에틸)아민으로부터 일반적 방법 1에 의해 제조됨: 3% 수율 (80% 순도)
C24H23FN4O2S = 450.54
C 63.98% H 5.15% F 4.22% N 12.44% O 7.10% S 7.12%
MS(EI, 7OeV): m/z (rel lnt.%) = 452 (10), 451 (30), 450 (100), 449 (14) 437 (10) 436 (28), 435 (98), 418 (5), 373 (7), 357 (7), 355 (8), 346 (14), 345 (18), 331 (7), 301 (9), 281 (4), 267 (6), 253 (4), 239 (4), 225 (12), 210 (5), 207 (7), 186 (4), 121 (8), 120 (70), 106 (6), 105 (56), 104 (14), 79 (15), 77 (12)
실시예 3
N-{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메탄설피닐 -3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4-일]피리딘-2-일} 아세트아미드
N-{4-[5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설파닐-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2- 일}아세트아미드로부터 일반적 방법 1에 의해 제조됨: 80% 수율 (99.8%)
C18H17FN4O2S = 372.42
C 58.05% H 4.60% F 5.10% N 15.04% O 8.59% S 8.61%
1H-NMR: d (ppm) 8.42-8.28(m, 3H); 7.44-70.26 (m,2H); 7.01-6.91(m, 4H); 3.90- 3.85 (s,-SO-CH3); 3.26 (s,-NC-CH3); 2.24 (s, NO-CH3)
1H-NMR (MeOD): δ [ppm]: 2.17 (s, 1H, CO-CH3); 3.25 (s, 1H, SO-CH3); 3.83 (s, 1H, N-CH3); 6.99-7.03 (m, 2H, C3/5-H, 4F-Ph); 7.08-7.09 (m, 1H, C5-H, Py); 7.44-7.47 (m, 2H, C2/6-H, 4F-Ph); 8.15 (s, br, 1H, C3-H, Py); 8.40-8.42 (m, 1H, C6-H, Py); 교환가능한 프로톤이 보이지 않음;
13C-NMR (MeOD): δ [ppm] 23.96 (CO-CH3); 32.72 (N-CH3); 38.28 (SO-CH3); 116.24 (d, 2C, 2J(C,F)=21.8 Hz, C3/5, 4F-Ph); 116.64 (C3, Py); 122.18 (C5, Py); 130.52 (d, 2C, 3J(C,F)=8.3 Hz, C2/6, 4F-Ph); 130.61 ; 132.02; 140.34; 140.50; 147.99 (C6, Py); 154.04; 163.81 (d, 1J(C,F)=244.0 Hz, C4, 4F-Ph); 172.34 (C=O)
MS(El 7OeV): m/z (rel Int. %) = 372 (<1), 348 (7), 347 (21), 346 (100) 345 (21), 283 (4), 281 (8), 268 (5), 267 (9), 266 (7), 265 (6), 252 (5), 250 (5), 241 (7), 240 (6), 238 (4), 225 (5), 224 (4), 212 (4), 211 (5), 210 (8), 199 (5), 134 (8), 93 (8), 66 (8).
물에서의 용해도 0.07 mg/ml.
일반적 제조방법 3에 따라서 표제 화합물의 하기 염을 제조했다:
a) 메탄 설포네이트 - 표제 화합물의 0.125 g으로부터 0.140g의 메탄 설포네이트를 얻었다. M.p. 137℃; 수율 99.6%; 순도 99.4% (HPLC); 물에서의 용해도 0.89 mg/ml.
b) 하이드로클로라이드- 표제 화합물의 0.125 g으로부터 0.120g의 하이드로클로라이드를 얻었다. M.p. 220.6℃; 수율 98%; 순도 99.4% (HPLC); 물에서의 용해도 1.12 mg/ml.
c) 하이드로브로마이드 - 표제 화합물의 0.125 g으로부터 0.120g의 하이드로브로마이드를 얻었다. M.p. 220.6℃; 수율 98%; 순도 99.4% (HPLC); 물에서의 용해도 1.05 mg/ml.
d) 하이드로겐설페이트 - 표제 화합물의 0.125 g으로부터 0.140g의 하이드로겐설페이트를 얻었다. M.p. 199.4℃; 수율 99%; 순도 99.4% (HPLC); 물에서의 용해도 0.39 mg/ml.
e) 설페이트 - 표제 화합물의 0.125 g으로부터 0.110g의 설페이트를 얻었다. M.p. 203.4℃; 수율 88%; 순도 99% (HPLC); 물에서의 용해도 0.31 mg/ml.
실시예 4
N-{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메탄설포닐 -3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4-일]피리딘- 2-일} 아세트아미드
N-{4-[5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설파닐-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]피리딘- 2-일}아세트아미드로부터 일반적인 방법 1로 제조됨: 17% 수율
C18H17FN4O3S = 388.42
C 55.66% H 4.41 % F 4.89% N 14.42% O 12.36% S 8.25%
MS(El,7OeV): m/z (rel lnt.%) = 390 (5), 389 (20), 388 (100), 373 (10), 347 (10) 346 (50) 345 (60), 283 (5), 281 (7), 268 (5), 267 (12), 266 (10), 265 (10), 252 (5), 250 (7), 240 (5), 238 (6), 225 (6), 224 (5), 211 (7), 210 (8), 199 (5), 43 (30)
실시예 5
N-{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메탄설피닐 -3-(2- 메톡시에틸 )-3H- 이미다졸 -4-일]피리딘-2-일} 아세트아미드
N-{4-[5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설파닐-3-(2-메톡시에틸)-3H-이미다졸-4-일]피리딘- 2-일}아세트아미드로부터 일반적인 방법 1로 제조됨: 30% 수율(99% 순도)
C20H21FN4O3S = 416.48
C 57.68% H 5.08% F 4.56% N 13.45% O 11.52% S 7.70%
1H-NMR (CDCl3): δ(ppm): 9.10(H, N-H); 8.408(2H, N-H 및 arom.으로부터); 7.403- 7.267(2H arom.); 6.990-6.908(4H arom.); 4.58-4.41 (2H, CH2로부터); 4.392-4.106(2H, CH2로부터); 3.373-3.135(s,6H, -SO-CH3; 및 -0-CH3); 2.279-2.047(s, 3H, -NO-CH3로부터)
실시예 6
N-{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메탄설포닐 -3-(2- 메톡시에틸 )-3H- 이미다졸 -4-일]피리딘-2-일} 아세트아미드
N-{4-[5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설파닐-3-(2-메톡시에틸)-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}아세트아미드로부터 일반적 방법 1에 의해 제조됨.
C20H2IFN4O4S = 432.48
C 55.55% H 4.89% F 4.39% N 12.95% O 14.80% S 7.41%
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm): 8.315-6.610 (7H, 방향족 모이어티로부터); 5.497(1H, N-H로부터); 4.56-4.186 (4H, 2XCH2로부터); 3.261-3.128 (6H, -0-CH3, -SO2-CH3로부터); 1.249- 1.116 (3H, -CO-CH3로부터).
실시예 7
N-{4-[3-에틸-5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메탄설피닐 -3H- 이미다졸 -4-일]피리딘-2-일} 아세트아미드
N-{4-[3-에틸-5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설파닐-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2- 일}아세트아미드로부터 일반적 방법 1에 의해 제조됨: 72% 수율(98.9% 순도)
C19H19FN4O2S = 386.45
C 59.05% H 4.96% F 4.92% N 14.50% O 8.28% S 8.30%
MS(El, 7OeV): m/z (rel Int. %) = 120.0(6); 225.0 (6); 252.0 (5) ; 297.0(12); 301.0 (20); 302.0 (5); 311.00 (8); 325.00 (7); 339.10 (9); 343.0 (12); 371.0 (100); 372.0 (31); 373.1 (26); 374.1 (6); 389.1 (57); 390.1 (14); 391.1 (5)
실시예 8
N-{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메탄설피닐 -3-(3- 메톡시프로필 )-3H- 이미다졸 -4-일]피리딘-2-일} 아세트아미드
N-{4-[5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설파닐-3-(3-메톡시프로필)-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}아세트아미드로부터 일반적 방법 1에 의해 제조됨: 58% 수율 (>99% 순도)
C2IH23FN4O3S = 430.50
C 58.59% H 5.39% F 4.41% N 13.01% O 11.15% S 7.45%
MS (El, 7OeV, Scan 1143 / 8.379 분): m/z (rel Int. ) = 341.0 (10); 430.1( 30); 415.1 (28); 414.1 (77); 399.0 (11); 369.0 (15); 368.1 (26); 367.1 (100); 357.0 (12); 355.0 (21); 336.1 (10); 335.1 (37);325.0 (11); 323.1 (14); 309.0 (21); 293.0 (13); 283.0(11); 282.0 (16); 281.0 (14); 268.0 (10); 267.00 (33); 240.0 (12); 206.9 (16); 121.0 (12); 73.0 (18); 71.0 (76); 45.0 (49); 44.0 (10); 43.0 (25); 41.0 (10); 32.0 (11)
실시예 9
{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메탄설피닐 -3-(2- 메톡시에틸 )-3H- 이미다졸 -4-일]피리딘-2-일}-(1- 페닐에틸 )아민
{4-[5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설피닐-3-(2-메톡시에틸)-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}-(1-페닐에틸)아민으로부터 일반적 방법 1에 의해 제조됨: 71% 수율(>99% 순도)
C26H27FN4O2S = 478.59
C 65.25% H 5.69% F 3.97% N 11.71% O 6.69% S 6.70%
IR (ATR), λ [cm-1] = 2928, 1606, 1502, 1448, 1219, 1116, 1047, 1015, 957, 839, 812, 763, 7001 , 658, 593
MS (El, 7OeV, Scan 1659 / 11.445 분): m/z (rel Int. %) = 103.0 (11); 105.0 (38); 120.0 (44); 343.0 (13); 357.1 (11); 447.1 (51); 448.1 (18); 461.2 (13); 462.2 (100); 463.1 (46); 464.2 (14); 479.2 (10); 478.2 (33);
하이드로클로라이드
RR/SS 및 RS/SR 부분 입체이성질체성 거울상 이성질체(diastereomeric enantiomer) 쌍의 {4-[5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설피닐-3-(2-메톡시에틸)-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}(1-페닐에틸)아민 하이드로클로라이드의 혼합물
일반적 방법 1에 의해 제조됨 : 65% 수율(>99% 순도)
C26H28ClFN4O2S = 515.05
C 60.63% H 5.48% Cl 6.88% F 3.69% N 10.88% O 6.21 % S 6.23%
1H-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] = 9.6 (b, 1H, NH+); 8.05 (b, 1H, NH+); 7.5-7.4 (m, 6H); 7.4- 7.3 (m, 2H) 7.3- 7.25 (m, 1H); 7.2- 7.1 (m, 3H), 6.82-6.78 (m, 1H), 3.123 (s, 3H, NCH3); 3.09 (s, 3H, SOCH3); 1.540 (d, 3H, J=6.8 Hz, CH3CH-)
실시예 10
{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메탄설피닐 -3-(3- 메톡시프로필 )-3H- 이미다졸 -4-일]피리딘-2-일}(1- 페닐에틸 )아민
{4-[5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설파닐-3-(3-메톡시프로필)-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}(1-페닐에틸)아민으로부터 일반적 방법 1로 제조됨: 76% 수율(96% 순도)
C277H29FN4O2S = 492.62
C 65.83% H 5.93% F 3.86% N 11.37% O 6.50% S 6.51%
IR (ATR), λ [cm-1] = 3250, 2978, 1606, 1548, 1500, 1437, 1219, 1118, 1047, 957, 839, 812, 762, 700, 605
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) : (Gu1671 10mg/0.8ml); 8.07 (d, 1H, J=4.8Hz), 7.42 (AB; 2H, J=5.6Hz), 7.34- 7.17(m; 7H), 7.12 (t, 2H, J=8.8Hz) 6.47 (AB, 1H, J=1.2Hz); 5.0(t; 1H, J=6.8Hz), 4.11- 4.02 (m, 2H), 3.19-3.12(m; 5H), 3.416 / 3.375 (br,2H, CH2-); 3.07(s;CH3), 1.75-1.70(m; 2H), 1.43(d, CH3, J=7.2Hz)
MS(El, 7OeV): m/z (rel Int. %) = 492(30), 476(100), 461 (40), 430
실시예 11
{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메탄설피닐 -3-(3- 메톡시프로필 )-3H- 이미다졸 -4-일]피리딘-2-일} 이소프로필아민
{4-[5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설파닐-3-(3-메톡시프로필)-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}이소프로필아민으로부터 일반적인 방법 1에 의해 제조됨: 40% 수율(95% 순도)
C22H27FN4O2S = 430.55
C 61.37% H 6.32% F 4.41% N 13.01% O 7.43% S 7.45%
IR (ATR, λ = [cm-1]) = 2965.2; 2926.1; 2869.3; 1605.5; 1546.8; 1520.3; 1500.9; 1479.9; 1463.0; 1382.8; 1363.4; 1282.9; 1220.9; 1173.6; 1157.2; 1118.6; 1036.4; 970.1; 956.5; 839.3; 810.0; 743.2; 605.3
1H-NMR: δ (ppm) = (10 mg/0.8ml DMSO-d6): 8.12(d; 1H, J=5.2Hz), 7.49-7.46(m; 2H), 7.18- 7.13(m; 2H), 6.58(d; 1H; J=7.6Hz), 6.48(d; 1H, J=4.8Hz), 6.42(s; NH), 4.16(t; 2H, J=8.0Hz), 4.02-3.97(m; CH), 3.27-3.20(m; 2H), 3.16(s; CH3), 3.09(s; CH3), 1.87-1.80(m; 2H), 1.15(s; CH3), 1.13(s; CH3)
MS(El, 7OeV): m/z (rel Int. %) = 430(60), 414(100), 399(44), 367(63), 309(26)
실시예 12
{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메탄설피닐 -3-(2- 메톡시프로필 )-3H- 이미다졸 -4-일]피리딘-2-일} 이소프로필아민
{4-[5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설파닐-3-(2-메톡시에틸)-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}이소프로필아민으로부터 일반적인 방법 1로 제조됨: 89% 수율 (>99% 순도)
C21H25FN4O2S = 416.52
C 60.56% H 6.05% F 4.56% N 13.45% O 7.68% S 7.70%
IR (ATR, cm-1) = 3350, 2970, 1739, 1613, 1521, 1501, 1456, 1367, 1345, 1218, 1040, 841 , 829, 812, 662, 594
1H-NMR: (10mg/0.8mlDMSO): δ (ppm) = 8.11(d; 1H, J=6.0Hz); 7.49- 7.46(m; 2H), 7.18-7.13(m; 2H), 6.57(d; 1H, J=7.6Hz); 6.48(d; 1H, J=6.8Hz), 6.42(t; NH, J=0.8Hz); 4.27(m; 1H), 4.20-4.16(m; 1H), 3.14(s; CH3), 3.13(s; CH3), 1.15(s; CH3), 1.13(s; CH3)
MS(El, 7OeV): m/z (rel Int. %) = 146(11); 369.10(17); 385.1(55); 293.(15); 386.1(20); 311.0(14); 400.1(100); 312.0(11); 401.1(67); 327.0(23); 402.1(17); 328.0(15); 416.1(42); 343.0(18) 357.1(23)
실시예 13
{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메탄설포닐 -3-(3- 메톡시프로필 )-3H- 이미다졸 -4-일]피리딘-2-일} 이소프로필아민
{4-[5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설파닐-3-(3-메톡시프로필)-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}이소프로필아민으로부터 일반적인 방법 2에 의해 제조됨: 50% 수율(77% 순도)
C22H27FN4O3S = 446.55
C 59.18% H 6.09% F 4.25% N 12.55% O 10.75% S 7.18%
IR (ATR, cm-1) = 3298.5 2960.1; 2913.6; 1615.2; 1545.2; 1524.1; 1502.7; 1484.2; 1404.8; 1380.8; 1324.1; 1296.5; 1286.5; 1213.8; 1150.1; 1126.9; 1092.4; 1022.2; 976.0; 924.4; 879.2; 843.8; 812.9; 773.1; 741.1; 719.3; 608.1; 570.4
MS(El, 7OeV): m/z (rel Int. %) Scan 670 (4.703 분): 447.10 (27); 446.1 (100); 432.1 (26); 431.0 (85); 368.0 (21); 367.0 (79); 351.0 (22); 326.0 (22); 325.0 (68); 310.0 (27); 309.0 (33); 295.0 (24); 293.1 (27); 281.0 (34); 267.0 (41); 207.0 (48)
실시예 14
N-{4-[3-에틸-5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메탄설포닐 -3H- 이미다졸 -4-일]피리딘-2-일} 아세트아미드
N-{4-[3-에틸-5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설파닐-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}아세트아미드로부터 일반적인 방법 1에 의해 제조됨: 2% 수율 (96% 순도)
C19H19FN4O3S = 402.45
C 56.71% H 4.76% F 4.72% N 13.92% O 11.93% S 7.97%
MS(El, 7OeV Scan 1638 (11.823 분:): m/z (rel Int. %) = 309.0 (13); 337.1 (33); 355.0 (17); 369.0 (18); 370.0 (100); 371.0 (24)
실시예 15
사이클로헥실 -{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메탄설피닐 -3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4-일]피리딘-2-일}아민
사이클로헥실-{4-[5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설파닐-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}아민으로부터 일반적인 방법에 의해 제조됨: 98% 수율 (85% 순도)
C22H27FN4O3S = 446.55,
C 64.05% H 6.11 % F 4.61 % N 13.58% O 3.88% S 7.77%
IR (ATR) λ[cm-1] = 3250, 2928, 2852, 1739, 1605, 1500, 1448, 1366, 1218, 1156, 1048, 971, 839, 811, 658, 589, 562
1H-NMR (10mg/0.8mlDMSO-d6): δ[ppm]: 8.10(d; 1H, J=4.8Hz); 7.49-7.46(m; 2H); 7.18-7.14(m; 2H), 6.58(d; 1H, J=7.6Hz), 6.48-6.41 (m; 2H), 3.66(s; CH), 3.32(s; 3H), 3.15(s; 3H), 1.92-1.89(m;2H), 1.71-1.57(m;3H), 1.32-1.16 (m;5H)
MS(El, 7OeV): m/z [rel Int. %] = 412, 353, 339, 327, 313(100), 299, 266
실시예 16
사이클로펜틸 -{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메탄설피닐 -3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4-일]피리딘-2-일}아민
사이클로펜틸-{4-[5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설파닐-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}아민으로부터 일반적인 방법 1에 의해 제조됨: 90% 수율 (96% 순도)
C21H23FN4OS = 398.51
C 63.29% H 5.82% F 4.77% N 14.06% O 4.01% S 8.05%
IR (ATR) λ[cm-1] (int.) = 1613.2 (0.204); 1522.3 (0.226); 1501.7 (0.287); 1484.9 (0.196); 1381.7 (0.118); 1356.8 (0.138); 1299.1 (0.107); 1213.4 (0.228); 1161.5 (0.134); 1034.1 (0.242); 1015.2 (0.122); 972.2 (0.164); 873.5 (0.181); 811.4 (0.282); 742.0 (0.155); 715.3 (0.119); 659.2 (0.158); 589.4 (0.234)
1H-NMR (10mg/0.8mlDMSO-d6): δ [ppm]: 8.11 (d;1H; J=5.2Hz); 7.48 (AB.2H, J=5.2Hz); 7.16 (t; 2H, J=8.4Hz); 6.72 (d; 1H, J=6.4Hz); 6.48 (d; 1H, J=6.4Hz), 6.41 (s,1H); 4.08(q; 1H; J=6.4Hz); 3.67 (s;2H); 3.32 (s; 6H); 3.15 (s; 3H) 1.89 (quin, 2H; J=6.4Hz) 1.67-1.64(m, 2H) 1.55-1.51 (m, 2H), 1.44-1.39 (m; 2H)
MS(El, 7OeV): m/z [rel Int. %] = 389(14), 382(84), 353(14), 329(18); 313(100), 299(15), 241(13); 206(13)
실시예 17
사이클로헵틸 -{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메탄설피닐 -3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4-일]피리딘-2-일}아민
사이클로헵틸-{4-[5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설파닐-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}아민으로부터 일반적인 방법 1에 의해 제조됨: 94% 수율 (96% 순도)
C23H27FN4OS = 426.56
C 64.76% H 6.38% F 4.45% N 13.13% O 3.75% S 7.52%
IR (ATR), λ[cm-1] (int.) =: 1601.6 (0.331); 1570.6 (0.292); 1549.7 (0.318); 1498.9 (0.369); 1437.1 (0.339); 1377.3 (0.260); 1249.7 (0.213); 1218.2 (0.490); 1053.3 (0.488); 1011.6 (0.218); 949.1 (0.247); 847.3 (0.562); 823.5 (0.320); 813.9 (0.481); 740.7 (0.216); 707.3 (0.326); 685.6 (0.200); 659.7 (0.367); 618.4 (0.267); 588.7 (0.444)
1H-NMR (DMSO) δ[ppm] : 8.11 (d; 1H; J=5.2HZ); 7.47(q; 2H, J=5.6Hz); 7.16(t, 2H, J=8.8Hz); 6.61 (d; 1H, J=8.0Hz); 6.47 (d, 1H, J=4.8Hz), 6.39(s; 1H); 3.70 (s; 3H); 3.15 (s; 2H); 1.88-1.86(m; 3H) 1.62-1.42 (m, 13H)
MS(El, 7OeV): m/z [rel Int. %] = 426(29); 410(55), 355(43), 339(58), 329(52), 313(100), 281 (39), 208(18), 132(30)
실시예 18
사이클로헥실 -{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메탄설피닐 -3-(2- 메톡시에틸 )-3H- 이미다졸 -4-일]피리딘-2-일}아민
사이클로헥실-{4-[5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설파닐-3-(2-메톡시에틸)-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}아민으로부터 일반적인 방법 1에 의해 제조됨: 61% (>99% 순도)
C24H29FN4O2S = 456.59
C 63.14% H 6.40% F 4.16% N 12.27% O 7.01% S 7.02%
1H-NMR (CDCl3) δ[ppm]: 8.145 (d, 1H, J=5.2 Hz); 7.515-7.47 (m, 2H); 6.97-6.92 (m, 2H); 6.5135 (d, 1H J=5.2 Hz); 6.333 (s,1H), 4.872 (d, 1H, J=7.6Hz); 4.54-4.46 (m, 1H), 4.28-4.215 (m, 1H); 3.63-3.485 (m, 2H); 3.45-3.38 (m 1H); 3.264 (s, 3H); 3.232 (s, 3H); 1.99-1.95 (m, 2H); 1.77-1.72 (m, 2H); 1.650-1.61 (m, 1H); 1.40-1.15 (m, 5H)
MS(El, 7OeV, Scan 1810 10.854 분): m/z (rel Int.%) = 457.2 (27); 456.2 (95); 455.2 (12); 442.2 (10); 441.2 (34); 440.2 (48); 399.1 (29); 393.2 (11); 384.1 (18); 383.1 (17); 381.1 (11); 375.1 (15), 374.1 (54); 373.1 (100); 367.1 (17); 359.1 (39); 358.1 (26); 357.1 (51); 343.0 (10); 327.1 (14); 326.0 (14); 316.0 (13); 313.0 (14); 312.1 (22); 311.1 (93); 301.0 (21); 291.0 (11); 281.0 (10); 277.0 (11); 267.0 (23); 98.1 (13)
실시예 19
사이클로펜틸 -{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메탄설피닐 -3-(2- 메톡시에틸 )-3H- 이미다졸 -4-일]피리딘-2-일}아민
사이클로펜틸-{4-[5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설파닐-3-(2-메톡시에틸)-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}아민으로부터 일반적인 방법 1에 의해 제조됨: 67% 수율 (>99% 순도)
C23H27FN4O2S = 442.56
C 62.42% H 6.15% F 4.29% N 12.66% O 7.23% S 7.25%
1H-NMR (CDCl3) δ[ppm]: 8.147 (d, 1H, J=4.8 Hz); 7.52- 7.47 (m, 2H); 6.98- 6.91 (m, 2H); 6.526 (d, 1H J=4.4 Hz); 6.391 (s,1H), 5.053 (d, 1H, J=6Hz); 4.54- 4.465 (m, 1H), 4.285- 4.220 (m, 1H); 3.91- 3.85 (m, 1H); 3.63- 3.45 (m 2H); 3.262 (s, 3H, ); 3.234 (s, 3H); 2.01 -1.94 (m, 2H); 1.79- 1.695 (m, 2H); 1.67- 1.58 (m, 2H); 1.51 (m, 2H)
MS(El, 7OeV): m/z (rel Int. %) = 442(90%), 426(100%), 357(95%), 311 (78%), 267(25%), 301(25%), 327(18%), 397(14%)
실시예 20
사이클로헵틸 -{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메탄설피닐 -3-(2- 메톡시에틸 )-3H- 이미다졸 -4-일]피리딘-2-일}아민
사이클로헵틸-{4-[5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설파닐-3-(2-메톡시에틸)-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}아민으로부터 일반적인 방법 1에 의해 제조됨: 42% 수율 (95% 순도)
C25H31FN4O2S = 470.61
C 63.81 % H 6.64% F 4.04% N 11.91 % O 6.80% S 6.81%
IR (ATR), λ[cm-1] (int.) =: 3392, 2931, 2355, 1613, 1523, 1499, 1104, 1053, 848
1H-NMR (CDCl3) δ[ppm]: 8.07-8.06 (d,2H); 7.49-7.45(m,2H); 6.99-6.39 (t,2H); 6.56- 6.54 (d,1H); 6.39(s,1H); 5.75 (b,NH); 4.51-4.49 (m,1H, CH2) 4.28-4.25 (m,1H,CH2); 3.63-3.54 (m,2H,CH2); 3.27 (s,3H,OCH3); 3.22 (s,3H,SOCH3); 1.93-1.89 (m,2H,CH2 cyclohept) 1.66-1.55 (m,10H,cyclohept.)
표 5에 기술된 화합물을 상응하는 설파닐 화합물로부터 동일한 방법으로 얻었다:
실시예 번호 화합물 m.p.(℃)
21
Figure 112007062955255-PCT00017
 158
22
Figure 112007062955255-PCT00018
 141
23
Figure 112007062955255-PCT00019
24
Figure 112007062955255-PCT00020
 110
25
Figure 112007062955255-PCT00021
 134
26
Figure 112007062955255-PCT00022
 148
27
Figure 112007062955255-PCT00023
 145
28
Figure 112007062955255-PCT00024
실시예 29
(+)-N-{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메탄설피닐 -3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4-일]피리딘-2-일} 아세트아미드 (1)
(-)-N-{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메탄설피닐 -3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4-일]피리딘-2-일} 아세트아미드 (2)
실시예 3에서 얻은 라세미체를 하기의 실험 조건 하에서 거울상 이성질체로 프랙션화했다:
Chiralpak AD 10 μm; 등용매 헥산-이소프로판올 30/70, 0.5 ml/분; 분석 컬럼 250 mm x 4.6; 주입량 0.05 ml (해상도 = 1.11)
RT1=16.113; (RT = 유지시간)
RT2= 17.486
실시예 30
사이클로헥실 -{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메탄설피닐 -3-(2- 메톡시프로필 )-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}아민
일반적인 방법 1에 의해 제조됨:
0.44 g 66% 수율 (98% 순도)
C25H31FN4O2S = 470.61
C 63.81% H 6.64% F 4.04% N 11.91% O 6.80% S 6.81%
A) 4-[5-(4- 플루오로페닐 )-3-(3- 메톡시프로필 )-2- 메틸설파닐 -3H- 이미다졸 -4-일]피리딘-2- 일아민
N-{4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(3-메톡시프로필)-2-메틸설파닐-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}아세트아미드 (37.3 g, 0.09 mol)를 10% 강도 HCl(760 ml)에 용해 또는 현탁시키고 70℃로 가열 후 4시간에 완전히 가수분해했다. 반응을 박층 크로마토그래피 (TLC: SiO2/EA-n-헥산 8:2)로 모니터했다. 이 혼합물을 얼음조에서 0℃로 냉각시키고 NaOH (32%)로 중화시킨 후 에틸 아세테이트로 두번 추출했다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시키며 여과 후 진공에서 농축시켰다. 디이소프로필 에테르에 취해진 증발물로부터 오일성 잔류물에서 결정성 생성물을 분리했다. 흡입으로 여과되고 세척된 결정물(31.7 g)을 진공에서 건조시켰다. 수율 95.5% (100% 순도)
C19H21FN4OS = 372.47
C 61.27% H 5.68% F 5.10% N 15.04% O 4.30% S 8.61%
IR (ATR), λ = [cm-1]: 3389.1 (0.111); 3313.9 (0.0462); 3144.5 (0.105); 2924.9 (0.0842); 1649.3 (0.143); 1616.6 (0.213); 1564.4 (0.163); 1544.4 (0.274); 1507.5 (0.431); 1485.5 (0.224); 1460.2 (0.175); 1441.3 (0.265); 1405.6 (0.193); 1390.5 (0.158); 1370.5 (0.147); 1343.2 (0.144); 1325.4 (0.107); 1300.4 (0.134); 1290.7 (0.118); 1256.6 (0.151); 1213.2 (0.347); 1156.4 (0.188); 1127.9 (0.162); 1106.7 (0.347); 1075.9 (0.172); 1025.9 (0.11); 998.9 (0.122); 978.1 (0.142); 905.4 (0.058); 882.9 (0.195); 864.3 (0.138); 840.5 (0.369); 821.4 (0.173); 809 (0.329); 754.1 (0.092); 731.8 (0.175); 709.7 (0.201); 687.9 (0.174); 612.6 (0.308); 572.1 (0.295)
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] : 8.088 (d, 1H, arom.); 7.459-7.423(m, 2H, 4-F-ph.); 6.962-6.910 (m, 2H, 4-F-ph.); 6.597-6.579 (d, 1H, arom.); 6.469 (d, 1H, arom.); 4.907(s, 1H, NH); 3.974-3.936 (m, 2H, CH2); 3.293-3.271 (m, 2H, CH2); 3.234 (s, 3H, CH3); 2.717(s, 3H, CH3); 1.871-1.803 (m, 2H, CH2)
MS(El, 7OeV): m/z [rel Int. %] = 372(100), 357(13), 325(14), 267(28), 240(18)
B) 2- 플루오로 -4-[5-(4- 플루오로페닐 )-3-(3- 메톡시프로필 )-2- 메틸설파닐 -3H-이미다졸-4-일]피리딘
4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(3-메톡시프로필)-2-메틸설파닐-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일아민(7.45g, 0.02mol)에 테트라플루오로보릭산(30.03 g, 50% 강도, 0.17 mol)에 취했다. 물(2.5 ml)에 있는 소듐 니트라이트(1.62 g, 0.033 mol)의 용액을 -10 - -15℃에서 테트라플루오로보레이트 염의 현탁액에 적하 첨가했다. 이 혼합물을 등온시키고 이 온도에서 1 시간 동안 교반했다. -10℃로 냉각시키고 10% 강도 NaOH로 중화시키며 에틸 아세테이트의 2 볼륨 분취량으로 추출한 다음 물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 추출물을 농축시켰다. 용출제로서 에틸 아세테이트로 SiO2 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 1.1g을 얻었다. 수율 14.6% (99.6% 순도)
MeOH로의 컬럼으로부터 3.9 g의 전구물질(52%)을 회수하는 것이 가능했다.
C19H19F2N3OS = 375.44
C 60.78% H 5.10% F 10.12% N 11.19% O 4.26% S 8.54%
IR (ATR), λ = [cm-1]: 1616 (0.131); 1604.9 (0.147); 1541.6 (0.157); 1507.8 (0.256); 1466.3 (0.104); 1441.1 (0.124); 1399.2 (0.282); 1384.5 (0.185); 1365 (0.137); 1333.5 (0.159); 1317.1 (0.0931); 1261.3 (0.153); 1217.4 (0.283); 1187.4 (0.218); 1161.5 (0.172); 1114.9 (0.298); 1032.1 (0.0931); 1018 (0.0974); 996.2 (0.102); 984.2 (0.126); 907.4 (0.0936); 876.6 (0.405); 843.9 (0.541); 815.6 (0.207); 774.5 (0.126); 756 (0.113); 733.3 (0.175); 710.4 (0.153), 697.2 (0.137); 666.3 (0.177); 610.7 (0.258); 573.2 (0.107); 559.7 (0.294)
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] : 8.2815 (d, J=5.2 Hz, 1H, 2-F-py); 7.402-7.349 (m, 2H, 4- F-ph.); 7.124-7.107 (m, 1H, 2-F-py); 6.981-6.930 (m, 2H, 4-F-ph.); 6.902-6.893 (m, 1H, 2-F-py); 4.010-3.972 (m., 2H,CH2); 3.264 (t, 2H,CH2); 3.206 (s, 3H,CH3); 2.768 (s, 3H,CH3); 1.873 - 1.807 ( 2H,CH2)
MS(El, 7OeV): m/z [rel Int. %] = 377.2 (8); 376.2 (26); 375.2 (100); 361.2 (4); 360.2 (16); 331.1 (4) 330.1 (19); 329.2 (5); 328.2 (20); 317.1 (13); 316.1 (11); 302.1 (11)296.1 (12); 285.1 (5); 284.1 (26); 271 (9); 270.1 (22); 244.1 (7); 243.1 (17); 221.1 (10); 216.1 (13); 215.1 (6); 189.1 (9); 123.1 (7); 122.0 (7); 121.1 (12)
C) 사이클로헥실 -{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-3-(3- 메톡시프로필 )-2- 메틸설파닐 -3H-이 미다 졸-4-일]피리딘-2-일}아민
2-플루오로-4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(3-메톡시프로필)-2-메틸설파닐-3H-이미다졸-4-일]피리딘(1.5 g, 4 mmol)를 사이클로헥실아민(4.05 g 40 mmol)에 취하고 이 혼합물을 16시간 동안 130℃에서 가열했다. 냉각 후 반응 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출했다. 에틸 아세테이트 상을 아민이 없을 때까지 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세티이트-n-헥산(1:1)으로 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 분리했다. 초기의 오일성 주 프랙션(1.4 g, 77%)을 n-헥산으로부터 결정화했다. 1g의 표제 화합물을 55%의 수율 및 >99% 순도로 얻었다.
C25H31FN4OS = 454.61
C 66.05% H 6.87% F 4.18% N 12.32% O 3.52% S 7.05%
IR (ATR), λ = [cm-1]: 3227.0 (0.104); 2924.7 (0.164); 2853.2 (0.115); 2820.9 (0.0789); 1605.7 (0.183); 1568 (0.388); 1504 (0.399); 1439.4 (0.31); 1398 (0.134); 1381.7 (0.141); 1367.4 (0.181); 1337 (0.197); 1302.8 (0.126); 1290.9 (0.151); 1248.7 (0.179); 1215.5 (0.357); 1156.4 (0.185); 1129.5 (0.226); 1110.7 (0.366); 1093.5 (0.251); 1027.3(0.118); 1005.8 (0.107); 976.1 (0.201); 905.9 (0.104); 885.9 (0.191); 833.1 (0.549); 810.1 (0.338); 779.4 (0.114); 750.4 (0.107); 729 (0.192); 711.1 (0.223); 690 (0.212); 675.4 (0.231); 610.8 (0.277); 588.8 (0.178)
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm] : 8.1085 (d, J=5.2 Hz, 1H,py.); 7.474-7.461 (m, 2H, 4-F- ph.); 6.929-6.886 (m, 2H, 4-F-ph.); 6.467 (d, J= 4Hz, 1H, py.); 6.220 (s., 1H, py.); 4.586-4.567(d, J=7.6 Hz, 1H, NH); 3.972-3.9356(m, 2H,CH2); 3.397-3.378(m, 1H,사이클로헥실); 3.280-3.252 (m, 2H,CH2); 3.214 (s, 3H,CH3); 2.701 (s, 3H,CH3); 1.947-1.593(m, 8H,사이클로헥실); 1.351-1.116 (m, 4H, 사이클로헥실)
MS(El, 7OeV): m/z [rel Int. %] = 454(100), 371(66); 397(22); 325(29)
D) 사이클로헥실 -{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메탄설피닐 -3-(3- 메톡시프로필 )-3H-이 미다 졸-4-일]피리딘-2-일}아민
일반적인 방법 1에 의한 반응(H2O2/빙초산). 디이소프로필 에테르로부터 결정화: 0.44 g, 62% 수율 (HPLC: 98%-hplc: file 050120_E001)
IR (ATR), λ = [cm-1]: 3316.9 (NH), 2926.1 (CH), 2852.1 (CH); 1605.2 (0.265); 1546.0 (0.193); 1520.0 (0.255); 1500.1 (0.280); 1479.9 (0.199); 1448.0 (0.167); 1408.3 (0.144); 1363.4 (0.156); 1220.7 (0.231); 1157.0 (0.169); 1117.6 (0.265); 1042.2 (0.287); 971.8 (0.214); 957.5 (0.169); 881.6 (0.145);839.2 (0.377); 809.6 (0.257); 742,9 (0.153); 708.3 (0.163); 688.8 (0.161); 658.2 (0.166); 606.3 (0.275)
1H-NMR (CDCl3): δ [ppm]: 8.17 (d, 4.8 Hz, 1H, Py,); 7.493-7.458 (m, 2H, 4-F-ph.); 6.975-6.931 (m, 2H, 4-F-ph.); 6.4895 (d, J=3.6 Hz., Py.); 6.247 (s, 1H, py.) ; 4.679 (d, br. J=7.2 Hz, 1H, NH) ; 4.439-4.365 / 4.275-4.202 (m, 2H, CH2, AB-(2); 3.442 -3.36 (m, 1H, 사이클로헥실); 3.364-3.272 (m, 2H, CH2) ; 3.250 (s, 3H, CH3); 3.210 (s, 3H, CH3); 2.1-1.8 (m, 5H, 사이클로헥실 + H2O); 1.8-1.7 (m, 2H, 사이클로헥실); 1.7-1.6 (m, 1H, 사이클로헥실); 1.4-1.1 (m, 6H, 사이클로헥실)
MS(El, 7OeV): m/z [rel Int. %] = m/z=470 (30), 454(78), 407(23), 371(56), 325 (100)
실시예 31
사이클로헥실 -{4-[6-(4- 플루오로페닐 )-1-옥소-2,3- 디하이드로 -1H-1λ 4 - 이미다조[2,1-b]티아졸 -5-일]-피리딘-2-일}-아민
A) N-{4-[6-(4- 플루오로페닐 )-2,3- 디하이드로 - 이미다조[2,1-b]티아졸 -5-일]-피리딘-2-일}- 아세트아미드
WO 02/066458에 따라 얻어진 N-{4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(2-하이드록시-에틸)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일]-피리딘-2-일}-아세트아미드(0.37 g)을 60℃에서 건성 피리딘(6.5 mL)를 용해했다. 이후 메탄 설포닐클로라이드(0.12 mL)를 첨가했다. 중간체로서 형성된 메탄 설포네이트가 환화 생성물로의 전환이 완료될 때까지(3 시간) 이 온도에서 반응을 유지시켰다. 후속하여, 피리딘 용액을 얼음물(30 mL)에 적하 첨가하고 얻어진 백색의 부피 큰 고형물을 흡입 여과한 다음 물로 여러번 세척했다. 이 물질을 진공의 P2O5 상에서 건조시켰다. 99.6% (HPLC) 순도의 표제 화합물 200 mg (56%)를 얻었다.
B) 4-[6-(4- 플루오로페닐 )-2,3- 디하이드로 - 이미다조[2,1-b]티아졸 -5-일]-피리딘-2- 일아민
단계 A)에서 얻어진 N-{4-[6-(4-플루오로페닐)-2,3-디하이드로-이미다졸[2,1-b]티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-아세트아미드(1.06 g)을 가수분해가 완료될 때까지(16 시간) 10% 수성 HCl(25 mL)에서 환류시키기 위하여 가열했다. 이후 반응 혼합물을 얼음조에서 냉각시키고 얼음 냉각 NaOH (10% ig)를 이용하여 pH 8로 중화시켰다. 침전물을 여과하고, 세척수에 전해물이 없을 때까지 물로 세척한 다음 16 시간 동안 진공(45℃, 20 바) 하에서 건조시켰다. 수율: 0.9 g (96%); 순도 (HPLC): 96%
1H-NMR: ppm(DMSO); 8.0 (d; 1H, J=4Hz); 7.41 (q; 2H, J=6.0Hz); 7.09 (t; 2H, J=8Hz), 6.47(d; 1H, J=4Hz), 6.37 (s; 1H), 6.06(s; 1H), 3.80 (t; 2H, J=4.0Hz), 3.21 (t; 2H, J=4Hz), 2.19 (m; 2H).
C) 6-(4- 플루오로페닐 )-5-(2- 플루오로 -피리딘-4-일)-2,3- 디하이드로 - 이미다조[2,1-b]티아졸
단계 B)에서 얻어진 아민(0.15 g)을 -20℃에서 팔콘 튜브(Falcon tube)에 있는 0.5 mL 올라 시제(피리딘에 있는 HF 70%)에 취했다. NaNO2 (약 0.05 g)을 2 작은 분할로 첨가했다. 반응 혼합물을 2 시간의 추가시간 동안 -20℃에서 유지시키고 실온으로 등온시켰다.
반응 혼합물을 물과 CH2Cl2의 두개의 상 시스템(1 :1 ; 80 mL)에 첨가했다. 이 상들을 힘차게 흔들어서 분리 후 유기 상을 물(40 mL)로 세척했다. 이후 Na2SO4 상에서 이 유기상을 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 이 화합물을 이소프로판올로부터 재결정화했다. 0.08 g (52%)의 표제 화합물을 얻었다.
MS(El, 7OeV): m/z (rel Int. %) = 315 (100); 286 (10); 165 (10); 121 (18).
D) 사이클로헥실 -{4-[6-(4- 플루오로페닐 )-2,3- 디하이드로 - 이미다조[2,1-b]티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-아민
플루오로피리딘으로부터 아미노피리딘의 제조를 위한 일반적인 방법에 따라서 단계 C)의 6-(4-플루오로페닐)-5-(2-플루오로피리딘-4-일)-2,3-디하이드로-이미다조[2, 1-b]티아졸(0.48 g)을 사이클로헥실아민(1.7 mL)에서 130℃로 가열했다. 사이클로헥실아민에서 이 온도로 약 3 시간 후에 소량의 출발 화합물이 검출(97% 전환) 되었다. 침전물을 함유한 진한색의 오일성 반응 혼합물을 냉각시키고 침전물을 흡입 여과했다. 침전물을 디에틸 에테르/MeOH (9:1; 5 mL)로 세척하고 건조시켰다. 고순도(HPLC: 99.6%)의 무색 결정물 0.26 g을 얻었다. 모 리커(mother liquorl)에 디에틸 에테르의 반복적인 첨가시에 결정의 제2 및 제3 수확물을 얻었다. 99% 및 98% 순도의 0.1g 및 0.08g. 총 수율: 0.44 g (74%). 조합된 침전물을 이소프로판올로부터 재결정화했다.
E) 사이클로헥실 -{4-[6-(4- 플루오로페닐 )-1-옥소-2,3- 디하이드로 -1H-1λ 4 - 이미다조[2,1-b]티아졸 -5-일]-피리딘-2-일}-아민
설피닐 화합물로 설파닐의 전환을 일반적인 제조방법 1에 따라 수행했다: 수율 0.34 g (82%); 순도 (HPLC): 93%.
실시예 32
N-{4-[6-(4- 플루오로페닐 )-1-옥소-2,3- 디하이드로 -1H-1λ 4 - 이미다조[2,1-b] 티아졸-5-일]-피리딘-2-일}- 아세트아미드
실시예 31, 단계 A)의 화합물로부터 일반적인 제조방법 1에 따라 표제 화합물을 얻었다.
수율: 0.04 g (22%), 순도: (HPLC): 99.4%
1H-NMR: ppm(DMSO): 10.66 (s; 1H), 8.41 (d; 1H, J=4.8Hz); 8.15 (s; 1H); 7,52-7,48 (m; 2H); 7.21-1.17 (m; 3H); 4.77-4,70(m; 1H) 4.40-4.35 (m;1H), 4.08-4.01 (m; 1H), 3.75-3.7 (m; 1H), 2.01 (s;CH3),
13C-NMR: ppm(DMSO): 170.2, 154.6, 153.5, 149.6, 144.3, 139.3, 131.3, 130.5, 130.0, 129.9, 127.8, 126.6, 119.5, 116.4, 116.2, 113.5, 56.1, 43.9, 24.6.
실시예 33
N-{4-[2-(4- 플루오로페닐 )-8-옥소-5,6,7,8- 테트라하이드로 -8λ 4 - 이미다조[2,1-b][1,3]티아진 -3-일]-피리딘-2-일}- 아세트아미드
실시예 31 및 32에 기술된 것과 동일한 방법으로 N-{4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(3-하이드록시-프로필)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-이미다졸-4-일]-피리딘-2-일}-아세트아미드(WO 02/066458에 기술된 바와 같이 제조됨)으로부터 표제 화합물을 얻었다. 수율 78%; 순도 (HPLC): 95.7%
1H-NMR: ppm(DMSO): 10.7 (s;1H); 8.46 (d; 1H, J=4.8Hz); 8.1 (s;1H), 7.45-7.41 (m; 2H); 7.17-7.12 (m; 3H); 3.98-3.86 (m; 2H) 3.35-3.32 (m; 2H); 2.65-2.61 (m,1H); 2.24-2.21 (m; 1H); 2.01 (s; CH3)
13C-NMR: ppm(DMSO): 170.3, 164.4, 156.8, 153.6, 151.3, 149.8, 144.3, 139.4, 138.2, 130.2, 129.3, 129.2, 128.6, 121.1, 116.3, 116.1, 114.9, 45.2, 44.8, 24.6, 14.2.
실시예 34
{4-[6-(4- 플루오로페닐 )-2,3- 디하이드로 - 이미다조[2,1-b]티아졸 -5-일]-피리딘-2-일}- 페닐 -아민
6-(4-플루오로페닐)-5-(2-플루오로-피리딘-4-일)-2,3-디하이드로-이미다조[2,1-b]티아졸(0.25 g)을 건성의 새로 증류된 아닐린(1 mL)에서 110℃로 교반했다. 2 시간 후 출발 물질이 검출되지 않았다. 반응 혼합물에서 형성된 결정성 침전물을 여과하고 소량의 에테르 및 이어서 에테르/메탄올 9:1 (1 mL)로 세척했다. 물질을 P2O5 상의 진공하에서 건조시켰다. 0.250 g (90.4%)의 표제 화합물을 얻었다. M. p. 298.7℃ 및 99.6% 순도(HPLC, RT=6.1 분).
GC-MS: 70 eV El-MS: m/z (rel. Int.) 388(100); 327.
표제 화합물은 일반적인 방법 1 또는 2를 사용하여 설피닐 또는 설포닐 화합물로 전환될 수 있다.
실시예 35
(+/-)-(1,2-디메틸-프로필)-{4-[6-(4- 플루오로페닐 )-1-옥소-2,3- 디하이드로 -이미다조[ 2,1-b]티아졸 -5-일]-피리딘-2-일}-아민 및 (+/-)-(1,2-디메틸-프로필)-{4-[6-(4-플루오로페닐)-1,1- 디옥소 -2,3- 디하이드로 - 이미다조[2,1-b]티아졸 -5-일]-피리딘-2-일}-아민
A) (+/-)-(1,2-디메틸-프로필)-{4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2,3- 디하이드로 - 이미다조[2,1-b]티아졸 -5-일]-피리딘-2-일}-아민
6-(4-플루오로페닐)-5-(2-플루오로-피리딘-4-일)-2,3-디하이드로-이미다조[2,1-b]티아졸(0.95 g)을 1, 2-디메틸프로필아민(7.25 mL)에서 80℃로 가열했다. 추출물의 비율은 7일 내에 약 30%로 감소했다. 냉각 시에 미세한 침전물이 형성(0.75 g)했는데 75% 생성물을 함유했다. 에틸 아세테이트 및 에테르로부터의 재결정화는 품질을 개선하지 않았다. 추출물 및 생성물의 혼합물을 1, 2-디메틸프로필아민(5 mL)에서 80℃로 다시 가열하고 이 온도에서 추가 4일 동안 유지했다. HPLC 88% 전환을 나타냈다. 냉각시에 얻은 0.48 g (41% 수율)의 결정성 양은 > 99%의 HPLC 순도를 가졌다.
동일한 방법에 따라서, 6-(4-플루오로페닐)-5-(2-플루오로-피리딘-4-일)-2,3-디하이드로-이미다조[2,1-b]티아졸(0.64 g)을 순수한 거울상 이성질체 (S)-(+)- 3-메틸-2-부틸아민 (2.53 mL)(3일 후 96% 전환)과 반응시켰다. 0.6 g (90%) 의 (S)-(1,2-디메틸-프로필)-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2,3-디하이드로-이미다조[2,1-b]티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-아민을 얻었다.
B) (+/-)-(1,2-디메틸-프로필)-{4-[6-(4- 플루오로페닐 )-1-옥소-2,3- 디하이드로 - 이미다조[2,1-b]티아졸 -5-일]-피리딘-2-일}-아민
THF (2.3 mL) 및 아세톤(3.7 mL)의 1:1 혼합물에서 (+/-)-(1,2-디메틸-프로필)-{4-[6-(4-플루오로-페닐)-2,3-디하이드로-이미다조[2,1-b]티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-아민(0.28 g, 95.6%)을 용해하여 깨끗한 용액(등온에 의해 요구될 경우)을 제공했다. 수성 소듐 메타페리오데이트 용액(2.8mL 에서 0.26 g)을 첨가하고 반응 혼합물을 60℃로 가열했다. 4 시간 후 HPLC는 70% 전환을 나타냈다. 60℃에서 4 시간의 추가시간 후에 전환은 80%였고, 추가 실온에서 16 시간 후 전환은 93%였다. 형성된 침전물을 여과하고 버렸다(NalO3). 여과물을 건조물로 증발시키고 잔류물을 상승된 온도에서 n-헥산으로 추출했다. 냉각시에 생성물(0.29 g)을 헥산 추출물로부터 90% 순도로 결정화했다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(SiO2/에틸에스테르-MeOH 9:1)를 사용하여 정제했다. 98.8%의 순도를 갖는 총 150 mg (52%)의 생성물을 얻었다.
실시예 36
{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메탄설피닐 -3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4-일]-피리딘-2-일}- 페닐 -아민 및 {4-[5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메탄설포닐 -3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4-일]-피리딘-2-일}- 페닐 -아민
A) {4-[5-(4- 플루오로 - 페닐 )-2- 메탄설파닐 -3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4-일]-피리딘-2-일}- 페닐 -아민
소듐 하이드라이드(0.55 g 55% ig 파라핀 오일에서, 12.5 mmol)를 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르에 현탁시켰다. 아닐린(0.876 g, 9.4 mmol)의 첨가 후 수소 발생이 감소될 때까지 반응물을 70℃로 가열했다. 2-플루오로-4-[5-(4-플루오로-)-3-메틸-2-메틸설파닐-3H-이미다졸-4-일]-피리딘 (1.02 g; 3.2 mmol)을 교반하면서 첨가하고 반응을 70℃에서 4 시간 동안 유지했다. 그 후 출발물질이 검출되지 않았다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(70 mL)에 취했다. 유기 상을 불용성 고형물로부터 따르고 물(2 x 50 mL)로 세척하고 진공(45℃, 60 mbar)하에서 농축시켰다. 오일성 잔류물(디글라임과 아닐린을 갖는)에틸 아세테이트에 취하고 물(2 x 50 mL)로 세척하며, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키며 진공(45℃, 60 mbar) 하에서 농축시킨 후 고 진공하에서 건조시켰다. 반 고형 잔류물을 3 분취량의 따뜻한 n-헥산(30 mL)으로 처리하여 점착성의 파라핀 오일을 제거했다. 남아있는 결정성 고형물을 소량의 디이소프로필 에테르에 취하고 여과한 다음 디 이소프로필 에테르로 세척했다. 이 물질을 무수 CaCl2 상의 진공에서 건조시켜 0.20 g (16.3%)의 화합물을 제공했다.
1H-NMR: ppm (CDCl3): 8.269-8.256 (1H,arom.); 7.438-7.447 (2H,arom.); 7.260-7.220 (2H,arom.); 7.158-7.137 (2H,arom.); 7.060-6.953 (4H, arom.); 6.716-6.714 (1NH,arom.); 6.673-6.658 (1H, arom.); 3.470-3.467 (3H,NCH3); 2.685-2.683 (3H,SCH3);
IR: (λ (cm-1): 3280, 3050, 1616, 1599, 1548, 1527, 1497, 1479, 1440, 1398, 1371, 1309, 1296, 1270, 1221, 1159, 976, 842, 815, 757, 739, 694, 579.
GC-MS (70 eV El-MS) m/z (rel. Int. [%] =) 390(100)357(37), 316(24), 194(11), 341(8).
소듐 하이드라이드로 활성화하지 않고 과량의 아닐린(5.476 g; 59 mmol)에서 135℃로 2-플루오로-4-[5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-메틸설파닐-3H-이미다졸-4-일]-피리딘 (1.9 g; 6 mmol)의 반응은 20 시간 후 93%의 순도를 갖는 60% 수율 (1.4 g)로 생성물을 제공했다. n-헥산으로 아닐린의 예비 추출 후 얻은 조 생성물을 디이소프로필 에테르로부터 재결정화했다.
B) {4-[5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메탄설포닐 -3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4-일]-피리딘-2-일}- 페닐 -아민
{4-[5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설파닐-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-피리딘-2-일}-페닐-아민(0.195 g, 0.5 mmol)을 THF/아세톤의 1:1 (V/V) 혼합물에서 용해시켰다. 깨끗한 혼합물 2.25 mL에 탈이온수를 첨가했다. 소듐 메타페리오데이트(0.18 g, 0.8 mmol)를 물(1.5 mL)에 용해하고 반응 혼합물에 첨가한 다음 환류하에서 가열했다. 7 시간 후 같은 양의 산화제를 첨가하고 반응 혼합물을 14 시간 동안 환류하에서 가열했다. THF 및 아세톤을 진공하에서 증발하고 수성 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 에틸 아세테이트 상을 물로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 여과 및 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2/에틸 아세테이트)를 사용하여 잔류물을 정제했다. 프랙션 1에서 부산물로서 얻어진 설폰을 분리했다: 수율 0.04 g (19%), HPLC-순도 (RT= 7.6) 97.5%.
하기 주 프랙션에서 설폭사이드를 얻었다: 0.1 g (49.2%), HPLC-순도 (RT= 6.86) 99.3%.
C22H19FN4OS=406.49;
1H-NMR: ppm(DMSO): 9,19 (1H,arom.); 8,327-8,314 (1H,arom.); 7,65-7,63 (2H,arom.); 7,509-7,474 (2H,arom.); 7,277-7,160 (4H, arom); 6,927-6,891 (1H,arom.); 6,829-6,794 (1H,arom;1H,NH); 3,747(3H,SOCH3); 3,161 (3H,NCH3);
IR: (λ (cm-1): 3301, 3053, 2923, 1731, 1609, 1594, 1545, 1525, 1458, 1441, 1373, 1343, 1270, 1220, 1156, 1029, 996, 975, 957, 839, 813, 753, 693, 654, 591, 580
GC-MS (70 eV El-MS) m/z (rei. Int. [%] =) m/z=406(20), 390 (100), 357 (30), 316 (22), 194 (13), 341 (9), 158 (7).
{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메탄설포닐 -3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4-일]-피리딘-2-일}- 페닐 -아민
C22H19FN4O2S=422.48
GC-MS (El, 7OeV): m/z (rel Int. %) 421(100), 343(14), 287(11), 194(6).
실시예 37
사이클로헥실 -{4-[6-(4- 플루오로페닐 )-1-옥소-2,3- 디하이드로 -1H-1λ 4 - 이미 다조[ 2,1-b]티아졸 -5-일]-피리딘-2-일}-아민 및
사이클로헥실 -{4-[6-(4- 플루오로페닐 )-1,1- 디옥소 -2,3- 디하이드로 -1H-1λ 4 -이미다조[ 2,1-b]티아졸 -5-일]-피리딘-2-일}-아민
사이클로헥실 -{4-[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-2,3- 디하이드로 - 이미다조[2,1-b]티아졸 -5-일]-피리딘-2-일}-아민
플루오로피리딘으로부터 아미노피리딘을 제조하기 위한 일반적인 방법에 따라서, 6-(4-플루오로페닐)-5-(2-플루오로피리딘-4-일)-2,3-디하이드로-이미다조[2,1-b]티아졸(0.48 g)을 사이클로헥실아민(1.7 mL)에서 130℃로 가열했다. 이 온도에서 약 3 시간 후 HPLC는 단지 소량의 추출물(97% 전환)만을 나타냈다. 침전물이 형성된 진한 오일성 반응 혼합물을 냉각시키고 침전물을 여과했다. 침전물을 디에틸 에테르/MeOH (9:1 ; 5 mL)로 세척하고 건조시켜 고순도(HPLC: 99.6%)의 무색 결정으로서 0.26 g의 표제 생성물을 제공했다. 디에틸 에테르의 반복 첨가는 제 2 및 제 3의 결정의 수확물을 얻었다: 99% 및 98% 순도의 0.1 g 및 0.08 g. 총 수율: 0.44 g (74%).
이 생성물을 이소프로판올로부터 재결정화했다.
사이클로헥실 -{4-[6-(4- 플루오로페닐 )-1-옥소-2,3- 디하이드로 -1H-1λ 4 - 이미다조[2,1-b]티아졸 -5-일]-피리딘-2-일}-아민
설피닐 화합물로 상기 설파닐 화합물의 전환을 일반적인 방법 1a에 따라서 수행했다. 수율: 0.34 g (82%); 순도 93% (HPLC).
사이클로헥실 -{4-[6-(4- 플루오로페닐 )-1,1- 디옥소 -2,3- 디하이드로 -1H-1λ 4 -이미다조[ 2,1-b]티아졸 -5-일]-피리딘-2-일}-아민
일반적인 방법 2에 따라서 설포닐 화합물을 얻었다.
실시예 38
(1,2-디메틸프로필)-{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메탄설피닐 -3-(2- 메톡시에틸 )-3H-이 미 다졸-4-일]-피리딘-2-일}-아민
A) (1,2-디메틸프로필)-{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메탄설파닐 -3-(2- 메톡시에틸 )-3H- 이미다졸 -4-일]-피리딘-2-일}-아민
2-플루오로-4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시에틸)-2-메틸설파닐-3H-이미다졸-4-일]-피리딘(0.9 g)을 (+/-)-3-메틸-2-부틸아민 (3.17 mL)에 용해시키고 130℃의 내부 온도에서 3일 동안 폐쇄된 이녹스 반응기에서 가열했다. 이 시간이 지난 후 반응 혼합물로부터의 샘플은 HPLC에 의해 출발물질의 93% 전환을 나타냈다. 반응기를 냉각조에서 냉각시켜 30-40℃로 하향 냉각시켰다. 이 온도에 도달했을 때 반응기를 통기시켰다. n-헥산/디에틸 에테르로 처리 후 나타난 미세 결정성 물질을 부흐너 깔때기 상에 수집했다. 결정물을 디이소프로필 에테르로 세척했다. 0.99 g (92.4%)의 총 수율을 갖는 고 순수 생성물 (> 99%)을 얻었다.
GC-MS / 70 eV El-MS: m/z (rel. Int. [%]): 428 (25), 385 (100), 358 (9);
B) (1,2-디메틸프로필)-{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메탄설피닐 -3-(2- 메톡시에틸 )-3H- 이미다졸 -4-일]-피리딘-2-일}-아민
일반적인 산화 방법 1a에 따라서 아세톤, 물 및 THF(3.7 mL, 2.8 mL, 2.3 mL)의 혼합물에 있는 NalO4 (0.26 g)를 갖는 출발 물질(0.29g)로부터 60℃, 16 시간의 반응시간에서 설폭사이드를 제조했다.
염으로부터 여과 후 여과물의 휘발물질을 증발시키고 잔류물을 n-헥산으로부터 재결정화했다. 흡입 여과에 의해 얻어진 물질(0.29 g)은 90% 순도였다.
컬럼 크로마토그래피로 정제를 달성했다: SiO2/에틸 아세테이트 용출은 프랙션 1(출발물질)을 제공했고, 에틸 아세테이트/MeOH 9:1로의 용출은 프랙션 2를 제공했다: 고순도(99.8% HPLC)의 표제 화합물(0.15 g, 52 %).
실시예 39
(1,2-디메틸프로필)-{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메탄설피닐 -3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4-일]-피리딘-2-일}-아민
A) (1,2-디메틸프로필)-{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-3- 메틸 -2- 메탄설파닐 -3H- 이미다졸 -4-일]-피리딘-2-일}-아민
2-플루오로-4-[5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설파닐-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]-피리딘 (0.8 g)을 (+/-)-3-메틸-2-부틸아민 (3.0 mL)에 용해하고 밀봉된 유리튜브에서 3일 동안 75℃에서 가열했다. 5일 후에 반응 혼합물로부터의 샘플은 HPLC에 의해 출발물질의 53% 전환을 나타냈다. 반응 혼합물을 이녹스 반응기로 이송하고 120℃로 올렸다. 24 시간 후 반응기를 냉각조에서 냉각시키고 샘플을 HPLC 분석했다: 86% 전환이 검출되었다. 반응기를 추가 24시간 동안 150℃로 올린 후 샘플은 93% 전환을 나타냈다. 반응기를 30-40℃로 냉각시킨 후 통기했다. 반응 혼합물로부터 휘발성 성분을 증발시키고 잔류물을 디에틸 에티르/에틸 아세테이트 혼합물로 처리했다. 결정을 수집했다: 0.71 g (57.7%) 고 순도 물질 (>99%, RT = 5.9 분). 용매의 제거 및 디이소프로필 에테르/n-헥산으로부터의 재결정화 후에 모 리커로부터 제2 프랙션을 얻었다: 0.2 g (17%, 97.3% 순도).
GC-MS / 70 eV El-MS: m/z (rel. Int. [%]): 384 (20), 369 (4), 341 (100), 326 (5) , 313(8), 293 (8), 170 (4);
B) (1,2-디메틸프로필)-{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메탄설피닐 -3- 메틸 -3H- 이미다졸 -4-일]-피리딘-2-일}-아민
일반적인 산화 방법 1a에 따라서 아세톤, 물 및 THF(3.7 mL, 2.8 mL, 2.3 mL)의 혼합물에 있는 NalO4 (0.24 g)를 갖는 상기 출발 물질(0.23g)로부터 60℃, 24 시간의 반응시간에서 설폭사이드를 제조했다(89% 전환, RT = 4.7 분).
부흐너 깔때기 상에 염으로부터 여과 후 에틸 아세테이트 분취량으로 염을 깔때기 상에서 린스했다. 수집된 세척물 및 여과물을 조합하고 회전증발기로 이송했다. 휘발물질을 증발시키고 잔류물을 디에틸 에테르로부터 재결정화했다. 흡입 여과에 의해 얻어진 물질은 90% 순도였다.
컬럼 크로마토그래피로 정제를 달성했다: SiO2/제 1 에틸 아세테이트 용출은 출발물질을 갖는 프랙션 1을 제공했고, 계속적인 에틸 아세테이트/MeOH 9:1로의 용출은 프랙션 2를 제공했다: 고순도(99% HPLC 영역)의 표제 화합물(0.13 g, 54 %).
실시예 40
{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메탄설피닐 -3-(2- 메톡시에틸 )-3H- 이미다졸 -4-일]-피리딘-2-일}- 페닐 -아민
A) {4-[5-(4- 플루오로페닐 )-3-(2- 메톡시에틸 )-2- 메틸설파닐 -3H- 이미다졸 -4-일]-피리딘-2-일}- 페닐 -아민
디글라임 3 mL에 있는 170 mg (3.9 mmol) NaH (55-65%) 및 280 mg (3 mmol) 아닐린을 교반하면서 70℃로 가열했다. 가스 방출이 중지되었을 때 디글라임에 있는 361 mg (1 mmol) 2-플루오로-4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시에틸)-2-메틸설파닐-3H-이미다졸-4-일]-피리딘의 용액을 첨가하고 추가 교반했다. TLC로 반응을 모니터했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 40mL의 디클로로메탄을 첨가했다. 유기 상을 25mL의 물로 6번 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 증발시켰다. 오일성 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제했다(SiO2 - EtOAc/헥산=3/7). 수율: 275 mg (64.6%), mp: 107.6℃.
1H-NMR: ppm (CDCl3) 2.708 (s, 3H, S-CH3); 3.204 (s, 3H, O-CH3); 3.509 (t, 6.0 Hz, 2H, 에틸); 4.037 (t, 6.0 Hz, 2H, 에틸); 6.758-7.467 (m, 11H, arom, 피리딘); 8.226 (d, 6.0 Hz, 1H, C6-H, Py);
B) {4-[5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메탄설피닐 -3-(2- 메톡시에틸 )-3H- 이미다졸 -4-일]-피리딘-2-일}- 페닐 -아민
260 mg (0.6 mmol)의 {4-[5-(4-플루오로페닐)-3(2-메톡시에틸)-2-메틸설파닐-3H-이미다졸-4-일]-피리딘-2-일}-페닐-아민을 1.6g의 테트라하이드로퓨란 및 2.8g의 아세톤의 혼합물에 용해하고 2.7g의 물을 교반하면서 첨가했다. 3.8g의 물에 있는 241 mg (1.1 mmol)의 NalO4의 용액을 첨가하고 이 혼합물을 26시간 동안 65℃에서 강하게 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 20mL의 디클로로메탄을 첨가했다. 상을 분리하고 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시켜 증발시켰다. 오일성 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제했다.(SiO2 - 디클로로메탄/EtOH=97/3). 수율: 47 mg (17,4%), mp: 83-85℃ (소결).
1H-NMR: ppm (CDCl3) 3.210 및 3.222 (2s, 3H 및 3H, SO-CH3 및 0-CH3); 3.478-3.660 (m, 2H, 에틸); 4.231-4.282 (m, 1H, 에틸); 4.465-4.462 (m, 1H, 에틸); 6.740 (d, 5.2 Hz, 1H, C5, 피리딘), 6.818 (s, 1H, C3, 피리딘), 6.908-7.092 (m, 4H, arom); 7.182-7.303 (m, 3H, arom); 7.447-7.482 (m, 2H, arom); 8.295 (d, 5.2 Hz, 1H, C6-H, Py).
실시예 41
{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메탄설피닐 -3-(2- 메톡시에틸 )-3H- 이미다졸 -4-일]-피리딘-2-일}-(4- 메톡시페닐 )-아민
A) {4-[5-(4- 플루오로페닐 )-3-(2- 메톡시에틸 )-2- 메틸설파닐 -3H- 이미다졸 -4-일]-피리딘-2-일}-(4- 메톡시페닐 )-아민
디글라임(25 mL)에 용해된 p-아니시딘(2.32 g, 18.4 mmol)에 NaH(백색 오일에서 1.07 g, 55%)를 실온에서 부분으로 첨가하고 가열조의 온도를 80℃로 설정했다. 가스(H2)의 방출이 이 온도에서 중지(1 시간) 되었을 때 2-플루오로-4-[5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설파닐-3-(2-메톡시에틸)-3H-이미다졸-4-일]-피리딘 (2.22 g, 6 mmol)을 도입했다. 반응을 HPLC로 모니터했다. 80℃에서 2 시간 후 반응을 완료했다. 반응 혼합물을 얼음물(150mL)에 붓고 에틸 아세테이트로 두 번 추출했다. 에틸 아세테이트 추출물을 조합하여 탈 미네랄된 물로 세척한 다음 건조(Na2SO4 sicc.) 및 증발시켜 반 고형 잔류물을 남겼다. n-헥산으로 전체적으로 백색의 오일을 추출하고 결정물을 수집했다.
컬럼 크로마토그래피로 표제 화합물을 얻었다: SiO2/디이소프로필 에테르: 에탄올 95:5는 두 개의 프랙션을 제공했다:
프랙션 1 : 0.5 g (94% 순도, HPLC)
프랙션 2 : 0.7 g (87% 순도, HPLC)
전체 1.2 g (42%)
GC-MS / 70 eV El-MS: m/z (rel. Int. [%]): 464
B) {4-[5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메탄설피닐 -3-(2- 메톡시에틸 )-3H- 이미다졸 -4-일]-피리딘-2-일}-(4- 메톡시페닐 )-아민 및 {4-[5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메탄설피닐 -3-(2-메 톡시 에틸)-3H- 이미다졸 -4-일]-피리딘-2-일}-(4- 메톡시페닐 )-아민 하이드로클로라이드
일반적인 산화 방법 1a에 따라서 THF(21 mL)에 있는 수성 NalO4 용액(10 mL H2O에 있는 0.89g, 4.1 mmol)을 갖는 상기 출발물질(1.2 g, 88%, 2.3 mmol)로부터 환류, 반응시간 24 시간 (RT = 6.04 분)에서 설폭사이드를 제조했다.
유기용매의 증발 후에 수성 잔류물(현탁액)을 약간의 물로 희석하고 몇개 분취량의 에틸 아세테이트로 표제 화합물을 추출했다. 조합된 추출물을 물로 세척하고 건조(Na2SO4 sicc.) 시킨 후 여과 및 증발시켜 점성의 오일(1.2 g)을 남겼다.
컬럼 크로마토그래피로 정제를 달성했다: SiO2/디이소프로필 에테르 - 에탄올 95:5
프랙션 1 : HPLC에 의한 순도 99%의 0.2 g (38% 수율)
프랙션 2 : 디이소프로필 에테르로부터 재결정화된 오일성 물질: 0.05 g (4%).
뒤의 물질을 에틸 아세테이트에 취하고 HCl/에탄올로 하이드로클로라이드 염을 침전시켰다.
디이소프로필 에테르로부터의 침전물의 재결정화는 0.02g의 고도로 순수한 하이드로클로라이드 염(>99%)을 제공했다.
프랙션 3 : 저 품질의 주 프랙션으로부터 같은 과정으로 추가 0.12g의 하이드로클로라이드 염을 고 순도(>99% HPLC)로 얻을 수 있었다.
실시예 42
2- 플루오로 -4-[5-(4- 플루오로페닐 )-3-(2- 메톡시에틸 )-2- 메틸설파닐 - 이미다졸 -4-일]-피리딘 및 2- 플루오로 -4-[5-(4- 플루오로페닐 )-3-(2- 메톡시에틸 )-2- 메틸설파닐 - 이미다졸 -4-일]-피리딘
A) 2-(4- 프루오로페닐 )-1 -(2- 플루오로피리딘 -4-일)- 에탄온
-10℃로 냉각된 100mL FEP 병(퍼플루오로 에틸렌 프로필렌)에 있는 올라 시제(58,0 g; 피리딘에 있는 70% HF)에 1-(2-아미노피리딘-4-일)-2-(4-플루오로페닐)-에탄온 (16.11 g)을 첨가하고 교반했다. 1 시간에 걸쳐 NaNO2 (7.87 g)을 작은 분할(15 ca. 각각 0.5 g)로 첨가했다. 각 분취량 후 반응 병을 느슨하게 폐쇄했다. 내부 온도를 약 0℃로 유지시켰을 때 적은 질소성 가스(거품과 함께)만이 방출되었다. 반응 혼합물은 노란색으로 바뀌었다. 마지막 첨가 후에 0℃에서 1 시간 동안 그리고 실온에서 1시간의 추가시간 동안 교반을 계속했다. 물(20OmL)을 교반하면서 혼합물에 부었다. CH2Cl2 (125 mL)를 첨가하고 분액 깔때기에서 층을 분리했다. 수성 층을 CH2Cl2(세번 75 mL)로 추출했다. CH2Cl2 프랙션들을 조합하고 CaCO3-sol(100 mL, 5 %) 및 물 (10OmL)로 세척하고 Na2SO4 sicc . 상에서 건조시킨 후 용매를 진공에서 없앴다. 얻어진 잔류물을 고온의 n-헥산으로 여러 번 처리했다. 냉한 상태(3-5℃의 냉장고)에서 n-헥산 추출물로부터 표제 화합물을 95% 순도로 결정화했다.
선택적으로 얻어진 원료물질을 컬럼 크로마토그래피로 정제했다(cc): SiO2/EtOAc-n-헥산 = 3:7.
수율: 10.8 g (66.3%) 순도: 99% HPLC (cc 후).
1H NMR: (DMSO-d6) δ (ppm) = 4.503 (s, 2H, CH2); 7.144-7.196 (m, 2H, C3/5, 4-F-Ph); 7.299-7.335 (m, 2H, C2/6, 4-F-Ph); 7.729 (s, 1H, C3-H, Pyr); 7.851-7.872 (m, 1H, C5-H, Pyr); 8.481-8.494 (m, 1H, C6-H, Pyr);
B) 1-(4- 플루오로페닐 )-2-(2- 플루오로피리딘 -4-일)-에탄-1,2- 디온 -1- 옥심
2-(4-플루오로페닐)-1-(2-플루오로피리딘-4-일)-에탄온 (2.56 g; 11.0 mmol)를 빙초산(26 mL)에 용해시켰다. 소듐 니트라이트(2.25 g, 32.0 mmol)의 수성 포화 용액을 질소성 가스의 형성이 없게 되는 속도로 실온에서 적하 첨가했다. 옅은 노란색의 용액을 밤새 교반했다. 물(80 mL)을 첨가하고 형성된 현탁액을 적어도 1 시간 동안 교반했다. 결정물을 부흐너 깔때기 상에 흡입 여과로 수집하고 약간의 분취량의 탈 미네랄된 물 및 최종적으로 헥산으로 깔때기 상에서 세척했다. 수율 2.8 g (98%), mp: 166℃.
1H NMR: δ (ppm) (DMSO-d6) 7.291-7.344 (m, 2H, C3/5, 4-F-Ph); 7.537-7.588 (m, 3H, C2/6, 4-F-Ph;C3-H, Pyr);7.677 -7.697 (m, 1H, C5-H, Pyr); 8.402-8.417 (m, 1H, C6-H, Pyr); 13.105 (s, 1H. OH);
C) (2- 플루오로 -4-[5-(4- 플루오로페닐 )-3-(2- 메톡시에틸 )-1- 옥시 -3H- 이미다졸 -4-일]-피리딘
에탄올(180 mL)에 있는 1-(4-플루오로페닐)-2-(2-플루오로피리딘-4-일)-에탄-1,2-디온-1-옥심(10.48 g; 0.04 mol)의 현탁액에 에탄올(20 mL)에 용해된 1,3,5-트리스-(2-메톡시-에틸)- [1,3,5]트리아지난 (5.12 g, 0.0196 mol)를 한번에 첨가했다. 혼합물을 환류 온도(90℃)로 올리고 환류 조건을 20 시간 동안 유지시켰다. 회전 증발기 상에서 에탄올을 없애는 것으로 시작하여 잔류 고형물을 에틸 에테르(100 mL)에 취했다. 에테르성 현탁액의 저장 12 시간 후 결정물을 부흐너 필터 상에 모 리커로부터 여과하고 10 mbar에서 45℃로 건조시켰다.
C17H15F2N3O2 (Mr 331,32): 수율 9.44 g (91%), 순도 (HPLC 영역 법) > 99%
(D) 4-(4- 플루오로페닐 )-5-(2- 플루오로피리딘 -4-일)-1-(2- 메톡시에틸 )-1,3-디하이드로- 이미다졸 -2- 티온
단계 B에 따라 제조된 2-플루오로-4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시에틸)-1-옥시-이미다졸-4-일]-피리딘(9.44 g, 0.0285 mol)을 CH2Cl2 (120 mL)에 현탁시켰다. 얼음 냉각 조에서 현탁액을 0℃로 유지하면서 CH2Cl2 (30 mL)에 있는 2,2,4,4-테트라메틸-사이클로부탄-1,3-디티온 (3.1 g, 0.018 mol)의 용액을 적하 첨가했다. 15분 후 맑은 용액을 실온으로 등온시키고 2시간 동안 교반을 계속했다. 이 시간이 지난 후 용액으로부터 결정화된 생성물을 모 리커로부터 여과했다. 모 리커의 양이 초기 양의 반으로 감소되고 감소된 양이 동일 량의 디이소프로필 에테르로 대체되었을 때었을 때 두 번째 수확물을 얻었다. 제 1 및 제 2 수확물을 조합하고 건조시켰다.
C17H15F2N3OS (Mr 347,39): 수율 8,49 g (88%) 순도 (HPLC 영역법) 95%; mp: 209℃,
GC-MS: 9,39 분 m/z (%) 347 (22), 289 (100), 230 (5);
IR (λ[cm-1]): 3069, 2972, 2900, 1608, 1493, 1407, 1395, 122 (4-FPh), 1119 (=S), 881, 844, 815
E) 2- 플루오로 -4-[5-(4- 플루오로페닐 )-3-(2- 메톡시에틸 )-2- 메틸설파닐 - 이미다졸 -4-일]-피리딘
메탄올(150ml)에 있는 4-(4-플루오로페닐)-5-(2-플루오로피리딘-4-일)-1-(2-메톡시에틸)-1,3-디하이드로-이미다졸-2-티온(8.42 g, 23.5 mmol)의 현탁액을 제조했다. 포타슘 카보네이트(2.68 g, 19 mmol)의 첨가 후 MeOH (30 mL)에 있는 메틸 아이오다이드(4.47 g; 32 mmol)의 용액을 적하 첨가했다. 이 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반했다. 현탁액의 양을 진공하에서 건조물로 감소시켰다. 잔류 고형물을 에틸 아세테이트와 물(250 mL, 3:2) 사이에 나누었다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 재추출하여 제거했다. 조합된 유기층을 물로 세척하고 Na2SO4 sicc. 상에서 건조시켜 증발시켰다. 원료물질을 디이소프로필 에테르로부터 재결정화했다. 이 물질은 플루오린-아민-치환 반응에 사용하기에 적합하다.
C18H17F2N3OS (MG 361.42) 수율 7.9 g (89%), 99% 순도 (HPLC 영역 % ; RT=7.6 분).
GC-MS: 7.81 분 m/z (%) 361 (100),330 (19), 303 (21), 270 (81), 121 (14)
IR (λ[cm-1]): 3061, 2925, 2890, 1609, 1542, 1506, 1390, 1222 (4-FPh), 1121, 880, 851, 828.
F) 2- 플루오로 -4-[5-(4- 플루오로페닐 )-2- 메탄설피닐 -3-(2- 메톡시에틸 )-3H- 이미다졸 -4-일]-피리딘
빙초산(10 mL)에 있는 2-플루오로-4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시에틸)-2-메틸설파닐-3H-이미다졸-4-일]-피리딘(0.903 g; 0.0025 mol)의 용액 및 빙초산(1 mL)에 있는 과산화 수소 30% (0.3 g; 0.0026 mol)의 용액을 혼합하고 실온에서 교반했다(일반적인 과정 1에 따라서): 반응 시간: 84시간(3.5d). 완료(완전 전환) 후 이 혼합물을 얼음물(10 mL)에 부었다. 암모니아(32%)를 사용하여 용액을 알칼리(pH 8-9)로 만들었다. 알칼리 수성 층을 에틸 아세테이트(15 mL)로 다섯 번 추출하면서 침전된 생성물을 에틸 아세테이트(40 mL)에 취했다. 조합된 에틸 아세테이트 용액을 물(10 mL)로 세척하고 Na2SO4 sicc. 상에서 건조시켜 증발시켰다.
정제를 cc로 수행했다: Al2O3/용출제: n-헥산= 2:1
용매의 제거 후 n-헥산으로부터 생성물을 결정화했다.
C18H17F2N3O2S (Mr 377,42): 수율: 704 mg (79%); 순도: HPLC 영역으로부터: (RT=6,2 분) 99%.
GC-MS: (RT=8.46 분); m/z (rel. int. [%]) 377 (1), 361 (100), 330 (16), 303 (15), 270 (65), 121 (10).
IR (λ[cm-1]): 2972, 2931, 2895, 1610, 1508, 1397, 1220 (4-FPh),1051 ( SO), 880, 840
1H-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 3.1 ( s, 1-H, SOCH3); 3.13 (s, 3-H, OCH3); 3.23-3.50 ( m, 2-H, N-CH2-CH2-OCH3 물 공명에 가까움 3.3 ppm); 4.23-4.39 (m, 2-H, N-CH2-CH2-OCH3); 7.13-7.17 (m, 2-H, C3-H pyr., C5-H pyr.); 7.37-7.41 (m, 4-H, C3/5-H 4-FPh +C2/6-H 4-FPh); 8.40 (d, 1-H, J= 5.2 Hz, C6-HPyr.)
G) 2- 플루오로 -4-[5-(4- 플루오로페닐 )-3- 메틸 -2- 메탄설피닐 -3H- 이미다졸 -4-일]-피리딘
빙초산(10 mL)에 있는 2-플루오로-4-[5-(4-플루오로페닐)-3-메틸-2-메틸설파닐-3H-이미다졸-4-일]-피리딘(0.952 g; 0.003 mol) 및 빙초산(1 mL)에 있는 과산화 수소 30% (0.36 g; 0.0032 mol)의 용액으로부터 동일하게 표제 화합물을 제조했다(일반적인 과정 1에 따라서): 반응 시간: 168시간(7d). 백색의 결정 물질은 추가 정제없이 플루오린-아민-치환반응에 사용하기에 적합하다.
C16H13F2N3OS (Mr 333,36): 수율: 870 mg (90%); 순도: HPLC 영역으로부터: 5.66 분 84,35%.
GC-MS: 7.99 분 m/z (%) 333 (27), 317 (100), 284 (82), 244 (47);
IR (λ[cm-1]): 1617, 1541, 1509, 1407, 1221 (4-FPh), 1194, 1160, 1053, 950, 881, 847, 657.
본 발명의 추가적인 설파닐 화합물을 표 6에 제시하였다. 대응 설피닐 및 설포닐 화합물은 여기에 기술된 방법에 따라 얻어질 수 있다.
Figure 112007062955255-PCT00025
실시예 번호 R1 R2 R m.p.(℃)
43 CH3 CH3 iprop
44 CH3 CH3 3-메틸부틸 160
45 CH3 CH3 (±)-3-메틸-2-부틸 163
46 CH3 CH3 (R)-1-페닐에틸
47 CH3 CH3 (S)-1-페닐에틸
48 CH3 CH3 Ph-NH-CO
49 CH3 CH3 Ph-N(CH3)-CO
50 CH3 2,3-디하이드록시프로필 H
51 CH3 2,3-디하이드록시프로필 CH3CO
52 CH3 CH2CON(CH2CH2OH)2 H
53 CH3 CH2CON(CH2CH2OH)2 CH3CO
54 CH3 CH2CH2-COOEt CH3CO
55 CH3 (R,S)-1-페닐에틸 H
56 CH3 CH2CH2-CO2H H
57 CH3 4-CH3CO-벤질 CH3CO
58 Et CH3 H 174
59 Et CH3 (R,S)-1-페닐에틸 175
60 iprop CH3 H 193
61 iprop CH3 CH3CO 207
62 iprop CH3 (R,S)-1-페닐에틸 160
63 cprop-CH2 CH3 H 154
64 cprop-CH2 CH3 CH3CO 198
65 cprop-CH2 CH3 (R,S)-1-페닐에틸 111
66 CH3OCH2CH2 CH3 H 126
67 CH3OCH2CH2 CH3 포밀
68 CH3OCH2CH2 CH3 프로피오닐 131
69 CH3OCH2CH2 CH3 피발로일
70 CH3OCH2CH2 CH3 이소부티릴
71 CH3OCH2CH2 CH3 발레리아닐
72 CH3OCH2CH2 CH3 3-메틸부티릴
73 CH3OCH2CH2 CH3 2-메틸부티릴
74 CH3OCH2CH2 CH3 4-메틸펜타노일
75 CH3OCH2CH2 CH3 CF3CO 142
76 CH3OCH2CH2 CH3 아크릴로일 138
77 CH3OCH2CH2 CH3 벤질로일
78 CH3OCH2CH2 CH3 4-클로로벤질
79 CH3OCH2CH2 CH3 4-메톡시벤조일
80 CH3OCH2CH2 CH3 PhCH2CO
81 CH3OCH2CH2 CH3 3-Ph-프로피오닐
82 CH3OCH2CH2 CH3 신나모일
83 CH3OCH2CH2 CH3 4-페닐부티릴
84 CH3OCH2CH2 CH3 2-퓨릴-CO
85 CH3OCH2CH2 CH3 2-티에닐-CO 152
86 CH3OCH2CH2 CH3 Ph-N(CH3)-CO
87 CH3OCH2CH2 CH3 (±)-3-메틸-2-부틸
88 CH3OCH2CH2 CH3 (R)-1-페닐에틸 103
89 CH3OCH2CH2 CH3 (S,R)-1-페닐에틸
90 CH3OCH2CH2 CH3 (R,R)-1-페닐에틸
91 CH3OCH2CH2 CH3 (S)-1-페닐에틸
92 CH3OCH2CH2 CH3 (S,S)-1-페닐에틸
93 CH3OCH2CH2 CH3 4-t-부틸페닐
94 CH3OCH2CH2 CH3 4-CH3SO2-페닐
95 CH3OCH2CH2 CH3 3-CH3SO2-페닐
96 CH3OCH2CH2 4-CH3SO-벤질 H 119
97 CH3OCH2CH2 4-CH3SO-벤질 CH3CO 130
98 CH3OCH2CH2 4-CH3SO-벤질 (R,S)-1-페닐에틸 105
99 CH3OCH2CH2 morph-COCH2CH2 CH3CO
100 CH3OCH2CH2CH2 CH3 H 141
101 CH3OCH2CH2CH2 CH3 아크릴로일 112
102 CH3OCH2CH2CH2 4-CH3SO-벤질 CH3CO 149
103 CH3OCH2CH2CH2 morph-COCH2CH2 CH3CO
104 HOCH2CH2 CH3 H
105 HOCH2CH2 CH3 CH3CO 189
106 HOCH2CH2 morph-COCH2CH2 H
107 HOCH2CH2 4-CH3SO-벤질 CH3CO 160
108 HOCH2CH2 morph-COCH2CH2 CH3CO
109 HOCH2CH2 morph-COCH2CH2 CH3CO
110 2,2-디메톡시에틸 CH3 H 168
111 2,2-디메톡시에틸 CH3 CH3CO 147
112 HOCH2CH2CH2 CH3 H 147
113 HOCH2CH2CH2 CH3 CH3CO 189
114 HOCH2CH2CH2 morph-COCH2CH2CH2 CH3CO
115 (R,S)-CH3CH(OH)-CH2 CH3 H 102
116 (R,S)-CH3CH(OH)-CH2 CH3 CH3CO 101
117 (R,S)-CH3CH(OH)-CH2 4-CH3SO-벤질 H 123
118 (R,S)-CH3CH(OH)-CH2 4-CH3SO-벤질 CH3CO 114
119 3-옥소프로필 CH3 CH3CO
120 2-알릴록시에틸 CH3 CH3CO 128
121 2-알릴록시에틸 CH3 H 112
122 2-알릴록시에틸 CH3 (R,S)-1-페닐에틸 96
123 2-알릴록시에틸 4-CH3SO-벤질 CH3CO 68
124 2-알릴록시에틸 4-CH3SO-벤질 H 93
125 2-알릴록시에틸 4-CH3SO-벤질 (R,S)-1-페닐에틸 80
126 2-프로파르길록시에틸 CH3 (R,S)-1-페닐에틸 81
127 2-프로파르길록시에틸 CH3 CH3CO 163
128 2-프로파르길록시에틸 CH3 H
129 2-프로파르길록시에틸 4-CH3SO-벤질 CH3CO 136
130 2-프로파르길록시에틸 4-CH3SO-벤질 H 64
131 HOCH2CH2OCH2CH2 CH3 CH3CO 105
132 HOCH2CH2OCH2CH2 CH3 H 150
133 HOCH2CH2OCH2CH2 4-CH3SO-벤질 H 114
134 HOCH2CH2OCH2CH2 4-CH3SO-벤질 CH3CO 114
135 6-OH-hex-1-일 CH3 CH3CO 138
136 2,2-디메틸디옥솔란-4-일-CH2 CH3 CH3CO 142
137 EtOOCCH2CH2 CH3 CH3CO
138 CH3OOCCH2CH2 CH3 CH3CO
139 HOOCCH2CH2 CH3 CH3CO
140 HOOCCH2CH2 CH3 H
141 HOOCCH2CH2 CH3 chex
142 NCCH2CH2 CH3 CH3CO
143 ClCH2CH2 CH3 CH3CO
144 CH3SO3CH2CH2 CH3 CH3CO
145 CH3SCH2CH2 CH3 CH3CO 161
146 CH3SCH2CH2 4-CH3SO-벤질 CH3CO 119
147 CH3SCH2CH2 CH3 H 180
148 CH3SCH2CH2 4-CH3SO-벤질 H 71
149 CH3SCH2CH2 CH3 (R,S)-1-페닐에틸 128
150 CH3CONHCH2CH2 4-CH3SO-벤질 CH3CO 246
151 CH3CONHCH2CH2 CH3 CH3CO 207
152 CH3CONHCH2CH2 CH3 H 155
153 CH3CONHCH2CH2 4-CH3SO-벤질 H 246
154 (CH3)2NCH2CH2 CH3 CH3CO 159
155 (CH3)2NCH2CH2 CH3 H 147
156 [(CH3)3NCH2CH2]+ CH3 CH3CO
157 피페리딘-4-일 CH3 H 147
158 N-COOEt-피페리딘-4-일 CH3 CH3CO 190
159 N-COOEt-피페리딘-4-일 CH3 H 201
160 2-N-모르폴리닐에틸 CH3 (R,S)-1-페닐에틸 113
161 2-N-모르폴리닐에틸 CH3 iprop 82
162 2-N-모르폴리닐에틸 CH3 CH3CO 218
163 2-N-모르폴리닐에틸 CH3 H 105
164 2-N-피페리디닐에틸 CH3 CH3CO 174
165 2-N-피페리디닐에틸 CH3 (R,S)-1-페닐에틸 111
166 2-N-피페리디닐에틸 CH3 H 176
167 2-N-피페리디닐에틸 4-CH3SO-벤질 CH3CO 121
168 2-N-피페리디닐에틸 4-CH3SO-벤질 H 105
169 2,2,6,6,테트라메틸-피페리딘-4-일 CH3 CH3CO 232
170 2,2,6,6,테트라메틸-피페리딘-4-일 CH3 Et 141
171 2,2,6,6,테트라메틸-피페리딘-4-일 CH3 cpropCO
172 2,2,6,6,테트라메틸-피페리딘-4-일 4-CH3SO-벤질 CH3CO 219
173 3-N-모르폴리닐프로필 CH3 CH3CO 215
174 3-N-모르폴리닐프로필 4-CH3SO-벤질 CH3CO 120
175 R1 + R2 = 에틸렌 H
176 R1 + R2 = 프로필렌 H
177 R1 + R2 = 에틸렌 CH3CO 252
178 R1 + R2 = 에틸렌 페닐 299
179 R1 + R2 = 에틸렌 chex
180 R1 + R2 = 에틸렌 (±)-3-메틸-2-부틸
181 R1 + R2 = 프로필렌 CH3CO 227
182 CH3 CH3 H 169
183 CH3 CH3 (R,S)-1-페닐에틸 111
184 CH3 CH3 cprop CH3
185 CH3 4-CH3SO-벤질 CH3CO 191
186 nprop CH3 H 145
187 nprop CH3 Et 110
188 nprop CH3 CH3CO 164
189 2,2,6,6,테트라메틸-피페리딘-4-일 CH3 H 232
표 6 및 7에 사용된 약자:
nprop n-프로필
iprop 이소프로필
Et 에틸
cprop 사이클로프로필
Ph 페닐
morph 모르폴리닐(N 원자를 거쳐 부착됨)
chex 사이클로헥실
본 발명의 추가적인 설피닐 및 설포닐 화합물을 표 7에 제공하였다.
Figure 112007062955255-PCT00026
실시예 번호 R1 R x m.p.(℃)
190 CH3 H 1
191 CH3 cprop 1
192 CH3 (±)-3-메틸-2-부틸 1
193 CH3 페닐-NHCO 1
194 CH3 페닐-N(CH3)CO 1
195 nprop CH3CO 1 229
196 nprop CH3CO 2 211
197 CH3OCH2CH2 H 1
198 CH3OCH2CH2 (±)-3-메틸-2-부틸 1
199 CH3OCH2CH2 (R,S)-1-페닐에틸 1
200 CH3OCH2CH2 (R)-1-페닐에틸 1
201 CH3OCH2CH2 (S)-1-페닐에틸 1
202 CH3OCH2CH2 (S,R)-1-페닐에틸 1
203 CH3OCH2CH2 (R,R)-1-페닐에틸 1
204 CH3OCH2CH2 (S,S)-1-페닐에틸 1
205 CH3OCH2CH2 chex 2 132
206 CH3OCH2CH2 4-CH3SO-페닐 1 164
207 CH3OCH2CH2 4-CH3SO-페닐 2 155
208 CH3OCH2CH2 4-CH3SO-페닐 1 199
209 HOCH3CH2CH2 CH3CO2 1
210 R1 + R2 = 프로필렌 H 1
211 R1 + R2 = 프로필렌 H 1
212 CH3OCH2CH2 페닐 1
실시예 213
N-{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-3-(2- 메톡시에틸 )-2- 메틸설파닐 -3H- 이미다졸 -4-일]-피리딘-2-일}- 벤즈아미드
4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시에틸)-2-메틸설파닐-3H-이미다졸-4-일]-피리딘-2-일아민(0.15 g, 0.4185 mmol) 및 트리에틸아민(42.35 mg, 0.4185 mmol)을 abs. THF에 용해시켰다. 이 용액을 얼음 조에서 냉각시켰다. 벤조인산 안하이드라이드(94.67 mg, 0.4185 mg)를 첨가하고 반응 혼합물을 얼음조에서 2시간 동안 교반했다. 이후 용매를 증발시키고 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제했다(실리카 겔 60, 디클로로메탄 : 에탄올 = 95 : 5). 수율: 0.025 g (12.91 %)
1H-NMR (CDCl3): δ (ppm) 2.74 (s, 3H, -S-CH3), 3.26 (s, 3H, -0-CH3), 3.54 (t, 2H, J = 5.9, -0-CH2), 4.14 (t, 2H, J = 5.8, N-CH2), 6.89-7.03 (m, 3H, 4-플루오로-Ph, Pyr), 7.41-7.61 (m, 5H, 벤즈아미드의 페닐), 7.91-7.96 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.33 (d, 1H, J = 4.32 Hz, pyr), 8.48 (s, 1H, Pyr), 8.64 (s, 1H, NH, 교환가능)
IR (ATR) cm-1 1677, 1546, 1521, 1504, 1412, 1287, 1220, 1119, 839, 708
실시예 214
4- 클로로 -N-{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-3-(2- 메톡시에틸 )-2- 메틸설파닐 -4H- 이미다졸 -4-일]-피리딘-2-일}- 벤즈아미드
4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시에틸)-2-메틸설파닐-3H-이미다졸-4-일]-피리딘-2-일아민(132.3mg, 0.3692 mmol) 및 트리에틸아민(37.36 mg, 0.3692 mmol)을 15ml abs. THF에 용해시켰다. 이용액을 얼음조에서 냉각시켰다. p-클로로벤조인 산 클로라이드(64.62 mg, 0.3692 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 얼음조에서 2시간 동안 교반했다. 이후 용매를 증발시키고 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제했다(RP-18, 아세토니트릴 : 물 = 6 : 4) 수율: 8,9 mg ( 4,83 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 2.74 (s, 3H, -S-CH3), 3.26 (s. 3H, -0-CH3), 3.52 (m, 2H, -0-CH2), 4.13 (t, 2H, J = 5.98 Hz, -N-CH2), 6.88-7.03 (m, 3H, 4-플루오르-Ph, pyr), 7.40-7.53 (m, 4H, 벤즈아미드의 페닐), 7.88 (dd, 2H, J1 = 6.71, J2 = 1.94, 4-플루오르-Ph), 8.33 (d, 1H, J= 5.1 Hz, pyr), 8.45 (s, 1H, Pyr), 8.61 (s, 1H, -NH-교환가능)
IR (ATR) cm-1: 1545, 1523, 1504, 1487, 1412, 1289, 1220, 1118, 1096, 839
실시예 215
N-{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-3-(2- 메톡시에틸 )-2- 메틸설파닐 -3H- 이미다졸 -4-일]-피리딘-2-일}-메톡시 벤즈아미드
4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시에틸)-2-메틸설파닐-3H-이미다졸-4-일]-피리딘-2-일아민(1.67 g, 4.66 mmol) 및 트리에틸아민(0.47 g, 4.66 mmol)을 120 ml abs. THF에 용해시켰다. 이용액을 얼음조에서 냉각시켰다. 4-메톡시벤조인 산 클로라이드(0.71 g, 4.66 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 얼음조에서 2시간 동안 교반했다. 이후 용매를 증발시키고 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제했다(RP-18, 아세토니트릴 : 물 = 6 : 4) 수율: 0.1 g ( 4.36 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 2.82 (S, 3H, SCH3), 3.26 (s, 3H, aliphat. OCH3), 3.58 (t, 2H, J = 5.5 Hz, OCH2), 3.90 (s, 3H, aromat. OCH3), 4.23 (t, 2H, J = 5.6 Hz, NCH2), 6.93-7.10 (m, 6H, 4-F-Ph, 벤즈아미드의 페닐), 7.41-7.48 (m, 2H, 4-F-Ph)1 8.04-8.22 (m, pyr), 8.58 (s, 1H, -NH)
IR (ATR) cm-1 : 3316, 3182, 2930, 1606, 1541 , 1507, 1432, 1219, 1117, 839
실시예 216
N-{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-3-(2- 메톡시에틸 )-2- 메틸설파닐 -3H- 이미다졸 -4-일]-피리딘-2-일}- 페닐아세트아미드
4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시에틸)-2-메틸설파닐-3H-이미다졸-4-일]-피리딘-2-일아민(0.53 g, 1.48 mmol)을 40 ml 디클로로메탄에 용해시키고 얼음조에서 냉각시켰다. 페닐아세틸클로라이드(0.23 g, 1.48 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 얼음조에서 2시간 동안 교반했다. 이후 용매를 증발시키고 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제했다(RP-18, 아세토니트릴 : 물 = 6 : 4) 수율: 0.09 g (12,76 %).
1H-NMR (CDCl3): δ ppm 2.72 (s, 3H, -SCH3), 3.22 (s, 3H, OCH3), 3.45-3.51 (m, 2H, OCH2), 3.78 (s, 2H, NCH2), 4.08 (d, 2H, J = 5.9 Hz, CH2 페닐아세트아미드), 6.86-6.95 (m, 3H, 4-F-Ph1 pyr), 7.33-7.42 (m, 7H, 4-F-Ph, 페닐아세트아미드의 페닐), 8.20-8.29 (m, 1H, pyr), 8.29 (s, 1H, Pyr), 9.23 (s, 1H, -NH1 교환가능)
IR (ATR) cm-1: 2929, 1545, 1503, 1411, 1261, 1219, 1156, 1117, 838, 695
실시예 217
N-{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-3-(2- 메톡시에틸 )-2- 메틸설파닐 -3H- 이미다졸 -4-일]-피리딘-2-일}-2,2- 디메틸프로피온아미드
4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시에틸)-2-메틸설파닐-3H-이미다졸-4-일]-피리딘-2-일아민(1 g, 2.774 mmol), 50 mL abs. 피리딘 및 피발로일클로라이드(0.34 g, 2.8 mmol)로부터 3시간의 반응시간 후에 일반적인 제조방법 5에 따라 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 MPLC에 의한 컬럼 크로마토그래피로 정제했다(실리카 겔 60, n-헥산:아세톤 1:1). 수율: 0.23 g (18.74 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 1.34 (s, 9H, (CH3)3), 2,71 (s, 3H, SCH3), 3.22 (s, 3H, OCH3), 3.48 (t, 2H, J = 5.9 Hz, OCH2), 4,11 (t, 2H, J = 6.0 Hz, NCH2), 6.87-6.96 (m, 3H, 4-F-Ph), 7.37-7.45 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.21-8.33 (m, 2H, pyr, NH 교환가능)
13C-NMR (CDCl3): δ 16.38 (SCH3), 27.33 (C3/C4/C5-프로피온아미드), 39.76 (C2-프로피온아미드), 44.18 (NCH2), 58.75 (OCH3), 70.57 (OCH2), 114.98 (아릴-C), 115.01 (d, 2J(C,F) = 21.3 Hz, C3/C5 4-F-Ph), 121 ,61 (pyr), 127.31 (C5-이미다졸), 128.84 (d, 3J (CF) = 7.9 Hz, C2/C64-F-Ph), 129.81 (d, 4J = 3.3 Hz C1 4-F-Ph), 138.86 (아릴-C), 141.45 (아릴-C), 144.80 (아릴-C), 147.89 (아릴-C), 152.05 (아릴-C), 161.85 (d, 1J (C,F) = 244.3 Hz, C44-F-Ph), 177.02 (CO)
IR (ATR) cm-1: 2964, 2931 , 1545, 1516, 1501 , 1410, 1220, 1155, 1119, 838
실시예 218
N-{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-3-(2- 메톡시에틸 )-2- 메틸설파닐 -3H- 이미다졸 -4-일]-피리딘-2-일}- 이소부티라미드
4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시에틸)-2-메틸설파닐-3H-이미다졸-4-일]-피리딘-2-일아민(0.75 g, 2.0801 mmol), 40 mL abs. 피리딘 및 이소부티릴클로라이드(0.2238 g, 2.1 mmol)로부터 일반적인 제조방법 5에 따라 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피(1x 실리카 겔 60, DCM:EA = 7:3) 및 2x MPLC (RP 18, 아세토니트릴 : 물 = 6:4)로 정제했다. 수율: 0.09 g (10.1 %)
1H-NMR (CDCl3): δ 1.26 (d, J = 5.2 Hz, C3H3/C4H3 이소부티라미드), 2.54-2.71 (m, 4H, SCH3, C2H 이소부티라미드), 3.22 (s, 3H, OCH3), 3.48 (t, 2H, J = 5.9 Hz, OCH2), 4.1 (t, 2H, J = 6.0 Hz, NCH2), 6.86 (m, 3H, 4-F-Ph, pyr), 7.37 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.25-8.41 (m, 3H, pyr, NH)
13C-NMR (CDCl3): δ 16.37 (SCH3), 19.25 (C3/C4 이소부티라미드, 36.67 (C2 이소부티라미드), 44.25 (NCH2), 58.78 (OCH2), 70.57 (OCH2), 114.98 (아릴-C), 115.06 (d, 2J (C,F) = 21.3 Hz, C3/C54-F-Ph), 115.47 (아릴-C), 121 ,54 (pyr), 127.25 (C5-이미다졸), 128.92 (d, 3J (C,F) = 7.9 Hz, C2/C64-F-Ph), 129.69 (d, 4J = 3.3 Hz C1 4- F-Ph), 139.00 (아릴-C), 141.67 (아릴-C), 145.00 (아릴-C), 147.49 (아릴-C), 151.82 (아릴-C), 161.90 (d, 1J (C,F) = 244.5 Hz, C4 4-F-Ph), 175.61 (CO)
IR (ATR) cm-1: 1546, 1519, 1503, 1411, 1219, 1188, 1156, 1118, 838, 815
실시예 219
펜탄산 -{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-3-(2- 메톡시 -에틸)-2- 메틸설파닐 -3H- 이미다졸 -4-일]-피리딘-2-일}-아미드
4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시에틸)-2-메틸설파닐-3H-이미다졸-4-일]-피리딘-2-일아민(1 g, 2.774 mmol), 50 mL abs. 피리딘 및 피발로일클로라이드(0.34 g, 2.8 mmol)로부터 5분의 반응시간 후에 일반적인 제조방법 5에 따라 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제했다(실리카 겔 60, DCM:EA = 7:3). 수율: 0.45 g (36.45 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 0.94 (t, 3H, J = 7.2 Hz, C5-펜탄산 아미드), 1.34-1.46 (m, 2H, C4-펜탄산 아미드) 1.67-1.75 (m, 2H, C3-펜탄산 아미드), 2.42 (t, 2H, J = 7.2 Hz, C2-펜탄산 아미드), 2.72 (s, 3H, SCH3), 3.23 (s, 3H, OCH3), 3.50 (t, 2H, J = 5.8 Hz, OCH2), 4.10 (t, 2H, J = 6.0 Hz, NCH2), 6.87-6.97 (m, 3H, 4-F- Ph, pyr), 7.37 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.27 (dd, 2H1 J1 =5.2 Hz ,J2 = 0.66 Hz, pyr), 8.31 (s, 1H, NH, 교환가능)
13C-NMR (CDCl3): δ 13.66 (C5-펜탄사우레아미드(Pentansaureamid)), 16.33 (SCH3), 22.21 (C4-펜탄산 아미드), 27.24 (C3-펜탄산 아미드), 37.28 (C2-펜탄산 아미드), 44.19 (NCH2), 58.77 (OCH3), 70.56 (OCH2), 115.01 (d, 2J (C,F) = 21.3 Hz, C3/C5 4-F-Ph), 115.06 (아릴), 121.53 (아릴), 127.32 (C5-이미다졸), 128.86 (d, 3J (C,F) = 7.9 Hz, C2/C64-F-Ph), 129.35 (d, 4J = 3.3 Hz C1 4-F-Ph), 138.91 (아릴), 141.40(아릴), 144.84(아릴), 147.97(아릴), 152.01(아릴), 159.40(d, 1J(C,F)= 244.3 Hz, C44-F-Ph), 171.82 (CO)
IR(ATR) cm-1 : 1668, 1543, 1502, 1416, 1405, 1360, 1225, 1214, 1121, 848
실시예 220
N-{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-3-(2- 메톡시에틸 )-2- 메틸설파닐 -3H- 이미다졸 -4-일]-피리딘-2-일}-3- 메틸부티라미드
4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시에틸)-2-메틸설파닐-3H-이미다졸-4-일]-피리딘-2-일아민(1 g, 2.774 mmol), 50 mL abs. 피리딘 및 이소발레릴클로라이드(0.34 g, 2.8 mmol)로부터 일반적인 제조방법 5에 따라 표제 화합물을 얻었다. 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 60, DCM:EA = 7:3)로 정제 후 미세 백색 분말을 제공하도록 DCM/n-헥산으로부터 재결정화된 점성의 탠 물질로서 생성물을 얻었다. 수율: 0.35g (28.35 %)
1H-NMR (CDCl3): δ 1.02 (d, 6H, J = 6.4Hz, C4H3/C5H3 메틸부티라미드), 2.21-2.30 (m, 3H, C2H2/C3H 메틸부티라미드), 2.72 (s, 3H, SCH3), 3.23 (s, 3H, OCH3), 3.51 (t, 2H, J = 5.9 Hz, OCH2), 4.10 (t, 2H, J = 6.0 Hz, NCH2), 6.87-6.97 (m, 3H, 4-F-Ph, pyr), 7.38-7.45 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.25-8.32 (m, 3H, pyr, NH)
13C-NMR (CDCl3): δ 16.33 (SCH3), 22.34 (C4H3/C5H3 메틸부티라미드), 25.99 (C3H 메틸부티라미드), 44.23 (C2H2 메틸부티라미드), 46.82 (NCH2), 58.77 (OCH3), 70.56 (OCH2), 115.09 (pyr), 115.03 (d, 2J (C,F) = 21.4 Hz, C3/C5 4-F-Ph), 121.48 (아릴), 127.29 (C5-이미다졸), 128.92 (d, 3J (C,F) = 7.9 Hz, C2/C6 4-F-Ph), 129.80 (d, 4J = 3.2 Hz C1 4-F-Ph), 139.00 (아릴), 141.58 (아릴),144.95 (아릴), 147.64 (아릴), 151.95 (아릴), 161.89 (d, 1J (C,F) = 244.6 Hz, C4 4-F-Ph), 171.35 (CO)
IR (ATR) cm-1: 1663, 1545, 1502, 1451, 1439, 1415, 1295, 1221, 1119, 846
실시예 221
N-{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-3-(2- 메톡시에틸 )-2- 메틸설파닐 -3H- 이미다졸 -4-일]-피리딘-2-일}-2- 메틸부티라미드
4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시에틸)-2-메틸설파닐-3H-이미다졸-4-일]-피리딘-2-일아민(1 g, 2.774 mmol), 50 mL abs. 피리딘 및 2-메틸부투릴클로라이드(0.34 g, 2.8 mmol)로부터 3시간의 반응시간 후에 일반적인 제조방법 5에 따라 표제 화합물을 얻었다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 60, DCM:EA = 7:3)로 정제했다. 수율: 0,57 g (46,17%).
1H-NMR (CDCl3): δ 0.96 (t, 3H, J = 7.4 Hz, C4H3 메틸부티라미드), 1.24 (d, 3H, J = 6.9 Hz, C5H3 메틸부티라미드), 1.46-1.85 (m, 2H, C3H2 메틸부티라미드), 2.29- 2.40 (m, 1 H, C2H 메틸부티라미드), 2.71 (s, 3H, SCH3), 3.22 (s, 3H, OCH3), 3.49 (t, 2H, J = 6.1 Hz, OCH2), 4.11 (t, 2H, J = 6.1 Hz, NCH2), 6.86-6.97 (m, 3H, 4-F-Ph, pyr), 7.36-7.45 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.25-8.40 (m, 3H, pyr, NH)
13C-NMR (CDCl3): δ 11.69 (C4 메틸부티라미드), 16.35 (SCH3), 17.08 (C5 메틸부티라미드), 27.11 (C3 메틸부티라미드), 44.01 (C2 메틸부티라미드), 44.18 (NCH2), 58.74 (OCH3), 70.57 (OCH2),114.99 (d, C3/C5 4-F-Ph, 2J (C,F) = 21.3 Hz), 115.09 (아릴), 121,56 (아릴), 127.33 (d, 5J(C,F), 0.6 Hz, C5-이미다졸), 128.87 (d, 3J (C,F) = 7.9 Hz, C2/C6 4-F-Ph), 129.87 (d, 4J(C,F) = 3.2 Hz C1 4-F-Ph), 138.91 (아릴), 141.35(아릴), 144.83 (아릴), 148.04 (아릴), 152.03 (아릴), 161.85(d, 1J (C,F) = 244.6 Hz, C4 4-F-Ph), 175.22(CO)
IR (ATR) cm-1: 1668, 1544, 1500, 1452, 1414, 1258, 1219, 1191, 1125, 845
실시예 222
N-{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-3-(2- 메톡시에틸 )-2- 메틸설파닐 -3H- 이미다졸 -4-일]-피리딘-2-일}-3- 페닐프로피온아미드
4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시에틸)-2-메틸설파닐-3H-이미다졸-4-일]-피리딘-2-일아민(1 g, 2.774 mmol), 50 mL abs. 피리딘 및 2-메틸부투릴클로라이드(0.34 g, 2.8 mmol)로부터 3시간의 반응시간 후에 일반적인 제조방법 5에 따라 표제 화합물을 얻었다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 60, DCM:EA = 7:3)로 정제했다. 수율: 0,35 g (25,57 %).
1H-NMR (CDCl3): δ 2.71 (s, 3H, SCH3), 2.79-2.88 (m, 2H, C3H2 페닐프로피온아미드), 2.96-3.01 (m, 2H, C2H2 페닐프로피온아미드), 3.18 (s, 3H, OCH3), 3.50 (t, 2H, J = 5.94 Hz, OCH2), 4.06 (t, 2H, J = 5.82, NCH2), 6.95-7.29 (m, 8H, 4-F-Ph, Pyr, 페닐), 7.46-7.54 (m, 2H, 4-F-Ph)1 8.30-8.36 (m, 2H1 pyr), 9.60 (s, 1H, NH, 교환가능)
13C-NMR (CDCl3): δ 15.00 (SCH3), 30.79 (C3 페닐프로피온아미드), 38.24 (C2 페닐프로피온아미드), 43.93 (NCH2),57.78 (OCH3), 70.16 (OCH2),114.64 (d, C3/C5 4-F-Ph, 2J (C,F) = 21.5 Hz), 114.99 (아릴), 121,06 (아릴), 125.85 (아릴), 127.86(아릴), 128.1(아릴), 128.32(d, 3J(C,F) = 7.5 Hz C2/C6 4-F-Ph), 130.80 (d, 4J(C,F) = 3.1 Hz C1 4-F-Ph), 137.56 (아릴), 140.81(아릴), 141.16 (아릴), 144.23 (아릴), 148.62 (아릴), 152.87 (아릴), 161.51 (d, 1J (C,F) = 242.3 Hz, C44-F-Ph), 171.07 (CO)
IR (ATR) cm-1: 1667, 1548, 1503, 1417, 1431, 1262, 1116, 848, 694, 689
실시예 223
4- tert -부틸-N-{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-3-(2- 메톡시 -에틸)-2- 메틸설파닐 -3H-이미다졸-4-일]-피리딘-2-일}- 벤즈아미드
4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시에틸)-2-메틸설파닐-3H-이미다졸-4-일]-피리딘-2-일아민(1 g, 2.774 mmol), 50 mL abs. 피리딘 및 4-tert-부틸벤조일-클로라이드(0.55 ml, 2.8 mmol)로부터 5분의 반응시간 후에 일반적인 제조방법 5에 따라 표제 화합물을 얻었다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 60, DCM:EA = 7:3)로 정제했다. 수율: 0.3 g (20.73 %)
1H-NMR (CDCl3): δ 1.36(s, 9H, tert-부틸), 2.73 (s, 3H, SCH3), 3.25 (s, 3H, OCH3), 3.53 (t, 2H, J = 5.9 Hz, OCH2), 4.15 (t, 2H, J = 5.9 Hz, NCH2), 6.88-6.99 (m, 3H, 4-F-Ph, pyr), 7.41-7.54 (m, 4H, 4-F-Ph), 7.88 (d, 2H, J = 8.32, 페닐), 8.24 (d, 1H, J = 5.14 Hz, pyr), 8.93 (s, 1H, NH, 교환가능)
13C-NMR (CDCl3): δ 16.36 (SCH3), 31.02 (C2/C3/C4 tert-부틸), 34.97 (C1 tert-부틸), 44.24 (NCH2), 58.81 (OCH3), 70.61 (OCH2), 115.04 (d, 2J (C,F) = 21.3 Hz, C3/C5 4- F-Ph), 115.15 (아릴), 121.67 (아릴), 125.75 (아릴), 127.05 (아릴), 128.88 (d, 3J = 7.9 Hz, C2/C6 4-F-Ph), 130.96 (아릴), 141.45 (아릴), 148.18 (아릴), 152.24 (아릴), 156.07 (아릴), 161.81 (d, 1J = 249.5 Hz, C4 4-F-Ph), 165.59 (CO)
IR (ATR) cm-1: 1606, 1546, 1524, 1501, 1412, 1287, 1269, 1221, 1120, 839
실시예 224
N-{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-3-(2- 메톡시에틸 )-2- 메틸설파닐 -3H- 이미다졸 -4-일]-피리딘-2-일}-3- 페닐아크릴아미드
4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시에틸)-2-메틸설파닐-3H-이미다졸-4-일]-피리딘-2-일아민(1 g, 2.774 mmol), 50 mL abs. 피리딘 및 2-메틸부투릴클로라이드(0.34 g, 2.8 mmol)로부터 3시간의 반응시간 후에 일반적인 제조방법 5에 따라 표제 화합물을 얻었다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 60, DCM : EA = 3 : 2)로 정제했다. 수율: 0.42 g (30.81 %)
1H-NMR (CDCl3): δ 2.74 (s, 3H, SCH3), 3.25 (s, 3H, OCH3), 3.53 (t, 2H, J = 5.8 Hz, OCH2), 4.16 (t, 2H, J = 5.8 Hz, NCH2), 6.64 (d, 1H, J = 15.6 Hz, 알켄), 6.88-7.01 (m, 3H, 4-F-Ph, pyr), 7.36-7.53 (m, 7H, 4-F-Ph, 페닐), 7.79 (d, 1H, J = 15.6 Hz, 알켄), 8.33 (d, 1H, J = 5.1 Hz, pyr), 8.51 (s, 1H, pyr), 9.40 (s, 1H, NH)
IR (ATR) cm-1: 1606, 1503, 1414, 1332, 1220, 1205, 1156, 1117, 842, 685
실시예 225
N-{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-3-(2- 메톡시에틸 )-2- 메틸설파닐 -3H- 이미다졸 -4-일]-피리딘-2-일}-4- 페닐부티라미드
4-페닐부틸산 (0.46 g, 2.8 mmol), CDI (0.45 g, 2.8 mmol) 및 아미노피리딘 (1.0 g, 2.774 mmol) 및 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시에틸)-2-메틸설파닐-3H-이미다졸-4-일]-피리딘-2-일아민으로부터 1시간의 반응시간 후에 일반적인 제조방법 6에 따라 표제 화합물을 얻었다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 수율: 0,21 g (15,0 %)
1H-NMR (CDCl3): δ 2.09(quint, 2H, J = 7,40 Hz, C3H2 페닐부티라미드), 2.43 (t, 2H, C2H2 페닐부티라미드), 2.64-2.73 (m, 5H, SCH3, C4H2 페닐부티라미드), 3.24 (s, OCH3), 3.51 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 4.11 (t, 2H, J = 6.0 Hz, NCH2), 6.88-7.17 (m, 3H, 4-F- Ph, pyr), 7.18-7.46 (m, 7H, 4-F-Ph, Ph), 7.82 (d, 1H, J = 5.2 Hz, pyr), 8.32 (s, 1 H, pyr), 8.77 (s, 1H, NH)
13C-NMR (CDCl3) δ 16.35 (SCH3), 26.45 (CH2), 34.93 (CH2), 36.61 (CH2), 44.25 (NCH2), 58.80 (OCH3), 70.55 (OCH2), 115.05 (d, 2J (C,F) = 21.3 Hz, C3/C5 4-F-Ph), 115.17 (아릴), 121.54 (아릴), 126.00 (아릴), 127.31 (d, J5 (C,F) = 0.6 Hz, C5 이미다졸), 128.37 (아릴), 128.92 (d, 3J (C,F) = 7.9 Hz, C2/C64-F-Ph), 129.78 (d, 4J(C,F) = 3.2 Hz, C1 4-F-Ph), 138.96 (아릴), 141.03 (아릴), 141.49 (아릴), 144.95 (아릴), 147.74 (아릴), 151.96 (아릴), 161.87 (d, 1J (C,F) = 244.7 Hz, C44-F-Ph), 171.46 (CO)
IR (ATR) cm-1: 1546, 1502, 1433, 1417, 1262, 1204, 1115, 1099, 848, 695
실시예 226
4-메틸펜탄산{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-3-(2- 메톡시에틸 )-2- 메틸설파닐 -3H- 이미다졸 -4-일]-피리딘-2-일}-아미드
4-메틸발레릭산 페닐부틸산 (0.33 g, 2.8 mmol), CDI (0.45 g, 2.8 mmol) 및 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시에틸)-2-메틸설파닐-3H-이미다졸-4-일]-피리딘-2-일아민으로부터 1시간의 반응시간 후에 일반적인 제조방법 6에 따라 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 디클로로메탄/n-헥산으로부터 재결정화했다. 수율: 0,34 g (26,84 %)
1H-NMR (CDCl3): δ 0.92 (d, 6H, J = 5.8 Hz, C5H3/C6H34-메틸발레릭산 아미드), 1.59-1.65 (m, 3H, C4H 4-메틸발레릭산 아미드, C3H 4-메틸발레릭산 아미드), 2.42 (t, 2H, J = 7.5 Hz, C2H2 4-메틸발레릭산 아미드), 2.72 (s, 3H, SCH3), 3.23 (S, 3H, OCH3), 3.50 (t, 2H, J = 5.8 Hz, OCH2), 4.10 (t, 2H, J = 5.9 Hz, NCH2), 6.87- 6.97 (m, 3H, 4-F-Ph1 pyr), 7.38-7.45 (m, 2H, 4-F-Ph), 8.24-8-31 (m, 2H, pyr), 8.67 (s, 1H, NH),
13C-NMR (CDCl3): δ 16.34 (SCH3), 22.17 (C5H3/C6H3 4-메틸발레릭산 아미드 ), 27.62 (C4H 4-메틸발레릭산 아미드), 33.97 (CH2), 35.68 (CH2), 44.24 (NCH2), 58.78 (OCH3), 70.54 (OCH2), 115.03 (d, 2J (C,F) = 21.4 Hz, C3/C5 4-F-Ph), 115.10 (아릴), 121.49 (아릴), 127.30 (아릴), 128.92 (d, 3J (C,F) = 8.0 Hz, C2/C64-F-Ph), 129.74 (d, 4J(C,F) = 3.1 Hz, C1 4-F-Ph), 138.98 (아릴), 141.55 (아릴), 144.97 (아릴), 147.64 (아릴), 151.98 (아릴), 161.88 (d, 1J (C,F) = 244.5 Hz, C44-F-Ph), 172.07 (CO)
IR (ATR) cm-1: 1668, 1545, 1503, 1455, 1416, 1363, 1260, 1215, 1121, 847
실시예 227
N-{4-[5-(4- 플루오로페닐 )-3-(2- 메톡시에틸 )-2- 메틸설파닐 -3H- 이미다졸 -4-일]-피리딘-2-일}-2- 메틸 -3- 페닐프로피온아미드
α-메틸하이드로신나믹산 (0.46 g, 2.8 mmol), GDI (0.45 g ,2.8 mmol) 및 4-[5-(4-플루오로페닐)-3-(2-메톡시에틸)-2-메틸설파닐-3H-이미다졸-4-일]-피리딘-2-일아민으로부터 1시간의 반응시간 후에 일반적인 제조방법 6에 따라 표제 화합물을 얻었다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제했다. 수율: 0,13 g (9,3%)
1H-NMR (CDCl3): δ 1.26 (d, 3H, J = 3.14 Hz, CH3 2-메틸-3-페닐프로피온아미드), 2.62-2.78 (m, 5H, SCH3, CH2 2-메틸-3-페닐프로피온아미드), 3.05-3.16 (m, 1H, CH 2-메틸-3-페닐프로피온아미드), 3.23 (s, 3H, OCH3), 3.50 (t, 2H, J = 6.0 Hz, OCH2), 4.10 (t, 2H, J = 5.8 Hz, NCH2), 6.87-6.96 (m, 3H, 4-F-Ph, pyr), 7.19-7-26 (m, 5H, 페닐 2-메틸-3-페닐프로피온아미드), 7.38-7-45 (m, 4-F-Ph), 8.20-8.29 (m, 3H, pyr, NH)
13C-NMR (CDCl3): δ 16.36 (SCH3), 17.41 (CH3 2-메틸-3-페닐프로피온아미드), 40.01 (CH2 2-메틸-3-페닐프로피온아미드), 44.17 (NCH2), 44.55 (CH 2-메틸-3-페닐프로피온아미드), 58.77 (OCH3), 70.57 (OCH2), 115.01 (d, 2J (C,F) = 21.3 Hz, C3/C5 4-F-Ph), 115.09 (아릴), 121.58 (아릴), 126.41 (아릴), 127.33 (아릴), 128.40 (아릴), 128.80 (아릴), 128.94 (아릴), 129.88 (d, 4J (C,F) = 3.1 Hz, C2/C6 4-F-Ph), 138.98 (d, 3J(C,F) = 7.8 Hz, C1 4-F-Ph), 141.27 (아릴), 144.81 (아릴), 148.13 (아릴), 151.86 (아릴), 161.85 (d, 1J (C,F) = 244.4 Hz, C44-F-Ph), 174.40 (CO)
IR (ATR) cm-1: 1605, 1545, 1519, 1502, 1412, 1219, 1156, 1118, 838, 699
Figure 112007062955255-PCT00027
Figure 112007062955255-PCT00028
Figure 112007062955255-PCT00029
Figure 112007062955255-PCT00030
Figure 112007062955255-PCT00031
Figure 112007062955255-PCT00032
Figure 112007062955255-PCT00033

Claims (20)

  1. 하기식 I의 2-설피닐- 및 2-설포닐-치환 이미다졸 화합물:
    Figure 112007062955255-PCT00034
    여기에서,
    R1은 하기로부터 선택되고;
    a) 하이드록시;
    C1-C4-알콕시;
    C2-C6-알케닐록시;
    C2-C6-알키닐록시;
    CO2H;
    CO2-C1-C6-알킬;
    CN;
    할로겐;
    C1-C6-알킬-SO3;
    C1-C6-알킬티오;
    NR7R8, 여기에서 R7 과 R8은 독립적으로 서로 다른 H, C1-C6-알킬 또는 하이드록시-C1-C6-알킬이다;
    R9CONR10, 여기에서 R9 및 R10은독립적으로 서로 다른 H 또는 C1-C6-알킬이다;
    1, 2, 3 또는 4 C1-C6-알킬기로 치환될 수 있는, N, O 및 S로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 5 또는 6 고리 원자 및 1 또는 2 헤테로원자를 갖는 비방향족 헤테로사이클릭 라디칼;
    로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 기로 임의적으로 치환된 C1-C6-알킬;
    b)
    Figure 112007062955255-PCT00035
    여기에서,
    A는 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,
    Figure 112007062955255-PCT00036
    , 또는
    Figure 112007062955255-PCT00037
    이고,
    n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고, B는 H 또는 C1-C4-알킬이다;
    c) C1-C6-옥소알킬;
    d) C2-C6-알케닐;
    e) C3-C7-사이클로알킬;
    f) (C3-C7-사이클로알킬)-C1-C6-알킬;
    g) 하나 이상의 할로겐 원자 또는 C1-C4-알킬설파닐 기로 임의적으로 치환된 아릴;
    h) 아미노 기가 임의적으로 하나 또는 두 개의 C1-C4-알킬 기로 치환된 아미노아릴;
    i) 아릴-C1-C6-알킬; 또는
    j) 1, 2, 3 또는 4 C1-C4-알킬기, 아릴 또는 아릴-C1-C4-알킬기로 임의적으로 치환될 수 있는, N, O 및 S로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 5 또는 6 고리 원자 및 1 또는 2 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 라디칼;
    R2 는 하기로부터 선택되며;
    a) C1-C6-알킬;
    b) 페닐기가 C1-C4-알킬, 할로겐, C1-C4-알킬설파닐, C1-C4-알킬설피닐 및 C1-C4-알킬설포닐로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체를 가질 수 있는 페닐-C1-C4-알킬;
    c) C2-C6-알케닐;
    d) 페닐기가 하나 또는 두 개의 C1-C4-알킬 또는 할로겐 원자에 의해 독립적으로 치환될 수 있는, 하나 또는 두 개의 할로겐 원자 및/또는 페닐기로 치환된 C2-C6-알케닐;
    e) C2-C6-알키닐;
    f) 하나 또는 두 개의 C1-C4-알킬 또는 할로겐 원자에 의해 임의적으로 치환될 수 있는 페닐기에 의해 치환된 C2-C6-알키닐;
    g) C1-C4-알킬설파닐, C1-C4-알킬설피닐 또는 C1-C4-알킬설포닐에 의해 치환된 C1-C6-알킬;
    h) Het가 N, O 및 S로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 5 또는 6 고리 원자 및 1 또는 2 헤테로원자를 갖는 비방향족 헤테로사이클릭 라디칼인, -CO-Het로 치환된 C1-C6-알킬;
    i) 페닐; 및
    j) C1-C4-알킬, 할로겐, C1-C4-알킬설파닐, C1-C4-알킬설피닐 또는 C1-C4-알킬설포닐로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체를 갖는 페닐; 또는
    R1 및 R2는 함께 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이고
    x는 1 또는 2이며,
    R3는 1 또는 2 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸기로 치환된 페닐이고,
    R4는 하기로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체 를 갖는 4-피리딜이다:
    a) 아미노;
    b) C1-C8-알킬아미노;
    c) 페닐기가 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 할로겐 또는 CF3로 치환될 수 있는 페닐아미노;
    d) 페닐-C1-C4-알킬아미노;
    e) C3-C7-사이클로알킬아미노;
    f) (C3-C7-사이클로알킬)-C1-C8-알킬아미노; 및
    g) R5CONR6-, 여기에서 R5는 하기로부터 선택되며:
    H;
    C1-C8-알킬;
    C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 할로겐으로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체를 가질 수 있는 페닐;
    C3-C7-사이클로알킬;
    CF3;
    C2-C6-알케닐;
    페닐기가 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 할로겐으로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체를 가질 수 있는 페닐-C1-C8-알킬;
    페닐기가 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 할로겐으로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체를 가질 수 있는 페닐-C2-C6-알케닐; 그리고
    R11이 H 또는 C1-C4-알킬이고, 페닐기는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 할로겐으로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체를 가질 수 있는 페닐-NR11-;
    R6는 H, C1-C4-알킬, 페닐 또는 벤질이며, 그리고
    이들의 광학적 이성질체 및 생리적으로 용인되는 염이다.
  2. 제 1항에 있어서, R1이 하기로부터 선택되는 식 I의 화합물:
    하나 또는 두 개의 하이드록시 또는 C1-C4-알콕시 기에 의해 또는 N, O 및 S 로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된, 5 또는 6 고리 원자 및 1 또는 2 헤테로원자를 갖는 비방향족 헤테로사이클릭 라디칼로 임의적으로 치환된 C1-C6-알킬,
    Figure 112007062955255-PCT00038
    여기에서,
    A는 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,
    Figure 112007062955255-PCT00039
    , 또는
    Figure 112007062955255-PCT00040
    이고,
    n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고, B는 H 또는 C1-C4-알킬이다,
    C2-C6-알케닐,
    C3-C7-사이클로알킬,
    아미노기가 하나 또는 두 개의 C1-C4-알킬기에 의해 임의적으로 치환된 아미노-C1-C6-알킬,
    1, 2, 3 또는 4 C1-C4-알킬기로 임의적으로 치환된, N, O 및 S로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된, 5 또는 6 고리 원자 및 1 또는 2 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 라디칼이다.
  3. 제 1항에 있어서, R1이 하기로부터 선택되는 식 I의 화합물:
    하나 또는 두 개의 하이드록시 또는 C1-C4-알콕시 기에 의해 또는 N, O 및 S 로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된, 5 또는 6 고리 원자 및 1 또는 2 헤테로원자를 갖는 비방향족 헤테로사이클릭 라디칼로 임의적으로 치환된 C1-C6-알킬, 또는
    Figure 112007062955255-PCT00041
    여기에서,
    A는 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,
    Figure 112007062955255-PCT00042
    , 또는
    Figure 112007062955255-PCT00043
    이고,
    n은 1 , 2, 3, 4 또는 5이고, B는 H 또는 C1-C4-알킬이다.
  4. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시-C2-C4-알킬 또는 하이드록시-C2-C4-알킬인 식 I의 화합물.
  5. 제 4항에 있어서, R1이 C1-C3-알킬, 하이드록시-C2-C3-알킬 또는 메톡시-C2-C3-알킬인 식 I의 화합물.
  6. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-C6-알킬, 페닐-C1-C4-알킬, 페닐 및 C1-C4-알킬 과 할로겐으로부터 서로 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환 체를 갖는 페닐인 것을 특징으로 하는 식 I의 화합물.
  7. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, R2가 C1-C6-알킬 또는 페닐-C1-C4-알킬인 것을 특징으로 하는 식 I의 화합물.
  8. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, R3가 4-플루오로페닐 또는 3-트리플루오로메틸페닐인 것을 특징으로 하는 식 I의 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, R4가 아미노, C1-C8-알킬아미노, 페닐아미노, 페닐-C1-C4-알킬아미노, C3-C7-사이클로알킬아미노 또는 R5와 R6가 제 1항에 기재된 의미를 갖는 R5CONR6-로 치환된 4-피리딜인 화합물.
  10. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, R4가 C1-C8-알킬아미노, 페닐아미노, 페닐-C1-C4-알킬아미노, C3-C7-사이클로알킬아미노 또는 R5가 C1-C8-알킬, C3-C7-사이클로알킬, 페닐-C1-C8-알킬, 비닐 또는 스티릴이고 R6가 H 또는 C1-C4-알킬인 R5CONR6- 로 치환된 4-피리딜인 식 I의 화합물.
  11. 상기 항들 중 어느 한 항에 있어서, 4-피리딜 기가 위치 2에서 치환되는 화합물.
  12. 제 1항에 있어서,
    사이클로헥실-{4-[5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설피닐-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}아민,
    사이클로펜틸-{4-[5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설피닐-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}아민,
    사이클로헵틸-{4-[5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설피닐-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}아민,
    사이클로펜틸-{4-[3-에틸-5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설피닐-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}아민,
    사이클로헥실-{4-[3-에틸-5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설피닐-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}아민,
    사이클로헵틸-{4-[3-에틸-5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설피닐-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}아민,
    사이클로헥실-{4-5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설피닐-3-(2-메톡시에틸)-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}아민,
    사이클로헥실-{4-5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설피닐-3-(3-메톡시프로필)-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}아민,
    사이클로헥실-{4-5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설포닐-3-(2-메톡시에틸)-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}아민,
    사이클로펜틸-{4-5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설피닐-3-(2-메톡시에틸)-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}아민,
    사이클로펜틸-{4-5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설피닐-3-(3-메톡시프로필)-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}아민,
    3-[5-(2-사이클로펜틸아미노-피리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-2-메탄설피닐-이미다졸-1-일]프로판-1-올,
    사이클로헵틸-{4-5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설피닐-3-(3-메톡시프로필)-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}아민,
    3-[5-(2-사이클로헥실아미노-피리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-2-메탄설피닐-이미다졸-1-일]프로판-1-올,
    3-[5-(2-사이클로헵틸아미노-피리딘-4-일)-4-(4-플루오로페닐)-2-메탄설피닐-이미다졸-1-일]프로판-1-올,
    사이클로헵틸-{4-5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설피닐-3-(2-메톡시에틸)-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}아민,
    {4-5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설피닐-3-(2-메톡시에틸)-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}이소프로필아민,
    {4-5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설피닐-3-(3-메톡시프로필)-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}이소프로필아민,
    {4-5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설포닐-3-(3-메톡시프로필)-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}이소프로필아민,
    {4-5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설피닐-3-(3-메톡시프로필)-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}(1-페닐에틸)아민,
    {4-5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설피닐-3-(2-메톡시에틸)-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}(1-페닐에틸)아민,
    N-{4-5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설피닐-3-(3-메톡시프로필)-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}아세트아미드,
    N-{4-[3-에틸-5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설피닐-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}아세트아미드,
    N-{4-[3-에틸-5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설포닐-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}아세트아미드,
    N-{4-[5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설피닐-3-(2-메톡시에틸)-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}아세트아미드,
    N-{4-[5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설포닐-3-(2-메톡시에틸)-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}아세트아미드,
    {4-[5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설피닐-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}(1-페닐에틸)아민,
    {4-[5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설포닐-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}(1-페닐에틸)아민,
    N-{4-[5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설피닐-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}아세트아미드,
    N-{4-[5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설포닐-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}아세트아미드,
    사이클로헥실-{4-5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설피닐-2-(2-메톡시프로필)-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}아민,
    (+)-N-{4-[5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설피닐-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}아세트아미드, 또는
    (-)-N-{4-[5-(4-플루오로페닐)-2-메탄설피닐-3-메틸-3H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일}아세트아미드
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 1항에 있어서, R1은 하기로부터 선택되고;
    a) 하나 또는 두 개의 C1-C4-알콕시기로 또는 N, O 및 S로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 5 또는 6 고리 원자 및 1 또는 2 헤테로원자를 갖는 비방향족 헤테로사이클릭 라디칼에 의해 임의적으로 치환된 C1-C6-알킬;
    b)
    Figure 112007062955255-PCT00044
    여기에서,
    A는 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,
    Figure 112007062955255-PCT00045
    , 또는
    Figure 112007062955255-PCT00046
    이고,
    n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고, B는 H 또는 C1-C4-알킬이다;
    c) C2-C6-알케닐;
    d) C3-C6-사이클로알킬;
    e) 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나의 C1-C4-알킬설파닐 기로 임의적으로 치환된 아릴;
    f) 아미노 기가 임의적으로 하나 또는 두 개의 C1-C4-알킬 기로 치환되는 아미노-C1-C4-알킬;
    g) 아미노 기가 임의적으로 하나 또는 두 개의 C1-C4-알킬 기로 치환되는 아미노아릴;
    h) 아릴-C1-C4-알킬; 또는
    i) 1, 2, 3 또는 4 C1-C4-알킬기, 하나의 아릴 또는 아릴-C1-C4-알킬기로 임의적으로 치환될 수 있는, N, O 및 S로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 5 또는 6고리 원자 및 1 또는 2 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 라디칼;
    R2 는 하기로부터 선택되며;
    a) C1-C6-알킬;
    b) 페닐기가 C1-C4-알킬, 할로겐, C1-C4-알킬설파닐, C1-C4-알킬설피닐 및 C1-C4-알킬설포닐로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 하나 또는 두개의 치환체를 가질 수 있는 페닐-C1-C4-알킬;
    c) C2-C6-알케닐;
    d) 페닐기가 하나 또는 두 개의 C1-C4-알킬 또는 할로겐 원자에 의해 독립적으로 치환될 수 있는, 하나 또는 두 개의 할로겐 원자 및/또는 페닐기로 치환된 C2-C6-알케닐;
    e) C2-C6-알키닐;
    f) 하나 또는 두 개의 C1-C4-알킬 또는 할로겐 원자에 의해 임의적으로 치환될 수 있는 페닐기에 의해 치환된 C2-C6-알키닐;
    g) N, O 및 S, C1-C4-알킬설파닐, C1-C4-알킬설피닐 또는 C1-C4-알킬설포닐로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 5 또는 6 고리 원자 및 1 또는 2 헤테로원자를 갖는 비방향족 헤테로사이클릭 라디칼에 의해 치환된 C1-C6-알킬;
    h) 페닐; 및
    i) C1-C4-알킬, 할로겐, C1-C4-알킬설파닐, C1-C4-알킬설피닐 또는 C1-C4-알킬설포닐로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체를 갖는페닐; 또는
    R1 및 R2는 함께 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이고
    x는 1 또는 2이며,
    R3는 1 또는 2 할로겐 원자 또는 트리플루오로메틸기로 치환된 페닐이고,
    R4는 하기로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체를 갖는 4-피리딜이며:
    a) 아미노;
    b) C1-C4-알킬아미노;
    c) 페닐기가 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 할로겐 또는 CF3로 치환될 수 있는 페닐아미노;
    d) 페닐-C1-C4-알킬아미노;
    e) C3-C7-사이클로알킬아미노; 및
    f) R5CONR6-,
    R5는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 할로겐으로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체를 가질 수 있는 페닐 또는 C3-C7-사이클로알킬이고; 그리고
    R6는 H, C1-C4-알킬, 페닐 또는 벤질이며, 그리고
    이들의 광학적 이성질체 및 생리적으로 용인된 염
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 1항에 있어서,
    R1이 하이드록시 또는 C1-C6-알콕시기로 치환될 수 있는 C1-C6-알킬로부터 선택되고;
    R2는 C1-C6-알킬이며;
    R3은 1 또는 2 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐이고;
    R4는
    아미노;
    C1-C8-알킬아미노;
    페닐기가 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시로 치환될 수 있는 페닐아미노;
    페닐기가 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시로 치환될 수 있는 페닐-C1-C4-알킬아미노;
    C3-C7-사이클로알킬아미노; 및
    R5CONR6-
    로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체를 갖는 4-피리딜이며;
    R5는
    H;
    C1-C8-알킬;
    C3-C7-사이클로알킬;
    페닐기가 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 할로겐으로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체를 가질 수 있는 페닐-C1-C8-알킬; 및
    C2-C6-알케닐;
    로부터 선택되며,
    R6는 H, C1-C4-알킬, 페닐 또는 벤질
    인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 하기식 II의 2-티오-치환 이미다졸 화합물:
    Figure 112007062955255-PCT00047
    여기에서, R1-R4는 상기 정의된 것과 같은데, 하기의 화합물을 제외한다:
    R1이 비치환되거나 하나 또는 두 개의 하이드록실 또는 C1-C4-알콕시 기에 의해 또는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된, 5 또는 6 고리 원자 및 1 또는 2 헤테로원자를 갖는 비방향족 헤테로사이클릭 라디칼로 치환된 C1-C6-알킬,
    C2-C6-알케닐,
    C3-C6-사이클로알킬,
    비치환되거나 하나 이상의 할로겐 원자 또는 C1-C4-알킬설파닐 기에 의해 치환된 아릴,
    아미노기가 비치환되거나 하나 또는 두 개의 C1-C4-알킬기에 의해 치환되는 아미노-C1-C4-알킬,
    아미노기가 비치환되거나 하나 또는 두 개의 C1-C4-알킬기에 의해 치환되는 아미노아릴,
    아릴-C1-C4-알킬, 또는
    비치환되거나 1, 2, 3 또는 4 C1-C4-알킬기, 아릴 또는 아릴-C1-C4-알킬기로 임의적으로 치환된, N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된, 5 또는 6 고리 원자 및 1 또는 2 헤테로원자를 갖는 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클릭 라디칼
    로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R2는
    C1-C6-알킬,
    페닐기가 C1-C4-알킬, 할로겐, C1-C4-알킬설파닐, C1-C4-알킬설피닐 및 C1-C4-알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체를 가질 수 있는 페닐-C1-C4-알킬,
    C2-C6-알케닐,
    페닐기가 하나 또는 두 개의 C1-C4-알킬 또는 할로겐 원자에 의해 독립적으로 치환될 수 있는, 하나 또는 두 개의 할로겐 원자 및/또는 페닐기로 치환된 C2-C6-알케닐,
    C2-C6-알키닐,
    비치환되거나 하나 또는 두 개의 C1-C4-알킬 또는 할로겐 원자에 의해 임의적으로 치환될 수 있는 페닐기에 의해 치환된 C2-C6-알키닐,
    C1-C4-알킬설파닐, C1-C4-알킬설피닐 또는 C1-C4-알킬설포닐에 의해 치환된 C1-C6-알킬;
    페닐 또는
    C1-C4-알킬, 할로겐, C1-C4-알킬설파닐, C1-C4-알킬설피닐 또는 C1-C4-알킬설포닐로 이루어진 그룹으로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체를 갖는 페닐
    로 이루어진 그룹으로 선택되며; 또는
    R1 및 R2는 함께 -CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2-이고,
    R3는 할로겐 치환 페닐이고, R4는 아미노, C1-C4-알킬아미노, 페닐-C1-C4-알킬아미노 및 R5CONR6-로 이루어진 그룹으로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체에 의해 치환된 4-피리딜이며, R5가 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 및 할로겐 또는 C3-C6-사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체를 가질 수 있고, R6가 H, C1-C4-알킬 또는 벤 질이며, 그리고
    이들의 광학적 이성질체 및 생리학적으로 용인된 염이다.
  16. 하기 식 II의 2-티오-치환 이미다졸 화합물 및 이들의 광학적 이성질체 및 생리적으로 용인되는 염:
    Figure 112007062955255-PCT00048
    여기에서, R1, R2 및 R3는 청구범위 제 1-8항에 정의된 바와 같고 R4는 하기로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체를 갖는 4-피리딜이며:
    C5-C8-알킬아미노;
    (C3-C7-사이클로알킬)-C1-C8-알킬아미노;
    C3-C7-사이클로알킬아미노; 및
    R5CONR6-, 여기에서 R5는 하기로부터 선택된다:
    H;
    C5-C8-알킬;
    사이클로헵틸;
    CF3;
    C2-C6-알케닐;
    페닐기가 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 할로겐으로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체를 가질 수 있는 페닐-C1-C8-알킬;
    페닐기가 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 할로겐으로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체를 가질 수 있는 페닐-C2-C6-알케닐렌;
    페닐-NR11-, 여기에서 R11는 H 또는 C1-C4-알킬이고, 페닐기는 C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 할로겐으로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 치환체를 가질 수 있다; 그리고
    R6는 H, C1-C4-알킬, 페닐 또는 벤질이다.
  17. 하기식 II의 2-티오-치환 이미다졸 화합물:
    Figure 112007062955255-PCT00049
    여기에서, R1은 하기로부터 선택되고:
    a) 하기로부터 서로 다르게 독립적으로 선택된 하나 또는 두 개의 기로 치환된 C1-C6-알킬:
    C2-C6-알케닐록시;
    C2-C6-알키닐록시;
    CO2H;
    CO2-C1-C6-알킬;
    CN;
    할로겐;
    C1-C6-알킬-SO3;
    C1-C6-알킬티오;
    NR7R8, 여기에서 R7는 H 및 R8는 하이드록시-C1-C6-알킬 또는 R7 및 R8는 하이드록시-C1-C6-알킬이고;
    R9CONR10, 여기에서 R9 및 R10는 서로 독립적으로 H 또는 C1-C6-알킬이다,
    b)
    Figure 112007062955255-PCT00050
    여기에서,
    A는 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,
    Figure 112007062955255-PCT00051
    , 또는
    Figure 112007062955255-PCT00052
    이고,
    n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고, B는 H 또는 C1-C4-알킬이다;
    c) C1-C6-옥소알킬;
    d) 사이클로헵틸; 및
    e) (C3-C7-사이클로알킬)-C1-C6-알킬이고;
    R2, R3 및 R4는 청구범위 제 1항 또는 제 6-11항에 정의된 것과 같으며, 그리고
    이들의 광학적 이성질체 및 생리적으로 용인된 염이다.
  18. 하나 이상의 약제학적으로 수용가능한 적절한 캐리어 및 /또는 첨가제와 함께 청구범위 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 적어도 하나의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  19. 면역 시스템의 손상과 관련된 질병의 치료를 위한 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 청구범위 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 적어도 하나의 화합물의 용도.
  20. 청구범위 제 1항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 식 I의 화 합물의 면역조절 효과를 가지며 시토킨 방출을 억제하는 양을 면역 시스템의 손상과 관련된 질병의 치료가 요구되는 사람에게 투여하는, 면역 시스템의 손상과 관련된 질병의 치료 방법.
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