ES2351308T3

ES2351308T3 - Derivados de imidazol 2-sulfinil- y 2-sulfonil-sustituidos y su uso como inhibidores de citocina.

Info

Publication number: ES2351308T3
Application number: ES06723133T
Authority: ES
Inventors: Stefan Laufer; Philipp Merckle; Hans-Gunter Striegel; Karola Tollmann; Wolfgang Albrecht; Cornelia Greim
Original assignee: Merckle GmbH
Current assignee: Merckle GmbH
Priority date: 2005-02-28
Filing date: 2006-02-27
Publication date: 2011-02-02
Anticipated expiration: 2026-02-27
Also published as: JP2008531627A; US20100273833A1; MX2007010496A; EP1853581A1; CN101128453A; DK1853581T3; NO20074912L; RU2007135955A; ZA200708203B; AU2006218037B2; IL184745A0; DE602006014657D1; BRPI0608739A2; WO2006089798A1; ATE469893T1; PT1853581E; EP1853581B1; CA2599449A1; AU2006218037A1; NZ560264A

Abstract

Un compuesto imidazol 2-sulfinil-sustituido o 2-sulfonil-sustituido de la **Fórmula** en la que R1 se selecciona entre: a) alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados independientemente uno de otro entre hidroxilo; alcoxi C1-C4; alqueniloxi C2-C6; alquiniloxi C2-C6; CO2H; CO2-(alquilo C1-C6); CN; halógeno; (alquil C1-C6)-SO3; alquiltio C1-C6; NR7R8, en donde R7 y R8 son independientemente uno de otro H, alquilo C1-C6 o hidroxi-(alquilo C1-C6); R9CONR10, R9 y R10 son independientemente uno de otro H o alquilo C1-C6; un radical heterocíclico no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos, seleccionados independientemente uno de otro entre N, O y S, el radical heterocíclico puede estar sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo C1-C6; **Fórmula** b) , en que A es -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, **Fórmula** n es 1, 2, 3, 4 ó 5, y B es H o alquilo C1-C4; c) oxoalquilo C1-C6; d) alquenilo C2-C6 e) cicloalquilo C3-C7; f) (cicloalquil C3-C7)-(alquilo C1-C6); g) arilo que está opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno o un grupo alquilsulfanilo C1-C4; h) aminoarilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo C1-C4, i) aril-(alquilo C1-C6) o j) un radical heterocíclico aromático o no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente uno de otro entre N, O y S, cuyo radical heterocíclico está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo C1-C4, un grupo arilo o aril-(alquilo C1-C4); R2 se selecciona entre: a) alquilo C1-C6; b) fenil-alquilo C1-C4, en el que el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, halógeno, alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4 y alquilsulfonilo C1-C4; c) alquenilo C2-C6 d) alquenilo C2-C6 que está sustituido por uno o dos átomos de halógeno y/o grupos fenilo, en el que el grupo fenilo puede estar sustituido independientemente por uno o dos alquilos C1-C4 o átomos de halógeno; e) alquinilo C2-C6; f) alquinilo C2-C6 que está sustituido por un grupo fenilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos alquilos C1-C4 o átomos de halógeno; g) alquilo C1-C6 que está sustituido por alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4 o alquilsulfonilo C1-C4; h) alquilo C1-C6 que está sustituido por -CO-Het en el que Het es un radical heterocíclico no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente uno de otro entre N, O, y S; i) fenilo; y j) fenilo que tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, halógeno, alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4 o alquilsulfonilo C1-C4; o R1 y R2 conjuntamente son -CH2CH2- o -CH2CH2CH2-; x es 1 ó 2; R3 es fenilo que está sustituido por 1 ó 2 átomos de halógeno o grupos trifluorometilo; R4 es 4-piridilo que tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre a) amino; b) alquilamino C1-C8; c) fenilamino, en el que el grupo fenilo puede estar sustituido por alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, o CF3; d) fenil-(alquilamino C1-C4); e) cicloalquilamino C3-C7; f) (cicloalquil C3-C7)-(alquilamino C1-C8); y g) R5CONR6-, en el que R5 se selecciona entre H; alquilo C1-C8; fenilo que puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y halógeno; cicloalquilo C3-C7; CF3; alquenilo C2-C6; fenil-(alquilo C1-C8) en el que el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno; fenil-(alquenilo C2-C6) en el que el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno; y fenil-NR11-, en el que R11 es H o alquilo C1-C4 y el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno; R6 es H, alquilo C1-C4, fenilo o bencilo, y sus isómeros ópticos y las sales fisiológicamente toleradas.

Description

La presente invención se refiere a derivados de imidazol 2-sulfinil-y 2-sulfonilsustituidos que tienen un efecto inmunomodulador e inhibitorio de liberación de citocina, a las composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, y a su uso en farmacia.

Los compuestos de imidazol farmacológicamente activos que tienen actividad antiinflamatoria son conocidos, véase documentos GB 1.155.580; US 4.585.771; EP 236 628 A; EP 372 445 A; US 4.355,039; US 5.364.875; US 4.190,666; WO 02/076 951. WO 9113876; GB 1.564.184; JP 64-40467; WO 88/01167; WO 96/03387; J. Med. Chem. 1995, 38, 10671083; Acta Chim. 1969, 61 (1), 69-77; y J. Med. Chem. 1999, 2180-2190.

Se han descrito efectos farmacéuticos muy diversos para compuestos de 2tioimidazol que tienen elementos 4,5-diarilo y 4(5)-(heteroaril)arilimidazol. Esto también es similar para los compuestos relacionados con ellos que tienen una sustitución en N1 y/o C2 en el anillo de imidazol.

Los documentos EP 0 043 788 A (US 4.528.298 y US 4.402.960) describen derivados de 4,5-di(hetero)aril-imidazol que están sustituidos en la posición 2 a través de un grupo tio o sulfinilo o sulfonilo por un radical fenilo, piridilo, N-oxipiridilo, pirimidilo, tiazolilo o tienilo y tienen una actividad antiinflamatoria y antialérgica.

El documento WO 00/17192 (y Angew. Chem. Int. Ed. 2002, 41, 2290-2291) se refiere a derivados de 4-heteroaril-5-fenilimidazol que están sustituidos en la posición 2 por un grupo fenilalquiltio. Éstos no tienen sustituyente N1 y existen en 2 tautómeros. Estos compuestos actúan como un agente antiinflamatorio e inhibidor de la liberación de citocina. En los compuestos descritos en el documento DE 35 04 678 existen residuos de ácido alcancarboxílico enlazado a azufre en la posición 2 del imidazol sustituido con 1,4,5-triarilo. Los 4-heteroaril-5-fenilimidazoles descritos en el documento WO 99/03837 tienen alcanos funcionalizados y no funcionalizados, los cuales también están enlazados a través de átomos de azufre, en la posición C2, y radicales enlazados a carbonilo en la posición N1.

El documento WO 93/14081 describe imidazoles 2-sustituidos que inhiben la síntesis de varias citocinas inflamatorias. Los compuestos descritos en el documento WO 93/14081 tienen un sustituyente que contiene fósforo enlazado a través de un átomo de azufre,

o un sustituyente arilo o heteroarilo en la posición 2. El documento US 5.656.644 describe compuestos similares. El documento WO 91/10662 describe derivados de imidazol que inhiben acilo-coenzima A: colesterol O-aciltransferasa y el enlace de tromboxano TxA2. El documento WO 95/00501 describe derivados de imidazol que se pueden usar como inhibidores de ciclooxigenasa. El imidazol J. Med. Chem. 1996, 39, 3927-37 describe compuestos que tienen un efecto inhibidor de 5-lipoxigenasa-y ciclooxigenasa, con 2-(4-metilsulfinilfenil)-4-(4fluorofenil)-5-(pirid-4-il)imidazol también tienen un efecto inhibidor de citocina. Además, el documento EP 004 648 y los correspondientes US 4.461.770, US 4.584.310 y US 4.608.382 describen derivados de imidazol sustituidos con 2-alquiltio-y 2-alquilsulfinilo y 2-alquilsulfonil-y N1-alquil-que tienen en la posición 4 y 5 en cada caso un radical heteroarilo (preferentemente 3-piridilo y 2-tienilo) combinado con un radical arilo que entonces está ubicado en la otra posición en el anillo respectiva (preferentemente fenilo y 4-fluorofenilo). Estos compuestos tienen un efecto antiinflamatorio y actividad antinociceptiva (edema de pata de rata y prueba de retorcimiento de fenilquinona en ratón) en el intervalo de dosis de 50-200 mg/kg oralmente y 100 mg/kg oralmente, respectivamente. Los compuestos inhiben la síntesis de prostaglandina a partir de ácido araquidónico (inhibición de ciclooxigenasa/5-lipoxigenasa de acuerdo a Prostaglandins 7, 123 (1974)) en el intervalo de 10-30 mg/L (10-4 a 10-5 M).

El documento WO 04/018458 A1 describe compuestos de imidazol sustituidos con 2-tio-, 2-sulfinil-y 2-sulfonil-que tienen un efecto inhibidor de citocina, los cuales no están sustituidos en N1. Los compuestos sustituidos en N1 que se describen en el documento WO 02/066458 A2 muestran una actividad in vitro, la cual está mejorada comparada con la técnica anterior, en el objetivo farmacológico principal, la cinasa alfa p38 MAP. Además de la cinasa alfa P38 MAP, los compuestos de la técnica anterior influyen posteriormente a las cinasas de la cascada de la transducción de señal celular, por ejemplo las isoenzimas de cinasa p38 MAP, cinasas del receptor extracelular, cinasas apoptóticas y cinasas que regulan el ciclo celular. Los documentos WO 02/066458 A2 y WO 03/097633 describen compuestos de imidazol 2-tiosustituidos, N1-sustituidos que tienen un efecto inhibidor de citosina, que inhiben la Cinasa alfa P38 MAP con alta selectividad y además ejercen una influencia más pequeña sobre los sistemas enzimáticos de citocromo P450. En ensayos celulares (PMNL aisladas), los compuestos muestran una actividad que está mejorada en comparación con la técnica anterior en relación a la supresión de liberación de las citocinas proinflamatorias TNFα e IL1β después de estimulación con lipopolisacáridos. No obstante, estos compuestos han probado que son relativamente tóxicos.

J. Med. Chem. 2003, 46, 3230-3244 describe una serie de inhibidores de piridin4-il-imidazol polisustituido de cinasa p38 MAP (proteína activida con nitrógeno) que son útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas. J. Med. Chem. 2004, 47, 63116325 describe derivados de imidazol tetrasustituidos con alta actividad antiinflamatoria. J. Org. Chem. 2003, 68, 4527-4530 describe una serie de derivados de piridin-4-il-imidazol N-sustituido que tienen un efecto anti-inflamatorio fuerte.

A pesar de los numerosos compuestos conocidos, por lo tanto, sigue existiendo la necesidad de compuestos que tengan un efecto antiinflamatorio, que inhiban la liberación de

citocina y muestren baja toxicidad.

El objeto de la invención es proporcionar tales compuestos.

Ahora sorprendentemente se ha descubierto que ciertos derivados de tioimidazol que tienen un sustituyente sulfinilo o sulfonilo en la posición 2 muestran propiedades antiinflamatorias y al mismo tiempo, solubilidad mejorada de sus bases libres y de sus compuestos de adición de ácidos, comparados con las bases y sales no oxidadas de los compuestos sulfanilo. Su capacidad de absorción in vivo está mejorada y son compuestos estables que son fáciles de procesar y que muestran in vivo una gran actividad de inhibición de liberación de citocina y/o inmunomoduladora y farmacocinética mejorada total. Además, son menos tóxicos y por lo tanto conducen a menor tensión en todos los sistemas enzimáticos que metabolizan fármacos.

Por lo tanto, la presente invención se refiere a los compuestos de imidazol 2sulfinil-y 2-sulfonil-sustituidos de la fórmula I

imagen1

en la que R1 se selecciona entre:

a) alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados independientemente uno de otro entre hidroxi; alcoxi C1-C4; alqueniloxi C2-C6; alquiniloxi C2-C6; CO2H; CO2-(alquilo C1-C6); CN; halógeno; (alquil C1-C6)-SO3; alquiltio C1-C6; NR7R8, en donde R7 y R8 son independientemente uno de otro H, alquilo C1-C6 o hidroxi-(alquilo C1-C6); R9CONR10, R9 y R10 son independientemente uno de otro H o alquilo C1-C6; un radical heterocíclico no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos, seleccionados independientemente uno de otro entre N, O y S, el radical heterocíclico puede

A es -CH2CH2-, -CH2CH2CH2

imagen2

imagen3

n es 1, 2, 3, 4ó5,yB esH o alquilo C1-C4; c) oxoalquilo C1-C6; d) alquenilo C2-C6

e) cicloalquilo C3-C7; f) (cicloalquil C3-C7)-(alquilo C1-C6); g) arilo que está opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno

o un grupo alquilsulfanilo C1-C4; h) aminoarilo, en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido por uno o

dos grupos alquilo C1-C4,

i) aril-(alquilo C1-C6) o

j) un radical heterocíclico aromático o no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente uno de otro entre N, O y S, cuyo radical heterocíclico está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo C1-C4, un grupo arilo o aril-(alquilo C1-C4);

R2 se selecciona entre:

a) alquilo C1-C6,

b) fenil-alquilo C1-C4, en el que el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, halógeno, alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4 y alquilsulfonilo C1-C4,

c) alquenilo C2-C6

d) alquenilo C2-C6 que está sustituido por uno o dos átomos de halógeno y/o grupos fenilo, en el que el grupo fenilo puede estar sustituido independientemente por uno o dos alquilos C1-C4 o átomos de halógeno,

e) alquinilo C2-C6,

f) alquinilo C2-C6 que está sustituido por un grupo fenilo, el cual puede estar

opcionalmente sustituido por uno o dos alquilos C1-C4 o átomos de halógeno, g) alquilo C1-C6 que está sustituido por alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4

o alquilsulfonilo C1-C4;

h) alquilo C1-C6 que está sustituido por -CO-Het en donde Het es un radical heterocíclico no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente uno de otro entre N, O, y S, o alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4 o alquilsulfonilo C1-C4;

i) fenilo; y

j) fenilo que tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, halógeno, alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4 o alquilsulfonilo C1-C4; o

R1 y R2 conjuntamente son -CH2CH2-o -CH2CH2CH2-, xes 1 ó2,

R3 es fenilo que está sustituido por 1 ó 2 átomos de halógeno o grupos

trifluorometilo,

R4 es 4-piridilo que tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre

a) amino;

b) alquilamino C1-C8;

c) fenilamino, en el que el grupo fenilo puede estar sustituido por alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, o CF3;

d) fenil-(alquilamino C1-C4);

e) cicloalquilamino C3-C7;

f) (cicloalquil C3-C7)-(alquilamino C1-C8); y

g) R5CONR6-, en donde R5 se selecciona entre H; alquilo C1-C8; fenilo que puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y halógeno; cicloalquilo C3-C7; CF3; alquenilo C2-C6; fenil-(alquilo C1C8) en donde el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno; fenil-(alquenilo C2-C6) en donde el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno; y fenil-NR11-, en donde R11 es H o alquilo C1-C4 y el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno;

R6 es H, alquilo C1-C4, fenilo o bencilo, y

los isómeros ópticos y las sales fisiológicamente toleradas de los mismos.

Si los compuestos de la invención tienen centros de asimetría, entonces los racematos e isómeros ópticos (enantiómeros, diastereoisómeros y formas enriquecidas de los mismos) están incluidos. En particular, compuestos en donde R1 o R2 es 1-feniletilo o R4 está sustituido por 1-feniletilamino o por R5CONR6 en donde R5 es 1-feniletilo, pueden existir como racemato (R,S) o enantiómeros [(R) o (S)].

Los compuestos sulfinilo de la fórmula I tienen un centro asimétrico en el átomo de azufre. Éstos se obtienen en la forma de mezclas de los antípodas ópticos (racematos) que se pueden separar en los enantiómeros por procedimientos comunes. Si están presentes más centros de asimetría en la molécula, se forman mezclas de diastereoisómeros en la oxidación y se pueden separar por procedimientos comunes en los compuestos individuales. Procedimientos comunes para separar los racematos y diastereoisómeros son, por ejemplo, cristalización fraccional o procedimientos cromatográficos. Los enantiómeros se separan preferentemente por procedimientos de cromatografía de adsorción sobre soportes quirales,

por ejemplo sobre metil-almidones modificados o metilcelulosas (Chiralcel).

La invención incluye los racematos, diastereoisómeros y los enantiómeros específicos y cualesquiera formas enriquecidas de los mismos.

El término "alquilo" (también en otros grupos tales como fenilalquilo, alquilsulfinilo, etc.) incluye grupos alquilo de cadena lineal y ramificada que tienen preferentemente de 1 a 6 ó 1 a 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-y i-propilo, n-, i-y t-butilo, sec-butilo, n-pentilo y n-hexilo.

El término "oxoalquilo C1-C6" representa un grupo alquilo que incluye un grupo carbonilo ya sea en la cadena de carbono (cetona) o al final de la misma (aldehído).

El término "arilo" incluye sistemas de anillo aromático tales como fenilo o naftilo.

El término "halógeno" representa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, en particular un átomo de flúor o de cloro.

Los grupos cicloalquilo C3-C7 son ciclopropilo, ciclobutilo, cicloheptilo y en particular ciclopentilo y ciclohexilo.

El término "alquenilo" (también en otros grupos tales como "alqueniloxi" representa un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y un enlace doble carbono-carbono como vinilo o alilo.

"Fenilalquenilo" es en particular estirilo.

El término "alquinilo" (también en otros grupos tales como "alquiniloxi" representa un grupo alquinilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y un triple enlace carbono-carbono como acetilenilo o propargilo.

Los radicales heterocíclicos aromáticos o no aromáticos en los compuestos de la presente invención tienen 5 ó 6 átomos en el anillo. 1 ó 2 de los átomos en el anillo son heteroátomos seleccionados entre O, N y S.

Los radicales heterocíclicos no aromáticos pueden ser saturados o insaturados. Pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piranilo, tetrahidrofuranilo o morfolinilo son los preferidos. El radical piperidinilo puede estar sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo C1-C4, en particular grupos metilo. Un radical piperidinilo preferido es 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilo.

Los radicales heterocíclicos aromáticos son piridilo, especialmente 3-o 4-piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, furilo, tienilo o tiazolilo. El radical heterocíclico puede estar sustituido como se indicó anteriormente.

Fenil-(alquilo C1-C4) representa en particular bencilo, 1-feniletilo o 2-feniletilo.

Si R1 es alquilo C1-C6 que está sustituido por un radical heterocíclico no aromático, este último preferentemente comprende al menos un átomo de nitrógeno, y el enlace al grupo alquilo preferentemente sucede a través del átomo de nitrógeno. Radicales heterocíclicos preferidos son piperidinilo, 1,1,6,6-tetrametil-piperidinilo o morfolinilo.

Si R1 es un radical heterocíclico aromático o no aromático, preferentemente está enlazado a través de un átomo de carbono al grupo imidazol. Radicales heterocíclicos no aromáticos preferidos son piperidinilo o piperidinilo que está sustituido en el átomo de nitrógeno

5 con alquilo C1-C4 u OCO-(alquilo C1-C4). R1 es preferentemente: alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos hidroxi o

alcoxi C1-C4 o por un radical heterocíclico no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente uno de otro entre N, O y S,

10

A es -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,

imagen4

imagen1

n es 1, 2, 3, 4 ó 5, y B es H o alquilo C1-C4, alquenilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, amino-(alquilo C1-C4), en donde el grupo amino está opcionalmente sustituido por uno o dos

15 grupos alquilo C1-C4, un radical heterocíclico aromático o no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente uno de otro entre N, O y S, que está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo C1-C4.

En particular R1 es alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos hidroxi o alcoxi C1-C4 o un radical heterocíclico no aromático que tiene 5 ó 6 átomos 20 en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente uno de otro entre N,

imagen5

A es -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,

25

n es 1, 2, 3, 4ó5 yB esH o alquilo C1-C4.

R1 es de manera particular preferentemente alquilo C1-C4, especialmente metilo y etilo o alquilo C2-C4, que está sustituido por uno o dos grupos hidroxi o alcoxi C1-C4, como metoxipropilo, metoxietilo, hidroxipropilo, hidroxietilo, 2,3-dimetoxipropilo o 2,3-dihidroxipropilo.

30 R2 es preferentemente alquilo C1-C6 (especialmente metilo, etilo, n-propilo o ipropilo), fenil-(alquilo C1-C4, especialmente bencilo o feniletilo (el grupo fenilo en bencilo o feniletilo está opcionalmente sustituido como se indicó anteriormente), fenilo o fenilo que tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4 y halógeno. R2 es de manera particular preferentemente alquilo C1-C6.

R3 es preferentemente 4-fluorofenilo o 3-trifluorometilfenilo.

R4 es preferentemente 4-piridilo que está sustituido por amino, alquilamino C1C8, fenilamino, fenil-alquilamino C1-C4, cicloalquilamino C3-C7 o R5CONR6-, en donde R5 y R6 tienen los significados indicados anteriormente, y en particular es 4-piridilo que está sustituido por alquilamino C1-C8, fenilamino, fenil-(alquilamino C1-C4), cicloalquilamino C3-C7 o R5CONR6. Si R4 es alquilamino C1-C8, los grupos alquilo ramificados son los preferidos. Si R4 es R5CONR6, R5 es preferentemente alquilo C1-C8, cicloalquilo C3-C7, fenil-(alquilo C1-C8) o fenil(alquenilo C2-C6).

R5 es preferentemente alquilo C1-C4.

R6 es preferentemente H o alquilo C1-C4.

El grupo 4-piridilo preferentemente tiene un sustituyente. El sustituyente está de manera particular preferentemente en la posición 2.

Una modalidad particularmente preferida son los compuestos de la fórmula I en donde R1 es alquilo C1-C4, (alcoxi C1-C4)-alquilo C1-C4) o hidroxi-(alquilo C2-C4);

R2 es alquilo C1-C6;

R3 es 4-fluorofenilo o 3-trifluorometilfenilo;

R4 es 4-piridilo que está sustituido por alquilamino C1-C4, fenil-(alquilamino C1C4), cicloalquilamino C3-C7 o R5CONR6-;

R5 es alquilo C1-C4; y

R6 es H o alquilo C1-C4.

Además, la invención se refiere a los compuestos imidazol 2-tio-sustituidos de la fórmula II

imagen1

en donde R1, R2 y R3 son como se definieron anteriormente y R4 es 4-piridilo que tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilamino C5-C8; (cicloalquil C3-C7)-(alquilamino C1-C8); cicloalquilamino C3-C7;

R5CONR6, en donde R5 se selecciona entre H; alquilo C5-C8; cicloheptilo; CF3;

5 alquenilo C2-C6; fenil-(alquilo C1-C8) en donde el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno; fenil(alquenilo C2-C6) en donde el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno; y

10 fenil-NR11-, en donde R11 es H o alquilo C1-C4 y el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno; y R6 es H, alquilo C1-C4, fenilo o bencilo, y los isómeros ópticos y las sales fisiológicamente toleradas de los mismos.

15 La invención también se refiere a compuestos imidazol 2-tio-sustituidos de la fórmula II

20

imagen1

en donde R1 se selecciona entre: a) alquilo C1-C6 que está sustituido por uno o dos grupos seleccionados independientemente entre sí de CO2H; CO2-(alquilo C1-C6); CN; halógeno; (alquil C1-C6)-SO3; 25 NR7R8, en donde R7 es H y R8 es hidroxi-(alquilo C1-C6) o R7 y R8 son hidroxil-(alquilo C1-C6);

A es -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,

imagen6

30 n es 1, 2, 3, 4ó5,yB esH o alquilo C1-C4;

c) oxoalquilo C1-C6;

d) cicloheptilo; y

e) (cicloalquil C3-C7)-(alquilo C1-C6); y R2, R3 y R4 son como se definieron

anteriormente y los isómeros ópticos y las sales fisiológicamente toleradas de los mismos.

Los compuestos de la fórmula II son compuestos intermedios para preparar los compuestos de la fórmula I. Además, éstos tienen como los compuestos de la fórmula I un efecto inhibidor de la liberación de citocina e inmunomodulador.

Las sales fisiológicamente toleradas en el presente caso pueden ser sales por adición de ácido o sales por adición de base. Para las sales por adición de ácido se emplean los ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, o ácidos orgánicos como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido ascórbico, ácido glucónico y similares.

Los compuestos de sulfóxido y sulfonilo de la invención se preparan partiendo de los compuestos 2-tio correspondientes. Los compuestos de partida se preparan mediante los procesos descritos en el documento WO 02/066458 A2, cuya exposición íntegra se considera forma parte de la presente, como referencia. Los compuestos 2-tio en donde R4 es piridilo sustituido con amino-o amido se preparan como se muestra en el esquema 1.

El grupo amino del compuesto de partida 2-amino-γ-picolina (1) se protege, por ejemplo mediante la introducción de un grupo acetilo con anhídrido acético. El grupo metilo del compuesto (2) se oxida luego al grupo carboxilo, por ejemplo con permanganato de potasio en medio acuoso a 20 hasta 900C.

La reacción del ácido piridincarboxílico resultante (3) con 4-fluorofenilacetonitrilo para dar el compuesto (4) y la eliminación posterior del grupo nitrilo se llevan a cabo por la variante 1 descrita en el documento WO 02/066458. En este caso, el grupo acetilo en el grupo amino del compuesto piridina también se elimina para formar el compuesto (5).

En la siguiente etapa, el grupo amino se protege de nuevo, por ejemplo mediante la introducción de un grupo acetilo con anhídrido acético. El compuesto resultante (6) se convierte en el compuesto tiono (9) como se describe en el documento WO 02/066458, variante 1 ó 2 (mostrada para la variante 1 en el esquema 1). El radical R2 deseado se introduce en (9) como se describe en el documento WO 02/066458.

Con el fin de introducir el sustituyente deseado en el grupo piridilo, primero se eliminó el grupo acetilo por hidrólisis, por ejemplo con ácido acuoso, dando como resultado el compuesto amino (12). Un radical acilo se introduce por acilación, en particular con el cloruro ácido apropiado R5COCl en un solvente inerte como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, o un hidrocarburo clorado, por ejemplo cloruro de metileno o 1,2-dicloroetano, etc. La acilación generalmente sucede en presencia de una base, por ejemplo trietilamina, en al menos una cantidad equivalente.

Los compuestos de amina sustituida se preparan mediante la reacción del

compuesto (12) con uno o dos equivalentes molares de un bromuro de alquilo, bromuro de cicloalquilo, bromuro de fenilalquilo o de un yodobenceno opcionalmente sustituido en un solvente inerte como dimetilformamida en presencia de una base como hidruro de sodio para dar los compuestos (14) o (15). Alternativamente, el compuesto amida (13) o (36) se puede reducir con hidruro de litio-aluminio, por ejemplo, en tetrahidrofurano al compuesto (16).

En el esquema 2 se ilustra una síntesis alternativa para compuestos de la fórmula I en donde R4 es 4-piridilo que está sustituido por R5CONR6-en la posición 2.

El compuesto acetamido (17) se convierte por hidrólisis con ácidos acuosos, por ejemplo HCl diluido, en el compuesto (18). (18) se trata con ácido tetrafluorobórico en presencia de nitrito de sodio, dando como resultado el compuesto (19). Éste se somete a una sustitución aromática nucleofílica con la amina apropiada para dar el compuesto (20), el cual después se hace reaccionar con un agente acilante como un anhídrido carboxílico o cloruro de carbonilo, para dar el compuesto (21). La oxidación a los compuestos sulfinilo y sulfonilo se efectúa como se describe más adelante.

La conversión en los derivados sulfinilo y sulfonilo sucede con agentes oxidantes por procedimientos conocidos. Especialmente adecuados para preparar los compuestos sulfinilo son en particular los ácidos peroxocarboxílicos o soluciones de H2O2 en ácidos alcanocarboxílicos como ácido acético. Los compuestos sulfonilo (x = 2) de la invención se pueden preparar en dos subetapas a través del compuesto sulfinilo o en una etapa directamente a partir del compuesto 2-tio (x=0) con agentes oxidantes fuertes como compuestos peroxo en exceso o a temperatura elevada.

Los compuestos de la fórmula I con x = 0 se pueden oxidar al compuesto sulfinilo correspondiente con un agente oxidante suave y selectivo como ácido mcloroperbenzoico (mCPBA) en cantidades estequiométricas en frío, de manera particular preferentemente de -20ºC a temperatura ambiente (RT), con peróxido de hidrógeno en solución en un ácido carboxílico, preferentemente ácido acético, con hidroperóxido de terc-butilo, ácido peroxobenzoico, etc. Los compuestos sulfonilo se obtienen bajo condiciones más energéticas utilizando agente oxidante en exceso o utilizando agentes oxidantes más fuertes, por ejemplo permanganato de potasio, ver el esquema 3.

Los catalizadores se emplean para incrementar la selectividad, tanto para suprimir más la oxidación a los compuestos sulfonilo como para los N-óxidos de imidazol o N-óxidos de piridina. Los catalizadores se emplean en conjunto con cooxidantes como metaperyodato de sodio, peróxido de hidrógeno, oxígeno atmosférico y ácidos peroxi para la oxidación a los derivados de sulfinilo. Un ejemplo de tal catalizador es trióxido de metilrenio, el cual se emplea en conjunto con H2O2. Las oxidaciones también se pueden obtener con hipoclorito de sodio en solución alcohólica o con metaperyodato de sodio en sistemas bifásicos.

Los compuestos de la fórmula I en donde R1 y R2 conjuntamente son etileno o propileno se pueden obtener a partir de los compuestos tio 22 mostrados en el esquema 4. La ciclización ocurre al activar el grupo hidroxilo, por ejemplo al convertirlo en el metano-sulfonato correspondiente mediante reacción con cloruro de ácido metano-sulfónico en presencia de una base como piridina, a una temperatura entre 50 y 90ºC. Bajo estas condiciones de reacción el metano-sulfonato que se forma como un intermediario cicliza al compuesto sulfanilo (23) que se puede oxidar al compuesto sulfinilo y sulfonilo como se indicó anteriormente. El sustituyente piridilo se puede modificar sometiendo el compuesto (23), (24) o (25) a hidrólisis en ácido acuoso al compuesto amino-piridilo (26) o (30). El grupo amino luego es sustituido por un átomo de flúor utilizando Reactivo de Olah (HF al 70% en piridina) en presencia de nitrito de sodio a -10 hasta -30ºC (Fukuhara et al.; Journal of Fluor Chemistry, 38 (1988) 435-438, Reactivo: 70% (HF)x en Piridina). El compuesto sulfanilo obtenido (27) después se puede tratar con reactivos amina para introducir el sustituyente deseado en el anillo de piridina por sustitución nucleofílica. Ejemplos para esta sustitución se muestran en el esquema 5. Los compuestos obtenidos de sulfanilo amino-sustituido finalmente se pueden convertir en los compuestos sulfinilo y sulfonilo como se describe anteriormente.

Los compuestos que tienen la estructura de 2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol y 6,7-dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]tiazina se pueden preparar a partir de N-{4-[5-(4-fluorofenil)-3(3-hidroxi-propil)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-acetamida y N-{4-[5-(4fluorofenil)-3-(2-hidroxietil)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-acetamida mediante activación del grupo hidroxilo con cloruro de ácido metano-sulfónico en piridina y ciclización intramolecular. Los compuestos sulfanilo obtenidos después se pueden oxidar a los compuestos sulfinilo y sulfonilo como se describe anteriormente. Con el fin de obtener otras 4[6-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-il]-piridin-2-il-amina y 4-[2-(4-Fluoro-fenil)-6,7dihidro-5H-imidazo[2,1-b][1,3]tiazin-3-il]-piridin-2-ilamina acil-o alquil-sustituidas, las acetamidas se escinden hidrolíticamente para obtener las aminas libres que después se alquilan o se acilan con el agente alquilante o acilante correspondiente.

Los compuestos de la invención muestran in vitro e in vivo un efecto inhibidor de la liberación de citocina e inmunomodulador. Las citocinas son proteínas como TNF-α y IL-1β que juegan un papel importante en numerosos trastornos inflamatorios. Los compuestos de la invención son adecuados, gracias a su efecto inhibidor de la liberación de citocina, para el tratamiento de trastornos asociados con un deterioro del sistema inmunológico. Éstos son adecuados por ejemplo para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, cáncer, artritis reumatoide, gota, choque séptico, osteoporosis, dolor neuropático, diseminación de VIH, demencia por VIH, miocarditis viral, diabetes dependiente de insulina, trastornos periodontales, restenosis, alopecia, depleción de células T en infecciones por VIH o SIDA, psoriasis, pancreatitis aguda, reacciones de rechazo con trasplantes alogénicos, inflamación relacionada con alergia de los pulmones, arterosclerosis, esclerosis múltiple, caquexia, enfermedad de Alzheimer, accidente cerebrovascular, ictericia, enfermedades inflamatorias del intestino como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn, daño por reperfusión, isquemia, insuficiencia cardiaca congestiva, fibrosis pulmonar, hepatitis, glioblastoma, síndrome de Guillain-Barre, lupus eritematoso sistémico, síndrome de distrés respiratorio del adulto (ARDS) y síndrome de distrés respiratorio.

Los compuestos de la invención se pueden administrar ya sea como ingredientes activos terapéuticos simples o como mezclas con otros ingredientes terapéuticos activos. Los compuestos se pueden administrar solos, pero generalmente se dosifican y se administran en la forma de composiciones farmacéuticas, s decir como mezclas de los ingredientes activos con portadores o diluyentes farmacéuticos adecuados. Los compuestos o composiciones se pueden administrar oralmente o parenteralmente, y preferentemente se dan en formas de dosificación oral.

La naturaleza de la composición farmacéutica o del portador o del diluyente depende de la forma de administración deseada. Las composiciones orales por ejemplo pueden estar en la forma de comprimidos o cápsulas y comprenden excipientes convencionales como aglutinantes (por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona), cargas (por ejemplo lactosa, azúcares, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina), lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco, polietilenglicol o dióxido de silicio), disgregantes (por ejemplo almidón) o agentes humectantes (por ejemplo lauril-sulfato de sodio). Los productos orales líquidos pueden estar en la forma de suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes, elíxires acuosos o aceitosos o rocíos y similares. Éstos también pueden estar en la forma de un polvo seco, que se prepara por reconstitución con agua u otro portador adecuado. Los productos líquidos de este tipo pueden comprender aditivos convencionales, por ejemplo agentes de la suspensión, saborizantes, diluyentes o emulsificantes. Soluciones o suspensiones con portadores farmacéuticos convencionales, se pueden emplear para la administración parenteral.

Los compuestos o composiciones de la invención se pueden administrar a un mamífero (humano o animal) en una dosis de aproximadamente 0,5 mg a 100 mg por kg de peso corporal por día. Éstos se pueden dar en una dosis simple o en una pluralidad de dosis. El intervalo de efectos de los compuestos como inhibidores de la liberación de citocina se investigó por medio de los siguientes sistemas de prueba como se describe por Donat C. y

Laufer S. en Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 333, Suppl. 1, 1-40, 2000.

Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención se distinguen por comparación con compuestos de la técnica anterior más parecida, descritos en el documento WO 02/066458 A2 por diversas ventajas como mayor estabilidad metabólica, biodisponibilidad oral incrementada y eliminación sistémica más lenta, poca inhibición de enzimas de citocromo P-450 y, derivadas de éstas, menor hepatotoxicidad, selectividad mejorada por la inhibición de cinasa p38 MAP, con ello se reduce la aparición de efectos adversos impredecibles y hay menor cardiotoxicidad. Metabolismo in vitro

Las sustancias de prueba se incubaron en experimentos estándares con microsomas de hígado de rata (tampón fosfato con pH 7.4, NADPH, 37ºC). Las biotransformaciones se detuvieron después de 0, 15, 30 y 60 minutos mediante la adición de acetonitrilo y se centrifugaron, y el sobrenadante sin proteína se analizó por HPLC. Los metabolitos resultantes se cuantificaron aproximadamente a través de las áreas pico. El resultado de la biotransformación del Ejemplo 12 y del compuesto sulfanilo correspondiente, que es representativo en términos de la comparación de la sustitución de sulfinilo/sulfanilo, se describe a modo de ejemplo. El compuesto sulfanilo se convirtió rápidamente en diversos metabolitos y, después de 30 minutos, permaneció menos del 1% de la sustancia inicial farmacológicamente activa. Bajo condiciones experimentales idénticas, aproximadamente el 70% de la cantidad inicial del Ejemplo 12 todavía estuvieron presentes después de 30 minutos, y más del 50% aún estuvieron presentes después de 60 minutos. Investigación de la farmacocinética en ratas

Las sustancias de prueba se trituraron en un mortero y se suspendieron en metilcelulosa acuosa al 1%. Las suspensiones se administraron por gavaje a los animales.

Inmediatamente antes y a periodos fijos después de la dosificación, se tomaron muestras sanguíneas de los animales a través de un catéter previamente implantado en una vena, y se recolectaron en un recipiente para muestras, recubierto con heparina y luego se centrifugaron, y el plasma sobrenadante se eliminó. La concentración del ingrediente activo en el plasma se determinó por un procedimiento bioanalítico validado (cromatografía líquida acoplada a un espectrómetro de masa en tándem). Se construyó una curva de concentración/curso de tiempo a partir de las concentraciones plasmáticas medidas en diversos tiempos después de la dosificación, a partir de éstas se calcularon los parámetros de farmacocinética. Las características primarias determinadas fueron la concentración máxima plasmática (= Cmax) y el área bajo la curva de concentración/tiempo (= AUC).

Los resultados obtenidos para los compuestos de los Ejemplos 1 y 3 y sus

compuestos sulfanilo correspondientes se resumen en la siguiente tabla. Los datos muestran que, además de un mejoramiento general en la biodisponibilidad oral, también existe una reducción distinta en las diferencias específicas por sexo, observadas para los compuestos sulfanilo.

Tabla 1

Compuesto: Cmax rel. Cmax (f/m) AUC rel. AUC (f/m)

Compuesto sulfanilo: m 1,00 2,03 1,00 2,65

f: 0,49 0,38

Ejemplo 3: m 1,77 1,44 2,10 1,37

f: 1,23 1,53

Compuesto: Cmax rel. Cmax (f/m) AUC rel. AUC (f/m)

Compuesto sulfanilo: m 1,00 2,70 1,00 2,65

f: 0,37 0,38

Ejemplo 1: m 4,47 1,40 2,07 1,35

f: 3,19 1,53

m: animales machos; f: animales hembras Investigación de la farmacocinética en perros

Las sustancias de prueba se trituran en un mortero, y la cantidad requerida se suspende en metilcelulosa acuosa al 1% y se administra a los animales. Inmediatamente antes de la dosificación y en tiempos fijos después de la dosificación, se tomaron muestras sanguíneas de los animales. Para este propósito, aproximadamente 0,5 ml de sangre se tomó de la vena de la cola y se recolectó en un recipiente para muestra, recubierto con heparina. La muestra se centrifugó, y el plasma sobrenadante se eliminó y se congeló hasta la investigación analítica. La concentración del ingrediente activo en plasma se determinó por un procedimiento bioanalítico validado (cromatografía líquida acoplada a un espectrómetro de masa en tándem). Se construyó una curva de concentración/curso de tiempo a partir de las concentraciones plasmáticas medidas en diversos tiempos después de la dosificación, a partir de éstas se calcularon los parámetros de farmacocinética. Las características primarias determinadas fueron la concentración máxima plasmática (= Cmax) y el área bajo la curva de concentración/tiempo (= AUC).

Los resultados resumidos en la Tabla 2 se obtuvieron para el Ejemplo 3 y su compuesto sulfanilo correspondiente. Los datos obtenidos con los mismos animales, y por ello no influidos por variaciones entre individuos, muestran que en este caso también la administración del compuesto sulfinilo conduce a una exposición sistémica incrementada diferentemente.

Tabla 2

Compuesto: Cmax rel Cmax (f/m) AUC rel AUC (f/m)

Compuesto sulfanilo: m 1,0 2,0 1,0 1,3

f: 2,0 1,3

Ejemplo 3: m 4,8 0,6 5,5 0,6

f: 2,9 3,4

Inhibición de enzimas citocromo P450

Se investigó por un procedimiento estándar la influencia de las sustancias de prueba sobre la actividad de las isoenzimas humanas citocromo P-450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Los sistemas de prueba fueron microsomas provenientes de células de insecto, infectadas con baculovirus, cada una de las cuales expresa un de las isoenzimas citocromo P-450. Las isoenzimas citocromo P-450 de microsomas catalizan la biotransformación de sustratos, y los productos de esta transformación tienen propiedades fluorescentes. Por lo tanto, la intensidad de la fluorescencia es una medida de la actividad de la enzima citocromo P-450. Las investigaciones se llevaron a cabo en placas de 96 pozos. La sustancia de prueba, disuelta en DMSO se diluyó con tampón fosfato para la concentración de prueba de 10 µM. Luego se agregó una mezcla de NADP, glucosa 6-fosfato y la enzima glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa. La reacción se inició mediante la adición de los microsomas y el sustrato. El volumen de las mezclas de prueba fue de 0,2 ml. Después de un tiempo de incubación predeterminado, la reacción se detuvo mediante la adición de 75 µl de acetonitrilo/base Tris 0,5 M (80/20), y la intensidad de la fluorescencia se cuantificó utilizando un escáner de placa.

Los resultados se muestran como % de inhibición comparado con las mezclas control sin inhibidor. Los inhibidores conocidos por las respectivas isoenzimas citocromo P-450 siempre se incluyeron como controles positivos.

Tabla 3

CYP 1A2: CYP 2C9 CYP 2C19 CYP 2D6 CYP 3A4

Concentración de sustancia de prueba: 10 µM 10 µM 10 µM 10 µM 10 µM

Sustrato: CEC*1 2,5 µM MFC*2 59 Μm CEC 6 µM AMMC-3 0,5 µM BFC*4 50 µM

Producto: 7-OH-3CC*1 7-OH-TFC 7-OH-3CC*1 DM-AMMC 7-OH-3TFC

Detección λex λem: 410 nm 460 nm 420 nm 530 nm 410 nm 460 nm 390 nm 460 nmm 420 nm 530 nm

Control positivo: Furafilina Sulfafenazol Tranilcipromina Quinidina Cetoconazol

Tiempo de incubación: 15 min. 45 min. 30 min. 30 min. 30 min.

*1: CEC (3-ciano-7-etoxicumarina) → 7-OH-3-CC (7-hidroxi-3-cianocumarina) *2: MFC (7-metoxi-4-trifluorometilcumarina) → 7-OH-TFC (7-hidroxi-4-trifluorometilcumarina) *3: AMMC (3-[2-(N,N-dietil-N-metilamino)etil]-7-metoxi-4-metilcumarina) → DM-AMMC (3-[2

(N,N-dietilamino)etil]-7-hidroxi-4-metilcumarina) *4: BFC (7-benciloxi-4-trifluorometilcumarina) → HFC (7-hidroxi-4-trifluorometilcumarina)

Inhibición de proteínas cinasas

Las influencias de las sustancias de prueba sobre la actividad de las proteínas cinasas listadas más adelante, se investigó por un procedimiento estándar. La proteína cinasa, la sustancia de prueba y el sustrato se introdujeron en mezclas de reacción con un volumen total de 25 µl. La reacción se inició mediante la adición de γ-33P-ATP. Después de incubación por un periodo definido, la reacción se detiene y una alícuota de la mezcla de reacción se coloca en un filtro. Después de que el filtro se ha lavado y secado, la radioactividad ligada al filtro se cuantifica en un contador de centelleo. La influencia porcentual sobre la actividad de la proteína cinasa se encuentra por comparación de la radioactividad medida en un experimento controlado sin agregar sustancia de prueba.

Tabla 4

Enzima: c-Raf (h) CaMK II (r) GSK3β Lck MEK1 PKA PKBα

Sustrato: MBP Péptido Peptide (P-GS2) Péptido (Cdc2) MAPK2 (m) Kemptido Peptide

Enzima: PKCα ROCKII p38αδ ERK1 ERK2 JNK1α JNK2α JNK3

Sustrato: Histona H1 Péptido MBP MAPK1 (h) Mbo ATF-2 ATF-2 Péptido

Inhibición de liberación de citocina en PBMC (células mononucleares de sangre periférica) estimuladas y sangre completa humana, estimulada

Soluciones de las sustancias que se probaron se preparan en DMSO (experimentos en PBMC) o Cremofor EL/etanol 70/30 (experimentos con sangre completa). 0,01 vol. de solución de sustancia de prueba se agregó a sangre completa mezclada con anticoagulante o a PBMC aisladas de sangre completa, y se preincubó con las sustancias de prueba durante 15 minutos. En este caso, 3-5 diferentes concentraciones de sustancias de prueba se investigaron en una serie de experimentos. Las células se estimularon para producir y liberar citocinas mediante la adición de lipopolisacárido bacterial (LPS). Después de un tiempo de incubación de 4 horas, la reacción se detuvo y la mezcla de prueba se centrifugó. La inhibición de liberación de citocina se cuantificó mediante la inclusión de mezclas control a las cuales solamente se ha agregado el medio de dilución (DMSO o Cremofor EL/etanol). También

5

10

15

20

25

19

se incluyó una serie de experimentos con la sustancia de referencia SB-203580 como control positivo. Las concentraciones de las citocinas interleucina-1β (IL-1β) y factor de necrosis tumoral α (TNFα) en el sobrenadante de cultivo celular y plasma se determinaron mediante ELISA. Para esto, se pueden utilizar grupos de prueba completos de varios fabricantes, por ejemplo R&D o Beckman Coulter Immunotech. El porcentaje de inhibición de producción de IL1 β y TNFα se encontró a partir de la proporción de concentración en las mezclas de prueba y mezclas control. La concentración a la cual se reduce en 50% la liberación de citocina (= IC50) comparada con el grupo control se encontró a partir de la relación concentración/efecto. Para comparar los resultados de experimentos en diferentes días, se determinó una actividad relativa comparada con SB-203580 (actividad relativa = IC50 (SB-203580)/IC50 (sustancia de prueba)). Inhibición de formación de TNFα en ratones después de tratamiento con LPS

Las sustancias de prueba se suspendieron en 1% de tragacanto y se administraron por sonda a ratones machos Balb/c (tiempo t=0 h). Para inducir la liberación de TNFα, se administraron intraperitonealmente 500 mg/kg de galactosamina (GaIN) y 1,5 mg/kg de LPS en el tiempo t=1 h. En el tiempo t=2,5 h, los animales son anestesiados por administración intravenosa de 150 mg/kg de Narkoren y 0,8 mg/kg de heparina, y se tomó una muestra de sangre mediante punción cardiaca. Después de centrifugación, la concentración de plasma TNFα se cuantificó mediante ELISA. Se incluyó un grupo control para determinar la actividad de las sustancias de prueba administradas oralmente. Estos animales recibieron una suspensión de 1% de tragacanto en el tiempo t=0 h. La inhibición porcentual de liberación de citocina se calculó mediante la comparación de las concentraciones de TNFα en animales del grupo de prueba y del grupo control. Es posible en donde sea apropiado, al administrar diferentes dosificaciones, determinar la dosificación a la cual se reduce TNFα en 50% (= ED50)

comparada con el grupo control.

EJEMPLOS

Condiciones generales y análisis:

Puntos de fusión:: Mettler FP 5

Espectroscopia IR:: Thermo Nicolet Avatar 330 FT-IR, con

resistencia inteligente

Espectroscopia de RMN:: Varian Mercuryplus 400, 5 mm PFG IDP (1H:

400 MHz, 13C:100 MHz)

GC-MS:: Agilent GC 6890plus + MS D 5973 + ALS 7683

He-(5% fenil-metil-silicona, 15 m 250 µm,: 0,25

µm

LC-(MS):: HP1090 DAD: Thermo Hypersil Keystone, 150

mm x 4,6, Betasil C8, 5 µm y HP1100

Phenomenex, Synergi 250 mm x 2,00 mm

Polar-RP 80A, 4 µ, DAD+MS (Bruker Esquire

5: HPLC Prep: HCT-IonTrap) Varian PrepStar 2 SD1: 250 ml/min, capitel

Columna C18, 21,4 mm x 250 mm, 8 µm CSP:

Chiralpac AD

Adsorbentes y placas TLC:

10 Polygram SIL G/UV, Macherey-Nagel, Dϋren. Polygram ALOX N/UV, Macherey-Nagel, Dϋren.

Adsorbentes para cromatografía en columna: Óxido de aluminio ICN-Alúmina TSC, nº 04511, ICN Biomedicals. Gel de sílice SiO2 60 (0,063 mm), nº 7734, Merck, Darmstadt.

15 Gel de sílice Geduran Si 60 (0,063-0,200 mm), nº 110832, Merck, Darmstadt.

Solventes deuterados para Espectroscopia de RMN: CDCl3 (99,96%), 0,03% TMS Euriso-top (C.E.Saclay, Gif-sur-Yvette, France) [D6]-DMSO (99,9%), 0,05% TMS Cambridge Isotop Laboratories (CIL), Andover

MA, EUA.

20 [D4]-Metanol: (99,8%) 0,05% TMS Cambridge Isotop Laboratories (CIL), Andover MA, EUA. Solventes anhidros (absolutos o abs.)

Los solventes se adquirieron (de Fluka, Neu-Ulm), se almacenaron en tamices moleculares y se usaron sin procedimiento de post-secado adicional. Los solventes anhidros y

25 los aparatos empleados excepto el agua, se cubrieron con manto de argón anhidro y se mantuvieron bajo una corriente suave de argón anhidro. EI-MS

Los espectros de masa por ionización de electrones (EI-MS) se registraron a partir de sistemas GC/MSD a 70 eV. Las muestras se disolvieron en tetrahidrofurano (THF) o

30 metanol, volumen inyectado 1 µl, proporción de división de ALS 1:50, y se midieron utilizando helio como el gas portador en una columna capilar de cuarzo con 5% de fenil-metilsilicona. La temperatura estuvo en el intervalo desde 120 ó 160ºC hasta 280ºC.

Espectroscopia de RMN

Las señales (desplazamientos químicos) en los espectros de RMN se reportaron

5 con relación a tetrametilsilano como patrón interno (δ= 0 ppm). El desplazamiento químico se reporta en ppm (escala delta), y las constantes de acoplamiento se reportan en Hz, ignorando el signo. Las abreviaturas usadas para las señales de primer orden son: s = singulete, d = doblete, dd= doble doblete, t = triplete, q = cuartete, qui = quintete, para las señales de 2º orden:A oB, A, BoX

10 no hay asignación para señales de orden más alto: m = multiplete,

Espectroscopia de infrarrojo:

Los espectros de IR se registran en un sistema diamante ATR entre 4000 cm-1 y 550 cm-1 en modo de absorción directamente a partir de sólidos o cristales.

Los números de ondas (cm-1) se registran para las 10 -20 señales más intensas, junto con las intensidades observadas en algunos ejemplos.

Los puntos de fusión se calibran y se corrigen. Las sustancias de referencia usadas son patrones de vainillina, fenacetina y ácido cafeico.

El peso molecular y la composición molecular se calcularon a partir de la estructura o la fórmula molecular. La composición molecular se determina para carbono, hidrógeno, nitrógeno, azufre y, si es necesario, para halógeno.

A los compuestos se les asignan nombres de acuerdo a las reglas de la IUPAC.

La pureza se determina como el porcentaje de área (% área = proporción del total de las áreas pico integradas) medida a través de absorción de UV a 230 nm para las muestras que contienen aproximadamente 1,0 mg/ml, disueltas en MeOH anhidro (Uvasol, pureza de HPLC) y con un volumen de 5-10 µl inyectados. Abreviaturas:

HPLC: Cromatografía líquida de alta resolución

m.p., mp: Punto de fusión

RT: Tiempo de retención

THF: Tetrahidrofurano

MeOH: Metanol

EA, EtOAc: Acetato de etilo

DMF: Dimetilformamida

TLC: Cromatografía en capa fina

DCM: Diclorometano

Preparación de los compuestos de partida:

Los compuestos de la invención descritos en los ejemplos se obtuvieron haciendo reaccionar los compuestos a los cuales se refiere el documento WO 02/066458A2s y que se prepararon mediante los procesos descritos en la presente:

(Los números de los compuestos se refieren al esquema 1)

a) 2-Acetamido-4-metilpiridina (2)

200,0 g de 2-aminopicolina (1) se mezclan con 400 ml de anhídrido acético y con 100 mg de 4-dimetilaminopiridina y se calientan a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar, el exceso de anhídrido acético se destila sustancialmente, y el residuo se vacía sobre hielo y se neutraliza con solución acuosa de amoniaco. El precipitado de (2) que se separa en esta ocasión se filtra y se seca al vacío sobre P2O5. Rendimiento: 209,0 g (75%) b) Ácido 2-acetamidopiridin-4-carboxílico (3)

214,0 g de (2) se introducen en porciones con agitación en una solución acuosa de 160 g de permanganato de potasio a 50ºC. 360 g más de permanganato de potasio se agregan en porciones en el curso de una hora. La temperatura de la mezcla de reacción no debe exceder de 90ºC durante este tiempo. La mezcla después se agita durante 1,5 horas y se filtra en caliente, y el filtrado se ajusta a pH 3-4 con HCl concentrado. El precipitado blanco de

(3) que se separa, se filtra y se seca al vacío sobre P2O5. Rendimiento: 108,0 g (42%) c) 2-Ciano-2-(4-fluorofenil)-1-(2-acetamido-4-piridil)etanona (4)

18,0 g de (3) se recogen en 50 ml de dimetilformamida absoluta (DMF) y, después de la adición de 17,0 g de carbonildiimidazol (CDI), se agitan a temperatura ambiente durante 45 minutos. En seguida se agregan 14,9 g de 4-fluoroacetonitrilo y 14,6 g de tercbutanolato de potasio, y la mezcla de reacción se calienta a 120ºC durante 2 horas. Después de enfriar, la mezcla se agita a temperatura ambiente toda la noche. Se agrega hielo a la solución, y se neutraliza con HCl concentrado. El precipitado de (4) que se separa, se filtra y se seca al vacío sobre P2O5. Rendimiento: 18,1 g (65%) d) 2-(4-Fluorofenil)-1-(2-amino-4-piridil)etanona (5)

27,9 g de (4) se mezclan con 150 ml de ácido bromhídrico concentrado al 48%, y la mezcla de reacción se mantiene en ebullición suave durante 30 horas. Después de enfriar, la mezcla se vacía sobre hielo y se neutraliza con amoniaco concentrado. El precipitado de (5) que se separa, se filtra con succión vigorosa, se lava varias veces con éter de petróleo y dietiléter frío y se seca. Rendimiento: 11,7 g (55%) e) 2-(4-Fluorofenil)-1-(2-acetamido-4-piridil)etanona (6)

12,0 g del compuesto (5) se suspenden en 100 ml de anhídrido acético y, después de la adición de una punta de espátula de 4-dimetilaminopiridina, la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 5 horas. El exceso de anhídrido acético se destila sustancialmente, y el residuo se hidroliza y se ajusta a pH 7 con amoniaco concentrado. El precipitado pálido de (6) que se separa, se filtra y se seca al vacío sobre P2O5.

Rendimiento: 13,5 g (94%) f) 2-(4-Fluorofenil)-1-(2-acetamido-4-piridil)-α-hidroxiiminoetanona (7)

2,1 g de solución de metóxido de sodio (30% en metanol) se mezclan con 30 ml de metanol y se agregan a una solución de 1,2 g de nitrito de isoamilo en 20 ml de metanol. Mientras se agitaba, se agregan 3,0 g de (6) en porciones, y la agitación se continúa a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se destila, y el residuo sólido se recoge en agua y se ajusta a pH 7 con HCl concentrado al 10%. El precipitado pálido de (7) que se separa, se filtra y se seca al vacío sobre P2O5. Rendimiento: 1,8 g (54%) g) Preparación de compuestos (8):

(7) se disuelve junto con la cantidad duplicada de la triazina apropiada en etanol absoluto y se calienta a reflujo hasta que el precursor ha reaccionado completamente. Después de enfriar, el etanol se elimina en un evaporador giratorio. El residuo parcialmente aceitoso solidifica con la adición de dietiléter. El precipitado de los compuestos (8) se filtra y se seca al vacío. Rendimientos: R1= -CH3: 74%

R1= -C3H7: 62% R1= 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilo: 81% R1= N-morfolinopropil-: 72% R1= 3-hidroxipropil-: 56%

h) Preparación de compuestos (9)

El compuesto (8) se disuelve en CHCl3, y la mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo. Una solución equimolar de 2,2,4,4-tetrametil-ciclobutan-1,3-ditiona en CHCl3 se agrega por goteo lentamente, y la mezcla después se agita en el baño de hielo durante 30 minutos. El baño de hielo se retira y la agitación se continúa a temperatura ambiente durante 1 hora. Después el solvente se elimina en un evaporador giratorio, y le residuo sólido se agita en dietiléter. El precipitado de (9) se filtra y se seca al vacío. Rendimientos: R1= -CH3: 96%

R1= -C3H7: 74% R1= 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilo: 61% R1= N-morfolinopropil-: 82% R1= 3-hidroxipropil-: 71%

i) Preparación de compuestos (10) El compuesto (9) se suspende en etanol absoluto bajo gas protector, y se agrega la cantidad equimolar de yoduro de metilo. Después de la adición de una punta de

espátula de Na2CO3, la mezcla de reacción se calienta a reflujo hasta que el precursor ha reaccionado completamente. Después de enfriar, las sales inorgánicas se filtran, y el solvente se elimina en un evaporador giratorio. El producto crudo (10) se purifica por cromatografía en columna. j) 4-(4-Fluorofenil)-1-metil-5-(2-acetamido-4-piridil)-2-metiltioimidazol R1= -CH3: rendimiento 63% RMN (CDCl3, ppm): 8,75 (s amplio, 1H), 8,26-8,24 (m, 2H), 7,46-7,39 (m, 2H), 6,97-6,88 (m, 3H), 3,53 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,23 (s, 3H) IR (1/cm): 1669, 1607, 1543, 1505, 1416, 1268, 1218, 843 k) 4-(4-Fluorofenil)-1-n-propil-5-(2-acetamido-4-piridil)-2-metiltioimidazol R1= -C3H7: rendimiento 28% RMN (CDCl3, ppm): 8,28-8,25 (m, 2H), 7,44-7,37 (m, 2H), 6,96-6,88 (m, 2H), 3,85 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,73 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,65-1,57 (m, 2H), 0,83 (t, 3H, J = 7,4 Hz) IR (1/cm): 3303, 1674, 1544, 1501, 1416, 1264, 1213, 845 l) 4-(4-Fluorofenil)-1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-5-(2-acetamido-4-piridil)-2-metiltioimidazol R1 = 2,2,6,6-Tetrametilpiperidin-4-ilo: rendimiento 23% RMN (CDCl3, ppm): 10,62 (s, 1H), 8,38-8,35 (m, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,33-7,26 (m, 2H), 7,04-6,95 (m, 3H), 4,19-4,03 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,87-1,81 (m, 2H), 1,52-1,47 (m, 2H), 0,93 (s, 6H), 0,78 (s, 6H) IR (1/cm): 2976, 1699, 1533, 1407, 1255, 838 m) 4-(4-Fluorofenil)-1-[3-(N-morfolino)propil]-5-(2-acetamido-4-piridil)-2-metiltioimidazol R1= N-morfolinopropil-: rendimiento 52% RMN (CDCl3, ppm): 8,29 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 6,96-6,87 (m, 3H), 4,08-3,92 (m, 6H), 3,17-3,00 (m, 6H), 2,74 (s, 3H), 2,41-2,34 (m, 2H), 2,24 (s, 3H) n) 4-(4-Fluorofenil)-1-(3-hidroxipropil)-5-(2-acetamido-4-piridil)-2-metiltioimidazol R1= 3-Hidroxipropil: rendimiento 32% RMN (CDCl3, ppm): 8,69 (s amplio, 1H), 8,23-8,19 (m, 2H), 7,44-7,37 (m, 2H), 6,98-6,86 (m, 3H), 4,04 (t, 2H, J= 7,9 Hz), 3,70 (t, 2H, J= 7,2 Hz), 2,74 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,13-2,05 (m, 2H) o) 4-(4-Fluorofenil)-1-metil-5-(2-amino-4-piridil)-2-metiltioimidazol

El compuesto j) se disuelve en HCl concentrado al 10% y se calienta a reflujo durante 14 horas. Después de enfriar, se utiliza para neutralizar NaOH concentrado al 20%. El precipitado pálido que se separa, se filtra y se seca al vacío sobre P2O5. Rendimiento: 82% RMN (CDCl3, ppm): 8,16-8,13 (m, 1H), 7,50-7,43 (m, 2H), 6,98-6,89 (m, 2H)1 6,60-6,57 (m, 1H), 6,41 (s 1H), 4,60 (s amplio, 2H1) 3,46 (s, 3H), 2,70 (s, 3H) IR (1/cm): 1629, 1542, 1509, 1215, 837, 814 Compuestos p) a r)

El compuesto o) se disuelve en tetrahidrofurano anhidro (THF), y se agrega 1,2 veces la cantidad de trietilamina. La mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo. Mientras se agita, se agrega por goteo 1,2 veces la cantidad del cloruro ácido, y la agitación se continúa hasta que el precursor ya no está presente. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra hasta sequedad. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna. p) 4-(-Fluorofenil)-1-metil-5-[2-(4-metoxibenzamido)-4-piridil]-2-metiltioimidazol Rendimiento: 62% RMN (CDCl3, ppm): 8,66 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,30 (s, 1H)1 8,29-8,28 (m, 1H)1 7,94-7,89 (m, 2H), 7,49-7,42 (m, 2H), 6,95-6,90 (m, 4H), 3,90 (s, 3H), 3,58 (s, 3H), 2,72 (s, 3H) IR (1/cm): 3410, 1674, 1500, 1412, 1253, 1175, 840, 759 q) 4-(Fluorofenil)-1-metil-5-(2-ciclopropilamido-4-piridil)-2-metiltioimidazol Rendimiento: 24% RMN (CDCl3, ppm): 8,67-8,62 (m, 1H), 7,63-7,38 (m, 3H), 6,98-6,85 (m, 3H), 3,90 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,05-1,98 (m, 1H), 1,26-1,14 (m, 2H), 1,21-1,14 (m, 2H) r) 4-(-Fluorofenil)-1-metil-5-(2-ciclopentilamido-4-piridil)-2-metiltioimidazol Rendimiento: 53% RMN (CDCl3, ppm): 8,28-8,22 (m, 3H)1 7,46-7,39 (m, 2H), 6,97-6,87 (m, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 1,97-1,67 (m, 8H) Compuestos s) a u)

1,2 equivalentes de NaH se suspenden en DMF, el compuesto o) se agrega lentamente, y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 hora. Después se agrega en cantidad equimolar el bromuro de bencilo o bromuro de feniletilo y se calienta a reflujo hasta que el precursor ya no está presente. La mezcla de reacción se diluye con agua, y el precipitado que se separa, se filtra. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna. s) 4-(4-Fluorofenil)-1-metil-5-(2-bencilamino-4-piridil)-2-metiltioimidazol Rendimiento: 13% RMN (CDCl3, ppm): 8,12-8,16 (m, 1H), 7,47-7,26 (m, 7H), 6,95-6,86 (m, 2H), 6,53-6,50 (m, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,30 (s amplio, 1H), 4,47 (d, 2H, J= 5,8 Hz), 3,32 (s, 3H), 2,68 (s, 3H) IR (1/cm): 3241, 1610, 1507, 1219, 839, 813, 737, 698 t) 4-(4-Fluorofenil)-1-metil-5-[2-(2-feniletil)amino-4-piridil]-2-metiltioimidazol Rendimiento: 54% RMN (CDCl3, ppm): 8,12-8,10 (m, 1H), 7,41-7,19 (m, 7H), 6,92-6,84 (m, 2H), 6,46-6,43 (m, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,18 (d, 1H, J= 6,3 Hz), 4,63-4,57 (m, 1H), 3,11 (s, 3H), 2,70 (s,

3H) IR (1/cm): 1605, 1505, 1432, 1219, 839, 701

Si el bromuro de bencilo se agrega en 2,5 veces la cantidad, el nitrógeno es (15) bisustituido. u) 4-(4-Fluorofenil)-1-metil-5-(2-dibencilamino-4-piridil)-2-metiltioimidazol Rendimiento: 81% RMN (CDCl3, ppm): 8,27-8,24 (m, 1H), 7,45-7,19 (m, 12 H), 6,95-6,86 (m, 2H), 6,51-6,48 (m, 1H), 6,31 (s, 1H), 4,80 (s, 4H), 3,17 (s, 3H), 2,66 (s, 3H) IR (1/cm): 1598, 1496, 1427, 1219, 840, 831, 734, 702 Compuestos v) a y)

El compuesto de los Ejemplos j), k) y l) se disuelve en THF y, mientras se agita, se agrega un exceso de 10 veces de LiAlH4. La mezcla de reacción después se calienta durante 2 horas. Después de enfriar, se agrega lentamente agua. La mezcla se extrae varias veces con CH2Cl2, y las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4. El desecante se filtra, y el solvente se elimina. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna. v) 4-(4-Fluorofenil)-1-metil-5-(2-etilamino-4-piridil)-2-metiltioimidazol Rendimiento: 70% RMN (CDCl3, ppm): 8,17-8,15 (m, 1H)1 7,53-7,46 (m, 2H), 6,98-6,89 (m, 2H), 6,52-6,49 (m, 1H), 6,27-6,26 (m, 1H), 4,59 (t, 1H, J= 6,0 Hz), 3,47 (s, 3H), 3,29-3,23 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 1,23 (t, 3H, J= 7,1 Hz) IR (1/cm): 3235, 1604, 1562, 1506, 1435, 1221, 844, 806 w) 4-(4-Fluorofenil)-1-n-propil-5-(2-etilamino-4-piridil)-2-metiltioimidazol Rendimiento: 25% RMN (CDCl3, ppm): 8,17-8,14 (m, 1H), 7,51-7,43 (m, 2H), 6,98-6,87 (m, 2H), 6,53-6,50 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 4,61 (t, 1H, J= 2,8 Hz), 3,79 (t, 2H, 7,7 Hz), 3,28-3,22 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,661,54 (m, 2H), 1,24 (t, 3H, J= 7,2 Hz), 0,83 (t, 3H, J= 7,4 Hz) IR (1/cm): 3275, 2930, 1607, 1525, 1507, 1219, 846, 813 x) 4-(4-Fluorofenil)-1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-il)-5-(2-etilamino-4-piridil)-2-metiltioimidazol Rendimiento: 52% RMN (CDCl3, ppm): 8,10-8,07 (m, 2H), 7,47-7,40 (m, 2H), 7,12-7,03 (m, 2H), 6,44-6,41 (m, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,30-4,14 (m, 1H), 3,27-3,21 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,11-1,91 (m, 2H), 1,59-1,52 (m, 2H), 1,12-1,01 (m, 9H), 0,90 (s, 6H) IR (1/cm):3325, 2959, 1603, 1516, 1499, 1217, 1158, 849, 812 y) 4-(4-Fluorofenil)-1-(3-N-morfolinopropil)-5-(2-acetamido-4-piridil)-2-(4metilsulfinilbencil)tioimidazol

4-(4-Fluorofenil)-1-(3-N-morfolinopropil)-5-(2-acetamido-4-piridil)-imidazol-2-tiona se suspende en etanol absoluto bajo gas protector, y se agrega la cantidad equimolar de cloruro de 4-metilsulfinilbencilo. Después de la adición de una punta de espátula de Na2CO3, la mezcla de reacción se calienta a reflujo hasta que el precursor ha reaccionado completamente. Después de enfriar, las sales inorgánicas se filtran, y el solvente se elimina en un evaporador giratorio. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna. Rendimiento: 27% RMN (CDCl3, ppm): 8,67 (s amplio, 1H), 8,28-8,25 (m, 2H), 8,12 (s, 1H), 7,64-7-49 (m, 4H), 7,44-7,37 (m, 2H), 6,98-6,86 (m, 3H), 4,45 (s, 2H), 3,81-3,65 (m, 6H), 2,72 (s, 3H), 2,54-2,52 (m, 6H), 2,22 (s, 3H), 1,85-1,73 (m, 2H) Procedimiento de preparación general 1 -sulfóxidos:

En una modalidad típica, se disuelve 10-20 mmol (3,5 g-7 g) del compuesto tio apropiado (por ejemplo compuesto a) a y)) ( 30-100 ml, ~ 10 ml/g de precursor) o se suspende en ácido acético glacial, y la suspensión o solución se enfría en un baño de hielo a 0-10ºC y después se agregan cantidades estequiométricas de una solución de peróxido de hidrógeno acuoso concentrado al 35% con exceso ligero (1,1:1,2 equivalentes, 1-2 g) en 2-3 porciones. El progreso de la reacción se monitoriza por cromatografía en capa fina, cromatografía líquida de alta resolución o cromatografía de gases. Si el precursor todavía es detectable después del tiempo de reacción usual de que han transcurrido 4-6 horas, el tiempo de reacción se puede extender hasta varias horas (16-72 h), o el exceso de peróxido de hidrógeno se eleva hasta 2-3 equivalentes.

Si la muestra no indica material inicial dejado, la mezcla de reacción se vierte en agua helada (300-700 ml) y se neutraliza con 12,5 a solución acuosa de amoniaco concentrada al 25% hasta que se alcanza el pH 8, después de lo cual, el producto cristaliza de la fase acuosa o se separa como un aceite, que cristaliza con el reposo en frío. Los sólidos depositados se recolectan en un embudo de Büchner y se secan y, si es necesario, se purifican por recristalización a partir de acetato de etilo o dietiléter o por cromatografía con acetato de etilo, acetato de etilo/metanol, acetato de etilo/THF o acetato de etilo/DMF (dimetilformamida) sobre gel de sílice o alúmina. Las fracciones de sustancias que casi eluyen se desechan. Se obtienen sucesivamente precursor sin reaccionar con 5-10% de rendimiento y sulfona con 520% de rendimiento. El sulfóxido está presente en las fracciones que eluyen más tarde.

El rendimiento del sulfóxido es típicamente de 50-60% después de la cromatografía en columna y 85-90% después de la recristalización.

Las sales por adición de ácido se preparan mediante la disolución de las bases imidazol en un solvente adecuado como acetato de etilo, THF, metanol, etanol, isopropanol,

etc. Después esta solución se agrega a soluciones de cantidades estequiométricas de ácidos, por ejemplo HCl gaseoso en etanol, dietiléter, isopropanol o HCl acuoso. Las sales se aíslan de una manera común. Procedimiento de preparación general 1a -sulfóxidos:

1 equivalente del compuesto correspondiente [4-(3-alquil o alquil-2-alquilsulfanil5-fenilo sustituido o fenil-3H-imidazol-4-il)-piridin-2-il]-alquil-5-sustituido, cicloalquilo, aril-o acilamina se recoge en un solvente miscible en agua como THF, dioxano, glima, acetona y butanona o isopropilmetilcetona o mezclas de los mismos o mezclas de acetona y alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, isopropanol ( ~ 10 ml/g de residuo). Una solución acuosa del agente de oxidación metaperyodato de sodio se agrega a la fase miscible en agua en un volumen o en alícuotas. Para obtener selectivamente las cantidades estequiométricas de sulfóxidos en general se puede usar hasta un pequeño exceso molar de peryodato. Los residuos también pueden estar presentes en suspensión. La suspensión o solución en general se calienta a la temperatura de ebullición de la mezcla (reflujo) y el reflujo se mantiene durante varias horas hasta varios días. El progreso de la reacción se controla mediante cromatografía en capa fina, HPLC o cromatografía de gases. Si después del tiempo normal de reacción de 4 a 6 horas, se pueden detectar residuos, el tiempo de reacción se puede extender (16-72 horas). Un exceso de metaperyodato de sodio en general no mejora la reacción, pero puede dar como resultado la formación incrementada de la correspondiente sulfona. Ventajosamente, la reacción se termina a 90-95% de conversión. La selectividad para la formación de sulfóxido versus la formación de sulfona entonces es en general > 95%. Debido a la menor polaridad de los materiales de partida sulfanilo, en comparación con los sulfóxidos, se pueden eliminar residuos mediante extracción con solventes lipofílicos (acetato de etilo, acetona, THF, dietiléter)

o mediante recristalización a partir de solventes orgánicos semipolares.

Si el progreso de la reacción es como se desea (cuando mucho 0,5-1 % de sulfona), los componentes orgánicos con bajo punto de ebullición se evaporan. Los materiales iniciales sin reaccionar y las sulfonas precipitan como sólidos. Si se requiere, se puede agregar agua para disolver los precipitados inorgánicos indeseados. Los sólidos precipitados se suspenden con agua caliente, se aíslan por filtración y se lavan con agua fría y se secan. El material sólido se purifica por extracción con o recristalización a partir de acetato de etilo, acetona, THF o dietiléter. Alternativamente, los sulfóxidos crudos se pueden purificar por cromatografía sobre gel de sílice u óxido de aluminio con acetato de etilo, acetato de etilometanol, acetato de etilo-THF o acetato de etilo-DMF como eluyente.

La oxidación de los compuestos tio da como resultado racematos de los sulfóxidos, que se pueden resolver en los enantiómeros puros por separación enantiomérica.

Los enantiómeros puros se aíslan de los racematos preferentemente por cromatografía en columna preparativa (alta presión) con gran pureza enantiomérica (ee > 95%) mediante el uso de celulosas químicamente modificadas y almidones químicamente modificados, como, por ejemplo, Chiralpak OD, Chiralpak AD, Chiralpak OJ, como fase estacionaria (fase estacionaria quiral = CSP). El eluyente de manera particular preferentemente usado comprende mezclas de isopropanol-hidrocarburo alifático como eluyente con un contenido de isopropanol de 10-90%, de manera particular preferentemente bajo condiciones isocráticas con un contenido de isopropanol de 60-80%.

Otra posibilidad más para separar en los enantiómeros consiste en la formación de sal y cristalización con ácidos enantiopuros como, por ejemplo, ácido L-(+)-láctico dextrogiratorio, ácido L-(+)-mandélico, ácido (1R)-(-)-canfor-10-sulfónico o ácido (1S)-(+)canfor-10-sulfónico.

La oxidación de los compuestos precursores quirales a sulfóxidos da como resultado mezclas de diastereoisómeros, que se pueden separar de una manera común, por ejemplo por cristalización. Procedimiento de preparación general 2 -sulfonas:

1 mmol (~ 0,3-0,4 g) del compuesto tio apropiado se suspende (30-100 ml, ~ 10 ml/g de precursor) o se disuelve en ácido acético glacial, y esta suspensión o solución se calienta a 40-50ºC en un baño caliente. Un exceso de solución de peróxido de hidrógeno acuoso concentrado al 35% (3 a 9 equivalentes; 0,3 g-1 g) se agrega en una porción, y el proceso de la reacción se monitoriza por cromatografía en capa fina, cromatografía líquida de alta resolución o cromatografía de gases. Si el precursor todavía es detectable después de que ha transcurrido el tiempo de reacción usual de 4-6 horas, el tiempo de reacción se puede extender hasta varias horas (16-72 horas), o la temperatura de reacción se eleva aún más hasta 60-70ºC. Si la muestra no indica material inicial dejado, la mezcla de reacción se vacía sobre hielo-agua (300-700 ml) y se neutraliza con 12,5 a 25% de solución acuosa de amoniaco hasta que se alcanza el pH 8. El producto cristaliza con el reposo o se separa como aceite de la fase acuosa. Los sólidos depositados se recolectan en un embudo de Büchner, se secan y, si es necesario, se purifican por recristalización a partir de acetato de etilo o dietiléter o por cromatografía con acetato de etilo, acetato de etilo/metanol, acetato de etilo/THF o acetato de etilo/DMF sobre gel de sílice o alúmina. Se obtienen sucesivamente sulfóxidos de imidazol-Nóxido con 10-30% de rendimiento y sulfonas con 50-60% de rendimiento. Pequeñas cantidades de sulfóxidos se obtienen a partir de fracciones que eluyen después, típicamente <10% de rendimiento.

Procedimiento de preparación general 3 -sales:

3.1 Preparación de metano-sulfonatos

Una solución de ácido metano-sulfónico en THF (1 M) se agrega a una solución de aproximadamente 2,5% en peso del compuesto en THF (preparado mediante calentamiento suave) en cantidad estequiométrica. Tras el enfriamiento, se forman cristales incoloros después de 5 a 10 minutos. La cristalización se completa por enfriamiento a 3-5ºC durante varias horas. La sal precipitada se aísla por filtración y se lava con una pequeña cantidad de diisopropiléter (2 x 1 ml) y se seca durante varias horas al vacío a 40 hasta 50ºC.

3.2 Preparación de clorhidratos

Una solución 1,25 M de HCl en isopropanol se agrega a una solución de aproximadamente 2,5% en peso del compuesto en THF (preparado mediante leve calentamiento) en cantidad estequiométrica. La sal se aísla a continuación como se indica en el apartado 3.1.

3.3 Preparación de los bromhidratos

Una solución 1 M de HBr en THF se agrega a una solución de aproximadamente 2,5% en peso del compuesto en THF (preparado mediante leve calentamiento) en cantidad estequiométrica. La sal se aísla a continuación como se indica en el apartado 3.1.

3.4 Preparación de los sulfatos ácidos y sulfatos

Una solución 1 M de H2SO4 (96%) en THF se agrega a una solución de aproximadamente 2,5% en peso del compuesto en THF (preparado mediante calentamiento suave) en cantidad estequiométrica. El solvente se evapora al vacío y el residuo se suspende en diisopropiléter, el sólido cristalino se filtra, se lava con diisopropiléter y se seca.

Para la preparación de los sulfatos se utilizan 0,5 equivalentes de ácido sulfúrico. Procedimiento de preparación general 4 -precursores de fluoropiridil-sulfanil-y fluoropiridil-sulfinil-imidazol para reemplazo nucleofílico por aminas

Procedimiento general para introducción de flúor en lugar del grupo funcional amino de precursores de 4-5-aril-sulfanil-imidazol-4-il]-piridin-2-ilamina por nitración y reemplazo de diazonio con HF o HBF4.

Los compuestos amino (11) preparados de acuerdo a la metodología del documento WO02/066458 se obtuvieron por hidrólisis ácida a partir de los precursores de acetamido-piridilo (10) siguiendo la secuencia en el esquema de reacción 1.

Siempre y cuando no esté presente otro grupo funcional en la molécula del precursor de amino, el cual es sensible a las condiciones de ácidos fuertes (acetales), a fluoruro (silanos) o sensible contra la nitración y la diazoación (aminas primarias y secundarias), el grupo amino se puede transformar en el grupo diazonio mediante la introducción del nitrito alcalino bajo condiciones acuosas a la solución ácida HBF4 de estos precursores. Esta solución se constituye al disolver la base aminopiridilo en una solución acuosa o metanol de ácido tetra-fluoro-bórico (HBF4) o al disolver la base directamente en reactivo de Olah (70% HF en piridina). La diazoación con ésteres de ácido nítrico (por ejemplo nitrito de isoamilo e isobutilo) bajo condiciones no acuosas, es posible cuando el reactivo de Olah se utiliza para disolver la base amino-piridilo.

Sin aislar algún tetrafluoro-borato de diazonio, la fluoración se logra se logra directamente bajo las condiciones de reacción. De manera similar, la fluoración directa se observa con reactivo de Olah bajo condiciones acuosas y no acuosas. Preparación de 2-fluoro-4-5-aril-sulfanil-3H-imidazol-4-il-piridinas a partir de 2-(4-fluoro-fenil)-1(2-fluoro-piridin-4-il)-etanona

En casos en donde estén presentes grupos funcionales sensibles al fluoruro o al ácido o en donde estén presentes grupos amino primarios o secundarios (incluso terciarios) (R1 y R2), se necesita una estrategia modificada y optimizada para poner a la disposición estos precursores. La 1-(2-amino-piridin-4-il)-2-(4-fluoro-fenil)-etanona (5, esquema 1), que se preparó de acuerdo al documento WO 02/066458, se puede convertir en la 2-(4-fluoro-fenil)-1(2-fluoro-piridin-4-il)-etanona (51, Esquema 6), ya sea con NaNO2 bajo condiciones acuosas con soluciones de ácido tetrafluoro-bórico (metanol o agua) o con nitrito de isoamilo. Más fácilmente y con mayores rendimientos, la conversión se puede llevar a cabo con reactivo de Olah y nitrito de sodio. La nitración de la posición α-carbono del ácido CH de la diaril-etanona nunca se observó. Por ello se necesita realizar la nitración/oximación de esta 2-(4-fluoro-fenil)1-(2-fluoro-piridin-4-il)-etanona intermediaria como una etapa separada. De acuerdo al documento WO 2004/018458, la nitración/oximación se logró similarmente en ácido acético glacial con nitrito de sodio en lugar de en lugar de nitrito de isoamilo en presencia de metóxido de sodio.

De acuerdo con el esquema 1 del documento WO 02/066458, la 1-(4-fluorofenil)-2-(2-fluoro-piridin-4-il)-etan-1,2-diona-1-oxima (7’) se puede condensar con diversas hexahidro-triazinas (R1 sustituidas), que están disponibles fácilmente a partir de paraformaldehído y las correspondientes aminas, para obtener los intermediarios 3-oxoimidazol (8’). Para la preparación del intermediario tiona (9') se aplicó el procedimiento de Mlostons (Mloston G.; Gendek, T.; Heimgartner, H.; HeIv. Chim. Acta. 1998. 81; (9): 1585-1595) a los derivados de fluoropiridin-imidazol-N-óxido. R2 entonces se puede introducir por alquilación con yoduros o sulfonatos en presencia de hidrógenocarbonato alcalino o carbonato alcalino para obtener los materiales iniciales 2-sulfanil-sustituidos (10’) que se pueden usar

para la reacción de aminación posterior.

La reacción de reemplazo de amino-fluoro también se puede llevar a cabo al nivel del sulfinilo primero mediante la oxidación de los compuestos fluoropiridin-sulfanilo de acuerdo a los procedimientos generales anteriores, ya sea con H2O2/ácido acético glacial o con el procedimiento de NaIO4, y luego proceder como se describe anteriormente. Procedimiento de preparación general 5 -Acilación del grupo 2-aminopiridilo con cloruros ácidos

El compuesto 2-aminopiridilo (1 equivalente) se disuelve en piridina absoluta y se agrega por goteo el cloruro ácido correspondiente (1 equivalente). La reacción se completa con agitación a 55ºC (control por TLC)). Después la piridina se elimina al vacío; el residuo se recoge en acetato de etilo y se lava varias veces con agua. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio anhidro y el acetato de etilo se elimina al vacío. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna. Procedimiento de preparación general 6 -Acilación del grupo 2-aminopiridilo con ácidos carboxílicos

El ácido carboxílico (1 equivalente) se disuelve en 50 ml de THF absoluto bajo atmósfera de argón a temperatura ambiente. Luego se agrega lentamente carbonildiimidazol (CDl, 1 equivalente). Después de que ha cesado la evolución del gas (1,5 hora), se agrega piridil-amina (1 equivalente). La mezcla de reacción en seguida se agita a temperatura ambiente hasta que termina la reacción. El THF se evapora; se agrega acetato de etilo al residuo y se lava varias veces con agua. La fase orgánica se seca con sulfato de sodio anhidro y el acetato de etilo se elimina al vacío. El producto crudo se purifica por cromatografía en columna por medio de MPLC (RP-18, acetonitrilo:agua = 6:4). Ejemplo 1 {4-[5-(4-Fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}(1-feniletil)amina

Preparada por el procedimiento general 1 a partir de {4-[5-(4-fluorofenil)-2metanosulfanil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}(1-feniletil)amina: 76,4% de rendimiento (94,9% de pureza) C24H23FN4OS = 434,53951 C 66,34%, H 5,34%, F 4,37%, N 12,89%, O 3,68%, S 7,38% RMN 1H (CDCl3): δ [ppm]: 8,07-8,03 (d, H); 7,36-7,19 (m, 9H); 7,22-6,88 (m, 2H); 6,45-6,42 (m, 2H); 6,13-6,11 (d, H); 3,42-3,417 (d, CH3); 3,20 (d, CH3); 1,61-1,58 (d, CH3) MS (EI, 70eV): m/z [% Int. rel.] = 436 (8), 435 (30), 434 (100), 421 (8), 420 (25), 419 (82), 417 (16), 405 (18), 404 (60), 403 (58), 387 (10), 372 (8), 355 (10), 342 (7), 330 (7), 329 (7), 315 (18), 314 (10), 313 (15), 301 (5), 300 (10), 299 (26), 298 (8), 281 (10), 267 (8), 252 (5), 241 (5), 226 (5), 210 (12), 209 (13), 186 (10), 121 (12), 120 (86), 106 (8), 105 (65), 103 (20), 79 (20), 77

(18)

Ejemplo 2 {4-[5-(4-Fluorofenil)-2-metanosulfonil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}(1-feniletil)amina

Preparada por el procedimiento general 1 a partir de {4-[5-(4-fluorofenil)-2metanosulfanil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}(1-feniletil)amina: 3% de rendimiento (80% de pureza) C24H23FN4O2S = 450,54 C 63,98%, H 5,15%, F 4,22%, N 12,44%, O 7,10%, S 7,12% MS (EI, 70 eV): m/z (% int. rel.) = 452 (10), 451 (30), 450 (100), 449 (14) 437 (10) 436 (28), 435 (98), 418 (5), 373 (7), 357 (7), 355 (8), 346 (14), 345 (18), 331 (7), 301 (9), 281 (4), 267 (6), 253 (4), 239 (4), 225 (12), 210 (5), 207 (7), 186 (4), 121 (8), 120 (70), 106 (6), 105 (56), 104 (14), 79 (15), 77 (12)

Ejemplo 3 N-{4-[5-(4-Fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}acetamida

Preparada por el procedimiento general 1 a partir de N-{4-[5-(4-Fluorofenil)-2metanosulfanil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}acetamida: 80% de rendimiento (99,8%) C18H17FN4O2S = 372.42 C 58,05%, H 4,60%, F 5,10%, N 15,04%, O 8,59%, S 8,61% RMN 1H: d (ppm) 8,42-8,28 (m, 3H); 7,44-70,26 (m, 2H); 7,01-6,91 (m, 4H); 3,90-3,85 (S, -SOCH3); 3,26 (S, -NC-CH3); 2,24 (s, NO-CH3) RMN 1H (MeOD): δ [ppm]: 2,17 (s, 1H, CO-CH3); 3,25 (s, 1H, SO-CH3); 3,83 (s, 1H, N-CH3); 6,99-7,03 (m, 2H, C3/5-H, 4F-Ph); 7,08-7,09 (m, 1H, C5-H, Py); 7,44-7,47 (m, 2H, C2/6-H, 4FPh); 8,15 (s, amplio, 1H, C3-H, Py); 8,40-8,42 (m, 1H, C6-H, Py); el protón intercambiable no es visible; RMN 13C (MeOD): δ [ppm] 23.96 (CO-CH3); 32,72 (N-CH3); 38,28 (SO-CH3); 116,24 (d, 2C, 2J(C,F)=21,8 Hz, C3/5, 4F-Ph); 116,64 (C3, Py); 122,18 (C5, Py); 130,52 (d, 2C, 3J(C,F)=8,3 Hz, C2/6, 4F-Ph); 130,61; 132,02; 140,34; 140,50; 147,99 (C6, Py); 154,04; 163,81 (d, 1J(C,F)=244,0 Hz, C4, 4F-Ph); 172,34 (C=O) MS (EI, 70 eV): m/z (% Int. rel.) = 372 (<1), 348 (7), 347 (21), 346 (100) 345 (21), 283 (4), 281 (8), 268 (5), 267 (9), 266 (7), 265 (6), 252 (5), 250 (5), 241 (7), 240 (6), 238 (4), 225 (5), 224 (4), 212 (4), 211 (5), 210 (8), 199 (5), 134 (8), 93 (8), 66 (8). Solubilidad en agua 0,07 mg/ml.

De acuerdo con el procedimiento de preparación general 3, se prepararon las siguientes sales del compuesto del título: a) metano-sulfonato – a partir de 0,125 g del compuesto del título, se obtuvieron 0,140 g del metano-sulfonato. M.p. 137ºC; rendimiento 99,6%; pureza 99,4% (HPLC); solubilidad en agua 0,89 mg/ml. b) clorhidrato – a partir de 0,125 g del compuesto del título, se obtuvieron 0,120 g del clorhidrato. M.p. 220,6ºC; rendimiento 98%; pureza 99,4% (HPLC); solubilidad en agua 1,12 mg/ml. c) bromhidrato -a partir de 0,125 g del compuesto del título, se obtuvieron 0,120 g del bromhidrato. M.p. 220,6ºC; rendimiento 98%; pureza 99,4% (HPLC); solubilidad en agua 1,05 mg/ml. d) hidrogenosulfato a partir de 0,125 g del compuesto del título, se obtuvieron 0,140 g del hidrogenosulfato. M.p. 199,4 0C; rendimiento 99%; pureza 99,4% (HPLC); solubilidad en agua 0,39 mg/ml. e) sulfato -a partir de 0,125 g del compuesto del título, se obtuvieron 0,110 g del sulfato. M.p. 203,4ºC; rendimiento 88%; pureza 99% (HPLC); solubilidad en agua 0,31 mg/ml.

Ejemplo 4 N-{4-[5-(4-Fluorofenil)-2-metanosulfonil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}acetamida

Preparada por el procedimiento general 1 a partir de N-{4-[5-(4-Fluorofenil)-2metanosulfanil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}acetamida: 17% de rendimiento C18H17FN4O3S = 388,42 C 55,66%, H 4,41 %, F 4,89%, N 14,42%, O 12,36%, S 8,25% MS (EI, 70 eV): m/z (Int. rel %) = 390 (5), 389 (20), 388 (100), 373 (10), 347 (10) 346 (50) 345 (60), 283 (5), 281 (7), 268 (5), 267 (12), 266 (10), 265 (10), 252 (5), 250 (7), 240 (5), 238 (6), 225 (6), 224 (5), 211 (7), 210 (8), 199 (5), 43 (30)

Ejemplo 5 N-{4-[5-(4-Fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2il}acetamida

Preparada por el procedimiento general 1 a partir de N-{4-[5-(4-Fluorofenil)-2metanosulfanil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}acetamida: 30% de rendimiento (99% de pureza) C20H21FN4O3S = 416,48 C 57,68%, H 5,08%, F 4,56%, N 13,45%, O 11,52%, S 7,70% RMN 1H (CDCl3): δ (ppm): 9,10 (H, N-H); 8,408 (2H, de N-H y arom,); 7,403-7,267 (2H arom,); 6,990-6,908 (4H arom,); 4,58-4,41 (2H de CH2); 4,392-4,106 (2H de CH2); 3,373-3,135 (S,6H de -SO-CH3; y -O-CH3); 2,279-2,047 (s, 3H de -NO-CH3)

Ejemplo 6 N-{4-[5-(4-Fluorofenil)-2-metanosulfonil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2

il}acetamida

Preparada por el procedimiento general 1 a partir de N-{4-[5-(4-Fluorofenil)-2metanosulfanil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}acetamida: 7% de rendimiento C20H21FN4O4S = 432,48 C 55,55%, H 4.89%, F 4,39%, N 12,95%, O 14,80%, S 7,41% RMN 1H (CDCl3): δ (ppm): 8,315-6,610 (7H de porción aromática); 5,497 (1H de N-H); 4,564,186 (4H de 2XCH2); 3,261-3,128 (6H de -O-CH3, -SO2-CH3); 1,249-1,116 (3H de -CO-CH3).

Ejemplo 7 N-{4-[3-Etil-5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-acetamida

Preparada por el procedimiento general 1 a partir de N-{4-[3-Etil-5-(4-fluorofenil)2-metanosulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-acetamida: 72% de rendimiento (98,9% de pureza) C19H19FN4O2S = 386,45 C 59,05%, H 4,96%, F 4,92%, N 14,50%, O 8,28%, S 8,30% MS (EI, 70 eV): m/z (% Int. rel.) = 120,0(6); 225,0 (6); 252,0 (5); 297,0 (12); 301,0 (20); 302,0 (5); 311,00 (8); 325,00 (7); 339,10 (9); 343,0 (12); 371,0 (100); 372,0 (31); 373,1 (26); 374,1 (6); 389,1 (57); 390,1 (14); 391,1 (5)

Ejemplo 8 N-{4-[5-(4-Fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(3-metoxipropil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2il}acetamida

Preparada por el procedimiento general 1 a partir de N-{4-[5-(4-Fluorofenil)-2metanosulfanil-3-(3-metoxipropil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}acetamida: 58% de rendimiento (>99% de pureza) C21H23FN4O3S = 430,50 C 58.59%, H 5,39%, F 4,41%, N 13,01%, O 11,15%, S 7,45% MS (EI, 70 eV, Escaneo 1143/8.379 minutos): m/z (Int. rel) = 341,0 (10); 430,1( 30); 415,1 (28); 414,1 (77); 399,0 (11); 369,0 (15); 368,1 (26); 367,1 (100); 357,0 (12); 355,0 (21); 336,1 (10); 335,1 (37);325,0 (11); 323,1 (14); 309,0 (21); 293,0 (13); 283,0(11); 282,0 (16); 281,0 (14); 268,0 (10); 267,00 (33); 240,0 (12); 206,9 (16); 121,0 (12); 73,0 (18); 71,0 (76); 45,0 (49); 44,0 (10); 43,0 (25); 41,0 (10); 32,0 (11)

Ejemplo 9 {4-[5-(4-Fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}-(1feniletil)amina

Preparada por el procedimiento general 1 a partir de {4-[5-(4-Fluorofenil)-2metanosulfanil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}-(1-feniletil)amina: 71 % de rendimiento (>99% de pureza) C26H27FN4O2S = 478,59 C 65,25%, H 5,69%, F 3,97%, N 11,71%, O 6,69%, S 6,70% IR (ATR), λ [cm-1] = 2928, 1606, 1502, 1448, 1219, 1116, 1047, 1015,957, 839, 812, 763, 7001, 658, 593 MS (EI, 70 eV, Escaneo 1659/11,445 minutos): m/z (% Int. rel.) = 103,0 (11); 105,0 (38); 120,0 (44); 343,0 (13); 357,1 (11); 447,1 (51); 448,1 (18); 461,2 (13); 462,2 (100); 463,1 (46); 464,2 (14); 479,2 (10); 478,2 (33); Clorhidrato

Mezcla de RR/SS y RS/SR pares diastereoisoméricos-enantioméricos de clorhidrato de {4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}(1feniletil)amina

Preparada por el procedimiento general 1: 65% de rendimiento (>99% de pureza) C26H28ClFN4O2S = 515,05 C 60,63%, H 5,48% Cl 6,88%, F 3,69%, N 10,88%, O 6,21 %, S 6,23% RMN 1H (DMSO-d6): δ [ppm] = 9,6 (b, 1H, NH+); 8,05 (b, 1H, NH+); 7,5-7,4 (m, 6H); 7,4-7,3 (m, 2H) 7,3-7,25 (m, 1H); 7,2-7,1 (m, 3H), 6,82-6,78 (m, 1H), 3,123 (s, 3H, NCH3); 3,09 (s, 3 H, SOCH3); 1,540 (d, 3H, J=6,8 Hz, CH3CH-)

Ejemplo 10 {4-[5-(4-Fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(3-metoxipropil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}(1feniletil)amina

Preparada por el procedimiento general 1 a partir de {4-[5-(4-Fluorofenil)-2metanosulfanil-3-(3-metoxipropil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}(1-feniletil)amina: 76% de rendimiento (96% de pureza) C27H29FN4O2S = 492,62 C 65,83%, H 5,93%, F 3,86%, N 11,37%, O 6,50%, S 6,51% IR (ATR), λ [cm-1] = 3250, 2978, 1606, 1548, 1500, 1437, 1219, 1118, 1047, 957, 839, 812, 762, 700, 605 RMN 1H (DMSO-d6): δ (ppm) : (Gu1671 10 mg/0,8 ml); 8,07 (d, 1H, J=4,8 Hz), 7,42 (AB; 2H, J=5,6 Hz), 7,34-7,17 (m; 7H), 7,12 (t, 2H, J=8,8 Hz) 6,47 (AB, 1H, J=1,2 Hz); 5,0(t; 1H, J=6,8 Hz), 4,11-4,02 (m, 2H), 3,19-3,12 (m; 5H), 3,416/3,375 (amplio, 2H, CH2-); 3,07 (s; CH3), 1,751,70 (m; 2H), 1,43 (d, CH3, J=7,2 Hz) MS (EI, 70 eV): m/z (% Int. rel.) = 492(30), 476(100), 461 (40), 430

Ejemplo 11 {4-[5-(4-Fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(3-metoxipropil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2

il}isopropilamina

Preparada por el procedimiento general 1 a partir de {4-[5-(4-Fluorofenil)-2metanosulfanil-3-(3-metoxipropil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}isopropilamina: 40% de rendimiento (95% de pureza) C22H27FN4O2S = 430,55 C 61,37%, H 6,32%, F 4,41%, N 13,01%, O 7,43%, S 7,45% IR (ATR, λ = [cm-1]) = 2965,2; 2926,1; 2869,3; 1605,5; 1546,8; 1520,3; 1500,9; 1479,9; 1463,0; 1382,8;1363,4; 1282,9; 1220,9; 1173,6; 1157,2; 1118,6; 1036,4; 970,1; 956,5; 839,3; 810,0; 743,2; 605,3 RMN 1H: δ (ppm) = (10 mg/0,8 ml DMSO-d6): 8,12 (d; 1H, J=5,2 Hz), 7,49-7,46 (m; 2H), 7,187,13 (m; 2H), 6,58 (d; 1H; J=7,6 Hz), 6,48 (d; 1H, J=4,8 Hz), 6,42 (s; NH), 4,16 (t; 2H, J=8,0 Hz), 4,02-3,97 (m; CH), 3,27-3,20 (m; 2H), 3,16 (s; CH3), 3,09 (s; CH3), 1,87-1,80 (m; 2H), 1,15 (s; CH3), 1,13 (s; CH3) MS (EI, 70 eV): m/z (% Int. rel.) = 430(60), 414(100), 399(44), 367(63), 309(26)

Ejemplo 12 {4-[5-(4-Fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2il}isopropilamina

Preparada por el procedimiento general 1 a partir de {4-[5-(4-Fluorofenil)-2metanosulfanil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}isopropilamina: 89% de rendimiento (>99% de pureza) C21H25FN4O2S = 416,52 C 60,56%, H 6,05%, F 4,56%, N 13,45%, O 7,68%, S 7,70% IR (ATR, cm-1) = 3350, 2970, 1739, 1613, 1521, 1501, 1456, 1367, 1345, 1218, 1040, 841, 829, 812, 662, 594 RMN 1H: (10 mg/0,8 ml DMSO): δ (ppm) = 8,11 (d; 1H, J=6,0 Hz); 7,49-7,46 (m; 2H), 7,18-7,13 (m; 2H), 6,57 (d; 1H, J=7,6 Hz); 6,48 (d; 1H, J=6,8 Hz), 6,42 (t; NH, J=0,8 Hz); 4,27 (m; 1H), 4,20-4,16 (m; 1H), 3,14 (s; CH3), 3,13 (s; CH3), 1,15 (s; CH3), 1,13 (s; CH3) MS (EI, 70 eV): m/z (% Int, rel,) = 146(11); 369,10(17); 385,1(55); 293,(15); 386,1(20); 311,0(14); 400,1 (100); 312,0(11); 401,1(67); 327,0(23); 402,1(17); 328,0(15); 416,1(42); 343,0(18 ) 357,1(23)

Ejemplo 13 {4-[5-(4-Fluorofenil)-2-metanosulfonil-3-(3-metoxipropil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2il}isopropilamina

Preparada por el procedimiento general 2 a partir de {4-[5-(4-Fluorofenil)-2metanosulfanil-3-(3-metoxipropil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}isopropilamina: 50% de rendimiento (77% de pureza)

C22H27FN4O3S = 446,55 C 59,18%, H 6,09%, F 4,25%, N 12,55%, O 10,75%, S 7,18% -1)

IR (ATR, cm= 3298,5 2960,1; 2913,6; 1615,2; 1545,2; 1524,1; 1502,7; 1484,2; 1404,8; 1380,8; 1324,1; 1296,5; 1286,5; 1213,8; 1150,1; 1126,9; 1092,4; 1022,2; 976,0; 924,4; 879,2; 843,8; 812,9; 773,1; 741,1; 719,3; 608,1; 570,4 MS (EI, 70 eV): m/z (% Int. rel.) Escaneo 670 (4,703 minutos): 447,10 (27); 446,1 (100); 432,1 (26); 431,0 (85); 368,0 (21); 367,0 (79); 351,0 (22); 326,0 (22); 325,0 (68); 310,0 (27); 309,0 (33); 295,0 (24); 293,1 (27); 281,0 (34); 267,0 (41); 207,0 (48)

Ejemplo 14 N-{4-[3-Etil-5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfonil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}acetamida

Preparada por el procedimiento general 1 a partir de N-{4-[3-Etil-5-(4-fluorofenil)2-metanosulfanil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}acetamida: 2% de rendimiento (96% de pureza) C19H19FN4O3S = 402,45 C 56,71%, H 4,76%, F 4,72%, N 13,92%, O 11,93%, S 7,97% MS (EI, 70 eV Escaneo 1638 (11,823 minutos): m/z (% Int. Rel.) = 309,0 (13); 337,1 (33); 355,0 (17); 369,0 (18); 370,0 (100); 371,0 (24)

Ejemplo 15 Ciclohexil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}amina

Preparada por el procedimiento general 1 a partir de Ciclohexil-{4-[5-(4fluorofenil)-2-metanosulfanil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}amina: 98% de rendimiento (85% de pureza) C22H27FN4O3S = 446,55, C 64,05%, H 6,11 %, F 4,61 %, N 13,58%, O 3,88%, S 7,77% IR (ATR) λ [cm-1] = 3250, 2928, 2852, 1739, 1605, 1500, 1448, 1366, 1218, 1156, 1048, 971, 839, 811, 658, 589, 562 RMN 1H (10 mg/0,8 ml DMSO-d6): δ [ppm]: 8,10 (d; 1H, J=4,8 Hz); 7,49-7,46 (m; 2H); 7,18-7,14 (m; 2H), 6,58 (d; 1H, J=7,6 Hz), 6,48-6,41 (m; 2H), 3,66 (s; CH), 3,32 (s; 3H), 3,15 (s; 3H), 1,921,89 (m;2H), 1,71-1,57 (m;3H), 1,32-1,16 (m;5H) MS (EI, 70 eV): m/z [% Int. rel.] = 412, 353, 339, 327, 313(100), 299, 266

Ejemplo 16 Ciclopentil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}amina

Preparada por el procedimiento general 1 a partir de Ciclopentil-{4-[5-(4fluorofenil)-2-metanosulfanil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}amina: 90% de rendimiento (96% de pureza) C21H23FN4OS = 398,51

C 63,29%, H 5,82%, F 4,77%, N 14,06%, O 4,01%, S 8,05% IR (ATR) λ [cm-1] (int,) = 1613,2 (0,204); 1522,3 (0,226); 1501,7 (0,287); 1484,9 (0,196); 1381,7 (0,118); 1356,8 (0,138); 1299,1 (0,107); 1213,4 (0,228); 1161,5 (0,134); 1034,1 (0,242); 1015,2 (0,122); 972,2 (0,164); 873,5 (0,181); 811,4 (0,282); 742,0 (0,155); 715,3 (0,119); 659,2 (0,158); 589,4 (0,234) RMN 1H (10 mg/0,8 ml DMSO-d6): δ [ppm]: 8,11 (d; 1H; J=5,2 Hz); 7,48 (AB, 2H, J=5,2 Hz); 7,16 (t; 2H, J=8,4 Hz); 6,72 (d; 1H, J=6,4 Hz); 6,48 (d; 1H, J=6,4 Hz), 6,41 (s, 1H); 4,08(q; 1H; J=6,4 Hz); 3,67 (s; 2H); 3,32 (s; 6H); 3,15 (s; 3H) 1,89 (quin, 2H; J=6,4 Hz) 1,67-1,64 (m, 2H) 1,55-1,51 (m, 2H), 1,44-1,39 (m; 2H) MS (EI, 70 eV): m/z [% Int. rel.] = 389(14), 382(84), 353(14), 329(18); 313(100), 299(15), 241(13); 206(13)

Ejemplo 17 Cicloheptil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}amina

Preparada: por el procedimiento general 1 a partir de Cicloheptil-{4-[5-(4

fluorofenil)-2-metanosulfanil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}a: mina: 94% de rendimiento

(96% de pureza)

C23H27FN4OS = 426,56

C 64,76%, H 6,38%, F 4,45%, N 13,13%, O 3,75%, S 7,52%

IR (ATR), λ [cm-1] (int.) =: 1601,6 (0,331); 1570,6 (0,292); 1549,7 (0,318); 1498,9 (0,369); 1437,1 (0,339); 1377,3 (0,260); 1249,7 (0,213); 1218,2 (0,490); 1053,3 (0,488); 1011,6 (0,218); 949,1 (0,247); 847,3 (0,562); 823,5 (0,320); 813,9 (0,481); 740,7 (0,216); 707,3 (0,326); 685,6 (0,200); 659,7 (0,367); 618,4 (0,267); 588,7 (0,444) RMN 1H (DMSO) δ [ppm]: 8,11 (d; 1H; J=5,2 HZ); 7,47(q; 2H, J=5,6 Hz); 7,16(t, 2H, J=8,8 Hz); 6,61 (d; 1H, J=8,0 Hz); 6,47 (d, 1H, J=4,8 Hz), 6,39 (s; 1H); 3,70 (s; 3H); 3,15 (s; 2H); 1,88-1,86 (m; 3H) 1,62-1,42 (m, 13H) MS (EI, 70 eV): m/z [% Int. rel.] = 426(29); 410(55), 355(43), 339(58), 329(52), 313(100), 281 (39), 208(18), 132(30)

Ejemplo 18 Ciclohexil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2il}amina

Preparada por el procedimiento general 1 a partir de Ciclohexil-{4-[5-(4fluorofenil)-2-metano-sulfanil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}amina: 61% de rendimiento (>99% de pureza) C24H29FN4O2S = 456,59 C 63,14%, H 6,40%, F 4,16%, N 12,27%, O 7,01%, S 7,02%

RMN 1H (CDCl3) δ [ppm]: 8,145 (d, 1H, J=5,2 Hz); 7,515-7,47 (m, 2H); 6,97-6,92 (m, 2H); 6,5135 (d, 1H J=5,2 Hz); 6,333 (s,1H), 4,872 (d, 1H, J=7,6 Hz); 4,54-4,46 (m, 1H), 4,28-4,215 (m, 1H); 3,63-3,485 (m, 2H); 3,45-3,38 (m 1H); 3,264 (s, 3H); 3,232 (s, 3H); 1,99-1,95 (m, 2H); 1,77-1,72 (m, 2H); 1,650-1,61 (m, 1H); 1,40-1,15 (m, 5H) MS (EI, 70 eV, Escaneo 1810 10,854 min.): m/z (% Int. rel) = 457,2 (27); 456,2 (95); 455,2 (12); 442,2 (10); 441,2 (34); 440,2 (48); 399,1 (29); 393,2 (11); 384,1 (18); 383,1 (17); 381,1 (11); 375,1 (15), 374,1 (54); 373,1 (100); 367,1 (17); 359,1 (39); 358,1 (26); 357,1 (51); 343,0 (10); 327,1 (14); 326,0 (14); 316,0 (13); 313,0 (14); 312,1 (22); 311,1 (93); 301,0 (21); 291,0 (11); 281,0 (10); 277,0 (11); 267,0 (23); 98,1 (13)

Ejemplo 19 Ciclopentil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2il}amina

Preparada por el procedimiento general 1 a partir de Ciclopentil-{4-[5-(4fluorofenil)-2-metano-sulfanil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}amina: 67% de rendimiento (>99% de pureza) C23H27FN4O2S = 442,56 C 62.42%, H 6,15%, F 4,29%, N 12,66%, O 7,23%, S 7,25% RMN 1H (CDCl3) δ [ppm]: 8,147 (d, 1H, J=4,8 Hz); 7,52-7,47 (m, 2H); 6,98-6,91 (m, 2H); 6,526 (d, 1H J=4,4 Hz); 6,391 (s,1H), 5,053 (d, 1H, J=6Hz); 4,54-4,465 (m, 1H), 4,285-4,220 (m, 1H); 3,91-3,85 (m, 1H); 3,63-3,45 (m 2H); 3,262 (s, 3H); 3,234 (s, 3H); 2,01 -1,94 (m, 2H); 1,791,695 (m, 2H); 1,67-1,58 (m, 2H); 1,51 (m, 2H) MS (EI, 70 eV): m/z (% Int. rel.) = 442(90%), 426(100%), 357(95%), 311 (78%), 267(25%), 301(25%), 327(18%), 397(14%)

Ejemplo 20 Cicloheptil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2il}amina

Preparada por el procedimiento general 1 a partir de Cicloheptil-{4-[5-(4fluorofenil)-2-metano-sulfanil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}amina: 42% de rendimiento (95% de pureza) C25H31FN4O2S = 470,61 C 63.81 %, H 6,64%, F 4,04%, N 11,91 %, O 6,80%, S 6,81% IR (ATR), λ [cm-1] (int.) =: 3392, 2931, 2355, 1613, 1523, 1499, 1104, 1053, 848 RMN 1H (CDCl3) δ [ppm]: 8,07-8,06 (d, 2H); 7,49-7,45 (m, 2H); 6,99-6,39 (t, 2H); 6,56-6,54 (d, 1H); 6,39 (s,1H); 5,75 (b, NH); 4,51-4,49 (m, 1H, CH2) 4,28-4,25 (m, 1H, CH2); 3,63-3,54 (m, 2H, CH2); 3,27 (s, 3H, OCH3); 3,22 (s, 3H, SOCH3); 1,93-1,89 (m, 2H, CH2 ciclohept) 1,66-1,55 (m, 10H, ciclohept.)

Los compuestos listados en la Tabla 5 se obtuvieron de manera similar a los compuestos sulfanilo correspondientes:

imagen7

imagen1

Ejemplo 29

(+)-N-{4-[5-(4-Fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}acetamida

(1): (-)-N-{4-[5-(4-Fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}acetamida

(2)

El racemato obtenido en el Ejemplo 3 se dividió en los enantiómeros bajo las siguientes condiciones experimentales: Chiralpak AD 10 µm; hexano-isopropanol isocrático 30/70, 0,5 ml/min.; columna analítica 250 mm x 4,6; cantidad inyectada 0,05 ml (resolución = 1,11) RT1=16,113; (RT = tiempo de retención) RT2= 17,486 Ejemplo 30 Ciclohexil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(2-metoxipropil)-3H-imidazol-4-il]piridin2-il}amina

Preparada por el procedimiento general 1: 0,44 g, 66% de rendimiento (98% de pureza) C25H31FN4O2S = 470,61 C 63,81%, H 6,64%, F 4,04%, N 11,91%, O 6,80%, S 6,81% A) 4-[5-(4-Fluorofenil)-3-(3-metoxipropil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-ilamina

N-{4-[5-(4-fluorofenil)-3-(3-metoxipropil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]piridin-2il}acetamida (37,3 g, 0,09 mol) se disuelve o suspende en HCl concentrado al 10% (760 ml) y, después de calentar a 70°C, se hidroliza completamente en 4 horas. La reacción se monitoriza por cromatografía en capa fina (TLC: SiO2/EA-n-hexano 8:2) La mezcla se enfría a 0ºC en un baño de hielo, se neutraliza con NaOH (32%) y se extrae dos veces con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se lavan con agua, se secan sobre Na2SO4 y, después de filtración, se concentran al vacío. El producto cristalino se separa del residuo aceitoso, de la evaporación que se ha recogido en diisopropiléter. Los cristales (31,7 g) que se han filtrado con succión y se han lavado, se secan al vacío. Rendimiento 95,5% (100% de pureza). C19H21FN4OS = 372,47 C 61,27%, H 5,68%, F 5,10%, N 15,04%, O 4,30%, S 8,61% IR (ATR), λ = [cm-1]: 3389,1 (0,111); 3313,9 (0,0462); 3144,5 (0,105); 2924,9 (0,0842); 1649,3 (0,143); 1616,6 (0,213); 1564,4 (0,163); 1544,4 (0,274); 1507,5 (0,431); 1485,5 (0,224); 1460,2 (0,175); 1441,3 (0,265); 1405,6 (0,193); 1390,5 (0,158); 1370,5 (0,147); 1343,2 (0,144); 1325,4

(0,107); 1300,4 (0,134); 1290,7 (0,118); 1256,6 (0,151); 1213,2 (0,347); 1156,4 (0,188); 1127,9 (0,162); 1106,7 (0,347); 1075,9 (0,172); 1025,9 (0,11); 998,9 (0,122); 978,1 (0,142); 905,4 (0,058); 882,9 (0,195); 864,3 (0,138); 840,5 (0,369); 821,4 (0,173); 809 (0,329); 754,1 (0,092); 731,8 (0,175); 709,7 (0,201); 687,9 (0,174); 612,6 (0,308); 572,1 (0,295) RMN 1H (CDCl3): δ [ppm]: 8,088 (d, 1H,arom.); 7,459-7,423 (m, 2H, 4-F-ph.); 6,962-6,910 (m, 2H, 4-F-ph,); 6,597-6,579 (d, 1H, arom,); 6,469 (d, 1H, arom,); 4,907 (s, 1H, NH); 3,974-3,936 (m, 2H, CH2); 3,293-3,271 (m, 2H, CH2); 3,234 (s, 3H, CH3); 2,717 (s, 3H, CH3); 1,871-1,803 (m, 2H, CH2) MS (EI, 70 eV): m/z [% Int. rel.] = 372(100), 357(13), 325(14), 267(28), 240(18)

B) 2-Fluoro-4-[5-(4-fluorofenil)-3-(3-metoxipropil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]piridina

4-[5-(4-Fluorofenil)-3-(3-metoxipropil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]piridin-2ilamina (7,45 g, 0,02 mol) se recoge en ácido tetrafluorobórico (30,03 g, 50%, concentrado, 0,17 mol). La solución de nitrito de sodio (1,62 g, 0,033 mol) en agua (2,5 ml) se agrega por goteo a la suspensión de la sal de tetrafluoroborato a -10 hasta -15°C. La mezcla se calienta y se agita a esta temperatura durante 1 hora. El enfriamiento a -10°C es seguido con la neutralización con NaOH concentrado al 10% y extracción con 2 alícuotas en volumen de acetato de etilo, y los extractos que se han lavado con agua y secado sobre Na2SO4 se concentran. La purificación ocurre por cromatografía en columna sobre SiO2 con acetato de etilo como eluyente. Se obtuvieron 1,1 g. Rendimiento 14,6% (99,6% de pureza).

Fue posible recuperar 3,9 g de precursor (52%) de la columna con MeOH. C19H19F2N3OS = 375,44 C 60,78%, H 5,10%, F 10,12%, N 11,19%, O 4,26%, S 8,54% IR (ATR), λ = [cm-1]: 1616 (0,131); 1604,9 (0,147); 1541,6 (0,157); 1507,8 (0,256); 1466,3 (0,104); 1441,1 (0,124); 1399,2 (0,282); 1384,5 (0,185); 1365 (0,137); 1333,5 (0,159); 1317,1 (0,0931); 1261,3 (0,153); 1217,4 (0,283); 1187,4 (0,218); 1161,5 (0,172); 1114,9 (0,298); 1032,1 (0,0931); 1018 (0,0974); 996,2 (0,102); 984,2 (0,126); 907,4 (0,0936); 876,6 (0,405); 843,9 (0,541); 815,6 (0,207); 774,5 (0,126); 756 (0,1 13); 733,3 (0,175); 710,4 (0,153), 697,2 (0,137); 666,3 (0,177); 610,7 (0,258); 573,2 (0,107); 559,7 (0,294) RMN 1H (CDCl3): δ [ppm] : 8,2815 (d, J=5,2 Hz, 1H, 2-F-py); 7,402-7,349 (m, 2H, 4-F-ph,); 7,124-7,107 (m, 1H, 2-F-py); 6,981-6,930 (m, 2H, 4-F-ph,); 6,902-6,893 (m, 1H, 2-F-py); 4,0103,972 (m,, 2H, CH2); 3,264 (t, 2H, CH2); 3,206 (s, 3H, CH3); 2,768 (s, 3H, CH3); 1,873-1,807 (2H, CH2) MS (EI, 70 eV): m/z [% Int. rel.] = 377,2 (8); 376,2 (26); 375,2 (100); 361,2 (4); 360,2 (16); 331,1

(4) 330,1 (19); 329,2 (5); 328,2 (20); 317,1 (13); 316,1 (11); 302,1 (11)296,1 (12); 285,1 (5); 284,1 (26); 271 (9); 270,1 (22); 244,1 (7); 243,1 (17); 221,1 (10); 216,1 (13); 215,1 (6); 189,1 (9); 123,1 (7); 122,0 (7); 121,1 (12)

C) Ciclohexil-{4-[5-(4-fluorofenil)-3-(3-metoxipropil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4il]piridin-2-il}amina

2-Fluoro-4-[5-(4-fluorofenil)-3-(3-metoxipropil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4il]piridina (1,5 g, 4 mmol) se recoge en ciclohexilamina (4,05 g 40 mmol), y la mezcla se calienta a 130ºC durante 16 horas. Después de enfriar, la mezcla de reacción se vacía en agua y se extrae con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lava con agua hasta que la amina desaparece, se seca sobre Na2SO4 y se concentra al vacío. El residuo se separa por cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo-n-hexano (1:1). Inicialmente la fracción aceitosa principal (1,4 g, 77%) cristaliza a partir de n-hexano. Se obtiene 1 g del compuesto del título con un rendimiento del 55% y con >99% de pureza. C25H31FN4OS = 454,61 C 66,05%, H 6,87%, F 4,18%, N 12,32%, O 3,52%, S 7,05% IR (ATR), λ = [cm-1]: 3227,0 (0,104); 2924,7 (0,164); 2853,2 (0,115); 2820,9 (0,0789); 1605,7 (0,183); 1568 (0,388); 1504 (0,399); 1439,4 (0,31); 1398 (0,134); 1381,7 (0,141); 1367,4 (0,181); 1337 (0,197); 1302,8 (0,126); 1290,9 (0,151); 1248,7 (0,179); 1215,5 (0,357); 1156,4 (0,185); 1129,5 (0,226); 1110,7 (0,366); 1093,5 (0,251); 1027,3(0,118); 1005,8 (0,107); 976,1 (0,201); 905,9 (0,104); 885,9 (0,191); 833,1 (0,549); 810,1 (0,338); 779,4 (0,114); 750,4 (0,107); 729 (0,192); 711,1 (0,223); 690 (0,212); 675,4 (0,231); 610,8 (0,277); 588,8 (0,178) RMN 1H (CDCl3): δ [ppm]: 8,1085 (d, J=5,2 Hz, 1H, py,); 7,474-7,461 (m, 2H, 4-F-ph,); 6,9296,886 (m, 2H, 4-F-ph,); 6,467 (d, J= 4Hz, 1H, py,); 6,220 (s,, 1H, py,); 4,586-4,567 (d, J=7,6 Hz, 1H, NH); 3,972-3,9356 (m, 2H, CH2); 3,397-3,378 (m, 1H, ciclohexilo); 3,280-3,252 (m, 2H, CH2); 3,214 (s, 3H, CH3); 2,701 (s, 3H, CH3); 1,947-1,593 (m, 8H, ciclohexilo); 1,351-1,116 (m, 4H, ciclohexilo) MS (EI1 70 eV): m/z [% Int. rel.] = 454(100), 371(66); 397(22); 325(29)

D) Ciclohexil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(3-metoxipropil)-3H-imidazol-4il]piridin-2-il}amina

Reacción por el procedimiento general 1 (H2O2/ácido acético glacial). Cristaliza a partir de diisopropiléter: 0,44 g, 62% de rendimiento (HPLC: 98%-hplc: archivo 050120_E001) IR (ATR), λ = [cm-1]: 3316,9 (NH), 2926,1 (CH), 2852,1 (CH); 1605,2 (0,265); 1546,0 (0,193); 1520,0 (0,255); 1500,1 (0,280); 1479,9 (0,199); 1448,0 (0,167); 1408,3 (0,144); 1363,4 (0,156); 1220,7 (0,231); 1157,0 (0,169); 1117,6 (0,265); 1042,2 (0,287); 971,8 (0,214); 957,5 (0,169); 881,6 (0,145);839,2 (0,377); 809,6 (0,257); 742,9 (0,153); 708,3 (0,163); 688,8 (0,161 ); 658,2 (0,166); 606,3 (0,275) RMN 1H (CDCl3): δ [ppm]: 8,17 (d, 4,8 Hz1 1H, Py); 7,493-7,458 (m, 2H1 4-F-ph,); 6,975-6,931

(m, 2H, 4-F,ph,); 6,4895 (d, J=3,6 Hz, Py.); 6,247 (s, 1H, py,); 4,679 (d, amplio J=7,2 Hz, 1H, NH); 4,439-4,365/4,275-4,202 (m, 2H, CH2, AB-(2); 3,442-3,36 (m, 1H, ciclohexilo); 3,364-3,272 (m, 2H, CH2); 3,250 (s, 3H, CH3); 3,210 (s, 3H, CH3); 2,1-1,8 (m, 5H, ciclohexilo + H2O); 1,8-1,7 (m, 2H, ciclohexil); 1,7-1,6 (m, 1H, ciclohexilo); 1,4-1,1 (m, 6H, ciclohexilo) MS (EI, 70 eV): m/z [% Int. rel.] = m/z=470 (30), 454(78), 407(23), 371(56), 325 (100)

Ejemplo 31 Ciclohexil-{4-[6-(4-fluoro-fenil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-1λ4-imidazo[2,1-b]tiazol-5-il]-piridin-2il}-amina A) N-{4-[6-(4-Fluorofenil)-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-il]-piridin-2-il}-acetamida

N-{4-[5-(4-Fluorofenil)-3-(2-hidroxi-etil)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]piridin-2-il}-acetamida (0,37 g) obtenida de acuerdo al documento WO 02/066458 se disolvió a 60ºC en piridina anhidra (6.5 ml). Después, se agregó cloruro de metano-sulfonilo (0,12 ml). La reacción se mantuvo a esta temperatura hasta que se completó la conversión del metanosulfonato formado como intermediario en el producto de ciclización (3 horas). Posteriormente, la solución de piridina se agregó por goteo a agua helada (30 ml) y el sólido voluminoso blanco obtenido se filtró por succión y se lavó varias veces con agua. El material se secó al vacío sobre P2O5. Se obtuvieron 200 mg (56%) del compuesto del título con pureza del 99,6% (HPLC). B) 4-[6-(4-Fluorofenil)-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-il]-piridin-2-ilamina

La N-{4-[6-(4-Fluorofenil)-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-il]-piridin-2-il}acetamida obtenida en la etapa A) (1,06 g) se calentó a reflujo en HCl acuoso al 10% (25 ml) hasta que se completó la hidrólisis (16 horas). La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se neutralizó con NaOH enfriado en hielo (10% ig) a pH 8. El precipitado se filtró, se lavó con agua hasta que el agua del lavado no tenía electrólitos y se secó al vacío (45ºC, 20 bar) durante 16 horas. Rendimiento: 0,9 g (96%); pureza (HPLC): 96% RMN 1H: ppm (DMSO); 8,0 (d; 1H, J=4 Hz); 7,41 (q; 2H, J=6,0 Hz); 7,09 (t; 2H, J=8 Hz), 6,47 (d; 1H, J=4 Hz), 6,37 (s; 1H), 6,06 (s; 1H), 3,80 (t; 2H, J=4,0 Hz), 3,21 (t; 2H, J=4 Hz), 2,19 (m; 2H). C) 6-(4-Fluorofenil)-5-(2-fluoro-piridin-4-il)-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol

La amina obtenida en la etapa B) (0,15 g) se recogió en 0,5 ml de reactivo de Olah (HF 70% en Piridina) a -20ºC en un tubo Falcon. Se agregó NaNO2 (aproximadamente 0,05 g) en 2 porciones pequeñas. La mezcla de reacción se mantuvo a -20ºC durante 2 horas más y luego se calentó a temperatura ambiente.

La mezcla de reacción se agregó en un sistema bifásico de agua y CH2Cl2 (1:1; 80 ml). Las fases se agitaron vigorosamente y después de la separación, la fase orgánica se

lavó con agua (40 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El compuesto se recristalizó a partir de isopropanol. Se obtuvieron 0,08 g (52%) del compuesto del título. MS (EI, 70 eV): m/z (% Int. rel.) = 315 (100); 286 (10); 165 (10); 121 (18).

D) Ciclohexil-{4-[6-(4-fluorofenil)-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-il]-piridin-2-il}-amina

De acuerdo al procedimiento general para la preparación de aminopiridinas a partir de fluoropiridinas, 6-(4-fluorofenil)-5-(2-fluoropiridin-4-il)-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol de la etapa C) (0,48 g) se calentó a 130°C en ciclohexilamina (1,7 ml). Después de aproximadamente 3 horas a esta temperatura en ciclohexilamina, se detectó una pequeña cantidad del compuesto inicial (97% de conversión). La mezcla de reacción aceitosa oscura que contenía un precipitado, se enfrió y el precipitado se filtró por succión. El precipitado se lavó con dietiléter/MeOH (9:1; 5 ml) y se secó. Se obtuvieron 0,26 g de cristales incoloros de alta pureza (HPLC: 99,6%). Después de la adición repetida de dietiléter al licor madre, se obtuvo una segunda y tercera cosecha de cristales: 0,1 g y 0,08 g de 99% y 98% de pureza. Rendimiento total: 0,44 g (74%). Los precipitados combinados se recristalizaron a partir de isopropanol.

λ4

E) Ciclohexil-{4-[6-(4-fluorofenil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-1 -imidazo[2,1-b]tiazol-5-il]piridin-2-il}-amina

La conversión del sulfanilo al compuesto sulfinilo se llevó a cabo de acuerdo al procedimiento de preparación general 1: Rendimiento 0,34 g (82%); pureza (HPLC): 93%. Ejemplo 32 N-{4-[6-(4-Fluorofenil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-1λ4-imidazo[2,1-b]tiazol-5-il]-piridin-2-il}acetamida

El compuesto del título se obtuvo a partir del compuesto del ejemplo 31, etapa A), de acuerdo al procedimiento de preparación general 1. Rendimiento: 0,04 g (22%), pureza: (HPLC): 99,4% RMN 1H: ppm (DMSO): 10,66 (s; 1H), 8,41 (d; 1H1 J=4,8Hz); 8,15 (s; 1H); 7,52-7,48 (m; 2H); 7,21-1,17 (m; 3H); 4,77-4,70(m; 1H) 4,40-4,35 (m; 1H), 4,08-4,01 (m; 1H), 3,75-3,7 (m; 1H)1 2,01 (s; CH3), RMN 13C: ppm (DMSO): 170,2, 154,6, 153,5, 149,6, 144,3, 139,3, 131,3, 130,5, 130,0, 129,9, 127,8, 126,6, 119,5, 116,4, 116,2, 113,5, 56,1, 43,9, 24,6. Ejemplo 33 N-{4-[2-(4-Fluorofenil)-8-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-8λ4-imidazo[2,1-b][1,3]tiazin-3-il]-piridin-2il}-acetamida

El compuesto del título se obtuvo a partir de la N-{4-[5-(4-fluorofenil)-3-(3-hidroxi

propil)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-acetamida (preparada como se describe en el documento WO 02/066458) de manera similar, como se describe en los ejemplos 31 y 32. Rendimiento: 78%; pureza (HPLC): 95,7% RMN 1H: ppm(DMSO): 10,7 (s; 1H); 8,46 (d; 1H, J=4,8 Hz); 8,1 (s; 1H), 7,45-7,41 (m; 2H); 7,177,12 (m; 3H); 3,98-3,86 (m; 2H) 3,35-3,32 (m; 2H); 2,65-2,61 (m, 1H); 2,24-2,21 (m; 1H); 2,01 (s; CH3) RMN 13C: ppm (DMSO): 170,3, 164,4, 156,8, 153,6, 151,3, 149,8, 144,3, 139,4, 138,2, 130,2, 129,3, 129,2, 128,6, 121,1, 116,3, 116,1, 114,9, 45,2, 44,8, 24,6, 14,2.

Ejemplo 34 {4-[6-(4-Fluorofenil)-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-il]-piridin-2-il}-fenil-amina

6-(4-Fluorofenil)-5-(2-fluoro-piridin-4-il)-2,3-dihidro-imidazo[2)1-b]tiazol (0,25 g) se agitó a 110ºC en anilina anhidra recién destilada (1 ml). Después de 2 horas, no se pudo detectar el compuesto inicial. Se formó un precipitado cristalino en la mezcla de reacción, la cual se filtró y se lavó con poco éter y después con éter/metanol 9:1 (1 ml). La sustancia se secó al vacío sobre P2O5; se obtuvo 0,250 g (90,4%) del compuesto del título. M.p. 298,7ºC y 99,6% de pureza (HPLC, RT=6,1 minutos). GC-MS: 70 eV EI-MS: m/z (Int. rel.) 388(100); 327.

El compuesto del título se puede convertir en el compuesto sulfinilo o sulfonilo utilizando el procedimiento general 1 ó 2. Ejemplo 35 (+/-)-(1,2-Dimetil-propil)-{4-[6-(4-fluorofenil)-1-oxo-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-il]piridin-2-il}-amina y (+/-)-(1,2-Dimetil-propil)-{4-[6-(4-fluoro-fenil)-1,1-dioxo-2,3-dihidroimidazo[2,1-b]tiazol-5-il]-piridin-2-il}-amina A) (+/-)-(1,2-Dimetil-propil)-{4-[6-(4-fluoro-fenil)-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-il]piridin-2-il}-amina

6-(4-Fluorofenil)-5-(2-fluoro-piridin-4-il)-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol (0,95 g) se calentó en 1,2-dimetilpropilamina (7,25 ml) a 80ºC. La proporción del residuo disminuyó hasta aproximadamente 30% durante 7 días. Tras el enfriamiento, se formó un precipitado fino (0,75 g) que contenía 75% de producto. La recristalización a partir de acetato de etilo y éter no mejoró la calidad. La mezcla de residuo y producto se calentó nuevamente en 1,2dimetilpropilamina (5 ml) a 80ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 4 días más. Una HPLC mostró 88% de conversión. La masa cristalina de 0,48 g (41% de rendimiento) obtenida tras el enfriamiento tuvo una pureza por HPLC de > 99%.

De acuerdo al mismo procedimiento, el 6-(4-fluorofenil)-5-(2-fluoro-piridin-4-il)2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol (0,64 g) se hizo reaccionar con el enantiómero puro (S)-(+)-3metil-2-butilamina (2,53 ml) (96% de conversión después de 3 días). Se obtuvieron 0,6 g (90%) de (S)-(1,2-dimetil-propil)-{4-[6-(4-fluoro-fenil)-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-il]-piridin-2-il}amina.

B) (+/-)-(1,2-Dimetil-propil)-{4-[6-(4-fluorofenil)-1-oxo-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-il]piridin-2-il}-amina

En una mezcla 1:1 de THF (2,3 ml) y acetona (3,7 ml), (+/-)-(1,2-dimetil-propil){4-[6-(4-fluoro-fenil)-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-il]-piridin-2-il}-amina (0,28 g, 95,6%) se disolvió para dar una solución clara (si se requiere mediante calentamiento). Se agregó una solución acuosa de metaperyodato de sodio (0,26 g en 2,8 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 60ºC. Después de 4 horas, una HPLC mostró aproximadamente 70% de conversión. Después de 4 horas más a 60ºC, la conversión fue del 80%, después de otras 16 horas a temperatura ambiente, la conversión fue del 93%. El precipitado formado se filtró y se desechó (NaIO3). El filtrado se evaporó hasta sequedad y el residuo se extrajo con n-hexano a temperatura elevada. Tras el enfriamiento el producto (0,29 g) cristalizó con 90% de pureza a partir de los extractos de hexano. El producto se purificó utilizando cromatografía en columna (SiO2/éster etílico-MeOH 9:1). Se obtuvo un total de 150 mg (52%) del producto que tenía una pureza del 98,8%. Ejemplo 36 {4-[5-(4-Fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-metil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-fenil-amina y {4[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfonil-3-metil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-fenil-amina A) {4-[5-(4-Fluoro-fenil)-2-metanosulfanil-3-metil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-fenil-amina

Hidruro de sodio (0,55 g 55% ig en aceite de parafina, 12,5 mmol) se suspendió en dietilenglicoldimetiléter. Después de la adición de anilina (0,876 g, 9,4 mmol), la reacción se calentó a 70ºC hasta que disminuyó el desarrollo de hidrógeno. 2-Fluoro-4-[5-(4-fluoro-)-3metil-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridina (1,02 g; 3,2 mmol) se agregó con agitación y la reacción se mantuvo a 70ºC durante 4 horas. Después de eso, no se pudo detectar material inicial. La mezcla de reacción se recogió en diclorometano (70 ml). La fase orgánica se decantó del sólido insoluble, se lavó con agua (2 x 50 ml) y se concentró al vacío (45°C, 60 mbar). El residuo aceitoso (con di-DME y anilina) se recogió en acetato de etilo, se lavó con agua (2 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, se concentró al vacío (45°C, 60 mbar) y se secó al alto vacío. El residuo semisólido se trató con 3 alícuotas de n-hexano caliente (30 ml) para eliminar el aceite de parafina adherido. El sólido cristalino remanente se recogió en poco diisopropiléter, se filtró y se lavó con diisopropiléter. La sustancia se secó al vacío sobre CaCl2 anhidro, originando 0,20 g (16,3%) del compuesto. RMN 1H: ppm (CDCl3): 8,269-8,256 (1H, arom.); 7,438-7,447 (2H, arom.); 7,260-7,220 (2H, arom.); 7,158-7,137 (2H, arom.); 7,060-6,953 (4H, arom.); 6,716-6,714 (1NH, arom.); 6,673

6,658 (1H, arom.); 3,470-3,467 (3H, NCH3); 2,685-2,683 (3H, SCH3); IR: (λ (cm-1): 3280, 3050, 1616, 1599, 1548, 1527, 1497, 1479, 1440, 1398, 1371, 1309, 1296, 1270, 1221, 1159, 976, 842, 815, 757, 739, 694, 579. GC-MS (70 eV EI-MS) m/z (Int. rel. [%] =) 390(100)357(37), 316(24), 194(11), 341(8).

La reacción de 2-fluoro-4-[5-(4-fluorofenil)-3-metil-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4il]-piridina (1,9 g; 6 mmol) en exceso de anilina (5,476 g; 59 mmol) a 135ºC sin activación por hidruro de sodio, dio después de 20 horas el producto con 60% de rendimiento (1,4 g) que tenía una pureza del 93%. El producto crudo obtenido después de pre-extracción de anilina con n-hexano se recristalizó a partir de diisopropiléter. B) {4-[5-(4-Fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-metil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-fenil-amina

{4-[5-(4-Fluorofenil)-2-metanosulfanil-3-metil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-fenilamina (0,195 g, 0,5 mmol) se disolvió en una mezcla 1:1 (VA/) de THF/acetona. A la mezcla clara, se agregaron 2,25 ml de agua desionizada. Metaperyodato de sodio (0,18 g, 0,8 mmol) se disuelve en agua (1,5 ml) y se agrega a la mezcla de reacción, que luego se calienta a reflujo. Después de 7 horas, se agregó la misma cantidad de agente de oxidación y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 14 horas. THF y acetona se evaporaron al vacío y el residuo acuoso se extrajo con acetato de etilo. La fase de acetato de etilo se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó utilizando cromatografía en columna (SiO2/acetato de etilo). En la fracción 1, se aisló la sulfona obtenida como un subproducto: Rendimiento 0,04 g (19%), HPLC-pureza (RT=7,6) 97,5%.

En la siguiente fracción principal, se obtiene el sulfóxido: 0,1 g (49,2%), HPLC-pureza (RT= 6,86) 99,3%. C22H19FN4OS=406,49; RMN 1H: ppm (DMSO): 9,19 (1H, arom.); 8,327-8,314 (1H, arom.); 7,65-7,63 (2H, arom.); 7,509-7,474 (2H, arom.); 7,277-7,160 (4H, arom); 6,927-6,891 (1H, arom.); 6,829-6,794 (1H, arom; 1H, NH); 3,747 (3H, SOCH3); 3,161 (3H, NCH3); IR: (λ (cm-1): 3301, 3053, 2923, 1731, 1609, 1594, 1545, 1525, 1458, 1441, 1373, 1343, 1270, 1220, 1156, 1029, 996, 975, 957, 839, 813, 753, 693, 654, 591, 580 GC-MS (70 eV EI-MS) m/z (Int. rel. [%] =) m/z=406(20), 390 (100), 357 (30), 316 (22), 194 (13), 341 (9), 158 (7). {4-[5-(4-Fluorofenil)-2-metanosulfonil-3-metil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-fenil-amina C22H19FN4O2S=422,48 GC-MS (EI, 70 eV): m/z (% Int. rel.) 421(100), 343(14), 287(11), 194(6). Ejemplo 37 Ciclohexil-{4-[6-(4-fluorofenil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-1λ4-imidazo[2,1-b]tiazol-5-il]-piridin-2

il}-amina y Ciclohexil-{4-[6-(4-fluorofenil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1H-1λ4-imidazo[2,1-b]tiazol-5-il]piridin-2-il}-amina Ciclohexil-{4-[6-(4-fluoro-fenil)-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol-5-il]-piridin-2-il}-amina

De acuerdo al procedimiento general para la preparación de aminopiridinas a partir de fluoropiridinas, 6-(4-fluorofenil)-5-(2-fluoropiridin-4-il)-2,3-dihidro-imidazo[2,1-b]tiazol (0,48 g) se calentó en ciclohexilamina (1,7 ml) a 130ºC. Después de aproximadamente 3 horas a esta temperatura, una HPLC mostró solamente una pequeña cantidad del residuo (97% de conversión). La mezcla de reacción aceitosa oscura en donde se formó un precipitado, se enfrió y el precipitado se filtró. El precipitado se lavó con dietiléter/MeOH (9:1; 5 ml) y se secó para dar 0,26 g del producto del título como cristales incoloros de alta pureza (HPLC: 99,6%). Después de la adición repetida de dietiléter, se obtuvo una segunda y tercera cosecha de cristales: 0,1 g y 0,08 g de 99% y 98% de pureza. Rendimiento total: 0,44 g (74%). El producto se recristalizó a partir de isopropanol. Ciclohexil-{4-[6-(4-fluorofenil)-1-oxo-2,3-dihidro-1H-1λ4-imidazo[2,1-b]tiazol-5-il]-piridin-2il}-amina

La conversión del compuesto sulfanilo anterior al compuesto sulfinilo se llevó a cabo de acuerdo al procedimiento general 1a. Rendimiento: 0,34 g (82%); pureza 93% (HPLC). Ciclohexil-{4-[6-(4-fluorofenil)-1,1-dioxo-2,3-dihidro-1H-1λ4-imidazo[2,1-b]tiazol-5-il]piridin-2-il}-amina

El compuesto sulfonilo se obtuvo de acuerdo al procedimiento general 2. Ejemplo 38 (1,2-Dimetilpropil)-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}-amina A) (1,2-Dimetilpropil)-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfanil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4il]-piridin-2-il}-amina

2-Fluoro-4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]piridina (0,9 g) se disolvió en (+/-)-3-metil-2-butilamina (3,17 ml) y se calentó en un reactor inox cerrado durante 3 días a 130ºC de temperatura interna. Después de este tiempo, una muestra de la mezcla de reacción mostró por HPLC una conversión del 93% del material inicial. El reactor se enfrió en un baño de enfriamiento y se dejó enfriar hasta 30-40ºC. Cuando se alcanzó esta temperatura, se ventiló el reactor. La masa cristalina fina que apareció después de tratamiento con n-hexano/dietiléter se recolectó en un embudo de Buchner. Los cristales se lavaron con diisopropiléter. Se obtuvo un producto muy puro (> 99%) con un rendimiento total de 0,99 g (92,4% ). GC-MS/70 eV EI-MS: m/z (Int. rel. [%]): 428 (25), 385 (100), 358 (9);

B) (1,2-Dimetilpropil)-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4

il]-piridin-2-il}-amina

El sulfóxido se preparó a partir del material de partida anterior (0,29 g) de acuerdo al procedimiento de oxidación general 1a con NaIO4 (0,26 g) en una mezcla de solventes formada por acetona, agua, y THF (3,7 ml, 2,8 ml, 2,3 ml) a 60ºC, tiempo de reacción 16 horas.

Después de filtración de las sales, se evaporaron los materiales volátiles del filtrado y el residuo se recristalizó a partir de n-hexano. El material obtenido mediante filtración por succión (0,29 g) fue 90% puro.

La purificación se logró por cromatografía en columna: la elución de SiO2/acetato de etilo dio la fracción 1 (material de partida), elución con acetato de etilo/MeOH 9:1 dio la fracción 2: compuesto del título (0,15 g, 52 %) de alta pureza (99,8%, HPLC). Ejemplo 39 (1,2-Dimetilpropil)-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-metil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2il}-amina A) (1,2-Dimetilpropil)-{4-[5-(4-fluorofenil)-3-metil-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2il}-amina

2-Fluoro-4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfanil-3-metil-3H-imidazol-4-il]-piridina (0,8 g) se disolvió en (+/-)-3-metil-2-butilamina (3,0 ml) y se calentó en un tubo de vidrio sellado durante 3 días a 75ºC. Después de 5 días, una muestra de la mezcla de reacción mostró por HPLC 53% de conversión de material de partida. La mezcla de reacción se transfirió a un reactor inox y se llevó a 120ºC. Después de 24 horas, el reactor se enfrió en un baño de enfriamiento, se extrajo una muestra para análisis por HPLC: se detectó 86% de conversión. El reactor se llevó a 150ºC por otras 24 horas y después una muestra mostró 93% de conversión. El reactor se dejó enfriar hasta 30-40ºC y se ventiló. De la mezcla de reacción se evaporaron los componentes volátiles y el residuo se trató con una mezcla de dietiléter/acetato de etilo. Los cristales se recolectaron: 0,71 g (57,7%) material muy puro (>99%, RT = 5,9 minutos). Se obtuvo una segunda fracción del licor madre después de eliminar el solvente y recristalización a partir de diisopropiléter/n-hexano: 0,2 g (17%, 97,3% de pureza). GC-MS/70 eV EI-MS: m/z (Int. rel. [%]): 384 (20), 369 (4), 341 (100), 326 (5), 313(8), 293 (8), 170 (4); B) (1,2-Dimetilpropil)-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-metil-3H-imidazol-4-il]-piridin2-il}-amina

El sulfóxido se preparó a partir del material de partida anterior (0,23 g) de acuerdo al procedimiento de oxidación general 1a con NaIO4 (0,24 g) en una mezcla de solventes formada por acetona, agua, y THF (3,7 ml, 2,8 ml, 2,3 ml) a 60ºC, tiempo de reacción 24 horas (89% de conversión, RT = 4,7 minutos).

Después de filtración de las sales en un embudo de Buchner, las sales se enjuagaron en el embudo con alícuotas de acetato de etilo. Los lavados recolectados y el filtrado se combinaron y se transfirieron a un rotavapor. Los materiales volátiles se evaporaron y el residuo se recristalizó a partir de dietiléter. El material obtenido mediante filtración por succión fue 90% puro.

La purificación se logró por cromatografía en columna: SiO2/una primera elución con acetato de etilo dio la fracción 1 con material inicial, la elución consecutiva con acetato de etilo/MeOH 9:1 dio la fracción 2: compuesto del título (0,13 g, 54%) de alta pureza (> 99%, área de HPLC). Ejemplo 40 {4-[5-(4-Fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-fenilamina A) {4-[5-(4-Fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-fenilamina

170 mg (3,9 mmol) de NaH (55-65%) y 280 mg (3 mmol) de anilina en 3 ml de diglima se calentaron a 70ºC mientras se agitaban. Cuando cesó la evolución del gas, se agregó una solución de 361 mg (1 mmol) de 2-fluoro-4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridina en diglima y se agitó más. La reacción se monitorizó por TLC. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron 40 ml de diclorometano. La fase orgánica se lavó seis veces con 25 ml de agua, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo aceitoso se purifica por cromatografía en columna (SiO2 EtOAc/Hexano=3/7). Rendimiento: 275 mg (64,6%), mp: 107,6ºC. RMN 1H: ppm (CDCl3) 2,708 (s, 3H, S-CH3); 3,204 (s, 3H, O-CH3); 3,509 (t, 6,0 Hz, 2H1 etilo); 4,037 (t, 6,0 Hz, 2H, etil); 6,758-7,467 (m, 11H, arom, piridina); 8,226 (d, 6,0 Hz, 1H, C6-H, Py); B) {4-[5-(4-Fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-fenilamina

260 mg (0,6 mmol) de {4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3Himidazol-4-il]-piridin-2-il}-fenil-amina se disolvió en una mezcla de 1,6 g de tetrahidrofurano y 2,8 g de acetona y se agregó 2,7 g de agua con agitación. Se agregó una solución de 241 mg

(1.1 mmol) de NaIO4 en 3,8 g de agua y la mezcla se agitó vigorosamente a 65ºC durante 26 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agregaron 20 ml de diclorometano. Las fases se separaron y la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo aceitoso se purificó por cromatografía en columna (SiO2-diclorometano/EtOH=97/3). Rendimiento: 47 mg (17,4%), mp: 83-85ºC (sinterización). RMN 1H: ppm (CDCl3) 3,210 y 3,222 (2s, 3H y 3H, SO-CH3 y O-CH3); 3,478-3,660 (m, 2H, etilo);4,231-4,282 (m, 1H, etilo); 4,465-4,462 (m, 1H, etilo); 6,740 (d, 5,2 Hz, 1H, C5, piridina), 6,818 (s, 1H, C3, piridina), 6,908-7,092 (m, 4H, arom); 7,182-7,303 (m, 3H, arom); 7,447-7,482 (m, 2H, arom); 8,295 (d, 5,2 Hz, 1H, C6-H, Py).

Ejemplo 41 {4-[5-(4-Fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-(4metoxifenil)-amina A) {4-[5-(4-Fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-(4metoxifenil)-amina

A p-anisidina (2,32 g, 18,4 mmol) disuelta en diglima (25 ml), se agregó NaH (1,07 g, 55% en aceite blanco) a temperatura ambiente en porciones y la temperatura del baño de calentamiento se ajustó a 80ºC. Conforme cesaba la evolución del gas (H2) a esta temperatura (1 hora) se introducía 2-fluoro-4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfanil-3-(2-metoxietil)3H-imidazol-4-il]-piridina (2,22 g, 6 mmol). La reacción se monitorizó por HPLC. Después de 2 horas a 80ºC, la reacción se completó. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (150 ml) y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con agua desmineralizada, se secaron (Na2SO4 seco) y se evaporaron para dejar un residuo semisólido. El aceite blanco se extrajo perfectamente con n-hexano y se recolectaron los cristales.

El compuesto del título se obtuvo por cromatografía en columna: SiO2/diisopropiléter:etanol 95:5 dieron dos fracciones: Fracción 1: 0,5 g (94% pura por HPLC) Fracción 2: 0,7 g (87% pura por HPLC) Global 1,2 g (42%) GC-MS/70 eV EI-MS: m/z (Int. rel. [%]): 464 B) Clorhidrato de {4-[5-(4-Fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}-(4-metoxifenil)-amina y {4-[5-(4-Fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-(4metoxifenil)-amina

El sulfóxido se preparó a partir del material de partida anterior (1,2 g, 88%, 2,3 mmol) de acuerdo al procedimiento de oxidación general 1a con solución acuosa de NaIO4 (0,89 g, 4,1 mmol en 10 ml de H2O) en THF (21 ml) a reflujo, tiempo de reacción 24 horas (RT = 6,04 minutos). Después de evaporación del solvente orgánico, el residuo acuoso (suspensión) se diluyó con algo de agua y el compuesto del título se extrajo con varias alícuotas de acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secaron (Na2SO4 seco), se filtraron y se evaporaron para dejar un aceite viscoso (1,2 g).

La purificación se logró por cromatografía en columna: SiO2/diisopropiléterc

etanol 95:5 Fracción 1: 0,2 g (38% de rendimiento) 99% de pureza por HPLC Fracción 2: material aceitoso recristalizado a partir de diisopropiléter: 0,05 g (4%).

Este último material se recogió en acetato de etilo y con HCl/etanol se precipitó una sal de clorhidrato.

La recristalización del precipitado a partir de diisopropiléter dio 0,02 g de sal de clorhidrato muy pura (>99%). Fracción 3: a partir de la fracción principal de baja calidad, se pudo obtener 0,12 g más de la sal de clorhidrato con una gran pureza (>99%, HPLC) por el mismo procedimiento. Ejemplo 42 2-Fluoro-4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-imidazol-4-il]-piridina y 2-fluoro-4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxi-etil)-2-metilsulfinil-imidazol-4-il]-piridina A) 2-(4-Fluorofenil)-1-(2-fluoropiridin-4-il)-etanona

A reactivo de Olah (58,0 g; 70% HF en piridina) en una botella de 100 ml de FEP (Perfluoro-etilen-propileno) enfriado a -10ºC se agregó y se agitó 1-(2-aminopiridin-4-il)-2-(4fluorofenil)-etanona (16,11 g). En el lapso de 1 hora se agregó NaNO2 (7,87 g) en porciones pequeñas (15 aprox. 0,5 g cada una). Después de cada alícuota, la botella de reacción se cerró herméticamente. Conforme la temperatura interna se mantenía a aproximadamente 0ºC, solamente se emitieron pocos gases nitrosos (con espuma). La mezcla de reacción se hizo amarilla. Después de la última adición, se continuó la agitación durante 1 hora a 0ºC y durante 1 hora más a temperatura ambiente. Se vertió agua (200 ml) en la mezcla mientras se agitaba. Se agregó CH2Cl2 (125 ml) y las capas se separaron en un embudo separador. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (tres veces 75 ml). Las fracciones de CH2Cl2 se combinaron y se lavaron con solución de CaCO3 (100 ml, 5%) y agua (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 seco, y el solvente se eliminó al vacío. El residuo obtenido se trató con n-hexano caliente varias veces. El compuesto del título cristalizó a partir de los extractos de n-hexano en el frío (refrigerador a 35°C) con 95% de pureza.

Como una alternativa, la materia prima obtenida se puede purificar por cromatografía en columna (cc): SiO2/EtOAc-n-hexano=3:7. Rendimiento: 10,8 g (66,3%) Pureza: 99%, H PLC (después de cc). RMN 1H: (DMSO-d6) δ (ppm) = 4,503 (s, 2H, CH2); 7,144-7,196 (m, 2H, C3/5, 4-F-Ph); 7,2997,335 (m, 2H, C2/6, 4-F-f); 7,729 (s, 1H, C3-H, Pir); 7,851-7,872 (m, 1H, C5-H, Pir); 8,481-8,494 (m, 1H1 C6-H, Pir);

B) 1-(4-Fluorofenil)-2-(2-fluoropiridin-4-il)-etan-1,2-dion-1-oxima

2-(4-Fluorofenil)-1-(2-fluoropiridin-4-il)-etanona (2,56 g; 11,0 mmol) se disolvió en ácido acético glacial (26 ml). Una solución acuosa saturada de nitrito de sodio (2,25 g, 32,0 mmol) se agregó por goteo a temperatura ambiente a tal velocidad que se evitó la formación de gases nitrosos. La solución ligeramente amarilla se agitó toda la noche. Se agregó agua (80 ml) y la suspensión formada se agitó por al menos 1 hora. Los cristales se recolectaron en un embudo de Büchner mediante filtración por succión y se lavaron en el embudo con algunas alícuotas de agua desmineralizada y finalmente con hexano. Rendimiento 2,8 g (98%), mp: 166ºC. RMN 1H: δ (ppm) (DMSO-d6) 7,291-7,344 (m, 2H, C3/5, 4-F-f); 7,537-7,588 (m, 3H, C2/6, 4-F-f; C3-H, Pir); 7,677-7,697 (m, 1H, C5-H, Pir); 8,402-8,417 (m, 1H, C6-H, Pir); 13,105 (s, 1H, OH); C) (2-Fluoro-4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-1-oxi-3H-imidazol-4-il]-piridina

A una suspensión de 1-(4-fluorofenil)-2-(2-fluoropiridin-4-il)-etan-1,2-dion-1oxima (10,48 g; 0,04 mol) en etanol (180 ml) se agregó de una vez 1,3,5-tris-(2-metoxi-etil)[1,3,5]triazina (5,12 g, 0,0196 mol) disuelta en etanol (20 ml). La mezcla se llevó a la temperatura de reflujo (90ºC) y las condiciones de reflujo se mantuvieron durante 20 horas. El trabajo inició con la eliminación del etanol en un rotavapor y el sólido residual se tomó en dietiléter (100 ml). Después de 12 horas de almacenamiento de la suspensión etérea, los cristales se filtraron del licor madre en un filtro de Buchner y se secaron a 45ºC a 10 mbar. C17H15F2N3O2 (Mr 331,32): Rendimiento 9.44 g (91%), pureza (procedimiento de área de HPLC) > 99%

(D) 4-(4-Fluorofenil)-5-(2-fluoropiridin-4-il)-1-(2-metoxietil)-1,3-dihidro-imidazol-2-tiona

2-Fluoro-4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-1-oxi-imidazol-4-il]-piridina (9,44 g, 0,0285 mol), preparada de acuerdo a la etapa B, se suspendió en CH2Cl2 (120 ml). Mientras se mantenía la suspensión a 0ºC en un baño de enfriamiento helado, se agregó por goteo una solución de 2,2,4,4-tetrametil-ciclobutano-1,3-ditiona (3,1 g, 0,018 mol) en CH2Cl2 (30 ml). Después de aproximadamente 15 minutos, la solución clara se dejó entibiar a la temperatura ambiente y la agitación se continuó durante 2 horas. Después de este tiempo, el producto, que cristalizó de la solución, se filtró del licor madre. Se obtuvo una segunda cosecha cuando el volumen del licor madre se redujo a la mitad del volumen inicial y el volumen reducido se sustituyó por el mismo volumen de diisopropiléter. La primera y la segunda cosechas se combinaron y se secaron. C17H15F2N3OS (Mr 347,39): Rendimiento 8,49 g (88%) Pureza (procedimiento de área de HPLC) 95%; mp: 209ºC, GC-MS: 9,39 minutos m/z (%) 347 (22), 289 (100), 230 (5); IR (λ[cm-1): 3069, 2972, 2900, 1608, 1493, 1407, 1395, 122 (4-FF), 1119 (=S), 881, 844, 815

E) 2-Fluoro-4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxi-etil)-2-metilsulfanil-imidazol-4-il]-piridina

Se preparó una suspensión de 4-(4-fluorofenil)-5-(2-fluoropiridin-4-il)-1-(2metoxietil)-1,3-dihidro-imidazol-2-tiona (8,42 g, 23,5 mmol) en metanol (150 ml). Después de agregar carbonato de potasio (2,68 g, 19 mmol) se agregó por goteo una solución de yoduro de metilo (4,47 g; 32 mmol) en MeOH (30 ml). La mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. El volumen de la suspensión se redujo al vacío hasta sequedad. Los sólidos residuales se dividieron entre una mezcla de acetato de etilo y agua (250 ml, 3:2). La capa acuosa se volvió a extraer con acetato de etilo y se eliminó. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre Na2SO4 seco, y se evaporaron. La materia prima se recristalizó a partir de diisopropiléter. Este material es adecuado para usarse en la reacción de reemplazo de flúor-amina. C18H17F2N3OS (MG 361,42) Rendimiento 7,9 g (89%), 99% de pureza (% de área de HPLC; RT=7,6 minutos). GC-MS: 7,81 min. m/z (%) 361 (100), 330 (19), 303 (21), 270 (81), 121 (14) IR (λ[cm-1]): 3061, 2925, 2890, 1609, 1542, 1506, 1390, 1222 (4-Ff), 1121, 880, 851, 828.

F) 2-Fluoro-4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]-piridina

Una solución de 2-fluoro-4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3Himidazol-4-il]-piridina (0,903 g; 0,0025 mol) en ácido acético glacial (10 ml) y solución de peróxido de hidrógeno al 30% (0,3 g; 0,0026 mol) en ácido acético glacial (1 ml) se mezclaron y se agitaron a temperatura ambiente (de acuerdo al procedimiento general 1); tiempo de reacción: 84 horas (3,5 d). Después de la terminación (conversión total), la mezcla se vació sobre agua helada (10 ml). La solución se hizo alcalina (pH 8-9) con amoniaco (32%). El producto precipitado se tomó en acetato de etilo (40 ml), mientras la capa acuosa alcalina se extraía cinco veces con acetato de etilo (15 ml). La solución combinada de acetato de etilo se lavó con agua (10 ml), se secó sobre Na2SO4 seco, y se evaporó.

La purificación se logró por cc: Al2O3/Eluyente: n-hexano= 2:1

Después de la eliminación del solvente, el producto cristalizó a partir de nhexano. C18H17F2N3O2S (Mr 377.42): Rendimiento: 704 mg (79%); Pureza: del área de HPLC: (RT=6,2 minutos) 99%. GC-MS: (RT=8,46 minutos); m/z (Int. rel. [%]) 377 (1), 361 (100), 330 (16), 303 (15), 270 (65), 121 (10). IR (λ[cm-1]): 2972, 2931, 2895, 1610, 1508, 1397, 1220 (4-Ff), 1051 (SO), 880, 840 RMN 1H (DMSO-d6): δ (ppm) 3,1 (s, 1-H, SOCH3); 3,13 (s, 3-H, OCH3); 3,23-3,50 (m, 2-H, NCH2-CH2-OCH3 cerca de resonancia de agua 3,3 ppm); 4,23-4,39 (m, 2-H, N-CH2-CH2-OCH3); 7,13-7,17 (m, 2-H, C3-H pir,, C5-H pir,); 7,37-7,41 (m, 4-H, C3/5-H 4-FF +C2/6-H 4-Ff); 8,40 (d, 1-H, J= 5,2 Hz, C6-HPir.)

5 G) 2-Fluoro-4-[5-(4-fluorofenil)-3-metil-2-metanosulfinil-3H-imidazol-4-il]-piridina

El compuesto del título se preparó similarmente a partir de 2-fluoro-4~[5-(4fluorofenil)-3-metil-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridina (0,952 g, 0,003 mol) en ácido acético glacial (10 ml) y una solución de peróxido de hidrógeno al 30% (0,36 g; 0,0032 mol) en ácido acético glacial (1 ml) (de acuerdo al procedimiento general 1): tiempo de reacción 168 horas (7

10 d). El material cristalino blanco es adecuado para usarse en la reacción de reemplazo de flúoramina sin más purificación. C16H13F2N3OS (Mr 333.36): Rendimiento: 870 mg (90%); Pureza: del área de HPLC: 5,66 minutos 84,35%. GC-MS: 7,99 minutos m/z (%) 333 (27), 317 (100), 284 (82), 244 (47);

15 IR (λ[cm-1]):1617, 1541, 1509, 1407, 1221 (4-Ff), 1194, 1160, 1053, 950,881, 847, 657. Compuestos sulfanilo adicionales de la presente invención se dan en la tabla 6. Los correspondientes compuestos sulfinilo y sulfonilo se pueden obtener de acuerdo a los procedimientos descritos en la presente.

5

10

15

20

25

R3 = 4-fluorofenilo

Ej. nº: R1 R2 R m.p. (ºC)

43: CH3 CH3 iprop

44: CH3 CH3 3-metilbutilo 160

45: CH3 CH3 (±)-3-metil-2-butilo 163

46: CH3 CH3 (R)-1-feniletilo

47: CH3 CH3 (S)-1-feniletilo

48: CH3 CH3 Ph-NH-CO

49: CH3 CH3 Ph-N(CH3)-CO

50: CH3 2,3-dihidroxipropilo H

51: CH3 2,3-dihidroxipropilo CH3CO

52: CH3 CH2CON(CH2CH2OH)2 H

53: CH3 CH2CON(CH2CH2OH)2 CH3CO

54: CH3 CH2CH2-COOEt CH3CO

55: CH3 (R,S)-1-feniletilo H

56: CH3 CH2CH2-CO2H H

57: CH3 4-CH3CO-bencilo CH3CO

58: Et CH3 H 174

59: Et CH3 (R,S)-1-feniletilo 175

60: iprop CH3 H 193

61: iprop CH3 CH3CO 207

62: iprop CH3 (R,S)-1-feniletilo 160

63: cprop-CH2 CH3 H 154

64: cprop-CH2 CH3 CH3CO 198

65: cprop-CH2 CH3 (R,S)-1-feniletilo 111

66: CH3OCH2CH2 CH3 H 126

67: CH3OCH2CH2 CH3 formilo

68: CH3OCH2CH2 CH3 propionilo 131

69: CH3OCH2CH2 CH3 pivaloílo

70: CH3OCH2CH2 CH3 isobutirilo

71: CH3OCH2CH2 CH3 Valerianilo

72: CH3OCH2CH2 CH3 3-metilbutirilo

73: CH3OCH2CH2 CH3 2-metilbutirilo

74: CH3OCH2CH2 CH3 4-metilpentanoílo

75: CH3OCH2CH2 CH3 CF3CO 142

76: CH3OCH2CH2 CH3 acriloílo 138

77: CH3OCH2CH2 CH3 benzoílo

78: CH3OCH2CH2 CH3 4-clorobenzoílo

79: CH3OCH2CH2 CH3 4-metoxibenzoílo

80: CH3OCH2CH2 CH3 PhCH2CO

81: CH3OCH2CH2 CH3 3-Ph-propionilo

82: CH3OCH2CH2 CH3 cinamoílo

83: CH3OCH2CH2 CH3 4-fenilbutirilo

84: CH3OCH2CH2 CH3 2-furil-CO

85: CH3OCH2CH2 CH3 2-tienil-CO 152

86: CH3OCH2CH2 CH3 Ph-N(CH3)-CO

87: CH3OCH2CH2 CH3 (±)-3-metil-2-butilo

88: CH3OCH2CH2 CH3 (R)-1-feniletilo 103

89: CH3OCH2CH2 CH3 (S,R)-1-feniletilo

90: CH3OCH2CH2 CH3 (R,R)-1-feniletilo

91: CH3OCH2CH2 CH3 (S)-1-feniletilo

92: CH3OCH2CH2 CH3 (S,S)-1-feniletilo

93: CH3OCH2CH2 CH3 4-t-butilfenilo

94: CH3OCH2CH2 CH3 4-CH3SO2-fenilo

95: CH3OCH2CH2 CH3 3-CH3SO2-fenilo

96: CH3OCH2CH2 4-CH3SO-bencilo H 119

97: CH3OCH2CH2 4-CH3SO-bencilo CH3CO 130

98: CH3OCH2CH2 4-CH3SO-bencilo (R,S)-1-feniletilo 105

99: CH3OCH2CH2 morph-COCH2CH2 CH3CO

100: CH3OCH2CH2CH2 CH3 H 141

101: CH3OCH2CH2CH2 CH3 acriloílo 112

102: CH3OCH2CH2CH2 4-CH3SO-bencilo CH3CO 149

103: CH3OCH2CH2CH2 Morf-COCH2CH2 CH3CO

104: HOCH2CH2 CH3 H

105: HOCH2CH2 CH3 CH3CO 189

106: HOCH2CH2 Morf-COCH2CH2 H

107: HOCH2CH2 4-CH3SO-bencilo CH3CO 160

108: HOCH2CH2 Morf-COCH2CH2 CH3CO

109: HOCH2CH2 morf-COCH2CH2 CH3CO

110: 2,2-dimetoxietilo CH3 H 168

111: 2,2-dimetoxietilo CH3 CH3CO 147

112: HOCH2CH2CH2 CH3 H 147

113: HOCH2CH2CH2 CH3 CH3CO 189

114: HOCH2CH2CH2 morf-COCH2CH2CH2 CH3CO

115: (R,S)-CH3CH(OH)-CH2 CH3 H 102

116: (R,S)-CH3CH(OH)-CH2 CH3 CH3CO 101

117: (R,S)-CH3CH(OH)-CH2 4-CH3SO-bencilo H 123

118: (R,S)-CH3CH(OH)-CH2 4-CH3SO-bencilo CH3CO 114

119: 3-oxopropilo CH3 CH3CO

120: 2-aliloxietilo CH3 CH3CO 128

121: 2-aliloxietilo CH3 H 112

122: 2-aliloxietilo CH3 (R,S)-1-feniletilo 96

123: 2-aliloxietilo 4-CH3SO-bencilo CH3CO 68

124: 2-aliloxietilo 4-CH3SO-bencilo H 93

125: 2-aliloxietilo 4-CH3SO-bencilo (R,S)-1-feniletilo 80

126: 2-propargiloxietilo CH3 (R,S)-1-feniletilo 81

127: 2-propargiloxietilo CH3 CH3CO 163

128: 2-propargiloxietilo CH3 H

129: 2-propargiloxietilo 4-CH3SO-bencilo CH3CO 136

130: 2-propargiloxietilo 4-CH3SO-bencilo H 64

131: HOCH2CH2OCH2CH2 CH3 CH3CO 105

132: HOCH2CH2OCH2CH2 CH3 H 150

133: HOCH2CH2OCH2CH2 4-CH3SO-bencilo H 114

134: HOCH2CH2OCH2CH2 4-CH3SO-bencilo CH3CO 114

135: 6-OH-hex-1-ilo CH3 CH3CO 138

136: 2,2-dimetildioxolan4-il-CH2 CH3 CH3CO 142

137: EtOOCCH2CH2 CH3 CH3CO

138: CH3OOCCH2CH2 CH3 CH3CO

139: HOOCCH2CH2 CH3 CH3CO

140: HOOCCH2CH2 CH3 H

141: HOOCCH2CH2 CH3 chex

142: NCCH2CH2 CH3 CH3CO

143: ClCH2CH2 CH3 CH3CO

144: CH3SO3CH2CH2 CH3 CH3CO

145: CH3SCH2CH2 CH3 CH3CO 161

146: CH3SCH2CH2 4-CH3SO-bencilo CH3CO 119

147: CH3SCH2CH2 CH3 H 180

148: CH3SCH2CH2 4-CH3SO-bencilo H 71

149: CH3SCH2CH2 CH3 (R,S)-1-feniletilo 128

150: CH3CONHCH2CH2 4-CH3SO-bencilo CH3CO 246

151: CH3CONHCH2CH2 CH3 CH3CO 207

152: CH3CONHCH2CH2 CH3 H 155

153: CH3CONHCH2CH2 4-CH3SO-bencilo H 246

154: (CH3)2NCH2CH2 CH3 CH3CO 159

155: (CH3)2NCH2CH2 CH3 H 147

156: [(CH3)3NCH2CH2]+ CH3 CH3CO

157: piperidin-4-ilo CH3 H 147

158: N-COOEt-piperidin-4-ilo CH3 CH3CO 190

159: N-COOEt-piperidin-4-ilo CH3 H 201

160: 2-N-morfoliniletilo CH3 (R,S)-1-feniletilo 113

161: 2-N-morfoliniletilo CH3 iprop 82

162: 2-N-morfoliniletilo CH3 CH3CO 218

163: 2-N-morfoliniletilo CH3 H 105

164: 2-N-piperidiniletilo CH3 CH3CO 174

165: 2-N-piperidiniletilo CH3 (R,S)-1-feniletilo 111

166: 2-N-piperidiniletilo CH3 H 176

167: 2-N-piperidiniletilo 4-CH3SO-bencilo CH3CO 121

168: 2-N-piperidiniletilo 4-CH3SO-bencilo H 105

169: 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilo CH3 CH3CO 232

170: 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilo CH3 Et 141

171: 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilo CH3 cpropCO

172: 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilo 4-CH3SO-bencilo CH3CO 219

173: 3-N-morfolinilpropilo CH3 CH3CO 215

174: 3-N-morfolinilpropilo 4-CH3SO-bencilo CH3CO 120

175: R1 + R2 = etileno H

176: R1 + R2 = propileno H

177: R1 + R2 = etileno CH3CO 252

178: R1 + R2 = etileno fenilo 299

179: R1 + R2 = etileno chex

180: R1 + R2 = etileno (±)-3-metil-2-butilo

181: R1 + R2 = propileno CH3CO 227

182: CH3 CH3 H 169

183: CH3 CH3 (R,S)-1-fenil-etilo 111

184: CH3 CH3 cprop-CH3

185: CH3 4-CH3SO-bencilo CH3CO 191

186: nprop CH3 H 145

187: nprop CH3 Et 110

188: nprop CH3 CH3CO 164

189: 2,2,6,6-tetrametilpiperidin-4-ilo CH3 H 232

Abreviaturas usadas en las tablas 6 y 7:

nprop: n-propilo

iprop: isopropilo

Et: etilo

cprop: ciclopropilo

Ph: fenilo

Morf: morfolinilo (unido a través de su átomo de N)

chex: ciclohexilo

Compuestos adicionales sulfinilo y sulfonilo de la presente invención se dan en

la tabla 7:

Tabla 7

5

10

R2 = CH3 R3 = fluorofenilo

Ej. nº: R1 R x m.p. (ºC)

190: CH3 H 1

191: CH3 cprop 1

192: CH3 (±)-3-metil-2-butilo 1

193: CH3 fenil-NHCO 1

194: CH3 fenil-N(CH3)CO 1

195: nprop CH3CO 1 229

196: nprop CH3CO 2 211

197: CH3OCH2CH2 H 1

198: CH3OCH2CH2 (±)-3-metil-2-butilo 1

199: CH3OCH2CH2 (R,S)-1-feniletilo 1

200: CH3OCH2CH2 (R)-1-feniletilo 1

201: CH3OCH2CH2 (S)-1-feniletilo 1

202: CH3OCH2CH2 (S,R)-1-feniletilo 1

203: CH3OCH2CH2 (R,R)-1-feniletilo 1

204: CH3OCH2CH2 (S,S)-1-feniletilo 1

205: CH3OCH2CH2 chex 2 132

206: CH3OCH2CH2 4-CH3SO2fenilo 1 164

207: CH3OCH2CH2 4-CH3SO2fenilo 2 155

208: CH3OCH2CH2 4-CH3SO2fenilo 1 199

209: HOCH3CH2CH2 CH3CO2 1

210: R1 + R2 = propileno H 1

211: R1 + R2 = propileno H 1

212: CH3OCH2CH2 fenilo 1

Ejemplo 213 N-{4-[5-(4-Fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}benzamida

4-[5-(4-Fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2ilamina (0,15 g, 0,4185 mmol) y trietilamina (42,35 mg, 0,4185 mmol) se disolvieron en THF absoluto. La solución se enfrió en un baño de hielo. Se agregó anhídrido de ácido benzoico (94,67 mg, 0,4185 mg) y la mezcla de reacción se agitó en un baño de hielo durante 2 horas. Después el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60, diclorometano:etanol = 95:5). Rendimiento: 0,025 g (12,91 %) RMN 1H (CDCl3): δ (ppm) 2,74 (s, 3H, -S-CH3), 3,26 (s, 3H, -O-CH3), 3,54 (t, 2H, J = 5,9, -OCH2), 4,14 (t, 2H, J = 5,8, N-CH2), 6,89-7,03 (m, 3H, 4-fluoro-f, Pir), 7,41-7,61 (m, 5H, fenilo de benzamida), 7,91-7,96 (m, 2H, 4-F-f), 8,33 (d, 1H, J = 4,32 Hz, pir), 8,48 (s, 1H, Pir), 8,64 (s,

1H, NH, intercambiable) IR (ATR) cm-1 1677, 1546, 1521, 1504, 1412, 1287, 1220, 1119, 839, 708

Ejemplo 214 4-Cloro-N-{4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-4H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}benzamida

4-[5-(4-Fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2ilamina (132,3 mg, 0,3692 mmol) y trietilamina (37,36 mg, 0,3692 mmol) se disolvieron en 15 ml THF absoluto. La solución se enfrió en un baño de hielo. Se agregó cloruro de ácido pclorobenzoico (64,62 mg, 0,3692 mmol) y la mezcla de reacción se agitó en un baño de hielo durante 2 horas. Después el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna (RP-18, acetonitrilo:agua = 6:4) Rendimiento: 8,9 mg (4,83 %) RMN 1H (CDCl3): δ 2,74 (s, 3H, -S-CH3), 3,26 (s, 3H, -O-CH3), 3,52 (m, 2H, -O-CH2), 4,13 (t, 2H, J = 5,98 Hz, -N-CH2), 6,88-7,03 (m, 3H, 4-Fluor-f, pir), 7,40-7,53 (m, 4H, fenilo de benzamida), 7,88 (dd, 2H, J1 = 6,71, J2 = 1,94, 4-Fluor-f), 8,33 (d, 1H, J = 5,1 Hz, pir), 8,45 (s, 1H, Pir), 8,61 (s, 1H, -NH-intercambiable) IR (ATR) cm-1: 1545, 1523, 1504, 1487, 1412, 1289, 1220, 1118, 1096, 839

Ejemplo 215 N-{4-[5-(4-Fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-4metoxibenzamida

4-[5-(4-Fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2ilamina (1,67 g, 4,66 mmol) y trietilamina (0,47 g, 4,66 mmol) se disolvieron en 120 ml de THF absoluto. La solución se enfrió en un baño de hielo. Se agregó cloruro de ácido 4metoxibenzoico (0,71 g, 4,66 mmol) y la mezcla de reacción se agitó en un baño de hielo durante 2 horas. Después el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna (RP-18, acetonitrilo:agua = 6:4) Rendimiento: 0,1 g (4,36 %) RMN 1H (CDCl3): δ 2,82 (S, 3H, SCH3), 3,26 (s, 3H, alifat, OCH3), 3,58 (t, 2H, J = 5,5 Hz, OCH2), 3,90 (s, 3H, aromat, OCH3), 4,23 (t, 2H, J = 5,6 Hz, NCH2), 6,93-7,10 (m, 6H, 4-F-f, fenilo de benzamida), 7,41-7,48 (m, 2H, 4-F-f), 8,04-8,22 (m, pir), 8,58 (s, 1H, -NH) IR (ATR) cm-1: 3316, 3182, 2930, 1606, 1541, 1507, 1432, 1219, 1117, 839

Ejemplo 216 N-{4-[5-(4-Fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-2fenilacetamida

4-[5-(4-Fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2ilamina (0,53 g, 1,48 mmol) se disolvió en 40 ml de diclorometano y se enfrió en un baño de hielo. Se agregó cloruro de fenilacetilo (0,23 g, 1,48 mmol) y la mezcla de reacción se agitó en un baño de hielo durante 2 horas. Después el solvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía en columna (RP-18, acetonitrilo:agua = 6:4) Rendimiento: 0,09 g (12,76 %) RMN 1H (CDCl3): δ ppm 2,72 (s, 3H, -SCH3), 3,22 (s, 3H, OCH3), 3,45-3,51 (m, 2H, OCH2), 3,78 (s, 2H, NCH2), 4,08 (d, 2H, J = 5,9 Hz, CH2 fenilacetamida), 6,86-6,95 (m, 3H, 4-F-f, pir), 7,337,42 (m, 7H, 4-F-f, fenilo de fenilacetamida), 8,20-8,29 (m, 1H, pir), 8,29 (s, 1H, Pir), 9,23 (s, 1H, -NH, intercambiable) IR (ATR) cm-1: 2929, 1545, 1503, 1411, 1261, 1219, 1156, 1117, 838, 695

Ejemplo 217 N-{4-[5-(4-Fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-2,2dimetilpropionamida

De acuerdo al procedimiento de preparación general 5, el compuesto del título se obtuvo a partir de 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin2-ilamina (1 g, 2,774 mmol), 50 ml piridina abs. y cloruro de pivaloílo (0,34 g, 2,8 mmol) después de un tiempo de reacción de 3 horas. El producto se purificó por cromatografía en columna por medio de MPLC (gel de sílice 60, n-hexano:acetona = 1:1). Rendimiento: 0,23 g (18,74 %) RMN 1H (CDCl3): δ 1,34 (s, 9H, (CH3)3), 2,71 (s, 3H, SCH3), 3,22 (s, 3H, OCH3), 3,48 (t, 2H, J = 5,9 Hz, OCH2), 4,11 (t, 2H, J = 6,0 Hz, NCH2), 6,87-6,96 (m, 3H, 4-F-f), 7,37-7,45 (m, 2H, 4-F-f), 8,21-8,33 (m, 2H, pir, NH (intercambiable) RMN 13C (CDCl3): δ 16,38 (SCH3), 27,33 (C3/C4/C5-propionamida), 39,76 (C2-propionamida), 44,18 (NCH2), 58,75 (OCH3), 70,57 (OCH2), 114,98 (Aril-C), 115,01 (d, 2J (C, F) = 21,3 Hz, C3/C5 4-F-f), 121,61 (pir), 127,31 (C5-imidazol), 128,84 (d, 3J (CF) = 7,9 Hz, C2/C64-F-f), 129,81 (d, 4J = 3,3 Hz C1 4-F-f), 138,86 (aril-C), 141,45 (aril-C), 144,80 (aril-C), 147,89 (aril-C), 152,05 (aril-C), 161,85 (d, 1J (C,F) = 244,3 Hz, C44-F-f), 177,02 (CO) IR (ATR) cm-1: 2964, 2931, 1545, 1516, 1501, 1410, 1220, 1155, 1119, 838

Ejemplo 218 N-{4-[5-(4-Fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}isobutiramida

De acuerdo al procedimiento de preparación general 5, el compuesto del título se obtuvo a partir de 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin2-ilamina (0,75 g, 2,0801 mmol), 40 ml de piridina abs. y cloruro de isobutirilo (0,2238 g, 2,1 mmol). El producto se purificó por cromatografía en columna (1x gel de sílice 60, DCM:EA = 7:3) y 2x MPLC (RP 18, acetonitrilo:agua = 6:4).

Rendimiento: 0,09 g (10,1 %) RMN 1H (CDCl3): δ 1,26 (d, J = 5,2 Hz, C3H3/C4H3 isobutiramida), 2,54-2,71 (m, 4H, SCH3, C2H isobutiramida), 3,22 (s, 3H, OCH3), 3,48 (t, 2H, J = 5,9 Hz, OCH2), 4,1 (t, 2H, J = 6,0 Hz, NCH2), 6,86 (m, 3H1 4-F-f, pir), 7,37 (m, 2H, 4-F-f, 8,25-8,41 (m, 3H, pir, NH) RMN 13C (CDCl3): δ 16,37 (SCH3), 19,25 (C3/C4 isobutiramida, 36,67 (C2 isobutiramida), 44,25 (NCH2), 58,78 (OCH2), 70,57 (OCH2), 114,98 (aril-C), 115,06 (d, 2J (C,F) = 21,3 Hz, C3/C54-F-f), 115,47 (aril-C), 121,54 (pir), 127,25 (C5-imidazol), 128,92 (d, 3J (C,F) = 7,9 Hz1 C2/C64-F-f), 129,69 (d, 4J = 3,3 Hz C1 A-F-f), 139,00 (aril-C), 141,67 (aril-C), 145,00 (aril-C), 147,49 (aril-C), 151,82 (aril-C), 161,90 (d, 1J (C,F) = 244,5 Hz, C4 4-F-f), 175,61 (CO) IR (ATR) cm-1: 1546, 1519, 1503, 1411, 1219, 1188, 1156, 1118, 838, 815

Ejemplo 219 {4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxi-etil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-amida del ácido pentanoico

De acuerdo al procedimiento de preparación general 5, el compuesto del título se obtuvo a partir de 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin2-ilamina (1 g, 2,774 mmol), 50 ml de piridina abs. y cloruro de pivaloílo (0,34 g, 2,8 mmol) después de un tiempo de reacción de 5 minutos. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60, DCM:EA = 7:3). Rendimiento: 0,45 g (36,45 %) RMN 1H (CDCl3): δ 0,94 (t, 3H, J = 7,2 Hz, C5-amida del ácido pentanoico), 1,34-1,46 (m, 2H, C4-amida del ácido pentanoico) 1,67-1,75 (m, 2H1 C3-amida del ácido pentanoico), 2,42 (t, 2H1 J = 7,2 Hz, C2-amida del ácido pentanoico), 2,72 (s, 3H, SCH3), 3,23 (s, 3H, OCH3), 3,50 (t, 2H, J = 5,8 Hz, OCH2), 4,10 (t, 2H, J = 6,0 Hz, NCH2), 6,87-6,97 (m, 3H, 4-F-f, pir), 7,37 (m, 2H, 4F-f), 8,27 (dd, 2H1 J1 = 5,2 Hz, J2 = 0,66 Hz, pir), 8,31 (s, 1H, NH, intercambiable) RMN 13C (CDCl3): δ 13,66 (C5-Pentansaureamida), 16,33 (SCH3), 22,21 (C4-amida del ácido pentanoico), 27,24 (C3-amida del ácido pentanoico), 37,28 (C2-amida del ácido pentanoico), 44,19 (NCH2), 58,77 (OCH3), 70,56 (OCH2), 115,01 (d, 2J (C,F) = 21,3 Hz, C3/C5 4-F-f), 115,06 (arilo), 121,53 (arilo), 127,32 (C5-imidazol), 128,86 (d, 3J (C,F) = 7,9 Hz, C2/C64-F-f), 129,35 (d, 4J = 3,3 Hz C1 4-F-f), 138,91 (arilo), 141,40 (arilo), 144,84 (arilo), 147,97 (arilo), 152,01 (arilo), 159,40 (d, 1J (C,F) = 244,3 Hz, C44-F-f), 171,82 (CO) IR (ATR) cm-1: 1668, 1543,1502, 1416, 1405, 1360, 1225, 1214, 1121, 848

Ejemplo 220 N-{4-[5-(4-Fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-3metilbutiramida

De acuerdo al procedimiento de preparación general 5, el compuesto del título

se obtuvo a partir de 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin2-ilamina (1 g, 2,774 mmol), 50 ml de piridina abs. y cloruro de isovalerilo (0,34 g, 2,8 mmol). Después de purificación por cromatografía en columna (gel de sílice 60, DCM:EA = 7:3) el producto se obtuvo como una masa viscosa color castaño, que se recristalizó a partir de DCM/n-hexano para dar un polvo blanco fino. Rendimiento: 0,35 g (28,35 %) RMN 1H (CDCl3): δ 1,02 (d, 6H, J = 6,4 Hz, C4H3/C5H3 metilbutiramida), 2,21-2,30 (m, 3H, C2H2/C3H metilbutiramida), 2,72 (s, 3H, SCH3), 3,23 (s, 3H, OCH3), 3,51 (t, 2H, J = 5,9 Hz, OCH2), 4,10 (t, 2H, J = 6,0 Hz, NCH2), 6,87-6,97 (m, 3 H, 4-F-f, pir), 7,38-7,45 (m, 2H, 4-F-f), 8,25-8,32 (m, 3H, pir, NH)

13C

RMN (CDCl3): δ 16,33 (SCH3), 22,34 (C4H3/C5H3 metilbutiramida), 25,99 (C3H metilbutiramida), 44,23 (C2H2 metilbutiramida), 46,82 (NCH2), 58,77 (OCH3), 70,56 (OCH2), 115,09 (pir), 115,03 (d, 2J (C,F) = 21,4 Hz, C3/C5 4-F-f), 121,48 (arilo), 127,29 (C5-imidazol), 128,92 (d, 3J (C,F) = 7,9 Hz, C2/C8 4-F-f)1 129,80 (d, 4J = 3,2 Hz C1 4-F-f), 139,00 (arilo), 141,58 (arilo), 144,95 (arilo), 147,64 (arilo), 151,95 (arilo), 161,89 (d, 1J (C,F) = 244,6 Hz, C4 4F-f), 171,35 (CO) IR (ATR) cm-1: 1663, 1545, 1502, 1451, 1439, 1415, 1295, 1221, 1119, 846

Ejemplo 221 N-{4-[5-(4-Fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-2metilbutiramida

De acuerdo al procedimiento de preparación general 5, el compuesto del título se obtuvo a partir de 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin2-ilamina (1 g, 2,774 mmol), 50 ml de piridina abs. y cloruro de 2-metilbutirilo (0,34 g, 2,8 mmol) después de un tiempo de reacción de 3 horas. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60, DCM:EA = 7:3). Rendimiento: 0,57 g (46,17%) RMN 1H (CDCl3): δ 0,96 (t, 3H, J = 7.4 Hz, C4H3 metilbutiramida), 1,24 (d, 3H, J = 6,9 Hz, C5H3 metilbutiramida), 1,46-1,85 (m, 2H1 C3H2 metilbutiramida), 2,29-2,40 (m, 1H, C2H metilbutiramida), 2,71 (s, 3H, SCH3), 3,22 (s, 3H, OCH3), 3,49 (t, 2H, J = 6,1Hz, OCH2), 4,11 (t, 2H, J = 6,1 Hz, NCH2), 6,86-6,97 (m, 3H, 4-F-f, pir), 7,36-7,45 (m, 2H, 4-F-f), 8,25-8,40 (m, 3H, pir, NH) RMN 13C (CDCl3): δ 11,69 (C4 metilbutiramida), 16,35 (SCH3), 17,08 (C5 metilbutiramida), 27,11 (C3 metilbutiramida), 44,01 (C2 metilbutiramida), 44,18 (NCH2), 58,74 (OCH3), 70,57 (OCH2), 114,99 (d, C3/C5 4-F-f, 2J (C,F) = 21,3 Hz), 115,09 (arilo), 121,56 (arilo), 127,33 (d, 5J(C,F), 0,6 Hz, C5-imidazol), 128,87 (d, 3J (C,F) = 7,9 Hz, C2/C6 4-F-f), 129,87 (d, 4J(C,F) = 3,2 Hz C1 4-F

f), 138,91 (arilo), 141,35 (arilo), 144,83 (arilo), 148,04 (arilo), 152,03 (arilo), 161,85 (d, 1J (C,F) = 244,6 Hz, C4 4-F-f), 175,22 (CO) IR (ATR) cm-1: 1668, 1544, 1500, 1452, 1414, 1258, 1219, 1191, 1125, 845

Ejemplo 222 N-{4-[5-(4-Fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-3fenilpropionamida

De acuerdo al procedimiento de preparación general 5, el compuesto del título se obtuvo a partir de 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin2-ilamina (1 g, 2,774 mmol), 50 ml de piridina abs. y cloruro de 2-metilbutirilo (0,34 g, 2,8 mmol) después de un tiempo de reacción de 3 horas. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60, DCM:EA = 7:3). Rendimiento: 0,35 g (25,57%) RMN 1H (CDCl3): δ 2,71 (s, 3H, SCH3), 2,79-2,88 (m, 2H, C3H2 fenilpropionamida), 2,96-3,01 (m, 2H, C2H2 fenilpropionamida), 3,18 (s, 3H, OCH3), 3,50 (t, 2H, J = 5,94 Hz, OCH2), 4,06 (t, 2H, J = 5,82, NCH2), 6,95-7,29 (m, 8H, 4-F-f, Pir, fenilo), 7,46-7,54 (m, 2H, 4-F-f), 8,30-8,36 (m, 2H, pir), 9,60 (s, 1H, NH, intercambiable) RMN 13C (CDCl3): δ 15,00 (SCH3), 30,79 (C3 fenilpropionamida), 38,24 (C2fenilpropionamida), 43,93 (NCH2), 57,78 (OCH3), 70,16 (OCH2), 114,64 (d, C3/C5 4-F-f, 2J (C,F) = 21,5 Hz), 114,99 (arilo), 121,06 (arilo), 125,85 (arilo), 127,86 (arilo), 128,1 (arilo), 128,32 (d, 3J (C,F) = 7,5 Hz, C2/C64-F-f)1130,80 (d, 4J(C,F) = 3,1 Hz C1 4-F-f), 137,56 (arilo), 140,81 (arilo), 141,16 (arilo), 144,23 (arilo), 148,62 (arilo), 152,87 (arilo), 161,51 (d, 1J (C,F) = 242,3 Hz, C44-F-f), 171,07 (CO) IR (ATR) cm-1: 1667, 1548, 1503, 1417, 1431, 1262, 1116, 848, 694, 689

Ejemplo 223 4-terc-Butil-N-{4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxi-etil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin2-il}-benzamida

De acuerdo al procedimiento de preparación general 5, el compuesto del título se obtuvo a partir de 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin2-ilamina (1 g, 2,774 mmol), 50 ml de piridina abs. y cloruro de 4-terc-butilbenzoílo (0,55 ml, 2,8 mmol) después de un tiempo de reacción de 5 minutos El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60, DCM:EA = 7:3). Rendimiento: 0,3 g (20,73 %) RMN 1H (CDCl3): δ 1,36 (s, 9H, terc-butilo), 2,73 (s, 3H, SCH3), 3,25 (s, 3H, OCH3), 3,53 (t, 2H, J = 5,9 Hz, OCH2), 4,15 (t, 2H, J = 5,9 Hz, NCH2), 6,88-6,99 (m, 3H, 4-F-f, pir), 7,41-7,54 (m, 4H, 4-F-f), 7,88 (d, 2H, J = 8,32, fenilo), 8,24 (d, 1H, J = 5,14 Hz, pir), 8,93 (s, 1H, NH, intercambiable)

RMN 13C (CDCl3): δ 16,36 (SCH3), 31,02 (C2/C3/C4 terc-butilo), 34,97 (C1 terc-butilo), 44,24 (NCH2), 58,81 (OCH3), 70,61 (OCH2), 115,04 (d, 2J (C,F) = 21,3 Hz, C3/C5 4-F-f), 115,15 (arilo), 121,67 (arilo), 125,75 (arilo), 127,05 (arilo), 128,88 (d, 3J = 7,9 Hz, C2/C6 4-F-f), 130,96 (arilo), 141,45 (arilo), 148,18 (arilo), 152,24 (arilo), 156,07 (arilo), 161,81 (d, 1J = 249,5 Hz, C44-F-f), 165,59 (CO) IR (ATR) cm-1: 1606, 1546, 1524, 1501, 1412, 1287, 1269, 1221, 1120, 839

Ejemplo 224 N-{4-[5-(4-Fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-3fenilacrilamida

De acuerdo al procedimiento de preparación general 5, el compuesto del título se obtuvo a partir de 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin2-ilamina (1 g, 2,774 mmol), 50 ml de piridina abs. y cloruro de 2-metilbutirilo (0,34 g, 2,8 mmol) después de un tiempo de reacción de 3 horas. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 60, DCM:EA = 3:2). Rendimiento: 0,42 g (30,81 %) RMN 1H (CDCl3): δ 2,74 (s, 3H, SCH3), 3,25 (s, 3H, OCH3), 3,53 (t, 2H, J = 5,8 Hz, OCH2), 4,16 (t, 2H, J = 5,8 Hz, NCH2), 6,64 (d, 1H, J = 15,6 Hz, alqueno), 6,88-7,01 (m, 3H, 4-F-f, pir), 7,367,53 (m, 7H, 4-F-f, fenilo), 7,79 (d, 1H, J = 15,6 Hz, alqueno), 8,33 (d, 1H, J = 5,1 Hz, pir), 8,51 (s, 1H, pir), 9,40 (s, 1H, NH) IR (ATR) cm-1: 1606, 1503, 1414, 1332, 1220, 1205, 1156, 1117, 842, 685

Ejemplo 225 N-{4-[5-(4-Fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-4fenilbutiramida

De acuerdo al procedimiento de preparación general 6, el compuesto del título se obtuvo a partir de ácido 4-fenilbutírico (0,46 g, 2,8 mmol), GDI (0,45 g, 2,8 mmol) y aminopiridina (1,0 g, 2,774 mmol) y 4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3Himidazol-4-il]-piridin-2-ilamina después de un tiempo de reacción de 1 hora. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna. Rendimiento: 0,21 g (15,0 %) RMN 1H (CDCl3): δ 2,09 (quint, 2H, J = 7.40 Hz, C3H2 fenilbutiramida), 2,43 (t, 2H, C2H2 fenilbutiramida), 2,64-2,73 (m, 5H, SCH3, C4H2 fenilbutiramida), 3,24 (s, OCH3), 3,51 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 4,11 (t, 2H1 J = 6,0 Hz, NCH2), 6,88-7,17 (m, 3H, 4-F-f, pir), 7,18-7,46 (m, 7H, 4-F-f, F), 7,82 (d, 1H, J = 5,2 Hz, pir), 8,32 (s, 1H, pir), 8,77 (s, 1H, NH) RMN 13C (CDCl3) δ 16,35 (SCH3), 26,45 (CH2), 34,93 (CH2), 36,61 (CH2), 44,25 (NCH2), 58,80 (OCH3), 70,55 (OCH2), 115,05 (d, 2J (C,F) = 21,3 Hz, C3/C5 4-F-f), 115,17 (arilo), 121,54 (arilo), 126,00 (arilo), 127,31 (d, J5 (C,F) = 0,6 Hz, C5 imidazol), 128,37 (arilo), 128,92 (d, 3J (C,F) = 7,9 Hz, C2/C64-F-f), 129,78 (d, 4J(C,F) = 3,2 Hz, C1 4-F-f)1 138,96 (arilo), 141,03 (arilo), 141,49 (arilo), 144,95 (arilo), 147,74 (arilo), 151,96 (arilo), 161,87 (d, 1J (C,F) = 244,7 Hz, C44-F-f)1 171,46 (CO) IR (ATR) cm-1: 1546, 1502, 1433, 1417, 1262, 1204, 1115, 1099, 848, 695

Ejemplo 226 {4-[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-amida del ácido 4-metilpentanoico

De acuerdo al procedimiento de preparación general 6, el compuesto del título se obtuvo a partir de ácido 4-metilvalérico (0,33 g, 2,8 mmol), CDI (0,45 g, 2,8 mmol) y 4-[5-(4fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-ilamina después de un tiempo de reacción of 1 hora. El producto se purificó por cromatografía en columna y recristalizó a partir de diclorometano/n-hexano. Rendimiento: 0,34 g (26,84 %) RMN 1H (CDCl3): δ 0,92 (d, 6H, J = 5,8 Hz, C5H3/C6H3 amida del ácido 4-metilvalérico), 1,591,65 (m, 3H1 C4H amida del ácido 4-metilvalérico, C3H amida del ácido 4-metilvalérico), 2,42 (t, 2H, J = 7,5 Hz, C2H2 amida del ácido 4-metilvalérico), 2,72 (s, 3H, SCH3), 3,23 (S, 3H, OCH3), 3,50 (t, 2H, J = 5,8 Hz, OCH2), 4,10 (t, 2H, J = 5,9 Hz, NCH2), 6,87-6,97 (m, 3H, 4-F-f, pir), 7,387,45 (m, 2H, 4-F-f), 8,24-8-31 (m, 2H, pir), 8,67 (s, 1H, NH) RMN 13C (CDCl3): δ 16,34 (SCH3), 22,17 (C5H3/C6H3 amida del ácido 4-metilvalérico), 27,62 (C4H amida del ácido 4-metilvalérico), 33,97 (CH2), 35,68 (CH2), 44,24 (NCH2), 58,78 (OCH3), 70,54 (OCH2), 115,03 (d, 2J (C,F) = 21,4 Hz, C3/C5 4-F-f), 115,10 (arilo), 121,49 (arilo), 127,30 (arilo), 128,92 (d, 3J (C,F) = 8,0 Hz, C2/C64-F-f)1 129,74 (d, 4J(C,F) = 3,1 Hz, C1 4-F-f), 138,98 (arilo), 141,55 (arilo), 144,97 (arilo), 147,64 (arilo), 151,98 (arilo), 161,88 (d, 1J (C,F) = 244,5 Hz, C44-F-f), 172,07 (CO) IR (ATR) cm-1: 1668, 1545, 1503, 1455, 1416, 1363, 1260, 1215, 1121, 847 Ejemplo 227 N-{4-[5-(4-Fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-il}-2-metil3-fenilpropionamida

De acuerdo al procedimiento de preparación general 6, el compuesto del título se obtuvo a partir de ácido α-Metilhidrocinámico (0,46 g, 2,8 mmol), CDI (0,45 g, 2,8 mmol) y 4[5-(4-fluorofenil)-3-(2-metoxietil)-2-metilsulfanil-3H-imidazol-4-il]-piridin-2-ilamina después de un tiempo de reacción de 1 hora. El producto se purificó por cromatografía en columna. Rendimiento: 0,13 g (9,3%) RMN 1H (CDCl3): δ 1,26 (d, 3H, J = 3,14 Hz, CH3 2-metil-3-fenilpropionamida), 2,62-2,78 (m, 5H, SCH3, CH2 2-metil-3-fenilpropionamida), 3,05-3,16 (m, 1H, CH 2-metil-3-fenilpropionamida),

3,23 (s, 3H, OCH3), 3,50 (t, 2H, J = 6,0 Hz, OCH2), 4,10 (t, 2H, J = 5,8 Hz, NCH2), 6,87-6,96 (m, 3H, 4-F-f, pir), 7,19-7-26 (m, 5H, fenil-2-metil-3-fenilpropionamida), 7,38-7-45 (m, 4-F-f), 8,208,29 (m, 3H, pir, NH) RMN 13C (CDCl3): δ 16,36 (SCH3), 17,41 (CH3 2-metil-3-fenilpropionamida), 40,01 (CH2 2-metil

5 3-fenil-propionamida), 44,17 (NCH2), 44,55 (CH 2-metil-3-fenilpropionamida), 58,77 (OCH3), 70,57 (OCH2), 115,01 (d, 2J (C,F) = 21,3 Hz, C3/C5 4-F-f), 115,09 (arilo), 121,58 (arilo), 126,41 (arilo), 127,33 (arilo), 128,40 (arilo), 128,80 (arilo), 128,94 (arilo), 129,88 (d, 4J (C,F) = 3,1Hz, C2/C6 4-F-f), 138,98 (d, 3J(C,F) = 7,8 Hz, C1 4-F-f), 141,27 (arilo), 144,81 (arilo), 148,13 (arilo), 151,86 (arilo), 161,85 (d, 1J (C,F) = 244,4 Hz, C44-F-f), 174,40 (CO) IR (ATR) cm-1: 1605, 1545,

10 1519, 1502, 1412, 1219, 1156, 1118, 838, 699.

Claims

REIVINDICACIONES

fórmula I

1. Un compuesto imidazol 2-sulfinil-sustituido o 2-sulfonil-sustituido de la

imagen1

en la que R1 se selecciona entre:

a) alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos seleccionados independientemente uno de otro entre hidroxilo; alcoxi C1-C4; alqueniloxi C2-C6; alquiniloxi C2-C6; CO2H; CO2-(alquilo C1-C6); CN; halógeno; (alquil C1-C6)-SO3; alquiltio C1-C6; NR7R8, en donde R7 y R8 son independientemente uno de otro H, alquilo C1-C6 o hidroxi-(alquilo C1-C6); R9CONR10, R9 y R10 son independientemente uno de otro H o alquilo C1-C6; un radical heterocíclico no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos, seleccionados independientemente uno de otro entre N, O y S, el radical heterocíclico puede estar sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo C1-C6;

imagen2

A es -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,

imagen1

n es 1, 2, 3, 4ó5,yB esH o alquilo C1-C4;

c) oxoalquilo C1-C6;

d) alquenilo C2-C6

e) cicloalquilo C3-C7;

f) (cicloalquil C3-C7)-(alquilo C1-C6);

g) arilo que está opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno

o un grupo alquilsulfanilo C1-C4; h) aminoarilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por uno o

dos grupos alquilo C1-C4,

i) aril-(alquilo C1-C6) o

j) un radical heterocíclico aromático o no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el

anillo y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente uno de otro entre N, O y S, cuyo radical heterocíclico está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo C1-C4, un grupo arilo o aril-(alquilo C1-C4);

R2 se selecciona entre:

a) alquilo C1-C6;

b) fenil-alquilo C1-C4, en el que el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, halógeno, alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4 y alquilsulfonilo C1-C4;

c) alquenilo C2-C6

d) alquenilo C2-C6 que está sustituido por uno o dos átomos de halógeno y/o grupos fenilo, en el que el grupo fenilo puede estar sustituido independientemente por uno o dos alquilos C1-C4 o átomos de halógeno;

e) alquinilo C2-C6;

f) alquinilo C2-C6 que está sustituido por un grupo fenilo, el cual puede estar opcionalmente sustituido por uno o dos alquilos C1-C4 o átomos de halógeno;

g) alquilo C1-C6 que está sustituido por alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4

o alquilsulfonilo C1-C4;

h) alquilo C1-C6 que está sustituido por -CO-Het en el que Het es un radical heterocíclico no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente uno de otro entre N, O, y S;

i) fenilo; y

j) fenilo que tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, halógeno, alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4 o alquilsulfonilo C1-C4; o

R1 y R2 conjuntamente son -CH2CH2-o -CH2CH2CH2-;

xes 1 ó2;

R3 es fenilo que está sustituido por 1 ó 2 átomos de halógeno o grupos trifluorometilo;

R4 es 4-piridilo que tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre

a) amino;

b) alquilamino C1-C8;

c) fenilamino, en el que el grupo fenilo puede estar sustituido por alquilo C1-C4,

alcoxi C1-C4, halógeno, o CF3; d) fenil-(alquilamino C1-C4); e) cicloalquilamino C3-C7; f) (cicloalquil C3-C7)-(alquilamino C1-C8); y

g) R5CONR6-, en el que R5 se selecciona entre H; alquilo C1-C8; fenilo que puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y halógeno; cicloalquilo C3-C7; CF3; alquenilo C2-C6; fenil-(alquilo C1-C8) en el que el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno; fenil-(alquenilo C2-C6) en el que el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno; y fenil-NR11-, en el que R11 es H o alquilo C1-C4 y el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno;

R6 es H, alquilo C1-C4, fenilo o bencilo, y

sus isómeros ópticos y las sales fisiológicamente toleradas.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, de la fórmula I en el que R1 se selecciona entre:

alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos hidroxi o alcoxi C1-C4 o un radical heterocíclico no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2

imagen3

en el que

A es -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,

imagen1

n es 1, 2, 3, 4 ó 5, y B es H o alquilo C1-C4; alquenilo C2-C6; cicloalquilo C3-C7; amino-(alquilo C1-C6), en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo C1C4; un radical heterocíclico aromático o no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente uno de otro entre N, O y S, cuyo radical heterocíclico está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo C1-C4.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, de la fórmula I en el que R1 se selecciona entre:

alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos hidroxi o alcoxi C1-C4 o un radical heterocíclico no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente uno de otro entre N, O y S, o

en el que

A es -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,

imagen1

n es 1, 2, 3, 4ó5 yB esH o alquilo C1-C4.
4.

Un compuesto de la fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R1 es alquilo C1-C4, (alcoxi C1-C4)-(alquilo C2-C4) o hidroxi-(alquilo C2C4).
5.

Un compuesto según la reivindicación 4, en el que R1 es alquilo C1-C3, hidroxi-(alquilo C2-C3) o metoxi-(alquilo C2-C3).
6.

Un compuesto de la fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R2 es alquilo C1-C6, fenil-(alquilo C1-C4), fenilo o fenilo que tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4 y halógeno.
7.

Un compuesto de la fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R2 es alquilo C1-C6 o fenil-(alquilo C1-C4).
8.

Un compuesto de la fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R3 es 4-fluorofenilo o 3-trifluorometilfenilo.
9.

Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R4 es 4-piridilo que está sustituido por amino, alquilamino C1-C8, fenilamino, fenil-(alquilamino C1-C4), cicloalquilamino C3-C7 o R5CONR6-, en el que R5 y R6 tienen los significados indicados en la reivindicación 1.
10.

Un compuesto de la fórmula I según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que R4 es 4-piridilo que está sustituido por alquilamino C1-C8, fenilamino, fenil-(alquilamino C1-C4), cicloalquilamino C3-C7 o R5CONR6-, en el que R5 es alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, fenil-(alquilo C1-C8), vinilo o estirilo, y R6 es H o alquilo C1-C4.
11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en

el que el grupo 4-piridilo está sustituido en la posición 2.
12.

Un compuesto según la reivindicación 1, a saber

ciclohexil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2

il}amina

ciclopentil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2

il}amina

cicloheptil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2

il}amina

ciclopentil-{4-[3-etil-5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3H-imidazol-4-il]piridin-2

il}amina

ciclohexil{4-[3-etil-5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3H-imidazol-4-il]piridin-2

il}amina

cicloheptil-{4-[3-etil-5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3H-imidazol-4-il]piridin-2

il}amina

ciclohexil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4

il]piridin-2-il}amina, ciclohexil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(3-metoxipropil)-3H-imidazol-4il]piridin-2-il}amina ciclohexil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfonil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4il]piridin-2-il}amina ciclopentil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4il]piridin-2-il}amina, ciclopentil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(3-metoxipropil)-3H-imidazol-4il]piridin-2-il}amina 3-[5-(2-ciclopentilamino-piridin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-imidazol-1il]propan-1-ol cicloheptil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(3-metoxipropil)-3H-imidazol-4il]piridin-2-il}amina 3-[5-(2-ciclohexilamino-piridin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-imidazol-1il]propan-1-ol 3-[5-(2-cicloheptilamino-piridin-4-il)-4-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-imidazol-1il]propan-1-ol cicloheptil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4

il]piridin-2-il}amina

{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2il}isopropilamina

{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(3-metoxipropil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2il}isopropilamina

{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfonil-3-(3-metoxipropil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2il}isopropilamina

{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(3-metoxipropil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2il}(1-feniletil)amina

{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2il}(1-feniletil)amina

N-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(3-metoxipropil)-3H-imidazol-4-il]piridin2-il}acetamida

N-{4-[3-etil-5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3H-imidazol-4-il]piridin-2il}acetamida

N-{4-[3-etil-5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfonil-3H-imidazol-4-il]piridin-2il}acetamida

N-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2il}acetamida

N-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfonil-3-(2-metoxietil)-3H-imidazol-4-il]piridin-2il}acetamida

{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}(1feniletil)amina

{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfonil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2-il}(1feniletil)amina

N-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2il}acetamida

N-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfonil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2il}acetamida

ciclohexil-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-2-(2-metoxipropil)-3H-imidazol-4il]piridin-2-il}amina

(+)-N-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2il}acetamida o

(-)-N-{4-[5-(4-fluorofenil)-2-metanosulfinil-3-metil-3H-imidazol-4-il]piridin-2il}acetamida.
13. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona

entre:

a) alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos hidroxi o alcoxi C1-C4, o un radical heterocíclico no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos, que se seleccionan independientemente uno de otro entre N, O y S; b) en el que

imagen1

A es -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,

imagen1

n es 1, 2, 3, 4ó5,yB esH o alquilo C1-C4;

c) alquenilo C2-C6;

d) cicloalquilo C3-C6;

e) arilo que está opcionalmente sustituido por uno o varios átomos de halógeno o un grupo alquilsulfanilo C1-C4;

f) amino-(alquilo C1-C4), en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo C1-C4;

g) aminoarilo, en el que el grupo amino está opcionalmente sustituido por uno o dos grupos alquilo C1-C4;

h) aril-(alquilo C1-C4) o

i) un radical heterocíclico aromático o no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos seleccionados independientemente uno de otro entre N, O y S, cuyo radical heterocíclico está opcionalmente sustituido por 1, 2, 3 ó 4 grupos alquilo C1-C4, un grupo arilo o aril-(alquilo C1-C4);

R2 se selecciona entre:

a) alquilo C1-C6;

b) fenil-(alquilo C1-C4), en el que el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, halógeno, alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4o y alquilsulfonilo C1-C4;

c) alquenilo C2-C6,

d) alquenilo C2-C6 que está sustituido por uno o dos átomos de halógeno y/o grupos fenilo, en el que el grupo fenilo puede estar sustituido independientemente por uno o dos alquilos C1-C4 o átomos de halógeno;

e) alquinilo C2-C6;

f) alquinilo C2-C6 que está sustituido por un grupo fenilo que opcionalmente puede estar sustituido por uno o dos alquilos C1-C4 o átomos de halógeno;

g) alquilo C1-C6 que está sustituido por un radical heterocíclico no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente uno de otro entre N, O, y S, alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4 o alquilsulfonilo C1-C4;

h) fenilo y

i) fenilo que tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, halógeno, alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4 y alquilsulfonilo C1-C4, o

R1 y R2 conjuntamente son -CH2CH2-o -CH2CH2CH2-;

xes 1 ó2,

R3 es fenilo que está sustituido por 1 ó 2 átomos de halógeno o grupos trifluorometilo;

R4 es 4-piridilo que tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre

a) amino;

b) alquilamino C1-C4;

c) fenilamino, en donde el grupo fenilo puede estar sustituido por alquilo C1C4, alcoxi C1-C4, halógeno, o CF3;

d) fenil-(alquilamino C1-C4);

e) cicloalquilamino C3-C7; y

f) R5CONR6-;

R5 es alquilo C1-C4, fenilo que puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y halógeno, o es cicloalquilo C3-C7, y

R6 es H, alquilo C1-C4, fenilo o bencilo, y sus isómeros ópticos y las sales fisiológicamente toleradas.
14. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 se selecciona entre alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con grupos

hidroxi o alcoxi C1-C6; R2 es alquilo C1-C6; R3 es fenilo que está sustituido por 1 ó 2 átomos de halógeno; y

R4 es 4-piridilo que tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre amino; alquilamino C1-C8; fenilamino en el que el grupo fenilo puede estar sustituido por alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4; fenil-(alquilamino C1-C4) en el que el grupo fenilo puede estar sustituido por alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4; cicloalquilamino C3-C7; y R5CONR6-, en el que R5 se selecciona entre H; alquilo C1-C8; cicloalquilo C3-C7; fenil-alquilo C1C8, en donde el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno; y alquenilo C2-C6; y

R8 es H, alquilo C1-C4, fenilo o bencilo.
15. Un compuesto imidazol 2-tio-sustituido de la fórmula II

imagen1

en el que R1, R2 y R3 son como se definieron en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y R4 es 4-piridilo que tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilamino C5-C8; (cicloalquil C3-C7)-(alquilamino C1-C8); cicloalquilamino C3-C7; y R5CONR6, en el que R5 se selecciona entre H; alquilo C5-C8; cicloheptilo; CF3; alquenilo C2-C6; fenil-(alquilo C1-C8) en el que el grupo fenilo puede tener uno

o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno; fenil-(alquenileno C2-C6) en el que el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno; fenil-NR11-, en el que R11 es H o alquilo C1-C4 y el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno; y R6 es H, alquilo C1-C4, fenilo o bencilo, y los isómeros ópticos y sus sales fisiológicamente toleradas.

imagen4

o dos grupos seleccionados

independientemente entre sí de CO2H; CO2-(alquilo C1-C6); CN; halógeno; (alquil C1-C6)-SO3; NR7R8, en el que R7 es H y R8 es hidroxi-(alquilo C1-C6) o R7 y R8 son hidroxil-(alquilo C1-C6);

b)

imagen1

en el que A es -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,

n es 1, 2, 3, 4 ó 5, y B es alquilo C1-C4;

10 c) oxoalquilo C1-C6; d) cicloheptilo; y e) (cicloalquil C3-C7)-(alquilo C1-C6); R2 se selecciona entre: a) alquilo C1-C6,

15 b) fenil-alquilo C1-C4, en el que el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, halógeno, alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4 y alquilsulfonilo C1-C4,

c) alquenilo C2-C6, d) alquenilo C2-C6 que está sustituido por uno o dos átomos de halógeno y/o 20 grupos fenilo, en el que el grupo fenilo puede estar sustituido independientemente por uno o

dos alquilos C1-C4 o átomos de halógeno, e) alquinilo C2-C6, f) alquinilo C2-C6 que está sustituido por un grupo fenilo, el cual puede estar

opcionalmente sustituido por uno o dos alquilos C1-C4 o átomos de halógeno, 25 g) alquilo C1-C6 que está sustituido por alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4

o alquilsulfonilo C1-C4;

h) alquilo C1-C6 que está sustituido por -CO-Het en el que Het es un radical heterocíclico no aromático que tiene 5 ó 6 átomos en el anillo y 1 ó 2 heteroátomos que se seleccionan independientemente uno de otro entre N, O, y S;

30 i) fenilo; y

j) fenilo que tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, halógeno, alquilsulfanilo C1-C4, alquilsulfinilo C1-C4 o alquilsulfonilo C1-C4; o R1 y R2 conjuntamente son -CH2CH2-o -CH2CH2CH2-,

xes 1 ó2,

R3 es fenilo que está sustituido por 1 ó 2 átomos de halógeno o grupos trifluorometilo,

R4 es 4-piridilo que tiene uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre

a) amino;

b) alquilamino C1-C8;

c) fenilamino, en el que el grupo fenilo puede estar sustituido por alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, halógeno, o CF3;

d) fenil-(alquilamino C1-C4);

e) cicloalquilamino C3-C7;

f) (cicloalquil C3-C7)-(alquilamino C1-C8); y

g) R5CONR6-, en el que R5 se selecciona entre H; alquilo C1-C8; fenilo que puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 y halógeno; cicloalquilo C3-C7; CF3; alquenilo C2-C6; fenil-(alquilo C1-C8) en el que el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno; fenil-(alquenilo C2-C6) en el que el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno; y fenil-NR11-, en el que R11 es H o alquilo C1-C4 y el grupo fenilo puede tener uno o dos sustituyentes que se seleccionan independientemente uno de otro entre alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4 o halógeno;

R6 es H, alquilo C1-C4, fenilo o bencilo, y

R2, R3 y R4 son como se definen en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 6 a 11 y

sus isómeros ópticos y las sales fisiológicamente toleradas.
17.

Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, cuando sea apropiado junto con uno o varios portadores y/o aditivos farmacéuticamente aceptables.
18.

El uso de al menos uno de los compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, para producir una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos asociados con un deterioro del sistema inmunológico.
19.

Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso en un procedimiento para el tratamiento de trastornos asociados con el deterioro del sistema inmunológico.