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KR20070087605A - ＣＲＴｈ2 수용체 길항제 활성을 갖는 피롤 유도체 - Google Patents

ＣＲＴｈ2 수용체 길항제 활성을 갖는 피롤 유도체 Download PDF

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KR20070087605A
KR20070087605A KR1020077013302A KR20077013302A KR20070087605A KR 20070087605 A KR20070087605 A KR 20070087605A KR 1020077013302 A KR1020077013302 A KR 1020077013302A KR 20077013302 A KR20077013302 A KR 20077013302A KR 20070087605 A KR20070087605 A KR 20070087605A
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KR
South Korea
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alkyl
cyano
phenyl
acetic acid
pyrrol
Prior art date
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Abandoned
Application number
KR1020077013302A
Other languages
English (en)
Inventor
클레어 애드콕
캐서린 르블랑
데이비드 앤드류 샌드햄
시몬 제임스 왓슨
캄레쉬 자디스 발라
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34090028&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20070087605(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20070087605A publication Critical patent/KR20070087605A/ko
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Abstract

본 발명에 따라, CRTh2 길항제로서 유리 형태 또는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물, 그의 제조 방법 및 약제로서의 그의 용도가 제공된다.
<화학식 I>
Figure 112007042792645-PCT00030
상기 식에서, R3, R4, R5, R6, Q, W 및 n은 본 명세서에 기재된 바와 같다.
CRTh2 길항제, 케모카인, 천식, COPD

Description

ＣＲＴｈ2 수용체 길항제 활성을 갖는 피롤 유도체 {PYRROLE DERIVATIVES HAVING CRTH2 RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY}
본 발명은 유기 화합물, 그의 제조 및 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
제1 측면에서, 본 발명은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure 112007042792645-PCT00001
상기 식에서,
Q는
Figure 112007042792645-PCT00002
이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-C8-알킬이거나, 또는 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 2가 C3-C8-지환족기를 형성하고;
R3 및 R4는 독립적으로 H 및 C1-C8-알킬로부터 선택되고;
R5는 H, 할로겐, C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, C3-C15-카르보시클릭기, 니트로, 시아노, SO2R5a, SOR5b, SR5c, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, C1-C8-알콕시, C1-C8-할로알콕시, 카르복시, 카르복시-C1-C8-알킬, 아미노, 아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, SO2NR5dR5e, -C(O)NR5fR5g, C6-C15-방향족 카르보시클릭기, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
R5a, R5b 및 R5c는 독립적으로 C1-C8-알킬, C1-C8-히드록시알킬, C1-C8-알킬아미노(C1-C8-알킬), 디(C1-C8-알킬)아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-시아노알킬, C3-C15-카르보시클릭기, C1-C8-할로알킬, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
R5d, R5e, R5f 및 R5g는 독립적으로 H, C1-C8-알킬, C1-C8-히드록시알킬, C1-C8-알킬아미노(C1-C8-알킬), 디(C1-C8-알킬)아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-시아노알킬, C3-C15-카르보시클릭기, C1-C8-할로알킬, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원 헤테로시클릭기이거나, 또는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 C4-C10-헤테로시클릭기를 형성하고;
R6은 H, 할로겐, C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, C3-C15-카르보시클릭기, 니트로, 시아노, SO2R6a, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, C1-C8-알콕시, C1-C8-할로알콕시, -SR6b, 카르복시, 카르복시-C1-C8-알킬, 아미노, 아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-알킬아미노(C1-C8-알킬), 디(C1-C8-알킬)아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, SO2NR6cR6d, -C(O)NR6eR6f, C1-C8-히드록시알킬, NR6gSO2R6h, NR6i(CO)R6j, SOR6k, C6-C15-방향족 카르보시클릭기, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
R6a, R6k 및 R6b는 독립적으로 C1-C8-알킬, C1-C8-히드록시알킬, C1-C8-알킬아미노(C1-C8-알킬), 디(C1-C8-알킬)아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-시아노알킬, C3-C15-카르보시클릭기, C1-C8-할로알킬, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
R6c, R6d, R6e 및 R6f는 독립적으로 H, C1-C8-알킬, C1-C8-히드록시알킬, C1-C8- 알킬아미노(C1-C8-알킬), 디(C1-C8-알킬)아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-시아노알킬, C3-C15-카르보시클릭기, C1-C8-할로알킬, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원 헤테로시클릭기이거나, 또는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 C4-C10-헤테로시클릭기를 형성하고;
R6g 및 R6i는 독립적으로 H, C1-C8-알킬, C1-C8-히드록시알킬, C1-C8-알킬아미노(C1-C8-알킬), 디(C1-C8-알킬)아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-시아노알킬, C3-C15-카르보시클릭기, C1-C8-할로알킬, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
R6h 및 R6j는 독립적으로 C1-C8-알킬, C3-C15-카르보시클릭기, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원 헤테로시클릭기, C1-C8-히드록시알킬, 아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-알킬아미노(C1-C8-알킬), 디(C1-C8-알킬)아미노(C1-C8-알킬) 및 C1-C8-시아노알킬로부터 선택되고;
W는 C3-C15-카르보시클릭기, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
m은 1 내지 3으로부터 선택된 정수이고;
n은 1 내지 4로부터 선택된 정수이다.
화학식 I에서, 하기 의미가 독립적으로, 집합적으로 또는 임의의 조합으로 바람직하다:
(i) R1 및 R2가 독립적으로 H 또는 C1-C8-알킬이고;
(ii) R3 및 R4가 H 또는 C1-C8-알킬이고;
(iii) R5가 시아노이고;
(iv) R6이 H, 할로겐, C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, 시아노, SO2R6a 및 -SR6b이고;
(v) R6a 및 R6b가 독립적으로 C1-C8-알킬, C3-C15-카르보시클릭기 및 C1-C8-할로알킬로부터 선택되고;
(vi) W가 C3-C10-카르보시클릭기, 또는 하나 이상의 고리 산소 원자를 갖는 4원 내지 10원 헤테로시클릭기이고;
(vii) m이 1이고;
(viii) n이 1 내지 4로부터 선택된 정수이다.
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 바람직한 화학식 I의 화합물에는 하기 화학식 Ia의 화합물이 포함된다.
Figure 112007042792645-PCT00003
상기 식에서, R3, R4, R6 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 보다 바람직한 화학식 I의 화합물에는
R3 및 R4는 H이고;
R6은 H, 할로겐, 할로알킬, 시아노, SO2R6a 및 -SR6b로부터 선택되고;
R6a 및 R6b는 독립적으로 C1-C4-알킬, C3-C10-카르보시클릭기 및 C1-C4-할로알킬로부터 선택되고;
W는 C6-C10-방향족 카르보시클릭기, 또는 방향족 고리 및 하나 이상의 고리 산소 원자를 갖는 6원 내지 10원 헤테로시클릭기이고;
n은 2 내지 3으로부터 선택된 정수인 화학식 Ia의 화합물이 포함된다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 염증성 또는 알레르기성 장애, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 상기 실시양태 중 임의의 실시양태에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 임의 및 모든 실시양태는 임의의 다른 실시양태와 관련하여 본 발명의 추가 실시양태를 기재하는데 사용될 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 실시양태의 임의의 성분은 추가 실시양태를 기재하기 위한 실시양태 중 임의의 실시양태로부터의 임의 및 모든 다른 성분과 조합된다는 것을 의미한다.
정의
본 명세서에서 사용된 용어는 하기 의미를 가진다:
본 명세서에서 사용된 "임의로 치환된"은 기가 하나 이상의 위치에서 하기 기재된 라디칼 중 임의의 하나 또는 임의의 조합에 의해 치환될 수 있다는 것을 의미한다.
"할로겐" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있으며, 바람직하게는 브롬 또는 염소 또는 불소이다.
"C1-C8-알킬"은 직쇄 또는 분지형 C1-C8-알킬을 나타내며, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 직쇄 또는 분지형 펜틸, 직쇄 또는 분지형 헥실, 직쇄 또는 분지형 헵틸, 또는 직쇄 또는 분지형 옥틸일 수 있다. 바람직하게는, C1-C8-알킬은 C1-C4-알킬이다.
본 명세서에서 사용된 "C3-C15-카르보시클릭기"는 3 내지 15개의 고리 탄소 원자를 갖는 카르보시클릭기, 예를 들어 모노시클릭기, 지환족기, 예컨대 C3-C8-시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로 헵틸 또는 시클로옥틸; 또는 방향족기, 예컨대 페닐, 페닐렌, 벤젠트리일, 나프틸, 나프틸렌 또는 나프탈렌트리일; 또는 비시클릭기, 예컨대 비시클로옥틸, 비시클로노닐 (인다닐 및 인데닐 포함), 및 비시클로데실 (나프틸 포함)을 나타낸다. 바람직하게는, C3-C15-카르보시클릭기는 C3-C10-카르보시클릭기, 특히 C6-C10-방향족 카르보시클릭기, 예를 들어 페닐, 페닐렌, 벤젠트리일, 나프틸, 나프틸렌 또는 나프탈렌트리일기이다. C3-C15-카르보시클릭기는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다. 바람직한 치환기로는 할로, 시아노, 아미노, 니트로, 카르복시, C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-시아노알킬, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, C1-C8-할로알콕시, 카르복시-C1-C8-알킬, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬아미노), C1-C8-알킬술포닐, -SO2NH2, (C1-C8-알킬아미노)술포닐, 디(C1-C8-알킬)아미노술포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬아미노카르보닐 및 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐, C3-C10-카르보시클릭기, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 내지 12원 헤테로시클릭기가 포함된다.
본 명세서에서 사용된 "C6-C15-방향족 카르보시클릭기"는 6 내지 15개의 고리 탄소 원자를 갖는 2가 방향족기, 예를 들어 페닐렌, 나프틸렌 또는 안트릴렌을 나타낸다. C6-C15-방향족기는 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다. 바람직한 치환기로는 할로, 시아노, 아미노, 니트로, 카르복시, C1-C8-알킬, 할로- C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C1-C8-시아노알킬, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, C1-C8-할로알콕시, 카르복시-C1-C8-알킬, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬아미노), C1-C8-알킬술포닐, -SO2NH2, (C1-C8-알킬아미노)술포닐, 디(C1-C8-알킬)아미노술포닐, 아미노카르보닐, C1-C8-알킬아미노카르보닐 및 디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐, C3-C15-카르보시클릭기, 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 5원 내지 12원 헤테로시클릭기가 포함된다.
본 명세서에서 사용된 "2가 C3-C8-지환족"은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬렌, 예를 들어 모노시클릭기, 예컨대 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌, 시클로헵틸렌 또는 시클로옥틸렌 (이들 중 임의의 것은 하나 이상의, 통상적으로 1 또는 2개의 C1-C4-알킬기에 의해 치환될 수 있음); 또는 비시클릭기, 예컨대 비시클로헵틸렌 또는 비시클로옥틸렌을 나타낸다. 바람직하게는, "C3-C8-시클로알킬렌"은 C3-C5-시클로알킬렌, 예를 들어 시클로프로필렌, 시클로부틸렌 또는 시클로펜틸렌이다.
"C1-C8-알콕시"는 직쇄 또는 분지형 C1-C8-알콕시를 나타내며, 이는 예를 들어, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 직쇄 또는 분지형 펜톡시, 직쇄 또는 분지형 헥실옥시, 직쇄 또는 분지형 헵틸옥시, 또는 직쇄 또는 분지형 옥틸옥시일 수 있다. 바람직하게는, C1-C8-알콕시는 C1-C4-알콕시이다.
"C1-C8-할로알킬" 및 "C1-C8-할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소, 브롬 또는 염소 원자에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 C1-C8-알킬 및 C1-C8-알콕시를 나타낸다. 바람직하게는, C1-C8-할로알킬은 1, 2 또는 3개의 불소, 브롬 또는 염소 원자에 의해 치환된 C1-C4-알킬이다. 바람직하게는, C1-C8-할로알콕시는 1, 2 또는 3개의 불소, 브롬 또는 염소 원자에 의해 치환된 C1-C4-알콕시이다. "C1-C8-히드록시알킬"은 하나 이상의 히드록시기에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 C1-C8-알킬을 나타낸다.
"C1-C8-시아노알킬"은 하나 이상의 시아노기에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 C1-C8-알킬을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 "C1-C8-알킬술포닐"은 -SO2-에 연결된 상기 정의된 바와 같은 C1-C8-알킬을 나타낸다. 바람직하게는, C1-C8-알킬술포닐은 C1-C4-알킬술포닐이다.
본 명세서에서 사용된 "C1-C8-할로알킬술포닐"은 -SO2-에 연결된 상기 정의된 바와 같은 C1-C8-할로알킬을 나타낸다. 바람직하게는, C1-C8-할로알킬술포닐은 C1-C4-할로알킬술포닐, 특히 트리플루오로메틸술포닐이다.
"아미노-C1-C8-알킬" 및 "아미노-C1-C8-알콕시"는 각각 질소 원자에 의해 C1-C8-알킬에 부착된 아미노, 예를 들어 NH2-(C1-C8)-, 또는 질소 원자에 의해 C1-C8-알콕시에 부착된 아미노, 예를 들어 NH2-(C1-C8)-O-를 나타낸다 (C1-C8-알킬 및 C1-C8-알콕시는 각각 상기 정의된 바와 같음). 바람직하게는, 아미노-C1-C8-알킬 및 아미노-C1-C8-알콕시는 각각 아미노-C1-C4-알킬 및 아미노-C1-C4-알콕시이다.
"C1-C8-알킬아미노" 및 "디(C1-C8-알킬)아미노"는 각각 상기 정의된 바와 같은 1개 또는 2개의 C1-C8-알킬기 (동일하거나 상이할 수 있음)에 의해 치환된 아미노를 나타낸다. 바람직하게는, C1-C8-알킬아미노 및 디(C1-C8-알킬)아미노는 각각 C1-C4-알킬아미노 및 디(C1-C4-알킬)아미노이다.
"C1-C8-알킬 아미노-C1-C8-알킬" 및 "디(C1-C8-알킬)아미노 C1-C8-알킬"은 상기 정의된 바와 같은 C1-C8-알킬아미노 또는 디(C1-C8-알킬)아미노에 의해 각각 치환된 상기 정의된 바와 같은 C1-C8-알킬을 나타낸다. 바람직하게는, C1-C8-알킬 아미노-C1-C8-알킬 및 디(C1-C8-알킬)아미노-C1-C8-알킬은 각각 C1-C4-알킬아미노-C1-C4-알킬 및 디(C1-C4-알킬)아미노-C1-C4-알킬이다.
"아미노-(히드록시)-C1-C8-알킬"은 질소 원자에 의해 C1-C8-알킬에 부착된 아 미노, 및 산소 원자에 의해 상기 C1-C8-알킬에 부착된 히드록시를 나타낸다. 바람직하게는, 아미노-(히드록시)-C1-C8-알킬은 아미노-(히드록시)-C2-C4-알킬이다.
"카르복시-C1-C8-알킬" 및 "카르복시-C1-C8-알콕시"는 각각 탄소 원자에 의해 C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시 (각각 상기 정의된 바와 같음)에 부착된 카르복시를 나타낸다. 바람직하게는, 카르복시-C1-C8-알킬 및 카르복시-C1-C8-알콕시는 각각 카르복시-C1-C4-알킬 및 카르복시-C1-C4-알콕시이다.
"C1-C8-알킬카르보닐", "C1-C8-알콕시카르보닐" 및 "C1-C8-할로알킬카르보닐"은 각각 탄소 원자에 의해 카르보닐기에 부착된 C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시 또는 C1-C8-할로알킬 (각각 상기 정의된 바와 같음)을 나타낸다. "C1-C8-알콕시카르보닐"은 알콕시기의 산소가 카르보닐 탄소에 부착된 상기 정의된 바와 같은 C1-C8-알콕시를 나타낸다. 바람직하게는, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐 및 C1-C8-할로알킬카르보닐은 각각 C1-C4-알킬카르보닐, C1-C4-알콕시카르보닐 및 C1-C4-할로알킬카르보닐이다.
"C1-C8-알킬아미노" 및 "디(C1-C8-알킬)아미노"는 탄소 원자에 의해 아미노기에 부착된 상기 정의된 바와 같은 C1-C8-알킬을 나타낸다. 디(C1-C8-알킬)아미노에서의 C1-C8-알킬기는 동일하거나 상이할 수 있다. 바람직하게는, C1-C8-알킬아미노 및 디(C1-C8-알킬)아미노는 각각 C1-C4-알킬아미노 및 디(C1-C4-알킬)아미노이다.
"C1-C8-알킬아미노카르보닐" 및 "디(C1-C8-알킬)아미노카르보닐"은 질소 원자에 의해 카르보닐기의 탄소 원자에 부착된 C1-C8-알킬아미노 및 디(C1-C8-알킬)아미노 (각각 상기 정의된 바와 같음)를 나타낸다. 바람직하게는, C1-C8-알킬아미노카르보닐 및 디(C1-C8-알킬)-아미노카르보닐은 각각 C1-C4-알킬아미노카르보닐 및 디(C1-C4-알킬)-아미노카르보닐이다.
본 명세서에서 사용된 "산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원 헤테로시클릭기"는 모노시클릭 또는 비시클릭, 예를 들어 푸란, 테트라히드로푸란, 피롤, 피롤리딘, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 이소트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 옥사졸, 이속사졸, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 트리아진, 옥사진, 티아졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 벤즈이소티아졸, 벤조푸란, 인돌, 인다졸 벤조디옥솔 또는 벤즈이미다졸일 수 있다. 바람직한 헤테로시클릭기로는 피페라진, 모르폴린, 이미다졸, 이소트리아졸, 피라졸, 피리딘, 푸란, 옥사졸, 옥사디아졸, 이속사졸, 티아졸, 테트라졸 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤조디옥솔 및 벤조푸란이 포함된다. 4원 내지 10원 헤테로시클릭기는 비치환되거나 치환될 수 있다. 바람직한 치환기로는 할로, 시아노, 옥소, 히드록시, 카르복시, 니트로, C1-C8-알킬, C1-C8-시아노알킬, C1-C8-알킬카르보닐, 히드록시-C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, 아미노-C1-C8-알킬, 아미노(히드록시)C1-C8-알킬 및 임의로 아미노카르보닐에 의해 치환되는 C1-C8-알콕시가 포함된다. 특히 바람직한 치환기로는 할로, 옥소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬카르보닐, 히드록시-C1-C4-알킬, C1-C4-할로알킬, 아미노-C1-C4-알킬 및 아미노(히드록시)C1-C4-알킬이 포함된다.
본 명세서 및 청구의 범위에 걸쳐 달리 언급이 없으면 "포함한다" 또는 이형, 예컨대 "포함한다" 또는 "포함하는"은 언급된 정수 또는 단계, 또는 정수 또는 단계의 군을 포함하나, 임의의 다른 정수 또는 단계, 정수 또는 단계의 군을 제외하는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이다.
많은 화학식 I의 화합물은 산부가 염, 특히 제약상 허용되는 산부가 염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산부가 염으로는 무기산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예컨대 염산 또는 브롬화수소산; 질산; 황산; 인산; 및 유기산, 예를 들어 지방족 모노카르복실산, 예컨대 포름산, 아세트산, 디페닐아세트산, 트리페닐아세트산, 카프릴산, 디클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 히푸르산, 프로피온산 및 부티르산; 지방족 히드록시산, 예컨대 락트산, 시트르산, 글루콘산, 만델산, 타르타르산 또는 말산; 디카르복실산, 예컨대 아디프산, 아스파르트산, 푸마르산, 글루탐산, 말레산, 말론산, 세박산 또는 숙신산; 방향족 카르복실산, 예컨대 벤조산, p-클로로벤조산 또는 니코틴산; 방향족 히드록시산, 예컨대 o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실산 또는 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산; 및 술폰산, 예컨대 에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 메탄술폰산, (+)-캄포어-10-술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산 또는 p-톨루엔술폰산의 염이 포함된다. 이들 염은 화학식 I의 화합물로부터 공지된 염-형성 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 산성기, 예를 들어 카르복실기를 함유하며, 이는 또한 염기, 특히 제약상 허용되는 염기, 예컨대 당업계에 익히 공지된 염기와 함께 염을 형성할 수 있으며; 이러한 적합한 염으로는 금속 염, 특히, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 또는 아연 염; 또는 암모니아 또는 제약상 허용되는 유기 아민 또는 헤테로시클릭 염기, 예컨대 베네타민, 벤자틴, 디에탄올아민, 에탄올아민, 4-(2-히드록시에틸)모르폴린, 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘, N-메틸 글루카민, 피페라진, 트리에탄올아민 또는 트로메타민과의 염이 포함된다. 이들 염은 화학식 I의 화합물로부터 공지된 염-형성 방법에 의해 제조될 수 있다.
비대칭 탄소 원자 또는 키랄성 축이 있는 화합물에서, 화합물은 각각 광학적으로 활성인 이성질체 형태 또는 이들의 혼합물, 예를 들어 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물로 존재한다. 본 발명은 각각 광학적으로 활성인 R 및 S 이성질체 뿐만 아니라 혼합물, 예를 들어 이들의 라세미 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
특정의 특히 바람직한 화학식 I의 화합물에는 하기 실시예에 기재된 화합물 이 포함된다.
프로드러그는 약제의 많은 바람직한 성질, 예를 들어 용해도, 생체이용률, 제조 등을 향상시키는 것으로 공지되어 있으므로, 본 발명의 화합물은 프로드러그 형태로 전달될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명에서 청구된 화합물의 프로드러그, 이의 전달 방법 및 이를 함유하는 조성물을 포함하는 것으로 의도된다. "프로드러그"는 상기 프로드러그를 포유동물 대상체에게 투여시 생체내에서 활성인 본 발명의 모 약물을 방출하는 임의의 공유결합으로 결합된 담체를 포함하는 것으로 의도된다. 본 발명의 프로드러그는 통상적인 조작으로 또는 생체내에서 변형을 절단하는 방법으로 상기 화합물에 존재하는 관능기를 모 화합물로 변형시킴으로써 제조된다. 프로드러그로는 본 발명의 프로드러그를 포유동물 대상체에게 투여시 절단되어 유리 카르복시, 유리 히드록실, 유리 아미노 또는 유리 술프히드릴 기 각각을 형성하는, 카르복시, 히드록시, 아미노 또는 술프히드릴-기가 임의의 기에 결합된 본 발명의 화합물이 포함된다. 프로드러그의 예로는 본 발명의 화합물 중 카르복시 관능기의 에스테르 유도체, 알콜의 아세테이트, 포름에이트 및 벤조에이트 유도체, 및 아민 관능기가 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
"치료 유효량"은 본 발명의 화합물 단독의 양 또는 청구된 화합물들의 조합의 양 또는 본 명세서에 기재된 염증성 질환을 치료하는데 유효한 다른 활성 성분과의 조합에서의 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용된 "치료하는" 또는 "치료"는 포유동물, 특히 인간에서의 질환-상태의 치료를 포함하며,
(a) 포유동물, 특히 질환-상태에 걸리기 쉬우나 아직 질환-상태인 것으로 진단되지 않은 포유동물에서 일어나는 질환-상태의 예방;
(b) 질환-상태의 억제, 즉 질환-상태의 발병의 저지; 및/또는
(c) 질환-상태의 완화, 즉 질환-상태의 퇴행의 유발
을 포함한다.
합성
본 발명의 다른 실시양태는
(i) 하기 화학식 II의 화합물에서 에스테르기 -COOR7을 절단하는 단계;
(ii) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 얻어진 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계
를 포함하는, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
Figure 112007042792645-PCT00004
상기 식에서,
R7은 C1-C8-알킬이고; 나머지 기호는 상기 정의된 바와 같다.
상기 방법은 에스테르 절단에 대한 공지된 방법을 이용하거나 또는 하기 실시예에 기재된 바와 유사하게 수행될 수 있다.
상기 방법을 위한 출발 물질, 및 상기 출발 물질의 제조를 위한 화합물은 신규하거나 공지되어 있을 수 있으며, 공지된 방법에 따라 또는 하기 실시예에 기재된 바와 유사하게 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태는 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 II의 화합물을 제공한다.
<화학식 II>
Figure 112007042792645-PCT00005
상기 식에서,
Q는
Figure 112007042792645-PCT00006
이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-C8-알킬이거나, 또는 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 2가 C3-C8-지환족기를 형성하고;
R3 및 R4는 독립적으로 H 및 C1-C8-알킬로부터 선택되고;
R5는 H, 할로겐, C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, C3-C15-카르보시클릭기, 니트로, 시아노, SO2R5a, SOR5b, SR5c, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, C1-C8-알콕시, C1-C8-할로알콕시, 카르복시, 카르복시-C1-C8-알킬, 아미노, 아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, SO2NR5dR5e, -C(O)NR5fR5g, C6-C15-방향족 카르보시클릭기, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
R5a, R5b 및 R5c는 독립적으로 C1-C8-알킬, C1-C8-히드록시알킬, C1-C8-알킬아미노(C1-C8-알킬), 디(C1-C8-알킬)아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-시아노알킬, C3-C15-카르보시클릭기, C1-C8-할로알킬, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
R5d, R5e, R5f 및 R5g는 독립적으로 H, C1-C8-알킬, C1-C8-히드록시알킬, C1-C8-알킬아미노(C1-C8-알킬), 디(C1-C8-알킬)아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-시아노알킬, C3-C15-카르보시클릭기, C1-C8-할로알킬, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원 헤테로시클릭기이거나, 또는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 C4-C10-헤테로시클릭기를 형성하고;
R6은 H, 할로겐, C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, C3-C15-카르보시클릭기, 니트로, 시아노, SO2R6a, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, C1-C8-알콕시, C1-C8-할로알콕시, -SR6b, 카르복시, 카르복시-C1-C8-알킬, 아미노, 아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-알킬아미노(C1-C8-알킬), 디(C1-C8-알킬)아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, SO2NR6cR6d, -C(O)NR6eR6f, C1-C8-히드록시알킬, NR6gSO2R6h, NR6i(CO)R6j, SOR6k, C6-C15 방향족 카르보시클릭기, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
R6a, R6k 및 R6b는 독립적으로 C1-C8-알킬, C1-C8-히드록시알킬, C1-C8-알킬아미노(C1-C8-알킬), 디(C1-C8-알킬)아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-시아노알킬, C3-C15-카르보시클릭기, C1-C8-할로알킬, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
R6c, R6d, R6e 및 R6f는 독립적으로 H, C1-C8-알킬, C1-C8-히드록시알킬, C1-C8-알킬아미노(C1-C8-알킬), 디(C1-C8-알킬)아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-시아노알킬, C3- C15-카르보시클릭기, C1-C8-할로알킬, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원 헤테로시클릭기이거나, 또는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 C4-C10-헤테로시클릭기를 형성하고;
R6g 및 R6i는 독립적으로 H, C1-C8-알킬, C1-C8-히드록시알킬, C1-C8-알킬아미노(C1-C8-알킬), 디(C1-C8-알킬)아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-시아노알킬, C3-C15-카르보시클릭기, C1-C8-할로알킬, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
R6h 및 R6j는 독립적으로 C1-C8-알킬, C3-C15-카르보시클릭기, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원 헤테로시클릭기, C1-C8-히드록시알킬, 아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-알킬아미노(C1-C8-알킬), 디(C1-C8-알킬)아미노(C1-C8-알킬) 및 C1-C8-시아노알킬로부터 선택되고;
R7은 C1-C8-알킬이고;
W는 C6-C15-방향족 카르보시클릭기, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
m은 1 내지 3으로부터 선택된 정수이고;
n은 1 내지 4로부터 선택된 정수이다.
화학식 II의 화합물을 사용하여 공지된 방법에 따라 또는 하기 실시예 또는 반응식 1에 기재된 바와 유사하게 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112007042792645-PCT00007
(상기 식에서, 모든 기호는 상기 정의된 바와 같음)
X-Q-COOR7
(상기 식에서, X는 할로겐이고; R7은 상기 정의된 바와 같음)
반응은 아민의 할로알킬카르복실 에스테르와의 반응에 대한 공지된 방법을 이용하거나 또는 하기 기재된 실시예와 유사하게 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 예를 들어 하기 기재된 반응 및 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 반응은 사용되는 시약 및 물질에 적절하고 수행될 변환에 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 분자에 존재하는 관능성이 제안된 변환과 일치해야 한다는 것은 유기 합성 분야의 당업자에 의해 이해될 것이다. 이는 종종 합성 단계의 순서를 변형하거나 원하는 본 발명의 화합물을 수득하기 위해 다른 특정 공정 반응식을 선택하는데 있어서 판단을 요구할 것이다.
하기 반응 반응식에 나타낸 합성 중간체 및 최종 생성물 상의 다양한 치환기는 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 필요시 적합한 보호기를 갖는 그의 전체 만들어진 형태로, 또는 이후 당업자에게 친숙한 방법에 의해 그의 최종 형태로 만들어질 수 있는 전구체 형태로 존재할 수 있다. 또한, 치환기는 합성 순서를 통해 다양한 단계에서 또는 합성 순서의 종료 후 첨가될 수 있다. 많은 경우에, 통상적으로 사용되는 관능기 조작은 중간체를 다른 중간체로, 또는 하나의 화학식 I의 화합물을 다른 화학식 I의 화합물로 변환시키는데 이용될 수 있다. 이러한 조작의 예로는 에스테르 또는 케톤의 알콜로의 전환; 에스테르의 케톤으로의 전환; 에스테르, 산 및 아미드의 상호전환; 알콜 및 아민의 알킬화, 아실화 및 술포닐화; 및 많은 다른 조작이 있다. 또한, 치환기는 통상적인 반응, 예컨대 알킬화, 아실화, 할로겐화 또는 산화를 이용하여 첨가될 수 있다. 이러한 조작은 당분야에 익히 공지되어 있으며, 많은 문헌이 상기 조작에 대한 절차 및 방법을 요약하고 있다. 많은 관능기 조작 뿐만 아니라 유기 합성 분야에서 통상적으로 사용되는 다른 변환에 대한 유기 합성의 1차 문헌에 대한 예 및 참고문헌을 제공하는 몇몇 참고문헌은 문헌 [March's Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley 및 Chichester, Eds. (2001)], [Comprehensive Organic Transformations, Larock, Ed., VCH (1989)], [Comprehensive Organic Functional Group Transformations, Katritzky et al., series editors, Pergamon (1995)], [Comprehensive Organic Synthesis, Trost and Fleming, series editors, Pergamon (1991)] 및 [Pavri and Trudell, J Org Chem, Vol. 62, No. 8, pp. 2649-2651 (1997)]이다.
일반적으로, 본 특허 출원의 범위에 기재된 화합물은 반응식 1에 기재된 경로에 의해 합성될 수 있다.
반응식 1은 피롤의 3- 또는 4-위치에 부착된 니트릴 치환기가 존재하는 경우의 일반적 합성 반응식을 나타낸다. 예를 들어, 반응식 1에서, 신나모니트릴 유도체 2는 무기 염기, 예컨대 수소화나트륨 및 포스포네이트 유도체, 바람직하게는 디에틸 시아노메틸포스포네이트의 존재하에 알데히드 유도체 1의 반응에 의해 문헌 [March, 5th ed., p. 1233]에 따라 제조할 수 있다. 그 후, 신나모니트릴 유도체 2는 상기 문헌 [Pavri 및 Trudell (1997)]과 같이 염기의 존재하에 (아릴술포닐)메틸이소시아니드, 예컨대 (p-톨루엔술포닐)메틸이소시아니드와 반응하여 피롤 유도체 3을 제공할 수 있다. 피롤 유도체 3은 강염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재하에 알킬 할라이드, 예컨대 메틸-2-브로모아세테이트에 의해 알킬화시켜 화합물 4을 제공할 수 있다. 그 후, 화합물 4를 가수분해시켜 화합물 5를 제공할 수 있다.
Figure 112007042792645-PCT00008
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다.
일반적 조건
음이온 전기분무 이온화로 2.5분에 걸쳐서 아세토니트릴 중 5-95％ 10 mM 수성 중탄산암모늄으로 용리하거나, 양이온 전기분무 이온화로 아세토니트릴 중 5-95％ 물 + 0.1％ TFA로 용리하여 워터즈 엑스테라 MS C18 4.6 x 100 5 μM 컬럼이 장착된 아길런트 1100 LC 시스템 상에 LCMS를 기록하였다. [M+H]+ 및 [M-H]-는 단일동위원소 분자량을 의미한다.
약어
AcOH 아세트산 BH3 보란 CuCl2 염화구리(II) DCM 디클로로메탄 DIBAL-H 디-이소-부틸알루미늄 히드라이드 DMF 디메틸포름아미드 DMSO 디메틸 술폭시드 Et3N 트리에틸아민 EtOAc 에틸 아세테이트 HCl 염산 HOBt 1-히드록시벤조트리아졸 HPLC 고성능 액체 크로마토그래피 LiOH 수산화리튬 MeCN 아세토니트릴 MeOH 메탄올 MgSO4 황산마그네슘 NaH 수소화나트륨 NaOH 수산화나트륨 Na2SO4 황산나트륨 PS-CDI 중합체 지지된 카르보디이미드 SO2 이산화황 RT 실온 t-BuOK 칼륨 tert-부톡시드 THF 테트라히드로푸란 TosMIC (p-톨루엔술포닐)메틸이소시아니드
하기 실시예는 본 명세서에 기재된 방법을 이용하여 제조하였다.
Figure 112007042792645-PCT00009
실시예 67 (R3 = CH3)을 제외하고 R3 = H
Figure 112007042792645-PCT00011
Figure 112007042792645-PCT00012
Figure 112007042792645-PCT00013
Figure 112007042792645-PCT00014
Figure 112007042792645-PCT00015
Figure 112007042792645-PCT00016
Figure 112007042792645-PCT00017
Figure 112007042792645-PCT00018
Figure 112007042792645-PCT00019
Figure 112007042792645-PCT00020
Figure 112007042792645-PCT00021
Figure 112007042792645-PCT00022
실시예 1
[3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산의 제조
a) THF (20 ㎖) 중 t-BuOK (0.471 g, 4.2 mmol)의 빙냉된 교반 용액에 THF (10 ㎖) 중 시판되는 3,5-비스(트리플루오로메틸)신나모니트릴 (0.795 g, 3 mmol) 및 TosMIC (0.702 g, 3.6 mmol)의 합한 용액을 불활성 분위기하에 15 내지 20분에 걸쳐서 적가하였다. 첨가 1시간 후에 빙조를 제거하고, 적갈색 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류 고체를 EtOAc 및 물에 분배하였다. 수성상을 EtOAc으로 추출하고, 유기상을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 흑갈색 검을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (3:1 이소헥산:EtOAc 용리액)에 의해 정제하여 4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴을 수득하였다. [M+H]+ 305.
b) DMF (3 ㎖) 중 NaH (미네랄 오일 중 60％ 분산액; 19.7 mg, 0.494 mmol)의 빙냉된 교반 현탁액에 DMF 중 4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴 (0.100 g, 0.329 mmol)의 용액을 불활성 분위기하에 첨가하였다. 45분 후, 메틸-2-브로모아세테이트 (37.4 ㎕, 0.395 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc에 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 [3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르를 엷은 주황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가의 특성화없이 다음 단계에서 사용하였다.
c) 1M 수성 NaOH (80 ㎕, 0.08 mmol)를 1:1 THF:H2O (4 ㎖) 중 [3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르 (30 mg, 0.08 mmol)의 용액에 적가하였다. 2시간 후, DCM을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 수성층을 단리하고, 1M HCl에 의해 pH 1로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 증발시켜 [3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-4-시아노-피 롤-1-일]-아세트산을 회백색 고체로서 수득하였다. [M-H]- 361.3.
실시예 2
[3-시아노-4-(3,5-디클로로-페닐)-피롤-1-일]-아세트산의 제조
a) 건조 THF (25 ㎖) 중 NaH (미네랄 오일 중 60％ 분산액; 0.23 g, 6 mmol)의 빙냉된 교반 현탁액에 불활성 분위기하에 디에틸 (시아노메틸)포스포네이트 (0.94 ㎖, 6 mmol)를 적가하였다. 0℃에서 50분 후, 건조 THF (5 ㎖) 중 3,5-디클로로벤잘데히드 (0.875 g, 5 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐서 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 물에 분배하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 3-(3,5-디클로로-페닐)-아크릴로니트릴을 주황색 고체로서 얻었으며, 이를 추가의 특성화없이 다음 단계에서 사용하였다.
b) THF (20 ㎖) 중 t-BuOK (0.673 g, 6 mmol)의 빙냉된 교반 용액에 불활성 분위기하에 20 내지 30분에 걸쳐서 THF (10 ㎖) 중 3-(3,5-디클로로-페닐)-아크릴로니트릴 (0.99 g, 5 mmol) 및 TosMIC (1.17 g, 6 mmol)의 합한 용액을 적가하였다. 첨가 1시간 후, 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류 고체를 EtOAc 및 물에 분배하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 갈색 고체를 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토 그래피 (이소-헥산으로부터 1:1 이소헥산:EtOAc까지의 기울기)에 의해 정제하여 4-(3,5-디클로로-페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴을 수득하였다. [M-H]- 235/237.
c) DMF (3 ㎖) 중 NaH (미네랄 오일 중 60％ 분산액; 24.3 mg, 0.633 mmol)의 빙냉된 교반 현탁액에 불활성 분위기하에 DMF (2 ㎖) 중 4-(3,5-디클로로-페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴 (0.100 g, 0.422 mmol)의 용액을 적가하였다. 45분 후, 메틸-2-브로모아세테이트 (48 ㎕, 0.506 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc에 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 [3-시아노-4-(3,5-디클로로-페닐)-피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르를 주황색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가의 특성화없이 다음 단계에서 사용하였다.
d) 1M 수성 LiOH (194 ㎕, 0.194 mmol)를 0℃에서 1:1 THF:H2O (4 ㎖) 중 [3-시아노-4-(3,5-디클로로-페닐)-피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르 (60 mg, 0.194 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 그 다음 실온에서 밤새 교반하였다. DCM을 첨가하고, 수성층을 단리하고, 1M HCl에 의해 pH 1로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 증발시켜 [3-시아노-4-(3,5-디클로로-페닐)-피롤-1-일]-아세트산을 고체로서 수득하였다. [M-H]- 293/295.
실시예 3 내지 27
이들 실시예, 즉
[3-시아노-4-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-4-일)-피롤-1-일-아세트산;
[3-시아노-4-(2,3-디클로로-페닐)-피롤-1-일]-아세트산;
(3-시아노-4-페닐-피롤-1-일)아세트산;
(S-벤조[1,3]디옥솔-4-일-4-시아노-피롤-1-일)-아세트산;
[3-(2-클로로-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산;
[3-(3-클로로-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산;
[3-(4-클로로-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산;
[3-시아노-4-(4-플루오로-페닐)-피롤-1-일]-아세트산;
[3-시아노-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피롤-1-일]-아세트산;
[3-시아노-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피롤-1-일]-아세트산;
[3-시아노-4-(3-시아노-페닐)-피롤-1-일]-아세트산;
[3-시아노-4-(3,5-디플루오로-페닐)-피롤-1-일]-아세트산;
[3-시아노-4-(2,5-디클로로-페닐)-피롤-1-일]-아세트산;
[3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산;
[3-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산;
[3-시아노-4-(2-시아노-페닐)-피롤-1-일]-아세트산;
[3-시아노-4-(3-플루오로-페닐)-피롤-1-일]-아세트산;
[3-시아노-4-(2,6-디클로로-페닐)-피롤-1-일]-아세트산;
[3-(2,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산;
[3-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산;
[3-시아노-4-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-피롤-1-일]-아세트산;
[3-시아노-4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피롤-1-일]-아세트산;
[3-(3-클로로-2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산;
[3-시아노-4-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-피롤-1-일]-아세트산; 및
[3-시아노-4-(3-트리플루오로메틸술파닐-페닐)-피롤-1-일]-아세트산
을 실시예 1 및 2에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
실시예 28
[3-시아노-4-(3-메탄술포닐-페닐)-피롤-1-일]-아세트산의 제조
a) THF (25 ㎖, 25 mmol) 중 1M BH3의 빙냉된 교반 용액에 불활성 분위기하에 10분에 걸쳐서 THF (20 ㎖) 중 3-메탄술포닐벤조산 (2 g, 10 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 0℃로 냉각시킨 다음, 물 (2 ㎖)을 첨가하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 DCM 및 NaOH에 분배하였다. 유기층을 단리하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 (3-메탄술포닐-페닐)-메탄올을 얻었다. [M-H]- 185.
b) DCM (15 ㎖) 중 옥살릴 클로라이드 (1.05 ㎖, 12 mmol)의 용액에 -78℃에서 DCM (15 ㎖) 중 DMSO (1.9 ㎖, 26.6 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반한 후, DCM (20 ㎖) 중 (3-메탄술포닐-페닐)-메탄올 (0.992 g, 5.33 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분 동안 교반한 후, Et3N (3.78 ㎖, 27.2 mmol)을 5분에 걸쳐서 첨가하였다. 빙조를 제거하고, 물 (30 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 유기층을 단리하고, MgSO4 상에서 건조시키고 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여 3-메탄술포닐-벤잘데히드를 엷은 주황색 고체로서 수득하였다. [M-H]- 183.
c) 건조 THF (25 ㎖) 중 NaH (미네랄 오일 중 60％ 분산액; 0.23 g, 6 mmol)의 빙냉된 교반 현탁액에 불활성 분위기하에 디에틸(시아노메틸)포스포네이트 (0.94 ㎖, 6 mmol)를 적가하였다. 0℃에서 50분 후, 건조 THF (5 ㎖) 중 3-메탄술포닐-벤잘데히드 (0.918 g, 5 mmol)의 용액을 10분에 걸쳐서 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 물에 분배하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 유기상을 합하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 3-(3-메탄술포닐페닐)-아크릴로니트릴을 주황색 점착성 고체로서 얻었다. [M-H]- 206.
d) THF (20 ㎖) 중 t-BuOK (0.673 g, 6 mmol)의 빙냉된 교반 용액에 불활성 분위기하에 20 내지 30분에 걸쳐서 THF (10 ㎖) 중 3-(3-메탄술포닐페닐)-아크릴로니트릴 (1 g, 5 mmol) 및 TosMIC (1.17 g, 6 mmol)의 합한 용액을 적가하였다. 첨가 1시간 후에 빙조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 EtOAc 및 물에 분배하였다. 수성상을 EtOAc로 추 출하고, 유기상을 합하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 갈색 오일을 얻었다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (이소-헥산으로부터 1:1 이소헥산:EtOAc까지의 기울기)에 의해 정제하여 4-(3-메탄술포닐-페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴을 수득하였다. [M-H]- 245.
e) DMF (3 ㎖) 중 NaH (미네랄 오일 중 60％ 분산액; 48.8 mg, 1.22 mmol)의 빙냉된 교반 현탁액에 불활성 분위기하에 DMF (2 ㎖) 중 4-(3-메탄술포닐-페닐)-1H-피롤-3-카르보니트릴 (0.2 g, 0.814 mmol)의 용액을 적가하였다. 0℃에서 10분 및 실온에서 50분 후, 메틸-2-브로모아세테이트 (92 ㎕, 0.976 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc에 분배하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 황색 오일을 얻었으며, 이를 플래쉬 크로마토그래피 (이소-헥산으로부터 7:3 이소헥산:EtOAc까지의 기울기)에 의해 정제하여 [3-시아노-4-(3-메탄술포닐-페닐)-피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르를 수득하였다. [M-H]- 317.
f) 1M 수성 LiOH (189 ㎕, 0.189 mmol)를 0℃에서 1:1 THF:H2O (4 ㎖) 중 [3-시아노-4-(3-메탄술포닐-페닐)-피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르 (60 mg, 0.189 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 그 다음 실온에서 5시간 동안 교반하였다. DCM을 첨가하고, 수성층을 단리하고, 1M HCl에 의해 pH 1로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 증발시켜 [3-시아노-4-(3-메탄술 포닐-페닐)-피롤-1-일]-아세트산을 백색 고체로서 수득하였다. [M-H]- 303.
실시예 29
[3-(3-클로로-5-시아노-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산의 제조
a) 3-클로로-5-(2-시아노-비닐)-벤조니트릴:
DMF (10 ㎖) 중 시판되는 3-클로로-5-요오도벤조니트릴 (1 g, 3.79 mmol), 테트라부틸암모늄 요오다이드 (1.39 g, 3.79 mmol), 아세트산팔라듐 (II) (42.6 mg, 0.19 mmol), 탄산칼륨 (1.57 g, 11.3 mmol)을 포함하는 반응 혼합물을 아크릴로니트릴 (0.375 ㎖, 5.69 mmol)로 처리하고, 퍼스널 케미스트리 엠리스™(Personal Chemistry Emrys™) 옵티마이저 마이크로파 반응기에서 마이크로파 방사를 이용하여 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 (100 ㎖)에 붓고, EtOAc (3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (50 ㎖), 염수 (50 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 이소-헥산/EtOAc (EtOAc는 0부터 20％까지 증가됨)로 용리하여 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. [M-H]-
b) [3-(3-클로로-5-시아노-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산
3,5-비스(트리플루오로메틸)신나모니트릴을 3-클로로-5-(2-시아노-비닐)-벤조니트릴로 대체함으로써 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. (MH+CH3CN)+ 327.
실시예 30
4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-1-카르복시메틸-1H-피롤-3-카르복실산 메틸 에스테르의 제조
3,5-비스(트리플루오로메틸)신나모니트릴을 3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-아크릴산 메틸 에스테르 (문헌 [Bioorg Med Chem, Vol. 12, No. 9, pp. 2021-2034 (2004)]에 따라 제조함)로 대체함으로써 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 31
4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-1-카르복시메틸-1H-피롤-3-카르복실산의 제조
MeOH (2 ㎖) 중 4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-1-카르복시메틸-1H-피롤-3-카르복실산 메틸 에스테르 (실시예 30) (0.08 g, 0.02 mmol)의 용액에 1M NaOH (1 ㎖)를 첨가하고, 반응 혼합물을 퍼스널 케미스트리 엠리스™ 옵티마이저 마이크로파 반응기에서 마이크로파 방사를 이용하여 60℃에서 30분 동안 가열하였다. RT에서 2일 동안 추가로 교반한 후, 혼합물의 pH을 1M HCl을 사용하여 pH 5 내지 6으로 조절하고, 생성물을 DCM (3 x 3 ㎖)으로 추출하였다. 유기 부분을 합하고, 물 (10 ㎖), 염수 (10 ㎖)로 세척하고, 건조시키고 ( MgSO4) 진공에서 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 EtOAc에 용해시키고, 이소-헥산으로 연마처리하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. [M-H]- 380.
실시예 32
[3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-4-디메틸카르바모일-피롤-1-일]-아세트산의 제조
a) 3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N,N-디메틸-아크릴아미드:
MeCN (10 ㎖) 중 시판되는 (E)-3-(3,5-비스트리플루오로메틸)신남산 (1.04 g, 3.65 mmol)의 용액에 HOBt (0.56 g, 3.65 mmol)을 첨가한 후, THF (1.82 ㎖, 3.65 mmol) 중 PS-CDI (1.25 mmol/수지 g의 5.85 g, 7.31 mmol) 및 2M 디메틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 퍼스널 케미스트리 엠리스™ 옵티마이저 마이크로파 반응기에서 마이크로파 방사를 이용하여 100℃에서 5분 동안 가열한 후, 여과하고, DCM (5 ㎖), MeOH (5 ㎖)로 세척하고 다시 DCM (5 ㎖), MeOH (5 ㎖)로 세척하였다. 여과물을 진공에서 농축시키고, 얻어진 조 생성물을 DCM (20 ㎖)에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 용액 (20 ㎖), 물 (20 ㎖), 염수 (20 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N,N-디메틸-아크릴아미드를 수득하였다. [M-H]-
b) [3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-4-디메틸카르바모일-피롤-1-일]-아세트산
3,5-비스(트리플루오로메틸)신나모니트릴을 3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-N,N-디메틸-아크릴아미드로 대체함으로써 실시예 1과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 33 내지 36
이들 실시예, 즉
[3-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산 (실시예 33),
(3-시아노-4-피리딘-3-일-피롤-1-일)-아세트산 (실시예 34),
3-시아노-4-(3,5-디메톡시-페닐)-피롤-1-일]-아세트산 (실시예 35) 및
(3-벤조푸란-2-일-4-시아노-피롤-1-일)-아세트산 (실시예 36)
을 실시예 2에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
실시예 37
[3-시아노-4-(3-요오도-5-트리플루오로메틸-페닐)-피롤-1-일]-아세트산의 제조
a) (3-요오도-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올
톨루엔 (20 ㎖) 중 3-요오도-5-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (EP 612723) (1 g, 3.03 mmol)의 냉각된 (-78℃) 용액을 아르곤의 불활성 분위기하에 5분에 걸쳐서 1.5 M DIBAL-H (4.44 ㎖, 6.67 mmol)을 적가하여 처리하였다. 얻어진 엷은 황색 혼합물을 -78℃에서 1시간 그 다음 RT에서 밤새 교반하였다. 1M HCl (7 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하였으며, 이에 따라 백색 침전물이 형성되었다. 혼합물을 물 (50 ㎖)로 희석시키고, EtOAc (3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기 부분을 합하고, 물 (50 ㎖), 염수 (50 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농 축시켰다. 얻어진 회백색 결정성 고체를 진공하에 RT에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
b) 3-요오도-5-트리플루오로메틸-벤잘데히드
아르곤의 불활성 분위기하에 40분 동안 예비-교반한 DMSO (1.1 ㎖, 15.6 mmol) 및 DCM (5 ㎖) 중 옥살릴 클로라이드 (0.612 ㎖, 7.02 mmol)의 냉각된 (-78℃) 용액에 DCM (5 ㎖) 중 (3-요오도-5-트리플루오로메틸-페닐)-메탄올 (0.943 g, 3.12 ㎖)의 냉각된 (-78℃) 용액을 적가하였다. 대략 -70℃에서 8시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 Et3N (2.23 ㎖, 15.9 mmol)로 처리한 후, 밤새 교반하면서 RT로 가온하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc에 분배하였다. 유기층을 물 (50 ㎖) 및 염수 (50 ㎖)로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 오일로서 수득하였으며, 이를 방치하여 결정화하였다.
c) [3-시아노-4-(3-요오도-5-트리플루오로메틸-페닐)-피롤-1-일]-아세트산
3,5-디클로로벤잘데히드를 3-요오도-5-트리플루오로메틸-벤잘데히드로 대체함으로써 실시예 2와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. [M-H]- 419.
실시예 38
[3-시아노-4-(3-시아노-5-트리플루오로메틸-페닐)-피롤-1-일]-아세트산의 제조
a) 3-시아노-4-(3-요오도-5-트리플루오로메틸-페닐)-피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르
3,5-디클로로벤잘데히드를 3-요오도-5-트리플루오로메틸-벤잘데히드 (중간체 37b)로 대체함으로써 [3-시아노-4-(3,5-디클로로-페닐)-피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르 (실시예 2의 중간체)와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
b) [3-시아노-4-(3-시아노-5-트리플루오로메틸-페닐)-피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르
DMF (5 ㎖) 중 3-시아노-4-(3-요오도-5-트리플루오로메틸-페닐)-피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르 (0.2 g, 0.46 mmol)의 용액을 시안화구리 (0.046 g, 0.51 mmol)로 처리한 후, 시안화나트륨 (대략 4 mg)의 단일 결정으로 처리하였다. 아르곤의 불활성 분위기하에 105℃에서 2일 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 RT로 냉각시켰다. 아세토니트릴:물로 용리하여 중량 지정 정제용 LC-MS를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. [M-H]- 332.
c) [3-시아노-4-(3-시아노-5-트리플루오로메틸-페닐)-피롤-1-일]-아세트산
1M 수성 NaOH (66 ㎕, 0.066 mmol)를 1:1 THF:H2O (4 ㎖) 중 [3-시아노-4-(3-시아노-5-트리플루오로메틸-페닐)-피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르 (22 mg, 0.066 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액에 적가하였다. 0℃에서 5분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 RT에서 20분 동안 교반하였다. DCM (4 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 추가 5분 동안 교반하였다. 수성층을 단리하고, 1M HCl에 의해 pH 3 내지 4로 산성화시키고, DCM (2 x 3 ㎖)으로 추출하였다. 유기상을 진공에서 농축시키고, 얻어진 고체를 EtOAc (1 ㎖)에 용해시키고, 이소-헥산으로 연화처리하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. [M-H]- 318.
실시예 39
[3-시아노-4-(3-에탄술포닐-5-트리플루오로메틸-페닐)-피롤-1-일]-아세트산의 제조
a) [3-시아노-4-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-페닐)-피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르
3-메탄술포닐벤조산을 3-니트로-5-트리플루오로메틸-벤조산으로 대체함으로써 [3-시아노-4-(3-메탄술포닐-페닐)-피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 28e)와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
b) [3-(3-아미노-5-트리플루오로메틸-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르
건조 에탄올 (3 ㎖) 및 AcOH (5 ㎖) 중 [3-시아노-4-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-페닐)-피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르 (0.897 g, 2.54 mmol) 및 철 분말 (0.709 g, 12.7 mmol)을 포함하는 현탁액을 아르곤의 불활성 분위기하에 135℃에서 1시간 동안 가열하였다. RT로 냉각시킨 후, 용매를 진공에서 제거하고, 얻어진 조 잔류물을 EtOAc 및 포화 중탄산나트륨 용액에 분배하였다. 수성상을 EtOAc으로 추출하고, 유기상을 합하고, 포화 중탄산나트륨 용액, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하여 갈색 고체를 얻었다. 조 생성물을 9:1 이소-헥산:EtOAc로 용리하여 실리카 상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하 여 표제 생성물을 수득하였다. [M-H]- 322.
c) [3-시아노-4-(3-요오도-5-트리플루오로메틸-페닐)-피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르
진한 HCl (10 ㎖) 중 [3-(3-아미노-5-트리플루오로메틸-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르 (0.396 g, 1.22 mmol)의 냉각된 (O℃) 용액을 물 (0.5 ㎖) 중 아질산나트륨 (0.089 g, 1.29 mmol)을 적가하여 처리하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 요오드화칼륨 (0.244 g, 1.47 mmol)으로 처리한 후, RT에서 밤새 교반하였다. 얻어진 용액을 EtOAc (3 x 50 ㎖)로 추출하고, 합한 유기 부분을 1M NaOH로 처리하여 pH를 pH 12로 조절하였다. 유기 부분을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하여 표제 생성물을 얻었다. [M-H]- 433.
d) [3-시아노-4-(3-에탄술포닐-5-트리플루오로메틸-페닐)-피롤-1-일]-아세트산
DMSO (5 ㎖) 중 [3-시아노-4-(3-요오도-5-트리플루오로메틸-페닐)-피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르 (0.263 g, 0.606 mmol)의 용액을 아르곤의 불활성 분위기하에 나트륨 에탄술피네이트 (문헌 [J Med Chem, Vol. 32, pp. 2436-2442 (1989)]에 따라 제조함)(0.282 g, 2.43 mmol) 및 요오드화구리 (I) (0.462 g, 2.43 mmol)로 처리하였다. 얻어진 현탁액을 120℃에서 밤새 가열하고, 냉각한 후, 반응 혼합물을 2M NaOH (0.606 ㎖, 0.606 mmol)로 처리하였다. RT에서 2일 동안 교반한 후, 2M NaOH (0.606 ㎖, 0.606 mmol)를 첨가한 후, 물을 첨가하였다. DCM을 첨가하고, 수성층을 단리하고, 1M HCl에 의해 pH 1로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. MeCN:물로 용리하여 중량 지정 정제용 LC-MS를 이용하여 정제를 수행하여 고체를 수득하였으며, 이를 1:1 EtOH:물로부터 재결정화하여 표제 화합물을 수득하였다. [M-H]- 385.
실시예 40
{3-시아노-4-[3-(피페리딘-1-술포닐)-5-트리플루오로메틸-페닐]-피롤-1-일}-아세트산의 제조
a) [3-(3-클로로술포닐-5-트리플루오로메틸-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르
AcOH (15 ㎖) 및 진한 HCl (5 ㎖) 중 [3-(3-아미노-5-트리플루오로메틸-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 39b) (0.527 g, 1.49 mmol)의 냉각된 (0℃) 용액을 물 (2 ㎖) 중 아질산나트륨 (0.103 g, 1.49 mmol)의 용액을 적가하여 처리하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 SO2/AcOH/CuCl2/H2O (50 ㎖) (시약의 제조는 하기 기재함)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온하고, 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물 (200 ㎖)에 붓고, EtOAc (3 x 75 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (2 x 70 ㎖)로 세척한 후, 염수 (200 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 수득하였다.
시약 SO2/AcOH/CuCl2/H2O의 제조:
보고된 방법 (E. E. Gilbert, Synthesis, 1-10, p6 (1969))에 따라, 격렬하게 RT에서 교반한 빙 AcOH (100 ㎖)을 SO2 기체를 버블링하여 처리하였다. 포화 용액이 얻어지면 (100 ㎖ 당 대략 10 g), 용액을 물 (5 ㎖) 중 CuCl2 (4 g)로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 정치시켜 녹색 용액을 얻었다.
b) {3-시아노-4-[3-(피페리딘-1-술포닐)-5-트리플루오로메틸-페닐]-피롤-1-일}-아세트산
THF (3 ㎖) 중 [3-(3-클로로술포닐-5-트리플루오로메틸-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르 (0.166 g, 0.408 mmol)의 용액을 피페리딘 (0.042 ㎖, 0.489 mmol) 및 Et3N (0.069 ㎖, 0.489 mmol)으로 처리하였다. RT에서 4시간 동안 교반한 후, 1M LiOH (0.408 ㎖, 0.408 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 2일 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후, 반응 혼합물을 상 분리 컬럼 상에 로딩하고, DCM으로 세척하였다. 혼합물을 1M HCl에 의해 pH 1로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 부분을 진공에서 농축시키고, MeCN:물로 용리하여 중량 지정 정제용 LC-MS를 이용하여 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. [M-H]- 440.
실시예 41 내지 50
이들 실시예, 즉
{3-시아노-4-[3-(에틸-메틸-술파모일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-피롤-1-일} -아세트산 (실시예 41),
{3-시아노-4-[3-(피롤리딘-1-술포닐)-5-트리플루오로메틸-페닐]-피롤-1-일}-아세트산 (실시예 42),
[3-시아노-4-(3-디에틸술파모일-5-트리플루오로메틸-페닐)-피롤-1-일]-아세트산 (실시예 43),
(3-시아노-4-{3-[4-(2-시아노-에틸)-피페라진-1-술포닐]-5-트리플루오로메틸-페닐}-피롤-1-일)-아세트산 (실시예 44),
[3-(3-부틸술파모일-5-트리플루오로메틸-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산 (실시예 45),
3-시아노-4-{3-[(2-시아노-에틸)-메틸-술파모일]-5-트리플루오로메틸-페닐}-피롤-1-일)-아세트산 (실시예 46),
{3-시아노-4-[3-(모르폴린-4-술포닐)-5-트리플루오로메틸-페닐]-피롤-1-일}-아세트산 (실시예 47),
{3-시아노-4-[3-(2,2-디메틸-프로필술파모일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-피롤-1-일}-아세트산 (실시예 48),
{3-[3-(부틸-메틸-술파모일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-4-시아노-피롤-1-일}-아세트산 (실시예 49),
[3-시아노-4-(3-시클로부틸술파모일-5-트리플루오로메틸-페닐)-피롤-1-일]-아세트산 (실시예 50) 및
[3-시아노-4-(3-시클로헥실술파모일-5-트리플루오로메틸-페닐)-피롤-1-일]- 아세트산 (실시예 51)
을 실시예 40에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
실시예 52
3-시아노-4-(3-트리플루오로메탄술포닐-페닐)-피롤-1-일]-아세트산의 제조
a) [3-시아노-4-(3-트리플루오로메틸술파닐-페닐]-피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르
3,5-디클로로벤잘데히드를 3-트리플루오로메틸술파닐-벤잘데히드로 대체함으로써 [3-시아노-4-(3,5-디클로로-페닐)-피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르 (실시예 2c)와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
b) [3-시아노-4-(3-트리플루오로메탄술포닐-페닐)-피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르
MeCN (2 ㎖) 중 [3-시아노-4-(3-트리플루오로메틸술파닐-페닐)-피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르 (0.221 g, 0.65 mmol)의 용액에 물 (2 ㎖)을 첨가한 후, 과옥소산나트륨 (0.417 g, 1.95 mmol) 및 염화루테늄 (III) 수화물 (6 mg, 0.0325 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10 내지 15℃에서 30분 동안 교반한 후, RT에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 이소-헥산/EtOAc (EtOAc는 0부터 20％까지 증가됨)으로 용리하여 실리카 상 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. [M-H]- 371.
c) 3-시아노-4-(3-트리플루오로메탄술포닐-페닐)-피롤-1-일]-아세트산
1M 수성 NaOH (0.2 ㎖, 0.193 mmol)를 1:1 THF:H2O (4 ㎖) 중 [3-시아노-4-(3-트리플루오로메탄술포닐-페닐)-피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르 (72 mg, 0.193 mmol)의 냉각된 (O℃) 용액에 적가하였다. RT에서 10분 동안 교반한 후, DCM (4 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 수성층을 단리하고, 1M HCl에 의해 pH 3 내지 4로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 진공에서 농축시키고, MeCN:물을 용리하여 중량 지정 정제용 LC-MS에 의해 잔류물을 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. [M-H]- 357.
실시예 53
{3-[3-클로로-5-(피페리딘-1-술포닐)-페닐]-4-시아노-피롤-1-일}-아세트산의 제조
a) [3-(3-클로로-5-니트로-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르
3-메탄술포닐벤조산을 3-클로로-5-니트로-벤잘데히드 (WO 2005/037196)로 대체함으로써 [3-시아노-4-(3-메탄술포닐-페닐)-피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 28e)와 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
b) [3-(3-아미노-5-클로로-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르
에탄올 (10 ㎖) 중 [3-(3-클로로-5-니트로-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세 트산 메틸 에스테르 (0.16 g, 0.5 mmol)의 현탁액을 염화주석 (II) (0.56 g, 2.5 mmol)으로 처리한 후, 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시키고, 얼음 (약 20 g)에 부었다. 용액의 pH를 5％ 탄산수소나트륨을 첨가함으로써 pH 7 내지 8로 조절하고, 얻어진 에멀젼을 여과하고, EtOAc (3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수 (50 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 엷은 적색 오일성 고체로서 수득하였다. [M-H]- 288.
c) {3-[3-클로로-5-(피페리딘-1-술포닐)-페닐]-4-시아노-피롤-1-일}-아세트산
[3-(3-아미노-5-트리플루오로메틸-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 39b)를 [3-(3-아미노-5-클로로-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르로 대체함으로써 {3-시아노-4-[3-(피페리딘-1-술포닐)-5-트리플루오로메틸-페닐]-피롤-1-일}-아세트산 (실시예 40)과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 54 내지 59
이들 실시예, 즉
{3-[3-클로로-5-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-4-시아노-피롤-1-일}-아세트산 (실시예 54),
3-(3-부틸술파모일-5-클로로-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산 (실시예 55),
{3-[3-클로로-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-4-시아노-피롤-1-일}-아세트산 (실시예 56),
(3-{3-클로로-5-[4-(2-시아노-에틸)-피페라진-1-술포닐]-페닐}-4-시아노-피롤-1-일)-아세트산 (실시예 57),
[3-(3-클로로-5-에탄술포닐-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산 (실시예 58), 및
(3-{3-클로로-5-[(2-히드록시-에틸)-메틸-술파모일]-페닐}-4-시아노-피롤-1-일)-아세트산 (실시예 59)
을 실시예 53에 기재된 바와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
실시예 60
{3-[3-(부탄-1-술포닐)-5-트리플루오로메틸-페닐]-4-시아노-피롤-1-일}-아세트산의 제조
a) {3-[3-(부탄-1-술포닐)-5-트리플루오로메틸-페닐]-4-시아노-피롤-1-일}-아세트산 메틸 에스테르
나트륨 에탄술피네이트 (문헌 [J Med Chem, Vol. 32, pp. 2436-2442 (1989)]에 따라 제조함)를 나트륨 부탄술피네이트로 대체함으로써 [3-시아노-4-(3-에탄술포닐-5-트리플루오로메틸-페닐)-피롤-1-일]-아세트산 (실시예 39)과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
b) {3-[3-(부탄-1-술포닐)-5-트리플루오로메틸-페닐]-4-시아노-피롤-1-일}- 아세트산
1M 수성 LiOH (270 ㎕, 0.270 mmol)를 0℃에서 1:1 THF:H2O (4 ㎖) 중 {3-[3-(부탄-1-술포닐)-5-트리플루오로메틸-페닐]-4-시아노-피롤-1-일}-아세트산 메틸 에스테르 (116 mg, 0.270 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 6시간 동안 교반하였다. DCM을 첨가하고, 수성층을 단리하고, 1M HCl에 의해 pH 1로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 증발시켜 황색 조 고체를 수득하였으며, 이를 1:1 EtOH:물로부터 재결정화하여 표제 화합물을 백색 결정성 고체로서 수득하였다. [M-H]- 413.
실시예 61
{3-시아노-4-[3-(프로판-1-술포닐)-5-트리플루오로메틸-페닐]-피롤-1-일}-아세트산의 제조
나트륨 부탄술피네이트 (문헌 [J Med Chem, Vol. 32, pp. 2436-2442 (1989)])를 나트륨 프로판 술피네이트로 대체함으로써 실시예 60과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 62
[3-시아노-4-(4'-플루오로-5-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-피롤-1-일]-아세트산의 제조
디옥산 (2 ㎖) 중 [3-시아노-4-(3-요오도-5-트리플루오로메틸-페닐)-피롤-1-일]-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 39d) (0.3 g, 0.691 mmol)를 포함하는 탈기된 용액을 RT에서 4-플루오로페닐보론산 (0.106 g, 0.760 mmol)으로 처리한 후, 탄산나트륨 (0.146 g, 1.38 mmol) 및 팔라듐 테트라키스(트리페닐 포스핀) (0.039 g, 0.035 mmol) 및 물 (0.3 ㎖)로 처리하였다. 반응 혼합물을 퍼스널 케미스트리 엠리스™ 옵티마이저 마이크로파 반응기에서 마이크로파 방사를 이용하여 120℃에서 2시간 동안 가열한 후, 물 및 2M NaOH (2 ㎖)을 첨가하였다. 수성상을 단리하고, DCM으로 세척한 후, 1M HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 수성상을 DCM으로 추출하고, 유기 부분을 물 및 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압하에 제거하여 갈색 오일을 얻었으며, 2％ MeOH/DCM을 10％ MeOH/DCM으로 증가시키며 용리하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 갈색 고체를 수득하였다. 생성물을 EtOAc로부터 재결정화하여 표제 화합물을 엷은 분홍색 고체로서 수득하였다. [M-H]- 387.
실시예 63
(3-(3-클로로-5-디메틸술파모일-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산의 제조
a) 3-클로로-5-클로로술포닐-벤조산 메틸 에스테르:
AcOH (50 ㎖) 및 진한 HCl (25 ㎖) 중 3-아미노-5-클로로-벤조산 메틸 에스테르 (WO 2004/014382) (2.27 g, 12.2 mmol)의 냉각된 (O℃) 용액을 물 (2 ㎖) 중 아질산나트륨 (0.843 g, 12.2 mmol)의 용액을 적가하여 처리하였다. 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 SO2/AcOH/CuCl2/H2O (100 ㎖) (시약의 제조는 본 명세서에 기재함)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT로 가온하고, 밤새 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물 (200 ㎖)에 붓고, EtOAc (2 x 200 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (2 x 70 ㎖)로 세척한 후, 염수 (200 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 후, 용매를 진공에서 제거하여 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
b) 3-클로로-5-디메틸술파모일-벤조산 메틸 에스테르
THF (10 ㎖) 중 3-클로로-5-클로로술포닐-벤조산 메틸 에스테르 (0.48 g, 1.78 mmol)의 현탁액을 아르곤의 불활성 분위기하에 THF (1.07 ㎖, 2.14 mmol) 중 2M 디메틸아민으로 처리한 후, Et3N (0.3 ㎖, 2.14 mmol)으로 처리하였다. RT에서 1.5시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 조 생성물을 EtOAc에 용해시켰다. 유기 부분을 물 (50 ㎖), 염수 (50 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 오일성 고체로서 수득하였으며, 이를 방치하여 결정화하였다. [M+H]+ 278.
c) (3-(3-클로로-5-디메틸술파모일-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산
3-요오도-5-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (EP 612723)를 3-클로로-5-디메틸술파모일-벤조산 메틸 에스테르로 대체함으로써 [3-시아노-4-(3-요오도-5-트리플루오로메틸-페닐)-피롤-1-일]-아세트산 (실시예 37)과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 64
[3-시아노-4-(3-디메틸술파모일-5-트리플루오로메틸-페닐)-피롤-1-일]-아세 트산의 제조
3-아미노-5-클로로-벤조산 메틸 에스테르 (WO 2004/014382)를 3-아미노-5-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (WO 2004/014382)로 대체함으로써 [3-(3-클로로-5-디메틸술파모일-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산 (실시예 63)과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 65
{3-시아노-4-[3-(프로판-2-술포닐)-5-트리플루오로메틸-페닐]-피롤-1-일}-아세트산의 제조
a) 3-클로로술포닐-5-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
3-아미노-5-클로로-벤조산 메틸 에스테르 (WO 2004/014382)를 3-아미노-5-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (WO 2004/014382)로 대체함으로써 3-클로로-5-클로로술포닐-벤조산 메틸 에스테르 (실시예 63a)과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
b) 3-(프로판-2-술포닐)-5-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
디옥산 (30 ㎖) 중 3-클로로술포닐-5-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (1.31 g, 4.34 mmol)의 용액을 아황산나트륨 (1.09 g, 8.68 mmol) 및 탄산수소나트륨 (0.73 g, 8.68 mmol)으로 처리하고, 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. RT로 냉각한 후, 용매를 진공에서 제거하고, 조 잔류물을 아르곤의 불활성 분위기하에 DMF (15 ㎖)에 용해시켰다. 얻어진 황색 현탁액에 2-요오도프로판 (0.87 ㎖, 8.68 mmol)을 RT에서 적가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 초음파처리한 후, RT에 서 밤새 교반하였다. 물 (70 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고, 수성상을 EtOAc (3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 유기 부분을 합하고, 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여 주황색 고체를 얻었다. 조 생성물을 실리카 상 크로마토그래피 (이소-헥산으로부터 1:1 이소-헥산:EtOAc까지의 기울기)에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하였다. [M-H]- 295/309.
c) {3-시아노-4-[3-(프로판-2-술포닐)-5-트리플루오로메틸-페닐]-피롤-1-일}-아세트산
3-클로로-5-디메틸술파모일-벤조산 메틸 에스테르 (실시예 63b)를 3-(프로판-2-술포닐)-5-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르 (실시예 65b)로 대체함으로써 [3-(3-클로로-5-디메틸술파모일-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산 (실시예 63)과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 66
[3-시아노-4-(3-메탄술포닐-5-트리플루오로메틸-페닐)-피롤-1-일]-아세트산의 제조
2-요오도프로판을 메틸 요오다이드로 대체함으로써 {3-시아노-4-[3-(프로판-2-술포닐)-5-트리플루오로메틸-페닐]-피롤-1-일}-아세트산 (실시예 65)과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 67
2-[3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-프로피온산의 제조
메틸-2-브로모아세테이트를 2-브로모-프로피온산 에틸 에스테르로 대체함으로써 [3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산 (실시예 1)과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
제약 용도 및 분석
화학식 I 및 Ia의 화합물 및 이들의 제약상 허용되는 염 (이후, 달리 "본 발명의 제제"라고 함)는 약제로서 유용하다. 특히, 상기 화합물들은 양호한 CRTh2 수용체 길항제 활성을 가지며, 하기 분석으로 시험할 수 있다.
여과 결합 분석 프로토콜
CRTh2 길항제의 결합은 인간 CRTh2-발현시키는 차이니즈 햄스터 난소 세포 (CHO.K1-CRTh2)로부터 제조된 막을 사용하여 결정하였다. 세포막을 제조하기 위하여 롤러 병에 배양된 CHO.K1-CRTh2 세포를 세포 해리 완충액 (인비트로젠)을 사용하여 수확하였다. 세포를 원심분리 (167 g, 5 분)에 의해 펠렛화하였다. 세포 펠렛을 저장성 완충액 (15 mM 트리스-OH, 2 mM MgCl2, 0.3 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1 x 컴플릿(Complete)™ 정제)에서 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하였다. 4℃에서 세포를 1초의 5회 돌발파로 폴리트론(Polytron)® (IKA 울트라 투락스(Ultra Turrax) T25)을 이용하여 균질화하였다. 균질화물을 원심분리하였다 (벡맨 옵티마(Beckman Optima) TM TL 초원심분리, 48000 g, 4℃에서 30분) . 상등액을 버리고, 막 펠렛을 균질화 완충액 (75 mM 트리스-OH, 12.5 mM mgCl2, 0.3 mM EDTA, 1 mM EGTA, 250 mM 수크로스, 1 x 컴플릿™ 정제)에 재현탁하였다. 막 제조물을 분획하고, 80℃에서 저장하였다. 단백질 함량을 브래드포드 단백질 분석 염료(바이오 라드(Bio Rad))를 이용하여 측정하였다.
CHO.K1-CRTh2 막으로의 [3H]-PGD2 (157 Ci/mmol)의 결합은 비표지된 PGD2 (1 μM)의 부재 (총 결합) 및 존재 (비특이적 결합)하에 결정하였다. 과량의 비표지된 PGD2의 부재하에 관찰된 것으로부터 과량의 비표지된 PGD2의 존재하에서의 [3H]-PGD2 결합의 cpm (분 당 개수)을 뺀 것을 특이적 결합으로 정의하였다. 활성인 CRTh2 길항제는 CRTh2 수용체로의 결합을 위해 [3H]-PGD2와 경쟁할 수 있으며, 결합된 cpm 수의 감소로 확인하였다.
상기 분석은 그라이너(Greiner) U-바닥 96 웰-플레이트에서 웰 당 100 ㎕의 최종 부피로 수행하였다. CHO.K1-CRTh2 막을 분석 완충액 (10 mM HEPES-KOH (pH 7.4), 1 mM EDTA 및 10 mM MnCl2)에 희석시키고, 10 ㎍을 각 웰에 첨가하였다. [3H]-PGD2를 분석 완충액에 희석시키고, 각 웰에 2.5 nM의 최종 농도로 첨가하였다. 비특이적 결합을 결정하기 위해, CRTh2 수용체로의 [3H]-PGD2 결합을 비표지된 PGD2를 1 μM의 최종 웰 농도에서 사용하여 경쟁시켰다. 실험을 하기와 같이 웰에 첨가된 시약으로 3회 수행하였다:
- 총 결합을 위한 25 ㎕ 분석 완충액
- 비특이적 결합을 결정하기 위한 25 ㎕ PGD2
- 25 ㎕ [3H]-PGD2
- 50 ㎕ 막
- DMSO/분석 완충액 중 25 ㎕ 시험 화합물
플레이트를 실온에서 진탕기에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 세척 완충액 (10 mM HEPES-KOH, pH 7.4)을 사용하여 GF/C 필터 플레이트 상에서 수확하였다 (탐텍(Tomtec) 수확기 9600). 플레이트를 2시간 동안 건조시킨 후, 마이크로-신트(Micro-Scint) 20™ (50 ㎕)을 첨가하고, 탑실(TopSeal)-S™로 밀봉하였다. 그 후, 플레이트를 팩커드(Packard) 탑 카운트 장치를 이용하여 계수한 다음, 플레이트를 3H 섬광 프로그램 (1 분/웰)이 장착된 팩커드(Packard) 탑 카운트 상에서 판독하였다.
CRTh2 길항제에 대한 Ki (억제에 대한 해리 상수) 값은 보고되어 있다. Ki 값은 쳉-프루소프 식을 이용하여 시그마 플롯(Sigma Plot)™ 소프트웨어를 이용하여 결정하였다.
Ki = IC50 / 1+[S]/Kd
상기 식에서, S는 방사성리간드의 농도이고, Kd는 해리 상수이다.
CRTh2 cAMP 기능 분석 프로토콜
본 분석은 CHO.K1-CRTh2 세포에서 수행하였다. cAMP는 아데닐레이트 사이클 라제 활성화인자인 5 μM 포르스콜린으로 세포를 자극함으로써 세포에서 생성되었다. PGD2를 첨가하여 CRTh2 수용체를 활성화시켜 포르스콜린-유도된 cAMP 축적의 감소를 가져왔다. CHO.K1-CRTh2 세포에서의 포르스콜린-유도된 cAMP 축적의 PGD2-매개된 감소를 억제하는 능력에 대하여 잠재적 CRTh2 길항제를 시험하였다.
용량-반응성 곡선 상의 각 농도 값에 대하여, 시험 화합물은 DMSO (3 부피/부피％)를 함유하는 분석 자극 완충액 (HBSS, 5 mM HEPES, 10 μM IBMX ± 0.1％ 인간 혈청 알부민)에 준비하고, 5 ㎕/웰을 분석 플레이트 (384 웰 백색 옵티플레이트)에 첨가하였다.
조직 배양 플라스크에서 배양된 CHO.K1-CRTh2를 PBS로 세척하고, 해리 완충액으로 수확하였다. 세포를 PBS로 세척하고, 자극 완충액에 0.4 x 106/㎖의 농도로 재현탁시키고, 분석 플레이트 (10 ㎕/웰)에 첨가하였다.
분석 플레이트를 실온에서 진탕기에서 15분 동안 인큐베이션하였다.
효능제 (10 nM 프로스타글란딘 D2) 및 5 μM 포르스콜린의 혼합물을 분석 자극 완충액에 제조하고, 분석 플레이트 (5 ㎕/웰)에 첨가하였다.
또한, cAMP 표준을 분석 자극 완충액에 연속하여 희석시키고, 분석 플레이트 (20 ㎕/웰) 상의 별개의 빈 웰에 첨가하였다. cAMP 표준으로 CHO.K1-CRTH2 세포에 생성된 cAMP의 양을 정량하였다.
분석 플레이트를 실온에서 진탕기에서 60분 동안 인큐베이션하였다.
세포 분해 완충액 (분해 완충액: Milli-Q H2O, 5 mM HEPES, 0.3％ 트윈-20, 0.1％ 인간 혈청 알부민)을 비드 혼합물 (알파스크린(Alphascreen)™ 항-cAMP 수용 비드 0.06 유닛/㎕, 알파스크린™ 스트렙타비딘-코팅된 공여 비드 0.06 유닛/㎕, 바이오티닐화된 cAMP 0.06 유닛/㎕, 10 μM IBMX)(이를 분석 플레이트에 첨가하기 60분 전에 어두운 상태하에 제조함)에 첨가하였다. 얻어진 분해 혼합물을 분석 플레이트의 모든 웰에 첨가하였다 (40 ㎕/웰).
분석 플레이트를 탑실-S™으로 밀봉하고, 암실에서 실온에서 진탕기에서 45분 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 플레이트를 팩커드 퓨전™ 장치를 이용하여 계수하였다.
얻어진 분 당 개수를 준비된 cAMP 표준 곡선을 이용하여 nM cAMP로 전환하였다. 그 후, IC50 값 (CHO.K1-CRTh2 세포에서의 포르스콜린-유도된 cAMP 축적의 PGD2-매개된 감소의 50％를 억제하는데 필요한 CRTh2 길항제의 농도)을 프리즘(Prism)™ 소프트웨어를 이용하여 결정하였다.
하기 실시예의 화합물은 일반적으로 여과 결합 분석에서의 Ki 값이 10 μM 미만이다. 예를 들어, 실시예 1, 2, 3, 8, 12, 15, 17, 21, 25, 40, 42, 45, 50, 53 및 64의 화합물은 각각 Ki 값이 0.010, 0.034, 0.244, 0.163, 0.172, 0.144, 0.089, 0.096, 0.040, 0.002, 0.006, 0.006, 0.004, 0.002 및 0.042 μM이다.
하기 실시예의 화합물은 일반적으로 기능 분석에서의 IC50 값이 10 μM 미만이다. 예를 들어, 실시예 1, 2, 3, 8, 12, 15, 17, 21, 25, 40, 42, 45, 50, 53 및 64의 화합물은 각각 IC50 값이 0.028, 0.057, 0.846, 0.255, 0.069, 0.282, 0.161, 0.147, 0.025, 0.012, 0.017, 0.016, 0.009, 0.046 및 0.014 μM이다.
유리 형태 또는 염 형태의 화학식 I 및 Ia의 화합물은 Th2 세포, 호산구 및 호염기구에서 발현되는 G-단백질-커플링된 수용체 CRTh2의 길항제이다. PGD2는 CRTh2에 대한 천연 리간드이다. 따라서, CRTh2 및 PGD2의 결합을 억제하는 길항제는 알레르기성 및 항-염증성 장애의 치료에 유용하다. 본 발명에 따른 치료는 증상적 또는 예방적일 수 있다.
따라서, 본 발명의 제제는 얻어진 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에, 예를 들어 조직 손상, 기도 염증, 기관지 과민반응, 리모델링 또는 질환 진행의 감소에 유용하다. 본 발명이 적용될 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는 모든 유형 또는 원인의 천식 (내인성 (비알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식, 경증 천식, 중등도 천식, 중증 천식, 기관지염 천식, 운동-유도된 천식, 직업성 천식 및 세균 감염 후 유도된 천식을 포함)이 포함된다. 또한, 천식의 치료는 대상체, 예를 들어 주요 의학적 관심사의 확립된 환자 카테고리이며 초기 또는 조기 천식 (편의상 상기 특정 천식성 장애를 "영아성 천명 증후군(wheezy-infant syndrome)"이라고 함)으로 이제 종종 확인된, 천명 증상을 나타내고 "영아성 천명(wheezy infant)"이라고 진단되었거나 진단될 수 있는 4 또는 5세 미만의 대상체의 치료를 포함하는 것으로 이해된다.
천식의 치료에서의 예방적 효능은 증후성 발작, 예를 들어 급성 천식성 또는 기관지수축성 발작의 빈도 또는 중증도의 감소, 폐기능의 개선 또는 기도 과민반응의 개선에 의해 입증될 것이다. 또한, 다른 증후성 요법, 즉 발병시 증후성 발작을 제한하거나 중단시키기 위한 요법, 예를 들어 소염제 (예를 들어, 코르티코스테로이드) 또는 기관지확장제에 대한 요구성의 감소에 의해 입증될 수 있다. 천식 예방의 이점은 "아침 침지(morning dipping)"의 경향이 있는 대상체에게 특히 명백할 수 있다. "아침 침지"는 실질적 백분율의 천식에 통상적이고 천식 발작, 예를 들어 약 4 내지 6 AM의 시간에, 즉 임의의 이전에 투여된 증후성 천식 요법으로부터 통상 실질적으로 먼 시간에 천식 발작에 의해 특성화된, 인식된 천식성 증후군이다.
본 발명이 적용될 수 있는 다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 장애로는 다른 약물 요법, 특히 다른 흡입 약물 요법의 결과로 생기는 기도 과민반응의 악화와 더불어, 관련된 만성 기관지염 또는 호흡곤란, 폐기종을 비롯한 급성 폐 손상 (ALI), 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄성 폐질환, 기도 질환 또는 폐 질병 (COPD, COAD 또는 COLD)이 포함된다. 본 발명은 또한 모든 유형 또는 원인의 기관지염, 예를 들어 급성, 아라키드성, 카타르성, 크룹, 만성 또는 프티노이드 기관지염의 치료에 적용될 수 있다. 또한, 본 발명이 적용될 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환은, 예를 들어 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석분증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 담배중독증 및 면폐증을 비롯한 모든 유형 또는 원인의 진폐증 (만성 또는 급성의 기도 폐쇄에 자주 수반되고 반복적으로 먼지를 흡입하는 직업에 자주 수반되는 염증성의 보통 직업성 폐질환)이 포함된다.
이의 항염증 활성, 특히 호산구 활성화의 억제와 관련하여, 본 발명의 제제는 또한, 예를 들어 뢰플러 증후군에 결과적인 또는 수반되는 기도의 호산구-관련 장애, 호산구성 폐렴, 기생충 (특히 후생동물) 감염 (열대 호산구증가증 포함), 기관지폐 아스페르길루스증, 결절다발 동맥염 (척-스트라우스(Churg-Strauss) 증후군 포함), 호산구성 육아종 및 약물-반응에 의해 초래된 기도에 영향을 미치는 호산구-관련 장애와 더불어, 기도 및/또는 폐에 영향을 미치는 과다-호산구증가증을 비롯한 호산구 관련 장애, 예를 들어 호산구증가증, 특히 기도의 호산구 관련 장애 (예를 들어, 폐 조직의 병적 호산구성 침윤 포함)의 치료에 유용하다.
본 발명의 제제는 또한 피부의 염증 또는 알레르기 장애, 예를 들어 건선, 접촉 피부염, 아토피성 피부염, 원형 탈모증, 다발성 홍반, 포진 피부염, 공피증, 백반증, 과민반응 맥관염, 두드러기, 수포성 유천포창, 홍반성 루푸스, 천포창, 후천성 표피 수포증, 및 피부의 다른 염증 또는 알레르기 장애의 치료에 유용하다.
본 발명의 제제는 또한 다른 질환 또는 장애, 특히 염증성 성분을 갖는 질환 또는 장애, 예를 들어 눈의 질환 및 장애, 예컨대 결막염, 건조각막 결막염 및 춘계 결막염; 알레르기성 비염을 비롯한 코에 영향을 미치는 질환; 및 자가면역 반응과 관련되거나 자가면역 혈액학적 장애 (예를 들어, 용혈 빈혈, 재생불량성 빈혈, 적혈구계 빈혈 및 특발성 혈소판 감소증)를 비롯한 자가면역 성분 또는 병인을 갖는 염증성 질환; 전신 홍반성 루푸스; 다발연골염; 경피증; 베게너 육아종; 피부근육염; 만성 활성 간염; 중증근육 무력증; 스티븐-존슨 증후군; 특발성 스프루; 자가면역 염증성 장 질환 (예를 들어, 궤양성 대장염 및 크론병); 내분비 안구병증; 그레이브병; 사코이드증; 폐포염; 만성 과민반응 폐렴; 다발성 경화증; 일차 담관성 간경화증; 포도막염 (전방 및 후방); 건성 각막결막염 및 춘계 각막결막염; 간질성 폐 섬유증; 건선성 관절염 및 사구체신염 (신증후군의 존재 및 부재시, 예를 들어 특발성 신증후군 또는 미세 변화 신장병증 포함)의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 제제로 치료될 수 있는 다른 질환 또는 장애에는 패혈성 쇼크; 류마티스성 관절염; 골관절염; 증식성 질환, 예컨대 암; 죽상동맥경화증; 이식 후 동종이식 거부반응; 뇌졸중; 비만; 재협착; 당뇨병, 예를 들어 제I형 당뇨병 (연소성 당뇨병) 및 제II형 당뇨병; 설사병; 허혈/재관류 손상; 망막병증, 예컨대 당뇨성 망막병증 또는 고압 산소-유도 망막병증; 및 증강된 안구내압 또는 안구 수액의 분비를 특징으로 하는 장애, 예컨대 녹내장이 포함된다.
염증 장애, 예를 들어 염증성 기도 질환을 억제하는 본 발명의 제제의 효과는 동물 모델, 예를 들어 마우스 또는 래트 모델에서 기도 염증 또는 다른 염증 장애, 예를 들어 문헌 [Szarka et al, J. Immunol. Methods Vol. 202, pp.49-57 (1997)], [Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. Vol. 148, pp.932-939 (1993)], [Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. Vol. 96, pp.2924-2931 (1995)], [Cernadas et al., Am. J. Respir Cell Mol Biol, Vol. 20, pp.1-8 (1999)] 및 [Williams and Galli, J Exp Med, Vol. 192, pp, 455-462 (2000)]에 기재된 바와 같이 설명될 수 있다.
본 발명의 제제는 또한 특히, 예컨대 상기 언급한 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료에서, 예를 들어 다른 약물 물질, 예컨대, 소염제, 기관지확장제 또는 항히스타민제 약물 물질의 치료 활성의 보강제로서 또는 상기 약물의 필요한 투여량 또는 잠재적 부작용을 줄이는 수단으로서 다른 약물 물질, 예컨대, 소염제, 기관지확장제 또는 항히스타민제 약물 물질과 조합하여 사용하기 위한 공동치료제로서 유용하다. 본 발명의 제제는 다른 약물 물질의 투여 전, 동시 또는 후에 고정된 제약 조성물 중에서 다른 약물 물질과 혼합물로 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 본 발명의 제제와 소염제, 기관지확장제, 항히스타민제 또는 진해제 약물 물질과의 조합물을 포함하며, 여기서 본 발명의 상기 제제 및 상기 약물 물질은 동일하거나 상이한 제약 조성물 내에 존재한다.
적합한 소염제 약물은 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트; 또는 문헌 [WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (특히 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101의 것), WO 03/035668, WO 03/048181, WO 03/062259, WO 03/064445 및 WO 03/072592, WO 04/039827, WO 04/066920]에 기재된 스테로이드; 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 예컨대 문헌 [WO 00/00531, WO 02/10143, DE 10261874, WO 03/082280, WO 03/082787, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/019935, WO 04/018429, WO 04/063163, WO 04/005229, WO 03/086294 및 WO 04/26248, WO 04/071389]에 기재된 것; LTB4 길항제, 예컨대 미국 특허 5,451,700호에 기재된 LTB4 길항제; LTD4 길항제, 예컨대 몬텔루카스트 및 자 피르루카스트; PDE4 억제제, 예컨대 실로밀라스트 (아리플로(Ariflo)® 글라소스미스클라인), 로플루밀라스트 (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (바이엘), SCH-351591 (쉐링-플러그), 아로필린(알미랄 프로데스파마), PD189659 (파케-데이비스), AWD-12-281 (아스타 메디카), CDC-801 (셀진), SelCID(TM) CC-10004 (셀진), KW-4490 (교와 하꼬 고교), 문헌 [WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/000814, WO 04/000839 및 WO 04/005258 (Merck) 뿐만 아니라 WO 98/18796 및 WO 03/39544]에 기재된 것; A2a 효능제, 예컨대 문헌 [EP 1052264, EP 1241176, EP 409595A2, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462 및 WO 03/086408]에 기재된 것; A2b 길항제, 예컨대 문헌 [WO 02/42298]에 기재된 것; 및 베타-2-아드레날린성 수용체 효능제, 예컨대 알부테롤(살부타몰), 메타프로테레놀, 터부탈린, 살메테롤, 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히 포르모테롤 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 문헌 [WO 00/75114](본원에서 참고문헌으로 도입됨)의 화학식 I의 화합물 (유리 형태 또는 염 형태 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 그의 실시예의 화합물, 특히 하기 화학식의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 문헌 [WO 04/16601]의 화학식 I의 화합물 (유리 형태 또는 염 형태 또는 용매화물 형태)이 포함된다.
Figure 112007042792645-PCT00023
또한, β-2-아드레날린성 수용체 효능제로는 문헌 [JP 05025045, WO 93/18007, WO 99/64035, 미국 특허 2002/0055651호, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/024439, WO 03/072539, WO 03/042160, WO 03/091204, WO 03/042164, WO 03/099764, WO 04/016578, WO 04/022547, WO 04/032921, WO 04/037773, WO 04/037807, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618, WO 04/046083, WO 04/033412, WO 04/037768, WO 04/037773 및 EP 1440966]의 화합물이 포함된다.
상기 기관지확장제 약물로는 항콜린성 또는 항무스카린성 제제, 특히 이프라트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 티오트로피움 염 및 CHF 4226 (Chiesi)가 포함되나, 또한 문헌 [WO 04/096800, WO 01/04118, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 0424021, 미국 특허 5,171,744호, 미국 특허 3,714,357호 및 WO 03/33495]에 기재된 제제도 포함된다.
상기 공동치료제 항히스타민제 약물 물질로는 세티리진 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴, 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데스로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드가 포함된다.
본 발명의 제제 및 스테로이드, β-2 효능제, PDE4 억제제 또는 LTD4 길항제의 조합은 예를 들어 COPD 또는 특히 천식의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 제제 및 항콜린성 또는 항무스카린성 제제, PDE4 억제제, 도파민 수용체 효능제 또는 LTB4 길항제의 조합은 예를 들어 천식 또는 특히 COPD의 치료에 사용될 수 있다.
소염제 약물과 본 발명의 제제의 다른 유용한 조합은 케모카인 수용체, 예를 들어 CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9, CCR-10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4 및 CXCR5의 길항제와의 조합이며; CCR-3 길항제, 예컨대 문헌 [WO 02/026723]에 기재된 것, 특히 4-{3-[(S)-4-(3,4-디클로로벤질)-모르폴린-2-일메틸]-우레이도메틸}-벤즈아미드 및 문헌 [WO 03/077907, WO 03/007939 및 WO 02/102775]에 기재된 것이 특히 유용하다.
또한, CCR-5 길항제, 예컨대 쉐링-플러그 길항제 SC-351125, SCH-55700 및 SCH-D; 다께다(Takeda) 길항제, 예컨대 N-[[4-[[[6,7-디히드로-2-(4-메틸페닐)-5H-벤조-시클로헵텐-8-일]카르보닐]아미노]페닐]-메틸]테트라히드로-N,N-디메틸-2H-피란-4-아미늄 클로라이드 (TAK-770); 및 문헌 [미국 특허 6,166,037호, WO 00/66558 및 WO 00/66559]에 기재된 CCR-5 길항제가 특히 유용하다.
본 발명의 제제는 임의의 적절한 경로, 예를 들어 경구, 예를 들어 정제 또는 캡슐제의 형태로; 비경구, 예를 들어 정맥내; 예를 들어 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에서 흡입에 의해; 예를 들어 알레르기성 비염의 치료에서 비강내; 예를 들어 아토피성 피부염의 치료에서 피부에 국소적으로; 또는, 예를 들어 염증 성 장 질환의 치료에서 직장내로 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 임의로 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 상기 기재한 바와 같이 공동치료제, 예컨대 소염제, 기관지확장제 또는 항히스타민제 약물을 함유할 수 있다. 이러한 조성물은 통상의 희석제 또는 부형제 및 제제학 분야에 공지된 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 따라서 경구 투여 형태에는 정제 및 캡슐제가 포함될 수 있다. 국소 투여를 위한 제형은 크림, 연고, 겔 또는 경피 전달 시스템, 예를 들어 패치의 형태일 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로졸 또는 다른 분무가능한 제형 또는 건조 분말 제형을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 염증성 또는 알레르기성 장애, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 상기 실시양태 중 임의의 실시양태에서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 본 발명의 화합물의 치료 유효량을 염증성 또는 알레르기성 장애의 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 염증성 또는 알레르기성 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
상기 조성물이 에어로졸 제형을 포함할 경우, 이는 바람직하게는, 예를 들어 히드로-플루오로-알칸 (HFA) 분사제, 예컨대 HFA134a 또는 HFA227 또는 이들의 혼 합물을 함유하고, 당업계에 공지된 하나 이상의 공-용매, 예컨대 에탄올 (20 중량％ 이하), 및/또는 하나 이상의 계면활성제, 예컨대 올레산 또는 소르비탄 트리올레에이트, 및/또는 하나 이상의 증량제, 예컨대 락토스를 함유할 수 있다. 상기 조성물이 건조 분말 제형을 포함할 경우, 이는 바람직하게는, 예를 들어 임의로 바람직한 입자 크기 분포의 희석제 또는 담체, 예컨대 락토스와 함께, 예를 들어 10 마이크로미터 이하의 입자 직경을 갖는 화학식 I의 화합물 및 수분으로 인한 생성물 성능 저하에 대한 보호를 돕는 화합물을 함유한다. 상기 조성물이 분무화 제형을 포함할 경우, 이는 바람직하게는, 물, 공-용매, 예컨대 에탄올 또는 프로필렌 글리콜 및 안정화제 (계면활성제일 수 있음)를 함유하는 비히클 중에 용해되거나 현탁된 화학식 I의 화합물을 함유한다.
본 발명은
(a) 흡입가능한 형태, 예를 들어 에어로졸 또는 다른 분무가능한 조성물 또는 흡입가능한 미립자, 예를 들어 미세화된 형태의 본 발명의 제제;
(b) 흡입가능한 형태의 본 발명의 제제를 포함하는 흡입가능한 의약;
(c) 흡입 장치와 함께 흡입가능한 형태의 상기 본 발명의 제제를 포함하는 제약 생성물; 및
(d) 흡입가능한 형태의 본 발명의 제제를 함유하는 흡입 장치
를 포함한다.
본 발명을 실행하는데 사용되는 본 발명의 제제의 투여량은 물론 예를 들어 치료될 특정 장애, 원하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 경구 투여에 적합한 1일 투여량은 약 0.01 내지 100 mg/kg이다.

Claims (12)

  1. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112007042792645-PCT00024
    상기 식에서,
    Q는
    Figure 112007042792645-PCT00025
    이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-C8-알킬이거나, 또는 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 2가 C3-C8-지환족기를 형성하고;
    R3 및 R4는 독립적으로 H 및 C1-C8-알킬로부터 선택되고;
    R5는 H, 할로겐, C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, C3-C15-카르보시클릭기, 니트로, 시아노, SO2R5a, SOR5b, SR5c, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, C1-C8-알콕시, C1-C8-할로알콕시, 카르복시, 카르복시-C1-C8-알킬, 아미노, 아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, SO2NR5dR5e, -C(O)NR5fR5g, C6-C15-방향족 카르보시클릭기, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
    R5a, R5b 및 R5c는 독립적으로 C1-C8-알킬, C1-C8-히드록시알킬, C1-C8-알킬아미노(C1-C8-알킬), 디(C1-C8-알킬)아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-시아노알킬, C3-C15-카르보시클릭기, C1-C8-할로알킬, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
    R5d, R5e, R5f 및 R5g는 독립적으로 H, C1-C8-알킬, C1-C8-히드록시알킬, C1-C8-알킬아미노(C1-C8-알킬), 디(C1-C8-알킬)아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-시아노알킬, C3-C15-카르보시클릭기, C1-C8-할로알킬, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원 헤테로시클릭기이거나, 또는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 C4-C10-헤테로시클릭기를 형성하고;
    R6은 H, 할로겐, C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, C3-C15-카르보시클릭기, 니트로, 시아노, SO2R6a, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, C1-C8-알콕시, C1-C8-할로알콕시, -SR6b, 카르복시, 카르복시-C1-C8-알킬, 아미노, 아미노(C1-C8-알킬), C1- C8-알킬아미노(C1-C8-알킬), 디(C1-C8-알킬)아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, SO2NR6cR6d, -C(O)NR6eR6f, C1-C8-히드록시알킬, NR6gSO2R6h, NR6i(CO)R6j, SOR6k, C6-C15 방향족 카르보시클릭기, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
    R6a, R6k 및 R6b는 독립적으로 C1-C8-알킬, C1-C8-히드록시알킬, C1-C8-알킬아미노(C1-C8-알킬), 디(C1-C8-알킬)아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-시아노알킬, C3-C15-카르보시클릭기, C1-C8-할로알킬, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
    R6c, R6d, R6e 및 R6f는 독립적으로 H, C1-C8-알킬, C1-C8-히드록시알킬, C1-C8-알킬아미노(C1-C8-알킬), 디(C1-C8-알킬)아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-시아노알킬, C3-C15-카르보시클릭기, C1-C8-할로알킬, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원 헤테로시클릭기이거나, 또는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 C4-C10-헤테로시클릭기를 형성하고;
    R6g 및 R6i는 독립적으로 H, C1-C8-알킬, C1-C8-히드록시알킬, C1-C8-알킬아미 노(C1-C8-알킬), 디(C1-C8-알킬)아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-시아노알킬, C3-C15-카르보시클릭기, C1-C8-할로알킬, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
    R6h 및 R6j는 독립적으로 C1-C8-알킬, C3-C15-카르보시클릭기, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원 헤테로시클릭기, C1-C8-히드록시알킬, 아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-알킬아미노(C1-C8-알킬), 디(C1-C8-알킬)아미노(C1-C8-알킬) 및 C1-C8-시아노알킬로부터 선택되고;
    W는 C3-C15-카르보시클릭기, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
    m은 1 내지 3으로부터 선택된 정수이고;
    n은 1 내지 4로부터 선택된 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, 기호가 독립적으로, 집합적으로, 또는 임의의 조합 또는 하위-조합으로 하기 의미를 갖는 것인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화학식 I의 화합물.
    (i) R1 및 R2가 독립적으로 H 또는 C1-C8-알킬이고;
    (ii) R3 및 R4가 H 또는 C1-C8-알킬이고;
    (iii) R5가 시아노이고;
    (iv) R6이 H, 할로겐, C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, 시아노, SO2R6a 및 -SR6b이고;
    (v) R6a 및 R6b가 독립적으로 C1-C8-알킬, C3-C15-카르보시클릭기 및 C1-C8-할로알킬로부터 선택되고;
    (vi) W가 C3-C10-카르보시클릭기, 또는 하나 이상의 고리 산소 원자를 갖는 4원 내지 10원 헤테로시클릭기이고;
    (vii) m이 1이고;
    (viii) n이 1 내지 4로부터 선택된 정수이다.
  3. 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물인 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물.
    <화학식 Ia>
    Figure 112007042792645-PCT00026
  4. 제3항에 있어서,
    R3 및 R4가 H이고;
    R6이 H, 할로겐, C1-C8-할로알킬, 시아노, SO2R6a 및 -SR6b로부터 선택되고;
    R6a 및 R6b가 독립적으로 C1-C4-알킬, C6-C10-카르보시클릭기 및 C1-C4-할로알킬로부터 선택되고;
    n이 2 내지 3으로부터 선택된 정수인
    유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    [3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산;
    [3-시아노-4-(3,5-디클로로-페닐)-피롤-1-일]-아세트산;
    [3-시아노-4-(2,2-디플루오로-벤조[1,3]디옥솔-4-일)-피롤-1-일]-아세트산;
    [3-시아노-4-(2,3-디클로로-페닐)-피롤-1-일]-아세트산;
    (3-시아노-4-페닐-피롤-1-일)아세트산;
    (3-벤조[1,3]디옥솔-4-일-4-시아노-피롤-1-일)-아세트산;
    [3-(2-클로로-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산;
    [3-(3-클로로-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산;
    [3-(4-클로로-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산;
    [3-시아노-4-(4-플루오로-페닐)-피롤-1-일]-아세트산;
    [3-시아노-4-(4-트리플루오로메틸-페닐)-피롤-1-일]-아세트산;
    [3-시아노-4-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피롤-1-일]-아세트산;
    [3-시아노-4-(3-시아노-페닐)-피롤-1-일]-아세트산;
    [3-시아노-4-(3,5-디플루오로-페닐)-피롤-1-일]-아세트산;
    [3-시아노-4-(2,5-디클로로-페닐)-피롤-1-일]-아세트산;
    [3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산;
    [3-(2-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산;
    [3-시아노-4-(2-시아노-페닐)-피롤-1-일]-아세트산;
    [3-시아노-4-(3-플루오로-페닐)-피롤-1-일]-아세트산;
    [3-시아노-4-(2,6-디클로로-페닐)-피롤-1-일]-아세트산;
    [3-(2,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산;
    [3-(2-클로로-3-트리플루오로메틸-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산;
    [3-시아노-4-(2-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐)-피롤-1-일]-아세트산;
    [3-시아노-4-(2-트리플루오로메틸-페닐)-피롤-1-일]-아세트산;
    [3-(3-클로로-2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산;
    [3-시아노-4-(3-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐)-피롤-1-일]-아세트산;
    [3-시아노-4-(3-트리플루오로메틸술파닐-페닐)-피롤-1-일]-아세트산;
    [3-시아노-4-(3-메탄술포닐-페닐)-피롤-1-일]-아세트산;
    [3-(3-클로로-5-시아노-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산;
    4-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-1-카르복시메틸-1H-피롤-3-카르복실산;
    [3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-4-디메틸카르바모일-피롤-1-일]-아세트산;
    [3-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산;
    (3-시아노-4-피리딘-3-일-피롤-1-일)-아세트산;
    3-시아노-4-(3,5-디메톡시-페닐)-피롤-1-일]-아세트산;
    (3-벤조푸란-2-일-4-시아노-피롤-1-일)-아세트산;
    [3-시아노-4-(3-요오도-5-트리플루오로메틸-페닐)-피롤-1-일]-아세트산;
    [3-시아노-4-(3-시아노-5-트리플루오로메틸-페닐)-피롤-1-일]-아세트산;
    [3-시아노-4-(3-에탄술포닐-5-트리플루오로메틸-페닐)-피롤-1-일]-아세트산;
    {3-시아노-4-[3-(피페리딘-1-술포닐)-5-트리플루오로메틸-페닐]-피롤-1-일}-아세트산;
    {3-시아노-4-[3-(에틸-메틸-술파모일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-피롤-1-일}-아세트산;
    {3-시아노-4-[3-(피롤리딘-1-술포닐)-5-트리플루오로메틸-페닐]-피롤-1-일}-아세트산;
    [3-시아노-4-(3-디에틸술파모일-5-트리플루오로메틸-페닐)-피롤-1-일]-아세트산;
    (3-시아노-4-{3-[4-(2-시아노-에틸)-피페라진-1-술포닐]-5-트리플루오로메틸-페닐}-피롤-1-일)-아세트산;
    [3-(3-부틸술파모일-5-트리플루오로메틸-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산;
    3-시아노-4-{3-[(2-시아노-에틸)-메틸-술파모일]-5-트리플루오로메틸-페닐}-피롤-1-일)-아세트산;
    {3-시아노-4-[3-(모르폴린-4-술포닐)-5-트리플루오로메틸-페닐]-피롤-1-일}-아세트산;
    {3-시아노-4-[3-(2,2-디메틸-프로필술파모일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-피롤-1-일}-아세트산;
    {3-[3-(부틸-메틸-술파모일)-5-트리플루오로메틸-페닐]-4-시아노-피롤-1-일}-아세트산;
    [3-시아노-4-(3-시클로부틸술파모일-5-트리플루오로메틸-페닐)-피롤-1-일]-아세트산;
    [3-시아노-4-(3-시클로헥실술파모일-5-트리플루오로메틸-페닐)-피롤-1-일]-아세트산;
    3-시아노-4-(3-트리플루오로메탄술포닐-페닐)-피롤-1-일]-아세트산;
    {3-[3-클로로-5-(피페리딘-1-술포닐)-페닐]-4-시아노-피롤-1-일}-아세트산;
    {3-[3-클로로-5-(피롤리딘-1-술포닐)-페닐]-4-시아노-피롤-1-일}-아세트산;
    3-(3-부틸술파모일-5-클로로-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산;
    {3-[3-클로로-5-(모르폴린-4-술포닐)-페닐]-4-시아노-피롤-1-일}-아세트산;
    (3-{3-클로로-5-[4-(2-시아노-에틸)-피페라진-1-술포닐]-페닐}-4-시아노-피롤-1-일)-아세트산;
    [3-(3-클로로-5-에탄술포닐-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산;
    (3-{3-클로로-5-[(2-히드록시-에틸)-메틸-술파모일]-페닐}-4-시아노-피롤-1-일)-아세트산;
    {3-[3-(부탄-1-술포닐)-5-트리플루오로메틸-페닐]-4-시아노-피롤-1-일}-아세트산;
    {3-시아노-4-[3-(프로판-1-술포닐)-5-트리플루오로메틸-페닐]-피롤-1-일}-아세트산;
    [3-시아노-4-(4'-플루오로-5-트리플루오로메틸-비페닐-3-일)-피롤-1-일]-아세트산;
    3-(3-클로로-5-디메틸술파모일-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-아세트산;
    [3-시아노-4-(3-디메틸술파모일-5-트리플루오로메틸-페닐)-피롤-1-일]-아세트산;
    {3-시아노-4-[3-(프로판-2-술포닐)-5-트리플루오로메틸-페닐]-피롤-1-일}-아세트산;
    [3-시아노-4-(3-메탄술포닐-5-트리플루오로메틸-페닐)-피롤-1-일]-아세트산; 및
    2-[3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-4-시아노-피롤-1-일]-프로피온산
    으로부터 선택된 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  8. CRTh2 수용체에 의해 매개되는 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  9. 염증성 또는 알레르기성 장애, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  10. 소염제, 기관지확장제, 항히스타민제 또는 진해제 약물 물질과 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 조합물.
  11. (i) 하기 화학식 II의 화합물에서 에스테르기 -COOR7을 절단하는 단계;
    (ii) 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 얻어진 화학식 I의 화합물을 회수하는 단계
    를 포함하는, 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure 112007042792645-PCT00027
    상기 식에서,
    R7은 C1-C8-알킬이고; 나머지 기호는 제1항에 정의된 바와 같다.
  12. 유리 형태 또는 제약상 허용되는 염 형태의 하기 화학식 II의 화합물.
    <화학식 II>
    Figure 112007042792645-PCT00028
    상기 식에서,
    Q는
    Figure 112007042792645-PCT00029
    이고;
    R1 및 R2는 독립적으로 H, C1-C8-알킬이거나, 또는 이들에 부착된 탄소 원자와 함께 2가 C3-C8-지환족기를 형성하고;
    R3 및 R4는 독립적으로 H 및 C1-C8-알킬로부터 선택되고;
    R5는 H, 할로겐, C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, C3-C15-카르보시클릭기, 니트로, 시아노, SO2R5a, SOR5b, SR5c, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, C1-C8-알콕시, C1-C8-할로알콕시, 카르복시, 카르복시-C1-C8-알킬, 아미노, 아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, SO2NR5dR5e, -C(O)NR5fR5g, C6-C15-방향족 카르보시클릭기, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
    R5a, R5b 및 R5c는 독립적으로 C1-C8-알킬, C1-C8-히드록시알킬, C1-C8-알킬아미노(C1-C8-알킬), 디(C1-C8-알킬)아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-시아노알킬, C3-C15-카르보시클릭기, C1-C8-할로알킬, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
    R5d, R5e, R5f 및 R5g는 독립적으로 H, C1-C8-알킬, C1-C8-히드록시알킬, C1-C8-알킬아미노(C1-C8-알킬), 디(C1-C8-알킬)아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-시아노알킬, C3-C15-카르보시클릭기, C1-C8-할로알킬, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원 헤테로시클릭기이거나, 또는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 C4-C10-헤테로시클릭기를 형성하고;
    R6은 H, 할로겐, C1-C8-알킬, C1-C8-할로알킬, C3-C15-카르보시클릭기, 니트로, 시아노, SO2R6a, C1-C8-알킬카르보닐, C1-C8-알콕시카르보닐, C1-C8-알콕시, C1-C8-할로알콕시, -SR6b, 카르복시, 카르복시-C1-C8-알킬, 아미노, 아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-알킬아미노(C1-C8-알킬), 디(C1-C8-알킬)아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, SO2NR6cR6d, -C(O)NR6eR6f, C1-C8-히드록시알킬, NR6gSO2R6h, NR6i(CO)R6j, SOR6k, C6-C15 방향족 카르보시클릭기, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
    R6a, R6k 및 R6b는 독립적으로 C1-C8-알킬, C1-C8-히드록시알킬, C1-C8-알킬아미노(C1-C8-알킬), 디(C1-C8-알킬)아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-시아노알킬, C3-C15-카르보시클릭기, C1-C8-할로알킬, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
    R6c, R6d, R6e 및 R6f는 독립적으로 H, C1-C8-알킬, C1-C8-히드록시알킬, C1-C8- 알킬아미노(C1-C8-알킬), 디(C1-C8-알킬)아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-시아노알킬, C3-C15-카르보시클릭기, C1-C8-할로알킬, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원 헤테로시클릭기이거나, 또는 이들에 부착된 질소 원자와 함께 C4-C10-헤테로시클릭기를 형성하고;
    R6g 및 R6i는 독립적으로 H, C1-C8-알킬, C1-C8-히드록시알킬, C1-C8-알킬아미노(C1-C8-알킬), 디(C1-C8-알킬)아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-시아노알킬, C3-C15-카르보시클릭기, C1-C8-할로알킬, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
    R6h 및 R6j는 독립적으로 C1-C8-알킬, C3-C15-카르보시클릭기, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4원 내지 10원 헤테로시클릭기, C1-C8-히드록시알킬, 아미노(C1-C8-알킬), C1-C8-알킬아미노(C1-C8-알킬), 디(C1-C8-알킬)아미노(C1-C8-알킬) 및 C1-C8-시아노알킬로부터 선택되고;
    R7은 C1-C8-알킬이고;
    W는 C3-C15-카르보시클릭기, 및 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 10원 헤테로시클릭기로부터 선택되고;
    m은 1 내지 3으로부터 선택된 정수이고;
    n은 1 내지 4로부터 선택된 정수이다.
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