CN103553990B - 用卤素卤化合成2－甲氧基－4－氨基－5－乙砜基苯甲酸甲酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用卤素卤化合成2－甲氧基－4－氨基－5－乙砜基苯甲酸甲酯的方法。本发明是由2－甲氧基－4－乙酰氨基苯甲酸甲酯经卤素卤化（氯化、溴化、碘化），然后与乙基亚磺酸钠缩合目标产物，其优点工艺路线简单，产品收率高，总收率达80%，产品质量好，纯度达99.5%，且外观为白色。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体制备技术领域，具体地说，是关于用卤素卤化合成2－甲氧基－4－氨基－5－乙砜基苯甲酸甲酯的方法。
背景技术
精神病(psychosis)指严重的心理障碍，患者的认识、情感、意志、动作行为等心理活动均可出现持久的明显的异常;不能正常的学习、工作、生活、;动作行为难以被一般人理解;在病态心理的支配下，有自杀或攻击、伤害他人的动作行为。2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸是抗精神病药氨磺必利(amisulpride)的重要中间体。其合成路线目前相关报道很多，目前工业化生产运用的主要是以下路线：
该路线是以2－甲氧基－4－氨基苯甲酸甲酯经脱乙酰基、硫氰化、乙基化、氧化得目标产物,经5步反应，且各步收率低，且质量较差，经笔者验证，总收率50%左右，硫氰化过程中产生的副产物一直带到成品中，难以去除，且其外观为浅黄色，经多次纯化仍无法转为白色。纯度98%（HPLC）左右。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术中的不足，提供一种用卤素卤化合成2－甲氧基－4－氨基－5－乙砜基苯甲酸甲酯的方法。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
用卤素卤化合成2－甲氧基－4－氨基－5－乙砜基苯甲酸甲酯的方法，以（A）2－甲氧基－4－乙酰氨基苯甲酸甲酯与卤素以摩尔比1：1－1.2，以二氯甲烷为溶剂，在10－40℃反应2－8小时，负压浓缩得（B）2－甲氧基－4－乙酰氨基－5－氯基苯甲酸甲酯或2－甲氧基－4－乙酰氨基－5－溴苯甲酸甲酯或2－甲氧基－4－乙酰氨基－5－碘苯甲酸甲酯，经干燥后，再将（B）与乙基亚磺酸钠以摩尔比1：1.2－2.0，以DMF作溶剂，在催化剂催化下，在50－90℃，反应5－10小时，经分离得（C）2－甲氧基－4－乙酰氨基－5－乙砜基苯甲酸甲酯，再进一步以甲醇作溶剂，浓硫酸作催化剂，回流反应，5－10小时，冷却结晶得2－甲氧基－4－氨基－5－乙砜基苯甲酸甲酯,所述的催化剂是碘化亚铜。
所述的卤素是氯气、溴素或碘。
所述的2－甲氧基－4－乙酰氨基苯甲酸甲酯与卤素以摩尔比1：1.1。
所述的2－甲氧基－4－乙酰氨基苯甲酸甲酯与卤素以摩尔比1：1.04。
所述的2－甲氧基－4－乙酰氨基苯甲酸甲酯与卤素以摩尔比1：1.15。
本发明采用2－甲氧基－4－乙酰氨基苯甲酸甲酯经卤素卤化（氯化、溴化、碘化）再与乙基亚磺酸钠经催化缩合（催化剂为氧化亚氧化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜），然后经脱乙酰基得2－甲氧基－4－氨基－5－乙砜基苯甲酸甲酯。
本发明合成路线如下：
本发明主要解决原工艺中工艺路线长，收率低，产品质量差，三废量大且不易处理等缺点，本发明所用溶剂及副产物均可回收利用，更适合工业化生产要求。本发明是由2－甲氧基－4－乙酰氨基苯甲酸甲酯经卤素卤化（氯化、溴化、碘化），然后与乙基亚磺酸钠缩合目标产物，其优点工艺路线简单，产品收率高，总收率达80%，产品质量好，纯度达99.5%且外观为白色。
具体实施方式
下面对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施方案一
在装有氯化氢吸收装置的反应瓶中将加入300g二氯甲烷、（1）2－甲氧基－4－乙酰氨基苯甲酸甲酯200g(0.89mol)，冷却至10℃以下的，搅拌条件下保持10－15℃缓慢通入氯气，当通气量达69.5g(0.98mol)时，停止通氯气,继续搅拌反应1小时后将反应液经负压浓缩至干得固体（2）2－甲氧基－4－乙酰氨基－5－氯苯甲酸甲酯，在同一反应瓶中加入400克DMF，乙基亚磺酸钠155g(1.33mol),6g(0.04mol)氧化亚铜，加料完毕，缓慢升温至65－70℃，并在此温度下保温8小时，保温结束，冷却至10℃以下，过滤得（3）2－甲氧基－4－乙酰氨基－5－乙砜基苯甲酸甲酯，将（3）加入到带有搅拌回流装置的反应瓶中，加入300ml甲醇及5克浓硫酸中，升温回流并在回流条件下保温5小时，保温结束，在反应液中加入2克活性炭乘热过滤，滤液冷却至5℃以下，过滤，60℃真空干燥得（3）2－甲氧基－4－氨基－5－乙磺酰基苯甲酸甲酯199.5g(0.73mol,收率82.02%外观白色结晶，含量99.51%（HPLC）(流动相：700毫升水；甲醇200毫升。检测波长：240nm，流速1.0ml/min,样品0.01克，用流动相稀释至25毫升，进样量5μl）。
实施方案二
在装有溴化氢吸收装置的反应瓶中加入225g二氯甲烷、（1）2－甲氧基－4－乙酰氨基苯甲酸甲酯150g(0.67mol)，冷却至10℃以下的，搅拌条件下保持10－15℃缓慢滴加溴素112.4g（0.70mol），滴加结束保持10－15℃保温4小时，在将反应液经负压浓缩至干得固体（2）2－甲氧基－4－乙酰氨基－5－溴苯甲酸甲酯，在同一反应瓶中加入300克DMF，124.5g（1.07mol）乙基亚磺酸钠,5g(0.05mol)氯化亚铜，加料完毕，缓慢升温至75－80℃，并在此温度下保温8小时，保温结束，冷却至10℃以下，过滤得（3）2－甲氧基－4－乙酰氨基－5－乙砜基苯甲酸甲酯，将（3）加入到带有搅拌回流装置的反应瓶中，加入250ml甲醇及4克浓硫酸中，升温回流并在回流条件下保温5小时，保温结束，在反应液中加入1.5克活性炭乘热过滤，滤液冷却至5℃以下，过滤，60℃真空干燥得（3）2－甲氧基－4－氨基－5－乙磺酰基苯甲酸甲酯155.6g(0.57mol)收率85.07%,外观白色结晶，含量99.70%（HPLC）.(流动相：700毫升水；甲醇200毫升。检测波长：240nm，流速1.0ml/min,样品0.01克，用流动相稀释至25毫升，进样量5μl）。
实施方案三
在1000ml反应瓶中加入600g二氯甲烷、（1）2－甲氧基－4－乙酰氨基苯甲酸甲酯300g(1.34mol)、390g（1.54mol）碘，加料完毕，升温至35－40℃，并在此温度下保温10小时，保温结束反应液经负压浓缩至干得固体（2）2－甲氧基－4－乙酰氨基－5－氯苯甲酸甲酯，在同一反应瓶中加入600克DMF，417g（2.68mol）乙基亚磺酸钠及8g(0.04mol)碘化亚铜，加料完毕，缓慢升温至65－70℃，并在此温度下保温10小时，保温结束，冷却至10℃以下，过滤得（3）2－甲氧基－4－乙酰氨基－5－乙砜基苯甲酸甲酯，将（3）加入到带有搅拌回流装置的反应瓶中，加入450ml甲醇及8克浓硫酸中，升温回流并在回流条件下保温5小时，保温结束，在反应液中加入3克活性炭乘热过滤，滤液冷却至5℃以下，过滤，60℃真空干燥得（3）2－甲氧基－4－氨基－5－乙磺酰基苯甲酸甲酯311.6g(1.14mol),收率85.07%，外观白色结晶，含量99.73%（HPLC）.(流动相：700毫升水；甲醇200毫升。检测波长：240nm，流速1.0ml/min,样品0.01克，用流动相稀释至25毫升，进样量5μl）。
实施方案四
在装有溴化氢吸收装置的反应瓶中加入225g二氯甲烷、（1）2－甲氧基－4－乙酰氨基苯甲酸甲酯150g(0.67mol)，冷却至10℃以下的，搅拌条件下保持10－15℃缓慢滴加溴素112.4g（0.70mol），滴加结束保持10－15℃保温4小时，在将反应液经负压浓缩至干得固体（2）2－甲氧基－4－乙酰氨基－5－溴苯甲酸甲酯，在同一反应瓶中加入300克DMF，124.5g（1.07mol）乙基亚磺酸钠,7.2g(0.05mol)溴化亚铜，加料完毕，缓慢升温至75－80℃，并在此温度下保温8小时，保温结束，冷却至10℃以下，过滤得（3）2－甲氧基－4－乙酰氨基－5－乙砜基苯甲酸甲酯，将（3）加入到带有搅拌回流装置的反应瓶中，加入250ml甲醇及4克浓硫酸中，升温回流并在回流条件下保温5小时，保温结束，在反应液中加入1.5克活性炭乘热过滤，滤液冷却至5℃以下，过滤，60℃真空干燥得（3）2－甲氧基－4－氨基－5－乙磺酰基苯甲酸甲酯155.6g(0.57mol)收率85.07%,外观白色结晶，含量99.70%（HPLC）.(流动相：700毫升水；甲醇200毫升。检测波长：240nm，流速1.0ml/min,样品0.01克，用流动相稀释至25毫升，进样量5μl）。
实施方案五
在装有氯化氢吸收装置的反应瓶中将加入300g二氯甲烷、（1）2－甲氧基－4－乙酰氨基苯甲酸甲酯200g(0.89mol)，冷却至10℃以下的，搅拌条件下保持10－15℃缓慢通入氯气，当通气量达69.5g(0.98mol)时，停止通氯气,继续搅拌反应1小时后将反应液经负压浓缩至干得固体（2）2－甲氧基－4－乙酰氨基－5－氯苯甲酸甲酯，在同一反应瓶中加入400克DMF，乙基亚磺酸钠125g(1.07mol),6g(0.04mol)氧化亚铜，加料完毕，缓慢升温至65－70℃，并在此温度下保温8小时，保温结束，冷却至10℃以下，过滤得（3）2－甲氧基－4－乙酰氨基－5－乙砜基苯甲酸甲酯，将（3）加入到带有搅拌回流装置的反应瓶中，加入300ml甲醇及5克浓硫酸中，升温回流并在回流条件下保温5小时，保温结束，在反应液中加入2克活性炭乘热过滤，滤液冷却至5℃以下，过滤，60℃真空干燥得（3）2－甲氧基－4－氨基－5－乙磺酰基苯甲酸甲酯199.5g(0.73mol,收率82.02%外观白色结晶，含量99.51%（HPLC）(流动相：700毫升水；甲醇200毫升。检测波长：240nm，流速1.0ml/min,样品0.01克，用流动相稀释至25毫升，进样量5μl）。
实施方案六
在1000ml反应瓶中加入600g二氯甲烷、（1）2－甲氧基－4－乙酰氨基苯甲酸甲酯300g(1.34mol)、339g（1.34mol）碘，加料完毕，升温至35－40℃，并在此温度下保温10小时，保温结束反应液经负压浓缩至干得固体（2）2－甲氧基－4－乙酰氨基－5－氯苯甲酸甲酯，在同一反应瓶中加入600克DMF，417g（2.68mol）乙基亚磺酸钠及8g(0.04mol)碘化亚铜，加料完毕，缓慢升温至65－70℃，并在此温度下保温10小时，保温结束，冷却至10℃以下，过滤得（3）2－甲氧基－4－乙酰氨基－5－乙砜基苯甲酸甲酯，将（3）加入到带有搅拌回流装置的反应瓶中，加入450ml甲醇及8克浓硫酸中，升温回流并在回流条件下保温5小时，保温结束，在反应液中加入3克活性炭乘热过滤，滤液冷却至5℃以下，过滤，60℃真空干燥得（3）2－甲氧基－4－氨基－5－乙磺酰基苯甲酸甲酯311.6g(1.14mol),收率85.07%，外观白色结晶，含量99.73%（HPLC）.(流动相：700毫升水；甲醇200毫升。检测波长：240nm，流速1.0ml/min,样品0.01克，用流动相稀释至25毫升，进样量5μl）。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。
Claims (1)
1.用卤素卤化合成2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸甲酯的方法，其特征在于，所述的方法为：在1000ml反应瓶中加入600g二氯甲烷、300g2-甲氧基-4-乙酰氨基苯甲酸甲酯、390g碘，加料完毕，升温至35-40℃，并在此温度下保温10小时，保温结束反应液经负压浓缩至干得固体2-甲氧基-4-乙酰氨基-5-碘苯甲酸甲酯，在同一反应瓶中加入600gDMF、417g乙基亚磺酸钠及8g碘化亚铜，加料完毕，缓慢升温至65-70℃，并在此温度下保温10小时，保温结束，冷却至10℃以下，过滤得2-甲氧基-4-乙酰氨基-5-乙砜基苯甲酸甲酯，将2-甲氧基-4-乙酰氨基-5-乙砜基苯甲酸甲酯加入到带有搅拌回流装置的反应瓶中，加入450ml甲醇及8g浓硫酸中，升温回流并在回流条件下保温5小时，保温结束，在反应液中加入3g活性炭趁热过滤，滤液冷却至5℃以下，过滤，60℃真空干燥得2-甲氧基-4-氨基-5-乙砜基苯甲酸甲酯311.6g，收率85.07%，外观白色结晶，含量99.73%。
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