CN103254202A - 阿塞纳平的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种阿塞纳平（Asenapine）的制备方法。本发明的方法是将式1的化合物Ⅰ或式2的化合物Ⅱ在红铝溶液还原条件下得到阿塞纳平（Ⅲ）。本发明的方法不仅收率高,而且由于红铝较硼烷便宜很多,所以生产成本低，而且红铝较现有技术试剂更为安全，操作更加简单，适合于规模化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机化合物的制备方法，确切地讲是可以作为精神分裂药阿塞纳平（Asenapine）的制备方法。
背景技术
阿塞纳平（Asenapine），商品名为Saphris，由Organon BioSciences研发，Schering Plough公司生产。2009年8月14日FDA批准该药用于成年人精神分裂症、狂躁症或与Ⅰ型双向情感障碍混合发作的紧急治疗。
阿塞纳平的英文化学名称是：trans-5-chloro-2,3,3a,12b-tetrahydro- 2-methyl-1H-dibenz[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole；中文化学名称：反式-5-氯-2,3,3a,12b-四氢-2-甲基-1H-二苯并[2,3:6,7]氧杂卓并[4,5-c]吡咯；分子式：C17H16ClNO；相对分子量：285.77；CAS登记号：65576-45-6。阿塞纳平自问世以来，国内外有很多的专利和文献报道了其制备方法。但大部分均是以化合物Ⅰ或Ⅱ为起始原料经还原得到阿塞纳平Ⅲ，再与马来酸在乙醇溶液中成盐得到阿塞纳平马来酸盐，如式一所示：
其中，采用的还原条件主要为两种：一种是采用四氢锂铝，氯化铝体系进行还原得到阿塞纳平Ⅲ，再与马来酸成盐得到阿塞纳平马来酸盐，如：US20060229352, WO2006106136, US20090209608等；另一种方法是采用硼烷络合物（硼烷二甲硫醚或硼烷四氢呋喃）还原得到阿塞纳平Ⅲ，再与马来酸成盐得到阿塞纳平马来酸盐，如CN101851242。这两种反应体系均需采用无水体系，反应条件要求相对苛刻，操作比较危险。四氢锂铝和硼烷络合物均为易燃易爆化学品，遇潮湿空气或水发生剧烈反应，易引起燃烧或爆炸。工业上大量使用贵重的四氢锂铝或硼烷，危险性大、成本高。
发明内容
为了解决上述缺点，本发明提供一种新颖的制备方法，利用红铝（二氢双(2-甲氧乙氧基)铝酸钠）替代四氢锂铝或硼烷，将式一所示的化合物Ⅰ或Ⅱ在红铝溶液还原条件下得到化合物Ⅲ（阿塞纳平），合成的反应式如式二或式三所示，具体的作法是：采用结构如式二或式三所示的以化合物Ⅰ或Ⅱ为原料，以甲苯为溶剂，在红铝还原的条件下得到Ⅲ（阿塞纳平），再利用文献报道的方法与马来酸成盐得到阿塞纳平马来酸盐。
由于红铝溶液在湿气及空气中较氢化铝锂或硼烷都要稳定，其热稳定性也较高，不会自发燃烧，溶解性好，易于处置，且具有高的还原活性，是氢化铝锂或硼烷的安全的代用品，降低了操作的危险性，大大降低了成本，简化了后处理操作的风险，缩短了生产周期。
实验证实本发明所提供的如式二或式三所示的经化合物Ⅰ或者Ⅱ制备化合物Ⅲ的方法不仅收率高,而且由于红铝较硼烷便宜很多,所以生产成本低，同时由于硼烷剧毒易爆,而红铝则安全得多，所以本发明提供的方法操作更加简单,适合于规模化生产。
具体实施方式
实施例一：如式二所示的合成路线中，其中以化合物Ⅰ为原料，化合物Ⅲ的制备：在500mL三口瓶中加入30g化合物合物Ⅰ，用300mL甲苯将其溶解，室温下滴加70%的红铝溶液144g。将反应混合物在不断搅拌下升温至40℃至50℃反应3小时。冰水浴冷却下滴加100mL甲醇淬灭反应，加入100mL水和200mL10%的氢氧化钠溶液，搅拌片刻。分出有机相，水相用100mL二氯甲烷萃取。合并有机相，干燥，减压浓缩回收溶剂，得26g化合物Ⅲ,收率71%。
实施例二：如式三所示的合成路线中，其中以化合物Ⅱ为原料，在500mL三口瓶中加入30g化合物合物Ⅰ，用300mL甲苯将其溶解，室温下滴加70%的红铝溶液144g。将反应混合物在不断搅拌下升温至40℃至50℃反应3小时。冰水浴冷却下滴加100mL甲醇淬灭反应，加入100mL水和200mL10%的氢氧化钠溶液，搅拌片刻。分出有机相，水相用100mL二氯甲烷萃取。合并有机相，干燥，减压浓缩回收溶剂，得25.5g化合物Ⅲ,收率69%。
Claims (2)
1.如式1中化合物Ⅲ的制备方法，其特征是将化合物Ⅰ在红铝溶液还原条件下得到化合物Ⅲ，
2.如式2中化合物Ⅲ的制备方法，，其特征是将化合物Ⅱ在红铝溶液还原条件下得到化合物Ⅲ，
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