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KR20070057230A - 헥사플루오로아이소프로판올 치환된 에터 유도체 - Google Patents

헥사플루오로아이소프로판올 치환된 에터 유도체 Download PDF

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KR20070057230A
KR20070057230A KR1020077007469A KR20077007469A KR20070057230A KR 20070057230 A KR20070057230 A KR 20070057230A KR 1020077007469 A KR1020077007469 A KR 1020077007469A KR 20077007469 A KR20077007469 A KR 20077007469A KR 20070057230 A KR20070057230 A KR 20070057230A
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trifluoro
ethyl
methyl
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KR1020077007469A
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헨리에타 뎀로우
번드 쿤
나렌드라 판데이
하사네 라트니
매튜 블레이크 라이트
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
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Publication date
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Abstract

하기 화학식 I의 새로운 헥사플루오로아이소프로판올 치환된 에터 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터에 관한 것이다. 이러한 화합물은 LXR 알파 및 LXR 베타에 결합되고 약제로서 유용할 수 있다:
화학식 I
Figure 112007025185428-PCT00016
상기 식에서,
R1 내지 R3은 본원의 상세한 설명 및 청구의 범위에서 정의된 바와 같다.

Description

헥사플루오로아이소프로판올 치환된 에터 유도체{HEXAFLUOROISOPROPANOL SUBSTITUTED ETHER DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 I의 새로운 헥사플루오로아이소프로판올 치환된 에터 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터에 관한 것이다:
Figure 112007025185428-PCT00001
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이고;
R2 및 R3중 하나는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이고;
R2 및 R3중 다른 하나는 -O-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6이고;
R4는 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-저급 알킬이고;
R5는 수소 또는 아릴이고;
R6은 페닐 또는 아릴-저급 알킬이고, 이때 페닐 또는 아릴-저급 알킬은 아미노, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, R8-O-C(O)-, R9R10NC(O)-, R11-O-C(O)-저급 알킬, R12R13NC(O)-저급 알킬, 저급 알콕시 및 아릴-저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나,
R6은 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 할로겐 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴이고, 상기 아릴은 아미노, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, R8-O-C(O)-, R9R10NC(O)-, R11-O-C(O)-저급 알킬, R12R13NC(O)-저급 알킬, 저급 알콕시 및 아릴-저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나,
R6은 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 할로겐 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 9원 이환식 헤테로아릴이고, 상기 아릴은 아미노, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, R8-O-C(O)-, R9R10NC(O)-, R11-O-C(O)-저급 알킬, R12R13NC(O)-저급 알킬, 저급 알콕시 및 아릴-저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나,
R6은 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 할로겐 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴-저급 알킬이고, 상기 아릴은 아미노, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, R8-O-C(O)-, R9R10NC(O)-, R11-O-C(O)-저급 알킬, R12R13NC(O)-저급 알킬, 저급 알콕시 및 아릴-저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
R6은 -O-R7 또는 저급 알킬-OR7이고;
R7은 아미노, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, R8-O-C(O)-, R9R10NC(O)-, R11-O-C(O)-저급 알킬, R12R13NC(O)-저급 알킬, 저급 알콕시 및 아릴-저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴이거나, 또는
R7은 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록시-저급 알킬, R8-O-C(O)-, R9R10NC(O)-, R11-O-C(O)-저급 알킬, R12R13NC(O)-저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴-저급 알콕시 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고, 상기 아릴은 저급 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
m은 O 내지 3이고;
n은 O 또는 1이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 포함하는 약학 제제 및 약학 제제의 제조에서 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
간-X-수용체(LXR)는 핵 호르몬 수용체의 상과에 해당하는 구성원이다. LXR은 내생성 옥시스테롤에 의해 활성화되고 다중 대사 경로를 조절하는 유전자의 전사를 조절한다. 두 개의 서브타입, LXR 알파 및 LXR 베타는 문헌[Willy et al., Genes Dev. 1995, 9:1033-45] 및 문헌[Song et al., Proc Natl Acad Sci USA.1994, 91:10809-13]에 개시되어 있다. LXR 베타는 어디에서나 발현되는 반면, LXR 알파는 주로 콜레스테롤 대사 조질, 예컨대 간, 지방질, 장 및 대식세포에서 발현된다. LXR은 콜레스테롤 흡수, 콜레스테롤 배출(담즙산 합성), 및 혈장 지단백질을 통한 원형질 조직으로부터 간으로의 콜레스테롤의 전이의 조절을 포함하는 다양한 생리적인 반응을 조절한다. LXR은 또한 뇌에서 글루코스 대사, 콜레스테롤 대사, 세포 분화 및 염증에 관여한다.
현재, 관상 동맥 질환이 있는 모든 환자의 대략 절반은 저농도의 혈장 HDL 콜레스테롤(HDL-C)을 갖는다. HDL의 아테롬성 보호기능은 거의 25 년전에 처음 강 조되었으며, HDL 수준에 영향을 미치는 유전적 및 환경적 요인들의 탐구를 자극하였다. HDL의 보호 기능은 역 콜레스테롤 이동으로 불리는 과정에서의 그의 역할로부터 비롯된다. HDL은 동맥 벽의 아테롬성 동맥경화 병변의 세포를 포함하여 말초 조직의 세포로부터 콜레스테롤의 제거를 매개한다. 이어서, HDL은 그 콜레스테롤을 담즙으로 전환시키고 배출하기 위해 간 및 스테롤-대사 기관으로 전달한다. 프레이밍햄(Framingham) 연구의 데이터는 HDL-C 수준이 LDL-C 수준과 무관하게 관상 동맥 질환 위험성을 나타냄을 보여주었다[Gordon et al., Am. J. Med., 62, 707-714, 1977].
현재, 20세 이상의 미국인 중에서 35 ㎎/㎗ 미만의 HDL-C 수준을 갖는 연령-보정 평가된 발병률은 16%(남성) 및 5.7%(여성)이다. HDL-C의 실질적인 증가는 일반적으로 다양한 제형의 나이아신을 이용한 치료에 의해 달성된다. 그러나, 실질적인 부작용으로 인해 상기 접근방법의 치료 가능성이 제한된다.
미국의 1400만명의 진단된 2형 당뇨 환자의 90%에 달하는 많은 환자가 과체중 또는 비만이며, 높은 비율의 2형 당뇨 환자가 비정상적 농도의 지단백질을 갖는다. 240 ㎎/㎗보다 높은 총 콜레스테롤의 발병률은 당뇨병 남성에서 37%이고 여성에서는 44%이다. 160 ㎎/㎗보다 높은 LDL-C에 대한 각각의 비율은 각각 31% 및 44%이고, 35 ㎎/㎗ 미만의 HDL-C의 경우, 각각 28% 및 11%이다. 당뇨는 혈당 수준을 제어하는 환자의 능력이 인슐린 작용에 대한 부분 장애로 인해 감소되는 질환이다. II형 당뇨(T2D)는 또한 비-인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)으로도 불리며, 선진국의 모든 당뇨 환자의 80 내지 90%가 앓고 있다. T2D에서는, 췌장 랑게르한스섬 이 계속 인슐린을 생성한다. 그러나, 인슐린 작용에 대한 표적 기관, 주로 근육, 간 및 지방 조직은 인슐린 자극에 대해 큰 내성을 나타낸다. 인체는 비생리학적으로 높은 수준의 인슐린을 생성하여 계속 보충하는데, 상기 인슐린 수준은 췌장 인슐린-생성 능력의 고갈 및 부족으로 인해 질환의 후기 단계에서 궁극적으로 감소된다. 따라서, T2D는 인슐린 저항성, 이상지혈증, 고혈압, 내피 기능장애 및 염증성 아테롬성 동맥경화를 포함하여 여러 이중진단과 관련된 심혈관-대사 증후군이다.
이상지혈증 및 당뇨에 대한 가장 중요한 치료는 일반적으로 저지방 및 저-글루코스 식이요법, 운동 및 체중 감소를 포함한다. 그러나, 순응성은 중간정도일 수 있으며, 질환이 진행됨에 따라 다양한 대사 결핍의 치료, 예를 들면, 이상지혈증에 대한 스타틴 및 피브레이트와 같은 지질-조절제, 및 혈당강하 약물, 예를 들면, 인슐린 저항성에 대한 설포닐우레아, 메트포민 또는 PPARγ 작용물질의 티아졸리딘디온(TZD) 부류의 인슐린 감작제를 사용한 치료가 필요하게 된다. 최근 LXR의 조절제가 향상된 치료학적 효농을 갖는 화합물로서 LXR 조절제가 혈장 지질 프로파일을 개선시키고 HDL-C 농도를 증가시킨다는 것이 증명되었다(문헌[Lund et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003, 23:1169-77]). LXR은 또한 아테롬성 동맥경화성 병변의 마크로파지 포말세포로부터 콜레스테롤의 배출을 조절하고 LXR의 작용물질은 아테롬성보호성을 나타낸다는 것이 공지되었다(문헌[Joseph and Tontonoz, Curr. Opin. Pharmacol. 2003, 3:192-7]). 따라서, LXR의 조절제는 뇌졸중 및 심장 질환의 심장혈관성 이환율 및 사망률의 기초가 되는 아테롬성 동맥경화증에 대한 효과적인 치료제이다. 최근 관찰은 또한 아테로보호성에서의 이의 역 할에 더하여 인슐린-감작화에서 독립적인 LXR 매개 효과를 갖는다는 것을 제안하였다(문헌[Cao et al., J Biol Chem. 2003, 278:1131-6]). 따라서, LXR 조절제는 또한 현재 치료제와 비교하여 당뇨병에서 추가의 효과를 가지며 HDL-상승 및 아테로보호에서 매우 우수한 치료적 효능을 나타낼 수 있다.
본 발명의 신규한 화합물은 LXR 알파 및 LXR 베타에 결합하거나 선택적으로 활성화시키거나 LXR 알파 및 LXR 베타를 공활성화시킨다는 것을 발견하였다. 결과적으로, 콜레스테롤 흡수를 감소시키고, HDL 콜레스테롤을 증가시키고 염증성 아테롬성 동맥경화증을 감소시킨다. 결합된 이상지혈증 및 콜레스테롤 항상성의 여러 측면이 LXR 조절제에 의해 해결되므로, 본 발명의 신규한 화합물은 당해 분야에 이미 공지된 화합물에 비해 증대된 치료적 효능을 갖는다. 이들은 따라서 LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용제에 의해 조절되는 질병을 치료 및 예방하는데 사용된다. 이러한 질환의 예는 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 아테롬성 동맥경화 질환, 당뇨, 특히 비-인슐린 의존성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지혈증, 알츠하이머병, 패혈증 및 염증 질환, 예컨대 대장염, 췌장염, 간의 담즙분비장애/섬유증, 건선 및 기타 피부 염증 질환, 염증 성분을 갖는 질환, 예컨대 알츠하이머병 또는 손상된/개선가능한 인지 기능이다. 또한, 본 발명의 신규한 화합물은 연령과 관련되고 유전된(스타가르트병) 황반변성 형태의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로 사용될 수 있다.
LXR 알파 및 LXR 베타에 결합하거나 활성화하는 다른 화합물은 이미 제안된 바 있다(예를 들어 WO03/099769). 그러나, 여전히 개선된 성질을 갖는 새로운 화합물을 요구되고 있다. 본 발명은 LXR 알파 및/또는 LXR 베타에 결합하는 신규한 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 예를 들어 대사 안정성, 생체이용성 및 활성과 당분야의 공지된 화합물에 비해 예측치 못한 개선된 약리학적 성질을 나타낸다.
달리 언급하지 않는 한, 하기의 정의는 본원에서 본 발명을 기술하기 위해 사용된 다양한 용어들의 의미 및 범위를 예시하고 정의하기 위해 나타낸다.
본원에서 "저급"이란 용어는 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원소로 이루어진 기를 의미한다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미하며, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
"알킬"이란 용어는 단독으로 또는 다른 기와 함께, 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 탄소수 1 내지 16, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 10의 분지쇄 또는 직쇄 1가의 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 또한 하기에 개시된 바와 같이 저급 알킬기가 바람직하게 알킬기이다.
"저급 알킬"이란 용어는 단독으로 또는 다른 기와 함께, 분탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 분지쇄 또는 직쇄 1가의 알킬 라디칼을 의미한다. 이러한 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 및 본원에 구체적으로 예시된 기들과 같은 라디칼로 더 예시된다. 저급 알킬기는 하이드록시에 의해 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 이러한 치환된 저급 알킬기는 "하이드록시-저급 알킬"로서 언급된다. 비치환된 저급 알킬기가 바람직하다.
"플루오로-저급 알킬"이란 용어는 불소로 일- 또는 다치환된 저급 알킬기를 의미한다. 플루오로-저급 알킬기의 예는, 예를 들면, CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH 및 CF2H-CF2를 들 수 있다.
"아미노"란 용어는 단독으로 또는 조합으로, 질소원자를 통해 결합된 1차, 2차 또는 3차 아미노기를 의미하며, 2차 아미노기는 알킬 또는 사이클로알킬 치환기를 가지며, 3차 아미노기는 2개의 유사하거나 또는 상이한 알킬 또는 사이클로알킬 치환기를 갖거나 또는 질소원자와 함께 고리, 예를 들어 -NH2, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 메틸-에틸아미노, 피롤리딘-1-일 또는 피페리디노 등을 형성하며, 1차 아미노, 다이메틸아미노 및 다이에틸아미노가 바람직하며, 특히 다이메틸아미노가 바람직하다.
"사이클로알킬"이란 용어는 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 1가의 카보사이클릭 라디칼, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 의미한다.
"알콕시"란 용어는 기 R'-O를 말하며, 이때 R'는 알킬이다. "저급 알콕시"란 용어는 기 R'-O를 말하며, 이때 R'는 저급 알킬이다.
"플루오로-저급 알콕시"란 용어는 기 R"-O-를 말하며, 이때 R"는 플루오로-저급 알킬이다. 플루오로-저급 알콕시기의 예는, 예를 들어 CFH2-O, CF2H-O, CF3-O, CF3CH2-O, CF3(CH2)2-O; (CF3)2CH-O, 및 CF2H-CF2-O를 들 수 있다.
"알킬렌"이란 용어는 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 탄소수 1 내지 16, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 10의 분지쇄 또는 직쇄 2가의 포화 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 하기에 개시된 바와 같이 저급 알킬렌기가 바람직하게 알킬렌기이다. "저급 알킬렌"기란 용어는 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6 또는 3 내지 6의 분지쇄 또는 직쇄 2가의 포화 지방족 탄화수소 기를 의미한다. 직쇄 알킬렌 또는 저급 알킬렌기가 바람직하다.
"아릴"이란 용어는 단독으로 또는 조합으로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 하이드록시, CN, CF3, 아미노, 아미노카보닐, 카복시, NO2, 다이옥소-저급 알킬렌(예를 들어 벤조다이옥실기를 형성), 저급 알킬설포닐, 아미노설포닐, 저급 알킬카보닐, 저급 알킬카보닐옥시, 저급 알킬카보닐-NH, 저급 알콕시카보닐, 플루오로-저급 알킬, 플루오로-저급 알콕시, 사이클로알킬, 페닐옥시 및 메틸-옥사다이아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 5, 바람직하게 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지않을 수 있는 페닐 또는 나프틸기, 바람직하게는 페닐기에 관한 것이다. 바람직한 치환기는 할로겐, 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬 및 CN이다. 또한, 아릴기는 하기에 개시된 바와 같이 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"이란 용어는 질소, 산소 및/또는 황 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5원 또는 6원 고리, 예를 들면, 퓨릴, 피리딜, 1,2-, 1,3- 및 1,4-다이아지닐, 티에닐, 아이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴 또는 피롤릴을 말한다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 하나 또는 두 개의 고리가 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 함유할 수 있는 5원 또는 6원 일환식 고리 또는 9- 또는 10원 이환식 고리를 의미하며, 예를 들면, 퓨릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 티엔일, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조아이소티아졸릴, 벤족사졸릴 및 벤조아이속사졸릴을 들 수 있다. 바람직한 헤테로아릴기는 피리딘일, 피리미딘일, 아이속사졸릴, 옥사졸릴 및 트라이아졸릴이다. 헤테로아릴기는 용어 "아릴"과 관련하여 앞에서 기술한 바와 같은 치환 패턴을 가질 수 있다. 헤테로아릴은 하기 개시된 바와 같이 추가로 치환될 수 있다.
"5원 또는 6원 일환식 헤테로아릴"은 용어 "헤테로아릴"과 관련하여 본원에서 기술된 바와 같은 방향족 5원 또는 6원 일환식 고리를 의미하며, 상기 또는 하기 개시된 바와 같은 치환될 수 있다. 5원 또는 6원 일환식 헤테로아릴기의 예로는 퓨릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 티엔일, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴 및 1,2,3-티아다이아졸릴을 들 수 있다. 옥사졸릴, 아이속사졸릴 및 트라이아졸릴이 바람직하다. 5원 또는 6원 일환식 헤테로아릴기는 예를 들어 용어 "아릴"과 관련하여 앞에서 기술한 바와 같은 치환 패턴을 가질 수 있다. 바람직하게 헤테로아릴은 하기 개시된 바와 같이 추가로 치환될 수 있다.
"9원 이환식 헤테로아릴"이란 용어는 용어 "헤테로아릴"과 관련하여 앞에서 기술한 바와 같이 질소, 산소 및/또는 황 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 9원 이환식 고리를 의미하며, 상기 또는 하기 개시된 바와 같은 치환될 수 있다. 9원 헤테로아릴의 예로는 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조아이소티아졸릴, 벤족사졸릴 및 벤조아이속사졸릴을 들 수 있다. 바람직한 9원 이환식 헤테로아릴기는 벤조아이소티아졸릴 및 벤조아이속사졸릴이다. 9원 이환식 헤테로아릴기는 예를 들어 용어 "아릴"과 관련하여 앞에서 기술한 바와 같은 치환 패턴을 가질 수 있다. 바람직하게 헤테로아릴은 하기 개시된 바와 같이 추가로 치환될 수 있다.
"이탈기"란 용어는 친핵체(예를 들어 2차 아민)로 치환될 수 있는 기를 의미한다. 전형적인 이탈기는 예를 들어 Cl, Br, I, O-SO2-저급 알킬(이때 0-SO2-CH3 = OMs), O-SO2-저급-플루오로알킬 (여기서 O-SO2-CF3은 OTf임), O-SO2-아릴 (여기서 O-SO2-p-톨릴은 OTs임), O-(파라-니트로페닐임)이다.
"보호기"란 용어는 작용기, 특히, 하이드록시기를 일시적으로 보호하는데 사용되는 기를 의미한다. 보호기의 예로는 벤질, p-메톡시벤질, t-부틸-다이메틸실릴 및 t-부틸-다이페닐실릴을 들 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 형성할 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 염의 예는 생리학적으로 상용가능한 광산, 예컨대 염산, 황산, 아황산 또는 인산; 또는 유기산, 예컨대 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 락트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 숙신산 또는 살리실산과 화학식 I의 화합물의 염이다. "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 상기 염을 의미한다. COOH 기가 존재하는 화학식 I의 화합물은 염기와 염을 더 형성할 수 있다. 상기 염의 예는 알칼리, 알칼리토 및 암모늄 염, 예컨대 Na-, K-, Ca- 및 트리메틸암모늄 염이다. "약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 또한 상기 염을 말한다. 상기 기재된 바와 같은 산 부가염이 바람직하다.
"약학적으로 허용가능한 에스터"란 용어는 또한 카복시기가 에스터로 전환되는 화학식 I의 화합물의 유도체를 포함한다. 저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 모노- 또는 다이-저급 알킬-아미노-저급 알킬, 모폴리노-저급 알킬, 피롤리디노-저급 알킬, 피페리디노-저급 알킬, 피페리디노-저급 알킬, 피페라지노-저급 알킬, 저급 알킬-피페라지노-저급 알킬 및 아르알킬 에스터가 적합한 에스터의 예이다. 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 벤질 에스터가 바람직한 에스터이다. 메틸 및 에틸 에스터가 특히 바람직하다. "약학적으로 허용가능한 에스터"란 용어는 또한 하이드록시기가 무기산 또는 유기산, 예컨대 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기 또는 유기산에 의해 상응하는 에스터로 전환된, 살아있는 유기체에 무독성인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
상세하게, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007025185428-PCT00002
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이고;
R2 및 R3중 하나는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이고;
R2 및 R3중 다른 하나는 -O-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6이고;
R4는 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-저급 알킬이고;
R5는 수소 또는 아릴이고;
R6은 페닐 또는 아릴-저급 알킬이고, 이때 페닐 또는 아릴-저급 알킬은 아미노, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, R8-O-C(O)-, R9R10NC(O)-, R11-O-C(O)-저급 알킬, R12R13NC(O)-저급 알킬, 저급 알콕시 및 아릴-저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나,
R6은 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 할로겐 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴이고, 상기 아릴은 아미노, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, R8-O-C(O)-, R9R10NC(O)-, R11-O-C(O)-저급 알킬, R12R13NC(O)-저급 알킬, 저급 알콕시 및 아릴-저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나,
R6은 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 할로겐 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 9원 이환식 헤테로아릴이고, 상기 아릴은 아미노, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, R8-O-C(O)-, R9R10NC(O)-, R11-O-C(O)-저급 알킬, R12R13NC(O)-저급 알킬, 저급 알콕시 및 아릴-저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나,
R6은 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 할로겐 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴-저급 알킬이고, 상기 아릴은 아미노, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, R8-O-C(O)-, R9R10NC(O)-, R11-O-C(O)-저급 알킬, R12R13NC(O)-저급 알킬, 저급 알콕시 및 아릴-저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
R6은 -O-R7 또는 저급 알킬-OR7이고;
R7은 아미노, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, R8-O-C(O)-, R9R10NC(O)-, R11-O-C(O)-저급 알킬, R12R13NC(O)-저급 알킬, 저급 알콕시 및 아릴-저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴이거나, 또는
R7은 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록시-저급 알킬, R8-O-C(O)-, R9R10NC(O)-, R11-O-C(O)-저급 알킬, R12R13NC(O)-저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴-저급 알콕시 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고, 상기 아릴은 저급 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
m은 O 내지 3이고;
n은 O 또는 1이다.
화학식 I의 화합물은 개별적으로 바람직하고 이의 생리학적으로 허용가능한 염도 개별적으로 바람직하며, 이의 약학적으로 허용가능한 에스터가 개별적으로 바람직하고 특히 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소원자를 가질 수 있고, 따라서 거울상이성질체 혼합물, 부분입체이성체 혼합물 또는 광학적으로 순수한 화합물로서 존재할 수 있다.
상기에서 개시한 바와 같이, R1이 수소, 염소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 수소, 염소 및 메틸은 개별적으로 바람직한 실시양태를 구성한다.
다른 바람직한 화합물은 상기에서 개시한 바와 같이, R2 및 R3중 하나가 수소 또는 저급 알킬이고 R2 및 R3중 다른 하나가 -OCHR4- (CH2)m-(CHR5)n-R6이고, R4, R5, R6, m 및 n이 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다. 보다 바람직한 화합물은 R2가 -O-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6이고 R3이 수소이고 R4, R5, R6, m 및 n이 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는 상기 개시된 바와 같이, R이 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아릴-저급 알킬인 화학식 I의 화합물, 보다 바람직하게는 R4가 수소, 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬인 화학식 I의 화합물, 가장 바람직하게는R이 수소, 메틸 또는 벤질인 화학식 I의 화합물이다. 수소, 메틸 및 벤질이 개별적으로 바람직한 실시양태를 구성한다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 상기에 개시된 바와 같이, n이 1이고 R5가 아릴인 화합물, 특히 n이 1이고 R5가 페닐인 화합물이다.
R6이 R8-O-C(O)-로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이거나 또는 R6이 저급 알킬 및 아릴(이때 아릴은 할로겐, 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, R8-O-C(O)- 및 R9R10NC(O)-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, R8, R9 및 R10은 상기에서 정의된 바와 같음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 5원 또는 6원 일환식 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 특히 바람직한 화합물은 R6이 페닐이거나 또는 R6이 저급 알킬 및 페닐(이때 페닐은 할로겐, 플루오로-저급 알킬 또는 하이드록시-저급 알킬로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 치환된 옥사졸릴인 화학식 I의 화합물이다. 보다 특히 바람직한 화합물은 R6이 페닐, 2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일, 5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일 또는 2-(3-하이드록시메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 상기 개시된 바와 같이, R6이 -O-R7이고 R7이 하이드록시-저급 알킬, R11-O-C(O)-저급 알킬 및 R12R13NC(O)-저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 페닐이거나 또는 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬 및 페닐(이때 페닐은 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않음)로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 벤조다이아이소티아졸릴 및 벤조다이아이속사졸릴로부터 선택된 헤테로아릴이고, R11, R12 및 R13은 상기에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 바람직하게 R7이 저급 알콕시-카보닐 또는 저급 알콕시-카보닐-저급 알킬로 치환된 페닐이다. 보다 바람직하게, R7이 3-메톡시카보닐메틸-페닐, 4-메톡시카보닐메틸-페닐 또는 4-메톡시카보닐-페닐이다. 본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는 상기 개시된 바와 같이, m이 0 내지 2, 특히 m이 0 또는 1인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. m이 0이고 m이 1인 화합물은 개별적으로 본 발명의 바람직한 실시양태를 구성한다. 다른 바람직한 화합물은 n이 0인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 바람직한 실시양태는, m이 0 내지 2, 보다 바람직하게 m이 0 또는 1인 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 상기 개시된 바와 같이, n이 0인 화학식 I의 화합물은 본 발명의 바람직한 실시양태를 구성한다.
구체적으로, 바람직한 화합물은 실시예에 개별적인 화합물로서 개시된 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터로부터 선택된다:
2-(4-{3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]아이소티아졸-6-일옥시]-프로폭시}-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
3-(3-{3-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산 에틸 에스터,
라세미 (4-{1-페닐-2-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터,
라세미 (4-{1-페닐-2-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트산,
라세미 4-{1-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-벤조산 메틸 에스터,
4-{2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-벤조산 메틸 에스터,
2-(4-벤질옥시-3-클로로-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
2-(4-벤질옥시-3-메틸-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
2-(3-벤질옥시-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
2-(4-벤질옥시-3,5-다이메틸-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
2-(4-벤질옥시-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
(4-{3-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터,
4-{3-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-벤조산 메틸 에스터,
3-(4-{3-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스터,
(4-{3-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터,
4-{3-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-벤조산 메틸 에스터,
(4-{3-[2,6-다이메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터,
4-{3-[2,6-다이메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-벤조산 메틸 에스터,
4-{3-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-tπ플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-벤조산,
(4-{3-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산,
(4-{3-[2,6-다이메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산,
4-{3-[2,6-다이메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-벤조산,
4-{2-[2,6-다이메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-벤조산 메틸 에스터,
3-(4-{(S)-2-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-3-페닐-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스터,
(4-{(S)-2-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-3-페닐-프로폭시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터,
4-{(S)-2-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-3-페닐-프로폭시}-벤조산 메틸 에스터,
(4-{(S)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터,
4-{(S)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-벤조산 메틸 에스터,
(4-{(S)-2-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-3-페닐-프로폭시}-페닐)-아세트산,
4-{(S)-2-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-3-페닐-프로폭시}-벤조산,
(4-{(S)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산,
4-{(S)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-벤조산,
라세미 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{4-[2-(4-하이드록시메틸-펜옥시)-1-페닐-에톡시]-페닐}-프로판-2-올,
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(3-메틸-4-펜에틸옥시-페닐)-프로판-2-올,
라세미 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[3-메틸-4-(1-페닐-에톡시)-페닐]-프로판-2-올,
2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
2-[4-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-페닐]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[4-(5-메틸-아이속사졸-3-일메톡시)-페닐]-프로판-2-올,
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[4-(5-메틸-2-페닐-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일메톡시)-페닐]-프로판-2-올,
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로판-2-올,
3-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시메틸]-벤조산 메틸 에스터,
4-{(S)-2-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-3-페닐-프로폭시}-벤조산,
(4-{(S)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산,
3-(4-{(R)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스터,
(4-{(R)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터,
4-{(R)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-벤조산 메틸 에스터,
3-(4-{(R)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산,
(4-{(R)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산,
4-{(R)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-벤조산,
2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-3-메틸-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
2-{3-클로로-4-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(4-펜에틸옥시-페닐)-프로판-2-올,
2-(3,5-다이메틸-4-펜에틸옥시-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
2-(3-클로로-4-펜에틸옥시-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
라세미 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[4-(1-페닐-에톡시)-페닐]-프로판-2-올,
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[3-메틸-4-(5-메틸-2-m-톨릴-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로판-2-올,
2-{4-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-3-메틸-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[3-메틸-4-(5-메틸-2-o-톨릴-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로판-2-올,
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{3-메틸-4-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-프로판-2-올,
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{4-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-3-메틸-페닐}-프로판-2-올,
2-{3-클로로-4-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
2-[3-클로로-4-(5-메틸-2-m-톨릴-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-l,l,l,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
2-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
2-[3-클로로-4-(5-메틸-2-o-톨릴-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
2-{3-클로로-4-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
2-{3-클로로-4-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
2-{3-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[3-(5-메틸-2-o-톨릴-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로판-2-올,
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{3-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-프로판-2-올,
2-{3-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[3-(5-메틸-2-m-톨릴-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로판-2-올,
3-{4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시메틸]-5-메틸-옥사졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터,
2-{3-클로로-4-[2-(3-하이드록시메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
4-{5-메틸-4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터,
4-{5-메틸-4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산,
N,N-다이메틸-4-{5-메틸-4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시메틸]-옥사졸-2-일}-벤즈아마이드,
(3-{2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터,
(4-{2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터,
(3-{2-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터,
(3-{2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트산,
(4-{2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트산,
라세미 (3-{1-페닐-2-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터,
라세미 (3-{1-페닐-2-[3-(2,2,2-트라이플루오로-l-하이드록시-l-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트산,
라세미 N,N-다이메틸-2-(3-{1-페닐-2-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트아마이드,
2-(4-{2-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]아이소티아졸-6-일옥시]-에톡시}-페닐)-1, 1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{4-[3-(7-프로필-3-트라이플루오로메틸-벤조[d]아이속사졸-6-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로판-2-올,
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{3-[3-(7-프로필-3-트라이플루오로메틸-벤조[d]아이속사졸-6-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로판-2-올,
(4-{3-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터,
(3-{3-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터,
3-(4-{3-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스터, 및
3-(4-{3-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능항 염 및 에스터로부터 선택된다:
(3-{2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터,
라세미 4-{l-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-벤조산 메틸 에스터,
2-(4-벤질옥시-3-클로로-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
(4-{(S)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터,
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(3-메틸-4-펜에틸옥시-페닐)-프로판-2-올,
라세미 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[3-메틸-4-(1-페닐-에톡시)-페닐]-프로판-2-올,
2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
(4-{(R)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터,
2-{3-클로로-4-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-1, 1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
2-(3-클로로-4-펜에틸옥시-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{3-메틸-4-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-프로판-2-올,
2-{3-클로로-4-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올, 및
2-{3-클로로-4-[2-(3-하이드록시메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올.
본 발명에서 화학식 I의 화합물은 생체내에서 모체 화합물로 전환될 수 있는 유도체를 제공하기 위해 작용기에서 유도화될 수 있다.
본 발명은
a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키거나, 또는
b) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112007025185428-PCT00003
HO-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6
LG-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6
상기 식들에서,
R1, R4, R5, R6, m 및 n은 상기에서 정의된 바와 같고;
R2' 및 R3'중 하나는 OH이고, R2' 및 R3'중 다른 하나는 수소, 저급 알킬, 또는 할로겐이고;
A는 수소 또는 보호기이다.
LG는 이탈기(예컨대 I, Br, Cl, OTf, OMs 또는 OTs)이다.
화학식 II의 화합물과 화학식 III(HO-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6) 또는 화학식 IV(LG-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6)의 화합물과의 반응 및 보호기 A의 절단은 필요에 따라 당분야의 숙련가에게 공지된 반응 조건하에서 수행될 수 있다. 이러한 페놀(II)의 반응은 적합한 온도에서 THF와 같은 용매중 DEAD 또는 DIAD 및 Ph3P의 존재하에서 알콜 HO-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6을 갖는 미추노부 조건하에서 또는 선택적으로 불활성 용매, 예컨대 아세톤, THF, DMF 또는 DMA중 KI 또는 NaI의 존재하에서 염기, 예컨대 CsCO3, K2CO3를 갖는 알킬화제 LG-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6를 갖는 조건하에서 수행할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 정의된 바와 같은 방법에 의해 제조되는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 당분야에 공지된 방법 또는 하기에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 치환기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, m, 및 n은 상기 개시된 바와 같다.
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화학식 I의 화합물의 합성을 위한 출발물질의 제조는 반응식 1a/1b에 예시되어 있다. 브로모펜올 유도체 Ia 또는 Ib를 예를 들어 0℃ 내지 실온에서 염기, 예컨대 이미다졸 또는 트라이에틸아민의 존재하에 용매, 예컨대 DMF 또는 THF중 실릴화제, 예컨대 t-BuMe2SiCl 또는 t-BuPh2SiCl으로 처리함으로써 적절하게 보호된 유도체 2a 또는 2b로 전환시킬 수 있다(단계 a). 화학식 2a 또는 2b를 용매, 예컨대 THF 또는 에터중 n-BuLi 또는 r-BuLi으로 처리하고 저온, 예를 들어 -78℃에서 헥사플루오로로 반응시켜 유도체 3a 또는 3b로 전환시킬 수 있다(단계 b). 화합물 3a 또는 3b를 트라이페닐포스핀 및 DEAD 또는 DIAD의 존재하에 제약, 예컨대 벤질 알콜 또는 4-메톡시벤질 알콜(PMB-OH)과 미추노부 반응시켜 O-보호시킴으로써 4a 또는 4b를 각각 수득할 수 있다(단계 c). 보호기 PG1의 절단은 THF 또는 수성 DMF중 48% HBr, KF중 TBAF로 화합물 3a, 3b, 4a 또는 4b를 처리하여 목적 빌딩 블록 5a, 5b, 6a 또는 6b를 각각 수득함으로써 수행될 수 있다(단계 d).
반응식 2a/2b는 최종 산물의 합성을 개시한다. 용매, 예컨대 THF중 Ph3P, DEAD 또는 DIAD를 사용하는 X가 OH인 것에 대한 미추노부 조건하에서 R2'-X 또는 R3'-X(R2' 또는 R3'는 CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6임)로 펜올 5a 또는 5b를 처리하여 7a 또는 7b를 수득하였다(단계 a). 택일적으로, 5a 또는 5b를 알킬화제 R2-X 또는 R3-X(이때 X는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, MsO, TsO 또는 TfO임)로 처리할 수 있다. 이러한 반응을 선택적으로 KI 또는 NaI의 존재하에 불활성 용매, 예컨대 아세톤, 다이옥산, DMF 또는 DMA중의 염기 Cs2CO3 또는 K2CO3의 존재하에 수행하여 7a 또는 7b를 수득한다(단계 b). PG2가 Bn 또는 PMB인 경우 용매, 예컨대 EtOAc 또는 알콜(EtOH, MeOH)중 촉매 Pd/C의 존재하에 보호기의 절단을 수행할 수 있다. PMB 기를 절단하는 선택적인 방법으로 -20℃ 내지 환류온도에서 H2O의 존재하에 H2O 존재 하에 CH2Cl2 또는 다이클로로에탄중 DDQ로 화학식 7a 또는 7b의 화합물을 처리하거나 또는 아세토니트릴/물중 세르산 암모늄 니트레이트로 처리하여 화학식 8a의 화합물을 수득할 수 있다(단계 c). 일부 경우에서 화학식 6a 또는 6b의 화합물(A는 H임)의 각각 화학식 8a 또는 8b의 화합물로의 직접 전환은 알콜 R2-X 또는 R3-X를 사용하여 미추노부 조건하에서 달성될 수 있다.
택일적으로, 최종 산물은 몇가지 단계에서 만들어진다. 선택적으로 KI 또는 NaI의 존재하에 불활성 용매, 예컨대 아세톤, 다이옥산, DMF 또는 DMA중의 염기 Cs2CO3 또는 K2CO3의 존재하에 펜올 5a 또는 5b를 Y-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-OH(Y는 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, MsO, TsO 또는 TfO)로 처리하여 알콜 9a 또는 9b를 수득한다(단계 d). 9a 또는 9b는 용매, 예컨대 THF중에서 미추노부 조건(Ph3P, DEAD 또는 DIAD)을 사용하여 아릴 또는 헤테로아릴 유도체 R7-0H와 반응시켜 10a 또는 10b로 전환시킬 수 있다(단계 e). 택일적으로, 알콜 9a 또는 9b를 R7-Z(여기서 Z 는 이탈기, 예컨대 F, Br 또는 I임)와의 친핵분자 방향족 치환 반응 또는 R7-Z(여기서 Z는 Cl, Br, I 또는 OTf임)와의 전이금속 촉매화된 커플링 반응을 거칠 수 있다(단계 f). 최종 산물 11a 또는 11b의 탈보호는 전술된 바와 같이, -20℃ 내지 환류온도에서 CH2Cl2 또는 다이클로로메탄, 다이클로로에탄 및 물중 DDQ를 사용하거나 아세토니트릴 및 물중 세르산암모늄 니트레이트를 사용하여 수소화(PG2가 Bn 또는 PMB 인 경우) 또는 산화 절단(PG2가 PMB인 경우)하여 수행할 수 있다(단계 c).
용매, 예컨대 THF중 Ph3P, DEAD 또는 DIAD를 사용하는 X가 OH인 경우의 미추노부 조건하에서 식 X-CHR4-(CH2)m-CO2-B의 에스터로 5a 또는 5b를 처리하는 것으로 이루어진 또다른 절차는 12a 또는 12b를 수득한다(단계 g). 택일적으로, 5a 또는 5b를 KI 또는 NaI의 존재하에 아세톤, 다이옥산, DMF 또는 DMA중 염기, 예컨대 Cs2CO3 또는 K2CO3를 갖는 X가 이탈기, 예컨대 Cl, Br, I, MsO, TsO 또는 TfO인 경우의 알킬화 조건하에서 X-CHR4-(CH2)m-CO2-B로 처리하여 12a 또는 12b를 수득한다(단계 h). 용매, 예컨대 THF, 메탄올 또는 에탄올 또는 이의 혼합물중 붕산수소나트륨을 사용하여 에스터 12a 또는 12b를 환원시켜 9a 또는 9b(R5가 H인 경우, 단계 I)를 수득한다. 택일적으로, 에스터를 2 또는 3단계로 유도체 9a 또는 9b(R5가 H가 아닌 경우, 단계 j)로 전환시킬 수 있다. 에스터의 알데하이드로의 환원은 예를 들어 DIBAH에 의해 직접 수행되거나 또는 알콜, 예컨대 LiAlH4에 의한 환원 및 알데하이드로의 후속적인 재산화에 의해 수행될 수 있다. 그리나드 시약 R5-MgBr 또는 R5-MgCl 또는 유기리튬 시약 R5-Li와의 알데하이드와의 반응은 유도체 9a 또는 9b(R5가 H가 아닌 경우, 단계 j)를 수득한다. 9a를 전술된 바와 같이 10a 및 11a 로 전환시킬 수 있다(단계 e, c 또는 f, c).
5a 또는 5b를 미세파장 조건하에서 염기, 예컨대 Cs2CO3 또는 K2CO3 존재하에 용매, 예컨대 다이옥산, DMF 또는 DMA중 R4 치환된 옥시란으로 처리할 경우(단계 k), 알콜 13a 또는 13b를 단리할 수 있다. 이러한 알콜 13a 또는 13b를 전술된 단계 e 및 c 또는 f 및 c에 개시된 반응 조건을 사용하여 10a 또는 10b 및 11a 또는 l1b(m이 0이고 R5가 H임)로 각각 전환시킬 수 있다.
많은 수의 화합물 X-(CHR4)(CH2)m(CHR5)nR6(여기서 R4 내지 R6, m, n 및 X 는 전술된 바와 같음)를 상업적으로 구입할 수 있다. 그렇지 않으면, 이들을 당분야의 숙련자에게 일반적으로 공지된 표준 문헌 절차에 따라 상업적으로 입수가능한 관련 출발물질, 예컨대 알콜 HO-(CHR4)(CH2)m(CHR5)nR6, 에스터 알킬OOC-(CH2)m-(CHR5)nR6 또는 카복실산 HOOC-(CH2)m-(CHR5)nR6으로부터 제조할 수 있다. R4 치환된 옥시란은 R4CH=CH2를 일반적으로 사용되는 에폭시드화제, 예컨대 m-CPBA으로 처리하여 제조할 수 있다. 많은 X-(CHR4)(CH2)m(CHR5)nR6(여기서 R4, R5는 H이고 R6은 헤테로아릴임)를 문헌 절차(예를 들어 빙겔리(Binggeli) 등의 WO2004031162, WO200292084 및 WO97019311, 보에린거(Boehringer) 등의 WO2003037327, 보일로트(Bouillot) 등의 WO2004006922; 모리타(Morita) 등의 JP9095482; 신코우스 키(Cynkowski) 등의 문헌[J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1995, 2335-2336]; 코다마(Kodama) 등의 US6472386; 파울(Faul) 등의 문헌[Heterocycles, 2001, 55 (4), 689-704], 아커만(Ackermann) 등의 WO200236584, 아담스(Adams) 등의 WO9728137)에 따라 제조할 수 있다. 전술된 합성 설명에 따라 유도체 7a, 7b 또는 10a, 10b의 제조 후 R6 또는 R7에 존재하는 작용기를 보호기 A의 절단 전에 추가로 전환시킬 수 있다. 이러한 작용기의 전형적인 전환에 대한 실시예는 하기에 요약되어 있다:
에스터 잔기를 용매, 예컨대 THF, 메탄올 또는 에탄올중 LiOH, NaOH 또는 KOH로 처리함으로써 상응하는 산으로 수소화시킬 수 있다. 생성된 산을 커플링제, 예컨대 N,N-다이사이클로헥실카보-다이이미드(DCC), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 또는 O-(1,2-다이하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N,N-테트라-메틸우로늄-테트라플루오로보레이트(TPTU) 및 1-하이드록시벤조-트리아졸(HOBT) 및 용매 예컨대 THF, 에터 또는 다이클로로메탄중 염기 후에니그스(Huenigs) 염기, Et3N 또는 NMM(N-메틸몰폴린)존재하에 아민 NHRaRb로 처리함으로써 아미드로 전환시킬 수 있다. 용매, 예컨대 MeOH 또는 THF중 환원제, 예컨대 NaBH4, LiAlH4로 에스터를 환원시켜 상응하는 하이드록시알킬 잔기를 수득할 수 있다. 택일적으로 전환을 비보호된 유도체 8a, 8b, 11a 또는 11b 각각을 사용하여 수행할 수 있다.
R6 또는 R7상 작용기의 유도화전에, 민감한 작용기를 적합하게 보호시킬 수 있고(예를 들어 하이드록시기의 실릴화) 및 필요될 때 또는 요구될 때 다시 탈보호 시킬 수 있다(예를 들어 문헌[T.W. Greene and P.G.M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., 1991, Wiley N.Y.]에 개시된 바와 같음).
화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시키는 반응은 상기 화합물을 무기산, 예를 들면, 할로겐화수소산, 예를 들어, 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등으로, 또는 유기산, 예를 들면, 아세트산, 시트르산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 메테인설폰산 또는 p-톨루엔설폰산으로 처리함으로써 수행할 수 있다. 상응하는 카복실레이트 염은 또한 생리학적으로 상용성인 염기로 처리하여 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 에스터 또는 아마이드로 전환시키는 반응은, 예를 들면, 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 또는 O-(1,2-다이하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄-테트라플루오르보레이트(TPTU)와 같은 축합 시약을 사용하여, 분자에 존재하는 적당한 아미노 또는 하이드록실기를 아세트산과 같은 카복실산으로 처리하여 수행함으로써 카복실산 에스터 또는 카복실산 아마이드를 수득할 수 있다.
이들의 제조예가 실시예가 개시되지 않을 경우, 화학식 I의 화합물 및 이의 중간체 산물은 전술된 방법과 유사한 방법 또는 전술된 방법에 따라 제조할 수 있다. 출발물질은 상업적으로 구입하거나 당분야에 공지되어 있다.
전술된 바와 같이, 본 발명의 신규한 화합물은 LXR 알파 및 LXR 베타에 결합 하거나 선택적으로 활성화시키거나 LXR 알파 및 LXR 베타를 공활성화시킨다는 것을 발견하였다. 결과적으로, 콜레스테롤 흡수를 감소시키고, HDL 콜레스테롤을 증가시키고 염증성 아테롬성 동맥경화증을 감소시킨다. 이들은 따라서 LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용제에 의해 조절되는 질병을 치료 및 예방하는데 사용된다. 이러한 질환의 예는 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 아테롬성 동맥경화 질환, 당뇨, 특히 비-인슐린 의존성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지혈증, 알츠하이머병, 패혈증 및 염증 질환, 예컨대 대장염, 췌장염, 간의 담즙분비장애/섬유증, 건선 및 기타 피부 염증 질환, 염증 성분을 갖는 질환, 예컨대 알츠하이머병 또는 손상된/개선가능한 인지 기능이다. 또한, 본 발명의 신규한 화합물은 연령과 관련되고 유전된(스타가르트병) 황반변성 형태의 치료 및/또는 예방을 위한 약제로 사용될 수 있다.
그러므로, 본 발명은 또한 상기 정의한 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 활성 물질, 특히 LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용물질에 의해 조절되는 질환, 구체적으로 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 아테롬성 동맥경화 질환, 당뇨, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지혈증, 알츠하이머병, 패혈증 및 염증 질환, 피부 질환, 대장염, 췌장염, 간의 담즙분비장애, 섬유증, 황반변성 및/또는 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방에 대한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 상기 정의한 바와 같은 화합물에 관한 것이다.
또 다른 태양으로, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용물질에 의해 조절되는 질환, 구체적으로 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 아테롬성 동맥경화 질환, 당뇨, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지혈증, 알츠하이머병, 패혈증 및 염증 질환, 피부 질환, 대장염, 췌장염, 간의 담즙분비장애, 섬유증, 황반변성 및/또는 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용물질에 의해 조절되는 질환, 구체적으로 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 아테롬성 동맥경화 질환, 당뇨, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지혈증, 알츠하이머병, 패혈증 및 염증 질환, 피부 질환, 대장염, 췌장염, 간의 담즙분비장애, 섬유증, 황반변성 및/또는 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 정의한 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용물질에 의해 조절되는 질환, 구체적으로 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 아테롬성 동맥경화 질환, 당뇨, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지혈증, 알츠하이머병, 패혈증 및 염증 질환, 피부 질환, 대장염, 췌장염, 간의 담즙분비장애, 섬유증, 황반변성 및/또는 알츠하이머병의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 상기 정의한 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 약제는 상기 정의한 바와 같은 화합물을 포함한다.
증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 아테롬성 동맥경화 질환, 이상지혈증 또는 당뇨병의 예방 및/또는 치료가 바람직하며, 구체적으로, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 아테롬성 동맥경화 질환 또는 이상지혈증, 특히 아테롬성 동맥경화 질환 또는 이상지혈증의 예방 및/치료가 바람직하다.
본 발명의 화합물의 활성을 측정하기 위하여 하기 시험을 수행하였다. 수행한 분석에 대한 배경 정보는 문헌 [Nichols JS et al., "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", Anal. Biochem., 257:112-119, 1998]에서 찾을 수 있다.
포유동물 발현 벡터를 전장 인간 LXR 알파 및 LXR 베타를 발현하도록 구성하였다. 박테리아 발현 벡터를 인간 LXR 알파(아미노산 164 내지 447) 및 LXR 베타(아미노산 155 내지 460)을 결합하는 리간드와 융합된 글루타티온-s-전이효소(GST)를 제조하도록 구성하였다. 이것을 수행하기 위해, LBD를 암호화하는 클로닝된 서열 부분들을 전-길이 클론으로부터 PCR에 의해 증폭시킨 다음 플라스미드 벡터에 서브클로닝하였다. 최종 클론은 DNA 서열 분석에 의해 확인하였다(문헌[Willy et al., Genes Dev. 1995, 9:1033-45; Song et al., Proc Natl Acad Sci USA.1994, 91:10809-13]).
GST-LBD 융합 단백질의 유도, 발현 및 정제는 표준 방법에 의해 이. 콜라이(E. coli) 균주 BL21(pLysS) 세포에서 수행하였다(문헌[Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, edited by Ausubel et al.] 참조).
방사성리간드 결합 분석
LXR 알파 및 LXR 베타 수용체 결합을 50mM Hepes, pH 7.4, 10mM NaCl, 5mM MgCl2로 구성되 완충액중에서 분석하였다. 각각의 96 웰 반응을 위해, 500 ng의 GST-LXR 알파-LBD 또는 700 ng의 GST-LXR 베타-LBD 융합 단백질을 50 ㎕의 최종 부피로 진탕에 의해 80 ㎍ 또는 40 ㎍ SPA 비드(파마시아 아머샴(Pharmacia Amersham))에 결합시켰다. 생성된 슬러리를 실온에서 1 시간동안 배양하고 1300 g에서 2 분간 원심분리하였다. 미결합 단백질을 함유하는 상등액을 제거하고 수용체-코팅된 비드를 함유하는 반건조 펠릿을 50 ㎕의 완충액에 재현탁하였다. 방사성리간드(예를 들면, 100,000 dpm의 (N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸에틸)-페닐]-벤젠설폰아마이드))를 가하고 반응물을 실온에서 1 시간동안 시험 화합물의 존재하에 배양하고 섬광 근사치 계수를 측정하였다. 모든 결합 분석은 96웰 플레이트에서 수행하였으며, 결합된 리간드의 양은 옵티플레이트(OptiPaltes, 패커드(Packard))를 이용하여 패커드 탑카운트(Packard TopCount) 상에서 측정하였다. 용량 반응 곡선은 10-10 내지 10-4M의 농도 범위내에서 수행하였다.
루시퍼라제 전사 수용체 유전자 분석
새끼 햄스터 신장 세포(BHK21 ATCC CCL10)를 95% O2:5% CO2 대기하에 37 ℃에서 10% FBS를 함유하는 DMEM 배지에서 성장시켰다. 세포를 105 세포/웰의 밀도로 6웰 플레이트에 접종한 다음, 전장 인간 LXR 알파 및 LXR 베타 발현 플라스미드와 수용체 플라스미드로 배치-형질감염시켰다. 형질감염은 제시된 프로토콜에 따라 퓨진(Fugene) 6 시약(로슈 몰레큘라 바이오케미칼스(Roche Molecular Biochemicals))을 사용하여 수행하였다. 형질감염 후 6 시간째에, 세포를 트립신화시켜 수확하고 104 세포/웰의 밀도로 96 웰 플레이트에 접종하였다. 24 시간후에 세포를 결합시키고, 배지를 제거하고 시험 물질 또는 대조용 리간드(최종 DMSO 농도: 0.1%)를 함유하는 100 ㎕의 페놀 레드-비함유 배지로 대체하였다. 세포를 상기 물질과 함께 24 시간 배양한 후에, 50 ㎕의 상등액을 폐기한 다음, 세포를 용해시키고 루시퍼라제 반응을 개시하기 위해 50 ㎕의 루시퍼라제 콘스탄트-라이트 시약(Luciferase Constant-Light Reagent, 로슈 몰레큘라 바이오케미칼스)을 가하였다. 루시퍼라제에 대한 발광을 패커드 탑카운트에서 측정하였다. 시험 물질의 존재하에 전사 활성화는 물질의 부재하에 배양된 세포에 대한 배-활성화로 나타내었다. EC50 값은 XL적합 프로그램(영국, 아이디 비즈니스 솔루션즈 리미티드(ID Business Solutions Ltd.))를 이용하여 계산하였다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 상기 하나 이상의 분석에서 0.1 nM 내지 100 μM, 바람직하게는 1 내지 10 nM, 보다 바람직하게는 1 nM 내지 1 μM의 EC50 또는 IC50 값을 나타낸다.
예를 들어 하기 표는 결합 분석에서 하기 화합물의 IC50 값을 나타낸다.
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이러한 결과는 상기 시험을 사용하여 수득되었다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는, 예를 들면, 장, 비경구 또는 국소 투여용 약학 제제의 형태로 약제로서 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들면, 경구로, 예를 들면, 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로, 또는 직장내로, 예를 들면, 좌약의 형태로, 또는 비경구적으로, 예를 들면, 주사액 또는 주입액의 형태로, 또는 국소적으로, 예를 들면, 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다.
약학 제제의 제조는 목적하는 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 적절한 무독성 불활성의 치료적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 경우에 따라 통상적인 약학 보조제와 함께 갈레노스 투여형으로 제조함으로써 당해 분야에 숙련된 자에게 익숙할 방식으로 수행할 수 있다.
적절한 담체 물질은 무기 담체 물질 뿐 아니라, 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들면, 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염을 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 물질로 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적절한 담체 물질은, 예를 들면, 식용유, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성 성분의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡 슐의 경우 담체가 필요하지 않다). 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 물, 폴리올, 슈크로스, 전화당 등이다. 주사액에 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식용유이다. 좌약에 적합한 담체 물질은, 예를 들면, 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소용 제제에 적합한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화 오일, 액상 왁스, 액상 파라핀, 액상 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로스 유도체이다.
통상적인 안정화제, 방부제, 습윤 및 유화제, 점조도-개선제, 향-개선제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제 및 은폐제 및 산화방지제가 약학 보조제로 고려된다.
화학식 I 화합물의 투여량은 제어될 질환, 환자의 연령 및 개별적 상태 및 투여 방식에 따라 광범위한 한계내에서 변할 수 있으며, 각각의 특정 경우에 개별적 필요에 맞춰질 것임은 물론이다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 약 1000 ㎎, 특히 약 1 내지 약 300 ㎎의 일일 투여량이 고려된다. 질병의 중증도 및 정밀한 약물동력학적 프로파일에 따라, 1회 또는 여러 회의 일일 투약량 단위로, 예컨대 1 내지 3회의 투약량 단위로 투여할 수 있다.
약학 제제는 편리하게는 약 0.1 내지 500 ㎎, 바람직하게는 0.5 내지 100 ㎎의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세히 예시하기 위한 것이다. 그러나, 이들 실시예는 어떤 식으로도 그 범위를 한정하는 것은 아니다.
약어: n-BuLi = n-부틸리튬, CH2Cl2 = 다이클로로메테인, DDQ = 2,3-다이클로로-5,6-다이시아노-1,4-벤조퀴논, DEAD = 다이에틸 아조다이카복실레이트, DIAD = 다이-아이소프로필 아조다이카복실레이트, DMF = 다이메틸포름아마이드, EDCI = N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이마이드 하이드로클로라이드, EtOAc = 에틸 아세테이트, EtOH = 에탄올이며, Et2O = 다이에틸에터, MeOH = 메탄올, HOBT = 1-하이드록시벤조트리아졸, 후에니그스염기 = iPr2Net, N-에틸다이아이소프로필아민, NMM = N-메틸몰폴린, TBAF = 테트라 n-부틸암모늄 플루오라이드, TBDMSCI = 3급-부틸다이메틸실릴 클로라이드, TFA = 트라이플루오로아세트산, THF = 테트라하이드로푸란
전체 주: 모든 반응은 아르곤하에서 수행하였다.
실시예 1: 4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올
1.1
0℃에서 100 ml의 DMF중 10 g(57.81 밀리몰)의 4-브로모-펜올에 30 ml의 DMF중 4.33 g(63.6 밀리몰)의 이미다졸 및 9.58 g(63.6 밀리몰)의 TBDMSCl을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. NaHCO3의 포화 용액을 가하고 산물을 다 이에틸 에터로 3회 추출하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)하였다. 여과 후 용매를 증발시키고 16.57 g(99%)의 (4-브로모-펜옥시)-3급-부틸-다이메틸-실란을 무색 액체로서 단리하였다, MS: 286(M, 1Br)+.
1.2
-78℃에서, 140 ml의 THF중 16.57 g(57.7 밀리몰)의 (4-브로모-펜옥시)-3급-부틸-다이메틸-실란 용액을 43.6 ml (69.8 밀리몰)의 n-BuLi(ca 헥산중 1.6 M)로 처리하였다. 30분 후 이 온도에서 헥사플루오로아세톤을 용액으로 거품화시켰다(매우 발열 반응). 추가의 30분동안 -78℃에서 계속 교반하고 NH4Cl 용액을 혼합물에 가하였다. 상을 분리하고 산물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 실리카 겔(n-헵탄/EtOAc 97:3 내지 9:1)상에서 플래시 크로마토그래피를 수행하여 8.5 g(40%)의 2-[4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-페닐]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 황색 액체로서 수득하였다. MS: 374(M)+.
1.3
실온에서 100 mL의 THF중 4.1 g(29.6 밀리몰)의 4-메톡시벤질 알콜 용액에 7.76 g(29.6 밀리몰)의 트라이페닐포스핀 및 8.53 g(22.8 밀리몰)의 2-[4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-페닐]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 식히고 5.7 mL(29.6 밀리몰)의 다이아이소프로필아조 다 이카복실레이트를 가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반시키고 NH4Cl 용액을 가하고 무기층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 층을 염수로 세척하고 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 용리액으로서 에틸 아세테이트/n-헵탄(1:99)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 8.39 g(74%)의 3급-부틸-다이메틸-{4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-실란을 밝은 황색 액체로서 수득하였다, MS: 494(M)+.
1.4
8.39 g(17.0 밀리몰)의 3급-부틸-다이메틸-{4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-실란을 70 mL의 THF에 용해시키고 THF중 25.4 mL(25.4 밀리몰)의 1M TBAF 용액을 0℃에서 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 1M KHSO4 용액을 가하고 산물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 용리액으로서 n-헵탄/에틸 아세테이트(5:1)를 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올을 황색 액체로서 수득하였다. MS: 379(M-H)-.
실시예 2: 2-메틸-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올
실시예 1.1-1.4와 유사하게, 4-브로모-2-메틸펜올로부터 2-메틸-4-[2,2,2-트 라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 393(M-H)-.
실시예 3: 2-클로로-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올
실시예 1.1-1.4와 유사하게, 4-브로모-2-클로로-펜올로부터 2-클로로-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올을 회백색 고체로서 제조하였다. MS: 414(M, 1Cl)+.
실시예 4: 2,6-다이메틸-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올
실시예 1.1-1.4와 유사하게, 4-브로모-2,6-다이메틸-펜올로부터 2,6-다이메틸-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올을 황색 고체로서 수득하였다. MS: 407(M-H)-.
실시예 5: 3-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올
실시예 1.1-1.4와 유사하게, 3-브로모-펜올로부터 3-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올을 백색 반고체로서 제조하였다. MS: 380(M)+.
실시예 6: 4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에 틸)-펜올
실시예 1.4와 유사하게, 2-[4-(3급-부틸-다이메틸-실란일옥시)-페닐]-1,1, 1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올(실시예 1.2)로부터 4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜올을 백색 결정성 고체로서 수득하였다. MS: 259(M-H)-.
실시예 7: 2-(4-{3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]아이소티아졸-6-일옥시]-프로폭시}-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
2 ml의 아세톤중 100 mg(0.23 밀리몰)의 3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]아이소티아졸-6-올(CAS 423159-55-1, WO 2002036584에 개시된 방법에 따라 제조됨)을 67 mg(0.22 밀리몰)의 4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜올(실시예 6), 76 mg(0.2 밀리몰)의 Cs2CO3 및 8 mg(0.05 밀리몰)의 요오드화칼륨으로 처리하였다. 반응 혼합물을 주변온도에서 2.5일동안 교반하고 45℃에서 4시간동안 교반한 다음, 다이클로로메탄으로 희석하였다. 유기상을 물 및 염수로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 조질 산물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 40 mg(28%) 2-(4-{3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]아이소티아졸-6-일옥시]-프로폭시}-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 무색 고체로서 수득하였다. MS: 604 (M-H, 1Br)-.
실시예 8: 3-(3-{3-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오 로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산 에틸 에스터
8.1
1.9 g(5.9 밀리몰) Cs2CO3 및 245 mg(1.5 밀리몰)의 요오드화칼륨의 존재하에서 20 ml의 아세톤중 1.12 g(2.9 밀리몰)의 3-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 5)을 0.51 mL(5.9 밀리몰)의 3-브로모-1-프로판올로 처리하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하고, 여과 및 증발시켰다. 조질 산물을 EtOAc 및 1M KHSO4 용액중에 재용해시키고, 상을 분리하고 무기상을 EtOAc으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)하고 용매를 증발시켰다. 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 1.1 g(84 %)의 3-{3-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-프로판-1-올을 무색 액체로서 수득하였다. MS: 438(M)+.
8.2
4 mL의 THF중 150 mg(0.3 밀리몰)의 3-{3-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-프로판-1-올 및 73 mg(0.38 밀리몰)의 3-(3-하이드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스터(CAS 34708-60-6)를 117 mg(0.44 밀리몰)의 트라이페닐포스핀으로 처리하였다. 용액을 0℃로 식히고 88 μL(0.44 밀리몰)의 DIAD로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고 용매를 증발시키고 조질 혼합물을 EtOAc/n-헵탄(1:5 내지 1:3) 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 110 mg(52%)의 3-[3-(3-{3-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-프로폭시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스터를 무색 액체로서 수득하였다. MS: 614(M)+.
8.3
10 mL의 EtOAc중 100 mg(0.16 밀리몰)의 3-[3-(3-{3-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-프로폭시)-페닐]-프로피온산 에틸 에스터를 60 mg의 10% Pd/C의 존재하에 수소화시켰다. 촉매의 제거 및 용매의 증발 후, 잔류물을 EtOAc/n-헵탄(1:5 내지 1:3) 구배를 사용하여 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 64 mg(80%)의 3-(3-{3-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산 에틸 에스터를 무색 오일로서 수득하였다. MS: 493 (M-H)-.
실시예 9: 라세미 (4-{1- 페닐 -2-[3-(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 하이드록시 -1-트라이플루오로메틸-에틸)- 펜옥시 ]- 에톡시 }- 페닐 )-아세트산 메틸 에스터
9.1
8 mL의 다이옥산중 1 g(2.6 밀리몰)의 3-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 5)에 1.0 mL(8.8 밀리몰)의 2-페닐-옥시란을 가하였다. 반응물을 2 부분으로 나누었다. 각각에 4.28 g(13.1 밀리몰)의 Cs2CO3을 가하고 각 반응 혼합물을 미세파로 30분동안 130℃에서 처리하였다. 혼합물을 합하고 물 및 에터를 가하였다. 수상을 에터로 추출하고 합한 유 기상을 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)시켰다. 용매를 증발시킨 후, 조질 산물을 칼럼 크로마토그래피로 분리하여 810 mg(62%)의 라세미 l-페닐-2-{3-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-에탄올을 밝은 황색 오일(MS: 500(M)+) 및 250 mg(19%)의 라세미 2-페닐-2-{3-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-에탄올을 밝은 황색 오일(MS: 500(M)+)로서 수득하였다.
9.2
실시예 8.2와 유사하게, 라세미 l-페닐-2-{3-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-ben2일옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-에탄올 및 메틸 4-하이드록시페닐-아세테이트로부터 라세미 [4-(1-페닐-2-{3-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-에톡시)-페닐]-아세트산 메틸 에스터를 무색 오일로서 제조하였다. MS: 648(M)+.
9.3
실시예 8.3과 유사하게, 라세미 [4-(1-페닐-2-{3-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-에톡시)-페닐]-아세트산 메틸 에스터로부터 라세미 (4-{1-페닐-2-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터를 무색 오일로서 제조하였다. MS: 527(M-H)-.
실시예 10: 라세미 (4-{1-페닐-2-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트산
1 mL의 THF중 40 mg(0.08 밀리몰)의 라세미 (4-{1-페닐-2-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터(실시예 9)를 실온에서 2시간동안 0.76 mL의 1M LiOH로 처리하였다. 1M KHSO4 용액을 가하고 상을 분리하고 무기상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 증발하였다. 조질 산물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 29 mg(74%)의 라세미 (4-{1-페닐-2-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트산을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 513(M-H)-.
실시예 11: 라세미 4-{1-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-벤조산 메틸 에스터
11.1
실시예 10.1와 유사하게, 4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터 및 라세미 2-페닐-옥시란으로부터 라세미 4-(2-하이드록시-1-페닐-에톡시)-벤조산 메틸 에스터를 제조하였다. MS: 273(M)+.
11.2
실시예 8.2와 유사하게, 4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올 및 라세미 4-(2-하이드록시-1-페닐-에톡시)-벤조산 메틸 에스터로부터 라세미 4-(1-페닐-2-{4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-에톡시)-벤조산 메틸 에스터를 황색 오일로서 제조하였다. MS: 634(M)+.
11.3
4 ml의 아세토니트릴:물(9:1) 혼합물중 76 mg(0.12 밀리몰)의 라세미 4-(1-페닐-2-{4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-에톡시)-벤조산 메틸 에스터를 250 mg(0.46 밀리몰)의 세르산암모늄 니트레이트로 실온에서 밤새 처리하였다. 추가의 100 mg(0.18 밀리몰)의 세르산암모늄 니트레이트를 가하고 3시간동안 계속 교반하였다. EtOAc 및 1M KHSO4를 가하고 상을 분리하였다. 무기상을 EtOAc로 추출하고 합한 유기상을 염수로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. EtOAc/n-헵탄 내지 EtOAc 구배를 사용하여 ISOLUTE 플래시 NH2상에서 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 30 mg(48%)의 라세미 4-{1-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-벤조산 메틸 에스터를 무색 오일로서 수득하였다. MS: 513(M-H)-.
실시예 12: 4-{2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-벤조산 메틸 에스터
12.1
실시예 8.1와 유사하게, 4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터 및 2-브로모-에탄올로부터 4-(2-하이드록시-에톡시)-벤조산 메틸 에스터를 무색 오일로서 제조하였 다. MS: 197(M+H)+.
12.2
실시예 11.2(8.2) 및 11.3과 유사하게, 4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올 및 4-(2-하이드록시-에톡시)-벤조산 메틸 에스터로부터 4-{2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-벤조산 메틸 에스터를 백색 반고체로서 제조하였다. MS: 437(M-H)-.
실시예 13: 2-(4-벤질옥시-3-클로로-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
13.1
4 ml의 아세톤중 100 mg(0.2 밀리몰)의 2-클로로-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 3)을 47 mg(0.3 밀리몰)의 브롬산벤질, 157 mg(0.5 밀리몰)의 Cs2CO3 및 4 mg(0.025 밀리몰)의 요오드화칼륨으로 처리하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하고 실온에서 식히고 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc 및 물에 용해시키고 상을 분리하고 무기상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 증발시켜 82 mg(67%)의 조질 l-벤질옥시-2-클로로-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-벤젠을 수득하였다.
13.2
실온에서 1시간동안 82 mg(0.2 밀리몰)의 조질 l-벤질옥시-2-클로로-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-벤젠을 3 mL의 다이클로로메탄/트라이플루오로아세트산(1:3) 혼합물로 처리하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 다이에틸 에터 및 Na2CO3 용액의 혼합물에 재용해시켰다. 무기사을 다이에틸 에터로 추출하고 합한 유기상을 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)하였다. 여과 및 용매의 증발 후, 조질 산물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 7.3 mg(12%)의 2-(4-벤질옥시-3-클로로-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 황색 검으로서 수득하였다. MS: 383(M-H, 1Cl)-.
실시예 14: 2-(4-벤질옥시-3-메틸-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 13.1-13.2와 유사하게, 2-메틸-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 2) 및 브롬산벤질로부터 2-(4-벤질옥시-3-메틸-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 밝은 황색 검으로서 제조하였다. MS: 363(M-H)-.
실시예 15: 2-(3-벤질옥시-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 13.1-13.2와 유사하게, 3-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 5) 및 브롬산벤질로부터 2-(3-벤질옥시-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 회백색 고체로서 제조하였다. MS: 349(M-H)-.
실시예 16: 2-(4-벤질옥시-3,5-다이메틸-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 13.1-13.2와 유사하게, 2,6-다이메틸-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 4) 및 브롬산벤질로부터 2-(4-벤질옥시-3,5-다이메틸-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 밝은 황색 고체로서 제조하였다. MS: 377(M-H)-.
실시예 17: 2-(4-벤질옥시-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 13.1-13.2와 유사하게, 4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 1) 및 브롬산벤질로부터 2-(4-벤질옥시-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 회백색 고체로서 제조하였다. MS: 349(M-H)-.
실시예 18: (4-{3-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터
18.1
실시예 8.1와 유사하게, 2-메틸-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 2) 및 3-브로모-1-프로판올로부터 3-{2-메틸-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸- 에틸]-펜옥시}-프로판-1-올을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 452(M)+.
18.2
실시예 8.2-8.3와 유사하게, 3-{2-메틸-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-프로판-1-올 및 (4-하이드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스터로부터 (4-{3-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터를 황색 오일로서 제조하였다. MS: 479(M-H)-.
실시예 19: 4-{3-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-벤조산 메틸 에스터
실시예 8.2-8.3와 유사하게, 3-{2-메틸-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-프로판-1-올 및 4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터로부터 4-{3-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-벤조산 메틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 465(M-H)-.
실시예 20: 3-(4-{3-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스터
20.1
실시예 8.1와 유사하게, 2-클로로-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 3) 및 3-브로모-1-프로판올로부 터 3-{2-클로로-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-프로판-1-올을 황색 오일로서 제조하였다. MS: 472(M, 1Cl)+.
20.2
실시예 8.2-8.3와 유사하게, 3-{2-클로로-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-프로판-1-올 및 3-(4-하이드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스터로부터 3-(4-{3-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-l-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스터를 무색 오일로서 제조하였다. MS: 513(M-H, 1Cl)-.
실시예 21: (4-{3-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터
실시예 8.2-8.3와 유사하게, 3-{2-클로로-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-프로판-1-올 및 (4-하이드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스터로부터 (4-{3-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터를 무색 오일로서 수득하였다. MS: 499(M-H, 1Cl)-.
실시예 22: 4-{3-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-l-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-벤조산 메틸 에스터
실시예 8.2-8.3와 유사하게, 3-{2-클로로-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-프로판-1-올 및 4-하이드록시 -벤조산 메틸 에스터로부터 4-{3-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-벤조산 메틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 485(M-H, 1Cl)-.
실시예 23: (4-{3-[2,6-다이메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터
23.1
실시예 8.1와 유사하게, 2,6-다이메틸-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-memoxy-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 4) 및 3-브로모-1-프로판올로부터 3-{2,6-다이메틸-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-프로판-1-올을 황색 오일로서 제조하였다. MS: 466(M)+.
23.2
실시예 8.2-8.3와 유사하게, 3-{2,6-다이메틸-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-프로판-1-올 및(4-하이드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스터로부터 (4-{3-[2,6-다이메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터를 무색 오일로서 제조하였다. MS: 493(M-H)-.
실시예 24: 4-{3-[2,6-다이메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-벤조산 메틸 에스터
실시예 8.2-8.3와 유사하게, 3-{2,6-다이메틸-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-프로판-1-올 및 4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터로부터 4-{3-[2,6-다이메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-벤조산 메틸 에스터를 무색 오일로서 제조하였다. MS: 479(M-H)-.
실시예 25: 4-{3-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-벤조산
2 mL의 THF중 94 mg(0.2 밀리몰)의 4-{3-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-벤조산 메틸 에스터(실시예 19)를 실온에서 밤새 2 mL의 1M LiOH로 처리하였다. 1M KHSO4 용액을 가하고 상을 분리하고 무기상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 조질 산물을 CH2Cl2/MeOH(95:5)를 사용하는 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 60 mg(65%) 4-{3-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-벤조산을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 451(M-H)-.
실시예 26: (4-{3-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산
실시예 25와 유사하게, (4-{3-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터(실 시예 18)로부터 (4-{3-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 435(M-H)-.
실시예 27: (4-{3-[2,6-다이메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산
실시예 25와 유사하게, (4-{3-[2,6-다이메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터(실시예 23)로부터 (4-{3-[2,6-다이메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산을 밝은 갈색 오일로서 제조하였다. MS: 479(M-H)-.
실시예 28: 4-{3-[2,6-다이메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-벤조산
실시예 25와 유사하게, 4-{3-[2,6-다이메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-벤조산 메틸 에스터(실시예 24)로부터 4-{3-[2,6-다이메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-벤조산을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 465(M-H)-.
실시예 29: 4-{2-[2,6-다이메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-벤조산 메틸 에스터
29.1
실시예 8.1와 유사하게, 2,6-다이메틸-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 4) 및 2-브로모-에탄올로부터 2-{2,6-다이메틸-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-에탄올을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 470(M+NH4)+.
29.2
실시예 8.2와 유사하게, 2-{2,6-다이메틸-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-에탄올 및 4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터로부터 4-(2-{2,6-다이메틸-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-에톡시)-벤조산 메틸 에스터를 무색 오일로서 제조하였다. MS: 604(M+NH4)+.
29.3
5 mL의 다이클로로에탄중 105 mg(0.2 밀리몰)의 4-(2-{2,6-다이메틸-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-l-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-에톡시)-벤조산 메틸 에스터에 61 mg(0.3 밀리몰)의 DDQ를 가하고 물을 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하고 실온으로 식히고 다이클로로메탄 및 EtOAc로 희석하고 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. EtOAc/n-헵탄(1:1)을 사용하여 ISOLUTE 플래시 NH2 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 21 mg(25%)의 4-{2-[2,6-다이 메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-벤조산 메틸 에스터를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 465(M-H)-.
실시예 30: 3-(4-{(S)-2-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-3-페닐-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스터
30.1
10 mL의 THF중 1.27 g(4.9 밀리몰)의(R)-2-하이드록시-3-페닐-프로피온산 벤질 에스터에 1.5 g(3.8 밀리몰)의 2-메틸-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 2) 및 1.3 g(4.9 밀리몰)의 트라이페닐포스핀을 가하였다. 혼합물을 O℃로 식히고 0.77 mL(4.9 밀리몰)의 DEAD로 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 조질 혼합물을 EtOAc/n-헵탄 (1:4) 사용하여 실리카 겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1.7 g(71%)의(S)-2-{2-메틸-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-3-페닐-프로피온산 벤질 에스터를 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: 632(M)+.
30.2
1.7 g(2.7 밀리몰)의 (S)-2-{2-메틸-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-3-페닐-프로피온산 벤질 에스터를 11 mL의 메에탄올 및 11 mL의 THF의 혼합물에 용해시키고 0℃로 식혔다. 이러한 용액에 1.0 g(26.9 밀리몰)의 NaBH4를 부분적으로 가하고 혼합물을 천천히 실온으로 밤새 승온시켰다. 물을 가하고 상을 분리하고 무기상을 다이클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. CH2Cl2/Me0H(95:5)를 사용하여 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 960 mg(68%)(S)-2-{2-메틸-4-[2,2,2-트라이플루오로-l-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-3-페닐-프로판-l-올을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: 528(M)+.
30.3
5 mL의 THF중 To 320 mg(0.6 밀리몰)의 (S)-2-{2-메틸-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-3-페닐-프로판-1-올에 0.14 g(0.8 밀리몰)의 3-(4-하이드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스터 및 0.2 g(0.8 밀리몰)의 트라이페닐포스핀을 가하였다. 혼합물을 0℃에서 식히고 0.12 mL(0.8 밀리몰)의 DEAD로 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. NH4Cl 용액을 가하고 상을 분리하고 무기상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. 조질 산물을 EtOAc/n-헵탄(1:3)을 사용하여 실리카 겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 330 mg(79%)의 3-[4-((S)-2-{2-메틸-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-3-페닐-프로폭시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스터를 황색 오일로서 수득하였다.
30.4
10 mL의 EtOAc중 330 mg(0.5 밀리몰)의 3-[4-((S)-2-{2-메틸-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-3-페닐-프로폭시)-페닐]-프로피온산 메틸 에스터를 200 mg의 10% Pd/C의 존재하에서 수소화하였다. 촉매의 제거 및 용매의 증발 후, 잔류물을 EtOAc/n-헵탄(1:4)을 사용하여 실리카 겔상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 116 mg(42%)의 3-(4-{(S)-2-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-3-페닐-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스터를 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: 569(M-H)-.
실시예 31: (4-{(S)-2-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-3-페닐-프로폭시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터
실시예 30.3-30.4와 유사하게, (S)-2-{2-메틸-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-3-페닐-프로판-1-올 및 (4-하이드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스터로부터 (4-{(S)-2-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-3-페닐-프로폭시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터를 무색 오일로서 제조하였다. MS: 555(M-H)-.
실시예 32: 4-{(S)-2-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-3-페닐-프로폭시}-벤조산 메틸 에스터
실시예 30.3-30.4와 유사하게, (S)-2-{2-메틸-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-3-페닐-프로판-1-올 및 4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터로부터 4-{(S)-2-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-3-페닐-프로폭시}-벤조산 메틸 에스터를 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: 541(M-H)-.
실시예 33: (4-{(S)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터
33.1
실시예 30.1-30.2와 유사하게, (R)-2-하이드록시-3-페닐-프로피온산 벤질 에스터 및 4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 1)로부터 (S)-3-페닐-2-{4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-프로판-1-올을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: 514(M)+.
33.2
실시예 30.3-30.4와 유사하게, (S)-3-페닐-2-{4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-프로판-1-올 및 (4-하이드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스터로부터 (4-{(S)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터를 무색 오일로서 제조하였다. MS: 541(M-H)-.
실시예 34: 4-{(S)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-벤조산 메틸 에스터
실시예 30.3-30.4와 유사하게, (S)-3-페닐-2-{4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-프로판-1-올 및 4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터로부터 4-{(S)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-벤조산 메틸 에스터를 무색 오일로서 제조하였다. MS: 527(M-H)-.
실시예 35: (4-{(S)-2-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-3-페닐-프로폭시l-페닐)-아세트산
실시예 25와 유사하게, (4-{(S)-2-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-3-페닐-프로폭시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터(실시예 31)로부터 (4-{(S)-2-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-3-페닐-프로폭시}-페닐)-아세트산을 무색 오일로서 제조하였다. MS: 541(M-H)-.
실시예 36: 4-{(S)-2-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-3-페닐-프로폭시}-벤조산
실시예 25와 유사하게, 4-{(S)-2-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-3-페닐-프로폭시}-벤조산 메틸 에스터(실시예 32)로부터 4-{(S)-2-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-3-페닐-프로폭시}-벤조산을 무색 오일로서 제조하였다. MS: 527(M-H)-.
실시예 37: (4-{(S)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산
실시예 25와 유사하게, (4-{(S)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터(실시예 33)로부터 (4-{(S)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산을 무색 오일로서 제조하였다. MS: 527(M-H)-.
실시예 38: 4-{(S)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-벤조산
실시예 25와 유사하게, 4-{(S)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-벤조산 메틸 에스터(실시예 34)로부터 4-{(S)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-벤조산을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 513(M-H)-.
실시예 39: 라세미 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{4-[2-(4-하이드록시메틸-펜옥시)-1-페닐-에톡시]-페닐}-프로판-2-올
39.1
실시예 9.1와 유사하게, 라세미 2-페닐-옥시란 및 p-크레졸올로부터 라세미 1-페닐-2-p-톨릴옥시-에탄올(MS: 228(M)+) 및 라세미 2-페닐-2-p-톨릴옥시-에탄 올(MS: 228(M)+)을 제조하였다.
39.2
실시예 9.2와 유사하게, 4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 1) 및 라세미 1-페닐-2-p-톨릴옥시-에탄올로부터 라세미 l-(1-페닐-2-p-톨릴옥시-에톡시)-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-벤젠을 황색 오일로서 제조하였다. MS: 590(M)+.
39.3
3 ml의 아세토니트릴:물(9:1) 혼합물중 90 mg(0.15 밀리몰)의 라세미 l-(1-페닐-2-p-톨릴옥시-에톡시)-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-벤젠을 100 mg(0.18 밀리몰)의 세르산암모늄 니트레이트로 실온에서 밤새 처리하였다. 추가의 100 mg(0.18 밀리몰)의 세르산암모늄 니트레이트를 가하고 계속 교반하였다. EtOAc 및 1M KHSO4를 가하고 상을 분리하였다. 유기상을 EtOAC로 추출하고, 합한 유기상을 염수로 세척하고 건조(Na2SO4) 및 증발시켰다. 실리카 겔상 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 44 mg(48%)의 라세미 4-(2-페닐-2-{4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-에톡시)-벤즈알데하이드를 수득하였다. MS: 663(M+OAc)-.
39.4
2 mL의 다이클로로에탄중 44 mg(0.07 밀리몰)의 라세미 4-(2-페닐-2-{4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-l-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-에톡시)-벤즈알데하이드에 33 mg(0.15 밀리몰)의 DDQ를 가하고 물을 적가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하고 실온으로 냉각하고 다이클로로메탄 및 EtOAc로 희석하고 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. EtOAc/rt-헵탄(1:5)을 사용하여 실리카 겔상 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 22 mg(62%)의 라세미 4-{2-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-벤즈알데하이드를 수득하였다. MS: 483(M-H)-.
39.5
2 mL의 THF/EtOH(1:1)혼합물중 40 mg(0.08 밀리몰)의 라세미 4-{2-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-벤즈알데하이드를 0℃에서 31 mg(0.8 밀리몰)의 NaBH4로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 교반하고 물 및 EtOAc를 가하고 상을 분리하였다. 무기상을 EtOAc로 추출하고 합한 유기상을 염수로 세척하고 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. EtOAc를 사용하여 ISOLUTE 플래쉬 NH2상 칼럼 크로마토그래피를 수행하여 24 mg(59%)의 라세미 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{4-[2-(4-하이드록시메틸-펜옥시)-1-페닐-에톡시]-페닐}-프로판-2-올을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 485(M-H)-.
실시예 40: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(3-메틸-4-펜에틸옥시-페닐)-프로판 -2-올
실시예 13.1 및 29.3과 유사하게, 2-메틸-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 2) 및 펜에틸 브로마이드로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(3-메틸-4-펜에틸옥시-페닐)-프로판-2-올을 밝은 황색 오일로서 제조하였다. MS: 377(M-H)-.
실시예 41: 라세미 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[3-메틸-4-(1-페닐-에톡시)-페닐]-프로판-2-올
실시예 13.1 및 29.3와 유사하게, 2-메틸-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 2) 및 라세미(1-브로모-에틸)-벤젠으로부터 라세미 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[3-메틸-4-(1-페닐-에톡시)-페닐]-프로판-2-올을 무색 오일로서 제조하였다. MS: 377(M-H)-.
실시예 42: 2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 13.1 및 29.3와 유사하게, 4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 1) 및 4-클로로메틸-2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸(CAS 475481-97-1, WO2002092084에 따라 제조됨)로부터 2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 464(M-H, 1Cl)-.
실시예 43: 2-[4-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-페닐]-1,1,1,3,3,3- 헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 13.1 및 29.3과 유사하게, 4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 1) 및 4-클로로메틸-3,5-다이메틸-아이속옥사졸(CAS 19788-37-5)로부터 2-[4-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-페닐]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 368(M-H)-.
실시예 44: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[4-(5-메틸-아이속옥사졸-3-일메톡시)-페닐]-프로판-2-올
실시예 13.1 및 29.3와 유사하게, 4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 1) 및 3-클로로메틸-5-메틸-아이속사졸(CAS 35166-37-1)로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[4-(5-메틸-아이속사졸-3-일메톡시)-페닐]-프로판-2-올을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 354(M-H)-.
실시예 45: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[4-(5-메틸-2-페닐-2H-[1,2,3]트리아졸올-4-일메톡시)-페닐]-프로판-2-올
실시예 13.1 및 29.3와 유사하게, 4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 1) 및 4-브로모메틸-5-메틸-2-페닐-2H-[1,2,3]트리아졸(CAS 13322-02-6)로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[4-(5-메틸-2-페닐-2H-[l,2,3]트리아졸-4-일메톡시)-페닐]-프로판-2-올을 무색 오일로서 제조하였다. MS: 430(M-H)-.
실시예 46: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로판-2-올
실시예 13.1 및 29.3와 유사하게, 4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 1) 및 4-브로모메틸-5-메틸-3-페닐-아이속사졸(CAS 180597-83-5)로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로판-2-올을 밝은 황색 오일로서 제조하였다. MS: 430(M-H)-.
실시예 47: 3-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시메틸]-벤조산 메틸 에스터
실시예 13.1 및 29.3와 유사하게, 4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 1) 및 3-브로모메틸-벤조산 메틸 에스터(CAS 1129-28-8)로부터 3-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시메틸]-벤조산 메틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 407(M-H)-.
실시예 48: 리튬 4-{(S)-2-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-3-페닐-프로폭시}-벤조에이트
3 mL의 THF중 20.2 mg(0.04 밀리몰)의 4-{(S)-2-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-3-페닐-프로폭시}-벤조산(실시예 36)을 1 mg(0.04 밀리몰)의 수산화리튬으로 처리하였다. 용매를 증발시 켜 21 mg(정량적)의 리튬 4-{(S)-2-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-3-페닐-프로폭시}-벤조에이트를 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: 527(M-H)-.
실시예 49: 리튬 (4-{(S)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세테이트
실시예 48과 유사하게, (4-{(S)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산(실시예 37)으로부터 리튬 (4-{(S)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메에틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세테이트를 밝은 황색 오일로서 제조하였다. MS: 527(M-H)-.
실시예 50: 3-(4-{(R)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스터
50.1
실시예 30.1와 유사하게, (S)-2-하이드록시-3-페닐-프로피온산 메틸 에스터 및 4-[2,2,2-트라이플루오로-l-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 1)로부터 (R)-3-페닐-2-{4-[2,2,2-트라이플루오로-l-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-프로피온산 메틸 에스터를 황색 오일로서 제조하였다. MS: 676(M)+.
50.2
실시예 30.2와 유사하게, (R)-3-페닐-2-{4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-프로피온산 메틸 에스터로부터 (R)-3-페닐-2-{4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-프로판-1-올을 밝은 황색 오일로서 제조하였다. MS: 514(M)+.
50.3
실시예 30.3 및 30.4와 유사하게, (R)-3-페닐-2-{4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-프로판-1-올 및 3-(4-하이드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스터로부터 3-(4-{(R)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스터를 무색 오일로서 제조하였다. MS: 555(M-H)-.
실시예 51: (4-{(R)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터
실시예 30.3 및 30.4와 유사하게, (R)-3-페닐-2-{4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-l-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-프로판-1-올 및(4-하이드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스터로부터 (4-{(R)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터를 무색 오일로서 제조하였다. MS: 541(M-H)-.
실시예 52: 4-{(R)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-벤조산 메틸 에스터
실시예 30.3 및 30.4와 유사하게, (R)-3-페닐-2-{4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-프로판-l-올 및 4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터로부터 4-{(R)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-l-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-벤조산 메틸 에스터를 무색 오일로서 제조하였다. MS: 527(M-H)-.
실시예 53: 3-(4-{(R)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산
실시예 25와 유사하게, 3-(4-{(R)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스터(실시예 50)로부터 3-(4-{(R)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산을 무색 오일로서 제조하였다. MS: 541(M-H)-.
실시예 54: (4-{(R)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산
실시예 25와 유사하게, (4-{(R)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터(실시예 51)로부터 (4-{(R)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산을 무색 오일로서 제조하였다. MS: 527(M-H)-.
실시예 55: 4-{(R)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-l-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-벤조산
실시예 25와 유사하게, 4-{(R)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-벤조산 메틸 에스터(실시예 52)로부터 4-{(R)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-벤조산을 무색 오일로서 제조하였다. MS: 514(M-H)-.
실시예 56: 2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-3-메틸-페닐}-l,l,l,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 13.1 및 29.3와 유사하게, 2-메틸-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 2) 및 4-클로로메틸-2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸(CAS 475481-97-1, WO2002092084에 따라 제조됨)로부터 2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-3-메틸-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 밝은 황색 고체로서 제조하였다. MS: 478(M-H, 1Cl)-.
실시예 57: 2-{3-클로로-4-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 13.1 및 29.3과 유사하게, 2-클로로-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 3) 및 4-클로로메틸-2- (3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸(CAS 475481-97-1, WO2002092084에 따라 제조됨)로부터 2-{3-클로로-4-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 498(M-H, 2Cl)-.
실시예 58: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(4-펜에틸옥시-페닐)-프로판-2-올
실시예 13.1 및 29.3와 유사하게, 4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 1) 및 펜에틸 브로마이드로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(4-펜에틸옥시-페닐)-프로판-2-올을 밝은 황색 오일로서 제조하였다. MS: 362(M-H)-.
실시예 59: 2-(3,5-다이메틸-4-펜에틸옥시-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 13.1 및 29.3과 유사하게, 2,6-다이메틸-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-l-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 4) 및 펜에틸 브로마이드로부터 2-(3,5-다이메틸-4-펜에틸옥시-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 밝은 황색 오일로서 제조하였다. MS: 391(M-H)-.
실시예 60: 2-(3-클로로-4-펜에틸옥시-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 13.1 및 29.3와 유사하게, 2-클로로-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-l-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 3) 및 펜에틸 브로마이 드로부터 2-(3-클로로-4-펜에틸옥시-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 밝은 황색 오일로서 제조하였다. MS: 397(M-H, 1Cl)-.
실시예 61: 라세미 1,1,1 ,3 ,3 ,3-헥사플루오로-2-[4-(1-페닐-에톡시)-페닐]-프로판-2-올
실시예 13.1 및 29.3와 유사하게, 4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 1) 및 라세미 (1-브로모-에틸)-벤젠으로부터 라세미 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[4-(1-페닐-에톡시)-페닐]-프로판-2-올을 밝은 황색 오일로서 제조하였다. MS: 363(M-H)-.
실시예 62: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[3-메틸-4-(5-메틸-2-m-톨릴-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로판-2-올
실시예 13.1 및 29.3와 유사하게, 2-메틸-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 2) 및 4-클로로메틸-5-메틸-2-m-톨릴-옥사졸(CAS 521266-92-2, WO2003037327에 따라 제조됨)로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[3-메틸-4-(5-메틸-2-m-톨릴-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로판-2-올을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 458(M-H)-.
실시예 63: 2-{4-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-3-메틸-페닐}-1, 1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 13.1 및 29.3와 유사하게, 2-메틸-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 2) 및 4-클로로메틸-2- (2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸(CAS 475481-96-0, WO2002092084에 따라 제조됨)로부터 2-{4-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-3-메틸-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 478(M-H, 1Cl)-.
실시예 64: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[3-메틸-4-(5-메틸-2-o-톨릴-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로판-2-올
실시예 13.1 및 29.3와 유사하게, 2-메틸-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 2) 및 4-클로로메틸-5-메틸-2-o-톨릴-옥사졸(CAS 671215-81-9, WO2004031162에 따라 제조됨)로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[3-메틸-4-(5-메틸-2-o-톨릴-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로판-2-올을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 458(M-H)-.
실시예 65: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{3-메틸-4-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-프로판-2-올
실시예 13.1 및 29.3와 유사하게, 2-메틸-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 2) 및 4-클로로메틸-5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸(CAS 678164-78-8, WO2004031162에 따라 제조됨)로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{3-메틸-4-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-프로판-2-올을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 512(M-H)-.
실시예 66: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{4-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-3-메틸-페닐}-프로판-2-올
실시예 13.1 및 29.3와 유사하게, 2-메틸-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 2) 및 4-클로로메틸-2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸(CAS 475481-98-2, WO2002092084에 따라 제조됨)로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{4-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-3-메틸-페닐}-프로판-2-올을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 476(M-H)-.
실시예 67: 2-{3-클로로-4-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 13.1 및 29.3와 유사하게, 2-클로로-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 3) 및 4-클로로메틸-5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸(CAS 174258-39-0, WO2002092084에 따라 제조됨)로부터 2-{3-클로로-4-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 532(M-H, 1Cl)-.
실시예 68: 2-[3-클로로-4-(5-메틸-2-w-톨릴-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-1,1,1 ,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 13.1 및 29.3와 유사하게, 2-클로로-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4- 메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 3) 및 4-클로로메틸-5-메틸-2-m-톨릴-옥사졸(CAS 521266-92-2, WO2003037327에 따라 제조됨)로부터 2-[3-클로로-4-(5-메틸-2-m-톨릴-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 478(M-H, 1Cl)-.
실시예 69: 2-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 13.1 및 29.3와 유사하게, 2-클로로-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 3) 및 4-클로로메틸-2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸(CAS 475481-96-0, WO2002092084에 따라 제조됨)로부터 2-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 498(M-H, 2Cl)-.
실시예 70: 2-[3-클로로-4-(5-메틸-2-o-톨릴-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-1,1,1 ,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 13.1 및 29.3와 유사하게, 2-클로로-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸j-펜올(실시예 3) 및 4-클로로메틸-5-메틸-2-o-톨릴-옥사졸(CAS 671215-81-9, WO2004031162에 따라 제조됨)로부터 2-[3-클로로-4-(5-메틸-2-o-톨릴-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 478(M-H, 1Cl)-.
실시예 71: 2-{3-클로로-4-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 13.1 및 29.3와 유사하게, 2-클로로-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 3) 및 4-클로로메틸-5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸(CAS 678164-78-8, WO2004031162에 따라 제조됨)로부터 2-{3-클로로-4-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 532(M-H, 1Cl)-.
실시예 72: 2-{3-클로로-4-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 13.1 및 29.3와 유사하게, 2-클로로-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 3) 및 4-클로로메틸-2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸(CAS 475481-98-2, WO2002092084에 따라 제조됨)로부터 2-{3-클로로-4-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-1,1,l,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 496(M-H, 1Cl)-.
실시예 73: 2-{3-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 13.1 및 29.3와 유사하게, 3-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤 질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 5) 및 4-클로로메틸-5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸(CAS 678164-78-8, WO2004031162에 따라 제조됨)로부터 2-{3-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 464(M-H, 1Cl)-.
실시예 74: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[3-(5-메틸-2-o-톨릴-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로판-2-올
실시예 13.1 및 29.3와 유사하게, 3-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 5) 및 4-클로로메틸-5-메틸-2-o-톨릴-옥사졸(CAS 671215-81-9, WO2004031162에 따라 제조됨)로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[3-(5-메틸-2-o-톨릴-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로판-2-올을 황색 오일로서 제조하였다. MS: 444(M-H)-.
실시예 75: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{3-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-프로판-2-올
실시예 13.1 및 29.3와 유사하게, 3-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 5) 및 4-클로로메틸-5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸(CAS 678164-78-8, WO2004031162에 따라 제조됨)로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{3-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-프로판-2-올을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 498(M-H)-.
실시예 76: 2-{3-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 13.1 및 29.3와 유사하게, 3-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 5) 및 4-클로로메틸-2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸(CAS 475481-96-0, WO2002092084에 따라 제조됨)로부터 2-{3-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 오렌지색 오일로서 제조하였다. MS: 464(M-H, 1Cl)-.
실시예 77: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[3-(5-메틸-2-m-톨릴-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로판-2-올
실시예 13.1 및 29.3와 유사하게, 3-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 5) 및 4-클로로메틸-5-메틸-2-m-톨릴-옥사졸(CAS 521266-92-2, 에WO2003037327 따라 제조됨)로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[3-(5-메틸-2-m-톨릴-옥사졸-4-yI메톡시)-페닐]-프로판-2-올을 황색 고체로서 제조하였다. MS: 444(M-H)-.
실시예 78: 3-{4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시메틸]-5-메틸-옥사졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터
실시예 13.1 및 29.3와 유사하게, 2-클로로-4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 3) 및 3-(4-클로로메틸 -5-메틸-옥사졸-2-일)-벤조산 메틸 에스터(CAS 675148-35-3)로부터 3-{4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시메틸]-5-메틸-옥사졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터를 밝은 황색 고체로서 제조하였다. MS: 522(M-H, 1Cl)-.
실시예 79: 2-{3-클로로-4-[2-(3-하이드록시메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
실시예 30.2와 유사하게, 3-{4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시메틸]-5-메틸-옥사졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터(실시예 78)로부터 2-{3-클로로-4-[2-(3-하이드록시메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 494(M-H, 1 Cl)-.
실시예 80: 4-{5-메틸-4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터
실시예 13.1 및 29.3와 유사하게, 3-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 5) 및 4-(4-클로로메틸-5-메틸-옥사졸-2-일)-벤조산 메틸 에스터(CAS 675148-38-6, WO2004024705)로부터 4-{5-메틸-4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터를 밝은 황색 고체로서 제조하였다. MS: 488(M-H)-.
실시예 81: 4-{5-메틸-4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산
실시예 25와 유사하게, 4-{5-메틸-4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터(실시예 80)로부터 4-{5-메틸-4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 474(M-H)-.
실시예 82: N,N-다이메틸-4-{5-메틸-4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시메틸]-옥사졸-2-일}-벤즈아마이드
1.5 ml의 CH2Cl2중 25 mg(0.05 밀리몰)의 4-{5-메틸-4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산(실시예 81)에 8.6 mg(0.11 m올)의 다이메틸아민-HCl 및 23 μL(0.11 밀리몰)의 NMM을 가하였다. 용액을 0℃로 식히고 13.1 mg(0.07 밀리몰, 1.3 eq)의 EDCI 및 1.4 mg(0.01 밀리몰)의 HOBT를 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 물을 가하고 무기상을 EtOAc러 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고 건조(Na2SO4), 여과 및 증발시켰다. CH2Cl2MeOH(98:2)을 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 수행하여22 mg(83%) N,N-다이메틸-4-{5-메틸-4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시메틸]-옥사졸-2-일}-벤즈아마이드를 무색 오일로 서 수득하였다. MS: 501(M-H)-.
실시예 83: (3-{2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터
83.1
실시예 18.1와 유사하게, 4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 1) 및 2-브로모-에탄올로부터 2-{4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-에탄올을 백색 반고체로서 수득하였다. MS: 424(M)+.
83.2
실시예 8.2-8.3와 유사하게, 2-{4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-에탄올 및 (3-하이드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스터로부터 (3-{2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터를 백색 분말로서 제조하였다. MS: 451(M-H)-.
실시예 84: (4-{2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터
실시예 8.2-8.3와 유사하게, 2-{4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-에탄올(실시예 83.1) 및 (4-하이드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스터로부터 (4-{2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시 -1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터를 백색 분말로서 제조하였다. MS: 451(M-H)-.
실시예 85: (3-{2-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터
85.1
실시예 18.1와 유사하게, 3-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 5) 및 2-브로모-에탄올로부터 2-{3-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-에탄올을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 424(M)+.
85.2
실시예 8.2-8.3와 유사하게, 2-{3-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-에탄올 및(3-하이드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스터로부터 (3-{2-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터를 백색 분말로서 제조하였다. MS: 451(M-H)-.
실시예 86: (3-{2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트산
실시예 25와 유사하게, (3-{2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터(실시예 83) 로부터 (3-{2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트산을 백색 반고체로서 수득하였다. MS: 437(M-H)-.
실시예 87:(4-{2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트산
실시예 25와 유사하게, (4-{2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터(실시예 84)로부터 (4-{2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트산을 무색 고체로서 수득하였다. MS: 437(M-H)-.
실시예 88: 라세미(3-{1-페닐-2-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터
실시예 9.2와 유사하게, 라세미 1-페닐-2-{3-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-에탄올(실시예 9.1) 및(3-하이드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스터로부터, 실시예 13.2에 따라 탈보호된 라세미 [3-(1-페닐-2-{3-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-에톡시)-페닐]-아세트산 메틸 에스터를 통해 라세미(3-{1-페닐-2-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터를 무색 오일로서 제조하였다. MS: 527(M-H)-.
실시예 89: 라세미-(3-{1-페닐-2-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1- 트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트산
실시예 25와 유사하게, 라세미(3-{1-페닐-2-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터(실시예 88) 로부터 라세미-(3-{1-페닐-2-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트산을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 513(M-H)-.
실시예 90: 라세미 N,N-다이메틸-2-(3-{1-페닐-2-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트아마이드
실시예 25, 82 및 13.2와 유사하게, 라세미 [3-(1-페닐-2-{3-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-에톡시)-페닐]-아세트산(실시예 91) 및 다이메틸아민 HCl로부터 라세미 N,N-다이메틸-2-(3-{1-페닐-2-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트아마이드를 회백색 분말로서 제조하였다. MS: 542(M+H)+.
실시예 91: 2-(4-{2-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]아이소티아졸-6-일옥시]-에톡시}-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올
95.1
실시예 8.1와 유사하게, 3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]아이소티아졸-6-올(CAS 192443-17-7, EP778271에 따라 제조됨) 및 2-브로모-에탄올로부터 2-[3-(4-브로모- 페닐)-벤조[d]아이소티아졸-6-일옥시]-에탄올을 밝은 황색 고체로서 제조하였다. MS: 350(M+H, 1Br)+.
95.2
실시예 8.2 및 29.3와 유사하게, 4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 1) 및 2-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]아이소티아졸-6-일옥시]-에탄올로부터 2-(4-{2-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]아이소티아졸-6-일옥시]-에톡시}-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 590(M-H,1Br)-.
실시예 92: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{4-[3-(7-프로필-3-트라이플루오로메틸-벤조[d]아이속사졸-6-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로판-2-올
실시예 8.1 및 8.3와 유사하게, 4-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 1) 및 6-(3-브로모-프로폭시)-7-프로필-3-트라이플루오로메틸-벤조[D]아이속사졸(CAS 194608-95-2, WO9728137에 따라 제조됨)로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{4-[3-(7-프로필-3-트라이플루오로메틸-벤조[d]아이속사졸-6-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로판-2-올 무색 오일로서 제조하였다. MS: 544(M-H)-.
실시예 93: 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{3-[3-(7-프로필-3-트라이플루오로메틸-벤조[d]아이속사졸-6-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로판-2-올
실시예 8.1 및 8.3와 유사하게, 3-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질 옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 5) 및 6-(3-브로모-프로폭시)-7-프로필-3-트라이플루오로메틸-벤조[d]아이속사졸(CAS 194608-95-2, WO9728137에 따라 제조됨)로부터 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{3-[3-(7-프로필-3-트라이플루오로메틸-벤조[d]아이속사졸-6-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로판-2-올을 무색 오일로서 제조하였다. MS: 544(M-H)-.
실시예 94: (4-{3-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터
실시예 8.1 및 30.4와 유사하게, 3-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 5) 및 [4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-아세트산 메틸 에스터(CAS 203071-48-1)로부터 (4-{3-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터를 무색 오일로서 제조하였다. MS: 465(M-H)-.
실시예 95: (3-{3-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터
95.1
실시예 8.1와 유사하게, 3-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜올(실시예 5) 및 3-브로모-1-프로판올로부터 3-{3-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-프로판-1-올을 무색 액체로서 제조하였다. MS: 438(M)+.
95.2
실시예 8.2 및 30.4와 유사하게, 3-{3-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-1-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-프로판-1-올 및 (3-하이드록시-페닐)-아세트산 메틸 에스터로부터 (3-{3-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터를 무색 오일로서 제조하였다. MS: 465(M-H)-.
실시예 96: 3-(4-{3-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-l-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스터
실시예 8.2 및 30.4와 유사하게, 3-{3-[2,2,2-트라이플루오로-1-(4-메톡시-벤질옥시)-l-트라이플루오로메틸-에틸]-펜옥시}-프로판-1-올 및 3-(4-하이드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스터로부터 3-(4-{3-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스터를 무색 오일로서 제조하였다. MS: 479(M-H)-.
실시예 97: 3-(4-{3-[3-(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 하이드록시 -1- 트라이플루오로메틸 -에틸)- 펜옥시 ]- 프로폭시 }- 페닐 )-프로피온산
실시예 25와 유사하게, 3-(4-{3-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스터(실시예 96)로부터 3-(4-{3-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산을 무색 오일로서 제조하였다. MS: 465(M-H)-.
실시예 A
하기 성분들을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112007025185428-PCT00009
활성 성분을 체질하고 미세결정질 셀룰로스와 혼합하고 혼합물을 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 용액을 사용하여 과립화한다. 과립을 나트륨 전분 글라이콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압축하여 각각 120 또는 350 ㎎의 핵을 생성한다. 핵을 상기 언급한 필름 코팅의 수용액/현탁액으로 코팅한다.
실시예 B
하기 성분들을 함유하는 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112007025185428-PCT00010
성분들을 체질하고 혼합하고 크기 2의 캡슐에 충전한다.
실시예 C
주사액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure 112007025185428-PCT00011
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사액용 물(일부분)의 혼합물에 용해시킨다. 아세트산을 가하여 pH를 5.0으로 조정한다. 잔류 물을 가하여 부피를 1.0ml로 조정한다. 용액을 여과하고, 적합한 과잉공급을 사용하여 용기에 충전하고 멸균한다.
실시예 D
하기 성분들을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112007025185428-PCT00012
활성 성분을 다른 성분들의 따뜻한 용융물에 용해시키고 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전한다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 절차에 따라 처리한다.
실시예 E
하기 성분들을 함유하는 향주머니를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
Figure 112007025185428-PCT00013
활성 성분을 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 혼합물을 이용하여 과립화한다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향료 첨가제와 혼합하고 향주머니에 충전한다.

Claims (31)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터:
    화학식 I
    Figure 112007025185428-PCT00014
    상기 식에서,
    R1은 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이고;
    R2 및 R3중 하나는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이고;
    R2 및 R3중 다른 하나는 -O-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6이고;
    R4는 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴-저급 알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴-저급 알킬이고;
    R5는 수소 또는 아릴이고;
    R6은 페닐 또는 아릴-저급 알킬이고, 이때 페닐 또는 아릴-저급 알킬은 아미노, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, R8-O-C(O)-, R9R10NC(O)-, R11-O-C(O)-저급 알킬, R12R13NC(O)-저급 알킬, 저급 알콕시 및 아릴-저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나,
    R6은 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 할로겐 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴이고, 상기 아릴은 아미노, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, R8-O-C(O)-, R9R10NC(O)-, R11-O-C(O)-저급 알킬, R12R13NC(O)-저급 알킬, 저급 알콕시 및 아릴-저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나,
    R6은 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 할로겐 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 9원 이환식 헤테로아릴이고, 상기 아릴은 아미노, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, R8-O-C(O)-, R9R10NC(O)-, R11-O-C(O)-저급 알킬, R12R13NC(O)-저급 알킬, 저급 알콕시 및 아릴-저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나,
    R6은 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 할로겐 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴-저급 알킬이고, 상기 아릴은 아미노, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, R8-O-C(O)-, R9R10NC(O)-, R11-O-C(O)-저급 알킬, R12R13NC(O)-저급 알킬, 저급 알콕시 및 아릴-저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않거나, 또는
    R6은 -O-R7 또는 저급 알킬-OR7이고;
    R7은 아미노, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, R8-O-C(O)-, R9R10NC(O)-, R11-O-C(O)-저급 알킬, R12R13NC(O)-저급 알킬, 저급 알콕시 및 아릴-저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 아릴이거나, 또는
    R7은 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록시-저급 알킬, R8-O-C(O)-, R9R10NC(O)-, R11-O-C(O)-저급 알킬, R12R13NC(O)-저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴-저급 알콕시 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 헤테로아릴이고, 상기 아릴은 저급 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R8, R9, R10, R11, R12 및 R13은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    m은 O 내지 3이고;
    n은 O 또는 1이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소, 염소 또는 메틸인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R2 및 R3중 하나가 수소 또는 저급 알킬이고 R2 및 R3중 다른 하나가 -OCHR4- (CH2)m-(CHR5)n-R6이고, R4, R5, R6, m 및 n이 제 1 항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 -O-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6이고 R3이 수소이고 R4, R5, R6, m 및 n은 제 1 항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소, 저급 알킬, 아릴 또는 아릴-저급 알킬인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소, 저급 알킬 또는 아릴-저급 알킬인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소, 메틸 또는 벤질인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    n이 1이고 R5가 아릴인 화합물
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    n이 1이고 R5가 페닐인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 R8-O-C(O)-로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이거나 또는 R6이 저급 알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 5원 내지 6원 단환식 헤테로아릴이고, 상기 아릴은 할로겐, 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, R8-O-C(O)- 및 R9R10NC(O)-로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않고, R8, R9 및 R10은 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 페닐이거나 또는 R6이 저급 알킬 또는 페닐로 치환된 옥사졸릴이고, 상기 페닐은 할로겐, 플루오로-저급 알킬 또는 하이드록시-저급 알킬로 치환된 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 페닐, 2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일, 5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일 또는 2-(3-하이드록시메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 -O-R7이고, R7이 하이드록시-저급 알킬, R11-O-C(O)-저급 알킬 및 R12R13NC(O)-저급 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 페닐이거나 또는 R7이 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은, 벤조[d]아이소티아졸릴 및 벤조[d]아이속사졸릴로부터 선택된 헤테로아릴이고, 상기 페닐은 할로겐으로 치환되거나 치환되지 않고, R11, R12 및 R13은 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    R7이 저급 알콕시-카보닐 또는 저급 알콕시-카보닐-저급 알킬로 치환된 페닐인 화합물.
  15. 제 14 항에 있어서,
    R7이 3-메톡시카보닐메틸-페닐, 4-메톡시카보닐메틸-페닐 또는 4-메톡시카보닐-페닐인 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
    m이 0 내지 2인 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    m이 0 또는 1인 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서,
    n이 0인 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능 한 염 또는 에스터:
    2-(4-{3-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]아이소티아졸-6-일옥시]-프로폭시}-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    3-(3-{3-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산 에틸 에스터,
    라세미 (4-{1-페닐-2-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터,
    라세미 (4-{1-페닐-2-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트산,
    라세미 4-{1-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-벤조산 메틸 에스터,
    4-{2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-벤조산 메틸 에스터,
    2-(4-벤질옥시-3-클로로-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    2-(4-벤질옥시-3-메틸-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    2-(3-벤질옥시-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    2-(4-벤질옥시-3,5-다이메틸-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    2-(4-벤질옥시-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    (4-{3-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터,
    4-{3-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-벤조산 메틸 에스터,
    3-(4-{3-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스터,
    (4-{3-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터,
    4-{3-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-벤조산 메틸 에스터,
    (4-{3-[2,6-다이메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터,
    4-{3-[2,6-다이메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-벤조산 메틸 에스터,
    4-{3-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-tπ플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-벤조산,
    (4-{3-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산,
    (4-{3-[2,6-다이메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산,
    4-{3-[2,6-다이메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-벤조산,
    4-{2-[2,6-다이메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-벤조산 메틸 에스터,
    3-(4-{(S)-2-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-3-페닐-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스터,
    (4-{(S)-2-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-3-페닐-프로폭시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터,
    4-{(S)-2-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-3-페닐-프로폭시}-벤조산 메틸 에스터,
    (4-{(S)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터,
    4-{(S)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-벤조산 메틸 에스터,
    (4-{(S)-2-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-3-페닐-프로폭시}-페닐)-아세트산,
    4-{(S)-2-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-3-페닐-프로폭시}-벤조산,
    (4-{(S)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산,
    4-{(S)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-벤조산,
    라세미 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{4-[2-(4-하이드록시메틸-펜옥시)-1-페닐-에톡시]-페닐}-프로판-2-올,
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(3-메틸-4-펜에틸옥시-페닐)-프로판-2-올,
    라세미 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[3-메틸-4-(1-페닐-에톡시)-페닐]-프로판-2-올,
    2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    2-[4-(3,5-다이메틸-아이속사졸-4-일메톡시)-페닐]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[4-(5-메틸-아이속사졸-3-일메톡시)-페닐]-프로판-2-올,
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[4-(5-메틸-2-페닐-2H-[1,2,3]트리아졸-4-일메톡시)-페닐]-프로판-2-올,
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[4-(5-메틸-3-페닐-아이속사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로판-2-올,
    3-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시메틸]-벤조산 메틸 에스터,
    4-{(S)-2-[2-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-3-페닐-프로폭시}-벤조산,
    (4-{(S)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸- 에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산,
    3-(4-{(R)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스터,
    (4-{(R)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터,
    4-{(R)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-벤조산 메틸 에스터,
    3-(4-{(R)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산,
    (4-{(R)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산,
    4-{(R)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-벤조산,
    2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-3-메틸-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    2-{3-클로로-4-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(4-펜에틸옥시-페닐)-프로판-2-올,
    2-(3,5-다이메틸-4-펜에틸옥시-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    2-(3-클로로-4-펜에틸옥시-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    라세미 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[4-(1-페닐-에톡시)-페닐]-프로판-2-올,
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[3-메틸-4-(5-메틸-2-m-톨릴-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로판-2-올,
    2-{4-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-3-메틸-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[3-메틸-4-(5-메틸-2-o-톨릴-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로판-2-올,
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{3-메틸-4-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-프로판-2-올,
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{4-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-3-메틸-페닐}-프로판-2-올,
    2-{3-클로로-4-[5-메틸-2-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    2-[3-클로로-4-(5-메틸-2-m-톨릴-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-l,l,l,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    2-{3-클로로-4-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    2-[3-클로로-4-(5-메틸-2-o-톨릴-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    2-{3-클로로-4-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}- 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    2-{3-클로로-4-[2-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    2-{3-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[3-(5-메틸-2-o-톨릴-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로판-2-올,
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{3-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-프로판-2-올,
    2-{3-[2-(2-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[3-(5-메틸-2-m-톨릴-옥사졸-4-일메톡시)-페닐]-프로판-2-올,
    3-{4-[2-클로로-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시메틸]-5-메틸-옥사졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터,
    2-{3-클로로-4-[2-(3-하이드록시메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    4-{5-메틸-4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터,
    4-{5-메틸-4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)- 펜옥시메틸]-옥사졸-2-일}-벤조산,
    N,N-다이메틸-4-{5-메틸-4-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시메틸]-옥사졸-2-일}-벤즈아마이드,
    (3-{2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터,
    (4-{2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터,
    (3-{2-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터,
    (3-{2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트산,
    (4-{2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트산,
    라세미 (3-{1-페닐-2-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터,
    라세미 (3-{1-페닐-2-[3-(2,2,2-트라이플루오로-l-하이드록시-l-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트산,
    라세미 N,N-다이메틸-2-(3-{1-페닐-2-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트아마이드,
    2-(4-{2-[3-(4-브로모-페닐)-벤조[d]아이소티아졸-6-일옥시]-에톡시}-페닐)-1, 1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{4-[3-(7-프로필-3-트라이플루오로메틸-벤조[d]아이속사졸-6-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로판-2-올,
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{3-[3-(7-프로필-3-트라이플루오로메틸-벤조[d]아이속사졸-6-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로판-2-올,
    (4-{3-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터,
    (3-{3-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터,
    3-(4-{3-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산 메틸 에스터, 및
    3-(4-{3-[3-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터:
    (3-{2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-에톡시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터,
    라세미 4-{l-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸 -에틸)-펜옥시]-에톡시}-벤조산 메틸 에스터,
    2-(4-벤질옥시-3-클로로-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    (4-{(S)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터,
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-(3-메틸-4-펜에틸옥시-페닐)-프로판-2-올,
    라세미 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-[3-메틸-4-(1-페닐-에톡시)-페닐]-프로판-2-올,
    2-{4-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    (4-{(R)-3-페닐-2-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸-에틸)-펜옥시]-프로폭시}-페닐)-아세트산 메틸 에스터,
    2-{3-클로로-4-[2-(3-클로로-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-1, 1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    2-(3-클로로-4-펜에틸옥시-페닐)-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올,
    1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-{3-메틸-4-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-프로판-2-올,
    2-{3-클로로-4-[5-메틸-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올, 및
    2-{3-클로로-4-[2-(3-하이드록시메틸-페닐)-5-메틸-옥사졸-4-일메톡시]-페닐}-1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-프로판-2-올.
  21. a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키거나, 또는
    b) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 II
    Figure 112007025185428-PCT00015
    화학식 III
    HO-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6
    화학식 IV
    LG-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6
    상기 식들에서,
    R1, R4, R5, R6, m 및 n은 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에서 정의된 바와 같고;
    R2' 및 R3'중 하나는 OH이고, R2' 및 R3'중 다른 하나는 수소, 저급 알킬, 또는 할로 겐이고;
    A는 수소 또는 보호기이다.
    LG는 이탈기이다.
  22. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 21 항에 따른 제조방법에 의해 제조된 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  24. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용물질에 의해 조절되는 질환을 치료 및/예방하기 위한 치료 활성 물질로 사용하기 위한 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용물질에 의해 조절되는 질환, 구체적으로 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테 롤, 아테롬성 동맥경화 질환, 당뇨, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지혈증, 알츠하이머병, 패혈증, 염증 질환, 피부 질환, 대장염, 췌장염, 간의 담즙분비장애, 간의 섬유증, 황반변성 및/또는 알츠하이머병을 치료 및/또는 예방하는 방법.
  27. LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용물질에 의해 조절되는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  28. 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 아테롬성 동맥경화 질환, 당뇨, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지혈증, 패혈증, 염증 질환, 피부 질환, 대장염, 췌장염, 간의 담즙분비장애, 간의 섬유증, 황반변성 및/또는 알츠하이머병을 치료 및/또는 예방하기 위한 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  29. LXR 알파 및/또는 LXR 베타 작용물질에 의해 조절되는 질환 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  30. 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 저 HDL-콜레스테롤, 고 LDL-콜레스테롤, 아테롬성 동맥경화 질환, 당뇨, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 대사 증후군, 이상지혈증, 패 혈증, 염증 질환, 피부 질환, 대장염, 췌장염, 간의 담즙분비장애, 간의 섬유증, 황반변성 및/또는 알츠하이머병 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  31. 본원에 개시된 발명.
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