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CN101031540B - 六氟异丙醇取代的醚衍生物 - Google Patents

六氟异丙醇取代的醚衍生物 Download PDF

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CN101031540B CN2005800330566A CN200580033056A CN101031540B CN 101031540 B CN101031540 B CN 101031540B CN 2005800330566 A CN2005800330566 A CN 2005800330566A CN 200580033056 A CN200580033056 A CN 200580033056A CN 101031540 B CN101031540 B CN 101031540B
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Abstract

本发明涉及式(I)的六氟异丙醇取代的醚衍生物，其中R1至R3如说明书和权利要求书中所定义，以及其生理上可接受的盐和酯。这些化合物与LXRα和LXRβ结合，并且可用作药物。

Description

六氟异丙醇取代的醚衍生物
本发明涉及下式(I)的新型六氟异丙醇取代的醚衍生物：
Figure G2005800330566D00011
其中
R1为氢，低级-烷基或卤素；
R2和R3中的一个为氢，低级-烷基或卤素；并且
R2和R3中的另一个为-O-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6；
R4为氢，低级-烷基，芳基，芳基-低级-烷基，杂芳基或杂芳基-低级-烷基；
R5为氢或芳基；
R6为苯基或芳基-低级-烷基，所述的苯基或芳基-低级-烷基任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自：氨基，卤素，低级-烷基，氟代-低级-烷基，羟基-低级-烷基，R8-O-C(O)-，R9R10NC(O)-，R11-O-C(O)-低级-烷基，R12R13NC(O)-低级-烷基，低级-烷氧基和芳基-低级-烷氧基；
或者R6为5至6元单环杂芳基，其任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自：低级-烷基，氟代-低级-烷基，卤素和芳基，所述的芳基任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自：氨基，卤素，低级-烷基，氟代-低级-烷基，羟基-低级-烷基，R8-O-C(O)-，R9R10NC(O)-，R11-O-C(O)-低级-烷基，R12R13NC(O)-低级-烷基，低级-烷氧基和芳基-低级-烷氧基；
或者R6为9元双环杂芳基，其任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自：低级-烷基，氟代-低级-烷基，卤素和芳基，所述的芳基任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自：氨基，卤素，低级-烷基，氟代-低级-烷基，羟基-低级-烷基，R8-O-C(O)-，R9R10NC(O)-，R11-O-C(O)-低级-烷基，R12R13NC(O)-低级-烷基，低级-烷氧基和芳基-低级-烷氧基；
或者R6为杂芳基-低级-烷基，其任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自：低级-烷基，氟代-低级-烷基，卤素和芳基，所述的芳基任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自：氨基，卤素，低级-烷基，氟代-低级-烷基，羟基-低级-烷基，R8-O-C(O)-，R9R10NC(O)-，R11-O-C(O)-低级-烷基，R12R13NC(O)-低级-烷基，低级-烷氧基和芳基-低级-烷氧基；
或者R6为-O-R7或低级-烷基-OR7；
R7为芳基，其任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自：氨基，卤素，低级-烷基，氟代-低级-烷基，羟基-低级-烷基，R8-O-C(O)-，R9R10NC(O)-，R11-O-C(O)-低级-烷基，R12R13NC(O)-低级-烷基，低级-烷氧基和芳基-低级-烷氧基；
或者R7为杂芳基，其任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自：低级-烷基，氟代-低级-烷基，卤素，氨基，羟基-低级-烷基，R8-O-C(O)-，R9R10NC(O)-，R11-O-C(O)-低级-烷基，R12R13NC(O)-低级-烷基，低级-烷氧基，芳基-低级-烷氧基和芳基，所述的芳基任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自：低级-烷基和卤素；
R8，R9，R10，R11，R12和R13相互独立地为氢或低级-烷基；
m    为0至3；
n    为0或1；
及其药用盐和酯。
此外，本发明涉及制备上述化合物的方法，含有这种化合物的药物制剂，以及这些化合物用于制备药物制剂的用途。
肝脏-X-受体(LXRs)是核激素受体超家族的成员。LXRs由内源氧甾醇类激活并且调节控制多条代谢途径的基因的转录。已经描述了两种亚型，LXRαLXRβ(Willy等，Genes Dev.1995，9：1033-45；Song等，Proc NatlAcad Sci USA.1994，91：10809-13)。LXRβ被遍在表达，而LXRα主要在胆甾醇代谢组织如肝脏、脂肪、肠和巨噬细胞中表达。LXRs调节多种多样的生理反应，包括调节胆甾醇吸收、胆甾醇消除(胆汁酸合成)和胆甾醇从外周组织通过血浆脂蛋白向肝脏的转运。LXRs还参与葡萄糖代谢，脑内的胆甾醇代谢，细胞分化，和炎症。
目前，所有患有冠心病的患者中接近半数具有低浓度的血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)。HDL的防动脉粥样硬化功能(atheroprotective function)是大约在25年前被首次强调的，并且刺激了影响HDL-C水平的遗传和环境因子的探索(Miller NE.，Lipids 1978，13：914-9)。HDL的保护作用来自其在称作反向胆甾醇转运过程中所起的作用。HDL介导了从外周组织细胞，包括动脉壁的动脉粥样硬化病灶中的巨噬细胞泡沫细胞，清除胆甾醇。HDL然后将其胆甾醇传递给肝和甾醇代谢器官，用以转化成胆汁并在粪便中排出。研究已经显示HDL-C水平是独立于低密度脂蛋白胆甾醇(LDL-C)水平的冠状动脉病风险的前兆(Gordon等，Am J Med.1977，62：707-14)。
目前，在HDL-C小于35mg/dl的20岁及20岁以上美国人中经过年龄调整过的估计发病率为16％(男性)和5.7％(女性)。目前通过各种制剂形式的烟酸治疗实现了HDL-C相当大的提高。但是，其相当大的不利副作用限制了该方法的治疗潜力。
已经观察到，在美国的一千四百万确诊的2型糖尿病患者中，多达90％超重或者肥胖，并且高比例的2型糖尿病患者脂蛋白浓度异常。研究已经表明，总胆固醇＞240mg/dl的发病率在男性糖尿病患者中为37％，女性为44％。男性和女性糖尿病患者中LDL-C＞160mg/dl的各自的比率分别为31％和44％，而HDL-C＜35mg/dl是分别为28％和11％。糖尿病是患者控制血液中葡萄糖水平的能力因为对胰岛素作用的响应被部分削弱而降低的疾病。II型糖尿病(T2D)也称作非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，在发达国家有80-90％的所有糖尿病患者受其折磨。在T2D中，Langerhans胰岛持续产生胰岛素。但是，胰岛素作用的靶器官，主要是肌肉、肝和脂肪组织，却对胰岛素刺激表现出深度抗性。机体通过产生非生理性的高水平胰岛素持续进行补偿，但是由于胰腺胰岛素生产能力的耗尽和丧失，胰岛素水平在疾病的晚期最终降低。因此，T2D是和多种并发症(co-morbidities)相关的心血管-代谢综合征，所述并发症包括胰岛素抗性、异常脂肪血症(dyslipidermia)、高血压、内皮功能障碍和炎性动脉粥样硬化。
目前，一线的异常脂肪血症和糖尿病治疗通常包括低脂肪和低葡萄糖饮食、锻炼和减轻体重。但是，顺应性可能是温和的，并且随着疾病的进展，多种代谢缺陷的治疗变得必需起来，所用药物为例如用于异常脂肪血症的脂类调节剂，如statins和fibrate，以及降血糖药，例如磺酰脲类，二甲双胍，或用于胰岛素抗性的PPARγ-激动剂噻唑烷二酮(TZD)类的胰岛素敏化剂。最近研究提供证据表明，LXRs的调节剂将导致具有增强治疗潜力的化合物，因此，LXRs的调节剂将改善血浆脂质分布，和提高HDL-C水平(Lund等，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2003，23：1169-77)。还已知LXRs控制胆甾醇从动脉粥样硬化病灶中的巨噬细胞泡沫细胞的流出，并且LXRs的激动剂已经显示是防动脉粥样硬化的(Joseph和Tontonoz，Curr.Opin.Pharmacol.2003，3：192-7)。因此，LXRs的调节剂是动脉粥样硬化病的有效治疗，动脉粥样硬化病构成心血管发病和中风以及心脏病发病的基础。最近的研究还提示，除了它在防动脉粥样硬化中的作用以外，还存在独立的LXR介导的对胰岛素-敏化的作用(Cao等，J Biol Chem.2003，278：1131-6)。因此，与现有治疗相比，除了对糖尿病的另外效果以外，LXR调节剂还能够显示对HDL-升高的优越的治疗功效和防动脉粥样硬化作用。
已经发现本发明的新型化合物结合并且选择性地激活LXRα和LXRβ或者共激活LXRα和LXRβ。因此，减少了胆固醇吸收，增加了HDL胆固醇，减少了炎性动脉粥样硬化。由于联合的异常脂肪血症和胆固醇体内平衡的多方面受LXR调节剂调节，与本领域已知的化合物相比，本发明的新型化合物具有增强的治疗潜力。它们因此可以用于治疗和预防受LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病。这些疾病包括升高的脂质和胆固醇水平，特别是低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，早老性痴呆，脓毒病，和炎性疾病，如结肠炎，胰炎，胆汁郁积/肝脏纤维变性，银屑病，和其它皮肤炎性疾病，和具有炎性成分的疾病，如早老性痴呆或受损的/可改善的认知功能。此外，本发明的新型化合物可以用于治疗和预防年龄相关的和遗传(例如，施塔加特病)形式的黄斑变性。
先前已经提出了结合并且激活LXRα和LXRβ的其它化合物(例如：WO 03/099769)。然而，仍需要性能得到改善的新型化合物。本发明提供结合LXRα和/或LXRβ的新型的式(I)的化合物。本发明的化合物与本领域已知的化合物相比，出人意料地表现出改善的药理学性能，涉及例如代谢稳定性、生物利用度和活性。
除非另外指出，如下所述的定义是用于说明和限定此处用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
在本说明书中，术语″低级″用于表示由1至7、优选1至4个碳原子构成的基团。
术语″卤素″指氟、氯、溴和碘，其中优选氟、氯和溴。
术语“烷基”，单独或与其它基团组合地，是指具有1至20个碳原子、优选1至16个碳原子、更优选1至10个碳原子的支链或直链一价饱和脂肪烃基。如下所述的低级-烷基也是优选的烷基。
术语“低级-烷基”，单独或与其它基团组合地，是指1到7个碳原子、优选1到4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等的基团。低级-烷基可以任选被例如羟基取代。这种取代的低级-烷基称作“羟基-低级-烷基”。优选未取代的低级-烷基。
术语“氟代-低级-烷基”是指被氟单-或多取代的低级-烷基。氟代-低级-烷基的实例为，例如CFH2、CF2H、CF3、CF3CH2、CF3(CH2)2、(CF3)2CH和CF2H-CF2。
术语″氨基″，单独或组合地，表示通过氮原子结合的伯、仲或叔氨基，其中仲氨基带有烷基或环烷基取代基，并且叔氨基带有两个同样或不同的烷基或环烷基取代基，或者两个氮取代基一起形成环，如-NH2，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基-乙基氨基，吡咯烷-1-基或哌啶子基等，优选伯氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，特别是二甲基氨基。
术语“环烷基”是指3到10个碳原子、优选3到6个碳原子的一价碳环基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“烷氧基”是指基团R′-O-，其中R′是烷基。术语“低级-烷氧基”是指基团R′-O-，其中R′是低级-烷基。
术语″氟代-低级-烷氧基″是指基团R″-O-，其中R″是氟代-低级-烷基。氟代-低级-烷氧基的实例为例如CFH2-O、CF2H-O、CF3-O、CF3CH2-O、CF3(CH2)2-O、(CF3)2CH-O和CF2H-CF2-O。
术语″亚烷基″表示1至20个碳原子的，优选1至16个碳原子的，更优选最多10个碳原子的直链或支链二价饱和脂族烃基。如下面所述的低级-亚烷基也是优选的亚烷基。术语″低级-亚烷基″表示1至7个，优选1至6个或3至6个碳原子的直链或支链二价饱和脂族烃基。优选直链亚烷基或低级-亚烷基。
术语″芳基″，单独或组合地，表示苯基或萘基，优选苯基，其可以任选地被1至5个，优选1至3个取代基所取代，所述取代基独立地选自：低级-烷基，低级-烷氧基、卤素、羟基、CN、CF3、氨基、氨基羰基、羧基、NO2、二氧代-低级-亚烷基(形成例如苯并二氧基)、低级-烷基磺酰基、氨基磺酰基、低级-烷基羰基、低级-烷基羰氧基、低级-烷基羰基-NH、低级-烷氧基羰基、氟代-低级-烷基、氟代-低级-烷氧基、环烷基、苯基氧基和甲基-噁二唑基。优选的取代基是：卤素、低级-烷基、氟代-低级-烷基和CN。此外，芳基可以如在下面的说明中所述被取代。
术语“杂芳基”表示芳族5至6元单环或9至10元双环，其可以包含选自氮、氧和/或硫中的1、2或3个原子，如呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基和苯并异噁唑基。优选的杂芳基为吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、噁唑基和三唑基。杂芳基可以与术语“芳基”结合具有如上所述的取代形式。杂芳基可以如在下面的说明中所述被进一步取代。
术语“5至6元单环杂芳基”是指如在术语“杂芳基”部分中所述的芳族5至6元单环，其可以如上所述被取代或如下面在说明书中所述被取代。5至6元单环杂芳基的实例是：呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基和1，2，3-噻二唑基。优选噁唑基，异噁唑基和三唑基。5至6元单环杂芳基可以具有例如如上所述的与术语“芳基”有关的取代形式。优选地，杂芳基可以如在下面的说明中所述被进一步取代。
术语“9元双环杂芳基”是指如在术语“杂芳基”部分中所述的，可以包含选自氮、氧和/或硫中的1、2或3个原子的芳族9元双环，其可以如上所述被取代或如下面在说明书中所述被取代。9元双环杂芳基的实例是：苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基和苯并异噁唑基。优选的9元双环杂芳基是苯并异噻唑基和苯并异噁唑基。9元双环杂芳基可以具有例如如上所述的与术语“芳基”有关的取代形式。优选地，杂芳基可以如在下面的说明中所述被进一步取代。
术语″离去基团″是指可以被亲核试剂(例如，仲胺)取代的基团。典型的离去基团为例如Cl、Br、I、O-SO2-低级-烷基(其中O-SO2-CH3＝OMs)、O-SO2-低级-氟代烷基(其中O-SO2-CF3＝OTf)、O-SO2-芳基(其中O-SO2-对甲苯基＝OTs)、O-(对-硝基苯基)。
术语“保护基团”是指用来临时保护官能团特别是羟基的基团。保护基团的实例是：苄基、对-甲氧基苄基、叔丁基-二甲基甲硅烷基和叔丁基-二苯基甲硅烷基。
式(I)的化合物可以形成可药用的酸加成盐。这种药用盐的实例为：式(I)的化合物与生理相容的无机酸如盐酸、硫酸、亚硫酸或磷酸的盐；或者与有机酸如甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、琥珀酸或水杨酸的盐。术语″药用盐″是指这种盐。其中存在COOH基团的式(I)的化合物还可以与碱形成盐。这种盐的实例为碱金属、碱土金属和铵盐，例如Na-、K-、Ca-和三甲基铵盐。术语″药用盐″也指这样的盐。优选通过酸的加成获得的盐。
术语“药用酯”包括式(I)的化合物的衍生物，其中已经将羧基转化成酯。低级-烷基、羟基-低级-烷基、低级-烷氧基-低级-烷基、氨基-低级-烷基、单-或二-低级-烷基-氨基-低级-烷基、吗啉代-低级-烷基、吡咯烷子基-低级-烷基、哌啶子基-低级-烷基、哌嗪子基-低级-烷基，低级-烷基-哌嗪子基-低级-烷基和芳烷基酯是合适的酯的实例。甲基、乙基、丙基、丁基和苄基酯是优选的酯。甲酯和乙酯是特别优选的。术语“药用酯”还包括这样的式(I)的化合物，其中已经用对活体无毒的无机或有机酸，如硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等，将羟基转化成相应的酯。
具体而言，本发明涉及下式(I)的化合物：
Figure G2005800330566D00091
其中
R1为氢，低级-烷基或卤素；
R2和R3中的一个为氢，低级-烷基或卤素；并且
R2和R3中的另一个为-O-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6；
R4为氢，低级-烷基，芳基，芳基-低级-烷基，杂芳基或杂芳基-低级-烷基；
R5为氢或芳基；
R6为苯基或芳基-低级-烷基，所述的苯基或芳基-低级-烷基任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自：氨基，卤素，低级-烷基，氟代-低级-烷基，羟基-低级-烷基，R8-O-C(O)-，R9R10NC(O)-，R11-O-C(O)-低级-烷基，R12R13NC(O)-低级-烷基，低级-烷氧基和芳基-低级-烷氧基；
或者R6为5至6元单环杂芳基，其任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自：低级-烷基，氟代-低级-烷基，卤素和芳基，所述的芳基任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自：氨基，卤素，低级-烷基，氟代-低级-烷基，羟基-低级-烷基，R8-O-C(O)-，R9R10NC(O)-，R11-O-C(O)-低级-烷基，R12R13NC(O)-低级-烷基，低级-烷氧基和芳基-低级-烷氧基；
或者R6为9元双环杂芳基，其任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自：低级-烷基，氟代-低级-烷基，卤素和芳基，所述的芳基任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自，氨基，卤素，低级-烷基，氟代-低级-烷基，羟基-低级-烷基，R8-O-C(O)-，R9R10NC(O)-，R11-O-C(O)-低级-烷基，R12R13NC(O)-低级-烷基，低级-烷氧基和芳基-低级-烷氧基；
或者R6为杂芳基-低级-烷基，其任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自：低级-烷基，氟代-低级-烷基，卤素和芳基，所述的芳基任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自：氨基，卤素，低级-烷基，氟代-低级-烷基，羟基-低级-烷基，R8-O-C(O)-，R9R10NC(O)-，R11-O-C(O)-低级-烷基，R12R13NC(O)-低级-烷基，低级-烷氧基和芳基-低级-烷氧基；
或者R6为-O-R7或低级-烷基-OR7；
R7为芳基，其任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自：氨基，卤素，低级-烷基，氟代-低级-烷基，羟基-低级-烷基，R8-O-C(O)-，R9R10NC(O)-，R11-O-C(O)-低级-烷基，R12R13NC(O)-低级-烷基，低级-烷氧基和芳基-低级-烷氧基；
或者R7为杂芳基，其任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自：低级-烷基，氟代-低级-烷基，卤素，氨基，羟基-低级-烷基，R8-O-C(O)-，R9R10NC(O)-，R11-O-C(O)-低级-烷基，R12R13NC(O)-低级-烷基，低级-烷氧基，芳基-低级-烷氧基和芳基，所述的芳基任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自：低级-烷基和卤素；
R8，R9，R10，R11，R12和R13相互独立地为氢或低级-烷基；
m    为0至3；
n    为0或1；
及其药用盐和酯。
式(I)化合物是单独优选的，其生理上可接受的盐是单独优选的，并且其药用酯也是单独优选的，其中式(I)化合物是特别优选的。
式(I)化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，并且其存在形式可以是对映异构体的混合物、非对映异构体混合物或光学纯化合物。
优选的如上所述的式(I)的化合物是那些化合物，其中R1为氢，氯或甲基。氢，氯和甲基单独地构成优选的实施方案。
其它优选的如所述的式(I)的化合物是那些化合物，其中R2和R3中的一个为氢或低级-烷基，并且R2和R3中的另一个为-O-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6，其中R4，R5，R6，m和n如上所定义。更优选的是那些化合物，其中R2为-O-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6，并且R3为氢，其中R4，R5，R6，m和n如上所定义。
本发明另一个优选的实施方案涉及如上所述的式(I)的化合物，其中R4为氢，低级-烷基，芳基或芳基-低级-烷基，更优选地其中R4为氢，低级-烷基或芳基-低级-烷基，最优选地其中R4为氢，甲基或苄基。氢，甲基和苄基单独地构成优选的实施方案。
其它优选的如上所述的式(I)的化合物是那些化合物，其中n为1和R5为芳基，特别是其中n为1和R5为苯基。
还优选这样的化合物，其中R6为苯基，其任选地被R8-O-C(O)-所取代；或R6为5至6元单环杂芳基，其任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自：低级-烷基和芳基，所述的芳基任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自：卤素，低级-烷基，氟代-低级-烷基，羟基-低级-烷基，R8-O-C(O)-和R9R10NC(O)-，其中R8，R9和R10如上所定义。特别优选的是那些化合物，其中R6为苯基，或R6为噁唑基，所述的噁唑基被低级-烷基和苯基取代，所述的苯基被卤素，氟代-低级-烷基或羟基-低级-烷基取代。更特别优选的是那些化合物，其中R6为苯基，2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基，5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基或2-(3-羟甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基。
本发明另一个优选的实施方案涉及如上所述的式(I)的化合物，其中R6为-O-R7，其中R7为苯基，其被一个取代基所取代，所述的取代基选自：羟基-低级-烷基，R11-O-C(O)-低级-烷基和R12R13NC(O)-低级-烷基或R7为杂芳基，其选自：苯并[d]异噻唑基和苯并[d]异噁唑基，所述的杂芳基任选地被1至2个取代基所取代，所述的取代基选自：低级-烷基，氟代-低级-烷基和苯基，所述的苯基任选地被卤素所取代，其中R11，R12和R13如上所定义。优选地，R7为被低级-烷氧基-羰基或低级-烷氧基-羰基-低级-烷基所取代的苯基。更优选地，R7为3-甲氧基羰基甲基-苯基，4-甲氧基羰基甲基-苯基或4-甲氧基羰基-苯基。
本发明另一个优选的实施方案涉及如上所定义的化合物，其中m为0至2，特别地其中m为0或1。其中m为0和其中m为1的化合物单独地构成本发明的优选实施方案。其它优选的化合物是那些化合物，其中n为0。
在本发明一个优选的实施方案中，m为0至2，更优选m为0或1。其中n为0的如上所述的式(I)的化合物也构成本发明一个优选的实施方案。
具体而言，优选的化合物是在实施例中作为单独化合物描述的式(I)的化合物，以及其药用盐和药用酯。
优选的式(I)的化合物是那些化合物，其选自：
2-(4-{3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙氧基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
3-(3-{3-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，
外消旋(4-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，
外消旋(4-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸，
外消旋4-{1-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯，
4-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯，
2-(4-苄氧基-3-氯-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
2-(4-苄氧基-3-甲基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
2-(3-苄氧基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
2-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
2-(4-苄氧基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
(4-{3-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，
4-{3-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯，
3-(4-{3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯，
(4-{3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，
4-{3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯，
(4-{3-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，
4-{3-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯，
4-{3-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸，
(4-{3-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸，
(4-{3-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸，
4-{3-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸，
4-{2-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯，
3-(4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯，
(4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，
4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯甲酸甲酯，
(4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，
4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯，
(4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯基)-乙酸，
4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯甲酸，
(4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸，
4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸，
外消旋1，1，1，3，3，3-六氟-2-{4-[2-(4-羟甲基-苯氧基)-1-苯基-乙氧基]-苯基}-丙-2-醇，
1，1，1，3，3，3-六氟-2-(3-甲基-4-苯乙基氧基-苯基)-丙-2-醇，
外消旋1，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基)-苯基]-丙-2-醇，
2-{4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
2-[4-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
1，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(5-甲基-异噁唑-3-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇，
1，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇，
1，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇，
3-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯，
4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯甲酸，
(4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸，
3-(4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯，
(4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，
4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯，
3-(4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸，
(4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸，
4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸，
2-{4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
2-{3-氯-4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
1，1，1，3，3，3-六氟-2-(4-苯乙基氧基-苯基)-丙-2-醇，
2-(3，5-二甲基-4-苯乙基氧基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
2-(3-氯-4-苯乙基氧基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
外消旋1，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(1-苯基-乙氧基)-苯基]-丙-2-醇，
1，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-甲基-4-(5-甲基-2-间-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇，
2-{4-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
1，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-甲基-4-(5-甲基-2-邻-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇，
1，1，1，3，3，3-六氟-2-{3-甲基-4-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙-2-醇，
1，1，1，3，3，3-六氟-2-{4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-丙-2-醇，
2-{3-氯-4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
2-[3-氯-4-(5-甲基-2-间-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
2-{3-氯-4-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
2-[3-氯-4-(5-甲基-2-邻-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
2-{3-氯-4-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
2-{3-氯-4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
2-{3-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
1，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-(5-甲基-2-邻-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇，
1，1，1，3，3，3-六氟-2-{3-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙-2-醇，
2-{3-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
1，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇，
3-{4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-5-甲基-噁唑-2-基}-苯甲酸甲酯，
2-{3-氯-4-[2-(3-羟甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
4-{5-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-苯甲酸甲酯，
4-{5-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-苯甲酸，
N，N-二甲基-4-{5-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-苯甲酰胺，
(3-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，
(4-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，
(3-{2-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，
(3-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸，
(4-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸，
外消旋(3-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，
外消旋(3-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸，
外消旋N，N-二甲基-2-(3-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酰胺，
2-(4-{2-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-乙氧基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
1，1，1，3，3，3-六氟-2-{4-[3-(7-丙基-3-三氟甲基-苯并[d]异噁唑-6-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙-2-醇，
1，1，1，3，3，3-六氟-2-{3-[3-(7-丙基-3-三氟甲基-苯并[d]异噁唑-6-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙-2-醇，
(4-{3-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，
(3-{3-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，
3-(4-{3-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯，和
3-(4-{3-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸，
及其药用盐和酯。
特别优选的式(I)的化合物是那些化合物，选自：
(3-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，
外消旋4-{1-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯，
2-(4-苄氧基-3-氯-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
(4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，
1，1，1，3，3，3-六氟-2-(3-甲基-4-苯乙基氧基-苯基)-丙-2-醇，
外消旋1，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基)-苯基]-丙-2-醇，
2-{4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
(4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，
2-{3-氯-4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
2-(3-氯-4-苯乙基氧基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
1，1，1，3，3，3-六氟-2-{3-甲基-4-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙-2-醇，
2-{3-氯-4-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯
基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，和
2-{3-氯-4-[2-(3-羟甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
及其药用盐和酯。
应当理解，可以将本发明通式(I)化合物在官能团处衍生，得到能够在体内转化回母体化合物的衍生物。
本发明还涉及一种制备如上所定义的式(I)的化合物的方法，该方法包括
a)将式(II)的化合物
Figure G2005800330566D00191
与化合物HO-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6反应，
其中R1，R4，R5，R6，m和n如上所定义，R2’和R3’中的一个为OH，并且R2’和R3’中的另一个为氢，低级-烷基或卤素，并且A为氢或保护基团或者
b)将式(II)的化合物
Figure G2005800330566D00192
与化合物LG-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6反应，
其中R1，R4，R5，R6，m和n如上所定义，R2’和R3’中的一个为OH，并且R2’和R3’中的另一个为氢，低级-烷基或卤素，LG为离去基团(如I，Br，Cl，OTf，OMs，OTs)和A为氢或保护基团。
式(II)的化合物与化合物HO-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6的反应或者与LG-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6的反应以及如果需要，保护基团A的裂开是在本领域技术人员周知的反应条件下进行的。酚(II)的这种反应可以便利地在以下条件下进行：与醇HO-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6在Mitsunobu条件下，在DEAD或DIAD和Ph3P存在下，在溶剂如THF中，在适宜的温度，或者与烷基化试剂LG-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6，用碱如Cs2CO3，K2CO3，任选地在KI或NaI存在下，在惰性溶剂如丙酮，THF，DMF或DMA中。
本发明还涉及在由如上所述的方法制备时的如上所述的式(I)的化合物。
可以由本领域中已知的或如下所述的方法制备式(I)的化合物。除非另外指出，取代基R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，m和n如上所述。
Figure G2005800330566D00211
Figure G2005800330566D00221
合成式(I)的化合物用的原料的制备说明于方案1a/1b。溴代苯酚衍生物1a或1b通过在下面条件下的处理转变成适宜保护的衍生物2a或2b：用例如甲硅烷基化试剂如t-BuMe2SiCl或t-BuPh2SiCl在溶剂如DMF或THF中，在碱如咪唑或三乙胺存在下，在0℃和室温之间的温度(步骤a)。2a或2b通过用n-BuLi或t-BuLi在溶剂如THF或乙醚中的处理，接着与六氟丙酮在低温如-78℃反应，可以转化为衍生物3a或3b(步骤b)。化合物3a或3b通过与试剂如苄醇或4-甲氧基苄醇(PMB-OH)，在THF中，在三苯膦和DEAD或DIAD存在下的Mitsunobu反应可以被O-保护，分别得到4a或4b(步骤c)。保护基团PG1的裂开通过用在THF或48％HBr水溶液中的TBAF，在DMF中的KF处理化合物3a，3b，4a或4b来实现，分别得到所需要的结构单元(building block)5a，5b，6a或6b(步骤d)。
方案2a/2b描述了最终产物的合成。苯酚5a或5b与R2’-X或R3’-X(其中R2’或R3’＝CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6)对于X＝OH在Mitsunobu条件下，用例如Ph3P，DEAD或DIAD，在溶剂如THF中的处理，得到7a或7b(步骤a)。备选地，5a或5b可以用烷基化试剂R2’-X或R3’-X处理，在烷基化试剂R2’-X或R3’-X中，X为离去基团如Cl，Br，I，MsO，TsO或TfO。这些反应是在碱如Cs2CO3或K2CO3存在下，在惰性溶剂如丙酮，二噁烷，DMF或DMA中，任选在KI或NaI存在下进行的，得到7a或7b(步骤b)。对于PG2＝Bn或PMB，保护基团PG2的裂开可以通过在催化剂如Pd/C存在下，在溶剂如EtOAc或醇(EtOH，MeOH)中的氢化来进行。一种裂开PMB基团的备选方法是将7a或7b用在CH2Cl2或二氯甲烷中的DDQ，在H2O存在下，在-20℃和回流之间的温度的处理，或者用硝酸高铈铵在乙腈/水中的处理，得到8a(步骤c)。在一些情况下，6a或6b(A＝H)分别向8a或8b的直接转化可以在Mitsunobu条件下用醇R2’-X或R3’-X来实现。
备选地，可以以数个步骤组合最终产物。在碱如Cs2CO3或K2CO3存在下，在惰性溶剂如丙酮，二噁烷，DMF或DMA中，任选在KI或NaI存在下，将酚5a或5b用Y-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-OH(Y＝离去基团如Cl，Br，I，MsO，TsO或TfO)处理，得到醇9a或9b(步骤d)。9a或9b通过使用Mitsunobu条件(Ph3P，DEAD或DIAD)，在溶剂如THF中，与芳基或杂芳基衍生物R7-OH的反应，可以转化为10a或10b(步骤e)。备选地，醇9a或9b可以与R7-Z进行亲核芳族取代反应，其中Z为离去基团如F，Br或I；或者与R7-Z进行过渡金属催化的偶合反应，其中Z为Cl，Br，I或OTf(步骤f)。通过氢化(对于PG2＝Bn或PMB)，或者通过在CH2Cl2或二氯甲烷，二氯乙烷和水中，在-20℃和回流之间的温度，用DDQ的氧化裂开(对于PG2＝PMB)，或者在乙腈和水中，用硫酸高铈铵的氧化裂开(对于PG2＝PMB)，可以进行脱保护成为最终产物11a或11b。
另一个过程由以下的处理组成：对于X＝OH，在Mitsunobu条件下，用Ph3P，DEAD或DIAD，在溶剂如THF中，用式X-CHR4-(CH2)m-CO2-B的酯处理5a或5b，得到12a或12b(步骤g)。备选地，对于X＝离去基团如Cl，Br，I，MsO，TsO或TfO，在烷基化条件下，用碱如Cs2CO3或K2CO3，在丙酮，二噁烷，DMF或DMA中，在KI或NaI存在下，可以用X-CHR4-(CH2)m-CO2-B处理5a或5b，得到12a或12b(步骤h)。在溶剂如THF，甲醇或乙醇或其混合物中，将酯12a或12b用氢硼化钠还原，得到9a或9b(对于R5＝H，步骤i)。备选地，可以以两个或三个步骤将该酯转化为衍生物9a或9b(对于R5≠H，步骤j)。由例如DIBAH可以直接进行酯至醛的还原，或者通过由例如LiAlH4还原为醇，接着再氧化为醛。醛与格利雅试剂R5-MgBr或R5-MgCl或有机锂试剂R5-Li反应，得到衍生物9a或9b (对于R5≠H，步骤j)。如上所述，可以将9a转化为10a和11a(步骤e，c或f，c)。
如果在溶剂如二噁烷，DMF或DMA中，在碱如Cs2CO3或K2CO3存在下，在微波条件下，将5a或5b用R4取代的环氧乙烷处理(步骤k)，则可以分离出醇13a或13b。采用上面对于步骤e和c或f和c所述的反应条件，可以将这些醇13a或13b分别转化为10a或10b和11a或11b(其中m＝0和R5＝H)。
大量的化合物X-(CHR4)(CH2)m(CHR5)nR6，其中R4至R6，m，n和X如上所定义，是可商购的。如果不是，它们可以由相关可商购的原料如醇HO-(CHR4)-(CH2)m(CHR5)nR6，烷基OOC-(CH2)m-(CHR5)nR6酯或羧酸HOOC-(CH2)m-(CHR5)nR6根据本领域技术人员所共知的标准文献程序制备。R4取代的环氧乙烷可以通过用通常使用的环氧化试剂如m-CPBA处理R4CH＝CH2来制备。许多X-(CHR4)(CH2)m(CHR5)nR6，其中R4，R5＝H，并且R6＝杂芳基，可以根据文献程序(例如Binggeli等，WO2004031162，WO200292084和WO97019311，Boehringer等，WO2003037327，Bouillot等，WO2004006922；Morita等，JP9095482；Cynkowski等，J.Chem.Soc.Chem.Commun.，1995，2335-2336；Kodama等，US6472386；Faul等，Heterocycles，2001，55(4)，689-704，Ackermann等WO200236584，Adams等WO9728137)来制备。
在根据上面所述的合成制备衍生物7a，7b或10a，10b之后，在裂开保护基团A之前可以将在R6或R7处存在的官能团进一步转化。这种官能团的典型转变的实例总结如下：
酯部分可以通过在溶剂如THF，甲醇或乙醇中，用LiOH，NaOH或KOH处理而水解为相应的酸。通过在偶合剂如N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N，N-四甲基脲鎓-四氟硼酸盐(TPTU)和1-羟基苯并-三唑(HOBT)和碱如Huenigs碱，Et3N或NMM(N-甲基吗啉)存在下，在溶剂如THF，乙醚或二氯甲烷中，用胺NHRaRb的处理，可以将得到的酸转化为酰胺。将酯用还原剂如NaBH4，LiAlH4在溶剂如MeOH或THF中还原，可以得到相应的羟烷基剩余物。备选地，可以分别用未保护的衍生物8a，8b，11a或11b进行该转化。
在对R6或R7上的官能团衍生化之前，可以适宜地保护敏感的官能团(例如，羟基的甲硅烷基化)，并且适宜或需要时再脱保护(如在例如“Protective Groups in Organic Synthesis”by T.W.Greene和P.G.M.Wuts，2ndEd.，1991，Wiley N.Y.中所述)。
将式(I)的化合物转化为药用盐可以通过将这样的化合物用无机酸，例如氢卤酸例如盐酸或氢溴酸，或其它无机酸如硫酸，硝酸，磷酸等，或者用有机酸，如例如乙酸，柠檬酸，马来酸，富马酸，酒石酸，甲磺酸或对甲苯磺酸处理来进行。相应的羧酸盐也可以通过用生理上相容的碱处理由式(I)的化合物制备。
式(I)的化合物转化为药用酯可以通过用羧酸如乙酸，用缩合试剂如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)，N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N，N-四甲基脲鎓-四氟硼酸盐(TPTU)处理在分子中存在的适宜氨基或羟基来进行，以制备羧酸酯或羧酸酰胺。
只要它们的制备在实施例中没有描述，式(I)的化合物以及所有中间产物都可以根据类似的方法或者根据上述方法制备。原料是可商购的或者是本领域已知的。
如上所述，已经发现本发明的新型化合物结合并且选择性地激活LXRα和LXRβ或者共激活LXRα和LXRβ。因此，减少了胆固醇吸收，增加了HDL胆固醇，并且减少了炎性动脉粥样硬化。它们因此可以用于治疗和预防受LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病。这些疾病包括升高的脂质和胆固醇水平，特别是低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，早老性痴呆，脓毒病，和炎性疾病，如结肠炎，胰炎，胆汁郁积/肝脏纤维变性，银屑病，和其它皮肤炎性疾病，和具有炎性成分的疾病，如早老性痴呆或受损的/可改善的认知功能。此外，本发明的新型化合物可以用于治疗和预防年龄相关的和遗传(例如，施塔加特病)形式的黄斑变性。
因此，本发明还涉及包含如上定义的化合物和可药用载体和/或辅料的药物组合物。
同样，本发明包括用作治疗活性物质，特别是用作用于治疗和/或预防由LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病的治疗活性物质的如上所述化合物，尤其是用于治疗和/或预防升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，脓毒病，炎性疾病，皮肤病，结肠炎，胰炎，肝脏胆汁郁积，肝脏纤维变性，黄斑变性和/或早老性痴呆的治疗活性物质。
在另一个优选实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防由LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病的方法，特别是用于治疗和/或预防升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，脓毒病，炎性疾病，皮肤病，结肠炎，胰炎，肝脏胆汁郁积，肝脏纤维变性，黄斑变性，和/或早老性痴呆的方法，该方法包括将如上定义的化合物向人或动物给药。
本发明还包括如上定义的化合物用于治疗和/或预防由LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病的用途，特别是用于治疗和/或预防治疗升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，脓毒病，炎性疾病，皮肤病，结肠炎，胰炎，肝脏胆汁郁积，肝脏纤维变性，黄斑变性，和/或早老性痴呆的用途。
本发明还涉及如上定义的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防由LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病，特别是用于治疗和/或预防治疗升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，脓毒病，炎性疾病，皮肤病，结肠炎，胰炎，肝脏胆汁郁积，肝脏纤维变性，黄斑变性，和/或早老性痴呆。这样的药物包含如上所述的化合物。
预防和/或治疗升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，动脉粥样硬化病，异常脂肪血症或糖尿病是优选的适应症，特别是预防和/或治疗升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，动脉粥样硬化病或异常脂肪血症，尤其是预防和/或治疗动脉粥样硬化病或异常脂肪血症。
进行如下测试是为了确定本发明化合物的活性。在以下文献中可以找到所进行的试验的背景信息：Nichols JS等，″Development of a scintillationproximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligandbinding domain″，Anal.Biochem.1998，257：112-119。
构建哺乳动物表达载体来表达全长人类LXRα和LXRβ。构建细菌表达载体来生产与人
Figure G2005800330566D00301
(aa 164到447)和人
Figure G2005800330566D00302
(aa 155到460)的配体结合结构域(LBD)融合的谷胱甘肽-s-转移酶(GST)。为了实现此目的，通过PCR从全长克隆中扩增编码LBDs的序列的部分，然后亚克隆到质粒载体中。通过DNA序列分析证实最终的克隆(Willy等，Genes Dev.1995，9：1033-45；Song等，Proc Natl Acad Sci USA.1994，91：10809-13)。
通过标准方法在大肠杆菌菌株BL21(pLysS)细胞中进行GST-LBD融合蛋白的诱导、表达和纯化(参考：Current Protocols in Molecular Biology，Wiley Press，Ausubel等编辑)。
放射性配体结合测定
在缓冲液中测定和LXRβ受体结合，所述缓冲液由50mMHEPES，pH 7.4，10mM NaCl，5mM MgCl2组成。对于每个96-孔反应，通过振荡将500ng GST-
Figure G2005800330566D00304
-LBD或700ng GST-LXRβ-LBD融合蛋白分别与80μg或40μg SPA珠粒(Pharmacia Amersham)结合，终体积为50μl。获得的淤浆在RT下温育1小时并且在1300X g离心2分钟。去除含有未结合的蛋白的上清液，将含有受体-包被的珠粒的半干颗粒重新悬浮在50μl缓冲液中。加入放射性配体(例如，100,000dpm(N-(2，2，2-三氟乙基)-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基乙基)-苯基]-苯磺酰胺))，反应在RT下在测试化合物存在下温育1小时，然后进行闪烁近似计数。所有的结合测定在96-孔平板中进行，结合的配体的量在Packard TopCount上使用OptiPlates(Packard)测量。在10-10M至10-4M的浓度范围内测量剂量反应曲线。
荧光素酶转录报道基因测定
在37℃下在95％O2∶5％CO2气氛中在含有10％FBS的DMEM培养基中培养幼仓鼠肾细胞(BHK21 ATCC CCL10)。以105细胞/孔的密度将细胞接种在6-孔平板中，然后用全长
Figure G2005800330566D00311
或全长LXRβ表达质粒加上报道质粒批-转染，所述报道质粒表达在LXR应答元件的控制下的荧光素酶。使用Fugene 6试剂(Roche Molecular Biochemicals)按照推荐方案完成转染。转染后6小时，通过胰蛋白酶化收获细胞并且以104细胞/孔的密度接种在96-孔平板中。在24小时使细胞附着后，去除培养基并用100μl不含酚红的含有试验物质或对照配体的培养基替换(DMSO终浓度：0.1％)。在细胞与物质温育24小时之后，丢弃50μl上清液，然后加入50μl LuciferaseConstant-Light Reagent(Roche Molecular Biochemicals)以裂解细胞和引发荧光素酶反应。作为荧光素酶活性的量度，在Packard TopCount中检测发光。在测试物质存在下的转录激活被表示为与在缺少所述物质下温育的细胞的发光相比，发光的倍数变化。使用XLfit程序(ID Business Solutions Ltd.UK)计算EC50值。
按照式(I)的化合物在上述测定(EC50或IC50)中的至少一个中具有1nM至100μM，优选1nM至10μM，更优选1nM至1μM的活性。
例如，下列化合物在结合测定中显示下列IC50值：
                   LXRα结合          LXRβ结合
实施例
                   IC50[μmol/l]      IC50[μmol/l]
11                 0.093               0.014
13                 0.237               0.236
57                 0.033               0.0227
这些结果已经通过使用上述试验获得。
可以将式I的化合物和/或它们的药用盐用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或悬浮剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或悬浮液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油形式。优选口服给药。
药物制剂的制备可以是用本领域技术人员熟悉的方式进行的，将任选与其它有治疗价值的物质组合的所述的式I化合物和/或它们的药用盐和合适的、无毒的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体材料以及如果需要，与普通的药物辅料一起制成盖伦氏给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下可以不需要载体)。制造溶液或糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅料。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式I化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的每日剂量为约1mg到1000mg，特别是约1mg到300mg。根据疾病的严重程度和精确的药代动力学曲线，可以将化合物以一个或几个日剂量单位例如以1至3个剂量单位给药。
药物制剂通常包含约1-500mg、优选1-100mg的式I化合物。
如下实施例起到更详细地说明本发明的作用，而不是以任何方式限制其范围。
实施例
简写：
n-BuLi＝n-丁基锂，CH2Cl2＝二氯甲烷，DDQ＝2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌，DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯，DIAD＝偶氮二羧酸二异丙酯，DMF＝二甲基甲酰胺，EDCI＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，Et2O＝二乙醚，MeOH＝甲醇，HOBT＝1-羟基苯并-三唑，Huenigs碱＝iPr2NEt，N-乙基二异丙胺，NMM＝N-甲基吗啉，TBAF＝氟化四正丁铵，TBDMSCl＝叔丁基二甲基甲硅烷基氯，TFA＝三氟乙酸，THF＝四氢呋喃
总备注
全部反应是在氩气下进行的。
实施例1
4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚
1.1
于0℃，向在100ml的DMF中的10g(57.81mmol)的4-溴-苯酚中，加入在30ml的DMF中的4.33g(63.6mmol)的咪唑和9.58g(63.6mmol)的TBDMSCl。将混合物于室温搅拌过夜。加入NaHCO3的饱和溶液，并且将产物用二乙醚(3x)萃取。将有机相用水和盐水洗涤，并且干燥(Na2SO4)。过滤和蒸发溶剂后，分离出16.57g(99％)的(4-溴-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷，为无色液体，MS：286(M，1Br)+。
1.2
于-78℃，将16.57g(57.7mmol)的(4-溴-苯氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷在140ml的THF中的溶液用43.6ml(69.8mmol)的n-BuLi(约1.6M，己烷中)处理。30min后，在此温度，将六氟丙酮鼓泡于该溶液(非常放热反应)。于-78℃将搅拌继续另外30min，并且将NH4Cl的溶液加入至混合物。进行相分离，并且将产物用EtOAc(3x)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发。硅胶快速色谱(正庚烷/EtOAc 97∶3至9∶1)纯化，得到8.5g(40％)的2-[4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，为黄色液体，MS：374(M)+。
1.3
向4.1g(29.6mmol)的4-甲氧基苄醇在100mL的THF中的溶液中，于室温加入7.76g(29.6mmol)的三苯膦和8.53g(22.8mmol)的2-[4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇。将反应混合物冷却至0℃，并且加入5.7mL(29.6mmol)的偶氮二羧酸二异丙酯。将溶液于室温搅拌过夜，加入NH4Cl的溶液，并且将无机层用乙酸乙酯萃取。将合并的层用盐水洗涤，并且干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发。经过用乙酸乙酯/正庚烷1∶99作为洗脱剂的柱色谱，得到8.39g(74％)的叔丁基-二甲基-{4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-硅烷，为淡黄色液体，MS：494(M)+。
1.4
将8.39g(17.0mmol)的叔丁基-二甲基-{4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-硅烷溶解于70mL的THF中，并且于0℃，加入25.4ml(25.4mmol)在THF中的1M TBAF溶液。将混合物于室温搅拌过夜，加入1M KHSO4溶液，并且将产物用乙酸乙酯(2x)萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发。经过用正庚烷/乙酸乙酯5∶1作为洗脱剂的硅胶柱色谱，得到4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚，为黄色液体，MS：379(M-H)-。
实施例2
2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚
类似于实施例1.1-1.4，由4-溴-2-甲基苯酚，制备2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚，为白色固体，MS：393(M-H)-。
实施例3
2-氯-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚
类似于实施例1.1-1.4，由4-溴-2-氯-苯酚，制备2-氯-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚，为灰白色固体，MS：414(M，1Cl)+。
实施例4
2，6-二甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚
类似于实施例1.1-1.4，由4-溴-2，6-二甲基-苯酚，制备2，6-二甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚，为黄色固体，MS：407(M-H)-。
实施例5
3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚
类似于实施例1.1-1.4，由3-溴-苯酚，制备3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚，为白色半固体，MS：380(M)+。
实施例6
4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯酚
类似于实施例1.4，由2-[4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇(实施例1.2)，制备4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯酚，为黄色结晶固体，MS：259(M-H)-。
实施例7
2-(4-{3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙氧基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇
将在2ml丙酮中的100mg(0.23mmol)的3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-醇(CAS 423159-55-1，如WO 2002036584中所述制备)用67mg(0.22mmol)的4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯酚(实施例6)，76mg(0.2mmol)的Cs2CO3和8mg(0.05mmol)的碘化钾处理。将反应混合物于环境温度搅拌2.5d，于45℃搅拌4h，然后用二氯甲烷稀释。将有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且蒸发。粗产物由硅胶柱色谱纯化，得到40mg(28％)2-(4-{3-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-丙氧基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，为无色固体，MS：604(M-H，1Br)-。
实施例8
3-(3-{3-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸乙酯
8.1
在1.9g(5.9mmol)Cs2CO3和245mg(1.5mmol)碘化钾存在下，用0.51mL(5.9mmol)的3-溴-1-丙醇处理在20ml丙酮中的1.12g(2.9mmol)的3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例5)，。将反应混合物于50℃搅拌过夜，过滤，并且蒸发。将粗产物重新溶解在EtOAc和1M KHSO4溶液中，进行相分离，并且将无机相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且蒸发溶剂。经过硅胶柱色谱，得到1.1g(84％)的3-{3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇，为无色液体，MS：438(M)+。
8.2
将在4ml的THF中的150mg(0.3mmol)的3-{3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇和73mg(0.38mmol)的3-(3-羟基-苯基)-丙酸乙酯(CAS 34708-60-6)用117mg(0.44mmol)的三苯膦处理。将溶液冷却至0℃，并且用88μL(0.44mmol)的DIAD处理。将混合物于室温搅拌过夜，蒸发溶剂，并且将粗混合物由使用EtOAc/正庚烷1∶5至1∶3梯度的硅胶柱色谱纯化，得到110mg(52％)的3-[3-(3-{3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙氧基)-苯基]-丙酸乙酯，为无色液体，MS：614(M)+。
8.3
将在10ml的EtOAc中的100mg(0.16mmol)的3-[3-(3-{3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙氧基)-苯基]-丙酸乙酯在60mg的10％Pd/C存在下氢化。在除去催化剂和蒸发溶剂后，将剩余物由使用EtOAc/正庚烷1∶5至1∶3梯度的硅胶柱色谱纯化，得到64mg(80％)的3-(3-{3-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，为无色油，MS：493(M-H)-。
实施例9
外消旋(4-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯
9.1
向在8ml的二噁烷中的1g(2.6mmol)的3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例5)中，加入1.0mL(8.8mmol)的2-苯基-环氧乙烷。将反应物分成2份。向这些的每一份中，加入4.28g(13.1mmol)的Cs2CO3，并且将每种反应混合物在微波中于130℃处理30min。将混合物合并，并且加入水和乙醚。将水相用乙醚萃取，并且将合并的有机相用盐水洗涤，并且干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂后，由柱色谱分离粗产物，得到810mg(62％)的外消旋1-苯基-2-{3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-乙醇，为淡黄色油，MS：500(M)+，和250mg(19％)的外消旋2-苯基-2-{3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-乙醇，为淡黄色油，MS：500(M)+。
9.2
类似于实施例8.2，由外消旋1-苯基-2-{3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-乙醇和4-羟基苯基-乙酸甲酯，制备外消旋[4-(1-苯基-2-{3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯，为无色油，MS：648(M)+。
9.3
类似于实施例8.3，由外消旋[4-(1-苯基-2-{3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯，制备外消旋(4-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，为无色油，MS：527(M-H)-。
实施例10
外消旋(4-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸
将在1ml的THF中的40mg(0.08mmol)的外消旋(4-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯(实施例9)用0.76ml的1M LiOH于室温处理2h。加入1M KHSO4溶液，进行相分离，并且将无机相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且蒸发。将粗产物由柱色谱纯化，得到29mg(74％)的外消旋(4-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸，为无色油，MS：513(M-H)-。
实施例11
外消旋4-{1-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯
11.1
类似于实施例10.1，由4-羟基-苯甲酸甲酯和外消旋2-苯基-环氧乙烷，制备外消旋4-(2-羟基-1-苯基-乙氧基)-苯甲酸甲酯，MS：273(M)+。
11.2
类似于实施例8.2，由4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚和外消旋4-(2-羟基-1-苯基-乙氧基)-苯甲酸甲酯，制备外消旋4-(1-苯基-2-{4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-乙氧基)-苯甲酸甲酯，为黄色油，MS：634(M)+。
11.3
将在4ml的乙腈∶水(9∶1)的混合物中的76mg(0.12mmol)的外消旋4-(1-苯基-2-{4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-乙氧基)-苯甲酸甲酯用250mg(0.46mmol)的硝酸高铈铵于室温处理过夜。加入另外的100mg(0.18mmol)的硝酸高铈铵，并且继续搅拌3h。加入EtOAc和1M KHSO4，并且进行相分离。将无机相用EtOAc萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且蒸发。经过ISOLUTE Flash NH2柱色谱，用EtOAc/正庚烷至EtOAc的梯度，得到30mg(48％)的外消旋4-{1-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯，为无色油，MS：513(M-H)-。
实施例12
4-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯
12.1
类似于实施例8.1，由4-羟基-苯甲酸甲酯和2-溴-乙醇，制备4-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酸甲酯，为无色油，MS：197(M+H)+。
12.2
类似于实施例11.2(8.2)和11.3，由4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚和4-(2-羟基-乙氧基)-苯甲酸甲酯，制备4-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯，为白色半固体，MS：437(M-H)-。
实施例13
2-(4-苄氧基-3-氯-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇
13.1
将在4ml丙酮中的100mg(0.2mmol)的2-氯-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例3)用47mg(0.3mmol)的苄基溴，157mg(0.5mmol)的Cs2CO3和4mg(0.025mmol)的碘化钾处理。将反应混合物于50℃搅拌过夜，冷却至室温，过滤，并且蒸发溶剂。将剩余物溶解于EtOAc和水中，进行相分离，并且将无机相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且蒸发得到82mg(67％)粗的1-苄氧基-2-氯-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯。
13.2
将82mg(0.2mmol)粗的1-苄氧基-2-氯-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯用二氯甲烷/三氟乙酸(1∶3)的3ml混合物于室温处理1h。蒸发溶剂，并且将剩余物重新溶解于二乙醚和Na2CO3溶液的混合物中。将无机相用二乙醚萃取，并且将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)。过滤和蒸发溶剂后，将粗产物由柱色谱纯化，得到7.3mg(12％)的2-(4-苄氧基-3-氯-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，为黄色胶，MS：383(M-H，1Cl)-。
实施例14
2-(4-苄氧基-3-甲基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇
类似于实施例13.1-13.2，由2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例2)和苄基溴，制备2-(4-苄氧基-3-甲基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，为淡黄色胶，MS：363(M-H)-。
实施例15
2-(3-苄氧基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇
类似于实施例13.1-13.2，由3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例5)和苄基溴，制备2-(3-苄氧基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，为灰白色固体，MS：349(M-H)-。
实施例16
2-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇
类似于实施例13.1-13.2，由2，6-二甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例4)和苄基溴，制备2-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，为淡黄色固体，MS：377(M-H)-。
实施例17
2-(4-苄氧基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇
类似于实施例13.1-13.2，由4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例1)和苄基溴，制备2-(4-苄氧基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，为灰白色固体，MS：349(M-H)-。
实施例18
(4-{3-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯
18.1
类似于实施例8.1，由2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例2)和3-溴-1-丙醇，制备3-{2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇，为白色固体，MS：452(M)+。
18.2
类似于实施例8.2-8.3，由3-{2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇和(4-羟基-苯基)-乙酸甲酯，制备(4-{3-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，为黄色油，MS：479(M-H)-。
实施例19
4-{3-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯
类似于实施例8.2-8.3，由3-{2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇和4-羟基-苯甲酸甲酯，制备4-{3-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯，为白色固体，MS：465(M-H)-。
实施例20
3-(4-{3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯
20.1
类似于实施例8.1，由2-氯-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例3)和3-溴-1-丙醇，制备3-{2-氯-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇，为黄色油，MS：472(M，1Cl)+。
20.2
类似于实施例8.2-8.3，由3-{2-氯-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇和3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯，制备3-(4-{3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯，为无色油，MS：513(M-H，1Cl)-。
实施例21
(4-{3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯
类似于实施例8.2-8.3，由3-{2-氯-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇和(4-羟基-苯基)-乙酸甲酯，制备(4-{3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，为无色油，MS：499(M-H，1Cl)-。
实施例22
4-{3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯
类似于实施例8.2-8.3，由3-{2-氯-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇和4-羟基-苯甲酸甲酯，制备4-{3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯，为白色固体，MS：485(M-H，1Cl)-。
实施例23
(4-{3-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯
23.1
类似于实施例8.1，由2，6-二甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例4)和3-溴-1-丙醇，制备3-{2，6-二甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇，为黄色油，MS：466(M)+。
23.2
类似于实施例8.2-8.3，由3-{2，6-二甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇和(4-羟基-苯基)-乙酸甲酯，制备(4-{3-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，为无色油，MS：493(M-H)-。
实施例24
4-{3-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯
类似于实施例8.2-8.3，由3-{2，6-二甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇和4-羟基-苯甲酸甲酯，制备4-{3-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯，为无色油，MS：479(M-H)-。
实施例25
4-{3-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸
将在2ml的THF中的94mg(0.2mmol)的4-{3-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯(实施例19)用2ml的1M LiOH于室温处理过夜。加入1M KHSO4溶液，进行相分离，并且将无机相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且蒸发。粗产物由使用CH2Cl2/MeOH 95∶5的柱色谱纯化，得到60mg(65％)4-{3-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸，为淡黄色固体，MS：451(M-H)-。
实施例26
(4-{3-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸
类似于实施例25，由(4-{3-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯(实施例18)，制备(4-{3-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸，为无色油，MS：435(M-H)-。
实施例27
(4-{3-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸
类似于实施例25，由(4-{3-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯(实施例23)，制备(4-{3-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸，为淡褐色油，MS：479(M-H)-。
实施例28
4-{3-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸
类似于实施例25，由4-{3-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯(实施例24)，制备4-{3-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸，为白色固体，MS：465(M-H)-。
实施例29
4-{2-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯
29.1
类似于实施例8.1，由2，6-二甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例4)和2-溴-乙醇，制备2-{2，6-二甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-乙醇，为白色固体，MS：470(M+NH4)+。
29.2
类似于实施例8.2，由2-{2，6-二甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-乙醇和4-羟基-苯甲酸甲酯，制备4-(2-{2，6-二甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-乙氧基)-苯甲酸甲酯，为无色油，MS：604(M+NH4)+。
29.3
向在5ml的二氯甲烷中的105mg(0.2mmol)的4-(2-{2，6-二甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-乙氧基)-苯甲酸甲酯中，加入61mg(0.3mmol)的DDQ和一滴水。将反应混合物于70℃搅拌过夜，冷却至室温，并且用二氯甲烷和EtOAc稀释，干燥(Na2SO4)，并且蒸发。经过使用EtOAc/正庚烷1∶1的ISOLUTE Flash NH2柱色谱，得到21mg(25％)的4-{2-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯，为淡黄色固体，MS：465(M-H)-。
实施例30
3-(4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯
30.1
向在10ml的THF中的1.27g(4.9mmol)的(R)-2-羟基-3-苯基-丙酸苄酯中，加入1.5g(3.8mmol)的2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例2)和1.3g(4.9mmol)的三苯膦。将混合物冷却至0℃，用0.77mL(4.9mmol)的DEAD处理，并且于室温搅拌过夜。蒸发溶剂，并且将粗混合物由使用EtOAc/正庚烷1∶4的硅胶柱色谱纯化，得到1.7g(71％)的(S)-2-{2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-3-苯基-丙酸苄酯，为淡黄色油，MS：632(M)+。
30.2
将1.7g(2.7mmol)的(S)-2-{2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-3-苯基-丙酸苄酯溶解于11ml的甲醇和11ml的THF的混合物中，并且冷却至0℃。向此溶液中，部份地加入1.0g(26.9mmol)的NaBH4，并且将混合物慢慢地温热至室温过夜。加入水，进行相分离，并且将无机相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发。由使用CH2Cl2/MeOH 95∶5的柱色谱纯化，得到960mg(68％)(S)-2-{2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-3-苯基-丙-1-醇，为淡黄色油，MS：528(M)+。
30.3
向在5ml的THF中的320mg(0.6mmol)的(S)-2-{2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-3-苯基-丙-1-醇中，加入0.14g(0.8mmol)的3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯和0.2g(0.8mmol)的三苯膦。将混合物冷却至0°，用0.12mL(0.8mmol)的DEAD处理，并且于室温搅拌过夜。加入NH4Cl溶液，进行相分离，并且将无机相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发。粗产物由使用EtOAc/正庚烷1∶3的硅胶柱色谱纯化，得到330mg(79％)的3-[4-((S)-2-{2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-3-苯基-丙氧基)-苯基]-丙酸甲酯，为黄色油。
30.4
将在10ml的EtOAc中的330mg(0.5mmol)的3-[4-((S)-2-{2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-3-苯基-丙氧基)-苯基]-丙酸甲酯在200mg的10％Pd/C存在下氢化。在除去催化剂和蒸发溶剂后，剩余物由使用EtOAc/正庚烷1∶4的硅胶柱色谱纯化，得到116mg(42％)的3-(4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯，为淡黄色油，MS：569(M-H)-。
实施例31
(4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯
类似于实施例30.3-30.4，由(S)-2-{2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-3-苯基-丙-1-醇和(4-羟基-苯基)-乙酸甲酯，制备(4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，为无色油，MS：555(M-H)-。
实施例32
4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯甲酸甲酯
类似于实施例30.3-30.4，由(S)-2-{2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-3-苯基-丙-1-醇和4-羟基-苯甲酸甲酯，制备4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯甲酸甲酯，为淡黄色油，MS：541(M-H)-。
实施例33
(4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯
33.1
类似于实施例30.1-30.2，由(R)-2-羟基-3-苯基-丙酸苄酯和4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例1)，制备(S)-3-苯基-2-{4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇，为淡黄色油，MS：514(M)+。
33.2
类似于实施例30.3-30.4，由(S)-3-苯基-2-{4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇和(4-羟基-苯基)-乙酸甲酯，制备(4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，为无色油，MS：541(M-H)-。
实施例34
4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯
类似于实施例30.3-30.4，由(S)-3-苯基-2-{4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇和4-羟基-苯甲酸甲酯，制备4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯，为无色油，MS：527(M-H)-。
实施例35
(4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯基)-乙酸
类似于实施例25，由(4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯(实施例31)，制备(4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯基)-乙酸，为无色油，MS：541(M-H)-。
实施例36
4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯甲酸
类似于实施例25，由4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯甲酸甲酯(实施例32)，制备4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯甲酸，为无色油，MS：527(M-H)-。
实施例37
(4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸
类似于实施例25，由(4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯(实施例33)，制备(4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸，为无色油，MS：527(M-H)-。
实施例38
4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸
类似于实施例25，由4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯(实施例34)，制备4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸，为无色油，MS：513(M-H)-。
实施例39
外消旋1，1，1，3，3，3-六氟-2-{4-[2-(4-羟甲基-苯氧基)-1-苯基-乙氧基]-苯基}-丙-2-醇
39.1
类似于实施例9.1，由外消旋2-苯基-环氧乙烷和对甲酚，制备外消旋1-苯基-2-对-甲苯氧基-乙醇，MS：228(M)+，和外消旋2-苯基-2-对-甲苯氧基-乙醇，MS：228(M)+。
39.2
类似于实施例9.2，由4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例1)和外消旋1-苯基-2-对-甲苯氧基-乙醇，制备外消旋1-(1-苯基-2-对-甲苯氧基-乙氧基)-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯，为黄色油，MS：590(M)+。
39.3
将在乙腈∶水(9∶1)的3ml混合物中的90mg(0.15mmol)的外消旋1-(1-苯基-2-对-甲苯氧基-乙氧基)-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯用100mg(0.18mmol)的硝酸高铈铵于室温处理过夜。加入另外的100mg(0.18mmol)的硝酸高铈铵，并且继续搅拌。加入EtOAc和1MKHSO4，并且进行相分离。将无机相用EtOAC萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并且蒸发。经过硅胶柱色谱，得到44mg(48％)的外消旋4-(2-苯基-2-{4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-乙氧基)-苯甲醛，MS：663(M+OAc)-。
39.4
向在2ml的二氯甲烷中的44mg(0.07mmol)的外消旋4-(2-苯基-2-{4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-乙氧基)-苯甲醛中，加入33mg(0.15mmol)的DDQ和一滴水。将反应混合物于70℃搅拌过夜，冷却至室温，并且用二氯甲烷和EtOAc稀释，干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发。经过使用EtOAc/正庚烷1∶5的硅胶柱色谱，得到22mg(62％)的外消旋4-{2-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲醛，MS：483(M-H)-。
39.5
将在THF/EtOH(1∶1)的2ml混合物中的40mg(0.08mmol)的外消旋4-{2-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲醛用31mg(0.8mmol)的NaBH4于0℃处理。将混合物于室温搅拌，加入水和EtOAc，并且进行相分离。将无机相用EtOAc萃取，并且将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发。经过使用EtOAc的ISOLUTE Flash NH2色谱，得到24mg(59％)的外消旋1，1，1，3，3，3-六氟-2-{4-[2-(4-羟甲基-苯氧基)-1-苯基-乙氧基]-苯基}-丙-2-醇，为无色油，MS：485(M-H)-。
实施例40
1，1，1，3，3，3-六氟-2-(3-甲基-4-苯乙基氧基-苯基)-丙-2-醇
类似于实施例13.1和29.3，由2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例2)和苯乙基溴，制备1，1，1，3，3，3-六氟-2-(3-甲基-4-苯乙基氧基-苯基)-丙-2-醇，为淡黄色油，MS：377(M-H)-。
实施例41
外消旋1，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基)-苯基]-丙-2-醇
类似于实施例13.1和29.3，由2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例2)和外消旋(1-溴-乙基)-苯，制备外消旋1，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基)-苯基]-丙-2-醇，为无色油，MS：377(M-H)-。
实施例42
2-{4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇
类似于实施例13.1和29.3，由4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例1)和4-氯甲基-2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑(CAS 475481-97-1，根据WO2002092084制备)，制备2-{4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，为白色固体，MS：464(M-H，1Cl)-。
实施例43
2-[4-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇
类似于实施例13.1和29.3，由4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例1)和4-氯甲基-3，5-二甲基-异噁唑(CAS19788-37-5)，制备2-[4-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，为白色固体，MS：368(M-H)-。
实施例44
1，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(5-甲基-异噁唑-3-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇
类似于实施例13.1和29.3，由4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例1)和3-氯甲基-5-甲基-异噁唑(CAS35166-37-1)，制备1，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(5-甲基-异噁唑-3-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇，为白色固体，MS：354(M-H)-。
实施例45
1，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇
类似于实施例13.1和29.3，由4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例1)和4-溴甲基-5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑(CAS 13322-02-6)，制备1，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇，为无色油，MS：430(M-H)-。
实施例46
1，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇
类似于实施例13.1和29.3，由4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例1)和4-溴甲基-5-甲基-3-苯基-异噁唑(CAS180597-83-5)，制备1，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇，为淡黄色油，MS：430(M-H)-。
实施例47
3-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯
类似于实施例13.1和29.3，由4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例1)和3-溴甲基-苯甲酸甲酯(CAS1129-28-8)，制备3-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯，为白色固体，MS：407(M-H)-。
实施例48
4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯甲酸锂
将在3mL的THF中的20.2mg(0.04mmol)的4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯甲酸(实施例36)用1mg(0.04mmol)的氢氧化锂处理。蒸发溶剂，得到21mg(定量)的4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯甲酸锂，为淡黄色油，MS：527(M-H)-。
实施例49
(4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸锂
类似于实施例48，由(4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸(实施例37)，制备(4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸锂，为淡黄色油，MS：527(M-H)-。
实施例50
3-(4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯
50.1
类似于实施例30.1，由(S)-2-羟基-3-苯基-丙酸甲酯和4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例1)，制备(R)-3-苯基-2-{4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙酸甲酯，为黄色油，MS：676(M)+。
50.2
类似于实施例30.2，由(R)-3-苯基-2-{4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙酸甲酯，制备(R)-3-苯基-2-{4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇，为淡黄色油，MS：514(M)+。
50.3
类似于实施例30.3和30.4，由(R)-3-苯基-2-{4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇和3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯，制备3-(4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯，为无色油，MS：555(M-H)-。
实施例51
(4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯
类似于实施例30.3和30.4，由(R)-3-苯基-2-{4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇和(4-羟基-苯基)-乙酸甲酯，制备(4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，为无色油，MS：541(M-H)-。
实施例52
4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯
类似于实施例30.3和30.4，由(R)-3-苯基-2-{4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇和4-羟基-苯甲酸甲酯，制备4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯，为无色油，MS：527(M-H)-。
实施例53
3-(4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸
类似于实施例25，由3-(4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯(实施例50)，制备3-(4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸，为无色油，MS：541(M-H)-。
实施例54
(4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸
类似于实施例25，由(4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯(实施例51)，制备(4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸，为无色油，MS：527(M-H)-。
实施例55
4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸
类似于实施例25，由4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯(实施例52)，制备4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸，为无色油，MS：514(M-H)-。
实施例56
2-{4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇
类似于实施例13.1和29.3，由2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例2)和4-氯甲基-2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑(CAS 475481-97-1，根据WO2002092084制备)，制备2-{4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，为淡黄色固体，MS：478(M-H，1Cl)-。
实施例57
2-{3-氯-4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇
类似于实施例13.1和29.3，由2-氯-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例3)和4-氯甲基-2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑(CAS 475481-97-1，根据WO2002092084制备)，制备2-{3-氯-4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，为白色固体，MS：498(M-H，2Cl)-。
实施例58
1，1，1，3，3，3-六氟-2-(4-苯乙基氧基-苯基)-丙-2-醇
类似于实施例13.1和29.3，由4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例1)和苯乙基溴，制备1，1，1，3，3，3-六氟-2-(4-苯乙基氧基-苯基)-丙-2-醇，为淡黄色油，MS：362(M-H)-。
实施例59
2-(3，5-二甲基-4-苯乙基氧基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇
类似于实施例13.1和29.3，由2，6-二甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例4)和苯乙基溴，制备2-(3，5-二甲基-4-苯乙基氧基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，为淡黄色油，MS：391(M-H)-。
实施例60
2-(3-氯-4-苯乙基氧基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇
类似于实施例13.1和29.3，由2-氯-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例3)和苯乙基溴，制备2-(3-氯-4-苯乙基氧基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，为淡黄色油，MS：397(M-H，1Cl)-。
实施例61
外消旋1，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(1-苯基-乙氧基)-苯基]-丙-2-醇
类似于实施例13.1和29.3，由4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例1)和外消旋(1-溴-乙基)-苯，制备外消旋1，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(1-苯基-乙氧基)-苯基]-丙-2-醇，为淡黄色油，MS：363(M-H)-。
实施例62
1，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-甲基-4-(5-甲基-2-间-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇
类似于实施例13.1和29.3，由2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例2)和4-氯甲基-5-甲基-2-间-甲苯基-噁唑(CAS 521266-92-2，根据WO2003037327制备)，制备1，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-甲基-4-(5-甲基-2-间-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇，为白色固体，MS：458(M-H)-。
实施例63
2-{4-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇
类似于实施例13.1和29.3，由2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例2)和4-氯甲基-2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑(CAS 475481-96-0，根据WO2002092084制备)，制备2-{4-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，为白色固体，MS：478(M-H，1Cl)-。
实施例64
1，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-甲基-4-(5-甲基-2-邻-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇
类似于实施例13.1和29.3，由2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例2)和4-氯甲基-5-甲基-2-邻-甲苯基-噁唑(CAS 671215-81-9，根据WO2004031162制备)，制备1，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-甲基-4-(5-甲基-2-邻-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇，为白色固体，MS：458(M-H)-。
实施例65
1，1，1，3，3，3-六氟-2-{3-甲基-4-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙-2-醇
类似于实施例13.1和29.3，由2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例2)和4-氯甲基-5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑(CAS 678164-78-8，根据WO2004031162制备)，制备1，1，1，3，3，3-六氟-2-{3-甲基-4-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙-2-醇，为白色固体，MS：512(M-H)-。
实施例66
1，1，1，3，3，3-六氟-2-{4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-丙-2-醇
类似于实施例13.1和29.3，由2-甲基-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例2)和4-氯甲基-2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑(CAS 475481-98-2，根据WO2002092084制备)，制备1，1，1，3，3，3-六氟-2-{4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-丙-2-醇，为白色固体，MS：476(M-H)-。
实施例67
2-{3-氯-4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇
类似于实施例13.1和29.3，由2-氯-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例3)和4-氯甲基-5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑(CAS 174258-39-0，根据WO2002092084制备)，制备2-{3-氯-4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，为白色固体，MS：532(M-H，1Cl)-。
实施例68
2-[3-氯-4-(5-甲基-2-间-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇
类似于实施例13.1和29.3，由2-氯-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例3)和4-氯甲基-5-甲基-2-间-甲苯基-噁唑(CAS 521266-92-2，根据WO2003037327制备)，制备2-[3-氯-4-(5-甲基-2-间-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，为白色固体，MS：478(M-H，1Cl)-。
实施例69
2-{3-氯-4-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇
类似于实施例13.1和29.3，由2-氯-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例3)和4-氯甲基-2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑(CAS 475481-96-0，根据WO2002092084制备)，制备2-{3-氯-4-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，为白色固体，MS：498(M-H，2Cl)-。
实施例70
2-[3-氯-4-(5-甲基-2-邻-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇
类似于实施例13.1和29.3，由2-氯-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例3)和4-氯甲基-5-甲基-2-邻-甲苯基-噁唑(CAS 671215-81-9，根据WO2004031162制备)，制备2-[3-氯-4-(5-甲基-2-邻-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，为白色固体，MS：478(M-H，1Cl)-。
实施例71
2-{3-氯-4-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇
类似于实施例13.1和29.3，由2-氯-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例3)和4-氯甲基-5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑(CAS 678164-78-8，根据WO2004031162制备)，制备2-{3-氯-4-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，为白色固体，MS：532(M-H，1Cl)-。
实施例72
2-{3-氯-4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇
类似于实施例13.1和29.3，由2-氯-4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例3)和4-氯甲基-2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑(CAS 475481-98-2，根据WO2002092084制备)，制备2-{3-氯-4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，为白色固体，MS：496(M-H，1Cl)-。
实施例73
2-{3-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇
类似于实施例13.1和29.3，由3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例5)和4-氯甲基-5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑(CAS 678164-78-8，根据WO2004031162制备)，制备2-{3-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，为淡黄色固体，MS：464(M-H，1Cl)-。
实施例74
1，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-(5-甲基-2-邻-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇
类似于实施例13.1和29.3，由3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例5)和4-氯甲基-5-甲基-2-邻-甲苯基-噁唑(CAS 671215-81-9，根据WO2004031162制备)，制备1，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-(5-甲基-2-邻-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇，为黄色油，MS：444(M-H)-。
实施例75
1，1，1，3，3，3-六氟-2-{3-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙-2-醇
类似于实施例13.1和29.3，由3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例5)和4-氯甲基-5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑(CAS 678164-78-8，根据WO2004031162制备)，制备1，1，1，3，3，3-六氟-2-{3-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙-2-醇，为白色固体，MS：498(M-H)-。
实施例76
2-{3-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇
类似于实施例13.1和29.3，由3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例5)和4-氯甲基-2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑(CAS 475481-96-0，根据WO2002092084制备)，制备2-{3-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，为橙色油，MS：464(M-H，1Cl)-。
实施例77
1，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇
类似于实施例13.1和29.3，由3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例5)和4-氯甲基-5-甲基-2-间-甲苯基-噁唑(CAS 521266-92-2，根据WO2003037327制备)，制备1，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇，为黄色固体，MS：444(M-H)-。
实施例78
3-{4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-5-甲基-噁唑-2-基}-苯甲酸甲酯
类似于实施例13.1和29.3，由2-氯4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例3)和3-(4-氯甲基-5-甲基-噁唑-2-基)-苯甲酸甲酯(CAS 675148-35-3)，制备3-{4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-5-甲基-噁唑-2-基}-苯甲酸甲酯，为淡黄色固体，MS：522(M-H，1Cl)-。
实施例79
2-{3-氯-4-[2-(3-羟甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇
类似于实施例30.2，由3-{4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-5-甲基-噁唑-2-基}-苯甲酸甲酯(实施例78)，制备2-{3-氯-4-[2-(3-羟甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，为白色固体，MS：494(M-H，1Cl)-。
实施例80
4-{5-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-苯甲酸甲酯
类似于实施例13.1和29.3，由3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例5)和4-(4-氯甲基-5-甲基-噁唑-2-基)-苯甲酸甲酯(CAS 675148-38-6，WO2004024705)，制备4-{5-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-苯甲酸甲酯，为淡黄色固体，MS：488(M-H)-。
实施例81
4-{5-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-苯甲酸
类似于实施例25，由4-{5-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-苯甲酸甲酯(实施例80)，制备4-{5-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-苯甲酸，为白色固体，MS：474(M-H)-。
实施例82
N，N-二甲基-4-{5-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-苯甲酰胺
向在1.5ml的CH2Cl2中的25mg(0.05mmol)的4-{5-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-苯甲酸(实施例81)中，加入8.6mg(0.11mol)的二甲胺·HCl和23μl(0.11mmol)的NMM。将溶液冷却至0℃，并且加入13.1mg(0.07mmol，1.3eq)的EDCI和1.4mg(0.01mmol)的HOBT。将混合物于室温搅拌过夜。加入水，并且将无机相用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并且蒸发。经过使用CH2Cl2/MeOH 98∶2的柱色谱，得到22mg(83％)N，N-二甲基-4-{5-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-苯甲酰胺，为无色油，MS：501(M-H)-。
实施例83
(3-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯
83.1
类似于实施例18.1，由4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例1)和2-溴-乙醇，制备2-{4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-乙醇，为白色半固体，MS：424(M)+。
83.2
类似于实施例8.2-8.3，由2-{4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-乙醇和(3-羟基-苯基)-乙酸甲酯，制备(3-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，为白色粉末，MS：451(M-H)-。
实施例84
(4-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯
类似于实施例8.2-8.3，由2-{4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-乙醇(实施例83.1)和(4-羟基-苯基)-乙酸甲酯，制备(4-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，为白色粉末，MS：451(M-H)-。
实施例85
(3-{2-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯
85.1
类似于实施例18.1，由3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例5)和2-溴-乙醇，制备2-{3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-乙醇，为无色油，MS：424(M)+。
85.2
类似于实施例8.2-8.3，由2-{3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-乙醇和(3-羟基-苯基)-乙酸甲酯，制备(3-{2-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，为白色粉末，MS：451(M-H)-。
实施例86
(3-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸
类似于实施例25，由(3-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯(实施例83)，制备(3-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸，为白色半固体，MS：437(M-H)-。
实施例87
(4-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸
类似于实施例25，由(4-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯(实施例84)，制备(4-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸，为无色固体，MS：437(M-H)-。
实施例88
外消旋(3-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯
类似于实施例9.2，由外消旋1-苯基-2-{3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-乙醇(实施例9.1)和(3-羟基-苯基)-乙酸甲酯，经由外消旋[3-(1-苯基-2-{3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-乙氧基)-苯基]-乙酸甲酯，将其根据实施例13.2脱保护而制备，得到外消旋(3-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，为无色油，MS：527(M-H)-。
实施例89
外消旋-(3-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸
类似于实施例25，由外消旋(3-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯(实施例88)，制备外消旋-(3-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸，为无色油，MS：513(M-H)-。
实施例90
外消旋N，N-二甲基-2-(3-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酰胺
类似于实施例25，82和13.2，由外消旋[3-(1-苯基-2-{3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-乙氧基)-苯基]-乙酸(实施例91)和二甲胺HCl，制备外消旋N，N-二甲基-2-(3-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酰胺，为灰白色粉末，MS：542(M+H)+。
实施例91
2-(4-{2-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-乙氧基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇
95.1
类似于实施例8.1，由3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-醇(CAS192443-17-7，根据EP778271制备)和2-溴-乙醇，制备2-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-乙醇，为淡黄色固体，MS：350(M+H，1Br)+。
95.2
类似于实施例8.2和29.3，由4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例1)和2-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-乙醇，制备2-(4-{2-[3-(4-溴-苯基)-苯并[d]异噻唑-6-基氧基]-乙氧基}-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，为白色固体，MS：590(M-H，1Br)-。
实施例92
1，1，1，3，3，3-六氟-2-{4-[3-(7-丙基-3-三氟甲基-苯并[d]异噁唑-6-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙-2-醇
类似于实施例8.1和8.3，由4-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例1)和6-(3-溴-丙氧基)-7-丙基-3-三氟甲基-苯并[d]异噁唑(CAS 194608-95-2，根据WO9728137制备)，制备1，1，1，3，3，3-六氟-2-{4-[3-(7-丙基-3-三氟甲基-苯并[d]异噁唑-6-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙-2-醇，为无色油，MS：544(M-H)-。
实施例93
1，1，1，3，3，3-六氟-2-{3-[3-(7-丙基-3-三氟甲基-苯并[d]异噁唑-6-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙-2-醇
类似于实施例8.1和8.3，由3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例5)和6-(3-溴-丙氧基)-7-丙基-3-三氟甲基-苯并[d]异噁唑(CAS 194608-95-2，根据WO9728137制备)，制备1，1，1，3，3，3-六氟-2-{3-[3-(7-丙基-3-三氟甲基-苯并[d]异噁唑-6-基氧基)-丙氧基]-苯基}-丙-2-醇，为无色油，MS：544(M-H)-。
实施例94
(4-{3-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯
类似于实施例8.1和30.4，由3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例5)和[4-(3-溴-丙氧基)-苯基]-乙酸甲酯(CAS203071-48-1)，制备(4-{3-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，为无色油，MS：465(M-H)-。
实施例95
(3-{3-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯
95.1
类似于实施例8.1，由3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯酚(实施例5)和3-溴-1-丙醇，制备3-{3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇，为无色液体，MS：438(M)+。
95.2
类似于实施例8.2和30.4，由3-{3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇和(3-羟基-苯基)-乙酸甲酯，制备(3-{3-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，为无色油，MS：465(M-H)-。
实施例96
3-(4-{3-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯
类似于实施例8.2和30.4，由3-{3-[2，2，2-三氟-1-(4-甲氧基-苄氧基)-1-三氟甲基-乙基]-苯氧基}-丙-1-醇和3-(4-羟基-苯基)-丙酸甲酯，制备3-(4-{3-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯，为无色油，MS：479(M-H)-。
实施例97
3-(4-{3-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸
类似于实施例25，由3-(4-{3-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯(实施例96)，制备3-(4-{3-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸，为无色油，MS：465(M-H)-。
实施例A
可以按照常规方式制造含有如下成分的薄膜包衣片剂：
成分                                  每片
核：
式(I)的化合物            10.0mg       200.0mg
微晶纤维素               23.5mg       43.5mg
含水乳糖                 60.0mg       70.0mg
聚乙烯基吡咯烷酮K30      12.5mg       15.0mg
淀粉羟乙酸钠             12.5mg       17.0mg
硬脂酸镁                 1.5mg        4.5mg
(核重)                   120.0mg      350.0mg
薄膜包衣：
羟丙基甲基纤维素         3.5mg        7.0mg
聚乙二醇6000             0.8mg        1.6mg
滑石                     1.3mg        2.6mg
氧化铁(Iron oxyde)(黄)   0.8mg        1.6mg
二氧化钛                 0.8mg        1.6mg
将活性成分过筛并与微晶纤维素混合，并且该混合物用聚乙烯基吡咯烷酮水溶液造粒。将所述颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并压缩，得到分别重120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液涂覆。
实施例B
可以按照常规方式制造含有如下成分的胶囊剂：
成分                             每个胶囊
式(I)的化合物                    25.0mg
乳糖                             150.0mg
玉米淀粉                    20.0mg
滑石                        5.0mg
将所述组分过筛并混合，然后装入2号胶囊中。
实施例C
注射液可以具有如下组成：
式(I)的化合物                  3.0mg
聚乙二醇400                    150.0mg
乙酸                           适量使pH为5.0
注射液用水                     补足1.0ml
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射液用水(一部分)的混和液中。用乙酸将pH调节到5.0。通过加入剩下的水将体积调节到1.0ml。过滤溶液，将其适当过量地装入小瓶中并且灭菌。
实施例D
可以按照常规方式制造含有如下成分的软明胶胶囊：
胶囊内容物
式(I)的化合物                    5.0mg
黄蜡                             8.0mg
氢化大豆油                       8.0mg
部分氢化的植物油                 34.0mg
大豆油                           110.0mg
胶囊内容物重量                   165.0mg
明胶胶囊
明胶                             75.0mg
甘油85％                         32.0mg
Karion 83                        8.0mg(干物质)
二氧化钛                         0.4mg
氧化铁黄                         1.1mg
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，并将该混合物装入合适大小的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。
实施例E
可以按照常规方式制造含有如下成分的小药囊：
式(I)的化合物                    50.0mg
乳糖，细粉                       1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102)        1400.0mg
羧甲基纤维素钠                   14.0mg
聚乙烯基吡咯烷酮K30              10.0mg
硬脂酸镁                         10.0mg
香味添加剂                       1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯基吡咯烷酮和水的混合液将其造粒。将所述颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合，并装入小药囊中。

Claims (21)

1.下式(I)的化合物
Figure F2005800330566C00011
其中
R1为氢，C1-C7烷基或卤素；
R2和R3中的一个为氢，C1-C7烷基或卤素；并且
R2和R3中的另一个为-O-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6；
R4为氢，C1-C7烷基，苯基，或苯基-(C1-C7)烷基；
R5为氢或苯基；
R6为苯基，所述的苯基任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自：卤素，C1-C7烷基，氟代-(C1-C7)烷基，羟基-(C1-C7)烷基，R8-O-C(O)-和R11-O-C(O)-(C1-C7)烷基；
或者R6为噁唑基，异噁唑基或三唑基，其任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自：C1-C7烷基，氟代-(C1-C7)烷基，卤素和苯基，所述的苯基任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自：卤素，C1-C7烷基，氟代-(C1-C7)烷基，羟基-(C1-C7)烷基，R8-O-C(O)-和R9R10NC(O)-；
或者R6为-O-R7；
R7为苯基，其被一个取代基所取代，所述的取代基选自：羟基-(C1-C7)烷基，R11-O-C(O)-(C1-C7)烷基和R12R13NC(O)-(C1-C7)烷基；
R8，R9，R10，R11，R12和R13相互独立地为氢或C1-C7烷基；
m为0至3；
n为0或1；
及其药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1为氢，氯或甲基。
3.根据权利要求1-2中任一项的化合物，其中R2和R3中的一个为氢或C1-C7烷基，并且R2和R3中的另一个为-O-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6，其中R4，R5，R6，m和n如权利要求1中所定义。
4.根据权利要求1或2的化合物，其中R2为-O-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6，并且R3为氢，其中R4，R5，R6，m和n如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1或2的化合物，其中R4为氢，C1-C7烷基或苯基--(C1-C7)烷基。
6.根据权利要求1或2的化合物，其中R4为氢，甲基或苄基。
7.根据权利要求1或2的化合物，其中n为1和R5为苯基。
8.根据权利要求1或2的化合物，其中R6为苯基，其任选地被1个R8-O-C(O)-取代；或R6为噁唑基，异噁唑基或三唑基，其任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自：C1-C7烷基和苯基，所述的苯基任选地被1至3个取代基取代，所述的取代基选自：卤素，C1-C7烷基，氟代-(C1-C7)烷基，羟基-(C1-C7)烷基，R8-O-C(O)-和R9R10NC(O)-，其中R8，R9和R10如权利要求1中所定义。
9.根据权利要求1或2的化合物，其中R6为苯基或R6为噁唑基，所述的噁唑基被1至3个取代基取代，所述的取代基选自：C1-C7烷基和苯基，所述的苯基被1至3个取代基取代，所述的取代基选自：卤素，氟代-(C1-C7)烷基或羟基-(C1-C7)烷基。
10.根据权利要求1或2的化合物，其中R6为苯基，2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基，5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基或2-(3-羟甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基。
11.根据权利要求1或2的化合物，其中R7为苯基，其被一个取代基所取代，所述的取代基选自：C1-C7烷氧基-羰基-(C1-C7)烷基。
12.根据权利要求11的化合物，其中R7为3-甲氧基羰基甲基-苯基或4-甲氧基羰基甲基-苯基。
13.根据权利要求1或2的化合物，其中m为0至2。
14.根据权利要求1或2的化合物，其中m为0或1。
15.根据权利要求1或2的化合物，其中n为0。
16.根据权利要求1或2的化合物，选自：
3-(3-{3-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸乙酯，
外消旋(4-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，
外消旋(4-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸，
外消旋4-{1-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯，
4-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯，
2-(4-苄氧基-3-氯-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
2-(4-苄氧基-3-甲基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
2-(3-苄氧基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
2-(4-苄氧基-3，5-二甲基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
2-(4-苄氧基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
(4-{3-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，
4-{3-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯，
3-(4-{3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯，
(4-{3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，
4-{3-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯，
(4-{3-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，
4-{3-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯，
4-{3-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸，
(4-{3-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸，
(4-{3-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸，
4-{3-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸，
4-{2-[2，6-二甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯，
3-(4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯，
(4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，
4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯甲酸甲酯，
(4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，
4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯，
(4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯基)-乙酸，
4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯甲酸，
(4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸，
4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸，
外消旋1，1，1，3，3，3-六氟-2-{4-[2-(4-羟甲基-苯氧基)-1-苯基-乙氧基]-苯基}-丙-2-醇，
1，1，1，3，3，3-六氟-2-(3-甲基-4-苯乙基氧基-苯基)-丙-2-醇，
外消旋1，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基)-苯基]-丙-2-醇，
2-{4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
2-[4-(3，5-二甲基-异噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
1，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(5-甲基-异噁唑-3-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇，
1，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(5-甲基-2-苯基-2H-[1，2，3]三唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇，
1，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(5-甲基-3-苯基-异噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇，
3-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-苯甲酸甲酯，
4-{(S)-2-[2-甲基-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-3-苯基-丙氧基}-苯甲酸，
(4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸，
3-(4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯，
(4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，
4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸甲酯，
3-(4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸，
(4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸，
4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯甲酸，
2-{4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
2-{3-氯-4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
1，1，1，3，3，3-六氟-2-(4-苯乙基氧基-苯基)-丙-2-醇，
2-(3，5-二甲基-4-苯乙基氧基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
2-(3-氯-4-苯乙基氧基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
外消旋1，1，1，3，3，3-六氟-2-[4-(1-苯基-乙氧基)-苯基]-丙-2-醇，
1，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-甲基-4-(5-甲基-2-间-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇，
2-{4-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
1，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-甲基-4-(5-甲基-2-邻-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇，
1，1，1，3，3，3-六氟-2-{3-甲基-4-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙-2-醇，
1，1，1，3，3，3-六氟-2-{4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-3-甲基-苯基}-丙-2-醇，
2-{3-氯-4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
2-[3-氯-4-(5-甲基-2-间-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
2-{3-氯-4-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
2-[3-氯-4-(5-甲基-2-邻-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
2-{3-氯-4-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
2-{3-氯-4-[2-(4-氟-3-甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
2-{3-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
1，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-(5-甲基-2-邻-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇，
1，1，1，3，3，3-六氟-2-{3-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙-2-醇，
2-{3-[2-(2-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
1，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基-噁唑-4-基甲氧基)-苯基]-丙-2-醇，
3-{4-[2-氯-4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-5-甲基-噁唑-2-基}-苯甲酸甲酯，
2-{3-氯-4-[2-(3-羟甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
4-{5-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-苯甲酸甲酯，
4-{5-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-苯甲酸，
N，N-二甲基-4-{5-甲基-4-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基甲基]-噁唑-2-基}-苯甲酰胺，
(3-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，
(4-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，
(3-{2-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，
(3-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸，
(4-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸，
外消旋(3-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，
外消旋(3-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸，
外消旋N，N-二甲基-2-(3-{1-苯基-2-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酰胺，(4-{3-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，
(3-{3-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，
3-(4-{3-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸甲酯，和
3-(4-{3-[3-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-丙酸，
及其药用盐。
17.根据权利要求1或2的化合物，选自：
(3-{2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，
外消旋4-{1-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-乙氧基}-苯甲酸甲酯，
2-(4-苄氧基-3-氯-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
(4-{(S)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，
1，1，1，3，3，3-六氟-2-(3-甲基-4-苯乙基氧基-苯基)-丙-2-醇，
外消旋1，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-甲基-4-(1-苯基-乙氧基)-苯基]-丙-2-醇，
2-{4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
(4-{(R)-3-苯基-2-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯氧基]-丙氧基}-苯基)-乙酸甲酯，
2-{3-氯-4-[2-(3-氯-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
2-(3-氯-4-苯乙基氧基-苯基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
1，1，1，3，3，3-六氟-2-{3-甲基-4-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-丙-2-醇，
2-{3-氯-4-[5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，和
2-{3-氯-4-[2-(3-羟甲基-苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基]-苯基}-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇，
及其药用盐。
18.一种用于制备如权利要求1-17中任一项所定义的式(I)的化合物的方法，该方法包括：
a)将式(II)的化合物
Figure F2005800330566C00101
与化合物HO-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6反应，
其中R1，R4，R5，R6，m和n如权利要求1-17中任一项所定义，R2’和R3’中的一个为OH，并且R2’和R3’中的另一个为氢，C1-C7烷基或卤素，并且A为氢或保护基团，
或者
b)将式(II)的化合物
Figure F2005800330566C00102
与化合物LG-CHR4-(CH2)m-(CHR5)n-R6反应
其中R1，R4，R5，R6，m和n如权利要求1-17中任一项所定义，R2’和R3’中的一个为OH，并且R2’和R3’中的另一个为氢，C1-C7烷基或卤素，LG为离去基团，并且A为氢或保护基团。
19.药物组合物，其包含根据权利要求1-17中任一项的化合物和药用载体和/或辅料。
20.根据权利要求1-17中任一项的化合物在制备用于治疗和/或预防性治疗由LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病的药物中的用途。
21.根据权利要求1-17中任一项的化合物在制备用于治疗和/或预防性治疗以下疾病的药物中的用途：升高的脂质水平，升高的胆固醇水平，低HDL-胆固醇，高LDL-胆固醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，脓毒病，炎性疾病，皮肤病，结肠炎，胰炎，肝脏胆汁郁积，肝脏纤维变性，黄斑变性和/或早老性痴呆。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102617304A (zh) * 2012-03-13 2012-08-01 石家庄诚志永华显示材料有限公司 侧向二氟苯基烷氧醚类液晶化合物及其制备方法与应用

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2380499T3 (es) 2006-11-30 2012-05-14 Kowa Company. Ltd. Compuesto de Carbinol sustituido
US8314091B2 (en) 2007-08-20 2012-11-20 Msd Oss B.V. N-benzyl,N'-arylcarbonylpiperazine derivatives
US7943619B2 (en) * 2007-12-04 2011-05-17 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazolo-pyridazine derivatives
US7902201B2 (en) 2007-12-04 2011-03-08 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazolo-pyrazine derivatives
BRPI0820649A2 (pt) * 2007-12-04 2015-06-16 Hoffmann La Roche Derivados de isoxazalo-pirazina
CA2707648C (en) 2007-12-04 2014-08-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazolo-pyridine derivatives
TW201006816A (en) * 2008-05-15 2010-02-16 Organon Nv Hexafluoroisopropanol derivatives
EP2281817A4 (en) 2008-05-29 2011-10-05 Kowa Co SUBSTITUTED CARBINOL COMPOUND HAVING A CYCLIC BOND
TW201033201A (en) 2009-02-19 2010-09-16 Hoffmann La Roche Isoxazole-isoxazole and isoxazole-isothiazole derivatives
US8389550B2 (en) 2009-02-25 2013-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Isoxazoles / O-pyridines with ethyl and ethenyl linker
US8222246B2 (en) 2009-04-02 2012-07-17 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted isoxazoles
NZ595910A (en) * 2009-04-29 2013-06-28 Kowa Co Carbinol compound having heterocyclic linker
US20100280019A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Roland Jakob-Roetne Isoxazoles
AU2010244553A1 (en) 2009-05-05 2011-12-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazole-pyridine derivatives
EP2427459B1 (en) 2009-05-05 2016-09-28 F. Hoffmann-La Roche AG Isoxazole-thiazole derivatives as gaba a receptor inverse agonists for use in the treatment of cognitive disorders
ES2467701T3 (es) 2009-05-05 2014-06-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de isoxazol-piridazina
BRPI1014454A2 (pt) 2009-05-05 2016-04-05 Hoffmann La Roche derivados de isoxazol-pirazol
JP5481555B2 (ja) 2009-05-07 2014-04-23 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー Ｇａｂａ修飾薬としてのイソオキサゾール−ピリジン誘導体
TWI513695B (zh) * 2009-10-27 2015-12-21 Merck Sharp & Dohme （１，１，１，３，３，３－六氟－２－羥基丙－２－基）苯基衍生物
WO2012033353A2 (ko) 2010-09-07 2012-03-15 서울대학교 산학협력단 세스터터핀 화합물 및 이들 물질의 용도
US8785435B2 (en) 2011-10-20 2014-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Solid forms
US8604062B2 (en) 2011-10-20 2013-12-10 Hoffman-La Roche Inc. Process for the preparation of isoxazolyl-methoxy nicotinic acids
ES2941477T3 (es) 2012-08-13 2023-05-23 Univ Rockefeller Agonista de LXRbeta para el tratamiento de cáncer
AU2015204572B2 (en) 2014-01-10 2020-07-30 Inspirna, Inc. LXR agonists and uses thereof
AU2017207291B2 (en) 2016-01-11 2023-06-15 The Rockefeller University Methods for the treatment of myeloid derived suppressor cells related disorders
JP2021504315A (ja) 2017-11-21 2021-02-15 ルジェニクス，インコーポレーテッド 多形及びその使用
EP4073025B1 (en) 2019-12-13 2024-03-27 Inspirna, Inc. Metal salts and uses thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040087632A1 (en) * 2002-05-24 2004-05-06 Pharmacia Corporation Anilino liver X-receptor modulators

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4302681A1 (de) * 1993-02-01 1994-08-04 Hoechst Ag Sulfonsäureester, damit hergestellte strahlungsempfindliche Gemische und deren Verwendung
US5552437A (en) * 1994-10-27 1996-09-03 Merck Frosst Canada, Inc. Bisarylcarbinol derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5527827A (en) * 1994-10-27 1996-06-18 Merck Frosst Canada, Inc. Bisarylcarbinol cinnamic acids as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US6316503B1 (en) * 1999-03-15 2001-11-13 Tularik Inc. LXR modulators
AU2003223684A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Lxr modulators for the treatment of cardiovascular diseases
CA2486651A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Pharmacia Corporation Sulfone liver x-receptor modulators
US7319110B2 (en) * 2002-09-19 2008-01-15 Solvay Pharmaceuticals B.V. 1H-1,2,4-triazole-3-carboxamide derivatives having cannabinoid-CB1 receptor agonistic, partial agonistic, inverse agonistic or antagonistic activity

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040087632A1 (en) * 2002-05-24 2004-05-06 Pharmacia Corporation Anilino liver X-receptor modulators

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bethany A. Janowski et al.Structural requirements of ligands for theoxysterolliverXreceptors LXRα and LXRβ.Proceedings of the National Academy of Sciences96.1999,96266-271.
Bethany A.Janowski et al.Structural requirements of ligands for theoxysterolliverXreceptors LXRα and LXRβ.Proceedings of the National Academy of Sciences96.1999,96266-271. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102617304A (zh) * 2012-03-13 2012-08-01 石家庄诚志永华显示材料有限公司 侧向二氟苯基烷氧醚类液晶化合物及其制备方法与应用
CN102617304B (zh) * 2012-03-13 2014-11-19 石家庄诚志永华显示材料有限公司 侧向二氟苯基烷氧醚类液晶化合物及其制备方法与应用

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