ES2315912T3 - Derivados de eter sustituido por hexafluorisopropanol. - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula (I) ** ver fórmula** en la que R1 es hidrógeno, alquilo inferior o halógeno; uno de R 2 y R 3 es hidrógeno, alquilo inferior o halógeno; y el otro de R 2 y R 3 es -O-CHR 4 -(CH 2) m-(CHR 5 ) n-R 6 ; R 4 es hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo o heteroaril-alquilo inferior; R 5 es hidrógeno o arilo; R 6 es fenilo o aril-alquilo inferior, dicho fenilo o aril-alquilo inferior está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por amino, halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, R 8 -O-C(O)-, R 9 R 10 NC(O)-, R 11 -O-C(O)-alquilo inferior, R 12 R 13 NC(O)-alquilo inferior, alcoxi inferior y aril-alcoxi inferior; o R 6 es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 eslabones, que está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, halógeno y arilo, dicho arilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por amino, halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, R 8 -O-C(O)-, R 9 R 10 NC(O)-, R 11 -O-C (O)-alquilo inferior, R 12 R 13 NC(O)-alquilo inferior, alcoxi inferior y aril-alcoxi inferior; o R 6 es heteroarilo bicíclico de 9 eslabones que está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, halógeno y arilo, dicho arilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por amino, halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, R 8 -O-C(O)-, R 9 R 10 NC(O)-, R 11 -O-C(O)-alquilo inferior, R 12 R 13 NC(O)-alquilo inferior, alcoxi inferior y aril-alcoxi inferior; o R 6 es heteroaril-alquilo inferior que está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, halógeno y arilo, dicho arilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por amino, halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, R 8 -O-C(O)-, R 9 R 10 NC(O)-, R 11 -O-C(O)-alquilo inferior, R 12 R 13 NC(O)-alquilo inferior, alcoxi inferior y aril-alcoxi inferior; o R 6 es -O-R 7 o alquilo inferior-OR 7 ; R 7 es arilo que está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por amino, halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, R 8 -O-C(O)-, R 9 R 10 NC(O)-, R 11 -O-C(O)-alquilo inferior, R 12 R 13 NC(O)-alquilo inferior, alcoxi inferior y aril-alcoxi inferior; o R 7 es heteroarilo que está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, halógeno, amino, hidroxi-alquilo inferior, R 8 -O-C(O)-, R 9 R 10 NC(O)-, R 11 -O-C(O)-alquilo inferior, R 12 R 13 NC(O)-alquilo inferior, alcoxi inferior, aril-alcoxi inferior y arilo, dicho arilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo inferior y halógeno; R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 y R 13 con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior; m es un número de 0 a 3; n es el número 0 ó 1; y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, con lo que el término "alquilo inferior" denota un radical alquilo con uno a siete átomos de carbono.
Description
Derivados de éter sustituido por
hexafluorisopropanol.
La presente invención se refiere a nuevos
derivados éter sustituido por hexafluorisopropanol de la fórmula
(I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1}
- es hidrógeno, alquilo inferior o halógeno;
uno de R^{2} y R^{3} es
hidrógeno, alquilo inferior o halógeno;
y
el otro de R^{2} y R^{3} es
-O-CHR^{4}-(CH_{2})_{m}-(CHR^{5})_{n}-R^{6};
- R^{4}
- es hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo o heteroaril-alquilo inferior;
- R^{5}
- es hidrógeno o arilo;
- R^{6}
- es fenilo o aril-alquilo inferior, dicho fenilo o aril-alquilo inferior está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por amino, halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, R^{8}-O-C(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)-, R^{11}-O-C(O)-alquilo inferior, R^{12}R^{13}NC(O)-alquilo inferior, alcoxi inferior y aril-alcoxi inferior; o
- \quad
- R^{6} es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 eslabones, que está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, halógeno y arilo, dicho arilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por amino, halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, R^{8}-O-C(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)-, R^{11}-O-C(O)-alquilo inferior, R^{12}R^{13}NC(O)-alquilo inferior, alcoxi inferior y aril-alcoxi inferior; o
- \quad
- R^{6} es heteroarilo bicíclico de 9 eslabones que está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, halógeno y arilo, dicho arilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por amino, halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, R^{8}-O-C(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)-, R^{11}-O-C(O)-alquilo inferior, R^{12}R^{13}NC(O)-alquilo inferior, alcoxi inferior y aril-alcoxi inferior; o
- \quad
- R^{6} es heteroaril-alquilo inferior que está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, halógeno y arilo, dicho arilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por amino, halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, R^{8}-O-C(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)-, R^{11}-O-C(O)-alquilo inferior, R^{12}R^{13}NC(O)-alquilo inferior, alcoxi inferior y aril-alcoxi inferior; o
- \quad
- R^{6} es -O-R^{7} o alquilo inferior-OR^{7};
- R^{7}
- es arilo que está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por amino, halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, R^{8}-O-C(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)-, R^{11}-O-C(O)-alquilo inferior, R^{12}R^{13}NC(O)-alquilo inferior, alcoxi inferior y aril-alcoxi inferior; o
- \quad
- R^{7} es heteroarilo que está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, halógeno, amino, hidroxi-alquilo inferior, R^{8}-O-C(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)-, R^{11}-O-C(O)-alquilo inferior, R^{12}R^{13}NC(O)-alquilo inferior, alcoxi inferior, aril-alcoxi inferior y arilo, dicho arilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo inferior y halógeno;
R^{8}, R^{9}, R^{10},
R^{11}, R^{12} y R^{13} con independencia entre sí son
hidrógeno o alquilo
inferior;
- m
- es un número de 0 a 3;
- n
- es el número 0 ó 1;
y las sales y ésteres
farmacéuticamente aceptables de los mismos, con lo que el término
"alquilo inferior" denota un radical alquilo con uno a siete
átomos de
carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención se refiere además a un proceso para
la obtención de compuestos, preparaciones farmacéuticas que
contienen tales compuestos, así como al uso de estos compuestos para
la fabricación de preparaciones farmacéuticas.
Los receptores X del hígado (LXR) forman parte
del gran grupo de receptores hormonales nucleares. Los LXR se
activan con oxiesteroles endógenos y regulan la transcripción de
genes que controlan múltiples mecanismos metabólicos. Se han
descrito dos subtipos, el LXRalfa y el LXRbeta (Willy y col., Genes
Dev. 1995, 9, 1033-45; Song y col., Proc.
Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 10809-13). El
LXRbeta se expresa de modo omnipresente, mientras que el LXRalfa se
expresa de forma predominante en tejidos que metabolizan el
colesterol, por ejemplo el hígado, tejidos adiposo, intestinos y
macrófagos. Los LXR modulan una gran variedad de respuestas
fisiológicas incluida la regulación de la absorción del colesterol,
eliminación del colesterol (síntesis de ácidos biliares) y
transporte del colesterol desde los tejidos periféricos a través de
las lipoproteínas del plasma hasta el hígado. Los LXR intervienen
además en el metabolismo de la glucosa, metabolismo del colesterol
en el cerebro, la diferenciación celular y la inflamación.
Actualmente, aproximadamente la mitad de los
pacientes con enfermedad arterial coronaria tienen concentraciones
bajas de colesterol lipoproteína de alta densidad
(HDL-C) en el plasma. La función ateroprotectora de
la HDL se descubrió por primera vez hace casi 25 años y estimuló la
exploración de los factores genéticos y ambientales que influyen en
los niveles de HDL-C (Miller N.E., Lipids 1978,
13, 914-9). La función protectora de la HDL
deriva de su rol en un proceso denominado transporte inverso de
colesterol. La HDL interviene en la eliminación del colesterol de
las células de los tejidos periféricos, incluidas las células espuma
de macrófagos de las lesiones ateroscleróticas de la pared
arterial. La HDL entrega su colesterol al hígado y a los órganos que
metabolizan esteroles para convertirlo en bilis y eliminarse en las
heces. Los estudios realizados han puesto de manifiesto que los
niveles de HDL-C permiten predecir el riesgo de
enfermedad arterial coronaria con independencia de los niveles del
colesterol lipoproteína de baja densidad (LDL-C)
(Gordon y col., Am. J. Med. 1977, 62,
707-14).
En la actualidad, el predominio estimado,
ajustado a la edad, entre los americanos de 20 años de edad y
mayores que tienen un valor de HDL-C inferior a 35
mg/dl es del 16% (hombres) y 5,7% (mujeres). Una disminución
sustancial del HDL-C se logra actualmente por
tratamiento con niacina en diversas formulaciones. Sin embargo, los
efectos secundarios sustancialmente desfavorables limitan el
potencial terapéutico de esta estrategia.
Se ha observado que hasta un 90% de los 14
millones de pacientes a los que se ha diagnosticado una diabetes de
tipo 2 en Estados Unidos tienen sobrepeso o son obesos y una
proporción elevada de pacientes diabéticos de tipo 2 tienen
concentraciones de lipoproteínas fuera de lo normal. Los estudios
realizados han puesto de manifiesto el predominio del colesterol
total > 240 mg/dl es del 37% en varones diabéticos y del 44% en
mujeres. Los índices de LDL-C > 160 mg/dl son del
31% y del 44% y los índices de HDL-C < 35 mg/dl
son del 28% y del 11% en varones y mujeres diabéticos,
respectivamente. La diabetes es una enfermedad en la que la
capacidad del paciente por controlar los niveles de glucosa en la
sangre está mermada debido al desequilibrio parcial de la respuesta
a la acción de la insulina. La diabetes de tipo II (T2D) se llama
también diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM) y
se ha constatado que afecta a un 80-90% de los
pacientes diabéticos de los países desarrollados. En la T2D, los
islotes de Langerhans del páncreas continúan produciendo insulina.
Sin embargo, los órganos diana de la acción de la insulina,
principalmente los músculos, el hígado y el tejido adiposo,
presentan una resistencia profunda a la estimulación de la insulina.
El cuerpo continúa compensando con la producción de niveles
fisiológicamente desmesurados de insulina, que termina por disminuir
en las últimas etapas de la enfermedad, debido al agotamiento y
fallo de la capacidad de producción pancreática de la insulina. Por
consiguiente, la T2D es un síndrome
metabólico-cardiovascular asociado con una
co-morbididad múltiple, incluida la resistencia a
la insulina, la dislipidemia, la hipertensión, la disfunción
endotelial y la aterosclerosis inflamatoria.
La primera línea de tratamiento de la
dislipidemia y de la diabetes incluye actualmente por lo general una
dieta baja en grasas y baja en glucosa, el ejercicio y la pérdida
de peso. Sin embargo, los logros conseguidos pueden resultar
moderados y a medida que progresa la enfermedad puede ser necesario
el tratamiento de las diversas deficiencias metabólicas con agentes
moduladores de lípidos, por ejemplo estatinas y fibratos para la
dislipidemia y fármacos hipoglucémicos, p.ej. sulfonilureas,
metformina o sensibilizadores de insulina del grupo de las
tiazolidinadionas (TZD) de los agonistas PPAR\gamma, para la
resistencia a la insulina. Los estudios recientes ponen de
manifiesto que los moduladores de los LXR se convertirían en
compuestos de amplio potencial terapéutico y como tales, los
moduladores de LXR mejorarían el perfil de lípidos en plasma y
aumentarían los niveles de HDL-C (Lund y col.,
Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003, 23,
1169-77). Se sabe además que los LXR controlan el
flujo saliente de colesterol de las células espuma de macrófago de
la lesión aterosclerótica y se ha constatado que los agonistas de
LXR son ateroprotectores (Joseph y Tontonoz, Curr. Opin. Pharmacol.
2003, 3, 192-7). Por lo tanto, los
moduladores de LXR serían tratamientos eficaces de la enfermedad
aterosclerótica que subyace a la morbididad cardiovascular y a la
mortalidad por apoplejía y enfermedades cardíacas. Las
observaciones recientes sugieren además que existe un efecto
independiente, mediado por los LXR, en la sensibilización a la
insulina además de su rol de ateroprotección (Cao y col., J. Biol.
Chem. 2003, 278, 1131-6). De este modo, los
moduladores LXR pueden desplegar una eficacia terapéutica superior
en el aumento del HDL y en la ateroprotección, con efectos
adicionales en la diabetes, si se comparan con las terapias
convencionales.
convencionales.
Se ha encontrado que los nuevos compuestos de la
presente invención se fijan sobre y activan selectivamente el
LXR-alfa y el LXR-beta o coactivan
el LXR-alfa y el LXR-beta. Por
consiguiente se reduce la absorción de colesterol, se aumenta el
colesterol HDL y se reduce la aterosclerosis inflamatoria. Dado que
las múltiples facetas de la dislipidemia combinada y la homeostasis
del colesterol se regulan con los moduladores de LXR, los nuevos
compuestos de la presente invención tienen un amplio potencial
terapéutico, si se comparan con los compuestos ya conocidos de la
técnica. Pueden utilizarse por tanto en el tratamiento y la
profilaxis de enfermedades moduladas por agonistas de
LXR-alfa y/o LXR-beta. Tales
enfermedades incluyen los niveles altos de lípidos y de colesterol,
en particular un nivel bajo de colesterol HDL, un nivel alto de
colesterol LDL, las enfermedades ateroscleróticas, la diabetes, en
particular la diabetes mellitus no dependiente de la insulina, el
síndrome metabólico, la dislipidemia, la enfermedad de Alzheimer, la
sepsis y las enfermedades inflamatorias, por ejemplo la colitis, la
pancreatitis, la colestasis/fibrosis del hígado, la psoriasis y
otras enfermedades inflamatorias de la piel y enfermedades que
tienen un componente inflamatorio, por ejemplo la enfermedad de
Alzheimer o la función cognitiva desequilibrada/improbable. Además,
los nuevos compuestos de la presente invención pueden utilizarse
para el tratamiento y profilaxis de las formas de degeneración
macular relacionadas con la edad o hereditarias (p.ej. la
enfermedad de Stargardt).
Otros compuestos que se fijan sobre o activan el
LXR-alfa y el LXR-beta ya se han
sugerido con anterioridad (p.ej. WO 03/099769). Sin embargo, sigue
habiendo demanda de nuevos compuestos que tengan propiedades
mejoradas. La presente invención proporciona los nuevos compuestos
de la fórmula (I) que se fijan sobre el LXR-alfa y/o
el LXR-beta. Los compuestos de la presente
invención presentan de modo inesperado propiedades farmacológicas
mejoradas si se comparan con los compuestos ya conocidos de la
técnica, en lo tocante p.ej. a la estabilidad metabólica, la
biodisponibilidad y la actividad.
A menos que se indique lo contrario, se
establecen las definiciones siguientes para ilustrar y definir los
significados y el alcance de los diferentes términos empleados para
describir la invención.
En esta descripción, el término "inferior"
se utiliza para significa un grupo que contiene de uno a siete
átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro.
El término "halógeno" significa flúor,
cloro, bromo o yodo, siendo preferidos el flúor, cloro y bromo.
El término "alquilo", solo o en combinación
con otros grupos, significa un resto hidrocarburo alifático saturado
monovalente, de cadena lineal o ramificada, de uno a veinte átomos
de carbono, con preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono,
con preferencia especial de uno a diez átomos de carbono. Los grupos
alquilo inferior descritos a continuación son también grupos
alquilo preferidos.
El término "alquilo inferior", solo o en
combinación con otros grupos, significa un resto alquilo
monovalente, de cadena lineal o ramificada, de uno a siete átomos
de carbono, con preferencia de uno a cuatro átomos de carbono. Este
término se ejemplifica también mediante las posibilidades
siguientes: metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, s-butilo,
t-butilo y similares. Los grupos alquilo inferior
pueden estar opcionalmente sustituidos, p.ej. por hidroxi. Dichos
grupos alquilo inferior se denominan también
"hidroxi-alquilo inferior". Otros
sustituyentes opcionales son p.ej. los halógenos. Son preferidos los
grupos alquilo sin sustituir.
El término "fluor-alquilo
inferior" significa grupos alquilo inferior que están sustituidos
una o varias veces por flúor. Son ejemplos de grupos
fluor-alquilo inferior p.ej. CFH_{2}, CF_{2}H,
CF_{3}, CF_{3}CH_{2}, CF_{3}(CH_{2})_{2},
(CF_{3})_{2}CH y CF_{2}H-CF_{2}.
El término "amino", solo o en combinación,
significa un grupo amino primario, secundario o terciario, unido a
través del átomo de nitrógeno, el grupo amino secundario lleva un
sustituyente alquilo o cicloalquilo y el grupo amino terciario
lleva dos sustituyentes similares o diferentes de tipo alquilo o
cicloalquilo o los dos sustituyentes del nitrógeno forman, juntos,
un anillo, por ejemplo, -NH_{2,} metilamino, etilamino,
dimetilamino, dietilamino, metil-etilamino,
pirrolidin-1-ilo o piperidino, etc.,
con preferencia amino primario, dimetilamino y dietilamino y en
particular dimetilamino.
El término "cicloalquilo" significa un
resto carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono, con
preferencia de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo el
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "alcoxi" significa el grupo
R'-O-, en el que R' es un alquilo. El término
"alcoxi inferior" significa el grupo R'-O-, en
el que R' es un alquilo inferior.
El término "fluor-alcoxi
inferior" significa el grupo R''-O-, en el que
R'' es fluor-alquilo inferior. Son ejemplos de
fluor-alcoxi inferior p.ej.
CFH_{2}-O, CF_{2}H-O,
CF_{3}-O, CF_{3}CH_{2}-O,
CF_{3}(CH_{2})_{2}-O,
(CF_{3})_{2}CH-O y
CF_{2}H-CF_{2}-O.
El término "alquileno" significa un grupo
hidrocarburo alifático saturado divalente, de cadena lineal o
ramificada, de 1 a 20 átomos de carbono, con preferencia de 1 a 16
átomos de carbono, con preferencia especial hasta de 10 átomos de
carbono. Los grupos alquileno inferior descritos a continuación son
además grupos alquileno preferidos. El término "alquileno
inferior" significa un grupo hidrocarburo alifático saturado
divalente, de cadena lineal o ramificada, de 1 a 7 átomos de
carbono, con preferencia de 1 a 6 o de 3 a 6. Son preferidos los
grupos alquileno de cadena lineal y los grupos alquileno
inferior.
El término "arilo" significa un grupo
fenilo o naftilo, con preferencia un grupo fenilo, que puede estar
opcionalmente sustituido de 1 a 5 veces, con preferencia de 1 a 3
por sustituyentes elegidos con independencia entre sí entre el
grupo formado por alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno,
hidroxi, CN, CF_{3}, amino, aminocarbonilo, carboxi, NO_{2},
dioxo-alquileno inferior (que forma p.ej. un grupo
benzodioxilo), alquilo inferior-sufonilo,
aminosulfonilo, alquilo inferior-carbonilo, alquilo
inferior-carboniloxi, alquilo
inferior-carbonil-NH, alcoxi
inferior-carbonilo, fluor-alquilo
inferior, fluor-alcoxi inferior, cicloalquilo,
feniloxi y metil-oxadiazolilo. Los sustituyentes
preferidos son halógeno, alquilo inferior,
fluor-alquilo inferior y CN. Además, los grupos
arilo pueden estar sustituidos del modo descrito en la descripción
que sigue.
El término "heteroarilo" significa un
anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 eslabones o un anillo
bicíclico de 9 ó 10 eslabones que puede contener 1, 2 ó 3 átomos
elegidos entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre, por ejemplo el
furilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo,
isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo,
pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo, benzoimidazolilo, indolilo,
indazolilo, benzoisotiazolilo, benzoxazolilo y benzoisoxazolilo. Los
grupos heteroarilo preferidos son el piridinilo, el pirimidinilo,
el isoxazolilo, el oxazolilo y el triazolilo. Un grupo arilo puede
tener un patrón de sustitución descrito anteriormente con ocasión
del término "arilo". Un heteroarilo puede estar sustituido
además del modo descrito en la descripción que sigue.
El término "heteroarilo monocíclico de 5 ó 6
eslabones" significa un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6
eslabones, ya descrito anteriormente con ocasión del término
"heteroarilo", que puede estar sustituido del modo indicado
anteriormente o del modo indicado en la descripción que sigue. Los
ejemplos de grupos heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 eslabones son
furilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo,
isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo,
pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo y
1,2,3-tiadiazolilo. Son preferidos el oxazolilo,
isoxazolilo y triazolilo. Un grupo heteroarilo monocíclico de 5 ó 6
eslabones puede tener un patrón de sustitución p.ej. del modo
descrito anteriormente con ocasión del término "arilo". Un
heteroarilo puede estar sustituido además con preferencia del modo
descrito en la descripción que sigue.
El término "heteroarilo bicíclico de 9
eslabones" significa un anillo bicíclico aromático de 9 eslabones
que puede tener 1, 2 ó 3 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno
y/o azufre, del modo descrito con ocasión del término
"heteroarilo", que puede estar sustituido del modo indicado
anteriormente o del modo indicado en la descripción que sigue. Los
ejemplos de grupos heteroarilo bicíclico de 9 eslabones son el
benzoimidazolilo, indolilo, indazolilo, benzoisotiazolilo,
benzoxazolilo y benzoisoxazolilo. Los grupos heteroarilo bicíclico
de 9 eslabones preferidos son el benzoisotiazolilo y el
benzoisoxazolilo. Un grupo heteroarilo bicíclico de 9 eslabones
puede tener un patrón de sustitución p.ej. como el descrito
anteriormente con ocasión del término "arilo". Un heteroarilo
puede estar además sustituido con preferencia del modo descrito en
la descripción que sigue.
El término "grupo saliente" significa un
grupo que puede desplazarse por un nucleófilo (p.ej. una amina
secundaria). Los grupos salientes típicos son p.ej.: Cl, Br, I,
O-SO_{2}-alquilo inferior (en los
que O-SO_{2}-CH_{3} = OMs),
O-SO_{2}-fluoralquilo inferior (en
los que O-SO_{2}-CF_{3} = OTf),
O-SO_{2}-arilo (en los que en los
que
O-SO_{2}-p-tolilo
= OTs), O-(para-nitrofenilo).
El término "grupo protector" significa
grupos que se utilizan para proteger grupos funcionales, en
particular grupos hidroxi, de forma temporal. Los ejemplos de
grupos protectores son el bencilo, el
p-metoxibencilo, el
t-butil-dimetilsililo y el
t-butil-difenilsililo.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar
sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Son
ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables las sales de
compuestos de la fórmula (I) con ácidos inorgánicos
fisiológicamente compatibles, tales como el ácido clorhídrico, el
ácido sulfúrico, el ácido sulfuroso o el ácido fosfórico; o con
ácidos orgánicos, como el ácido metanosulfónico, el ácido
p-toluenosulfónico, el ácido acético, el ácido
láctico, el ácido trifluoracético, el ácido cítrico, el ácido
fumárico, el ácido maleico, el ácido tartárico, el ácido succínico
o el ácido salicílico. El término "sales farmacéuticamente
aceptables" significa este tipo de sales. Los compuestos de la
fórmula (I) en los que está presente un grupo COOH pueden formar
además sales con bases. Son ejemplos de tales sales las sales
alcalinas, alcalinotérreas y amónicas, p.ej. las sales Na, K, Ca y
de trimetilamonio. El término "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere también a este tipo de sales. Son
preferidas las sales obtenidas por adición de un ácido.
El término "ésteres farmacéuticamente
aceptables" abarca los derivados de compuestos de la fórmula (I),
en los que un grupo carboxi se ha convertido en un grupo éster. Son
ejemplos de ésteres idóneos los ésteres de alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior, alcoxi
inferior-alquilo inferior,
amino-alquilo inferior, mono- o
di-(alquilo inferior)-amino-alquilo
inferior, morfolino-alquilo inferior,
pirrolidino-alquilo inferior,
piperidino-alquilo inferior,
piperazino-alquilo inferior, (alquilo
inferior)-piperazino-alquilo
inferior y aralquilo. Son ésteres preferidos los ésteres de metilo,
etilo, propilo, butilo y bencilo. Son especialmente preferidos los
ésteres de metilo y etilo. El término "ésteres farmacéuticamente
aceptables" abarca además los compuestos de la fórmula (I) en
los que los grupos hidroxi se han convertido en los ésteres
correspondientes con ácidos inorgánicos u orgánicos, por ejemplo
con ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico,
ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido
tartárico, ácido metanosulfónico y ácido
p-toluenosulfónico, que no son tóxicos para los
organismos vivos.
La presente invención se refiere en detalle a
compuestos de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1}
- es hidrógeno, alquilo inferior o halógeno;
uno de R^{2} y R^{3} es
hidrógeno, alquilo inferior o halógeno;
y
el otro de R^{2} y R^{3} es
-O-CHR^{4}-(CH_{2})_{m}-(CHR^{5})_{n}-R^{6};
- R^{4}
- es hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo o heteroaril-alquilo inferior;
- R^{5}
- es hidrógeno o arilo;
- R^{6}
- es fenilo o aril-alquilo inferior, dicho fenilo o aril-alquilo inferior está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por amino, halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, R^{8}-O-C(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)-, R^{11}-O-C(O)-alquilo inferior, R^{12}R^{13}NC(O)-alquilo inferior, alcoxi inferior y aril-alcoxi inferior; o
- \quad
- R^{6} es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 eslabones, que está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, halógeno y arilo, dicho arilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por amino, halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, R^{8}-O-C(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)-, R^{11}-O-C(O)-alquilo inferior, R^{12}R^{13}NC(O)-alquilo inferior, alcoxi inferior y aril-alcoxi inferior; o
- \quad
- R^{6} es heteroarilo bicíclico de 9 eslabones que está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, halógeno y arilo, dicho arilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por amino, halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, R^{8}-O-C(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)-, R^{11}-O-C(O)-alquilo inferior, R^{12}R^{13}NC(O)-alquilo inferior, alcoxi inferior y aril-alcoxi inferior; o
- \quad
- R^{6} es heteroaril-alquilo inferior que está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, halógeno y arilo, dicho arilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por amino, halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, R^{8}-O-C(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)-, R^{11}-O-C(O)-alquilo inferior, R^{12}R^{13}NC(O)-alquilo inferior, alcoxi inferior y aril-alcoxi inferior; o
- \quad
- R^{6} es -O-R^{7} o alquilo inferior-OR^{7};
- R^{7}
- es arilo que está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por amino, halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, R^{8}-O-C(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)-, R^{11}-O-C(O)-alquilo inferior, R^{12}R^{13}NC(O)-alquilo inferior, alcoxi inferior y aril-alcoxi inferior; o
- \quad
- R^{7} es heteroarilo que está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, halógeno, amino, hidroxi-alquilo inferior, R^{8}-O-C(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)-, R^{11}-O-C(O)-alquilo inferior, R^{12}R^{13}NC(O)-alquilo inferior, alcoxi inferior, aril-alcoxi inferior y arilo, dicho arilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo inferior y halógeno;
R^{8}, R^{9}, R^{10},
R^{11}, R^{12} y R^{13} con independencia entre sí son
hidrógeno o alquilo
inferior;
- m
- es un número de 0 a 3;
- n
- es el número 0 ó 1;
y las sales y los ésteres
farmacéuticamente aceptables de los mismos, con lo que el término
"alquilo inferior" denota un radical alquilo con uno a siete
átomos de
carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la fórmula (I) son preferidos
a título individual y las sales fisiológicamente aceptables de los
mismos son preferidas a título individual y los ésteres
farmacéuticamente aceptable de los mismos son preferidos a título
individual, siendo preferidos en especial los compuestos de la
fórmula (I).
Los compuestos de la fórmula (I) pueden tener
uno o varios átomos de C asimétricos y, por consiguiente, pueden
existir en forma de mezcla enantiomérica, mezcla diastereoisomérica
o en forma de compuestos ópticamente
puros.
puros.
Los compuestos preferidos de la fórmula (I)
descrita anteriormente son aquellos, en los que R^{1} es
hidrógeno, cloro o metilo. Hidrógeno, cloro y metilo constituyen a
título individual las formas de ejecución preferidas.
Otros compuestos preferidos de la fórmula (I)
descrita anteriormente, son aquellos en los que uno de R^{2} y
R^{3} es hidrógeno o alquilo inferior y el otro de R^{2} y
R^{3} es
-O-CHR^{4}-(CH_{2})_{m}-(CHR^{5})_{n}-R^{6},
en el que R^{4}, R^{5}, R^{6}, m y n tienen los significados
definidos anteriormente. Son más preferidos aquellos compuestos, en
los que R^{2} es -O-CHR^{4}-
(CH_{2})_{m}-(CHR^{5})_{n}-R^{6} y R^{3} es hidrógeno, en el que R^{4}, R^{5}, R^{6}, m y n tienen los significados definidos anteriormente.
(CH_{2})_{m}-(CHR^{5})_{n}-R^{6} y R^{3} es hidrógeno, en el que R^{4}, R^{5}, R^{6}, m y n tienen los significados definidos anteriormente.
Otra forma preferida de ejecución de la presente
invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) descrita
anteriormente, en la que R^{4} es hidrógeno, alquilo inferior,
arilo o aril-alquilo inferior, con mayor
preferencia en la que R^{4} es hidrógeno, alquilo inferior o
aril-alquilo inferior, con preferencia especial en
la que R^{4} es hidrógeno, metilo o bencilo. Hidrógeno, metilo y
bencilo constituyen a título individual las formas de ejecución
preferidas.
Otros compuestos preferidos de la fórmula (I)
descrita anteriormente, son aquellos en los que n es 1 y R^{5} es
arilo, especialmente en los que n es 1 y R^{5} es fenilo.
Son también preferidos los compuestos, en los
que R^{6} es fenilo, que está opcionalmente sustituido por
R^{8}-O-C(O)- o
R^{6} es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 eslabones, que está
opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos
entre el grupo formado por alquilo inferior y arilo, dicho arilo
está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes
elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior,
fluor-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior,
R^{8}-O-C(O)- y
R^{9}R^{10}NC(O)-, en los que R^{8}, R^{9} y
R^{10} tienen los significados definidos anteriormente. Son
especialmente preferidos aquellos compuestos en los que R^{6} es
fenilo o R^{6} es oxazolilo, dicho oxazolilo está sustituido por
alquilo inferior y fenilo, dicho fenilo está sustituido por
halógeno, fluor-alquilo inferior o
hidroxi-alquilo inferior. Son especialmente
preferidos aquellos compuestos en los que R^{6} es fenilo,
2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilo,
5-metil-2-(3-trifluormetil-fenil)-oxazol-4-ilo
o
2-(3-hidroximetil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilo.
Otra forma preferida de ejecución de la presente
invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) descrita
anteriormente, en la que R^{6} es
-O-R^{7}, en el que R^{7} es fenilo que está
sustituido por 1 sustituyente seleccionado entre el grupo formado
por hidroxi-alquilo inferior,
R^{11}-O-C(O)-alquilo
inferior y R^{12}R^{13}NC(O)-alquilo
inferior o R^{7} es un heteroarilo seleccionado entre el grupo
formado por benzo[d]isotiazolilo y
benzo[d]isoxazolilo, dicho heteroarilo está
opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes elegidos entre el
grupo formado por alquilo inferior, fluor-alquilo
inferior y fenilo, dicho fenilo está opcionalmente sustituido por
halógeno, en los que R^{11}, R^{12} y R^{13} tienen los
significados definidos anteriormente. R^{7} es con preferencia
fenilo sustituido por alcoxi inferior-carbonilo o
alcoxi inferior-carbonil-alquilo
inferior. R^{7} es con preferencia especial
3-metoxicarbonilmetil-fenilo,
4-metoxicarbonilmetil-fenilo o
4-metoxicarbonil-fenilo.
Otra forma de ejecución preferida de la presente
invención se refiere a compuestos definidos anteriormente, en los
que m es un número de 0 a 2, en particular en los que m es 0 ó 1.
Los compuestos, en los que m es 0 y en los que m es 1, constituyen
a título individual forma preferidas de ejecución de la presente
invención. Otros compuestos preferidos son aquellos, en los que n
es 0.
En una forma preferida de ejecución de la
presente invención, m es un número de 0 a 2, con mayor preferencia
m es 0 ó 1. Los compuestos de la fórmula (I) descrita anteriormente,
en la que n es 0, constituyen también una forma preferida de
ejecución de la presente invención.
En particular, son compuestos preferidos los
compuestos de la fórmula (I) descritos en los ejemplos a título de
compuestos individuales así como las sales farmacéuticamente
aceptables y los ésteres farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son
los seleccionados entre el grupo formado por:
2-(4-{3-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propoxi}-fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
3-(3-{3-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-propionato
de etilo,
rac-(4-{1-fenil-2-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-fenil)-acetato
de metilo,
ácido
rac-(4-{1-fenil-2-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-fenil)-acético,
rac-4-{1-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-benzoato
de metilo,
4-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-benzoato
de metilo,
2-(4-benciloxi-3-cloro-fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
2-(4-benciloxi-3-metil-fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
2-(3-benciloxi-fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
2-(4-benciloxi-3,5-dimetil-fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
2-(4-benciloxi-fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
(4-{3-[2-metil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acetato
de metilo,
4-{3-[2-metil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-benzoato
de metilo,
3-(4-{3-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-propionato
de metilo,
(4-{3-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acetato
de metilo,
4-{3-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-benzoato
de metilo,
(4-{3-[2,6-dimetil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acetato
de metilo,
4-{3-[2,6-dimetil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-benzoato
de metilo,
ácido
4-{3-[2-metil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-benzoico,
ácido
(4-{3-[2-metil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acético,
ácido
(4-{3-[2,6-dimetil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acético,
ácido
4-{3-[2,6-dimetil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-benzoico,
4-{2-[2,6-dimetil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-benzoato
de metilo,
3-(4-{(S)-2-[2-metil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-3-fenil-propoxi}-fenil)-propionato
de metilo,
(4-{(S)-2-[2-metil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-3-fenil-propoxi}-fenil)-acetato
de metilo,
4-{(S)-2-[2-metil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-3-fenil-propoxi}-benzoato
de metilo,
(4-{(S)-3-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acetato
de metilo,
4-{(S)-3-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-benzoato
de metilo,
ácido
(4-{(S)-2-[2-metil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-3-fenil-propoxi}-fenil)-acético,
ácido
4-{(S)-2-[2-metil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-3-fenil-propoxi}-benzoico,
ácido
(4-{(S)-3-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acético,
ácido
4-{(S)-3-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-benzoico,
rac-1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-{4-[2-(4-hidroximetil-fenoxi)-1-fenil-etoxi]-fenil}-propan-2-ol,
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-(3-metil-4-fenetiloxi-fenil)-propan-2-ol,
rac-1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-[3-metil-4-(1-fenil-etoxi)-fenil]-propan-2-ol,
2-{4-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
2-[4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-[4-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-fenil]-propan-2-ol,
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-[4-(5-metil-2-fenil-2H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propan-2-ol,
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propan-2-ol,
3-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoximetil]-benzoato
de metilo,
ácido
4-{(S)-2-[2-metil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-3-fenil-propoxi}-benzoico,
ácido
(4-{(S)-3-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acético,
3-(4-{(R)-3-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-propionato
de metilo,
(4-{(R)-3-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acetato
de metilo,
4-{(R)-3-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-benzoato
de metilo,
ácido
3-(4-{(R)-3-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-propiónico,
ácido
(4-{(R)-3-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acético,
ácido
4-{(R)-3-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-benzoico,
2-{4-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-3-metil-fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
2-{3-cloro-4-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-(4-fenetiloxi-fenil)-propan-2-ol,
2-(3,5-dimetil-4-fenetiloxi-fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
2-(3-cloro-4-fenetiloxi-fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
rac-1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-[4-(1-fenil-etoxi)-fenil]-propan-2-ol,
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-[3-metil-4-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propan-2-ol,
2-{4-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-3-metil-fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-[3-metil-4-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propan-2-ol,
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-{3-metil-4-[5-metil-2-(3-trifluormetil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propan-2-ol,
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-{4-[2-(4-fluor-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-3-metil-fenil}-propan-2-ol,
2-{3-cloro-4-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
2-[3-cloro-4-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
2-{3-cloro-4-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
2-[3-cloro-4-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
2-{3-cloro-4-[5-metil-2-(3-trifluormetil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
2-{3-cloro-4-[2-(4-fluor-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
2-{3-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-[3-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propan-2-ol,
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-{3-[5-metil-2-(3-trifluormetil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propan-2-ol,
2-{3-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propan-2-ol,
3-{4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoximetil]-5-metil-oxazol-2-il}-benzoato
de metilo,
2-{3-cloro-4-[2-(3-hidroximetil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
4-{5-metil-4-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoximetil]-oxazol-2-il}-benzoato
de metilo,
ácido
4-{5-metil-4-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoximetil]-oxazol-2-il}-benzoico,
N,N-dimetil-4-{5-metil-4-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoximetil]-oxazol-2-il}-benzamida,
(3-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-fenil)-acetato
de metilo,
(4-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-fenil)-acetato
de metilo,
(3-{2-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-fenil)-acetato
de metilo,
ácido
(3-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-fenil)-acético,
ácido
(4-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-fenil)-acético,
rac-(3-{1-fenil-2-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-fenil)-acetato
de metilo,
ácido
rac-(3-{1-fenil-2-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-fenil)-acético,
rac-N,N-dimetil-2-(3-{1-fenil-2-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-fenil)-acetamida,
2-(4-{2-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-etoxi}-fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-{4-[3-(7-propil-3-trifluormetil-benzo[d]isoxazol-6-iloxi)-propoxi]-fenil}-propan-2-ol,
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-{3-[3-(7-propil-3-trifluormetil-benzo[d]isoxazol-6-iloxi)-propoxi]-fenil}-propan-2-ol,
(4-{3-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acetato
de metilo,
(3-{3-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acetato
de metilo,
3-(4-{3-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-propionato
de metilo y
ácido
3-(4-{3-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-propiónico,
y las sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Son preferidos en particular los compuestos de
la fórmula (I) seleccionados entre el grupo formado por:
(3-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-fenil)-acetato
de metilo,
rac-4-{1-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-benzoato
de metilo,
2-(4-benciloxi-3-cloro-fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
(4-{(S)-3-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acetato
de metilo,
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-(3-metil-4-fenetiloxi-fenil)-propan-2-ol,
rac-1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-[3-metil-4-(1-fenil-etoxi)-fenil]-propan-2-ol,
2-{4-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
(4-{(R)-3-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acetato
de metilo,
2-{3-cloro-4-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
2-(3-cloro-4-fenetiloxi-fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-{3-metil-4-[5-metil-2-(3-trifluormetil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propan-2-ol,
2-{3-cloro-4-[5-metil-2-(3-trifluormetil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol
y
2-{3-cloro-4-[2-(3-hidroximetil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
y las sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se observará que los compuestos de la fórmula
general (I) de esta invención pueden derivatizarse en sus grupos
funcionales para obtener derivados que sean capaces de convertirse
de nuevo "in vivo" en el compuesto original.
La invención se refiere además a un
procedimiento de obtención de los compuestos de la fórmula (I)
definida anteriormente, dicho proceso consiste en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(II)
con un compuesto
HO-CHR^{4}-(CH_{2})_{m}-(CHR^{5})_{n}-R^{6},
en los que R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, m
y n tienen los significados definidos anteriormente, uno de
R^{2'} y R^{3'} es OH y el otro de R^{2'} y R^{3'} es
hidrógeno, alquilo inferior o halógeno y A es hidrógeno o un grupo
protector,
o
b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(II)
con un compuesto
LG-CHR^{4}-(CH_{2})_{m}-(CHR^{5})_{n}-R^{6}
en los que R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, m
y n tienen los significados definidos anteriormente, uno de
R^{2'} y R^{3'} es OH y el otro de R^{2'} y R^{3'} es
hidrógeno, alquilo inferior o halógeno, LG es un grupo saliente
(por ejemplo I, Br, Cl, OTf, OMs, OTs) y A es hidrógeno o un grupo
protector.
La reacción de un compuesto de la fórmula (II)
con un compuesto
HO-CHR^{4}-(CH_{2})_{m}-(CHR^{5})_{n}-R^{6}
o con
LG-CHR^{4}-(CH_{2})_{m}-(CHR^{5})_{n}-R^{6}
y la eliminación del grupo protector A, si fuera necesario, puede
realizarse en condiciones de reacción bien conocidas de las personas
expertas en la materia. Tales reacciones de un fenol (II) pueden
llevarse a cabo de modo conveniente en las condiciones de reacción
de Mitsunobu con un alcohol
HO-CHR^{4}-(CH_{2})_{m}-(CHR^{5})_{n}-R^{6}
en presencia de DEAD o DIAD y Ph_{3}P en un disolvente, por
ejemplo THF, a una temperatura idónea, o bien con un agente
alquilante
LG-CHR^{4}-(CH_{2})_{m}-(CHR^{5})_{n}-R^{6}
con bases del tipo Cs_{2}CO_{3}, K_{2}CO_{3}, opcionalmente
en presencia de KI o NaI, en disolventes inertes del tipo acetona,
THF, DMF o DMA.
La presente invención se refiere además a
compuestos de la fórmula (I) definida anteriormente, cuando se
obtienen por el procedimiento descrito anteriormente.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden
obtenerse por métodos ya conocidos de la técnica o del modo que se
describe a continuación. A menos que se indique lo contrario, los
sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{7}, m y n tienen los significados definidos anteriormente.
\newpage
La obtención de los materiales de partida para
la síntesis de los compuestos de la fórmula (I) se ilustra en los
esquemas 1a/1b. Los derivados de bromofenol 1a o 1b se transforman
en los derivados debidamente protegidos 2a o 2b por tratamiento
p.ej. con agentes sililantes del tipo
t-BuMe_{2}SiCl o t-BuPh_{2}SiCl,
en disolventes del tipo DMF o THF, en presencia de una base, por
ejemplo imidazol o trietilamina, a temperaturas entre 0ºC y la
temperatura ambiente (paso a). Los compuestos 2a o 2b pueden
convertirse en los derivados 3a o 3b por tratamiento con
n-BuLi o t-BuLi en disolventes del
tipo THF o éter y posterior reacción con
hexafluor-acetona a una temperatura baja, p.ej.
-78ºC (paso b). Los compuestos 3a o 3b pueden protegerse
sobre O mediante una reacción de Mitsunobu con reactivos del tipo
alcohol bencílico o alcohol 4-metoxibencílico
(PMB-OH) en THF, en presencia de trifenilfosfina y
DEAD o DIAD, obteniéndose los compuestos 4a y 4b, respectivamente
(paso c). La eliminación del grupo protector PG^{1} puede
realizarse por tratamiento del compuesto 3a, 3b, 4a o 4b con TBAF
en THF o HBr acuoso del 48%, KF en DMF, obteniéndose los bloques
estructurales deseados 5a, 5b, 6a y 6b, respectivamente (paso
d).
Los esquemas 2a/2b representan la síntesis de
los productos finales. Por tratamiento del fenol 5a o 5b con
R^{2'}-X o R^{3'}-X (siendo
R^{2'} o R^{3'} =
CHR^{4}-(CH_{2})_{m}-(CHR^{5})_{n}-R^{6})
en las condiciones de Mitsunobu para X = OH p.ej. con Ph_{3}P,
DEAD o DIAD, en un disolvente del tipo THF, se obtiene el compuesto
7a o 7b (paso a). Como alternativa, el compuesto 5a o 5b puede
tratarse con agentes alquilantes R^{2'}-X o
R^{3'}-X en los que X es un grupo saliente del
tipo Cl, Br, I, MsO, TsO o TfO. Estas reacciones se llevan a cabo
en presencia de una base, por ejemplo Cs_{2}CO_{3} o
K_{2}CO_{3}, en disolventes inertes del tipo acetona, dioxano,
DMF o DMA, opcionalmente en presencia de KI o NaI, obteniéndose el
compuesto 7a o 7b (paso b). La eliminación del grupo protector
PG^{2} puede efectuarse por hidrogenación en presencia de un
catalizador del tipo Pd/C, en un disolvente del tipo EtOAc o
alcoholes (EtOH, MeOH) para el caso de ser PG^{2} = Bn o PMB. Un
método alternativo para la eliminación del grupo PMB puede ser el
tratamiento del compuesto 7a o 7b con DDQ en CH_{2}Cl_{2} o
dicloroetano, en presencia de H_{2}O, a temperaturas entre
-20ºC y la temperatura de reflujo o el tratamiento con
nitrato cérico-amónico en acetonitrilo/agua,
obteniéndose el compuesto 8a (paso c). En algunos casos puede
efectuarse la conversión directa de 6a y 6b (A =H) en 8a y 8b,
respectivamente, en condiciones de Mitsunobu con los alcoholes
R^{2'}-X y R^{3'}-X.
Como alternativa, el producto final puede
recogerse en diversos pasos. Por tratamiento del fenol 5a o 5b con
Y-CHR^{4}-(CH_{2})_{m}-(CHR^{5})_{n}-OH
(Y = grupo saliente del tipo p.ej. Cl, Br, I, MsO, TsO o TfO) en
presencia de bases tales como Cs_{2}CO_{3} o K_{2}CO_{3} en
disolventes inertes, del tipo acetona, dioxano, DMF o DMA,
opcionalmente en presencia de KI o NaI, se obtiene el alcohol 9a o
9b (paso d). El compuesto 9a o 9b puede convertirse en el 10a o 10b
por reacción con un derivado arilo o heteroarilo
R^{7}-OH, aplicando condiciones de Mitsunobu
(Ph_{3}P, DEAD o DIAD), en un disolvente del tipo THF (paso e).
Como alternativa puede someterse el alcohol 9a o 9b a una reacción
de sustitución aromática nucleófila con R^{7}-Z,
en la que Z es un grupo saliente del tipo F, Br o I o a una reacción
de unión catalizada por un metal de transición con
R^{7}-Z en el que Z es Cl, Br, I o OTf (paso f).
La desprotección para obtener el producto final 11a o 11b puede
efectuarse del modo descrito anteriormente: por hidrogenación (para
el caso de ser PG^{2} = Bn o PMB) o por eliminación oxidante
(para el caso de ser PG^{2} = PMB) con DDQ en CH_{2}Cl_{2} o
diclorometano, dicloroetano y agua, a temperaturas entre
-20ºC y la temperatura de reflujo o con nitrato
cérico-amónico en acetonitrilo y agua (paso c).
Otro procedimiento consiste en el tratamiento de
5a o 5b con un éster de la fórmula
X-CHR^{4}-(CH_{2})_{m}-CO_{2}-B
en las condiciones de Mitsunobu para el caso de ser X = OH con
Ph_{3}P, DEAD o DIAD, en un disolvente del tipo THF, obteniéndose
el compuesto 12a o 12b (paso g). Como alternativa, se puede tratar
el compuesto 5a o 5b con
X-CHR^{4}-(CH_{2})_{m}-CO_{2}-B
en condiciones alquilantes para el caso de ser X = un grupo
saliente del tipo Cl, Br, I, MsO, TsO o TfO con bases tales como
Cs_{2}CO_{3} o K_{2}CO_{3} en acetona, dioxano, DMF o DMA,
en presencia de KI o NaI, obteniéndose el compuesto 12a o 12b (paso
h). Por reducción del éster 12a o 12b con borhidruro sódico en un
disolvente del tipo THF, metanol o etanol o mezclas de los mismos
se obtiene el compuesto 9a o 9b (para el caso de ser R^{5} = H,
paso i). Como alternativa, el éster puede convertirse en el
derivado 9a o 9b (para el caso de ser R^{5} \neq H, paso j) en
dos o tres pasos. La reducción del éster a aldehído puede
realizarse directamente p.ej. con DIBAH o por reducción a alcohol
p.ej. con LiAlH_{4} y posterior reoxidación a aldehído. La
reacción del aldehído con un reactivo de Grignard
R^{5}-MgBr o R^{5}-MgCl o un
reactivo orgánico de litio R^{5}-Li permite
obtener el derivado 9a o 9b (para el caso de ser R^{5} \neq H,
paso j). El compuesto 9a puede convertirse en el 10a y 11a del modo
descrito anteriormente (pasos
e,c o f,c).
e,c o f,c).
Si se trata el compuesto 5a o 5b con un oxirano
sustituido por R^{4} en un disolvente del tipo dioxano, DMF o
DMA, en presencia de bases tales como Cs_{2}CO_{3} o
K_{2}CO_{3} por calentamiento en microondas (paso k), entonces
podrá aislarse el alcohol 13a o 13b. Estos alcoholes 13a o 13b
pueden convertirse en los compuestos 10a o 10b y 11a o 11b (en los
que m = 0 y R^{5} = H), respectivamente, empleando las condiciones
de reacción descritas previamente para los pasos e y c o f y c.
Un gran número de compuestos
X-(CHR^{4})(CH_{2})_{m}(CHR^{5})_{n}R^{6},
en los que de R^{4} a R^{6}, m, n y X tienen los significados
definidos anteriormente, son productos comerciales. En caso
contrario, pueden obtenerse a partir de material de partida que sea
producto comercial, p.ej. un alcohol
HO-(CHR^{4})-(CH_{2})_{m}(CHR^{5})_{n}R^{6},
un éster alquil-OOC-(CH_{2})_{m}-
(CHR^{5})_{n}R^{6} o un ácido carboxílico HOOC-(CH_{2})_{m}-(CHR^{5})_{n}R^{6} con arreglo a procedimientos estándar de la bibliografía técnica, conocidos en general de los expertos en la materia. Los oxiranos sustituidos con R^{4} pueden obtenerse por tratamiento de R^{4}CH=CH_{2} con un agente epoxidante habitual, por ejemplo el m-CPBA. Muchos de los X-(CHR^{4})
(CH_{2})_{m}(CHR^{5})_{n}R^{6} en los que R^{4}, R^{5} = H y R^{6} = heteroarilo pueden obtenerse con arreglo a procedimientos descritos en la bibliografía técnica (p.ej. Binggeli y col., WO2004031162, WO200292084 y WO97019311, Boehringer y col., WO2003037327, Bouillot y col., WO2004006922; Morita y col., JP9095482; Cynkowski y col., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1995, 2335-2336; Kodama y col., US6472386; Faul y col., Heterocycles, 2001, 55 (4), 689-704, Ackermann y col., WO200236584, Adams y col., WO9728137).
(CHR^{5})_{n}R^{6} o un ácido carboxílico HOOC-(CH_{2})_{m}-(CHR^{5})_{n}R^{6} con arreglo a procedimientos estándar de la bibliografía técnica, conocidos en general de los expertos en la materia. Los oxiranos sustituidos con R^{4} pueden obtenerse por tratamiento de R^{4}CH=CH_{2} con un agente epoxidante habitual, por ejemplo el m-CPBA. Muchos de los X-(CHR^{4})
(CH_{2})_{m}(CHR^{5})_{n}R^{6} en los que R^{4}, R^{5} = H y R^{6} = heteroarilo pueden obtenerse con arreglo a procedimientos descritos en la bibliografía técnica (p.ej. Binggeli y col., WO2004031162, WO200292084 y WO97019311, Boehringer y col., WO2003037327, Bouillot y col., WO2004006922; Morita y col., JP9095482; Cynkowski y col., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1995, 2335-2336; Kodama y col., US6472386; Faul y col., Heterocycles, 2001, 55 (4), 689-704, Ackermann y col., WO200236584, Adams y col., WO9728137).
Después de la obtención de los derivados 7a,7b o
10a,10b con arreglo a la descripciones de síntesis detalladas
anteriormente, pueden convertirse los grupos funcionales presentes
en R^{6} o R^{7} antes de efectuar la eliminación del grupo
protector A. Los ejemplos de transformaciones típicas de tales
grupos funcionales se resumen a continuación:
Los restos éster pueden hidrolizarse para
obtener los ácidos correspondientes mediante tratamiento con LiOH,
NaOH o KOH, en disolventes del tipo THF, metanol o etanol. Los
ácidos resultantes pueden convertirse en amidas por tratamiento con
una amina NHR^{a}R^{b} en presencia de un reactivo de unión, por
ejemplo la N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC), el
clorhidrato de la
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
(EDCI) o el tetrafluorborato de
O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N,N-tetra-metiluronio
(TPTU) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) y una base,
por ejemplo la base de Huenig, Et_{3}N o NMM
(N-metilmorfolina), en un disolvente del tipo THF,
éter o diclorometano. Por reducción de los ésteres con agentes
reductores del tipo NaBH_{4}, LiAlH_{4} en disolventes tales
como MeOH o THF pueden obtenerse los correspondientes restos
hidroxialquilo. Como alternativa, las conversiones pueden llevarse a
cabo con los derivados sin proteger 8a, 8b, 11a y 11b,
respectivamente.
Antes de las derivatizaciones del grupo
funcional de R^{6} o R^{7}, pueden protegerse oportunamente los
grupos funcionales sensibles (p.ej. sililación de un grupo hidroxi)
y desprotegerse de nuevo cuando sea necesario o deseable (del modo
descrito p.ej. en "Protective Groups in Organic Synthesis" de
T.W. Greene y P.G.M. Wuts, 2ª ed., 1991, editorial Wiley,
N.Y.).
La conversión de un compuesto de la fórmula (I)
en una sal farmacéuticamente aceptable puede llevarse a cabo
mediante el tratamiento de tal compuesto con un ácido inorgánico,
por ejemplo un ácido halohídrico, tal como el ácido clorhídrico el
ácido bromhídrico u otros ácidos inorgánicos, tales como el ácido
sulfúrico, el ácido nítrico, el ácido fosfórico, etc. o con un
ácido orgánico, por ejemplo, el ácido acético, el ácido cítrico, el
ácido maleico, el ácido fumárico, el ácido tartárico, el ácido
metanosulfónico o el ácido p-toluenosulfónico. Las
correspondientes sales carboxilato pueden obtenerse a partir de los
compuestos de la fórmula (I) por tratamiento con bases
fisiológicamente compatibles.
La conversión de los compuestos de la fórmula
(I) en ésteres farmacéuticamente aceptables puede realizarse p.ej.
por tratamiento de los correspondientes grupos amino o hidroxi de
las moléculas con un ácido carboxílico, tal como el ácido acético,
mediando un agente condensante, por ejemplo el hexafluorfosfato de
benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio
(BOP), la N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC), el
clorhidrato de la
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
(EDCI) o el tetrafluorborato de
O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N,N-tetra-metiluronio
(TPTU) para obtener el éster o la amida del ácido carboxílico.
En el supuesto de que su obtención no se
describa en los ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) así como
los productos intermedios pueden obtenerse con arreglo a métodos
similares o con arreglo a los métodos definidos anteriormente. Los
materiales de partida son productos comerciales o son compuestos
conocidos en la técnica.
Tal como se ha descrito anteriormente, se ha
encontrado que los nuevos compuestos de la presente invención se
fijan sobre y activan selectivamente al LXR-alfa y
al LXR-beta o coactivan al LXR-alfa
y al LXR beta. Por consiguiente se reduce la absorción de
colesterol, se aumenta el nivel de colesterol HDL y se reduce la
aterosclerosis inflamatoria. Pueden utilizarse por tanto en el
tratamiento y la profilaxis de enfermedades moduladas por agonistas
de LXR-alfa y/o LXR-beta. Tales
enfermedades influyen un nivel bajo de colesterol HDL, un nivel
alto de colesterol LDL, las enfermedades ateroscleróticas, la
diabetes, en particular la diabetes mellitus no dependiente de la
insulina, el síndrome metabólico, la dislipidemia, la enfermedad de
Alzheimer, la sepsis y las enfermedades inflamatorias, por ejemplo
la colitis, la pancreatitis, la colestasis/fibrosis del hígado, la
psoriasis y otras enfermedades inflamatorias de la piel y las
enfermedades que tienen un componente inflamatorio, por ejemplo la
enfermedad de Alzheimer o la función cognitiva
desequilibrada/improbable. Además, los nuevos compuestos de la
presente invención pueden utilizarse para el tratamiento y
profilaxis de las formas de degeneración macular relacionadas con
la edad o hereditarias (p.ej. la enfermedad de Stargardt).
La invención, pues, se refiere también a
composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto definido
anteriormente y un excipiente y/o un adyuvante farmacéuticamente
aceptable.
La invención abarca igualmente los compuestos
descritos anteriormente para el uso como sustancias terapéuticamente
activas, en especial como sustancias terapéuticamente activas para
el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades moduladas por
agonistas de LXR-alfa y/o LXR-beta,
en particular como sustancias terapéuticamente activas para el
tratamiento y/o la profilaxis de niveles altos de lípidos, niveles
altos de colesterol, niveles bajos de colesterol HDL, niveles altos
de colesterol LDL, enfermedades ateroscleróticas, diabetes, diabetes
mellitus no dependiente de la insulina, el síndrome metabólico,
dislipidemia, sepsis, enfermedades inflamatorias, enfermedades de
la piel, colitis, pancreatitis, colestasis del hígado, fibrosis del
hígado, degeneración macular y/o la enfermedad de Alzheimer.
En otra forma de ejecución, la invención se
refiere a un método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico
de enfermedades moduladas por agonistas de LXR-alfa
y/o LXR-beta, en particular para el tratamiento
terapéutico y/o profiláctico de niveles altos de lípidos, niveles
altos de colesterol, niveles bajos de colesterol HDL, niveles altos
de colesterol LDL, enfermedades ateroscleróticas, diabetes, diabetes
mellitus no dependiente de la insulina, el síndrome metabólico,
dislipidemia, sepsis, enfermedades inflamatorias, enfermedades de
la piel, colitis, pancreatitis, colestasis del hígado, fibrosis del
hígado, degeneración macular y/o la enfermedad de Alzheimer, dicho
método consiste en administrar un compuesto ya definido antes a un
ser humano o a un animal.
La invención abarca también el uso de compuestos
ya definidos anteriormente para el tratamiento terapéutico y/o
profiláctico de enfermedades moduladas por agonistas de
LXR-alfa y/o LXR-beta, en particular
para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de niveles altos
de lípidos, niveles altos de colesterol, niveles bajos de colesterol
HDL, niveles altos de colesterol LDL, enfermedades
ateroscleróticas, diabetes, diabetes mellitus no dependiente de la
insulina, el síndrome metabólico, dislipidemia, sepsis, enfermedades
inflamatorias, enfermedades de la piel, colitis, pancreatitis,
colestasis del hígado, fibrosis del hígado, degeneración macular y/o
la enfermedad de Alzheimer.
La invención se refiere también al uso de
compuestos ya definidos antes para la fabricación de medicamentos
destinados tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades
moduladas por agonistas de LXR-alfa y/o
LXR-beta, en particular para el tratamiento
terapéutico y/o profiláctico de niveles altos de lípidos, niveles
altos de colesterol, niveles bajos de colesterol HDL, niveles altos
de colesterol LDL, enfermedades ateroscleróticas, diabetes,
diabetes mellitus no dependiente de la insulina, el síndrome
metabólico, dislipidemia, sepsis, enfermedades inflamatorias,
enfermedades de la piel, colitis, pancreatitis, colestasis del
hígado, fibrosis del hígado, degeneración macular y/o la enfermedad
de Alzheimer. Tales medicamentos contienen un compuesto ya definido
anteriormente.
La indicación preferida es la prevención y/o el
tratamiento de niveles elevados de lípidos, niveles elevados de
colesterol, enfermedades ateroscleróticas, dislipidemia o diabetes,
en particular la prevención y/o el tratamiento de niveles elevados
de lípidos, niveles elevados de colesterol, enfermedades
ateroscleróticas o dislipidemia, en especial la prevención y/o el
tratamiento de enfermedades ateroscleróticas o dislipidemia.
Los ensayos siguientes se llevan a cabo con el
fin de determinar la actividad de los compuestos de la presente
invención. La información de referencia sobre los ensayos realizados
se puede encontrar en: Nichols, J.S. y col., "Development of a
scintillation proximity assay for peroxisome
proliferator-activated receptor gamma ligand
binding domain", Anal. Biochem. 1998, 257,
112-119.
Se construyen los vectores de expresión en
mamíferos para expresar el LXR-alfa y el
LXR-beta humanos de longitud completa. Los vectores
de expresión bacteriana se construyen para producir la
glutationa-s-transferasa (GST)
fusionada con dominios de fijación de ligando (LBD) de del
LXR-alfa humano (aa de 164 a 447) y el
LXR-beta humano (aa de 155 a 460). Para conseguirlo
se amplifican las porciones de las secuencias que codifican los LBD
a partir de clones de longitud completa por PCR y después se
subclonan en los vectores de plásmidos. Los clones finales se
verifican por análisis de secuencia de DNA (Willy y col., Genes Dev.
1995, 9, 1033-45; Song y col., Proc. Natl.
Acad. Sci. USA, 1994, 91, 10809-13).
Se efectúan la inducción, la expresión y la
purificación de las proteínas de fusión GST-LBD en
células de la cepa BL21 de E. coli (pLysS) por método
estándar (véase: Current Protocols in Molecular Biology, Wiley
Press, coordinado por Ausubel y col.).
La fijación de los receptores
LXR-alfa y LXR-beta se ensaya en un
tampón que consta de 50 mM HEPES, pH 7,4, 10 mM NaCl, 5 mM
MgCl_{2}. Para cada reacción de 96 hoyos se fijan 500 ng de
proteínas de fusión de
GST-LXR\alpha-LBD o 700 ng de
GST-LXRbeta-LBD sobre 80 \mug o 40
\mug esferillas de SPA (Pharmacia Amersham), respectivamente, en
un volumen final de 50 \mul con agitación. Se incuba la suspensión
resultante a t.a. durante 1 h y se centrifuga durante 2 min a 1300
rpm. Se desecha el líquido sobrenadante que contiene proteína no
fijada y se suspende de nuevo el culote semiseco que contiene las
esferillas recubiertas de receptor en 50 \mul de tampón. Se
añadel radioligando (p.ej. 100.000 dpm de
(N-(2,2,2-trifluoretil)-N-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetiletil)-fenil]-bencenosulfonamida))
y se incuba la mezcla reaccionante a t.a. durante 1 h en presencia
de los compuestos a ensayar y seguidamente se realiza el ensayo de
recuento de proximidad de centelleo. Todos los ensayos de fijación
se realizan en placas de 96 hoyos y se determina la cantidad de
ligando fijado con un aparato Packard TopCount empleando placas
OptiPlates (Packard). Se miden las curvas de respuesta a la dosis
dentro de un intervalo de concentraciones comprendido entre
10^{-10} M y 10^{-4} M.
Se cultivan a 37ºC células de riñón de hámster
lechón (BHK21 ATCC CCL10) en un medio DMEM que contiene un 10% de
FBS en una atmósfera de 95% de O_{2}/5% de CO_{2}. Se siembran
las células en placas de 6 hoyos con una densidad de 10^{5}
células/hoyo y después se transfectan por método discontinuo con los
plásmidos de expresión de longitud completa del LXRalfa o del
LXRbeta más un plásmido informante (reporter) que expresa la
luciferasa bajo el control de los elementos de respuesta de LXR. Se
lleva a cabo la transfección con el reactivo Fugene 6 (Roche
Molecular Biochemicals) con arreglo a las instrucciones del
fabricante. Seis horas después de la transfección se recolectan las
células por tripsinización y se siembran en placas de 96 hoyos con
una densidad de 10^{4} células/hoyo. Pasadas 24 horas en las que
se permite la fijación de las células, se retira el medio y se
sustituye por 100 \mul de medio exento de rojo fenol que contiene
las sustancias a ensayar o los ligandos de control (concentración
final de DMSO: 0,1%). Después de la incubación de las células
durante 24 con estas sustancias se desechan 50 \mul del líquido
sobrenadante y entonces se añaden 50 \mul del reactivo Luciferase
Constant-Light (Roche Molecular Biochemicals) para
lisar las células e iniciar la reacción de la luciferasa. Se
determina la luminiscencia, como un indicativo de la actividad de la
luciferasa, en un aparato Packard TopCount. Se expresa la
activación transcripcional en presencia de una sustancia de ensayo
en forma de múltiplo del cambio de luminiscencia comparada con la de
las células incubadas en ausencia de la sustancia. Los valores
EC_{50} se calculan empleando el programa XLfit (ID Business
Solutions Ltd., U.K.).
Los compuestos de la fórmula (I) tienen una
actividad por lo menos en uno de los ensayos anteriores (EC50 o
IC50) de 1 nM a 100 \muM, con preferencia 1 nM de 10 \muM, con
preferencia especial de 1 nM a 1 \muM.
Por ejemplo, los compuestos siguientes presentan
los valores IC50 siguientes en un ensayo de fijación:
Estos resultados se han obtenido aplicando el
método recién descrito.
Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales
farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos,
p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas para la administración
enteral, parenteral o tópica. Pueden administrase, por ejemplo, por
vía peroral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas,
grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones
o suspensiones, por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, por
vía parenteral, p. ej. en forma de soluciones o suspensiones
inyectables o de soluciones para infusión o por vía tópica, p.ej.
en forma de ungüentos, cremas o aceites. Es preferida la
administración oral.
La producción de las preparaciones farmacéuticas
puede efectuarse de una manera que será familiar a cualquier
experto en la materia y que consiste en incorporar los compuestos
descritos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente
aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias
terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica
junto con materiales excipientes idóneos, no tóxicos, inertes,
terapéuticamente compatibles, sólidos o líquidos y, si se desea,
los adyuvantes farmacéuticos usuales.
Los materiales excipientes idóneos no se limitan
a materiales excipientes inorgánicos, sino que también se
contemplan los materiales excipientes orgánicos. Por lo tanto se
pueden utilizar, por ejemplo, la lactosa, el almidón de maíz o sus
derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales como materiales
excipientes de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas
de gelatina dura. Los materiales excipientes para las cápsulas de
gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras,
las grasas, los polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, en
función de la naturaleza del ingrediente activo es posible que no
sean necesario los excipientes en el caso de las cápsulas de
gelatina blanda). Los materiales excipientes idóneos para la
producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los
polioles, la sucrosa, el azúcar invertido y similares. Los
materiales excipientes idóneos para las soluciones inyectables son,
por ejemplo, el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina y
los aceites vegetales. Los materiales excipientes idóneos para los
supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados,
las ceras, las grasas y los polioles semilíquidos o líquidos. Los
materiales excipientes idóneos para las preparaciones tópicas son
los glicéridos, los glicéridos semisintéticos y sintéticos, los
aceites hidrogenados, las ceras líquidas, las parafinas líquidas,
los alcoholes grasos líquidos, los esteroles, los polietilenglicoles
y los derivados de celulosa.
Como adyuvantes farmacéuticos se toman en
consideración los estabilizantes, conservantes, agentes humectantes
y emulsionantes usuales, los agentes que mejoran la consistencia,
los agentes que mejoran el sabor, las sales para variar la presión
osmótica, las sustancias tampón, los solubilizantes, los colorantes
y los agentes enmascarantes y antioxidantes.
La dosificación de los compuestos de la fórmula
I puede variar dentro de amplios límites en función de la
enfermedad a controlar, de la edad y el estado de salud del paciente
individual y del modo de administración y obviamente deberá
ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular.
Para pacientes adultos se toma en consideración una dosis diaria de
1 a 1000 mg, en especial de 1 a 300 mg. En función de la gravedad
de la enfermedad y del perfil farmacocinético preciso, el compuesto
podrá administrar en una o varias unidades de dosificación diarias,
p.ej. de 1 a 3 unidades de dosificación.
Las preparaciones farmacéuticas contienen de
modo conveniente 1-500 mg, con preferencia
1-100 mg de un compuesto de la fórmula I.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la
presente invención con mayor detalle. Sin embargo, en modo alguno
se pretende que limiten su alcance.
n-BuLi =
n-butil-litio, CH_{2}Cl_{2} =
diclorometano, DDQ =
2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona,
DEAD = azodicarboxilato de dietilo, DIAD = azodicarboxilato de
di-isopropilo, DMF = dimetilformamida, EDCI =
clorhidrato de la
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida,
EtOAc = acetato de etilo, EtOH = etanol, Et_{2}O = éter de
dietilo, MeOH = metanol, HOBT =
1-hidroxibenzotriazol, base de Huenig =
iPr_{2}NEt, N-etildiisopropilamina, NMM =
N-metilmorfolina, TBAF = fluoruro de
tetra-n-butilamonio, TBDMSCl =
cloruro de tert-butildimetilsililo, TFA = ácido
trifluoracético, THF = tetrahidrofurano.
Todas las reacciones se realizan en atmósfera de
argón.
1.1
Se añaden a 0ºC a 10 g (57,81 mmoles) de
4-bromo-fenol en 100 ml de DMF 4,33
g (63,6 mmoles) de imidazol y 9,58 g (63,6 mmoles) de TBDMSCl en 30
ml de DMF. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una
noche. Se añade una solución saturada de NaHCO_{3} y se extrae el
producto con éter de dietilo (3x). Se lava la fase orgánica con
agua y salmuera y se seca (Na_{2}SO_{4}). Después de la
filtración y la evaporación del disolvente se aíslan 16,57 g (99%)
del
(4-bromo-fenoxi)-tert-butil-dimetil-silano,
en forma de líquido incoloro, EM: 286 (M, 1Br)^{+}.
1.2
A -78ºC se trata una solución de
16,57 g (57,7 mmoles) de
(4-bromo-fenoxi)-tert-butil-dimetil-silano
en 140 ml de THF con 43,6 ml (69,8 mmoles) de
n-BuLi (aprox. 1,6 M en hexano). Después de 30 min a
esta temperatura se hace burbujear hexafluoracetona a través de la
solución (reacción muy exotérmica). Se prosigue la agitación a
-78ºC durante 30 min más y se añade una solución de
NH_{4}Cl a la mezcla. Se separan las fases y se extrae el
producto con EtOAc (3x). Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con
salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran.
Por purificación mediante cromatografía flash a través de gel de
sílice (n-heptano/EtOAc de 97:3 a 9:1) se obtienen
8,5 g (40%) del
2-[4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol
en forma de líquido amarillo, EM: 374 (M)^{+}.
1.3
A una solución de 4,1 g (29,6 mmoles) de alcohol
4-metoxibencílico en 100 ml de THF se le añaden a
temperatura ambiente 7,76 g (29,6 mmoles) de trifenilfosfina y 8,53
g (22,8 mmoles) de
2-[4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol.
Se enfría la mezcla reaccionante a 0ºC y se le añaden 5,7 ml (29,6
mmoles) de azodicarboxilato de diisopropilo. Se agita la solución a
temperatura ambiente durante una noche, se le añade una solución de
NH_{4}Cl y se extrae la fase inorgánica con acetato de etilo. Se
reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera y se secan
(Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. Por cromatografía de
columna con acetato de etilo/n-heptano 1:99 como
eluyente se obtienen 8,39 g (74%) de
tert-butil-dimetil-{4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-silano
en forma de líquido ligeramente amarillo, EM: 494
(M)^{+}.
1.4
Se disuelven 8,39 g (17,0 mmoles) de
tert-butil-dimetil-{4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-silano
en 70 ml de THF y se les añaden a 0ºC 25,4 ml (25,4 mmoles) de una
solución 1M de TBAF en THF. Se agita la mezcla a temperatura
ambiente durante una noche, se le añade una solución 1M de
KHSO_{4} y se extrae el producto con acetato de etilo (2x). Se
lava la fase orgánica con salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}), se
filtra y se concentra. Por cromatografía de columna a través de gel
de sílice con n-heptano/acetato de etilo 5:1 como
eluyente se obtiene el
4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol,
en forma de líquido amarillo, EM: 379
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en el ejemplo
1.1-1.4, partiendo del
4-bromo-2-metilfenol
se obtiene el
2-metil-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol,
en forma de sólido blanco, EM: 393
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en el ejemplo
1.1-1.4, partiendo del
4-bromo-2-cloro-fenol
se obtiene el
2-cloro-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol,
en forma de sólido blanco mate, EM: 414 (M,
1Cl)^{+}.
1Cl)^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo
1.1-1.4, partiendo del
4-bromo-2,6-dimetil-fenol
se obtiene el
2,6-dimetil-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
en forma de sólido amarillo, EM: 407
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en el ejemplo
1.1-1.4, partiendo del
3-bromo-fenol se obtiene el
3-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol,
en forma de semisólido blanco, EM: 380 (M)^{+}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 1.4,
partiendo del
2-[4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-fenil]-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol
(ejemplo 1.2) se obtiene el
4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenol
en forma de sólido cristalino blanco, EM: 259
(M-H)^{-}.
Se tratan 100 mg (0,23 mmoles) de
3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-ol
(CAS 423159-55-1, obtenido del modo
descrito en WO 2002036584) en 2 ml de acetona con 67 mg (0,22
mmoles) de
4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenol
(ejemplo 6), 76 mg (0,2 mmoles) de Cs_{2}CO_{3} y 8 mg (0,05
mmoles) de yoduro potásico. Se agita la mezcla reaccionante a
temperatura ambiente durante 2,5 d, a 45ºC durante 4 h y después se
diluye con diclorometano. Se lava la fase orgánica con agua y
salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. Se purifica el
producto en bruto por cromatografía de columna a través de gel de
sílice, obteniéndose 40 mg (28%) del
2-(4-{3-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propoxi}-fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
en forma de sólido incoloro, EM: 604 (M-H,
1Br)^{-}.
8.1
Se tratan 1,12 g (2,9 mmoles) de
3-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 5) en 20 ml de acetona con 0,51 ml (5,9 mmoles) de
3-bromo-1-propanol
en presencia de 1,9 g (5,9 mmoles) de Cs_{2}CO_{3} y 245 mg
(1,5 mmoles) de yoduro potásico. Se agita la mezcla reaccionante a
50ºC durante una noche, se filtra y se concentra. Se disuelve de
nuevo el producto en bruto en EtOAc y una solución 1M de
KHSO_{4}, se separan las fases y se extrae la inorgánica con
EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se
secan (Na_{2}SO_{4}) y se evapora el disolvente. Por
cromatografía de columna a través de gel de sílice se obtienen 1,1
g (84%) de
3-{3-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-propan-1-ol,
en forma de líquido incoloro, EM: 438 (M)^{+}.
\newpage
8.2
Se tratan 150 mg (0,3 mmoles) de
3-{3-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-propan-1-ol
y 73 mg (0,38 mmoles) de
3-(3-hidroxi-fenil)-propionato
de etilo (CAS 34708-60-6) en 4 ml de
THF con 117 mg (0,44 mmoles) de trifenilfosfina. Se enfría la
solución a 0ºC y se trata con 88 \mul (0,44 mmoles) de DIAD. Se
agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche, se evapora
el disolvente y se purifica la mezcla en bruto por cromatografía de
columna a través de gel de sílice con un gradiente de
EtOAc/n-heptano de 1:5 a 1:3, obteniéndose 110 mg
(52%) de
3-[3-(3-{3-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-propoxi)-fenil]-propionato
de etilo, en forma de líquido incoloro, EM: 614
(M)^{+}.
8.3
Se hidrogenan 100 mg (0,16 mmoles) de
3-[3-(3-{3-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-propoxi)-fenil]-propionato
de etilo en 10 ml de EtOAc en presencia de 60 mg de Pd al 10% sobre
C. Una vez separado el catalizador y evaporado el disolvente, se
purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de
sílice con un gradiente de EtOAc/n-heptano de 1:5 a
1:3, obteniéndose 64 mg (80%) de
3-(3-{3-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-propionato
de etilo en forma de aceite incoloro, EM: 493
(M-H)^{-}.
9.1
A 1 g (2,6 mmoles) de
3-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 5) en 8 ml de dioxano se le añaden 1,0 ml (8,8 mmoles) de
2-fenil-oxirano. Se divide la mezcla
reaccionante en 2 porciones. A cada una se le añaden 4,28 g (13,1
mmoles) de Cs_{2}CO_{3} y se trata cada mezcla reaccionante a
130ºC durante 30 min en el microondas. Se reúnen las mezclas y se
les añade agua y éter. Se extrae la fase acuosa con éter y se
reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera y se secan
(Na_{2}SO_{4}). Después de la evaporación del disolvente se
separan los productos en bruto por cromatografía de columna,
obteniéndose 810 mg (62%) de
rac-1-fenil-2-{3-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-etanol
en forma de aceite ligeramente amarillo, EM: 500 (M)^{+} y
250 mg (19%) de
rac-2-fenil-2-{3-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-etanol
en forma de aceite ligeramente amarillo, EM: 500
(M)^{+}.
9.2
De modo similar al descrito en el ejemplo 8.2, a
partir del
rac-1-fenil-2-{3-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-etanol
y 4-hidroxifenil-acetato de metilo
se obtiene el
rac-[4-(1-fenil-2-{3-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-etoxi)-fenil]-acetato
de metilo, en forma de aceite incoloro, EM: 648
(M)^{+}.
9.3
De modo similar al descrito en el ejemplo 8.3,
partiendo del
rac-[4-(1-fenil-2-{3-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-etoxi)-fenil]-acetato
de metilo se obtiene el
rac-(4-{1-fenil-2-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-fenil)-acetato
de metilo en forma de aceite incoloro, EM: 527
(M-H)^{-}.
Se tratan a temperatura ambiente durante 2 h 40
mg (0,08 mmoles) de
rac-(4-{1-fenil-2-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-fenil)-acetato
de metilo (ejemplo 9) en 1 ml de THF con 0,76 ml de LiOH 1M. Se
añade una solución 1M de KHSO_{4}, se separan las fases y se
extrae la inorgánica con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se
lavan con salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran. Se
purifica el producto en bruto por cromatografía de columna,
obteniéndose 29 mg (74%) de ácido
rac-(4-{1-fenil-2-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-fenil)-acético,
en forma de aceite incoloro, EM: 513
(M-H)^{-}.
11.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 10.1,
partiendo de 4-hidroxi-benzoato de
metilo y
rac-2-fenil-oxirano
se obtiene el
rac-4-(2-hidroxi-1-fenil-etoxi)-benzoato
de metilo, EM: 273 (M)^{+}.
11.2
De modo similar al descrito en el ejemplo 8.2,
partiendo de
4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
y
rac-4-(2-hidroxi-1-fenil-etoxi)-benzoato
de metilo se obtiene el
rac-4-(1-fenil-2-{4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-etoxi)-benzoato
de metilo, en forma de aceite amarillo, EM: 634
(M)^{+}.
11.3
Se tratan a temperatura ambiente durante una
noche 76 mg (0,12 mmoles) de
rac-4-(1-fenil-2-{4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-etoxi)-benzoato
de metilo en 4 ml de una mezcla 9:1 de acetonitrilo:agua con 250 mg
(0,46 mmoles) de nitrato cérico-amónico. Se añaden
otros 100 mg (0,18 mmoles) de nitrato cérico-amónico
y se continúa la agitación durante 3 h. Se añaden EtOAc y una
solución 1 M de KHSO_{4} y se separan las fases. Se extrae la
inorgánica con EtOAc, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con
salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran. Por
cromatografía de columna a través de ISOLUTE Flash NH_{2} con un
gradiente de EtOAc/n-heptano a EtOAc se obtienen 30
mg (48%) de
rac-4-{1-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-benzoato
de metilo en forma de aceite incoloro, EM: 513
(M-H)^{-}.
12.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 8.1,
partiendo de 4-hidroxi-benzoato de
metilo y 2-bromo-etanol se obtiene
el
4-(2-hidroxi-etoxi)-benzoato
de metilo en forma de aceite incoloro, EM: 197
(M+H)^{+}.
12.2
De modo similar al descrito en el ejemplo 11.2
(8.2) y 11.3, partiendo de
4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
y
4-(2-hidroxi-etoxi)-benzoato
de metilo se obtiene el
4-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-benzoato
de metilo, en forma de semisólido blanco, EM: 437
(M-H)^{-}.
13.1
Se tratan 100 mg (0,2 mmoles) de
2-cloro-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 3) en 4 ml de acetona con 47 mg (0,3 mmoles) de bromuro de
bencilo, 157 mg (0,5 mmoles) de Cs_{2}CO_{3} y 4 mg (0,025
mmoles) de yoduro potásico. Se agita la mezcla reaccionante a 50ºC
durante una noche, se enfría a temperatura ambiente, se filtra y se
evapora el disolvente. Se disuelve el residuo en EtOAc y agua, se
separan las fases y se extrae la inorgánica con EtOAc. Se reúnen
las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan
(Na_{2}SO_{4}) y se concentran, obteniéndose 82 mg (67%) del
1-benciloxi-2-cloro-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-benceno
en bruto.
13.2
Se tratan a temperatura ambiente durante 1 h 82
mg (0,2 mmoles) del
1-benciloxi-2-cloro-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-benceno
en bruto con 3 ml de una mezcla 1:3 de diclorometano/ácido
trifluoracético. Se evapora el disolvente y se disuelve de nuevo el
residuo en una mezcla de éter de dietilo y una solución de
Na_{2}CO_{3}. Se extrae la fase inorgánica con éter de dietilo
y se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera y se secan
(Na_{2}SO_{4}). Después de la filtración y evaporación del
disolvente, se purifica el producto en bruto por cromatografía de
columna, obteniéndose 7,3 mg (12%) de
2-(4-benciloxi-3-cloro-fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol
en forma de goma amarilla, EM: 383 (M-H,
1Cl)^{-}.
De modo similar al descrito en el ejemplo
13.1-13.2, partiendo de
2-metil-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 2) y bromuro de bencilo se obtiene el
2-(4-benciloxi-3-metil-fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol
en forma de goma ligeramente amarilla, EM: 363
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en el ejemplo
13.1-13.2, partiendo de
3-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 5) y bromuro de bencilo se obtiene el
2-(3-benciloxi-fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol
en forma de sólido blanco mate, EM: 349
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en el ejemplo
13.1-13.2, partiendo de
2,6-dimetil-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 4) y bromuro de bencilo se obtiene el
2-(4-benciloxi-3,5-dimetil-fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol
en forma de sólido ligeramente amarillo, EM: 377
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en el ejemplo
13.1-13.2, partiendo de
4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 1) y bromuro de bencilo se obtiene el
2-(4-benciloxi-fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol
en forma de sólido blanco mate, EM: 349
(M-H)^{-}.
18.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 8.1,
partiendo de
2-metil-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 2) y
3-bromo-1-propanol
se obtiene el
3-{2-metil-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-propan-1-ol
en forma de sólido blanco, EM: 452 (M)^{+}.
18.2
De modo similar al descrito en el ejemplo
8.2-8.3, partiendo de
3-{2-metil-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-propan-1-ol
y
(4-hidroxi-fenil)-acetato
de metilo se obtiene el
(4-{3-[2-metil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acetato
de metilo, en forma de aceite amarillo, EM: 479
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en el ejemplo
8.2-8.3, partiendo de
3-{2-metil-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-propan-1-ol
y 4-hidroxi-benzoato de metilo se
obtiene el
4-{3-[2-metil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-benzoato
de metilo en forma de sólido blanco, EM: 465
(M-H)^{-}.
20.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 8.1,
partiendo de
2-cloro-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 3) y
3-bromo-1-propanol
se obtiene el
3-{2-cloro-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-propan-1-ol,
en forma de aceite amarillo, EM: 472 (M, 1Cl)^{+}.
20.2
De modo similar al descrito en el ejemplo
8.2-8.3, partiendo de
3-{2-cloro-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-propan-1-ol
y
3-(4-hidroxi-fenil)-propionato
de metilo se obtiene el
3-(4-{3-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-propionato
de metilo en forma de aceite incoloro, EM: 513
(M-H, 1Cl)^{-}.
De modo similar al descrito en el ejemplo
8.2-8.3, partiendo de
3-{2-cloro-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-propan-1-ol
y
(4-hidroxi-fenil)-acetato
de metilo se obtiene el
(4-{3-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acetato
de metilo en forma de aceite incoloro, EM: 499
(M-H, 1Cl)^{-}.
De modo similar al descrito en el ejemplo
8.2-8.3, partiendo de
3-{2-cloro-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-propan-1-ol
y 4-hidroxi-benzoato de metilo se
obtiene el
4-{3-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-benzoato
de metilo en forma de sólido blanco, EM: 485 (M-H,
1Cl)^{-}.
23.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 8.1,
partiendo de
2,6-dimetil-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 4) y
3-bromo-1-propanol
se obtiene el
3-{2,6-dimetil-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-propan-1-ol,
en forma de aceite amarillo, EM: 466 (M)^{+}.
23.2
De modo similar al descrito en el ejemplo
8.2-8.3, partiendo de
3-{2,6-dimetil-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-propan-1-ol
y
(4-hidroxi-fenil)-acetato
de metilo se obtiene el
(4-{3-[2,6-dimetil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acetato
de metilo en forma de aceite incoloro, EM: 493
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en el ejemplo
8.2-8.3, partiendo de
3-{2,6-dimetil-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-propan-1-ol
y 4-hidroxi-benzoato de metilo se
obtiene el
4-{3-[2,6-dimetil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-benzoato
de metilo en forma de aceite incoloro, EM: 479
(M-H)^{-}.
Se tratan a temperatura ambiente durante una
noche 94 mg (0,2 mmoles) de
4-{3-[2-metil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-benzoato
de metilo (ejemplo 19) en 2 ml de THF con 2 ml de LiOH 1M. Se añade
una solución 1M de KHSO_{4}, se separan las fases y se extrae la
inorgánica con EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con
salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran. Se purifica
el producto en bruto por cromatografía de columna con
CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5, obteniéndose 60 mg (65%) del ácido
4-{3-[2-metil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-benzoico,
en forma de sólido ligeramente amarillo, EM: 451
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 25,
partiendo de
(4-{3-[2-metil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acetato
de metilo (ejemplo 18) se obtiene el ácido
(4-{3-[2-metil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acético
en forma de aceite incoloro, EM: 435
(M-H)^{-}.
\newpage
De modo similar al descrito en el ejemplo 25,
partiendo de
(4-{3-[2,6-dimetil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acetato
de metilo (ejemplo 23) se obtiene el ácido
(4-{3-[2,6-dimetil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acético,
en forma de aceite ligeramente marrón, EM: 479
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 25,
partiendo de
4-{3-[2,6-dimetil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-benzoato
de metilo (ejemplo 24) se obtiene el ácido
4-{3-[2,6-dimetil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-benzoico
en forma de sólido blanco, EM: 465
(M-H)^{-}.
29.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 8.1,
partiendo de
2,6-dimetil-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 4) y 2-bromo-etanol se
obtiene el
2-{2,6-dimetil-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-etanol
en forma de sólido blanco, EM: 470 (M+NH_{4})^{+}.
29.2
De modo similar al descrito en el ejemplo 8.2,
partiendo de
2-{2,6-dimetil-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-etanol
y 4-hidroxi-benzoato de metilo se
obtiene el
4-(2-{2,6-dimetil-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-etoxi)-benzoato
de metilo en forma de aceite incoloro, EM: 604
(M+NH_{4})^{+}.
29.3
A 105 mg (0,2 mmoles) de
4-(2-{2,6-dimetil-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-etoxi)-benzoato
de metilo en 5 ml de dicloroetano se le añaden 61 mg (0,3 mmoles)
de DDQ y una gota de agua. Se agita la mezcla reaccionante a 70ºC
durante una noche, se enfría a temperatura ambiente y se diluye con
diclorometano y EtOAc, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra.
Por cromatografía de columna a través de ISOLUTE Flash NH_{2} con
EtOAc/n-heptano 1:1 se obtienen 21 mg (25%) de
4-{2-[2,6-dimetil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-benzoato
de metilo en forma de sólido ligeramente amarillo, EM: 465
(M-H)^{-}.
30.1
A 1,27 g (4,9 mmoles) de
(R)-2-hidroxi-3-fenil-propionato
de bencilo en 10 ml de THF se les añaden 1,5 g (3,8 mmoles) de
2-metil-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 2) y 1,3 g (4,9 mmoles) de trifenilfosfina. Se enfría la
mezcla a 0ºC, se trata con 0,77 ml (4,9 mmoles) de DEAD y se agita
a temperatura ambiente durante una noche. Se evapora el disolvente y
se purifica la mezcla en bruto por cromatografía de columna a
través de gel de sílice con EtOAc/n-heptano 1:4,
obteniéndose 1,7 g (71%) de
(S)-2-{2-metil-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-3-fenil-propionato
de bencilo en forma de aceite ligeramente amarillo, EM: 632
(M)^{+}.
30.2
Se disuelven 1,7 g (2,7 mmoles) de
(S)-2-{2-metil-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-3-fenil-propionato
de bencilo en una mezcla de 11 ml de metanol y 11 ml de THF y se
enfría a 0ºC. A esta solución se le añaden en porciones 1,0 g (26,9
mmoles) de NaBH_{4} y se calienta lentamente la mezcla a
temperatura ambiente durante una noche. Se añade agua, se separan
las fases y se extrae la inorgánica con diclorometano. Se reúnen las
fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan
(Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. Por purificación
mediante cromatografía de columna con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95:5 se
obtienen 960 mg (68%) del
(S)-2-{2-metil-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-3-fenil-propan-1-ol,
en forma de aceite ligeramente amarillo, EM: 528
(M)^{+}.
30.3
A 320 mg (0,6 mmoles) de
(S)-2-{2-metil-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-3-fenil-propan-1-ol
en 5 ml de THF se les añaden 0,14 g (0,8 mmoles) de
3-(4-hidroxi-fenil)-propionato
de metilo y 0,2 g (0,8 mmoles) de trifenilfosfina. Se enfría la
mezcla a 0º, se trata con 0,12 ml (0,8 mmoles) de DEAD y se agita a
temperatura ambiente durante una noche. Se añade una solución de
NH_{4}Cl, se separan las fases y se extrae la inorgánica con
EtOAc. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se
secan (Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. Se purifica
el producto en bruto por cromatografía de columna a través de gel
de sílice con EtOAc/n-heptano 1:3, obteniéndose 330
mg (79%) de
3-[4-((S)-2-{2-metil-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-3-fenil-propoxi)-fenil]-propionato
de metilo, en forma de aceite amarillo.
30.4
Se hidrogenan 330 mg (0,5 mmoles) de
3-[4-((S)-2-{2-metil-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-3-fenil-propoxi)-fenil]-propionato
de metilo en 10 ml de EtOAc en presencia de 200 mg de Pd al 10%
sobre C. Una vez separado el catalizador y evaporado el disolvente,
se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel
de sílice con EtOAc/n-heptano 1:4, obteniéndose 116
mg (42%) de
3-(4-{(S)-2-[2-metil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-3-fenil-propoxi}-fenil)-propionato
de metilo, en forma de aceite ligeramente amarillo, MS: 569
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en el ejemplo
30.3-30.4, partiendo de
(S)-2-{2-metil-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-3-fenil-propan-1-ol
y
(4-hidroxi-fenil)-acetato
de metilo se obtiene el
(4-{(S)-2-[2-metil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-3-fenil-propoxi}-fenil)-acetato
de metilo en forma de aceite incoloro, EM: 555
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en el ejemplo
30.3-30.4, partiendo de
(S)-2-{2-metil-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-3-fenil-propan-1-ol
y 4-hidroxi-benzoato de metilo se
obtiene el
4-{(S)-2-[2-metil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-3-fenil-propoxi}-benzoato
de metilo en forma de aceite ligeramente amarillo, EM: 541
(M-H)^{-}.
33.1
De modo similar al descrito en el ejemplo
30.1-30.2, partiendo de
(R)-2-hidroxi-3-fenil-propionato
de bencilo y
4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 1) se obtiene el
(S)-3-fenil-2-{4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-propan-1-ol
en forma de aceite ligeramente amarillo, EM: 514
(M)^{+}.
33.2
De modo similar al descrito en el ejemplo
30.3-30.4, partiendo de
(S)-3-fenil-2-{4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-propan-1-ol
y
(4-hidroxi-fenil)-acetato
de metilo se obtiene el
(4-{(S)-3-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acetato
de metilo en forma de aceite incoloro, EM: 541
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en el ejemplo
30.3-30.4, partiendo de
(S)-3-fenil-2-{4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-propan-1-ol
y 4-hidroxi-benzoato de metilo se
obtiene el
4-{(S)-3-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-benzoato
de metilo en forma de aceite incoloro, EM: 527
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 25,
partiendo de
(4-{(S)-2-[2-metil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-3-fenil-propoxi}-fenil)-acetato
de metilo (ejemplo 31) se obtiene el ácido
(4-{(S)-2-[2-metil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-3-fenil-propoxi}-fenil)-acético,
en forma de aceite incoloro, EM: 541
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 25,
partiendo de
4-{(S)-2-[2-metil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-3-fenil-propoxi}-benzoato
de metilo (ejemplo 32) se obtiene el ácido
4-{(S)-2-[2-metil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-3-fenil-propoxi}-benzoico,
en forma de aceite incoloro, EM: 527
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 25,
partiendo de
(4-{(S)-3-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acetato
de metilo (ejemplo 33) se obtiene el ácido
(4-{(S)-3-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acético
en forma de aceite incoloro, EM: 527
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 25,
partiendo de
4-{(S)-3-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-benzoato
de metilo (ejemplo 34) se obtiene el ácido
4-{(S)-3-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-benzoico,
en forma de aceite incoloro, EM: 513
(M-H)^{-}.
39.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 9.1,
partiendo de
rac-2-fenil-oxirano
y p-cresol se obtiene el
rac-1-fenil-2-p-toliloxi-etanol,
EM: 228 (M)^{+} y el
rac-2-fenil-2-p-toliloxi-etanol,
EM: 228 (M)^{+}.
39.2
De modo similar al descrito en el ejemplo 9.2,
partiendo de
4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 1) y
rac-1-fenil-2-p-toliloxi-etanol
se obtiene el
rac-1-(1-fenil-2-p-toliloxi-etoxi)-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-benceno
en forma de aceite amarillo, EM: 590 (M)^{+}.
39.3
Se tratan a temperatura ambiente durante una
noche 90 mg (0,15 mmoles) de
rac-1-(1-fenil-2-p-toliloxi-etoxi)-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-benceno
en 3 ml de una mezcla 9:1 de acetonitrilo:agua con 100 mg (0,18
mmoles) de nitrato cérico-amónico. Se añaden otros
100 mg (0,18 mmoles) de nitrato cérico-amónico y se
prosigue la agitación. Se añaden EtOAc y KHSO_{4} 1M y se separan
las fases. Se extrae la inorgánica con EtOAC, se reúnen las fases
orgánicas, se lavan con salmuera, se secan (Na_{2}SO_{4}) y se
concentran. Por cromatografía de columna a través de gel de sílice
se obtienen 44 mg (48%) de
rac-4-(2-fenil-2-{4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-etoxi)-benzaldehído,
EM: 663 (M+OAc)^{-}.
39.4
A 44 mg (0,07 mmoles) de
rac-4-(2-fenil-2-{4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-etoxi)-benzaldehído
en 2 ml de dicloroetano se les añaden 33 mg (0,15 mmoles) de DDQ y
una gota de agua. Se agita la mezcla reaccionante a 70ºC durante
una noche, se enfría a temperatura ambiente y se diluye con
diclorometano y EtOAc, se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se
concentra. Por cromatografía de columna a través de gel de sílice
con EtOAc/n-heptano 1:5 se obtienen 22 mg (62%) de
rac-4-{2-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-benzaldehído,
EM: 483 (M-H)^{-}.
39.5
Se tratan a 0ºC 40 mg (0,08 mmoles) de
rac-4-{2-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-benzaldehído
en 2 ml de una mezcla 1:1 de THF/EtOH con 31 mg (0,8 mmoles) de
NaBH_{4}. Se agita la mezcla a temperatura ambiente, se le añaden
agua y EtOAc y se separan las fases. Se extrae la fase inorgánica
con EtOAc, se reúnen las orgánicas, se lavan con salmuera, se secan
(Na_{2}SO_{4}), se filtran y se concentran. Por cromatografía
de columna a través de ISOLUTE Flash NH_{2} con EtOAc se obtienen
24 mg (59%) de
rac-1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-{4-[2-(4-hidroximetil-fenoxi)-1-fenil-etoxi]-fenil}-propan-2-ol,
en forma de aceite incoloro, EM: 485
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 13.1 y
29.3, partiendo de
2-metil-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 2) y bromuro de fenetilo se obtiene el
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-(3-metil-4-fenetiloxi-fenil)-propan-2-ol
en forma de aceite ligeramente amarillo, EM: 377
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 13.1 y
29.3, partiendo de
2-metil-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 2) y
rac-(1-bromo-etil)-benceno
se obtiene el
rac-1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-[3-metil-4-(1-fenil-etoxi)-fenil]-propan-2-ol
en forma de aceite incoloro, EM: 377
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 13.1 y
29.3, partiendo de
4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 1) y
4-clorometil-2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol
(CAS 475481-97-1, obtenido con
arreglo a WO2002092084) se obtiene el
2-{4-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol
en forma de sólido blanco, EM: 464 (M-H,
1Cl)^{-}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 13.1 y
29.3, partiendo de
4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 1) y
4-clorometil-3,5-dimetil-isoxazol
(CAS 19788-37-5) se obtiene el
2-[4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
en forma de sólido blanco, EM: 368
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 13.1 y
29.3, partiendo de
4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 1) y
3-clorometil-5-metil-isoxazol
(CAS 35166-37-1) se obtiene el
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-[4-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-fenil]-propan-2-ol,
en forma de sólido blanco, EM: 354
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 13.1 y
29.3, partiendo de
4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 1) y
4-bromometil-5-metil-2-fenil-2H-[1,2,3]triazol
(CAS 13322-02-6) se obtiene el
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-[4-(5-metil-2-fenil-2H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propan-2-ol,
en forma de aceite incoloro, EM: 430
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 13.1 y
29.3, partiendo de
4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 1) y
4-bromometil-5-metil-3-fenil-isoxazol
(CAS 180597-83-5) se obtiene el
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propan-2-ol,
en forma de aceite ligeramente amarillo, EM: 430
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 13.1 y
29.3, partiendo de
4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 1) y 3-bromometil-benzoato
de metilo (CAS 1129-28-8) se obtiene
el
3-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoximetil]-benzoato
de metilo en forma de sólido blanco, EM: 407
(M-H)^{-}.
Se tratan 20,2 mg (0,04 mmoles) de ácido
4-{(S)-2-[2-metil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-3-fenil-propoxi}-benzoico
(ejemplo 36) en 3 ml de THF con 1 mg (0,04 mmoles) de hidróxido de
litio. Se evapora el disolvente, obteniéndose 21 mg (rendimiento
cuantitativo) de
4-{(S)-2-[2-metil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-3-fenil-propoxi}-benzoato
de litio, en forma de aceite ligeramente amarillo, EM:
527 (M-H)^{-}.
527 (M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 48,
partiendo de ácido
(4-{(S)-3-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acético
(ejemplo 37) se obtiene el
(4-{(S)-3-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acetato
de litio, en forma de aceite ligeramente amarillo, EM: 527
(M-H)^{-}.
50.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 30.1,
partiendo de
(S)-2-hidroxi-3-fenil-propionato
de metilo y
4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 1) se obtiene el
(R)-3-fenil-2-{4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-propionato
de metilo, en forma de aceite amarillo, EM:
676 (M)^{+}.
676 (M)^{+}.
50.2
De modo similar al descrito en el ejemplo 30.2,
partiendo de
(R)-3-fenil-2-{4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-propionato
de metilo se obtiene el
(R)-3-fenil-2-{4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-propan-1-ol
en forma de aceite ligeramente amarillo, EM: 514
(M)^{+}.
50.3
De modo similar al descrito en el ejemplo 30.3 y
30.4, partiendo de
(R)-3-fenil-2-{4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-propan-1-ol
y
3-(4-hidroxi-fenil)-propionato
de metilo se obtiene el
3-(4-{(R)-3-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-propionato
de metilo en forma de aceite incoloro, EM: 555
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en los ejemplos 30.3
y 30.4, partiendo de
(R)-3-fenil-2-{4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-propan-1-ol
y
(4-hidroxi-fenil)-acetato
de metilo se obtiene el
(4-{(R)-3-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acetato
de metilo, en forma de aceite incoloro, EM: 541
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en los ejemplos 30.3
y 30.4, partiendo de
(R)-3-fenil-2-{4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-propan-1-ol
y 4-hidroxi-benzoato de metilo se
obtiene el
4-{(R)-3-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-benzoato
de metilo, en forma de aceite incoloro, EM: 527
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 25,
partiendo de
3-(4-{(R)-3-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-propionato
de metilo (ejemplo 50) se obtiene el ácido
3-(4-{(R)-3-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-propiónico
en forma de aceite incoloro, EM: 541
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 25,
partiendo de
(4-{(R)-3-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acetato
de metilo (ejemplo 51) se obtiene el ácido
(4-{(R)-3-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acético,
en forma de aceite incoloro, EM: 527
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 25,
partiendo de
4-{(R)-3-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-benzoato
de metilo (ejemplo 52) se obtiene el ácido
4-{(R)-3-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-benzoico,
en forma de aceite incoloro, EM: 514
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en los ejemplos 13.1
y 29.3, partiendo de
2-metil-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 2) y
4-clorometil-2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol
(CAS 475481-97-1, obtenido con
arreglo a WO2002092084) se obtiene el
2-{4-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-3-metil-fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
en forma de sólido ligeramente amarillo, EM: 478
(M-H, 1Cl)^{-}.
De modo similar al descrito en los ejemplos 13.1
y 29.3, partiendo de
2-cloro-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 3) y
4-clorometil-2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol
(CAS 475481-97-1, obtenido con
arreglo a WO2002092084) se obtiene el
2-{3-cloro-4-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
en forma de sólido blanco, EM: 498 (M-H,
2Cl)^{-}.
De modo similar al descrito en los ejemplos 13.1
y 29.3, partiendo de
4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 1) y bromuro de fenetilo se obtiene el
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-(4-fenetiloxi-fenil)-propan-2-ol,
en forma de aceite ligeramente amarillo, EM: 362
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en los ejemplos 13.1
y 29.3, partiendo de
2,6-dimetil-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 4) y bromuro de fenetilo se obtiene el
2-(3,5-dimetil-4-fenetiloxi-fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
en forma de aceite ligeramente amarillo, EM: 391
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en los ejemplos 13.1
y 29.3, partiendo de
2-cloro-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 3) y bromuro de fenetilo se obtiene el
2-(3-cloro-4-fenetiloxi-fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
en forma de aceite ligeramente amarillo, EM: 397
(M-H, 1Cl)^{-}.
De modo similar al descrito en los ejemplos 13.1
y 29.3, partiendo de
4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 1) y
rac-(1-bromo-etil)-benceno
se obtiene el
rac-1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-[4-(1-fenil-etoxi)-fenil]-propan-2-ol,
en forma de aceite ligeramente amarillo, EM: 363
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en los ejemplos 13.1
y 29.3, partiendo de
2-metil-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 2) y
4-clorometil-5-metil-2-m-tolil-oxazol
(CAS 521266-92-2, obtenido con
arreglo a WO2003037327) se obtiene el
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-[3-metil-4-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propan-2-ol,
en forma de sólido blanco, EM: 458
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en los ejemplos 13.1
y 29.3, partiendo de
2-metil-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 2) y
4-clorometil-2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol
(CAS 475481-96-0, obtenido con
arreglo a WO2002092084) se obtiene el
2-{4-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-3-metil-fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol
en forma de sólido blanco, EM: 478 (M-H,
1Cl)^{-}.
De modo similar al descrito en los ejemplos 13.1
y 29.3, partiendo de
2-metil-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 2) y
4-clorometil-5-metil-2-o-tolil-oxazol
(CAS 671215-81-9, obtenido con
arreglo a WO2004031162) se obtiene el
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-[3-metil-4-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propan-2-ol,
en forma de sólido blanco, EM: 458
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en los ejemplos 13.1
y 29.3, partiendo de
2-metil-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 2) y
4-clorometil-5-metil-2-(3-trifluormetil-fenil)-oxazol
(CAS 678164-78-8, obtenido con
arreglo a WO2004031162) se obtiene el
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-{3-metil-4-[5-metil-2-(3-trifluormetil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propan-2-ol,
en forma de sólido blanco, EM: 512
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en los ejemplos 13.1
y 29.3, partiendo de
2-metil-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 2) y
4-clorometil-2-(4-fluor-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol
(CAS 475481-98-2, obtenido con
arreglo a WO2002092084) se obtiene el
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-{4-[2-(4-fluor-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-3-metil-fenil}-propan-2-ol
en forma de sólido blanco, EM: 476
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en los ejemplos 13.1
y 29.3, partiendo de
2-cloro-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 3) y
4-clorometil-5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-oxazol
(CAS 174258-39-0, obtenido con
arreglo a WO2002092084) se obtiene el
2-{3-cloro-4-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
en forma de sólido blanco, EM: 532 (M-H,
1Cl)^{-}.
De modo similar al descrito en los ejemplos 13.1
y 29.3, partiendo de
2-cloro-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 3) y
4-clorometil-5-metil-2-m-tolil-oxazol
(CAS 521266-92-2, obtenido con
arreglo a WO2003037327) se obtiene el
2-[3-cloro-4-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol
en forma de sólido blanco, EM: 478 (M-H,
1Cl)^{-}.
De modo similar al descrito en los ejemplos 13.1
y 29.3, partiendo de
2-cloro-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 3) y
4-clorometil-2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol
(CAS 475481-96-0, obtenido con
arreglo a WO2002092084) se obtiene el
2-{3-cloro-4-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol
en forma de sólido blanco, EM: 498 (M-H,
2Cl)^{-}.
De modo similar al descrito en los ejemplos 13.1
y 29.3, partiendo de
2-cloro-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 3) y
4-clorometil-5-metil-2-o-tolil-oxazol
(CAS 671215-81-9, obtenido con
arreglo a WO2004031162) se obtiene el
2-[3-cloro-4-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
en forma de sólido blanco, EM: 478 (M-H,
1Cl)^{-}.
De modo similar al descrito en los ejemplos 13.1
y 29.3, partiendo de
2-cloro-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 3) y
4-clorometil-5-metil-2-(3-trifluormetil-fenil)-oxazol
(CAS 678164-78-8, obtenido con
arreglo a WO2004031162) se obtiene el
2-{3-cloro-4-[5-metil-2-(3-trifluormetil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
en forma de sólido blanco, EM: 532 (M-H,
1Cl)^{-}.
De modo similar al descrito en los ejemplos 13.1
y 29.3, partiendo de
2-cloro-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 3) y
4-clorometil-2-(4-fluor-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol
(CAS 475481-98-2, obtenido con
arreglo a WO2002092084) se obtiene el
2-{3-cloro-4-[2-(4-fluor-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
en forma de sólido blanco, EM: 496 (M-H,
1Cl)^{-}.
De modo similar al descrito en los ejemplos 13.1
y 29.3, partiendo de
3-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 5) y
4-clorometil-5-metil-2-(3-trifluormetil-fenil)-oxazol
(CAS 678164-78-8, obtenido con
arreglo a WO2004031162) se obtiene el
2-{3-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
en forma de sólido ligeramente amarillo, EM: 464
(M-H, 1Cl)^{-}.
De modo similar al descrito en los ejemplos 13.1
y 29.3, partiendo de
3-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 5) y
4-clorometil-5-metil-2-o-tolil-oxazol
(CAS 671215-81-9, obtenido con
arreglo a WO2004031162) se obtiene el
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-[3-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propan-2-ol,
en forma de aceite amarillo, EM: 444
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en los ejemplos 13.1
y 29.3, partiendo de
3-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 5) y
4-clorometil-5-metil-2-(3-trifluormetil-fenil)-oxazol
(CAS 678164-78-8, obtenido con
arreglo a WO2004031162) se obtiene el
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-{3-[5-metil-2-(3-trifluormetil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propan-2-ol,
en forma de sólido blanco, EM: 498
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en los ejemplos 13.1
y 29.3, partiendo de
3-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 5) y
4-clorometil-2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol
(CAS 475481-96-0, obtenido con
arreglo a WO2002092084) se obtiene el
2-{3-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
en forma de aceite anaranjado, EM: 464 (M-H,
1Cl)^{-}.
De modo similar al descrito en los ejemplos 13.1
y 29.3, partiendo de
3-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 5) y
4-clorometil-5-metil-2-m-tolil-oxazol
(CAS 521266-92-2, obtenido con
arreglo a WO2003037327) se obtiene el
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propan-2-ol,
en forma de sólido amarillo, EM: 444
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en los ejemplos 13.1
y 29.3, partiendo de
2-cloro-4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 3) y
3-(4-clorometil-5-metil-oxazol-2-il)-benzoato
de metilo (CAS 675148-35-3) se
obtiene el
3-{4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoximetil]-5-metil-oxazol-2-il}-benzoato
de metilo, en forma de sólido ligeramente amarillo, EM: 522
(M-H, 1Cl)^{-}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 30.2,
partiendo de
3-{4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoximetil]-5-metil-oxazol-2-il}-benzoato
de metilo (ejemplo 78) se obtiene el
2-{3-cloro-4-[2-(3-hidroximetil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol
en forma de sólido blanco, EM: 494 (M-H,
1Cl)^{-}.
De modo similar al descrito en los ejemplos 13.1
y 29.3, partiendo de
3-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 5) y
4-(4-clorometil-5-metil-oxazol-2-il)-benzoato
de metilo (CAS 675148-38-6,
WO2004024705) se obtiene el
4-{5-metil-4-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoximetil]-oxazol-2-il}-benzoato
de metilo en forma de sólido ligeramente amarillo, EM: 488
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 25,
partiendo de
4-{5-metil-4-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoximetil]-oxazol-2-il}-benzoato
de metilo (ejemplo 80) se obtiene el ácido
4-{5-metil-4-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoximetil]-oxazol-2-il}-benzoico,
en forma de sólido blanco, EM: 474
(M-H)^{-}.
A 25 mg (0,05 mmoles) de ácido
4-{5-metil-4-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoximetil]-oxazol-2-il}-benzoico
(ejemplo 81) en 1,5 ml de CH_{2}Cl_{2} se les añaden 8,6 mg
(0,11 moles) de dimetilamina\cdotHCl y 23 \mul (0,11 mmoles) de
NMM. Se enfría la solución a 0ºC y se le añaden 13,1 mg (0,07
mmoles, 1,3 eq.) de EDCI y 1,4 mg (0,01 mmoles) de HOBT. Se agita
la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se añade agua y
se extrae la fase inorgánica con EtOAc. Se lava la fase orgánica con
salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}), se filtra y se concentra. Por
cromatografía de columna con CH_{2}Cl_{2}/MeOH 98:2 se obtienen
22 mg (83%) de la
N,N-dimetil-4-{5-metil-4-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoximetil]-oxazol-2-il}-benzamida,
en forma de aceite incoloro, EM:
501 (M-H)^{-}.
501 (M-H)^{-}.
83.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 18.1,
partiendo de
4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 1) y 2-bromo-etanol se
obtiene el
2-{4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-etanol,
en forma de semisólido blanco, EM: 424 (M)^{+}.
83.2
De modo similar al descrito en el ejemplo
8.2-8.3, partiendo de
2-{4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-etanol
y
(3-hidroxi-fenil)-acetato
de metilo se obtiene el
(3-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-fenil)-acetato
de metilo en forma de polvo blanco, EM: 451
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en el ejemplo
8.2-8.3, partiendo de
2-{4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-etanol
(ejemplo 83,1) y
(4-hidroxi-fenil)-acetato
de metilo se obtiene el
(4-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-fenil)-acetato
de metilo en forma de polvo blanco, EM: 451
(M-H)^{-}.
85.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 18.1,
partiendo de
3-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 5) y 2-bromo-etanol se
obtiene el
2-{3-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-etanol
en forma de aceite incoloro, EM: 424 (M)^{+}.
85.2
De modo similar al descrito en el ejemplo
8.2-8.3, partiendo de
2-{3-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-etanol
y
(3-hidroxi-fenil)-acetato
de metilo se obtiene el
(3-{2-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-fenil)-acetato
de metilo, en forma de polvo blanco, EM: 451
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 25,
partiendo de
(3-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-fenil)-acetato
de metilo (ejemplo 83) se obtiene el ácido
(3-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-fenil)-acético,
en forma de semisólido blanco, EM: 437
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 25,
partiendo de
(4-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-fenil)-acetato
de metilo (ejemplo 84) se obtiene el ácido
(4-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-fenil)-acético,
en forma de sólido incoloro, EM: 437
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 9.2,
partiendo de
rac-1-fenil-2-{3-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-etanol
(ejemplo 9,1) y
(3-hidroxi-fenil)-acetato
de metilo se obtiene a través del
rac-[3-(1-fenil-2-{3-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-etoxi)-fenil]-acetato
de metilo, que se desprotege con arreglo al ejemplo 13.2,
obteniéndose el
rac-(3-{1-fenil-2-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-fenil)-acetato
de metilo, en forma de aceite incoloro, EM: 527
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 25,
partiendo de
rac-(3-{1-fenil-2-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-fenil)-acetato
de metilo (ejemplo 88) se obtiene el ácido
rac-(3-{1-fenil-2-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-fenil)-acético
en forma de aceite incoloro, EM: 513
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en los ejemplos 25,
82 y 13.2, partiendo del ácido
rac-[3-(1-fenil-2-{3-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-etoxi)-fenil]-acético
(ejemplo 91) y dimetilamina HCl se obtiene la
rac-N,N-dimetil-2-(3-{1-fenil-2-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-fenil)-acetamida
en forma de polvo blanco mate, EM: 542 (M+H)^{+}.
95.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 8.1,
partiendo de
3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-ol
(CAS 192443-17-7, obtenido con
arreglo a EP778271) y
2-bromo-etanol, se obtiene el
2-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-etanol
en forma de sólido ligeramente amarillo, EM: 350 (M+H,
1Br)^{+}.
95.2
De modo similar al descrito en los ejemplos 8.2
y 29.3, partiendo de
4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 1) y
2-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-etanol,
se obtiene el
2-(4-{2-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-etoxi}-fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol
en forma de sólido blanco, EM: 590
(M-H,1Br)^{-}.
De modo similar al descrito en los ejemplos 8.1
y 8.3, partiendo de
4-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 1) y
6-(3-bromo-propoxi)-7-propil-3-trifluormetil-benzo[d]isoxazol
(CAS 194608-95-2, obtenido con
arreglo a WO9728137), se obtiene el
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-{4-[3-(7-propil-3-trifluormetil-benzo[d]isoxazol-6-iloxi)-propoxi]-fenil}-propan-2-ol,
en forma de aceite incoloro, EM: 544
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en los ejemplos 8.1
y 8.3, partiendo de
3-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 5) y
6-(3-bromo-propoxi)-7-propil-3-trifluormetil-benzo[d]isoxazol
(CAS 194608-95-2, obtenido con
arreglo a WO9728137) se obtiene el
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-{3-[3-(7-propil-3-trifluormetil-benzo[d]isoxazol-6-iloxi)-propoxi]-fenil}-propan-2-ol,
en forma de aceite incoloro, EM: 544
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en los ejemplos 8.1
y 30.4, partiendo de
3-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 5) y
[4-(3-bromo-propoxi)-fenil]-acetato
de metilo (CAS 203071-48-1), se
obtiene el
(4-{3-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acetato
de metilo, en forma de aceite incoloro, EM: 465
(M-H)^{-}.
\newpage
95.1
De modo similar al descrito en el ejemplo 8.1,
partiendo de
3-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenol
(ejemplo 5) y
3-bromo-1-propanol,
se obtiene el
3-{3-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-propan-1-ol,
en forma de líquido incoloro, EM: 438 (M).
95.2
De modo similar al descrito en los ejemplos 8.2
y 30.4, partiendo de
3-{3-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-propan-1-ol
y
(3-hidroxi-fenil)-acetato
de metilo, se obtiene el
(3-{3-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acetato
de metilo en forma de aceite incoloro, EM: 465
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en los ejemplos 8.2
y 30.4, partiendo de
3-{3-[2,2,2-trifluor-1-(4-metoxi-benciloxi)-1-trifluormetil-etil]-fenoxi}-propan-1-ol
y
3-(4-hidroxi-fenil)-propionato
de metilo, se obtiene el
3-(4-{3-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-propionato
de metilo en forma de aceite incoloro, EM: 479
(M-H)^{-}.
De modo similar al descrito en el ejemplo 25,
partiendo de
3-(4-{3-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-propionato
de metilo (ejemplo 96), se obtiene el ácido
3-(4-{3-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-propiónico,
en forma de aceite incoloro, EM: 465
(M-H)^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Pueden fabricarse de modo convencional tabletas
recubiertas con película, que contienen los siguientes
ingredientes:
\vskip1.000000\baselineskip
Ingredientes
Se tamiza el ingrediente activo, se mezcla con
celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de
polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con
almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se
comprime para obtener núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se
barnizan los núcleos con una suspensión/solución acuosa de los
ingredientes de la película de recubrimiento mencionados en la
tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
Pueden fabricarse de modo convencional cápsulas
que contengan los ingredientes siguientes:
Ingredientes
Se tamizan los componentes, se mezclan y se
envasan en cápsulas de tamaño 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Las soluciones inyectables pueden tener la
composición siguiente:
Se disuelve el ingrediente activo en una mezcla
de polietilenglicol 400 y agua para inyección (una parte). Se
ajusta el pH a 5,0 con ácido acético. Se ajusta el volumen a 1,0 ml
por adición de la cantidad restante de agua. Se filtra la solución,
se envasa en viales, empleando un exceso apropiado y se
esteriliza.
\newpage
Pueden fabricarse de modo convencional cápsulas
de gelatina blanda que contengan los ingredientes siguientes:
contenido de la cápsula
cápsula de gelatina
Se disuelve el ingrediente activo en la masa
fundida de los demás componentes y se envasa la mezcla en cápsulas
de gelatina blanda de tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina
blanda llenas se tratan con arreglo a los procedimientos
habituales.
Se fabrican de modo convencional bolsitas que
contienen los siguientes ingredientes:
Se mezcla el ingrediente activo con la lactosa,
la celulosa microcristalina y la
carboximetil-celulosa sódica y se granula con una
mezcla de polivinilpirrolidona y agua. Se mezcla el granulado con
estearato magnésico y los aditivos de aroma y se envasa en
bolsitas.
Claims (27)
1. Compuestos de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1}
- es hidrógeno, alquilo inferior o halógeno;
uno de R^{2} y R^{3} es
hidrógeno, alquilo inferior o halógeno;
y
el otro de R^{2} y R^{3} es
-O-CHR^{4}-(CH_{2})_{m}-(CHR^{5})_{n}-R^{6};
- R^{4}
- es hidrógeno, alquilo inferior, arilo, aril-alquilo inferior, heteroarilo o heteroaril-alquilo inferior;
- R^{5}
- es hidrógeno o arilo;
- R^{6}
- es fenilo o aril-alquilo inferior, dicho fenilo o aril-alquilo inferior está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por amino, halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, R^{8}-O-C(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)-, R^{11}-O-C(O)-alquilo inferior, R^{12}R^{13}NC(O)-alquilo inferior, alcoxi inferior y aril-alcoxi inferior; o
- \quad
- R^{6} es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 eslabones, que está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, halógeno y arilo, dicho arilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por amino, halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, R^{8}-O-C(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)-, R^{11}-O-C(O)-alquilo inferior, R^{12}R^{13}NC(O)-alquilo inferior, alcoxi inferior y aril-alcoxi inferior; o
- \quad
- R^{6} es heteroarilo bicíclico de 9 eslabones que está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, halógeno y arilo, dicho arilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por amino, halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, R^{8}-O-C(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)-, R^{11}-O-C(O)-alquilo inferior, R^{12}R^{13}NC(O)-alquilo inferior, alcoxi inferior y aril-alcoxi inferior; o
- \quad
- R^{6} es heteroaril-alquilo inferior que está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, halógeno y arilo, dicho arilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por amino, halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, R^{8}-O-C(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)-, R^{11}-O-C(O)-alquilo inferior, R^{12}R^{13}NC(O)-alquilo inferior, alcoxi inferior y aril-alcoxi inferior; o
- \quad
- R^{6} es -O-R^{7} o alquilo inferior-OR^{7};
- R^{7}
- es arilo que está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por amino, halógeno, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, R^{8}-O-C(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)-, R^{11}-O-C(O)-alquilo inferior, R^{12}R^{13}NC(O)-alquilo inferior, alcoxi inferior y aril-alcoxi inferior; o
- \quad
- R^{7} es heteroarilo que está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, halógeno, amino, hidroxi-alquilo inferior, R^{8}-O-C(O)-, R^{9}R^{10}NC(O)-, R^{11}-O-C(O)-alquilo inferior, R^{12}R^{13}NC(O)-alquilo inferior, alcoxi inferior, aril-alcoxi inferior y arilo, dicho arilo está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos entre el grupo formado por alquilo inferior y halógeno;
R^{8}, R^{9}, R^{10},
R^{11}, R^{12} y R^{13} con independencia entre sí son
hidrógeno o alquilo
inferior;
- m
- es un número de 0 a 3;
- n
- es el número 0 ó 1;
y las sales y ésteres
farmacéuticamente aceptables de los mismos, con lo que el término
"alquilo inferior" denota un radical alquilo con uno a siete
átomos de
carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos según la reivindicación 1, en los
que R^{1} es hidrógeno, cloro o metilo.
3. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-2, en los que uno de R^{2} y
R^{3} es hidrógeno o alquilo inferior con uno a siete átomos de
carbono y el otro de R^{2} y R^{3} es
-O-CHR^{4}-(CH_{2})_{m}-(CHR^{5})_{n}-R^{6},
en los que R^{4}, R^{5}, R^{6}, m y n tienen los significados
definidos en la reivindicación 1.
4. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-3, en los que R^{2} es
-O-CHR^{4}-(CH_{2})_{m}-(CHR^{5})_{n}-R^{6}
y R^{3} es hidrógeno, en los que R^{4}, R^{5}, R^{6}, m y n
tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
5. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-4, en los que R^{4} es
hidrógeno, alquilo inferior, arilo o aril-alquilo
inferior, con lo que el término "alquilo inferior" denota un
radical alquilo con uno a siete átomos de carbono.
6. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-5, en los que R^{4} es
hidrógeno, alquilo inferior o aril-alquilo
inferior, con lo que el término "alquilo inferior" denota un
radical alquilo con uno a siete átomos de carbono.
7. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-6, en los que R^{4} es
hidrógeno, metilo o bencilo.
8. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-7, en los que n es 1 y R^{5} es
arilo.
9. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-8, en los que n es 1 y R^{5} es
fenilo.
10. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-9, en los que R^{6} es fenilo
que está opcionalmente sustituido por
R^{8}-O-C(O)- o
R^{6} es un heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 eslabones, que está
opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes elegidos
entre el grupo formado por alquilo inferior y arilo, dicho arilo
está opcionalmente sustituido de 1 a 3 veces por sustituyentes
elegidos entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior,
fluor-alquilo inferior,
hidroxi-alquilo inferior,
R^{8}-O-C(O)- y
R^{9}R^{10}NC(O)-, en los que R^{8}, R^{9} y
R^{10} tienen los significados definidos en la reivindicación 1,
con lo que el término "alquilo inferior" denota un radical
alquilo con uno a siete átomos de carbono.
11. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-10, en los que R^{6} es fenilo
o R^{6} es oxazolilo, dicho oxazolilo está sustituido por alquilo
inferior y fenilo, dicho fenilo está sustituido por halógeno,
fluor-alquilo inferior o
hidroxi-alquilo inferior, con lo que el término
"alquilo inferior" denota un radical alquilo con uno a siete
átomos de carbono.
12. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-11, en los que R^{6} es fenilo,
2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilo,
5-metil-2-(3-trifluormetil-fenil)-oxazol-4-ilo
o
2-(3-hidroximetil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilo.
13. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-9, en los que R^{6} es
-O-R^{7}, en los que R^{7} es
fenilo que está sustituido por 1 sustituyente elegido entre el grupo
formado por hidroxi-alquilo inferior,
R^{11}-O-C(O)-alquilo
inferior y R^{12}R^{13}NC(O)-alquilo
inferior o R^{7} es heteroarilo seleccionado entre el grupo
formado por benzo[d]isotiazolilo y
benzo[d]isoxazolilo, dicho heteroarilo está
opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes elegidos entre el
grupo formado por alquilo inferior, fluor-alquilo
inferior y fenilo, dicho fenilo está opcionalmente sustituido por
halógeno, en los que R^{11}, R^{12} y R^{13} tienen los
significados definidos en la reivindicación 1, con lo que el término
"alquilo inferior" denota un radical alquilo con uno a siete
átomos de carbono.
14. Compuestos según la reivindicación 13, en
los que R^{7} es fenilo sustituido por alcoxi
inferior-carbonilo o alcoxi
inferior-carbonil-alquilo inferior,
con lo que el término "alquilo inferior" denota un radical
alquilo con uno a siete átomos de carbono.
15. Compuestos según la reivindicación 14, en
los que R^{7} es
3-metoxicarbonilmetil-fenilo,
4-metoxicarbonilmetil-fenilo o
4-metoxicarbonil-fenilo.
16. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-15, en los que m es un número de
0 a 2.
17. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-16, en los que m es 0 ó 1.
18. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-17, en los que n es 0.
19. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-18, seleccionados entre el grupo
formado por:
2-(4-{3-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-propoxi}-fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
3-(3-{3-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-propionato
de etilo,
rac-(4-{1-fenil-2-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-fenil)-acetato
de metilo,
ácido
rac-(4-{1-fenil-2-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-fenil)-acético,
rac-4-{1-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-benzoato
de metilo,
4-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-benzoato
de metilo,
2-(4-benciloxi-3-cloro-fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
2-(4-benciloxi-3-metil-fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
2-(3-benciloxi-fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
2-(4-benciloxi-3,5-dimetil-fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
2-(4-benciloxi-fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
(4-{3-[2-metil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acetato
de metilo,
4-{3-[2-metil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-benzoato
de metilo,
3-(4-{3-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-propionato
de metilo,
(4-{3-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acetato
de metilo,
4-{3-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-benzoato
de metilo,
(4-{3-[2,6-dimetil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acetato
de metilo,
4-{3-[2,6-dimetil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-benzoato
de metilo,
ácido
4-{3-[2-metil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-benzoico,
ácido
(4-{3-[2-metil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acético,
ácido
(4-{3-[2,6-dimetil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acético,
ácido
4-{3-[2,6-dimetil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-benzoico,
4-{2-[2,6-dimetil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-benzoato
de metilo,
3-(4-{(S)-2-[2-metil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-3-fenil-propoxi}-fenil)-propionato
de metilo,
(4-{(S)-2-[2-metil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-3-fenil-propoxi}-fenil)-acetato
de metilo,
4-{(S)-2-[2-metil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-3-fenil-propoxi}-benzoato
de metilo,
(4-{(S)-3-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acetato
de metilo,
4-{(S)-3-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-benzoato
de metilo,
ácido
(4-{(S)-2-[2-metil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-3-fenil-propoxi}-fenil)-acético,
ácido
4-{(S)-2-[2-metil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-3-fenil-propoxi}-benzoico,
ácido
(4-{(S)-3-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acético,
ácido
4-{(S)-3-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-benzoico,
rac-1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-{4-[2-(4-hidroximetil-fenoxi)-1-fenil-etoxi]-fenil}-propan-2-ol,
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-(3-metil-4-fenetiloxi-fenil)-propan-2-ol,
rac-1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-[3-metil-4-(1-fenil-etoxi)-fenil]-propan-2-ol,
2-{4-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
2-[4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-[4-(5-metil-isoxazol-3-ilmetoxi)-fenil]-propan-2-ol,
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-[4-(5-metil-2-fenil-2H-[1,2,3]triazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propan-2-ol,
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-[4-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propan-2-ol,
3-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoximetil]-benzoato
de metilo,
ácido
4-{(S)-2-[2-metil-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-3-fenil-propoxi}-benzoico,
ácido
(4-{(S)-3-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acético,
3-(4-{(R)-3-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-propionato
de metilo,
(4-{(R)-3-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acetato
de metilo,
4-{(R)-3-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-benzoato
de metilo,
ácido
3-(4-{(R)-3-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-propiónico,
ácido
(4-{(R)-3-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acético,
ácido
4-{(R)-3-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-benzoico,
2-{4-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-3-metil-fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
2-{3-cloro-4-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-(4-fenetiloxi-fenil)-propan-2-ol,
2-(3,5-dimetil-4-fenetiloxi-fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
2-(3-cloro-4-fenetiloxi-fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
rac-1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-[4-(1-fenil-etoxi)-fenil]-propan-2-ol,
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-[3-metil-4-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propan-2-ol,
2-{4-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-3-metil-fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-[3-metil-4-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propan-2-ol,
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-{3-metil-4-[5-metil-2-(3-trifluormetil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propan-2-ol,
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-{4-[2-(4-fluor-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-3-metil-fenil}-propan-2-ol,
2-{3-cloro-4-[5-metil-2-(4-trifluormetil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
2-[3-cloro-4-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
2-{3-cloro-4-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
2-[3-cloro-4-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
2-{3-cloro-4-[5-metil-2-(3-trifluormetil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
2-{3-cloro-4-[2-(4-fluor-3-metil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
2-{3-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-[3-(5-metil-2-o-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propan-2-ol,
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-{3-[5-metil-2-(3-trifluormetil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propan-2-ol,
2-{3-[2-(2-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-[3-(5-metil-2-m-tolil-oxazol-4-ilmetoxi)-fenil]-propan-2-ol,
3-{4-[2-cloro-4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoximetil]-5-metil-oxazol-2-il}-benzoato
de metilo,
2-{3-cloro-4-[2-(3-hidroximetil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
4-{5-metil-4-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoximetil]-oxazol-2-il}-benzoato
de metilo,
ácido
4-{5-metil-4-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoximetil]-oxazol-2-il}-benzoico,
N,N-dimetil-4-{5-metil-4-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoximetil]-oxazol-2-il}-benzamida,
(3-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-fenil)-acetato
de metilo,
(4-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-fenil)-acetato
de metilo,
(3-{2-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-fenil)-acetato
de metilo,
ácido
(3-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-fenil)-acético,
ácido
(4-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-fenil)-acético,
rac-(3-{1-fenil-2-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-fenil)-acetato
de metilo,
ácido
rac-(3-{1-fenil-2-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-fenil)-acético,
rac-N,N-dimetil-2-(3-{1-fenil-2-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-fenil)-acetamida,
2-(4-{2-[3-(4-bromo-fenil)-benzo[d]isotiazol-6-iloxi]-etoxi}-fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-{4-[3-(7-propil-3-trifluormetil-benzo[d]isoxazol-6-iloxi)-propoxi]-fenil}-propan-2-ol,
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-{3-[3-(7-propil-3-trifluormetil-benzo[d]isoxazol-6-iloxi)-propoxi]-fenil}-propan-2-ol,
(4-{3-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acetato
de metilo,
(3-{3-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acetato
de metilo,
3-(4-{3-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-propionato
de metilo y
ácido
3-(4-{3-[3-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-propiónico,
y las sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
20. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-19, seleccionados entre el grupo
formado por:
(3-{2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-fenil)-acetato
de metilo,
rac-4-{1-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-etoxi}-benzoato
de metilo,
2-(4-benciloxi-3-cloro-fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
(4-{(S)-3-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acetato
de metilo,
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-(3-metil-4-fenetiloxi-fenil)-propan-2-ol,
rac-1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-[3-metil-4-(1-fenil-etoxi)-fenil]-propan-2-ol,
2-{4-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
(4-{(R)-3-fenil-2-[4-(2,2,2-trifluor-1-hidroxi-1-trifluormetil-etil)-fenoxi]-propoxi}-fenil)-acetato
de metilo,
2-{3-cloro-4-[2-(3-cloro-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
2-(3-cloro-4-fenetiloxi-fenil)-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
1,1,1,3,3,3-hexafluor-2-{3-metil-4-[5-metil-2-(3-trifluormetil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-propan-2-ol,
2-{3-cloro-4-[5-metil-2-(3-trifluormetil-fenil)-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol
y
2-{3-cloro-4-[2-(3-hidroximetil-fenil)-5-metil-oxazol-4-ilmetoxi]-fenil}-1,1,1,3,3,3-hexafluor-propan-2-ol,
y las sales y ésteres farmacéuticamente
aceptables de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Un proceso para la obtención de compuestos
de la fórmula (I) definidos en una cualquiera de las
reivindicaciones 1-20, dicho proceso consiste
en:
a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(II)
con un compuesto
HO-CHR^{4}-(CH_{2})_{m}-(CHR^{5})_{n}-R^{6},
en los que R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, m
y n tienen los significados definidos en cualquiera de las
reivindicaciones 1-20, uno de R^{2'} y R^{3'} es
OH y el otro de R^{2'} y R^{3'} es hidrógeno, alquilo inferior
o halógeno y A es hidrógeno o un grupo protector,
o
b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
(II)
con un compuesto
LG-CHR^{4}-(CH_{2})_{m}-(CHR^{5})_{n}-R^{6}
en los que R^{1}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, m
y n tienen los significados definidos en una cualquiera de las
reivindicaciones 1-20, uno de R^{2'} y R^{3'} es
OH y el otro de R^{2'} y R^{3'} es hidrógeno, alquilo inferior
o halógeno, LG es un grupo saliente y A es hidrógeno o un grupo
protector.
22. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-20, cuando se obtienen por un
proceso según la reivindicación 21.
23. Composiciones farmacéuticas que contienen un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones
1-20 y un excipiente y/o adyuvante farmacéuticamente
aceptable.
24. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-20 para el uso como sustancias
terapéuticamente activas.
25. Compuestos según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-20 para el uso como sustancias
terapéuticamente activas destinadas al tratamiento y/o profilaxis
de enfermedades moduladas por los agonistas LXR-alfa
y/o LXR-beta.
26. El uso de los compuestos según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para la
fabricación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico
y/o profiláctico de enfermedades moduladas por agonistas
LXR-alfa y/o LXR-beta.
27. El uso de los compuestos según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-20 para la
fabricación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico
y/o profiláctico de niveles altos de lípidos, niveles altos de
colesterol, niveles bajos de colesterol HDL, niveles altos de
colesterol LDL, enfermedades ateroscleróticas, diabetes, diabetes
mellitus no dependiente de la insulina, el síndrome metabólico,
dislipidemia, sepsis, enfermedades inflamatorias, enfermedades de
la piel, colitis, pancreatitis, colestasis del hígado, fibrosis del
hígado, degeneración macular y/o la enfermedad de Alzheimer.
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