KR20060123713A

KR20060123713A - 당뇨병 및 지질 질환 치료용 크로만 카르복시 산 유도체

Info

Publication number: KR20060123713A
Application number: KR1020067004067A
Authority: KR
Inventors: 최용문; 신헌우; 팔라미카미 일란쿠마란; 김홍욱
Original assignee: 에스케이 주식회사
Priority date: 2003-08-27
Filing date: 2004-08-27
Publication date: 2006-12-04
Anticipated expiration: 2024-08-27
Also published as: CN1863799B; US20050107371A1; US7446127B2; CN1863799A; WO2005021540A1; KR101118574B1; AU2004268896A1; JP2007503431A; EP1660490A4; TWI256952B; CA2536871A1; EP1660490A1; TW200521126A; RU2006109561A

Abstract

본 발명은 비만 및 지질이상은 물론이고 비인슐린 의존적인 당뇨병 (타입 II 당뇨병) 및 그와 관련된 혈관 질환(vascular disease)의 치료에 유용한 3-크로만카르복시 산 유도체, 그들의 약제학적으로 수용가능한 염 및 프로드럭(prodrug)에 관한 것이다.

비만, 당뇨, 프로드럭, 인슐린, 카르복시산

Description

당뇨병 및 지질 질환 치료용 크로만 카르복시 산 유도체{CHROMAN CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF DIABETES AND LIPID DISORDERS}

당뇨병은 다양한 이유에 의해 신체 향상성의 장애에 기인하여 플라스마 글루코스 수치가 정상 범위보다 높게 유지(단식상태에서 126 mg/dl을 초과)되는 병 또는 다당증을 의미한다. 미국내에서만, 인구의 6.2%(1천 7백만)이 관상동맥심장질환(coronary heart disease), 뇌졸증, 고혈압, 신경장애, 신장장애, 망막장애와 같은 거시 및 미시적인 혈관 병과 관련된 많은 합병증을 가지는 당뇨병으로 고통받고 있다. 미국 당뇨병 협회에 따르면, 당뇨병을 가진 성인은 2~4배 높은 심장병 사망률과 뇌졸증 가능성을 가진다. 당뇨병으로 인하여, 매년 12,000~24,000명이 시력을 잃고 30,000명이 하지(下肢)를 잃는다. 혈당(blood glucose) 수준을 제어하는 것은 사망율과 당뇨병과 관련된 합병증을 현저히 감소시킨다.

당뇨병에는 두가지 타입이 있다. 타입 I은 β-세포의 파괴로 인하여 신체가 인슐린을 생산하지 않는 병이며 타입 II는 신체의 인슐린 저항성이 증가되어 신체가 인슐린을 완전히 활용하지 않는 병이다. 당뇨병 환자의 90% 이상이 타입 II이다.

글리뷰라이드(glyburide) 및 글리메피리드(glimepiride)와 같은 술포닐우레아 약의 투여는 인슐린 저항성을 보상하는 더 많은 인슐린을 생산하도록 췌장 β-세포을 자극한다. 이들 인슐린 분비촉진제(insulin secretagogues)를 장기간 사용하는 것은 결국에는 β-세포의 궁극적인 소모와 더 많은 저항성이 생기는 것을 초래한다. 일시적인 인슐린 과다에 따른 급성 저혈당증은 이들 약들의 또 하나의 부작용이다.

메트포르민(Metformin) 및 펜포르민(Phenformin)과 같은 바이구아나이드(Biguanides)는 인슐린 민감성을 어느 정도까지는 증가시키나 젖산증(lactic acidosis), 구토증 및 설사가 부작용으로 보고된다.

TZD(thiazolidinedione) 타입 약제는 보다 최근에 시장에 공급된 것이다. 그것들은 에너지 저장과 활용에 관련된 유전자의 변형과 지방세포 분해에 결정적인 PPARγ(peroxisome proliferators activated receptor γ)의 자극에 의해 인슐린 민감도를 증진시키는 것으로 알려져 있다. TZD 약제는 인슐린 민감도를 현저히 증진시키고 저혈당 증세의 발생을 방지한다고 보고되지만 그중 일부는 심각한 간에 대한 독성이 있다는 문제를 가지고 있고 레쥴린(Rezulin)은 2000년에 미국시장에서 퇴출되었다. 현재, 연구자들은 디아졸리딘디온(thiazolidinedione) 관능기와 잠재적으로 관련된 간에 대한 독성을 회피하기 위하여 비 TZD계 약제를 활발하게 모색하고 있다.

PPARα는 지방산의 β-산화에 관련이 있다고 보고된다. 클로피브레이트 및 페노피브레이트(fenofibrate)와 같은 PPARα의 리간드는 중성지방과 LDL을 상당히 감소시킨다고 알려져 있다. 많은 당뇨병 환자들이 비만, 이상지혈증(dyslipidemia), 아테롬성 동맥경화증 및 합병증을 악화시키는 높은 LDL 수치를 동반하므로, 혈당 이상과 이상지혈증을 동시에 치료하는 PPARα 및 PPARγ 2작용약(dual agonist)를 발견하기 위하여 노력이 행해졌다. 그 예는 JTT-501(H. Shinkai 등, Drugs Future, 1999, 24), 2-메틸-2{4-[2-{5-메틸-2-아리록사졸-4-일)에톡시]페녹시}프로피온 산 (Dawn A. Brooks 등, J. Med . Chem ., 2001, 44, 2061-4) 및 3-[4-(2-카바졸-9-일-에톡시)-페닐]-2-에톡시-프로피온 산(P. Sauerberg 등, J. Med . Chem., 2001, 44, 2061-4) 이다.

본 발명은 화학식 I의 일반적인 구조와 관련이 있는데, 이것은 PPARα 및 PPARγ 클래스에 속하지 않지만, 혈당, 인슐린 및 지방산을 저하시키는데 효과적인 새로운 클래스의 화합물들이다. 화학식 I의 일반적인 구조를 가지는 화합물들은 현재의 약제와 후보 재료에 비하여 유리한 효과를 가지는 새로운 클래스의 약제로서 가능성을 가지고 있다.

본 발명은 화학식 I로 표시되는 새로운 크로만-3-카르복시 산 및 그것의 유도체 또는 그들의 약제학적으로 수용가능한 염 및 프로드럭에 관한 것이다;

[화학식 I]

여기서, R₁, R_1', R₂, R₃, R_3', R₄, R₅, R₆, R₇, m, n, W, Y 및 그들의 키랄 특성은 아래에 정의된 바와 같다. 본 발명은 약제학적으로 수용가능한 기제 또는 첨가물과 함께 혼합물에 효과적인 양의 화학식 I의 화합물을 포함하는 약제학적인 조성물을 또한 포함한다. 본 발명은 당뇨병 및 그와 관련된 신진대사의 치료, 억제 및 예방에 유용한 약제학적으로 즉효성인 새로운 클래스의 화합물을 제공하므로 본 기술분야에서 진일보한 것이다.

생물학적 검정에서, 화학식 I의 화합물은 db/db 마우스(db/db mice) 및 ob/ob 마우스(ob/ob mice)에서 글루코스, 인슐린, 자유지방산(free fatty acid)의 현저한 감소를 보여주었고 따라서 당뇨병, 비만, 아테롬성 동맥경화증, 혈관계 염증 및 그들과 관련된 질환의 치료, 억제 및 예방에 적용가능할 수 있는 인간에서의 유사한 효과를 발휘할 것으로 기대된다.

이하 본 발명에 대하여 보다 상세히 설명하고자 한다.

화학식 I

본 발명의 화합물의 종류는 다양한 항당뇨성 화합물에 나타나는 1,3-티아졸리딘디온 부분 및 α-알콕시/아릴옥시아세트산 구조를 함유하지 않는 것이다. 그러나, ob/ob 및 db/db 마우스에서 혈액 글루코오스를 낮추는 효과를 뚜렷하게 나타내었다. 뿐만 아니라 이들은 지방산을 낮추는 효과도 우수하다. 이러한 화합물은 고혈당증, 신경장애, 신장해, 망막증, 비만 및 하이퍼리피데미아(hyperlipidemia) 또는 아테롬성 동맥경화증, 염증성 질병과 같은 당뇨병 또는 그 관련 질병을 치료 및 조절하는 우수한 잠재성을 갖는다. 본 발명은 화학식 I의 구조를 갖는 화합물 및 그 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 캐리어 내의 화학식 I의 화합물의 혼합물 및 이러한 화합물의 프로드럭을 포함한다.

화학식 I의 화합물에서, R₁, R₁', R₂, R₃ 및 R₃'은 H, C₁ _-7 알킬, C₂ _-7 알케닐, C_2-7 알키닐, -Ar 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되며, 이때, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 선형 또는 분지형이며, 임의로, (a) 1-7할로겐 원자 및/또는 (b) (ⅰ) 임의로 1~5개의 할로겐 원자로 치환된 -OC₁ _-3 알킬 및 (ⅱ) 임의로 할로겐, C₁ _-5 알킬 및 -OC₁ _-3 알킬 함유 선형 또는 분지형 및 이들이 임의로 1~5개의 할로겐으로 치환된 것으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1~3개의 기로 치환되며; Ar은 아릴, 헤테로아릴 및 벤조헤테로고리로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 이때, 아릴, 헤테로아릴 및 벤조헤테로고리는 임의로, 할로겐, C₁ _- ₅알킬, C₂ _- ₅알케닐, C₂ _- ₅알키닐, -OC₁ _- ₅알킬, -OC₂ _- ₅알케닐, -OC₂ _- ₅알키닐, -SO_xC₁ _- ₅알킬, -SO_xNR_aR_b, -SO_x페닐, -C(O)C_1- ₃알킬 및 -C(O)NR_aR_b로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환체로 치환되며, 여기서 각각의 경우, 각각의 알킬, 알케닐 및 알키닐은 선형 또는 분지된 선형이거나 분지형이며, 이들은 임의로, (a) 1-7개의 할로겐 원자 및/또는 (b) (ⅰ) 임의로 1~5개의 할로겐 원자로 치환된 -OC₁ _-3 알킬 및 (ⅱ) 임의로 할로겐, C₁ _-5 알킬 및 -OC₁ _-3 알킬 함유 선형 또는 분지형 및 이들이 임의로 1~5개의 할로겐으로 치환된 것으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1~3개의 기로 치환되며; x는 1 또는 2로부터 선택되며, 아릴은 카르보고리형 6-10 멤버드 단일고리형 또는 이고리형 방향족 고리 시스템이며, 헤테로아릴은 고리의 주변에 N, S, O로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-멤버드 포화 또는 부분적으로 포화된 단일고리형 헤테로 고리이며, 이때, N은 임의로 NR_a일 수 있으며, S는 임의로 SO 또는 SO₂일 수 있으며, 벤조헤테로고리는 포화, 부분적으로 불포화 또는 방향족일 수 있는 5- 또는 6-멤버드 헤테로고리를 포함하며, 여기서 상기 헤테로고리는 상기 고리의 주변에 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하며, 상기 N은 임의로, NR_a일 수 있으며, S는 임의로 SO 또는 SO₂일 수 있으며; R_a 및 R_b는 H, C₁ _- ₅알킬, C₂ _- ₅알케닐, C₂ _- ₅알키닐, -C(O)C_1- ₅알킬, -C(O)C_2- ₅알케닐, -C(O)C_2-5알키닐, SO₁ _-2C₁ _- ₅알킬, SO₁ _-2페닐, 할로겐 및 페닐로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 모든 경우에, 알킬, 알케닐 및 알키닐이 선형 또는 분지형이며, 임의로, (a) 1-7개의 할로겐 원자 및/또는 (b) (ⅰ) 임의로 1~5개의 할로겐 원자로 치환된 -OC₁ _-3 알킬 및 (ⅱ) 임의로 할로겐, C₁ _-5 알킬 및 -OC₁ _-3 알킬 함유 선형 또는 분지형 및 이들이 임의로 1~5개의 할로겐으로 치환된 것으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1~3개의 기로 치환되며;

m 및 n은 독립적으로 0 또는 1~6의 정수로부터 선택되며;

R₄ 및 R₅는 H, 할로겐, C₁ _- ₇알킬, C₂ _- ₇알케닐, C₂ _- ₇알키닐, -OH, -OC₁ _- ₅알킬, -OC_2-5알케닐, -OC₂ _- ₅알키닐, -C(O)C_1- ₅알킬, -C(O)C_2- ₅알케닐, -C(O)C_2- ₅알키닐, -C(O)OC_1-5 알킬, -C(O)OC_2- ₅알케닐, -C(O)OC_2- ₅알키닐, Ar, -OAr, -C(O)Ar, -C₃ _- ₈시클로알킬, -OC₃ _- ₈시클로알킬, SO_xC₁ _- ₅알킬, -SO_xNR_aNR_b, -SO_xAr 및 CONR_aR_b로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 경우, 각각의 알킬, 알케닐 및 알키닐은 선형 또는 분지형이며, (a) 1-5개의 할로겐원자 및/또는 (b)선형 또는 분지형이며 임의로 1~5개의 할로겐으로 치환되는 -OC₁ _- ₃알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 기로 임의로 치환되며;

Y는 -O, -CR_aR_b, -NR_a, -SO, 및 -SO₂로부터 선택되며, 여기서 R_a 및 R_b는 H, C_1-5알킬, C₂ _- ₅알케닐, C₂ _- ₅알키닐, -C(O)C_1- ₅알킬, -C(O)C_2- ₅알케닐, -C(O)C_2- ₅알키닐, SO_1-2C_1-5알킬, SO₁ _-2페닐, 할로겐 및 페닐로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 모든 경우에 있어서, 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐은 선형 또는 분지형이며, 임의로 (a) 1~7개의 할로겐 원자 및/또는 (b) (ⅰ) 임의로 1~5개의 할로겐 원자로 치환된 -OC₁ _-3 알킬 및 (ⅱ) 임의로 할로겐, C₁ _-5 알킬 및 -OC₁ _-3 알킬 함유 선형 또는 분지형 및 이들이 임의로 1~5개의 할로겐으로 치환된 것으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1~3개의 기로 치환되며;

R₆ 및 R₇은 H, C₁ _- ₇알킬, C₂ _- ₇알케닐, C₂ _- ₇알키닐 및 Ar로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 경우에, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 선형 또는 분지형이며, 이들은 (a) 1-5개의 할로겐 원자 및/또는 (b) 선형 또는 분지형이며, 임의로 1~5개의 할로겐으로 치환된 -OC₁ _- ₃알킬기로부터 선택되는 1~2개의 기로 임의로 치환되며, Ar은 아릴, 헤테로아릴 및 벤조헤테로고리로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 벤조헤테로고리는 각각의 경우에, 할로겐, C₁ _- ₅알킬, C₂ _- ₅알케닐, C₂ _- ₅알키닐, -OC₁ _- ₅알킬, -OC₂ _- ₅알케닐, -OC₂ _- ₅알키닐, -SO_xC₁ _- ₅알킬, -SO_xNR_aNR_b, -SO_x페닐, -C(O)C_1- ₃알킬 및 C(O)NR_aR_b로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환체로 임의로 치환되며, 각각의 경우에, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 선형 또는 분지된 선형 또는 분지형이며, 이는 임의로 (a)1~7개의 할로겐 원자 및/또는 (b)(ⅰ) 임의로 1~5개의 할로겐 원자로 치환된 -OC₁ _-3 알킬 및 (ⅱ) 임의로 할로겐, C₁ _-5 알킬 및 -OC_1-3 알킬 함유 선형 또는 분지형 및 이들이 임의로 1~5개의 할로겐으로 치환된 것으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1~3개의 기로 치환되며, 이때, R_a 및 R_b는 상기된 바와 같으며, X는 1~2의 정수로부터 선택되며;

W는 -OR_a, -NR_aR_b, -NR_aSO₂R_b로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 이때, R_a 및 R_b는 H, C₁ _- ₄알킬 및 아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 모든 경우에, 알킬은 선형 또는 분지형이며, 이는 임의로 (a)1~7개의 할로겐 원자 및/또는 (b)(ⅰ) 임의로 1~5개의 할로겐 원자로 치환된 -OC₁ _-3 알킬 및 (ⅱ) 임의로 할로겐, C_1-5 알킬 및 -OC₁ _-3 알킬 함유 선형 또는 분지형 및 이들이 임의로 1~5개의 할로겐으로 치환된 것으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1~3개의 기로 치환된다.

본 발명에 따른 C3 배열의 화합물은 (S), (R) 또는 (S)/(R) 혼합물을 포함한다. 바람직하게, R₁, R₁', R₂, R₃, R₃', R₄, 및 R₅는 H, Cl, Br, F, -OC₁ _-4 및 C₁ _- ₄알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 알킬은 선형 또는 분지형이며, 임의로 1~3개의 할로겐으로 치환된다. 보다 바람직하게, R₁, R₁', R₂, R₃, R₃', R₄, 및 R₅는 모두 수소이다.

화학식 I에서 커버된 라디칼의 정의는 다음과 같다.

용어 "알킬"은 탄소원자가 1~7개인 직쇄 또는 분지된 탄화수소를 의미하며, 예를 들어, 달리 정의되지 않는 한 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, sec-부틸, iso-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 등을 포함한다.

용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함하며, 보다 바람직한 할로겐은 불소 및 염소이다.

용어 "알케닐"은 최소 하나의 탄소-탄소 이중결합을 함유하는 탄소 사슬을 의미하며, 이는 선형 또는 분지형 또는 이들의 조합일 수 있다. 알케닐의 예로는 비닐, 알릴, 이소프렌, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐 등을 포함한다.

용어 "알키닐"은 하나의 탄소-탄소 삼중결함을 함유하는 탄소 사슬을 의미하며, 이는 선형 또는 분지형 또는 이들의 조합일 수 있다. 알키닐의 예로는 아세틸레닐, 알릴, 프로파길, 3-메틸-1-펜티닐 등을 포함한다.

용어 "아릴"은 탄소 고리만을 함유하는 단일- 또는 이고리형 방향족 고리를 의미한다. 본 발명에서 치환체를 갖는 아릴기는 6~10 멤버드 단일고리형 또는 이고리형 고리 시스템이다. 아릴의 예로는 페닐 및 나프틸 뿐만 아니라 인다닐, 인데닐 및 테트라하이드로나프틸을 포함한다. 페닐이 가장 바람직하다. 상기 용어는 단일 고리형 시클로알킬 또는 단일고리형 헤테로고리기에 퓨즈된 아릴기를 의미할 수 있다.

용어 "헤테로고리"는 달리 정의되지 않는 한, N, S, 및 O로부터 선택되는 ㅊ최소 하나의 헤테로원자를 함유하는 완전히 또는 부분적으로 포화된 단일고리형 또는 폴리고리형 고리 시스템을 의미하며, 각각의 상기 고리는 3~10개의 원자를 갖는다. 헤테로고리기에 퓨즈된 아릴의 예로는 2,3-디하이드로벤조퓨라닐, 디하이드로벤조피라닐, 등을 포함한다. 헤테로고리의 예로는 테트라하이드로퓨란, 피페라진, 테트라하이드로피란 및 모르핀을 포함한다.

"헤테로아릴"은 고리의 주면에 N, O, 및 S(SO 및 SO₂를 포함)로부터 선택되는 1~4개의 고리 헤테로원자를 함유하는 단일-, 이-, 또는 삼고리형 방향족 고리를 의미하며, 여기서 각각의 고리는 5~6개의 원자를 포함한다. 헤테로아릴의 예로는 피롤릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퓨라닐, 트라지닐, 티에닐, 피리미딜, 피리다자닐, 피라지닐, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사질릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 퀴놀릴, 인돌릴, 이소퀴놀릴, 디벤조퓨란 등을 포함한다.

용어 "조성물"은 캐리어를 만드는 활성성분 및 비활성성분 뿐만 아니라 조합, 어떠한 두개 이상의 성분의 조합물, 착물 또는 응집물 또는 하나 이상의 성분을 다른 종류의 반응 또는 상호작용으로부터 직접적으로 또는 간접적으로 결과되는 어떠한 생성물을 포함하는 생성물을 포함하는 것으로 여겨진다. 따라서, 본 발명의 조성물은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 캐리어를 혼합하여 제조되는 어떠한 조성물을 포함한다.

용어 "약제학적으로 허용가능한 염"이란, 무기 또는 유기 염기 또는 유기염기 및 무기 또는 유기산을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 비-독성 염기 또는 산으로부터 제조되는 염을 의미한다. 무기 염기로부터 유도되는 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철, 리튬, 마그네슘, 망간, 포타슘, 나트륨, 아연 등을 포함한다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 포타슘 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용가능한 유기 비-독성 염기로부터 유도되는 염은 1차, 2차, 3차 아민, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린등과 같이 자연 발생적으로 치환된 아민을 포함한다. 본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 염은 무기 및 유기산을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 비-독성 산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 산으로는 아세트산, 벤젠술폰산, 엔조산, 캠포술폰산, 시트르산, 퓨마르산, 글루콘산, 글루탐산, 염산, 브롬화수소산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 점액산, 질산, 파모산, 인산, 숙신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔술폰산 등을 포함한다. 특히, 시트르산, 브롬화수소산, 염산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산이 바람직하다.

본 발명에서 화학식 I의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것으로 여겨진다.

합성방법

일 구현에 있어서, 본 발명의 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다:

크로만-3-카르복시산 부분은 스킴 1에 개시된 바와 같이, 2-하이드록시-4-벤질옥시벤즈알데히드로부터 합성된다.

스킴 1

고리화는 포타슘 카보네이트의 존재하에서 155℃의 NMP에서 수행되고 후속적인 수소화는 t-부틸 7-하이드록시-크로만-3-카르복시산 에스테르를 제공한다. 부틸-7-하이드록시-크로만-3-카르복시산 에스테르는 Mitsunobu 반응 또는 Williamson 에테르 합성에 의해 다양한 '레프트' 핸드 사이드(left hand side) 분자에 결합된다. 그 다음, t-부틸기기는 탈보호되어 카르복시산(1)을 제공하며, 이러한 산은 상응하는 아민 또는 술폰아미드 화합물로 추가로 개질된다. 단일카르복시산(14)는 카르복시 작용기의 변환에 의해 메실레이트로 변환되고 후속적으로 메실레이트를 시아니드로 친핵 교체하고 가수분해하여 합성된다.

이러한 화합물은 글루코오스 및 유리 지방산을 보다 낮추는데 효과적이다. 또한, 이러한 화합물은 인슐린 증감 화합물에서 관찰되는 일반적인 현상인 ITT(인슐린 내성 시험) 및 OGTT(구강 글루코오스 내성 시험)에서 상당히 감소된 인슐린 및 글루코오스 양(Auc)을 나타낸다. 이러한 화합물은 인간의 비-인슐린 의존성 당뇨병 및 신장해, 신경장애 및 망막증(NIDDM)과 같은 그 관련 합병증의 치료 및 조절은 물론 비만 및 고지혈증, 디스리페데미아(dyslipedemia), 과콜레스테롤혈증, 하이퍼트리글리세미아(hyperglycemia), 아테롬성 동맥경화증과 같은 그 관련 질병의 치료 및 조절에 효과적인 것으로 예상된다.

대사산물-프로드럭

본 발명은 또한, 청구된 화합물의 활성 대사산물을 포함한다. 환자에게 투여도중에 또는 환자에게 투여된 후에 청구된 화합물로 전환되는 화합물인, 프로드럭은 청구된 활성 화합물의 범주내에 포함된다. 본 발명의 카르복시산의 프로드럭의 예로는 카르복시산기의 에스테르, 예를 들어, 선형 또는 분지형일 수 있는 C1-C6 에스테르 또는 환자에게 투여한 후 보다 쉽게 가수분해되는 작용성을 갖는 에스테르일 것이다. 또한, 1차 및 2차 아민의 아미드 및 다양하게 치환된 아민이 또한 포함된다.

투여 및 투약 범위

어떠한 적합한 투여경로가 본 발명의 화합물의 유효한 투여량을 포유류, 특히 인간에게 제공하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 경구, 직장, 국소, 비경구, 폐, 코 등이 이용될 수 있다. 투약 형태는 정제, 트로키, 분산물, 서스펜션, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 등을 포함한다. 화학식 I의 화합물은 경구로 투여되는 것이 바람직하다.

사용되는 활성성분의 유효 투약량은 사용되는 특정 화합물, 투여 형태, 처리 대상의 상태, 처리 대상의 상태 정도에 따라 다양화될 수 있다. 이러한 투여량은 이 기술분야의 당업자에게 쉽게 인지될 수 있는 것이다. 화학식 I의 화합물로 당뇨병 및/또는 고혈당증 또는 하이퍼트리글리세미아 또는 다른 질병을 처리 또는 예방하는 경우에, 본 발명의 화합물을 환자의 체중에 대하여 매일 약 0.1~100mg/kg으로 투여하며, 바람직하게는 매일 1회 또는 매일 2~6회로 나누어서 또는 지속적인 방출 형태로 투여되는 경우에 만족할 만한 결과가 얻어진다. 보다 큰 포유류의 경우에, 매일 전체 투여량은 1mg~1g, 바람직하게는 약 1~50mg이다. 70kg의 성인의 경우에, 매일 전체 투여량은 약 7~350mg이다. 이러한 투약 처방은 최적의 치료반응을 제공하도록 조절될 수 있다.

약제학적 조성물

본 발명의 다른 견지는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 개시된 바와 같이, 경구, 코, 비경구 등과 같이 다양한 형태를 위한, 화학식 I의 화합물, 그 염 및/또는 그 프로-드럭은 통상적인 약제학적 컴파운딩 기술에 따라 약제학적 캐리어의 혼합물에 활성성분으로써 배합될 수 있다. 상기 캐리어는 투약 형태에 따라 다양화되며, 물, 글리콜, 오일, 알콜, 향료, 방부제, 착색제, 감미료와 같은 다양한 캐리어로부터 선택될 수 있다. 또한, 캐리어는 경질 및 연질 캡슐 정제용의 전분, 슈가, 셀룰로오스, 바인더 등 및 서스펜션 용으로 물, 알콜, 글리세롤, 셀룰로오스, 오일 등을 포함한다.

컴비네이션 요법

화학식 I의 화합물은 최적의 약제학적 성질을 추가로 증가시킬 수 있는 다른 약물과 혼합될 수 있다. 컴비네이션 치료는 보다 넓은 범위의 증상을 커버하거나 독성을 보다 낮추거나 약물동력 성질을 증가시키기 위해 상기 개시된 바와 같이, 목적하는 질병의 효능을 추가로 증가시키는데 사용될 수 있다. 바람직한 효과는 당뇨병을 수반하는 질병 및 합병증의 치료 및 조절을 위한 효능을 증가시키기 위한 효능의 개선이다. 화학식 I의 화합물과 혼합하여 투여될 수 있는 다른 활성 성분의 예로는 이로써 제한하는 것은 아니나: (a) (ⅰ)메트포르민 및 펜포르민과 같은 바이구아니드, (ⅱ) 피오글리타존, 로시글리타존 및 엔글리타존과 같은 PPRAγ 작용제, (ⅲ) 단백질 타이로신 포스파타아제-1B(PTP-1B) 억제제, 및 (ⅳ) 디펩티딜 펩티다아제 Ⅳ 억제제를 포함하는 인슐린 증감제;

(b) 인슐린 또는 인슐린 모방제;

(c) 톨부트아미드 및 글리부리드와 같은 술포닐우레아;

(d) α-글루코시다아제 억제제;

(e) HMG-CoA 환원효소 억제제(로바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 오토바스타틴, 이타바스타틴, 리바스타틴 심바스타틴 및 다른 스티탄)와 같은 콜레스테롤 저하제;

(f) 펜플라민 및 덱스펜플라민과 같은 비만 방지 화합물;

(g) MBX-102와 같은 시클로옥시제나아제-2(COX-2) 억제제; 및

(h) 올리스태드와 같은 리파아제 억제제를 포함한다.

유효량의 화학식 I의 화합물 및 로바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토바스타틴, 이타바스타틴 및 리바스타틴을 포함하는 스타틴과 같은 HMG-CoA 환원효소의 유효량을 포유류의 인간의 아테롬성 동맥경화증을 치료, 예방 또는 조절하기 위해 투여하는 것이 바람직할 수 있다.

본 발명은 나아가, 상기 개시된 어떠한 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 포함한다.

도 1은 인슐린 100nM의 존재하에서 2-데옥시-디-글루코스 흡수(uptake)에 대한 본 발명의 화합물(50μM)의 효과를 나타내는 것이다.

도 2는 인슐린 100nM의 존재하에서 화합물 0-100μM 범위내에서 투여량 의존방식(dose-dependent manner)으로 2-데옥시-디-글루코스 흡수(uptake)에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 나타내는 것이다.

도 3은 화합물 50μM의 존재하에서 인슐린 0.1-1,000nM 범위내에서 투여량 의존방식(dose-dependent manner)으로 2-데옥시-디-글루코스 흡수(uptake)에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 나타내는 것이다.

실시예 1~14에 따른 본 발명의 화합물 및 그 구조를 다음 표 1에 나타내었다.

[표 1] 본 발명의 특정 화합물의 예시

실시예 1

7-[2-(5- 메틸 -2- 페닐 -4- 옥사졸릴 ) 에톡시 ] 크로만 -3- 카르복시산의 제조

단계 A: 하기 화학식을 갖는 tert-부틸 7-(벤질옥시)2H-크로멘-3-카르복실레이트

NMP(30ml)에 용해된 4-벤질옥시-2-히드록시 벤즈알데히드(11.41g, 50mmol)의 교반 용액에 K₂CO₃(13.0g, 100mmol)을 첨가하고 N₂ 분위기하에서 155℃로 가열하였다. t-부틸 아크릴레이트(36.5ml, 250mmol)를 4 부분(10, 10, 10 및 6.5ml)로 나누었다. 첫번째 10ml을 반응 혼합물에 첨가하고 155℃로 가열하였다. 나머지는 2시간 간격후에 첨가하고 그 반응 혼합물을 총 8시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(150ml)을 첨가하였다. 생성물은 에테르 150ml로 추출하였다. 에테르층은 물로 2회 세척하고 건조하였다. 에테르층은 50% 헥산으로 희석되고 실리카 패드(3인치 길이 및 4인치 직경)를 통해 통과되었다. 실리카는 50% 에테르/헥산 혼합물로 세척되고 용매는 증발되어 옅은 황색 고체(13g, 77%)로서 생성물을 얻었다.

¹H NMR: (300MHz, CDCl₃): δ7.43-7.38(m, 5H), 7.06(d, 1H), 6.57(d, 1H), 6.50(s, 1H), 5.07(s, 2H), 4.95(s, 2H), 1.48(s, 9H).

단계 B: 하기 화학식을 갖는 tert-부틸 7-히드록시크로만-3-카르복실레이트

tert-부틸 7-(벤질옥시)-2H-크로멘-3-카르복실레이트(13g)를 수소화 병내의 에틸 아세테이트(15ml) 및 메탄올에 용해하였다. Pd-C(10%)(1g)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 수소화하였다(H₂, 70psi 및 RT). 반응 완료후, 촉매를 여과하고 에틸 아세테이트 100ml로 세척하였다. 용매를 증발시키고 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 및 에틸 아세테이트 헥산 혼합물을 이용하여 정제하여 순수 생성물(2단계에 대해 총 48.3%)을 얻었다.

¹H NMR: (300MHz, CDCl₃): δ6.95(d, 1H), 6.42(d, 1H), 6.35(s, 1H), 4.63(s, 1H), 4.43-4.38(m, 1H), 4.10-4.03(m, 1H), 2.96-2.86(m, 3H), 1.49(s, 9H). 질량 (m/z): 251.2(M⁺H)

단계 C: 하기 화학식을 갖는 tert-부틸 7-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]크로만-3-카르복실레이트

CH₃CN(20ml)에 용해된 tert-부틸 7-히드록시크로만-3-카르복실레이트(2.5g, 10mmol)의 교반 용액에 K₂CO₃(4.1g) 및 2-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)에틸 메탄술포네이트(3.7g)을 첨가하고 반응 혼합물을 환류하에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 에테르 100ml로 희석하였다. 희석된 용액은 실리카 패드를 통해 통과되고 실리카는 추가 에테르로 세척되었다. 에테르 용액은 증발되어 건조되고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 정제되었다. 백색 고체로서(2.8g, 64.3%)로서 생성물이 분리되었다.

¹H NMR: (300MHz, CDCl₃): δ7.99(d, 2H), 7.45-7.43(m, 3H), 6.94(d, 1H), 6.48(d, 1H), 6.40(s, 1H), 4.41(t, 2H), 4.20(t, 2H), 4.08-4.02(m, 1H), 3.00-2.92(m, 5H), 2.93(s, 3H), 1.48(s, 9H).

단계 D: 7-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]크로만-3-카르복시산의 제 조

tert-부틸 7-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]크로만-3-카르복실레이트(5.2g, 11.95mmol)을 포름산 25ml에 용해하고 12시간동안 60℃로 가열하였다. 포름산을 진공 펌프내에서 제거하고 에테르(25ml)를 첨가하고 10분간 가열하였다. 그 결과물인 서스펜션을 -20℃에서 1시간동안 냉각하고 여과하였다. 고형 생성물은 디에틸 에테르 20ml로 세척하고 건조하여 백색 분말로서 화합물 7-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]크로만-3-카르복시산을 얻었다(3.8g, 84%).

¹H NMR: (300MHz, CDCl₃): δ 8.03-8.00(m, 2H), 7.99-7.48(m, 3H), 6.98(d, 1H), 6.50(d, 1H), 6.41(s, 1H), 4.42(d, 1H), 4.22-4.12(m, 3H), 3.60-3.20(brs, 1H), 3.09-3.02(m, 5H), 2.43(s, 3H).

질량 m/z: 380.1(M⁺H)

실시예 2

7-[2-(5- 메틸 -2- 페닐 -(4- 페닐 ) 페닐 -4- 옥사졸릴 ) 에톡시 ] 크로만 -3- 카르복시산의 제조

단계 A: tert-부틸 7-[2-(5-메틸-2-(4-페닐) 페닐-4-옥사졸릴)에톡시]크로만-3-카르복실레이트의 제조

톨루엔(10ml)에 용해된 tert-부틸 7-히드록시크로만-3-카르복실레이트(500mg, 2mmol), 트리페닐 포스핀(786.8mg, 3mmol) 및 2-(5-메틸-2-(4-페닐) 페닐-1,3-옥사졸-4-일)에탄올(672mg, 2.4mmol)의 교반 용액에 질소 분위기하에 10분간 디에틸 아조디카르복실레이트(372.4mg, 3mmol)을 서서히 처리하였다. 첨가 완료후, 반응 혼합물을 8시간동안 60℃로 가열하였다. 톨루엔을 진공하에서 제거하고 잔류물을 20% 에틸 아세테이트 및 헥산을 용출액으로 이용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 얻었다(550mg, 55%).

¹H NMR: (300MHz, CDCl₃): δ 8.07(d, 2H), 7.71-7.65(m, 4H), 7.49-7.37(m, 3H), 6.96(t, 1H), 6.43(d, 1H), 6.35(s, 1H), 4.42(d, 1H), 4.22(t, 2H), 4.04(t, 1H), 3.02-2.90(m, 5H), 2.42(s, 3H), 1.48(s, 9H)

단계 B:

이전 단계에서 얻어진 t-부틸 에스테르(250mg, 0.48mmol)를 HCO₂H(5ml)에 용해하고 7시간동안 40℃에서 가열하였다. 용매를 진공 펌프로 제거하고 나머지를 제조용 액체 크로마토그래피로 정제하였다(190mg, 87%).

¹H NMR: (300MHz, CDCl₃): δ 10.17(brs, 1H), 8.10(d, 2H), 7.75(d, 2H), 7.67(d, 2H), 7.53-7.43(m, 4H), 6.97(d, 1H), 6.43(d, 1H), 6.39(s, 1H), 4.39(d, 1H), 4.23-4.10(m, 3H), 3.12-2.99(m, 5H), 2.48(s, 3H).

질량 m/z: 456.1(M⁺H)

실시예 3

7-[2-(5- 메틸 -2-(4- 플루오로 ) 페닐 )-4- 옥사졸릴 ) 에톡시 ] 크로만 -3- 카르복시산의 제조

단계 A: tert-부틸 7-[2-(5-메틸-2-(4-플루오로)페닐)-4-옥사졸릴)에톡시]크로만-3-카르복실레이트의 제조

톨루엔(10ml)에 용해된 tert-부틸 7-히드록시크로만-3-카르복실레이트(750mg, 3mmol), 트리페닐 포스핀(864mg, 3.3mmol) 및 2-(5-메틸-2-(4-플루오로) 페닐-1,3-옥사졸-4-일)에탄올(752mg, 3.3mmol)의 교반 용액에 질소 분위기하에 10분간 디에틸 아조디카르복실레이트(574.5mg, 3.3mmol)을 서서히 처리하였다. 첨가 완료후, 반응 혼합물을 17시간동안 60℃로 가열하였다. 톨루엔을 진공하에서 제거하고 잔류물을 20% 에틸 아세테이트 및 헥산을 용출액으로 이용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 얻었다(510mg, 36%).

¹H NMR: (300MHz, CDCl₃): δ 8.01-7.96(m, 2H), 7.15(d, 2H), 6.97(d, 1H), 6.48(d, 1H), 6.41(s, 1H), 4.40(d, 1H), 4.20(t, 2H), 4.04(t, 1H), 2.99-2.88(m, 5H), 2.39(s, 3H), 1.48(s, 9H).

단계 B:

이전 단계에서 얻어진 t-부틸 에스테르(250mg, 0.55mmol)를 HCO₂H(5ml)에 용해하고 6시간동안 40℃에서 가열하였다. 용매를 진공 펌프로 제거하고 나머지를 제조용 액체 크로마토그래피로 정제하였다(197mg, 90%).

¹H NMR: (300MHz, CDCl₃): δ 8.01-7.97(m, 2H), 7.14(t, 2H), 6.98(d, 1H), 6.51(d, 1H), 6.43(s, 1H), 4.41(d, 1H), 4.21-4.11(m, 3H), 3.06-2.95(m, 5H), 2.39(s, 3H).

질량 m/z: 398.2(M⁺H)

실시예 4

7-[2-(5- 메틸 -2-티엔-2-일-1,3- 옥사졸 -4-릴) 에톡시 ] 크로만 -3- 카르복시산의 제조

단계 A: tert-부틸 7-[2-(5-메틸-2-티엔-2-일-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]크로만-3-카르복실레이트의 제조

2-(5-메틸-2-티엔-2-일-1,3-옥사졸-4-일)에틸 메탄술포네이트(947mg, 3.3mmol), tert-부틸 7-히드록시크로만-3-카르복실레이트(750mg, 3mmol) 및 포타슘 카보네이트(1.24g, 9mmol)를 CH3CH에서 혼합하고 N2 분위기하에서 밤새 환류시켰다. 반응(TLC) 완료후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 디에틸 에테르 30ml로 희석하고 작은 실리카 패드를 통해 통과시켰다. 실리카를 에테르 100ml로 세척하고 에테르 용액을 증발시켜 생성물을 얻고 이는 에틸 아세테이트 및 헥산을 용출액으 로 이용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(699mg, 53%).

¹H NMR: (300MHz, CDCl₃): δ 7.60(d, 1H), 7.39(t, 1H), 7.11(d, 1H), 6.96(d, 1H), 6.47(d, 40(s, 1H), 4.40(d, 1H), 4.21-4.16(m, 3H), 4.04(t, 1H), 2.98-2.93(m, 5H), 2.38(s, 3H), 1.48(s, 9H).

단계 B: 7-[2-(5-메틸-2-티엔-2-일-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]크로만-3-카르복시산의 제조

이전 단계에서 얻어진 t-부틸 에스테르(400mg, 0.9mmol)를 앞서 기술된 실시예 1, 단계 D에서와 같은 방법에 의해 자유 산으로 전환하였다(320mg, 91%).

¹H NMR: (300MHz, DMSO-D6): δ 7.74(d, 1H), 7.61(d, 1H), 7.18(d, 1H), 6.99(d, 1H), 6.45(d, 1H) 6.33(s, 1H), 4.30(d, 1H), 4.14-4.05(m, 3H), 2.95-2.85(m, 5H), 2.34(s, 3H).

질량 m/z: 386.2(M⁺H)

실시예 5

7-[2,5 디페닐 -4- 옥사졸릴 ] 에톡시 ] 크로만 -3- 카르복시산의 제조

단계 A: tert-부틸 7-[2,5 디페닐-4-옥사졸릴-4-옥사졸릴]에톡시]크로만-3-카르복실레이트의 제조

톨루엔(15ml)에 용해된 tert-부틸 7-히드록시크로만-3-카르복실레이트(750mg, 3mmol), 트리페닐 포스핀(1.1g, 4.5mmol) 및 2,5-디페닐-(1,3-옥사졸-4-일)에탄올(946mg, 3.6mmol)의 교반 용액에 질소 분위기하에 10분간 디에틸 아조디카르복실레이트(783mg, 4.5mmol)을 서서히 처리하였다. 첨가 완료후, 반응 혼합물을 19시간동안 60℃로 가열하였다. 톨루엔을 진공하에서 제거하고 잔류물을 20% 에틸 아세테이트 및 헥산을 용출액으로 이용하여 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 생성물을 얻었다(450mg, 29.4%).

¹H NMR: (300MHz, CDCl₃): δ 8.12(d, 2H), 7.82(d, 2H), 7.53-7.36(m, 6H), 6.97(d, 1H), 6.48(d, 1H), 6.43(s, 1H), 4.41-4.4=32(m, 3H), 4.03(t, 1H), 3.31(t, 2H), 2.96-2.86(m, 3H), 1.48(s, 9H).

단계 B: 7-[2,5 디페닐-4-옥사졸릴)에톡시]크로만-3-카르복시산의 제조

이전 단계에서 얻어진 tert-부틸 에스테르(300mg, 0.58mmol)를 앞서 기술된 실시예 1, 단계 D에서와 같은 방법에 의해 자유 산으로 전환하였다(210mg, 81%).

¹H NMR: (300MHz, CDCl₃): δ 8.11(d, 2H), 7.81(d, 2H), 7.52-7.36(m, 6H), 6.97(d, 1H), 6.51(d, 1H), 6.45(s, 1H), 4.44-4.35(m, 3H), 4.17(t, 1H), 3.32(t, 2H), 3.06-2.96(m, 3H).

질량 m/z: 442.2(M⁺H)

실시예 6

7-[(2- 페닐 -5- 메틸 -1,3- 옥사졸 -4-일) 메톡시 ] 크로만 -3- 카르복시산의 제조

단계 A: tert-부틸-7-[(2-페닐-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]크로만-3-카르복실레이트의 제조

4-(클로로메틸)-5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸(103.5mg, 0.5mmol) 및 포타슘 카보네이트(138.4mg, 1mmol)의 교반 용액에 tert-부틸 7-히드록시크로만-3-카르복실 레이트(125mg, 0.5mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반하였다. 물(50ml)을 첨가하고 침전된 생성물을 디에틸 에테르 25ml로 추출하였다. 에테르층은 물(25ml)로 2회 세척하고 건조하였다. 용매을 증발시켜 연한 황색 검으로서 생성물을 얻었다(150mg, 36%).

¹H NMR: (300MHz, CDCl₃): δ 8.02(d, 2H), 7.54(s, 3H), 7.02(d, 1H), 6.55(d, 1H), 6.48(s, 1H), 5.04(s, 2H), 4.41(d, 1H), 4.40(t, 1H), 3.02-2.80(m, 3H), 2.50(s, 3H).

단계 B: 7-[(2-페닐-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]크로만-3-카르복시산의 제조

이전 단계에서 얻어진 tert-부틸 에스테르(100mg, 0.24mmol)를 앞서 기술된 실시예 1, 단계 D에서와 같은 방법에 의해 자유 산으로 전환하였다(76mg, 88%).

¹H NMR: (300MHz, CDCl₃): δ 8.04(d, 2H), 7.48-7.47(m, 3H), 7.02(d, 1H), 6.60(d, 1H), 6.52(s, 1H), 4.96(s, 2H), 4.43(d, 1H), 3.99(t, 1H), 3.80-3.50(brs, 1H), 3.08-2.80(m, 3H), 2.47(s, 3H).

질량 m/z: 366.0(M⁺H)

실시예 7

7-[3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)프로폭시]크로만-3-카르복시산의 제조

단계 A: tert-부틸-7-[3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)프로폭시]크로만-3-카르복실레이트의 제조

CH₃CN(10ml)에 용해된 tert-부틸 7-히드록시크로만-3-카르복실레이트(250mg, 1mmol)의 교반 용액에 K₂CO₃(414mg) 및 3-(5-메틸-2-페닐-1,3-옥사졸-4-일)프로필 메탄술포네이트(325mg)를 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 환류하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 디에틸 에테르 30ml로 희석하였다. 희석된 용액을 실리카 패드를 통해 통과시키고 실리카를 추가 에테르로 세척하였다. 에테르 용액을 증발시켜 건조하고 실리카 크로마토그래프를 이용하여 정제하였다. 생성물은 백색 고체로 분리되었다(397mg, 88%).

¹H NMR: (300MHz, CDCl₃): δ 8.05(d, 2H), 7.55(t, 2H), 6.98(d, 1H), 6.46(d, 1H), 6.37(s, 1H), 4.40(d, 1H), 4.06(t, 1H), 3.93(t, 2H), 2.96-2.85(m, 5H), 2.37(s, 3H), 2.20-2.12(m, 2H), 1.46(s, 9H).

단계 B: 7-[3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)프로폭시]크로만-3-카르복시산의 제조

이전 단계에서 얻어진 tert-부틸 에스테르(100mg, 0.22mmol)를 앞서 기술된 실시예 1, 단계 D에서와 같은 방법에 의해 자유 산으로 전환하였다(89mg, 100%).

¹H NMR: (300MHz, CDCl₃): δ 8.00(d, 2H), 7.44(t, 3H), 6.98(d, 1H), 6.51(d, 1H), 6.41(s, 1H), 4.42(d, 1H), 4.15(t, 1H), 3.95(t, 2H), 3.07-3.03(m, 3H), 2.71(t, 2H), 2.71(s, 3H), 2.14(p, 2H).

질량 (m/z): 394.2(M⁺H)

실시예 8

7-[(2- 페닐 -5- 메틸 -1,3- 옥사졸 -4-일) 메톡시 ]N-( 페닐술포닐 ) 크로만 -3- 카르복 스아미드의 제조

벤젠 술폰아미드(760mg, 5mmol), 디메틸아미노피리딘(134mg, 1.1mmol) 및 7-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸)에톡시]크로만-3-카르복시산(379mg, 1mmol)의 교반 용액에 디이소프로필 카르보디이미드(0.234ml, 1.5mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 디클로로메탄(5ml)에서 밤새 실온에서 교반하였다. CH2Cl2를 제거하고 잔류물을 아세톤(5ml)에 용해하고 여과하였다. 여과물을 제조용 LCMS에 의해 직접 정제하였다(189mg, 36.4%).

¹H NMR: (300MHz, CDCl₃): δ 8.84(brs, 1H), 7.99-7.97(m, 5H), 7.66-7.44(m, 5H), 6.89(d, 1H), 6.50(d, 1H), 6.40(s,1H), 4.29-4.06(m, 4H), 3.03-2.85(m, 5H), 2.41(s, 3H).

질량 (m/z): 519.0(M⁺H)

실시예 9

7-[(2- 페닐 -5- 메틸 -1,3- 옥사졸 -4-일) 메톡시 ]N-( 메틸술포닐 ) 크로만 -3- 카르복 스아미드의 제조

메탄 술폰아미드(475mg, 5mmol), 디메틸아미노피리딘(134mg, 1.1mmol) 및 7-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]크로만-3-카르복시산(379mg, 1mmol)의 교반 용액에 디이소프로필 카보디이미드(0.234ml, 1.5mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 디클로로메탄(5ml)에서 밤새 실온에서 교반하였다. CH₂Cl₂를 제거하고 잔류물을 아세톤(5ml)에 용해하고 여과하였다. 여과물을 제조용 LCMS에 의해 직접 정제하였다(260mg, 57%).

₁H NMR: (300MHz, CDCl₃): δ 8.27(s, 1H), 8.01(d, 2H), 7.47(t, 3H), 6.99(d, 1H), 6.53(d, 1H), 4.33-4.20(m, 4H), 3.30(s, 3H), 3.07-2.94(m, 5H), 2.43(s, 3H)

질량 m/z: 457.0(M⁺H)

실시예 10

7-[(2-(4- 브로모페닐 )-5- 메틸 -1,3- 옥사졸 -4-일) 메톡시 ] 크로만 -3- 카르복시산 의 제조

단꼐 A: tert-부틸-7-[(2-(4-브로모페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]크 로만-3-카르복실레이트의 제조

tert-부틸 7-히드록시크로만-3-카르복실레이트(1.1g, 4.4mmol) 및 포타슘 카보네이트(1.1g, 8mmol)의 교반 서스펜션에 2-(4-브로모페닐)-4-(클로로메틸)-5-메틸-1,3-옥사졸(1.14g, 4mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤색 60℃에서 교반하였다. 반응 완료후 물(40ml)을 첨가하고 침전된 생성물을 에틸아세테이트(60ml)로 추출하였다. 유기층을 물 50ml로 2회 세척하고 건조하였다. 건조된 용액을 증발시켜 갈색 고체로서 생성물을 얻었다(1.55g, 77.4%).

¹H NMR: (300MHz, CDCl₃): δ 7.90(d, 2H), 7.59(d, 2H), 7.00(d, 1H), 6.54(d, 1H), 6.51(s, 1H), 4.94(s, 2H), 4.42(d, 1H), 4.07(t, 1H), 2.95-2.75(m, 3H), 2.45(s, 3H), 1.49(s, 9H).

단꼐 B: 7-[(2-(4-브로모페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]크로만-3-카르복실레이트의 제조

이전 단계에서 얻어진 tert-부틸 에스테르(500mg, 1mmol)를 앞서 기술된 실시예 1, 단계 D에서와 같은 방법에 의해 자유 산으로 전환하였다(389mg, 86%).

¹H NMR: (300MHz, CDCl₃): δ 7.90(d, 2H), 7.62(d, 2H), 7.02(d, 1H), 6.59(t, 1H), 6.51(s, 1H), 4.96(s, 2H), 4.44(dd, 1H), 4.12(t, 1H), 3.32(brs, 1H), 3.06-3.01(m, 3H), 2.46(s, 3H).

질량 m/z: 445.8(M⁺H)

실시예 11

7-[(2-(4-페닐)-페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]크로만-3-카르복시산의 제조

단계 A: tert-부틸-7-[(2-(4-페닐)-페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]-크로만-3-카르복실레이트의 제조

1-프로판올(3ml)내에 용해된 tert-부틸-7-[(2-(4-브로모페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]크로만-3-카르복실레이트(501mg, 1mmol), 트리페닐포스핀(4.7mg), 0.018mmol), 팔라듐(II)아세테이트(1.3mg, 0.006mmol) 및 페닐보론산(130mg, 1.1mmol)의 교반 용액에 물 1ml에 용해된 Na₂CO₃(137mg, 1.3mmol)을 첨가하 였다. 반응 혼합물을 4시간동안 질소 분위기하에서 환류하였다. 반응 완료후, 물 및 프로판올을 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 50ml에 용해하였다. 에틸아세테이트 용액을 물(100ml)로 세척한 다음 건조하였다. 에틸 아세테이트를 증발시켜 생성물을 검은 고체로서 얻었다(400mg, 80.4%).

¹H NMR: (300MHz, CDCl₃): δ 8.11(d, 2H), 7.72-7.66(m, 4H), 7.50(t, 1H), 7.42(d, 1H), 7.02(d, 1H), 6.60(d, 1H), 6.53(s, 1H), 4.97(s, 1H), 4.44(t, 1H), 4.08(t, 1H), 2.95-2.91(m, 3H), 2.47(s, 3H), 1.42(s, 9H).

단계 B: 7-[(2-(4-페닐)-페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]크로만-3-카르복시산의 제조

이전 단계에서 얻어진 tert-부틸 에스테르(250mg, 0.5mmol)를 앞서 기술된 실시예 1, 단계 D에서와 같은 방법에 의해 자유 산으로 전환하였다(170mg, 77%).

¹H NMR: (300MHz, DMSO-D6): δ 8.03(d, 2H), 7.84(d, 1H), 7.75(d, 2H), 7.53(t, 3H), 7.42(d, 1H), 7.03(d, 1H), 6.56(d, 1H), 6.48(s, 1H), 4.94(s, 2H), 4.30(s, 1H), 4.11(t, 1H), 3.03-2.89(m, 3H), 2.46(s, 3H).

질량 m/z: 442.2(M⁺H)

실시예 12

메틸 7-[2-(5- 메틸 -2- 페닐 -4- 옥사졸릴 ) 에톡시 ] 크로만 -3- 카르복실레이트의 제조

7-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]크로만-3-카르복시산(189.5mg, 0.5mmol)의 교반 용액을 MeOH(10ml)에 분산시켰다. SOCl₂(0.5ml)를 5분에 걸쳐 적하하였다. 결과물은 용액을 밤새 교반하였다. MeOH를 증발시키고 생성물을 CH₂Cl₂(25ml)에 용해하였다. 그 용액을 포화 NaHCO₃(10ml)로 세척하고 건조하고 증발시켜 연한 황색 고체로서 메틸 에스테르를 얻었다(139mg, 71%).

1H NMR: (300MHz, CDCl₃): δ 8.00(d, 2H), 7.46(d, 3H), 6.98(d, 1H), 6.49(d, 1H), 6.41(s, 1H), 4.43(t, 1H), 4.23-4.11(m, 3H), 3.76(s, 3H), 3.04-2.95(m, 5H), 2.40(s, 3H).

질량 m/z: 394.3(M⁺H)

실시예 13

7-[2-(5- 메틸 -2- 페닐 -4- 옥사졸릴 ) 에톡시 ] 크로만 -3- 카르복시산 아미드의 제조

7-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]크로만-3-카르복시산(189.5mg, 0.5mmol)을 CH₂Cl₂(5ml)에 용해하고 티오닐 클로라이드(0.109ml, 1.5mmol)를 질소 분위기하에서 첨가하였다. 그 결과물인 서스펜션을 모든 산이 용해될때까지 교반하였다(2시간). 용매 산을 회전 증발기에서 제거하고 잔류물을 THF 5ml내에 용해하였다. NH₃(aq, 35%, 5ml)을 첨가하고 4시간동안 교반하였다. THF 증발후, 잔류물은 물(10ml)과 EtOAc(20ml)사이에 분획되었다. 유기층은 포화 NaHCO₃ 5ml로 세척하고 Na₂SO₄로 건조하였다. EtOAc를 증발시켜 백색 고체로서 생성물을 얻었다(160mg, 85%).

¹H NMR: (300MHz, CDCl₃): δ 8.05(d, 2H), 7.63-7.46(m, 3H), 6.49(d, 1H), 6.42(s, 1H), 5.77(brs, 1H), 5.44(brs, 1H), 4.38-4.14(m, 4H), 3.10-2.81(m, 5H), 2.07(s, 3H).

질량 m/z: 379(M⁺H)

실시예 14

{7-[2-(5- 메틸 -2- 페닐 - 옥사졸 -4-일)- 에톡시 ]- 크로만 -3-일}-아세트산의 제조

단계 A: {7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]크로만-3-일}아세토니트릴의 제조

THF에 용해된 7-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]크로만-3-카르복시산(908mg, 2.40mmol, 1.0eq)의 교반 용액에 보란-THF(THF내에 1M, 2.63ml, 1.1eq)을 -5℃에서 적하하였다. 4시간후, 추가 보란-THF(THF내에 1M, 2.63ml, 1.1eq)을 반응 혼합물에 실온에서 첨가하고 밤새 교반하였다. 메탄올(2ml)을 반응 혼합물에 첨가하고 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해하고 포화 NaHCO₃ 5ml로 세척하고 염수로 세척하였다. 혼합된 EtOAc 층을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고 농축하여 알코올을 얻었다(884mg).

질량 m/z: 366.0(M⁺H)

MC(10ml)에 용해된 알코올(140mg, 0.38mmol, 1.0eq)의 교반 용액에 트리에틸아민(0.08ml, 0.58mmol, 1.5eq)를 5℃에서 첨가한 다음 메탄술포닐 클로라이드(0.036ml, 0.46mmol, 1.2eq)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 교반후, 반응을 물로 가라앉히고 반응 혼합물을 MC(20ml x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하고 진공하에 농축하여 조 메실레이트(180mg)을 얻었다.

질량 m/z: 444.0(M⁺H)

건조 DMSO(5ml)에 용해된 메실레이트(134mg, 0.30mmol, 1.0eq)의 용액을 NaCN(103mg, 7eq)와 혼합하고 80℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Et₂O(50ml)로 희석하고 염수(50ml)로 세척하였다. 잔류물을 컬럼-크로마토그래피(hex:EtOAc=7:3)로 정제하여 생성물 68mg(61%)을 얻었다.

질량 m/z: 375(M⁺H)

단계 B: {{7-[2-(5- 메틸 -2- 페닐 - 옥사졸 -4-일)- 에톡시 ]- 크로만 -3-일}-아세트산의 제조

{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]크로만-3-일}아세토니트릴(68mg, 0.18mmol, 1.0eq)의 교반 용액을 10% NaOH 3ml에 분산시키고 추가로 NaOH(1g)을 첨 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고 1N HCL로 pH=5로 산성화하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 역 제조용 액체 크로마토그래피(C-18 컬럼, 50mm 직경 x 150mm 길이, CH₃CN(0.1% TFA): 10분에 15-100%, 25mL/min)를 이용하여 정제하였다. 카르복실 화합물을 함유하는 분획을 동결건조하여 백색 고체로서 생성물을 얻었다(9mg, 23%).

1H NMR: (300MHz, CDCl₃): δ 8.0(m, 2H), 6.90(d, 1H), 6.40(m, 4H), 4.35(m, 3H), 3.90(m, 1H), 3.00(m, 3H), 2.50(m, 7H)

질량 m/z: 394.1(M+H)

실시예 15: 생물학적 어세이

인슐린 저항성은 타입 II 당뇨병에 대한 기초적인 병인 팩터이다. 말초적인 수준의 인슐린 저항성 상태는 손상된 글루코즈 이용을 야기하며, 이는 또한 앞서 기술한 고혈당, 과인슐린증, 이상지질혈증, 비만 등과 같은 광범위한 다른 병리생리학적 조건과 연과되어 있다. 화확식 I의 화합물은 하기한 바와 같이 글루코즈 흡수(3T3-L1 아디포사이트), 혈당 감소(db/db), 경구 당 내성 및 인슐린 내성(고지방 다이어트 래트)를 위해 시험되었다

a) 글루코즈 운반 어세이

3T3-L1 섬유아세포(American Type Culture Collection)를 플래이팅하고 10% FBS, 10ug/mL 페니실린 및 스트렙토마이신이 보충된 DMEM 배지(Dulbecco's modified Eagle's medium; 4,55mg/L 글루코즈, HyClone)에서 5% CO₂의 분위기하에 37℃에서 배양하였다. 그 다음 스탠다드 프로토콜을 이용하여 지방세포(adipocyte) 분화를 유도하였다. 48시간후, 분화 배지를 10% FBS가 보충된 DMEM을 함유하는 유지 배지로 대체하였다. 상기 유지 배지는 세포가 실험에 사용될 때까지 매 3일간 갈아주었다. 글루코즈 운반 활성은 인슐린의 존재 혹은 부재하에 측정되었으며 그 방법은 Kletzien, RF 등(1992) Molecular Pharmacology 41:393-398으로부터 변형된 것이었다. 간략히, 분화된 3T3-L1 지방세포는 비이클(DMSO), 인슐린(100nM) 단독, 시험 화합물(50μM) 단독 및 인슐린(100nM) + 시험 화합물(50μM))으로 48시간동안 배양하였다. 배지는 화합물의 존재하에 하루에 2회 갈아주었다. 글루코즈 흡수는 2-Deoxy-D-[1-3H) 글루코즈를 표지로 이용하여 각 화합물로 90분 배양후 측정되었다. 각 50μM의 시험 화합물 및 100μM의 인슐린은 글루코즈 운반에 있어서 증가를 보였다. 그러나, 글루코즈 운반 활성은 도 1에 나타낸 바와 같이 100nM의 존재하에서 50μM의 시험 화합물의 첨가에 의해 현저히 증가하였으며, 이는 이 화합물의 상승적 효과를 나타낸다.

[표 2] 분화된 3T3-L1 지방세포에서 2-데옥시-D-글루코즈 흡수시 화학식 I의 화합물의 영향

화합물	폴드 스티뮬레이션(50μM)
화합물	화합물 단독	인슐린* + 화합물
피오글리타존(기준 화합물)	1.9	7.6
7-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]크로만-3-카르복시산(실시예 1)	1.3	8.4
7-[2-(5-메틸-2-(4-페닐)페닐-4-옥사졸릴)에톡시]크로만-3-카르복시산(실시예 2)	1.5	6.4
7-[2-5-메틸-2-(4-플루오로)페닐)-4-옥사졸릴]에톡시]-크로만-3-카르복시산(실시예 3)	1.3	5.9
7-[2-(5-메틸-2-티엔-2-일-1,3-옥사졸-4-일)에톡시]크로만-3-카르복시산(실시예 4)	1.5	7.6
7-[2,5 디페닐-4-옥사졸릴]에톡시]크로만-3-카르복시산(실시예 5)	1.7	8.1
7-[(2-페닐-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]크로만-3-카르복시산(실시예 6)	1.4	10.7
7-[3-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)프로폭시]크로만-3-카르복시산(실시예 7)	1.4	6.5
7-[(2-페닐-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]N-(페닐술포닐)크로만-3-카르복스아미드(실시예 8)	1.5	8.8
7-[(2-페닐-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]N-(메틸술포닐)크로만-3-카르복스아미드(실시예 9)	1.2	6.2
7-[(2-(4-브로모페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일)메톡시]크로만-3-카르복시산(실시예 10)	1.0	5.1
7-[(2-(4-페닐)페닐)-5-메틸-1,3-옥사졸-4-일]메톡시]크로만-3-카르복시산(실시예 11)	1.3	4.6
메틸 7-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]크로만-3-카르복실레이트(실시예 12)	1.1	6.0
7-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)에톡시]크로만-3-카르복시산 아미드(실시예 130	1.7	8.8
{7-[2-(5-메틸-2-페닐-옥사졸-4-일)-에톡시]-크로만-3-일}-아세트산(실시예 14)	1.4	6.9

*인슐린 100nM을 사용하였으며 2-데옥시-D-글루코즈 흡수에 대한 인슐린 영향은 4.0 폴드미만이었다.

일련의 화합물에서, 최상의 결과중 하나는 7-[2-(5-메틸-2-페닐-4-옥사졸릴)-에톡시]-크로만-3-카르복시산(실시예 1)으로 획득되었다. 이 화합물은 100nM 의 인슐린의 존재하에서 0-100μM의 범위에서 투여량-의존적으로 글루코즈 흡수를 보였다(도 2). 현저히, 실시예 1의 화합물 자체로는 3T3-L1 지방세포에서 기저 글루 코즈 흡수를 자극하지 않았으며(실시예 1의 화합물 0.1-100μM에 대해 1,850-2,213cpm), 비이클 컨트롤의 유사 수준(1,841cpm)으로 유지되었으며, 이는 상기 화합물의 항원민감성을 입증하는 것이다. 또한, 실시예 1의 화합물 존재(50μM)는 인슐린 0.1-1,000nM의 범위에서 투여량 의존적으로 인슐린의 글루코즈 흡수 더욱 증가시켰으며(도 3), 이는 또한 3T3-L1 지방세포에서 상기 화합물의 인슐린 항원민감성을 촉진하는 것이다.

b) 혈당 감소에 대한 효능 시험(db/db 마우스)

본 시험에 사용된 마우스는 Jackson Laboratories(Bar Harbor, ME)에 의해 개발된 타입 II 당뇨의 표준 모델이었다. 수컷, 8주령 db/db 마우스를 표준 실험실 조건으로 와이어 바닥 케이지가 걸려진 케이지당 6마리씩 넣었다. 상기 마우스는 노말 초우(Purina Rodent Chow) 및 물을 자유로이 섭취하도록 하였다. 11-12주령에, 그룹간 글루코즈 매칭을 위해 마우스의 꼬리에서 혈액을 채취하였다(그룹당 n=6). 그 다음 그룹핑된 마우스는 비이클(CMC) 또는 화학식 I의 화합물(30mg/kg/d)로 7일간 경구투여되었다. 화학식 I의 화합물을 30mg/kg/d로 0.5% CMC + H₂O에 용해된 0.2% Tween 80에 서스펜션으로 투여하였다. 새 서스펜션을 8일 투여를 위해 제조하고 냉장고에 보관하였다. 상기 서스펜션을 아침에 매일 경구 위관영양법으로 투여하였다. 대조군에는 비이클(투여량 10mL/kg)을 투여하였다. 혈당 농도는 처음 에 그리고 투여후 4일 및 8일에 모니터되었다. 혈액 샘플링을 위해 마우스를 리스트레이너에 놓고 꼬리에 상처를 내어 혈액 드롭을 얻었다. 혈당 농도는 글루코미터에 의한 분석용 글루코즈 스트립에서 혈액 드롭을 놓음으로써 또는 10μL 혈장 샘플을 이용하여 YSI(Yellow Spring Instruments, OH) 분석기에서 측정하였다. 결과는 절대 혈당 농도(mg/dL) 및 비이클 처리된 대조군에 대한 감소가 이루어진 % 감소로 표현된다. 300mg/dL이상의 혈당을 갖는 동물이 시험에 사용되었다. 통계학적 유의성(p<0.05)은 비이클 처리된 동물에서 적절한 샘플에 대해 주어진다. 7일에, 마우스는 18시간동안 밤새 절식시키고 혈당 체크를 위해 꼬리에서 혈액을 채취한 다음 시험 화합물(30mg/kg/d)을 투여하였다. 2시간후, 혈액 샘픔을 취하고 래트에 물에 용해된 10% 글루코즈(10ml/kg)를 경구 투여하고 혈당을 투여후 15, 30, 60, 90 및 120분에 모니터하였다. 혈액 샘플을 원심분리하고 혈장 샘플을 수집하고 인슐린, Tg 및 FFA에 대해 분석하였다.

[표 3] db/db 마우스에서 화합물 1의 화합물의 혈당 감소 효과

화합물	글루코즈		인슐린	지방산
	관찰된 값 (mg/dl)	최대 % 효능	% 감소	% 감소
대조군	261.2	-	-	-
실시예 1	261.2	80.0	-62.4	-33.7
실시예 2	148.3	70.3	-72.7	-21.1

실시예 1 및 2의 화합물은 0.5% CMC 비이클내에 가용성이지 않은 것으로 나타났다. 그러나 실시예 1의 화합물의 마이크로에멀젼은 db/db 마우스에서 114%(8 일, 5mg/kg)로 효능을 증가시켰다.

c) 경구 글루코즈 내성 시험

실시예 1 및 2의 화합물 30mg/kg/d를 투여한 후 9일동안 경구 글루코즈 내성 시험(OGTT)이 db/db 마우스 및 고지방(HF) 래트에서 모두 수행되었다. OGTT 및 ITT 시험을 위해, Sprague-Dawley 래트는 6주간 고지방(HF) 다이어트(지방으로부터 60% 칼로리)를 공급함으로써 준비되었다. 시험전, 이들은 혈당 수준을 기초로 그룹으로 매칭되었다. 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.

[표 4] 실시예 1 및 2의 화합물로 처리된 OGTT 도중 혈당 수준에 대한 AUC

	db/db에서 글루코즈의 AUC		고지방 래트에서 글루코즈의 AUC
화합물	관찰된 값 (mg/dl x 120분)	% 감소	관찰된 값 (mg/dl x 120분)	% 감소
대조군	40858	-	14053	-
실시예 1	28870	41.5	12206	13.1
실시예 2	32406	14.0	12631	10.1

d) 인슐린 내성 시험(ITT)

인슐린 내성 시험(ITT)은 HF 래트에서 수행되었으며, 이는 OGTT 시험 동물과 같은 방법으로 준비되었다. 시험일에 래트는 시험 화합물(30mg/kg)로 경구투여되고 2시간후 래트는 식염수내 0.1% BSA 용액에 담긴 인슐린(0.25U/kg, i.p.)으로 투여되었다. 래트의 혈당은 투여후 15, 30, 60, 120분에 측정되었다.

[표 5] 실시예 1 및 2의 화합물로 처리된 ITT 도중 글루코즈 수준에 대한 AUC

	고지방 래트에서 글루코즈의 AUC
화합물	관찰된 값(mg/dl x 120분)
대조군	13359	-
실시예 1	11014	27.7(p<0.02)
실시예 2	12796	4.2

실시예 1 및 2의 화합물은 STZ 래트에서 혈당 감소 효과에 대하여 시험되었으며 이는 혈당을 감소시키지않았으며(데이타로는 나타내지 않음) 이는 또한 실시예 1 및 2의 화합물이 인슐린 의태성이 아니라 인슐린 증감제로 작용함을 확인주켜주는 것이다.

Claims

다음 화학식 I의 화합물 및 그 약제학적으로 허용가능함 염:

화학식 I

상기 식에서, R₁, R₁', R₂, R₃ 및 R₃'은 H, C₁ _-7 알킬, C₂ _-7 알케닐, C₂ _-7 알키닐, -Ar 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택되며, 이때, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 선형 또는 분지형이며, 임의로, (a) 1-7할로겐 원자 및/또는 (b) (ⅰ) 임의로 1~5개의 할로겐 원자로 치환된 -OC₁ _-3 알킬 및 (ⅱ) 임의로 할로겐, C₁ _-5 알킬 및 -OC₁ _-3 알킬 함유 선형 또는 분지형 및 이들이 임의로 1~5개의 할로겐으로 치환된 것으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1~3개의 기로 치환되며; Ar은 아릴, 헤테로아릴 및 벤조헤테로고리로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 이때, 아릴, 헤테로아릴 및 벤조헤테로고리는 임의로, 할로겐, C₁ _- ₅알킬, C₂ _- ₅알케닐, C₂ _- ₅알키닐, -OC₁ _- ₅알킬, -OC₂ _- ₅알케닐, -OC₂ _- ₅알키닐, -SO_xC₁ _- ₅알킬, -SO_xNR_aR_b, -SO_x페닐, -C(O)C_1- ₃알킬 및 -C(O)NR_aR_b로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환체로 치환되며, 여기서 각각의 경우, 각각의 알킬, 알케닐 및 알키닐은 선형 또는 분지된 선형이거나 분지형이며, 이들은 임의로, (a) 1-7개의 할로겐 원자 및/또는 (b) (ⅰ) 임의로 1~5개의 할로겐 원자로 치환된 -OC₁ _-3 알킬 및 (ⅱ) 임의로 할로겐, C₁ _-5 알킬 및 -OC₁ _-3 알킬 함유 선형 또는 분지형 및 이들이 임의로 1~5개의 할로겐으로 치환된 것으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1~3개의 기로 치환되며; x는 1 또는 2로부터 선택되며, 아릴은 카르보고리형 6-10 멤버드 단일고리형 또는 이고리형 방향족 고리 시스템이며, 헤테로아릴은 고리의 주변에 N, S, O로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 헤테로원자를 갖는 5- 또는 6-멤버드 포화 또는 부분적으로 포화된 단일고리형 헤테로 고리이며, 이때, N은 임의로 NR_a일 수 있으며, S는 임의로 SO 또는 SO₂일 수 있으며, 벤조헤테로고리는 포화, 부분적으로 불포화 또는 방향족일 수 있는 5- 또는 6-멤버드 헤테로고리를 포함하며, 여기서 상기 헤테로고리는 상기 고리의 주변에 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 1~3개의 헤테로원자를 포함하며, 상기 N은 임의로, NR_a일 수 있으며, S는 임의로 SO 또는 SO₂일 수 있으며; R_a 및 R_b는 H, C_1-5알킬, C₂ _- ₅알케닐, C₂ _- ₅알키닐, -C(O)C_1- ₅알킬, -C(O)C_2- ₅알케닐, -C(O)C_2- ₅알키닐, SO_1-2C_1-5알킬, SO₁ _-2페닐, 할로겐 및 페닐로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 상기 모든 경우에, 알킬, 알케닐 및 알키닐이 선형 또는 분지형이며, 임의로, (a) 1-7개의 할로겐 원자 및/또는 (b) (ⅰ) 임의로 1~5개의 할로겐 원자로 치환된 -OC₁ _-3 알킬 및 (ⅱ) 임의로 할로겐, C₁ _-5 알킬 및 -OC₁ _-3 알킬 함유 선형 또는 분지형 및 이들이 임의로 1~5개의 할로겐으로 치환된 것으로부터 독립적으로 선택 되는 1-3개의 기로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1~3개의 기로 치환되며;

m 및 n은 독립적으로 0 또는 1~6의 정수로부터 선택되며;

R₄ 및 R₅는 H, 할로겐, C₁ _- ₇알킬, C₂ _- ₇알케닐, C₂ _- ₇알키닐, -OH, -OC₁ _- ₅알킬, -OC_2-5알케닐, -OC₂ _- ₅알키닐, -C(O)C_1- ₅알킬, -C(O)C_2- ₅알케닐, -C(O)C_2- ₅알키닐, -C(O)OC_1-5 알킬, -C(O)OC_2- ₅알케닐, -C(O)OC_2- ₅알키닐, Ar, -OAr, -C(O)Ar, -C₃ _- ₈시클로알킬, -OC₃ _- ₈시클로알킬, SO_xC₁ _- ₅알킬, -SO_xNR_aNR_b, -SO_xAr 및 CONR_aR_b로부터 독립적으로 선택되며, 각각의 경우, 각각의 알킬, 알케닐 및 알키닐은 선형 또는 분지형이며, (a) 1-5개의 할로겐원자 및/또는 (b)선형 또는 분지형이며 임의로 1~5개의 할로겐으로 치환되는 -OC₁ _- ₃알킬기로부터 독립적으로 선택되는 1~2개의 기로 임의로 치환되며;

Y는 -O, -CR_aR_b, -NR_a, -SO, 및 -SO₂로부터 선택되며, 여기서 R_a 및 R_b는 H, C_1-5알킬, C₂ _- ₅알케닐, C₂ _- ₅알키닐, -C(O)C_1- ₅알킬, -C(O)C_2- ₅알케닐, -C(O)C_2- ₅알키닐, SO_1-2C_1-5알킬, SO₁ _-2페닐, 할로겐 및 페닐로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 모든 경우에 있어서, 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐은 선형 또는 분지형이며, 임의로 (a) 1~7개의 할로겐 원자 및/또는 (b) (ⅰ) 임의로 1~5개의 할로겐 원자로 치환된 -OC₁ _-3 알킬 및 (ⅱ) 임의로 할로겐, C₁ _-5 알킬 및 -OC₁ _-3 알킬 함유 선형 또는 분지형 및 이들이 임의로 1~5개의 할로겐으로 치환된 것으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1~3개의 기로 치환되며;

R₆ 및 R₇은 H, C₁ _- ₇알킬, C₂ _- ₇알케닐, C₂ _- ₇알키닐 및 Ar로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 각각의 경우에, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 선형 또는 분지형이며, 이들은 (a) 1-5개의 할로겐 원자 및/또는 (b) 선형 또는 분지형이며, 임의로 1~5개의 할로겐으로 치환된 -OC₁ _- ₃알킬기로부터 선택되는 1~2개의 기로 임의로 치환되며, Ar은 아릴, 헤테로아릴 및 벤조헤테로고리로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 여기서, 아릴, 헤테로아릴 및 벤조헤테로고리는 각각의 경우에, 할로겐, C₁ _- ₅알킬, C₂ _- ₅알케닐, C₂ _- ₅알키닐, -OC₁ _- ₅알킬, -OC₂ _- ₅알케닐, -OC₂ _- ₅알키닐, -SO_xC₁ _- ₅알킬, -SO_xNR_aNR_b, -SO_x페닐, -C(O)C_1- ₃알킬 및 C(O)NR_aR_b로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환체로 임의로 치환되며, 각각의 경우에, 알킬, 알케닐 및 알키닐은 선형 또는 분지된 선형 또는 분지형이며, 이는 임의로 (a)1~7개의 할로겐 원자 및/또는 (b)(ⅰ) 임의로 1~5개의 할로겐 원자로 치환된 -OC₁ _-3 알킬 및 (ⅱ) 임의로 할로겐, C₁ _-5 알킬 및 -OC_1-3 알킬 함유 선형 또는 분지형 및 이들이 임의로 1~5개의 할로겐으로 치환된 것으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1~3개의 기로 치환되며, 이때, R_a 및 R_b는 상기된 바와 같으며, X는 1~2의 정수로부터 선택되며;

W는 -OR_a, -NR_aR_b, -NR_aSO₂R_b로 구성되는 그룹으로부터 선택되며, 이때, R_a 및 R_b는 H, C₁ _- ₄알킬 및 아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 모든 경우에, 알킬은 선형 또는 분지형이며, 이는 임의로 (a)1~7개의 할로겐 원자 및/또는 (b)(ⅰ) 임의로 1~5개의 할로겐 원자로 치환된 -OC₁ _-3 알킬 및 (ⅱ) 임의로 할로겐, C_1-5 알킬 및 -OC₁ _-3 알킬 함유 선형 또는 분지형 및 이들이 임의로 1~5개의 할로겐으로 치환된 것으로부터 독립적으로 선택되는 1-3개의 기로 치환된 페닐로부터 독립적으로 선택되는 1~3개의 기로 치환된다.
제 1항에 있어서, C3 배열이 (S), (R), (S)/(R) 혼합물인 것을 특징으로 하는 화학식 1을 갖는 화합물.
제 1항에 있어서, 상기 R₁, R₁', R₂, R₃ , R₃', R₄ 및 R₅는 H, Cl, Br, F, -OC_1-4 및 C₁ _-4 알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 상기 알킬은 선형 또는 분지형이며, 임의로 1~3개의 할로겐으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화학식 1을 갖는 화합물.
제 1항에 있어서, R₁, R₁', R₂, R₃, R₃', R₄ 및 R₅ 은 모두 수소인 것을 특징으로 하는 화학식 1을 갖는 화합물.
제 1항에 있어서, n은 0, 1, 또는 2인 것을 특징으로 하는 화학식 1을 갖는 화합물.
제 1항에 있어서, 상기 Y는 O 또는 SO₂인 것을 특징으로 하는 화학식 1을 갖는 화합물.
제 1항에 있어서, 상기 m은 1, 2, 3, 또는 4인 것을 특징으로 하는 화학식 1을 갖는 화합물.
제 1항에 있어서, 상기 R₆은 H, Me, 및 Ph의 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화학식 1을 갖는 화합물.
제 1항에 있어서, 상기 R₇은 H, Me, Et, Ph, 2-티오페닐, 바이페닐의 그룹으로부터 선택되며, 상기 Ph, 티오페닐 및 바이페닐은 1~3개의 할로겐으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화학식 1을 갖는 화합물.
제 1항에 있어서, 상기 W는 카르복시산을 제공하기 위해 포유류의 환자에게 투여 도중에 또는 투여한 후에 생리학적 조건하에서 쉽게 제거되는 기이며, 상기 W는 -OR_a, -NR_aR_b로부터 선택되며, 여기서 R_a 및 R_b는 Me 및 Et임을 특징으로 하는 화학식 1을 갖는 화합물.
제 1 내지 10항 중 어느 한항에 있어서, 상기 크로만 고리의 C3 위치에서의 입체화학은 R인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1 내지 10항 중 어느 한항에 있어서, 상기 크로만 고리의 C3 위치에서의 입체 화학은 S인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 10항 중 어느 한항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물은 다음 구조로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제 13항에 있어서, 상기 크로만 고리의 C3 위치에서의 입체화학은 R인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 13항에 있어서, 상기 크로만 고리의 C3 위치에서의 입체 화학은 S인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 13항에 있어서, 상기 C3 배열은 (S)/(R) 혼합물인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 10항 중 어느 한항에 있어서, 상기 R₁, R₁', R₂, R₃ , R₃', R₄ 및 R₅ 모두 수소이며, R₆은 메틸이며, R₇은 페닐이며, m은 2이며, n은 0이며, W는 -OH이며, 하기에 나타낸 바와 같이, 크로만 고리의 C3 위치가 R인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R₁, R₁', R₂, R₃ , R₃', R₄ 및 R₅ 모두 수소이며, R₆은 메틸이며, R₇은 페닐이며, m은 2이며, n은 0이며, W는 -OH이며, 하기에 나타낸 바와 같이, 크로만 고리의 C3 위치가 S인 것을 특징으로 하는 화합물.
제 13항에 있어서, 상기 카르복시기는 분자 약제학적으로 허용가능한 염을 만들기 위해 다양한 형태의 카운터 양이온과 함께 음이온으로써 존재하며, 여기서 카운터 양이온은 Na, K, 바이구아니드, 아르기닌, 라이신 및 히스티딘으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
유효량의 청구항 제 1항 내지 10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물, 또는 그 프로드럭 및 약제학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하는 약제학적 조성물.
유효량의 청구항 제 13항 내지 16항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그 프로드럭 및 약제학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하는 약제학적 조성물.
유효량의 청구항 제 17항 내지 18항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그 프로드럭 및 약제학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하는 약제학적 조성물.
치료에 유효한 양의 청구항 제 1항의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하며, 이러한 치료가 요구되는 포유류 환자의 비-인슐린 의존성(타입 Ⅱ) 당뇨병의 치료, 조절 또는 예방방법.
치료에 유효한 양의 청구항 제 1항의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이러한 치료가 요구되는 포유류 환자의 과혈당증의 치료, 조절 또는 예방방법.
치료에 유효한 양의 청구항 제 1항의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이러한 치료가 요구되는 포유류 환자의 지질 장애, 고지혈증 또는 저 HDL의 치료, 조절 또는 예방방법.
치료에 유효한 양의 청구항 제 1항의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포 함하는, 이러한 치료가 요구되는 포유류 환자의 비만 치료, 조절 또는 예방방법.
치료에 유효한 양으로 청구항 제 1항의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이러한 치료가 요구되는 포유류 환자의 과다콜레스테롤의 치료, 조절 또는 예방방법.
치료에 유효한 양으로 청구항 제 1항의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이러한 치료가 요구되는 포유류 환자의 하이퍼트리글리세리데미아의 치료, 조절 또는 예방방법.
치료에 유효한 양으로 청구항 제 1항의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이러한 치료가 요구되는 포유류 환자의 치료에 요구되는 디스리피데미아 및/또는 저 HDL 콜레스테롤의 치료, 조절 또는 예방방법.
치료에 유효한 양으로 청구항 제 1항의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이러한 처리가 요구되는 포유류 환자의 아테롬성 동맥 경화증의 치료, 조절 또는 예방방법.
청구항 제 1항의 화합물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하며, 인슐린 저항성이 구성성분인, (1) 비-인슐린 의존성 당뇨병 (NIDDM), (2) 고혈당증, (3) 내당능 장애, (4) 인슐린 저항성, (5) 비만, (6) 지질 장애, (7)디스리피데미아, (8) 하이퍼리포데미아, (9) 하이퍼트리글리세리데미아, (10) 과다콜레스테롤, (11) 저 HDL 수준, (12) 고 LDL 수준, (13) 아테롬성 동맥 경화, (14) 망막증, (15) 신경장애, (16) 신장해, (17) X 증후군, 및 다른 질병으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 질병, 장애 또는 상태를 치료, 조절 또는 예방하는 방법.
유효량의 청구항 제 1항의 화합물 및

(a) (ⅰ)메트포르민 및 펜포르민과 같은 바이구아니드, (ⅱ) 피오글리타존, 로시글리타존 및 엔글리타존과 같은 PPRAγ 작용제, (ⅲ) 단백질 타이로신 포스파타아제-1B(PTP-1B) 억제제, 및 (ⅳ) 디펩티딜 펩티다아제 Ⅳ 억제제를 포함하는 인슐린 증감제;

(b) 인슐린 또는 인슐린 모방제;

(c) 톨부트아미드 및 글리부리드와 같은 술포닐우레아;

(d) α-글루코시다아제 억제제;

(e) HMG-CoA 환원효소 억제제와 같은 콜레스테롤 저하제;

(f) 펜플라민 및 덱스펜플라민과 같은 비만 방지 화합물;

(g) MBX-102와 같은 시클로옥시제나아제-2(COX-2) 억제제; 및

(h) 올리스태드와 같은 리파아제 억제제로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물을 유효량 포함하며, 인슐린 저항성이 구성 성분인 청구항 제 31항의 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 질병, 장애 또는 상태를 치료, 조절 또는 예방하는 방법.
유효량의 청구항 제 1항의 화합물 및 유효량의 HMG-CoA 환원효소 억제제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이러한 치료가 요구되는 포유류 환자의 아테롬성 동맥 경화를 치료, 예방 또는 조절하는 방법.
제 33항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원 효소 억제제는 스타틴인 것을 특징으로 하는 방법.
제 33항에 있어서, 상기 스타틴은 로바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아토바스타틴, 이타바스타틴 및 리바스타틴으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.