KR20050106508A

KR20050106508A - 활성제들의 경피 또는 경점막 투여를 위한 용도들 및제제들

Info

Publication number: KR20050106508A
Application number: KR1020057016685A
Authority: KR
Inventors: 다리오 노베르또 알. 카라라; 아르노이드 그레니어; 셀린느 베시; 스페판 엠. 시메스; 리 엠. 레만
Original assignee: 안타레스 파르마 아이피엘 에이쥐
Priority date: 2003-03-11
Filing date: 2004-03-11
Publication date: 2005-11-09
Also published as: JP2011236250A; AU2004220498B2; MXPA05008648A; BRPI0408153A; JP4864695B2; WO2004080413A3; HK1225311A1; CN105853396A; EP1648406A2; AU2004220498A1; EP1648406A4; JP2007524589A; IL170454A; CA2515426C; WO2004080413A2; NZ541854A; CA2515426A1; JP5441966B2; US20040198706A1

Abstract

활성제들을 필요로 하는 대상자들에 대한 활성제들의 경피 또는 경점막 전달을 위한 용도들 및 제제들이 개시된다. 상기 제제들 및 방법들은 성선기능저하증, 여성의 성욕장애, 여성의 갱년기 장애, 및 부신 부전을 포함한 호르몬성 질환들의 증상들을 치료한다.

Description

활성제들의 경피 또는 경점막 투여를 위한 용도들 및 제제들{USES AND FORMULATIONS FOR TRANSDERMAL OR TRANSMUCOSAL APPLICATION OF ACTIVE AGENTS}

발명의 배경

발명 분야

본 발명은 일반적으로 대상자들에 대한 활성제들의 경피 또는 경점막(transmucosal) 전달을 제공하는 제제들 및 방법들에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 성선기능저하증(hypogonadism), 여성의 갱년기 증상들(menopausal symptoms), 여성의 성욕 장애(female sexual desire disorder), 성(욕) 감퇴 장애(hypoactive sexual disorder) 및 부신 부전(adrenal insufficiency) 의 증상들을 치료하는 제제들 및 방법들에 관한 것이다.

배경 기술

인체 내에서 내인성 스테로이드 호르몬들의 수준 저하는 바람직하지 못한 다양한 임상적 증상들을 가져온다. 예를 들면, 낮은 테스토스테론 수준들(성선기능저하증)을 가진 남성들은 발기부전, 성욕 부재, 근 쇠약, 및 골다공증을 포함하는 임상적 증상들을 초래할 수 있다. 마찬가지로, 여성들에 있어서, 테스토스테론 및/또는 에스트로겐의 수준 저하는 여성의 성적 장애(female sexual disorder)를 가져올 수 있고, 이는 성욕 결여, 흥분 또는 쾌감의 결여, 기력 쇠약(low energy), 만족감 저하(reduced sense of well-being), 및 골다공증과 같은 임상적 증상들을 포함한다. 더욱이, 여성에 있어서, 폐경에 따른 것과 같은 에스트로겐 및/또는 프로게스테론의 수준 저하는 종종 발적(hot flashes), 식은 땀(night sweats), 질 위축증(vaginal atrophy), 리비도 저하, 및 골다공증을 포함하는 임상적 증상들을 초래한다.

또한, 전술된 바와 같은, 내인성 스테로이드 호르몬들의 수준 저하 외에 부신 부전은 남성 및 여성들에 있어서, 디히드로에피안드로스테론(DHEA)의 수준 저하를 가져온다. 부신들은 또한 신체 내에서, DHEA 및 에스트로겐과 프로게스테론과 같은 성 호르몬들을 포함하는 다양한 호르몬들의 생성에 관련되어 있다. 결과적으로, 부신 부전은 전술된 임상적 증상들을 가져올 수 있는 DHEA 및 성 호르몬들의 수준 저하를 초래할 수 있다.

스테로이드 호르몬 농도들은 호르몬 대체 요법에 의해 정상 또는 정상에 가까운 수준들(near-normal)까지 회복될 수 있으나, 현재의 치료 형태들(즉, 경구, 근육내, 피하, 경피(transdermal) 패치들 및 국소용 제제들)은 몇가지 단점들을 가진다. 예를 들면, 경구 투여된 테스토스테론은 대부분 간에서 분해되고, 따라서 테스토스테론이 전신 순환(systemic circulation)에 도달할 수 없게 하므로, 호르몬 대체에 적용가능한 옵션이 아니다. 또한, 분해를 억제하기 위해 변형된 테스토스테론 유사체들(예를 들면, 메틸테스토스테론 및 메탄드로스테놀론)은 간 효소들 및 복합 빌리루빈(conjugted bilirubin)의 항진과 같은 간 기능 이상들과 관련되어 있다. 투여된 테스토스테론은 테스토스테론의 정상적인 변동과는 다른, 테스토스테론 농도의 광범위한 정점-저점간(paek-to-trough) 변동을 초래하여, 혈장 내 생리적 수준들을 유지하는 것을 어렵게 한다. 테스토스테론 투여들은 또한 조울증(mood swings) 및 증가된 혈청 지질 수준들과 관련되어 있다. 투여들은 근육내 전달을 위해 대형 바늘들을 필요로 하고, 이는 불안감 때문에 환자들의 순응(patient compliance) 저하를 유발한다. 통상적으로, 에스트로겐은 종종 구강을 통해 투여된다. 이 투여 경로는 또한 호르몬 대사와 관련된 합병증들과 관련되어 있어서, 순환되는 호르몬의 부적절한 수준들을 유발한다. 또한, 경구 에스트로겐의 사용에서 관찰되는 부작용들은 결석 및 혈전들을 포함한다. 이와 같은 문제점들을 극복하기 위해서, 보다 환자-친화적인 방식으로 치료 효과들을 달성하는 경피 전달 방법들이 개발되었다.

유리하게는, 활성제들의 경피 및/또는 경점막 전달은 대상자에 대한 활성제들의 편리하고 고통 없으며, 비-침윤적인(non-invasive) 적용방법을 제공한다. 추가적으로, 피부 표면 또는 점막 표면을 통한 활성제들의 투여는 활성제들의 경구 투여시 접하게 되는 "초회 통과 효과(first pass effect)"와 관련된 잘 알려진 문제점들을 방지한다.

활성제들의 경피 및/또는 경점막 전달은 전술된 바와 같은, 활성제들의 경구 투여와 관련된 문제들의 일부를 극복하나, 그 자체의 결점들이 없는 것은 아니다. 문제가 되는 것은, 경피 약물 전달 시스템들은 일반적으로 저분자량의 약물들 및 적절한 친유성/친수성 균형(balance)을 가지는 구조들을 가지는 약물들에 한정된다. 고분자량의 약물들, 또는 지나치게 높거나 낮은 친수성 균형을 가진 약물들은 종종 각질층에 대한 자신들의 불투과성(impermeability)을 극복할 수 있을 정도로 충분히 높은 농도로 현재의 경피 제제(current transdermal system)들에 결합될 수 없다. 특히, 극성 약물들은 피부를 너무 느리게 침투하는 경향이 있으며, 이와 같은 제한은 상당한 정도이다.

피부의 장벽 특성들을 화학적으로 변형하여 일부 물질들의 침투를 가능하게 하고(확산은 주로 각질층을 통해 제어되므로), 전달되는 물질의 효과를 증진하며, 전달되는 양들을 감축하고, 다양한 전달 방법들로부터의 부작용들을 감소시키고 환자의 반응들을 감소시키는 등의 노력들이 본 발명이 속하는 기술분야에서 추진되고 있다.

이와 관련하여, 침투 증강제들(penetration enhancer)이 약물들의 피부 표면에 대한 투과도를 증진시키기 위해 사용되었으며, 이들은 종종 디메틸 술폭시드(DMSO) 및 디메틸아세트아미드와 같은 양성자를 수용하는 용매(proton accepting solvent)들이다. 연구되고 보고된 다른 침투 증강제들은 2-피롤리돈, N,N-디에틸-m-톨루아미드(Deet), 1-도데칼-아자시클로헵탄-2-온 N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 칼슘 티오글리콜레이트, 헥산올, 지방산류 및 에스테르류, 피롤리돈 유도체들, 1,3-디옥산류 및 1,3-디옥솔란류의 유도체들, 1-N-도데실-2-피롤리돈-5-카르복시산, 2-펜틸-2-옥소-피롤리딘아세트산, 2-도데실-2-옥소-1-피롤리딘아세트산, 1-아자시클로헵탄-2-온-2-도데실아세트산, 및 특히, 1,3-디옥산류의 유도체들을 포함하는 아미노알코올 유도체들을 포함한다.

그러나, 가장 보편적인 침투 증강제들은 독성이 있고, 자극적이고, 유성이며, 악취가 나거나, 또는 알레르기를 일으킨다. 구체적으로, 스테로이드 호르몬, 즉, 올레산류와 같은 긴사슬 지방산류, 라우릴 알코올과 같은 지방성 알코올 및 이소프로필 미리스테이트와 같은 긴사슬 지방성 에스테르류와 같은 활성제들을 경피적으로 전달하기 위해 사용되고 필요한 것으로 여겨지는 침투 증강제들은 제제들을 보다 유성이고 악취를 가지게 하는 지방족 기들을 포함하는 경향이 있다.

예를 들면, 미국 특허 제 5,891,462호는 라우릴 알코올을 에스트라디올 및 놀에친드론 아세테이트를 위한 침투 증강제로 사용하는 것을 개시한다. 그와 같은 제제들은 사용자나 사용자와 가까운 어느 누구에게도 관심을 받지 못하고 있다. 이 특정 특허는 라우릴 알코올 성분을 전혀 포함하지 않는 에스트라디올 또는 놀에친드론 아세테이트 제제들의 세 개의 실시예들을 개시하나, 그와 같은 제제들은 에스트라디올과 혼합된 놀에친드론 아세테이트를 대상자에게 경피적으로 전달하기 위해 라우릴 알코올과 같은 긴사슬 지방성 알코올류가 필요하다는 오랫동안 견지된 입장을 보여주고자 의도된 비교예들이다.

추가적으로, 예를 들면, 공지된 테스토스테론 겔 제제들인 포르티겔(FORTIGEL)® 및 토스트릴렐(TOSTRELLE)®(셀러지 파마(Cellergy Pharma), 사우스 샌프란시스코, CA)은 모두 에탄올, 프로판올, 프로필렌 글리콜, 카르보머(carbomer), 트리에탄올아민, 정제된 물, 및 올레산을 침투 증강제로 포함하며, 후자는 이와 같은 제제들의 자극 및 악취 유발 특성들을 초래한다. 또한, 테스팀(TESTIM)®(옥실리움 파마수티칼스(Auxilium Pharmaceuticals, 노리스타운, PA)은 1% 테스토스테론 겔이며 침투 증강제로서 펜타데카락톤, 아크릴레이트류, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 및 펜타데카락톤을 포함한다. 이는 매우 냄새가 나는 화합물이다. 또한, 테스팀(TESTIM)®은 피부가 잘 견뎌내지 못하는 바람직하지 못한 양들의 글리세린을 포함한다.

도면의 간단한 설명

본 발명의 특징들 및 잇점들은 이제 다음의 예시적인 실시예들의 상세한 설명 및 첨부도면들의 검토로부터 보다 명확해질 것이다.

도 1은 절제된 사람의 피부 및 적재 챔버(loading chamber)에서 10mg/cm²의 테스토스테론을 이용하는 체외(in vitro) 모델에서 다양한 양들의 라우릴 알코올(LA)를 포함하는 제제들의 테스토스테론의 경시적인 약물 유량(flux)을 도시하는 그래프이다(n=3-4±SD).

도 2는 절제된 사람의 피부 및 적재 챔버에서 50mg/cm²의 테스토스테론을 이용하는 체외(in vitro) 모델에서 다양한 양의 라우릴 알코올(LA)를 포함하는 제제들의 테스토스테론의 경시적인 약물 유량을 도시하는 그래프이다(n=3-4±SD).

도 3A, B 및 C는 각각 1일, 7일, 14일 및 21일의 표본 추출기간에 대하여, 체내에서(in vivo) 1%T+0%LA 겔의 투여 후 테스토스테론의 혈청 농도들의 총 중앙값(median total), 유리(free) 테스토스테론의 중앙값 및 생체에 이용가능한(bioavailable) 테스토스테론의 중앙값들을 도시하는 그래프들이다.

도 3D, E 및 F는 각각 1일, 7일, 14일의 표본 추출기간에 대하여, 체내에서 상이한 양의 투여 및 1%T+2%LA 겔로의 처리 후 생체에 이용가능한(bioavailable) 및 유리(free) 테스토스테론의 혈청 농도들의 평균값들을 도시하는 그래프들이다.

도 4A는 E2 + 0%LA 겔(a=0.75 mg E2; b=1.50 mg E2)의 단일 분량 투여 후 에스트라디올(E2)의 평균 혈청 농도들을 도시하는 그래프이다.

도 4B는 E2 + 0%LA 겔(a=0.75 mg E2; b=1.50 mg E2)의 반복 투여 후 시간에 따른 E2의 평균 저점 농도들(mean trough concentrations)을 도시하는 그래프이다.

도 4C는 단일 대상자에 대한 E2 + 0%LA 겔의 반복 투여 후 시간에 따른 E2의 평균 저점 농도들을 도시하는 그래프(2.5g;±SD;240.0 측정 범위를 벗어난 H-값(28.0 ng/dl))이다.

도 4D는 양 분량들에서 E2 + 0%LA 겔의 반복 투여 후 시간에 따른 E2의 개별 저점 농도들을 도시하는 그래프이다.

도 4E는 E2 + 0%LA 겔 (a=0.75 mg E2; b=1.50 mg E2)의 복수 분량(multiple dose)의 투여 후 E2의 평균 혈청 농도들을 도시하는 그래프이다.

도 4F는 E2 + 0%LA 겔 (a=0.75 mg E2; b=1.50 mg E2)의 단일 분량의 투여 후 에스트론(E1)의 평균 혈청 농도들을 도시하는 그래프이다.

도 4G는 E2 + 0%LA 겔 (a=0.75 mg E2; b=1.50 mg E2)의 반복 투여 후 E1의 평균 저점 농도들을 도시하는 그래프이다.

도 4H는 E2 + 0%LA 겔 (a=0.75 mg E2; b=1.50 mg E2)의 복수 분량 투여 후 E1의 평균 혈청 농도들을 도시하는 그래프이다.

도 4I는 E2 + 0%LA 겔 (a=0.75 mg E2; b=1.50 mg E2)의 단일 분량 투여 후 에스트론-황산염(E1-황산염)의 평균 혈청 농도들을 도시하는 그래프이다.

도 4J는 E2 + 0%LA 겔 (a=0.75 mg E2; b=1.50 mg E2)의 복수 분량 투여 후 E1-황산염의 평균 저점 농도들을 도시하는 그래프이다.

도 4K는 E2 + 0%LA 겔 (a=0.75 mg E2; b=1.50 mg E2)의 복수 분량 투여 후 E1-황산염의 평균 혈청 농도들을 도시하는 그래프이다.

도 5A는 다양한 분량들의 E2 + 0%LA 겔 투여 후에 중등증-중증 (moderate-to-severe) 안면 홍조 발생률(hot flush rate) 증상의 기준선 대비 평균 변화를 도시하는 그래프이다. (배정된 대로 분류 분석 대상 유효 집단(Intent-to-treat efficacy population)("ITT"); 조기 중단한 대상자들을 대상으로 수행되는 최종 관찰 방법(Method of last observation carried forward for subjects who discontinued early) ("LOCF").

도 5B는 다양한 분량들의 E2 + 0%LA 겔 투여 후에 일별 중등증-중증 안면 홍조 발생률의 기준선 대비 평균 변화를 도시하는 그래프이다(평가가능한-LOCF).

도 5C는 다양한 분량들의 E2 + 0%LA 겔 투여 후에 일별 안면 홍조 평균 심각도(hot flush mean severity)의 기준선 대비 평균 변화를 도시하는 그래프이다(ITT-LOCF).

바람직한 실시예들의 상세한 설명

본 발명의 제제들은 겔과 같이 투명하고 물로 세척가능하며 접촉 시 차가우며, 신속하게 건조되고, 펴질수 있으며(spreadable) 및/또는 미끈미끈하지 않은(non-greasy) 제제들이다. 본 발명의 다른 양태들에서, 제제는 스프레이, 연고, 에어로졸, 패치, 구강 및 설하 정제들(buccal and sublingual tablets), 좌약, 질 투약제(vaginal dosage form), 또는 피부 표면들 또는 점막 표면들을 통한 흡착을 위한 다른 수동적 또는 능동적인 경피 장치들일 수 있다. 본 발명의 바람직한 제제들은 이에 한정되지는 않으나, 예를 들면, 겔, 연고, 또는 크림 등에 의해 피부에 직접 도포되거나 패치, 붕대, 또는 다른 폐쇄 드레싱을 통해 간접적으로 도포될 수 있다.

유용하게는, 긴사슬 지방성 알코올류 및 긴사슬 지방산류의 제외는 선행 기술에 따른 제제들의 불쾌한 냄새를 가지지 않는 제제를 제공한다. 따라서, 본 발명에 따른 제제는 보다 우수한 환자의 순응(patient compliance)을 가져올 것이다. 본 발명의 제제들은 실질적으로 그와 같은 알코올류 및 지방산류를 포함하지 않아서 그와 같은 화합물들과 연관된 냄새들이 제제로부터 발생되지 않는다. 이에 대하여, "실질적으로 포함하지 않는(substantially free)"은 제제에 1 미터의 거리에서 인지가능한 냄새를 부여하지 않는 양을 의미한다. 그와 같은 제제들은 또한 실질적으로 냄새가 없는 것으로 간주된다. 실시예 및 예시의 목적으로, 지방성 알코올류, 지방산류, 및/또는 지방성 에스테르류를 제제의 중량의 약 0.04% 미만의 양으로 포함하는 제제는 실질적으로 냄새가 없다.

본 발명은 일반적으로 대상자들에게 활성제들을 제공하는 제제들에 관한 것이다. 본 발명은 또한 실질적으로 악취를 발산하는 긴사슬 지방성 알코올류 및 긴사슬 지방산류가 없는 활성제들의 경피, 또는 경점막 투여를 위한 제제들에 관한 것이다. 놀랍게도, 본 발명의 제제는 기존에 사용되어오던 긴사슬 지방성 알코올류 및 긴사슬 지방산류를 포함하지 않고도 혈청 내에서 순환하는 선별된 활성제(들)의 유효한 투여량을 초래할 수 있을 정도로 충분한 흡착을 달성할 수 있다.

본 발명의 제제들은 적어도 하나의 활성제 또는 활성제들의 혼합물을 포함할 수 있다. "활성제(active agent)"는 본 명세서에서 개체(사람 또는 동물)에 투여되면, 국소 및/또는 전신에 대한 작용에 의해 원하는 약물학적 및/또는 생리적 효과를 유도하는 물질 또는 제제들 또는 물질들의 혼합물 또는 물질의 제제들을 의미하기 위해 사용된다.

본 발명의 전달 담체는 C₂ 내지 C₄ 알칸올과 같은 지방족 알코올, 폴리알코올, 포유류의 피부 표면들 또는 점막 표면들을 통한 활성제의 침투 증강을 제공하기에 충분한 양의 디에틸렌글리콜의 모노알킬 에테르, 또는 테트라글리콜 푸롤로 구성된 침투 증강제, 및 선택적으로 물을 포함한다.

예를 들면, 디에틸렌 글리콜의 모노알킬 에테르는 디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 또는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 또는 그들의 혼합물들이다. 테트라글리콜 푸롤은 다음 식에 의해 표현된다:

바람직한 화합물은 글리코푸롤로 공지되어 있다. 또한, 예를 들면, 바람직한 폴리알코올류는 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜 또는 그들의 혼합물들을 포함한다.

바람직하게는, 폴리알코올은 담체의 약 1% 내지 30% 사이의 양으로 존재하고; 침투 증강제는 담체의 약 0.2% 내지 30% 사이의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 폴리알코올 및 침투 증강제는 2:1 내지 1:1의 중량비, 또는 1.25:1 내지 1.2 :1의 중량비로 존재한다.

한정하지 않으면서, 예시의 목적으로, 지방족 알코올은 에탄올, 이소프로판올, 및 n-프로판올과 같은 C₂-C₄ 알칸올을 포함하는 군으로부터 선택된다. 알칸올은 바람직하게는 에탄올이다.

바람직하게는, 알칸올은 약 5 내지 약 80% w/w의 양으로; 바람직하게는 약 15% 내지 약 65% w/w, 보다 바람직하게는 20 내지 55% w/w으로 존재한다.

동 기술분야에서 공지된 바와 같이, 제제의 알코올성 성분의 양은 활성제 자체 또는 제제의 바람직한 물성들에 대한 부정적인 영향을 최소화하면서 피부를 통한 활성제의 확산을 최대화하도록 선택될 수 있다.

본 발명은 또한 그와 같은 치료를 필요로 하는 대상자의 호르몬성 질환, 장애들, 또는 상태들을 치료하는 방법에 관한 것이다. 본 방법은 일반적으로 적어도 하나의 활성제의 유효한 투여량; 및 전달 담체를 포함하는 제제를 대상자에게 투여하는 단계를 포함한다.

본 발명의 바람직한 일실시예에서, 본 방법은 성선기능저하증, 여성의 성적 장애, 성(욕) 감퇴 장애 및 부신 부전으로 구성된 군으로부터 선택되는 호르몬성 질환들을 치료하는 단계를 포함하며, 그 방법은 그와 같은 치료를 필요로 하는 대상자에게 적어도 하나의 활성제의 유효한 투여량, 및 알칸올, 폴리알코올, 및 포유류의 피부 표면들 또는 점막 표면들을 통한 활성제의 침투 증강을 제공하기에 충분한 양의 침투 증강제를 포함하는 전달 담체를 포함하는 제제를 투여하는 단계를 포함한다. 제제의 투여는 치료되는 호르몬성 질환의 임상적 증상들 중 적어도 하나의 빈도를 낮춘다. 일부 예를 들면, 제제의 복용은 일부만 언급하자면, 발적, 식은땀, 리비도 저하 및 골다공증과 같은 증상들의 빈도를 저하시키는 데 유용하다.

또 다른 바람직한 실시예에서, 그와 같은 치료를 필요로 하는 대상자에게 적어도 하나의 활성제 및 지방족 알코올, 폴리알코올, 및 활성제의 피부 또는 점막 표면들을 통한 침투 증강을 제공하기에 충분한 양의 테트라글리콜 푸롤의 침투 증강제를 투여하는 단계를 포함하는, 대상자의 호르몬성 질환들을 치료하는 방법이 제공된다. 바람직하게는, 테트라글리콜 푸롤은 글리코푸롤이다.

바람직하게는, 대상자에게 투여되는 제제들은 제제의 사용 동안 불쾌한 냄새 및 자극을 피하기 위해 긴사슬 지방성 알코올류, 긴사슬 지방산류, 및 긴사슬 지방성 알코올류를 실질적으로 포함하지 않는다. 치료를 필요로 하는 대상자는 남성 또는 여성일 수 있다. 따라서, 제제 및 치료방법을 위해 선택되는 활성제들의 종류, 및 활성제들의 유효한 투여량들은 부분적으로 치료 대상자의 성별 및 치료 대상인 호르몬성 질환의 종류에 의존적이다.

한정하지 않으면서 예시로서 및 본 발명에 따르면, 예를 들면, 치료를 받는 여성은 자연적인 폐경, 수술, 방사선 조사, 화학적 난소 절제 또는 적출, 또는 조기 폐경 때문에 난소의 에스트로겐, 프로게스테론 및/또는 안드로겐 생성이 중단된, 가임 연령 또는 그 이상의 연령의 여성일 수 있다. 자연적 폐경 및 노화 외에, 테스토스테론 결핍을 초래하는 혈액 내 총 안드로겐의 감소는 부신의 안드로겐 분비를 억제하는 상태들(즉, 극심한 스트레스, 신경성 식욕부진증, 쿠싱 증후군, 및 뇌하수체 신부전증), 난소의 안드로겐 분비를 감소시킬 수 있는 상태들(즉, 난소기능정지 및 글루코코르티코이드의 약물학적 분량들의 이용) 및 후천성 면역 결핍증(AIDS)와 같은 근 수척(muscle wasting) 질환들과 같은 만성 질병에 의한 것일 수 있다. 따라서, "호르몬성 질환(hormonal disorders)"이라는 용어는 본 명세서에서 대상자에서 호르몬 분비의 억제 또는 감소를 유발하는 임의의 상태를 의미하기 위해 사용된다.

노화 및 전술된 다른 인자들에 의한 여성의 갱년기 증상들을 치료하는 외에, 여성에 있어서 안드로겐류(및 에스트로겐류)의 저하된 수준들은 여성의 성적 이상(FSD)을 초래하여 성욕, 흥분, 또는 쾌락의 결여; 기력 쇠약, 만족감 감소 및 골다공증과 같은 임상적 증상들을 가져올 수 있다. FSD를 치료하기 위해 본 발명의 제제들을 사용하는 것의 바람직한 결과들은 하나 또는 그 이상의 다음 항목들을 포함할 수 있다: 기력 증강, 만족감 증대, 뼈로부터의 칼슘 손실 감소, 및 성적 활동 및 욕구의 증가.

폐경전 여성들에서, 혈장 내 총 테르토스테론 농도들은 일반적으로 15-65 ng/dL(폐경 전 여성들의 유리 테스토스테론은 약 1.5 내지 7 pg/ml임)의 범위에 있으며, 월경 주기동안 변동하여 주기의 배란 전 및 황체기에는 안드로겐 농도들의 정점들(peaks)이 혈장 에스트로겐류의 농도들과 일치한다. 폐경후 전이기(postmenopausal transition)에 이르는 수년간, 혈액 내 안드로겐류의 수준들은 난소 및 부신 분비의 연령 관련 감소들의 결과로 인해 감소하기 시작한다. 40대의 정상적인 폐경 전 여성들에서 24시간 평균 혈장내 테스토스테론 수준들은 20대 초반 여성들의 수준의 절반이라는 보고들이 있다. 그러나, 일반적으로 안드로겐 결핍을 가진 여성들은 <25ng/dL(<50세) 또는 <20ng/dL(≥50세)의 총 테스토스테론 수준들을 가지며, 난소를 제거한 여성들은 <10ng/dL의 총 테스토스테론 수준들을 가질 수 있다.

이와 관련하여, 본 방법은 24시간 마다 약 1 mg 내지 약 3 mg의 테스토스테론의 치료상 유효한 투여량을 여성 대상자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 따라서, 제제는 바람직하게는 대상자에게 적어도 약 ( > 30 ng/dL) 15 내지 약 55 ng/dL의 테스토스테론의 총 혈장 농도, 또는 약 2 내지 약 7 pg/mL의 유리 테스토스테론의 혈장 농도를 제공한다.

또한, 연구들은 에스트로겐 대체 요법("ERT")과 병합된 테스토스테론 대체는 ERT 단독의 경우에 비해 성적 기능 및 만족(well-being)의 파라미터들을 개선한다. 성교율의 저하 및 성적인 생각과 상상의 감소는 에스트라디올 및 테스토스테론의 상당한 감소와 관련되어 있다. 테스토스테론의 감소는 또한 성교의 빈도 감소와도 관련되어 있다. 난소를 절제한 여성들에 있어서 에스트라디올 치료만으로도 혈관운동신경의 증상들(vasomotor symptoms), 질 건조증 및 전반적인 만족감을 개선시키나, 리비도의 개선은 거의 관찰되지 않았다. 증가된 성적 욕구, 자극 및 성적인 상상의 빈도가 에난트산 테스토스테론(testosterone-enanthate)을 주입받은 자궁을 적출한 여성들 및 난소를 절제한 여성들에서 ERT만을 받은 여성들에게서 관찰되는 것보다 더 높게 관찰되었다. 따라서, 본 발명의 방법에 따라, 활성제로서 에스트라디올만을 포함하는 제제들을 투여하여 여성 대상자들을 치료하는 것 외에 안드로겐, 바람직하게는 테스토스테론, 및 에스트로겐을 모두 포함하는 활성제들을 포함하는 제제들을 투여하는 단계를 포함하여 여성 대상자를 치료한다.

4개월 이상 부적합한 ERT를 받은 자연적으로 또는 수술에 의해 폐경을 맞은 여성들에 대한 또 다른 연구는 위약(placebo) 또는 에스트로겐 치료만 받은 경우 대비 안드로겐/에스트로겐 치료의 4주 및 8주 후에 성적인 감각 및 욕구에 있어서 상당한 개선을 보였다. 성적인 욕구, 자극, 만족감 및 기력 수준들은 수술에 의해 폐경을 맞은 여성들에 대한 연구들에서 안드로겐/에스트로겐 요법에 의해 증진되었다. 폐경후 여성들에 있어서 에스트로겐의 피하 임플란트(이식)와 병합된 테스토스테론의 피하 임플란트에 따른 리비도 개선의 결과들도 보고되었다. 난소 절제 및 자궁 절제를 겪은 여성들에서, 경피 테스토스테론은 성적인 기능 및 생리적 만족감을 개선했다. 리비도 측면에서 양호한 반응을 달성하기 위해서, 혈장의 테스토스테론 수준들이 적어도 배란기에 있는 젊은 여성들에서 관찰되는 정상적인 생리적 범위의 상한 수(upper level)수준까지는 회복되어야 한다.

따라서, 에스트로겐을 포함하는 별도의 또는 동일한 조성물로의 치료가 적어도 전술된 바람직한 결과들을 달성하기 위해 바람직할 수 있다. 폐경전 여성 대상자는 일반적으로 약 30 내지 100 pg/mL의 에스트라디올 혈청 농도를 가지는 반면, 정상적인 폐경후 수준들은 20 pg/mL 미만이다.

또한, 여성들에 있어서, 노화 등에 따른 에스트로겐류 (및 프로게스틴)의 감소된 수준들은 폐경을 가져오고, 발적 및 식은땀, 질 경화증, 리비도 저하, 심장질환 및 골다공증의 리스크 증가를 초래한다. 본 발명의 조성물을 사용하는 것의 바람직한 결과는 하나 또는 그 이상의 다음 항목들을 포함할 수 있다: 발적 및 식은땀 발생률 및 심각도 감소, 뼈로부터 칼슘 손실의 감소, 허혈성심질환에 의한 사망률 감소, 질 점막 및 요도의 혈기(vascularity) 및 건강 증진 및 성적 활동 및 욕구들의 증진. 따라서, 또 다른 바람직한 일실시예에서, 본 방법은 치료를 필요로 하는 여성 대상자에게 활성제들로서 프로게스틴과 병합하여 에스트로겐도 함께 포함하는 제제를 투여하는 단계를 포함한다.

전술된 바와 같이, 방법들은 호르몬성 질환들을 위해 남성 대상자들을 치료하는 것을 포함한다. 예를 들면, 남성은 성선기능저하(낮은 테스토스테론 수준들)때문에 치료받는다. 남성들에 있어서 성선기능저하는 발기부전, 성적 요구의 결여, 근 쇠약 및 골다공증을 포함한 임상적 증상들을 가져올 수 있다. 남성의 성선기능저하를 치료하기 위해 본 발명의 조성물들을 사용하는 것의 바람직한 결과들은 하나 또는 그 이상의 다음의 항목들을 포함할 수 있다: 발기 부전의 발생률 및 심각도의 저하, 뼈로부터의 칼슘 손실 감소, 근력 증가, 및 성적 활동 및 욕구 증가.

정상적인 남성 대상자는 일반적으로 약 300 내지 1050 ng/dL의 테스토스테론 총 혈청 농도를 가지는 반면, 성선기능저하를 가진 남성들은 300ng/dL 미만의 수준들을 가진다. 따라서, 본 발명의 조성물은 대상자에게 약 50mg/일의 치료상 유효한 투여량의 테스토스테론을 공급하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 사용되면, 조성물은 바람직하게는 대상자에게 적어도 약 300 내지 1000ng/dL의 유리 테스토스테론의 혈청 농도를 제공한다.

또 다른 바람직한 실시예에서, 대상자의 호르몬성 질환들을 치료하는 방법이 제공되고, 본 방법은 대상자에게 적어도 하나의 활성제를 투여하는 단계를 포함하며; 활성제는 테스토스테론만이 아니며, 활성제가 에스트로겐, 또는 프로게스틴일 때, 각각 프로게스틴 또는 에스트로겐의 치료상 유효한 양이 제제에 존재하지 않고, 전달 담체는 지방족 알코올, 폴리알코올, 및 활성제의 피부 또는 점막 표면들을 통한 침투 증강을 제공하기에 충분한 양의 침투 증강제를 포함하며; 제제는 불쾌한 냄새 및 자극을 피하기 위해서 실질적으로 긴사슬 지방성 알코올류, 긴사슬 지방산류, 및 긴사슬 지방성 에스테르류를 포함하지 않는다.

본 발명의 방법들에 따라서, 대상자는 부신 부전을 위해 치료되고, 이는 남성들 및 여성들 모두에 있어서 디히드로에피안드로스테론(DHEA) 수준들의 저하를 가져온다. 부신들은 체내에서 DHEA 및 에스트로겐과 테스토스테론과 같은 성 호르몬류와 같은 다수의 호르몬들 생성에 관여된다. 결과적으로, DHEA 수준의 감소는 전술된 증상을 유발할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따르면, 본 방법은 유효한 투여량의 DHEA 및 전술된 바와 같은 전달 담체를 포함하는 제제를 대상자에게 투여하는 것을 포함한다.

정상적인 여성 대상자는 일반적으로 약 550 내지 980 ng/dL의 유리 DHEA 혈청 농도를 가지는 반면, 정상적인 남성 대상자는 약 750 내지 1250ng/dL의 유리 DHEA 혈청 농도를 가진다. 따라서, 본 발명의 조성물은 약 50 내지 200mg/일의 치료상 유효한 투여량의 디히드로에피안드로스테론을 대상자에게 공급하기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 사용되면, 환자들의 성별에 따라, 조성물은 바람직하게는 대상자에게 적어도 약 550 내지 1250ng/ml까지의 디히드로에피안드로스테론의 혈청 농도를 제공한다.

바람직한 투여량 단위들은 약 24시간에 걸쳐서 선별된 활성제, 바람직하게는 스테로이드 호르몬류의 유효한 양을 전달할 수 있다. 활성제의 "유효한(effective)" 또는 "치료상 유효한(therapeutically effective)" 양은 독성은 없으나 원하는 효과를 제공하기에 충분한 양을 의미한다.

본 발명의 다른 양태들에서, 활성제 및 전달 담체를 포함하는 제제들이 제공된다.

제제의 활성제는 안드로겐류, 프로게스토겐류, 항-에스트로겐류, 항-프로게스테론류, 항-안드로겐류, 교감신경 항진제류, 진통제류, 진정제류, 아미드류, 아릴피페라진류, 신경제류, 항종양제류, 항염증제류, 부교감신경억제제류, 항경련제류, 항우울제류, 항전간제류, 항히스타민제류, 항고혈압제류, 근육 이완제류, 이뇨제류, 기관지 확장제류, 및 당코르티코이드류를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 대안적으로, 포유류인 대상자에 대한 치료 과정에 따라서, 임의의 적합한 활성제가 사용될 수 있다. 다음의 활성제들의 목록은 단지 예시에 불과하며 한정으로 이해되어서는 안 된다.

호르몬류. 본 발명의 일실시예에서 활성제는 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는, 스테로이드 또는 비스테로이드계 호르몬류, 그들의 전구체들, 유도체들 및 유사체들, 에스테르류 및 그들의 염들 중 임의의 하나 또는 혼합물을 포함한다: 디히드로에피안드로스테론(DHEA), 안드로겐류, 에스트로겐류 및 프로게스틴류(또한 프로게스토겐류라고도 칭함). 예를 들면, 호르몬류의 병합은 안드로겐류와 에스트로겐류간, 안드로겐류와 프로게스토겐류간, 또는 안드로겐류와 에스트로겐류 및 프로게스토겐류간 병합을 포함한다.

본 발명에서 사용될 수 있는 안드로겐류의 예들은 테스토스테론(17-β-히드록시안드로스테논), 에난트산 테스토스테론, 프로피온산 테스토스테론, 및 시피오산 테스토스테론(cypionate testosterone)과 같은 테스토스테론 에스테르류를 포함한다. 전술된 테스토스테론 에스테르류는 구입가능하거나 또는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자들에게 공지된 기법들을 사용하여 또는 관련 문헌에 기재된 바에 따라 용이하게 제조될 수 있다. 또한, 약학적으로 허용가능한 테스토스테론 및 4-디히드로테스토스테론의 에스테르류, 통상적으로 C-17 위치에 존재하는 히드록실기로부터 형성되는 에스테르류(예를 들면, 에난테이트, 프로피오네이트, 시피오네이트, 페닐아세테이트, 아세테이트, 이소부티레이트, 부시클레이트(buciclate), 헵타노에이트, 데카노에이트, 운데카노에이트, 카프레이트, 및 이소카프레이트 에스테르류); 및 메틸 테스토스테론, 테스토락톤, 옥시메톨론(oxymetholone) 및 플루옥시메스테론과 같은 약학적으로 허용가능한 테스토스테론의 유도체들이 사용될 수 있다.

본 발명의 제제들에서 사용될 수 있는 다른 적합한 남성 호르몬제류(androgenic agents)는: 안드로스테론, 안드로스테론 아세테이트, 안드로스테론 프로피오네이트, 안드로스테론 벤조에이트, 안드로스테네디올, 안드로스테네디올-3-아세테이트, 안드로스테네디올-17-아세테이트, 안드로스테네디올-3,17-디아세테이트, 안드로스테네디올-17-벤조에이트, 안드로스테네디올-3-아세테이트-17-벤조에이트, 안드로스테네디온, 소디움 디히드로에피안드로스테론 술페이트, 4-디히드로테스토스테론(dht), 5 아디히드로테스토스테론(adihydrotestosterone), 드로모스타놀론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에틸에스트레놀, 난드롤론 펜프로피오네이트, 난드롤론 데카노에이트, 난드롤론 푸릴프로피오네이트, 난드롤론 시클로헥산프로피오네이트, 난드롤론 벤조에이트, 난드롤론 시클로헥산카르복실레이트, 옥산드롤론, 스타노졸롤을 포함하는 내인성 안드로겐류, 그 전구체들 및 유도체들을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

본 발명에서 유용할 수 있는 에스트로겐류 및 프로게스토겐류의 예들은 17 베타-에스트라디올, 에스트라디올, 에스트라디올 벤조에이트, 에스트라디올 17 베타-시피오네이트, 에스트리올, 에스트론, 에티닐 에스트라디올, 메스트라놀, 목세스트롤(moxestrol), 미타트리엔디올(mytatrienediol), 폴리에스트라디올 포스페이트, 퀸에스트라디올, 퀸에스트롤과 같은 에스트로겐류; 알릴에스트레놀, 아나게스톤, 클로르마디논 아세테이트, 델마디논 아세테이트, 데마게스톤, 데소게스트렐, 디메티스테론, 디드로게스테론, 에티닐에스트레놀, 에티스테론, 에티노디올, 에티노디올 디아세테이트, 플루게스톤 아세테이트, 게스도덴, 게스토노론 카프로에이트, 할로프로게스테론, 17-히드록시-16-메틸렌-프로게스테론, 17 알파-히드록시프로게스테론, 17 알파-히드록시게스테론 카프로에이트, 리네스트레놀, 메드로게스톤, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤 아세테이트, 멜렌게스트롤, 노르에틴드론, 노르에틴드론 아세테이트, 노르에티노드렐, 노르게스테론, 노르게스티메이트, 노르게스트렐, 노르게스트리에논, 19-노르프로게스테론, 노르비니스테론, 펜타게스트론, 프로게스테론, 천연 프로게스테론, 프로메게스톤, 퀸게스트론, 트렌게스톤과 같은 프로게스토겐류를 포함한다.

기타 활성제들. 기타 적합한 활성제들은 타목시펜, 4-OH 타목시펜과 같은 항 에스트로겐류; 항 프로게스토겐류 및 항 안드로겐류, 부드랄라진(budralazine), 클로니딘, 에피네프린, 페녹사졸린, 나파졸린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민과 같은 알파-교감신경 항진제, 포르모테롤, 메톡시펜아민과 같은 베타-교감신경 항진제, 독사조신(doxazosin), 프라조신, 테라조신, 트리마조신, 요힘빈(yohimbine)과 같은 알파-교감신경 차단제류, 아테놀롤, 비소프롤롤, 카르테올롤, 카르베딜롤, 메토프롤롤, 나돌롤, 펜부톨롤과 같은 베타-교감신경 차단제류, 부프레노르핀, 디히드로모르핀, 메타족신, 메타돈, 모르핀, 모르핀 유도체류, 니코모르핀, 옥시모르핀과 같은 진통제류(마약성 또는 비-마약성)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.

진정제류. 아미드류. 아릴피페라진류, 기타 적합한 활성제들은 진정제류 및 항불안제류(anxyolitics) 예를 들면, 알프라졸람, 브로마제팜, 플루타졸람, 케타졸람, 로라제팜, 프라제팜과 같은 벤조디아제핀 유도체류; 부톡트아미드, 디에틸브로모아세트아미드, 이브로트아미드, 이소발레릴 디에틸아미드, 니아프라진, 트리세타미드, 트리메토진, 졸피뎀, 조피클론과 같은 아미드류; 부스피론과 같은 아릴피페라진류를 포함한다.

신경제류. 항종양제류, 항염증제류. 기타 적합한 활성제들은 니코틴, 니코틴 시트레이트 및 니코틴 타르트레이트와 같은 금연(smoking cessation)을 위한 신경제류; 5-플루오로우라실과 같은 항종양제류; 항염증제류; 마취제류; 항협심증제(antianginals); 부교감신경억제제류; 항경련제류; 항우울제류; 항전간제류; 항에스트로겐; 항히스타민제; 항파킨슨제; 기관지 확장제류; 이뇨제류; 당코르티코이드류; 근육 이완제류; 마취 길항제류; 레보티록신, 티로이드, 티록신과 같은 항갑상선저하제(antihypothyroids); 캅토프릴, 실라자프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 페린도프릴, 라미프릴과 같은 벤조티아디아진 유도체류와 같은 항고혈압제; 구아네티딘과 같은 구아니딘 유도체들; 알푸조신과 같은 퀴나졸린 유도체들; 레세르핀과 같은 레세르핀 유도체들, 푸로세미드와 같은 술폰아미드 유도체들; 미녹시딜, 아몰디핀, 독사조신 메실레이트, 펠로디핀, 목소니딘, 니카르디핀 히드로클로라이드, 니페피딘, 프라조신 히드로클로라이드, 등 및 베프리딜, 디티아젬, 펜딜린, 갤로파밀, 테로딜린, 베라파밀과 같은 아릴알킬아민류와 같은 칼슘 채널 차단제; 펠로디핀, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 닐바디핀, 니모디핀, 니솔디핀, 니트렌디핀, 피페라진과 같은 디히드로피리딘 유도체들; 플루나리신과 같은 유도체들; 퍼헥실린과 같은 기타; 칼시페디올, 칼시토닌, 칼시트리올, 클로드론산, 디히드로타키스테롤, 엘카토닌, 에티드론산, 이프리플라본, 파미드론산, 부갑상선 호르몬, 테리파라티드 아세테이트(teriparatide acetate)와 같은 칼슘 조절제.

제제는 또한 제제의 점도를 변화시키기에 충분한 양으로 존재하는 농축제(thickening agent) 또는 겔화제(gelling agent)를 포함할 수 있다. 겔화제는 다음을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다: 카르보머, 카르복시에틸렌 또는 카르보폴 980 또는 940 NF, 981 또는 941 NF, 1382 또는 1342 NF, 5984 또는 934 NF, ETD 2020, 2050, 934P NF, 971P NF, 974P NF, 노베온 AA-1 USP와 같은 폴리아크릴산; 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 에틸히드록시에틸셀룰로오스(EHEC), 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC)(클루셀(Klucel) 상이한 등급들), 히드록시에틸셀룰로오스(HEC)(나트로솔(Natrosol) 등급들), HPMCP 55, 메토셀 등급들; 아라빅, 크산탄, 구아검류, 알긴산류와 같은 천연 검류(gums); 콜리돈(Kollidon) 등급들과 같은 폴리비닐피롤리돈 유도체들; 루트롤 F 등급들 68, 127과 같은 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 공중합체. 기타 겔화제들은 키토산, 폴리비닐 알코올류, 펙틴류, 비검(veegum) 등급들을 포함한다.

바람직하게는, 겔화제는 루트롤 F 등급들 및 카르보폴 등급들이다. 겔화제는 폴리머의 종류에 따라 약 0.2 내지 약 30.0% w/w로 존재한다. 보다 바람직하게는, 겔화제는 농축제의 중량의 약 0.5%-5%를 포함한다.

제제 내의 겔화제의 양은 피부로의 도포를 촉진하기 위해 원하는 생성물의 점조도(consistency) 및/또는 점도를 제공하도록 선택될 수 있다.

방부제류. 제제는 또한 벤즈알코늄 클로라이드 및 유도체들, 벤조산, 벤질 알코올 및 유도체들, 브로노폴, 파라벤류, 센트리미드, 클로르헥시딘, 크레졸 및 유도체류, 이미드우레아, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알코올, 페닐머큐릭 염류, 티메로살, 솔빈산 및 유도체들과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는, 방부제류를 더 포함할 수 있다. 방부제는 화합물의 종류에 따라, 제제의 약 0.01 내지 약 10.0% w/w으로 존재한다.

항산화제. 제제는 토코페롤 및 유도체들, 아스코르브산 및 유도체들, 부틸화된 히드록시아니졸(BHA), 부틸화된 히드록시톨루엔, 푸마르산, 말산, 프로필 갈레이트, 메타비술페이트 및 유도체들과 같은, 그러나 이에 한정되지 않는, 항산화제류를 선택적으로 포함할 수 있다. 항산화제는 화합물의 종류에 따라, 제제의 약 0.001 내지 약 5.0% w/w으로 존재한다.

완충제류. 제제는 탄산 완충제류, 시트르산 완충제류, 인산 완충제류, 아세트산 완충제류, 염산, 젖산, 타르타르산, 디에틸아민, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 아미노메틸아민과 같은 완충제류를 더 포함할 수 있다. 본 발명이 속하는 기술분야에서 공지된 다른 완충제류가 포함될 수 있다. 완충제는 제제 내의 물의 양의 100%까지 대체할 수 있다.

습윤제. 제제는 글리세린, 프로필렌, 글리콜, 솔비톨, 트리아세틴과 같은, 그러나, 이에 한정되지 않는, 습윤제를 더 포함할 수 있다. 습윤제는 화합물의 종류에 따라, 제제의 약 1 내지 약 10% w/w으로 존재한다.

봉쇄제(Sequestering Agent). 제제는 에데트산(edetic acid)과 같은 봉쇄제를 더 포함할 수 있다. 봉쇄제는 화합물의 종류에 따라, 제제의 약 0.001 내지 약 5% w/w으로 존재한다.

계면활성제. 제제는 양이온성, 비-이온성 또는 음이온성 계면활성제들을 더 포함할 수 있다. 계면활성제는 화합물의 종류에 따라 제제의 약 0.1% 내지 약 30% w/w으로 존재한다.

pH 조절제. 선택적으로, 제제는 일반적으로 중화제인 pH 조절제를 포함할 수 있으며, 이는 선택적으로 가교(crosslinking) 기능을 가질 수 있다. 한정하지 않고, 예를 들자면, pH 조절제는 트리에탄올아민과 같은 3차 아민류, 트로메트아민, 테트라히드록시프로필에틸렌디아민, NaOH 용액을 포함할 수 있다. pH 조절제는 제제들 내에 약 0.05 내지 약 2% w/w으로 존재한다.

보습제류(moisturizers) 및 완화제류(emollients). 선택적으로, 제제는 피부를 연하게 하고 매끄럽게 하거나 또는 수분을 보유하고 유지하기 위해서 보습제류 및/또는 완화제류를 포함할 수 있다. 한정하지 않고, 예를 들자면, 보습제류 및 완화제류는 콜레스테롤, 레시틴, 미광유(light mineral oil), 페트로라툼, 및 우레아를 포함할 수 있다.

임의의 특정 제제에 대해, 활성제 및 다른 성분들이 원하는 약물 전달 프로파일 및 원하는 침투량을 달성하도록 선택될 수 있다. 최적 pH도 결정될 수 있으며, 이는 예를 들면, 필요한 호르몬, 염기, 및 유량(flux) 정도의 속성에 따라 좌우될 수 있다.

본 발명의 바람직한 특정 실시예들에서, 제제는 다음 조성을 가질 수 있다.

본 발명의 제제는 적어도 다음과 같은 이유들 때문에 유용하다. 첫째, 본 발명의 제제들은 실질적으로 긴사슬 지방성 알코올류, 긴사슬 지방산류 및 긴사슬 지방성 에스테르류를 포함하지 않는다. 놀랍게도, 제제들은 사용자에게 원하는 활성제(들)의 유효한 투여량을 전달하기에 충분한 피부 침투를 보인다. 일반적으로, 활성제의 유효한 투여량이 피부에 침투하도록 허용하기 위해 긴사슬 지방성 알코올류, 긴사슬 지방산류, 및 긴사슬 지방성 에스테르류가 피부 침투를 증강시키기 위해 요구되는 것으로 이해되었기 때문에, 이는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자들이 쉽게 발견하지 못했을 예상치못한 장점이다.

둘째로, 제제는 통상적으로 국소용(topical) 겔류에 포함되는, 지방산류와 같은 지방족 산기들을 포함하지 않기 때문에, 현재-입수가능한 겔류에서와 같이 그 성분과 관련된 냄새 또는 미끈미끈한 질감을 가지지 않는다. 세째로, 긴사슬 지방성 알코올류, 긴사슬 지방산류, 및 긴사슬 지방성 에스테르류의 실질적인 부재는 자극유발 가능성(irritation potential)이 더 낮고 그 구성성분들이 상호작용할 가능성이 더 낮아져서, 제제 내에서 항산화제류 또는 방부제류의 필요를 감소시킨다는 것을 의미한다. Tanojo H. Boelsma E, Junginger HE, Ponec M, Bodde HE, "In vivo human skin barrier modulation by topical application of fatty acids,"Skin Pharmacol Appl . Skin Physiol . 1998 Mar-Apr; 11 (2) 87-97을 참조함. 그러나, 그와 같은 방부제류가 바람직하다면, 본 발명은 항산화제류 또는 방부제류를 포함하는 제제들을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 구성 요소들의 수의 감소는 적어도 제조비용을 감소시키고, 피부 자극을 감소시킬 가능성이 있기 때문에 유용하다. 수많은 연구들은 올레산과 같은 불포화 지방산류의 자극 유발 가능성을 인정한다. 또한, 감소된 수의 구성 요소들은 구성 요소들이 전달되기 전에 상호작용할 가능성을 감소시켜 제제의 저장 안정성을 증가시킨다. 그러나, 이는 특정한 심미적인 및/또는 기능적 효과들을 위해 추가적인 구성요소들이 제제에 포함될 수 없다는 것을 의미하는 것은 아니다. 예를 들면, 제제는 피부의 수분 충족을 위해 보습제류나 피부의 연화 및 정돈을 위해 완화제류를 선택적으로 하나 또는 그 이상 포함할 수 있다. 글리세린은 그와 같은 적합한 보습 첨가제의 예이다.

제제는 환자의 상태에 따라 1일 1회 또는 1일 수회 도포될 수 있다. 본 발명의 제제는 허벅지, 복부, 어깨, 및 상박과 같은 임의의 신체 부위에 국소적으로 도포될 수 있다. 일실시예에서, 겔 형태의 제제가 피부의 약 5 인치 x 5 인치인 영역에 도포된다. 도포는 도포들이 교대되면서 신체의 교대되는(alternate) 부위들에 행해질 수 있다. 예를 들면, 겔이 1차 투여시 허벅지에 도포되고, 2차 투여시 상박에, 그리고 3차 투여시 다시 허벅지에 도포될 수 있다. 이는 제제의 구성 성분들에 대한 반복적인 노출에 대한 피부의 민감성을 완화시키는데 유용하다.

본 발명은 환자 내에서 순환하는 활성제들의 수준들을 증가시키기 위해 대상자들의 치료를 위한 전술된 제제들의 사용을 포함한다.

바람직한 투여량 단위들은 약 24시간의 기간에 걸쳐 선별된 활성제의 유효한 양을 전달할 수 있다. 활성제의 "유효한(effective)" 또는 "치료상 유효한(therapeutically effective)" 양은 독성이 없는, 그러나 원하는 효과를 제공하기에 충분한 활성제의 양을 의미한다.

그러나, 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자들은 바람직한 분량은 특정 활성제뿐 아니라 다른 인자들에 의해 좌우될 것이라는 점을 인식할 것이다; 물론, 선별된 활성제(들)에 의한 처리와 연관된 부작용들을 최소화하기 위해 각 활성제의 최소 유효 분량이 바람직하다. 제제는 바람직하게는 정기적인 간격으로 적용되어 활성제의 투여가 실질적으로 연속적이 되게 적용된다.

발명의 요약

본 발명은 일반적으로 대상자들, 즉 사람과 같은 포유류에 대한 적어도 하나의 활성제들의 경피 또는 경점막 전달을 제공하는 제제들 및 방법들에 관한 것이다. 본 발명은 또한 경피 또는 경점막을 통한 활성제들의 투여에 의해 호르몬 질환들을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 일 양태에서, 적어도 하나의 활성제의 투여를 위한 경피 또는 경점막 제제가 제공된다. 제제는 적어도 하나의 활성제 및 알칸올, 폴리알코올, 및 포유류의 피부 표면들 또는 점막 표면들을 통한 활성제의 침투 증진을 제공하기에 충분한 양의 침투 증강제를 포함하는 전달 담체(delivery vehicle)를 포함한다. 이와 같은 특정의 실시예에서, 활성제는 테스토스테론만은 아니며, 활성제가 에스트로겐 또는 프로게스틴을 포함하는 경우, 그 제제는 각각 치료상 유효한 양(therapeutically effective amount)의 에스트로겐, 또는 프로게스틴을 포함하지 않는다. 유리하게는, 그 제제는 긴사슬 지방성 알코올류, 긴사슬 지방산류, 또는 긴사슬 지방성 에스테르류를 실질적으로 포함하지 않는데, 이는 제제의 사용 동안, 그와 같은 화합물들에 의해 유발되는, 불쾌한 냄새 및 자극을 방지하기 위해서이다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 제제는 활성제, 및 알칸올, 폴리알코올, 및 테트라글리콜 푸롤(tetraglycol furol)의 침투 증강제를 포함하는 전달 담체를 포함한다. 침투 증강제는 포유류의 피부 표면들 또는 점막 표면들을 통한 활성제의 침투 증강을 제공하기에 충분한 양으로 존재한다. 바람직한 침투 증강제는 글리코푸롤(glycofurol)이다.

본 발명의 또 다른 양태는 대상자의 호르몬성 질환들을 치료하는 방법을 제공한다. 본 방법은 그와 같은 치료를 필요로 하는 대상자에게 적어도 하나의 활성제의 유효한 투여량 및 알칸올, 폴리알코올, 및 포유류의 피부 표면들 또는 점막 표면들을 통한 활성제의 침투 증강을 제공하기에 충분한 양의 침투 증강제를 포함하는 전달 담체로 구성된 제제를 투여하는 단계를 포함한다. 유리하게는, 제제는 발적, 식은땀, 리비도 저하, 질 경화증, 및 골다공증과 같은 호르몬 질환의 임상적 증상들 중 적어도 하나의 빈도를 낮춘다. 또한, 적어도 하나의 활성제는 안드로겐, 에스트로겐, 프로게스틴, 또는 그들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 제제는 동시에 투여되는 일차 및 이차 활성제들을 포함할 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 본 방법은 치료를 요하는 대상자에게 적어도 하나의 활성제 및 지방족 알코올, 폴리알코올 및 피부 표면들 또는 점막의 표면들을 통한 활성제의 침투 증강을 제공하기에 충분한 양의 테트라글리콜 푸롤의 침투 증강제를 포함하는 전달 담체로 구성된 제제를 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게는, 지방족 알코올은 전달 담체의 중량을 기준으로 약 5 내지 80%의 양으로 존재하며, 폴리알코올 및 침투 증강제는 각각 전달 담체의 약 1% 내지 30%의 양으로 존재하며, 침투 증강제는 글리코푸롤이고 물은 담체 내에 선택적으로 존재한다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 활성제는 테스토스테론만은 아니며, 활성제는 에스트로겐 또는 프로게스틴이고 각각 프로게스틴 또는 에스트로겐의 치료상 유효한 양이 제제 내에 존재하지 않는다면, 호르몬성 질환을 치료하는 방법은 치료를 요하는 대상자에게 적어도 하나의 활성제를 포함하는 제제를 투여하는 단계를 포함한다. 전달 담체는 지방족 알코올, 폴리알코올, 및 피부 표면들 또는 점막 표면들을 통한 활성제의 침투 증강을 제공하기에 충분한 양의 침투 증강제를 포함한다. 그와 같은 화합물들에 의해 유발되는 불쾌한 냄새, 자극 및 미끈미끈한 질감(greasy texture)을 방지하기 위해서 그 제제는 긴사슬 지방성 알코올류, 긴사슬 지방산류, 또는 긴사슬 지방성 에스테르류를 실질적으로 포함하지 않는다.

본 발명의 또 다른 실시예는 적어도 하나의 활성제의 유효한 투여량 및 알칸올, 폴리알코올 및 침투 증강제를 포함하는 전달 담체를 포함하는 대상자의 호르몬성 질환들을 치료하기 위한 제제의 사용 방법을 포함하며, 상기 침투 증강제는 포유류의 피부 표면들 또는 점막 표면들을 통한 활성제의 침투 증강을 제공하기에 충분한 양으로 존재한다. 본 명세서에 개시된 임의의 제제는 본 방법에서 사용될 수 있다.

또 다른 실시예는 침투 증강제가 제제를 위한 전달 담체에 첨가되는 것을 특징으로 하는, 포유류의 피부 표면들 또는 점막 표면들을 통한 적어도 하나의 활성제의 유효한 투여량의 침투 증강을 제공하는 침투 증강제의 사용에 관한 것이다. 효과적인 투여량은 대상자의 호르몬 질환들을 치료하기 위해 사용되고, 바람직한 침투 증강제들 및 제제들은 본 명세서에 개시된 바와 같다.

또한, 본 발명의 또 다른 실시예는 대상자의 호르몬성 질환들을 치료하는 약물의 제조를 위한 본 명세서에 개시된 임의의 제제들의 사용에 관한 것이다.

본 발명의 제제들은 겔, 로션, 크림, 스프레이, 에어로졸, 연고, 유상액(emulsion), 현탁액, 리포솜 제제(liposomal system), 래커, 패치, 붕대, 또는 폐쇄 드레싱 및 그와 같은 것들의 형태일 수 있다.

본 발명은 또한 전술된 제제들 및 그 사용법들을 포함하는 키트(kit)를 포함한다. 키트는 일반적으로 제제를 유지하는 용기를 포함하고 요구에 따른 제제의 소정의 투여량 또는 분량을 방출하거나 적용하기 위한 분배기(dispenser)를 가진다. 분배기는 또한, 사용자에 의해 작동되면 소정의 투여량 또는 분량을 자동적으로 방출할 수 있다.

다음의 실시예들은 예시적이며 한정하는 것으로 해석되어서는 안 된다.

실시예 1. 본 발명에 따른 제제의 일실시예는 테스토스테론 1.25% w/w, 프로필렌 글리콜 5.95% w/w, 에틸 알코올 45.46% w/w, 증류수 45.67% w/w, 카르보머(카르보폴™ 980 NF) 1.21% w/w, 트리에탄올아민 0.35% w/w, 디소디움 EDTA 0.06% w/w을 포함하는 국소용 겔이다.

실시예 2. 본 발명에 따른 제제의 일실시예는 테스토스테론 1.00% w/w, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 5.00% w/w, 프로필렌 글리콜 6.00% w/w, 에탄올 47.52% w/w, 정제수 38.87% w/w, 카르보머(카르보폴 980 NF) 1.20% w/w, 트리에탄올아민 0.35% w/w, 디소디움 EDTA 0.06% w/w을 포함하는 겔이다.

실시예 3. 본 발명에 따른 제제의 일실시예는 활성 성분으로 1% 테스토스테론을 포함하는 국소용 히드로알코올성 겔 제제이다. 본 제제는 여성들을 대상으로 단일 상 I/II 복수 분량, 분량을 증가시키는 임상 연구(one Phase I/II multiple dose, dose escalating clinical study)에서 테스트되었다. 본 연구는 저하된 테스토스테론 수준들을 가지는, 수술에 의해 폐경을 맞은 여성들을 포함하는 대상자들에서 성욕저하장애("HSDD") 치료를 위한 제제의 효과를 평가하기 위해 수행되었다.

본 연구는 7일간 매일 약 0.22g 내지 약 0.88g 제제(2.2 내지 8.8 mg/일의 테스토스테론)의 테스토스테론 젤 적용은 폐경 전 여성들의 정상적인 범위 또는 그를 약간 초과하는 범위 내의 평균 총 테스토스테론 혈청 농도들 및 평균 유리 테스토스테론 혈청 농도들을 가지게 한다는 것을 보여주었다.

실시예 4. 1% 및 2% 라우릴 알코올을 포함하는 다른 테스토스테론 제제들("1%T+1%LA 또는 2%LA")과 대비하여 전술된 표 5의 테스토스테론 제제(라우릴 알코올을 포함하지 않음, "1%T+ 0%LA")를 이용하여, 외과적으로 절제된 사람의 피부에 대한 투과성 프로파일을 결정하기 위해 체외(In vitro) 연구들이 수행되었다. 이 연구들의 결과들은 아래의 표 6, 7, 및 8에 표시된다.

제 1 연구에서 절제된 사람 피부의 조각들이 Franz Vertical Diffusion Cells(Hansen Research Inc.)에 놓여졌다. 약 10 mg의 테스토스테론/cm²(1%T + 0, 1 또는 2%LA)이 적재 챔버(loading chamber)에서, 35℃에서 유지되었던 피부 상에 적재되었다. 수용체(receptor) 용액의 표본 채취는 적재 후에 정해진 간격들에서 수행되었다. 투과도 연구에서 테트토스테론 유량(flux) 및 누적량은 아래의 표 6에 표시된다.

약 1.25%의 테스토스테론, 5.00%의 트랜스쿠톨(Transcutol), 5.95%의 프로필렌 글리콜, 43.09%의 에틸 알코올, 43.07%의 증류수, 1/20%의 카르보폴 980NF, 0.38%의 트리에탄올아민, 0.059%의 EDTA를 포함하는 겔에 대한 테스토스테론 유량 및 누적량은 아래의 표 7 및 8에 표시된다.

도 1은 절제된 사람 피부 및 적재 챔버 내에 10mg/cm²의 테스토스테론을 이용한 체외 모델에서 다양한 양들의 라우릴 알코올(LA)을 포함하는 제제들에서 테스토스테론의 시간에 따른 약물 유량(flux)을 도시하는 그래프이다(n=3-4±SD). 1%T + 0%LA의 프로파일은 라우릴 알코올을 포함하는 제제들의 프로파일과는 다르다. 그 프로파일은 6시간에서 2%LA 제제에서보다 약 4배 낮으나, 전체적으로는 보다 일관성이 있다. 모든 프로파일들은 침투 6시간 후에 테스토스테론 유량의 감소를 보이는데, 이는 약물 고갈(drug depletion) 때문일 것이다.

적재 챔버에서 약 50mg/cm²의 테스토스테론이 피부 상에 적재된 것을 제외하고는, 전술된 방법을 이용하여 또 다른 투과성 연구가 수행되었다. 수용체 용액의 표본 추출은 적재 후 선택된 간격들에서 수행되었다. 투과성 연구에서의 테스토스테론 유량 및 누적량은 아래에 표시된다.

도 2는 절제된 사람 피부 및 적재 챔버 내에 50mg/cm²를 이용한 체외 모델에서 다양한 양들의 라우릴 알코올(LA)을 포함하는 제제들에서 테스토스테론의 시간에 따른 약물 유량(flux)을 도시하는 그래프이다(n=3-4±SD).

본 연구는 1%T+0%LA가 보다 낮은 침투 속도를 가진다는 것을 보여준다. 그러나, 침투 프로파일은 변동성이 덜하여 여성들에 대해 사용하기에 잠재적으로 보다 바람직하다. 이는, 테스토스테론 수준들은 좁은 범위 내에서 적정되어야 하기 때문이다. 따라서, 이와 같은 체외 연구들은 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자가 호르몬류의 적합한 혈액 내 수준들을 달성하기 위해서는 제제 내에 라우릴 알코올의 포함이 요구된다고 믿게 할 것이다. 그러나, 본 출원인들은 예기치 않게 혈액 내 활성제 침투의 유효한 양을 달성하기 위해서 국소적 제제들 내에 라우릴 알코올의 포함은 요구되지 않는다는 것을 발견했다. 이는 요구되는 테스토스테론의 혈장 수준들이 성선기능저하를 치료하기 위해 관찰되었던 테스토스테론의 치료상 혈장 수준들보다 낮은 여성 성기능 장애(Female Sexual Disorder)에 있어서 특히 적용된다.

실시예 5. 겔 제제들 및 경피용 패치들에 대한 경험은 일반적으로 겔류들은 경증(mild) 피부 독성의 낮은 유발율을 보이며 및 패치들은 아마도 사용된 결합제 또는 패치의 폐쇄성과 관련되어 광범위한 피부 반응들을 유발한다는 것을 보여준다. 예를 들면, 테스토스테론의 국소용 겔 제제에 대해, 소수의 환자들은 피부 반응들을 보였으나, 이들 중 어느 누구도 치료를 필요로 하거나 약물의 중단을 필요로 하지는 않았다. 이와 대조적으로, 일시적인 경증 내지 중등도(mild to moderate)의 홍반(erythema)이 경피 패치로 처리된 대다수의 환자들에서 관찰되었고, 일부 환자들은 수포형성, 괴사, 및 궤양을 포함한 보다 심각한 반응들을 보였다. 예를 들면, Gelas B, Thebault J, Roux I, Herbrecht F, Zartarian M.,"Comparative study of the acceptability of a new estradiol Tx 11323 (A) gel and a transdermal matrix system," Contraception, fertilite, sexualite 1997 Jun ; 25 (6): 470-474)를 참조할 수 있다.

실시예 6. 본 연구의 목적은 폐경후 여성들에 있어서, 1%T + 0%LA 히드로알코올성 겔의 복수의 분량들의 안정성 및 약동학적(pharmacokinetic) 프로파일을 평가하는 것이었다. 본 연구의 초기 7일 동안, 대상자들은 1%T + 0%LA을 포함하는 제제 0.22g(2.2 mg/일의 테스토스테론)의 국소적 적용을 매일 받았다. 8-14일차에, 대상자들은 1%T + 0%LA을 포함하는 제제 0.44g(4.4 mg/일의 테스토스테론)을 투여받았고, 15-21일차에 대상자들은 1%T + 0%LA을 포함하는 제제 0.88g(8.8 mg/일의 테스토스테론)을 받았다. 각 분량 증가에 앞서, 세척(washout)기간은 없었다. 전체, 유리 및 생체에 이용가능한 테스토스테론의 약동학적 결과들이 아래에 표시된다.

도 3A-C는 각각 표본 추출기간 1일, 7일, 14일 및 21일에 대하여, 체내에서(in vivo) 1%T+0%LA 겔의 투여 후 테스토스테론의 혈청 농도들의 총 중앙값(median total), 유리(free) 테스토스테론의 중앙값 및 생체에 이용가능한(bioavailable) 테스토스테론의 중앙값을 도시하는 그래프들이다.

평균 기준선(baseline) 총 테스토스테론 및 유리 테스토스테론 농도들은 각각 21.0ng/dL 및 2.6pg/mL였다. 1%T + 0%LA 0.22g의 일별 분량의 적용 1 주일 후, 평균 총 테스토스테론 및 유리 테스토스테론 농도들은 각각 56.0ng/dL 및 7.0pg/mL였다. 1%T + 0%LA 0.44g의 일별 분량의 적용 1 주일 후, 평균 총 테스토스테론 및 유리 테스토스테론 농도들은 각각 92.0ng/dL 및 11.1pg/mL로 증가했다. 7일 동안 1%T + 0%LA 0.88g의 일별 분량들은 평균 테스토스테론 및 유리 테스토스테론 농도들을 7명의 대상자들에서 141.5ng/dL 및 16.7pg/mL로 증가시켰다.

도 3D-F는 각각 1, 7, 14일의 표본 추출 기간에 대해 체내에서 1%T + 2%LA의 상이한 분량의 적용 및 처리 후 평균 생체에 이용가능한 테스토스테론의 혈청 농도들 및 유리 테스토스테론의 혈청 농도들을 도식하는 그래프들이다. 동일한 테스토스테론 투여량들이 비교될 때, 본 데이터는 체내 테스토스테론 수준들이 라우릴 알코올의 포함에 의해 실질적으로 변하지 않았음을 보여준다. 따라서, 체외 연구에서의 발견들과는 대조적으로, 체내에서 유효한 혈청 수준들을 달성하는데 라우릴 알코올이 필요하지 않았다.

본 연구는 1%T + 0%LA가 낮은 내인성 테스토스테론 생성량을 가진 여성들에서 유리 테스토스테론 농도들을 상승시킬 가능성을 가진다는 것을 보여주었다. 2.2mg 테스토스테론에 해당하는, 0.22g의 분량은 정상 범위의 상한에 가까운 평균 유리 테스토스테론 농도들을 가져왔다. 0.44g 분량에 대해서, 평균 유리 테스토스테론 농도들은 정상범위의 상한의 1.6배였고, 반면에, 0.88g 분량에 대해 평균 유리 테스토스테론 농도들은 정상 상한의 약 2.4 배였다.

또한, 1%T + 0%LA 제제가 하나의 상 I/II 연구에서 2.2, 4.4, 및 8.8mg(각각 7일동안, 0.22g/일, 0.44g/일, 및 0.88g/일의 분량 투여됨)의 일별 테스토스테론 분량으로 투여되었다. 본 연구에서 제제는 잘 수용되었다(well tolerated). 심각한 또는 상당한 시술 부작용들은 보고되지 않았다. 임상 연구 변수들(clinical laboratory variables), 바이탈 사인들(vital signs), ECG 파라미터들, 또는 신체 관련 발견사항들(physical findings)이 어느 처리군들에서도 검출되지 않았다.

실시예 7. 본 연구의 주된 목적들은 폐경후 여성들에 있어서 내인성 에스트라디올 농도들의 수정이 있는 경우와 없는 경우 PK 변수들인 AUC 및 C_max의 측면에서 에스트라디올 겔의 두개의 상이한, 복수의 국소적 분량들의 안전성, 허용도(tolerability), 및 약동학적 프로파일을 평가하는 것이었다. 각 대상자는 14일 간연속해서 둘 중 하나의 에스트라디올 처리들을 받았다; 1.25g 에스트라디올 겔 0.06% (0.75mg 에스트라디올/일) 또는 2.5g 에스트라디올 겔 0.06% (1.5 mg 에스트라디올/일).

0.75mg E2/일의 복수 분량들은 2.4 ng/dl (24pg/ml)의 평균 농도들(=AUCτ/24)을 유지했다. 두 배의 분량인 1.5mg E2/일은 5.3ng/dl (53 pg/ml)의 평균 농도를 가져왔다. 이 값들은 에스트라덤(Estraderm)®과 같은 경피용 패치들의 사용 후에 관찰되는 값들과 매우 잘 일치한다. 25㎍/일의 명목 전달 속도를 가진 패치를 사용할 때, 23pg/ml의 평균 유지 농도가 보고되었다. 50㎍/일 또는 100㎍/일의 전달 속도를 가진 패치들에 대하여, 각각 40pg/ml 및 75pg/ml의 평균 농도들이 보고되었다. 에스트라덤(Estraderm)®은 유럽 공동체 및 미국에서 발적의 감소를 포함한 폐경후 질환들 및 골다공증 예방에 효과적인 것으로 등록되었다. 따라서, E2 겔 제제는 발적의 감소를 포함한 폐경후 증상들의 치료 및 골다공증 예방을 위해 안전하고 효과적일 것으로 예상된다.

단일 분량의 적용(1일차) 후 에스트라디올 농도 시간 데이터(0-24시간)

도 4A는 E2 + 0%LA 겔 (a=0.75 mg E2; b=1.50 mg E2)의 단일 분량의 적용 후 에스트라디올(E2)의 평균 혈청 농도를 도시하는 그래프이다. 보다 적은 분량의 적용(처리 a)후, 농도-시간 프로파일은 E2 농도들의 증가가 관찰된다는 것을 보여준다. 평균적으로, E2 농도들은 0시간일 때 0.4ng/dl E2의 기준선값에서 24시간일 때, 2.1ng/dl E2로 증가되었다. 보다 많은 분량의 적용(처리 b)후에, 0시간일 때 0.5ng/dl E2의 기준선값에서 24시간일 때, 3.0ng/dl E2로의 증가가 관찰되었다.

에스트라디올 저점 농도(Trough Concentration) 데이터(1-20일). 도 4B는 E2 + 0%LA 겔의 반복적인 적용 후, 시간에 따른 E2의 평균 저점 농도들을 도시하는 그래프이다. 평균적으로, 저점 농도들은 적용(2일차, 분량 적용 전(predose)) 후, 약 24시간까지 증가했다. 그 후, 농도들에 있어서, 평탄역(plateau)이 관찰되었고 수준들은 24시간차에 2.1ng/dl 와 마지막 분량이 적용된(336시간= 15일차, 0시간) 후 다음날의 2.4 ng/dl E2 사이에서 변동했다. 이 표본추출 간격 동안, 저점 농도들은 가변적이었으며 48시간(3일차, 분량 적용 전)에 관찰된 최소 1.3 ng/dl E2와 336시간(15일차, 0시간)에서 관찰된 최대 2.4ng/dl 사이에서 변동했다. 최종 적용 후에, 평균 E2 농도들은 0.8 ng/dl로 감소되었으며 456시간(20일차, 0시간; 약물 적용 중단 후 5일)에 분량 투여 전(predose) 기준 수준들(0.6ng/dl)에 가까웠다.

도 4D는 약 분량들에서 E2 + 0%LA의 반복적인 투여 후 시간의 경과에 따른 E2의 개별적인 저점 농도들을 도시하는 그래프이다. 평균적으로, E2 농도들은 약 240시간(11일차 분량 적용 전)까지 지속적으로 증가했다. 농도들은 기준 시(0시간)의 0.5ng/dl에서 240시간차의 8.7ng/dl까지 증가했다.

중앙 저점(median trough)값들도 조사되었으며 이들은 적용 후 96시간(5일차 분량 투여 전)차에 약 5.1ng/dl E2의 평탄역에 도달했다. 그 후, 저점 농도들은 가변적이었으며 최소 4.2ng/dl E2 (288시간, 13일차 분량 적용 전의 중앙값)와 336시간차에서의 최대 5.3 ng/dl (15일차, 0시간)사이에서 변동했다. 최종 적용 후에, 평균 E2 농도들은 0.8 ng/dl로 감소되었으며 456시간(20일차, 0시간; 약물 적용 중단 후 5일)에 분량 적용 전(predose) 기준 수준들(0.5ng/dl)에 가까웠다. 중앙 저점 농도들의 조사는 정상 상태(steady state) E2 농도들은 각각 E2 겔 1.25g 및 2.5g의 분량들에 대해 4일 및 5일차까지 도달된다는 것을 보여준다.

14회의 분량들의 적용(14일차) 후 에스트라디올 농도 시간 데이터(0-24 시간). 도 4E는 E2 + 0%LA 겔의 복수 분량의 투여 후 E2의 평균 혈청 농도들을 도시하는 그래프이다. 14일차의 프로파일들은 정상 상태 E2 농도들이 14일차(312시간)까지 도달되었다는 것을 보여준다. 본 간격(처리 a: 2.0ng/dl E2, 처리 b: 5.0ng/dl E2)의 개시 시 및 본 표본 추출 간격(처리 a: 2.4ng/dl E2, 처리 b: 5.5ng/dl E2)의 완료시의 평균 E2 농도들은 비슷했다. 평균 최대 E2 농도들은 각각 3.7ng/dl 및 8.8ng/dl(14일차 데이터)였다.

1일차 및 14일차의 에스트라디올 약동학적 파라미터들. 1.25g 및 2.5g의 바이오-이-겔(Bio-E-Gel)의 단일 및 복수 적용들 후의 E2의 약동학적 파라미터들이 표 10a에 표시된다. 수정되지 않고(uncorrected) 기준선-조정된(baseline-adjusted) 약동학적 파라미터들의 설명적인 요약은 각각 표 10c 및 10d에 표시된다.

1.25g의 E2 겔의 단일 분량 적용 후, 1일차에 최대 농도들(C_max)은 2.3 ng/dl였다. 평균적으로, 최대 농도들에 도달하는 시간(t_max)은 17.67 시간차까지 도달되었다. AUCτ에 의해 측정되는, E2에 대한 노출은 27.5ng/dl*H였다. 복수 분량들의 적용 후에, C_max농도들은 14일차에 3.7 ng/dl까지 증가했다. t_max 추정치들은 약 14일차 16시간이었고 1일차에 관찰되었던 추정치들과 유사했다. E2에 대한 노출은 14일차에 57.0 ng/dl*H였고 1일차에 관찰되었던 값보다 높았으며, 이는 반복적인 적용들 후 혈청 내에서 E2의 축적을 보여준다.

2.5g의 E2 겔의 단일 적용 후, 1일차의 최대 농도들(C_max)은 3.7 ng/dl였다. 평균적으로, 최대 농도들에 도달하는 시간(t_max)은 18 시간차까지 도달되었다. AUCτ에 의해 측정되는, E2에 대한 노출은 49.7 ng/dl*H였다. 복수 분량들의 적용 후에, C_max농도들은 14일차에 8.8ng/dl까지 증가했다. t_max 추정치들은 약 14일차 18시간이었고 1일차에 관찰되었던 추정치들과 유사했다. E2에 대한 노출은 14일차에 128.2 ng/dl*H였고 1일차에 관찰되었던 값보다 높았으며, 이는 반복적인 적용들 후 혈청 내에서 E2의 축적을 보여준다.

E2 겔의 두 분량들의 적용 후 E2의 분량 비례성(proportionality)을 평가하기 위해 E2 겔 2.5 g/1.25 g의 기하 평균들의 비가 사용되었다. 단일 분량 적용 후, 평균 AUC 비(E2 겔 2.5 g/1.25 g)는 38.4/19.2=2.0이었고 복수 분량들의 적용 후, 그 값은 117.6/51.9=2.3으로, 분량 비례성을 보여준다.

1일차 및 14일차의 기준선-조정된(baseline adjusted) 에스트라디올 약동학적 파라미터들. E2의 기준선 농도들은 양 군들에 대해 비슷했으며, 1.25g 및 2.5g E2 겔에 대해 각각 0.5 ng/dl 및 0.4 ng/dl로 계산되었다. 내분비성 E2 농도들에 대해 보정하기 위해서, 기준선 E2 농도(E2 겔 1.25g: 0.5ng/dl 및 2.5g:0.4ng/dl)를 적용 후 측정된 총 농도들로부터 차감했으며 AUCτ 및 C_max는 기준선-조정된 농도들을 기준으로 재산정되었다. 기준선-조정된 약동학적 변수들의 결과들이 표 10b에 요약되어있다. 기준선-조정된 C_max 추정치들은 1.25 g 및 2.5 g E2 겔의 단일 적용들 후, 각각 1.8 ng/dl 및 3.4 ng/dl였다. AUCτ에 대해, 기준선 조정된-값들은 1.25 g 및 2.5 g E2 겔에 대해 각각 1.49ng/dl*H 및 41.4ng/dl*H였다. 반복적인 적용들 후, 1.25 g 및 2.5 g E2 겔에 대해 각각 C_max 추정치들은 3.1 ng/dl 및 8.4 ng/dl로 증가했으며 AUCτ 추정치들은 44.2 ng/dl*H 및 119.6 ng/dl*H로 증가했다. 이와 같은 증가들은 겔의 반복적인 적용 후 혈청 내 약물의 축적을 반영한다.

E2의 말단 제거 반감기(terminal elimination half-life, t1/2)는 로그 변환된 농도-시간 그래프의 선형 부분으로부터 로그-선형 회귀(log-linear regression)에 의해 최종 분량 적용(312시간, 14일차 분량 적용 전) 후 기준선-조정된 농도들로부터 계산되었다. 1.25g 및 2.5g E2 겔의 적용 후, 반감기의 개별 및 평균 추정치들은 표 10d에 표시된다. 중앙(median) 반감기는 E2 겔 1.25g에 대해 22.15시간(범위: 13.11-76.71)이었고, 2.5g에 대해서는 35.58시간(범위: 26.60-51.59)이었다. 양 처리들에 대한 반감기 추정치들은 비슷했다.

단일 분량 적용(1일차) 후 에스트론 농도 시간 데이터 (0-24 시간).

도 4F는 E2 + 0%LA 겔의 단일 분량 적용 후 에스트론(E1)의 평균 혈청 농도들을 도시하는 그래프이다. 평균적으로, E1 농도들은 0 시간차의 2.4 ng/dl E1의 기준선 값에서 24시간차의 3.4 ng/dl E1로 증가했다. 보다 높은 분량의 적용 후, (처리 b) 기준선(0시간차)의 2.4 ng/dl E1에서 24 시간차의 4.0 ng/dl로의 증가가 관찰되었다.

에스트론 저점 농도 데이터 (1-20일). 도 4G는 E2 + 0%LA 겔의 반복적인 적용 후 E1의 평균 저점 농도들을 도시하는 그래프이다. 평균적으로, 저점 농도들은 적용 후 약 72시간(4일차 분량 적용 전)까지 증가했다. 그 후, 농도들의 평탄역이 관찰되었고, 수준들은 72시간차의 4.3 ng/dl과 마지막 분량이 적용(336시간 = 15일차, 0시간)된 후 그 다음날의 5.2 ng/dl E1사이에서 변동되었다. 이 표본추출 간격 내에서, 저점 농도들은 가변적이었으며 96시간차(5일차 분량 적용 전)에 관찰되는 최저 4.1 ng/dl El과 288시간차(13일차 분량 적용 전)의 최대 5.3 ng/dl 사이에서 변동했다. 최종 적용 후, 평균 E1 농도들은 3.0 ng/dl까지 감소되었고 456 시간차(20일차, 0 시간; 약물 적용 중단 후 5일)에 분량 적용 전 기준 수준들(2.4 ng/dl)에 근접했다.

바이오-이-겔 2.5g의 반복적인 적용 후 평균 E1 저점 농도들도 표 4G에 표시된다. 평균적으로, E1 농도들은 약 240시간(11일차 분량 적용 전)까지 지속적으로 증가했다. 농도들은 기준선(0 시간차)의 2.4 ng/dl에서 240시간차의 10.4 ng/dl까지 증가했다. 그 후, 저점 농도들은 가변적이었으며, 9.1 ng/dl E1 (288 시간차 = 13일차 분량 적용 전)와 336시간차(15일차, 0 시간)의 7.8 ng/dl 사이에서 변동했다. 최종 적용 후, 평균 E1 농도들은 3.1 ng/dl까지 감소했고 456시간차(20일차, 0 시간; 약물 적용 중단 후 5일)에 분량 적용 전 기준선 수준들(4.0 ng/dl)에 근접했다. 평균 저점 농도들의 조사는 정상 상태 E1 농도들은 바이오-이-겔 2.5g 및 1.25g 분량에 대해 각각 11일 및 13일차까지 도달되는 것을 보여준다.

14회 분량들의 적용(14일차) 후 에스트론 농도 시간 데이터 (0-24 시간). 도 4H는 E2 + 0%LA 겔의 복수 분량의 투여 후 E1의 평균 혈청 농도들을 도시하는 그래프이다. 14일차의 프로파일들은 정상 상태 E1 농도들이 14일차(312시간)까지 도달되었다는 것을 보여준다. 본 간격의 개시(처리 a: 4.8ng/dl, 처리 b: 8.2ng/dl) 시 및 본 표본 추출 간격의 완료(처리 a: 5.2ng/dl, 처리 b: 7.8ng/dl)시의 E1 농도들은 비슷했다. 평균 최대 E1 농도들은 14일차(312 내지 336시간)에 각각 6.0ng/dl 및 9.2ng/dl였다.

1일차 및 14일차의 에스트론 약동학적 파라미터들. 1.25g의 E2 겔의 단일 분량 적용 후, 1일차에 최대 농도들(C_max)은 3.6 ng/dl였다. 평균적으로, 최대 농도들에 도달하는 시간(t_max)은 12.67 시간차까지 도달되었다. AUCτ에 의해 측정되는, E1에 대한 노출은 56.2 ng/dl*H였다. 복수 분량들의 적용 후에, C_max농도들은 14일차에 6.0 ng/dl까지 증가했다. t_max 추정치들은 약 14일차 11시간이었고 1일차에 관찰되었던 추정치들과 유사했다. E1에 대한 노출은 14일차에 111.4 ng/dl*H였고 1일차에 관찰되었던 값보다 높았으며, 이는 반복적인 적용들 후 혈청 내에서 E1의 축적을 보여준다.

2.5g의 E2 겔의 단일 적용 후, 1일차의 최대 농도들(C_max)은 4.1 ng/dl였다. 평균적으로, 최대 농도들에 도달하는 시간(t_max)은 21 시간차까지 도달되었다. AUCτ에 의해 측정되는, E1에 대한 노출은 62.2 ng/dl*H였다. 복수 분량들의 적용 후에, C_max농도들은 14일차에 9.2 ng/dl까지 증가했다. t_max 추정치들은 약 14일차 2시간이었고 1일차에 관찰되었던 추정치들보다 낮았다. E1에 대한 노출은 14일차에 179.7 ng/dl*H였고 1일차에 관찰되었던 값보다 높았으며, 이는 반복적인 적용들 후 혈청 내에 E1의 축적을 보여준다.

1일차 및 14일차의 기준선-조정된(baseline adjusted) 에스트론 약동학적 파라미터들. E1의 기준선 농도들은 양 군들에 대해 비슷했으며, 1.25g 및 2.5g E2 겔에 대해 각각 1.8 ng/dl 및 2.0 ng/dl로 계산되었다. 내인성 E1 농도들에 대해 보정하기 위해서, 기준선 E1 농도(E2 겔 1.25g: 1.8ng/dl 및 E2 겔 2.5g:2.0ng/dl)를 적용 후 측정된 총 농도들로부터 차감했으며 AUCτ 및 C_max는 기준선-조정된 농도들을 기준으로 재산정되었다. 기준선-조정된 약동학적 변수들의 결과들이 표 10d에 요약되어있다. 기준선-조정된 C_max 추정치들은 1.25 g 및 2.5 g E2 겔의 단일 적용들 후, 각각 1.8 ng/dl 및 2.0 ng/dl였다. AUCτ에 대해, 기준선-조정된 값들은 1.25 g 및 2.5 g E2 겔에 대해, 각각 14.5 ng/dl*H 및 17.9 ng/dl*H였다. 반복적인 적용들 후, 1.25 g 및 2.5 g E2 겔에 대해 각각 C_max 추정치들은 4.2 ng/dl 및 7.2 ng/dl로 증가했으며 AUCτ 추정치들은 67.1 ng/dl*H 및 131.2 ng/dl*H로 증가했다. 이와 같은 증가들은 겔의 반복적인 적용 후 혈청 내 약물의 축적을 반영한다.

단일 분량 적용(1일차) 후 에스트론-황산 농도 시간 데이터 (0-24 시간). 도 4I는 E2 + 0%LA 겔(a=0.75 mg E2; b=1.50 mg E2)의 단일 분량 적용 후 에스트론-황산(E1-황산)의 평균 혈청 농도들을 도시하는 그래프이다. 평균적으로, E1-S 농도들은 0 시간차의 기준선 값 45.8 ng/dl E1에서 24시간차의 79.0 ng/dl E1-S로 증가했다. 보다 높은 분량의 적용 후, (처리 b) 0 시간차,기준선의 34.7 ng/dl E1-S에서 24 시간차의 70.7 ng/dl E1-S로의 증가가 관찰되었다.

에스트론-황산 저점 농도 데이터 (1-20일). 도 4J는 E2 + 0%LA 겔(a=0.75 mg E2; b=1.50 mg E2)의 복수 분량의 적용 후 E1-황산의 평균 저점 농도들을 도시하는 그래프이다. 평균을 도시한 그래프(mean plot)는 약 192 시간차(9일차 분량 적용 전)까지 증가율의 변화를 암시하나, 평균적으로 저점 농도들은 반복적인 적용들에 따라 지속적으로 증가된다. E1-S 혈청 농도들은 192 시간차의 133.8ng/dl과 마지막 분량이 적용(336시간; 15일차, 0시간)된 후 그 다음날의 117.8 ng/dl E1-S사이에서 변동되었다. 최종 적용 후, 평균 E1-S 농도들은 77.0 ng/dl까지 감소되었고 456 시간차(20일차, 0 시간; 약물 적용 중단 후 5일)에 분량 적용 전 기준 수준들(45.8 ng/dl)에 근접했다.

평균적으로, E1-S 농도들은 약 240시간차(11일차 분량 적용 전)에서 증가율의 변화가 명확하긴 하나, 약 312시간(14일차 분량 적용 전)까지 지속적으로 증가했다. 농도들은 기준선(0 시간차)의 34.7 ng/dl에서 240시간차의 193.5 ng/dl까지 증가했다. 그 후, 저점 농도들은 가변적이었으며, 193.5 ng/dl E1 (240 시간)와 336시간차(15일차, 0 시간)의 155.7 ng/dl 사이에서 변동했다. 최종 적용 후, 평균 E1-S 농도들은 60.3 ng/dl까지 감소했고 456시간차(20일차, 0 시간; 약물 적용 중단 후 5일)에 분량 적용 전 기준선 수준들(34.7 ng/dl)보다 높았다. 평균 저점 농도들의 조사는 정상 상태 E1-황산 농도들은 E2 겔 1.25g 및 2.5g 분량들의 적용 후 각각 13일 및 14일차까지 도달된다는 것을 보여준다.

14회 분량들의 적용(14일차) 후 에스트론-황산 농도 시간 데이터 (0-24 시간). 도 4K는 E2 + 0%LA 겔의 복수 분량의 투여 후 E1-황산의 평균 혈청 농도들을 도시하는 그래프이다. 14일차의 프로파일들은 정상 상태 E1-S 농도들이 본질적으로 14일차(312시간)까지 도달되었다는 것을 보여준다. 본 간격의 개시(처리 a: 130.7ng/dl, 처리 b: 200.3ng/dl) 시 및 본 표본 추출 간격의 완료(처리 a: 117.8ng/dl, 처리 b: 155.7ng/dl)시의 평균 E1-S 농도들은 약간 상이했다. 그러나, 값들의 범위는 중복되었고 이에 의해 결과들의 유사함(comparability)을 시사한다. 14일차에서 평균 최대 E1-S 농도들은 E2 겔 1.25g에 대해 163.5ng/dl E1-S 및 E2 겔 2.5g에 대해 253.8ng/dl E1-S였다.

1일차 및 14일차의 에스트론-황산의 약동학적 파라미터들. 1.25g 및 2.5g의 E2 겔의 단일 및 복수 분량 적용 후, E1-S에 대한 약동학적 파라미터들이 표 10e에 표시된다. 수정되지 않고 기준선-조정된 약동학적 파라미터들의 설명적인 요약이 각각 표 10c 및 10d에 표시된다.

1.25g의 E2 겔의 단일 분량 적용 후, 1일차의 최대 농도들(C_max)은 80.2 ng/dl였다. 평균적으로, 최대 농도들에 도달하는 시간(t_max)은 20.67 시간차까지 도달되었다. AUCτ에 의해 측정되는, E1-S에 대한 노출은 1359.2 ng/dl*H였다. 복수 분량들의 적용 후에, C_max농도들은 14일차에 163.5 ng/dl까지 증가했다. t_max 추정치들은 약 14일차 5시간이었고 1일차에 관찰되었던 추정치들보다 낮았다. E1-S에 대한 노출은 14일차에 2834.1 ng/dl*H였고 1일차에 관찰되었던 값보다 높았으며, 이는 반복적인 적용들 후 혈청 내에서 E1-S의 축적을 보여준다.

2.5g의 E2 겔의 단일 적용 후, 1일차의 최대 농도들(C_max)은 74.7 ng/dl였다. 평균적으로, 최대 농도들에 도달하는 시간(t_max)은 20 시간차까지 도달되었다. AUCτ에 의해 측정되는, E1-S에 대한 노출은 1207.4 ng/dl*H였다. 복수 분량들의 적용 후에, C_max농도들은 14일차에 253.8 ng/dl까지 증가했다. t_max 추정치들은 약 14일차 3시간이었고 1일차에 관찰되었던 추정치들보다 낮았다. E1-S에 대한 노출은 14일차에 4079.2 ng/dl*H였고 1일차에 관찰되었던 값보다 높았으며, 이는 반복적인 적용들 후 혈청 내에 E1-S의 축적을 보여준다.

1일차 및 14일차의 기준선 조정된 에스트론-황산의 약동학적 파라미터들. E1-S의 기준선 농도들은 양 군들에 대해 비슷했으며, 1.25g 및 2.5g E2 겔에 대해 각각 51.3 ng/dl 및 36.9 ng/dl로 계산되었다. 내인성 E1-S 농도들에 대해 보정하기 위해서, 기준선 E1-S 농도(E2 겔 1.25g: 51.3ng/dl 및 바이오-이-겔 2.5g: 36.9 ng/dl)를 적용 후 측정된 총 농도들로부터 차감했으며 AUCτ 및 C_max는 기준선-조정된 농도들을 기준으로 재산정되었다. 기준선-조정된 C_max 추정치들은 1.25 g 및 2.5 g E2 겔의 단일 적용들 후, 각각 28.8 ng/dl 및 37.7 ng/dl였다. AUCτ에 대해 기준선-조정된 값들은 1.25 g 및 2.5 g E2 겔에 대해 각각, 165.7 ng/dl*H 및 325.5 ng/dl*H였다. 반복적인 적용들 후, 1.25 g 및 2.5 g E2 겔에 대해 각각 C_max 추정치들은 112.2 ng/dl 및 216.9 ng/dl로 증가했으며 AUCτ 추정치들은 1602.1 ng/dl*H 및 3192.5 ng/dl*H로 증가했다. 이와 같은 증가들은 겔의 반복적인 적용 후 혈청 내 약물의 축적을 반영한다.

성호르몬결합글로블린(SHBG). 특별히 대상자 04에서 예기치않은 E2의 축적을 해석할 수 있게 하기 위해서 연구 프로토콜에 더해서 다음 표의 SHBG 농도들이 결정되었다. 데이터는 표 10g에 표시된다. 일반적으로 평균 SHBG 농도들은 시간에 따라 증가하여, 1.25g의 E2 겔의 적용 후 0 시간차의 평균 72.5nmol/l에서 80.17nmol/l 내지 84.00nmol/l까지, 2.5g의 E2 겔의 적용 후 0 시간차의 평균 72.5nmol/l에서 77.83nmol/l 내지 88.83nmol/l까지 증가했다. E2 겔 2.5g을 투여받은 대상자 04는 유사한 양상을 보였다. 예비-처리(pre-treatment) SHBG-농도들은 각각 58nmol/l 및 53nmol/l였다. 제 1 적용 후 192 시간차(9일차 분량 적용 전)에 SHBG 농도는 58nmol/l였고 360 시간(16일차, 0 시간) 후에, 71nmol/l로 증가했다. 따라서 대상자 04는 다른 대상자들과 상이한 것으로 보이지 않았으며 SHBG 농도는 동 대상자에 있어서 과다한 E2 농도들을 설명하지 않는다.

약동학적 결론들. 약동학적 특성들은 효능 평가를 위한 대용 인자들(surrogates)로서 계산되었다. 0.75mg 및 1.5mg의 E2겔의 복수 분량들은 각각 약 2.4 ng/dl E2 및 5.3 ng/dl E2의 평균 혈청 농도들을 가져왔다는 것이 입증될 수 있다.이와 같은 값들은 25 및 50㎍/일의 E2 전달 속도를 가진 경피용 패치들의 적용 후 얻어지는 규모이며 발적의 완화를 포함한 폐경후 장애들에 대해 승인되었다.

안전성 결론들. 8건의 시술 부작용들이 관찰되었다; 그 중 7 건은 연구 처리들(study treatments)과 (가능하게는) 관련되는 것으로 분류되었다: 각각 1.25g 및 2.5g의 E2 겔의 투여 후, 각각 3건 및 4건. 양 처리법들의 적용은 탁월한 피부 내약도(tolerability)를 보였다. 심각하거나(serious), 심하거나(severe) 또는 상당한(significant) 시술 부작용들은 발생하지 않았다. 중도 탈락자들(drop outs)은 관찰되지 않았다. 바이탈 사인들, ECG, 임상 연구 변수들 또는 신체 관련 발견사항들에 있어서 중요한 변화들은 없었다. 연구 목적의 투약(study medication)은 잘 수용되었다. 조사된 두 처리들의 안전성 프로파일에서 중요한 차이점들은 없었다.

결론들. 1.25g 및 2.5g E2 겔로부터의 E2, E1 및 E1-S에 대한 평균 및 개별 혈청 농도-시간 프로파일들은 두 처리들이 측정된 기준선 수준들보다 높은 약물 농도들을 제공했다는 점을 보여주었다. 겔 형태의 제품의 약동학은 일반적으로, 반복적인 적용 후 약물 수준들에 있어서 평탄역이 도달된다는 점을 보여준다. 또한, 약물이 중단되면, 약물 수준들은 5일 내에 기준선 수준들로 회귀하거나 또는 그에 근접한 수준들이 된다. E2, E1 및 E1-S의 약동학은 1.25 및 2.5g 겔 제품들의 분량비례성(dose proportionality)를 암시했다. 2.5g 처리군에서 평균 파라미터 추정치들은 1일 및 14일차에 1.25g 처리군에서의 추정치들의 거의 두 배였다.

t_max 추정치들은 두 처리군들 모두에서 가변적이었다. 14일차에 정상 상태에서 t_max의 일부 추정치들은 분량 적용 간격(dosing interval)의 초기에 발생했다. 이와 같은 경우들에서, 혈청 농도들은 이전에 투여된 분량으로부터의 약물의 지속적인 존재 때문에 분량 적용 후 혈청 농도들을 즉각적으로 지속해서 상승했다. 양 처리들의 적용 후 최대 농도에 도달하는 시간은 제 1 적용 후 16-20 시간 내에 실현되었다.

정상 상태의 도달은 주로 그래프들을 통해(graphical methods) 평가되었다. 양 처리군들에서 E2의 평균 저점 농도들은 매우 가변적이었으나 연구 기간에 걸쳐 크게 증가하는 경향을 보이지는 않았다. 중앙 저점 농도들의 그래프는 양 처리군처리군5일차까지 E2에 대해 정상 상태가 도달되었다는 것을 시사했다. 본 연구에서 얻어진 E2에 대한 t1/2(약 33시간)을 기준으로 볼 때, 분량 적용 후, 약 9 내지 10일 후에 정상 상태가 도달될 것이고, 이는 그래프 분석들의 결과들과 일치한다. 따라서, 처리의 14일차에 수행된 약동학적 측정값들은 정상 상태를 대표한다. E1 및 E1-S에 대해 유사한 결과들이 관찰되었으나, 이 두 분석물들에 대해 농도들이 더 가변적이었으며 더욱 변동이 큰 것으로 보였다.

약동학적 특성들은 효능 평가를 위한 대용 인자들(surrogates)로서 계산되었다. 0.75mg 및 1.5mg의 E2겔의 복수 분량들은 각각 약 2.4 ng/dl E2 및 5.3 ng/dl E2의 평균 혈청 농도들을 가져왔다는 것이 입증될 수 있다.이와 같은 값들은 25 및 50㎍/일의 E2 전달 속도를 가진 경피 패치들의 적용 후 얻어지는 규모이며 발적의 완화 및 골다공증을 포함한 폐경후 장애들에 대해 승인되었다. 따라서, E2 겔은 발적 및 골다공증을 포함한 갱년기 증상들의 치료을 위해 안전하고 효과적인 것으로 입증될 것으로 예측된다.

실시예 8. 폐경후 여성들에 있어서 혈관 운동 증상들의 치료를 위한 위약(placebo) 대비 국소용 E2 겔의 안전성 및 효능 연구. 본 연구의 목적들은 폐경 후 여성들의 혈관 운동 증상들을 치료하는 데 있어서 위약 겔의 안전성 및 효능 대비, 매일 투여되는 E2 겔의 안전성 및 효능을 평가하고 최저 유효한 분량을 결정하는 것이었다. 적격인 대상자들은 4개의 처리군들 중 하나로 무작위 배치되었다: E2 겔 0.625/일 (0.375 mg 에스트라디올), E2 겔 1.25 g/일 (0.75 mg 에스트라디올), E2 겔 2.5 g/일 (1.5 mg 에스트라디올) 또는 매칭되는 위약 겔. 적격인 대상자들은 건강한 폐경 후 여성들로서, < 20 pg/mL의 에스트라디올 수준을 가지며, 매일 ≥ 7 중등도-중증 안면 홍조를 보이거나 7일의 스크리닝 동안 모두 ≥ 60의 중등도-중증 안면 홍조를 보이는 여성들이었다.

E2 겔은 단일-분량 단위들(sachet)로 제공되는 히드로알코올성 겔 제제에 포함된 0.06% 에스트라디올로 구성되었다: E2 겔 0.625g/일 (0.375 mg/일 E2), E2 겔 1.25 g/일 (0.75mg/일 E2), 또는 E2 겔 2.5g/일 (1.5 mg/일 E2). E2 겔의 일별 국소 적용들은 대상자의 허벅지에 투여되었다.

다음을 포함하는 파라미터들이 평가되었다: 안면 홍조(hot flush) 발생률들 및 증상의 정도(severity). 시술 부작용들(Adverse events), 실험실 수준의 안전성 테스트들(safety laboratory tests), 바이탈 사인들(vitals signs), 체중, 건강 진단, 유방 검사들, 피부 자극이 평가되었다.

공-일차적인(co-primary) 효능 종점(endpoint)들의 주요 분석들의 결과들은 폐경후 여성들의 혈관 운동 증상들을 치료하는 데 있어서 E2 겔의 최저 유효 분량은 E2 겔 2.5g/일(1.5 mg/일 E2)이라는 것을 보여준다. E2 겔 2.5g/일 처리군에서, 4주차에 중등증-중증 안면 홍조 발생률에 있어서 위약군과의 기준선으로부터의 평균 변화 차이 2.7은 임상적으로 유의성이 있었으며(즉, ≥2.0), 일별 안면 홍조의 평균 심각도에 있어서 기준선으로부터의 평균 변화는 위약군 대비 상보적인 탁월성(complimentary superiority)을 보였다(위약군-0.6; E2 겔 2.5g/일,-0.9). 나머지 E2 겔 분량 군들에 대한 일별 안면 홍조 발생률에 있어서 위약군과의 해당하는 차이들은 임상적으로 유의하지 않았다(E2 겔 0.625 g/일, 0.7; E2 겔 1.25 g/일, 0.0).

주 효능 분석들에서와 같이, 4주차에 일별 중등증-중증 안면 홍조 발생률의 ≥ 90%의 감소를 보인 대상자들의 비율의 처리군들간 비교는 E2 겔 2.5 g/일 군(대상자들의 55%)에서의 효과적임(effectiveness)을 보여주고, 반면에 다른 E2 겔 분량 군들은 위약군과 유사한 결과들을 보였다(27% 내지 35%). 또한, E2 겔 2.5 g/일 분량 군 (33 pg/mL)에 대한 4주차에서의 중앙 에스트라디올 농도는 예상되는 치료적 범위의 하한에 있고, 다른 E2 겔 분량군들(E2 겔 0.625 g/일, 12pg/mL ; E2 겔 1.25 g/일, 23 pg/mL)의 경우, 중앙 농도들은 그 범위 이하로 떨어졌다.

효능의 분석들. 위약군 대비 E2 겔 0.625 g/일 (0.375 mg E2), E2 겔 1.25 g/일 (0.75 mg E2), 및 E2 겔 2.5 g/일 (1.5 mg E2)이 임상적인 효과의 주 효능 평가는 4주차에 일별 (중등증-중증) 안면 홍조 발생률의 기준선으로부터의 변화 및 ITT LOCF 데이터 세트에서 평가된 4주차의 일별 안면 홍조 평균 심각도의 기준선으로부터의 변화에 대해 수행되었다. 이 분석들에서 사용된 기준선 척도들(baseline measures)은 스크리닝 기간 분석들 동안 얻어진 데이터를 기준으로 하고, 반면에 위약 도입 기간(Placebo Lead In Period) 동안 얻어진 데이터에 기초한 기준선 척도들은 포함되지 않았다.

일별 안면 홍조 평균 심각도의 기준선으로부터의 변화의 일차적인 분석은 처리를 인자로 한 일원분산분석(ANOVA) 모델로부터 조정되지 않은 평균들을 기준으로 했다. 그러나, 명백한 부위별-처리(treatment-by-site)의 교호작용 외에 평균 기준선 일별 안면 홍조 발생률에 대한 처리군들간 차이점을 고려하여, 일별 안면 홍조 발생률의 기준선으로부터의 변화의 일차적인 분석은 처리, 부위 및 부위별-처리의 교호작용을 인자들로 하고 기준선 안면 홍조 발생률을 공변(covariat)으로 한 공변량분석(ANCOVA)으로부터 유도된 최소-자승 평균들(least-squares means)을 기준으로 했다. 이와 같은 일차적인 분석 결과들만 논의된다.

이차적인 효능 분석들로서, 전술된 두 개의 공-일차적인 종점들(co-primary end points)의 분석들은 평가 가능 대상자 LOCF 데이터 세트(Evaluable Subject LOCF Data Set)에 대해 수행되었다. 추가적인 분석들은 ITT LOCF 및 평가 가능 대상자 LOCF 데이터 세트에 대해 수행된, 4주차의 일별 중등증-중증 안면 홍조 발생률의 기준선으로부터의 ≥50%, ≥60%, ≥70%, ≥80%, ≥90%, ≥95% 또는 100% 감소를 보인 대상자들의 비율을 포함했다. ITT 데이터 세트에 대해, 이와 같은 비율 분석들의 결과들은 표로 제시된다.

두 개의 공-일차적인 종점들(co-primary end points)의 기술적(descriptive) 분석들이 1주, 2주, 3주 및 4주차에 ITT 관찰된-사례 데이터 세트(ITT Observed-Case Data Set) 및 평가 가능 대상자 관찰된-사례 데이터 세트에 대해 수행되었다. 4명의 대상자들만이 예정보다 이르게 처리를 중단했기 때문에, 이 데이터들에 대한 관찰된-사례 분석들의 결과들은 LOCF 분석들로부터의 결과들과 거의 유사하고 따라서 본 보고서에서 상세하게 논의되지 않는다.

일별 중등증-중증 안면 홍조 발생률들의 기준선으로부터의 평균 변화. 배정된 대로의 분석 데이터 세트-LOCF 분석들(Intent-to-Treat Data Set-LOCF Analyses). ITT 데이터 세트의 LOCF 분석들에서, 일별 중등증-중증 안면 홍조 발생률들의 기준선으로부터 평균 감소들은 4개의 처리군들 모두에서 관찰되었고, E2 겔 2.5 g/일 분량 군에서 관찰되는 감소들이 두드러졌다(표 11a 및 도 5a 참조).

4주차의 일별 안면 홍조 발생률에 있어서, E2 겔 2.5 g/일 군과 위약군 간에 임상적으로 유의성 있는 차이(즉., > 2.0)가 관찰된 반면(군들간 차이 =-2.7), E2 겔의 2개의 보다 적은 분량들은 위약군 대비 임상적으로 유의성 있는 차이를 보이지 않았다. 그러므로, 2개의 보다 적은 E2 겔 분량들은 효과가 없으며, E2 겔 2.5 g/일 분량이 중등증-중증 안면 홍조의 치료를 위한 최저 유효 분량임을 보여준다.

도 5A는 다양한 분량들의 에스트라디올의 적용 후 일별 중등증-중증 안면 홍조 발생률의 기준선으로부터의 평균 변화를 도시하는 그래프이다(ITT-LOCF).

평가 가능 대상자 데이터세트-LOCF 분석들. 평가가능 대상자 데이터 세트의 LOCF 분석들에서, 일별 중등증-중등 안면 홍조 발생률의 기준선으로부터의 평균 감소들이 4개의 처리군들 모두에서 관찰되었고, E2 겔 2.5 g/일 분량군에서 보다 두드러진 감소가 관찰되었다(표 11b 및 도 5b를 참조). 4주차의 일별 안면 홍조 발생률의 평균 감소에서 E2 겔 2.5g/일 분량군과 위약군 간에 임상적으로 유의성 있는 차이(즉, ≥ 2.0)가 관찰되고(군들 간의 차이= 3.2), 반면에 E2 겔의 보다 적은 분량들은 위약으로부터 임상적으로 유의성 있는 차이를 보이지 않았다.

도 5B는 다양한 분량들의 에스트라디올 적용 후 일별 중등증-중증 안면 홍조 발생률의 기준선으로부터의 평균 변화들을 도시하는 그래프이다(평가 가능-LOCF).

4주차에 일별 중등증-중등 안면 홍조 발생률들에 있어서 ≥ 90% 또는 100% 감소를 보인 대상자들의 비율. 배정된 대로의 분석(Intent-To-Treat) 데이터 세트-LOCF 분석. ITT 데이터 세트의 LOCF 분석들에서, 위약군 및 보다 적은 E2 겔 분량 군들의 의 대상자들의 약 1/3에 비해, E2 겔 2.5g/일 분량 군에서 대상자들의 대다수(55%, 21/38)는 4주차에 일별 중등증-중증 안면 홍조 발생률의 ≥90% 감소를 경험했다. E2 겔 2.5g/일 분량 군에서 대상자들의 24%는 4주차에 100% 감소(즉, 중등증-중증 안면 홍조 발생 없음)를 보였다.

안면 홍조의 기준선 심각도의 평균 변화. 배정된 대로의 분석 데이터 세트-LOCF 분석들. ITT 데이터 세트의 LOCF 분석들에서, 기준선 일별 안면 홍조 평균 심각도로부터의 평균 감소들이 4개의 처리군들 모두에서 관찰되었고, E2 겔 2.5 g/일 분량군에서 보다 두드러진 감소가, E2 겔 1.25 g/일 분량 군에서는 보다 낮은 정도의 감소가 관찰되었다(표 11d 및 도 5c 참조). E2 겔 2.5 g/일 분량 군에서 시간의 경과에 따른 일별 안면 홍조 평균 심각도의 감소는 일별 안면 홍조 발생률의 평균 감소에서 4주차에 위약군으로부터 관찰되었던 임상적으로 유의성 있는 차이에 대해 상보적(complimentary)이다.

도 5C는 다양한 분량들의 에스트라디올의 적용 후 일별 안면 홍조 평균 심각도의 기준선으로부터의 평균 변화를 도시하는 그래프이다(ITT-LOCF).

약물 분량, 약물 농도, 및 반응에 대한 관계. 에스트라디올, 에스트론, 및 에스트론 술페이트. 저점 혈청 표본들은 1일차의 분량 적용(dosing) 전, 에스트라디올, 에스트론, 및 에스트론 술페이트 농도들의 결정을 위한 연구(study)의 완료 시 채취되었다. 요약을 위해, 5 pg/mL의 검출 한계 미만의 모든 분석검사(assay) 결과들은 그 한계와 동등한 것으로 정했다(즉, 5 pg/mL의 값을 배정함). 1일차 및 4주차의 에스트라디올, 에스트론, 및 에스트론 술페이트의 저점 농도들은 처리군들내에서 매우 가변적이었다(표 11e 참조). 변동성 및 중간 규모의 표본 크기들을 고려하여, 중앙값들이 논의될 것이다.

모든 처리군들에서, 1일차의 에스트라디올(5 pg/mL), 에스트론(18.5 내지 22.0 pg/mL) 및 에스트론에 대한 에스트라디올의 비(0.29 내지 0.42)는 폐경 후 프로파일과 일치했다(표 11e 참조). 그러나, 스크리닝에서 < 20 pg/mL 에스트라디올의 포함 기준을 충족했던 일부 대상자들이 1일차에는 이 기준을 충족시키지 못했다는 점에 유의해야 한다. 본 분석검사에 고유한 변동성 외에, 이에 대한 추론적인 이유들은 전년도 내에 폐경기가 개시된 대상자들의 호르몬 수준들의 불안정성, 50세 미만 대상자들에서 난소 절제 없는 자궁 절제, 또는 스크리닝 기간 동안 에스트로겐 제품의 사용에 관한 지시의 보고되지 않은 불이행이다.

E2 겔에 의한 요법 적용 후, 4주차에서 에스트라디올, 에스트론 및 에스트론 술페이트 농도들의 중앙값들은 E2 겔 분량 투여에 따라 처리군들 간 분리를 보여주었다(표 11e 참조). 4주차의 에스트라디올 중앙값들은 E2 겔 0.625g/일, 1.25g/일, 및 2.5 g/일 분량 군들에 대해, 각각, 12 pg/mL, 23 pg/mL, 및 33 pg/mL였다.

안전성 결론들. 약 4주 동안 0.625-2.5 g E2 겔 (0.375-1.5 mg 에스트라디올)의 일별 투여는 본 폐경후 여성들의 모집단에서 안전하고 잘 수용되었다. E2 겔 군들 중에서 치료 중 발생한 시술 부작용(treatment-emergent adverse events)의 전체 발생률은 분량 수준과 함께 증가되지 않았고(각 분량군에서 약 50%), 위약군에서의 발생률(40%)과 견줄만했다. 이 종류의 약물들에 대해 기대되는 바와 같이, 위약군들(5%)에서보다 E2 겔 군들에서 자주 보고되었다(0.625 g/일, 1.25 g/일, 및 2.5 g/일 E2 겔 군들에서 각각, 10%, 18%, 및 13%). 이와 같은 부작용들은 2 또는 그 이상의 E2 겔 대상자들에서 보고되었다: 유방 압통, 질 출혈, 유두 통증, 자궁 경련, 및 냉. 이와 같은 부작용들의 발생률과 E2 겔 분량 또는 에스트라디올 수준 간 명확한 관계는 없었다. 어느 대상자들도 이와 같은 부작용들 때문에 본 연구(실험) 참여를 중단하지 않았다.

유방 진단은 한 명을 제외한 모든 대상자들에 대해 최종 평가에서 E2 겔의 효과가 없음을 보여주었다; 이 대상자(E2 겔 2.5 g/일)에 대해 관찰된 변화는 경증의 유방 압통의 보고된 시술 부작용들 중 하나에 해당했고, 이는 최종 연구 약물 투여 후 1주일이 경과된 때 해소되었다.

연구 중에 사망이나 심각한 시술 부작용들은 발생하지 않았다. 2명의 대상자들(모두 E2 겔 1.25 g/일)은 시술 부작용 때문에 이중 맹검(double blind) 처리를 중단했고, 그 중 하나(현기증)만 관련 가능성이 있는 것으로 생각되었다: 양 대상자들 모두 회복되었다.

임상 실험 결과들에 대한 E2 겔의 임상적으로 유의성 있는 효과들은 4주차 평가들의 기준선으로부터의 평균 변화의 분석들에서 관찰되지 않았다. 4주차에 정상적인 기준선으로부터 비정상적인 수준들까지의 변화를 보인 대상자들의 비율들의 비교들은 E2 겔 군들에서 정상적인 콜레스테롤 수준들을 초과하는 수준들까지의 변화의 보다 높은 발생률과 정상적인 BUN 수준들을 초과하는 수준들까지의 변화들의 명백한 E2 겔 분량-관련 증가된 발생률을 시사했다; 그러나, 군당 약 10명의 대상자들만이 콜레스테롤 비교에 포함되었고(대부분의 대상자들은 정상적인 기준선 콜레스테롤 수준들보다 높았기 때문임), BUN 변화들은 다른 신장 기능 지표들 또는 신장 부전의 임상적 징후들에서 해당하는 변화들과 관련이 없었다.

E2 겔의 임상적으로 중요한 효과들이 바이탈 사인, 체중, 건강 검진, 또는 피부 자극 평가에서 관찰되지 않았다.

결론. 경피 ET는 에스트라디올을 피부를 통해 직접적으로 전신 순환에 전달하여, 경구용 ET에서 발생하는 초회 통과 간 대사(first pass hepatic metabolism)를 피하고, 경구 ET에서 관찰되는 간담도계에 대한 효과들을 피하게 된다. 4주차 평가들에 대한 기준선으로부터의 평균 변화에서 파악된 통계적으로 유의하거나 임상적으로 의미있는 변화들은 간 기능 파라미터들에서는 관찰되지 않았다. E2 겔 0.625 g/일 분량군의 1명의 대상자는 검사자가 임상적으로 유의하다고 생각한 증가된 AST를 보였다; 또한, 이 대상자는 최종 평가에서 70μ/L까지 상승한 기준에서 증가된 ALT(44μ/L)를 가졌다. E2 겔 1.25 g/일 또는 E2 겔 2.5 g/일 분량 군들에서 간 기능 테스트에서 임상적으로 유의성 있는 증가들을 보이는 대상자들은 관찰되지 않았다. 테스트용 겔(study gel)의 국소 도포와 관련된 시술 부작용들은 최소 규모였으며 E2 겔 1.25 g/일 분량 군에서 보다 자주 보고되었다. 도포 부위의 건조한 피부가 테스트용 약물의 도포와 관련되어 가장 자주 보고된 부작용이었으며, 두 명의 대상자들에서 발생했다. 이 부작용들은 테스트용 약물 적용 후 2주 이상 후에 발생했으며, 증세는 경증 정도인 것으로 보였으며, 그 부작용들은 7일 이하로 지속되었다. 보고된 다른 피부 관련 부작용들은 도포 부위에서 화상(burning) 또는 가려움증을 포함하며, 각 부작용당 1명의 비율로 발생했다. 도포 부위에서 치료 중 발생한 이상(treatment-emergent) 홍반은 없었다.

경구 ET는 담즙의 콜레스테롤 포화 지표의 증가를 가져오는 것으로 나타났고, 담석 질환의 증가된 리스크와 관련이 있다; 그러나, 이 효과는 경피 ET에서는 명확한 것으로 보이지 않는다. 빌리루빈 수준들의 임상적으로 유의성 있는 변화들을 보이는 E2 겔 분량 군들의 대상자들은 파악되지 않았으며, 증가된 콜레스테롤, 빌리루빈혈증(bilirubinemia) 또는 담석들과 관련된 시술 부작용들은 보고되지 않았다.

초기에는 경피 ET의 사용은 경구 ET에서 관찰되는 혈청 지질류 및 지단백질류의 증가들을 방지할 것으로 생각되었으나, 연구들은 혈청 지질류 및 지단백질류의 증가들이 발생하나, 경구 ET의 경우보다는 느리게 개시되고 진행된다는 점을 보여주었다. 전반적인 변화들이 치료의 단 4-주 경과에서 예상되지는 않지만, 본 4주 연구에서, 이 파라미터들의 임상적으로 유의성 있는 변화들은 관찰되지 않았다. E2 겔 2.5 g/일 분량 군의 한 대상자는 트리글리세리드류의 기준선으로부터 유의성 있는 변화를 보였다; 그러나, 그 대상자의 최종 실험 혈액 표본(laboratory blood draw)은 금식 상태가 아니었다(non-fasting). 우연히, 그 대상자의 기준선 콜레스테롤은 287 mg/dL이고 LDL은 172 mg/dL였다.

본 연구의 결과들은 4주간 0.625-2.5g/일의 분량들로 매일 적용된 E2 겔은 안전하고 잘 수용된다는 것을 입증한다.

본 발명에 따라서, 그 제제가 전술된 제제들 뿐 아니라, 그 제제들의 사용에 관한 설명서들을 포함하는 키트(kit)에 제공된다. 그 키트는 일반적으로 제제들을 담는 용기를 포함하고 요구시 소정의 분량 또는 용량을 방출하거나 도포하는 분배기(dispenser)를 가진다. 분배기는 또한 사용자에 의해 활성화되면 자동적으로 조성물의 소정의 분량 또는 용량을 방출할 수 있다.

본 발명의 키트는 주머니(pouch), 튜브, 병, 또는 임의의 다른 용기 내에 제제들을 포함할 수 있다. 키트는 개별 단위로 포장된 제제의 1회 분량들을 포함할 수 있어서, 매일 사용자는 그 용기를 개봉해서 활성제의 투여량 만큼 포함된 제제의 양을 적용할 수 있다. 그 키트는 또한 용기 내에 포장된 조성물의 복수 분량들을 포함할 수 있다. 사용 동안, 대상자는 피부에 적용하기 위해 용기로부터 제제의 주어진 양(예를 들면, 10 센트 동전 크기 만큼, 등)을 분배하도록 지시받을 수 있다. 본 발명에 따른 조성물들의 보관은 적어도 약 6주간 40℃ 및 75%의 상대 습도 뿐 아니라 약 25℃ 및 60%의 상대 습도에서 알루미늄 튜브들에서 이루어질 수 있다.

용기는 계량된 분배기(metered dispenser)를 포함할 수 있어서, 제제의 일정한 부피 또는 분량이 분배기의 활성화 시, 사용자에 의해 분배된다. 일 실시예에서, 제제는 계량된 분량의 펌프 병(metered dose pump bottle)으로 공급될 수 있다. 제공되는 제제는 펌프에서 매 감압(depression)시 일정한 중량 또는 부피(예를 들면, 0.87g)가 분배되고, 펌프의 복수회 적용, 예를 들면, 3회 적용시, 대상자에 의해 적용될 제제의 원하는 양을 분배할 수 있는 농도로 제공될 수 있다. 일 실시예에서, 키트는 오리온(Orion) 계량된 분량 펌프 병과 같은 용기 내에 포함된 겔 제제를 포함한다. 펌프 병이 아닌 유형의 용기들, 예를 들면, 스틱형, 또는 회전 도포방식(roll-on) 용기들, 또는 그와 동등한 것들이 사용될 수 있다. 전술된 본 발명의 특정 실시예들은 본 발명을 한정하지 않으며, 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자들은 용이하게 본 발명의 추가적인 실시예들 및 특징들이 첨부된 청구항들 및 그 균등물의 범위 내에 있다는 것을 용이하게 결정할 수 있다.

상세한 설명은 본 발명의 특정 실시예들을 기술하나, 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자들은 본 발명의 개념에서 벗어나지 않으면서 본 발명의 변형들을 고안할 수 있다. 따라서, 본 명세서에서 기술되고 청구된 발명은 본 명세서에 개시된 특정 실시예들에 의해 범위에 있어서 한정되지 않으며, 이는 이 실시예들은 본 발명의 일부 양태들의 예시들로서 의도된 것이기 때문이다. 임의의 균등한 실시예들이 본 발명의 범위내에서 의도될 수 있다. 실제로, 본 명세서에서 개시되고 기술된 것들 외에 본 발명의 다양한 수정들은 전술된 설명으로부터 당업자들에게 명백할 것이다. 그와 같은 수정들도 또한 첨부된 청구항들의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.

Claims

활성제의 경피 또는 경점막 투여를 위한 제제로서:

적어도 하나의 활성제로서, 상기 활성제는 테스토스테론만은 아니며, 상기 활성제가 에스트로겐 또는 프로게스틴일 때, 각각 프로게스틴 또는 에스트로겐의 치료상 유효한 양이 상기 제제 내에 존재하지 않는 조건을 만족하는, 적어도 하나의 활성제; 및

알칸올, 폴리알코올 및 상기 활성제의 포유류의 피부 표면들 또는 점막 표면들을 통한 침투 증강을 제공하기에 충분한 양의 침투 증강제를 포함하는 전달 담체(delivery vehicle);를 포함하고,

상기 제제는 제제의 사용 동안 불쾌한 냄새 및 자극을 방지하기 위해 긴사슬 지방성 알코올류, 긴사슬 지방산류 및 긴사슬 지방성 에스테르류를 실질적으로 포함하지 않는, 활성제의 경피 또는 경점막 투여를 위한 제제.
제 1항에 있어서,

상기 알칸올은 상기 전달 담체의 중량의 약 5 내지 80%의 양으로 존재하고 상기 폴리알코올은 상기 전달 담체의 중량의 약 1% 내지 30%의 양으로 존재하며, 상기 침투 증강제는 상기 전달 담체의 중량의 약 0.2 내지 30%의 양으로 존재하여, 상기 전달 담체는 피부 표면들 또는 점막 표면들에 의한 상기 적어도 하나의 활성제의 흡착을 촉진하여 그와 같은 표면들로부터 상기 제제의 이동 또는 제거가 최소화되게 하는, 제제.
제 2항에 있어서,

상기 알칸올은 히드로알코올성 혼합물을 형성하기 위해 물과 혼합되어 있고상기 히드로알코올성 혼합물은 상기 전달 담체의 중량의 약 40 내지 98%의 양으로 존재하고, 상기 알칸올은 상기 혼합물의 중량의 약 5% 내지 80%의 양으로 존재하며, 상기 물은 상기 혼합물의 중량의 약 20% 내지 95%의 양으로 존재하는, 제제.
제 2항에 있어서,

상기 활성제는 상기 제제의 약 0.01% 내지 2%의 양으로 존재하는 에스트라디올이고; 상기 알칸올은 상기 제제의 약 20 내지 65%의 양으로 존재하며; 상기 폴리알코올은 상기 제제의 약 1% 내지 15%의 양으로 존재하는 프로필렌 글리콜이며; 상기 침투 증강제는 상기 제제의 약 1% 내지 15%의 양으로 존재하는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르이고, 또한 상기 제제는 상기 제제의 0.05% 내지 약 4%의 양으로 존재하는 겔화제, 상기 제제의 약 0.05% 내지 1%의 양으로 존재하는 중화제, 및 상기 제제의 약 20% 내지 65%의 양으로 존재하는 물을 포함하는, 제제.
제 4항에 있어서,

봉쇄제(sequestering agent)를 더 포함하는, 제제.
제 2항에 있어서,

상기 폴리알코올 및 침투 증강제는 2:1 내지 1:1의 중량비로 존재하는, 제제.
제 1항에 있어서,

상기 알칸올은 에탄올, 이소프로판올, 및 n-프로판올로 구성된 군으로부터 선택되는 C₂ 내지 C₄ 알코올이고, 상기 폴리알코올은 폴리프로필렌 글리콜이고, 상기 침투 증강제는 테트라글리콜 푸롤 또는 디에틸렌 에테르의 모노알킬 에테르인, 제제.
제 1항에 있어서,

상기 활성제는 안드로겐, 에스트로겐, 프로게스틴, 또는 그들의 혼합물인, 제제.
제 8항에 있어서,

상기 안드로겐은 테스토스테론, 17-β-히드록시안드로스테논, 테스토스테론 에스테르류, 메틸 테스토스테론, 테스토락톤, 옥시메톨론, 플루옥심에스테론, 안드로스테론, 안드로스테론 아세테이트, 안드로스테론 프로피오네이트, 안드로스테론 벤조에이트, 안드로스테네디올, 안드로스테네디올-3-아세테이트, 안드로스테네디올-17-아세테이트, 안드로스테네디올-3,17-디아세테이트, 안드로스테네디올-17-벤조에이트, 안드로스테네디올-3-아세테이트-17-벤조에이트, 안드로스테네디온, 소디움 디히드로에피안드로스테론 술페이트, 4-디히드로테스토스테론, 5 아디히드로테스토스테론(adihydrotestosterone), 드로모스타놀론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에틸에스트레놀, 난드롤론 펜프로피오네이트, 난드롤론 데카노에이트, 난드롤론 푸릴프로피오네이트, 난드롤론 시클로헥산프로피오네이트, 난드롤론 벤조에이트, 난드롤론 시클로헥산카르복실레이트, 옥산드롤론, 및 스타노졸롤 또는 임의의 그들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는, 제제.
제 8항에 있어서,

상기 에스트로겐은 17 베타-에스트라디올, 에스트라디올, 에스트라디올 벤조에이트, 에스트라디올 17 베타-시피오네이트, 에스트리올, 에스트론, 에티닐 에스트라디올, 메스트라놀, 목세스트롤(moxestrol), 미타트리엔디올(mytatrienediol), 폴리에스트라디올 포스페이트, 퀸에스트라디올, 및 퀸에스트롤 또는 임의의 그들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는, 제제.
제 1항에 있어서,

상기 제제는 겔화제, 중화제; 완충제, 보습제, 습윤제, 계면활성제, 항산화제, 완화제, 또는 완충액 중 적어도 하나를 더 포함하는, 제제.
제 1항에 있어서,

상기 제제는 겔, 로션, 크림, 스프레이, 에어로졸, 연고, 유상액, 현탁액, 리포솜 제제, 래커, 패치, 붕대, 또는 폐쇄 드레싱의 형태인, 제제.
대상자의 호르몬성 질환들을 치료하는 방법으로서,

상기 방법은 그와 같은 치료를 필요로 하는 대상자에게 적어도 하나의 활성제의 유효한 투여량 및 알칸올, 폴리알코올 및 포유류의 피부 표면들 또는 점막 표면들을 통한 상기 활성제의 침투 증강을 제공하기에 충분한 양의 침투 증강제를 포함하는 전달 담체를 포함하는 제제를 투여하는 단계를 포함하고; 상기 호르몬성 질환은 성선기능저하증(hypogonadism), 여성의 갱년기 증상들(female menopausal symptoms), 여성의 성적 장애(female sexual dysfunction), 성욕 감퇴 장애(hypoactive sexual desire disorder) 및 부신 부전(adrenal insufficiency) 으로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 제제의 투여는 상기 호르몬성 질환의 적어도 하나의 임상적 증상의 빈도를 낮추는, 치료 방법.
제 13항에 있어서,

상기 제제는 상기 제제의 사용 동안 불쾌한 냄새 및 자극을 방지하기 위해 긴사슬 지방성 알코올류, 긴사슬 지방산류 및 긴사슬 지방성 에스테르류를 실질적으로 포함하지 않는, 치료 방법.
제 13항에 있어서,

상기 활성제는 안드로겐, 에스트로겐, 프로게스틴, 또는 그들의 혼합물인, 치료 방법.
제 15항에 있어서,

상기 안드로겐은 테스토스테론, 17-β-히드록시안드로스테논, 테스토스테론 에스테르류, 메틸 테스토스테론, 테스토락톤, 옥시메톨론, 플루옥심에스테론, 안드로스테론, 안드로스테론 아세테이트, 안드로스테론 프로피오네이트, 안드로스테론 벤조에이트, 안드로스테네디올, 안드로스테네디올-3-아세테이트, 안드로스테네디올-17-아세테이트, 안드로스테네디올-3,17-디아세테이트, 안드로스테네디올-17-벤조에이트, 안드로스테네디올-3-아세테이트-17-벤조에이트, 안드로스테네디온, 소디움 디히드로에피안드로스테론 술페이트, 4-디히드로테스토스테론, 5 아디히드로테스토스테론(adihydrotestosterone), 드로모스타놀론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에틸에스트레놀, 난드롤론 펜프로피오네이트, 난드롤론 데카노에이트, 난드롤론 푸릴프로피오네이트, 난드롤론 시클로헥산프로피오네이트, 난드롤론 벤조에이트, 난드롤론 시클로헥산카르복실레이트, 옥산드롤론, 및 스타노졸롤 또는 임의의 그들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는, 치료 방법.
제 16항에 있어서,

상기 활성제는 상기 제제의 약 0.05% 내지 10%의 양으로 존재하는 테스토스테론이고; 상기 알칸올은 상기 제제의 약 20 내지 65%의 양으로 존재하며; 상기 폴리알코올은 상기 제제의 약 1% 내지 15%의 양으로 존재하는 프로필렌 글리콜이며; 상기 침투 증강제는 상기 제제의 약 1% 내지 15%의 양으로 존재하는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르이고, 또한 상기 제제는 상기 제제의 0.01% 내지 약 4%의 양으로 존재하는 겔화제, 상기 제제의 약 0.05% 내지 1%의 양으로 존재하는 중화제, 및 상기 제제의 약 20% 내지 65%의 양으로 존재하는 물을 포함하는, 치료 방법.
제 17항에 있어서, 상기 제제는 봉쇄제를 더 포함하는, 치료 방법.
제 16항에 있어서,

상기 대상자는 여성 대상자이고, 상기 활성제는 테스토스테론이며 상기 테스토스테론의 치료상 유효한 투여량은 24시간마다 약 2.2 밀리그램 내지 약 0.88 그램인, 치료 방법.
제 16항에 있어서,

상기 대상자는 여성 대상자이고, 상기 활성제는 테스토스테론이며 또한 상기 방법은 테스토스테론의 혈청 수준들을 데시리터당 약 142 나노그램까지 증가시키는, 치료 방법.
제 16항에 있어서,

상기 대상자는 여성 대상자이고, 상기 활성제는 테스토스테론이며 또한 상기 방법은 테스토스테론의 혈청 수준들을 밀리리터당 약 17 피코그램까지 증가시키는, 치료 방법.
제 15항에 있어서,

상기 에스트로겐은 17 베타-에스트라디올, 에스트라디올, 에스트라디올 벤조에이트, 에스트라디올 17 베타-시피오네이트, 에스트리올, 에스트론, 에티닐 에스트라디올, 메스트라놀, 목세스트롤(moxestrol), 미타트리엔디올(mytatrienediol), 폴리에스트라디올 포스페이트, 퀸에스트라디올, 및 퀸에스트롤 또는 임의의 그들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는, 치료 방법.
제 22항에 있어서,

상기 대상자는 여성 대상자이고, 상기 활성제는 에스트라디올이며 상기 에스트라디올의 치료상 유효한 투여량은 24시간마다 약 0.375 내지 약 1.5 밀리그램인, 치료 방법.
제 22항에 있어서,

상기 대상자는 여성 대상자이고, 상기 활성제는 에스트라디올(estrdiol)이며 에스트라디올의 유리 혈청 농도(free serum concentration)는 데시리터당 약 8.8 나노그램까지 증가되는, 치료 방법.
제 22항에 있어서,

상기 대상자는 여성 대상자이고, 상기 활성제는 에스트라디올이며 또한 상기 방법은 에스트론의 혈청 수준들을 데시리터당 약 10.4 나노그램까지 증가시키는, 치료 방법.
제 22항에 있어서,

상기 대상자는 여성 대상자이고, 상기 활성제는 에스트라디올이며 또한 상기 방법은 에스트론의 혈청 수준들을 데시리터당 약 193 나노그램까지 증가시키는, 치료 방법.
제 15항에 있어서,

상기 프로게스틴은 알릴에스트레놀, 아나게스톤, 클로르마디논 아세테이트, 델마디논 아세테이트, 데마게스톤, 데소게스트렐, 디메티스테론, 디드로게스테론, 에티닐에스트레놀, 에티스테론, 에티노디올, 에티노디올 디아세테이트, 플루게스톤 아세테이트, 게스토덴, 게스토노론 카프로에이트, 할로프로게스테론, 17-히드록시-16-메틸렌-프로게스테론, 17 알파-히드록시프로게스테론, 17 알파-히드록시게스테론 카프로에이트, 리네스트레놀, 메드로게스톤, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤 아세테이트, 멜렌게스트롤, 노르에틴드론, 노르에틴트론 아세테이트, 노르에티노드렐, 노르게스테론, 노르게스티메이트, 노르게스트렐, 노르게스트리에논, 19-노르프로게스테론, 노르비니스테론, 펜타게스트론, 프로게스테론, 천연 프로게스테론, 프로메게스톤, 퀸게스트론, 및 트렌게스톤 또는 임의의 그들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는, 치료방법.
제 13항에 있어서, 상기 활성제는 동시에 투여되는 두 개의 상이한 활성제들의 혼합물인, 치료 방법.
제 15항에 있어서,

여성 대상자는 성선기능저하증, 여성의 갱년기 증상들, 또는 여성의 성적 장애에 대해 치료받고, 상기 제제는 에스트론, 에스트라디올, 17 β 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올, 에스트리올, 숙신산, 에스트리올 디헥사네이트 및 에스트리올 술파메이트(estriol sulfamate)로 구성된 군으로부터 선택되는 추가적인 활성제와 혼합된 테스토스테론을 포함하는, 치료 방법.
제 15항에 있어서,

여성 대상자는 성선기능저하증 또는 여성의 갱년기 증상들에 대해 치료받고, 상기 활성제는 프로게스틴과 혼합된 에스트라디올을 포함하는, 치료 방법.
제 16항에 있어서,

남성 대상자는 성선기능저하증에 대해 치료받고, 상기 활성제는 적어도 하나의 안드로겐을 포함하는, 치료 방법.
제 31항에 있어서,

상기 적어도 하나의 안드로겐은 메탄드로스테놀레이트와 혼합된 메틸-테스토스테론을 포함하는, 치료 방법.
제 13항에 있어서,

상기 방법은 대상자를 부신 부전에 대해 치료하는 단계를 포함하고, 상기 활성제는 디히드로에피안드로스테론(DHEA)을 포함하는, 치료 방법.
제 13항에 있어서,

상기 알칸올은 에탄올, 이소프로판올, 및 n-프로판올로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 폴리알코올은 프로필렌 글리콜이고, 상기 침투 증강제는 디에틸렌 글리콜의 모노알킬 에테르 또는 테트라글리콜 푸롤이며, 상기 알칸올은 물과의 혼합물로 존재하며, 상기 혼합물은 상기 전달 담체의 약 40 내지 약 98%의 양으로 존재하는, 치료 방법.
제 13항에 있어서,

상기 제제는 겔, 로션, 크림, 스프레이, 에어로졸, 연고, 유상액, 현탁액, 리포솜 제제, 래커, 패치, 붕대, 또는 폐쇄 드레싱의 형태인, 치료 방법.
대상자의 호르몬성 질환들을 치료하는 방법으로서,

상기 방법은 그와 같은 치료를 필요로 하는 대상자에게 적어도 하나의 활성제로서, 상기 활성제는 테스토스테론만은 아니며, 상기 활성제가 에스트로겐 또는 프로게스틴이고 각각 프로게스틴 또는 에스트로겐의 치료상 유효한 양이 제제 내에 존재하지 않는 조건을 만족하는, 적어도 하나의 활성제, 및 지방족 알코올, 폴리알코올, 및 피부 표면들 또는 점막 표면들을 통한 상기 활성제의 침투 증강을 제공하기에 충분한 양의 침투 증강제를 포함하는 전달 담체를 포함하는 제제를 투여하는 단계를 포함하고; 상기 제제는 불쾌한 냄새 및 자극을 방지하기 위해 긴사슬 지방성 알코올류, 긴사슬 지방산류 및 긴사슬 지방성 에스테르류를 실질적으로 포함하지 않는, 치료 방법.
제 36항에 있어서,

상기 전달 담체는 상기 제제가 의복이나 또 다른 대상(being)으로 이동되는 것을 감소시키거나 방지하기에 충분한 양으로 존재하여, 상기 제제에 의한 의복의 오염을 최소화시키는, 치료 방법.
제 36항에 있어서,

상기 폴리알코올은 상기 담체의 약 1% 내지 30%의 양으로 존재하고, 상기 지방족 알코올은 상기 담체의 중량의 약 5 내지 80%의 양으로 존재하고, 상기 침투 증강제는 상기 담체의 약 1% 내지 30%의 양으로 존재하며, 물은 상기 담체 내에 선택적으로 존재하는, 치료 방법.
활성제의 경피 또는 경점막 투여를 위한 제제로서:

적어도 하나의 활성제; 및

알칸올, 폴리알코올 및 상기 활성제의 포유류의 피부 표면들 또는 점막 표면들을 통한 침투 증강을 제공하기에 충분한 양의 테트라글리콜 푸롤의 침투 증강제를 포함하는 전달 담체;를 포함하는, 제제.
제 39항에 있어서,

상기 제제는 상기 제제의 사용 동안 불쾌한 냄새 및 자극을 방지하기 위해 긴사슬 지방성 알코올류, 긴사슬 지방산류 및 긴사슬 지방성 에스테르류를 실질적으로 포함하지 않는, 제제.
제 39항에 있어서,

상기 알칸올은 상기 전달 담체의 중량의 약 5 내지 80%의 양으로 존재하며, 상기 폴리알코올은 상기 전달 담체의 중량의 약 1% 내지 30%의 양으로 존재하며, 상기 침투 증강제는 글리코푸롤(glcofurol)이고 상기 전달 담체의 중량의 약 1 내지 30%의 양으로 존재하여, 상기 전달 담체는 피부 표면들 또는 점막 표면들에 의한 상기 적어도 하나의 활성제의 흡착을 촉진하여 그와 같은 표면들로부터 상기 제제의 이동 또는 제거가 최소화되게 하는, 제제.
제 41항에 있어서,

상기 알칸올은 히드로알코올성 혼합물을 형성하기 위해 물과 혼합되어 있고상기 히드로알코올성 혼합물은 상기 전달 담체의 중량의 약 40 내지 98%의 양으로 존재하고, 상기 알칸올은 상기 혼합물의 중량의 약 5% 내지 80%의 양으로 존재하며, 상기 물은 상기 혼합물의 중량의 약 20% 내지 95%의 양으로 존재하는, 제제.
제 41항에 있어서,

상기 폴리알코올 및 침투 증강제는 2:1 내지 1:1의 중량비로 존재하는, 제제.
제 41항에 있어서,

상기 알칸올은 에탄올, 이소프로판올, 및 n-프로판올로 구성된 군으로부터 선택되는 C₂ 내지 C₄ 알코올이고, 상기 폴리알코올은 폴리프로필렌 글리콜인, 제제.
제 39항에 있어서,

상기 활성제는 안드로겐, 에스트로겐, 프로게스틴, 또는 그들의 혼합물인, 제제.
제 45항에 있어서,

상기 안드로겐은 테스토스테론, 17-β-히드록시안드로스테논, 테스토스테론 에스테르류, 메틸 테스토스테론, 테스토락톤, 옥시메톨론, 플루옥심에스테론, 안드로스테론, 안드로스테론 아세테이트, 안드로스테론 프로피오네이트, 안드로스테론 벤조에이트, 안드로스테네디올, 안드로스테네디올-3-아세테이트, 안드로스테네디올-17-아세테이트, 안드로스테네디올-3,17-디아세테이트, 안드로스테네디올-17-벤조에이트, 안드로스테네디올-3-아세테이트-17-벤조에이트, 안드로스테네디온, 소디움 디히드로에피안드로스테론 술페이트, 4-디히드로테스토스테론, 5 아디히드로테스토스테론(adihydrotestosterone), 드로모스타놀론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에틸에스트레놀, 난드롤론 펜프로피오네이트, 난드롤론 데카노에이트, 난드롤론 푸릴프로피오네이트, 난드롤론 시클로헥산프로피오네이트, 난드롤론 벤조에이트, 난드롤론 시클로헥산카르복실레이트, 옥산드롤론, 및 스타노졸롤 또는 임의의 그들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는, 제제.
제 45항에 있어서,

상기 에스트로겐은 17 베타-에스트라디올, 에스트라디올, 에스트라디올 벤조에이트, 에스트라디올 17 베타-시피오네이트, 에스트리올, 에스트론, 에티닐 에스트라디올, 메스트라놀, 목세스트롤(moxestrol), 미타트리엔디올(mytatrienediol), 폴리에스트라디올 포스페이트, 퀸에스트라디올, 및 퀸에스트롤 또는 임의의 그들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는, 제제.
제 39항에 있어서,

상기 제제는 겔화제, 중화제; 완충제, 보습제, 습윤제, 계면활성제, 항산화제, 완화제, 또는 완충액 중 적어도 하나를 더 포함하는, 제제.
제 39항에 있어서,

상기 제제는 겔, 로션, 크림, 스프레이, 에어로졸, 연고, 유상액, 현탁액, 리포솜 제제, 래커, 패치, 붕대, 또는 폐쇄 드레싱의 형태인, 제제.
대상자의 호르몬성 질환들을 치료하는 방법으로서,

상기 방법은 그와 같은 치료를 필요로 하는 대상자에게 적어도 하나의 활성제 및 지방족 알코올, 폴리알코올, 및 피부 표면들 또는 점막 표면들을 통한 상기 활성제의 침투 증강을 제공하기에 충분한 양의 테트라글리콜 푸롤의 침투 증강제를 포함하는 전달 담체를 포함하는 제제를 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
제 50항에 있어서,

상기 제제는 불쾌한 냄새 및 자극을 방지하기 위해 긴사슬 지방성 알코올류, 긴사슬 지방산류 및 긴사슬 지방성 에스테르류를 실질적으로 포함하지 않는, 치료 방법.
제 50항에 있어서,

상기 활성제는 안드로겐, 에스트로겐, 프로게스틴, 또는 그들의 혼합물인, 치료 방법.
제 50항에 있어서,

상기 제제의 투여는 상기 호르몬성 질환의 적어도 하나의 임상적 증상의 빈도를 낮추는, 치료 방법.
제 50항에 있어서,

상기 호르몬성 질환은 성선기능저하증, 여성의 갱년기 증상들, 여성의 성적 장애, 성욕 감퇴 장애 및 부신 부전을 포함하는, 치료 방법.
제 54항에 있어서,

상기 제제의 투여는 발적(hot flashes), 식은땀(night sweats), 질 경화증, 리비도 저하, 및 골다공증, 발기부전, 근 쇠약을 포함하는 적어도 하나의 임상적 증상의 빈도를 낮추는, 치료 방법.
제 50항에 있어서,

상기 폴리알코올은 상기 담체의 약 1% 내지 30%의 양으로 존재하고, 상기 지방족 알코올은 상기 담체의 중량의 약 5 내지 80%의 양으로 존재하며, 상기 침투 증강제는 글리코푸롤이고 상기 담체의 약 1% 내지 30%의 양으로 존재하며, 물은 상기 담체 내에 선택적으로 존재하는, 치료 방법.
제 50항에 있어서,

상기 제제는 크림, 연고, 겔 또는 로션의 형태인, 치료 방법.
대상자의 호르몬성 질환들을 치료하는 약물의 제조를 위한 제 1항 내지 제 12항 또는 제 39항 내지 제 49항 중 어느 한 항에 따른 제제의 용도.
제 58항에 있어서,

상기 호르몬성 질환들은 성선기능저하증, 여성의 갱년기 증상들, 여성의 성적 장애, 성욕 감퇴 장애 및 부신 부전으로 구성된 군으로부터 선택되는, 용도.
제 58항 또는 제 59항에 있어서,

상기 활성제는 안드로겐, 에스트로겐, 프로게스틴, 또는 그들의 혼합물인, 용도.
제 60항에 있어서,

상기 안드로겐은 테스토스테론, 17-β-히드록시안드로스테논, 테스토스테론 에스테르류, 메틸 테스토스테론, 테스토락톤, 옥시메톨론, 플루옥심에스테론, 안드로스테론, 안드로스테론 아세테이트, 안드로스테론 프로피오네이트, 안드로스테론 벤조에이트, 안드로스테네디올, 안드로스테네디올-3-아세테이트, 안드로스테네디올-17-아세테이트, 안드로스테네디올-3,17-디아세테이트, 안드로스테네디올-17-벤조에이트, 안드로스테네디올-3-아세테이트-17-벤조에이트, 안드로스테네디온, 소디움 디히드로에피안드로스테론 술페이트, 4-디히드로테스토스테론, 5 아디히드로테스토스테론(adihydrotestosterone), 드로모스타놀론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에틸에스트레놀, 난드롤론 펜프로피오네이트, 난드롤론 데카노에이트, 난드롤론 푸릴프로피오네이트, 난드롤론 시클로헥산프로피오네이트, 난드롤론 벤조에이트, 난드롤론 시클로헥산카르복실레이트, 옥산드롤론, 및 스타노졸롤 또는 임의의 그들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는, 용도.
제 60항에 있어서,

상기 에스트로겐은 17 베타-에스트라디올, 에스트라디올, 에스트라디올 벤조에이트, 에스트라디올 17 베타-시피오네이트, 에스트리올, 에스트론, 에티닐 에스트라디올, 메스트라놀, 목세스트롤(moxestrol), 미타트리엔디올(mytatrienediol), 폴리에스트라디올 포스페이트, 퀸에스트라디올, 및 퀸에스트롤 또는 임의의 그들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는, 용도.
제 60항에 있어서,

상기 프로게스틴은 알릴에스트레놀, 아나게스톤, 클로르마디논 아세테이트, 델마디논 아세테이트, 데마게스톤, 데소게스트렐, 디메티스테론, 디드로게스테론, 에티닐에스트레놀, 에티스테론, 에티노디올, 에티노디올 디아세테이트, 플루게스톤 아세테이트, 게스토덴, 게스토노론 카프로에이트, 할로프로게스테론, 17-히드록시-16-메틸렌-프로게스테론, 17 알파-히드록시프로게스테론, 17 알파-히드록시게스테론 카프로에이트, 리네스트레놀, 메드로게스톤, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤 아세테이트, 멜렌게스트롤, 노르에틴드론, 노르에틴드론 아세테이트, 노르에티노드렐, 노르게스테론, 노르게스티메이트, 노르게스트렐, 노르게스트리에논, 19-노르프로게스테론, 노르비니스테론, 펜타게스트론, 프로게스테론, 천연 프로게스테론, 프로메게스톤, 퀸게스트론, 및 트렌게스톤 또는 임의의 그들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는, 용도.
포유류의 피부 표면들 또는 점막 표면들을 통한 적어도 하나의 활성제의 유효한 투여량의 침투 증강을 제공하기 위한 침투 증강제의 용도로서, 상기 침투 증강제는 제제를 위한 전달 담체에 첨가되고, 상기 전달 담체는 알칸올 및 폴리알코올을 포함하고, 상기 제제는 대상자의 호르몬성 질환들을 치료하기 위해 의도된 것이며; 상기 호르몬성 질환은 성선기능저하증, 여성의 갱년기 증상들, 여성의 성적 장애, 성욕 감퇴 장애, 및 부신 부전으로 구성된 군으로부터 선택되고, 상기 제제의 투여는 상기 호르몬성 질환의 적어도 하나의 임상적 증상의 빈도를 낮추는 것을 특징으로 하는, 침투 증강제의 용도.
포유류의 피부 표면들 또는 점막 표면들을 통한 적어도 하나의 활성제의 유효한 투여량의 침투 증강을 제공하기 위한 침투 증강제의 용도로서, 상기 침투 증강제는 알칸올 및 폴리알코올을 포함하는 전달 담체에 첨가되고, 상기 제제는 불쾌한 냄새 및 자극을 방지하기 위해 긴사슬 자방성 알코올류, 긴사슬 지방산류, 및 긴사슬 지방성 에스테르류를 실질적으로 포함하지 않으며, 상기 활성제는 테스토스테론만은 아니며, 상기 활성제가 에스트로겐 또는 프로게스틴일 때, 각각 프로게스틴 또는 에스트로겐의 치료상 유효한 양이 상기 제제 내에 존재하지 않는 것을 특징으로 하는, 침투 증강제의 용도.
포유류의 피부 표면들 또는 점막 표면들을 통한 적어도 하나의 활성제의 유효한 투여량의 침투 증강을 제공하기 위한 침투 증강제의 용도로서, 상기 침투 증강제는 제제를 위한 전달 담체에 첨가되고, 상기 전달 담체는 알칸올 및 폴리알코올을 포함하고, 상기 침투 증강제는 테트라글리콜 푸롤이며 상기 제제 내에 피부 표면들 또는 점막 표면들을 통한 상기 활성제의 침투 증강을 제공하기에 충분한 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는, 침투 증강제의 용도.
대상자의 활성제의 혈청 수준들을 증가시키기 위해 대상자를 치료하기 위한 키트로서: 적어도 하나의 활성제의 유효한 투여량 및 알칸올, 폴리알코올 및 포유류의 피부 표면들 또는 점막 표면들을 통한 상기 활성제의 침투 증강을 제공하기에 충분한 양의 침투 증강제를 포함하는 전달 담체를 포함하고, 상기 제제는 제제의 사용 동안, 그와 같은 화합물들로부터의 불쾌한 냄새 및 자극을 방지하기 위해 긴사슬 지방성 알코올류, 긴사슬 지방산류 및 긴사슬 지방성 에스테르류를 실질적으로 포함하지 않는 제제; 및

상기 제제를 유지하고 요구 시 상기 제제의 소정의 투여량 또는 요량을 방출하거나 적용하기 위한 분배기(dispenser)를 포함하는 용기;를 포함하는, 키트.
제 67항에 있어서,

상기 분배기는 사용자에 의한 활성화시 소정의 투여량 또는 용량을 자동적으로 방출하는, 키트.
제 67항에 있어서,

상기 분배기는 펌프인, 키트.
활성제의 경피 또는 경점막 투여를 위한 제제로서:

디히드로에피안드로스테론(DHEA)를 포함하는 적어도 하나의 활성제; 및

알칸올, 폴리알코올 및 포유류의 피부 표면들 또는 점막 표면들을 통한 상기 활성제의 침투 증강을 제공하기에 충분한 양의 침투 증강제를 포함하는 전달 담체담체함하는, 제제.