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CN105663059A - 用于治疗前列腺癌的组合物 - Google Patents

用于治疗前列腺癌的组合物 Download PDF

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CN105663059A CN201610082160.4A CN201610082160A CN105663059A CN 105663059 A CN105663059 A CN 105663059A CN 201610082160 A CN201610082160 A CN 201610082160A CN 105663059 A CN105663059 A CN 105663059A
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佩尔·坎托
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Ferring BV
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Abstract

提供一种用于治疗前列腺癌的组合物。

Description

用于治疗前列腺癌的组合物
本申请是国际申请号PCT/IB2010/001063，国际申请日2010年4月30日，中国申请号201080019173.8，发明名称为“用于治疗前列腺癌的组合物”的专利申请的分案申请。
本发明涉及用于治疗前列腺癌的组合物。
背景
前列腺癌是工业化国家中男性死亡率和发病率的一个主要原因。大多数前列腺癌的生长依赖于睾酮，目前对晚期前列腺癌管理的医学方法包括雄激素阻断(androgendeprivation)。目的是将血清睾酮(T)减低至低于阉割水平(T≤0.5ng/mL)。这可通过，例如，双侧睾丸切除术或通过施用促性腺激素释放激素(GnRH)受体激动剂来实现。
促性腺激素释放激素(GnRH)是一种由下丘脑产生的天然激素，其在垂体中与受体相互作用以刺激黄体生成素(LH)的产生。为了减少LH产生，已经开发了GnRH受体(GnRH-R)的激动剂，诸如亮丙立德(leuprolide)(Lupron)和戈舍瑞林(goserelin)。所述GnRH-R激动剂初始的作用是刺激LH释放，并且仅在延长治疗后的作用是使GnRH-R脱敏，使得LH不再产生，最终导致抑制由睾丸引起的睾酮产生。然而，该激动剂对LH产生的初始刺激作用导致雄性激素产生的初始激增(initialsurge)。这种现象，称为“睾酮激增(testosteronesurge)”或“突发反应(flarereaction)”可持续2-4周之久，并可以刺激前列腺癌；其可以导致当前症状的恶化或新症状诸如脊髓压迫症、骨痛和尿道梗阻的出现。已经采取的避免该问题的一种方式已将GnRH-R激动剂与抗雄激素物质，诸如氟他胺(flutamide)或比卡鲁胺(bicalutamide)联合施用(已知为完全雄激素阻断治疗(totalandrogenablationtherapy)(AAT))。然而，抗雄激素物质的应用与严重的肝脏和胃肠道副作用有关。
已经开发了促性腺激素释放激素受体(GnRH-R)拮抗剂以克服与GnRH激动剂相关的“睾酮激增”或“突发反应”。GnRH拮抗剂竞争性结合和阻断GnRH受体并导致LH和促卵泡激素(FSH)排泄的快速减少，由此减少睾酮产生，其不具有初始刺激/激增。然而，GnRH拮抗肽经常与组胺释放活性的发生相关。
尽管将GnRH激动剂和拮抗剂用在雄激素阻断疗法中来治疗前列腺癌已经产生了有前景的结果，但是仍然存在对于可获得药物的相对安全性的关注。例如，发现GnRH拮抗剂阿巴瑞克TM(AbarelixTM)具有严重变态反应的风险，包括具有低血压和昏厥的过敏性反应，并且还在一些情形中发现在治疗过程中失去功效。实际上，最终批准了阿巴瑞克TM(在美国的PlenaxisTM)，但是仅用于患有晚期前列腺癌的选择患者，并且最终因为与这些问题明显相关的商业原因，在2005年从市场撤回。具体地，已经显示某些雄激素阻断疗法可以不利地影响心血管健康(见，Yannucci等.(2006)J.Urology(泌尿学杂志)176：520-525；和Etzioni等(1999)J.Natl. Canc.Inst.(国家癌症研究杂志)91：1033)。
本申请人已经开发了第三代GnRH拮抗剂地加瑞克(degarelix)，其用于治疗前列腺癌。地加瑞克是GnRH的合成的十肽拮抗剂。多中心随机研究的长期评估证明地加瑞克是有效的和充分耐受的，其不具有系统性过敏反应的迹象(参见，Koechling，等，″EffectofvariousGnRHantagonistonhistaminereleasefromhumanskin″(不同GnRH拮抗剂对来自人类皮肤的组胺释放的影响)；Poster，8thInt.Symp.GnRHAnaloguesinCancer&HumanRep.；subm.EuropeanJ.Pharm.，March2009)。2008年2月27日将销售许可的申请/每月施用的制剂的新药申请提交至FDA和EMEA。FDA在2008年12月24日，且EMEA在2009年在2月27日批准销售许可。
然而，存在对长期(例如，1年以上的时期)保持血清睾酮低于0.5ng/mL同时最小化施药的需要(并因此减少患者对例如每月去医院的需要)。
申请人已经发现，为了长期维持血清睾酮低于0.5ng/mL(即防止睾酮突破(breakthrough))，需要以这样的方式施用地加瑞克，所述方式是将(地加瑞克的)中值血浆波谷(trough)浓度维持高于9-10ng/ml，优选高于11或12或13ng/mL(见图1)。以前的制剂(例如用于每月施用的制剂)在3个月的时期内不防止睾酮突破。然而，由于副作用的风险和还因为剂量大小可以变得难以管理，因此仅增加剂量并不简单。
地加瑞克配置为(乙酸地加瑞克的)粉末，其重构为用于皮下注射的溶液。其使用注射用水(“WFI”)或，根据地加瑞克剂量和浓度，使用甘露醇溶液(例如2.5％或5％)来重构，从而保持等渗。
在水性介质中，在5mg/mL以上的浓度，乙酸地加瑞克证明成核依赖性肌纤维震颤(nucleationdependentfibrillation)，这赋予该物质其在注射位点处形成体内凝胶状贮库(depot)的能力。因此，当接触到身体组织诸如血浆时，地加瑞克自发形成凝胶贮库。地加瑞克然后通过以持续方式扩散由该贮库释放。地加瑞克肌纤维震颤容许成核依赖性机制，并且贮库的性质因此主要与地加瑞克浓度相关。
已经提议地加瑞克以两个阶段由贮库释放：给药后立即快速释放，其导致高初始血浆浓度水平；和缓慢释放阶段，其决定维持阶段中血浆浓度水平。在地加瑞克的药物动力学(PK)建模中这两个不同的阶段已经被描述为控制来自贮库的释放的两个一级(first-order)输入阶段：快速输入，其导致通过快速吸收半衰期描述的初始快速释放，和缓慢输入，其导致通过缓慢吸收半衰期描述的观察到的延长阶段。
浓度-时间曲线下面积(AUC)与注射溶液的剂量和浓度二者相关。AUC随剂量增加而增加，但是如果注射溶液的浓度增加，AUC减小。因此，在使用10，20，30，40，和60mg/mL的剂量浓度时，绝对生物利用度已经分别评估为43.4％，40.0％，31.1％，27.4％，和21.3％；增加该浓度降低总生物利用度。观察到增加浓度的实践优势是在增加患者顺应可能性等的条件下，减小注射体积。
申请人已经意外地发现，处于高剂量和高浓度，例如，如在维持阶段应用的地加瑞克施用与地加瑞克由生成的贮库较慢释放特征(以及上述地加瑞克生物利用度总体降低)相关。这种意外的影响意味着以确定的高浓度施用确定剂量的地加瑞克提供贮库，所述贮库释放足够的地加瑞克以具有所需的治疗作用(即所需的血浆浓度)，但是充分缓慢地释放地加瑞克以使得血浆浓度长期保持在治疗有效水平(例如，三个月以上，假定足够的起始剂量)。增加地加瑞克的浓度意味着注射量大小甚至在这些较高的剂量下易于管理，其具有出人意料的益处，即持续释放能力实际增加。
发明概述
申请人已经开发了用于以高剂量和高浓度施用地加瑞克的组合物，所述组合物在根据本发明施用时，可以在不需要每月注射的条件下提供地加瑞克的持续释放。
因此，根据本发明，在第一方面，提供用于治疗前列腺癌的包含地加瑞克或其药用盐(例如，乙酸盐)的组合物，其中所述组合物包括溶解在溶剂(例如水性溶剂，例如水)中的地加瑞克和赋形剂(例如共冷冻干燥物(co-lyophilisate)，例如糖，例如甘露醇)的冷冻干燥物(1yophilisate)，并且以浓度为20-80mg地加瑞克/mL溶剂的起始剂量200-300mg地加瑞克施用于患者；随后在起始剂量后14-56天施用浓度为50-80mg地加瑞克/mL溶剂的维持剂量320-550mg地加瑞克；(任选地)随后进行浓度为50-80mg地加瑞克/mL溶剂的一个或多个进一步的维持剂量320-550mg地加瑞克，其以各维持剂量之间间隔56天-112天来施用。
在一个实例中，组合物以200-300mg的起始剂量施用于患者；随后是在起始剂量后，一个月，例如28天施用的320-550mg的维持剂量；随后是维持剂量之间间隔三个月(例如84天)的一个或多个进一步的320-550mg的维持剂量。地加瑞克的起始剂量可以是例如240mg，浓度是例如40mg地加瑞克/mL溶剂。所述或每个维持剂量可以是例如360mg或480mg，浓度是例如60mg地加瑞克/mL溶剂。
地加瑞克(或其药用盐)用于作为处于溶剂，例如水性溶剂，例如水(例如WFI)的液体溶液，或水和甘露醇溶液等施用。起始和维持剂量可以通过注射来施用。维持剂量优选作为两次注射来施用，每次包含(基本)维持剂量的一半。所述组合物可以，例如从起始剂量后28天开始，提供地加瑞克的治疗活性平均血浆波谷浓度(血浆浓度为9ng/mL以上，优选10ng/mL以上，例如12mg/mL以上，如通过本领域中公知的技术测量地)，并可以在例如至少365天和/或治疗持续期间维持该治疗活性浓度。在此，术语“治疗持续期间”意指施用维持剂量的时间；因此“在治疗持续期间维持该治疗活性浓度”意指治疗活性浓度至少维持到施用最后的维持剂量时。所述组合物可以，例如，从起始剂量后3天开始，例如，从起始剂量后7天开始，例如，从起始剂量后14天开始，例如，从起始剂量后28天开始将患者的血清睾酮水平降至0.5ng/mL以下，并可以在例如至少365天和/或治疗持续期间维持0.5ng/mL以下的血清睾酮水平。
研究已经确定240mg(40mg/mL)是有效的起始剂量。在一个月给药方案研究中，证明两个(每月)维持剂量，即160mg(40mg/mL)和80mg(20mg/mL)从第28天至第364天有效，其睾酮应答率分别为100％和98％。然而，240mg、160mg或80mg的剂量将不在注射后3个月维持睾酮抑制。因此，在240mg(40mg/mL)起始剂量条件下，在3个月前(例如在第28天时)需要另外的剂量。使用480mg模拟“真正”三个月给药时间表[即起始剂量480mg，在3、6、9个月时进一步给药]提示波谷PK水平(地加瑞克浓度)应该为约8ng/mL，这是不足的。在0个月给药和在1个月另外给药的条件下，认为更快速达到稳态水平并且这(以及制剂、剂量和浓度)非常重要。使用较高剂量作为起始剂量以具有“真正”3个月贮库是不可行的，这是因为对用于容许形成地加瑞克血浆浓度的足量起始/负载阶段释放；和同时用于获得3个月的足量高稳态浓度的足量长期释放的组合需要。申请人已经意外地发现，定义的组合物可以，例如从起始剂量后28天开始，提供地加瑞克的治疗活性平均血浆浓度(9ng/mL以上的血浆波谷浓度)，并可以在不需要每月维持剂量的条件下，在例如至少365天和/或治疗持续期间维持维持该治疗活性浓度。更意外地，申请人定义的组合物(当以该方式使用时)和治疗与注射相关的副作用的显著增加(与施用浓度为40mg/mL的240mg地加瑞克剂量相比)无关。记住定义的维持剂量中的高地加瑞克剂量(和浓度)是特别重要的。
地加瑞克或其药用盐的维持剂量的浓度可以是50-80mg地加瑞克/mL溶剂，例如50，51，52，，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80mg/mL，例如55-65mg/mL。申请人已经发现施用浓度为例如55-65mg地加瑞克/mL溶剂，例如60mg/mL的例如360mg，480mg的地加瑞克或其药用盐(例如乙酸盐)的维持剂量[通过将包含地加瑞克和赋形剂(例如共冷冻干燥物，例如甘露醇)的冷冻干燥物溶解在溶剂例如水中形成]可以特别有效。以84天(每3个月)间隔施用浓度为60mg地加瑞克/mL溶剂的480mg的地加瑞克或其药用盐的维持剂量(例如从起始剂量后第一个维持剂量28天(一个月))可以提供睾酮的有效抑制(即睾酮迅速减少至低于0.5ng/mL并保持低于该水平防止睾酮突破)长至1年以上的时期，其不具有不利作用的显著可能性。考虑到高剂量和两次注射，副作用的缺乏是特别显著的；令人意外地，与低得多的1个月剂量(一次注射)相比，不存在注射相关的副作用的增加。
根据本发明，在另一方面，提供药物制剂(例如可注射的制剂)，其包含溶解在溶剂(例如水性溶剂，例如水)中的地加瑞克或其药用盐(例如乙酸地加瑞克)和赋形剂(例如共冷冻干燥物，例如甘露醇)的冷冻干燥物，地加瑞克的浓度为40mg-80mg，优选50mg-80mg，地加瑞克/mL溶剂。地加瑞克或其药用盐的浓度可以是50-80mg地加瑞克/mL溶剂，例如50，51，52，，53，54，55，56，57，58，59，60，61，62，63，64，65，66，67，68，69，70，71，72，73，74，75，76，77，78，79，80mg/mL，例如55-65mg/mL。地加瑞克的量可以是320mg-550mg(例如350-490mg；例如440-520mg)。地加瑞克的量可以是，例如，240mg、360mg或480mg。所述药物制剂可以例如通过注射作为单次注射，优选作为两次注射等来施用。
根据本发明，在进一步的方面，提供用于提供组合物的试剂盒(kitofparts)，所述组合物包含以20mg-80mg地加瑞克/mL溶剂的浓度溶解在溶剂(例如水性溶剂，例如水)中的地加瑞克或其药用盐(例如乙酸地加瑞克)和赋形剂(例如共冷冻干燥物例如糖，例如甘露醇)的冷冻干燥物；所述试剂盒包括一个或多个地加瑞克或其药用盐和赋形剂的冷冻干燥物的容器(例如小瓶)；和一个或多个溶剂的容器(例如小瓶、预填充注射器)；任选地具有用于施用(例如注射)的装置，例如注射器和/或安全针、套管等。)。该试剂盒可以任选地包括用于在溶剂的容器(例如预填充注射器、小瓶)和地加瑞克的容器(例如小瓶)之间转移(改善转移)溶剂的装置，例如接合器装置例如接合器)。所述试剂盒还可以任选地包括用于进一步改进或提供重构的装置(例如涡旋装置)。所述试剂盒可以提供地加瑞克浓度为20-80mg/mL，例如50-80mg/mL，例如55-65mg/mL，例如56，57，58，59，60，61，62，63，64mg/mL的溶液。地加瑞克的量可以是220mg-550mg地加瑞克，例如320mg和550mg(例如350-490mg；例如440-520mg)。地加瑞克的量可以是，例如，240mg、360mg或480mg。在一个实例中，试剂盒可以提供具有浓度为60mg/mL的480mg地加瑞克的溶液。该试剂盒包括，例如，两个240mg地加瑞克的容器(例如小瓶)和，例如，单个液体(例如，10mLWFI)的容器(小瓶)。技术人员应该容易理解混合各瓶地加瑞克和例如4.2mLWFI将提供浓度为60mg/mL的约240mg地加瑞克的4mL溶液，且两个小瓶应该共同组成8mL维持剂量，以作为单次或，更优选地，作为两次注射来注射。在另一个实例中，所述试剂盒可以包括两个240mg地加瑞克(作为具有赋形剂的冷冻干燥物)的容器(例如小瓶)和，例如，两个预填充注射器，各包含WFI(4.2mL)。技术人员应该容易理解包含4.2mLWFI的预填充注射器，在来自一个容器的240mg地加瑞克混合时，应该提供浓度为约60mg/mL的约240mg地加瑞克的4mL溶液(注射剂)，并且两个这样的注射器和容器应该共同组成用于注射的8mL维持剂量(480mg)[作为两次注射]。
根据本发明，在进一步的方面，提供治疗前列腺癌的方法，其包括向有此需要的患者施用包含溶解在溶剂中的地加瑞克和赋形剂的冷冻干燥物，所述施用处于浓度为20-80mg地加瑞克/mL溶剂的200-300mg地加瑞克起始剂量；随后在起始剂量后14-56天进行浓度为50-80mg地加瑞克/mL溶剂的320-550mg地加瑞克的维持剂量；(任选地)随后进行浓度为50-80mg地加瑞克/mL溶剂的一个或多个进一步的320-550mg地加瑞克维持剂量，其以各维持剂量之间间隔56天-112天来施用。
地加瑞克可以以200-300mg的起始剂量施用；随后是在起始剂量后28天(一个月)施用的320-550mg的维持剂量；随后是维持剂量之间间隔84天(三个月)的一个或多个进一步的320-550mg的维持剂量。
地加瑞克或其药用盐的维持剂量的浓度可以是50-80mg/mL，例如55-65mg/mL。
根据本发明，在另一方面，提供试剂盒，所述试剂盒包括：至少一个起始容器，其包含地加瑞克或其药用盐和赋形剂的冷冻干燥物，其中地加瑞克或其药用盐的冷冻干燥物的存在量范围为200mg-300mg；至少一个维持容器，其包含地加瑞克或其药用盐和赋形剂的冷冻干燥物，其中地加瑞克或其药用盐的冷冻干燥物的存在量范围为320mg-550mg；和至少一个包含溶剂的容器。在一个实例中，试剂盒可以提供具有浓度为60mg/mL的480mg地加瑞克的溶液。该试剂盒可以包括，例如，两个240mg地加瑞克的容器(例如小瓶)和，例如，单个液体(例如，6mL或10mLWFI)的容器(小瓶)。技术人员应该容易理解混合各瓶地加瑞克和例如4.2mLWFI将提供浓度为60mg/mL溶剂的约240mg地加瑞克的4mL溶液，且两个小瓶应该共同组成8mL维持剂量，以作为单次或，更优选地，作为两次注射来注射。
在另一个实例中，根据本公开内容的试剂盒包括：至少应该第一容器，其包含地加瑞克或其药用盐和赋形剂的冷冻干燥物，其中地加瑞克或其药用盐的冷冻干燥物的存在量范围为320mg-550mg；和至少一个包含溶剂的第二容器。
根据本发明，在另一方面，提供制备用于在有此需要的患者中治疗前列腺癌的起始浓度和维持浓度的方法，所述方法：组合至少一个包含地加瑞克或其药用盐和赋形剂的冷冻干燥物的起始容器和至少一个包含溶剂的容器，其中地加瑞克或其药用盐和赋形剂的冷冻干燥物溶解在溶剂中，以获得20mg-80mg地加瑞克/mL溶剂的浓度范围，从而形成起始浓度；在形成起始剂量14-56天时间间隔后，组合至少一个包含地加瑞克或其药用盐和赋形剂的冷冻干燥物的维持容器和至少一个包含溶剂的第二容器，其中地加瑞克或其药用盐和赋形剂的冷冻干燥物溶解在溶剂中，以获得50mg-80mg地加瑞克/mL溶剂的浓度范围，从而形成维持浓度；和从组合前述维持剂量开始56天-112天时间间隔范围后，重复组合至少一个维持容器和至少一个包含溶剂的容器以形成维持浓度至少一次。
在本发明的另一方面，提供制备用于治疗前列腺癌的组合物的方法，所述方法包括：组合至少一个包含地加瑞克或其药用盐和赋形剂的冷冻干燥物的第一容器和至少一个包含溶剂的第二容器，其中地加瑞克或其药用盐和赋形剂的冷冻干燥物溶解在溶剂中，以获得50mg-80mg地加瑞克/mL溶剂的浓度范围，从而形成维持浓度。
关于维持浓度，所述制备方法可以提供具有50-80mg/mL，例如55-65mg/mL，例如56，57，58，59，60，61，62，63，or64mgof地加瑞克/mL溶剂，或其间任何数值的地加瑞克浓度的溶液。地加瑞克的剂量范围可以是320mg-550mg(例如350mg-520mg；例如440mg-490mg)。地加瑞克的剂量可以是，例如，240mg(起始剂量)、360mg(维持剂量)或480mg(维持剂量)。
发明详述
附图简述
图1是治疗成功率(具有睾酮≤0.5ng/mL的患者比例)对比血浆地加瑞克浓度的图示。
图2是不同三个月给药方案后中值地加瑞克波谷血浆浓度水平和睾酮应答的图示。
定义
在本文，术语“初始剂量”、“起始剂量”和“负载剂量”可交替地使用。术语“血浆浓度”意指“血浆波谷浓度”。
一个治疗月一般被认为是，并且在用于本发明描述的临床实验结果中时，定义为28天。同样地，两个月指56天，三个月指84天，四个月指112天，等等。
术语“前列腺癌”指前列腺的任何癌症，其中前列腺的细胞突变并且开始失去控制地增殖。术语“前列腺癌”包括前列腺的早期阶段、局部的癌症；前列腺的晚期阶段、局部晚期癌症(其中癌细胞从前列腺扩散(转移)到身体的其它部分，尤其是骨和淋巴结)。
地加瑞克和相关的药物制剂
地加瑞克是有效的GnRH拮抗剂，其是GnRH十肽(pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2)的类似物，其在5和6位处掺入了对脲基-苯丙氨酸(p-ureido-phenylalanines)(Jiang等(2001)J.Med.Chem.(药物化学杂志)44：453-67)。其显示证明应当进行雄激素阻断的前列腺患者的治疗(包括在已经进行前列腺切除术或放射治疗后具有升高的PSA水平的患者)。
地加瑞克是选择性GnRH受体拮抗剂(阻断剂)，其竞争性地且可逆地结合垂体GnRH受体，从而快速地减少促性腺激素的释放并且因此减少睾酮(T)的释放。前列腺癌对睾酮阻断敏感，其是激素敏感性前列腺癌的治疗中的主要原理。不象GnRH激动剂，GnRH受体阻断剂不诱发黄体生成素(LH)激增，伴有在开始治疗后接着发生的睾酮激增/肿瘤刺激和潜在的突发症状(symptomaticflare)。
活性成分地加瑞克是合成的线性十肽酰胺，其含有7个非天然氨基酸，其中5个是D-氨基酸。药物物质是乙酸盐，但该物质的活性结构部分是作为游离碱的地加瑞克。地加瑞克的乙酸盐是(如冻干后获得的低密度的)白色至灰白色的非晶态粉末。化学名称为D-丙氨酰胺，N-乙酰基-3-(2-萘基)-D-丙氨酰-4-氯-D-苯丙氨酰-3-(3-吡啶基)-D-丙氨酰-L-丝氨酰-4-[[[(4S)-六氢-2，6-二氧代-4-嘧啶基]羰基]氨基]-L苯丙氨酰-4-[(氨基羰基)氨基]-D-苯丙氨酰-L亮氨酰-N6-(1-甲基乙基)-L-赖氨酰-L-脯氨酰。其具有C82H103N18O16Cl的经验式和1,632.3Da的分子量。以前已经显示了地加瑞克的化学结构(EP1003774，US5,925,730，U.S.6,214,798)并且可由下式表示：
Ac-D-2Nal-D-4Cpa-D-3Pal-Ser-4Aph(Hor)-D-4Aph(Cbm)-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala-NH2。
地加瑞克可被配制用于皮下(与静脉内相反)施用，通常在腹区，如下面进一步详述。与通过皮下注射施用的其他药物一样，注射部位可定期变换以使治疗随注射部位不适改变。通常，注射应该在患者不暴露于压力的部位进行，例如，不靠近腰带或皮带，并且不靠近肋骨的部位。
通过皮下或肌内注射施用地加瑞克效果良好，但每天注射一次通常不是患者优选的，因此可利用地加瑞克的贮库制剂，如WO03/006049和美国公布号20050245455和20040038903中进一步详述。简言之，地加瑞克的皮下施用可使用贮库技术来进行，在该技术中(典型地)在1-3个月的时期内，肽从凝胶状贮库中释放。地加瑞克(和相关的GnRH拮抗剂肽)，具有与GnRH受体的高亲和性，并且比其他GnRH类似物更易溶于水中。地加瑞克和这些相关的GnRH拮抗剂能够在皮下注射后形成凝胶，并且此凝胶可以作用为贮库，肽从该贮库中在几周或甚至几月的时期内释放。
因此，地加瑞克可作为用于(使用溶剂)重构为注射溶液(例如，皮下注射液，例如，以形成如上所述的贮库)的粉末提供。该粉末可作为含有地加瑞克(例如，作为乙酸盐)和甘露醇的冷冻干燥物提供。合适的溶剂是水(例如，注射用水，或WFI)。溶剂可以提供在容器(例如小瓶)中，该容器例如容纳6mL溶剂。例如，地加瑞克可以提供在小瓶中，该小瓶包含120mg地加瑞克(乙酸盐)，用于用3mLWFI重构，使得每mL溶液含有约40mg地加瑞克；重构提供含有约120mg地加瑞克的3mL注射用溶液。两个这样的溶液的注射提供浓度为40mg/mL的约240mg地加瑞克的起始剂量。在另一个实施例中，地加瑞克可以提供在包含240mg地加瑞克(乙酸盐)的小瓶中。在用约4mLWFI重构后，每mL溶液含有约60mg地加瑞克。两个这样的溶液的注射提供浓度为60mg/mL的约480mg地加瑞克的维持剂量。在另一个实施例中，地加瑞克可以提供在包含180mg地加瑞克(乙酸盐)的小瓶中。在用约3mLWFI重构后，每mL溶液含有约60mg地加瑞克。两个这样的溶液的注射提供浓度为60mg/mL的约360mg地加瑞克的维持剂量。准备好用于注射的重构溶液应该作为视觉上清澈的液体来感知。
地加瑞克的给药方案可以如以下来施用：作为3mL约40mg/mL地加瑞克制剂的2次注射施用的240mg起始剂量，随后作为4mL约60mg/mL地加瑞克制剂的两次注射的480mg维持剂量。
施用起始剂量后，以14-56天时间范围间隔，诸如14天，28天，56天，或其间任何时间间隔，和进一步例如，以28天时间间隔随后进行维持剂量。维持剂量包括地加瑞克或其药用盐、赋形剂、和溶剂。维持剂量范围是320mg-550mg地加瑞克或其药用盐，例如，从320mg，340mg，360mg，380mg，400mg，420mg，440mg，460mg，480mg，500mg，520mg，540mg，550mg，或其间任何数值，并且进一步例如，360mg或480mg地加瑞克或其药用盐。地加瑞克或其药用盐的维持浓度的范围是50mg/mL-80mg/mL，诸如从50mg/mL，55mg/mL，60mg/mL，65mg/mL，70mg/mL，75mg/mL，80mg/mL，或其间任何数值并且进一步例如，60mg/mL地加瑞克或其药用盐。在一个实例中，地加瑞克的给药方案可以如下施用：在施用起始剂量后，作为4mL约60mg/mL溶剂的两次注射的360mg或480mg地加瑞克或其药用盐的维持剂量。
另外的维持剂量可以在施用第一维持剂量后，以56天-112天的时间间隔，诸如56天，84天，112天，或其间任何时间间隔并且进一步例如，84天来施用。另外的维持剂量的施用在需要时可以持续(例如，维持剂量可以在以前的维持剂量后使用56-112天)。另外的维持剂量包括地加瑞克或其药用盐、赋形剂、和溶剂。另外的维持剂量范围是320mg-550mg地加瑞克或其药用盐，例如，从320mg，340mg，360mg，380mg，400mg，420mg，440mg，460mg，480mg，500mg，520mg，540mg，550mg，或其间任何数值，并且进一步例如，360mg或480mg地加瑞克或其药用盐。地加瑞克或其药用盐的另外的维持剂量浓度范围是50mg/mL-80mg/mL，诸如从50mg/mL，55mg/mL，60mg/mL，65mg/mL，70mg/mL，75mg/mL，80mg/mL，或其间任何数值并进一步例如，60mg/mL地加瑞克或其药用盐。
施用与剂量
实施例1——临床试验
在整个正在进行的地加瑞克开发程序过程中，已经使用人群药物动力学/药效学(PK/PD)建模和模拟来更好地理解PK和PD数据和这些与其他参数之间的关系。由以前的研究获得的结果证明中值波谷血浆地加瑞克浓度7.34ng/mL导致96％的患者在第28天时获得血清睾酮(T)≤0.5ng/mL，并且中值血浆浓度4.54ng/mL导致83％的相同组患者在第84天时具有T≤0.5ng/mL。由于人群的变化性，认为该中值血浆浓度在约95％的患者中可能不足以维持长期睾酮抑制。因此提议施用的剂量应该在1个月给药方案程序的第3期的研究中产生＞9ng/ml或更高的平均血清波谷地加瑞克水平。
阉割患者人群[(T)≤0.5ng/mL]与第28天后的地加瑞克浓度之间的关系图示在图1中。其基于来自临床研究的1473名前列腺癌患者的数据，其通过将PK水平分为区间0-1，1-2，2-3ng/mL等等并对观察到的比例针对PK区间中点和具有95％置信区间(CI)的光滑线绘图。这说明假设地加瑞克浓度保持高于阈值9-10ng/mL，97％患者阉割。
因此，在1个月给药方案临床程序中，显示起始剂量240mg(40mg/mL)在95％的患者中，在最初28天提供睾酮抑制到阉割水平(T≤0.5ng/mL)。维持剂量80mg(20mg/mL)地加瑞克对于1个月程序是足够的。关于80mg(20mg/mL)维持剂量的平均波谷水平是约12ng/mL。
因此，在1个月地加瑞克给药程序中，确定240mg(40mg/mL)为测试的最有效的起始剂量。因此，起始剂量240mg(40mg/mL)也用于3个月给药方案研究。在1个月给药方案研究中，证明两个维持剂量160mg(40mg/mL)和80mg(20mg/mL)是有效的，其在第28天至第364天分别具有睾酮应答率100％和98％。然而，没有一种在1个月给药方案程序中测定的剂量可以在注射后保持睾酮抑制3个月。申请人发现使用起始剂量240mg(40mg/mL)时，将在约第28天时需要另外的剂量。
3个月给药方案第2期研究对三种不同给药方案进行研究。在起始剂量240mg(40mg/mL)后，在第28天，并然后在第3、6、和9个月或在第4、7、和10个月提供另外的剂量240mg。基于通过不同浓度的不同PK谱观察到的结果，在该研究中最初在浓度40mg/mL和60mg/mL时评估维持剂量240mg。患者平行地随机化为三种不同的三个月地加瑞克维持给药方案之一。
240mg(40mg/mL)，在第1，3，6，9个月
240mg(60mg/mL)，在第1，3，6，9个月
240mg(60mg/mL)，在第1，4，7，10个月
三种治疗方案中没有一种具有超过80％标志的下限置信区间；因此，证明在至少80％患者中获得和维持阉割水平的睾酮1年的功效的主要目标没有实现。申请人发现达到睾酮＞0.5ng/mL的时间的最重要预报因子是治疗期过程中的地加瑞克血浆水平。因此，具有较低地加瑞克血浆水平的患者最可能在1年治疗期内具有睾酮水平＞0.5ng/mL。每月睾酮数据的分析显示患者在给药后的两次访问时保持受到抑制，但是在即将在3个月下一次给药前存在睾酮逸出的趋势。个体患者数据显示大部分具有睾酮突破的患者在再给药后再次受到抑制；这适用于全部三种治疗组。这与这样的观察结果相一致，所述观察结果是对于大部分患者，首次出现睾酮水平＞0.5ng/mL的时间是前次给药后3个月，在波谷地加瑞克血浆水平时。该研究中的中值地加瑞克波谷水平范围是约6.5-7.5ng/mL。这充分低于被认为在约95％患者中维持睾酮水平≤0.5ng/mL所需的地加瑞克水平9-10ng/mL并说明需要较高的地加瑞克维持剂量。
因此，本研究包括起始地加瑞克剂量240mg(40mg/mL)，随后进行较高的地加瑞克维持剂量：即，二选一地，360mg(60mg/mL)或480mg(60mg/mL)，后者在第1、4、7、和10月施用。
登记时的前列腺癌阶段和持续时间
该研究包括登记的133名患者(计划登记120)。3个月给药方案的第2期研究的基线疾病特征的变量总结在表1中。存在约10％的患者具有局部化癌症，所述治疗在所述局部化癌症处具有治疗意图。大部分患者具有Gleason分数7-10并且大部分患者在根据ECOG性能等级评级时，是正常活动的。也显示来自诊断的前列腺癌(PCA)的平均持续时间。
表1基线处前列腺癌的阶段和持续时间(第2期，3个月给药方案)
PCa＝前列脲癌
该研究是开放的并且患者在第0个月接受起始剂量240mg(40mg/mL)，随后接受两种地加瑞克维持剂量治疗方案之一：
360mg(60mg/mL)，在第1，4，7，10个月
480mg(60mg/mL)，在第1，4，7，10个月
起始剂量作为两次120mg(40mg/m1)注射皮下施用。28天后，也以两次注射(各240mg)施用360mg(浓度60mg/mL，作为2x3mL注射给药)或480mg(浓度60mg/mL，作为2x4mL注射给药)。其后，以3个月间隔，再次以两次注射的形式给药维持剂量。关于重构和随后的皮下注射地加瑞克以形成贮库的技术是本领域中技术人员公知的，并在本说明书中前期讨论了。在每次访问时，通过本领域中公知的技术测量血清睾酮、前列腺特异性雄激素、和地加瑞克血浆浓度。
第28天至第364天维持睾酮应答(T≤0.5ng/mL)的累积概率通过治疗剂量显示在表2中。较高剂量480mg(60mg/mL)，与360mg(60mg/mL)剂量方案(89.0％)相比，显示数字上更高的治疗应答(93.3％患者维持阉割水平的睾酮)。尽管不是统计学显著的差异，两治疗臂(treatmentarm)之间具有高于调节阈值90％的真正抑制率的置信范围概率的差别是明显的：480mg治疗臂产生79.9％的真正抑制率高于90％的置信水平，而关于360mg治疗臂，其仅为39.7％。
表2第28天至第364天的睾酮≤0.5ng/mL的累积概率——Kaplan-Meier应答率评估——ITT分析组(CS18)
T＞0.5ng/mL＝具有睾酮＞0.5ng/mL的患者数量
Cens＝在第364天前或在第364天时检查观察结果的数量
(％)＝全部睾酮值＜＝0.5ng/mL的评估概率
治疗组95％置信区间(CI)(通过log-log生存者函数转化计算)内
表3显示通过研究访问具有睾酮抑制(T≤0.5ng/mL)的患者比例。
地加瑞克维持剂量480mg(60mg/mL)在＞95％患者中显示持续的睾酮抑制。维持剂量360mg(60mg/mL)在至少90％患者中具有持续的睾酮抑制。较低值出现在即将在第7个月(第196天，90.6％)和第10个月(第280天，93.3％)再次给药之前。总共地，127名患者中的125名(98％)在第28天显示抑制的睾酮水平低于阉割水平。
图2是不同三个月给药方案后中值地加瑞克波谷血浆浓度水平和睾酮应答的图示。
表3通过访问具有睾酮≤0.5ng/mL的患者比例——ITT分析组(CS18)
N＝患者数量
n＝具有睾酮0.5ng/mL的患者数量
％＝n/Nx100
表4显示通过研究范围的PSA平均百分比变化。在第1个月后存在PSA的进一步减小，且平均减小在整个研究期间持续(平均减小96-97％)。
表4通过每月访问的PSA平均百分比变化(CS18)
N＝患者数量
不利事件
在数据截取点日期2008年9月2日，在上述实施例的三个月给药方案临床程序(CS18)的第2期中，将133名具有前列腺癌的患者暴露于地加瑞克。
在CS18中的任何治疗组中＞5％患者中报告的更普遍治疗-出现不利事件总结如下(％数值是480mg和360mg剂量臂二者的总和)：热潮红(hotflush)(34％)，注射位点疼痛(17％)，重量增加(11％)，高血压(8％)，注射位点红斑(7％)，睾丸萎缩(testicularathrophy)(6％)，虚弱(5％)，关节痛(5％)，疲劳(5％)，男子女性型乳房(gynaecomastia)(5％)，发热(4％)，重量减少(5％)，发热(4％)。已经关于早期GnRH拮抗剂报告了速发型一般超敏反应。在地加瑞克临床程序中未报告速发型过敏反应。
已经在临床程序中广泛地评估了肝中毒的潜力，并且在数据截取点日期时，数据不显示地加瑞克治疗后的任何临床显著肝功能损伤。
任何注射位点反应的发生率在实施例1中为26％，且任何注射位点反应的发生率在两种剂量之间相似。最频繁报告的注射位点反应是注射位点疼痛(17％)。意外地，这些数据与来自利用低得多的地加瑞克剂量(例如240mg)的1个月给药方案临床程序的结果相似。大部分注射位点反应强度为轻度至中度(各11％)，5％患者报告严重注射位点反应。6名报告严重注射位点反应的患者报告注射位点疼痛作为严重事件。
结论
因此，申请人已经发现药效学(PD)剂量-应答在逻辑上与在增加地加瑞克剂量时更高平均地加瑞克波谷水平(在1年治疗或最后存在的测量结束时)的药物动力学(PK)/药效学联系相一致。分别地，关于240mg、360mg、和480mg维持剂量发现约7ng/mL、10ng/mL、和13ng/mL的平均地加瑞克波谷血浆水平。另外，在使用360mg和480mg维持剂量治疗的患者中，不存在不利事件发生率和模式的主要差别。在睾酮抑制和PK结果的基础上，本文中要求和以下定义的起始剂量和维持剂量代表有效的三个月给药方案。

Claims (27)

1.一种药物制剂，其包含溶解在溶剂中的地加瑞克或其药用盐和赋形剂的冷冻干燥物，地加瑞克的浓度为55mg至65mg地加瑞克/mL溶剂，其中地加瑞克或其药用盐的量为350至550mg。
2.根据权利要求1的制剂，其中所述溶剂是水和/或其中所述赋形剂是甘露醇。
3.根据权利要求1或2的制剂，其中地加瑞克或其药用盐的浓度是60mg地加瑞克/mL溶剂。
4.根据权利要求1至3中任一项的制剂，其中地加瑞克或其药用盐的量是360mg或480mg。
5.用于治疗前列腺癌的包含地加瑞克或其药用盐的组合物，其中所述组合物包括溶解在溶剂中的地加瑞克和赋形剂的冷冻干燥物，并且以浓度为20-80mg地加瑞克/mL溶剂，起始剂量200-300mg地加瑞克施用于患者；随后在起始剂量后14-56天施用浓度为50-80mg地加瑞克/mL溶剂，维持剂量320-550mg地加瑞克；(任选地)随后施用一个或多个进一步的浓度为50-80mg地加瑞克/mL溶剂，维持剂量320-550mg地加瑞克，各维持剂量之间间隔56天-112天施用。
6.根据权利要求5的组合物，其中所述组合物包括溶解在溶剂中的地加瑞克(或其药用盐)和甘露醇的冷冻干燥物。
7.根据权利要求5的组合物，其中所述溶剂是水。
8.根据权利要求5的组合物，其用于以以下方式施用：起始剂量200-300mg地加瑞克；随后在起始剂量后28天施用维持剂量320-550mg地加瑞克；随后是维持剂量之间间隔84天施用一个或多个进一步的维持剂量320-550mg地加瑞克。
9.根据权利要求5-8中任一项的组合物，其中所述起始剂量的浓度是40mg地加瑞克/mL溶剂。
10.根据权利要求5-9中任一项的组合物，其中所述维持剂量的浓度是55-65mg地加瑞克/mL溶剂。
11.根据权利要求5-10中任一项的组合物，其中所述维持剂量的浓度是60mg地加瑞克/mL溶剂。
12.根据权利要求5-11中任一项的组合物，其中所述地加瑞克的起始剂量是240mg。
13.根据权利要求5-12中任一项的组合物，其中所述维持剂量是360mg或480mg。
14.用于治疗前列腺癌的包含地加瑞克或其药用盐的组合物，其中所述组合物包括溶解在溶剂中的地加瑞克和赋形剂的冷冻干燥物，并且以浓度为40mg地加瑞克/mL溶剂，起始剂量240mg地加瑞克施用于患者；随后在起始剂量后28天施用浓度为60mg地加瑞克/mL溶剂，维持剂量480mg地加瑞克；(任选地)随后施用一个或多个进一步的浓度为60mg地加瑞克/mL溶剂，维持剂量480mg地加瑞克，各维持剂量之间间隔84天施用。
15.用于治疗前列腺癌的包含地加瑞克或其药用盐的组合物，其中所述组合物包括溶解在溶剂中的地加瑞克和赋形剂的冷冻干燥物，并且以浓度为40mg地加瑞克/mL溶剂，起始剂量240mg地加瑞克施用于患者；随后在起始剂量后28天施用浓度为60mg地加瑞克/mL溶剂，维持剂量360mg地加瑞克；(任选地)随后施用一个或多个进一步的浓度为60mg地加瑞克/mL溶剂，维持剂量360mg地加瑞克，各维持剂量之间间隔84天施用。
16.根据权利要求5-15中任一项的组合物，其用于治疗患者中的前列腺癌，由此使所述患者的地加瑞克平均波谷血浆浓度在所述起始剂量后28天为9ng/mL以上，并在治疗持续时间内维持在9ng/mL以上的波谷血浆浓度。
17.根据权利要求5-16中任一项的组合物，其用于治疗患者中的前列腺癌，由此使所述患者的血清睾酮水平在所述起始剂量后3天为0.5ng/mL以下，并在治疗持续时间内维持在0.5ng/mL以下。
18.一种药物制剂，其包括溶解在溶剂中的地加瑞克或其药用盐和赋形剂的冷冻干燥物，地加瑞克的浓度为50mg-80mg地加瑞克/mL溶剂。
19.根据权利要求18的制剂，其中所述溶剂是水。
20.根据权利要求18或19的制剂，其中所述赋形剂是甘露醇。
21.根据权利要求18-20中任一项的制剂，其中地加瑞克或其药用盐的浓度是55-65mg地加瑞克/mL溶剂，优选60mg地加瑞克/mL溶剂。
22.根据权利要求18-21中任一项的制剂，其中地加瑞克或其药用盐的量是320-550mg。
23.根据权利要求18-22中任一项的制剂，其中地加瑞克的量是360mg或480mg。
24.用于提供组合物的试剂盒，所述组合物包含以20mg-80mg地加瑞克/mL溶剂的浓度溶解在溶剂中的地加瑞克或其药用盐和赋形剂的冷冻干燥物；所述试剂盒包括一个或多个地加瑞克或其药用盐和赋形剂的冷冻干燥物的容器；和一个或多个溶剂的容器；任选地具有用于注射所述组合物的装置。
25.根据权利要求24的用于提供组合物的试剂盒，所述组合物包含以50mg-80mg地加瑞克/mL溶剂的浓度溶解在溶剂中的地加瑞克或其药用盐和赋形剂的冷冻干燥物。
26.治疗前列腺癌的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用包含溶解在溶剂中的地加瑞克和赋形剂的冷冻干燥物的组合物，所述施用是浓度为20-80mg地加瑞克/mL溶剂，起始剂量200-300mg地加瑞克；随后在起始剂量后14-56天是浓度为50-80mg地加瑞克/mL溶剂，维持剂量320-550mg地加瑞克；(任选地)随后是一个或多个进一步的浓度为50-80mg地加瑞克/mL溶剂，维持剂量320-550mg地加瑞克，各维持剂量之间间隔56天-112天施用。
27.一种制剂，其包含亮丙立德。
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