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KR20050101215A - 치환된 ｎ-아릴헤테로사이클, 이의 제조방법 및 약제로서의이의 용도 - Google Patents

치환된 ｎ-아릴헤테로사이클, 이의 제조방법 및 약제로서의이의 용도 Download PDF

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KR20050101215A
KR20050101215A KR1020057014989A KR20057014989A KR20050101215A KR 20050101215 A KR20050101215 A KR 20050101215A KR 1020057014989 A KR1020057014989 A KR 1020057014989A KR 20057014989 A KR20057014989 A KR 20057014989A KR 20050101215 A KR20050101215 A KR 20050101215A
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KR
South Korea
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alkyl
independently
group
ring
aryl
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Ceased
Application number
KR1020057014989A
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English (en)
Inventor
로타르 슈윙크
지그프리드 슈텐겔린
맛티아스 고젤
토마스 뵈메
게르하르트 헤즐러
페트라 슈탈
디르크 그레츠케
Original Assignee
사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32841665&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20050101215(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 filed Critical 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 치환된 N-아릴 헤테로사이클 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 생리학적 작용성 유도체에 관한 것이다.
본원에는 화학식 I의 화합물, 이의 N-옥사이드 및 생리학적으로 허용되는 염, 및 이의 제조방법이 기재되어 있다. 이들 화합물은, 예를 들면, 식욕 감퇴제로서 적합하다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
치환체들은 본원 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

치환된 Ｎ-아릴헤테로사이클, 이의 제조방법 및 약제로서의 이의 용도{Substituted N-arylheterocycles, method for production and use thereof as medicaments}
본 발명은 치환된 N-아릴 헤테로사이클, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 생리학적 작용성 유도체에 관한 것이다.
전체적인 구조가 본원에 기재된 N-아릴 헤테로사이클과 유사한 약리학적 효과를 갖는 화합물이 선행 기술분야에 이미 기재되어 있다. 따라서, 예를 들면, 제WO　00/35454호에는 염증 질환 및 자가면역 질환 치료용 약제로서의 우레이도-치환된 페닐피페리딘 및 -피롤리딘이 기재되어 있다. 제WO 02/042271호에는 당뇨병, 비만 및 지질 대사 장애를 치료하기 위한 아실아미도-치환된 페닐피롤리딘이 제안되어 있다.
본 발명은 포유 동물에서 체중 감소를 유도하고 비만 및 당뇨병을 예방하고 치료하는 데 적합한 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 이의 N-옥사이드 및 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
위의 화학식 I에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, -(CR78R79)o-R12, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 아릴옥시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐, CO-(C1-C8)-알킬, -CO-(CH2)o-R12, CO-아릴옥시-(C1-C4)-알킬, CO-(C2-C8)-알케닐, CO-(C2-C8)-알키닐, COCH=CH(R13), COCC(R14), CO-(C1-C4)-알킬-S(O)p-(C1-C4)-알킬, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22) 또는 CO(C(R23)(R24))sO(R25)이거나,
R1 및 R2는, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 4원 내지 10원 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 헤테로사이클릭 환 시스템은 추가로 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C0-C8)-알킬렌-아릴, 옥소, CO(R26), CON(R27)(R28), 하이드록시, COO(R29), N(R30)CO(C1-C6)-알킬, N(R31)(R32) 또는 SO2CH3로 치환될 수 있다)을 형성하고,
o는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며,
p는 0, 1 또는 2이고,
q, r 및 s는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이며,
R13 및 R14는 서로 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C8)-알킬로 치환될 수 있는 5원 내지 10원 방향족 환 시스템이고,
R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31 및 R32는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)-알킬이며,
R18은 H, (C1-C6)-알킬, CO(C1-C6)-알킬 또는 CO(R33)이거나,
R17과 R18, R21과 R22, R27과 R28 및 R31과 R32는 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있다)을 형성하며,
R33은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C8)-알킬로 치환될 수 있는 5원 내지 10원 방향족 환 시스템이고,
R12는 OH, O-(C1-C6)-알킬, O(C0-C8)-알킬렌-아릴, CN, S-(C1-C6)-알킬, COO(R80), CON(R81)(R93), N(R82)(R83) 또는 3원 내지 12원 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 환(여기서, 당해 환은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, N(R34)(R35), COCH=CH(R36), (C(R37)(R38))t(R39), CO(C(R37)(R38))t(R39), CO(C1-C6)-알킬, COCOO(C1-C6)-알킬, COO(R40), S(O)u(R41) 및 COOH와 같은 추가의 치환체를 포함할 수 있다)이며,
t는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
u는 0, 1 또는 2이며,
R34, R35, R37 및 R38은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나,
R34와 R35는 임의로, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있고, 임의로 1 또는 2개의 옥소 그룹으로 치환될 수 있다)을 형성하고,
R36과 R39는 서로 독립적으로 (C3-C8)-사이클로알킬 또는 5원 내지 10원 방향족 환 시스템(여기서, 당해 환 시스템은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C8)-알킬로 치환될 수 있다)이며,
R40은 H, (C1-C8)-알킬, (C2-C6)-알케닐 또는 (C0-C8)-알킬렌-아릴이고,
R41은 (C1-C6)-알킬 또는 5원 내지 10원 방향족 환 시스템(여기서, 당해 환 시스템은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C8)-알킬로 치환될 수 있다)이며,
R78 및 R79는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, OH 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬이고,
R80, R81 및 R93은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, (C2-C6)-알케닐 또는 (C0-C8)-알킬렌-아릴이며,
R82 및 R83은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)-알킬이거나,
R82 및 R83은 임의로, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있고, 임의로 1 또는 2개의 옥소 그룹으로 치환될 수 있다)을 형성하고,
R3은 H 또는 (C1-C6)-알킬이며,
R4 및 R5는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, OH, O-(C1-C6)-알킬, O-CO(C1-C6)-알킬 또는 S-(C1-C6)-알킬이고,
R6, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나,
R6과 R7 및 R8과 R9는 서로 독립적으로 임의로 옥소이며,
n 및 m은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
A, B, D 및 G는 서로 독립적으로 N 또는 C(R42)이거나,
그룹 A와 B 또는 그룹 D와 G는 각각 C(R42)이고, 함께 전체적으로 비사이클릭 시스템을 야기하는 5원 또는 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하며,
R42는 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R43)(R44), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R45)(R46), N(R47)CO(R48), N(R49)SO2(R50), CO(R51) 또는 -(CR84R85)x-O(R86)이고,
R43, R44, R45, R46, R47 및 R49는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나,
R43과 R44 및 R45와 R46은 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있다)을 형성하며,
R48, R50 및 R51은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬 또는 아릴이고,
R84 및 R85는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이며,
R86은 H, (C1-C6)-알킬 또는 아릴이고,
x는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며,
R10은 H, (C1-C8)-알킬, (C3-C6)-알케닐 또는 (C3-C6)-알키닐이고,
X는 N(R52), O, 결합, C=C, C(R53)(R54), C(R55)(R56)O, CO, C≡C 또는 화학식 -(CR87R88)Y-의 그룹(여기서, 하나 이상의 -(CR87R88)- 그룹은 Y로 치환되어 화학적으로 적합한 라디칼을 형성할 수 있다)이며,
Y는 O, S 또는 N(R89)이고,
R52, R53, R54, R55 및 R56은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이며,
R87 및 R88은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C4)-알킬(여기서, y 그룹 중의 R87 및 R88은 각각의 경우 동일하거나 상이할 수 있다)이고,
y는 2, 3, 4, 5 또는 6이며,
R89는 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
E는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 14원 2가 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 구조(여기서, 당해 환 구조는 임의로 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R57)(R58), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R59)(R60), N(R61)CO(R62), N(R63)SO2(R64) 및 CO(R65)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있으며, 모노사이클릭 또는 비사이클릭일 수 있다)이며,
R57, R58, R59, R60, R61 및 R63은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나,
R57과 R58 및 R59와 R60은 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있다)을 형성하고,
R62, R64 및 R65는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬 또는 아릴이며,
K는 결합, O, OCH2, CH2O, S, SO, SO2, N(R66), N(R67)CO, CON(R68), (C(R69)(R70))v, CO, C≡C, C=C 또는 화학식 -(CR90R91)z-의 그룹(여기서, 하나 이상의 -(CR90R91)- 그룹은 Z로 치환되어 화학적으로 적합한 라디칼을 형성할 수 있다)이고,
v는 1, 2, 3 또는 4이며,
R66, R67, R68, R69 및 R70은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
Z는 O, S, N(R92), CO, SO 또는 SO2이며,
R90 및 R91은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬(여기서, z 그룹 중의 R90 및 R91은 각각의 경우 동일하거나 상이할 수 있다)이고,
z는 2, 3, 4, 5 또는 6이며,
R92는 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
R11은 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐 또는 3원 내지 10원 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 환(여기서, 당해 환 시스템은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 추가로 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C0-C8)-알킬렌-아릴, 옥소, CO(R71), CON(R72)(R73), 하이드록시, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, COO(R74), N(R75)CO(C1-C6)-알킬, N(R76)(R77), SO2CH3 또는 SCF3로 치환될 수 있다)이며,
R71, R72, R73, R74, R75, R76 및 R77은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나,
R72와 R73 및 R76과 R77은 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있다)을 형성하거나,
E, K 및 R11은 함께 트리사이클릭 시스템(여기서, 당해 환은 서로 독립적으로 포화되거나 부분 포화되거나 불포화될 수 있고, 각각 3 내지 8개의 환 원소를 포함할 수 있다)을 형성한다.
따라서, 추가의 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, -(CH2)o-R12, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 아릴옥시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐, CO-(C1-C8)-알킬, -CO-(CH2)o-R12, CO-아릴옥시-(C1-C4)-알킬, CO-(C2-C8)-알케닐, CO-(C2-C8)-알키닐, COCH=CH(R13), COCC(R14), CO-(C1-C4)-알킬-S(O)p-(C1-C4)-알킬, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22) 또는 CO(C(R23)(R24))sO(R25)이거나,
R1 및 R2는, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 4원 내지 10원 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 헤테로사이클릭 환 시스템은 추가로 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C0-C8)-알킬렌-아릴, 옥소, CO(R26), CON(R27)(R28), 하이드록시, COO(R29), N(R30)CO(C1-C6)-알킬, N(R31)(R32) 또는 SO2CH3로 치환될 수 있다)을 형성하고,
o는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며,
p는 0, 1 또는 2이고,
q, r 및 s는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이며,
R13 및 R14는 서로 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C8)-알킬로 치환될 수 있는 5원 내지 10원 방향족 환 시스템이고,
R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31 및 R32는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)-알킬이며,
R18은 H, (C1-C6)-알킬, CO(C1-C6)-알킬 또는 CO(R33)이고,
R17과 R18, R21과 R22, R27과 R28 및 R31과 R32는 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있다)을 형성하며,
R33은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C8)-알킬로 치환될 수 있는 5원 내지 10원 방향족 환 시스템이고,
R12는 OH 또는 3원 내지 12원 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 환(여기서, 당해 환은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, N(R34)(R35), COCH=CH(R36), (C(R37)(R38))t(R39), CO(C(R37)(R38))t(R39), CO(C1-C6)-알킬, COCOO(C1-C6)-알킬, COO(R40), S(O)u(R41) 및 COOH와 같은 추가의 치환체를 포함할 수 있다)이며,
t는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
u는 0, 1 또는 2이며,
R34, R35, R37 및 R38은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
R34와 R35는 임의로, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있고, 임의로 1 또는 2개의 옥소 그룹으로 치환될 수 있다)을 형성하며,
R36과 R39는 서로 독립적으로 (C3-C8)-사이클로알킬 또는 5원 내지 10원 방향족 환 시스템(여기서, 당해 환 시스템은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C8)-알킬로 치환될 수 있다)이고,
R40은 H, (C1-C8)-알킬, (C2-C6)-알케닐 또는 (C0-C8)-알킬렌-아릴이며,
R41은 (C1-C6)-알킬 또는 5원 내지 10원 방향족 환 시스템(여기서, 당해 환 시스템은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C8)-알킬로 치환될 수 있다)이고,
R3은 H 또는 (C1-C6)-알킬이며,
R4 및 R5는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, OH, O-(C1-C6)-알킬, O-CO(C1-C6)-알킬 또는 S-(C1-C6)-알킬이고,
R6, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나,
R6과 R7 및 R8과 R9는 서로 독립적으로 임의로 옥소이며,
n 및 m은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
A, B, D 및 G는 서로 독립적으로 N 또는 C(R42)이며,
R42는 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R43)(R44), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R45)(R46), N(R47)CO(R48), N(R49)SO2(R50) 또는 CO(R51)이고,
R43, R44, R45, R46, R47 및 R49는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이며,
R43과 R44 및 R45와 R46은 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있다)을 형성하고,
R48, R50 및 R51은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬 또는 아릴이며,
R10은 H, (C1-C8)-알킬, (C3-C6)-알케닐 또는 (C3-C6)-알키닐이고,
X는 N(R52), O, 결합, C=C, C(R53)(R54) 또는 C(R55)(R56)O이며,
R52, R53, R54, R55 및 R56은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
E는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 2가 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 구조(여기서, 당해 환 구조는 임의로 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R57)(R58), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R59)(R60), N(R61)CO(R62), N(R63)SO2(R64) 및 CO(R65)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있으며, 모노사이클릭 또는 비사이클릭일 수 있다)이며,
R57, R58, R59, R60, R61 및 R63은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
R57과 R58 및 R59와 R60은 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있다)을 형성하며,
R62, R64 및 R65는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬 또는 아릴이고,
K는 결합, O, OCH2, CH2O, S, SO, SO2, N(R66), N(R67)CO, CON(R68), (C(R69)(R70))v, CO 또는 C≡C이며,
v는 1, 2, 3 또는 4이고,
R66, R67, R68, R69 및 R70은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이며,
R11은 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐 또는 3원 내지 10원 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 환(여기서, 당해 환 시스템은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 추가로 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C0-C8)-알킬렌-아릴, 옥소, CO(R71), CON(R72)(R73), 하이드록시, COO(R74), N(R75)CO(C1-C6)-알킬, N(R76)(R77) 또는 SO2CH3로 치환될 수 있다)이고,
R71, R72, R73, R74, R75, R76 및 R77은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이며,
R72와 R73 및 R76과 R77은 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있다)을 형성하거나,
E, K 및 R11은 함께 트리사이클릭 시스템(여기서, 당해 환은 서로 독립적으로 포화되거나 부분 포화되거나 불포화될 수 있고, 각각 3 내지 8개의 환 원소를 포함할 수 있다)을 형성한다.
본 발명은 라세미체, 에난티오머-풍부한 혼합물 및 순수 에난티오머 형태의 화학식 I의 화합물과 이의 부분입체 이성체 및 이의 혼합물에 관한 것이다.
치환체 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33, R34, R35, R36, R37, R38, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45, R46, R47, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54, R55, R56, R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65, R66, R67, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74, R75, R76, R77, R78, R79, R80, R81, R82, R83, R84, R85, R86, R87, R88, R89, R90, R91, R92 및 R93에서 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼은 직쇄 또는 측쇄이거나 임의로 할로겐화될 수 있다.
"아릴"이라는 용어는 특히 페닐 또는 나프틸 그룹을 의미한다.
"트리사이클릭 시스템"이란 하나 이상의 결합에 의해 함께 연결된 3개의 환을 갖는 구조를 의미한다. 이러한 시스템의 예는 3개의 환을 갖는 융합 시스템 및 이에 융합된 환 시스템을 갖는 스피로사이클이다.
R1과 R2가, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 환을 형성하는 경우, 이들 환은 상기한 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다.
2가 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 구조 E는 하나의 동일한 원자에 의해 2개의 인접 그룹 K 및 X에 연결된 구조를 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염은, 이들의 수용해도가 초기 화합물 또는 염기성 화합물보다 크기 때문에, 의료 용도에 특히 적합하다. 이러한 염은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 가져야 한다. 본 발명의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산, 설폰산 및 황산과 같은 무기 산의 염 및 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 석신산, p-톨루엔설폰산, 타르타르산 및 트리플루오로아세트산과 같은 유기 산의 염이다. 의료 목적을 위해서는, 염소 염이 특히 바람직하게 사용된다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염기성 염은 암모늄염, 알칼리 금속염(예를 들면, 나트륨염 및 칼륨염), 알칼리 토금속염(예를 들면, 마그네슘염 및 칼슘염)이다.
약제학적으로 허용되지 않는 음이온을 갖는 염도 마찬가지로, 약제학적으로 허용되는 염의 제조 또는 정제를 위한 및/또는 비치료학적, 예를 들면, 시험관내 용도에 사용하기 위한 유용한 중간체로서 본 발명의 범위내에 포함된다.
본원에 사용되는 "생리학적 작용성 유도체"라는 용어는, 포유동물, 예를 들면, 사람에게 투여시 화학식 I의 화합물 또는 이의 활성 대사산물을 (직접 또는 간접으로) 형성할 수 있는 본 발명의 화학식 I의 화합물의 모든 생리학적으로 허용되는 유도체, 예를 들면, 에스테르를 나타낸다.
생리학적 작용성 유도체에는 본 발명의 화합물의 프로드럭이 포함된다. 이러한 프로드럭은 생체내에서 본 발명의 화합물로 대사될 수 있다. 이들 프로드럭은 자체로 활성이거나 그렇지 않을 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 각종 다형태, 예를 들면, 무정형 및 결정형 다형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 다형태는 본 발명의 범위내에 포함되며 본 발명의 추가의 양태를 이룬다.
하기의 화학식 I의 화합물(들)은 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물(들) 및 본원에 기재된 바와 같은 이의 염, 용매화물 및 생리학적 작용성 유도체를 나타낸다.
라디칼 또는 치환체가 화학식 I의 화합물에서 1회 이상 발생할 수 있는 경우, 이들은 서로 독립적인 의미를 나타낼 수 있으며 동일하거나 상이할 수 있다.
특히 바람직한 양태에서, 본 발명은
R1 및 R2가 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, -(CH2)o-R12, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, CO-(C1-C8)-알킬, -CO-(CH2)o-R12, COCH=CH(R13), COCC(R14), CO-(C1-C4)-알킬-S(O)p-(C1-C4)-알킬, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22) 또는 CO(C(R23)(R24))sO(R25)이거나,
R1 및 R2가, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 4원 내지 10원 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 헤테로사이클릭 환 시스템은 추가로 F, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C0-C8)-알킬렌-아릴, 옥소, CO(R26), CON(R27)(R28), 하이드록시, COO(R29), N(R30)CO(C1-C6)-알킬, N(R31)(R32) 또는 SO2CH3로 치환될 수 있다)을 형성하고,
R1과 R2가 바람직하게는 둘 다 H가 아니고, R1과 R2는 질소원자와 함께 바람직하게는 모르폴리노 라디칼을 형성하지 않으며,
o가 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
p가 0, 1 또는 2이며,
q, r 및 s가 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이고, 바람직하게는 q 및 s가 서로 독립적으로 1, 2 또는 3이고 r이 0, 1, 2 또는 3이며,
R13 및 R14가 서로 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C8)-알킬로 치환될 수 있는 5원 내지 10원 방향족 환 시스템이고,
R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31 및 R32가 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)-알킬이며,
R18이 H, (C1-C6)-알킬, CO(C1-C6)-알킬 또는 CO(R33)이고,
R17과 R18, R21과 R22, R27과 R28 및 R31과 R32가 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있다)을 형성하며,
R33이 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C8)-알킬로 치환될 수 있는 5원 내지 10원 방향족 환 시스템이고,
R12가 OH 또는 3원 내지 12원 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 환(여기서, 당해 환은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, CF3, CN, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, N(R34)(R35), COCH=CH(R36), (C(R37)(R38))t(R39), CO(C(R37)(R38))t(R39), CO(C1-C6)-알킬, COCOO(C1-C6)-알킬, COO(R40) 및 S(O)u(R41)와 같은 추가의 치환체를 포함할 수 있으며, 바람직한 양태에서, 3원 내지 12원 환이 페닐인 경우 치환체 O-(C1-C6)-알킬은 제외된다)이며,
t가 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
u가 0, 1 또는 2이며,
R34, R35, R37 및 R38이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
R34와 R35가 임의로, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있고, 임의로 1 또는 2개의 옥소 그룹으로 치환될 수 있다)을 형성하며,
R36과 R39가 서로 독립적으로 (C3-C8)-사이클로알킬 또는 5원 내지 10원 방향족 환 시스템(여기서, 당해 환 시스템은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C8)-알킬로 치환될 수 있다)이고,
R40이 H, (C1-C8)-알킬, (C2-C6)-알케닐 또는 (C0-C8)-알킬렌-아릴이며,
R41이 (C1-C6)-알킬 또는 5원 내지 10원 방향족 환 시스템(여기서, 당해 환 시스템은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C8)-알킬로 치환될 수 있다)이고,
R3이 H 또는 (C1-C6)-알킬이며,
R4 및 R5가 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, OH, O-(C1-C6)-알킬 또는 O-CO(C1-C6)-알킬이고,
R6, R7, R8 및 R9가 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이며,
R6과 R7 및 R8과 R9가 서로 독립적으로 임의로 옥소이고,
n 및 m이 서로 독립적으로 0, 1 또는 2이며, 바람직하게는 m이 0, 1 또는 2이고, n이 1이며,
A, B, D 및 G가 서로 독립적으로 N 또는 C(R42)이고,
R42가 H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C0-C2)-알킬렌-아릴, O-(C0-C2)-알킬렌-아릴, N(R43)(R44), SO2-CH3, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R45)(R46), N(R47)CO(R48), N(R49)SO2(R50) 또는 CO(R51)이며,
R43, R44, R45, R46, R47 및 R49가 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
R43과 R44 및 R45와 R46이 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있다)을 형성하며,
R48, R50 및 R51이 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬 또는 아릴이고,
R10이 H 또는 (C1-C8)-알킬이며,
X가 N(R52), O, 결합, C=C, C(R53)(R54) 또는 C(R55)(R56)O이고,
R52, R53, R54, R55 및 R56이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이며,
E가 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 2가 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 구조(여기서, 당해 환 구조는 임의로 H, F, Cl, CF3, NO2, OH, CN, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, N(R57)(R58), SO2-CH3, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R59)(R60), N(R61)CO(R62), N(R63)SO2(R64) 및 CO(R65)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있으며, 모노사이클릭 또는 비사이클릭일 수 있다)이고, 바람직하게는 그룹 E가 (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴 및 N(R57)(R58)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체(여기서, R57과 R58은 질소원자와 함께, X의 결합 지점에 오르토 위치에서 5원 또는 6원 환을 형성한다)를 갖지 않으며, 특히 바람직하게는 E가 모노사이클릭이고,
R57, R58, R59, R60, R61 및 R63이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이며,
R57과 R58 및 R59와 R60이 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있다)을 형성하고, 바람직하게는 R59와 R60은 둘 다 H가 아니며,
R62, R64 및 R65가 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬 또는 아릴이고,
K가 결합, O, CH2O, N(R66), (C(R69)(R70))v, C≡C, OCH2 또는 CON(R68)이고, 바람직하게는 결합, O, CH2O, ((CR69)(R70))v, C≡C 또는 N(R66)이며,
v가 1 또는 2이고,
R66, R67, R68, R69 및 R70이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이며,
R11이 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐 또는 3원 내지 10원 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 환(여기서, 당해 환 시스템은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 추가로 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C0-C8)-알킬렌-아릴, 옥소, CO(R71), CON(R72)(R73), 하이드록시, COO(R74), N(R75)CO(C1-C6)-알킬, N(R76)(R77) 또는 SO2CH3로 치환될 수 있다)이고, 바람직하게는 R11이 COO(R74)가 아니며,
R71, R72, R73, R74, R75, R76 및 R77이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
R72와 R73 및 R76과 R77이 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있다)을 형성하는 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 A, B, D 및 G가 서로 독립적으로 N 또는 C(R42)이고, 당해 환의 질소원자의 총 수가 0 내지 2개, 바람직하게는 0 또는 1개인 화합물이다.
매우 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 n이 1이고, m이 1 또는 2인 화합물이다.
특별히 바람직한 화학식 I의 화합물은 A, B, D 및 G가 서로 독립적으로 N 또는 C(R42)이고, 당해 환의 질소원자의 총 수가 0 내지 2개, 바람직하게는 0 또는 1개이며, n이 1이고, m이 1 또는 2인 화합물이다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은
R1 및 R2가 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, -(CR78R79)o-R12, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, CO-(C1-C8)-알킬, -CO-(CH2)o-R12, CO-아릴옥시-(C1-C4)-알킬, COCH=CH(R13), COCC(R14), CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22) 또는 CO(C(R23)(R24))sO(R25)이거나,
R1 및 R2가, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 4원 내지 10원 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 헤테로사이클릭 환 시스템은 추가로 F, Cl, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C0-C2)-알킬렌-아릴, 옥소, CO(R26), CON(R27)(R28), 하이드록시, COO(R29), N(R30)CO(C1-C6)-알킬, N(R31)(R32) 또는 SO2CH3로 치환될 수 있다)을 형성하고, 바람직하게는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, -(CR78R79)o-R12, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, CO-(C1-C8)-알킬, -CO-(CH2)o-R12, COCH=CH(R13), COCC(R14), CO(C(C15)(R16))qN(R17)(R18) 또는 CO(C(R23)(R24))sO(R25)이거나,
R1과 R2가, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 4원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 헤테로사이클릭 환 시스템은 추가로 F, Cl, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C0-C2)-알킬렌-아릴, 옥소, CO(R26), 하이드록시, N(R31)(R32) 또는 SO2CH3로 치환될 수 있다)을 형성하고, 특히 바람직하게는 서로 독립적으로, H, (C1-C8)-알킬, -(CR78R79)o-R12, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, CO-(C1-C8)-알킬, -CO-(CH2)o-R12 또는 CO(C(C15)(R16))qN(R17)(R18)이거나,
R1과 R2가, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 4원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 헤테로사이클릭 환 시스템은 추가로 F, (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R26), 하이드록시 또는 N(R31)(R32)로 치환될 수 있다)을 형성하며,
o가 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 바람직하게는 0, 1, 2, 3 또는 4, 특히 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3이고,
q 및 r이 서로 독립적으로 1, 2 또는 3이고, 바람직하게는 q가 1 또는 2이며,
s가 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3, 특히 바람직하게는 0, 1 또는 2이고,
R13 및 R14가 서로 독립적으로, 0 또는 1개의 질소원자를 포함할 수 있는 페닐 환이며,
R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31 및 R32가 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)-알킬이고,
R18이 H, (C1-C6)-알킬, CO(C1-C6)-알킬 또는 CO(R33), 바람직하게는 H, (C1-C6)-알킬 또는 CO(C1-C6)-알킬, 특히 바람직하게는 H 또는 (C1-C6)-알킬이며,
R17과 R18, R21과 R22, R27과 R28 및 R31과 R32가 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있다)을 형성하고, 바람직하게는 환이 피롤리딘, 피페리딘, N-메틸피페라진 또는 모르폴린이며,
R33이 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C8)-알킬로 치환될 수 있는 5원 내지 10원 방향족 환 시스템이고,
R12가 OH, O-(C1-C6)-알킬, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, CN, S-(C1-C6)-알킬, COO(R80), CON(R81)(R82) 또는 3원 내지 12원 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 환(여기서, 당해 환은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, Br, OH, CF3, CN, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, (C0-C8)-알킬렌-아릴, N(R34)(R35), COCH=CH(R36), (C(R37)(R38))t(R39), CO(C(R37)(R38))t(R39), CO(C1-C6)-알킬, COCOO(C1-C6)-알킬, COO(R40) 및 S(O)u(R41)와 같은 추가의 치환체를 포함할 수 있다), 바람직하게는 OH, O-(C1-C6)-알킬, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, CN, 또는 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환(여기서, 당해 환은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, Br, OH, CF3, CN, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C0-C2)-알킬렌-아릴, N(R34)(R35) 또는 CO(C1-C6)-알킬과 같은 추가의 치환체를 포함할 수 있다), 특히 바람직하게는 OH, O-(C1-C6)-알킬 또는 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환(여기서, 당해 환은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, OH, 옥소, (C1-C6)-알킬 또는 CO(C1-C6)-알킬과 같은 추가의 치환체를 포함할 수 있다)이며,
t가 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
u가 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 2, 특히 바람직하게는 2이며,
R34, R35, R37 및 R38이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나,
R34와 R35가 임의로, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있고, 임의로 1 또는 2개의 옥소 그룹으로 치환될 수 있다)을 형성하며,
R36과 R39가 서로 독립적으로 (C3-C8)-사이클로알킬 또는 5원 내지 10원 방향족 환 시스템(여기서, 당해 환 시스템은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C8)-알킬로 치환될 수 있다)이고,
R40이 H, (C1-C8)-알킬, (C2-C6)-알케닐 또는 (C0-C8)-알킬렌-아릴이며,
R41이 (C1-C6)-알킬 또는 5원 내지 10원 방향족 환 시스템(여기서, 당해 환 시스템은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C8)-알킬로 치환될 수 있다)이고,
R78 및 R79가 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, OH 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬이며,
R80 및 R81이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고
R3이 H 또는 (C1-C6)-알킬, 바람직하게는 H이며,
R4 및 R5가 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, OH, O-(C1-C6)-알킬, O-CO(C1-C6)-알킬 또는 S-(C1-C6)-알킬이고, 바람직하게는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, OH, O-(C1-C6)-알킬 또는 O-CO(C1-C6)-알킬이며, 특히 바람직하게는 서로 독립적으로 H, OH 또는 O-(C1-C6)-알킬이고,
R6, R7, R8 및 R9가 H이거나,
R6과 R7 및 R8과 R9가 서로 독립적으로 임의로 옥소이고,
바람직하게는 R6, R7, R8 및 R9가 H이며,
n이 1이고,
m이 1 또는 2, 바람직하게는 1이며,
A, B, D 및 G가 서로 독립적으로 N 또는 C(R42)이거나,
그룹 A와 B 또는 그룹 D와 G가 각각 C(R42)이고, 함께 전체적으로 1,4-이치환된 나프틸렌 시스템을 야기하는 오르토-페닐렌 단위를 형성하며, 바람직하게는 B가 N 또는 C(R42)이고, A, D 및 G가 CR42)이며, 특히 바람직하게는 A, B, D 및 G가 CR42)이고,
R42가 H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, N(R43)(R44), SO2-CH3, CON(R45)(R46), N(R47)CO(R48), CO(R51) 또는 -(CR84R85)x-O(R86)이며, 바람직하게는 H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, SO2-CH3, CON(R45)(R46), N(R47)CO(R48), CO(R51) 또는 -(CR84R85)x-O(R86)이고, 특히 바람직하게는 H, F, Cl, CF3, CN, (C1-C6)-알킬 또는 -(CR84R85)x-O(R86)이며,
R43, R44, R45, R46 또는 R47이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나,
R43과 R44 및 R45와 R46이 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있다)을 형성하며,
R48, R50 및 R51이 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬 또는 아릴, 바람직하게는 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
R84 및 R85가 H이며,
R86이 H 또는 (C1-C6)-알킬이고,
x가 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 1, 특히 바람직하게는 1이며,
R10이 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
X가 N(R52), O, 결합, C=C, C(R53)(R54), C(R55)(R56)O, C≡C, CH2-CH2 또는 YCH2이고, 바람직하게는 N(R52), O, 결합, C=C, C(R53)(R54) 또는 CH2-CH2이며, 특히 바람직하게는 결합, C=C, C(R53)(R54) 또는 CH2-CH2이고,
Y가 O, S 또는 N(R89)이며,
R89가 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
R52, R53, R54, R55 및 R56이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이며,
E가 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 2가 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 구조(여기서, 당해 환 구조는 임의로 H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R57)(R58), SO2-CH3, N(R61)CO(R62), N(R63)SO2(R64) 및 CO(R65)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있으며, 모노사이클릭 또는 비사이클릭일 수 있다)이고, 바람직하게는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 2가 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 구조(여기서, 당해 환 구조는 임의로 H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R57)(R58), SO2-CH3, N(R61)CO(R62) 및 CO(R65)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있으며, 모노사이클릭 또는 비사이클릭일 수 있다)이며, 특히 바람직하게는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 2가 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 구조(여기서, 당해 환 구조는 임의로 H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, N(R57)(R58), SO2-CH3 및 CO(R65)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있다)이고, 예를 들면, E는 로 이루어진 그룹(여기서, 당해 그룹은 임의로 H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, N(R57)(R58), SO2-CH3 및 CO(R65)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있다)으로부터 선택되며, 바람직하게는 로 이루어진 그룹(여기서, 당해 그룹은 임의로 상기한 치환체를 가질 수 있다)으로부터 선택되고,
R57, R58, R61 및 R63이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이며,
R62, R64 및 R65가 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬 또는 아릴이고, 바람직하게는 H 또는 (C1-C8)-알킬이며,
K가 결합, O, OCH2, CH2O, S, SO, SO2, N(R66), N(R67)CO, CON(R68), C(R69)(R70))v, CO, C=C, C≡C, SCH2 또는 SO2CH2이고, 바람직하게는 결합, O, OCH2, CH2O, N(R66), CON(R68), (C(R69)(R70))v, CO, C≡C 또는 SCH2이며, 특히 바람직하게는 결합, O, OCH2, CH2O, CON(R68), (C(R69)(R70))v, CO 또는 C≡C이고,
v가 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 1, 2 또는 3, 특히 바람직하게는 1 또는 2이며,
R66, R67, R68, R69 및 R70이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
R11이 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐 또는 3원 내지 10원 모노-, 비-, 트리- 또는 스피로사이클릭 환(여기서, 당해 환 시스템은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 추가로 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C0-C8)-알킬렌-아릴, 옥소, CO(R71), CON(R72)(R73), 하이드록시, COO(R74), N(R75)CO(C1-C6)-알킬, N(R76)(R77) 또는 SO2CH3로 치환될 수 있다)이며, 바람직하게는 (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬 또는 3원 내지 10원 모노-, 비-, 트리- 또는 스피로사이클릭 환(여기서, 당해 환 시스템은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 추가로 F, Cl, Br, CF3, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C0-C2)-알킬렌-아릴, 옥소, CO(R71), CON(R72)(R73), 하이드록시, N(R75)CO(C1-C6)-알킬, N(R76)(R77) 또는 SO2CH3로 치환될 수 있다)이고, 특히 바람직하게는 (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬 또는 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환(여기서, 당해 환 시스템은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 추가로 F, Cl, Br, CF3, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, 옥소, CO(R71), CON(R72)(R73), N(R75)CO(C1-C6)-알킬 또는 SO2CH3로 치환될 수 있다)이며,
R71, R72, R73, R74, R75, R76 및 R77이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나,
R72와 R73 및 R76과 R77이 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있다)을 형성하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 N-옥사이드 및 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
추가의 바람직한 양태에서, 화학식 I에서 A, B, G 및 D는 CH이거나, E가 1,4-페닐렌인 경우, A, B, G 및 D의 바람직한 정의는 하기 표 1에 열거한 바와 같다.
E가 인 경우, A, B, G 및 D의 바람직한 정의는 하기 표 2에 열거한 바와 같다.
E가 인 경우, A, B, G 및 D의 바람직한 정의는 하기 표 3에 열거한 바와 같다.
E와 A, B, G 및 D의 추가의 바람직한 조합이 하기 표 4에 열거되어 있다.
화학식 I에서 라디칼 R11, K, X 및 E는 특히 바람직한 양태에서 하기의 정의 중의 하나를 나타낸다:
R11은 바람직하게는 n-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 이소-펜틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥스-(1)-에닐, 페닐, p-플루오로페닐, p-클로로페닐, p-브로모페닐, p-톨릴, p-메톡시페닐, p-트리플루오로메틸페닐, p-메틸티오페닐, o-플루오로페닐, o-클로로페닐, o-시아노페닐, m-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, 2-니트로-4-메틸페닐, 2-아미노-4-메틸페닐, 로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
K는 바람직하게는 -O-, 결합, C≡C, CH2, CH2O, CONH, OCH2, CO, SCH2 및 (CH2)2O로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
X는 바람직하게는 결합, NH 및 CH2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
E는 바람직하게는 로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
R11, K, X 및 E의 바람직한 조합은 아래에 열거되어 있다:
K 및 X가 각각 결합인 경우, E 및 R11에 대한 특히 바람직한 정의는 다음과 같다:
ㆍ E가 1,4-페닐렌인 경우, R11은 사이클로헥실, p-톨릴, p-플루오로페닐, o-플루오로페닐, p-메톡시페닐, p-클로로페닐, o-클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3-플루오로-4-메틸페닐, o-시아노페닐, 로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
ㆍ E가 인 경우, R11은 p-클로로페닐, p-톨릴, p-플루오로페닐, p-메톡시페닐, p-트리플루오로메틸페닐, o-플루오로페닐, 페닐 및 로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
K 및 X가 각각 결합인 경우, E 및 R11에 대한 추가의 조합이 표 5에 열거되어 있다.
K가 -O-이고 X가 결합, NH 또는 CH2인 경우, E 및 R11에 대한 특히 바람직한 정의는 다음과 같다:
ㆍ E가 1,4-페닐렌인 경우, R11은 페닐, 사이클로펜틸, n-부틸, 이소-부틸, 이소-펜틸, 2,4-디플루오로페닐 및 p-플루오로페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
K가 -O-이고 X가 결합, NH 또는 CH2인 경우, E 및 R11에 대한 추가의 조합이 표 6에 열거되어 있다.
K가 C≡C이고 X가 결합인 경우, E 및 R11에 대한 특히 바람직한 정의는 다음과 같다:
ㆍ E가 인 경우, R11은 페닐, p-플루오로페닐 및 p-클로로페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
K가 CH2이고 X가 결합인 경우, E 및 R11에 대한 특히 바람직한 정의가 표 7에 제시되어 있다.
K가 CH2O이고 X가 결합인 경우, E 및 R11에 대한 특히 바람직한 정의는 다음과 같다:
E가 1,4-페닐렌인 경우, R11은 페닐, 사이클로프로필 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
K가 CONH이고 X가 결합인 경우, E 및 R11에 대한 특히 바람직한 정의가 표 8에 제시되어 있다.
K가 OCH2이고 X가 결합인 경우, E 및 R11에 대한 특히 바람직한 정의가 표 9에 제시되어 있다.
상기한 조합 이외에도 표 10에 열거된 R11, K 및 E의 조합도 특히 바람직하며, X는 매우 특히 바람직하게는 결합이다.
화학식 I의 화합물은 매우 특히 바람직한 양태에서 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 N-옥사이드 및 생리학적으로 허용되는 염이다.
위의 화학식 Ia에서,
R1, R2, R10, R11, R42 및 그룹 X, E, K는 앞서 정의한 바와 같고,
R42'는 R42로서 정의한 바와 같으며,
R42와 R42'는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 라디칼 R1, R2, R10, R11, R42, R42' 및 그룹 X, E, K의 의미는 다음과 같다:
R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, -(CR78R79)o-R12 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬이거나, R1 및 R2는, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 4원 내지 10원 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 헤테로사이클릭 환 시스템은 추가로 F, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C0-C2)-알킬렌-아릴, 옥소, CO(R26), CON(R27)(R28), 하이드록시, N(R31)(R32) 또는 SO2CH3로 치환될 수 있다)을 형성하고, R1과 R2는 둘 다 CO(R26)인 것은 아니며, 바람직하게는 H, (C1-C8)-알킬, -(CR78R79)o-R12 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬이거나, R1 및 R2는, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 4원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 헤테로사이클릭 환 시스템은 추가로 F, (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(R26), 하이드록시 또는 N(R31)(R32)로 치환될 수 있다)을 형성하고,
o는 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3이며,
q는 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1 또는 2이고,
s는 0, 1 또는 2이며,
R15, R16, R17, R18, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R31 및 R32는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)-알킬이거나,
R17과 R18, R27과 R28 및 R31과 R32는 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있다)을 형성하고, 바람직하게는 환은 피롤리딘, 피페리딘, N-메틸피페라진 또는 모르폴린 환이며,
R12는 OH, O-(C1-C6)-알킬, O-(C0-C2)-알킬렌-아릴, CN, S-(C1-C6)-알킬 또는 3원 내지 12원 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 환(여기서, 당해 환은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, OH, CF3, CN, 옥소, (C1-C6)-알킬, (C0-C2)-알킬렌-아릴, N(R34)(R35), COO(R40) 및 CO(C1-C6)-알킬과 같은 추가의 치환체를 포함할 수 있다)이고, 바람직하게는 OH, O-(C1-C6)-알킬 또는 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환(여기서, 당해 환은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, OH, 옥소, (C1-C6)-알킬 또는 CO(C1-C6)-알킬과 같은 추가의 치환체를 포함할 수 있다)이며,
R34 및 R35는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C4)-알킬이고,
R40은 H, (C1-C6)-알킬 또는 (C0-C2)-알킬렌-아릴이며,
R78 및 R79는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, OH 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬이고,
R42 및 R42'는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CF3, CN 또는 (C1-C6)-알킬이며,
R10은 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
X는 N(R52), 결합, C=C, C(R53)(R54) 또는 CH2CH2이며,
R52, R53 및 R54는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
E는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 2가 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 구조(여기서, 당해 환 구조는 임의로 H, F, Cl, Br, CF3, OH, CN, OCF3, NO2, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, SO2-CH3 및 CO(R65)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있다)이며, 바람직하게는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 2가 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 구조(여기서, 당해 환 구조는 임의로 H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, N(R57)(R58), SO2-CH3 및 CO(R65)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있다)이고, 예를 들면, E는 로 이루어진 그룹(여기서, 이들 그룹은 임의로 H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, N(R57)(R58), SO2-CH3 및 CO(R65)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있다)으로부터 선택되며, 바람직하게는 로 이루어진 그룹(여기서, 이들 그룹은 임의로 상기한 치환체를 가질 수 있다)으로부터 선택되고,
R65는 H 또는 (C1-C8)-알킬이며,
K는 결합, O, OCH2, CH2O, S, SO2, N(R66), N(R67)CO, CON(R68), C(R69)(R70))v, CO, C≡C, SCH2 또는 SO2CH2이고, 바람직하게는 결합, O, OCH2, CH2O, CON(R68) 또는 ((CR69)(R70))v이며, 특히 바람직하게는 CH2, CO 또는 C≡C이고,
v는 1, 2 또는 3, 바람직하게는 1 또는 2이며,
R66, R67, R68, R69 및 R70은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
R11은 (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬 또는 3원 내지 10원 모노-, 비-, 트리- 또는 스피로사이클릭 환(여기서, 당해 환 시스템은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 추가로 F, Cl, Br, CF3, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, 옥소, CO(R71), 하이드록시, N(R75)CO(C1-C6)-알킬 또는 SO2CH3로 치환될 수 있다)이고, 바람직하게는 (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬 또는 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환(여기서, 당해 환 시스템은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 추가로 F, Cl, Br, CF3, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, 옥소, CO(R71), CON(R72)(R73), N(R75)CO(C1-C6)-알킬 또는 SO2CH3로 치환될 수 있다)이며,
R71, R72, R73, R74, R75, R76 및 R77은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나,
R72와 R73 및 R76과 R77은 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있다)을 형성한다.
바람직한 양태에서, 본 발명은
X가 CH2CH2, N(R52), CH2, OCH2, SCH2 또는 CH=CH이고, 바람직하게는 CH2CH2 또는 CH=CH이며,
E가
이고,
K가 결합, O 또는 C(R69)(R70)이며,
R1, R2, R10, R11, R42, R42', R52, R69 및R70이 화학식 Ia의 화합물의 라디칼 정의와 관련하여 앞서 기재한 의미를 나타내는 화학식 Ia의 화합물에 관한 것이다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은
X가 N(R52), 바람직하게는 NH 또는 C(R53)(R54)이고,
E가
K가 결합, O 또는 C(R69)(R70), 바람직하게는 O이고,
R1, R2, R10, R11, R42, R42', R52, R53, R54, R69 및R70이 화학식 Ia의 화합물의 라디칼 정의와 관련하여 앞서 기재한 의미를 나타내는 화학식 Ia의 화합물에 관한 것이다.
추가의 특히 바람직한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 N-옥사이드 및 생리학적으로 허용되는 염이다.
위의 화학식 Ib에서,
R1, R2, R10 및 R11과 그룹 E 및 D는 앞서 정의한 바와 같다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 라디칼 R1, R2, R10 및 R11과 그룹 E 및 D의 의미는 다음과 같다:
R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, -(CR78R79)o-R12, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, CO-(C1-C8)-알킬, -CO-(CH2)o-R12, CO-아릴옥시-(C1-C4)-알킬, COCH=CH(R13), COCC(R14), CO(C(R15)(R16)qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20)rCON(R21)(R22) 또는 CO(C(R23)(R24)sO(R25)이거나, R1 및 R2는, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 4원 내지 10원 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 헤테로사이클릭 환 시스템은 추가로 F, Cl, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C0-C2)-알킬렌-아릴, 옥소, CO(R26), CON(R27)(R28), 하이드록시, COO(R29), N(R30)CO(C1-C6)-알킬, N(R31)(R32) 또는 SO2CH3로 치환될 수 있다)을 형성하고, R1과 R2는 둘 다 CO(R26)인 것은 아니며, 바람직하게는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, -(CR78R79)o-R12, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, CO-(C1-C8)-알킬, -CO-(CH2)o-R12, COCH=CH(R13), COCC(R14), CO(C(R15)(R16)qN(R17)(R18) 또는 CO(C(R23)(R24)sO(R25)이거나, R1 및 R2는, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 4원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 헤테로사이클릭 환 시스템은 추가로 F, Cl, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C0-C2)-알킬렌-아릴, 옥소, 하이드록시, N(R31)(R32) 또는 SO2CH3로 치환될 수 있다)을 형성하고, R1과 R2는 둘 다 CO(C1-C8)-알킬인 것은 아니며, 특히 바람직하게는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, -(CR78R79)o-R12, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, CO-(C1-C8)-알킬, -CO-(CH2)o-R12 또는 CO(C(R15)(R16)qN(R17)(R18)이거나, R1 및 R2는, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 4원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, 산소 및 질소로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 헤테로사이클릭 환 시스템은 추가로 F, (C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 옥소, CO(C1-C8)-알킬, 하이드록시 또는 N(R31)(R32)로 치환될 수 있다)을 형성하고, R1과 R2는 둘 다 CO(C1-C8)-알킬인 것은 아니며,
o는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6, 바람직하게는 0, 1, 2, 3 또는 4, 특히 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3이고,
q 및 r은 서로 독립적으로 1, 2 또는 3이며, 바람직하게는 q는 1 또는 2이고,
s는 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3, 특히 바람직하게는 0, 1 또는 2이며,
R13 및 R14는 서로 독립적으로 0 또는 1개의 질소원자를 포함할 수 있는 페닐 환이고,
R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31 및 R32는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)-알킬이며,
R18은 H, (C1-C6)-알킬, CO(C1-C6)-알킬 또는 CO(R33)이고, 바람직하게는 H, (C1-C6)-알킬 또는 CO(C1-C6)-알킬이며, 특히 바람직하게는 H 또는 (C1-C6)-알킬이거나,
R17과 R18, R21과 R22, R27과 R28 및 R31과 R32는 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있다)을 형성하고, 바람직하게는 환은 피롤리딘, 피페리딘, N-메틸피페라진 또는 모르폴린이며,
R33은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C8)-알킬로 치환될 수 있는 5원 내지 10원 방향족 환 시스템이고,
R12는 OH, O-(C1-C6)-알킬, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, CN, S-(C1-C6)-알킬, COO(R80), CON(R81)(R82) 또는 3원 내지 12원 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 환(여기서, 당해 환은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, Br, OH, CF3, CN, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, (C0-C8)-알킬렌-아릴, N(R34)(R35), COCH=CH(R36), (C(R37)(R38))t(R39), (CO(R37)(R38))t(R39), CO(C1-C6)-알킬, COCOO(C1-C6)-알킬, COO(R40) 및 S(O)u(R41)과 같은 추가의 치환체를 포함할 수 있다)이며, 바람직하게는 OH, O-(C1-C6)-알킬, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, CN 또는 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환(여기서, 당해 환은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, Br, OH, CF3, CN, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C0-C2)-알킬렌-아릴, N(R34)(R35) 및 CO(C1-C6)-알킬과 같은 추가의 치환체를 포함할 수 있다)이고, 특히 바람직하게는 OH, O-(C1-C6)-알킬 또는 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환(여기서, 당해 환은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, OH, 옥소, (C1-C6)-알킬 및 CO(C1-C6)-알킬과 같은 추가의 치환체를 포함할 수 있다)이며,
t는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
u는 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0 또는 2, 특히 바람직하게는 2이며,
R34, R35, R37 및 R38은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나,
R34와 R35는 임의로, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있고, 임의로 1 또는 2개의 옥소 그룹으로 치환될 수 있다)을 형성하고,
R36과 R39는 서로 독립적으로 (C3-C8)-사이클로알킬 또는 5원 내지 10원 방향족 환 시스템(여기서, 당해 환 시스템은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C8)-알킬로 치환될 수 있다)이며,
R40은 H, (C1-C8)-알킬, (C2-C6)-알케닐 또는 (C0-C8)-알킬렌-아릴이고,
R41은 (C1-C6)-알킬 또는 5원 내지 10원 방향족 환 시스템(여기서, 당해 환 시스템은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C8)-알킬로 치환될 수 있다)이며,
R78 및 R79는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, OH 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬이고,
R80 및 R81은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이며,
R10은 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
E는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 2가 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 구조(여기서, 당해 환 구조는 임의로 H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R57)(R58), SO2-CH3, N(R61)CO(R62), N(R63)SO2(R64) 및 CO(R65)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있고, 모노사이클릭 또는 비사이클릭일 수 있다)이며, 바람직하게는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 2가 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 구조(여기서, 당해 환 구조는 임의로 H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R57)(R58), SO2-CH3, N(R61)CO(R62) 및 CO(R65)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있고, 모노사이클릭 또는 비사이클릭일 수 있다)이고, 특히 바람직하게는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 2가 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 구조(여기서, 당해 환 구조는 임의로 H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, N(R57)(R58), SO2-CH3 및 CO(R65)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있다)이며,
예를 들면, E는
로 이루어진 그룹(여기서, 이들 그룹은 임의로 H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, N(R57)(R58), SO2-CH3 및 CO(R65)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있다)으로부터 선택되고, 바람직하게는 로 이루어진 그룹(여기서, 이들 그룹은 임의로 상기한 치환체를 가질 수 있다)으로부터 선택되며,
R57, R58, R61 및 R63은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
R62, R64 및 R5는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬 또는 아릴이며, 바람직하게는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
K는 결합, O, OCH2, CH2O, S, SO, SO2, N(R66), N(R67)CO, CON(R68), C(R69)(R70))v, CO, C=C, C≡C, SCH2 또는 SO2CH2이며, 바람직하게는 결합, O, OCH2, CH2O, N(R66), CON(R68), ((CR69)(R70))v, CO, C≡C 또는 SCH2이고, 특히 바람직하게는 결합, O, OCH2, CH2O, CON(R68), ((CR69)(R70))v, CO 또는 C≡C이며,
v는 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 1, 2 또는 3, 특히 바람직하게는 1 또는 2이고,
R66, R67, R68, R69 및 R70은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이며,
R11은 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐 또는 3원 내지 10원 모노-, 비-, 트리- 또는 스피로사이클릭 환(여기서, 당해 환 시스템은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 임의로 F, Cl, Br, CF3, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C0-C8)-알킬렌-아릴, 옥소, CO(R71), CON(R72)(R73), 하이드록시, COO(R74), N(R75)CO(C1-C6)-알킬, N(R75)(R77), SO2CH3 또는 SCF3로 치환될 수 있다)이고, 바람직하게는 (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬 또는 3원 내지 10원 모노-, 비-, 트리- 또는 스피로사이클릭 환(여기서, 당해 환 시스템은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 임의로 F, Cl, Br, CF3, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C0-C2)-알킬렌-아릴, 옥소, CO(R71), CON(R72)(R73), 하이드록시, N(R75)CO(C1-C6)-알킬, N(R75)(R77) 또는 SO2CH3로 치환될 수 있다)이며, 특히 바람직하게는 (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬 또는 3원 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환(여기서, 당해 환 시스템은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 임의로 F, Cl, Br, CF3, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, 옥소, CO(R71), CON(R72)(R73), N(R75)CO(C1-C6)-알킬 또는 SO2CH3로 치환될 수 있다)이고,
R71, R72, R73, R74, R75, R76 및 R77은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나,
R72와 R73 및 R76과 R77은 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있다)을 형성한다.
바람직한 양태에서, 본 발명은
X가 결합이고,
E가 (여기서, 이들 그룹은 임의로 H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, OCH3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, N(R57)(R58), SO2-CH3 및 CO(R65)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있다), 바람직하게는 (여기서, 이들 그룹은 상기한 치환체를 가질 수 있다)이며,
K가 결합이고,
R1, R2, R10 및 R11과 그룹 D가 화학식 Ib의 화합물의 라디칼 정의와 관련하여 앞서 기재한 의미를 나타내는 화학식 Ib의 화합물에 관한 것이다.
상기한 화학식 Ib의 화합물에서 R11은 특히 바람직하게는 0 내지 3개의 헤테로원자, 특히 N, O 및/또는 S를 가질 수 있는 5원 내지 10원의 치환된 모노사이클릭 또는 비사이클릭 환 시스템이고, 특히 바람직하게는 0 또는 1개의 N원자를 갖는 페닐, 사이클로헥실 또는 1 또는 2개의 헤테로원자, 특히 N, O 및/또는 S를 갖는 8원 내지 10원의 비사이클릭 시스템이다.
추가의 바람직한 양태에서, 본 발명은
X가 결합이고,
E가 (여기서, 이들 그룹은 임의로 H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, OCH3, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, N(R57)(R58), SO2-CH3 및 CO(R65)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있다), 바람직하게는 (여기서, 이들 그룹은 상기한 치환체를 가질 수 있다)이며,
K가 CH2, CH2CH2, O, CH2O, OCH2, CON(R68), N(R67)CO, S, SO2, SCH2, SO2, SO2CH2, CO 또는 삼중결합이고, 바람직하게는 CH2, O, CH2O, OCH2, CON(R68), SCH2, CO 또는 삼중결합이며,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R67 및 R68과 그룹 D가 화학식 Ib의 화합물의 라디칼 정의와 관련하여 앞서 기재한 의미를 나타내는 화학식 Ib의 화합물에 관한 것이다.
목적하는 생물학적 효과를 성취하기 위한 화학식 I의 화합물의 양은 다양한 인자, 예를 들어, 선택된 특정한 화합물, 투여 의도, 관리 모드 및 환자의 임상 조건에 따라 좌우된다. 1일 투여량은 일반적으로 1일 및 체중 1킬로그램 당 0.3mg 내지 100mg(전형적으로 3mg 내지 50mg)의 범위, 예를 들어, 3 내지 10mg/kg/일이다. 정맥 투여량은, 예를 들어, 1분 및 1킬로그램 당 10ng 내지 100ng 주입으로서 적합하게 투여될 수 있는 0.3mg 내지 1.0mg/kg의 범위이다. 이들 목적을 위한 적합한 주입 용액은, 예를 들어, 1mm 당 0.1ng 내지 10mg, 전형적으로는 1ng 내지 10mg을 포함한다. 단일 투여량은, 예를 들어, 활성 성분 1mg 내지 10g을 포함할 수 있다. 따라서, 주입용 앰플은, 예를 들어, 1mg 내지 100mg을 포함할 수 있고, 경구로 투여될 수 있는 단일 투여량 제형, 예를 들어, 타블릿 또는 캡슐은, 예를 들어, 1.0 내지 1000mg, 전형적으로 10 내지 600mg을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 경우, 상기 언급된 중량 데이타는 염기 유도된 유리 화합물의 중량을 기준으로 한다. 상기 언급된 조건의 예방 및 치료를 위하여, 화학식 I의 화합물은 그 자체 화합물로서 사용될 수 있지만, 허용되는 담체와의 약제학적 조성물의 형태인 것이 바람직하다. 담체는, 물론, 조성물의 다른 재료와 혼화성이 있고 환자의 건강에 해가 되지 않는, 허용되는 것이어야 한다. 담체는 고체, 액체 또는 둘 다 일 수 있고, 바람직하게는 단일 투여, 예를 들어, 타블릿으로서 활성 성분 0.05% 내지 95%를 함유하도록 화합물을 제형화한다. 화학식 I의 화합물을 포함하는 다른 약제학적 활성 성분이 이와 같이 존재할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 필수적으로 재료와 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제의 혼합으로 이루어진 공지된 약제학적 방법 중의 하나로 제조될 수 있다.
투여의 가장 적합한 모드는 각각의 경우 치료하는 조성의 상태 및 심도와 각 경우에 사용되는 화학식 I의 화합물의 상태에 따라 좌우됨에도 불구하고, 본 발명의 약제학적 조성물은 구강, 직장, 국소, 경구적이고(예를 들어, 혀 밑) 비경구적인(예를 들어, 피하, 근육 내, 혈관 내 또는 정맥 내) 투여에 적합한 것들이다. 피복 제형 및 피복 슬로우-릴리즈 제형은 또한 본 발명의 범위에 속한다. 산- 및 위액-내성 제형이 바람직하다. 적합한 위액 내성 코팅은 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 음이온 중합체를 포함한다.
경구 투여를 위한 적합한 약제학적 화합물은 화학식 I의 화합물의 정의된 양을 포함하는 분리된 단위, 예를 들어, 캡슐, 카셰, 삼킬 수 있는 타블릿 또는 타블릿; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 용액 중의 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 또는 유중수 유화액일 수 있다. 이들 조성물은, 이미 언급된 바와 같이, 활성 성분 및 (하나 이상의 추가 성분으로 구성된) 담체를 접촉시킬 수 있는 단계를 포함하는 임의의 적합한 약제학적 방법에 의해 제조될 수 있다. 조성물은 일반적으로 단일형 및 활성 성분과 액체 및/또는 정교하게 분리된 고체 담체의 균질한 혼합물로서 제조된 후, 경우에 따라, 모양이 만들어진다. 따라서, 예를 들어, 타블릿은 화합물의 분말 또는 과립을, 경우에 따라, 하나 이상의 첨가제와 함께 압축하거나 성형함에 따라 제조될 수 있다. 압축된 타블릿은 적합한 기계에서 자유 유동형, 예를 들어, 경우에 따라, 결합제, 윤화제, 불활성 희석제 및/또는 하나 이상의 계면활성/분산제와 혼합된 분말 또는 과립을 타블릿화함으로써 제조될 수 있다.
경구(혀 밑) 투여에 적합한 약제학적 조성물은 화학식 I의 화합물과 감미제, 일반적으로 슈크로오즈 및 검 아라빅 또는 트라가칸트; 및 갈라틴 및 글리세롤 또는 슈크로스 및 검 아라빅과 같은 불활성 베이스 중에 화합물을 포함하는 향정을 포함하는, 삼킬 수 있는 타블릿을 포함한다.
비경구적인 투여에 적합한 약제학적 조성물은 바람직하게는 의도되는 수령자의 혈액과 등장인, 화학식 I의 화합물의 스테릴 수성 약제를 포함하는 것이 바람직하다. 투여가 또한 피하, 근육 내 또는 내피 주입에 의해 수행될 수 있음에도 불구하고, 이들 약제는 정맥 내로 투여되는 것이 바람직하다. 이들 약제는 바람직하게는 화합물과 물을 혼합하고, 수득된 용액 스테릴을 만듦으로써 제조되고 혈액과 등장일 수 있다. 본 발명의 주입가능한 조성물은 일반적으로 활성 화합물 0.1 내지 5중량%를 함유한다.
직장 투여에 적합한 약제학적 조성물은 단일 투여 좌약의 형태가 바람직하다. 이들은 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 통상적인 고체 담체, 예를 들어, 코코아 버터를 혼합하고 수득된 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.
피부에 대한 국소적인 사용에 적합한 약제학적 조성물은 연고, 크림, 로션, 페이스트, 스프레이, 에어로졸 또는 오일의 형태인 것이 바람직하다. 사용될 수 있는 담체는 석유, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올 및 이들 물질 2종 이상의 배합물이다. 활성 성분은 바람직하게는 조성물의 0.1 내지 15중량%, 예를 들어, 0.5 내지 2중량%의 농도로 존재한다.
경피 투여가 또한 가능하다. 경피적인 사용에 적합한 약제학적 조성물은 환자의 표피와 장 기간 접촉하지 않는데 적합한 단일 고약(plaster)의 형태일 수 있다. 이러한 고약은 적합하게 경우에 따라, 완충되거나 접착제에 용해되고/되거나 분산되거나 중합체에 분산되는 수성 용액 중에 활성 성분을 포함한다. 적합한 활성 성분 농도는 1 내지 35%, 바람직하게는 3 내지 15%이다. 특히 활성 성분을 문헌[참조: Pharmaceutical Research, 2(6): 318(1986]에 기재된 바와 같이 전기운반 또는 이온 도입법에 의해 방출시키는 것이 가능하다.
화학식 I의 화합물은 지방 대사에 대한 이로운 효과 때문에 뛰어나고, 이들은 특히 식욕감퇴제로서 포유류의 체중 감소 및 체중 감소 발생 후에 감소된 체중을 유지하는데 특히 적합하다. 화합물은 낮은 독성과 적은 부작용때문에 뛰어나다. 화합물은 단독으로 또는 다른 체중 감소 또는 식욕 감퇴 활성 성분과 배합물로서 사용될 수 있다. 이 타입의 추가의 식욕 감퇴 활성 성분은, 예를 들어, 문헌[참조: the Rote Liste, chapter 01 under weight-reducing agents/appetite suppressants]에 기재되어 있고, 이들은 또한 유기체의 에너지 회전을 증가시키고, 따라서 체중 감소 또는 증가된 칼로리 섭취량이 지방 축적소를 확장시키지 않고 일반적인 칼로리 섭취량이 유기체의 지방 축적소를 감소하게 하는 것과 같은 유기체의 일반적인 대사에 영향을 주는 또 다른 것을 야기한다. 화합물은 예방, 특히, 과체중 또는 비만에 적합하다. 화합물은 또한 예방, 특히, 제2형 당뇨병, 동맥경화증의 치료, 지방 대사의 정상화 및 고혈압의 치료에 적합하다. 화합물은 MCH 길항제로서 작용하고 또한 건강의 방해물 및 정신건강 징후, 예를 들어, 우울, 불안 상태, 불안신경증, 정신분열증의 치료; 하루주기리듬과 관련된 장애의 치료 및 약물 오용의 치료에 적합하다.
본 발명의 추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은, 예를 들어, 항당뇨병약, 항비만제로, 혈압을 앉추는 활성 성분, 지방-감소제 및 당뇨병으로 인하거나 당뇨병과 관련된 합병증의 치료 및/또는 예방용 활성 성분으로부터 선택된 하나 이상의 다른 약제학적 물질과 배합물로 투여된다.
문헌[참조: Rote Liste 2001, chapter 12]에 언급된 모든 항당뇨병약이 특히 적합한 추가의 약제학적 활성 성분이다. 이들은 특히 시너지 향상 효과를 위해 본 발명의 화학식 I의 화합물과 배합될 수 있다. 활성 성분 배합물의 투여는 환자에게 활성 성분을 분리된 투여 또는 다수의 활성 성분이 하나의 약제 제조에 존재나는 배합물 생성물의 형태로 수행될 수 있다. 하기에 열거된 다수의 활성 성분은 문헌[참조: USP Dictionary of USAN and International Drug Names, US Pharmacopeia, Rockville 2001]에 기재되어 있다.
적합한 항당뇨병약은 인슐린 및 인슐린 유도체, 예를 들어, 루터스(Lantus®) 또는 HMR 1964, 빠른 작용 인슐린(US 제6,221,633호 참조), 아밀린, GLP-1 및 GLP-2 유도체(예를 들어, 노보 노르디스크(Novo Nordisk) A/S의 WO 제98/08871호에 기재된 것들) 및 경구적으로 효능이 있는 하이포글리세믹 활성 성분을 포함한다.
경구적으로 유효한 하이포글리세믹 활성 성분은, 바람직하게는, 설포닐유레아, 비과니딘, 메글리티니드, 옥사디아졸리딘디온, 티아졸리딘디온, 글루코시데이즈 억제제, 글루카곤 리셉터 길항제, GLP-1 효능제, 칼륨 채널 오프터(예를 들어, 노보 노르디스크 A/S의 WO 제97/26265호 및 WO 제99/03861호 기재된 것들), 인슐린 민감제, 인슐린 리셉터 키나제의 활성제, 글루코네오제네시스 및/또는 글루코제놀리시스의 자극에 포함되는 간 효소 억제제(예를 들어, 글리코젠 포스포릴레이즈의 억제제), 글루코오즈 흡수 및 글루코오즈 배출의 모듈레이터, 지방 대사 변경 화합물(예를 들어, 항하이퍼리피데믹 활성 성분 및 항리피데믹 활성 성분(예, HMGCoA 리덕테이즈 억제제, 콜레스테롤 이동/콜레스테롤 흡수의 억제제, 담즙산 재흡수의 억제제 또는 마이크로소멀 트리글리세라이드 트랜스터 프로테인(MTP)의 억제제)), 음식 섭취량을 감소시키는 화합물, PPAR 및 RXR 효능제 및 베타 셀에서 ATP-의존 칼륨 채널에서 작용하는 활성 성분을 포함한다.
본 발명의 한 양태에서, 본 발명의 화합물은 인슐린과의 배합물로 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 심바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 아토바스타틴, 세리바스타틴, 로수바스타틴과 같은 HMGCoA 리덕테이스 억제제와 배합물로 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 에제티미베, 티퀘시드, 파마퀘시드와 같은 콜레스테롤 흡수 억제제와 배합물로 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 로시글리타존, 피오글리타존, JTT-501, GI 262570과 같은 PPAR 감마 아코니스트와 배합물로 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 GW 9578, GW 7647와 같은 PPAR 알파 아코니스트와 배합물로 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 GW 1536, AVE 8042, AVE 8134, AVE 0847 또는 PCT/US 제11833호, PCT/US 제11490호, DE 제10142734.4호에 기재된 것과 같은 PPAR 알파/감마 아코니스트와 배합물로 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 페노피브레이트, 클로피브레이트, 베자피브레이트와 같은 피브레이트와 배합물로 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 임플리타비드, BMS-201038, R-103757과 같은 MTP 억제제와 배합물로 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 HMR 1741과 같은 담즙산 흡수 억제제(US 제6,245,744호 또는 US 제6,221,897호 참조)와 배합물로 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 JTT-705와 같은 CETP 억제제와 배합물로 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 콜레스티라민, 콜레세베람과 같은 중합체 담즙산 흡수제와 배합물로 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 HMR1171, HMR1586과 같은 LDL 리셉터 인듀서(US 제6,342,512호 참조)와 배합물로 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 아바시미브와 같은 ACAT 억제제와 배합물로 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 OPC-14117와 같은 항산화제와 배합물로 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 NO-1886과 같은 리포프로테인 리파즈 억제제와 배합물로 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 배합물로 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 BMS-188494와 같은 스투알렌 합성 억제제와 배합물로 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 CI-1027 또는 니코틴산과 같은 피로프로테인(a) 길항제와 배합물로 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 오리스테이트와 같은 리파즈 억제제와 배합물로 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 인슐린과 배합물로 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드 또는 글리메피리드와 같은 설포닐유레아와 배합물로 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 메트포르민과 같은 비구아니드와 배합물로 투여된다.
한 추가의 양태에서, 화학식 I의 화합물은 레파글리니드와 같은 메글리티니드와 배합물로 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 트로글리타존, 시글리타존, 피오글리타존, 로지글리타존 또는 문헌[참조: WO 97/41097 of Dr. Reddy's Research Foundation]에 기재된 화합물, 특히 5-[[4-[(3,4-디하이드로-3-메틸-4-옥소-2-퀴나졸리닐메톡시]-페닐]메틸]-2,4-티아졸리딘디온과 배합물로 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 미글리톨 또는 아카보스와 같은 α-글루코시데이즈 억제제와 배합물로 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리피지드, 글림에피리드 또는 레파글리니드와 같은 베타 셀의 ATP-의존 칼륨 채널에 작용하는 활성 성분과 배합물로 투여된다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 하나 이상의 상기 언급된 화합물, 예를 들어, 설포닐유레아 및 메트포르민; 설포닐유레아 및 아카로스; 레파글리니드 및 메트포르민; 인슐린 및 설포닐 유레아; 인슐린 및 메트포르민; 인슐린 및 트로글리타존; 인슐린 및 설포닐유레아; 인슐린 및 메트포르민; 인슐린 및 트로글리타존; 인슐린 및 로바스타틴 등의 배합물과 배합물로 투여된다. 본 발명의 화합물을 또한 하나 이상의 항비만제 또는 식욕조절 활성 성물과 배합물로 투여된다.
추가의 한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 CART 모듈레이터[참조: "Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energy metabolism, anxiety and gastric emptying in mice" Asakawa, A, et al., M.: Hormone and Metabolic Research(2001), 33(9), 554-558], NPY 길항제, 예를 들어, 나프탈렌-1-설폰산 4-[(4-아미노퀴나졸린-2-일아미노)메틸]사이클로헥실-메틸아미드; 하이드로클로라이드(CGP 제71683A호)), MC4 효능제(예, 1-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-2-카복실산[2-(3α-벤질-2-메틸-3-옥소-2,3,3a,4,6,7-헥사하이드로피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일)-1-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]-아미드;(WO 제01/91752호)), 오렉신 길항제(예, 1-(2-메틸벤족사졸-6-일)-3-[1,5]나프티리딘-4-일유레아; 하이드로클로라이드(SB 제334867-A호)), H3 효능제(3-사이클로헥실-1-(4,4-디메틸-1,4,6,7-테트라하이드로이미다조[4,5-c]피리딘-5-일)프로판-1-온 옥살산 염(WO 제00/63208호)); TNF 효능제, CRF 길항제(예, [2-메틸-9-(2,4,6-트리메틸페닐)-9H-1,3,9-트리아자플루오렌-4-일]디프로필아민(WO 제00/66585호)), CRF BP 길항제(예, 유로코틴), 유로코틴 효능제, b3 효능제(예, 1-(4-클로로-3-메탄설포닐메틸페닐)-2-[2-(2,3-디메틸-1H-인돌-6-일록시)에틸아미노]-에탄올 하이드로클로라이드(WO 제01/83451호)), MSH(멜라노사이트-자극 호르몬) 효능제, CCK-A 효능제(예, 2-[4-(4-클로로-2,5-디메톡시페닐)-5-(2-사이클로헥실-에틸)티아졸-2-일카바모일]-5,7-디메틸인돌-1-일아세트산 트리플루오로아세트산 염(WO 제99/15525호)), 세로토닌 재흡수 억제제(예, 덱스펜플루아민), 혼합된 세토닌계 및 노라드렌계 화합물(예, WO 제00/71549호), 5HT 효능제, 예를 들어, 1-(3-에틸벤조푸란-7-일)피페라진 옥살산 염(WO 제01/09111호), 봄베신 효능제, 갈라닌 길항제, 성장 호르몬(인간 성장 호르몬), 성장 호르몬-방출 화합물(6-벤질옥시-1-(2-디이소프로필아미노에틸카바모일)-3,4-디하이드로-1H-이소퀴놀린-2-카복실산 3급-부틸 에스테르(WO 제01/85695호)), TRH 효능제(예를 들어, EP 제0 462 884로 참조), 비커플링 단백질 2 또는 3 모듈레이터, 렙틴 효능제[참조: Lee, Daniel W.; Leinung, Matthew C.; Rozhavskaya-Arena, Marina; Grasso, Patricia. Leptin agonists as a potential approach to the treatment of obesity. Drugs of the Future (2001), 26(9), 873-881], DA 효능제(브로크립틴, 도프렉신) 리파즈/아밀레이즈 억제제(예, WO 제00/40569호), PPAR 모듈레이터(예, WO 제00/78312호), RXR 모듈레이터 또는 TR-b 효능제와 배합물로 투여된다.
본 발명의 한 양태에서, 다른 활성 성분은 렙틴[참조: "Perspectives in the therapeutic use of leptin", Salvador, Javier; Gomez-Ambrosi, Javier; Fruhbeck, Gema, Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), 2(10), 1615-1622]이다.
한 양태에서, 다른 활성 성분 덱삼파타민 또는 암페타민이다.
한 양태에서, 다른 활성 성분 펜플루아민 또는 덱스펜플루아민이다.
또 다른 양태에서, 다른 활성 성분 실부트라민 또는 실부트라민의 모노- 및 비스데메틸화 활성 대사물이다.
한 양태에서, 다른 활성 성분 올리스테이트이다.
한 양태에서, 다른 활성 성분 마진돌 또는 펜터민이다.
한 양태에서, 화학식 I의 화합물은 장확장성약물, 바람직하게는 불용성 장확장성약물[참조: carob/Caromax®(Zunft H J; et al., Carob pulp preparation for treatment of hypercholesterolemia, ADVANCES IN THERAPY (2001 Sep-Oct), 18(5), 230-6.]와 배합물로 투여되고, 카로박스는 뉴트리노바(Nutrition Specialties & Food Ingredients GmbH, Industriepark Hochst, 65926 Frankfurt/Main) 카롭-함유 생성물이다. 카로막스(Caromax®)와의 배합물은 화학식 I의 화합물과 분리된 투여에 의한 하나의 제조가 가능하고, 카로막스®는 또한 이와 관련하여 , 예를 들어, 베이커리 생성물 또는 뮤즐리 바에서와 같은 식품 생성물의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 추가로 하나 이상의 항고혈압제 활성 성분과 배합물로 투여될 수 있다. 항고혈압제 활성성분의 예는 베타 블럭커, 예를 들어, 알프레놀롤, 아테놀, 티몰롤, 핀돌로, 프로파놀롤 및 메타프롤롤; ACE(안지오덴신 전환 효소) 억제제, 예를 들어, 베나제프릴, 캠토프릴, 에날라프릴, 포시노프릴, 리시노프릴, 퀴나프릴 및 람트릴; 칼슘 채널 블럭커, 예를 들어, 니페디핀, 펠로디핀, 니카르디핀, 이스라디핀, 니모디핀, 딜티아젬 및 베라파밀; 및 알파 블럭커, 예를 들어, 독사조신, 유라피딜, 파라조신 및 테라조신이다. 문헌[참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Gennaro, editor, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995]을 또한 참조하여 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물과 하나 이상의 상기 언급된 화합물 및, 임의의, 하나 이상의 다른 약제학적 활성 물질의 모든 적합한 배합물이 본 발명의 보호 범위에 의해 포함되는 것이 적절할 것이다.
실시예
화합물의 효과가 하기와 같이 시험되었다:
생물학적 시험 모델:
식욕 감퇴 효과가 암컷 NMRI 마우스에 시험되었다. 17시간 동안 음식 공급 중지한 후, 시험 생성물을 영양(gavage)을 통해 투여하였다. 동물을 물을 자유롭게 마실 수 있도록 단독으로 수용하고, 생성물의 투여한 후 30분 경과시점에서 농축 우유를 제공하였다. 농축 우유의 소비를 7시간 동안 매 30분 마다 측정하고, 동물의 일반적인 건강 상태를 관찰하였다. 우유 소비를 비히클 처리된 대조 동물과 비교하였다.
표 1: 대조 동물과 비교하여 처리된 동물의 누적 우유 소비량의 감소로서 측정된 식욕 감퇴 효과
실시예 경구 투여량[mg/kg] 동물의 수/처리된 동물의 누적 우유소비량N/[ml] 동물의 수/대조 동물의 누적 우유소비량N/[ml] 대조군의 백분율로서의 누적 우유 소비량 감소(%)
실시예 4 30 5/3.55 5/1.76 50
실시예 13 30 5/3.70 5/1.34 64
실험의 설명
IC50 수치를 찾기 위한 작용성 측정
인간 MCH 리셉터를 위한 cDNA의 클로닝, 인간 MCH 리셉터를 발현하는 재조합 HEK293 셀 라인의 제조 및 재조합 셀 라인의 작용성 측정을 문헌[참조: Audinot et al.(J. Biol. Chem. 276, 13554-13562, 2001)]에 기재된 것과 유사하게 수행하였다. 그러나, 발현 벡터의 제조시, EDGE 바이오시스템스(Biosystems(USA))의 플라스미드 pEAK8를 사용한 것이 참조 문헌과는 다르다. 핵산전달감염을 위해 사용된 숙주는 형질전환 HEK 셀 라인 "PEAK 스테이블 셀"(역시 EDGE 바이오시스템스(USA))이다. 본 발명의 리간드의 존재하에 효능제(MCH)의 첨가 후, 셀의 칼슘 휴동의 작용성 측정을 장치 제조업자의 프로토콜을 사용하는 몰라큘라 디바이시즈(Molecular Devices(USA))의 FLIPR 장치의 도움으로 수행하였다.
하기에 설명된 실시예 및 제조 방법은 본 발명을 예시를 제공하지만 이로써, 제한되지는 않는다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 원칙으로 공지된 반응의 도움을 받아 제조될 수 있다. 실시예에서, 화합물은 하기 일반적인 반응식에 따라 수득되었다.
본 발명의 다른 화합물은 하기 반응식의 실시예에서 개략된 추가의 경로에 의해 수득할 수 있다.
다른 실시예는 하기 반응식에 기재한 바와 같이 수득하였다.
사용된 일반적인 방법의 설명은 하기 위치에 기재된 실시예에 의해 기재된다:
실시예 1의 방법 A, B 및 C;
실시예 2의 방법 D;
실시예 3의 방법 E;
실시예 275의 방법 E-a;
실시예 286의 방법 E-b;
실시예 4의 방법 F;
실시예 264의 방법 F-a;
실시예 15의 방법 G;
실시예 237의 방법 H;
실시예 298의 방법 H-a;
실시예 238의 방법 I;
실시예 245의 방법 J;
실시예 297의 방법 J-a;
실시예 250의 방법 K;
실시예 254의 방법 L;
실시예 274의 방법 M;
실시예 277의 방법 N;
실시예 279의 방법 O;
실시예 292의 방법 O-a;
실시예 280의 방법 O-b;
실시예 285의 방법 P;
실시예 290의 방법 Q;
실시예 309의 방법 R.
일반적인 설명
a) 구조식을 그리는 방법
명확함을 위하여, 주어진 실시예의 구조식에서 오직 비-수소 원자만이 그려진다. 표 6-13에서, 에난티오머-풍부 화합물은 입체 중식의 표시된 수소 원자에 의해 구별된다. 달리 기재되지 않는 한, 나타난 에난티오머-풍부 실시예는 3-아미노피롤리딘 입체 중심에서 (R) 배위를 갖는다.
b) 염 형태
본 발명의 많은 화합물은 염기이고, 적절한 강산과 함께 염을 형성할 수 있다. 특히, 트리플루오로아세트산 함유 이동상을 사용하는 HPLC 크로마토그래피로 화합물을 정제한 후, 이들은 하이드로트리플루오로아세테이트의 형태일 수 있다. 이들은 유리 염기로 전환될 수 있고, 탄산나트륨 용액으로 실시예의 염 용액을 단순히 처리함으로써 이를 나타낸다.
c) 데이타 특징화의 단위
언급된 분자량의 단위는 "g/몰"이다. 질량 스펙트럼에서 관찰되는 피크는 몰 분자 이온 질량 및 분자 이온의 전하(m/z)의 적분 지수로서 지시된다.
실시예 1
N-메틸-N-(1-4-[3-(4-페녹시페닐)유레이도]페닐피롤리딘-3-일)아세트아미드
방법 A
DMF(10ml) 중의 4-페녹시아닐린(3.33g) 용액을 0℃로 냉각한 DMF(12ml) 중의 카보닐디이미다졸(2.92g) 용액에 적가하였다. 30분 후, DMF(10ml) 중의 N-[1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드(3.80g)를 적가하였다. 초기에 반응 용액을 실온에서 2시간, 80℃에서 30분 동안 유지시켰다. 혼합물을 물(600ml)에 적가하고 수득된 침전물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축 후, 크로마토그래피로 정제할 수 있다. 생성된 반응물의 분자량: 444.54(C26H28N4O3); MS(ESI): 445(M+H+).
N-[1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드
방법 B
에탄올(150ml) 및 에틸 아세테이트(300ml) 중의 N-메틸-N-[1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]아세트아미드(3.5g) 및 수산화팔라듐(II)(탄소의 20%; 0.9g) 현탁액을 수소기체(대기압)하에 3시간 동안 힘차게 교반하였다. 그 후, 여과로 촉매를 제거하고, 여과물을 농축시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 233.32(C13H19N3O); MS(ESI): 234(M+H+).
N-메틸-N-[1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]아세트아미드
방법 C
4-플루오로니트로벤젠(25.0g)을 DMF(300ml) 중의 N-메틸-N-피롤리딘-3-일아세트아미드(25.2g) 및 탄산세슘(57.6g) 현탁액에 천천히 가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 수득된 침전물을 흡입 여과하였다. 대안적으로, 생성물은 또한 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축 후, 크로마토그래피로 정제할 수 있다. 생성되는 반응물의 분자량: 263.30(C13H17N3O3): MS(ESI): 264(M+H+).
실시예 2
1-[4-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]-3-(4-페녹시페닐)유레아
방법 D
N-메틸-N-(1-4-[3-(4-페녹시페닐)유레이도]페닐피롤딘-3-일)아세트아미드(6.0g), 에탄올(250ml), 물(60ml) 및 수산화나트륨 용액(10M; 80ml)의 혼합물을 12시간 동안 환류하에 가열하였다. 알코올을 증류시키고 수득된 침전물을 흡입 여과하고 디클로로메탄으로 세척하였다. 유기상 농축 및 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 9:1, 1% 트리에틸아민)에 의해 추가의 생성물이 수득되었다. 생성된 반응물의 분자량: 402.50(C24H26N4O2); MS(ESI): 403(M+H+).
실시예 3
N-메틸-N-(1-4-[3-(4-페녹시페닐)유레이도]페닐피롤리딘-3-일)-2-페닐아세트아미드
방법 E
TOTU(327mg)을 0℃에서 DMF(3ml) 중의 1-[4-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]-3-(4-페녹시페닐)유레아(402mg) 용액에 가하였다. 10분 후, 휘니그 염기(130mg) 및 DMF(1ml) 중의 페닐아세트산(136mg) 용액을 가하였다. 실온에서 12시간의 반응 시간 후, 혼합물에 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 잔여물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 하이드로트리플루오로아세테이트로서 생성된 반응물의 분자량: 520.64(C32H32N4O3); MS(ESI): 521(M+H+).
실시예 4
(R)-N-메틸-N-(1-4-[3-(4-페녹시페닐)유레이도]페닐피롤리딘-3-일)아세트아미드
방법 A를 사용하여, (R)-N-[1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드를 4-페녹시아닐린과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 444.54(C26H28N4O3); MS(ESI): 445(M+H+).
(R)-N-[1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드
방법 B를 사용하여, (R)-N-메틸-N-[1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]아세트아미드를 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 233.32(C13H19N3O); MS(ESI): 234(M+H+).
(R)-N-메틸-N-[1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]아세트아미드
방법 F
(R)-N-[1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]아세트아미드(1.3g)를 DMF(50ml) 중의 수소화나트륨(오일의 50%; 0.25g) 현탁액에 분획으로 가하였다. 기체 증발을 중지시킨 후, 요오도메탄(0.82g)을 가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 조심스럽게 물로 가수분해시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 263.30(C13H17N3O3); MS(ESI): 264(M+H+).
(R)-N-[1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]아세트아미드
방법 C를 사용하여, (R)-N-피롤리딘-3-일아세트아미드를 4-플루오로니트로벤젠과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 249.27(C12H15N3O3); MS(ESI): 250(M+H+).
실시예 5
(S)-N-메틸-N-(1-4-[3-(4-페녹시페닐)유레이도]페닐피롤리딘-3-일)아세트아미드
실시예 4에 기재된 순서를 (S)-N-피롤리딘-3-일아세트아미드에 적용하였다. 생성된 반응물의 분자량: 444.54(C26H28N4O3); MS(ESI): 445(M+H+).
실시예 6
(R)-1-[4-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]-3-(4-페녹시페닐)유레아
방법 D를 사용하여, (R)-N-메틸-N-(1-4-[3-(4-페녹시페닐)유레이도]페닐피롤리딘-3-일)아세트아미드를 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 402.50(C24H26N4O2); MS(ESI): 403(M+H+).
실시예 7
(S)-1-[4-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]-3-(4-페녹시페닐)유레아
방법 D를 사용하여, (S)-N-메틸-N-(1-4-[3-(4-페녹시페닐)유레이도]페닐피롤리딘-3-일)아세트아미드를 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 402.50(C24H26N4O2); MS(ESI): 403(M+H+).
실시예 8
(R)-N-(1-4-[3-(4-사이클로펜틸옥시페닐)유레이도]페닐피롤리딘-3-일)-N-메틸-아세트아미드
방법 A를 사용하여, (R)-N-[1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일)-N-메틸아세트아미드를 4-사이클로펜틸옥시아닐린과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 436.56(C25H32N4O3); MS(ESI): 437(M+H+).
(S)-N-(1-4-[3-(4-사이클로펜틸옥시-페닐)-유레이도]-페닐-피롤리딘-3-일)-N-메틸-아세트아미드를 (S)-N-[1-(4-아미노-페닐)-피롤리딘-3-일]-N-메틸-아세트아미드로부터 동일하게 수득하였다.
4-사이클로펜틸옥시아닐린
4-니트로페놀(63.7g) 혼합물, 브로모사이클로펜탄(68.2g), 탄산칼륨(63.3g) 및 DMF(300ml)를 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 방법 B를 사용하여, 잔여물을 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 177.25(C11H15NO); MS(ESI): 178(M+H+).
실시예 9
1-(4-사이클로펜틸옥시페닐)-3-[4-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]유레아
방법 D를 사용하여, N-(1-4-[3-(4-사이클로펜틸옥시페닐)유레이도]페닐피롤리딘-3-일)-N-메틸아세트아미드를 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 394.52(C23H30N4O2); MS(ESI): 395(M+H+).
(R)- 및 (S)-1-(4-사이클로펜틸옥시-페닐)-3-[4-(3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐]-유레아를 (R)- 및 (S)-N-(1-4-[3-(4-사이클로펜틸옥시-페닐)-유레이도]-페닐-피롤리딘-3-일)-N-메틸-아세트아미드로부터 동일하게 수득하였다.
실시예 10
에틸(1-4-[3-(4-사이클로펜틸옥시페닐)유레이도]페닐피롤리딘-3-일)메틸-카바메이트
에틸 클로로포르메이트(8ml)를 디클로로메탄(3ml) 중의 1-(4-사이클로펜틸옥시페닐)-3-[4-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]유레아(20mg) 및 휘니그 염기(10mg) 용액에 적가하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 하이드로트리플루오로아세테이트로서 수득된 생성물의 분자량: 466.59(C26H34N4O4);MS(ESI); 467(M+H+).
실시예 11
1-(1-4-[3-(4-사이클로펜틸옥시페닐)유레이도]페닐피롤리딘-3-일)-3-에틸-1-메틸유레아
에틸 이소시아네이트(7ml)를 디클로로메탄(3ml) 중의 1-(4-사이클로-펜틸-옥시페닐)-3-[4-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]유레아(20mg) 및 휘니그 염기(10mg) 용액에 적가하였다. 12시간 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔여물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 하이드로트리플루오로아세테이트로서 수득된 생성물의 분자량: 465.60(C26H35N5O3); MS(ESI): 466(M+H+).
실시예 12
1-(4-사이클로펜틸옥시페닐)-3-(4-3-[메틸-((R)-5-옥소-피롤리딘-2-일메틸)아미노]피롤리딘-1-일페닐)유레아
(R)-5-브로모메틸피롤리딘-2-온(15mg)을 DMF(3ml) 중의 1-(4-사이클로펜틸옥시페닐)-3-[4-(3-메티아미노피롤리딘-1-일)페닐]유레아(30mg) 및 탄산칼륨(20mg) 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 여과, 농축하고, 잔여물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 하이드로트리플루오로아세테이트로서 생성된 반응물의 분자량: 491.64(C28H37N5O3); MS(ESI): 492(M+H+).
실시예 13
4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카복실산 4-[3-(아세틸메틸아미노)-피롤리딘-1-일]페닐아미드
방법 A를 사용하여, N-[1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드를 카보닐디이미다졸과 반응시킨 후, 4-(4-클로로페닐)피페리딘과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 455.00(C25H31ClN4O2); MS(ESI): 455(M+H+).
(R)- 및 (S)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카복실산 4-[3-(아세틸-메틸-아미노)피롤리딘-1-일]페닐아미드를 (R)- 및 (S)-N-[1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]-N-메티아세트아미드로부터 동일한 방법으로 수득하였다.
실시예 14
3급-부틸(R)-[1-(4-[4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카보닐]아미노-페닐)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트
방법 A를 사용하여, 3급-부틸(R)-[1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트를 카보닐디이미다졸과 반응시킨 후, 4-(4-클로로페닐)피페리딘과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 513.09(C28H37ClN4O3); MS(ESI): 513(M+H+).
3급-부틸(R)-[1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트
방법 B를 사용하여, 3급-부틸(R)-메틸-[1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]카바메이트를 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 291.40(C16H25N3O2); MS(ESI): 292(M+H+).
3급-부틸(R)-메틸-[1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]카바메이트
방법 F를 사용하여, 3급-부틸(R)-[1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]카바메이트를 요오도메탄으로 알킬화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 321.38(C16H23N3O4); MS(ESI): 322(M+H+).
3급-부틸(R)-[1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]카바메이트
방법 C를 사용하여, 3급-부틸(R)-피롤리딘-3-일카바메이트를 4-플루오로니트로-벤젠과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 307.35(C15H21N3O4); MS(ESI): 308(M+H+).
실시예 15
(R)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카복실산 [4-(3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)페닐]아미드
방법 G
트리플루오로아세트산(6.67g)을 디클로로메탄(50ml) 중의 3급-부틸(R)-[1-(4-[4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카보닐]아미노페닐)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트(1.5g) 용액에 가하였다. 3시간 후, 휘발성 분획을 제거하고 잔여물을 디클로로메탄으로 흡유시켰다. 탄산나트륨 용액으로 세척한 후, 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 412.97(C23H29ClN4O); MS(ESI): 413(M+H+).
실시예 16
4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카복실산(4-(R)-3-[메틸-(1-메틸-피페리딘-3-일카보닐)아미노]피롤리딘-1-일페닐)아미드
(R)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카복실산 [4-(3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)페닐]아미드를 방법 E에 의해 1-메틸피페리딘-3-카복실산과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 538.14(C30H40ClN5O2); MS(ESI): 538(M+H+).
실시예 17
4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카복실산(4-(R)-3-[메틸-(2-피페리딘-1-일아세틸)아미노]피롤리딘-1-일페닐)아미드
방법 E를 사용하여, (R)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카복실산 [4-(3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)페닐]아미드를 피페리딘-1-일아세트산과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 538.14(C30H40ClN5O2); MS(ESI): 538(M+H+).
실시예 18
4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카복실산(4-(R)-3-[메틸-(2-옥소-티아졸리딘-4-카보닐)아미노]피롤리딘-1-일페닐)아미드
방법 E를 사용하여, (R)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카복실산 [4-(3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)페닐]아미드를 2-옥소티아졸리딘-4-카복실산과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 542.10(C27H32ClN5O3S); MS(ESI): 542(M+H+).
실시예 19
(R)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카복실산(4-3-[메틸-(2,2,2-트리플루오로아세틸)아미노]피롤리딘-1-일페닐)아미드
방법 A를 사용하여, (R)-[N-[1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드를 카보닐디이미다졸과 반응시킨 후, 4-(4-클로로페닐)-피페리딘과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 508.98(C25H28ClF3N4O2); MS(ESI): 509(M+H+).
(R)-[N-[1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]-2,2,2-트리플루오로-N-메틸아세트아미드
방법 B를 사용하여, (R)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸-N-[1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]아세트아미드를 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 287.29(C13H16F3N3O); MS(ESI): 288(M+H+).
(R)-2,2,2-트리플루오로-N-메틸-N-[1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]아세트아미드
트리플루오로아세트산 무수물(0.5ml)을 피리딘(2ml) 중의 (R)-메틸-[1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]아민(0.48g)에 적가하였다. 3시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 시트르산 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 생성된 반응물의 분자량: 317.27(C13H14F3N3O3); MS(ESI): 318(M+H+).
(R)-메틸-[1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]아민
디클로로메탄(5ml) 중의 3급-부틸(R)-메틸-[1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]-카바메이트(0.7g) 용액을 1시간 동안 트리플루오로아세트산(3ml)로 처리하였다. 반응 용액을 농축시키고, 잔여물을 디클로로메탄으로 흡유시켰다. 탄산나트륨 용액으로 세척한 후, 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 221.26(C11H15N3O2); MS(ESI): 222(M+H+).
실시예 20
4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카복실산 4-[3-(아세틸메틸아미노)-피롤리딘-1-일]페닐메틸아미드
방법 F를 사용하여, 4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카복실산 4-[3-(아세틸메틸아미노)-피롤리딘-1-일]페닐아미드를 요오도메탄으로 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 469.03(C26H33ClN4O2); MS(ESI): 469(M+H+).
실시예 21
(R)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카복실산(4-3-[아세틸-(2-디에틸아미노에틸)아미노]피롤리딘-1-일페닐)아미드
방법 A를 사용하여, (R)-N-[1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]-N-(2-디에틸아미노에틸)아세트아미드를 4-(4-클로로페닐)피페리딘과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 540.15(C30H42ClN5O2); MS(ESI): 540(M+H+).
(R)-N-[1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]-N-(2-디에틸아미노에틸)아세트아미드
방법 B를 사용하여, (R)-N-(2-디에틸아미노에틸)-N-[1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]아세트아미드를 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 318.47(C18H30N4O); MS(ESI): 319(M+H+).
(R)-N-(2-디에틸아미노에틸)-N-[1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]아세트아미드
방법 F를 사용하여, (R)-N-[1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]아세트아미드를 2-클로로에틸디에틸아민으로 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 348.45(C18H28N4O3); MS(ESI): 349(M+H+).
실시예 22
1-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]-3-(4-페녹시페닐)유레아
방법 A, B 및 C를 사용하여, 디메틸피롤리딘-3-일아민을 4-플루오로니트로벤젠과 반응시키고, 수득된 니트로 화합물을 수소로 환원시키고 최종적으로 아닐린을 CDI 및 4-페녹시아닐린과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 416.53(C25H28N4O2); MS(ESI): 417(M+H+).
실시예 23
N-4-[3-(아세틸메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐-2-(4-이소부톡시-페닐)프로피온아미드
방법 E를 사용하여, N-[1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드를 2-(4-이소부톡시페닐)프로피온산과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 437.59(C26H35N3O3); MS(ESI): 438(M+H+).
실시예 24
N-(1-4-[3-(4-사이클로펜틸옥시페닐)유레이도]페닐피롤리딘-3-일)아세트아미드
방법 A, B 및 C를 사용하여, N-피롤리딘-3-일아세트아미드를 4-플루오로니트로벤젠와 반응시키고, 수득된 니트로 화합물을 수소로 환원시키고 최종적으로 아닐린을 CDI 및 4-사이클로펜틸옥시아닐린과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 422.53(C24H30N4O3); MS(ESI): 423(M+H+).
(R)- 및 (S)-N-(1-4-[3-(4-사이클로펜틸옥시페닐)유레이도]페닐피롤리딘-3-일)아세트아미드를 (R)- 및 (S)-N-피롤리딘-3-일아세트아미드로부터 출발하여 동일한 방법으로 수득하였다.
실시예 25
N-(1-4-[3-(4-사이클로펜틸옥시페닐)유레이도]페닐피롤리딘-3-일)-N-에틸아세트아미드
방법 A, B 및 C를 사용하여, N-에틸-N-피롤리딘-3-일아세트아미드를 4-플루오로니트로벤젠과 반응시키고, 수득된 니트로 화합물을 수소로 환원시키고 최종적으로 아닐린을 CDI 및 4-사이클로펜틸옥시아닐린과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 450.59(C26H34N4O3); MS(ESI): 451(M+H+).
실시예 26
4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카복실산 4-[3-(아세틸메틸-아미노)피롤리딘-1-일]-3-메틸페닐아미드
방법 A, B 및 C를 사용하여, N-메틸-N-피롤리딘-3-일아세트아미드를 1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠과 반응시키고, 수득된 니트로 화합물을 수소로 환원시키고 최종적으로 아닐린을 CDI 및 4-(4-클로로페닐)피페리딘과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 469.03(C26H33ClN4O2); MS(ESI): 469(M+H+).
실시예 27
4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카복실산 4-[3-(아세틸메틸아미노)-피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐아미드
방법 A, B 및 C를 사용하여, N-메틸-N-피롤리딘-3-일아세트아미드를 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠과 반응시키고, 수득된 니트로 화합물을 수소로 환원시키고 최종적으로 아닐린을 CDI 및 4-(4-클로로페닐)피페리딘과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 472.99(C25H30ClFN4O2); MS(ESI): 473(M+H+).
실시예 28
4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카복실산 4-[3-(아세틸메틸아미노)-피롤리딘-1-일]-2,6-디플루오로페닐아미드
방법 A, B 및 C를 사용하여, N-메틸-N-피롤리딘-3-일아세트아미드를 1,3,5-트리플루오로-2-니트로벤젠과 반응시키고, 수득된 니트로 화합물을 수소로 환원시키고 최종적으로 아닐린을 CDI 및 4-(4-클로로페닐)피페리딘과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 490.99(C25H29ClF2N4O2); MS(ESI): 491(M+H+).
실시예 29
4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카복실산 4-[3-(아세틸메틸아미노)-피롤리딘-1-일]-2-메틸페닐아미드
방법 A, B 및 C를 사용하여, N-메틸-N-피롤리딘-3-일아세트아미드를 4-플루오로-2-메틸-1-니트로벤젠과 반응시키고, 수득된 니트로 화합물을 수소로 환원시키고 최종적으로 아닐린을 CDI 및 4-(4-클로로페닐)피페리딘과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 469.03(C26H33ClN4O2); MS(ESI): 469(M+H+).
실시예 30
4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카복실산 4-[3-(아세틸메틸아미노)-피롤리딘-1-일]-2-플루오로페닐아미드
방법 A, B 및 C를 사용하여, N-메틸-N-피롤리딘-3-일아세트아미드를 2,4-디플루오로-1-니트로벤젠과 반응시키고, 수득된 니트로 화합물을 수소로 환원시키고 최종적으로 아닐린을 CDI 및 4-(4-클로로페닐)피페리딘과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 472.99(C25H30ClFN4O2); MS(ESI): 473(M+H+).
실시예 31
3급-부틸(R)-[1-(5-[4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카보닐]아미노피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트
3급-부틸(R)-[1-(4-[4-(4-클로로-페닐)피페리딘-1-카보닐]아미노페닐)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트를 제조하기 위한 합성 순서는 4-플루오로니트로벤젠 대신에 2-클로로-5-니트로피리딘로부터 출발하여 수행되었다. 생성된 반응물의 분자량: 514.07(C27H36ClN5O3); MS(ESI): 514(M+H+).
실시예 32
(R)-[4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카복실산 [6-(3-메틸아미노-피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]아미드
방법 G를 사용하여, 3급-부틸(R)-[1-(5-[4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카보닐]아미노피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트를 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 생성된 반응물의 분자량: 413.95(C22H28ClN5O); MS(ESI): 414(M+H+).
라세미 [4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카복실산 [6-(3-메틸아미노피롤리딘-일)피리딘-3-일]아미드를 유사한 방법으로 수득할 수 있었다.
실시예 33
4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카복실산 6-[3-(아세틸메틸아미노)-피롤리딘-1-일]피리딘-3-일아미드
방법 A, B 및 C를 사용하여, N-메틸-N-피롤리딘-3-일아세트아미드를 2-클로로-5-니트로-피리딘과 반응시키고, 수득된 니트로 화합물을 수소로 환원시키고 최종적으로 아닐린을 CDI 및 4-(4-클로로페닐)-피페리딘을 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 490.99(C25H29ClF2N4O2); MS(ESI): 491(M+H+).
실시예 34
1-[4-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)페닐]-3-(4-페녹시페닐)유레아
방법 A, B 및 C를 사용하여, 디메틸피페리딘-4-일아민을 4-플루오로니트로벤젠과 반응시키고, 수득된 니트로 화합물을 수소로 환원시키고, 최종적으로 아닐린([1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-일]디메틸아민)을 CDI 및 4-페녹시아닐린과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 430.55(C26H30N4O2); MS(ESI): 431(M+H+).
실시예 35
1-(4-사이클로펜틸옥시페닐)-3-[4-(4-모르폴린-4-일피페리딘-1-일)페닐]유레아
방법 A, B 및 C를 사용하여, 4-피페리딘-4-일모르폴린을 4-플루오로니트로벤젠과 반응시키고, 수득된 니트로 화합물을 수소로 환원시키고 최종적으로 아닐린을 CDI 및 4-사이클로펜틸옥시아닐린과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 464.61(C27H36N4O3); MS(ESI): 465(M+H+).
실시예 36
4-부톡시-N-[4-(4-디메틸아미노피페리딘-1-일)페닐]벤즈아미드
방법 E를 사용하여, ([1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-일]디메틸아민)을 4-4-부톡시벤조산과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 395.55(C24H33N3O2); MS(ESI): 396(M+H+).
실시예 37
4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카복실산 4-[3-(아세틸메틸아미노)-아제티딘-1-일]페닐아미드
방법 A를 사용하여, N-[1-(4-아미노페닐)아제티딘-3-일]-N-메틸아세트아미드를 카보닐디이미다졸 및 4-(4-클로로페닐)피페리딘과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 440.98(C24H29ClN4O2); MS(ESI): 441(M+H+).
N-[1-(4-아미노페닐)아제티딘-3-일]-N-메틸아세트아미드
방법 B를 사용하여, N-메틸-N-[1-(4-니트로페닐)아제티딘-3-일]아세트아미드를 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 219.29(C12H17N3O); MS(ESI): 220(M+H+).
N-메틸-N-[1-(4-니트로페닐)아제티딘-3-일]아세트아미드
방법 F를 사용하여, N-[1-(4-니트로페닐)아제티딘-3-일]아세트아미드를 요오도메탄으로 알킬화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 249.27(C12H15N3O3); MS(ESI): 250(M+H+).
N-[1-(4-니트로페닐)아제티딘-3-일]아세트아미드
아세트산 무수물(0.6ml)을 피리딘(1.2ml) 중의 1-(4-니트로페닐)-아제티딘-3-일아민(0.5g) 용액에 가하였다. 1시간 후, 휘발성 분획을 증가시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 235.24(C11H13N3O3); MS(ESI): 236(M+H+).
1-(4-니트로페닐)아제티딘-3-일아민
방법 G를 사용하여, 3급-부틸 [1-(4-니트로페닐)아제티딘-3-일]카바메이트를 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 생성된 반응물의 분자량: 193.21(C9H11N3O2); MS(ESI): 194(M+H+).
3급-부틸 [1-(4-니트로페닐)아제티딘-3-일]카바메이트
방법 C를 사용하여, 3급-부틸 아제티딘-3-일카바메이트를 4-플루오로니트로벤젠과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 293.33(C14H19N3O4); MS(ESI): 294(M+H+).
실시예 38
3급-부틸 [1-(4-[4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카보닐]아미노-페닐)아제티딘-3-일]메틸카바메이트
방법 A를 사용하여, 3급-부틸 [1-(4-아미노페닐)아제티딘-3-일]메틸카바메이트를 카보닐디이미다졸 및 4-(4-클로로페닐)피페리딘과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 499.06(C27H35ClN4O3; MS(ESI): 499(M+H+).
3급-부틸 [1-(4-아미노페닐)아제티딘-3-일]메틸카바메이트
방법 B를 사용하여, 3급-부틸 메틸-[1-(4-니트로페닐)아제티딘-3-일]카바메이트를 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 277.37(C15H23N3O2); MS(ESI): 278(M+H+).
3급-부틸 메틸-[1-(4-니트로페닐)아제티딘-3-일]카바메이트
방법 F를 사용하여, 3급-부틸 [1-(4-니트로페닐)아제티딘-3-일]카바메이트를 요오도메탄으로 알킬화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 307.35(C15H21N3O4); MS(ESI): 308(M+H+).
실시예 39
4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카복실산 [4-(3-메틸아미노아제티딘-1-일)페닐]아미드
방법 G를 사용하여, 3급-부틸 [1-(4-[4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카보닐]아미노-페닐)아제티딘-3-일]메틸카바메이트를 트리플루오로아세트산과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 398.94(C22H27ClN4O); MS(ESI): 399(M+H+).
실시예 40
N-메틸-N-[1-(4-3-[4-(피리딘-3-일록시)페닐]유레이도페닐)피롤리딘-3-일]아세트아미드
방법 A를 사용하여, N-[1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드를 카보닐디이미다졸과 반응시킨 후, 4-(피리딘-3-일록시)페닐아민과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 445.53(C25H27N5O3); MS(ESI): 446(M+H+).
실시예 41
N-메틸-N-(1-4-[3-(4-피페리딘-1-일페닐)유레이도]페닐피롤리딘-3-일)아세트아미드
방법 A를 사용하여, N-[1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드를 카보닐디이미다졸과 반응시킨 후, 4-피페리딘-1-일페닐아민과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 435.57(C25H33N5O2); MS(ESI): 436(M+H+).
실시예 42
N-4-[3-(아세틸메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐-4-페녹시벤즈아미드
방법 E를 사용하여, N-[1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드를 4-페녹시벤조산과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 429.52(C26H27N3O3); MS(ESI): 430(M+H+).
실시예 43
N-4-[3-(아세틸메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐-4-부톡시벤즈아미드
방법 E를 사용하여, N-[1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드를 4-부톡시벤조산과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 409.53(C24H31N3O3); MS(ESI): 410(M+H+).
실시예 44
4-(4-클로로페닐)사이클로헥산카복실산 4-[3-(아세틸메틸아미노)-피롤리딘-1-일]페닐아미드
방법 E를 사용하여, N-[1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드를 4-(4-클로로페닐)사이클로헥산카복실산과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 454.02(C26H32ClN3O2); MS(ESI): 454(M+H+).
실시예 45
N-4-[3-(아세틸메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐-3-(4-이소프로필페닐)-아크릴아미드
방법 E를 사용하여, N-[1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드를 3-(4-이소프로필페닐)아크릴산과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 405.54(C25H31N3O2); MS(ESI): 406(M+H+).
실시예 46
테트라하이드로푸란-2-카복실산(1-4-[3-(4-사이클로펜틸옥시페닐)-유레이도]페닐피롤리딘-3-일)메틸아미드
방법 E를 사용하여, 1-(4-사이클로펜틸옥시페닐)-3-[4-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]유레아를 테트라하이드로푸란-2-카복실산과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 492.62(C28H36N4O4); MS(ESI): 493(M+H+).
실시예 47
1-아세틸피롤리딘-2-카복실산(1-4-[3-(4-사이클로펜틸옥시페닐)-유레이도]페닐피롤리딘-3-일)메틸아미드
방법 E를 사용하여, 1-(4-사이클로펜틸옥시페닐)-3-[4-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]유레아를 1-아세틸피롤리딘-2-카복실산과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 533.68(C30H39N5O4); MS(ESI): 534(M+H+).
실시예 48
5-옥소피롤리딘-2-카복실산(1-4-[3-(4-사이클로펜틸옥시페닐)-유레이도]페닐피롤리딘-3-일)메틸아미드
방법 E를 사용하여, 1-(4-사이클로펜틸옥시페닐)-3-[4-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]유레아를 5-옥소피롤리딘-2-카복실산과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 505.62(C28H35N5O4); MS(ESI): 506(M+H+).
실시예 49
2-옥소티아졸리딘-4-카복실산(1-4-[3-(4-사이클로펜틸옥시페닐)-유레이도]-페닐-피롤리딘-3-일)메틸아미드
방법 E를 사용하여, 1-(4-사이클로펜틸옥시페닐)-3-[4-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]유레아를 2-옥소티아졸리딘-4-카복실산과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 523.66(C27H33N5O4S); MS(ESI): 524(M+H+).
실시예 50
(R)-1-메틸피페리딘-3-카복실산 1-[4-(4-사이클로헥실벤조릴-아미노)페닐]피롤리딘-3-일메틸아미드
방법 E를 사용하여, (R)-4-사이클로헥실-N-[4-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]벤즈아미드를 1-메틸피페리딘-3-카복실산과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 502.71(C31H42N4O2); MS(ESI): 503(M+H+).
실시예 51
N-(1-4-[3-(6-사이클로펜틸옥시피리딘-3-일)유레이도]페닐피롤리딘-3-일)-N-메틸아세트아미드
방법 A를 사용하여, N-[1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드를 카보닐디이미다졸과 반응시킨 후, 6-사이클로펜틸옥시피리딘-3-일아민과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 437.55(C24H31N5O3); MS(ESI): 438(M+H+).
6-사이클로펜틸옥시피리딘-3-일아민
5-니트로피리딘-2-올(14.0g), 브로모사이클로펜탄(8.0g), 탄산칼륨(14g) 및 DMF(200ml) 혼합물을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축하였다. 잔여물을 크로마토그래피(실리카 겔)로 정제하였다. 방법 B를 사용하여, 수득된 생성물(2-사이클로펜틸옥시-5-니트로피리딘)을 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 178.24(C10H14N2O); MS(ESI): 179(M+H+).
실시예 52
1-(6-사이클로펜틸옥시피리딘-3-일)-3-[4-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)-페닐]유레아
방법 D를 사용하여, N-(1-4-[3-(6-사이클로펜틸옥시피리딘-3-일)유레이도]페닐피롤리딘-3-일)-N-메틸아세트아미드를 수산화나트륨 용액으로 처리하였다. 생성된 반응물의 분자량: 395.51(C22H29N5O2); MS(ESI): 395(M+H+).
실시예 53
4'-플루오로바이페닐-4-카복실산 4-[3-(아세틸메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐아미드
방법 E를 사용하여, N-[1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드를 4'-플루오로바이페닐-4-카복실산과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 431.51(C26H26FN3O2); MS(ESI): 432(M+H+).
실시예 54
4'-트리플루오로메틸바이페닐-4-카복실산 4-[3-(아세틸메틸아미노)-피롤리딘-1-일]페닐아미드
방법 E를 사용하여, N-[1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드를 4'-트리플루오로메틸바이페닐-4-카복실산과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 481.52(C27H26F3N3O2); MS(ESI): 482(M+H+).
실시예 55-103
방법 E를 사용하여, 1-(4-페녹시페닐)-3-[4-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]유레아를 다양한 카복실산과 반응시켰다. 생성물은 표 2에 기재한다.
실시예 104-144
방법 E를 사용하여, 1-(4-사이클로펜틸옥시페닐)-3-[4-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]유레아를 다양한 카복실산과 반응시켰다. 생성물은 표 3에 기재한다.
실시예 145-185
방법 E를 사용하여, N-[1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드를 다양한 카복실산과 반응시켰다. 생성물은 표 4에 기재한다.
실시예 186-234
방법 A를 사용하여, N-[1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드를 카보닐디이미다졸과 반응시킨 후, 다양한 아민과 반응시켰다. 생성물은 표 5에 기재한다.
실시예 235
N-(1-4-[3-(4-사이클로펜틸옥시페닐)유레이도]페닐피롤리딘-3-일)-N-메틸-2-피페리딘-1-일-아세트아미드
방법 E를 사용하여, 1-(4-사이클로펜틸옥시페닐)-3-[4-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]유레아를 피페리딘-1-일아세트산과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 519.69(C30H41N5O3); MS(ESI): 520(M+H+).
실시예 236
1-메틸피페리딘-3-카복실산 (R)-1-[5-(4-사이클로헥실벤조릴아미노)피리딘-2-일]-피롤리딘-3-일메틸아미드
방법 E를 사용하여, (R)-4-사이클로헥실-N-[6-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]벤즈아미드를 1-메틸피페리딘-3-카복실산과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 503.69(C30H41N5O2); MS(ESI): 504(M+H+).
실시예 237
N-4-[3-(아세틸메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐-2-(4-부톡시페닐)프로피온아미드
방법 H
탄산세슘(36mg) 및 n-부틸 브로마이드(15mg)를 DMF(1ml) 중의 N-4-[3-(아세틸메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐-2-(4-하이드록시페닐)프로피온아미드(27mg) 용액에 가하였다. 실온에서 2시간의 반응 시간 후, 물을 혼합물에 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조, 농축시키고, 잔여물을 디에틸 에테르/메탄올로부터 결정화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 437.59(C26H35N3O3); MS(ESI): 438(M+H+).
N-4-[3-(아세틸메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐-2-(4-하이드록시페닐)프로피온아미드
방법 I를 사용하여, N-[1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드를 2-(4-하이드록시페닐)프로피온산과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 381.48(C22H27N3O3); MS(ESI): 382(M+H+).
실시예 238
N-4-[3-(아세틸메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐-2-(4-이소부톡시페닐)아세트아미드
방법 H를 사용하여, N-4-[3-(아세틸메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미드를 이소부틸 브로마이드과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 423.56(C25H33N3O3); MS(ESI): 424(M+H+).
N-4-[3-(아세틸메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미드
방법 I
DMF(5ml) 중의 4-하이드록시페닐아세트산(305mg), 1-하이드록시벤조트리아졸(300mg) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(480mg)를 실온에서 3시간 동안 N-[1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드(470mg)와 교반하였다. 그 후, 물을 혼합물에 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 367.45(C21H25N3O3); MS(ESI): 368(M+H+).
실시예 239
(R)-N-4-[3-(아세틸메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐-2-(4-부톡시페닐)아세트아미드
방법 E를 사용하여, (R)-N-[1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드를 4-부톡시페닐아세트산과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 423.56(C25H33N3O3); MS(ESI): 424(M+H+).
실시예 240
N-4-[3-(아세틸메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐-2-(4-사이클로프로필메톡시페닐)-프로피온아미드
방법 H를 사용하여, N-4-[3-(아세틸메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐-2-(4-하이드록시페닐)프로피온아미드를 브로모메틸사이클로프로판과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 435.57(C26H33N3O3); MS(ESI): 436(M+H+).
실시예 241
N-4-[3-(아세틸메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐-2-(4-사이클로부틸메톡시페닐)-프로피온아미드
방법 H를 사용하여, N-4-[3-(아세틸메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐-2-(4-하이드록시페닐)프로피온아미드를 브로모메틸사이클로부탄과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 449.60(C27H35N3O3); MS(ESI): 450(M+H+).
실시예 242
1-(4-메톡시페닐)사이클로프로판카복실산 4-[3-(아세틸메틸-아미노)-피롤리딘-1-일]페닐아미드
방법 E를 사용하여, N-[1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드를 1-(4-메톡시페닐)-1-사이클로프로판카복실산과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 407.52(C24H29N3O3); MS(ESI): 408(M+H+).
실시예 243
1-(4-부톡시페닐)사이클로프로판카복실산 4-[3-(아세틸메틸아미노)-피롤리딘-1-일]-페닐아미드
방법 H를 사용하여, 1-(4-하이드록시페닐)사이클로프로판카복실산 4-[3-(아세틸메틸-아미노)-피롤리딘-1-일]페닐아미드를 n-부틸 브로마이드과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 449.60(C27H35N3O3); MS(ESI): 450(M+H+).
1-(4-하이드록시페닐)사이클로프로판카복실산 4-[3-(아세틸메틸-아미노)피롤리딘-1-일]페닐아미드
보론 트리브로마이드-디메틸 설파이드(460mg)를 0℃에서 디클로로메탄(5.5ml) 중의 1-(4-메톡시-페닐)사이클로프로판카복실산 4-[3-(아세틸메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐아미드(540mg)에 가하였다. 실온에서 12시간의 반응 시간 후, 물을 혼합물에 가하고, 상을 분리하고 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 배합된 유기상을 황산나트륨으로 건조, 농축시키고, 크로마토그래피(0.1% 트리에틸아민의 첨가와 실리카 겔, 톨루엔/에탄올/에틸 아세테이트 8:1:1)로 정제하였다. 생성된 반응물의 분자량: 393.49(C23H27N3O3); MS(ESI): 394(M+H+).
실시예 244
(R)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카복실산 4-[3-(아세틸메틸-아미노)피롤리딘-1-일]-페닐-N-메틸아미드
(R)-4-(4-플루오로페닐)피페리딘-1-카복실산 4-[3-(아세틸메틸-아미노)-피롤리딘-1-일]페닐아미드(22mg)를 DMF(1ml) 중의 수소화나트륨(오일 중의 95%; 0.005g)에 가하였다. 기체의 증발을 중지시킨 후, 요오도메탄(0.02ml)을 가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 조심스럽게 물로 가수분해시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조, 농축시키고, 잔여물을 펜탄으로부터 결정화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 452,58(C26H33FN4O2); MS(ESI): 453(M+H+).
실시예 245
5-2-[(2-플루오로페닐)에티닐]푸란-2-카복실산 4-[3-(아세틸메틸아미노)-피롤리딘-1-일]페닐아미드
방법 J
불활성 기체하에 DMF(0.5ml) 중의 팔라듐 비스(트리-3급-부틸포스핀)디클로라이드(3.8mg) 및 요오드화구리(I)(0.9mg) 현탁액에, 첫째로, 디이소프로필아민(14.9mg)을 가한 후, 디옥산(0.5ml) 및 DMF(0.2ml) 중의 5-브로모푸란-2-카복실산 4-[3-(아세틸메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐아미드(50.0mg) 및 1-에티닐-2-플루오로벤젠(17.7mg)을 가하였다. 실온에서 12시간의 반응 시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 실리카겔로 여과시키고 여과물을 농축시키고 제조용 HPLC로 정제하였다. 하이드로트리플루오로아세테이트로서 생성된 반응물의 분자량: 445.18(C26H24FN3O3); MS(ESI): 446(M+H+).
5-브로모푸란-2-카복실산 4-[3-(아세틸메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐아미드
방법 E를 사용하여, N-[1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드를 5-브로모-2-푸란카복실산과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 406.28(C18H20BrN3O3); MS(ESI): 407(M+H+).
실시예 246
5-2-[(4-플루오로페닐)에티닐]푸란-2-카복실산 4-[3-(아세틸메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐아미드
방법 J를 사용하여, 5-브로모푸란-2-카복실산 4-[3-(아세틸메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐아미드를 1-에티닐-4-플루오로벤젠과 반응시켰다. 하이드로트리플루오로아세테이트로서 생성된 반응물의 분자량: 445.18(C26H24FN3O3); MS(ESI): 446(M+H+).
실시예 247
5-2-[(2-클로로페닐)에티닐]푸란-2-카복실산 4-[3-(아세틸메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐아미드
방법 J를 사용하여, 5-브로모푸란-2-카복실산 4-[3-(아세틸메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐아미드를 1-에티닐-2-클로로벤젠과 반응시켰다. 하이드로트리플루오로아세테이트로서 생성된 반응물의 분자량: 461.15(C26H24ClN3O3); MS(ESI): 462(M+H+).
실시예 248
R-4-부톡시-N-(3-플루오로-4-3-[(2-하이드록시-2-메틸프로필)-메틸아미노]피롤리딘-1-일-페닐)벤즈아미드
에탄올(5ml) 중의 (R)-4-부톡시-N-[3-플루오로-4-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]벤즈아미드(0,03g) 및 이소부틸렌 옥사이드 용액을 환류시키면서 3시간 동안 가열하였다. 그 후, 진공하게 농축시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 457.59(C26H36FN3O3); MS(ESI): 458(M+H+).
실시예 249
R-4-부톡시-N-(3-플루오로-4-3-[(3-하이드록시-3-메틸부틸)메틸아미노]피롤리딘-1-일-페닐)-N-메틸벤즈아미드
DMF(2ml) 중의 (R)-4-부톡시-N-[3-플루오로-4-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]벤즈아미드(0.03g), 트리에틸아민(0.02g) 및 4-브로모-2-메틸부탄-2-올(0.03g)을 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 에틸 아세테이트(100ml)를 가하고, 혼합물을 물(2 x 50ml)로 세척하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 잔여물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성된 반응물의 분자량: 471.62(C27H38FN3O3); MS(ESI): 472(M+H+).
4-브로모-2-메틸부탄-2-올
메틸마그네슘 브로마이드(디에틸 에테르 중의 3M, 46ml)를 실온에서 아르곤기체하에 디에틸 에테르(100ml) 중의 에틸 3-브로모프로피오네이트(10g)에 가하였다. 그동안 혼합물을 20℃에서 내지 35℃로 유지시켰다. 2시간 후, 혼합물을 포화된 암모늄 용액에 부었다. 그 후, 디에틸 에테르로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과, 농축시켰다. 이로써 목적하는 생성물을 수득하였다.
실시예 250
R-4-부톡시-N-[6-(3-디사이클로프로필아미노피롤리딘-1-일)-피리딘-3-일]벤즈아미드
방법 K
메탄올(2ml) 중의 (R)-N-[6-(3-아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-4-부톡시벤즈아미드(0.065g) 용액을 빙점의 아세트산(0.11ml) 및 [(1-에톡시사이클로-프로필)옥시]트리메틸실란(0.19g)에 혼합하였다. 그 후, 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.051g)를 가하고, 혼합물을 환류시키면서 16시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 여과하고, 농축시시키고 디클로로메탄으로 흡유시키고 수산화나트륨(2N; 20ml) 및 나트륨 클로라이드 용액(20ml)으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축하였다. 잔여물을 제조용 HPLC를 사용하여 정제하였다. 생성된 반응물의 분자량: 434.59(C26H34N4O2); MS(ESI): 435(M+H+).
실시예 251
R-4-부톡시-N-[6-(3-디사이클로프로필아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-N-메틸벤즈아미드
방법 F를 사용하여, (R)-4-부톡시-N-[6-(3-디사이클로프로필아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]벤즈아미드를 메틸화하였다. 생성된 반응물의 분자량: 448.61(C27H36N4O2); MS(ESI): 449(M+H+).
실시예 252
R-4-부톡시-N-6-[3-(사이클로프로필메틸아미노)피롤리딘-1-일]피리딘-3-일벤즈아미드
방법 K를 사용하여, 부톡시-N-[6-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]벤즈아미드를 사이클로프로필화하였다. 생성된 반응물의 분자량: 408.551(C24H32N4O2); MS(ESI): 409(M+H+).
실시예 253
3급-부틸 1-[4-(2-아미노-4-부톡시벤조릴아미노)-3-플루오로페닐]피롤리딘-3-일메틸카바메이트
방법 E를 사용하여, 3급-부틸 [1-(4-아미노-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트를 4-부톡시-2-니트로벤조산과 반응시킨 후, 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 500.62(C27H37FN4O4); MS(ESI): 501(M+H+).
4-부톡시-2-니트로벤조산
부탄올(20ml) 중의 4-플루오로-2-니트로벤조산(1.81g)을 황산(3ml)과 혼합하고 110℃에서 4시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(100ml)를 가하고, 혼합물을 포화된 중탄산나트륨 용액(3 x 50ml)으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 잔여물(2.2g)을 아르곤기체 하에 -10℃에서 부탄올(20ml) 및 수소화나트륨(2.18g)로부터 제조된 나트륨 부톡실레이트 용액에 적가한 후, 20시간 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(100ml)를 가하고, 혼합물을 물(2 x 50ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 진공하에 농축시켰다. 잔여물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 부틸 4-부톡시-2-니트로벤조에이트를 실온에서 3시간 동안 에탄올 중의 수산화나트륨(5N; 100ml)으로 가수분해하였다. 혼합물을 염산(10N; 100ml)으로 산성화시키고 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 239.23(C11H13NO5); MS(ESI): 240(M+H+).
실시예 254
N-4-[3-(7-아자비사이클로[2.2.1]헵트-7-일)-2-옥소피롤리딘-1-일]페닐-4-사이클로헥실-N-메틸벤즈아미드
방법 L
N-[4-(3-브로모-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-4-사이클로헥실-N-메틸벤즈아미드(100mg), 탄산칼륨(60mg), 7-아자비사이클로[2.2.1]헵탄(44mg) 및 DMF(2ml)의 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 유지시켰다. 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성된 반응물의 분자량: 471.65(C30H37N3O2); MS(ESI): 472(M+H+).
N-[4-(3-브로모-2-옥소-피롤리딘-1-일)페닐]-4-사이클로헥실-N-메틸벤즈아미드
아세토니트릴(30ml) 중의 N-(4-아미노페닐)-4-사이클로헥실-N-메틸벤즈아미드(3.0g)를 트리나트륨 포스페이트(0.95g)와 혼합하고, 0℃에서, 2-브로모-4-클로로부티릴 브로마이드(2.9g)를 가하였다. 1시간 후, 물(10ml) 중의 수산화나트륨(0.85g) 용액을 가하고 혼합물을 실온에서 6시간 동안 조심스럽게 교반하였다. 그 후, 동량의 수산화나트륨 용액을 가하고 48시간 동안 조심스럽게 계속 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(이동상 : 에틸 아세테이트/헵탄 1:2). 생성된 반응물의 분자량: 455.40(C24H27BrN2O2); MS(ESI): 456(M+H+).
N-(4-아미노페닐)-4-사이클로헥실-N-메틸벤즈아미드
톨루엔(150ml) 중의 4-사이클로헥실카복실산(5.0g) 및 4-니트로페닐이소시아네이트(4.0g)를 3시간 동안 교반한 후, 밤새 놓아두었다. 침전물을 흡입 여과시키고 디에틸 에테르로 세척하였다. 방법 F를 사용하여, 수득된 아미드를 에틸화하고, 방법 B를 사용하여, 수소화하였다. 생성된 반응물의 분자량: 308.43(C20H24N2O); MS(ESI): 309(M+H+).
실시예 255
4-사이클로헥실-N-메틸-N-[4-(3-모르폴린-4-일-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]벤즈아미드
방법 L을 사용하여, N-[4-(3-브로모-2-옥소-피롤리딘-1-일)페닐]-4-사이클로헥실-N-메틸벤즈아미드를 모르폴린과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 461.61(C28H35N3O3); MS(ESI): 462(M+H+).
실시예 256
4-사이클로헥실-N-메틸-N-[4-(2-옥소-3-피페리딘-1-일피롤리딘-1-일)페닐]벤즈아미드
방법 L을 사용하여, N-[4-(3-브로모-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-4-사이클로헥실-N-메틸벤즈아미드를 피페리딘과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 459.64(C29H37N3O2); MS(ESI): 460(M+H+).
실시예 257
4-사이클로헥실-N-메틸-N-[4-(2'-옥소[1,3']bi피롤리딘yl-1'-일)페닐]벤즈아미드
방법 L을 사용하여, N-[4-(3-브로모-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-4-사이클로헥실-N-메틸벤즈아미드를 피롤리딘과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 445.61(C28H35N3O2); MS(ESI): 446(M+H+).
실시예 258
4-사이클로헥실-N-메틸-N-[4-(3-메틸아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]벤즈아미드
방법 L을 사용하여, N-[4-(3-브로모-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-4-사이클로헥실-N-메틸벤즈아미드를 메틸아민과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 405.54(C25H31N3O2); MS(ESI): 406(M+H+).
실시예 259
4-사이클로헥실-N-[4-(3-사이클로헥실아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-N-메틸벤즈아미드
방법 L을 사용하여, N-[4-(3-브로모-2-옥소-피롤리딘-1-일)페닐]-4-사이클로헥실-N-메틸벤즈아미드를 사이클로헥실아민과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 473.66(C30H39N3O2); MS(ESI): 474(M+H+).
실시예 260
4-사이클로헥실-N-4-[3-(사이클로프로필메틸아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일]페닐-N-메틸벤즈아미드
방법 L을 사용하여 N-[4-(3-브로모-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]-4-사이클로헥실-N-메틸벤즈아미드를 사이클로프로필메틸아민과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 445.61(C28H35N3O2); MS(ESI): 446(M+H+).
실시예 261
N-4-[3-(아세틸메틸아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일]페닐-4-사이클로헥실-N-메틸-벤즈아미드
4-사이클로헥실-N-메틸-N-[4-(3-메틸아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]벤즈아미드(52mg)를 피리딘(0.5㎖) 및 아세트산 무수물(130mg)과 혼합하고, 3시간 후에, 진공하에서 휘발성 분획을 제거하였다. 생성된 반응물의 분자량: 447.58(C27H33N3O3); MS(ESI): 448(M+H+).
실시예 262
4-사이클로헥실-N-메틸-N-[4-(4-메틸아미노-2-옥소피롤리딘-1-일)페닐]벤즈아미드
3급-부탄올(8㎖), 트리에틸아민(350mg) 및 마지막으로 디페닐포스포릴 아자이드(1.18g)를 1-4-[(4-사이클로헥실벤조일)메틸아미노]페닐-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산(1.5g)에 가하고, 당해 혼합물을 95℃에서 48시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 2회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 방법 G를 사용하여 추가로 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 405.54(C25H31N3O2); MS(ESI): 406(M+H+).
1-4-[(4-사이클로헥실벤조일)메틸아미노]페닐-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산
N-(4-아미노페닐)-4-사이클로헥실-N-메틸벤즈아미드(3.0g)을 이타콘산(1.27g)과 함께 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실리카 겔(이동상: 에틸 아세테이트/메탄올 5:1)을 통해 여과함으로써 정제시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 420.51(C25H28N2O4); MS(ESI): 421(M+H+).
실시예 263
N-4-[4-(아세틸메틸아미노)-2-옥소피롤리딘-1-일]페닐-4-사이클로헥실-N-메틸벤즈아미드
4-사이클로헥실-N-메틸-N-[4-(4-메틸아미노-2-옥소-피롤리딘-1-일)페닐]벤즈아미드(101mg)을 피리딘(20mg) 및 아세트산 무수물(25mg)과 혼합하고, 3시간 후에, 진공하에서 휘발성 분획을 제거하였다. 생성된 반응물의 분자량: 447.58(C27H33N3O3); MS(ESI): 448(M+H+).
실시예 264
3급-부틸(1-5-[(4-사이클로헥실벤조일)프로필아미노]피리딘-2-일피롤리딘-3-일)메틸-카바메이트
방법 F-a
3급-부틸 1-[5-(4-사이클로헥실벤조일아미노)피리딘-2-일]피롤리딘-3-일메틸카바메이트(50mg), 탄산세륨(249mg), 요오드화칼륨(17mg), N-메틸피롤리돈(1.5㎖) 및 프로필 요오다이드(40mg)를 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 전환이 미완결된 경우, 당해 혼합물을 100℃로 가열하고, 프로필 요오다이드(40mg)를 추가로 가한 후에, 140℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물과 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, Chromabond XTR로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성된 반응물의 분자량: 520.72(C31H44N4O3); MS(ESI): 521(M+H+).
실시예 265
3급-부틸(1-5-[(4-사이클로헥실벤조일)-(1-에틸프로필)아미노]피리딘-2-일피롤리딘-3-일)-메틸카바메이트
방법 F-a를 사용하여, 3급-부틸 1-[5-(4-사이클로헥실벤조일아미노)피리딘-2-일]피롤리딘-3-일메틸카바메이트를 2-에틸부틸 브로마이드와 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 548.78(C33H48N4O3); MS(ESI): 549(M+H+).
실시예 266
3급-부틸(1-5-[(4-사이클로헥실벤조일)-(3-메틸부트-2-엔일)아미노]피리딘-2-일피롤리딘-3-일)메틸카바메이트
방법 F-a를 사용하여, 3급-부틸 1-[5-(4-사이클로헥실벤조일아미노)피리딘-2-일]피롤리딘-3-일메틸카바메이트를 3-메틸-2-부테닐 브로마이드와 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 546.76(C33H46N4O3); MS(ESI): 547(M+H+).
실시예 267
3급-부틸(1-5-[(4-사이클로헥실벤조일)메틸아미노]피리딘-2-일피롤리딘-3-일)메틸카바메이트
방법 F-a를 사용하여, 3급-부틸 1-[5-(4-사이클로헥실벤조일아미노)피리딘-2-일]피롤리딘-3-일메틸카바메이트를 메틸 요오다이드와 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 492.67(C29H40N4O3); MS(ESI): 493(M+H+).
방법 F-a를 사용하여, 3급-부틸 1-[5-(4-사이클로헥실벤조일아미노)피리딘-2-일]피롤리딘-3-일메틸카바메이트 및 적절한 알칼리화제로부터 다음의 추가의 화합물들을 수득하였다.
3급-부틸(1-5-[2급-부틸-(4-사이클로헥실벤조일)아미노]피리딘-2-일피롤리딘-3-일)메틸카바메이트
3급-부틸(1-5-[(4-사이클로헥실벤조일)이소프로필아미노]피리딘-2-일피롤리딘-3-일)메틸카바메이트
3급-부틸(1-5-[(4-사이클로헥실벤조일)프로프-2-이닐아미노]피리딘-2-일피롤리딘-3-일)-메틸카바메이트
실시예 268
5-p-톨릴에티닐푸란-2-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]아미드
아르곤하에, 디이소프로필아민(0.042㎖)을 DMF(0.2㎖) 중의 Pd(tBu)2Cl2(3.8mg) 및 CuI(0.95mg)에 가하였다. DMF(0.3㎖) 중의 5-브로모푸란-2-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]아미드(94.6mg)의 용액 및 DMF(0.3㎖) 중의 4-에티닐톨루엔의 용액을 적가하였다. 당해 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 단리시킨 침강물을 흡인시켜 제거하고, 여액을 제조용 HPLC로 정제하였다. 분자량이 413.52이고, MS(ESI)가 414인 목적하는 생성물을 하이드로트리플루오로아세테이트로서 수득하였다.
5-브로모푸란-2-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]아미드
방법 E를 사용하여, [1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]디메틸아민을 5-브로모-2-푸란카복실산과 반응시켰다. 분자량이 378.27(C17H2OBrN3O2)이고, MS(ESI)가 379(M+H+)인 생성물을 하이드로트리플루오로아세테이트로서 수득하였다.
실시예 269 내지 273을 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 274
(R)-4'-플루오로비페닐-4-카복실산 [6-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-아미드
방법 M
포름산(230mg)에 용해되어 있는 (R)-4'-플루오로비페닐-4-카복실산 [6-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-아미드(390mg)를 포름알데히드 용액(37% aq.; 0.4㎖)과 혼합하고, 당해 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트와 탄산나트륨 포화 용액 사이에 분배시켰다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성된 반응물의 분자량: 404.49(C24H25FN4O); MS(ESI): 405(M+H+).
실시예 275
1-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-카복실산 4-[3-(아세틸메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐아미드
방법 E-a
1-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-카복실산(0.048g), SOCl2(0.5㎖) 및 DMF(1액적)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 과량의 SOCl2를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 DMF(0.4㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.033㎖) 및 N-[1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드(0.048g)을 가하였다. 당해 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 당해 용액을 여과하고, 제조용 HPLC로 정제하였다. 하이드로트리플루오로아세테이트로서 생성된 반응물의 분자량: 438.20(C25H31FN4O2); MS(ESI): 439(M+H+).
1-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-카복실산
4-브로모플루오로벤젠(0.875g), Pd(dba)3*CHCl3(0.016g), 2-(디사이클로헥실포스피노)비페닐(0.022g) 및 탄산세륨(2.28g)을 가열하여 건조시키고 아르곤으로 훌러슁(flushing)한 플라스크 속에 넣고, 탈기된 톨루엔(5㎖) 중의 에틸 4-피페리딘카복실레이트(0.943g)를 가하였다. 당해 용액을 100℃에서 밤새 가열하였다. 당해 혼합물을 냉각시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/물에서 취하였다. 유기상을 10% NaHCO3 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하였다.
2N 수산화칼륨 용액(4.4㎖)을 메탄올(100㎖) 중의 에틸 1-(4-플루오로페닐)피페리딘-4-카복실레이트(1.1g)의 용액에 가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 5% 염산을 사용하여 pH를 6으로 조정하고, 당해 용액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하였다.
실시예 276
4-페녹시사이클로헥산카복실산 4-[3-(아세틸메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐아미드
0℃에서, PyBOP(0.251g) 및 트리에틸아민(0.135㎖)을 DMF(9㎖) 중의 4-페녹시사이클로헥산카복실산(0.106g)과 N-[1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드(0.113g)의 용액에 가하였다. 10분 후에, 당해 용액을 실온에 도달하도록 승온시키고, 해당 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 물/에틸 아세테이트에서 취하였다. 에틸 아세테이트 상을 10% 시트르산과 10% NaHCO3 용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 목적하는 생성물을 수득하였다. 분자량: 435.25(C26H33N3O3), MS: 436(M+H+).
4-페녹시사이클로헥산카복실산
p-톨루엔설포닐 클로라이드(0.63g)를 피리딘(5.0㎖) 중의 에틸 4-하이드록시사이클로헥산카복실레이트(0.522g)의 용액에 가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시켰다. 생성된 고형물을 물/에틸 아세테이트에서 취하고, 유기상을 2N 염산으로 3회, NaCl 포화 용액으로 1회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 당해 생성물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
생성물(0.55g)을 DMF(11.2㎖)에 용해시키고, 페놀(0.159g)과 탄산세륨(0.549g)을 가하였다. 당해 용액을 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 당해 혼합물을 진공하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔(용리액: 에틸 아세테이트/n-헵탄 1:1) 상에서 정제하였다. 분자량이 248.32(C15H2OO3)이고, MS가 249(M+H+)인 목적하는 생성물을 수득하였다.
2N 수산화칼륨 용액(0.06㎖)을 물/THF(1:1)(8㎖) 중의 에틸 4-페녹시사이클로헥산카복실레이트(0.12g)의 용액에 가하였다. 당해 용액을 60℃에서 3시간 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트와 10% 시트르산을 당해 혼합물에 가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 화합물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 277
N-[4-(3-사이클로헥실아미노피롤리딘-1-일)페닐]-4-이소부톡시벤즈아미드
방법 N
메탄올(2㎖) 중의 (4-이소부톡시-N-[4-(3-옥소피롤리딘-1-일)페닐]벤즈아미드(50mg)을 아미노사이클로헥산(28mg) 및 빙초산(10mg)과 혼합하고, 나트륨 시아노보로하이드라이드(톨루엔 중의 1M 용액; 0.17㎖)의 용액을 가하였다. 8시간 후에, 반응 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성된 반응물의 분자량: 435.61(C27H37N3O2); MS(ESI): 436(M+H+).
4-이소부톡시-N-[4-(3-옥소피롤리딘-1-일)페닐]벤즈아미드
방법 E-a를 사용하여, 4-이소부톡시벤조산을 4-(1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]논-7-일)페닐아민과 반응시켰다. 아세톤(10㎖) 중의 생성된 아미드(0.25g)를 파라-톨루엔 설폰산(일수화물, 109mg)과 혼합하고, 당해 혼합물을 환류하에 8시간 동안 끓였다. 트리에틸아민(0.5㎖)을 가한 후에, 당해 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 352.44(C21H24N2O3); MS(ESI): 353(M+H+).
4-부톡시벤조산을 사용하여, 유사한 방법으로 4-부톡시-N-[4-(3-옥소피롤리딘-1-일)-페닐]벤즈아미드를 수득하였다. 마찬가지로, 초기에, 4-부톡시벤조산 및 4-(1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]논-7-일)-3-플루오로페닐아민으로부터 4-부톡시-N-[4-(1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]논-7-일)-3-플루오로페닐]벤즈아미드를 수득하고, 당해 물질을 방법 F로 메틸화시키고 위에서 기술한 바와 같이 파라-톨루엔설폰산으로 처리한 후에, 4-부톡시-N-[3-플루오로-4-(3-옥소피롤리딘-1-일)페닐]벤즈아미드를 수득하였다.
4-(1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]논-7-일)페닐아민
트리메틸클로로실란(9.3g)을 디클로로메탄(30㎖)과 에틸렌 글리콜(2.67g) 중의 1-벤질-3-피롤리딘온(5.0g)의 용액에 천천히 가하였다. 18시간 후에, 당해 혼합물을 수산화나트륨 용액(1N) 속에 부었다. 유기상을 단리시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 메탄올(30㎖)에 용해시키고, 포름산암모늄(5.2g) 및 수산화팔라듐(탄소 상에 10% 존재함, 300mg)을 가하였다. 당해 혼합물을 환류하에 8시간 동안 끓이고, 여과하고, 농축시켰다. 방법 C를 사용하여, 잔류물을 4-플루오로니트로벤젠과 반응시켰다. 마지막으로, 방법 B를 사용하여 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 220.27(C12H16N2O2); MS(ESI): 221(M+H+).
4-(1,4-디옥사-7-아자스피로[4.4]논-7-일)-3-플루오로페닐아민을 3,4-디플루오로니트로벤젠을 사용하여 유사한 방법으로 수득하였다.
실시예 278
(R)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카복실산 4-[3-(메틸피리미딘-2-일-아미노)피롤리딘-1-일]-페닐아미드
(R)-4-(4-클로로페닐)피페리딘-1-카복실산 [4-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]아미드(100mg)을 N-메틸피롤리돈(3㎖) 중에서 100℃에서 4시간 동안 탄산칼륨(100mg) 및 2-브로모피리미딘(50mg)과 반응시켰다. 반응 용액을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성된 반응물의 분자량: 491.04(C27H31ClN6O); MS(ESI): 491(M+H+).
실시예 279
3급-부틸 [1-(4-[5-(2-플루오로페닐)푸란-2-카보닐]아미노페닐)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트
방법 O
아르곤하의 10㎖ 2구 플라스크 속에서, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(20mg)을 탈기된 톨루엔(4㎖) 중의 3급-부틸(1-4-[(5-브로모푸란-2-카보닐)아미노]페닐피롤리딘-3-일)메틸카바메이트(252mg)의 용액에 가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 2-플루오로벤젠붕소산(에탄올 1㎖ 중의 73mg) 용액과 2M 탄산나트륨 용액(0.35㎖)을 가하고, 당해 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다.
물(5㎖)과 에틸 아세테이트(5㎖)를 반응 혼합물에 가하고, 유기상을 단리시키고, 수성상을 에틸 아세테이트(2 ×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 농축시키고, 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 분자량이 479.56(C27H30FN3O4)이고 MS(ESI)가 480(M+H+)인 목적하는 생성물을 하이드로트리플루오로아세테이트로서 수득하였다. 또한, 탄산세륨을 염기로서 사용하고, 반응물을 150℃의 마이크로파 장치에서 3분 동안 가열할 수도 있다.
3급-부틸(1-4-[(5-브로모푸란-2-카보닐)아미노]페닐피롤리딘-3-일)메틸카바메이트
방법 E를 사용하여, 5-브로모푸란-2-카복실산을 3급-부틸 [1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트와 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 464.36(C21H26BrN3O4); MS(ESI): 464(M+H+).
다음의 화합물들을 유사한 방식으로 제조하였다.
5-브로모푸란-2-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]아미드
3급-부틸(1-4-[(5-브로모티오펜-2-카보닐)아미노]페닐피롤리딘-3-일)메틸카바메이트
2-브로모티아졸-4-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]아미드
4-요오도-N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]벤즈아미드
(R)-N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-4-요오도벤즈아미드
4-브로모-N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]-3-플루오로벤즈아미드
실시예 280
(3R)-3'-시아노비페닐-4-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]아미드
방법 O-b
Pd(PPh3)4(0.002mg)을 탈기된 DMF 0.45㎖(0.45㎖) 중의 (R)-N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-4-요오도벤즈아미드(0.022g)의 용액에 가하고, 실온에서 10분 동안 가열하였다. 물(0.035㎖), K3PO4(0.021g) 및 3-시아노페닐붕소산(0.008g)을 당해 용액에 가하였다. 반응 용액을 80℃에서 밤새 가열하였다. 당해 용액을 제조용 HPLC로 여과하여 정제하였다. 하이드로트리플루오로아세테이트로서 생성된 반응물의 분자량: 428.20(C26H25FIN4O); MS(ESI): 429(M+H+).
실시예 281
3,2',4'-트리플루오로비페닐-4-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]-아미드
방법 O-b를 사용하여, 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠을 N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]-2-플루오로-4-붕소산 벤즈아미드와 반응시켰다. 하이드로트리플루오로아세테이트로서 생성된 반응물의 분자량: 439.19(C25H24F3N3O); MS(ESI): 440(M+H+).
N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]-2-플루오로-4-붕소산 벤즈아미드
방법 E-b를 사용하여, 4-카복시-3-플루오로페닐붕소산을 [1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]디메틸아민과 반응시켰다. 하이드로트리플루오로아세테이트로서 생성된 반응물의 분자량: 371.18(C19H23BFN3O3); MS(ESI): 372(M+H+).
실시예 282
5-(2,4-디플루오로페닐)티오펜-2-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-페닐]아미드
방법 O-b를 사용하여, 1-브로모-2,4-디플루오로벤젠을 2-붕소산 티오펜-5-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]아미드와 반응시켰다. 하이드로트리플루오로아세테이트로서 생성된 반응물의 분자량: 427.52(C23H23F2N3OS); MS(ESI): 428(M+H+).
2-붕소산 티오펜-5-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]아미드
방법 E-b를 사용하여, 5-카복시-2-티오펜붕소산을 [1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]-디메틸아민과 반응시켰다. 하이드로트리플루오로아세테이트로서 생성된 반응물의 분자량: 359.15(C17H22BN3O3S); MS(ESI): 360(M+H+).
실시예 283
N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]-6-(4-플루오로페닐)니코틴아미드
방법 O-b를 사용하여, 5-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐카바모일]피리딘-2-일 [트리플루오로-메탄설포네이트를 4-플루오로벤젠붕소산과 반응시켰다(140℃ 마이크로파 장치에서 15분 동안 가열하였다). 하이드로트리플루오로아세테이트로서 생성된 반응물의 분자량: 404.20(C24H25FN4O); MS(ESI): 405(M+H+).
5-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐카바모일]피리딘-2-일 [트리플루오로메탄설포네이트
0℃에서, DME(0.4㎖) 중의 N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]-6-하이드록시니코틴아미드(0.05g)의 현탁액을 DME(0.4㎖) 중의 LDA 용액(2M)(0.084㎖)에 가하였다. 당해 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. DME(0.2㎖) 중의 N-페닐트리플루오로메탄설폰이미드(0.055g)의 용액을 당해 혼합물에 가하였다. 반응 용액을 실온에 도달하도록 승온시키고, 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후에, 당해 용액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/물에서 취하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출시켰다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 제조용 HPLC로 정제하였다.
N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-페닐]-6-하이드록시니코틴아미드
방법 E-b를 사용하여, 6-하이드록시니코틴산을 [1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]디메틸아민과 반응시켰다. 하이드로트리플루오로아세테이트로서 생성된 반응물의 분자량: 326.17(C18H22N4O2); MS(ESI): 327(M+H+).
실시예 284
N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]-6-(2,4-디플루오로페닐)니코틴아미드
방법 O-b를 사용하여, 2,4-디플루오로페닐붕소산을 5-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-페닐카바모일]피리딘-2-일 트리플루오로메탄설포네이트와 반응시켰다. 하이드로트리플루오로아세테이트로서 생성된 반응물의 분자량: 422.00(C24H24F2N4O); MS(ESI): 423(M+H+).
실시예 285
2',4'-디플루오로비페닐-4-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]아미드
방법 E-a를 사용하여, 2',4'-디플루오로비페닐-4-카복실산을 [1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]디메틸아민과 반응시켰다. 하이드로트리플루오로아세테이트로서 생성된 반응물의 분자량: 421.20(C25H25F2N3O); MS(ESI): 422(M+H+).
2',4'-디플루오로비페닐-4-카복실산
방법 P
1N 수산화리튬 용액(0.098㎖)을 THF/물(1:1)(1㎖) 중의 에틸 2',4'-디플루오로비페닐-4-카복실레이트(0.051g)의 용액에 가하고, 당해 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 5% 염산을 용액을 중화시키는 데 사용하고, 이를 진공하에서 농축시키고, 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하였다.
에틸 2',4'-디플루오로비페닐-4-카복실레이트
Pd(PPh3)4(0.009g)을 탈기된 톨루엔(0.96㎖) 중의 에틸 4-요오도벤조에이트(0.091g)의 용액에 가하고, 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 에탄올(0.114㎖) 중의 2,4-디플루오로페닐붕소산(0.047g)의 용액과 2N Na2CO3 용액(0.201㎖)을 반응 용액에 가하였다. 당해 용액을 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 물/에틸 아세테이트를 잔류물에 가하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거하고, 진공하에서 제조용 HPLC로 정제하였다.
실시예 286
2',4'-디플루오로비페닐-4-카복실산 4-[3-(아세틸메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐-아미드
방법 E-b
0℃에서, HATU(0.095g), HOBT(0.068g) 및 트리에틸아민(0.035㎖)을 DMF(2㎖) 중의 2',4'-디플루오로비페닐-4-카복실산(0.047g)과 N-[1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드(0.058g)의 용액에 가하였다. 10분 후에, 당해 용액을 실온에 도달하도록 승온시키고, 해당 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 물/에틸 아세테이트에서 취하였다. 에틸 아세테이트 상을 10% NaHCO3 용액과 물로 세척하였다. 에틸 아세테이트 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 목적하는 생성물을 수득하였다. 분자량: 449.19(C26H25F2N3O2), MS: 450(M+H+).
실시예 287
N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]-3-플루오로-4-(4-메틸피페리딘-1-일)-벤즈아미드
방법 E-a를 사용하여, 3-플루오로-4-(4-메틸피페리딘-1-일)벤조산을 [1-(4-아미노페닐)-피롤리딘-3-일]디메틸아민과 반응시켰다. 하이드로트리플루오로아세테이트로서 생성된 반응물의 분자량: 424.00(C25H33FN4O); MS(ESI): 425(M+H+).
3-플루오로-4-(4-메틸피페리딘-1-일)벤조산
방법 P를 사용하여, 메틸 3-플루오로-4-(4-메틸피페리딘-1-일)벤조에이트를 수산화리튬으로 처리하였다. 생성된 반응물의 분자량: 237.28(C13H16FNO2); MS(ESI): 238(M+H+).
메틸 3-플루오로-4-(4-메틸피페리딘-1-일)벤조에이트
탄산칼륨(0.076g)을 DMF(0.5㎖) 중의 메틸 3,4-디플루오로벤조에이트(0.086g)와 4-메틸피페리딘(0.050g)의 용액에 가하였다. 반응물을 60℃에서 2일 동안 가열하고, 제조용 HPLC로 여과하여 정제하였다. 하이드로트리플루오로아세테이트로서 생성된 반응물의 분자량: 251.3(C14H18FNO2); MS(ESI): 252(M+H+).
실시예 288
4-부톡시-N-(4-3-[(2-디메틸아미노아세틸)메틸아미노]피롤리딘-1-일페닐)-N-메틸벤즈아미드
방법 E를 사용하여, 4-부톡시-N-메틸-N-[4-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]벤즈아미드를 N,N-디메틸글리신과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 466.63(C27H38N4O3); MS(ESI): 467(M+H+).
(R)-4-부톡시-N-(4-3-[(2-디메틸아미노아세틸)메틸아미노]피롤리딘-1-일페닐)-N-메틸벤즈아미드를 유사한 방법으로 수득하였다.
실시예 289
N-4-[3-(아세틸메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐-4-부톡시-N-메틸벤즈아미드
4-부톡시-N-메틸-N-[4-(3-메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]벤즈아미드를 피리딘 및 아세트산 무수물과 혼합하였다. 2시간 후에, 휘발성 분획을 제거하였다. 생성된 반응물의 분자량: 423.56(C25H33N3O3); MS(ESI): 424(M+H+).
실시예 290
4-부티릴아미노-N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]벤즈아미드
방법 Q
디클로로메탄(2㎖) 중의 4-아미노-N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]벤즈아미드(32mg)를 탄산칼륨(50mg) 및 부티릴 클로라이드(11mg)와 혼합하였다. 12시간 후에, 당해 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성된 반응물의 분자량: 394.52(C23H30N4O3); MS(ESI): 395(M+H+).
또한, 방법 E를 사용하여, 4-아미노-N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-페닐]벤즈아미드를 부티르산과 반응시킬 수도 있다.
4-아미노-N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]벤즈아미드
방법 E를 사용하여, 4-3급-부톡시카보닐아미노벤조산을 1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]디메틸아민과 반응시키고, 생성물을 방법 G로 처리하였다. 생성된 반응물의 분자량: 324.43(C19H24N4O); MS(ESI): 325(M+H+).
실시예 291
2-페닐에티닐티아졸-4-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]-아미드
2-브로모티아졸-4-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]아미드(100mg)를 테트라하이드로푸란(2㎖)에 용해시키고, 페닐아세틸렌(52mg), 트리에틸아민(52mg), 트리페닐포스핀(17mg), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드(89mg) 및 요오드화구리(I)(9.6mg)을 가하였다. 반응 혼합물을 150℃ 마이크로파 장치에서 3분 동안 가열하고, 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성된 반응물의 분자량: 416.55(C24H24N4OS); MS(ESI): 417(M+H+).
실시예 292
5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]-아미드
방법 O-a
톨루엔에 용해된 5-클로로피리딘-2-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]아미드(100mg)를 4-플루오로페닐붕소산(81mg), POPD(15mg) 및 탄산세륨(2M aq.; 0.5㎖)과 혼합하였다. 반응물을 150℃ 마이크로파 장치에서 10분 동안 가열하고, 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성된 반응물의 분자량: 404.49(C24H25FN4O); MS(ESI): 405(M+H+).
5-클로로피리딘-2-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]아미드
방법 E를 사용하여, [1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]디메틸아민을 5-클로로피리딘-2-카복실산과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 344.85(C18H21ClN4O); MS(ESI): 345(M+H+).
실시예 293
5-(4-플루오로페닐)피리딘-2-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]-아미드
방법 O-a를 사용하여, 5-클로로피리딘-2-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]아미드를 4-메틸페닐붕소산과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 400.53(C25H28N4O); MS(ESI): 401(M+H+).
실시예 294
1-벤젠설포닐피페리딘-4-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-페닐]아미드
N-메틸피롤리돈(2㎖)에 용해된 피페리딘-4-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]아미드(70mg)를 탄산칼륨(45mg) 및 벤젠설포닐 클로라이드(35mg)와 혼합하였다. 12시간 후에, 당해 혼합물을 여과하고, 여액을 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성된 반응물의 분자량: 456.61(C24H32N4O3S); MS(ESI): 457(M+H+).
실시예 295
1-(4-플루오로벤젠설포닐)피페리딘-4-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]아미드
N-메틸피롤리돈(2㎖)에 용해된 피페리딘-4-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]아미드(70mg)를 탄산칼륨(45mg) 및 4-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(40mg)와 혼합하였다. 12시간 후에, 당해 혼합물을 여과하고, 여액을 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성된 반응물의 분자량: 474.60(C24H31FN4O3S); MS(ESI): 475(M+H+).
실시예 296
1-(부탄-1-설포닐)피페리딘-4-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-페닐]아미드
N-메틸피롤리돈(2㎖)에 용해된 피페리딘-4-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]아미드(70mg)를 탄산칼륨(45mg) 및 부틸설포닐 클로라이드(30mg)와 혼합하였다. 12시간 후에, 당해 혼합물을 여과하고, 여액을 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성된 반응물의 분자량: 436.62(C22H36N4O3S); MS(ESI): 437(M+H+).
실시예 297
5-(4-부톡시페닐에티닐)푸란-2-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-페닐]아미드
방법 J-a
5-브로모푸란-2-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]아미드(75mg)을 N,N-디메틸포름아미드(1㎖) 중의 1-부톡시-4-에티닐벤젠(35mg)과 함께 용해시키고, 아르곤하에, 테트라하이드로푸란 무수물(3㎖) 중의 Pd(tBu3P)2Cl2(4mg), 요오드화구리(I)(75mg) 및 N,N-디이소프로필아민(20mg)의 현탁액에 적가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응물을 실린지 필터를 통해 여과하여 후처리하고, 농축시키고, 조 생성물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 하이드로트리플루오로아세테이트로서 생성된 반응물의 분자량: 471.6(C29H33N3O3); MS(ESI): 472(M+H+).
실시예 298
6-부톡시-N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]니코틴아미드
방법 H-a
DMSO(1㎖) 중의 수산화칼륨(0.1g)의 용액을 실온에서 10분 동안 교반하고, N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-페닐]-6-하이드록시니코틴아미드(0.1g)를 가하였다. 반응 용액을 10분 동안 교반하고, 1-브로모부탄(0.084g)을 가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 물과 에틸 아세테이트를 가한 후에, 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출시켰다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성된 반응물의 분자량: 382.24(C22H30N4O2); MS(ESI): 383(M+H+) 하이드로트리플루오로아세테이트로서.
실시예 299
6-사이클로프로필메톡시-N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]니코틴아미드
방법 H-a를 사용하여, (브로모메틸)사이클로프로판을 N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-페닐]-6-하이드록시니코틴아미드와 반응시켰다. 하이드로트리플루오로아세테이트로서 생성된 반응물의 분자량: 380.22(C22H28N4O2); MS(ESI): 381(M+H+).
실시예 300
N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]-6-이소부톡시니코틴아미드
방법 H-a를 사용하여, 1-브로모-2-메틸프로판을 N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-페닐]-6-하이드록시니코틴아미드와 반응시켰다. 하이드로트리플루오로아세테이트로서 생성된 반응물의 분자량: 382.24(C22H30N4O2); MS(ESI): 383(M+H+).
실시예 301
N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]-6-(4-플루오로페녹시)니코틴아미드
탄산칼륨(49mg)을 DMF(0.8㎖) 6-클로로-N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]니코틴아미드(0.041g)와 4-플루오로페놀(30mg)의 용액에 가하고, 반응물을 140℃ 마이크로파 장치에서 90분 동안 가열하였다. 물과 에틸 아세테이트를 가한 후에, 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출시켰다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 제조용 HPLC로 정제하였다. 하이드로트리플루오로아세테이트로서 생성된 반응물의 분자량: 420.2(C24H25FN4O2); MS(ESI): 421(M+H+).
6-클로로-N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]니코틴아미드
방법 E-b를 사용하여, 6-클로로니코틴산을 [1-(4-아미노-페닐)피롤리딘-3-일]디메틸아민과 반응시켰다. 하이드로트리플루오로아세테이트로서 생성된 반응물의 분자량: 344.14(C18H21ClN4O); MS(ESI): 345(M+H+).
다음의 실시예들을 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 305
N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]-2-플루오로-4-페녹시벤즈아미드
분쇄된 분자체(powdered molecular sieves)(4Å), 구리 아세테이트(0.01g) 및 N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]-2-플루오로-4-붕소산 벤즈아미드(0.02g)를 메틸렌 클로라이드(0.5㎖) 중의 페놀(0.008g)의 용액에 가하고, 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 물/에틸 아세테이트에서 취하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 3회 추출시켰다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 제조용 HPLC로 정제하였다. 하이드로트리플루오로아세테이트로서 생성된 반응물의 분자량: 419.2(C25H26FN3O2); MS(ESI): 420(M+H+).
N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]-2-플루오로-4-붕소산 벤즈아미드
방법 E-b를 사용하여, 4-카복시-3-플루오로페닐붕소산을 [1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]디메틸아민과 반응시켰다. 하이드로트리플루오로아세테이트로서 생성된 반응물의 분자량: 371.18(C19H23BFN3O3); MS(ESI): 372(M+H+).
실시예 306
4-(3-시아노페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]아미드
방법 O-a를 사용하여, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]아미드를 3-브로모벤조니트릴과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 415.54(C25H29N5O); MS(ESI): 416(M+H+)
4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]아미드
방법 A를 사용하여, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘을 [1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]디메틸아민과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 440.40(C24H37BN4O3); MS(ESI): 441(M+H+)
실시예 307
4-(2-시아노페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 [4-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)페닐]아미드
방법 O-a를 사용하여, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]아미드를 2-브로모벤조니트릴과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 415.54(C25H29N5O); MS(ESI): 416(M+H+).
실시예 308
4-(3-메틸설파닐페닐)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]아미드
방법 O-a를 사용하여, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]아미드를 3-브로모티오아니솔과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 436.62(C25H32N4OS); MS(ESI): 437(M+H+)
실시예 309
4-(5-클로로피리딘-2-일옥시)-N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]벤즈아미드
탄산칼륨(0.143g)을 DMF(2㎖) 중의 4-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐카바모일]페닐 아세테이트(0.19g)의 용액에 가하고, 당해 용액을 130℃ 마이크로파 장치에서 15분 동안 가열하였다. 당해 용액을 물 및 에틸 아세테이트와 혼합하고, 수성상을 동결 건조시키고, 잔류물을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
방법 R
DMF(0.8㎖) 중의 N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]-4-하이드록시벤즈아미드(0.05g), 2,5-디클로로피리딘(0.017g) 및 탄산칼륨(0.064g)의 용액을 230℃ 마이크로파 장치에서 30분 동안 가열하였다. 당해 용액을 제조용 HPLC로 여과하여 정제하였다. 생성된 반응물의 분자량: 436.17(C24H25ClN4O2); MS(ESI): 437(M+H+) 하이드로트리플루오로아세테이트로서.
4-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐카바모일]페닐 아세테이트
방법 E-b를 사용하여, 4-아세톡시벤조산을 [1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]디메틸아민과 반응시켰다. 하이드로트리플루오로아세테이트로서 생성된 반응물의 분자량: 367.19(C21H25N3O3); MS(ESI): 368(M+H+).
실시예 310
N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]-4-(5-플루오로피리딘-2-일옥시)벤즈아미드
방법 R을 사용하여, 2-클로로-5-플루오로피리딘을 N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]-4-하이드록시벤즈아미드와 반응시켰다. 하이드로트리플루오로아세테이트로서 생성된 반응물의 분자량: 420.2(C24H25FN4O2); MS(ESI): 421(M+H+).
실시예 311
4-(6-클로로피리딘-3-일옥시)-N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]벤즈아미드
4-(6-클로로피리딘-3-일옥시)-N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]벤즈아미드를 실시예 310의 반응의 부산물로서 수득하였다. 하이드로트리플루오로아세테이트로서 생성된 반응물의 분자량: 436.95(C24H25ClN4O2); MS(ESI): 437(M+H+).
실시예 312
5-클로로-3',6'-디하이드로-2'H-[2,4']비피리디닐-1'-카복실산 [4-(3-디메틸아미노- 피롤리딘-1-일)페닐]아미드
[1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]디메틸아민(32mg) 및 카보닐디이미다졸(27.1mg)을 아세토니트릴(1.5㎖)에 용해시키고, 당해 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 트리에틸아민(63.4㎕)을 THF(1㎖)와 클로로포름(0.5㎖) 중의 5-클로로-1',2',3',6'- 테트라하이드로-[2,4']비피리딘(40.7mg)의 용액에 가하였다. 15분 후에, 당해 혼합물을 최초의 용액에 적가하고, 밤새 교반하였다. 당해 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄과 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(1.5㎖)에 용해시키고, 당해 용액을 디클로로메탄(6㎖)과 트리에틸아민(128㎕) 중의 중합체-결합된 p-톨루엔설포닐 클로라이드(0.5g)의 교반된 현탁액에 가하여, 1차 및/또는 2차 아민에 의한 오염물을 제거하였다. 3시간 후에, 당해 수지를 여과하고, 디클로로메탄으로 수 회 세척하였다. 합한 유기상을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 이동상: 에틸 아세테이트/디클로로메탄(5%), 암모니아(메탄올 중의 7N 용액, 2%), 이어서 에틸 아세테이트/디클로로메탄(5%), 암모니아(메탄올 중의 7N 용액, 3%))로 정제하였다. 생성된 반응물의 분자량: 425.97(C23H28ClN5O); MS(ESI): 426(M+H+).
5-클로로-1',2',3',6'- 테트라하이드로-[2,4']비피리딘
클로로포름(2.4㎖) 중의 3급-부틸 5-클로로-3',6'-디하이드로-2'H-[2,4']비피리딘-1'-카복실레이트(50mg)의 용액을 염화수소(디옥산 중의 4N 용액; 0.8㎖)와 혼합하고, 13분 후에, 당해 혼합물을 농축시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 194.67(C10H11ClN2); MS(ESI): 195(M+H+).
3급-부틸 5-클로로-3',6'-디하이드로-2'H-[2,4']비피리딘-1'-카바메이트
DMF(질소로 탈기됨; 4.5㎖) 중의 2-브로모-5-클로로피리딘(131mg)의 용액을 3급-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카바메이트[참조: Eastwood, Paul R., Tetrahedron Lett, 41, 19, 2000, 3705-3708](200mg), 탄산칼륨(0.265g) 및 Pd(dppf)Cl2(50mg)의 혼합물에 가하였다. 당해 혼합물을 heated 80℃에서 8시간 동안. 냉각시킨 후에, 당해 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 탄산나트륨 용액과 물로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 이동상: 헵탄/에틸 아세테이트(2%)/디클로로메탄(5%), 이어서 헵탄/에틸 아세테이트(5%)/디클로로메탄(5%))로 정제하였다.
실시예 313
5-(2-아미노-4-메틸페닐)푸란-2-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)- 페닐]아미드
5-(2-니트로-4-메틸페닐)푸란-2-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)- 페닐]아미드를 방법 B를 사용하여 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 404.22(C24H28N4O2); MS(ESI): 405(M+H+).
실시예 314
5-(2-아세틸아미노-4-메틸페닐)푸란-2-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘- 1-일)페닐]아미드
방법 Q를 사용하여, 5-(2-아미노-4-메틸페닐)푸란-2-카복실산 [4-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)- 페닐]아미드를 아세틸 클로라이드와 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 446.23(C26H30N4O3); MS(ESI): 447(M+H+).
실시예 315
5-(2-이소부티릴아미노-4-메틸페닐)푸란-2-카복실산 [4-(3-디메틸아미노- 피롤리딘-1-일)페닐]아미드
방법 Q를 사용하여, 5-(2-아미노-4-메틸페닐)푸란-2-카복실산 [4-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)- 페닐]아미드를 이소부티릴 클로라이드와 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 474.26(C28H34N4O3); MS(ESI): 475(M+H+).
실시예 316
5'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카복실산 [4-(3-디메틸아미노- 피롤리딘-1-일)페닐]메틸아미드
피페리딘-4-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]메틸아미드(44.4mg) 및 2,5-디클로로피리딘(60mg)을 160℃에서 15분 동안 가열하였다. o-자일렌(0.5㎖)을 가하고, 160℃에서 2시간 동안 지속적으로 가열하였다. 냉각된 조 혼합물을 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액: 에틸 아세테이트/암모니아(메탄올 중의 7N 용액))로 정제하였다. 생성된 반응물의 분자량: 442.01(C24H32ClN5O); MS(ESI): 442(M+H+).
피페리딘-4-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]메틸아미드
방법 G를 사용하여, 3급-부틸 4-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]메틸카바모일피페리딘-1-카복실레이트를 트리플루오로아세트산으로 처리하였다. 생성된 반응물의 분자량: 330.48(C19H30N4O); MS(ESI): 331(M+H+).
피페리딘-4-카복실산 [4-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)페닐]아미드를 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
3급-부틸 4-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]메틸카바모일피페리딘-1-카복실레이트
디클로로메탄(15㎖) 중의 N-Boc-피페리딘-4-카복실산(550mg) 및 피리딘(0.47㎖)의 용액을 티오닐 클로라이드(0.21㎖)와 혼합하고, 30분 후에, 디메틸[1-(4-메틸아미노페닐)피롤리딘-3-일]아민(0.5g), 트리에틸아민(1.17㎖), DMAP(0.44g) 및 디클로로메탄(10㎖)의 용액을 적가하였다. 16시간 후에, 당해 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물과 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액: 에틸 아세테이트/암모니아(메탄올 중의 7N 용액))로 정제하였다. 생성된 반응물의 분자량: 430.60(C24H38N4O3); MS(ESI): 431(M+H+).
3급-부틸 4-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]카바모일피페리딘-1-카복실레이트를 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
다음의 실시예들을 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 320
3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]아미드
피페리딘-4-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]아미드(30mg) 및 2-클로로피리딘(90mg)을 160℃에서 2시간 동안 가열하였다. 2-클로로피리딘(0.2㎖)을 가하고, 당해 혼합물을 160℃에서 4시간 동안 다시 가열하였다. 냉각된 조 혼합물을 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액: 에틸 아세테이트/암모니아(메탄올 중의 3N 용액))로 정제하였다. 생성된 반응물의 분자량: 393.54(C23H31N5O); MS(ESI): 394(M+H+).
다음의 실시예들을 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 323
5'-클로로-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카복실산 [4-(3-디메틸아미노- 피롤리딘-1-일)페닐]아미드
피페리딘-4-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]아미드(30mg), 2,5-디클로로피리딘(30mg) 및 트리부틸아민(0.2㎖)을 160℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각된 조 혼합물을 헵탄으로 세척하고, 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액: 에틸 아세테이트/암모니아(메탄올 중의 3N 용액))로 정제하였다. 생성된 반응물의 분자량: 427.98(C23H30ClN5O); MS(ESI): 428(M+H+).
실시예 324
1-(4-클로로-2-시아노페닐)피페리딘-4-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]아미드
실시예 323에서 기술한 바와 같이, 피페리딘-4-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]아미드를 2,5-디클로로벤조니트릴과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 452.00(C25H30ClN5O); MS(ESI): 452(M+H+).
실시예 325
1-(2-아세틸아미노-4-클로로페닐)피페리딘-4-카복실산 [4-(3-디메틸아미노- 피롤리딘-1-일)페닐]메틸아미드
탄소상의 팔라듐(10%; 10mg)을 빙초산(5㎖) 중의 1-(4-클로로-2-니트로-페닐)피페리딘-4-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]메틸아미드(50mg)의 용액에 가하였다. 당해 용액을 수소 분위기(1bar)하에 교반하고, 아세트산 무수물(14㎕)을 가하였다. 1시간 후에, 추가의 아세트산 무수물(6㎕)을 가하고, 당해 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 당해 현탁액을 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액: 에틸 아세테이트/암모니아(메탄올 중의 7N 용액))로 정제하였다. 생성된 반응물의 분자량: 498.07(C27H36ClN5O2); MS(ESI): 498(M+H+).
다음의 실시예들을 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 329
(R)-N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]-2-(4-페닐피페리딘-1-일)아세트아미드
탄산세륨(100mg) 및 4-페닐피페리딘(48mg)을 아세토니트릴(5㎖)과 DMF(1㎖) 중의 (R)-2-클로로-N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]아세트아미드(80mg)의 용액에 가하고, 당해 혼합물을 65℃에서 12시간 동안 두었다. 당해 혼합물에서 휘발성 분획을 제거하고, 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액: 메탄올/디클로로메탄)로 정제하였다. 생성된 반응물의 분자량: 406.58(C25H34N4O); MS(ESI): 407(M+H+).
또한, 탄산칼륨 또는 피리딘을 보조 염기로서 사용거나, 요오드화칼륨을 촉매로서 가하거나, 반응을 150℃ 마이크로파 장치에서 수행할 수도 있다.
(R)-2-클로로-N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]아세트아미드
트리에틸아민(2.03g)을 , 디클로로메탄(120㎖) 중의 (R)- [1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]-디메틸아민(3.15g)의 용액에 가하고, 클로로아세틸 클로라이드(2.26g)를 적가하였다. 3시간 후에, 당해 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물과 염수로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액: 메탄올/디클로로메탄)로 정제하였다. 생성된 반응물의 분자량: 281.79(C14H2OClN3O); MS(ESI): 282(M+H+).
다음의 화합물들을 유사한 방법으로 수득하였다.
N-4-[3-(아세틸메틸아미노)피롤리딘-1-일]페닐-2-클로로아세트아미드
2-클로로-N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]아세트아미드
(R)-2-클로로-N-[6-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]아세트아미드
다음의 실시예들을 실시예 329와 유사한 방법으로 수득하였다.
실시예 340
(R)-4-벤질피페리딘-1-카복실산 [6-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-아미드
0℃에서, (R)-6-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-3-일아민을 DMF(0.5㎖) 중의 카보닐디이미다졸(53mg)의 용액에 가하였다. 15분 후에, 4-벤질피페리딘(57mg)을 가하고, 당해 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 냉각된 혼합물의 휘발성 분획을 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 용리액: 메탄올/디클로로메탄)로 정제하였다. 생성된 반응물의 분자량: 407.56(C24H33N5O); MS(ESI): 408(M+H+).
다음의 실시예들을 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 348
(R)-4-사이클로프로필메톡시-N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-벤즈아미드
방법 B를 사용하여, (R)-4-벤질옥시-N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]벤즈아미드를 탈벤질화 수소화시켰다. 방법 H를 사용하여, 생성된 (R)-N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-4-하이드록시벤즈아미드를 사이클로프로필메틸 브로마이드로 알칼리화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 397.50(C23H28N3O2); MS(ESI): 398(M+H+).
다음의 실시예들을 방법 H를 사용하여 마찬가지로 수득하였다.
실시예 352
(R)-N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-4-(피리딘-2-일옥시)벤즈아미드
방법 R을 사용하여, (R)-N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-3-플루오로페닐]-4-하이드록시벤즈아미드를 2-클로로피리딘과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 434.52(C25H27N4O2); MS(ESI): 435(M+H+).
실시예 353 내지 실시예 507
방법 A를 사용하여, 각종 피롤리디닐아닐린을 각종 아민과 반응시켰다. 생성물을 표 6에 정리하였다.
실시예 508 내지 실시예 1130
방법 E를 사용하여, 각종 피롤리디닐아닐린을 각종 산과 반응시켰다. 생성물을 표 7에 정리하였다.
실시예 1131 내지 실시예 1232
방법 O를 사용하여, 각종(헤테로)아릴 할라이드를 각종 붕소산과 반응시켰다. 생성물을 표 8에 정리하였다.
실시예 1233 내지 실시예 1237
방법 J를 사용하여, 각종 아릴 할라이드를 각종 아세틸렌과 반응시켰다. 생성물을 표 9에 정리하였다.
실시예 1238 내지 실시예 1403
방법 N을 사용하여, 각종 아미노피롤리딘과 N-아릴피롤리딘온을 각종 알데히드, 케톤 및 아민과 반응시켰다. 생성물을 표 10에 정리하였다.
실시예 1404 내지 실시예 1423
방법 E를 사용하여, 각종 아미노피롤리딘을 포름알데히드로 환원시켜 메틸화시켰다. 생성물을 표 11에 정리하였다.
실시예 1424 내지 실시예 1443
방법 F를 사용하여, 각종 아미드를 알칼리화시켰다. 생성물을 표 12에 정리하였다.
실시예 1444 내지 실시예 1618
방법 G를 사용하여, 각종 3급-부틸 카바메이트를 개열(cleavege)시켰다. 생성물을 표 13에 정리하였다.
[표 9]
중간체로서 요구되는 피롤리디닐아닐린의 합성
[1-(4-아미노-2-클로로페닐)피롤리딘-3-일]디메틸아민
방법 C-a
3-디메틸아미노피롤리딘(0.34g)을 DMF(5㎖) 중의 2-클로로-1 플루오로-4-니트로벤젠(0.52g)의 용액에 천천히 가하였다. 1시간 후에, 에틸 아세테이트(30㎖)을 반응 혼합물에 가하고, 10% 염산(2 ×20㎖)으로 추출시켰다. 수성상을 에틸 아세테이트(2 ×20㎖)로 세척하고, 10% 암모니아를 사용하여 pH가 10이 초과하도록 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 황색 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 회전 증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(50㎖)에 용해시키고, 아연(10g)을 가하고, 얼음으로 냉각시키면서, 빙초산(5㎖)을 천천히 적가하였다. 당해 현탁액을 15분 동안 교반하고, 여과하고, 10% 암모니아(2 ×20㎖)로 세척하고, 농축시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 239.75(C12H18ClN3); MS(ESI): 239(M+H+), 240(M+H+),
5-아미노-2-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)벤조니트릴
디메틸아미노피롤리딘을 2-플루오로-5-니트로벤조니트릴로 처리하고, 방법 C-a를 사용하여 후속적으로 환원시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 230.32(C13H18N4); MS(ESI): 231(M+H+),
[1-(4-아미노-3-클로로페닐)피롤리딘-3-일]디메틸아민
디메틸아미노피롤리딘을 3-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠으로 처리하고, 방법 C-a를 사용하여 후속적으로 환원시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 239.75(C12H18ClN3); MS(ESI): 239(M+H+), 240(M+H+),
[1-(4-아미노-3-메틸페닐)피롤리딘-3-일]디메틸아민
디메틸아미노피롤리딘을 4-플루오로-2-메틸-1-니트로벤젠으로 처리하고, 방법 C-a를 사용하여 후속적으로 환원시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 219.33(C13H21N3); MS(ESI): 220(M+H+).
3급-부틸(R)-[1-(4-아미노-2-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트
방법 C-b
3급-부틸(R)-(+)-피롤리딘-3-일카바메이트(1.86g)을 DMF(10㎖) 중의 3,4-디플루오로니트로벤젠(1.59g) 및 탄산칼륨(2.8g)의 현탁액에 천천히 가하였다. 10분 후에, 에틸 아세테이트(50㎖)을 가하고, 분리 깔때기에서 당해 혼합물을 물(3 ×50㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 DMF(10㎖)에 용해시키고, 수산화나트륨(0.48g)을 가하였다. 15분 후에, 얼음으로 냉각시키면서, 메틸 요오다이드(1.41g)를 가하였다. 30분 후에, 에틸 아세테이트(50㎖)를 가하고, 당해 혼합물을 분리 깔때기에서 물(3 ×50㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 방법 B를 사용하여 처리하였다. 생성된 반응물의 분자량: 309.39(C16H24FN3O2); MS(ESI): 310(M+H+).
3급-부틸(S)-[1-(4-아미노-2-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트를 유사한 방법으로 수득하였다.
3급-부틸(R)-[1-(2-플루오로-4-이소프로필아미노페닐)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트
방법 N을 사용하여, 환원제로서 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여, 3급-부틸(R)-[1-(4-아미노-2-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트를 아세톤으로 알킬화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 351.47(C19H30FN3O2); MS(ESI): 352(M+H+).
3급-부틸(R)-[1-(2-플루오로-4-사이클로부틸아미노페닐)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트
방법 N을 사용하여, 환원제로서 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여, 3급-부틸(R)-[1-(4-아미노-2-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트를 사이클로부탄온으로 알킬화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 363.48(C20H30FN3O2); MS(ESI): 364(M+H+).
3급-부틸(R)-[1-(2-플루오로-4-메틸아미노페닐)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트
3급-부틸(R)-1-[4-(벤질옥시카보닐메틸아미노)-2-플루오로페닐]피롤리딘-3-일-메틸카바메이트를 방법 B에 기술되어 있는 방법으로 처리하였다. 생성된 반응물의 분자량: 323.41(C17H26FN3O2); MS(ESI): 324(M+H+).
3급-부틸(R)-1-[4-(벤질옥시카보닐메틸아미노)-2-플루오로페닐]피롤리딘-3-일-메틸카바메이트
3급-부틸(R)-(+)-[1-(4-아미노-2-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트(0.93g)을 디클로로메탄(30㎖) 중의 N-(벤질옥시카보닐옥시)석신아미드(2.49g)의 용액에 가하였다. 12시간 후에, 당해 혼합물을 물로 세척하고(2 ×30㎖), 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로부터 재결정화시켰다. 이러한 방식으로 수득한 생성물을 DMF(10㎖)에 용해시키고, 수산화나트륨(0.24g)을 가하였다. 15분 후에, 얼음으로 냉각시키면서, 메틸 요오다이드(0.71g)을 가하였다. 15분 후에, 에틸 아세테이트(50㎖)을 가하고, 당해 혼합물을 물(3 ×30㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 457.55(C25H32FN3O4); MS(ESI): 458(M+H+).
(R)-[1-(2-플루오로-4-메틸아미노페닐)피롤리딘-3-일]디메틸아민
(R)-1-[4-(벤질옥시카보닐메틸아미노)-2-플루오로페닐]피롤리딘-3-일메틸카밤산 3급-부틸 에스테르를 방법 G로 처리하고, 생성된 아민을 방법 M으로 메틸화시켰다. 마지막으로, 방법 B를 사용하여 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 237.32(C13H2OFN3); MS(ESI): 238(M+H+).
디메틸-[1-(4-메틸아미노페닐)피롤리딘-3-일]아민을 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
2-디메틸아미노-N-[1-(2-플루오로-4-메틸아미노페닐)피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드
(R)-1-[4-(벤질옥시카보닐메틸아미노)-2-플루오로페닐]피롤리딘-3-일메틸카밤산 3급-부틸 에스테르를 방법 G로 처리하고, 생성된 아민을 방법 E를 사용하여 N,N-디메틸글리신과 반응시켰다. 마지막으로, 방법 B를 사용하여 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 308.40(C16H25FN4O); MS(ESI): 309(M+H+).
3급-부틸 (R)-[1-(4-아미노-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트
2,4-디플루오로니트로벤젠을 3급-부틸(R)-(+)-피롤리딘-3-일카바메이트로 처리하고, 메틸화시키고, 후속적으로 방법 C-b를 사용하여 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 309.39(C16H24FN3O2); MS(ESI): 310(M+H+).
3급-부틸 [1-(4-아미노나프탈렌-1-일)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트
방법 C-c
3급-부틸 메틸피롤리딘-3-일카바메이트(1.86g)을 DMF(10㎖) 중의 4-플루오로-1-니트로나프탈렌(1.91g) 및 탄산칼륨(2.8g)의 현탁액에 천천히 가하였다. 10분 후에, 에틸 아세테이트(50㎖)를 가하고, 당해 혼합물을 분리 깔때기에서 물(3 ×50㎖)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 방법 B를 사용하여 처리하였다. 생성된 반응물의 분자량: 341.46(C20H27N3O2); MS(ESI): 342(M+H+).
3급-부틸 [1-(4-아미노-3-브로모페닐)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트
2-브로모-4-플루오로-1-니트로벤젠을 3급-부틸 메틸피롤리딘-3-일카바메이트로 처리하고, 방법 C-a를 사용하여 후속적으로 환원시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 370.29(C16H24BrN3O2); MS(ESI): 370(M+H+), 372(M+H+).
3급-부틸 [1-(4-아미노-3-시아노페닐)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트
2-시아노-4-플루오로-1-니트로벤젠을 3급-부틸 메틸피롤리딘-3-일-카바메이트로 처리하고, 방법 C-a를 사용하여 후속적으로 환원시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 316.41(C17H24N4O2); MS(ESI): 317(M+H+).
3급-부틸 [1-(5-아미노-6-클로로피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트
2-클로로-6-플루오로-3-니트로피리딘을 3급-부틸 메틸피롤리딘-3-일카바메이트로 처리하고, 방법 C-c를 사용하여 후속적으로 환원시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 326.83(C15H23ClN4O2); MS(ESI): 326(M+H+), 327(M+H+).
3급-부틸 [1-(4-아미노-2,3-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트
2,3,4-트리플루오로니트로벤젠을 3급-부틸 메틸피롤리딘-3-일카바메이트로 처리하고, 방법 C-c를 사용하여 후속적으로 환원시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 327.38(C16H23F2N3O2); MS(ESI): 328(M+H+).
3급-부틸 [1-(4-아미노-2-브로모페닐)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트
3-브로모-4-플루오로-1-니트로벤젠을 3급-부틸 메틸피롤리딘-3-일카바메이트로 처리하고, 방법 C-a를 사용하여 후속적으로 환원시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 370.29(C16H24BrN3O2); MS(ESI): 370(M+H+), 372(M+H+).
3급-부틸 [1-(4-아미노-2,6-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트
3,4,5-트리플루오로니트로벤젠을 3급-부틸 메틸피롤리딘-3-일-카바메이트로 처리하고, 방법 C-c를 사용하여 후속적으로 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 327.38(C16H23F2N3O2); MS(ESI): 328(M+H+).
3급-부틸(R)-[1-(4-아미노-2-하이드록시메틸페닐)피롤리딘-3-일]카바메이트
(2-플루오로-5-니트로페닐)메탄올을 3급-부틸(R)-(+)-피롤리딘-3-일-카바메이트로 처리하고, 방법 C-c를 사용하여 후속적으로 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 307.40(C16H25N3O3); MS(ESI): 308(M+H+).
3급-부틸 [1-(4-아미노-2-클로로페닐)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트
2-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠을 3급-부틸 메틸피롤리딘-3-일카바메이트로 처리하고, 방법 C-c를 사용하여 후속적으로 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 311.81(C15H22ClN3O2); MS(ESI): 311(M+H+), 312(M+H+).
3급-부틸 [1-(4-아미노-2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트
3,4,6-트리플루오로니트로벤젠을 3급-부틸 메틸피롤리딘-3-일카바메이트로 처리하고, 방법 C-c를 사용하여 후속적으로 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 327.38(C16H23F2N3O2); MS(ESI): 328(M+H+).
3급-부틸 [1-(4-아미노-2-메틸페닐)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트
3급-부틸 4-플루오로-3-메틸니트로벤젠을 3급-부틸 메틸피롤리딘-3-일-카바메이트로 처리하고, 방법 C-c를 사용하여 후속적으로 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 291.40(C16H25N3O2); MS(ESI): 292(M+H+).
3급-부틸 [1-(4-아미노-3-트리플루오로메틸페닐)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트
4-플루오로-2-트리플루오로메틸니트로벤젠을 3급-부틸 메틸피롤리딘-3-일-카바메이트로 처리하고, 방법 C-c를 사용하여 후속적으로 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 345.37(C16H22F3N3O2); MS(ESI): 346(M+H+).
3급-부틸 [1-(4-아미노-2-클로로-3-플루오로페닐)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트
2,4-디플루오로-3-클로로니트로벤젠을 3급-부틸 메틸피롤리딘-3-일-카바메이트로 처리하고, 방법 C-c를 사용하여 후속적으로 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 329.80(C15H21ClN3O2); MS(ESI): 329(M+H+), 330(M+H+).
3급-부틸 [1-(4-아미노-2-시아노페닐)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트
3-시아노-4-플루오로니트로벤젠을 3급-부틸 메틸피롤리딘-3-일-카바메이트로 처리하고, 방법 C-c를 사용하여 후속적으로 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 302.38(C16H22N4O2); MS(ESI): 303(M+H+).
3급-부틸 [1-(4-아미노-5-클로로-2-메틸페닐)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트
1-클로로-5-플루오로-4-메틸-2-니트로벤젠을 3급-부틸 메틸피롤리딘-3-일카바메이트로 처리하고, 방법 C-c를 사용하여 후속적으로 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 325.84(C16H24ClN3O2); MS(ESI): 325(M+H+), 326(M+H+).
3급-부틸(R)-[1-(5-아미노피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트
2-클로로-5-니트로피리딘을 3급-부틸(R)-(+)-피롤리딘-3-일카바메이트로 처리하고, 후속적으로 방법 C-b를 사용하여 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 322.37(C16H24FN3O2); MS(ESI): 323(M+H+).
3급-부틸 [1-(5-아미노피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트
2-클로로-5-니트로피리딘을 3급-부틸 메틸피롤리딘-3-일카바메이트로 처리하고, 방법 C-c를 사용하여 후속적으로 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 322.37(C16H24FN3O2); MS(ESI): 323(M+H+).
3급-부틸(R)-[1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트
4-플루오로니트로벤젠을 3급-부틸(R)-(+)-피롤리딘-3-일-카바메이트로 처리하고, 후속적으로 방법 C-b를 사용하여 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 291.40(C16H25N3O2); MS(ESI): 292(M+H+).
3급-부틸 [1-(4-아미노-2-트리플루오로메틸페닐)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트
4-플루오로-3-트리플루오로메틸니트로벤젠을 3급-부틸 메틸피롤리딘-3-일-카바메이트로 처리하고, 방법 C-c를 사용하여 후속적으로 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 345.37(C16H22F3N3O2); MS(ESI): 346(M+H+).
3급-부틸 [1-(5-아미노-4-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트
2-클로로-4-메틸-5-니트로피리딘을 3급-부틸 메틸피롤리딘-3-일카바메이트로 처리하고, 방법 C-c를 사용하여 후속적으로 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 306.419(C16H26N4O2); MS(ESI): 306(M+H+), 307(M+H+).
3급-부틸 [1-(5-아미노-3-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트
2-클로로-3-메틸-5-니트로피리딘을 3급-부틸 메틸피롤리딘-3-일-카바메이트로 처리하고, 방법 C-c를 사용하여 후속적으로 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 306.419(C16H26N4O2); MS(ESI): 306(M+H+), 307(M+H+).
3급-부틸 [1-(4-아미노-2-하이드록시메틸페닐)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트
(2-플루오로-5-니트로페닐)메탄올을 3급-부틸 메틸피롤리딘-3-일-카바메이트로 처리하고, 방법 C-c를 사용하여 후속적으로 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 321.42(C17H27N3O3); MS(ESI): 322(M+H+).
3급-부틸 [1-(4-아미노-3-클로로-2-시아노페닐)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트
2-클로로-6-플루오로-3-니트로벤조니트릴을 3급-부틸 메틸피롤리딘-3-일-카바메이트로 처리하고, 방법 C-c를 사용하여 후속적으로 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 350.5(C17H23ClN4O2); MS(ESI): 350(M+H+), 351(M+H+).
3급-부틸 [1-(4-아미노-3-메틸페닐)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트
4-플루오로-2-메틸니트로벤젠을 3급-부틸 메틸피롤리딘-3-일카바메이트로 처리하고, 방법 C-c를 사용하여 후속적으로 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 291.40(C16H25N3O2); MS(ESI): 292(M+H+).
3급-부틸 [1-(5-아미노피리딘-2-일)피롤리딘-3-일]카바메이트
2-클로로-5-니트로피리딘을 3급-부틸(R)-(+)-피롤리딘-3-일카바메이트로 처리하고, 방법 C-c를 사용하여 후속적으로 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 278.36(C14H22N4O2); MS(ESI): 279(M+H+).
5-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)피리딘-2-일아민
톨루엔(20㎖) 중의 5-브로모-2-니트로피리딘(2g), 3-(디메틸아미노)피롤리딘(1.14g), (R)-(+)2,2-비스(디페닐포스피노)-1,1-비나프틸(0.5g), 팔라듐(Ⅱ) 아세테이트(0.09g), 탄산세륨(4.5g)의 현탁액을 100℃에서 3시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 1N 염산(2 ×100㎖)으로 추출하였다. 암모니아를 사용하여 수성상의 pH가 10을 초과하도록 조정하고, 에틸 아세테이트(2 ×100㎖)로 추출하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 당해 물질을 방법 B를 사용하여 처리하였다. 생성된 반응물의 분자량: 206.29(C11H18FN4); MS(ESI): 207(M+H+).
N-[1-(4-아미노페닐)-4-하이드록시피롤리딘-3-일]-N-메틸아세트아미드
방법 C를 사용하여 트랜스-N-(4-하이드록시피롤리딘-3-일)-N-메틸아세트아미드를 4-플루오로니트로벤젠과 반응시키고, 생성물을 후속적으로 방법 B를 사용하여 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 249.32(C13H19N3O2); MS(ESI): 250(M+H+).
트랜스-N-(4-하이드록시피롤리딘-3-일)-N-메틸아세트아미드
3급-부틸 트랜스-3-하이드록시-4-메틸아미노피롤리딘-1-카복실레이트(1.0 g)[참조: Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 2989]를 피리딘(1.5g) 및 아세트산 무수물(0.567g)과 혼합하였다. 3시간 후에, 휘발성 분획을 고진공하에서 제거하였다. 잔류물을 방법 G로 처리하였다. 생성된 반응물의 분자량: 158.20(C7H14N2O2); MS(ESI): 159(M+H+).
트랜스-1-(4-아미노페닐)-4-디메틸아미노피롤리딘-3-올
3급-부틸 6-옥사-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(2.0g)[참조: Tetrahedron: Asymmetry 2001, 12, 2989]를 디메틸아민(40% aq., 10㎖)과 함께 12시간 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 농축시키고, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 방법 G로 처리하였다. 방법 C를 사용하여, 생성된 아민을 4-플루오로니트로벤젠과 반응시켰다. 생성된 니트로 화합물을 방법 B를 사용하여 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 221(C12H19N3O); MS(ESI): 222(M+H+).
[1-(4-아미노페닐)-4-메톡시피롤리딘-3-일]디메틸아민
또한, 상기한 방법으로 제조한 니트로 화합물을 방법 F를 사용하여 메틸 요오다이드와 알칼리화시키고, 방법 B를 사용하여 수소화시킬 수 있다. 생성된 반응물의 분자량: 235(C13H21N3O); MS(ESI): 236(M+H+).
[1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]디메틸아민
방법 C를 사용하여 디메틸피롤리딘-3-일아민을 4-플루오로니트로벤젠과 반응시키고, 생성물을 후속적으로 방법 B를 사용하여 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 205.31(C12H19N3); MS(ESI): 206(M+H+).
1-(4-아미노페닐)-3-디메틸아미노피롤리딘-2-온
0℃에서 3인산나트륨(3.56g)을 아세토니트릴(30㎖) 중의 4-니트로아닐린(5.0g)의 용액에 가하고, 2-브로모-4-클로로부티릴 브로마이드(11g)을 가하였다. 1시간 후에, 물(10㎖) 중의 수산화나트륨(3.2g)의 용액을 가하고, 당해 혼합물을 실온에서 격렬하게 교반하였다. 6시간 후에, 동일한 양의 수산화나트륨 용액을 다시 가하고, 당해 혼합물을 밤새 정치시켰다. 반응 용액을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물(0.5g)을 톨루엔(20㎖) 중의 디메틸아민(160mg)과 함께 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 방법 B를 사용하여 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 219.29(C12H17N3O); MS(ESI): 220(M+H+).
1-(4-아미노페닐)-3-(7-아자비사이클로[2.2.1]헵트-7-일)피롤리딘-2-온을 유사한 방법으로 수득하였다.
4-[3-(7-아자비사이클로[2.2.1]헵트-7-일)피롤리딘-1-일]페닐아민
THF(10㎖) 중의 1-(4-니트로페닐)-3-(7-아자비사이클로[2.2.1]헵트-7-일)피롤리딘-2-온(0.25g)을 보란-THF 착물(THF 중의 1M 용액, 0.83㎖)과 혼합하고, 환류하에 3시간 동안 비등시켰다. 반응이 완결된 후에, 당해 혼합물을 물로 희석시키고, 염산(4N )을 사용하여 pH를 9 내지 10으로 조정하였다. 유기상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고, 농축하여 조 생성물을 수득하고, 방법 B를 사용하여 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 257.38(C16H23N3); MS(ESI): 258(M+H+).
(R)-1'-(4-아미노페닐)-[1,3']비피롤리디닐-2-온
3급-부틸 [1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]카바메이트를 방법 G로 처리하였다. 조 생성물(1.4g)을 아세토니트릴(20㎖)에 용해시키고, 3인산나트륨(0.67g) 및 4-클로로부티릴 클로라이드(1.1g)와 혼합하였다. 2시간 후에, 물(10㎖) 중의 수산화나트륨(0.6g)을 가하고, 당해 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 12시간 후에, 동일한 양의 수산화나트륨 용액을 다시 가하고, 당해 혼합물을 24시간 동안 추가로 교반하였다. 농축된 반응 용액을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기상을 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 방법 B를 사용하여 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 245.33(C14H19N3O); MS(ESI): 246(M+H+).
1-메틸피페리딘-3-카복실산 [(R)-1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]메틸아미드
3급-부틸(R)-[1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]메틸카바메이트를 방법 G로 처리하고, 방법 E를 사용하여 1-메틸피페리딘-3-카복실산과 반응시켰다. 마지막으로, 방법 E를 사용하여 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 316.45(C18H28N4O); MS(ESI): 317(M+H+).
(R)-N-[1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]-2-디메틸아미노-N-메틸아세트아미드를, N,N-디메틸글리신을 사용하여 유사한 방법으로 수득하였다.
N-[(R)-1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]-N-(2-디에틸아미노에틸)아세트아미드
N-(2-디에틸아미노에틸)-N-[(R)-1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]아세트아미드를 방법 B를 사용하여 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 318.47(C18H30N4O); MS(ESI): 319(M+H+).
N-(2-디에틸아미노에틸)-N-[(R)-1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]아세트아미드
아세틸 클로라이드(2.9g)를 무수 디클로로메탄(50㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(5.3㎖)과 혼합하고, N,N-디에틸-N'-[(R)-1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]-에탄-1,2-디아민(5.8g)을 가한 후에, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 후속적으로(LCMS check), 반응물에 물(10㎖)을 가하고, 당해 혼합물을 디클로로메탄(2 ×10㎖)으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 제거하고, 조 생성물을 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 10:1) 상에서 분리시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 348.45(C18H28N4O3); MS(ESI): 349(M+H+).
N,N-디에틸-N'-[(R)-1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]에탄-1,2-디아민
방법 G를 사용하여, 3급-부틸(2-디에틸아미노에틸)-[(R)-1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]카바메이트(7.9g)를 트리플루오로아세트산과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 306.41(C16H26N4O2); MS(ESI): 307(M+H+).
3급-부틸(2-디에틸아미노에틸)-[(R)-1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]카바메이트
3급-부틸 [(R)-1-(4-니트로페닐)피롤리딘-3-일]카바메이트(6.0g)를 N,N-디메틸포름아미드(50㎖)에 용해시키고, 수산화나트륨(1.1g)을 가한 후에, 실온에서 30분 동안 교반하고, 후속적으로 클로로에틸디에틸아민 하이드로클로라이드(4.1g)를 가하였다. 후속적으로, 수분의 부재하에, 당해 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 물(50㎖)을 가하여 반응을 중지시키고, 반응물을 에틸 아세테이트(3 ×50㎖)로 추출하고, 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 제거하였다. 생성된 반응물의 분자량: 406.53(C21H34N4O4); MS(ESI): 407(M+H+).
피페리딘-4-카복실산 [4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]아미드
방법 E를 사용하여 피페리딘-1,4-디카복실산 모노-3급-부틸 에스테르를 [1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]디메틸아민과 반응시키고, 생성물을 방법 G로 처리하였다. 생성된 반응물의 분자량: 316.45(C18H28N4O); MS(ESI): 317(M+H+).
중간체로서 요구되는 아민의 합성
스피로[1,3-벤조디옥솔-2,1'-사이클로펜탄]-5-아민
메탄올(90㎖) 중의 스피로[5-니트로-1,3-벤조디옥솔-2,1'-사이클로펜탄](8.8g)의 용액을 탄소상의 팔라듐(10%, 0.1g)의 존재하에 압력 6bar에서 수소화시켰다. 실온에서 30분 후에, 당해 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 191.23(C11H13NO2); MS(ESI): 192(M+H+).
스피로[5-니트로-1,3-벤조디옥솔-2,1'-사이클로펜탄]
10℃에서 디클로로메탄(20㎖) 중의 스피로[1,3-벤조디옥솔-2,1'-사이클로펜탄](8.5g)의 용액을 농도 65%의 질산(65㎖)에 적가하였다. 5 내지 10℃에서 2시간 후에, 당해 혼합물을 물로 희석시키고, 유기상을 단리시키고, 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 중성이 될때까지 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 헵탄으로부터 결정화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 221.21(C11H11NO4); MS(ESI): 222(M+H+).
스피로[1,3-벤조디옥솔-2,1'-사이클로펜탄]
카테콜(11g) 및 사이클로펜탄온(9㎖)을 워터 트랩(water trap)을 사용하여 p-톨루엔설폰산(0.18g)이 함유된 톨루엔(150㎖) 속에서 환류하에 가열하였다. 18시간 후에, 당해 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래피(실리카 겔, 헵탄/에틸 아세테이트 4:1)로 정제하였다. 생성된 반응물의 분자량: 176.22(C11H12O2); MS(ESI): 177(M+H+).
5-클로로-2',3',5',6'-테트라하이드로-1'H-[2,4']비피리디닐-4'-올
78℃에서 부틸리튬(헥산 중의 15% 용액; 7.6㎖)을 디에틸 에테르(50㎖) 중의 2-브로모-5-클로로피리딘(2.0g)의 용액에 적가하고, 1시간 후에, 디에틸 에테르(10㎖) 중의 N-3급-부톡시카보닐-4-피페리딘온(2.1g)의 용액을 적가하였다. 30분 후에, 물을 조심스럼게 가하고, 당해 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 방법 G로 처리하였다. 생성된 반응물의 분자량: 212.68(C10H13ClN2O); MS(ESI): 213(M+H+).
다음의 화합물들을 유사한 방법으로 수득하였다.
5-플루오로-2',3',5',6'-테트라하이드로-1'H-[2,4']비피리디닐-4'-올
6-클로로-2',3',5',6'-테트라하이드로-1'H-[3,4']비피리디닐-4'-올.
6-사이클로펜틸옥시피리딘-3-일아민
2-하이드록시-5-니트로피리딘(1.4g), 사이클로펜틸 브로마이드(1.5g) 및 탄산칼륨(3g)의 혼합물을 DMF(20㎖) 중에서 80℃에서 6시간 동안 가열하였다. 당해 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하였다(이동상: 에틸 아세테이트/헵탄 1:2). 이러한 방식으로 수득한 니트로 화합물을 방법 B를 사용하여 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 178.24(C10H14N2O2); MS(ESI): 179(M+H+).
6-(4-플루오로페닐)-3-아자비사이클로[4.1.0]헵탄
디클로로메탄(100㎖) 중의 디에틸아연(헥산 중의 1M 용액, 19㎖)을 0℃에서 트리플루오로아세트산(3㎖)과 혼합하였다. 20분 후에, 디클로로메탄(10㎖) 중의 디요오도메탄(3㎖)을 가하였다. 이어서, 디클로로메탄(10㎖) 중의 4-(4-플루오로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(3.0g)을 가하고, 당해 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 염산(1N)을 가한 후에, 당해 상을 분리시키고, 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 191.25(C12H14FN); MS(ESI): 192(M+H+).
중간체로서 요구되는 카복실산의 합성
4-(4-메틸피페리딘-1-일)벤조산
4-(4-메틸피페리딘1-일)벤조니트릴(1.2g)을 물(2㎖)과 에틸렌 글리콜(8㎖) 중의 수산화칼륨(0.7g)으로 환류시키면서 3시간 동안 가열하였다. 당해 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 2N 염산으로 산성화시켰다. 침강된 생성물을 흡인 여과하고, 디클로로메탄에 용해시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 디에틸 에테르로부터 결정화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 219.29(C13H17NO2); MS(ESI): 220(M+H+).
4-(4-메틸피페리딘1-일)벤조니트릴
4-플루오로벤조니트릴(1.21g)을 4-메틸피페리딘(1.00g)과 180℃에서 1시간 동안 가열하였다. 당해 혼합물을 에틸 아세테이트에서 취하고, 물과 2N 수산화나트륨 용액으로 세척하고, 중탄산나트륨 용액으로 포화시키고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, n-펜탄으로부터 결정화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 200.29(C13H16N2); MS(ESI): 201(M+H+).
4-부톡시사이클로헥산카복실산
아르곤하에서 얼음으로 냉각시키면서, 수산화나트륨(2.78g)을 DMF 중의 에틸 4-하이드록시사이클로카복실레이트(10g) 및 부틸 요오다이드(10.6g) 의 용액에 가하였다. 12시간 후에, 당해 혼합물을 얼음(200g) 위에 붓고, 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출시키고, 물(3 ×50㎖)로 세척하였다. 유기상을 농축시키고, 에탄올(50㎖) 및 5N 수산화나트륨(30㎖)과 혼합시켰다. 당해 용액을 60℃에서 4시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 2N 염산을 사용하여 pH를 2 미만으로 조정하고, 에틸 아세테이트(3 ×50㎖)로 추출시키고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 건조시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 200.28(C11H2OO3); MS(ESI): 201(M+H+).
1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카복실산
메틸 1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카복실레이트(217mg)을 메탄올(4㎖)에 용해시키고, 2N 수산화나트륨 용액(2㎖)으로 가수분해시켰다. 2N 염산(4㎖)으로 산성화시킨 후에, 생성된 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트(5㎖)로 취하고, 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성된 반응물의 분자량: 203.2(C10H9N3O2); MS(ESI): 204(M+H+).
메틸 1-벤질-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카복실레이트
벤질 아자이드(266mg)를 용매 혼합물(3급-부탄올/물 3:1)(8㎖) 중의 아스코르브산 나트륨(20mg) 및 황산구리(5mg)와 함께 용해시키고, 메틸 프로피오네이트(336mg)를 가하였다. 당해 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 단리된 백색 침전물을 프리트(frit)에서 흡인 여과하고, 후속적으로 건조시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 217.23(C11H11N3O2); MS(ESI): 218(M+H+).
유사한 방법으로, 1-비페닐-4-일-1H-[1,2,3]트리아졸-4-카복실산을 4-에티닐비페닐과 에틸 아지도아세테이트로부터 제조하였다.
1-부틸-1H-인돌-5-카복실산
수산화나트륨(오일 중의 50%, 1.4g)을 DMF(100㎖) 중의 메틸 1H-인돌-5-카복실레이트(5.0g)에 가하고, 기체 방출이 끝난 후에, 브로모부탄(3.9g)을 가하였다. 12시간 후에, 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 3회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하였다(이동상: 에틸 아세테이트/헵탄 1:6). 생성된 에스테르를 메탄올(10㎖)에 용해시키고, 물(10㎖) 중의 수산화나트륨(0.6g)과 함께 환류하에 12시간 동안 비등시켰다. 당해 혼합물을 물로 희석시키고, 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 217.27(C13H15NO2); MS(ESI): 218(M+H+).
3'-아세틸아미노비페닐-4-카복실산
3'-아미노비페닐-4-카복실산(0.2g)을 피리딘(0.7g) 및 아세트산 무수물(180mg)과 혼합하고, 14시간 후에, 휘발성 분획을 제거하였다. 잔류물을 수산화나트륨 용액(2N)에서 취하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성상을 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 255.28(C15H13NO3); MS(ESI): 256(M+H+).
3'-이소부티릴아미노비페닐-4-카복실산
3'-아미노비페닐-4-카복실산(0.2g)을 디클로로메탄 중에서 탄산칼륨(121mg) 및 이소부티릴 클로라이드(94mg)와 반응시켰다. 12시간 후에, 당해 혼합물을 수산화나트륨 용액으로 희석시키고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성상을 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 283.33(C17H17NO3); MS(ESI): 284(M+H+).
5-부톡시피리딘-2-카복실산
수산화나트륨(오일 중의 50%, 250mg)을 DMF(20㎖)에 용해되어 있는 벤즈하이드릴 5-하이드록시피리딘-2-카복실레이트(2.0g)에 가하고, 기체 방출이 끝난 후에, 1-브로모부탄(0.72g)을 가하였다. 당해 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 방법 B와 유사한 방법으로 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 195.22(C10H13NO3); MS(ESI): 196(M+H+).
4-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-카복실산
벤즈하이드릴 5-트리플루오로메탄설포닐옥시피리딘-2-카복실레이트(3.0g)를 4-메틸피페리딘(1.4g)과 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 즉시 제조용 HPLC로 정제하고, 방법과 유사하게 수소화시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 220.27(C12H16N2O2); MS(ESI): 221(M+H+).
N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]테레프탈람산
방법 P-a
메탄올(20㎖)에 용해되어 있는 N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]테레프탈람산 메틸 에스테르(1.7g)를 수산화나트륨 용액(2N, 15㎖)과 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 이러한 전환이 미완결되는 경우, 환류시켜 가열할 수도 있다. 유기 용매를 증류시켜 제거하고, 당해 혼합물을 염산으로 산성화시켰다. 분리된 침전물을 흡인시켜 제거하고, 건조시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 353.42(C20H23N3O3); MS(ESI): 354(M+H+).
N-[4-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)페닐]테레프탈람산 메틸 에스테르
방법 E를 사용하여 [1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]디메틸아민을 테레프탈산 모노메틸 에스테르와 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 367.45(C21H25N3O3); MS(ESI): 368(M+H+).
4-(사이클로펜탄카보닐메틸아미노)벤조산
메틸 4-메틸아미노벤조에이트를 E, 방법 P-a로 사이클로펜탄카복실산과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 247.30(C14H17NO3); MS(ESI): 248(M+H+).
다음의 화합물들을 유사한 방식으로 수득하였다.
4-(사이클로펜탄카보닐아미노)-3-메톡시벤조산
2-클로로-4-(사이클로펜탄카보닐아미노)벤조산
2-플루오로-4-(사이클로펜탄카보닐아미노)벤조산
4-(사이클로펜탄카보닐아미노)-3-메틸벤조산
4-(사이클로펜탄카보닐아미노)벤조산
4-(사이클로펜탄카보닐아미노)-3-트리플루오로메톡시벤조산
3-클로로-4-(사이클로펜탄카보닐아미노)벤조산
5-클로로-4-(사이클로펜탄카보닐아미노)-2-메톡시벤조산
4-[(사이클로헥스-1-엔카보닐)아미노]벤조산
4-[(사이클로펜트-1-엔카보닐)아미노]벤조산
3-플루오로-4-(1-메틸부톡시)벤조산
디옥산(6.8㎖) 중의 1-[3-플루오로-4-(1-메틸부톡시)페닐]에탄온(0.449g)을 물(6.8㎖) 중의 NaOH(1.36g) 및 브롬(1.6g)에 적가하였다. 당해 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 50℃에서 1시간 동안 가열하였다. 아황산 나트륨 용액을 가하여 과량의 브롬을 분해시키고, 당해 용액을 농도 25%의 염산 용액에 붓고, 20분 동안 교반하였다. 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성된 반응물의 분자량: 226.1(C12H15FO3); MS(ESI): 227(M+H+).
1-[3-플루오로-4-(1-메틸부톡시)페닐]에탄온
NaH(0.058g)을 DMF(2㎖) 중의 2-펜탄올(0.176g)의 용액에 가하고, 당해 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 3,4-디플루오로아세토페논(0.312g )을 가하고, 당해 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 중에서 취하고, 물로 2회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 화합물은 추가로 정제하지 않고 반응시켰다.
다음의 화합물들을 유사한 방식으로 수득하였다.
4-사이클로부톡시-3-플루오로벤조산
3-플루오로-4-(2-메틸사이클로프로필메톡시)벤조산
4-(2-사이클로프로필에톡시)-3-플루오로벤조산
3-플루오로-4-(1-메틸피페리딘-3-일옥시)벤조산
4-(1-아세틸피페리딘-3-일옥시)-3-플루오로벤조산
3-플루오로-4-(1-메틸피롤리딘-3-일옥시)벤조산
4-(1-아세틸피롤리딘-3-일옥시)-3-플루오로벤조산
3-플루오로-4-(1-메틸피페리딘-3-일메톡시)벤조산
4-(2,4-디플루오로페녹시)벤조산
수산화칼륨(0.518g)을 THF/물(1:1)(2㎖) 중의 에틸 4-(2,4-디플루오로페녹시)벤조에이트(0.428g)의 용액에 가하였다. 당해 용액을 110℃에서 6시간 동안 가열하였다. 이어서, THF를 진공하에서 제거하고, 수성상을 동결 건조시키고, 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성된 반응물의 분자량: 250.04(C13H8F2O3); MS(ESI): 251(M+H+).
에틸 4-(2,4-디플루오로페녹시)벤조에이트
NaH (0.018g)를 DMF(0.5㎖) 중의 2,4-디플루오로페놀(0.1g)의 용액에 가하였다. 반응물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. DMF(0.5㎖) 중의 에틸 4-플루오로벤조에이트(0.129g )을 적가하였다. 반응물을 110℃에서 밤새 가열하였다. 냉각시킨 후에, 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/물에서 취하였다. 에틸 아세테이트 상을 물로 3회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성된 반응물의 분자량: 278.08(C15H12F2O3); MS(ESI): 279(M+H+)
방법 E-b를 사용하여 4-(2,4-디플루오로페녹시)벤조산을 [1-(4-아미노페닐)피롤리딘-3-일]-디메틸아민과 반응시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 437.19(C25H25F2N3O2); MS(ESI): 438(M+H+) 하이드로트리플루오로아세테이트와 같음.
4-부톡시-3-메톡시벤조산
메틸 4-하이드록시-3-메톡시벤조에이트를 H 방법을 사용하여 브로모부탄으로 알킬리화시키고, 방법 P-a로 가수분해시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 224.26(C12H16O4); MS(ESI): 225(M+H+).
다음의 화합물들을 유사한 방식으로 제조하였다.
4-부톡시-3,5-디클로로벤조산
4-부톡시-3-니트로벤조산
4-부톡시-3-클로로벤조산
4-부톡시-3,5-디메틸벤조산
4-부톡시-2,3-디클로로-5-메톡시벤조산
4-부톡시-2,3,5,6-테트라플루오로벤조산
4-부톡시-3-플루오로벤조산
3-아세틸-4-부톡시벤조산
2,4-디부톡시벤조산
4-부톡시-2-클로로벤조산
4-프로폭시메틸벤조산
수산화나트륨(오일 중의 50%; 0.42g)을 DMF(8㎖) 중의 프로판올(0.6g)의 용액에 조심스럽게 가하였다. 기체 방출이 끝난 후에, 메틸 4-브로모메틸벤조에이트(1.0g)을 가하였다. 4시간 후에, 당해 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 방법 P-a로 가수분해시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 194.23(C11H14O3); MS(ESI): 195(M+H+).
다음의 화합물들을 유사한 방식으로 제조하였다.
4-에톡시메틸벤조산
4-부톡시메틸벤조산
4-이소부톡시메틸벤조산
4-페녹시메틸벤조산
4-(피리딘-3-일옥시메틸)벤조산
4-(피리딘-2-일옥시메틸)벤조산
4-벤조이미다졸-1-일메틸벤조산
4-인돌-1-일메틸벤조산
4-페닐설파닐메틸벤조산
4-(피리미딘-2-일설파닐메틸)벤조산
4-(피리딘-2-일설파닐메틸)벤조산
4-(2-시아노페녹시메틸)벤조산
4-(2-클로로페녹시메틸)벤조산
4-사이클로부톡시메틸벤조산
4-사이클로펜틸옥시메틸벤조산
4-사이클로헥실옥시메틸벤조산
4-2급-부톡시메틸벤조산
4-펜톡시메틸벤조산
4-(3-옥소-3a,4,5,6-테트라하이드로-3H-사이클로펜타피라졸-2-일)벤조산
에탄올(12㎖) 중의 4-하이드라지노벤조산(0.3g), 에틸-2-옥소사이클로펜탄카복실레이트(0.31g) 및 p-톨루엔설폰산(340mg)을 12시간 동안 환류하에 가열하였다. 농축된 반응 용액을 제조용 HPLC로 정제하였다. 단리된 반응 생성물(에틸 에스테르로서의 생성물)을 방법 P-a로 가수분해시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 244.25(C13H12N2O3); MS(ESI): 245(M+H+).
4-부톡시-2-메톡시벤조산
4-하이드록시-2-메톡시벤즈알데히드를 방법 H를 사용하여 1-브로모부탄으로 알칼리화시켰다. 디옥산(100㎖) 중에 생성된 알데히드(6.4g)를인산 2수소나트륨(14.4g) 및 황산(2.4㎖)과 혼합하고, 당해 용액을 10℃로 냉각시켰다. 물(100㎖) 중의 아염소산나트륨(3.61)을 온도가 10℃가 넘지 않는 방식으로 가하였다. 가한지 15분이 지나면, 아황산나트륨(4.6g)을 가하였다. 추가로 15분이 지난 후에, 염산을 사용하여 pH를 2로 조정하고, 디옥산을 회전 증발기에서 제거하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하였다. 생성된 반응물의 분자량: 224.26(C12H16O4); MS(ESI): 225(M+H+). 4-부톡시-5-클로로-2-메톡시벤조산을 부산물로서 수득하였다.
4-(1-프로폭시에틸)벤조산
DMF(30㎖) 중에 용해되어 있는 메틸 4-(1-하이드록시에틸)벤조에이트(2.0g)를 프로필 요오다이드(3.8g)와 혼합하고, 수산화나트륨(오일 중의 50%, 0.53g)을 가하였다. 발열 반응이 완결된 후에, 당해 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 물을 조심스럽게 가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 방법 P-a로 가수분해시켰다. 생성된 반응물의 분자량: 208.26(C12H16O3); MS(ESI): 209(M+H+).

Claims (20)

  1. 화학식 I의 화합물, 및 이의 N-옥사이드 및 생리학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, -(CR78R79)o-R12, -(CH2)o-R12, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 아릴옥시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐, CO-(C1-C8)-알킬, -CO-(CH2)o-R12, CO-아릴옥시-(C1-C4)-알킬, CO-(C2-C8)-알케닐, CO-(C2-C8)-알키닐, COCH=CH(R13), COCC(R14), CO-(C1-C4)-알킬-S(O)p-(C1-C4)-알킬, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22) 또는 CO(C(R23)(R24))sO(R25)이거나,
    R1 및 R2는, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 4원 내지 10원 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 헤테로사이클릭 환 시스템은 추가로 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C0-C8)-알킬렌-아릴, 옥소, CO(R26), CON(R27)(R28), 하이드록시, COO(R29), N(R30)CO(C1-C6)-알킬, N(R31)(R32) 또는 SO2CH3로 치환될 수 있다)을 형성하고,
    o는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며,
    p는 0, 1 또는 2이고,
    q, r 및 s는 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이며,
    R13 및 R14는 서로 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C8)-알킬로 치환될 수 있는 5원 내지 10원 방향족 환 시스템이고,
    R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31 및 R32는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)-알킬이며,
    R18은 H, (C1-C6)-알킬, CO(C1-C6)-알킬 또는 CO(R33)이거나,
    R17과 R18, R21과 R22, R27과 R28 및 R31과 R32는 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있다)을 형성하며,
    R33은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C8)-알킬로 치환될 수 있는 5원 내지 10원 방향족 환 시스템이고,
    R12는 OH, O-(C1-C6)-알킬, O(C0-C8)-알킬렌-아릴, CN, S-(C1-C6)-알킬, COO(R80), CON(R81)(R93), N(R82)(R83) 또는 3원 내지 12원 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 환(여기서, 당해 환은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, N(R34)(R35), COCH=CH(R36), (C(R37)(R38))t(R39), CO(C(R37)(R38))t(R39), CO(C1-C6)-알킬, COCOO(C1-C6)-알킬, COO(R40), S(O)u(R41) 및 COOH와 같은 추가의 치환체를 포함할 수 있다)이며,
    t는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    u는 0, 1 또는 2이거나,
    R34, R35, R37 및 R38은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
    R34와 R35는 임의로, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있고, 임의로 1 또는 2개의 옥소 그룹으로 치환될 수 있다)을 형성하고,
    R36과 R39는 서로 독립적으로 (C3-C8)-사이클로알킬 또는 5원 내지 10원 방향족 환 시스템(여기서, 당해 환 시스템은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C8)-알킬로 치환될 수 있다)이며,
    R40은 H, (C1-C8)-알킬, (C2-C6)-알케닐 또는 (C0-C8)-알킬렌-아릴이고,
    R41은 (C1-C6)-알킬 또는 5원 내지 10원 방향족 환 시스템(여기서, 당해 환 시스템은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C8)-알킬로 치환될 수 있다)이며,
    R78 및 R79는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, OH 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬이고,
    R80, R81 및 R93은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, (C2-C6)-알케닐 또는 (C0-C8)-알킬렌-아릴이며,
    R82 및 R83은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)-알킬이거나,
    R82 및 R83은 임의로, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있고, 임의로 1 또는 2개의 옥소 그룹으로 치환될 수 있다)을 형성하고,
    R3은 H 또는 (C1-C6)-알킬이며,
    R4 및 R5는 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, OH, O-(C1-C6)-알킬, O-CO(C1-C6)-알킬 또는 S-(C1-C6)-알킬이고,
    R6, R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나,
    R6과 R7 및 R8과 R9는 서로 독립적으로 임의로 옥소이며,
    n 및 m은 서로 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
    A, B, D 및 G는 서로 독립적으로 N 또는 C(R42)이거나,
    그룹 A와 B 또는 그룹 D와 G는 각각 C(R42)이고, 함께 전체적으로 비사이클릭 시스템을 야기하는 5원 또는 6원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 라디칼을 형성하며,
    R42는 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R43)(R44), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R45)(R46), N(R47)CO(R48), N(R49)SO2(R50), CO(R51) 또는 -(CR84R85)x-O(R86)이고,
    R43, R44, R45, R46, R47 및 R49는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나,
    R43과 R44 및 R45와 R46은 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있다)을 형성하며,
    R48, R50 및 R51은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬 또는 아릴이고,
    R84 및 R85는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이며,
    R86은 H, (C1-C6)-알킬 또는 아릴이고,
    x는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며,
    R10은 H, (C1-C8)-알킬, (C3-C6)-알케닐 또는 (C3-C6)-알키닐이고,
    X는 N(R52), O, 결합, C=C, C(R53)(R54), C(R55)(R56)O, CO, C≡C 또는 화학식 -(CR87R88)Y-의 그룹(여기서, 하나 이상의 -(CR87R88)- 그룹은 Y로 치환되어 화학적으로 적합한 라디칼을 형성할 수 있다)이며,
    Y는 O, S 또는 N(R89)이고,
    R52, R53, R54, R55 및 R56은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이며,
    R87 및 R88은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C4)-알킬(여기서, y 그룹 중의 R87 및 R88은 각각의 경우 동일하거나 상이할 수 있다)이고,
    y는 2, 3, 4, 5 또는 6이며,
    R89는 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
    E는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 14원 2가 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 구조(여기서, 당해 환 구조는 임의로 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R57)(R58), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R59)(R60), N(R61)CO(R62), N(R63)SO2(R64) 및 CO(R65)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있으며, 모노사이클릭 또는 비사이클릭일 수 있다)이며,
    R57, R58, R59, R60, R61 및 R63은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나,
    R57과 R58 및 R59와 R60은 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있다)을 형성하고,
    R62, R64 및 R65는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬 또는 아릴이며,
    K는 결합, O, OCH2, CH2O, S, SO, SO2, N(R66), N(R67)CO, CON(R68), (C(R69)(R70))v, CO, C≡C, C=C 또는 화학식 -(CR90R91)z-의 그룹(여기서, 하나 이상의 -(CR90R91)- 그룹은 Z로 치환되어 화학적으로 적합한 라디칼을 형성할 수 있다)이고,
    v는 1, 2, 3 또는 4이며,
    R66, R67, R68, R69 및 R70은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
    Z는 O, S, N(R92), CO, SO 또는 SO2이며,
    R90 및 R91은 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬(여기서, z 그룹 중의 R90 및 R91은 각각의 경우 동일하거나 상이할 수 있다)이고,
    z는 2, 3, 4, 5 또는 6이며,
    R92는 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
    R11은 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐 또는 3원 내지 10원 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 환(여기서, 당해 환 시스템은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 추가로 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C0-C8)-알킬렌-아릴, 옥소, CO(R71), CON(R72)(R73), 하이드록시, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, COO(R74), N(R75)CO(C1-C6)-알킬, N(R76)(R77) 또는 SO2CH3로 치환될 수 있다)이며,
    R71, R72, R73, R74, R75, R76 및 R77은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나,
    R72와 R73 및 R76과 R77은 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있다)을 형성하거나,
    E, K 및 R11은 함께 트리사이클릭 시스템(여기서, 당해 환은 서로 독립적으로 포화되거나 부분 포화되거나 불포화될 수 있고, 각각 3 내지 8개의 환 원소를 포함할 수 있다)을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, -(CH2)o-R12, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 아릴옥시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐, CO-(C1-C8)-알킬, -CO-(CH2)o-R12, CO-아릴옥시-(C1-C4)-알킬, CO-(C2-C8)-알케닐, CO-(C2-C8)-알키닐, COCH=CH(R13), COCC(R14), CO-(C1-C4)-알킬-S(O)p-(C1-C4)-알킬, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22) 또는 CO(C(R23)(R24))sO(R25)이거나,
    R1 및 R2가, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 4원 내지 10원 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 헤테로사이클릭 환 시스템은 추가로 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C0-C8)-알킬렌-아릴, 옥소, CO(R26), CON(R27)(R28), 하이드록시, COO(R29), N(R30)CO(C1-C6)-알킬, N(R31)(R32) 또는 SO2CH3로 치환될 수 있다)을 형성하고,
    o가 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며,
    p가 0, 1 또는 2이고,
    q, r 및 s가 서로 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이며,
    R13 및 R14가 서로 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C8)-알킬로 치환될 수 있는 5원 내지 10원 방향족 환 시스템이고,
    R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31 및 R32가 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)-알킬이며,
    R18이 H, (C1-C6)-알킬, CO(C1-C6)-알킬 또는 CO(R33)이고,
    R17과 R18, R21과 R22, R27과 R28 및 R31과 R32가 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있다)을 형성하며,
    R33이 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C8)-알킬로 치환될 수 있는 5원 내지 10원 방향족 환 시스템이고,
    R12가 OH 또는 3원 내지 12원 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 환(여기서, 당해 환은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, N(R34)(R35), COCH=CH(R36), (C(R37)(R38))t(R39), CO(C(R37)(R38))t(R39), CO(C1-C6)-알킬, COCOO(C1-C6)-알킬, COO(R40), S(O)u(R41) 및 COOH와 같은 추가의 치환체를 포함할 수 있다)이며,
    t가 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    u가 0, 1 또는 2이며,
    R34, R35, R37 및 R38이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
    R34와 R35가 임의로, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있고, 임의로 1 또는 2개의 옥소 그룹으로 치환될 수 있다)을 형성하며,
    R36과 R39가 서로 독립적으로 (C3-C8)-사이클로알킬 또는 5원 내지 10원 방향족 환 시스템(여기서, 당해 환 시스템은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C8)-알킬로 치환될 수 있다)이고,
    R40이 H, (C1-C8)-알킬, (C2-C6)-알케닐 또는 (C0-C8)-알킬렌-아릴이며,
    R41이 (C1-C6)-알킬 또는 5원 내지 10원 방향족 환 시스템(여기서, 당해 환 시스템은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C8)-알킬로 치환될 수 있다)이고,
    R3이 H 또는 (C1-C6)-알킬이며,
    R4 및 R5가 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, OH, O-(C1-C6)-알킬, O-CO(C1-C6)-알킬 또는 S-(C1-C6)-알킬이고,
    R6, R7, R8 및 R9가 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나,
    R6과 R7 및 R8과 R9가 서로 독립적으로 임의로 옥소이며,
    n 및 m이 서로 독립적으로 0, 1 또는 2이고,
    A, B, D 및 G가 서로 독립적으로 N 또는 C(R42)이며,
    R42가 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R43)(R44), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R45)(R46), N(R47)CO(R48), N(R49)SO2(R50) 또는 CO(R51)이고,
    R43, R44, R45, R46, R47 및 R49가 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이며,
    R43과 R44 및 R45와 R46이 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있다)을 형성하고,
    R48, R50 및 R51이 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬 또는 아릴이며,
    R10이 H, (C1-C8)-알킬, (C3-C6)-알케닐 또는 (C3-C6)-알키닐이고,
    X가 N(R52), O, 결합, C=C, C(R53)(R54) 또는 C(R55)(R56)O이며,
    R52, R53, R54, R55 및 R56이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
    E가 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 2가 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 구조(여기서, 당해 환 구조는 임의로 H, F, Cl, Br, I, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R57)(R58), SO2-CH3, COOH, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R59)(R60), N(R61)CO(R62), N(R63)SO2(R64) 및 CO(R65)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있으며, 모노사이클릭 또는 비사이클릭일 수 있다)이며,
    R57, R58, R59, R60, R61 및 R63이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
    R57과 R58 및 R59와 R60이 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있다)을 형성하며,
    R62, R64 및 R65가 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬 또는 아릴이고,
    K가 결합, O, OCH2, CH2O, S, SO, SO2, N(R66), N(R67)CO, CON(R68), (C(R69)(R70))v, CO 또는 C≡C이며,
    v가 1, 2, 3 또는 4이고,
    R66, R67, R68, R69 및 R70이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이며,
    R11이 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐 또는 3원 내지 10원 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 환(여기서, 당해 환 시스템은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 추가로 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C0-C8)-알킬렌-아릴, 옥소, CO(R71), CON(R72)(R73), 하이드록시, COO(R74), N(R75)CO(C1-C6)-알킬, N(R76)(R77) 또는 SO2CH3로 치환될 수 있다)이고,
    R71, R72, R73, R74, R75, R76 및 R77이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이며,
    R72와 R73 및 R76과 R77이 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있다)을 형성하거나,
    E, K 및 R11이 함께 트리사이클릭 시스템(여기서, 당해 환은 서로 독립적으로 포화되거나 부분 포화되거나 불포화될 수 있고, 각각 3 내지 8개의 환 원소를 포함할 수 있다)을 형성하는 화학식 I의 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, -(CH2)o-R12, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, CO-(C1-C8)-알킬, -CO-(CH2)o-R12, COCH=CH(R13), COCC(R14), CO-(C1-C4)-알킬-S(O)p-(C1-C4)-알킬, CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22) 또는 CO(C(R23)(R24))sO(R25)이거나,
    R1 및 R2가, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 4원 내지 10원 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 헤테로사이클릭 환 시스템은 추가로 F, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C0-C8)-알킬렌-아릴, 옥소, CO(R26), CON(R27)(R28), 하이드록시, COO(R29), N(R30)CO(C1-C6)-알킬, N(R31)(R32) 또는 SO2CH3로 치환될 수 있다)을 형성하고,
    o가 0, 1, 2, 3 또는 4이며,
    p가 0, 1 또는 2이고,
    q, r 및 s가 서로 독립적으로 0, 1, 2 또는 3이며,
    R13 및 R14가 서로 독립적으로, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C8)-알킬로 치환될 수 있는 5원 내지 10원 방향족 환 시스템이고,
    R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31 및 R32가 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)-알킬이며,
    R18이 H, (C1-C6)-알킬, CO(C1-C6)-알킬 또는 CO(R33)이고,
    R17과 R18, R21과 R22, R27과 R28 및 R31과 R32가 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있다)을 형성하며,
    R33이 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C8)-알킬로 치환될 수 있는 5원 내지 10원 방향족 환 시스템이고,
    R12가 OH 또는 3원 내지 12원 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 환(여기서, 당해 환은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, CF3, CN, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, N(R34)(R35), COCH=CH(R36), (C(R37)(R38))t(R39), CO(C(R37)(R38))t(R39), CO(C1-C6)-알킬, COCOO(C1-C6)-알킬, COO(R40) 및 S(O)u(R41)와 같은 추가의 치환체를 포함할 수 있다)이며,
    t가 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    u가 0, 1 또는 2이며,
    R34, R35, R37 및 R38이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
    R34와 R35가 임의로, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있고, 임의로 1 또는 2개의 옥소 그룹으로 치환될 수 있다)을 형성하며,
    R36과 R39가 서로 독립적으로 (C3-C8)-사이클로알킬 또는 5원 내지 10원 방향족 환 시스템(여기서, 당해 환 시스템은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C8)-알킬로 치환될 수 있다)이고,
    R40이 H, (C1-C8)-알킬, (C2-C6)-알케닐 또는 (C0-C8)-알킬렌-아릴이며,
    R41이 (C1-C6)-알킬 또는 5원 내지 10원 방향족 환 시스템(여기서, 당해 환 시스템은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C8)-알킬로 치환될 수 있다)이고,
    R3이 H 또는 (C1-C6)-알킬이며,
    R4 및 R5가 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, OH, O-(C1-C6)-알킬 또는 O-CO(C1-C6)-알킬이고,
    R6, R7, R8 및 R9가 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이며,
    R6과 R7 및 R8과 R9가 서로 독립적으로 임의로 옥소이고,
    n 및 m이 서로 독립적으로 0, 1 또는 2이며,
    A, B, D 및 G가 서로 독립적으로 N 또는 C(R42)이고,
    R42가 H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C3-C8)-사이클로알킬, (C0-C2)-알킬렌-아릴, O-(C0-C2)-알킬렌-아릴, N(R43)(R44), SO2-CH3, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R45)(R46), N(R47)CO(R48), N(R49)SO2(R50) 또는 CO(R51)이며,
    R43, R44, R45, R46, R47 및 R49가 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
    R43과 R44 및 R45와 R46이 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있다)을 형성하며,
    R48, R50 및 R51이 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬 또는 아릴이고,
    R10이 H 또는 (C1-C8)-알킬이며,
    X가 N(R52), O, 결합, C=C, C(R53)(R54) 또는 C(R55)(R56)O이고,
    R52, R53, R54, R55 및 R56이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이며,
    E가 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 2가 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 구조(여기서, 당해 환 구조는 임의로 H, F, Cl, CF3, NO2, OH, CN, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, N(R57)(R58), SO2-CH3, COO-(C1-C6)-알킬, CON(R59)(R60), N(R61)CO(R62), N(R63)SO2(R64) 및 CO(R65)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있으며, 모노사이클릭 또는 비사이클릭일 수 있다)이고,
    R57, R58, R59, R60, R61 및 R63이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이며,
    R57과 R58 및 R59와 R60이 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있다)을 형성하고,
    R62, R64 및 R65가 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬 또는 아릴이며,
    K가 결합, O, CH2O, N(R66), (C(R69)(R70))v 또는 C≡C이고,
    v가 1 또는 2이며,
    R66, R67, R68, R69 및 R70이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
    R11이 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐 또는 3원 내지 10원 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 환(여기서, 당해 환 시스템은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 추가로 F, Cl, Br, CF3, NO2, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C0-C8)-알킬렌-아릴, 옥소, CO(R71), CON(R72)(R73), 하이드록시, COO(R74), N(R75)CO(C1-C6)-알킬, N(R76)(R77) 또는 SO2CH3로 치환될 수 있다)이며,
    R71, R72, R73, R74, R75, R76 및 R77이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
    R72와 R73 및 R76과 R77이 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있다)을 형성하는 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, A, B, D 및 G가 서로 독립적으로 N 또는 C(R42)이고, 당해 환의 질소원자의 총 수가 0 내지 2개인 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 1이고, m이 1 또는 2인 화학식 I의 화합물.
  6. 제1항에 있어서,
    R1 및 R2가 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, -(CR78R79)o-R12, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, CO-(C1-C8)-알킬, -CO-(CH2)o-R12, CO-아릴옥시-(C1-C4)-알킬, COCH=CH(R13), COCC(R14), CO(C(R15)(R16))qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20))rCON(R21)(R22) 또는 CO(C(R23)(R24))sO(R25)이거나,
    R1 및 R2가, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 4원 내지 10원 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 헤테로사이클릭 환 시스템은 추가로 F, Cl, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C0-C2)-알킬렌-아릴, 옥소, CO(R26), CON(R27)(R28), 하이드록시, COO(R29), N(R30)CO(C1-C6)-알킬, N(R31)(R32) 또는 SO2CH3로 치환될 수 있다)을 형성하고,
    o가 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며,
    q 및 r이 서로 독립적으로 1, 2 또는 3이고,
    s가 0, 1, 2, 3 또는 4이며,
    R13 및 R14가 서로 독립적으로, 0 또는 1개의 질소원자를 포함할 수 있는 페닐 환이고,
    R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31 및 R32가 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)-알킬이며,
    R18이 H, (C1-C6)-알킬, CO(C1-C6)-알킬 또는 CO(R33)이고,
    R17과 R18, R21과 R22, R27과 R28 및 R31과 R32가 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있다)을 형성하며,
    R33이 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C8)-알킬로 치환될 수 있는 5원 내지 10원 방향족 환 시스템이고,
    R12가 OH, O-(C1-C6)-알킬, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, CN, S-(C1-C6)-알킬, COO(R80), CON(R81)(R82) 또는 3원 내지 12원 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 환(여기서, 당해 환은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, Br, OH, CF3, CN, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, (C0-C8)-알킬렌-아릴, N(R34)(R35), COCH=CH(R36), (C(R37)(R38))t(R39), CO(C(R37)(R38))t(R39), CO(C1-C6)-알킬, COCOO(C1-C6)-알킬, COO(R40) 및 S(O)u(R41)와 같은 추가의 치환체를 포함할 수 있다)이며,
    t가 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    u가 0, 1 또는 2이며,
    R34, R35, R37 및 R38이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나,
    R34와 R35가 임의로, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있고, 임의로 1 또는 2개의 옥소 그룹으로 치환될 수 있다)을 형성하며,
    R36과 R39가 서로 독립적으로 (C3-C8)-사이클로알킬 또는 5원 내지 10원 방향족 환 시스템(여기서, 당해 환 시스템은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C8)-알킬로 치환될 수 있다)이고,
    R40이 H, (C1-C8)-알킬, (C2-C6)-알케닐 또는 (C0-C8)-알킬렌-아릴이며,
    R41이 (C1-C6)-알킬 또는 5원 내지 10원 방향족 환 시스템(여기서, 당해 환 시스템은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C8)-알킬로 치환될 수 있다)이고,
    R78 및 R79가 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, OH 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬이며,
    R80 및 R81이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고
    R3이 H 또는 (C1-C6)-알킬이며,
    R4 및 R5가 서로 독립적으로 H, (C1-C6)-알킬, OH, O-(C1-C6)-알킬, O-CO(C1-C6)-알킬 또는 S-(C1-C6)-알킬이고,
    R6, R7, R8 및 R9가 H이거나,
    R6과 R7 및 R8과 R9가 서로 독립적으로 임의로 옥소이며,
    n이 1이고,
    m이 1 또는 2이며,
    A, B, D 및 G가 서로 독립적으로 N 또는 C(R42)이거나,
    그룹 A와 B 또는 그룹 D와 G가 각각 C(R42)이고, 함께 전체적으로 1,4-이치환된 나프틸렌 시스템을 야기하는 오르토-페닐렌 단위를 형성하며,
    R42가 H, F, Cl, Br, CF3, CN, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, N(R43)(R44), SO2-CH3, CON(R45)(R46), N(R47)CO(R48), CO(R51) 또는 -(CR84R85)x-O(R86)이고,
    R43, R44, R45, R46 또는 R47이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나,
    R43과 R44 및 R45와 R46이 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있다)을 형성하며,
    R48, R50 및 R51이 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬 또는 아릴이고,
    R84 및 R85가 H이며,
    R86이 H 또는 (C1-C6)-알킬이고,
    x가 0, 1 또는 2이며,
    R10이 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
    X가 N(R52), 결합, C=C, C(R53)(R54), C(R55)(R56)O, C≡C, CH2-CH2 또는 YCH2이며,
    Y가 O, S 또는 N(R89)이고,
    R89가 H 또는 (C1-C8)-알킬이며,
    R52, R53, R54, R55 및 R56이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
    E가 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 2가 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 구조(여기서, 당해 환 구조는 임의로 H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R57)(R58), SO2-CH3, N(R61)CO(R62), N(R63)SO2(R64) 및 CO(R65)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있으며, 모노사이클릭 또는 비사이클릭일 수 있다)이며,
    R57, R58, R61 및 R63이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
    R62, R64 및 R65가 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬 또는 아릴이며,
    K가 결합, O, OCH2, CH2O, S, SO, SO2, N(R66), N(R67)CO, CON(R68), C(R69)(R70))v, CO, C=C, C≡C, SCH2 또는 SO2CH2이고,
    v가 1, 2, 3 또는 4이며,
    R66, R67, R68, R69 및 R70이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
    R11이 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐 또는 3원 내지 10원 모노-, 비-, 트리- 또는 스피로사이클릭 환(여기서, 당해 환 시스템은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 추가로 F, Cl, Br, CF3, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C0-C8)-알킬렌-아릴, 옥소, CO(R71), CON(R72)(R73), 하이드록시, COO(R74), N(R75)CO(C1-C6)-알킬, N(R76)(R77) 또는 SO2CH3로 치환될 수 있다)이며,
    R71, R72, R73, R74, R75, R76 및 R77이 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나,
    R72와 R73 및 R76과 R77이 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있다)을 형성하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 N-옥사이드 및 생리학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 또는 제6항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 N-옥사이드 또는 생리학적으로 허용되는 염.
    화학식 Ia
    위의 화학식 Ia에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, -(CR78R79)o-R12 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬이거나, R1 및 R2는, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 4원 내지 10원 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 헤테로사이클릭 환 시스템은 추가로 F, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C0-C2)-알킬렌-아릴, 옥소, CO(R26), CON(R27)(R28), 하이드록시, N(R31)(R32) 또는 SO2CH3로 치환될 수 있다)을 형성하고, R1과 R2는 둘 다 CO(R26)인 것은 아니며,
    o는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    q는 1, 2 또는 3이며,
    s는 0, 1 또는 2이고,
    R15, R16, R17, R18, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R31 및 R32는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)-알킬이거나,
    R17과 R18, R27과 R28 및 R31과 R32는 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있다)을 형성하고,
    R12는 OH, O-(C1-C6)-알킬, O-(C0-C2)-알킬렌-아릴, CN, S-(C1-C6)-알킬 또는 3원 내지 12원 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 환(여기서, 당해 환은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, OH, CF3, CN, 옥소, (C1-C6)-알킬, (C0-C2)-알킬렌-아릴, N(R34)(R35), COO(R40) 및 CO(C1-C6)-알킬과 같은 추가의 치환체를 포함할 수 있다)이며,
    R34 및 R35는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C4)-알킬이고,
    R40은 H, (C1-C6)-알킬 또는 (C0-C2)-알킬렌-아릴이며,
    R78 및 R79는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, OH 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬이고,
    R42 및 R42'는 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, CF3, CN 또는 (C1-C6)-알킬이며,
    R10은 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
    X는 N(R52), 결합, C=C, C(R53)(R54) 또는 CH2CH2이며,
    R52, R53 및 R54는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
    E는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 2가 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 구조(여기서, 당해 환 구조는 임의로 H, F, Cl, Br, CF3, OH, CN, OCF3, NO2, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, SO2-CH3 및 CO(R65)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있다)이며,
    R65는 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
    K는 결합, O, OCH2, CH2O, S, SO2, N(R66), N(R67)CO, CON(R68), C(R69)(R70))v, CO, C≡C, SCH2 또는 SO2CH2이며,
    v는 1, 2 또는 3이고,
    R66, R67, R68, R69 및 R70은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이며,
    R11은 (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬 또는 3원 내지 10원 모노-, 비-, 트리- 또는 스피로사이클릭 환(여기서, 당해 환 시스템은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 추가로 F, Cl, Br, CF3, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, 옥소, CO(R71), 하이드록시, N(R75)CO(C1-C6)-알킬 또는 SO2CH3로 치환될 수 있다)이고,
    R71, R72, R73, R74, R75, R76 및 R77은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나,
    R72와 R73 및 R76과 R77은 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있다)을 형성한다.
  8. 제1항 또는 제6항에 있어서, 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 N-옥사이드 및 생리학적으로 허용되는 염.
    화학식 Ib
    위의 화학식 Ib에서,
    R1 및 R2는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, -(CR78R79)o-R12, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, CO-(C1-C8)-알킬, -CO-(CH2)o-R12, CO-아릴옥시-(C1-C4)-알킬, COCH=CH(R13), COCC(R14), CO(C(R15)(R16)qN(R17)(R18), CO(C(R19)(R20)rCON(R21)(R22) 또는 CO(C(R23)(R24)sO(R25)이거나, R1 및 R2는, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 4원 내지 10원 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개의 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 헤테로사이클릭 환 시스템은 추가로 F, Cl, CF3, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C0-C2)-알킬렌-아릴, 옥소, CO(R26), CON(R27)(R28), 하이드록시, COO(R29), N(R30)CO(C1-C6)-알킬, N(R31)(R32) 또는 SO2CH3로 치환될 수 있다)을 형성하고, R1과 R2는 둘 다 CO(R26)인 것은 아니며,
    o는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    q 및 r은 서로 독립적으로 1, 2 또는 3이며,
    s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    R13 및 R14는 서로 독립적으로 0 또는 1개의 질소원자를 포함할 수 있는 페닐 환이며,
    R15, R16, R17, R19, R20, R21, R22, R23, R24, R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31 및 R32는 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C6)-알킬이고,
    R18은 H, (C1-C6)-알킬, CO(C1-C6)-알킬 또는 CO(R33)이거나,
    R17과 R18, R21과 R22, R27과 R28 및 R31과 R32는 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있다)을 형성하며,
    R33은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C8)-알킬로 치환될 수 있는 5원 내지 10원 방향족 환 시스템이고,
    R12는 OH, O-(C1-C6)-알킬, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, CN, S-(C1-C6)-알킬, COO(R80), CON(R81)(R82) 또는 3원 내지 12원 모노-, 비- 또는 스피로사이클릭 환(여기서, 당해 환은 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, Br, OH, CF3, CN, 옥소, O-(C1-C6)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알킬, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, (C0-C8)-알킬렌-아릴, N(R34)(R35), COCH=CH(R36), (C(R37)(R38))t(R39), (CO(R37)(R38))t(R39), CO(C1-C6)-알킬, COCOO(C1-C6)-알킬, COO(R40) 및 S(O)u(R41)과 같은 추가의 치환체를 포함할 수 있다)이며,
    t는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    u는 0, 1 또는 2이며,
    R34, R35, R37 및 R38은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나,
    R34와 R35는 임의로, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있고, 임의로 1 또는 2개의 옥소 그룹으로 치환될 수 있다)을 형성하고,
    R36과 R39는 서로 독립적으로 (C3-C8)-사이클로알킬 또는 5원 내지 10원 방향족 환 시스템(여기서, 당해 환 시스템은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C8)-알킬로 치환될 수 있다)이며,
    R40은 H, (C1-C8)-알킬, (C2-C6)-알케닐 또는 (C0-C8)-알킬렌-아릴이고,
    R41은 (C1-C6)-알킬 또는 5원 내지 10원 방향족 환 시스템(여기서, 당해 환 시스템은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 2개 추가의 헤테로원자를 포함할 수 있고, F, Cl, (C1-C6)-알킬 또는 O-(C1-C8)-알킬로 치환될 수 있다)이며,
    R78 및 R79는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, OH 또는 (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬이고,
    R80 및 R81은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이며,
    R10은 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
    E는 N, O 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3원 내지 8원 2가 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 구조(여기서, 당해 환 구조는 임의로 H, F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-(C1-C6)-알킬, O-(C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, S-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬, (C2-C6)-알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C8)-사이클로알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C0-C8)-알킬렌-아릴, O-(C0-C8)-알킬렌-아릴, S-아릴, N(R57)(R58), SO2-CH3, N(R61)CO(R62), N(R63)SO2(R64) 및 CO(R65)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있고, 모노사이클릭 또는 비사이클릭일 수 있다)이며,
    R57, R58, R61 및 R63은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
    R62, R64 및 R5는 서로 독립적으로 H, (C1-C8)-알킬 또는 아릴이며,
    K는 결합, O, OCH2, CH2O, S, SO, SO2, N(R66), N(R67)CO, CON(R68), C(R69)(R70))v, CO, C=C, C≡C, SCH2 또는 SO2CH2이고,
    v는 1, 2, 3 또는 4이며,
    R66, R67, R68, R69 및 R70은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이고,
    R11은 H, (C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, (C3-C8)-알케닐, (C3-C8)-알키닐 또는 3원 내지 10원 모노-, 비-, 트리- 또는 스피로사이클릭 환(여기서, 당해 환 시스템은 산소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있고, 임의로 F, Cl, Br, CF3, CN, (C1-C6)-알킬, O-(C1-C8)-알킬, (C1-C4)-알콕시-(C1-C4)-알킬, 하이드록시-(C1-C4)-알킬, (C0-C8)-알킬렌-아릴, 옥소, CO(R71), CON(R72)(R73), 하이드록시, COO(R74), N(R75)CO(C1-C6)-알킬, N(R75)(R77), SO2CH3 또는 SCF3로 치환될 수 있다)이며,
    R71, R72, R73, R74, R75, R76 및 R77은 서로 독립적으로 H 또는 (C1-C8)-알킬이거나,
    R72와 R73 및 R76과 R77은 서로 독립적으로, 임의로 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환(여기서, 당해 환은 질소원자 이외에, N-(C1-C6)-알킬, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터의 0 또는 1개의 추가의 헤테로원자를 또한 포함할 수 있다)을 형성한다.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제.
  10. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물과 하나 이상의 식욕 감퇴성 활성 성분을 포함하는 약제.
  11. 비만의 예방 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물.
  12. 타입 II 당뇨병의 예방 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물.
  13. 비만의 예방 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한, 하나 이상의 추가의 식욕 감퇴성 활성 성분과 배합된 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물.
  14. 타입 II 당뇨병의 예방 또는 치료용 약제로서 사용하기 위한, 하나 이상의 추가의 식욕 감퇴성 활성 성분과 배합된 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물.
  15. 활성 성분을 약제학적으로 적합한 담체와 혼합하는 단계 및 이들 혼합물을 적당한 투여 형태로 전환시키는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 하나 이상을 포함하는 약제의 제조방법.
  16. 포유 동물의 체중 감소용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 용도.
  17. 비만의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 용도.
  18. 타입 II 당뇨병의 예방 또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 용도.
  19. 웰빙 장애(disturbance of well being) 및 다른 정신의학적 징후 치료용 약제를 제조하고, 24시간 주기와 관련된 장애를 치료하며, 약제 남용을 치료하기 위한, 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 용도.
  20. MCH 길항제로서의, 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 용도.
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