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JP5265521B2 - １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害剤としてのビフェニルアミドラクタム誘導体 - Google Patents

１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害剤としてのビフェニルアミドラクタム誘導体

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JP5265521B2 JP2009506764A JP2009506764A JP5265521B2 JP 5265521 B2 JP5265521 B2 JP 5265521B2 JP 2009506764 A JP2009506764 A JP 2009506764A JP 2009506764 A JP2009506764 A JP 2009506764A JP 5265521 B2 JP5265521 B2 JP 5265521B2
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ロナルド・ジェイ・ヒンクリン
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Description

（関連出願）
本特許出願は、２００６年４月２１日に出願の米国仮特許出願第６０／７４５３１１号の優先権を主張する。
（技術分野）
本発明は、１１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１（１１−β−ＨＳＤ１）の阻害剤としての化合物、それを含有する医薬組成物、ヒト若しくは動物の治療へのこれらの化合物及び組成物の使用、並びに当該阻害剤の調製に有用な新規な中間体の提供に関する。本発明の化合物は１１−β−ＨＳＤ１に対する有効かつ選択的な阻害効果を示し、それにより、１１−β−ＨＳＤ１の変調に応答する障害（例えば糖尿病、メタボリックシンドローム、認識障害など）の治療に有効である。
肝、脂肪組織及び筋において、活性を示す糖質コルチコイドは、グルコース、脂質及びタンパク質代謝の重要なレギュレータである。慢性的な糖質コルチコイド過剰はインスリン抵抗性、内臓の肥満症、高血圧及び異脂肪血症を伴い、またメタボリックシンドロームの古典的な特徴を示す。１１−β−ＨＳＤ１は、不活性コルチゾンの活性コルチゾルへの転換を触媒するため、メタボリックシンドロームの進行との関連がこれまで示唆されている。特にげっ歯類及びヒトにおける研究成果から、メタボリックシンドロームと１１−β−ＨＳＤ１との関連が示されている。また更なる研究成果から、２型糖尿病患者において、１１−β−ＨＳＤ１を特異的に阻害する薬剤が、肝臓における糖新生によって、血糖を低下させ、中心性肥満を減少させ、アテローム生成的なリポタンパク質表現型を改良し、血圧を低下させ、インスリン抵抗性を低下させることが示されている。筋肉内におけるインシュリン効果が強化され、更に小島β細胞からのインシュリン分泌も増加されうる。また、動物及びヒトにおける研究成果から、糖質コルチコイドの過剰により認知機能が損なわれることが示されている。更に最近の研究成果から、１１−β−ＨＳＤ１の不活性化により、ヒト及びマウスにおいて、記憶が強化されることが示されている。更に、１１−β−ＨＳＤ阻害化合物カルベノキソロンが健康な初老の男性及び２型糖尿病患者の認知機能を改良し、また１１−β−ＨＳＤ１遺伝子の不活性化によりマウスの老化により誘発される障害を防止することが示されている。更に、医薬品による１１−β−ＨＳＤ１の選択的阻害により、マウスの記憶力が改良されることが最近示されている。
１１−β−ＨＳＤ１阻害剤に関する報告が、近年幾つかなされている。例えば、１１−β−ＨＳＤの阻害化合物としてアダマンチルアセトアミドを開示している特許文献１、１１−β−ＨＳＤの阻害化合物としてピロリジン−２−オン及びピペリジン−２−オン誘導体を開示している特許文献２、及び１１−β−ＨＳＤの阻害化合物としてアダマンチルピロリジン−２−オン誘導体を開示している特許文献３を参照されたい。１１−β−ＨＳＤ１が関与する疾患の治療法が多く存在するにもかかわらず、現在行われている治療法に幾つかの欠点が存在する（例えば不十分な効果、許容できない副作用及び特定の患者集団における禁忌など）。
国際公開第２００４／０５６７４４号パンフレット 国際公開第２００５／１０８３６０号パンフレット 国際公開第２００５／１０８３６１号パンフレット
以上より、１１−β−ＨＳＤ１を阻害し、１１−β−ＨＳＤ１阻害が良好な効果をもたらしうる疾患を治療するための、代替的若しくは改良された医薬品を使用することを特徴とする、新規な治療方法に対するニーズが依然存在する。本発明は、ある新規な化合物が１１−β−ＨＳＤ１に対する強力かつ選択的な阻害活性を示すという発見に基づくものであり、それは当該技術分野に対する貢献となる。本発明は特定の構造及びそれらの活性において、先行技術を凌駕するものである。糖尿病、メタボリックシンドローム及び認知障害を治療するための新規な方法に対するニーズが依然存在するため、これらの及びその他のニーズを満たすことが本発明の目的である。
本発明は、以下の式Ｉにより表される構造を有する化合物：
Figure 0005265521
 （Ｉ）
又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒ１は
Figure 0005265521
 であり、式中、点線は式ＩのＲ１位置への結合部位を表し、
Ｒ２は水素、ハロゲン、−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ３はハロゲン、−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ４は水素又はハロゲンであり、
Ｒ５は
Figure 0005265521
 であり、式中、点線は式ＩのＲ５位置への結合部位を表し、式中、ｎは０、１又は２であり、ｎが０であるとき（ＣＨ２）ｎは結合であり、ｍは１または２であり、
Ｒ６は水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ２０、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ピロリジニル、フェニル、−ＨＥＴ１、−ＨＥＴ２、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ＨＥＴ１、−ＣＨ２−ＨＥＴ２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ＋（Ｏ−）（ＣＨ３）２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１）（Ｒ４１）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）（ＣＨ２ＯＲ２０）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）（ＣＨ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０））， −（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２０，
Figure 0005265521
 であり、式中、点線はＲ６により示される位置への結合部位を示し、
ＨＥＴ１は
Figure 0005265521
 であり、式中、点線はＨＥＴ１により示される位置への結合部位を示し、
ＨＥＴ２は
Figure 0005265521
 であり、式中、点線はＨＥＴ２により示される位置への結合部位を示し、
Ｒ７は水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、または−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ２０であり、
Ｒ８は水素、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）であり、
Ｒ９は水素、ハロゲン又は−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、または−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ１０は各々独立に水素又はハロゲンであり、
Ｒ１１は各々独立に水素、−ＣＨ３ または−ＣＨ２−ＣＨ３であり、
Ｒ２０は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２２は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり、
Ｒ２４は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ３１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ４１は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であるが、
ただし、前記化合物は｛［３’−クロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、４−｛［３’−クロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸、３’−クロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸 ピペリジン−４−イルアミド、または３−［３−クロロ−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−シクロヘキシル−ピロリジン−２−オンではない。
本発明は１１−β−ＨＳＤ１の強力かつ選択的な阻害にとり有用である、式Ｉの化合物の提供に関する。本発明は更に、式Ｉの化合物又はその製薬塩、並びに薬理学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物の提供に関する。本発明は更に、メタボリックシンドローム及びそれに関係する障害の治療方法であって、かかる障害に罹患する患者に有効量の式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩を投与することを含んでなる方法の提供に関する。
一実施形態では本発明は上記で説明した、式Ｉの化合物又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。本発明に係る化合物の全てが有用であるが、その中でも幾つかの化合物が特に興味深く、好適である。以下に幾つかの好適な化合物群を示す。
別の実施形態では、本発明は式Ｉの構造式で表される化合物又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒ１は
Figure 0005265521
 であり、式中、点線は式ＩのＲ１位置への結合部位を表し、
Ｒ２はハロゲンであり、
Ｒ３はハロゲンであり、
Ｒ４は水素又はハロゲンであり、
Ｒ５は
Figure 0005265521
 であり、式中、点線は式ＩのＲ５位置への結合部位を表し、
Ｒ６は水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ２０、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ピロリジニル、フェニル、−ＨＥＴ１、−ＨＥＴ２、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ＨＥＴ１、−ＣＨ２−ＨＥＴ２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ＋（Ｏ−）（ＣＨ３）２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１）（Ｒ４１）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）（ＣＨ２ＯＲ２０），−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）（ＣＨ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０））、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２０、
Figure 0005265521
 であり、式中、点線はＲ６により示される位置への結合部位を示し、
ＨＥＴ１は
Figure 0005265521
 であり、式中、点線はＨＥＴ１により示される位置への結合部位を示し、
ＨＥＴ２は
Figure 0005265521
 であり、式中、点線はＨＥＴ２により示される位置への結合部位を示し、
Ｒ７は水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、または−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ２０であり、
Ｒ８は水素、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）であり、
Ｒ９は水素、ハロゲン、−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、又は−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ１０は各々独立に水素又はハロゲンであり、
Ｒ１１は各々独立に水素、−ＣＨ３または−ＣＨ２−ＣＨ３であり、
Ｒ２０は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２２は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に、水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２４は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ３１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ４１は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。
別の実施形態では、本発明は式Ｉの構造式で表される化合物又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒ１は
Figure 0005265521
 であり、式中、点線は式ＩのＲ１位置への結合部位を表し、
Ｒ２はハロゲンであり、
Ｒ３はハロゲンであり、
Ｒ４は水素又はハロゲンであり、
Ｒ５は
Figure 0005265521
 であり、式中、点線は式ＩのＲ５位置への結合部位を表し、
Ｒ６は水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ２０、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ピロリジニル、フェニル、−ＨＥＴ１、−ＨＥＴ２、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ＨＥＴ１、−ＣＨ２−ＨＥＴ２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ＋（Ｏ−）（ＣＨ３）２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１）（Ｒ４１）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）（ＣＨ２ＯＲ２０）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）（ＣＨ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０））、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２０、
Figure 0005265521
 であり、式中、点線はＲ６により示される位置への結合部位を示し、
ＨＥＴ１は
Figure 0005265521
 であり、式中、点線はＨＥＴ１により示される位置への結合部位を示し、
ＨＥＴ２は
Figure 0005265521
 であり、式中、点線はＨＥＴ２により示される位置への結合部位を示し、
Ｒ７は水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、または−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ２０であり、
Ｒ８は水素、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）であり、
Ｒ９は水素、ハロゲン、−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、又は−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ１０は各々独立に水素又はハロゲンであり、
Ｒ１１は各々独立に水素、−ＣＨ３または−ＣＨ２−ＣＨ３であり、
Ｒ２０は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり、
Ｒ２２は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
Ｒ２４は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ３１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり、
Ｒ４１は各々独立に水素又は−ＣＨ３である。
別の実施形態では、本発明は式Ｉの構造式で表される化合物又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒ１は
Figure 0005265521
 であり、式中、点線は式ＩのＲ１位置への結合部位を表し、
Ｒ２はハロゲンであり、
Ｒ３はハロゲンであり、
Ｒ４は水素又はハロゲンであり、
Ｒ５は
Figure 0005265521
 であり、式中、点線は式ＩのＲ５位置への結合部位を表し、
Ｒ６は水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ２０、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ピロリジニル、フェニル、−ＨＥＴ１、−ＨＥＴ２、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ＨＥＴ１、−ＣＨ２−ＨＥＴ２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ＋（Ｏ−）（ＣＨ３）２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１）（Ｒ４１）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）（ＣＨ２ＯＲ２０）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）（ＣＨ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０））、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２０、
Figure 0005265521
 であり、式中、点線はＲ６により示される位置への結合部位を示し、
ＨＥＴ１は
Figure 0005265521
 であり、式中、点線はＨＥＴ１により示される位置への結合部位を示し、
ＨＥＴ２は
Figure 0005265521
 であり、式中、点線はＨＥＴ２により示される位置への結合部位を示し、
Ｒ７は水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、または−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ２０であり、
Ｒ８は水素、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）であり、
Ｒ９は水素、ハロゲン、−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、又は−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ１０は各々独立に水素又はハロゲンであり、
Ｒ１１は各々独立に水素、−ＣＨ３ または−ＣＨ２−ＣＨ３であり、
Ｒ２０は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり、
Ｒ２２は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２４は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ３１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり、
Ｒ４１は各々独立に水素又は−ＣＨ３である。
別の実施形態では、本発明は式Ｉの構造式で表される化合物又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒ１は
Figure 0005265521
 であり、式中、点線は式ＩのＲ１位置への結合部位を表し、
Ｒ２はハロゲンであり、
Ｒ３はハロゲンであり、
Ｒ４は水素又はハロゲンであり、
Ｒ５は
Figure 0005265521
 であり、式中、点線は式ＩのＲ５位置への結合部位を表し、
Ｒ６は水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ２０、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ピロリジニル、フェニル、−ＨＥＴ１、−ＨＥＴ２、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ＨＥＴ１、−ＣＨ２−ＨＥＴ２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ＋（Ｏ−）（ＣＨ３）２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１）（Ｒ４１）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）（ＣＨ２ＯＲ２０）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）（ＣＨ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０））、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２０、
Figure 0005265521
 であり、式中、点線はＲ６により示される位置への結合部位を示し、
ＨＥＴ１は
Figure 0005265521
 であり、式中、点線はＨＥＴ１により示される位置への結合部位を示し、
ＨＥＴ２は
Figure 0005265521
 であり、式中、点線はＨＥＴ２により示される位置への結合部位を示し、
Ｒ７は水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、または−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ２０であり、
Ｒ８は水素、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）であり、
Ｒ９は水素、ハロゲン、−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、又は−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ１０は各々独立に水素又はハロゲンであり、
Ｒ２０は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり、
Ｒ２２は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２４は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ３１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり、
Ｒ４１は各々独立に水素、又は−ＣＨ３である。
別の実施形態では、本発明は式Ｉの構造式で表される化合物又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒ１は
Figure 0005265521
 であり、式中、点線は式ＩのＲ１位置への結合部位を表し、
Ｒ２はハロゲンであり、
Ｒ３はハロゲンであり、
Ｒ４は水素又はハロゲンであり、
Ｒ５は
Figure 0005265521
 であり、式中、点線は式ＩのＲ５位置への結合部位を表し、
Ｒ６は水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ２０、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ピロリジニル、フェニル、−ＨＥＴ１、−ＨＥＴ２、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ＨＥＴ１、−ＣＨ２−ＨＥＴ２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ＋（Ｏ−）（ＣＨ３）２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１）（Ｒ４１）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）（ＣＨ２ＯＲ２０）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）（ＣＨ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０））、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２０、
Figure 0005265521
 であり、式中、点線はＲ６により示される位置への結合部位を示し、
ＨＥＴ１は
Figure 0005265521
 であり、式中、点線はＨＥＴ１により示される位置への結合部位を示し、
ＨＥＴ２は
Figure 0005265521
 であり、式中、点線はＨＥＴ２により示される位置への結合部位を示し、
Ｒ７は水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、又は−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ２０であり、
Ｒ８は水素、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）であり、
Ｒ９は水素、ハロゲン、−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、又は−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ１０は各々独立に水素又はハロゲンであり、
Ｒ２０は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり、
Ｒ２２は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２４は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ３１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり、
Ｒ４１は各々独立に水素又は−ＣＨ３である。
別の実施形態では、本発明は式Ｉの構造式で表される化合物又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒ１は
Figure 0005265521
 であり、式中、点線は式ＩのＲ１位置への結合部位を表し、
Ｒ２はフッ素、塩素又は臭素であり、
Ｒ３はフッ素、塩素又は臭素であり、
Ｒ４は水素又はハロゲンであり、
Ｒ５は
Figure 0005265521
 であり、式中、点線は式ＩのＲ５位置への結合部位を表し、
Ｒ６は水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ２０、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ピロリジニル、フェニル、−ＨＥＴ１、−ＨＥＴ２、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ＨＥＴ１、−ＣＨ２−ＨＥＴ２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ＋（Ｏ−）（ＣＨ３）２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１）（Ｒ４１）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）（ＣＨ２ＯＲ２０）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）（ＣＨ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０））、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２０、
Figure 0005265521
 であり、式中、点線はＲ６により示される位置への結合部位を示し、
ＨＥＴ１は
Figure 0005265521
 であり、式中、点線はＨＥＴ１により示される位置への結合部位を示し、
ＨＥＴ２は
Figure 0005265521
 であり、式中、点線はＨＥＴ２により示される位置への結合部位を示し、
Ｒ７は水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、または−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ２０であり、
Ｒ８は水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）であり、
Ｒ９は水素、ハロゲン又は−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、または−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ１０は各々独立に水素又はハロゲンであり、
Ｒ１１は各々独立に水素、または−ＣＨ３であり、
Ｒ２０は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり、
Ｒ２２は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２４は各々独立に水素であり、
Ｒ３１は各々独立に水素であり、
Ｒ４１は各々独立に水素である。
別の実施形態では、本発明は式Ｉの構造式で表される化合物又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒ１は
Figure 0005265521
 であり、式中、点線は式ＩのＲ１位置への結合部位を表し、
Ｒ２はフッ素、塩素又は臭素であり、
Ｒ３はフッ素、塩素又は臭素であり、
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は
Figure 0005265521
 であり、式中、点線は式ＩのＲ５位置への結合部位を表し、
Ｒ８は水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）であり、
Ｒ９は水素、ハロゲン、−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、又は−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ１０は各々独立に水素又はハロゲンであり、
Ｒ１１は各々独立に水素であり、
Ｒ２０は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり、
Ｒ２２は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
別の実施形態では、本発明は式Ｉの構造式で表される化合物又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒ１は
Figure 0005265521
 であり、式中、点線は式ＩのＲ１位置への結合部位を表し、
Ｒ２はフッ素、塩素又は臭素であり、
Ｒ３はフッ素、塩素又は臭素であり、
Ｒ４は水素であり、
Ｒ５は
Figure 0005265521
 であり、式中、点線は式ＩのＲ５位置への結合部位を表し、
Ｒ６は水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ２０、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ピロリジニル、フェニル、−ＨＥＴ１、−ＨＥＴ２、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ＨＥＴ１、−ＣＨ２−ＨＥＴ２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ＋（Ｏ−）（ＣＨ３）２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１）（Ｒ４１）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）（ＣＨ２ＯＲ２０）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）（ＣＨ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０））、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２０、
Figure 0005265521
 であり、式中、点線はＲ６により示される位置への結合部位を示し、
ＨＥＴ１は
Figure 0005265521
 であり、式中、点線はＨＥＴ１により示される位置への結合部位を示し、
ＨＥＴ２は
Figure 0005265521
 であり、式中、点線はＨＥＴ２により示される位置への結合部位を示し、
Ｒ７は水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、または−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ２０であり、
Ｒ１１は各々独立に水素、または−ＣＨ３であり、
Ｒ２０は各々独立に、水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり、
Ｒ２２は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
Ｒ２３は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、
Ｒ２４は各々独立に水素であり、
Ｒ３１は各々独立に水素であり、
Ｒ４１は各々独立に水素である。
本発明の別の実施形態は上記の実施形態を更に限定した形態の提供に関し、それは以下から選択される。具体的には下記の各々の形態を各々独立に、上記の実施形態の各々と組み合わせてもよく、またかかる特定の組合せを選択し、かかる選択の際に可変部分を適宜調整することにより、更に限定された他の実施形態とすることができる。本発明の好適な実施形態は、以下の構造式で表される。
Figure 0005265521
 式中、Ｒ１は
Figure 0005265521
 である。好ましくはＲ１は
Figure 0005265521
 である。好ましくはＲ１は
Figure 0005265521
 である。好ましくはＲ１は
Figure 0005265521
 である。好ましくはＲ１は
Figure 0005265521
 である。好ましくはＲ１は
Figure 0005265521
 である。好ましくはＲ１は
Figure 0005265521
 である。好ましくはＲ２はハロゲン、−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくはＲ２はハロゲンである。好ましくはＲ２は−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくはＲ２は−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくはＲ２は塩素、フッ素又は臭素である。好ましくはＲ２は塩素である。好ましくはＲ３はハロゲン、−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくはＲ３はハロゲンである。好ましくはＲ３は−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくはＲ３は−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくはＲ３は塩素、フッ素又は臭素である。好ましくはＲ３は塩素である。好ましくはＲ３はフッ素である。好ましくはＲ２は塩素、フッ素又は臭素であり、Ｒ３は塩素、フッ素又は臭素である。好ましくはＲ２およびＲ３は塩素である。好ましくはＲ４は水素である。好ましくはＲ４はハロゲンである。好ましくはＲ４はフッ素又は塩素である。好ましくはＲ５は
Figure 0005265521
 である。好ましくはＲ５は
Figure 0005265521
 である。好ましくはＲ５は
Figure 0005265521
 である。好ましくはＲ５は
Figure 0005265521
 である。好ましくはＲ５は
Figure 0005265521
 である。好ましくはＲ５は
Figure 0005265521
 である。好ましくはＲ５は
Figure 0005265521
 である。好ましくはＲ５は
Figure 0005265521
 である。好ましくはＲ５は
Figure 0005265521
 である。好ましくはＲ５は
Figure 0005265521
 である。好ましくはＲ５は
Figure 0005265521
 である。好ましくはＲ５は
Figure 0005265521
 であり、詳細には、式中、Ｒ８は水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）であり、Ｒ９は水素、ハロゲン、−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、または−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、Ｒ１０は各々独立に水素又はハロゲンであり、Ｒ２０は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、Ｒ２１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり、Ｒ２２は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、Ｒ２３は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。好ましくはＲ５は
Figure 0005265521
 であり、詳細には、式中、Ｒ８は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、Ｒ９は水素、ハロゲン又は−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、Ｒ１０は各々独立に水素又はハロゲンである。好ましくはＲ５は
Figure 0005265521
 であり、式中、Ｒ８は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくはＲ５は
Figure 0005265521
 である。好ましくはＲ５は
Figure 0005265521
 である。好ましくはＲ５は
Figure 0005265521
 である。好ましくはＲ６は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ２０、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ピロリジニル、フェニル、−ＨＥＴ１、−ＨＥＴ２、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ＨＥＴ１、−ＣＨ２−ＨＥＴ２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキルＮ＋（Ｏ−）（ＣＨ３）２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１）（Ｒ４１）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）（ＣＨ２ＯＲ２０）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）（ＣＨ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０））、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２０、
Figure 0005265521
 である。好ましくはＲ６は水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ２０、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ピロリジニル、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ＋（Ｏ−）（ＣＨ３）２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１）（Ｒ４１）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）（ＣＨ２ＯＲ２０）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）（ＣＨ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０））、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２０、
Figure 0005265521
 である。好ましくはＲ７は水素である。好ましくはＲ７は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくはＲ７は−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ２０である。
好ましくはＲ８は水素である。好ましくはＲ８は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）である。好ましくはＲ８は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくはＲ８は−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）である。好ましくはＲ８は−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ２０である。好ましくはＲ８は−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。好ましくはＲ８は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である。好ましくはＲ８は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）である。
好ましくはＲ９は水素である。好ましくはＲ９はハロゲンである。好ましくはＲ９は−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）である。好ましくはＲ１０は水素である。好ましくはＲ１０はハロゲンである。好ましくはＲ９は水素であり、Ｒ１０は水素である。好ましくはＲ９はハロゲンであり、Ｒ１０はハロゲンである。
好ましくはＲ１１は水素である。好ましくはＲ１１は−ＣＨ３または−ＣＨ２−ＣＨ３である。好ましくはＲ１１は−ＣＨ３である。好ましくはＲ１１は−ＣＨ２−ＣＨ３である。
別の実施形態では、本発明は式Ｉの構造式で表される化合物又はその薬理学的に許容できる塩の提供に関する。詳細には、式中、
Ｒ１は
Figure 0005265521
 であり、式中、点線は式ＩのＲ１位置への結合部位を表し、
Ｒ２は塩素であり、Ｒ３は塩素であり、Ｒ４は水素またはフッ素であり、
Ｒ５は
Figure 0005265521
 であり、式中、点線は式ＩのＲ５位置への結合部位を表し、
Ｒ６は水素、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ピロリジニル、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２、−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、であり、
Figure 0005265521
 式中、点線はＲ６により示される位置への結合部位を示し、
Ｒ７は水素、−ＣＨ３、または−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３であり、
Ｒ８は水素、−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−Ｈ、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２−ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ３であり、
Ｒ９は水素、フッ素、又は−ＣＦ３であり、Ｒ１０は水素、又はフッ素であり、Ｒ１１は水素、又は−ＣＨ３であり、
Ｒ２０は各々独立に水素、又は−ＣＨ３であり、
Ｒ２１は各々独立に水素、又はフッ素であり、
Ｒ２２は各々独立に水素、−ＣＨ３又は−ＣＦ３であり、
Ｒ２３は水素である。
本発明の実施形態は、式Ｉの化合物ならびに上述の限定された実施形態のすべての立体異性体および配座異性体を含む。
本発明の好ましい実施形態は、式の化合物１−シクロヘキシル−３−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２−フルオロエチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−ピロリジン−２−オンおよび（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−２−オンである。本発明の別の実施形態は本願明細書に記載の新規な中間体であって、１１−β−ＨＳＤ１の阻害に有用な、本願明細書に記載の式Ｉの化合物及びそれに関連する諸実施形態に係る化合物の調製用の中間体の提供に関する。本発明の別の実施形態は、１−シクロヘキシル−３−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２−フルオロエチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−ピロリジン−２−オンおよび（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−２−オン、又はこれらの薬理学的に許容できる塩の調製に有用な、本願明細書において記載される新規な中間体調製物である。
２型糖尿病患者では通常、罹患率及び早熟性の死亡率の増加につながる異常なグルコースホメオスタシス及び高血糖症の原因となる「インシュリン耐性」が進行する。異常なグルコースホメオスタシスは肥満症、高血圧、並びに脂質、リポタンパク質及びアポリポタンパク質の代謝の変調を伴う。２型糖尿病患者では心血管性の合併症（例えばアテローム性動脈硬化症、冠状心疾患、発作、末梢血管疾患、高血圧、腎症、神経病変及び網膜症）が発症する危険性が高い。したがって、グルコースホメオスタシス、脂質代謝、肥満症及び高血圧の治療的制御は糖尿病の抑制及び治療において、重要である。インスリン抵抗性を有するが２型糖尿病を示さない多くの患者は「エックス症候群」又は「メタボリックシンドローム」に罹患する危険性が高い。メタボリックシンドロームは腹部の肥満、高インスリン血症、高血圧症、低ＨＤＬ、高ＶＬＤＬ、高血圧、アテローム性動脈硬化症、冠状心疾患及び慢性腎不全と共にインスリン抵抗性が示されるのが特徴である。これらの患者は顕性の糖尿病が進行しているか否かに関わらず、上記の心血管性の合併症に罹患する危険性が高い。
本発明の化合物は１１−β−ＨＳＤ１を阻害することにより、１１−β−ＨＳＤ１の阻害が効果的である、広範囲にわたる症状及び障害の治療に有用である。これらの障害及び症状を、「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」として本願明細書では定義する。当業者であれば、１１−β−ＨＳＤ１活性の、障害時における病態又は障害へのホメオスタシス応答との関連性から、「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」を同定することが可能である。すなわち、当該化合物は例えば「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」の疾患、症状、関連する症候又は後遺症の予防、治療又は軽減にとり有用である。
「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」としては、限定されないが、糖尿病、１型糖尿病、２型糖尿病、高血糖、高インシュリン血症、β細胞不全、第１段階応答の復元によるβ細胞機能の改良、食事による高血糖、アポトーシス防止、障害性の絶食時グルコースレベル（ＩＦＧ）、メタボリックシンドローム、低血糖、高／低カリウム血症、標準グルカゴンレベル、改良されたＬＤＬ／ＨＤＬ比率、間食の減少、摂食障害、体重減少、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）、糖尿病の結果としての肥満症、成人における不顕性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、インスリン症、小島移植、小児糖尿病、妊娠糖尿病、糖尿病性の遅い合併症、ミクロ／マクロアルブミン尿症、腎症、網膜症、神経病変、糖尿病性足潰瘍、グルカゴン投与による腸運動性の減少、短小腸症候群、制瀉、胃液分泌増加、血流減少、勃起障害、緑内障、手術後侵襲、虚血後の血流再潅流によって生じる器官・組織損傷の回復、虚血心障害、心臓機能不全、うっ血性心不全、発作、心筋梗塞、不整脈、早死、抗アポトーシス、癒傷、耐糖能異常（ＩＧＴ）、インスリン抵抗症候群、メタボリックシンドローム、エックス症候群、高脂血症、異脂肪血症、過トリグリセリド血症、リポ蛋白過剰血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症などの動脈硬化、グルカゴノーマ、急性膵炎、循環器病、高血圧、心臓肥大症、胃腸障害、肥満症、肥満症の結果としての糖尿病、糖尿病性異脂肪血症などが挙げられる。すなわち、本発明はまた、「糖尿病性障害」及び「メタボリックシンドローム障害」の治療に伴う不必要な副作用の１つ以上を低減又は排除する当該障害の治療方法の提供に関する。
本発明は更に、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される哺乳類の細胞応答の阻害、哺乳類における糖血値の減少、過剰な１１−β−ＨＳＤ１活性から生じる疾患の治療、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変の治療、及び損傷回復に使用するための、式Ｉの化合物若しくはその製薬塩、又は式Ｉの化合物若しくはその製薬塩並びに薬理学的に許容できる担体、希釈剤若しくは賦形剤を含有する医薬組成物の提供に関する。すなわち、本発明の方法には式Ｉの化合物の予防的及び治療的投与が包含される。
本発明は更に、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害用薬剤の製造、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される哺乳類の細胞応答の阻害用薬剤の製造、哺乳類における糖血値の抑制用薬剤の製造、過剰な１１−β−ＨＳＤ１活性から生じる疾患の治療用薬剤の製造、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療用薬剤の製造、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変及び不良な損傷回復の治療用薬剤の製造への、式Ｉの化合物若しくはその製薬塩の使用方法の提供に関する。
本発明は更に、哺乳類における過剰な１１−β−ＨＳＤ１活性から生じる疾患の治療方法、哺乳類における１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害方法、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される哺乳類の細胞応答の阻害方法、哺乳類における糖血値の低減方法、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療方法、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変及び不良な損傷回復の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳類に、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害に十分な量の、式Ｉの化合物若しくはその薬理学的に許容できる塩、又は式Ｉの化合物若しくはその製薬塩、並びに薬理学的に許容できる担体、希釈剤若しくは添加剤を含んでなる医薬組成物を投与することを含んでなる前記方法の提供に関する。
本発明は更に、式Ｉの化合物若しくはその製薬塩、並びに薬理学的に許容できる担体、希釈剤若しくは添加剤を含んでなる医薬組成物であって、１１−β−ＨＳＤ１活性の阻害、１１−β−ＨＳＤ１活性により媒介される細胞応答の阻害、哺乳類における糖血値の減少、哺乳類における糖尿病及び他のメタボリックシンドローム障害の治療、並びに糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満症、高血糖、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、発作、神経病変及び不良な損傷回復の予防又は治療用に調製された、前記医薬組成物の提供に関する。
本発明の更なる態様では本発明の化合物は更なる１つ以上の活性物質と適切な比率で組み合わされて投与される。かかる更なる活性物質は例えば抗糖尿病剤、抗肥満症剤、降圧剤、糖尿病に起因若しくは関連する合併症の治療剤、並びに肥満症に起因若しくは関連する合併症及び障害の治療剤から選択されてもよい。以下のリストにおいて、かかる組合せの幾つかのグループを列挙する。以下に名称を列挙する各々の薬剤を、同様に名称を列挙する他の薬剤と混合して、更なる組合せを提供してもよいことが理解されよう。
すなわち、本発明の別の実施形態では本発明の化合物を、１つ以上の抗糖尿病剤との組み合わせで投与してもよい。
好適な抗糖尿病剤としては、インシュリン、インシュリンアナログ及び誘導体（欧州特許出願公開第７９２２９０号（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）に記載の例えばＮεＢ２９−テトラデカノイル・デス（Ｂ３０）ヒトインスリン、欧州特許出願公開第２１４８２６号及び第７０５２７５号（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）に記載の例えばＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、米国特許第５５０４１８８号（イーライ・リリー）に記載の例えばＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、欧州特許出願公開第３６８１８７号、アベンティス）に記載の例えばＬａｎｔｕｓ、登録商標、ＧＬＰ−１及びＧＬＰ−１誘導体（例えば国際公開第９８／０８８７１号（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）に記載のもの）、並びに経口投与において、有効な血糖降下剤が挙げられる。
経口投与で有効な血糖降下剤としては、以下のものが包含される：イミダゾリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、オキサジアゾリジンジオン、チアゾリジンジオン、インシュリン抵抗性改善薬、インシュリン分泌促進物質（例えばグリメピリド）、α−グルコシダーゼ阻害剤、及びβ−細胞のＡＴＰ依存性カリウムチャネルに作用する物質（例えば国際公開第９７／２６２６５号パンフレット、国際公開第９９／０３８６１号パンフレット及び国際公開第００／３７４７４号パンフレット（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）において開示されるようなカリウムチャネル開放物質、又はミチグリニド、又はカリウムチャネルブロッカー（例えばＢＴＳ−６７５８２）、ナテグリニド、グルカゴンアンタゴニスト（例えば国際公開第 ９９／０１４２３号パンフレットおよび国際公開第 ００／３９０８８号パンフレット（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／ＳおよびＡｇｏｕｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）に記載されるもの）、ＧＬＰ−１アンタゴニスト、ＤＰＰ−ＩＶ（ジペプチジルペプチダーゼ−ＩＶ）阻害剤、ＰＴＰアーゼ（タンパク質チロシンホスファターゼ）阻害剤、糖新生及び／又は糖原分解の刺激に関係する肝酵素阻害剤、グルコース取り込み調節因子、グルコキナーゼ（ＧＫ）の活性剤（例えば、国際公開第００／５８２９３号パンフレット、国際公開第０１／４４２１６号パンフレット、国際公開第０１／８３４６５号パンフレット、国際公開第０１／８３４７８号パンフレット、国際公開第０１／８５７０６号パンフレット、国際公開第０１／８５７０７号パンフレット及び国際公開第０２／０８２０９号パンフレット（Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ社）に開示されるもの、又は国際公開第０３／００２６２号パンフレット、国際公開第０３／００２６７号パンフレット及び国際公開第０３／１５７７４号パンフレット（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ社）において開示されるもの）、ＧＳＫ−３（グリコゲン合成酵素キナーゼ−３）阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡ阻害剤（スタチン）などの抗脂質物質などの脂質代謝調節化合物、摂食を低下させる化合物、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δサブタイプを含むＰＰＡＲ（ペルオキシソーム増殖剤で活性化する受容体）リガンド及びＲＸＲ（レチノイドＸ受容体）アゴニスト（例えばＡＬＲＴ−２６８、ＬＧ−１２６８又はＬＧ−１０６９）。
もう１つの実施形態では、本発明の化合物はインスリン又はＮεＢ２９−テトラデカノイルデス（Ｂ３０）ヒトインスリン、ＡｓｐＢ２８ヒトインスリン、ＬｙｓＢ２８ ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン、Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）などのインスリンアナログ又は誘導体、又はこれらの１つ又はそれ以上からなる混合製剤と併用して投与される。
本発明の更なる実施形態では本発明の化合物はグリベンクラミド、グリピジド、トルブタマイド、クロロパミデム、トラザミド、グリメプリド、グリカジド及びグリブリドなどのスルホニル尿素と併用して投与される。
本発明の他の実施形態では本発明の化合物はビグアニド例えばメトホルミンと併用して投与される。
本発明の更に他の実施形態では本発明の化合物はメグリチニド例えばレパグリニド又はナテグリニドと併用して投与される。
本発明の更に他の実施形態では本発明の化合物はチアゾリジンジオンインスリン抵抗性改善薬、例えばトログリタゾン、シグリタゾン、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、イサグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、ＣＳ−０１１／ＣＩ−１０３７又はＴ１７４又は国際公開第９７／４１０９７号パンフレット、国際公開第９７／４１１１９号パンフレット、国際公開第９７／４１１２０号パンフレット、国際公開第００／４１１２１号パンフレット及び国際公開第９８／４５２９２号パンフレット（Ｄｒ． Ｒｅｄｄｙ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）に開示された化合物と併用して投与される。
本発明の更に他の実施形態では本発明の化合物は例えばＧＩ２６２５７０、ＹＭ−４４０、ＭＣＣ−５５５、ＪＴＴ−５０１、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＫＲＰ−２９７、ＧＷ−４０９５４４、ＣＲＥ−１６３３６、ＡＲ−Ｈ０４９０２０、ＬＹ５１０９２９、ＭＢＸ−１０２、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−５０１５１６などのインスリン抵抗性改善薬と、又はラガグリタザール（ＮＮ ６２２又は（−）ＤＲＦ ２７２５）（Ｄｒ． Ｒｅｄｄｙ’ｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）などの国際公開第９９／１９３１３号パンフレット、国際公開第００／５０４１４号パンフレット、国際公開第００／６３１９１号パンフレット、国際公開第００／６３１９２号パンフレット、国際公開第００／６３１９３号パンフレットなどに開示される、及び国際公開第００／２３４２５号パンフレット、国際公開第００／２３４１５号パンフレット、国際公開第００／２３４５１号パンフレット、国際公開第００／２３４４５号パンフレット、国際公開第００／２３４１７号パンフレット、国際公開第００／２３４１６号パンフレット、国際公開第００／６３１５３号パンフレット、国際公開第００／６３１９６号パンフレット、国際公開第００／６３２０９号パンフレット、国際公開第００／６３１９０号パンフレット及び国際公開第００／６３１８９号パンフレット（Ｎｏｖｏ Ｎｏｒｄｉｓｋ Ａ／Ｓ）に開示される化合物と併用して投与してもよい。
本発明の更なる実施形態では本発明の化合物はα−グルコシダーゼ阻害剤、例えばボグリボース、エミグリテート、ミグリトール又はアカルボースと併用して投与される。
本発明の他の実施形態では本発明の化合物はβ−細胞のＡＴＰ−依存性のカリウムチャネルに作用する薬剤、例えばトルブタミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリカジド、ＢＴＳ−６７５８２又はレパグリニドと併用して投与される。
本発明の更に他の実施形態ではナテグリニドと併用して本発明の化合物を投与してもよい。
本発明の更に他の実施形態では本発明の化合物は抗脂血薬又は抗高脂血薬、例えばコレスチラミン、コレスチポル、クロフィブレート、ゲムフィブロジル、ロバスタチン、プラバスタチン、シムバスタチン、ピタバスタチン、ロスバスタチン、プロブコル、デキストロチロキシン、フェノフィブレート又はアトロバスチンと併用して投与される。
本発明の更に他の実施形態では本発明の化合物は食物摂取を低下させる化合物と併用して投与される。
本発明の他の実施形態では本発明の化合物は一種以上の上記化合物と併用して、例えば、メトホルミンとグリブライドなどのスルホニル尿素、スルホニル尿素とアカルボース、ナテグリニドとメトホルミン、レパグリニドとメトホルミン、アカルボースとメトホルミン、スルホニル尿素、メトホルミンとトログリタゾン、インスリンとスルホニル尿素、インスリンとメトホルミン、インスリン、メトホルミン及びスルホニル尿素、インスリンとトログリタゾン、インスリンとロバスタチン等と併用して投与される。
本願明細書における化合物の説明に使用される用語はそれらの通常の意味を有する。
本発明の用語「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」、「（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」又は「（Ｃ１−Ｃ６）アルキル」は示された炭素原子数の直鎖又は分岐鎖状の飽和脂肪族基（例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなど）を指す。用語「（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ」は酸素原子を介して結合したＣ１−Ｃ６アルキル基を指し、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ基などが包含される。「ハロゲン」という用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素のことを指す。用語「（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキル」は３〜８個の炭素原子数（通常３〜７個の炭素原子数）の飽和若しくは部分的に飽和した炭素環式環のことを指す。（Ｃ３−Ｃ８）シクロアルキルの例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基などが挙げられるが、これらに限定されない。
本願明細書で用いられる「任意に置換されてもよい」又は「任意の置換基」という用語は対象となる基が、非置換でもよく、又は１つ以上の特定の置換基で置換されてもよいことを意味する。その対象となる基が複数の置換基で置換されるとき、それらの置換基は同じでもよく、異なってもよい。更に、用語「独立に」、「独立に…である」及び「独立に…から選択される」とは対象となる基が同じでもよく、あるいは異なってもよいことを意味する。本願明細書で定義される具体的な用語は構造式中で複数回用いられてもよく、また各々の用語は各々の出現の際に個別的に定義されるものとする。
例えばモルモット、イヌ、ネコ、ネズミ、マウス、ハムスター及び霊長類（ヒトを含む）は本発明の用語「患者」の範囲内に包含されるものと理解される。好適な患者はヒトである。「患者」という用語には家畜が包含される。家畜は食糧生産のために飼育される動物である。乳牛、種牛、雌牛、去勢ウシ、ヒツジ、バッファロ、バイソン、ヤギ及びアンテロープのようないわゆる反芻動物が、家畜の例として挙げられる。家畜の他の例としてはブタ及び鳥（家禽）（例えばニワトリ、カモ、シチメンチョウ及びガチョウ）などが挙げられる。治療対象となる患者は好ましくは哺乳類（特にヒト）である。
本願明細書に用いられる用語「治療」、「処置する」及び「治療する」はそれらの一般的に容認される意味を包含し、即ち、所定の状態または疾患に罹患するかまたは進行させるリスクを予防または低下させ、本明細書に記載の疾患、障害又は病理的状態の進行又は重症化を防止、阻害、抑制、緩和、改善、緩慢化、停止、遅延又は逆転させ、予防し、及び／又は現存する症状を治療するための、患者の管理及び看護を含み、例えば症状又は合併症の緩和又は軽減、又はその疾患、障害又は病理的状態の治癒又は排除を包含する。本発明の方法は必要に応じて、医学的な治療及び／又は予防的治療の両方を含んでなる。
本発明の用語「治療上有効量」とは本願明細書に記載の様々な病的症状の症候を緩和するのに十分な、本発明の化合物の量を意味する。本発明により投与される化合物の具体的な投与量は当然ながら、例えば投与される化合物、投与経路、患者健康状態及び治療対象の病的症状などの、個別的な症状を取り巻く具体的な状況を考慮して決定される。
「組成物」とは医薬組成物を意味し、１つ以上の式Ｉの化合物を含有する１つ以上の主成分と、担体を構成する１つ以上の不活性成分を含んでなる医薬製剤が包含される。したがって、本発明の医薬組成物には本発明の化合物と、薬理学的に許容できる担体とを混ぜることにより調製されるあらゆる組成物が包含される。
「実質的に純粋な」という用語は所望の結晶形態の化合物を約９０％超、好ましくは所望の結晶形態の化合物を約９５％超含有する、純粋な結晶形態の状態のことを指す。
用語「適切な溶媒」とは反応物質を十分に溶解させ、進行中の反応に影響を与えず、所望の反応のための媒体を提供する、あらゆる溶媒又は溶媒の混合物のことを指す。
用語「ユニットドーズの形態」とは被験者及び他の非ヒト動物に対する単位の薬用量として適切な物理的に個別の単位を意味し、各単位は適当な医薬担体との組み合わせで所望の治療効果を生じると計算された活性物質の所定量を含有する。
本発明の化合物は１つ以上のキラル中心を有してもよく、種々の立体異性配置を有してもよい。本発明の化合物はこれらのキラル中心の結果として、ラセミ化合物として存在してもよく、個々の鏡像異性体若しくは鏡像異性体の混合物として存在してもよく、あるいはジアステレオマー若しくはジアステレオマー混合物として存在してもよい。全てのかかるラセミ化合物、鏡像異性体、ジアステレオマー及び混合物は純粋であっても、部分的に精製されていても、未精製の混合物であっても、本発明の範囲内に包含される。本願明細書において提供される例において、キラル中心又は周知の立体配置中心を含有する分子を示すときはその立体化学を、化合物名と分子の構造表示を用いて示すものとする。立体化学が不明若しくは未定義である場合、その立体化学は化合物名又は分子の構造表示では示さない。本発明の実施形態には本願明細書において提供される実施例が含有され、その実施例においては１つのキラル若しくは立体配座の形又はその塩のみが記載されているが、当然ながら、本発明の別の実施形態には他の全ての立体異性体及び／又構造異性体、並びにその薬理学的に許容できる塩が包含される。これらの実施形態にはあらゆる単離された鏡像異性体、ジアステレオマー、及び／又はこれらの構造異性体、並びに複数の形を含んでいるいかなる混合物も包含される。
更に、分子中に、二重結合、完全若しくは部分的に飽和した環系、又は１以上の不斉中心又は回転が制限された結合が存在するとき、ジアステレオマーが形成されうる。本発明では単離された、純粋な、部分的に精製されたジアステレオマー又はそれらの混合物としてのいかなるジアステレオマーであってもよく、本発明の範囲内に包含されることに留意すべきである。更にまた、本発明の化合物の幾つかは異なる互変異体の形として存在してもよく、当該化合物がとることができるいかなる互変異体の形態も本発明の範囲内に包含されることに留意すべきである。
本明細書で用いられる用語「鏡像異性体富化」は一方の鏡像異性体の量の、他方の鏡像異性体と比較しての増大を指す。達成された鏡像異性体富化を表現する簡便な方法は鏡像異性体過剰率の概念、すなわち「ｅｅ」の概念であって、以下の式を用いて表される。
Figure 0005265521
式中、Ｅ１は第１の鏡像異性体の量であり、Ｅ２は第２の鏡像異性体の量である。すなわち、二つの鏡像異性体の最初の比がラセミ体混合物のように５０：５０であり、かつ、７０：３０の最終比を生じるに十分な鏡像異性体富化がなされた場合、第１の鏡像異性体に関する上記ｅｅ（鏡像異性体過剰率）は４０％である。しかしながら、最終比が９０：１０である場合、第１の鏡像異性体に関する上記ｅｅ（鏡像異性体過剰率）は８０％である。９０％を超えるｅｅが好ましく、９５％を超えるｅｅが最も好ましく、９９％を超えるｅｅが特に最も好ましい。鏡像異性体富化は当業者によりキラルカラムによるガスクロマトグラフィ又は高速液体クロマトグラフィなどの標準の技法及び方法を使用して容易に決定される。鏡像異性体対の分離実施に必要な適切なキラルカラム、溶出液及び条件の選択は当業者にとって公知である。更に、式Ｉの化合物の個別の立体異性体及び鏡像異性体は当業者によって、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓら、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９８１、及びＥ．Ｌ．ＥｌｉｅｌとＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ １９９４）、並びに１９９８年４月２９日発行の欧州特許出願公開第８３８４４８号明細書に開示されたような周知の技法及び分離法を利用して調製できる。分離の例としては再結晶技法又はキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
式Ｉの化合物は種々の手順により当該技術の当業者により調製できるが、その幾つかに関して、以下に記載の手順及び反応式において、示すこととする。式Ｉの化合物の生成に必要な具体的な工程の順序は合成しようとする具体的な化合物、出発物質及び置換基の相対的反応性などにより変化する。試薬又は出発物質は当業者であれば容易に入手でき、市販品でない材料の場合には当業者に公知の通常用いられる標準的な工程に従い、下記の種々の工程及び反応式に沿って容易に合成できる。
以下の反応式、調製例、実施例及び手順は本発明の実施をより詳細に説明するために提供されるものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。当業者であれば、本発明の技術思想と範囲から逸脱することなく多様な改善を実施できることを認識するであろう。本願明細書で言及される全ての刊行物は本発明が属する分野の当業者のレベルを示す。
反応式、調製例、実施例及び手順における最適反応時間は反応の進行を通常のクロマトグラフィによりモニターすることにより決定できる。更に、本発明の化学反応はアルゴン又は窒素などの不活性雰囲気下で実施することが好ましい。溶媒の選択はその使用する溶媒が進行中の反応に不活性で、かつ反応物質を十分に可溶化して所望の反応を実施するものである限り、通常問題とはならない。化合物はその後の反応に供する前に分離・精製することが好ましい。化合物形成反応の間に反応溶液から化合物を析出させ、濾過して回収してもよいし、あるいは反応溶媒を抽出、蒸発又は流出させて除去してもよい。中間体及び式Ｉの最終生成物は必要に応じ、再結晶又はシリカゲル又はアルミナなどの固体支持体上のクロマトグラフィ等、通常の方法で更に精製してもよい。
熟練した当業者は全ての置換基が全ての反応条件と適合するわけではないことを認識する。これらの化合物は合成の際、公知の方法により適切なタイミングで保護又は修飾してもよい。
本願明細書の反応式、調製例、実施例及び手順に用いられる用語並びに略語は、特に指示されない限り通常の意味を有する。例えば、本願明細書では以下の用語はそれぞれ以下の意味を有する。「ｅｑ」は当量を指す。「ｐｓｉ」は平方インチ当たりのポンド（圧力）を指す。「ｍｉｎ」は分を指す。「ｈ」または「ｈｒ」は時間を指す。「ＴＬＣ」は薄層クロマトグラフィを指す。「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィを指す。「Ｒｆ」は保持係数を指す。「Ｒｔ」は保持時間を指す。「δ」はテトラメチルシランからのｐｐｍ低磁場を指す。「ＭＳ」は質量分析法を指す。測定された分子量は、特に明記しない限り［Ｍ＋Ｈ］のことを指す。「ＭＳ（ＦＤ）」は電界脱離質量分析法のことを指す。「ＭＳ（ＩＳ）」はイオンスプレー質量分析法を指す。「質量スペクトル（イオンスプレー）」はイオンスプレーイオン化モードを指す。「ＭＳ（ＦＩＡ）」はフロー注入分析質量分析法を指す。「ＭＳ（ＦＡＢ）」は高速原子衝突法質量分析法を指す。「ＭＳ（ＥＩ）」は電子衝撃質量分析法を指す。「ＭＳ（ＥＳ）」はエレクトロスプレー質量分析法を指す。「ＭＳ（ＥＩ）」は電子衝撃質量分析法−エレクトロスプレーイオン化を指す。「ＭＳ（ＥＳ＋）」は質量分析法−エレクトロスプレーイオン化を指す。「ＭＳ（ＡＰＣｉ）」は大気圧化学イオン化質量分析法のことを指す。「ＵＶ」は紫外線分光測定法を指す。「１Ｈ ＮＭＲ」はプロトン核磁気共鳴分光測定法を指す。「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィ−質量分析法のことを指す。「ＧＣ／ＭＳ」はガスクロマトグラフィ／質量分析法のことを指す。「ＩＲ」は赤外線分光測定法のことを指し、ＩＲスペクトルとして列挙される吸収極大は対象となる部分のみを示し、観察した全ての吸収極大を示したものではない。「ＲＴ」は室温のことを指す。
「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランのことを指す。「ＬＡＨ」は水素化アルミニウムリチウムのことを指す。「ＬＤＡ」はリチウムジイソプロピルアミドのことを指す。「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドのことを指す。「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドのことを指す。「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルのことを指す。「Ｐｄ−Ｃ」はパラジウム／炭素のことを指す。「ＤＣＭ」はジクロロメタンのことを指す。「ＤＭＡＰ」はジメチルアミノピリジンのことを指す。「ＬｉＨＭＤＳ」はリチウムヘキサメチルジシリザンのことを指す。「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸のことを指す。「ＥＤＡＣ」はＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩のことを指す。「ＨＯＢＴ」は１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのことを指す。「Ｂｎ−９−ＢＢＮ」はベンジル−９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンのことを指す。「Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２」は、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）のことを指す。「ＥＤＣＩ」はＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩のことを指す。「ＤＢＵ」は１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７のことを指す。「ＴＢＳＣｌ」はｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチルクロリドのことを指す。「ＮＢＳ」はＮ−ブロモスクシニミドのことを指す。「ＴｓＯＨ」はｐ−トルエンスルホン酸のことを指す。「ＤＣＥ」はジクロロエタンのことを指す。「ＤＡＳＴ」は三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄のことを指す。「ＥＡ／Ｈ」は酢酸エチル／ヘキサン混合物のことを指す。「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウムのことを指す。「ＢＩＮＡＰ」は２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフタレンのことを指す。「ＮＭＰ」はＮ−メチルピロリジンのことを指す。「ＴＭＳＣＮ」はトリメチルシリルシアニドのことを指す。「ＴＢＡＦ」はテトラブチルアンモニウムフルオライドのことを指す。「Ｔｆ２Ｏ」はトリフルオロメタンスルホン酸無水物のことを指す。「ＴＢＳＯ」はｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシのことを指す。「ＯＴｆ」はトリフルオロメタンスルホネートのことを指す。「ＭｅＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ））３」はトリイソプロポキシメチルチタンのことを指す。「ＢＢｒ３」は三臭化ホウ素のことを指す。「ＰＢｒ３」は三臭化リンのことを指す。「Ｐｄ（ＰＰｈ３）４」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のことを指す。「ＯＡｃ」はアセテートのことを指す。「ＤＭＥ」はジメチルエタンのことを指す。「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルのことを指す。「（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ」はテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のことを指す。「ＤＭＦＤＭＡ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールのことを指す。「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンのことを指す。「ｔＢｕ」はｔ−ブチルのことを指す。「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンのことを指す。「ＥＤＣ」は−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩のことを指す。「ＨＯＡｃ」は酢酸のことを指す。「ｂｏｃ」はｔ−ブトキシカルボニルのことを指す。構造式中、「Ｐｈ」はフェニル基のことを指し、「Ｍｅ」はメチル基のことを指し、「Ｅｔ」はエチル基のことを指し、「Ｂｎ」はベンジル基のことを指し、「ＭｅＯＨ」はメタノールのことを指し、「ＯＴｆ」はトリフルオロメタンスルホネートのことを指し、「ＴＩＰＳＯ」はトリイソプロピルシラニルオキシ基のことを指し、「ＴＢＳＯ」はｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ基のことを指す。
本願明細書に記載する実施例は本発明を例示するものであり、請求項に記載された本発明の範囲を限定することを目的とするものではない。調製例及び実施例ではＣｈｅｍＤｒａｗ ＵｌｔｒａのＡｕｔｏＮｏｍ ２．２又はＭＤＬ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍｓ社製のＭＤＬ ＩＳＩＳ／Ｄｒａｗ Ｖｅｒｓｉｏｎ２．５ ＳＰ１のＡｕｔｏＮｏｍ ２０００を使用するか、又はＣｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅｓを利用することにより命名した。
Ｖａｒｉａｎ ＩＮＯＶＡ ４００ＭＨｚスペクトロメータを用い、１Ｈ ＮＭＲスペクトル（溶媒中）を得た。Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（Ａｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ ＳＬ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰ１１００計測器を用いてＬＣＭＳを実施した。Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、３．５ミクロン）を固定相として用い、標準的な方法として、５０℃のカラム温度で１．０ｍＬ／分の流速で、５−１００％のアセトニトリル／メタノール（５０：５０）（０．２％のギ酸アンモニウムを含有）の勾配で３．５分間処理し、更に０．５分間、１００％のＢ液で処理する方法を用いた。他の標準的な方法として、５０℃のカラム温度で１．０ｍＬ／分の流速で、５−１００％のアセトニトリル／メタノール（５０：５０）（０．２％のギ酸アンモニウムを含有）の勾配で７分間処理し、更に１分間、１００％のＢ液で処理する方法を用いた。Ａｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ（ループマシン）を経た更なるＭＳ分析は標準的なフロー注入分析（ＦＩＡ）であり、カラムを用いず、０．５ｍｌ／分の流速で、８０％のＭｅＯＨ（６．５ｍＭの酢酸アンモニウムを含有）で、３０秒のラン時間で処理することにより実施した。
Figure 0005265521
反応式Ａにおいて、任意に置換されてもよいフェノール（１）を（例えばＴＢＳＣｌで）保護して化合物２を形成し、更に化合物２をアルデヒド（３）に変換させる。化合物３を、保護基（Ｐｇ）及び脱離基（Ｌｇ）を含む化合物と反応させ、エーテル化合物４を得る。Ｐｇは−ＣＨ３又は−ＣＨ２−フェニルであってもよく、Ｌｇはメシレート又はハロであってもよい。好ましくはＬｇ−Ｐｇ化合物はＩ−ＣＨ３又はＢｒ−ＣＨ２−フェニルである。アルデヒドを還元してアルコール（５）を形成させ、化合物７と反応させるのに使用できる好適な形態である化合物６に更に変化させる。好ましくは化合物５をＰＢｒ３でハロゲン化し、２−ブロモメチル化合物を調製する。ラクタム（７）をＬＤＡ、ｎ−ＢｕＬｉまたはカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（ＬＤＡが好ましい）のような塩基と反応させ、次いで非プロトン性溶媒（ＴＨＦが好ましい）中で化合物６でアルキル化して化合物８を生成させる。触媒とともにＢＢｒ３または水素を使用するというような適切な方法により化合物８を脱保護してフェノール（９）を生成させる。無水トリフリック酸（トリフルオロメタンスルホン酸無水物）および塩基（例えば、ピリジン）と反応させることにより、化合物９を（１０）に変換する。フェニルボロン酸試薬および触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム）を使用して（１０）に対してカップリング反応を実施する。このフェニルボロン酸は、ｐカルボキシフェニルボロン酸またはｐカルボキシメチルフェニルボロン酸であってよい。ｐカルボキシフェニルボロン酸を使用する場合には、化合物１２が生成する。しかしながら、ｐカルボキシメチルフェニルボロン酸を使用する場合には、化合物１１が得られる。それゆえに、水酸化カリウムのような適切な塩基を使用してこのメチルエステルを加水分解することが必要である。アミド（Ｉａ）は、調製例および実施例に記載するカップリング手順１、２、３または４のカップリング手順を使用して生成させることができる。
式Ｉａの化合物およびその他の化合物を形成するための化合物の保護及び脱保護は、熟練した当業者にとって周知で、文献に記載されている。（例えば：Ｇｒｅｅｎ及びＷｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ社、１９９９を参照）。
Figure 0005265521
反応式Ｂでは、アミド（Ｉｂ）は、任意に置換した４−シアノフェニルボロン酸と反応させて化合物１３を生成させることにより、化合物１０から生成させることができる。次いで化合物１３を酸化してアミドＩｂを生成させる。
Figure 0005265521
反応式Ｃでは、化合物１０は、適切な溶媒（例えば、ジメトキシエタン）中で触媒（例えば、パラジウム）、ｐ−クロロカルボニルフェニルボロン酸、塩基およびアミンを使用して、ワンポットでＩｃに変換することができる。
（調製例１）
２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
３Ｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中に、３，５ジクロロフェノール（１ｋｇ、６．１３ｍｏｌ）を溶解し、０℃に冷却した。イミダゾール（９１８．７４ｇ、６．７５ｍｏｌ）、次いでｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１０１７．１３ｇ、６．７５ｍｏｌ）を添加した。室温に混合物を加温し、１５分間撹拌した。水（６Ｌ）中に注ぎ、エーテル（４Ｌ）で抽出した。水で２回、１０％の塩化リチウム水溶液、更にブラインで有機層を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮し、油状物としてｔｅｒｔ−ブチル−（３，５−ジクロロフェノキシ）−ジメチル−シラン（１７００ｇ）を得た。
４Ｌの無水テトラヒドロフラン中にｔｅｒｔ−ブチル−（３，５−ジクロロフェノキシ）−ジメチル−シラン（４２５ｇ、１．５ｍｏｌ）を溶解させ、−６８℃に冷却した。徐々にｓｅｃ−ブチルリチウム（１０３．１ｇ、１．６１ｍｏｌ）１．１当量を−６８℃で添加した（約１．７５時間）。添加終了後、反応液を−７０℃で３０分間撹拌した。ジメチルホルムアミド（１６８．５ｇ、２．３ｍｏｌ）を添加し、反応液を−７０℃で１時間撹拌した。１Ｍの塩酸水溶液（３．５Ｌ）を添加し、反応液を室温に加温した。
反応混合物をエーテル（５Ｌ）に注入し、水、更にブラインで洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、橙色固体となるまで真空濃縮した。冷却したジクロロメタンでリンスして粉末状とし、濾過し、２５０ｇ（８０％）の淡黄色の固体を得た。
（調製例２）
２，６−ジクロロ−４メトキシベンズアルデヒド
９００ｍＬのジメチルホルムアミド中で２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１２０ｇ、６２８．２４ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１７３．６５ｇ、１２５６．５ｍｍｏｌ）を混合し、ヨウ化メチル（１０７ｇ、７５３．９ｍｍｏｌ）で処理した。室温で３時間反応液を撹拌した。固体を濾過し、６Ｌの水に注いだ。固体を濾過し、水で数回洗浄し、空気乾燥し、酢酸エチル中に溶解させた。水、更にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、約１００ｍＬの容積となるまで真空濃縮し、固体を析出させた。更に濾過し、濾液を濃縮し、第２の生成物を得た。ヘキサンで洗浄し、すべての固体を混合し、真空乾燥させ、１１２．３ｇのオフホワイトの物質（固体）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１０．４１（ｓ、１Ｈ）６．９０（ｓ、２Ｈ）３．８７（ｓ、３Ｈ）。
（調製例３）
２，６−ジクロロ−４−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド
２Ｌのジメチルホルムアミド中の、２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２５０ｇ、１．３ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３６１．８ｇ、２．６２ｍｏｌ）の混合物を、臭化ベンジル（２６８．６４ｇ、１．５７ｍｏｌ）で処理した。室温で１時間、反応液を撹拌した。固体を濾過し、１２Ｌの水に注いだ。固体を濾過し、水で数回洗浄し、空気乾燥し、酢酸エチル中に溶解させた。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、約１．５Ｌとなるまで真空濃縮した。一晩静置し、濾過した。最少量のヘキサンで固体を洗浄し、真空乾燥した。濾液を真空下で濃縮し、ヘキサンでトリチュレートして第２の生成物を得、それを第１の生成物と混合し、２４５ｇの白色の結晶を得た。操作を繰り返して第３の生成物を得、淡い褐色の粉末（８８％の全収率）として８０ｇを得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２６（ｓ、１Ｈ）７．４３（ｍ、５Ｈ）７．２８（ｓ、２Ｈ）５．２５（ｓ、２Ｈ）。
（調製例４）
（２，６−ジクロロ−４−メトキシフェニル）−メタノール
１５００ｍＬのエタノール中に２，６−ジクロロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１１２ｇ、５４６ｍｍｏｌ）を懸濁し、氷浴中で７℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（２０．６７、５４６ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、溶液を調製した。氷浴を除去し、２時間撹拌した。反応混合物を慎重に飽和塩化アンモニウム溶液（約４Ｌ）に添加し、完全に反応が停止するまで撹拌した。ジクロロメタン（３×１Ｌ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で混合有機抽出液を乾燥させた。濾過し、真空下で濃縮し１１３ｇの淡褐色固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ６．８６（ｓ、２Ｈ）４．８６（ｓ、２Ｈ）３．７８（ｓ、３Ｈ）２．０７（ｓ、１Ｈ）。
（調製例５）
（２，６−ジクロロ−４−ベンジルオキシ−フェニル）−メタノール
基本的に調製例４の方法に従い、標記の化合物を調製した。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．３８（ｍ、４Ｈ）７．３３（ｍ、１Ｈ）７．１２（ｓ、２Ｈ）５．１４（ｓ、２Ｈ）５．０５（ｔ、１Ｈ）４．５９（ｄ、２Ｈ）。
（調製例６）
２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−５−メトキシベンゼン
１２００ｍＬの無水ＴＨＦ中に（２，６−ジクロロ−４−メトキシ−フェニル）−メタノール（１１３ｇ、５４５．７６ｍｍｏｌ）を溶解させ、窒素雰囲気下で０℃まで冷却した。窒素雰囲気下でＰＢｒ３（５９．１ｇ、２１８．３ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で３０分間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。乾燥させ、真空濃縮し、オフホワイトの固体として１２９．４ｇの生成物を得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６．８８（ｓ、２Ｈ）４．７３（ｓ、２Ｈ）３．７９（ｓ、３Ｈ）。
（調製例７）
２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−５−ベンジルオキシ−ベンゼン
基本的に調製例６の方法に従い、８９％の収量で標記化合物を調製した。ＥＳ ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ＋１）。
（調製例８）
１−シクロヘキシル−３−（２，６−ジクロロ−４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−オン
市販の１−シクロヘキシル−ピロリジン−２−オン（８８．２ｇ、５２７．９ｍｍｏｌ）を２５００ｍＬのテトラヒドロフラン中に溶解させ、−７８℃に冷却した。１７６ｍＬの２Ｍ ＬＤＡを添加し、約５分間撹拌した。２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−５−メトキシ−ベンゼン（９５ｇ、３５１．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温まで加温した。この混合物を飽和塩化アンモニウムの中へ注ぎ、ジクロロメタンで２回抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し褐色の固体を得た。ヘキサンを添加し、素早く撹拌したのち濾過した。濾過ケーキを数回冷ヘキサンで洗浄し、８６ｇ（６９％）の淡褐色の固体を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５６（Ｍ＋）。
（調製例９）
１−シクロヘキシル−３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−オン
１−シクロヘキシル−３−（２，６−ジクロロ−４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−オン（８６ｇ、２４１．４ｍｍｏｌ）を１３００ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、窒素下で０℃に冷却した。内部温度を３．５℃より低く維持した撹拌した冷溶液にＢＢｒ３（１２０．９ｇ、４８２．７５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。この溶液を冷たいまま約２時間撹拌し、次いで４Ｌの飽和炭酸水素ナトリウムに注ぎ、素早く約２０分間撹拌した。濾過し、固体を水で洗浄し、ロート上で風乾した。濾液の有機部分を分離させ、水、さらにブラインで洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られた褐色固体をジクロロメタン中に懸濁させ、濾過し、固体をジクロロメタンで洗浄し、乾燥して１０．５ｇのオフホワイトの固体を得た。すべての固体を合わせ、真空オーブン中、４５℃で一晩乾燥し、７８．６ｇ（９５％）の淡褐色の固体を得た。ＭＳ：（ｍ／ｚ）３４２（Ｍ＋）。
（調製例１０）
トリフルオロメタンスルホン酸 ３，５−ジクロロ−４−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−フェニルエステル
１−シクロヘキシル−３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−オン（７３．５ｇ、２１４．７５ｍｍｏｌ）を１２００ｍＬのジクロロメタン中に懸濁させ、０ｏＣに冷却した。ピリジン（１６９．９ｇ、２１４７．５ｍｍｏｌ）、さらにトリフルオロメタンスルホン酸無水物（９０．９ｇ、３２２．１２ｍｍｏｌ）を添加した。
混合物を２Ｌの水に注ぎ、層分離させた。飽和ＣｕＳＯ４で洗浄しエマルジョンを得た。固体ＮａＣｌを添加し、エマルジョンとともに固体青色沈殿を得た。水を添加し混合物流体を得て、固体を濾別した。固体を水、さらにジクロロメタンでリンスし、青色の水層を赤色の有機層から分離させた。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粘稠な赤色油状物を得た。２ｋｇのシリカゲルおよび２５％酢酸エチル／ヘキサンを使用してシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、７８．４ｇ（７７％）のオフホワイトの固体を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８（ｓ，２Ｈ），３．７（ｍ，１Ｈ），３．３（ｍ，２Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｍ，１Ｈ），１．９５（ｍ，１Ｈ），１．７（ｍ，３Ｈ），１．５８（ｍ，３Ｈ），１．４−１．２（ｍ，４Ｈ），１．１５（ｍ，１Ｈ）。
（調製例１１）
３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸 メチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸 ３，５−ジクロロ−４−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−フェニルエステル（５ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのトルエンに溶解させ、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液を添加し、窒素で３回排気／パージした。ｐカルボキシメチルフェニルボロン酸（２．８５ｇ、１５．８１ｍｍｏｌ）を添加し、再度脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．２２ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）を添加した。もう１回脱気／パージし、一晩還流させた。層分離させ、有機層を水で２回洗浄し、ブラインで洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し褐色のフォーム状物を得た。酢酸エチルを添加して褐色固体を得、濾過して３．８ｇの生成物を得た。濾液を濃縮し、２５％酢酸エチルを使用するシリカゲルクロマトグラフィによる精製後、さらに０．４ｇの生成物を回収した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０（Ｍ＋）。
（調製例１２）
３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸
３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸 メチルエステル（４５ｇ、９７．７４ｍｍｏｌ）を２Ｌのエタノール中に入れ、ＫＯＨ（２７．４２ｇ、４８８．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を５０℃に約４時間加熱した。黒色の混合物を熱いままセライト（登録商標）を通して濾過した。約３Ｌの水で希釈し、室温まで放冷した。素早く撹拌しながら１Ｎ塩酸を用いてｐＨ２まで酸性にした。濾過し、水でリンスし、真空乾燥させて４２ｇ（９６％）の淡褐色の固体を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６（Ｍ＋）。３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニトリルの合成。
（調製例１３）
調製例１０（トリフルオロメタンスルホン酸 ３，５−ジクロロ−４−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−フェニルエステル）（１．８５ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）、４−シアノ−３−フルオロフェニルボロン酸（０．７７ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．２４ｇ、１１．７０ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）を丸底フラスコ中で混合した。この混合物を６０℃で５分間撹拌し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．２２５ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃に加温し、３時間撹拌した。冷却し、酢酸エチルと塩酸（１Ｎ）との間で分配させた。有機相を分離し、水さらにブラインで洗浄した。この液体を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲル（２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１．０７ｇ（６２％）の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４５．０（Ｍ＋）。
Figure 0005265521
反応式Ｄにおいて、ラクトンをｃｉｓまたはｔｒａｎｓ−４アミノシクロヘキサノールと反応させることによりラクタム（１５）を生成する。さらに、（１５）を４−ニトロ安息香酸と反応させることによりニトロ−安息香酸 ４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシルエステル（１６）を生成させる。この反応では、１５がｃｉｓ−ヒドロキシ化合物であれば、１６はｔｒａｎｓニトロ−安息香酸 ４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシルエステルであり、化合物Ｉｄにおける４−ヒドロキシはｔｒａｎｓである。１５がｔｒａｎｓ−ヒドロキシ化合物である場合には、１６はｃｉｓ−ニトロ−安息香酸 ４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシルエステルであり、化合物Ｉｄにおける４−ヒドロキシはｃｉｓである。４−ヒドロキシ化合物（１７）を、好ましくはＴＢＳＣｌを用いて適切に保護し（Ｇｒｅｅｎｅの成書を参照）、保護したラクタム（１８）を６でアルキル化して（反応式Ａを参照）、化合物１９を生成させる。エーテル（１９）を脱保護して２０を生成し、それをトリフルオロメタンスルホン酸無水物と反応させて２１を生成させる。カルボン酸（２２）をボロン酸カップリング反応により生成させる。アミド（２３）を生成させ、次いで脱保護して式Ｉｃの化合物を生成させる。
（調製例１４）
１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
強力マグネチックスターラー、温度計および冷却器／窒素バブラを備えた１Ｌの丸底フラスコ中のγ−ブチロラクトン（１４０ｍＬ、１．８２ｍｏｌ）にｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（２３０ｇ、２．０ｍｏｌ）を添加した。この混合物を１９０℃で６８時間加熱した。周囲温度まで冷却し、水（１Ｌ）と混合した。ジクロロメタン（１０×１．５Ｌ）中に抽出した。抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、エバポレーションして褐色の固体を得た。ジエチルエーテルで粉状にし１４４．７ｇ（４３％）の標記の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：１８４（Ｍ＋１）。
（調製例１５）
ｃｉｓ−４−ニトロ−安息香酸 ４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシルエステル
１−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン（１４４ｇ、０．７９ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５Ｌ）中に溶解させ、窒素下で−５℃に冷却した。トリフェニルホスフィン（３１０ｇ、１．１８５ｍｏｌ）および４−ニトロ安息香酸（１９８ｇ、１．１８５ｍｏｌ）を添加した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２３０ｍＬ、１．１８５ｍｏｌ）を滴加し、室温で一晩撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｌ）を添加し、２０Ｌの分液ロート中でジクロロメタン（２×２．５Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。シリカゲル（イソヘキサン／酢酸エチル５０−１００％、次いで１０％メタノールを含む酢酸エチル）上で精製し、１６３ｇ（６２％）の標記の化合物を得た。
（調製例１６）
ｃｉｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
ｃｉｓ−４−ニトロ−安息香酸 ４−（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−シクロヘキシルエステル（８７．９ｇ、２６４ｍｍｏｌ）をメタノール（１．３５Ｌ）および水（１５０ｍＬ）中に溶解させ、炭酸カリウム（１０９．５ｇ、８００ｍｍｏｌ）で処理した。室温で一晩撹拌し、白色沈殿を得た。乾固するまでエバポレーションした。エタノールと混合し真空下で乾固するまで濃縮することにより過剰の水を除去した。この手順を繰り返した。テトラヒドロフラン（１Ｌ）中で１時間撹拌し、濾過した。濾液をエバポレーションして油状物を得て、これをジエチルエーテル（１００ｍＬ）から結晶化させて４０ｇ（８３％）の標記の化合物を得た。
（調製例１７）
ｃｉｓ−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−ピロリジン−２−オン
ｃｉｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン（４０ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１Ｌ）中に溶解させた。イミダゾール（２２．５ｇ、３３０ｍｍｏｌ）、さらにｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５０ｇ、３３０ｍｍｏｌ）を添加した。窒素下で、室温で一晩撹拌した。水（２５０ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５０ｍＬ）で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、油状物にまでエバポレーションした。イソヘキサン／酢酸エチル（０〜５０％）を用いてシリカゲルパッドを通し、５１ｇ（７９％）の標記の化合物を透明な淡黄色の油状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８（Ｍ＋１）。
（調製例１８）
３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−ｃｉｓ−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−ピロリジン−２−オン
基本的に調製例８（１−シクロヘキシル−３−（２，６−ジクロロ−４−メトキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−オン）の方法に従い、２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−５−ベンジルオキシ−ベンゼンおよびｃｉｓ−１［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−ピロリジン−２−オンから出発して５３％の収率で標記化合物を調製した。
（調製例１９）
ｃｉｓ−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−オン
２５ｍＬのテトラヒドロフラン中の３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−ｃｉｓ−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−ピロリジン−２−オン（８．５ｇ１５．１ｍｍｏｌ）の溶液を０．５ｇのＰｅａｒｌｍａｎ触媒に添加し、水素ガスのバルーンの下で２時間、得られた混合物を水素化した。セライト（登録商標）を通して濾過し、濃縮し固体を得た。ヘキサン／酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製し４．４ｇ（６１％）の生成物を回収した。
（調製例２０）
トリフルオロメタンスルホン酸 ４−｛ｃｉｓ−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，５−ジクロロ−フェニルエステル
基本的に調製例１０の方法に従い、ｃｉｓ−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−オンから出発して８８％の収率で標記化合物を調製した。
（調製例２１）
４’−｛ｃｉｓ−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル｝−３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸
基本的に調製例１１の方法に従い、トリフルオロメタンスルホン酸 ４−｛ｃｉｓ−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，５−ジクロロ−フェニルエステルおよび４−カルボキシフェニルボロン酸から出発して８８％の収率で標記化合物を調製した。
表１：アミンを表示したアミンで置き換えた以外、基本的に実施例３にて説明したようにして、表１の調製例を調製した。
Figure 0005265521
表２：アミンを表示したアミンで置き換えた以外、基本的に調製例８ａにて説明したようにして、表２の調製例を調製した。
Figure 0005265521
 ＊１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．８−７．７５（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），３．８５（ｓ，４Ｈ），３．６−３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４−３．２（ｍ，５Ｈ），３．１５（ｑ，１Ｈ），２．９−２．８（ｍ，１Ｈ），２．７５−２．６５（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．５（ｍ，１０Ｈ），１．４５―１．１５（ｍ，４Ｈ），１．１−１．０（ｍ，１Ｈ）。
Figure 0005265521
反応式Ｅは、立体選択的な合成方法による中間体化合物２６の形成を示す。市販の（Ｒ）−４−ベンジル−オキサゾリジン−２−オンを、４−ペンテノイルクロリドでアシル化し、化合物２４を形成する。更に任意に置換されてもよい化合物６（反応式Ａを参照）でアルキル化し、化合物２５を調製する。化合物２５を、オゾン及びホリフェニルホスフィン、又は酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）、及びメタ過ヨウ素酸ナトリウムなどの酸化剤を使用して酸化し、アルデヒド中間体化合物２６を形成する。
Figure 0005265521
反応式Ｆにおいて、中間体（２７）を「Ｒ」立体配置であるラクタム化合物２８に変換する。シクロヘキシル上のアルコールを適切な保護基で（例えば、ＴＢＳＣｌまたはトリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネートと反応させることによって）保護し（Ｇｒｅｅｎｅの成書を参照）、化合物２９を生成させる。脱保護をおこなって化合物３０を得て、さらにこれをトリフラート化して化合物３１を生成させる。カルボキシルエステル化合物（３２）を生成させて、それを加水分解することにより酸（３３）に変換する。任意に、化合物３１は４−カルボキシフェニルボロン酸を用いることにより直接カルボン酸３３に変換することができる。アミド（３４）は、この酸を適切なアミノ含有化合物と反応させることにより得られ、それをさらに脱保護して式Ｉｄの化合物を得る。
Figure 0005265521
反応式Ｇにおいて、アルデヒド（２７）を「Ｒ」の立体表示をもつラクタム（３５）に変換する。ベンジルを除去して３６を生成させ、さらに３６をトリフラート化して３７を生成させる。カルボン酸エステル（３８）を得て、さらに酸を得る。適切なアミン含有化合物を酸（３９）と反応させることによりアミド（Ｉｅ）を生成させる。
Figure 0005265521
反応式Ｈにおいて、テトラヒドロピランラクタム（４０）を、アルデヒド２７を４−アミノテトラヒドロピランと反応させることにより生成させる。この反応により「Ｒ」立体配置である化合物４０が得られる。４０上のベンジル基を除去し、アルコール４１を生成させる。化合物４１をトリフラート化して４２を得て、さらに４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸と反応させることによりカルボン酸エステル（４３）を生成させる。酸（４４）を得て、さらに適切なアミン含有化合物を酸（４４）と反応させて化合物Ｉｆのアミドを生成させる。
Figure 0005265521
反応式Ｉにおいて、ヒドロキシ化合物（４５）をヨウ化メチルと反応させることによりメトキシ化合物（４６）を生成させる。さらに、化合物４６を脱保護して化合物４７を得て、これをトリフラート化して化合物４８を生成させる。４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸と反応させることによりカルボン酸エステル（４９）を生成させる。酸（５０）を得て、さらに適切なアミン含有化合物を酸（５０）と反応させて化合物Ｉｇを生成させる。
（調製例２５）
（Ｒ）−４−ベンジル−３−ペント−４−エノイル−オキサゾリジン−２−オン
撹拌装置、内部温度プローブ／Ｎ２導入口及び１Ｌの滴下漏斗を備えた１２Ｌの３口丸底フラスコに、２０分間窒素フラッシュし、（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（２５０ｇ、１．４１ｍｏｌ）を添加した。テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（１．８Ｌ）で希釈し、ドライアイス／アセトン浴中で内部温度が−７４℃となるまで冷却した。カニューレを介してｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍのヘキサン溶液（９７０ｍＬ、１．５５２ｍｏｌ）を滴下漏斗へ移し、内部温度が−６５℃を超えない速度でオキサゾリジノン溶液に添加した。添加終了後、反応液を３０分間、冷却浴中で撹拌した。４−ペンテノイルクロリド（１７５ｍＬ、１．５８５ｍｏｌ）を滴下漏斗へ移し、滴下しながら２５分間にわたりアニオン溶液に添加した。冷却浴中で４５分間反応液を撹拌した。冷却浴を除去し、１８時間反応液を撹拌させ、徐々に室温に加温した。混合液を、１Ｎ塩酸水溶液（１．５Ｌ）及びジエチルエーテル（１Ｌ）で希釈した。層分離させ、水（２×１Ｌ）、ブライン（１Ｌ）で有機相を洗浄した。合わせた洗浄水をエーテル（１Ｌ）で抽出した。無水硫酸マグネシウム上で混合有機相を乾燥させ、濾過し、淡い黄褐色の油状物３９０ｇとなるまで濃縮した。ヘキサン：酢酸エチルを使用し、シリカゲルクロマトグラフィによって、この物質を精製し、澄んだ黄色の油状物３４５ｇ（９４．５％）を得た。
（調製例２６）
（Ｒ）−４−ベンジル−３−［２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−ペント−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン
内部温度プローブ／窒素導入口及び滴下漏斗を備える１２Ｌの３口丸底フラスコ中で（Ｒ）−４−ベンジル−３−ペント−４−エノイル−オキサゾリン−２−オン（３４５ｇ、１．３３ｍｏｌ）及びＴＨＦ（１．８Ｌ）の混合液を窒素雰囲気下で撹拌し、−７５℃に冷却した。１Ｍ ＬｉＨＭＤＳ（１．６Ｌ）を滴下漏斗へ移し、内部温度が−６０℃を超えない速度で添加した。添加終了後、−２５℃で３０分間反応液を撹拌し、約−６０℃に冷却した。この時点で、５分間にわたり固体状の２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−５−ベンジルオキシ−ベンゼンを徐々に添加した。添加終了後、反応容器を−１０℃アセトン浴槽に移し、１０℃を超えない内部反応温度で１時間維持した。０℃に混合物を冷却し、２Ｌの１Ｎ塩酸水溶液でクエンチした。混合物を２２Ｌの分液漏斗へ移し、２．５Ｌの水及び２Ｌのエーテルで希釈した。層を分離させ、エーテルで水層を抽出した。無水硫酸マグネシウム上で混合有機相を乾燥させ、濾過し、濃縮し、高粘度の油状物８００ｇを得た。ヘキサン：酢酸エチルを使用し、シリカゲルクロマトグラフィで精製し、無色油状物５９７ｇ（８６％）を得た。
（調製例２７）
４−（４−（Ｒ）−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド
（Ｒ）−４−ベンジル−３−［２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−ペント−４−エノイル］−オキサゾリジン−２−オン（１００ｇ、１９０．６８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（８００ｍＬ）の混合物を−７４℃に冷却した。オゾン（７５％の速度でＡ−１１３オゾン発生器から発生）を、５ＣＦＭの速度でキャリアーエアーと共に反応液に供給してバブリングし、溶液が青色となるまで（約３時間）反応させた。トリフェニルホスフィン（６０ｇ、２２８．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液を添加し、反応液を撹拌し、一晩かけて室温に加温した。真空下で溶液を濃縮し、２０−５０％の酢酸エチル勾配（ヘキサン中）を用いてシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、白いフォーム状物として生成物８２．１ｇ（８２％）を得た：ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６（Ｍ＋）。
４−（４−（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリン−３−イル）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロベンジル）−４−オキソ−ブチルアルデヒドの代替調製方法：（Ｒ）−４−ベンジル−３−［２−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロベンジル）−ペント−４−エノイル］−オキサゾリン−２−オン（０．９６ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２１ｍＬ）及び水（７ｍＬ）の混合液を、ｔ−ブタノール中の２．５％の酸化オスミウム（ＶＩＩＩ）（４６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。過ヨウ素酸ナトリウム（１．１７ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間反応液を撹拌した。水で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。１Ｎチオ硫酸ナトリウム水溶液、更にブラインで有機相を洗浄した。硫酸マグネシウム上で有機層を乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ヘキサン：酢酸エチルを使用し、シリカゲルクロマトグラフィで粗生成物を精製し、純粋な生成物を溶出させた。所望の生成物を含有する画分を真空濃縮し、所望の生成物０．４６ｇ（４８％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６（Ｍ＋）。
（調製例２８）
３−（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−ｃｉｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
ジクロロエタン（６００ｍＬ）、硫酸マグネシウム（１００ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２０．２６ｇ、１５６．７ｍｍｏｌ）、ｃｉｓ−４−アミノ−シクロヘキサノール（１１ｇ、９５．５ｍｍｏｌ）、および４−（４−（Ｒ）−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド（３２ｇ、６２．６９ｍｍｏｌ）の混合物を窒素パージしたフラスコ中で室温で２４時間、窒素バブラのもとで撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（８０ｇ）を添加し、１時間撹拌した。５０ｍＬのジイソプロピルエチルアミンおよび２０ｇの水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを添加し、その後、回転式エバポレータ（ｒｏｔａｖａｐ）上で周囲圧力で回転させながら混合物を５０℃に加熱した。１時間加熱した後、混合物を内部温度７０℃まで加熱した。反応液を３５℃に冷却し、水を添加し、濾過した。濾液をエーテルで希釈し、層分離させた。有機層を１：１の水：ブラインで洗浄し、合わせた水層をエーテルで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮し約４８ｇの油状物を得た。９：１、次いで９：５の酢酸エチル：メタノールによる段階的勾配を用いて、シリカカラムによって精製し、２２ｇ（７８％）の生成物を白色フォーム状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８（Ｍ＋）。
（調製例２９）
３−（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−ｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
基本的に調製例２８の方法に従い、ｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキサノールおよび４−（４−（Ｒ）−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−ブチルアルデヒドから出発して、５４％収率で標記の化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８（Ｍ＋）。
（調製例３０）
３−（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−ｃｉｓ−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
３−（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−ｃｉｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン（２０．３ｇ、４５．２７ｍｍｏｌ）および３０ｍＬのジクロロメタンの混合物を氷／アセトン槽中で撹拌した。ピリジン（４．３ｇ、５４．３３ｍｍｏｌ）、さらにトリイソプロピルシリルトリフルオロメタンスルホネート（１５．３、４９．８ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を除去し、反応液を３０分間撹拌した。５００ｍＬの水に注ぎ、層分離させ、水相を５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。９：１〜７：３のヘキサン：酢酸エチルで溶出することによってシリカゲルクロマトグラフィにより残渣を精製し、２４．３ｇ（８８．８％）の生成物を淡象牙色のフォーム状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０４（Ｍ＋）。
（調製例３１）
３−（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロベンジル）−ｔｒａｎｓ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
基本的に調製例３１の方法に従い、３−（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−ｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オンから出発して９９％の収率で標記の化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６０４（Ｍ＋）。
（調製例３２）
（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−ｃｉｓ−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−ピロリジン−２−オン
５０ｍＬの無水ジメチルホルムアミド中で１０．８ｇの（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−ｃｉｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン、５．４ｇのｔｅｒｔブチル−ジメチルシリルクロリド、および２．７ｇのイミダゾールを混合し、周囲温度で一晩撹拌した。３００ｍＬのブラインに注ぎ、２００ｍＬのジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、乾固するまで真空下で濃縮した。１０−１５％酢酸エチルを含むヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、１１．５ｇの生成物を油状物として回収した。
（調製例３３）
（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ｃｉｓ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
２５０ｍＬの酢酸エチル中の３−（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−１−ｃｉｓ−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン（２４．３ｇ、４０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を５ｇのＰｅａｒｌｍａｎ触媒に添加し、得られた混合物を水素ガスのバルーンの下で２時間水素化した。セライト（登録商標）を通して濾過し、濃縮して２０．７ｇ（１００％）のフォーム状物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５（Ｍ＋１）。
（調製例３４）
（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−ｔｒａｎｓ−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−ピロリジン−２−オン
基本的に調製例３２の方法に従い、３−（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−ｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン（調製例２９）およびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドから出発して標記の化合物を調製した。
（調製例３５）
（Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−オン
基本的に調製例３４の方法に従い、（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−ｔｒａｎｓ−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−ピロリジン−２−オンから出発して標記の化合物を調製した。
（調製例３６）
（Ｒ）−ｃｉｓ−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−オン
基本的に調製例３４の方法に従い、（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−ｃｉｓ−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−ピロリジン−２−オンから出発して標記の化合物を調製した。
（調製例３７）
（Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−［４−（トリイソプロピル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−オン
基本的に調製例３５の方法に従い、（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−ｔｒａｎｓ−１−［４−（トリイソプロピル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−ピロリジン−２−オンから出発して９１％収率で標記の化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４（Ｍ＋）。
（調製例３８）
トリフルオロメタンスルホン酸 ３，５−ジクロロ−４−［（Ｒ）−２−オキソ−ｃｉｓ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル
１５０ｍＬのピリジン中の（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ｃｉｓ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン（２０．７ｇ、４０．２２ｍｍｏｌ）の溶液を氷／水浴中で１０分間撹拌し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１２．４８ｇ、４４．２５ｍｍｏｌ）を５分間かけてシリンジを介して添加した。冷却浴を除去し、反応液を室温で１８時間撹拌した。氷／ブライン浴中で０℃に冷却し、５００ｍＬの水を内部温度が５℃を超えないようにゆっくりと添加した。分液ロートに移し、３００ｍＬのエーテルで希釈し、層分離させ、水層を１５０ｍＬのエーテルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。４０〜５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出することによってシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、２５ｇ（９６％）の生成物を回収した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６４６（Ｍ＋）。
（調製例３９）
トリフルオロメタンスルホン酸 ３，５−ジクロロ−４−［（Ｒ）−２−オキソ−ｔｒａｎｓ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル
基本的に調製例３８の方法に従い、（Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−［４−（トリイソプロピル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−オンから出発して標記の化合物を調製した。
（調製例４０）
トリフルオロメタンスルホン酸 ４−｛（Ｒ）−ｃｉｓ−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，５−ジクロロ−フェニルエステル
基本的に調製例３８の方法に従い、（Ｒ）−ｃｉｓ−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ピロリジン−２−オンから出発して標記の化合物を調製した。
（調製例４１）
トリフルオロメタンスルホン酸 ４−｛（Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，５−ジクロロ−フェニルエステル
５０ｍＬのジクロロメタン中の（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ｔｒａｎｓ−１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン（４．２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）およびＮ−フェニル−ビス−トリフルオロメタンスルホンイミド（３．２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌した。トリエチルアミン（１．８ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で１８時間撹拌した。混合物を５％クエン酸水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。ヘキサン−３０％酢酸エチルで溶出することによってシリカゲルクロマトグラフィにより精製し４．３ｇ（７９％）の生成物を回収した。
（調製例４２）
４’−｛（Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル｝−３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸
基本的に調製例４４の方法に従い、トリフルオロメタンスルホン酸 ４−｛（Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，５−ジクロロ−フェニルエステルおよび４−カルボキシフェニルボロン酸から出発して標記の化合物を調製した。
（調製例４３）
３’，５’−ジクロロ−４’−［（Ｒ）−２−オキソ−ｃｉｓ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸 メチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸 ３，５−ジクロロ−４−［（Ｒ）−２−オキソ−ｃｉｓ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル（１２．２ｇ、１８．８７ｍｍｏｌ）、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（４．１ｇ、２２．６４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６ｇ、５６．６ｍｍｏｌ）、５０ｍＬの水、および１５０ｍＬのテトラヒドロフランの混合物に室温で３０分間窒素をバブリングした。窒素充填したバイアルへテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１．７ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を量り取り、この物質を乾燥固体として反応フラスコに添加した。さらに５分間散布し、８０℃で１時間加熱した。各々５０ｍＬの水および酢酸エチルで希釈し、層分離させ、水層を２５ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせたのち、５０ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空下で濃縮した。１０−３０％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出させることによりシリカ上で精製し、１１．１ｇ（９３％）の生成物を象牙色のフォーム状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３２（Ｍ＋）。
（調製例４４）
３’，５’−ジクロロ−４’−［（Ｒ）−２−オキソ−ｔｒａｎｓ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸 メチルエステル
基本的に調製例４３の方法に従い、トリフルオロメタンスルホン酸 ３，５−ジクロロ−４−［（Ｒ）−２−オキソ−ｔｒａｎｓ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステルから出発して８０％収率で標記の化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６３２（Ｍ＋）。
（調製例４５）
３’，５’−ジクロロ−４’−［（Ｒ）−２−オキソ−ｃｉｓ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシシクロヘキシル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸
３’，５’−ジクロロ−４’−［（Ｒ）−２−オキソ−ｃｉｓ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸 メチルエステル（３５．６ｇ、５６．２６ｍｍｏｌ）、１５０ｍＬのＴＨＦおよび１００ｍＬのメタノールの混合物を氷／水浴中、窒素下で撹拌した。１００ｍＬの水中の水酸化リチウム（４．０４ｇ、１６８．７９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を室温で４時間撹拌した。溶液を氷／アセトン浴中で約１℃に冷却し、５００ｍＬの水で希釈し、０．５Ｍ塩酸水溶液でｐＨを約２〜３に調整した。酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出し、各々１００ｍＬの水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過し、濃縮して３４．６ｇ（９９％）のフォーム状物を得た。
（調製例４６）
３’，５’−ジクロロ−４’−［（Ｒ）−２−オキソ−ｔｒａｎｓ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシシクロヘキシル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸
基本的に調製例４２の方法に従い、３’，５’−ジクロロ−４’−［（Ｒ）−２−オキソ−ｔｒａｎｓ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸 メチルエステルおよび水酸化ナトリウムから出発して７４％収率で標記の化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１７（Ｍ−Ｈ）。
（調製例４７）
４’−｛（Ｒ）−ｃｉｓ−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル｝−３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸
９０ｍＬのジメトキシエタン中のトリフルオロメタンスルホン酸 ４−｛（Ｒ）−ｃｉｓ−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル｝−３，５−ジクロロ−フェニルエステル（３ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）の溶液をトリフェニルホスフィン（５２５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）で処理した。真空下に置き、さらに雰囲気を窒素で数回置き換えることにより脱気した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、４−フェニルボロン酸（０．８２ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）、１５ｍＬのメタノール、さらに１２ｍＬの２Ｎ炭酸ナトリウムを添加した。２時間還流させた。真空下で濃縮し、残渣を１００ｍＬの５％クエン酸水溶液および１００ｍＬの酢酸エチルで希釈した。層分離させ、有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。７０％の（ヘキサン／酢酸エチル ９０／１０）を含むクロロホルムを用いて、シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、２．６２ｇの固体を回収した。
（調製例４８）
（Ｒ）−３−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２−フルオロエチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−ｃｉｓ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
１２５ｍＬのジクロロメタン中の３’，５’−ジクロロ−４’−［（Ｒ）−２−オキソ−ｃｉｓ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸（４ｇ、５．４６ｍｍｏｌ）、１−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン（２．９７ｇ、１２．１２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３．１３ｇ、２４．２４ｍｍｏｌ）の混合物を１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．１ｇ、１６．１６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩撹拌した。１５０ｍＬの飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、層分離させた。有機層を１５０ｍＬの水、さらに１００ｍＬのブラインで洗浄した。合わせた水層を１００ｍＬのジクロロメタンで抽出し、もとの有機層と合わせた。硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮し、シリカクロマトグラフィによって精製し４ｇ（６７％）の生成物をフォーム状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７３２（Ｍ＋）。
（調製例４９）
（ラセミ体）−ｃｉｓ−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）シクロヘキシル］−３−［３，５−ジクロロ−４’−（チオモルホリン−４−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン
４’−｛ｃｉｓ−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル｝−３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸およびチオモルホリンを用いた以外は基本的に調製例８ａにて説明したようにして、標記の化合物を調製した。
表１：４’−｛（Ｒ）−ｃｉｓ−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル｝−３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸（調製例４４）を使用し、アミンを表示したアミンで置き換えた以外は、基本的に調製例６ａにて説明したようにして、表１中の調製例を調製した。
Figure 0005265521
Figure 0005265521
Figure 0005265521
（調製例６１）
ｃｉｓ−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−３−［３，５−ジクロロ−４’−（１，１−ジオキソ−１Λ＊６＊−チオモルホリン−４−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン
ラセミ体のｃｉｓ−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−３−［３，５−ジクロロ−４’−（チオモルホリン−４−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン（３２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を２５ｍＬのジクロロメタンと混合し、メタ−クロロ過安息香酸（２当量）で処理した。この混合物を３時間撹拌し、ＳＡＸカートリッジおよびジクロロメタンを用いるイオン交換クロマトグラフィによって精製し３１０ｍｇ（９２％）の固体を回収した。
表２：３’，５’−ジクロロ−４’−［（Ｒ）−２−オキソ−ｔｒａｎｓ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシシクロヘキシル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸を用い、アミンを表示したアミンで置き換えた以外は、基本的に実施例３にて説明したようにして、表２中の調製例を調製した。
Figure 0005265521
表３：４’−｛（Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル｝−３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸（調製例３９ｂ）を用い、アミンを表示したアミンで置き換えた以外は基本的に調製例８ａにて説明したようにして、表３中の調製例を調製した。
Figure 0005265521
（調製例６８）
ｔｒａｎｓ−メタンスルホン酸 ４−｛（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−シクロヘキシルエステル
（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン（０．４１９ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を０℃で１０ｍｌの無水ジクロロメタンに溶解させた。トリエチルアミン（０．１８ｍｌ、１．４１ｍｍｏｌ）、さらにメタンスルホン酸無水物（０．０６ｍｌ、０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。室温で５時間撹拌した。１Ｎ塩酸水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液さらにブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。短いシリカ栓を通して濾過し、０．４５ｇ（９５％）の標記の化合物を回収した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６７５（Ｍ＋）。
（調製例６９）
（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ピロリジン−２−オン
４−（４−（Ｒ）−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−４−オキソ−ブチルアルデヒド（調製例２７）（１０．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）および４−アミノテトラヒドロピラン（２ｇ、２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）溶液を酢酸（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で１時間撹拌し、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１２．６ｇ、６０ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに４時間撹拌した。水でクエンチし、有機層を分離した。ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下で溶媒を除去した。ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、４．９３ｇ（５７％）の所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４３４（Ｍ＋）。
（調製例７０）
（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ピロリジン−２−オン
酢酸エチル（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ピロリジン−２−オン（４．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を２０重量％炭素担持水酸化パラジウム（０．５ｇ）および１気圧の水素を用いて水素化した。セライト（登録商標）を通して濾過して触媒を除去し、真空下で濃縮して３．８ｇ（９７％）の所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４（Ｍ＋）。
（調製例７１）
トリフルオロメタンスルホン酸 ３，５−ジクロロ−４−［（Ｒ）−２−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル
ピリジン（５０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ピロリジン−２−オン（３．８ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．８ｍＬ、１６．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で２時間撹拌し、１Ｎ塩酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。真空下で濃縮し４．５８ｇ（８７％）の所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７５（Ｍ＋）。
（調製例７２）
３’，５’−ジクロロ−４’−［（Ｒ）−２−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸 メチルエステル
ジメトキシエタン（４０ｍＬ）中のトリフルオロメタンスルホン酸 ３，５−ジクロロ−４−［（Ｒ）−２−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル（３．０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（２．３ｇ、１３ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．７３ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を２Ｍ炭酸カリウム水溶液（９．５ｍＬ）で処理した。この混合物を８０℃で一晩加熱した。室温まで冷却し、１Ｎ塩酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、２．５６ｇ（８８％）の所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２（Ｍ＋）。
（調製例７３）
３’，５’−ジクロロ−４’−［（Ｒ）−２−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸
メタノール（２５ｍＬ）中の３’，５’−ジクロロ−４’−［（Ｒ）−２−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸 メチルエステル（２．５６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の溶液を５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５．５ｍＬ）で処理した。反応液を６０℃に加熱し、１時間撹拌した。室温まで冷却し、１Ｎ塩酸でクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。真空下で溶媒を除去し、２．４８ｇ（１００％）の所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４８（Ｍ＋）。
（調製例７４）
（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ｔｒａｎｓ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
３’，５’−ジクロロ−４’−［（Ｒ）−２−オキソ−ｔｒａｎｓ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸および４−ジフルオロピペリジン塩酸塩から出発してカップリング手順１によって定量的収率で標記の化合物を調製した。３’，５’−ジクロロ−４’−［（Ｒ）−２−オキソ−ｔｒａｎｓ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸（０．１５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０５８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０４１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）および４−ジフルオロピペリジン塩酸塩（０．０８ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中で混合した。反応液を室温で１２時間撹拌し、１Ｎ塩酸水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、さらにブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、０．１７５ｇ（１００％）の標記の化合物を回収した。
（調製例７５）
（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ｔｒａｎｓ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
３’，５’−ジクロロ−４’−［（Ｒ）−２−オキソ−ｔｒａｎｓ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸および４−トリフルオロメチル−ピペリジン塩酸塩から出発してカップリング手順１によって５１％収率で標記の化合物を調製した。３’，５’−ジクロロ−４’−［（Ｒ）−２−オキソ−ｔｒａｎｓ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸（０．９４ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．３５８ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．５０ｍＬ、４．５７ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．５１１ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメチル−ピペリジン塩酸塩（０．４６６ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中で混合した。反応液を室温で１２時間撹拌し、１Ｎ塩酸水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、さらにブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィによって精製し０．５８６ｇ（５１％）の標記の化合物を回収した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：７５３（Ｍ＋）。
（調製例７６）
３−［３−クロロ−２’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−シクロヘキシル−ピロリジン−２−オン塩酸塩
バイアルに３’−クロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−２−カルボン酸（７０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（２３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＭＦ（０．１Ｍ）に溶解させ、トリエチルアミン（９５μＬ、０．６８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（３４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩撹拌した。水に注ぎ、エーテルで抽出した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルを通して精製した。残渣を塩化メチレンに溶解させ、ジオキサン中の４Ｎ ＨＣｌで酸性にした。真空中で濃縮し、５７ｍｇ（６３％）の標記の化合物を得た。質量スペクトルｍ／ｚ＝４９４．３（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）。
（調製例７７）
４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド
４−ブロモ−１−ヨード−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２２．０４ｇ、６０ｍｍｏｌ）を磁気撹拌子、熱電対、滴下ロート、およびＮ２導入口を備えた１０００ｍＬの３つ口フラスコに添加し、フラスコ中の雰囲気を窒素で置き換えた。無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）を添加した後、混合物を−７４℃に冷却し、ｔ−ブチルリチウムの溶液（１．７Ｍ溶液を７０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を滴加して処理した。得られた溶液を９０分間撹拌し、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のＮ−ホルミルモルホリン（１４．５２ｇ、１２６ｍｍｏｌ）の溶液を滴加して処理した。混合物を−７４℃でさらに１５分間撹拌し、１時間かけて０℃に加温した。０．２５Ｍ クエン酸（２００ｍＬ）を添加することにより反応液をクエンチし、酢酸エチル（１×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液（１×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、セライト（登録商標）を通して濾過し、油状物にまで濃縮した。ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、８．２４ｇ（５１％）の生成物を白色結晶として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．３２（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．６３７．５３（ｍ，２Ｈ）。
（調製例７８）
（４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−メタノール
基本的に調製例４の方法に従い、４−ブロモ−２−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドから出発して９８％収率で標記の化合物を調製した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．５０−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４３７．３９（ｍ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）。
（調製例７９）
４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−トリフルオロメトキシ−ベンゼン
（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタノール（９．７５７ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１８０ｍＬ）を磁気撹拌子およびＮ２導入口を備えた５００ｍＬフラスコに添加した。溶液を０℃に冷却し、トリフェニルホスフィン（１１．３３ｇ、４３ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（１４．２６ｇ、４３ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を０℃で４５分間撹拌し、室温まで加温しさらに１時間撹拌した。反応液を水（２×１８０ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１×１８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。セライト（登録商標）を通して濾過し、真空下で乾固するまで濃縮した。残渣をヘキサン中に溶解し、濾過してトリフェニルホスフィンオキシドを除去し、無色の油状物まで濃縮した。粗生成物をヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、１０．５ｇ（８８％）の生成物を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．３３（ｍ，１Ｈ），４．４６（ｓ，３Ｈ）。
（調製例８０）
４−ブロモ−１−ジブロモメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン
４−メチル−３（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン（５．０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（９．３０８ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、および四塩化炭素（１００ｍＬ）を磁気撹拌子、還流冷却器、およびＮ２導入口を備えた５００ｍＬフラスコに添加した。撹拌しながら１６時間反応液を還流させ、それから室温まで冷却した。混合物を真空下で濃縮して橙色残渣を得、これにヘキサンを添加した。シリカゲルの小栓を通して濾過し、濾液を真空下で濃縮し７．６ｇ（９２％）の生成物を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．９１（ｓ，１Ｈ）。
（調製例８１）
４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド
磁気撹拌子、還流冷却器、およびＮ２導入口を備えた５００ｍＬフラスコ中で４−ブロモ−１−（ジブロモメチル）−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン（６．６６ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）、硝酸銀（１４．８ｇ、８７．３ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）、および水（３５ｍＬ）を混合した。撹拌しながら２．５時間混合物を還流し、それから室温まで冷却した。セライト（登録商標）を通して反応液を濾過し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）を添加し、水（２×２００ｍＬ）、さらに飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２００ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、橙色油状物にまで濃縮し、粗生成物をヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、３．４６ｇ（８１％）の生成物を透明な油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １０．３５１０．３３（ｍ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），７．８６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）。
（調製例８２）
４−ブロモ−１−ブロモメチル−２−トリフルオロメチル−ベンゼン
５００ｍＬフラスコ中の４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（６．５２ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）およびメタノール（２５０ｍＬ）の混合物を水素化ホウ素ナトリウム（７７８ｍｇ、２０．６ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で１時間撹拌し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。水（２×２００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過後、溶液を真空下で乾固するまで濃縮した。ジメチルホルムアミド（２５０ｍＬ）を残渣に添加し、氷浴中で冷却し、その後四臭化炭素（１２．７８ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１０．１１ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）で３時間処理した。酢酸エチル（３００ｍＬ）を添加し、水（２×２００ｍＬ）さらに飽和塩化ナトリウム溶液（１×２００ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空下で濃縮した。粗生成物をヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、６．０２ｇ（７４％）の生成物を透明な油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ），７．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．４７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），４．５７（ｓ，２Ｈ）。
表４：２−ブロモメチル−１，３−ジクロロ−５−メトキシ−ベンゼンを第３欄に示した試薬で置き換えた以外は基本的に調製例８の方法に従い、表４中の調製例を調製した。
Figure 0005265521
（調製例８５）
４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸 メチルエステル
磁気撹拌子、還流冷却器、およびＮ２導入口を備えた１Ｌのフラスコ中で３−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−１−シクロヘキシルピロリジン−２−オン（９．６８ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）、４−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（８．２９ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（２．８７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４００ｍＬ）およびＤＭＳＯ（８ｍＬ）を混合した。酢酸カリウム（９．０４ｇ、９２．１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌しながら２時間８０℃に加熱した。室温まで冷却し、シリカゲルを通して濾過し、酢酸エチル（４００ｍＬ）でリンスした。水（２×４００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム溶液（１×４００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、油状物まで濃縮した。粗生成物を１０％〜２０％酢酸エチルを含むヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィによって精製し９．８６ｇ（９０％）の生成物を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６（Ｍ＋１）。
（調製例８６）
４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸 メチルエステル
３−（４−ブロモ−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−１−シクロヘキシル−ピロリジン−２−オン（調製例８４）を使用した以外は基本的に調製例８５の方法に従い、標記の化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６０（Ｍ＋１）。
（調製例８７）
４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸
磁気撹拌子を備えた５００ｍＬのフラスコ中でメチル ４’−（（１−シクロヘキシル−２−オキソピロリジン−３−イル）メチル）−３’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−４−カルボキシレート（９．１５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１７５ｍＬ）および水（１７５ｍＬ）を混合した。氷浴中で撹拌しながら混合物を水酸化リチウム一水和物（２．４２ｇ、５７．７ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を３０分間撹拌し、室温まで加温し、さらに１６時間撹拌した。酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、水（２５０ｍＬ）で洗浄した。水層が酸性になるまで水層に塩酸（２Ｎ）を添加し、酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出した。抽出液を飽和塩化ナトリウム水溶液（１×２５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し、６．９８ｇ（７９％）の生成物を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２（Ｍ＋１）。
（調製例８８）
４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸
４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸 メチルエステルを使用した以外は基本的に調製例８７の方法に従い、標記の化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４４６（Ｍ＋１）。
表５：４−ジフルオロピペリジン塩酸塩を第３欄に示した試薬で置き換えた以外は基本的に調製例７４の方法に従い、表５中の調製例を調製した。
Figure 0005265521
（調製例９３）
（Ｒ）−ｃｉｓ−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−３−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−ピロリジン−２−オン
４’−｛（Ｒ）−ｃｉｓ−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル｝−３’，５’−ジクロロ−ビフェニル−４−カルボン酸および１−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジンを使用して、調製例６ａの手順に従い標記の化合物を調製した。
（調製例９４）
（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−ｔｒａｎｓ−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
０℃で水素化ナトリウム（０．４５ｇ、１１．１５ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの無水ジメチルホルムアミドに懸濁した。１０分間撹拌後、５ｍｌの無水ジメチルホルムアミド中の（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−ｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン（２．５０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した。ヨウ化メチル（１．４０ｍｌ、２２．３２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで加温した。反応液を室温でさらに１２時間撹拌し、水でクエンチし、白色沈殿を濾過した。真空下で乾燥し、２．５９ｇの標記の化合物を回収した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６２（Ｍ＋）。
（調製例９５）
（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ｔｒａｎｓ−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
１００ｍｌの酢酸エチル中で（Ｒ）−３−（４−ベンジルオキシ−２，６−ジクロロ−ベンジル）−ｔｒａｎｓ−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン（２．５９ｇ、５．６１ｍｍｏｌ）および水酸化パラジウム（２０％炭素担持）（０．３００ｇ、１０重量％）を撹拌した。室温で５分間撹拌しながら、溶液を水素ガスでバブリングした。水素ガス雰囲気下で５時間、混合物を撹拌した。セライト（登録商標）を通して濾過し、真空下で濃縮し２．０８ｇの標記の化合物（９９％）を回収した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７２（Ｍ＋）。
（調製例９６）
トリフルオロメタンスルホン酸 ３，５−ジクロロ−４−［（Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル
１５ｍｌの無水ピリジン中に（Ｒ）−３−（２，６−ジクロロ−４−ヒドロキシ−ベンジル）−ｔｒａｎｓ−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン（２．０８ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を０℃で溶解させた。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．４２ｍｌ、８．４５ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で２時間撹拌した。１Ｎ塩酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、さらにブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィによって精製し、２．１３４ｇ（７６％）の標記の化合物を回収した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０４（Ｍ＋）。
（調製例９７）
３’，５’−ジクロロ−４’−［（Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸 メチルエステル
トリフルオロメタンスルホン酸 ３，５−ジクロロ−４−［（Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル］−フェニルエステル（２．１３４ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、（４−メトキシカルボニルフェニル）ボロン酸（０．９２６ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４９０ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）および６．３６ｍｌの２Ｍ Ｋ２ＣＯ３のＤＭＥ（１０ｍＬ）溶液を混合した。８０℃で１２時間撹拌した。水で反応をクエンチし、酢酸エチルで抽出した。ブラインで抽出液を洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィによって精製し、１．６８ｇ（８１％）の標記の化合物を回収した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０（Ｍ＋）。
（調製例９８）
３’，５’−ジクロロ−４’−［（Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸
３’，５’−ジクロロ−４’−［（Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸 メチルエステル（１．６０ ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１５ ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ溶液（１５ｍＬ）を混合した。７０℃で ３ 時間撹拌した。真空下で濃縮し、１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。白色沈殿を濾過し、その固体を水でリンスした。真空下で乾燥し、１．３２ｇ（８６％）の標記の化合物を回収した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４７６（Ｍ＋）。
（実施例１）
３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸アミド
Figure 0005265521
 炭酸カリウム（８３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および過酸化水素（水中３０％、０．５ｍＬ）を、ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の調製例１３（３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボニトリル）（８８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。室温で１２時間、反応液を撹拌した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。有機層を分離させ、水（各１５ｍＬ）で３回、さらにブライン（１５ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥させた後、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を１：１の酢酸エチル／ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、標記の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４６３（Ｍ＋）。
（実施例２）
１−シクロヘキシル−３−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−ピロリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0005265521
 調製例１０（トリフルオロメタンスルホン酸 ３，５−ジクロロ−４−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−フェニルエステル）（２５０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、４クロロカルボニルフェニルボロン酸無水物（２６３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（６１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を混合し、窒素でパージした。２−（ピペラジン−１−イル）エタノール（０．３２ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を添加し、さらに素早くジメトキシエタン（５ｍＬ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（１ｍＬ）を添加し、８０℃に１時間加熱した。室温まで冷却し、１Ｎ水酸化ナトリウムに注いだ。酢酸エチルで抽出し、有機層を水で２回、さらにブラインで洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ＳＣＸカラム（メタノールを用いてロードおよび洗浄し、メタノール中の２Ｍアンモニアで溶出した）上で精製した。得られた油状物を塩化メチレンに溶解させた。エーテル中の２Ｍ塩酸（１ｍＬ）を添加し、真空下で濃縮した。少量の塩化メチレンに再溶解させ、激しく撹拌したエーテル中に滴加した。沈殿を濾過し、真空オーブン中で乾燥し、２３１ｍｇ（７４％）の標記の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５８（Ｍ＋）。
（実施例３）
１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン
Figure 0005265521
カップリング手順１
３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸（０．２００ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、不活性雰囲気下でピペリジン（５０ｍｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を氷浴上（０℃）で冷却し、（Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．１１２ｇ、０．５８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を２時間かけて室温まで上昇させ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を回収し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィによって精製し、１０９ｍｇ（４７％）の生成物をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１３（Ｍ＋）。
表６：アミンを表示したアミンで置き換えた以外は基本的に実施例３のカップリング手順１にて説明したようにして、表６中の実施例を調製した。
Figure 0005265521
（調製例６ａ）
１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン
Figure 0005265521
カップリング手順２
ジクロロメタン（１００ｍＬ）中に３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸（１０ｇ、２２．４０ｍｍｏｌ）を溶解させ、１，１’−カルボニル−ジイミダゾール（３．８１ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン雰囲気下、室温で１時間撹拌し、Ｎ−メチルピペラジン（２．３６ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間撹拌し、反応液を水で希釈し、層分離させ、１．０Ｎ水酸化ナトリウム、水およびブラインで連続的に洗浄した。有機相を集め、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。５％メタノールを含むジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィにより精製し、１０．８ｇ（７８％）の生成物を白色固体として回収した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８（Ｍ＋）。
表７：アミンを示したアミンで置き換えた以外は基本的に調製例６ａのカップリング手順２にて説明したようにして、表７中の実施例または調製例を調製した。
Figure 0005265521
Figure 0005265521
Figure 0005265521
Figure 0005265521
Figure 0005265521
Figure 0005265521
Figure 0005265521
Figure 0005265521
Figure 0005265521
Figure 0005265521
実施例７およびそのＨＣｌ塩を生成するための別の手順：３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸（２．２７７ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（５０ｍＬ）に加え、塩化オキサリル（６４７ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。濃縮して３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−酸塩化物を得た。ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、１−メチルピペラジン（１．２ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を添加し、１６時間撹拌した。ジクロロメタンを添加し１Ｍ ＮａＯＨおよび水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、エーテル中のＨＣｌ（２Ｍ、１ｍＬ）を添加し、濃縮し６７ｍｇ（３６％）の標記の化合物を褐色の固体として得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５５６．２（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例３９）
｛［３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸
Figure 0005265521
カップリング手順３
３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸（０．２５ｇ、．５６ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシスクシンイミド（０．０７８ｇ、．６７ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（５ｍＬ）に懸濁させた。室温で撹拌し、無水ジオキサン（５ｍＬ）中に溶解したＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（０．１３８ｇ、．６７ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴加した。反応液を一晩撹拌した。オフホワイトの沈殿剤（尿素）を濾過し、冷ジオキサン（１０ｍＬ）で洗浄した。
グリシン（０．０５７ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および重炭酸ナトリウム（０．０６３ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を溶液（１０ｍＬ、０．５６ｍｍｏｌ）に添加した。反応液を封管して室温で一晩撹拌した。減圧下で反応混合液の容積を２／３まで濃縮し、濃塩酸を用いて０℃で酸性にし、得られた白色固体を濾過して集めた。５％イソプロパノール／９３％ジクロロメタン／２％酢酸から２０％イソプロパノール／７８％ジクロロメタン／２％酢酸への勾配で溶出することによりフラッシュクロマトグラフィで精製し、０．０９７ｇ（３５％）の生成物を白色固体として回収した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５０３（Ｍ＋）。
表８：アミンを表示したアミンで置き換えた以外は基本的に実施例３９のカップリング手順３にて説明したようにして、表８中の実施例を調製した。
Figure 0005265521
（実施例４３）
３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸 メチル−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド
Figure 0005265521
カップリング手順４
ジクロロメタン（１５ｍＬ）中の３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸（０．５０ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の溶液を３滴のジメチルホルムアミド、さらに塩化オキサリル（０．１４ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。この溶液をメチル−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミン［Ｆｉｎｎｅｇａｎ，Ｗ．Ｇ．ら、ＪＯＣ，１９５３，１８，７７０］（０．１６６ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．３４ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．０１４ｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に０℃で滴加した。反応液を室温まで加温し、Ｎ２下で１６時間撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸でクエンチし、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、粗生成物をＨＰＬＣで精製し、１８８ｍｇ（３２％）の標記の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２７（Ｍ＋）。
表９：アミンを表示したアミンで置き換えた以外は基本的に実施例４３のカップリング手順４にて説明したようにして、表９中の実施例を調製した。
Figure 0005265521
（実施例４６）
１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0005265521
 １０．６ｇ（２０．０７ｍｍｏｌ）のラセミ体の１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オンをジクロロメタン（約２０ｍＬ）に溶解させ、素早く撹拌しながらジエチルエーテル中の１Ｎ塩酸２１ｍＬをゆっくりと添加した。素早く約１５分間撹拌し、濾過し、その固体をジエチルエーテルでリンスした。真空乾燥させ、１１．２ｇ（１００％）の白色固体を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８。
実施例４６を調製するための別の手順：調製例７６を合成する手順を使用し、試薬３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸（３５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（１５７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を使用して、１０３ｍｇ（２３％）の標記の化合物を得た。質量スペクトル（ａｐｃｉ）ｍ／ｚ＝５２８．２（Ｍ＋Ｈ−ＨＣｌ）。
（実施例４７）
３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸 アゼチジン−３−イルアミド
Figure 0005265521
 ラセミ体の３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸（０．２００ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、１，１’−カルボニル−ジイミダゾール（０．１１０ｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン雰囲気下、室温で撹拌し、反応の進行をＴＬＣでチェックした。３−アミノ−アゼチジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９３ｇ、０．５３８ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を続け、ＬＣ／ＭＳによって進行をチェックした。出発物質が完全に消費されると、反応液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）、さらにブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を集め、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、４Ｎ塩酸−ジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌して反応容器中に油状残渣を得た。濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮しフォーム状物を得た。１００％ジクロロメタンから１０％アンモニアメタノール／９０％ジクロロメタンへの勾配で溶出してフラッシュクロマトグラフィで精製し０．０１４ｇ（７．６％）の白色フォーム状物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５００（Ｍ＋）。
（実施例４８）
３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸 （３−アミノ−シクロヘキシル）−アミド
Figure 0005265521
 ラセミ体の３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸（１．００当量）をジクロロメタン（５〜１０ｍＬ）に溶解させ、１，１’−カルボニル−ジイミダゾール（１．５０当量）を添加した。アルゴン雰囲気下、室温で撹拌し、反応の進行をＴＬＣでチェックした。（３−アミノ−シクロヘキシル）−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０５〜２．０当量）を添加し、撹拌を続け、ＬＣ／ＭＳで進行をチェックした。出発物質が完全に消費されると、反応液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を集め、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。１００％ジクロロメタンから１０％アンモニアメタノール／９０％ジクロロメタンの勾配で溶出することによりフラッシュクロマトグラフィによって精製し、｛１−［３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルを回収した。｛１−［３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボニル］−ピペリジン−３−イル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４０、０．６５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、４Ｎ塩酸−ジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌した。真空下で濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮しフォーム状物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８（Ｍ＋）。
（実施例４９）
１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン
Figure 0005265521
 ラセミ体の４−［３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８４３ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解させ、不活性雰囲気下で撹拌しながら氷浴中で０℃に冷却した。トリエチルシラン（０．５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を混合物に添加し、温度を室温まで上昇させた。反応液をＴＬＣでモニターした。出発物質が消費されると、反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムでクエンチした。有機相を集め、水相をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。樹脂に結合した酸性媒体（ＳＣＸ）を用いて所望の物質を抽出し、０．６５６ｇ（９３％）の白色固体を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１４．０（Ｍ＋１）。
（実施例５０）
３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸 （４−アミノ−シクロヘキシル）−アミド
Figure 0005265521
 ラセミ体の１−［３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２１ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶解させ、不活性雰囲気下で撹拌しながら氷浴中（０℃）で冷却した。トリエチルシラン（０．５ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（５．０ｍＬ）を混合物に添加し、温度を室温まで上昇させた。出発物質が消費されると、反応液をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。層分離させ、水相をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。樹脂に結合した酸性媒体（ＳＣＸ）を用いて所望の物質を抽出し、０．９４５ｇ（９３％）のフォーム状物を得た（９３％）。ＭＳ（ｍ／ｚ）５２８（Ｍ＋）。
（実施例５１）
３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸 （２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド Ｎ−オキシド
Figure 0005265521
 アルゴン雰囲気下でラセミ体の３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸 （２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド（０．０９７ｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた。３−クロロ過安息香酸（０．０４５ｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。減圧下で濃縮し、（１００％）ジクロロメタンから２５％メタノール／７５％ジクロロメタンへの勾配を用いて溶出することによりフラッシュクロマトグラフィによって精製し、０．０８６ｇ（８７％）の白色固体を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４６（Ｍ＋）。
（実施例５２）
３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸 （１−オキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
Figure 0005265521
 アルゴン雰囲気下でラセミ体の３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド（０．１００ｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させた。３−クロロ過安息香酸（０．０５５ｇ、０．２３３ ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。減圧下で濃縮した。１００％ジクロロメタンから２５％メタノール／ジクロロメタンへの勾配で溶出することによりフラッシュクロマトグラフィによって精製し、０．０８９ ｇ（８６％）の生成物を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５２（Ｍ＋）。
（実施例５３）
３−［４’−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，５−ジクロロ−ビフェニル−４−イルメチル］−１−シクロヘキシル−ピロリジン−２−オン
Figure 0005265521
 ラセミ体の１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン（０．０８２ｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、１．０Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍＬ）およびアセチルクロリド（０．０２０ｍＬ、０．２８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を封管して室温で一晩撹拌した。反応液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）、さらにブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機相を集め、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。（１００％）ジクロロメタンから５％アンモニアメタノール／９５％ジクロロメタンへの勾配で溶出することによりフラッシュクロマトグラフィにより精製し、０．０６５ｇ（７４％）の生成物を白色のフォーム状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５６（Ｍ＋）。
（実施例５４）
４−［３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸アミド
Figure 0005265521
 ラセミ体の４−［３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４０、０．６５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、ジオキサン中の４Ｎ塩酸（１０ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌して反応容器中に橙色残渣を得た。真空下で濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、シアン酸カリウム（０．５５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で撹拌し、白色沈殿を得た。固体を濾別し水で洗浄した。この固体をジクロロメタンに溶解させ、真空下で濃縮し透明なフォーム状物を得た。樹脂に結合した固相酸性媒体（ＳＣＸ）を用いて残留する出発物質を除去し、０．１６８ｇ（４６％）の生成物を白色固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５７（Ｍ＋）。
（実施例５５）
１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（１，１−ジオキソ−１Λ＊６＊−チオモルホリン−４−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン
Figure 0005265521
 ラセミ体の１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（チオモルホリン−４−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン（０．１８５ｇ、０．３４９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、メタ−クロロ過安息香酸（０．１３５ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応を完了させるまで必要に応じてさらにメタ−クロロ過安息香酸を添加した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１．０Ｎ水酸化ナトリウムで２回洗浄し、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して白色フォーム状物を得た。１００％ジクロロメタンから１０％イソプロパノール／ジクロロメタンへの勾配で溶出することによりフラッシュクロマトグラフィによって粗生成物を精製し０．２１ｇ（９４％）の生成物を白色フォーム状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６３（Ｍ＋）。
（実施例５６）
３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸 （２−アミノ−エチル）−アミド
Figure 0005265521
 ラセミ体の３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸（０．２００ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、１，１’−カルボニル−ジイミダゾール（０．１２５ｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をアルゴン雰囲気下、室温で撹拌し反応の進行をＴＬＣでチェックした。ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−アミノエチル）カルバメート（０．１４０ｍＬ、０．８９６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を続け、ＬＣ／ＭＳによって進行をチェックした。出発物質が完全に消費されると、反応液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）、さらにブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を集め、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ジクロロメタンから１０％アンモニアメタノール／９０％ジクロロメタンへの勾配で溶出することによりフラッシュクロマトグラフィによって精製した。回収した物質（０．４０、０．６５ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、４Ｎ塩酸−ジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌し、反応容器中に油状残渣を得た。混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、層分離させ、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し０．１５５ｇ（７１％）の生成物を白色フォーム状物として得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：４９０（Ｍ＋２）。
（実施例５７）
３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸 ピペリジン−４−イルアミド
Figure 0005265521
 ラセミ体の３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸（０．２００ｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解させ、１，１’−カルボニル−ジイミダゾール（０．１２５ｇ、０．７６０ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴン雰囲気下、室温で撹拌し反応の進行をＴＬＣでチェックした。４−アミノ−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１８０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加し、出発物質が完全に消費されるまで撹拌を続けた。反応液をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、１．０Ｎ水酸化ナトリウム（３０ｍＬ）、さらにブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機相を集め、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。（０−１００％）ジクロロメタンから１５％アンモニアメタノール／８５％ジクロロメタンへの勾配で溶出することによりフラッシュクロマトグラフィによって精製した。濃縮後、４−｛［３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−ピペリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステルをジオキサン（２０ｍＬ）に溶解させ、４Ｎ塩酸−ジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌して反応容器中に油状残渣を得た。混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し０．１９５ｇ（８２％）の黄色フォーム状物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５３０（Ｍ＋２）。
（実施例５８）
４−［３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボニル］−１−メチル−ピペラジン−２−オン
Figure 0005265521
 ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中のラセミ体の１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン（０．２４５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を６０％水素化ナトリウム（０．０３７ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下、室温で１５ 分間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、ヨウ化メチル（０．２５ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応液を１Ｎ 塩酸でクエンチし、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、０〜１０％メタノールを含むジクロロメタンの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィによって精製し生成物を得た。アセトン／ジエチルエーテルから再結晶して、８１ｍｇ（３２％）の標記の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ） ５４２（Ｍ＋）。
（調製例５９ａ）
１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン
Figure 0005265521
キラルな５−［３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボニル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１１９ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で処理し、室温１時間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、さらに水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮し、０〜１０％メタノールを含むジクロロメタンの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィによって粗生成物を精製し、１００ｍｇ（１００％）の標記の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２６（Ｍ＋）。
（実施例６０）
１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−イソプロピル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン
Figure 0005265521
 メタノール（３ｍＬ）およびアセトン（０．１０５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）中のキラルな１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン（０．０９６ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液を水素化シアノホウ素ナトリウム（０．０５５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、さらに酢酸（０．０５７ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を窒素雰囲気下、室温で３時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムさらに水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、０〜１０％メタノールを含むジクロロメタンの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィによって粗生成物を精製し７１ｍｇ（６８％）の標記の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６８（Ｍ＋）。
（調製例６１ａおよび実施例６２）
１−シクロヘキシル−３−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−ピロリジン−２−オン
Figure 0005265521
 ジメチルホルムアミド（７ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン（０．６７ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の溶液を１−ブロモ−２−フルオロエタン（０．９９ｇ、７．８０ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下、５５℃で１６時間加熱した。反応液を冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液さらに水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、０〜１０％メタノールを含むジクロロメタンの勾配を用いてシリカゲルクロマトグラフィによって粗生成物を精製し０．４７ｇ（６４％）の標記の化合物をラセミ体として得た。キラルなＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ８×３３ｃｍカラム、定組成９０：１０ ３Ａ エタノール：０．２％ジメチルエチルアミンを含むアセトニトリル、４００ｍＬ／分、３００ｎＭ ＵＶ）によって鏡像異性体に分離し、２８６ｍｇの異性体１（＞９９％ｅｅ）および２８３ｍｇの異性体２（９８．９％ｅｅ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６０。キラルなＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ４．６×１５０ｍｍカラム、定組成９０：１０ ３Ａ エタノール：０．２％ジメチルエチルアミンを含むアセトニトリル、０．６ｍＬ／分、２７０ｎＭ）を用いて各異性体の純度をチェックした。調製例６１ａ：異性体１は８．２分に溶出する。実施例６２：異性体２は１２．６分に溶出する。
（実施例６３および実施例６４）
１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（モルホリン−４−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン
Figure 0005265521
 キラルなＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ８×３３ｃｍカラム、定組成９０：１０ ３Ａ エタノール：０．２％ジメチルエチルアミンを含むアセトニトリル、４００ｍＬ／分、３００ｎＭ ＵＶ）によって１．２ｇのラセミ体の標記の化合物（実施例４）をその鏡像異性体に分離し、５２８ｍｇの鏡像異性体１（９８．８％ｅｅ）および５６０ｍｇの鏡像異性体２（９８．７％ｅｅ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５１５（Ｍ＋）。キラルなＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ４．６×１５０ｍｍカラム、定組成９０：１０ ３Ａ エタノール：０．２％ジメチルエチルアミンを含むアセトニトリル、０．６ｍＬ／分、２７０ｎＭ）を用いて各異性体の純度をチェックした。
実施例６３ 異性体１は８．５分に溶出する。
実施例６４ 異性体２は１１．７分に溶出する。
（実施例６５および実施例６６）
１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0005265521
 キラルなＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ８×３３ｃｍカラム、定組成９０：１０ ３Ａ エタノール：０．２％ジメチルエチルアミンを含むアセトニトリル、４００ｍＬ／分、３００ｎＭ ＵＶ）により５．５ｇのラセミ体の化合物塩酸塩（実施例４６）を鏡像異性体に分離し、２．５７ｇの鏡像異性体１（＞９９％ｅｅ）および２．８５ｇの鏡像異性体２（９９％ｅｅ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５２８（Ｍ＋）。キラルなＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ４．６×１５０ｍｍカラム、定組成９０：１０ ３Ａ エタノール：０．２％ジメチルエチルアミンを含むアセトニトリル、０．６ｍＬ／分、２７０ｎＭ）を用いて各異性体の純度をチェックした。
実施例６５ 異性体１は８．８分に溶出する。
実施例６６ 異性体２は１３．５分に溶出する。
（実施例６７および実施例６８）
１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0005265521
 キラルなＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ４．６×１５０ｍｍカラム、定組成９０：１０ ３Ａ エタノール：０．２％ジメチルエチルアミンを含むアセトニトリル、０．６ｍＬ／分、２７０ｎＭ ＵＶ）により８．０６ｇのラセミ体の化合物塩酸塩を鏡像異性体に分離し、２．５６ｇの鏡像異性体１（＞９４％ｅｅ）および３．６ｇの鏡像異性体２（９９％ｅｅ）を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５５６（Ｍ＋）。キラルなＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ ４．６×１５０ｍｍカラム、定組成９０：１０ ３Ａ エタノール：０．２％ジメチルエチルアミンを含むアセトニトリル、０．６ｍＬ／分、２７０ｎＭ）を用いて各異性体の純度をチェックした。異性体１は６．６分に溶出した。異性体２は８．９分に溶出した。ＥｔＯＨに溶解させ、１当量のアセチルクロリドで処理し、乾固するまで真空下で濃縮することにより各異性体をその塩酸塩に変換した。
実施例６７は異性体１のＨＣｌ塩である。
実施例６８は異性体２のＨＣｌ塩である。
（実施例６９）
１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン
Figure 0005265521
 基本的に実施例５１の方法に従い、ラセミ体の１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オンから出発して５６％収率で標記の化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４４（Ｍ＋）。
（実施例７０）
１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン
Figure 0005265521
 基本的に実施例５１の方法に従い、１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン（異性体２、実施例６６）から出発して９５％収率で標記の化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５４４（Ｍ＋）。
（実施例７１）
１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−イソプロピル−４−オキシ−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン
Figure 0005265521
 基本的に実施例５１の方法に従い、ラセミ体の１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン（実施例７）から出発して標記の化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７２（Ｍ＋）。
（実施例７２）
１−シクロヘキシル−３−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−ピロリジン−２−オン
Figure 0005265521
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン（０．１８２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３２ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロメタンスルホン酸 ２，２，２−トリフルオロエチルエステル（０．４１ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）で処理し、Ｎ２下で還流状態で３時間加熱した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸 ２，２，２−トリフルオロエチルエステル（０．２４ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）をさらに添加し、還流状態でさらに２時間加熱を続けた。反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムさらに水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、逆相ＨＰＬＣにより粗生成物を精製し、９１ｍｇ（４３％）の標記の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９６（Ｍ＋）。
（実施例７３）
３−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−ｃｉｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン塩酸塩
Figure 0005265521
脱保護手順１：
３−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−ｃｉｓ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン（２６．２ｇ、３５．７５ｍｍｏｌ）、１００ｍＬテトラヒドロフランおよび７１．５ｍＬの１Ｍテトラブチルアンモニウムフルオリドの混合物を室温で一晩撹拌した。真空下で濃縮し、５００ｍＬの飽和重炭酸ナトリウム、５００ｍＬの水、２５０ｍＬのヘキサンおよび２５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。層分離させた後、有機層を３００ｍＬの１：１飽和炭酸水素塩：水、２５０ｍＬの水、さらに１００ｍＬのブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し２０．５ｇのフォーム状物を得た。１００ｍＬの３：１エタノール：酢酸エチルの混合物中に溶解させ、エーテル中の１Ｎ塩酸４５ｍＬで処理した。真空下で濃縮し、１５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。固体を濾過し、真空下で１時間乾燥させた。１５０ｍＬの酢酸エチルと混合し、洗浄し、濾過して白色固体を得た。３５−３７℃で７２時間、真空下で乾燥し１９．２ｇ（８７％）の生成物を回収した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７６（Ｍ＋）。
脱保護手順２：
あるいは、２５０ｍｇのｃｉｓ−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オンを１５ｍＬのメタノールおよび０．８ｍＬの１Ｎ塩酸と混合した。次いで４０℃で４時間加温した。乾固するまで真空下で濃縮し、１０％メタノールを含むクロロホルムを用いるシリカゲルクロマトグラフィにより精製し、１０５ｍｇの固体を回収した。任意に、ＨＣｌ塩を生成させるため、２０ｍＬのジクロロメタンに溶解させ、１当量のジエチルエーテル中の１Ｎ塩酸を添加した。乾固するまで真空下で濃縮した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７６（Ｍ＋）。
表１０：脱保護した調製例が第３欄に示されていること以外は基本的に実施例７３の脱保護手順２にて説明したようにして、表１０中の実施例を調製した。
Figure 0005265521
Figure 0005265521
Figure 0005265521
Figure 0005265521
 実施例７６、実施例７８および実施例８４はＨＣｌ塩である。
（実施例８７）
（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
Figure 0005265521
 実施例７３にて説明した脱保護手順１を用い、脱保護するために調製例６２を用いて標記の化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）５９６（Ｍ＋）。
１５ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ｔｒａｎｓ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン（０．５４８ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液をテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（１．５５ｍｌ、１．５５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、乾固するまで真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィにより残渣を精製し、０．４４８ｇ（９７％）の標記の化合物を回収した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９６（Ｍ＋）。
表１１：脱保護した調製例が第３欄に示されていること以外は基本的に実施例７３にて説明した脱保護手順２に従い、表１１中の実施例を調製した。
Figure 0005265521
Figure 0005265521
 実施例９０および実施例９１はＨＣｌ塩である。
（実施例９２）
（Ｒ）−１−シクロヘキサ−３−エニル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン
Figure 0005265521
 テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物（０．４３６ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を５ｍｌのアセトニトリルに溶解させた。水（０．０５ｍｌ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加し、１０分間撹拌した。ｔｒａｎｓ−メタンスルホン酸 ４−｛（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−２−オキソ−ピロリジン−１−イル｝−シクロヘキシルエステル（０．４５８ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。８０℃で１２時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。ブラインで抽出液を洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィにより精製し、０．０３６ｇ（９％）の標記の化合物を回収した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７９（Ｍ＋）。
（実施例９３）
（Ｒ）−３−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２−フルオロ−エチル）−４−オキシ−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−ｃｉｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
Figure 0005265521
 （Ｒ）−ｃｉｓ−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−３−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２−フルオロ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−ピロリジン−２−オン（調製例９３）（０．１９３ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの無水ジクロロメタンに添加し、氷浴中で冷却し、ｍ−クロロ過安息香酸（７７％コマーシャルグレード、０．０７５ｇ、０．３３５ｍｍｏｌ）で処理した。３０分間撹拌し、反応液を乾固するまで濃縮した。１０％メタノールを含むクロロホルムを用いてシリカで精製し、０．１７１ｇの（Ｒ）−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−３−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２−フルオロ−エチル）−４−オキシ−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−ピロリジン−２−オンを得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：７０７（Ｍ＋１）。
この（Ｒ）−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−３−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２−フルオロ−エチル）−４−オキシ−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−ピロリジン−２−オンを１５ｍｌのエタノールに溶解させ、１Ｎ塩酸水溶液で処理した。反応液を一晩４０℃で加熱し、真空下で濃縮し定量的収率の標記の化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５９２（Ｍ＋）。
（実施例９４）
（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（１，１−ジオキソ−１−Λ＊６＊−チオモルホリン−４−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
Figure 0005265521
 （Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキシル］−３−［３，５−ジクロロ−４’−（チオモルホリン−４−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン（調製例６５）（０．３６６ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を２５ｍｌのメタノールに溶解させ、これを氷浴中で冷却した。この溶液を５ｍｌの水に溶解したペルオキシ一硫酸カリウム（０．６９４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で１６時間撹拌し、４５℃に２時間加熱した。真空下で溶媒を除去し、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。真空下で濃縮し定量的収率の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７９（Ｍ＋）。
（実施例９５）
（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ピロリジン−２−オン
Figure 0005265521
 ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３’，５’−ジクロロ−４’−［（Ｒ）−２−オキソ−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸（０．２５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチル）ピペリジン塩酸塩（０．１３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（０．１８ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液をＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１３ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で６時間撹拌した。反応液を１Ｎ塩酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。ヘキサン：酢酸エチルを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィにより粗生成物を精製し０．２３ｇ（７２％）の所望の生成物を得た。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８３（Ｍ＋）。
表１２：アミンを表示したアミンで置き換えた以外は基本的に実施例９５にて説明したようにして、表１２中の実施例を調製した。
Figure 0005265521
Figure 0005265521
Figure 0005265521
（実施例１０４）
（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
Figure 0005265521
 脱保護手順１に従い、（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ｔｒａｎｓ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オンから出発して９７％収率で標記の化合物を調製した。
１５ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ｔｒａｎｓ−１−（４−トリイソプロピルシラニルオキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン（０．１７５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液をテトラブチルアンモニウムフルオリドの１Ｍテトラヒドロフラン溶液（０．７ｍｌ、０．７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。反応液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、乾固するまで真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィにより残渣を精製し０．０９７ｇ（７１％）の標記の化合物を回収した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５６５（Ｍ＋）。
表１３：４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−カルボン酸（調製例８７）を使用し、アミンを表示したアミンで置き換えた以外は基本的に実施例３にて説明したようにして、表１３中の実施例を調製した。
Figure 0005265521
Figure 0005265521
Figure 0005265521
表１４：４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（調製例８８）を使用し、アミンを表示したアミンで置き換えた以外は基本的に実施例３にて説明したようにして、表１４中の実施例を調製した。
Figure 0005265521
Figure 0005265521
 逆相ＨＰＬＣによる精製においてＴＦＡを使用するため、実施例１１６〜実施例１２０はＴＦＡ塩である。
表１５：４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−３’−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−カルボン酸（調製例８８）を使用し、アミンを表示したアミンで置き換えた以外は基本的に実施例３にて説明したようにして、表１５中の実施例を調製した。
Figure 0005265521
Figure 0005265521
（実施例１２５）
（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ｔｒａｎｓ−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
Figure 0005265521
 ３’，５’−ジクロロ−４’−［（Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸（０．３５０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２１６ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．３３ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２４７ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）および４−トリフルオロメチル−ピペリジン塩酸塩（０．２２６ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で混合した。室温で１２時間撹拌した。１Ｎ塩酸でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、０．３５０ｇ（７８％）の標記の化合物を回収した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：６１１（Ｍ＋）。
（実施例１２６）
（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ｔｒａｎｓ−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン
Figure 0005265521
 基本的に調製例４８にて説明したようにして、３’，５’−ジクロロ−４’−［（Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸および４，４−ジフルオロピペラジンから出発して標記の化合物を調製した。ＭＳ（ｍ／ｚ）：５８０（Ｍ＋）。
以下のセクションにおいて、酵素的及び機能的アッセイによる本発明の化合物の評価に関して記載する。
（１１β−ＨＳＤ １型酵素アッセイ）
ヒトの１１β−ＨＳＤ １型の活性は蛍光試験法を用い、ＮＡＤＰＨ生成をアッセイすることにより測定した。固体の化合物は１０ｍＭの濃度となるようにＤＭＳＯに溶解させた。各々の２０μＬを９６穴ポリプロピレン製ヌンクプレートのカラムへ添加し、そこで更に５０倍に希釈し、その後二段階滴定し、Ｔｅｃａｎ Ｇｅｎｅｓｉｓ ２００自動化システムを使用して更にＤＭＳＯを添加しながら、プレート全体にわたり、１０回行った。プレートを更に、Ｔｅｃａｎ Ｔｅｍｏ ９６穴ヘッド及びＵｌｔｒａ ３８４プレートリーダーを装備したＴｅｃａｎ Ｆｒｅｅｄｏｍ ２００システムへ取付けた。９６穴ポリプロピレン製ヌンクプレートに試薬を添加し、以下のとおり、黒い９６穴Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｈｉｇｈ Ｅｆｆｉｃｉｅｎｃｙアッセイプレート（４０μＬ／ウェル）に個々に添加した：基質（２．２２ｍＭのＮＡＤＰ、５５．５μＭ コルチゾル、１０ｍＭのトリス、０．２５％のＰｒｉｏｎｅｘ、０．１％のトリトンＸ−１００）：９μＬ／ウェル、水：３μＬ／ウェル（化合物用のウェル又はコントロール及びスタンダードウェル）、組換えヒト１１β−ＨＳＤ １型酵素：６μＬ／ウェル、希釈した化合物：２μＬ／ウェル。最終的な阻害％の算出は最小及び最大のアッセイデータを示す一連のウェル（６６７μＭカルベノキソロンと共に基質を含有する１セット（バックグラウンド）、及び化合物を含まず、基質及び酵素を含有する他のセット（最大シグナル））のデータを加算して行った。最終的なＤＭＳＯ濃度は全ての化合物、コントロール及びスタンダードにおいて、０．５％であった。次にプレートを１５秒間Ｔｅｃａｎのロボットアームによってシェーカーに配置し、カバーをかけ、室温で３時間インキュベートした。インキュベート終了後、Ｔｅｃａｎロボットアームによって、個々のスタッカから各プレートを取り出し、２５０μＭカルベノキソロン溶液を５μＬ／ウェルで添加し、酵素反応を停止させた。プレートを更に１５秒間振とうし、次にＵｌｔｒａ ３８４マイクロプレートリーダー（３５５ＥＸ／４６０ＥＭ）でＮＡＤＰＨの蛍光を検出した。
実施例化合物の１１−βＨＳＤ１アッセイのデータを以下に示す。
Figure 0005265521
（ヒトの大動脈平滑筋細胞アッセイ）
ヒトの大動脈平滑筋細胞（ＡｏＳＭＣ）の初代細胞を、継代数６となるまで５％ウシ胎児血清を含有する培地中で培養し、次に遠心分離してペレット化し、１１β−ＨＳＤ１の発現を誘導するために、１２ｎｇ／ｍＬのｈＴＮＦαを含有する０．５％ウシ胎児血清入りの試験培地中に９×１０４細胞／ｍＬの密度で再懸濁した。細胞を、１００μＬ／ウェル（９×１０３細胞／ウェル）で９６穴組織培養アッセイプレートに播種し、３７℃（５％のＣＯ２）で４８時間インキュベートした。誘導後に、細胞を、試験化合物を含有する分析用培地中で、３７℃（５％のＣＯ２）で４時間インキュベートし、更に分析培地中に溶解させた１０μＬ／ウェルの１０μＭコルチゾン溶液で処理し、３７℃（５％のＣＯ２）で１６時間インキュベートした。各ウェルの培地を、競合的蛍光共鳴時間分割イムノアッセイを使用する、コルチゾルによる次のアッセイ用のプレートへ移した。溶液中ではアロフィコシアニン（ＡＰＣ）−コルチゾルコンジュゲートと、遊離コルチゾル検体が、マウス抗コルチゾル抗体／ユーロピウム（Ｅｕ）−抗マウスＩｇＧ複合体との結合に関して競合する。遊離コルチゾルの濃度増加により、ユーロピウム−ＩｇＧからＡＰＣ−コルチゾル複合体へのエネルギー移動が減少し、それによりＡＰＣ蛍光が減弱する。ユーロピウム及びＡＰＣの蛍光輝度を、ＬＪＬ Ａｎａｌｙｓｔ ＡＤを使用して測定した。ユーロピウム及びＡＰＣの励起は３６０ｎｍの励起により行い、各々６１５ｎｍ及び６５０ｎｍの発光フィルターを使用して発光を測定した。ユーロピウムの時間分割パラメータは２００μｓの遅延を伴う、１０００μｓインテグレーション時間とした。ＡＰＣパラメータは５０μｓの遅延を伴う１５０μｓインテグレーション時間とした。ＡＰＣにおいて、測定する蛍光輝度はＥｕ蛍光輝度で除算（ＡＰＣ／Ｅｕ）することにより修正した。更にこの比率を用い、４−パラメータロジスティック方程式にフィットさせたコルチゾル標準曲線を使用して内挿することにより、未知のコルチゾル濃度を測定した。更にこれらの濃度を用い、濃度対阻害％をプロットし、４−パラメータ曲線にフィットさせ、ＩＣ５０をレポートすることによって、化合物の活性を測定した。
本願明細書において開示される全ての実施例は、３００ｎＭ未満のＩＣ５０で、ヒト大動脈平滑筋細胞アッセイにおける活性を示した。ヒト大動脈平滑筋細胞アッセイにおける、実施例化合物のデータを以下に示す。
Figure 0005265521
（急性Ｉｎ Ｖｉｖｏコルチゾン転換アッセイ）
化合物をマウスに経口投与し、そのマウスに、化合物投与後、所定の時点でコルチゾンを皮下注射し、その後各マウスの血液を採取した。次に単離した血清をＬＣ−ＭＳ／ＭＳを用いてコルチゾン及びコルチゾルのレベルを分析し、更に平均コルチゾルレベル及び各投与群の阻害％の算出を行った。具体的にはオスのＣ５７ＢＬ／６マウス（２５ｇの平均体重）を、Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙから入手した。正確な体重を到着時点で測定し、同様の体重を有するマウス群に無作為に分けた。化合物は２５ｇの推定平均重量で、様々な投与量となるように１％（ｗ−ｗ）ＨＥＣ、０．２５％（ｗ−ｗ）ポリソルベート８０、０．０５％（ｗ−ｗ）ダウコーニング消泡剤＃１５１０−ＵＳ混合液中で調製した。化合物を経口投与（動物につき２００μｌ）し、更に化合物投与後、１〜２４時間において、３０ｍｇ／ｋｇのコルチゾンを、動物あたり２００μｌで皮下投与した。コルチゾン投与の１０分後、各動物をＣＯ２室で１分間置いて安楽死させ、更に心臓穿刺を介して血清分離チューブ中に血液を採取した。完全に凝固させた後、チューブを２５００×ｇで４℃で１５分間遠心分離し、９６穴プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ社、Ｃｏｓｔａｒ ＃４４１０、クラスターチューブ、１．２ｍｌ、ポリプロピレン製）のウェルへ単離した血清を添加し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ解析を行うまで、プレートを−２０℃で凍結させた。解析時に血清サンプルを解凍し、アセトニトリルを含有するｄ４−コルチゾル内部標準を添加してタンパク質を析出させた。サンプルをボルテックスにかけて混合し、遠心分離した。加温した窒素流中で上澄を蒸発除去させた。抽出物をメタノール／水（１：１）中で再調製し、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳシステムへ注入した。コルチゾン及びコルチゾル濃度を、３連の四重極子質量分光光度計上で陽ＡＣＰＩイオン化後に、選択的な反応モニタリングモードによりアッセイした。
実施例化合物による、急性ｉｎ ｖｉｖｏコルチゾン転換アッセイのデータを以下に示す。
Figure 0005265521
薬理学的に許容される塩およびそれらを調製するための共通の方法は当該分野で周知である。詳細は、例えばＰ．Ｓｔａｈｌら、「ＨＡＮＤＢＯＯＫ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＳＡＬＴＳ：ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ，ＳＥＬＥＣＴＩＯＮ ＡＮＤ ＵＳＥ」，（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．６６，Ｎｏ．１，Ｊａｎｕａｒｙ １９７７を参照されたい。本発明の化合物は好ましくは種々の経路で投与される医薬組成物として製剤化される。最も好ましくはかかる組成物は経口投与用に製剤化する。かかる医薬組成物及びその調製方法は公知技術である。例えばＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ ＯＦ ＰＨＡＲＭＡＣＹ（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏら編、第１９版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ社、１９９５）を参照のこと。
本発明の有効量を構成するのに必要となる、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩の具体的な量は治療しようとする症状の具体的な状況により変化する。投与量、投与経路及び投与回数等は主治医により決定されるのが最も好ましい。通常、経口投与又は非経口投与のための許容・有効量範囲は約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、ヒト患者に換算すると約６ｍｇ〜６００ｍｇ、より典型的には３０ｍｇ〜２００ｍｇである。本願明細書に記載されている疾患の治療においてはかかる投与は治療を必要とする患者に１〜３回／日で行うか、又は効果的である限り、必要な頻度で行う。
製薬業者であれば、選択される化合物、処置する障害又は状態、障害又は状態のステージ及び他の関連した状況の特定の特徴によって、適当な投与形態及び投与様式を直ちに選択できる。（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．（１９９０）を参照）。本願明細書に係る化合物は種々の経路で投与できる。本願明細書に記載されている障害に罹患する、若しくはそれが進行するリスクを有する患者を治療する際、式（Ｉ）の化合物又はその薬理学的に許容できる塩を、有効量で生物学的に利用可能となる、いかなる形態又は方法（経口及び非経口経路など）によって、投与してもよい。例えば、有効成分を直腸内、経口、吸入、皮下、筋肉注射、経静脈、経皮、鼻腔内、眼内、局所、舌下、口腔及び他の任意の経路で投与できる。特に、経口投与が、本願明細書に記載の障害の治療においては好ましい。経口投与が不可能であるか、または望ましくない場合には、非経口的投与（例えば経静脈、腹腔内、または筋肉内）に適する形態で当該組成物を調製できる。

Claims (10)

  1. 以下の構造式で表される化合物
    Figure 0005265521
    （式中、
    Ｒ１は
    Figure 0005265521
    であり（点線はＲ１位置への結合部位を表す）、
    Ｒ２は水素、ハロゲン、−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
    Ｒ３はハロゲン、−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）又は−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
    Ｒ４は水素又はハロゲンであり、
    Ｒ５は
    Figure 0005265521
    であり（点線はＲ５位置への結合部位を表す）、式中、ｎは０、１又は２であり、ｎが０であるとき（ＣＨ２）ｎは結合であり、式中、ｍは１または２であり、
    Ｒ６は水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ２０、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−ピロリジニル、フェニル、−ＨＥＴ１、−ＨＥＴ２、−ＣＨ２−フェニル、−ＣＨ２−ＨＥＴ１、−ＣＨ２−ＨＥＴ２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｎ＋（Ｏ−）（ＣＨ３）２、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４１）（Ｒ４１）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）（ＣＨ２ＯＲ２０）、−ＣＨ（Ｃ（Ｏ）ＯＨ）（ＣＨ２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０））、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ２０、
    Figure 0005265521
     であり、式中、点線はＲ６により示される位置への結合部位を示し、
    ＨＥＴ１は
    Figure 0005265521
     であり、式中、点線はＨＥＴ１により示される位置への結合部位を示し、
    ＨＥＴ２は
    Figure 0005265521
    であり、式中、点線はＨＥＴ２により示される位置への結合部位を示し、
    Ｒ７は水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、または−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ２０であり、
    Ｒ８は水素、−ＯＨ、−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、または−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）であり、
    Ｒ９は水素、ハロゲン、−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、又は−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
    Ｒ１０は各々独立に水素又はハロゲンであり、
    Ｒ１１は各々独立に水素、−ＣＨ３または−ＣＨ２−ＣＨ３であり、
    Ｒ２０は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
    Ｒ２１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
    Ｒ２２は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
    Ｒ２３は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり、
    Ｒ２４は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
    Ｒ３１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
    Ｒ４１は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であるが、
    ただし、前記化合物は｛［３’−クロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、４−｛［３’−クロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酪酸、３’−クロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸 ピペリジン−４−イルアミド、または３−［３−クロロ−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−シクロヘキシル−ピロリジン−２−オンではない）
    又はその薬理学的に許容できる塩。
  2. Ｒ１が
    Figure 0005265521
    である、請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩。
  3. Ｒ２及びＲ３が塩素である、請求項１又は請求項２記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
  4. Ｒ４が水素である、請求項１から請求項３のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
  5. Ｒ５が
    Figure 0005265521
    であり、式中、
    Ｒ８は水素、−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル−Ｏ−Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）であり、
    Ｒ９は水素、ハロゲン、−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）、又は−Ｏ−ＣＨ３（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
    Ｒ１０は各々独立に水素又はハロゲンであり、
    Ｒ２０は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
    Ｒ２１は各々独立に水素、ハロゲン又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基であり、
    Ｒ２２は各々独立に水素又は−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基（任意に１〜３個のハロゲンで置換されてもよい）であり、
    Ｒ２３は各々独立に水素、−（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基である、請求項１から請求項４のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
  6. １−シクロヘキシル−３−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２−フルオロエチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−ピロリジン−２−オンである請求項１記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
  7. （Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−２−オンである請求項１記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
  8. ３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−３−フルオロ−ビフェニル−４−カルボン酸 アミド、１−シクロヘキシル−３−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−ピロリジン−２−オン、１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン、１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（モルホリン−４−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン、３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸 ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン、３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸 （２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド、３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸 （２−ジメチルアミノ−エチル）−メチル−アミド、１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン、１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン、３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸 （２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミド、１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（チオモルホリン−４−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン、３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸 （２，２，２−トリフルオロエチル）−アミド、１−シクロヘキシル−３−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２−フルオロエチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−ピロリジン−２−オン、３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸 メチルアミド、３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸 ジメチルアミド、３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸 イソプロピルアミド、３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸 エチルアミド、３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸 （ピリジン−４−イルメチル）−アミド、３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸 シクロプロピルアミド、３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸 シクロブチルアミド、３−［４’−（アゼチジン−１−カルボニル）−３，５−ジクロロ−ビフェニル−４−イルメチル］−１−シクロヘキシル−ピロリジン−２−オン、３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸 ビス−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、１−［３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボニル］−ピペリジン−４−オン、３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸 （４−アミノ−シクロヘキシル）−アミド、４−［３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 ジメチルアミド、１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン、１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（ヘキサヒドロ−ピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン、１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（１，４，６，７−テトラヒドロ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−５−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン、１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン、５−［３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボニル］−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル、１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン、｛［３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−酢酸、（Ｓ）−２−｛［３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、（Ｒ）−２−｛［３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ヒドロキシ−プロピオン酸、２−｛［３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボニル］−アミノ｝−３−ジメチルアミノ−プロピオン酸、３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸 メチル−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−アミド、３−［４’−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，５−ジクロロ−ビフェニル−４−イルメチル］−１−シクロヘキシル−ピロリジン−２−オン、１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（３−トリフルオロメチル−５，６−ジヒドロ−８Ｈ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン、１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン、３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸 アゼチジン−３−イルアミド、３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸 （３−アミノ−シクロヘキシル）−アミド、１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン、３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸 （４−アミノ−シクロヘキシル）−アミド、３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸 （２−ジメチルアミノ−エチル）−アミド Ｎ−オキシド、３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸 （１−オキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド、３−［４’−（４−アセチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，５−ジクロロ−ビフェニル−４−イルメチル］−１−シクロヘキシル−ピロリジン−２−オン、４−［３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボニル］−ピペラジン−１−カルボン酸 アミド、１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（１，１−ジオキソ−１Λ＊６＊−チオモルホリン−４−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン、３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸 （２−アミノ−エチル）−アミド、３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボン酸 ピペリジン−４−イルアミド、４−［３’，５’−ジクロロ−４’−（１−シクロヘキシル−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル）−ビフェニル−４−カルボニル］−１−メチル−ピペラジン−２−オン、１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−イソプロピル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン、１−シクロヘキシル−３−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２−フルオロエチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−ピロリジン−２−オン、１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（モルホリン−４−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン、１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン、１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン、１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン、１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−メチル−４−オキシ−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン、１−シクロヘキシル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−イソプロピル−４−オキシ−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン、１−シクロヘキシル−３−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−ピロリジン−２−オン、３−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２−フルオロエチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−ｃｉｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン、３−［３，５−ジクロロ−４’−（１，１−ジオキソ−１−Λ＊６＊−チオモルホリン−４−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ｃｉｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（モルホリン−４−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ｃｉｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−｛３，５
    −ジクロロ−４’−［４−（２−フルオロエチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−ｃｉｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ｃｉｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−［４’−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，５−ジクロロ−ビフェニル−４−イルメチル］−ｃｉｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（［１，４］オキシアゼパン−４−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ｃｉｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ｃｉｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ｃｉｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−メトキシ−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ｃｉｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（２，６−ｃｉｓ−ジメチル−モルホリン−４−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ｃｉｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ｃｉｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−ｃｉｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ｃｉｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−ｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（モルホリン−４−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２−フルオロエチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−ｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−［４’−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，５−ジクロロ−ビフェニル−４−イルメチル］−ｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−１−シクロヘキサ−３−エニル−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２−フルオロエチル）−４−オキシ−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−ｃｉｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（１，１−ジオキソ−１−Λ＊６＊−チオモルホリン−４−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（モルホリン−４−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−チオモルホリン−４−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２−フルオロエチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−｛３，５−ジクロロ−４’−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−ビフェニル−４−イルメチル｝−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−［４’−（４−アダマンタン−２−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−３，５−ジクロロ−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）−ピロリジン−２−オン、（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン、１−シクロヘキシル−３−［４’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン、１−シクロヘキシル−３−［４’−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン、１−シクロヘキシル−３−［４’−（モルホリン−４−カルボニル）−３−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン、１−シクロヘキシル−３−［３−トリフルオロメトキシ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン、１−シクロヘキシル−３−［４’−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−チオモルホリン−４−カルボニル）−３−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン、３−［４’−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルメチル］−１−シクロヘキシル−ピロリジン−２−オン、１−シクロヘキシル−３−［４’−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−３−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン、１−シクロヘキシル−３−｛４’−［４−（２−フルオロエチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルメチル｝−ピロリジン−２−オン、１−シクロヘキシル−３−｛４’−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルメチル｝−ピロリジン−２−オン、３−［４’−（４−アダマンタン−２−イル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルメチル］−１−シクロヘキシル−ピロリジン−２−オン、１−シクロヘキシル−３−［４’−（１，１−ジオキソ−１Λ＊６＊−チオモルホリン−４−カルボニル）−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン、３−［４’−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル］−１−シクロヘキシル−ピロリジン−２−オン、１−シクロヘキシル−３−［４’−（ピペラジン−１−カルボニル）−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン、１−シクロヘキシル−３−｛４’−［４−（２−フルオロエチル）−ピペラジン−１−カルボニル］−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル｝−ピロリジン−２−オン、１−シクロヘキシル−３−［３−トリフルオロメチル−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン、１−シクロヘキシル−３−［４’−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−３−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルメチル］−ピロリジン−２−オン、３’，５’−ジクロロ−４’−［（Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸 メチルカルバモイルメチル−アミド、（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−メチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン、３’，５’−ジクロロ−４’−［（Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸 ジメチルカルバモイルメチル−アミド、３’，５’−ジクロロ−４’−［（Ｒ）−ｔｒａｎｓ−１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イルメチル］−ビフェニル−４−カルボン酸 カルバモイルメチル−アミド、（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４−トリフルオロメチル−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ｔｒａｎｓ−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オン、および（Ｒ）−３−［３，５−ジクロロ−４’−（４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−４−イルメチル］−ｔｒａｎｓ−１−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−ピロリジン−２−オンからなる群から選択される請求項１記載の化合物、又はその薬理学的に許容される塩。
  9. 請求項１から請求項８のいずれか１項記載の化合物又はその薬理学的に許容できる塩、並びに薬理学的に許容できる担体を含んでなる医薬組成物。
  10. 薬剤の調製用の、請求項１から請求項８のいずれか１項記載の化合物、又はその薬理学的に許容できる塩。
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