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KR20050037477A - 로터-스테이터 장치와 입자 생성을 위한 방법 - Google Patents

로터-스테이터 장치와 입자 생성을 위한 방법 Download PDF

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KR20050037477A
KR20050037477A KR1020047005571A KR20047005571A KR20050037477A KR 20050037477 A KR20050037477 A KR 20050037477A KR 1020047005571 A KR1020047005571 A KR 1020047005571A KR 20047005571 A KR20047005571 A KR 20047005571A KR 20050037477 A KR20050037477 A KR 20050037477A
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KR
South Korea
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fluid
rotor
particles
stator
crystallization
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020047005571A
Other languages
English (en)
Inventor
칼라브리스리차드브이.
달지엘숀마크
고메른에릭헨리커스제코부스코넬리스
프리드만토마스
Original Assignee
이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니 filed Critical 이 아이 듀폰 디 네모아 앤드 캄파니
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Withdrawn legal-status Critical Current

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Abstract

본 발명은 역용매, 반응제, 염석 또는 급속 냉각 침전 및 결정화를 거쳐 미립자를 제조하기 위한 라인 내의 고강도 로터-스테이터 장치의 사용에 관한 것이다.

Description

로터-스테이터 장치와 입자 생성을 위한 방법 {ROTOR-STATOR APPARATUS AND PROCESS FOR THE FORMATION OF PARTICLES}
본 발명은 침전(precipitation) 또는 결정화(crystallization)를 거쳐 미립자를 제조하기 위한 라인 내(in-line)의 고강도 로터-스테이터 장치의 사용에 관한 것이다.
미립자의 제조는 경구성(經口性), 경피성(經皮性)의 주사되거나 흡입되는 의약품(pharmaceuticals), 바이오 의약품(biopharmaceuticals), 기능식품(nutraceuticals), 진단용약, 농약, 안료, 식품 소재(food ingredients), 식품 배합(food formulations), 음료, 정제 화학 제품(fine chemicals), 화장품, 전자재, 무기물과 금속과 같은 많은 용도로 사용된다. 현재의 침전, 결정화 기술의 몇 개만이 좁은(narrow) 크기 분포를 갖는 미세 결정을 확실하게 제조하며, 종종 결정 입자를 소정의 크기 및 분포 범위로 줄이기 위한 사후의 처리로 제분(milling), 압착(crushing), 분쇄(grinding)를 요한다.
그러나 제분, 분쇄와 압착에는 분쇄 도구에 의한 제품의 오염, 분쇄 중 감열 물질(heat-sensitive materials)의 성능저하, 몇몇의 고체의 취성(brittleness)의 결여(예컨대, 대부분의 중합체(polymer), 단백질, 다당류 등), 대기에의 노출에 의한 화학적 성능 저하, 긴 공정 시간과, 고-에너지 소비를 포함하는 제한이 부과된다.
따라서 제조물을 추가적으로 제분, 분쇄 또는 압착하지 않아도 입자의 크기 및 형상, 결정상의 품질, 화학적 순도와 향상된 취급 및 유동화 특성을 포함하는 물리적 기준이 일정하고 통제되는 (약 10㎛ 이하의) 미립자, 특히 마이크론 단위 이하(sub-micron)의, 나노 크기(nano-size)의 범위에 있는 미립자를 조제하는 것은 유익하다. 특히 의약품 분야에서, 마이크론 단위 이하의, 나노 크기의 입자의 대규모 제조를 위한 장치 및/또는 방법이 요구된다.
의약품 분야에서, 제조된 최종 생성물의 부속물은 생체 이용률이 높고 분해 시간이 짧은 것이 바람직하며, 그러한 것이 종종 요구된다. 대부분의 소분자 의약품은 물 또는 소화액에 잘 녹지 않는다. 따라서, 용해율과 생체 이용률을 증대시키기 위해, 입자의 크기를 줄이고 표면적을 증대시켜야 한다. 종래의 배치 (또는 연속적인) 결정화 방법이 고도의 과포화 환경에서 넓은 표면적을 갖는 미세 크기의 결정을 발생시키도록 개조되는 경우, 크기의 분포 상태가 넓고 질이 낮은 결정이 생성된다. 종래의 배치 방법은 단순히 탱크 내에 있고 고 전단 구역(high-shear zone)을 통과하거나 통과하지 않는 용액을 재순환시키는 것이므로 고품질의 결정을 제공하지 않는다. 따라서 제조물은 추가적으로 처리하지 않을 경우 순도가 낮고, 유약성(friability)이 높으며, 안정성이 감소하고 생체 이용률이 좋지 못하다. 증대된 순도와 보다 안정적인 결정 구조를 갖는 최종 생성물을 제조하기 위해, 속도가 느린 결정화 기술이 이용된다.
그러나 결정화 장치의 느린 결정화 방법으로 생산성은 저하되고 그 후의 고강도 제분을 요하는 크고 작은 표면적을 갖는 입자가 제조된다. 일반적으로 의약품 화합물은 입자 표면적을 증대시켜 생체 이용률을 증대시키기 위한 사후-결정 분쇄를 종종 요한다. 한편, 상술한 이유로 사후-결정 제분 단계는 미립자를 제조하는데 바람직하지 않다. 그 결과로, 사후-결정 제분 없이 표면적이 크고 화학적 순도가 높으며 안정성이 큰 최종 생산물을 대규모로 제조하는 것은 현재의 결정화 기술로는 달성할 수 없다.
하나의 결정화 방법은 2개의 제트 노즐이 각각의 제트 노즐로부터 배출되는 유체의 제트류가 배출되는 제트 노즐 사이의 중도를 교차하도록 위치 설정되는 충돌 제트 노즐(impinging jet nozzle)의 사용을 수반한다. 유체 제트류의 하나는 의약품이 용해된 용매를 포함하고, 다른 유체 제트류는 역용매(anti-solvent)를 포함한다. 이 결정화 방법은 매우 미세한 입자를 제조하도록 설계되지만(예컨대, 대략 10㎛ 이하), 사용에 있어서 몇몇의 문제점과 제한이 따른다.
첫째, 충돌 제트 장치 내의 혼합 에너지는 두 개의 충돌 유체 스트림의 속도에 의해 제어된다. 그러한 높은 속도는 매우 미세한 보어 제트가 사용되는 낮은 제조 속도에서만 실질적으로 달성 가능하다. (1차원의) 유체 스트림의 선형 속도와 그것의 (3차원의) 용적 유속은 제트의 직경 증가에 선형적으로 비례하지 않으므로, 충돌 제트 장치 규모의 증대(scale-up)는 수 킬로그램의 시간당 제조율에 미치지 못하여 통상 성공적이지 못하다. 따라서, 충돌 제트 노즐은 낮은 제조율로 매우 미세한 유체 스트림을 배출하는 데에만 적합하다. 둘째, 충돌 유체 제트류를 정렬하고, 이 정렬을 유지하는 것은 매우 어렵다. 또한, 증가하는 제조율을 수용하기 위해 제트의 직경이 증가되면, 혼합 중의 소실 에너지의 제어가 어려워져 규모의 증대는 복잡하거나 성공적이지 못하게 된다. 셋째, 결정화된 입자의 제조에 사용되는 충돌 제트 장치의 여러 부품들은 외부 물질뿐만 아니라 결정화된 물질과 함께 들러붙기(clog) 쉽다. 마지막으로, 충돌 제트 결정화 방법은 입자의 크기가 약 10㎛ 이하인 미세 의약 재료를 제조하도록 사용될 수 있지만, 그러한 방법은 미립자를 보다 큰 규모로 제조하기 위한 복수의 유니트를 요하여 제조물이 매우 값비싸진다. 이것은 배치 기록과 한 벌의 문서에 규정 요건이 있는 조작자의 첨가와 복잡성의 증대를 요한다. 그러므로 충돌 제트에 의한 결정화/침전은 미립자의 큰 규모의 제조의 실제적인 대안이 아니다.(예컨대, 제WO 01/14036호에 도시됨)
그러나, 본 발명은 매우 높은 혼합 강도를 매우 짧은 체류 시간 동안 전달하고 제어하여 미립자를 제조하는 효과적이고 단순하면서 규모의 증대가 용이한 장치 및 방법을 제공한다. 본 발명의 일 이점은, 충돌 제트 시스템에 있어서의 강한 혼합에 상당하는 이점을 활용하여 큰 용적의 공적을 가능하게 하는 점이다. 또다른 이점은, 충돌 제트의 차단과 복잡한 정렬 제한에 따르는 어려움이 없다는 점이다.
역용매에 의한 결정화/침전은, 다르게는 드라우닝아웃(drowning out) 또는 워터링 아웃(watering-out)이라고도 일컬어지며, 액체에 용해된 물질을 액체로부터 침전시키는 널리 논의되고 공업적으로 이용되는 방법이다. (예컨대, "결정화" J. W. 멀린(Mullin), 3판, 버터워스 히에네만(Butterworth Hienemann) 1992, 또는 "페리의 화학 공학가의 입문서(Perry's Chemical Engineers' Handbok)", D. W. 그린과 J. O. 말로니, 6판, 맥그로-힐 북(McGraw-Hill Book)사(社), NY, 1984에 도시) 본 방법은 용매와 용매에 용해된 물질을 포함하는 제1 액체에 역용매를 포함하는 제2 액체를 부가하는 것과 관련된다. 두 용액은 혼화될 수 있으며 재료의 용해도를 낮추어 혼합 용매에서 결정화된다. 그 결과, 제1 액체에 용해된 물질은 액체로부터 결정화되며, 필요하다면 후속적으로 유리될 수 있다.
일반적으로, 로터-스테이터 믹서기는 보통의 결정화 방법을 따르는 분쇄 장치로써 종종 사용된다. 또한, 로터-스테이터 믹서기는 결정화 유닛 작동 후에 직접 또는 간접적으로, 미리 조제된 결정의 형상을 분산시키거나 마멸시키거나 또는 변경하도록 사용되었다. 선행 발명에서는, 사후의 추가적인 결정화/침전 분쇄 단계를 요하지 않는 미립자(<10micron) 또는 (마이크론 단위 이하(sub-micron)의, 나노 크기(nano-size)의) 초미립자를 제조하는 결정화/침전 방법의 한 단계의 부분으로서 로터-스테이터 믹서기가 사용되지 않았다.
로터-스테이터 믹서기는 식품 공업을 포함하는 많은 공업에 사용된다. 혼합 유제품, 마요네즈 등과 같은 식품 품목은 이들 장치로 제조될 수 있다.
로터-스테이터 믹서기는 고속도의 교반 장치이며, 로터부는 교반 블레이드이고, 스테이터부는 재료들이 외부 하우징을 통과하여 시스템으로부터 나가는 개구가 있는 컨테이너이다. 스테이터는 로터부와 작은 공차를 갖도록 크기 설정된다. 로터-스테이터의 배열은 이를 제조하기 위한 제조 기술이 잘 성립되어 있고, 유입구, 출구 및 스테이터 개구가 충돌 제트의 그것보다 더 많은 유량을 허용하므로 문제되지 않는다. 그러나, 일반적으로 사용 가능한 표준 로터-스테이터 믹서기는 시스템 내로 들어가는 유체 스트림을 위한 하나의 유입구만을 구비한다.
본 발명은 상이한 유체 스트림을 함유하는 복수의 유체 스트림을 로터-스테이터 장치 내로 공급하도록 허용하여 상이한 유체가 믹서기의 고 전단 구역 내에서야 직접 혼합되는 로터-스테이터 장치를 구비한다. 이것으로 제어되는 매우 짧은 시간 동안 결정핵 생성과 결정화/침전 성장이 발생되는 환경이 생성된다. 그 결과, 본 발명의 방법 및 장치에 따르는 결정화/침전은 종래의 교반조 형식의 결정기로 두 개의 액체를 혼합하여 얻어질 수 있는 것보다 더 작은 크기의, 더 좁은 범위의 크기 분포를 가진다.
본 발명의 또다른 이점은 액체의 운반자(carrier particle)로써 사용될 수 있는 크기가 작고 표면적이 넓은 입자를 제조할 수 있을뿐만 아니라, 시드(seed) 결정화 또는 공침(共沈), 추가적인 성장, 또는 코팅을 위한 기타의 입자를 함유하는 스트림을 공급하도록 선택적으로 이용될 수 있다는 것이다.
따라서 본 발명은 미세한 결정/입자의 생성을 제어하기 위한 결정화 또는 침전 방법과 장치를 제공한다. 본 명세서에서 논의되는 특정 파라미터에 기초하여 본 발명에 따르는 장치 및 방법은 결정화/침전 방법 중에 생성되는 결정/입자의 크기 및 형상을 또한 제어할 수 있다. 본 발명은 라인 내의 사용을 또한 허용하므로, 종래에 이용할 수 있었던 것보다 보다 큰 규모의 재료의 제조가 가능하다. 미시 혼합(intense micromixing)을 달성하기 위한 결정화/침전 방법에 있어서 라인 내의 로터-스테이터 믹서기의 사용은 신규하다고 여겨지고 있다.
이 기술의 잠재적인 용도는 매우 넓고, 예컨대, 본 발명에 의해 발생되는 입자를 사용할 수 있는 공업에는 의약품, 기능식품, 진단용 약, 농약, 안료, 식품 소재, 식품 배합, 음료, 화학제, 화장품, 전자재, 무기물과 금속이 포함된다.
도1은 본 발명의 일 실시예의 분해도이다.
도1b는 흡입관의 제2 구성을 도시하는 본 발명의 일 실시예의 종단면도이다.
도2는 본 발명의 일 실시예의 종단면도이다.
도2a는 본 발명의 평단면도이다.
도3은 경사진 흡입관을 갖는 본 발명의 일 실시예의 종단면도이다.
도4는 본 발명의 실시예의 재순환의 선도이다.
도5는 다중축의 또는 겹친 흡입관을 도시하는 측면도이다.
도5a는 다중축의 또는 겹친 흡입관의 평면도이다.
본 명세서에는, 결정화/침전을 거쳐 나노 크기 내지 마이크로 크기의 입자를 제조하기 위한 적어도 두 개의 분리된 유체 스트림(용매, 액체, 현탄액, 기타 물질을 포함함)을 유입시키는 것이 가능한 적어도 2개의 흡입관을 구비하는 로터-스테이터 장치가 청구된다.
또한, 본 명세서에 기술되는 용매에 용해되거나 부유하는 물질의 결정화/침전을 위한 장치를 이용하는 바람직한 방법이 청구되며, 용해된 물질은 고 전단 구역에서 역용매와 혼합되면 실질적으로 연속적으로 그리고, 실질적으로 즉시 상기 용액으로부터 결정화/침전되도록 유발된다.
본 발명의 장치 및 방법은 직접적이고 당장의 입자의 크기가 상당히 감소되고, 표면적이 증가하고, 형상의 균일성이 향상되고, (제분된 재료에 종종 발달되는) 표면의 거칠기 또는 표면 전하가 줄어들고, 안정성, 순도 및 균일성이 향상되는 바람직한 나노 및 마이크로 크기의 결정화/침전의 제조를 허용한다. 제조된 나노 크기의 그리고 마이크로 크기의 결정화/침전은 또한 큰 표면적을 가지며, 사후의 결정 분쇄 단계를 겪지 않고도 제조된 결정화/침전이 의약 공업의 필요한 생체 이용률을 만족시키도록 한다. 본 발명은, 따라서, 특히 의약품 분야를 포함하는 몇몇의 공업 부분을 위한 바람직한 나노 크기의 그리고 마이크로 크기의 결정화/침전의 보다 빠르고, 비싸지 않고 보다 효율적인 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 인-라인 로터 스테이터 장치 및 상기 장치를 이용하여 나노미터 또는 마이크로 크기의 결정/침전을 획득하기 위한 결정화/침전 방법이다. 재료는 연속적인 방식으로 장치를 통과한다. 제조물은 고 전단 구역의 둘 이상의 유체 스트림, 적어도 제1 유체 및 제2 유체를 혼합하여 생성된다. 생성 후에, 제조된 결정화/침전물은 수집된다. 일반적으로, 실험실 크기(lab-scale)의 믹서기는 분(分)당 약 1 리터까지 제조할 수 있으며, 수행가능한 보다 큰 부피로 규모가 증대(예컨대, 적어도 100배까지 이르는 비율 증가 파라미터)될 수 있다.
본 발명은 의약품, 바이오 의약품, 기능식품, 진단용 약, 농약, 안료, 식품 소개, 식품 배합, 음료, 정제화학제품, 화장품, 전자재, 무기물과 금속을 포함하는 어느 침전 또는 결정화되는 입자의 제조를 위해 사용될 수 있지만, 설명의 편의를 위해, 주로 의약품이 구체적으로 다루어질 것이다. 다른 공업 부분의 결정화/침전 입자는 당업자가 용이하게 변경할 수 있는 본 명세서에 기술되는 동일한 대체적인 기술을 이용하여 제조될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "로터-스테이터 장치"는 다중 로터, 치 콜로이드 치 로터(teeth colloidal mill)를 갖는 로터, 다중심 스테이터, 거친 표면, 치(teeth), 또는 짜임새 있는(textured) 스테이터 등을 사용하는 것과 같은 다른 실시예뿐만 아니라, 본 명세서에 개시되는 양호한 실시예를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "고 전단 구역"라는 용어는 적어도 하나의 로터 블레이드 팁과 스테이터 벽의 내측부 사이의 ("전단 간극(shear gap)"으로도 알려진) 영역, 스테이터 슬롯 또는 개구, 스테이터로부터 로터에 의하여 벌류트(volute)로 발산되는 제트와, 로터에 의한 휩쓸림 용적을 포함하는 고정면에 인접하여 큰 전단력이 적용되는 본 발명의 보든 영역을 포함하여야 한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "전단력"이라는 용어는 로터와 스테이터 사이의 간극의 공칭 전단 속도, 신장력, 난류, 공동부(cavitation)와, 스테이터 슬롯면의 충돌부를 포함하는, 그러나 이에 한정되지 않는, 모든 혼합/분산, 본 발명에서 포함하는 장치에 가해지는 기계적 응력을 포함하여야 한다.
본 명세서에 이용된 바와 같이, "결정화" 및/또는 "침전"은 전형적인 용매/역용매를 사용한 결정화/침전, 온도 의존 결정화/침전, "염석(鹽析, salting out)" 결정화/침전, pH 의존 반응, "냉각 구동(cooling driven)" 결정화/침전, 화학적 및/또는 물리적 반응에 기초한 결정화/침전 등을 포함하는, 그러나 이에 한정되지 않는 유체로부터 입자를 제조하는 어느 방법론을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "바이오 의약품(biopharmaceuticals)"은 생물원으로부터 유도되거나 생물원으로부터의 제조물과 동등하도록 화학적으로 합성되는 예컨대, 단백질, 펩타이드, 백신, 핵산, 면역 글로불린 항체, 다당류, 셀 제품(cell product), 식물 추출, 동물 추출, 단백질 재조합, 효소 또는 그들의 조합의 어느 치료상의 화합물을 포함한다.
본 명세서에 사용된 "용매" 및 "역용매"는 각각 물질이 용해되는 유체와, 필요한 물질이 용액으로부터 결정화/침전되거나 떨어져 나오도록 유발하는 어느 유체를 표시한다. 따라서 역용매는 반응 화학에서의 유체 반응물, 유체에 침전 방법을 유발하는 침전물, 유체에 염석을 유발하는 침전물, 냉각 구동 방법의 액체 냉각 조건을 또한 의미한다.
본 발명의 장치(1)의 양호한 실시예는, 제1 공동부(3)와 양호하게는 제2 공동부(4)를 갖는 하우징(2)을 포함한다. 제1 공동부(3)는 스테이터(5), 적어도 하나의 블레이드(7)를 갖는 로터(6)를 수용할 수 있으며, 로터는 회전가능하게 장착되는 구동축(8), 적어도 2개의 흡입관(9, 10), 적어도 하나의 진입 포트(12)와, 배출 오리피스(11)에 회전가능하게 연결된다.
로터-스테이터 장치(1)와, 이에 따르는 하우징(2) 및 다른 여러 부품은 사용 중 장치(1) 내에 생성되는 압력과 응력에 저항할 수 있을 만큼의 충분한 강성을 갖는 스테인레스강을 포함하는, 그러나 이에 한정되지 않고 어느 일반적인 비반응적인 재료로 구성될 수 있다. 로터-스테이터 장치(1)의 크기는 양호한 기술 실행으로만 한정된다.
상기와 같이, 하우징은 제1 공동부(3)와 제2 공동부(4)를 갖고, 제1 공동부(3)는 액체와 본 발명의 기계적 부품 모두를 내장하고, 제2 공동부(4)는 구동축(8)이 하우징(2)을 통해 모토와 연결되기 위한 단순한 통로가 된다. 제1 공동부와 제2 공동부는 시일(seal)(21)에 의해 상호 분리되어 있어, 제1 공동부(3)에 내장된 어느 유체가 제2 공동부(4) 내로 방출되는 것을 방지한다.
본 발명의 양호한 실시예의 스테이터(5)는 로터(6)를 둘러싸고, 외벽부(24)와 내벽부(23)를 포함하며, 하우징(2)에 대해 일반적으로 고정되어 있다. 스테이터(5)는 적어도 하나의 로터 블레이드 팁(18)과 스테이터의 내벽부(23) 사이의 필수 거리가 로터 형상부에 구비되는 한 어느 형상일 수 있다. 스테이터(5)의 형상은 원통형인 것이 바람직하므로, 기술의 편의를 위해 이 형상만으로 본 명세서의 형상이 기술될 것이나, 당업자라면 다른 형상으로 사용하기 위해서는 로터, 적어도 하나의 블레이드, 구동축 및 스테이터가 변경되어야 함을 인식하고 이해할 것이다. 스테이터(5)는 회전 로터(6)와 로터 회전 용적부(rotor-swept volume)(22)로 알려진 내부 용적을 내부에 수용할 수 있을 정도의 크기이어야 하며, 그러나, 적어도 하나의 로터 블레이드 팁(18)과 스테이터(23)의 내벽부는 "전단 간극"으로 알려진 거리로 서로로부터 아주 근접하여 직접적인 혼합이 유발되도록 필요한 전단력을 발생시킨다.
다르게는, 본 발명은 동심의 원통형 다중 스테이터를 사용할 수 있다. 다중 원통은 원통 중의 하나, 양호하게는 내측 원통이, 외부 원통이 양호하게 고정된 동안 회전하도록 전체적으로 형상화되고, 단일의 원통형 스테이터 구조와 비교할 경우 증가된 전단력을 유발하도록 거친 표면, 측면 형상(profile) 및/또는 조직(texture), 변형체 또는 치를 가진다. 기술의 편의를 위해, 양호한 스테이터의 실시예만이 구체적으로 다루어질 것이다. 전단 간극의 폭과 전단력은 본 명세서에 구비되는 개시물에서 일정하게 유지되고, 결정화/침전 입자는 당업자에 의해 용이하게 개조될 수 있는 본 명세서에 기술되는 것과 대체로 동일한 기술을 사용하여 제조될 수 있다.
또한, 스테이터(5)는 적어도 두 개의 유체가 그의 벽을 통과할 수 있고 슬롯으로도 알려져 있는 수 개의 개구(13)를 가진다. 이들 개구(13)는 슬롯, 원형, 삼각형 또는 사각형 또는 그들의 혼합형을 포함하는, 그러나 이에 한정되지 않는 어느 형상 및/또는 크기를 가질 수 있다. 개구(13)들은 적어도 하나의 로터 블레이드(7)와 바로 라인 내의 지점에 위치된다. 이는 유체가 고 전단 구역을 통과하여 직접적인 혼합으로 짧은 시간의 범위 안에 결정핵이 생성되도록 한다. 개구(13)의 크기 및/또는 형상은 본 발명에 따라 제조된 결정의 크기 또는 형상에 영향을 주지 않지만, 장치 내의 유체의 스트림 패턴의 영향을 주어 전단력의 발생에 영향력이 있고, 한편 주된 파라미터는 전단 간극 폭과 블레이드 팁의 속도이다. 결정의 크기 및 형상은 유체 스트림의 화학적 성질, 로터의 분당 회전수(rpm, revolution per minute), 여러 유입류의 유속과 서로에 대한 유속을 변경함에 의해 조작될 수 있다.
본 발명의 로터(6)는 적어도 하나의 블레이드, 식품 공업에서 일반적으로 사용되는 원통형 치 링(teeth ring), 콜로이드밀 (관통된 원통) 등을 포함하는, 그러나 이에 한정되지 않는 몇몇의 구성을 포함할 수 있다. 치 링은 일반적으로 로터의 외향으로 뻗는 돌출부를 가진다. 또한, 본 발명은 다중 로터 및/또는 스테이터를 가질 수 있고, 이러한 장치 배열은 장치 내에 작용하는 전단력이 증가하도록 추가적으로 기능할 것이며, 로터-스테이터의 그러한 변경은 청구된 본 발명의 기술적 범주 내에 포함된다. 기술의 편의를 위해, 양호한 로터 실시예만이 구체적으로 다루어질 것이다. 전단 간극의 폭과 전단력은 본 명세서에 구비되는 개시물에서 일정하게 유지되고, 결정화/침전 입자는 당업자에 의해 용이하게 개조될 수 있는 본 명세서에 기술되는 것과 대체로 동일한 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 양호하게는, 로터는 양호하게는 반경방향으로 뻗는 적어도 하나의 블레이드(7)를 포함한다. 로터(6)는 회전가능하게 장착되는 구동축(8)에 연결된다. 구동축(8)은, 차례로, 대체로 모터 또는 결정화/침전을 일으키기에 충분한 속도로 로터(6)를 회전시킬 수 있는 구동력원에 연결되어 있다. 적어도 하나의 로터 블레이드(7)의 형상은 블레이드(17)가 개구가 위치되는 스테이터의 높이를 따라 필수적인 블레이드 팁 속도를 제공하고, 적어도 하나의 블레이드 팁이 스테이터의 내벽부(23)로부터 필요한 거리로 있는 한 본 발명에서 중요하지 않다.
로터의 분당 회전수(RPM)는 본 발명의 장치의 규모에 따라 변한다. 대체로, 최대 허용 가능한 RPM은 장치의 크기가 증가함에 따라 감소한다. 따라서, 본 발명의 전단력은 RPM보다는 블레이드 팁 속도에 보다 의존한다. 일반적으로, 블레이드 팁 속도는 약 초당 50m까지이며, 양호하게는 약 초당 0.2m와 약 초당 50m 사이이고, 장치들은 크기를 달리하더라도 일반적으로 이 범위에 내에 있다. 예컨대, 35mm의 장치는 10,000RPM으로 회전하는 반면, 330mm의 장치는 1,200RPM으로 회전 할 수 있으나, 이들 장치는 2 ×pi ×RPM/60 ×반경의 식으로 계산되는 실질적으로 동등한 블레이드 팁 속도를 가질 것이다.
회전가능하게 장착되는 구동축(8)은 중실축(solid shaft)이거나, 반대로 로터 회전 용적부(22) 내에서 적어도 2개의 유체 스트림을 침전시키는 단일의 또는 다중 흡입관으로 작동할 수 있는 중공형일 수 있다. 유사하게는, 로터(6) 그자체가 또한 중공형이어서, 적어도 2개의 유체 스트림이 로터(6)를 통해 공급되어 로터(6), 예컨대, 적어도 하나의 로터 블레이드(7) 및/또는 블레이드 팁(18)을 따르는 몇몇의 지점에서 분산될 수 있다.
본 발명에서는 우수한 혼합과 미세하고 좁은 크기 범위의 결정화/침전 생성에 필요한 전단력을 발생시키기 위해 특히, 적어도 하나의 블레이드 팁 및 스테이터 내벽부(23) 사이의 거리인 전단 간극(2)의 폭과, 적어도 하나의 블레이드 팁의 팁 속도의 두 가지 태양이 중요하다. 전단 간극의 폭은 일반적으로 약 0.01mm와 약 10mm의 사이의 범위에 있고, 장치의 크기가 커짐에 따라 전단 간극의 폭도 또한 증가하도록 사용되는 장치의 크기에 의존한다. 그러나 양호하게는 본 발명의 간극의 폭은 약 1mm이다. 대체로, 더 큰 블레이드 팁 속도와 보다 작은 전단 간극의 폭(20)에서 보다 미세한 결정이 생성되고, 그러나, 결정화/침전의 크기 및/또는 형상은 본 발명의 유체 역학 뿐만 아니라 용액의 화학적 성질 모두의 영향을 받는다. 블레이드 팁 속도는 적어도 하나의 블레이드 팁이 스테이터 내에서 회전하는 주연 방향의 속도이고, 블레이드 팁 속도는 대체로 약 초당 50m까지이고, 양호하게는 약 초당 0.2 m와 약 초당 50m 사이이다. 본 발명에 의해 발생되는 공칭 전단 속도는 넓은 범위에 걸쳐 있고, 대체로 약 1,000,000초-1까지이며, 방법에 사용되는 용매, 역용매와, 용해된 물질에 의존한다. 그러나, 당업자들은 다른 파라미터들의 조작을 통해 전단력이 변할 수 있음을 인식하고 이해할 것이다.
적어도 두 개의 흡입관(9 및 10)은 적어도 하나의 진입 포트(12)에서 로터-스테이터 장치(1)에 유입된다. 다중의 흡입관은 로터 회전 용적부(22)에서 침전되는 필요한 수의 유체 스트림을 허용하고 필요한 유속을 또한 수용할 수 있는 한 어느 크기의 직경을 가질 수 있다. 흡입관들은 동등한 단면적을 갖는 것이 양호하나 필요한 것은 아니다. 흡입관의 수는 유니트의 사용 가능한 공간으로만 제한된다.
흡입관(9 및 10)은 본 발명에 의해 발생되는 전단력에 의해 직접적으로 혼합되는 경우 결정화/침전이 제조될 수 있는, 유체에 용해된 적어도 하나의 물질을 갖는 적어도 하나의 제1 유체와, 적어도 하나의 제2 유체를 포함하는 적어도 2 개의 유체 스트림을 제공한다. 적어도 2개의 흡입관(9 및 10)은 예컨대, 지름을 달리하는 동축이거나 겹치는 흡입관(예컨대, 제1 흡입관은 더 큰 외부 관인 제2 흡입관보다 작고, 이를 통해 삽입되는 내부 관이거나 나아가, 제3 흡입관(26)은 제1 흡입관과 축방향으로 배열되는 제2 흡입관 내에 축방향으로 배열될 수 있는), 인접하는 흡입관, 환상(環狀)으로 위치 설정되는 흡입관 등을 포함하는, 그러나 이에 한정되지 않는 다수의 구성으로 사용될 수 있다. 동축의 구성으로 사용되는 경우, 대체로 각각의 외부 관에는 하나의 내부 관이 있으며 동시에, 하나 이상의 내부 관이 분기관 또는 다중축(multi-axial)의 방법으로 사용될 수 있음을 알 수 있다. 적어도 2개의 흡입관은 로터에 근접하여 로터 회전 용적부 내로 적어도 2 개의 유체를 유입시켜야 한다. 그러나, 유체는 고 전단 구역으로 유입되고 흡입관(9 및 10)이 로터 회전 용적부(22) 내로 유체를 침전시키기 전에는 상호 혼합되지 않으며, 이는 매우 미세한 입자를 제조하는 데에 결정적이다. 따라서 적어도 2 개의 유체 스트림을 직접 혼합하는 것은 고 전단 구역(17)에서 실행된다. 직접적인 혼합은 난류 운동의 가장 작은 규모에서부터 실행되며, 혼합이 강할수록 난류 운동의 규모는 작아진다.
적어도 하나의 진입 포트(12)와, 그로 인한 적어도 2개의 흡입관은 유체가 로터 회전 용적부(22) 내로 공급될 수 있는 한 하우징(2)의 어느 곳에라도 위치 설정될 수 있으며, 예컨대, 모두 하우징의 같은 면, 하우징의 반대면, 하우징의 인접하는 면 또는 그것의 어느 조합으로 위치 설정 될 수 있다. 더욱이, 흡입관(9 및 10)은 로터 회전 용적부(22)와 고 전단 구역(17)으로 유입되기 전에 유체가 서로 실질적으로 접촉되지 않는 한 로터-스테이터 장치(1) 내로 어느 각도로도 공급할 수 있다. 장치(1)는 상술한 바와 같이, 동축의 흡입관(9 및 10)을 갖고 따라서 하나 이상의 흡입관과 동 흡입관으로 유입되는 하나 이상의 유체를 허용하거나, 하나의 흡입관만을 갖고 따라서 하나의 유체만을 허용할 수 있다. 양호하게는, 그러나, 흡입관(9 및 10)은 적어도 2 개의 유체 스트림을 로터(6)의 바로 밑 및/또는 바로 위에서 침전시킨다.
대체로, 장치(1)는 적어도 하나의 진입 포트(12)를 거쳐 통과하고, 흡입관이 다중축이 아닌 한 적어도 2개의 유체 스트림을 장치 내로 유입시키기 위한 적어도 2개의 흡입관(9 및 10)을 거쳐 적어도 2개의 유체 스트림을 장치 내로 이송시킴으로써 작동된다. 유체 스트림은 로터 회전 용적부(22)의 내부에 놓이며 로터(6)로 공급된다. 유체는 로터(6)의 고속도 회전에 의해 스테이터(5) 내에서 신속하게 회전하도록 유발된다. 회전 로터에 의해 발생되고 전단 간극에 의해 촉진되는 원심력에 의해 스테이터의 벽을 향하는 반경 방향으로, 마침내는 스테이터 슬롯으로도 일컬어지는 개구(13)를 통과하여, 스테이터 벽(15)과 스테이터(15)의 외벽부(24)와 하우징(2)의 내부벽(16) 사이의 환형 간극인 벌류트(14) 내로 유체를 이송한다. 유체가 스테이터 벽(15)의 개구(13)로 진입함에 따라, 유체는 적어도 하나의 로터 블레이드 팁(18)과 전단 간극의 폭(19)의 큰 주연 방향의 속도에 의한 전단력이 발생하는 고 전단 구역(17)으로 유입된다. 이 시점에서 유체는 전단력에 의해 직접적으로 혼합되며 결정화/침전이 실행된다. 상기의 단일의 혼합물에 혼합물이 스테이터 벽 개구(13)를 통과하여 벌류트(14)로 떠밀려 들어감에 따라 아직 전단력이 가해져 유체 스트림은 추가적으로 혼합된다. 스테이터 벽(5)의 개구(13)를 통과하는 것에 이어, 새로이 생성된 결정화/침전은 채취(collection), 추가적인 반응 또는 격리를 위해 벌류트를 통과하고 외부 오리피스를 향해 이송된다.
본 발명의 침전/결정화 방법에서, 로터-스테이터 장치 내로 두 개의 유체를 유입시키는 수단은 과포화의 분해에 중요한 역할을 한다. 큰 용적의 공정에 통상적으로 사용된 종래의 결정화/침전 기기에 있어서, 결정화/침전의 결과물이 커야 하는 경우(예컨대, 50㎛보다 큰 평균 크기), 역용매가 첨가된 교반조(stirred tank) 결정화 장치가 일반적으로 사용된다. 이는 예컨대, 역용매의 첨가가 딥튜브(dip-tube)를 통해 실행되고 피치 블레이드(pitched blade), 선박용의(marine) 또는 수중익형의(hydrofoil) 임팰러와 같은 낮은 속도의 교반기(agitator)에 의해 혼합되는 경우, 종래의 장치가 사용된다. 이로써 일반적으로 크기 분포가 넓은, 보다 큰 결정화/침전의 제조물을 가져온다. 결정화/침전의 크기가 보다 크고 크기 분포가 넓은 것은 교반조 형태의 결정화 장치의 혼합대를 통해 모든 결정화되는 입자가 계속적으로 내부에서 재순환되기 때문이다. 역용매 스트림이 부가되는 적어도 전체 길이의 시간 동안(배치당 시간에 대한 분(分)) 결정핵이 생성되고, 그 후의 핵의 재순환으로 보다 큰 결정으로의 성장과 넓은 크기 분포를 낳는다. 이 형태의 장치에 혼합을 위한 교반조 반응장치 모델을 사용하는 것이 고려될 수 있다. 대조적으로, 본 발명은 계속적인 정상 상태의 플로우 스루(flow-through) 방법이다. 따라서 본 발명에서는, 결정핵이 생성된 결정은 이 방법을 통하여 계속적으로 이송되므로 역용매가 부가되는 동안(그것의 잔류 시간의 수 초를 제외하고) 추가적인 성장을 할 기회가 부인된다. 결정핵 생성 속도와 결정화/침전의 성장 속도는 흡입관을 통하여 로터-스테이터의 유닛 내로 함께 공급되는 유체 스트림의 혼합의 방법 및 시간에 상당히 의존함을 실제로 알 수 있다. 높은 혼합 강도, 예컨대, 로터 블레이드의 고속 운동은, 한정된 짧은 시간에 걸쳐 보다 직접적인 혼합과 높은 결정핵 생성 속도를 가져온다. 높은 결정핵 생성 속도로 낮은 결정핵 생성 속도로 생성되는 결정화/침전보다, 좁은 크기 분포를 갖는 미세한 결정화/침전이 생성된다. 본 발명에 도달하기 전에는, 한편, 짧은 시간에 걸친 높은 결정핵 생성 속도는 상술한 바와 같은 결정화 역용매 충돌 제트 방법을 사용하여 작은 규모(대부분 의약품 공업에서)에서 공업적으로 이용 가능할 뿐이었다.
본 발명의 결정화/침전 방법 및 장치는 충돌 제트 방법과 관련된 모든 문제점 또는 종래의 교반조 형태의 결정화 장치로 미세한 결정을 발생시키려는 시도에 의한 손해 없이, 높은 결정핵 생성 속도로 큰 규모에서의 미세한 결정화/침전의 제조를 가능하게 한다.
본 발명의 결정화/침전 방법은 고 전단 구역을 조작하여 정벽(晶壁, crystal habit)이 제어되도록 한다. 예컨대, 통상의 정벽에는 입방, 침상(needle-like), 판상(plate-like), 사방정계(prismatic)와, 긴 각주상(각주狀, elongated prism)이 포함되나 이에 한정되는 것은 아니다. 특정 정벽은 성장 면에 있어서의 상대적인 과포화 상태에 부분적으로 관련된다. 액체류(liquid stream)의 직접적인 혼합은 보다 균일한 과포화 분포와, 이에 대응하는 보다 균일한 결정의 결정면의 성장 속도와, 보다 균일한 정벽을 가져온다. 또한, 로터-스테이터 설계와 작동에 따라 로터-스테이터 믹서기의 결정이 깨질 수 있고, 이는 또한 정벽의 분화를 낳는다. 특히, 그러한 깨짐은 대부분의 정벽을 침상 또는 판상이 적은, 이퀀트 각주식 형상(equant prism-like shape)으로 감소시킨다. 직접적인 혼합과 깨짐이 모두가 관찰되는 효과와 관련될 수 있다.
본 발명의 침전/결정화 방법은 또한 결정의 크기를 제어할 수 있게 한다. 본 발명의 방법에 의해 생성될 수 있는 결정의 크기 범위는 일반적으로 100㎚ 내지 100㎛의 분포이다. 양호한 결정의 크기는 100㎚ 내지 100㎛이며 좁은 분포 영역을 가진다. 본 발명의 방법 및 장치에 의해 제조된 결정의 크기는 장치의 기계적 특성과 그 작동 설정(operational setting), 그리고 사용되는 화학적 시스템의 용해성, 성장, 결정핵 생성과, 반응 특성에 관련된다.
정벽과 크기 생성은 하기의 설명의 예에 의해 보다 명확하게 나타난다. 예에 나타나는 정벽과 크기는 실험 조건 하에서의 특정 예시 자료이며, 결정화 또는 침전될 수 있는 다른 물질을 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 방법에서, 용매는 용해되어야 할 물질의 용해도에 따라 선택된다. 양호하게는, 실질적으로 포화되어 과포화된 용액은 각각의 흡입관을 통해 분사되는 유체 스트림의 혼합을 통해서 얻어진다. 당업자에게 공지된 역용매 결정화/침전 기술에서와 같이, 일반적으로 적어도 제1 유체는 침전되어야 할 물질을 함유하는 용매이고, 관련된 적어도 하나의 제2 유체는 역용매이다. 모든 경우에 있어서, 역용매는 단일 액상(liquid-phase) 용매 혼합물을 생성하도록 실질적으로 용매와 혼화될 수 있어야 하고, 침전될 물질은 역용매에 잘 용해되지 않아(poorly soluble), 접촉되면 용해된 물질은 제1 유체로부터 침전되어 나온다.
본 발명의 방법 및 장치는 매우 다양한 의약품 물질을 결정화시키는 데에 사용될 수 있다. 본 발명에 따라 결정화시킬 수 있는 수용성 및 불수용성 의약품 물질은 혐기성 스테로이드(anabolic steroids), 흥분제(analeptics), 진통제(analgesics), 마취제(anesthetics), 제산제(antacids), 항부정맥제(antiarrthymics), 천식치료제(anti-asthmatics), 항생제(antibiotics), 항우식제(anti-cariogenics), 항응고제(anticoagulants), 항콜로너직제(anticolonergics), 항경련제(anticonvulsants), 항우울제(antidepressants), 당뇨병 치료제(antidiabetics), 지사제(antidiarrheals), 진토제(anti-emetics), 항경련제(anti-epileptics), 항진균제(antifungals), 기생충약(antihelmintics), (antihemorrhoidals), 항히스타민제(antihistamines), 항호르몬제(antihormones), 항고혈압제(antihypertensives), 혈압강하제(antihypotensives), 항염증약(anti-inflammatories), 항무스카린제(antimuscarinics), 항균제(antymycotics), 항종양제(antineoplastics), 항비만 약제(anti-obesity drugs), 안티플라그제(antiplaque agents), 항원충제(antiprotozoals), 항정신병 치료제(antipsychotics), 살균제(antiseptics), 항진경제(anti-spasmotics), 항혈전 치료제(anti-thrombics), 진해제(antitussives), 항바이러스제(antivirals), 안자이오리틱스(anxiolytics), 수렴제(astringents), 베타-교감신경차단제(beta-adrenergic receptor blocking drugs), 담즙산(bile acids), 구강 청량제(breath fresheners), 기관지 경련 억제제(bronchospasmolytic drugs), 기관지 확장제(bronchodilators), 칼슘 채널 차단제(calcium channel blockers), 강심배당체(cardiac glycosides), 피임약(contraceptives), 피질스테로이드(corticosteriods), 비충혈 제거제(decongestants), 진단제(diagnostics), 소화제(digestives), 이뇨제(diuretics), 도파민제(dopaminergics), 전해질(electrolytes), 구토제(emetics), 거담제(expectorants), 지혈제(haemostatic drugs), 호르몬(hormones), 호르몬 대체약(hormone replacement therapy drugs), 수면제(hypnotics), 저혈당제(hypoglycemic drugs), 면역 억제제(immunosuppressants), 발기부전 치료제(impotence drugs), 활성제(laxatives), 지질 조절제(lipid regulators), 점액 용해제(mucolytics), 근육 이완제(muscle relaxants), 비스테로이드성 함염증약(non-steroidal anti-inflammatories), 기능식품(nutraceuticals), 진통제(pain relievers), 파라심패티콜리틱스(parasympathicolytics), 파라심패티코미메틱스(parasympathicomimetics), 프로스타글라딘(prostagladins), 정신자극제(psychostimulants), 향정신성약제(psychotropics), 진정제(sedatives), 성 스테로이드제(sex steroids), 진경제(spasmolytics), 스테로이드(steroids), 흥분제(stimulants), 설파제(sulfonamides), 심패티콜리틱스(sympathicolytics), 심패티코미메틱스(sympathicomimetics), 교감신경 자극 흥분제(sympathomimetics), 티레오미메틱스(thyreomimetics), 티레오스태틱 약제(thyreostatic drugs), 바소다이아래터스(vasodialators), 비타민(vitamins), 잔틴(xanthines)과, 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 방법 및 장치는 예컨대, 식품과 식품 소재와 같은 매우 다양한 공업 물질을 결정화/침전시키는데 또한 사용될 수 있다. 수용성 및 불수용성 식품과 식품 소재는 탄수화물(carbohydrates), 다당류(polysaccharides), 올리고당(oligosaccharides), 이당류(disaccharides), 단당류(monosaccharides), 단백질(proteins), 펩타이드(peptides), 아미노산(amino acids), 지질(lipids), 효소(enzymes), 감미료(sweeteners), 고결방지제(anti-caking agents), 증점제(thickeners), 유화제(emulsifiers), 안정제(stabilizers), 항미생물제(anti-microbial agents), 산화방지제(antioxidants) 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
콩 단백질(soy protein)을 침전시키는 경우 고 전단 구역에 염산(hydrochloric acid), 인산(phosphoric acid) 또는, 시트르산(citiric acid), 말산(malic acid)과 같은 유기산(organic acid)을 역용매로 유입시키는 것이 바람직하다. 콩 단백질을 침전시키기 위한 양호한 유체의 조합은 역용매로서 산성 음료(acid drink)를 고 전단 구역 내로 유입시켜 침전된 단백질을 함유하는 완결된 생성물을 얻는 것과 관련된다.
우유 단백질(milk protein)을 침전시키는 경우, 양호하게는 역용매로서 산성 음료를 전단 구역에 역용매로 유입시켜 침전된 단백질을 함유하는 완결된 생성물을 얻는다.
비타민, 무기물(mineral) 또는 다른 강화 재료를 침전시키는 경우, 양호하게는 침전제로서 음식물, 음식물 소재 또는 (순수한 또는 용해된) 음료를 고 전단 구역으로 유입시켜 침전물을 함유하는 완결된 생성물을 얻는다.
본 발명의 방법 및 장치로 결정화/침전될 수 있는 다른 물질은 상기 정의한 바이오 의약품과, 예컨대, 2급 또는 4급 의약품과 같은 비수용성 약제 화합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 발명은 벌크 결정(약 50마이크론) 또는 통상 사용되는 여러 의약품 제분법이 뒤따르는 벌크 결정(통상 약 10마이크론)에 의해 일반적으로 보다 미세한 약제 결정을 생성할 수 있으므로, 본 발명의 방법에 의한 비수용성 약제는 제분 방법과 관련된 필요/비용/오염의 발생 없이 또는 사이클로덱스트린(cyclodextrins) 또는 계면 활성제(surfactants)와 같은 용해도 증진제를 유입시킬 필요 없이 보다 큰 용해 속도를 가질 수 있다.
의약품 또는 바이오 의약품 물질은 폐를 통한 약물 전달 메커니즘(pulmonary delivery mechanism), 주사용 약물 전달 메커니즘(parenteral delivery mechanism), 경피 약물 전달 메커니즘(transdermal delivery mechanism), 경구 투여 약물 전달 메커니즘(oral delivery mechanism), 안구를 통한 약물 전달 메커니즘(ocular delivery mechanism), 좌제형 또는 질 좌제형 약물 전달 메커니즘(suppository or vaginal delivery mechanism), 귀를 통한 약물 전달 메커니즘(aural delivery mechanism), 비강 투여 약물 전달 메커니즘(nasal delivery mechanism) 및 삽입에 의한 약물 전달 메커니즘(implanted delivery mechanism)에 의해 전달되는 것일 수 있다.
물질에는 예컨대, 은, 금, 백금(platinum), 구리, 주석, 철, 납, 마그네슘, 티타늄 및 이들의 혼합물 등과 같은 금속 입자를 더 포함한다.
또한 본 발명은 액체의 운반 입자 또는, 결정 또는 침전의 시드(seed)로 사용될 수 있는 크기가 작고, 표면적이 큰 갖가지 입자의 제조에 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에 의해 생성된 결정/침전물은 많은 경우에, 동시에 또는 연속적으로 수분 배리어(moisture barrier), 테이스트 마스킹제(taste-masking agents) 또는 의약품의 결정화 향상에 기여하는 다른 첨가물로 또한 코팅될 수 있다. 마찬가지로, 활성물질 결정/입자는 (부형제(excipient), 계면 활성제, 중합체와 같은) 다른 작용제와 물질을 적합한 1회 투여량(dosage)(예컨대, 정제, 캡슐 등)으로 만들어진다(formulate). 따라서 본 발명의 방법으로 물질에 계면 활성제, 유화제(emulsifier), 안정제가 제3 스트림으로 고 전단 구역에 유입되어 침전 분사액(dispersion)이 안정된다.
용매/역용매 반응 방법론(methodology)에 있어서, 당업자는 침전시킬 화합물의 용해도 특성을 고려하여 특정 용매 및 역용매(또는 반응액/침전액/냉각액 또는 용액)를 손쉽게 선택할 수 있다. 예컨대, 역용매는 예컨대 물에 용해되는 가용성 물질일 수 있고, 예컨대 메탄올 무게 20%와 에탄올 무게 80% 비율의 적합한 수용성(water miscible) 역용매(예컨대, 아세톤, 이소프로파놀(isopropanol), 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide) 등 또는 그 혼합물)를 사용하여 침전시킬 수 있다. 추가적인 역용매의 예는, 예컨대 경유(light petrolem) 또는 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매에 용해될 수 있는 가용성이 더 작은 물질을 포함할 수 있고, 예컨대 디에틸 에테르(diethyl ether) 또는 시클로헥산(cyclohexane)과 침전될 수 있다.
반응성 침전/결정화의 예는 높은 pH 상에서 물에 용해되어, 물을 산성화시키고 낮아진 pH에서 침전되는 물질을 포함할 수 있다. 반응성 예는 우선은 수용액에 분리되어 용해된 두 무기 이온(inorganic ion) 사이의 급속 반응이 추가적으로 포함할 수 있다. 그와 같은 반응성 침전 또는 결정화는 무기염(mineral salt) 생성(예컨대, 수산화알루미늄(Al(OH)3), 또는 수산화인회석(Ca5(PO4)3OH), 또는 불화칼슘(CaF2)과 같은 포토닉 재료(photonic material)) 또는 pH가 변하는 경우 고체상(solid phase)을 생성하는 화합물의 결정화/침전(예컨대, 단백질의 등전점(isoelectric point)을 조정하기 위해 단백질 용액의 pH를 산 또는 염기로 침전시키는, 또한 이에 대한 예는, 낮은 pH 상에서는 비수용성이나 보다 높은 pH 상에서는 보다 물에 잘 용해되는 이브프로펜(ibuprofen)과 같은 화합물을 함유하는 카르복시산인)과 같은 여러 형상일 수 있다.
염석(salting out)에 의한 결정화/침전의 예는 완충 용액에 용해되어 예컨대, 물에 용해된 소금 용액(염화나트륨, 황산암모늄과 같은)과 즉시 혼합되어 침전 또는 결정화되는 단백질 또는 펩타이드와 같은 물질을 포함할 수 있다.
냉각에 의한(cooling driven) 결정화/침전의 예는 용매에 용해되어 충격 냉각(shock cooling)에 의해 결정화/침전되는 물질을 포함할 수 있고, 제2 액체류는 예컨대, 물, 에틸렌 글리콜(ethylene glycol) 또는 암모니아와 같은 냉동 용매일 수 있다.
물질의 용해도와 방법의 수율(yield of process)에 영향을 미칠 수 있는 일 파라미터는 작동 온도이다. 재료의 많은 경우에 있어서, 수율은 낮은 온도에서 작동되는 경우 최대화된다. 그러나 적절한(careful) 역용매를 선택하여 실내 온도에서 작동되어도 방법의 수율을 증가시킬 수 있다. 이 방법의 수율을 최대화하는 것은 그러나, 본 발명에 따른 방법의 필수적인 태양은 아니다. 본 발명의 방법은 결정이 생성되는 온도가 적정할 것을 필요로 할 뿐이다. 결정이 생성되는 온도는 이를테면 용해도 데이터로부터 결정화되며, 용해도 데이터는 예컨대, 핸드북 오브 케미스트리 앤드 피직스(Handbook of Chemistry and Physics, 제 73판, CRC Press) 또는 과학 서적의 표로부터 얻을 수 있다.
적어도 두 개의 흡입관을 통한 용매(들) 및 역용매(들)의 첨가 속도는 펌프에 한정되지 않는 어느 공지된 방법에 의해 제어될 수 있다. 펌프는 그 자체로 연동식(peristaltic)일 수 있다. 대체로 당업자는 일반적인 로터-스테이터 장치의 유속이 미터링 밸브(metering valve)의 사용을 포함하고 이에 한정되지 않는 것으로 제한될 수 있음을 인식하고 이해할 것이다. 따라서, 동일한 방법들은 본 발명에 적용될 수 있다. 용매 및 역용매의 첨가 속도는 그것을 제어하기 위한 장비만으로 제한된다. 유체는 유출량과 동일한 속도로 첨가되며, 예컨대, 용매(들) 및 역용매(들)의 유입량 속도의 합은 방법에 의해 나가는 슬러리(slurry)의 속도와 동일하다. 따라서 시스템은 대체로 유량에 대해 연속적이고 "정상 상태(steady state)"에 있는 것으로 본다. 둘 이상의 유입류의 비는 당업자에게 널리 공지된 재료의 상 다이어그램(phase diagram)에 의해 결정되는 어느 값일 수 있다. 결정화/침전 생성 속도는 대체로 혼합의 정도에 달려 있다. 하나 이상의 유체가 슬러리/현탁액(suspension)이라면, 결정화/침전의 시딩(seeding)이 유발될 수 있고, 방법에 의해 생성된 결정화/침전은 예컨대, 로터-스테이터 믹서기로 공급되는 적어도 하나의 유체 스트림에 부유하는 결정화/침전되는 물질과 동일한 물질 또는 다른 물질 중 어느 하나의 표면에 결정화/침전되게 한다.
본 발명의 장치로부터 배출되는 침전/결정 입자는 유체 혼합물로부터 제거될 수 있다. 선택적으로는, 침전된 화합물은 대체로 당업자에게 공지된 종래의 방법으로 건조될 수 있다. 그와 같은 방법은 분무 건조법(spray-drying), 오븐 건조법(oven-drying), 플래시 건조법(flash-drying) 및 공기 건조법(air-drying)의 예를 포함하며, 이에 한정되지 않는다. 선택적으로는, 건조 단계 전에 대체로 당업자들에게 공지된 고체/액체 분리 기술 예컨대, 여과법(filtration), 침강법(settling), 원심분리법(centrifugation) 등을 사용하여 결합된 유체 혼합물로부터 결정화된 또는 침전된 입자들을 제거할 수 있다. 본 명세서에 개시된 방법을 사용하여 시스템으로부터 대부분의 결정이 제거되면, 장치의 내벽에 생성된 어느 물질 또는 그 성분은 기계적인 정비에 의해 유리되고 그리고/또는 버려진다.
또한 본 발명에 의한 재순환 구조체가 고려될 수 있으며, 배출 오리피스로부터의 결정화/침전의 스트림은 본 발명의 장치에서 다시 순환될 수 있다. 도3에 도시된 바와 같이, 탱크(1) 및 탱크(2)에는 순환 원료(feed stock)가 내장되며, 탱크(3)에는 제조물을 수집된다. 라인은 탱크(3)에서 공급 탱크 중 하나 또는 RS 유입구로 직접 연결된다. 슬러리 제조물의 보다 신속하게 결정핵을 생성하거나, 입자의 성장을 위한 표면을 제공하기 위해 결정화/침전 시드가 필요한 방법의 경우 슬러리 제조물 파편에 재순환 구조체가 사용된다. 또한, 결정화/침전 제조물이 응집되기 쉬워 이를 분산시켜 유지할 필요가 있는 경우 재순환이 유용할 수 있다. 마지막으로 본 발명의 장치로부터 배출된 후에 입자들이 성장하는 경우 재순환에 의한 절단(breakage)으로 이들 성장하는 결정/침전의 크기가 작게 유지되도록 한다.
이 장치의 추가적인 이점은 세정의 용이성에 있다. 어느 내부 외피(encrustation)를 용해시킬 수 있는 세정액이 사용될 수 있고, 로터-스테이터 작동의 전단력 특성으로 내부면을 해체하거나 문지르지 않고도 기구가 자동 세정(self clean)되도록 한다.
상술한 바와 같이, 당업자라면 본 발명의 방법에 의해 얻어지는 결정의 크기는 방법의 파라미터를 조정함으로써 제어될 수 있다는 것을 알 것이다. 예컨대, 로터-스테이터의 분당 회전수(rpm)를 증가시킴으로써 입자가 보다 미세해지고, 첨가 및/또는 휘저음(agitation)의 속도를 조정하여 과포화 정도를 바꾸고 혼합함으로써 입자의 크기를 바꿀 수 있다. 어느 하나, 여러 또는 모든 방법의 파라미터를 조정하여 필요한 입자 정벽 및/또는 크기를 얻을 수 있다. 당업자는 기계적인 실험을 통해 각 개별 상황에 가장 이상적인 방법 파라미터를 결정할 수 있다.
본 발명의 입자의 결정도를 감독하기 위한 여러 방법이 사용될 수 있다. 당업자에게 공지된 방법에는 X-선 회절법, 시차 주사 열량 측정법(differential scanning calorimetry, DSC) 및 주사 전자 현미경법(scanning electron microscopy, SEM)이 포함된다.
<예>
본 발명은 모든 부분과 퍼센트가 무게로 표시되는 다음의 예로 더욱 명확해진다. 이들 예는 본 발명의 양호한 실시예를 나타내는 예시적인 목적만을 가짐이 강조된다. 상기한 바 및 이들 예로부터 당업자에게 본 발명의 필수적 특징이 보다 명확해지며, 본 발명의 기술 사상과 범주를 벗어나지 않고 다양한 용도와 조건에 맞는 여러 변형과 변경이 가능하다.
달리 기술되지 않았다면, 모든 화학물과 시약은 위스콘신주의 밀워키(Milwaukee)에 소재한 알드리치 케미컬 컴퍼니(Aldrich Chemical Company)로부터 받은 대로 사용되었다.
본 명세서에 언급된 모든 인용물은 참고 문헌으로서 인용되며 본 명세서에 전체로서 통합된다.
예 1 - 글리신
글리신을 물에 용해시켜 5%(w/w, 무게 당 무게)의 수용액을 제공한다. 용액은 +/-10℃의 실내 온도에 보관된다. 이 용액을 실버슨(Silverson) 모델 L4RT-1 라인 내의 로터 스테이터 혼합 조립체(미국 매사추세츠주의 이스트 롱매도우(East Longmeadow)에 소재한 실버슨 머신즈 인크.(Silverson Machines, Inc.))에 190㎖/분(分)의 유속으로 공급한다. 동시에, 무수 에탄올(anhydrous ehtanol)(>99%)을 이 로터-스테이터에 또한 190㎖/분으로 공급한다. 로터-스테이터는 10,000rpm으로 작동된다. 로터-스테이터의 배출류는 긴 블록 정벽을 갖는 글리신의 모액(mother liquor)과 결정을 함유하며, 1000 ×배율의 비디오 현미경으로 관찰된다. 이들 결정의 평균 크기는 25㎛로 측정된다. 50%의 물과 50%의 (글리신을 용해시켜 포화된) 에탄올의 담금질액(quenching solution)은 로터-스테이터의 방출류의 과포화 잔여물을 분산시키기 위해 사용된다.
예 2 - 글리신
담금질액이 100%의 (글리신으로 포화된) 에탄올을 함유한다는 것을 제외하고는 예1의 동일한 절차가 사용된다. 25㎛ 내지 60㎛ 크기 범위의 상호 관입 쌍정(雙晶)(interpenetrant twin habit)(또는 십자형의)의 결정이 생성된다.
예 3 - 글리신
로터-스테이터의 속도가 5,000rpm인 것을 제외하고는 예1의 동일한 절차가 사용된다. 평균 크기가 40㎛인 블록 타입의 결정이 생성된다.
예 4 - 글리신
수용성 글리신 용액의 농도가 15%(w/w)로 제공되는 것을 제외하고는 예1의 동일한 절차가 사용된다. 평균 크기가 40㎛인 긴 블록 타입의 결정이 생성된다.
예 5 - 글리신
수용성 글리신 용액의 농도가 15%(w/w)로 제공되고, 로터-스테이터의 속도가 5,000rpm인 것을 제외하고는 예1의 동일한 절차가 사용된다. 평균 크기가 70㎛인 긴 블록 타입의 결정이 생성된다.
예 6 - 글리신
수용성 글리신 용액의 농도가 15%(w/w)로 제공되고, 로터-스테이터의 속도가 0rpm인 것을 제외하고는 예1의 동일한 절차가 사용된다. 평균 길이가 300㎛인 침상의 결정이 생성된다.
예 7 - 글리신
수용성 글리신 용액의 농도가 15%(w/w)로 제공되고, 수용성 글리신 용액의 유속이 로터-스테이터에 대해 21㎖/분이고, 무수 에탄올의 유속이 로터-스테이터에 대해 190㎖/분인 것을 제외하고는 예1의 동일한 절차가 사용된다. 평균 크기가 6㎛이고 좁은 크기 분포를 갖는 미세하고 둥근 결정이 생성된다.
예 8 - 글리신
농도가 15%(w/w)인 수용성 글리신 용액의 공급 속도가 14㎖/분이고, 수용성 에탄올 글리신 역용매의 공급 속도가 190㎖/분인 것을 제외하고는 예1의 동일한 절차가 사용된다. 수용성 에탄올(>99%)의 담금질 용액이 사용된다. 화상 분석법(image analysis)상 일차 결정의 평균 크기가 4.4㎛이고 좁은 크기 분포를 갖는 미세하고 둥근 결정이 생성된다.
예 9 - 아스피린
살리신산을 수용성 에탄올(>99%)에 농도 24.8%(w/w)로 용해시킨다. 이 용액을 예1의 구성의 동일한 장치에 공급한다. 역용매로 물을 함께 공급한다. 담금질 용액을 사용하지 않은 초기 실험에서, 경우에 따라 고 전단 구역으로부터 배출된 후에 78.6㎛까지 성장을 계속하는 결정을 생성하는 아스피린 결정 성장의 운동(kinetics) 감도와 결정화시킬 수 있는 질량이 발견된다. 담금질 용액을 사용하지 않고 이 효과가 최소화되는 조건을 측정한다. 예컨대, 장치는 10,000rpm에서 작동되며, 에탄올 아스피린 용액은 133㎖/분의 속도로 공급되고, 역용매로서 함께 공급되는 물은 9㎖/분의 속도로 공급된다. 평균 결정화 생성물 크기는 맬버른 매스터사이저 2000(Malvern Mastersizer 2000, 버전 2.00)으로 3.3㎛로 측정되며, 입자 크기는 화상 분석법으로 2.7㎛로 측정되었다.
예 10 - 은
은 입자는 예1에 기술된 장치를 사용하여 제공된다. 은을 함유하는 용액과 환원 용액의 두 가지 용액을 공급한다. 실험 10A부터 실험 10E에 사용된 은 함유 용액은 105g의 질산은과, 88㎖의 모노에탄올아민(monoethanolamne)과, 1ℓ의 물을 포함한다. 환원 용액은 17g의 히드로퀴논(hydroquinone)과, 300㎖의 모노에탄올아민과, 1ℓ의 물을 포함한다. 실험 10F에서, 상기의 용액은 10배 희석된다(은 함유 용액 : 10.5g의 질산은과, 8.8㎖의 모노에탄올아민(monoethanolamne)과, 1ℓ의 물; 환원 용액 : 1.7g의 히드로퀴논(hydroquinone)과, 30㎖의 모노에탄올아민과, 1ℓ의 물). 실험 10G에서, 용액은 100배 희석된다(은 함유 용액 : 1.05g의 질산은과, 0.88㎖의 모노에탄올아민(monoethanolamne)과, 1ℓ의 물; 환원 용액 : 0.17g의 히드로퀴논(hydroquinone)과, 3㎖의 모노에탄올아민과, 1ℓ의 물).
은 함유 용액과 환원 용액은 동일한 유속으로 장치로 함께 공급된다. 아래의 표는 유속, 로터-스테이터 믹서의 속도 및 말베른 매스터사이저 2000(버전 2.00)으로 측정된 평균 입자 크기를 나타낸다. 실험 10G의 생성물의 크기는 초기 모드에서의 크기로 기록되어 있다. 보다 큰 입자가 분포 내에 존재하나, 0.4㎛의 일차 입자 응집체로 간주한다.
예 11 - 콩 단백질
가용성 콩 단백질은 193.8g의 (미주리주의 세인트 루이스에 소재한 듀폰 프로틴 테크놀로지스(DuPont Protein Technologies)로부터 공급받은) 탈지 흰 콩 후레이크(white soy flake)와 1500g의 탈이온수로부터 pH 6.6으로 추출된다. 슬러리는 20분 간의 가벼운(gentle) 휘저음 후에 GS-3 로터를 사용하여 솔버(Sorval) RC26플러스 원심 분리기로 10분 동안 9,000rpm으로 원심 분리한다. 상징액(supernatant)은 연한 갈색이며, 실질적으로 입자 또는 가시적인 분산이 없다. 가용성 콩 단백질을 함유하는 상징액은 예1의 동일한 로터-스테이터 믹서 장치로 공급된다. 용액은 +/-10℃의 실내 온도에 보관된다. 이 용액을 예1의 장치에 1915㎖/분의 유속으로 공급한다. 동시에, 묽은 염산(0.015M)을 이 로터-스테이터에 115㎖/분으로 함께 공급한다. 로터-스테이터는 11,000rpm으로 작동된다. 로터-스테이터의 방출류는 pH 5.5의 침전된 콩 단백질 입자의 슬러리를 함유한다. 콩 단백질 입자는 현미경으로 관찰되며, 일반적으로 공 형상(spherical) 또는 구형(globular)의 매우 작은 크기를 갖는 점이 발견된다. 시간에 걸쳐서 일차 콩 단백질 입자는 응집되기 쉽다. 따라서 그 일차 입자 크기는 크기 분석 동안의 엉김물(floc)을 분산시키기 위해 초음파 분해법과 함께 말베른 매스터사이터 2000(버전 2.00) 상에서 광산란법에 의해 측정된다. 부피당 평균 입자 크기는 2.6㎛이나, 크기의 분포는 현저한 이봉분포(bimodal)이다. 가장 작은 최빈치(mode)는 크기 분석 동안의 일차 입자의 평균 크기를 나타내고, 두번째 최빈치는 평균 엉김물 크기를 나타낸다. 따라서 일차 콩 단백질 입자의 평균 크기는 1.5㎛로 측정되고, 평균 엉김물 크기는 4.0㎛으로 측정된다.
예 12 - 콩 단백질
콩 단백질 추출물의 공급 속도가 115㎖/분이고, 0.015M의 염산의 공동 공급 속도가 87㎖/분인 것을 제외하고는 예11과 동일한 절차와 재료가 뒤따른다. 로터-스테이터의 배출류는 pH 5.6의 침전된 콩 단백질의 슬러리를 함유한다. 로터-스테이터 믹서의 속도는 500rpm이다. 입자의 크기는 예11의 동일한 방법으로 계측된다. 부피당 평균 입자 크기는 0.84㎛이고, 일차 평균 입자 크기는 0.2㎛로 측정되고, 평균 엉김물 크기는 1.5㎛로 측정된다.

Claims (36)

  1. 결정화/침전 장치이며,
    적어도 하나의 제1 공동부를 구비한 하우징과,
    복수 개의 개구와, 내벽부와, 외벽부를 구비하고, 제1 공동부 내에 위치되는 스테이터와,
    회전가능하게 장착된 구동축에 연결되고, 로터 회전 용적부에 내장되는 로터와,
    로터 회전 용적부 내로 적어도 두 개의 유체 스트림을 유입시키는 적어도 두 개의 흡입관과,
    적어도 하나의 진입 포트와,
    배출 오리피스를 포함하는 장치.
  2. 제1항에 있어서, 로터는 회전가능하게 장착된 구동축으로부터 반경방향으로 뻗어 나오는 적어도 하나의 로터 블레이드와,
    적어도 하나의 로터 블레이드 팁을 더 포함하며,
    적어도 하나의 로터 블레이드 팁은 스테이터의 내벽부로부터 전단 간극만큼 분리되는 장치.
  3. 제1항에 있어서, 스테이터는 원통형인 장치.
  4. 제2항에 있어서, 적어도 하나의 블레이드 팁과 스테이터의 내벽부 사이의 전단 간극은 약 0.01mm 내지 약 10mm의 범위인 장치.
  5. 제4항에 있어서, 적어도 하나의 블레이드 팁과 스테이터의 내벽부 사이의 전단 간극은 약 1mm인 장치.
  6. 제1항에 있어서, 회전가능하게 장착된 구동축은 중공형인 장치.
  7. 제1항에 있어서, 로터는 중공형인 장치.
  8. 제2항에 있어서, 적어도 하나의 로터 블레이드는 중공형인 장치.
  9. 제1항에 있어서, 로터는 원통형인 장치.
  10. 제9항에 있어서, 원통형 로터는 치를 구비한 장치.
  11. 제3항에 있어서, 원통형 스테이터는 개구 또는 치를 구비한 장치.
  12. 제3항에 있어서, 원통형의 스테이터는 표면 개질(surface modification)된 장치.
  13. 결정화/침전 장치이며,
    제1 공동부와 제2 공동부를 구비한 스테인레스강 하우징과,
    복수 개의 개구와, 내벽부와, 외벽부를 구비하며, 제1 공동부 내에 위치되는 원통형 스테인레스강 스테이터와,
    반경방향으로 뻗는 적어도 하나의 블레이드와, 스테이터의 내벽부로부터 약 1mm의 전단 간극만큼 분리되는 적어도 하나의 블레이드팁을 구비하고, 제2 공동부를 통해 뻗는 회전가능하게 장착된 구동축에 연결되고, 로터 회전 용적부 내에 내장되는 스테인레스강 로터와,
    로터 회전 용적부 내로 적어도 두 개의 유체 스트림을 유입시키는 적어도 두 개의 다중축 흡입관과,
    적어도 하나의 진입 포트와,
    배출 오리피스를 포함하는 장치.
  14. 입자를 결정화/침전시키기 위한 방법이며,
    적어도 하나의 제1 유체는 입자로 결정화/침전될 적어도 하나의 용해 물질을 포함하는 용매이고, 적어도 하나의 제2 유체는 역용매를 포함하고, 상기 용매와 역용매는 혼화될 수 있는, 적어도 두 개의 유체를 제1항의 장치에 공급하는 단계와,
    고 전단 구역에서 제2 유체와의 혼합시 상기 제1용액으로부터 적어도 하나의 용해 물질이 입자로 결정화/침전되도록, 고 전단 구역에서 전단력을 사용하여 상기 제1 유체와 제2 유체를 혼합하는 단계와,
    혼합된 제1 및 제2 유체와, 입자를 제1항의 장치로부터 배출하게 만드는 단계를 포함하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 입자는 100㎚ 내지 100㎛의 범위의 입자 크기를 갖는 방법.
  16. 제15항에 있어서, 입자는 100㎚ 내지 10㎛의 범위의 입자 크기를 갖는 방법.
  17. 제16항에 있어서, 입자는 10㎚ 내지 10㎛의 범위의 입자 크기를 갖는 방법.
  18. 제14항에 있어서, 공칭 전단 최고 속도는 약 1,000,000초-1인 장치.
  19. 제14항에 있어서, 물질은 식품 또는 식품 소재(food ingredient)인 방법.
  20. 제14항에 있어서, 물질은 탄수화물, 다당류, 올리고당, 이당류, 단당류, 단백질, 펩타이드, 아미노산, 지질, 비타민, 무기물, 소금, 식품 착색제, 효소, 감미료, 고결방지제, 증점제, 유화제, 안정제, 항미생물제, 산화방지제 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 방법.
  21. 제14항에 있어서, 물질은 금속 입자인 방법.
  22. 제14항에 있어서, 물질은 포토닉 재료인 방법.
  23. 제14항에 있어서, 물질은 의약품 또는 바이오 의약품인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 물질은 비수용성 약제 화합물(drug compound)인 방법.
  25. 제17항에 있어서, 입자는 의약품 또는 바이오 의약품인 방법.
  26. 제21항에 있어서, 금속 입자는 은, 금, 백금, 구리, 주석, 철, 납, 마그네슘, 티타늄 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 방법.
  27. 콩 단백질을 결정화/침전시키기 위한 방법이며,
    제1 용매 유체는 입자로 침전될 콩 단백질을 포함하는 용매이고, 제2 유체는 역용매를 포함하고, 상기 용매와 역용매는 혼화될 수 있는, 내부에 콩 단백질이 용해된 탈이온수를 포함하는 제1 용매 유체와, 묽은 산을 포함하는 제2 유체를 제1항의 장치에 공급하는 단계와,
    고 전단 구역에서 상기 제2 유체와의 혼합시 상기 제1 용액으로부터 콩 단백질이 입자로 결정화/침전되도록, 고 전단 구역에서 상기 제1 유체 및 제2 유체를 혼합하는 단계와,
    혼합된 제1 유체, 제2 유체 및 콩 단백질 입자들을 제1항의 장치로부터 배출하게 만드는 단계를 포함하는 방법.
  28. 입자를 결정화/침전시키기 위한 방법이며,
    적어도 하나의 제1 유체는 입자로 결정화/침전될 적어도 하나의 용해된 물질을 포함하는 용매이고, 적어도 하나의 제2 유체는 역용매를 포함하고, 상기 용매와 역용매는 혼화될 수 있는, 적어도 두 개의 유체를 로터-스테이터 장치 내로 공급하는 단계와,
    고 전단 구역에서 상기 제2 유체와의 혼합시 상기 제1 용액으로부터 적어도 하나의 용해된 물질이 입자로 결정화/침전되도록, 고 전단 구역에서 전단력을 사용하여 상기 제1 유체와 제2 유체를 혼합하는 단계와,
    혼합된 제1 유체, 제2 유체 및 입자를 로터-스테이터 장치로부터 배출하게 만드는 단계를 포함하는 방법.
  29. 제28항에 있어서, 입자는 100㎚ 내지 100㎛의 범위의 입자 크기를 갖는 방법.
  30. 제28항에 있어서, 물질은 식품 또는 식품 소재인 방법.
  31. 제28항에 있어서, 물질은 탄수화물, 다당류, 올리고당, 이당류, 단당류, 단백질, 펩타이드, 아미노산, 지질, 비타민, 무기물, 소금, 식품 착색제, 효소, 감미료, 고결방지제, 증점제, 유화제, 안정제, 항미생물제, 산화방지제 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 방법.
  32. 제28항에 있어서, 물질은 금속 입자인 방법.
  33. 제32항에 있어서 금속 입자는 은, 금, 백금, 구리, 주석, 철, 납, 마그네슘, 티타늄 및 이들의 혼합물을 포함하는 군으로부터 선택되는 방법.
  34. 제28항에 있어서, 물질은 포토닉 재료인 방법.
  35. 제28항에 있어서, 물질은 의약품 또는 바이오 의약품인 방법.
  36. 제35항에 있어서, 물질은 비수용성 약제 화합물인 방법.
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Legal Events

Date Code Title Description
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Patent event date: 20040416

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

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