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KR20040094892A - 세린 프로테아제 제ｘａ인자의 억제제로서의 특정1-(ｄ-시클로프로필글리시닐)-4-(피페리딘-4-일)피페라진화합물 - Google Patents

세린 프로테아제 제ｘａ인자의 억제제로서의 특정1-(ｄ-시클로프로필글리시닐)-4-(피페리딘-4-일)피페라진화합물 Download PDF

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KR20040094892A
KR20040094892A KR10-2004-7015486A KR20047015486A KR20040094892A KR 20040094892 A KR20040094892 A KR 20040094892A KR 20047015486 A KR20047015486 A KR 20047015486A KR 20040094892 A KR20040094892 A KR 20040094892A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
cyclopropylglycinyl
compounds
methylpiperidin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
KR10-2004-7015486A
Other languages
English (en)
Inventor
마이클 로버트 윌리
개리 로웰 엥겔
Original Assignee
일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 일라이 릴리 앤드 캄파니 filed Critical 일라이 릴리 앤드 캄파니
Publication of KR20040094892A publication Critical patent/KR20040094892A/ko
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약적으로 허용가능한 염은 혈전 장애의 치료에 유용한 제Xa인자 억제제이다.
<화학식 I>
상기 식에서, R은 수소 원자 또는 플루오르 원자를 나타낸다.

Description

세린 프로테아제 제ＸＡ인자의 억제제로서의 특정 1-(Ｄ-시클로프로필글리시닐)-4-(피페리딘-4-일)피페라진 화합물{CERTAIN 1-(D-CYCLOPROPYLGLYCINYL)-4-(PIPERIDIN-4-YL)PIPERAZINE COMPOUNDS AS INHIBITORS OF THE SERINE PROTEASE FACTOR XA}
본 발명은 제약으로서 유용한 화합물, 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물, 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물의 제조에 유용한 중간체, 및 제약으로서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
심혈관 질환은 주요한 세계적인 보건 문제로 계속 존재하며, 중병 및 사망의 일반적인 원인이다.
새로운 심혈관 질환의 치료를 위한 조사에서 연구원들에 의해 수행되는 연구의 하나의 경향은 세린 프로테아제, 제Xa인자의 억제제가 혈전 질환의 치료에서 항응고제로서 유용할 수 있다는 가설에 기초하고 있다.
제Xa인자의 억제제는 공지되어 있다. 예를 들면, WO 01/96323는 방향족 기, 시클릭기를 가지는 글리신 잔기 및 4-치환 피페라지닐기를 함유하는 특정 화합물을 개시한다. 시클릭기는 시클로알킬기, 예컨대 시클로펜틸 또는 시클로헥실일 수 있지만, 시클릭기가 페닐기인 화합물이 바람직하다.
놀랍게도, WO 01/96323의 범위 내인 4-메톡시페닐 또는 3-플루오로-4-메톡시페닐기를 방향족 기로서, 시클로프로필글리신기를 글리신 잔기로서, 1-메틸피페리딘-4-일피페라지닐기를 4-치환 피페라지닐기로서 선택하여 선택적인 제Xa인자 억제제이고 특히 유리한 특성을 가지는 화합물을 얻을 수 있음을 밝혀냈다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약적으로 허용가능한 염을 제공한다.
상기 식에서, R은 수소 원자 또는 플루오르 원자이다.
화학식 I의 화합물은 세린 프로테아제, 제Xa인자의 효능있고 선택적인 억제제이고, 인간 혈장에서 우수한 항응고성을 가지고, 포유 동물에게 경구 투여시 우수한 혈장 노출을 가지고, 활성의 특히 유리한 약리학적 및 독물학적 프로파일을 보유함을 밝혀냈다.
화학식 I의 화합물은 1-(4-메톡시벤조일-D-시클로프로필-글리시닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진 및 1-(3-플루오로-4-메톡시벤조일-D-시클로프로필-글리시닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진의 화학명으로도 지칭될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 (D)-배위를 가지는 비대칭 중심을 함유함을 알 수 있다. 따라서, 화합물은 상응하는 (L)-이성질체와의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물로 또는 별도로 존재할 수 있고, 단리될 수 있다. 바람직하게는, 화합물은 실질적으로 (L)-이성질체가 없이 단리된다.
화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약적으로 허용가능한 염은 용매화물의 형태로 단리될 수 있고, 따라서 임의의 이들 용매화물은 본 발명의 범위 내에 포함됨을 또한 알 수 있다.
제약적으로 허용가능한 염의 예로는, 히드로클로라이드, 푸마레이트 및 말레에이트 산 부가 염을 포함한다.
화학식 I의 화합물이 2 개의 염기성 질소 원자를 함유하여 모노- 및 이-산 부가 염을 형성할 수 있음을 알 수 있다.
화학식 I의 화합물의 한 그룹은 R이 수소 원자인 것이다.
R이 수소 원자를 나타내는 특정 화합물은, 1-(4-메톡시벤조일-D-시클로프로필글리시닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진, 및 이들의 히드로클로라이드, 푸마레이트 및 말레에이트 산 부가 염, 특히 디히드로클로라이드, 디푸마레이트 및 디말레에이트 산 부가 염이다.
결정질 디히드로클로라이드, 디푸마레이트 및 디말레에이트 산 부가 염은 시차 주사 열량법 (DSC)에 의해 제조되고 특징지워진다. 디히드로클로라이드: 용융되기 전에 분해됨; 디푸마레이트: 222.8 ℃ (개시), 225.4 ℃ (피크); 및 디말레에이트: 195.8 ℃ (개시), 202.0 ℃ (피크).
결정 형태인 1-(4-메톡시벤조일-D-시클로프로필글리시닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진 디푸마레이트가 특정하게 언급된다.
화학식 I의 화합물의 또다른 그룹은 R이 플루오르 원자인 것이다.
R이 플루오르 원자를 나타내는 특정 화합물은, 1-(3-플루오로-4-메톡시벤조일-D-시클로프로필글리시닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진; 및 이들의 히드로클로라이드 산 부가 염이다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 제약적으로 허용가능한 염은,
(a) 하기 화학식 II의 화합물 또는 이들의 염(예컨대, 트리히드로클로라이드)을 하기 화학식 III의 화합물 또는 이들의 반응성 유도체와 반응시키는 단계; 또는
(b) 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이들의 염(예컨대, 디히드로브로마이드)을 하기 화학식 V의 화합물 또는 이들의 반응성 유도체와 반응시키는 단계;
이후, 제약적으로 허용가능한 염이 바람직한 경우 제약적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물 간의 반응은 통상적으로 아미드 결합의 형성에 사용되는 시약 및 반응 조건을 사용하여 편리하게 수행될 수 있다. 반응은, 불활성 유기 용매 (예컨대, 디메틸포름아미드 및(또는) 메틸렌 클로라이드) 중의 벤조트리아졸-기재 시약 (예컨대, 1-히드록시벤조트리아졸 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸) 및 탈수화제 (예컨대, 디시클로헥실카르보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드)의 존재하에서 편리하게 수행된다. 반응은 0 내지 50 ℃의 온도에서, 바람직하게는 주위 온도에서 편리하게 수행된다. 화학식 II의 화합물의 염이 사용되는 경우, 반응은 트리에틸아민과 같은 염기의 추가적인 존재하에서 편리하게 수행된다. 다른 적절한 시약 및 용매, 예를 들면 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서의 p-아니소일 클로라이드와 같은 산 할로겐화물이 당업계에 공지되어 있다.
화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물 간의 반응은, 예를 들어 상기의 화학식 II의 화합물과 화학식 III의 화합물 간의 반응에 대해 기재된 바와 같은, 통상적으로 아미드 결합의 형성에 사용되는 시약 및 반응 조건을 사용하여 편리하게 수행될 수 있다.
화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 얻은 후, 보호기를 제거하여 화학식 II의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 식에서, R1은 아미노 보호기, 예컨대 t-부톡시카르보닐(Boc)을 나타낸다.
화학식 VI의 화합물은 공지되어 있고, 1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진으로도 지칭된다.
하기 화학식 VIII의 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시켜 하기 화학식IX의 화합물을 얻은 후, 보호기를 제거하여 화학식 V의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 식에서, R2는 카르복시 보호기, 예를 들어 (1-6C)알킬기 (예컨대, 메틸 또는 에틸)를 나타낸다.
화학식 VI 및 VIII의 화합물은 공지되어 있거나, 또는 아미노산 중의 카르복시 또는 아미노기의 보호를 위한 통상적인 방법을 사용하여 (D)-시클로프로필글리신으로부터 제조될 수 있다. (D)-시클로프로필글리신은 미국 특허 제6,090,982호에 기재된 방법에 의해 또는 그에 인용된 절차를 사용하여, (R)-(+)-α-메틸벤질아민을 사용하여 시클로프로판카르복스알데히드로부터 제조될 수 있다.
화학식 III의 화합물은 잘 알려져 있다.
아미노 및 카르복시산기의 보호는 문헌[McOmie, Protecting Groups in Organic Chemistry, Plenum Press, NY, 1973] 및 문헌[Greene and Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 2nd. Ed., John Wiley & Sons, NY,1991]에 기재되어 있다. 카르복시 보호기의 예로는, C1-C6알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, t-부틸 및 t-아밀); 아릴(C1-C4)알킬기 (예컨대, 벤질, 4-니트로-벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 2,4-디메톡시-벤질, 2,4,6-트리메톡시벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 벤즈히드릴 및 트리틸); 실릴기 (예컨대, 트리메틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴); 및 알릴기 (예컨대, 알릴 및 1-(트리메틸실릴메틸)프로프-1-엔-3-일)를 포함한다.
아민 보호기의 예로는, 아실기, 예컨대 화학식 R3CO의 기를 포함하며, R3는 C1-6알콕시, 페닐 C1-6알콕시 또는 C3-10시클로알콕시를 나타내고, 여기서 페닐기는, 예를 들어 1 개 또는 2 개의 할로겐, C1-C4알킬 및 C1-C4알콕시로 임의로 치환될 수 있다.
바람직한 아미노 보호기로는, 벤질옥시카르보닐 (CBz) 및 t-부톡시카르보닐 (Boc)을 포함한다.
본원에 기재된 중간체 중 일부, 예를 들어 화학식 II 및 V의 화합물은 신규하다고 여겨지고, 따라서 본 발명의 추가의 측면으로서 제공된다.
본 발명의 화합물은 임의의 편리한 경로로, 예를 들어 위장관 (예를 들어, 직장내로 또는 경구로), 코, 폐, 근육 조직 또는 맥관 내로, 또는 경피로 투여될 수 있다. 본 화합물은 임의의 편리한 투여 형태로, 예들 들어 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌약, 겔, 에멀젼, 패치(patch) 등으로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 제약 제제에 통상적인 성분, 예를 들어 희석제, 담체, pH 변화제, 감미제, 체적증가제 및 추가의 활성제를 함유할 수 있다. 비경구 투여가 바람직한 경우, 조성물은 무균성이고 주사 또는 주입에 적절한 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이들 조성물은 본 발명의 추가의 측면을 형성한다.
이러한 측면에서 보면, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약적으로 허용가능한 염을 제약적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
또다른 측면에 따르면, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약적으로 허용가능한 염을 제공한다.
또다른 측면에 따르면, 본 발명은 혈전 장애 치료용 의약을 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또다른 측면에 따르면, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 혈전 장애의 치료를 필요로 하는 대상의 혈전 장애의 치료 방법을 제공한다.
상기 대상은 인간, 또는 인간이 아닌 동물, 예컨대 인간이 아닌 포유류 (예를 들면, 고양이, 개, 말, 소 또는 양)일 수 있다.
혈전 장애는 예를 들면, 정맥 혈전증, 폐색증, 동맥 색전증, 심근 허혈, 심근 경색 또는 대뇌 색전증일 수 있다. 또한, 화합물은, 혈전증 치료와 연관된 급성 혈액 폐쇄 및 예를 들면, 경관 관상혈관성형술, 또는 관상 또는 말초 동맥의 회로이식술 후의 재협착의 치료에, 및 장기간의 혈액투석 환자에서의 혈관 접근 열림의 유지에 본 발명의 방법에 따라 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 용량은 치료되는 상태의 성질 및 심각도, 투여 경로 및 대상의 크기 및 종에 의존할 수 있다. 일반적으로는, 0.01 내지 100 μM/kg 체중 범위 내의 양이 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료"는 예방 용도를 포함한다. 용어 "유효량"은 치료되는 혈전 장애 증상의 발생을 감소시키거나 억제하는데 효과적인 화학식 I의 화합물의 양을 말한다.
본 발명에 따른 화합물은 단독으로, 또는 상이한 작용 양식의 항응고제 또는 혈전용해제와 함께 투여될 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 예시한다.
사용되는 약어는 IUPAC-IUB 명명법에 따른다. 하기 약어가 명세서 전체에 사용된다. Boc (3급-부틸옥시카르보닐), Calcd (계산값), DMSO (디메틸 술폭시드, NMR용인 경우 과중수소화됨), EDCI (1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드), ES-MS (전자 분무 이온화 질량 스펙트럼), HOBt (1-히드록시-벤조트리아졸), HPLC (체류 시간이 tr인 고성능 액체 크로마토그래피), MeOH (메탄올), NMR (핵 자기 공명), TFA (트리플루오로아세트산).
실시예 1
1-(4-메톡시벤조일-D-시클로프로필글리시닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진
A. D-시클로프로필글리신
편리하게 (R)-(+)-α-메틸-벤질아민 및 미국 특허 제6,090,982호의 절차를 사용하거나 또는 그안에 인용된 절차를 사용하여 시클로프로판-카르복스알데히드로부터 아미노산을 수득했다.
B. Boc-D-시클로프로필글리신
디옥산 (600 mL), 물 (300 mL) 및 1 N NaOH (480 mL, 0.48 mol)의 혼합물 중의 D-시클로프로필글리신 (46.1 g, 0.4 mol)의 용액을 얼음 수조 중에서 0 내지 5 ℃로 냉각 교반시켰다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (105 g, 0.48 mol)를 천천히 첨가하고, 교반을 0.5 시간 동안 실온에서 계속하였다. 용액을 진공에서 약 500 mL로 농축시키고, 얼음물 수조에서 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (500 mL)의 층으로 덮고, KHSO4의 묽은 수성 용액으로 pH 2 내지 3으로 산성화시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 추출하고, 추출을 생성물이 잔류하지 않을 때까지 반복했다. 에틸 아세테이트 추출물을 모으고, 물 (0.5 L), 염수 (0.5 L)로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜서 백색 고체 (78 g, 90.6 %)를 얻었다. [α]D 20= -31 °(c = 1.02, MeOH).
1H NMR (CDCl3) δ 5.9 (sb, 1H), 5.09 (sb, 1H), 3.75 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.10 (d, 1H), 0.4-0.7 (m, 4H).
C. 1-(Boc-D-시클로프로필글리시닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진
Boc-D-시클로프로필글리신 (216 g, 1.0 mol) 및 1-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진 (192 g, 1.05 mol)을 N2하에서 무수 CH2Cl2(3.2 L) 중에 슬러리화시켰다. 그 다음에, 혼합물을 얼음 수조에서 0 내지 5 ℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물에, 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 일수화물 (149 g, 1.1 mol) 및 디이소프로필에틸아민 (136 g, 1.05 mol)을 첨가한 후, 온도를 0 내지 5 ℃로 유지하면서 1 시간 동안 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCI) (211 g, 1.1 mol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온으로 가온하였다. 그 다음에, 포화(satd) 수성 NaHCO3(3 L)을 첨가하면서 반응을 켄칭시키고, 메틸렌 클로라이드 (2 L)로 추출시켰다. 층을 분리하였다. 유기 층을 다시 satd NaHCO3(3 L), 염수 (2 L)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜서 점성 오일 (415 g, 109 %)로서 조생성물을 얻었으며, 이를 직접 사용하였다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 6.91 (d, 1H), 3.97 (t, 1H), 3.41 (sb, 4H), 2.74 (d, 2H), 2.40 (sb, 4H), 2.10 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.79 (t, 2H), 1.65 (d, 2H), 1.40 (m, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.05 (m, 1H), 0.93 (d, 1H), 0.40 (m, 2H), 0.26 (m, 1H).
D. 1-(D-시클로프로필글리시닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-피페라진 트리히드로클로라이드
1-(Boc-D-시클로프로필글리시닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진 (미가공, 415 g, 1.0 mol)을 무수 메탄올 (1.5 L)에 용해시켰다. 상기 용액에, HCl-MeOH (380 g/1.5 L, 10.4 mol) 용액을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 2 시간 동안 실온에서 천천히 가온하였다. 그 다음에, 에틸 아세테이트 (2 L)를 교반하면서 첨가하였다. 교반을 0 내지 5 ℃에서 1 시간 동안 계속하고, 생성물이 백색 분말로 침전하여, 이를 여과하고 진공하에서 45 ℃에서 건조시켜 백색 고체인 표제 화합물 (357 g, 91.7 %)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6+D2O) δ 8.4 (bs, 1H), 4.5 (bs, 2H), 3.0 (t, 4H), 2.78 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.20 (m, 1H), 2.08 (m, 2H), 1.06 (bd, 1H), 0.60 (m, 4H).
E. 1-(4-메톡시벤조일-D-시클로프로필글리시닐)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)피페라진
1-(D-시클로프로필글리시닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-피페라진 트리히드로클로라이드 (300 g, 0.77 mol)을 N2하에서 무수 CH2Cl2(3 L) 중에 슬러리화시켰다. 그 다음에, 혼합물을 얼음 수조에서 0 내지 5 ℃로 냉각시켰다. 온도를 0 내지 5 ℃로 유지하면서 트리에틸아민 (450 mL, 3.23 mol)을 천천히 첨가한 후, 온도를 다시 0 내지 5 ℃로 유지하면서 p-아니소일 클로라이드 (142 g, 0.83 mol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온으로 가온하였다. 그 다음에, satd NaHCO3(1 L)을 첨가하면서 반응을 켄칭시키고, 층을 분리하였다. 그 다음에,수성 층을 CH2Cl2(2 L)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수 (1 L)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜서 표제 화합물 (326 g, 102 %)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (d, 2H), 6.96 (d, 2H), 4.39 (t, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.45 (s, 4H), 2.74 (d, 2H), 2.40 (m, 4H), 2.09 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 1.79 (dt, 2H), 1.62 (d, 2H), 1.38 (m, 2H), 1.26 (m, 1H), 0.43 (m, 2H), 0.35 (m, 2H).
실시예 1a
1-(4-메톡시벤조일-D-시클로프로필글리시닐)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)피페라진 디푸마레이트
65 ℃로 가온된 95 % 에탄올 (4.2 L) 중의 1-(4-메톡시벤조일-D-시클로프로필-글리시닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진 (315 g, 0.76 mol)의 용액에 가열된 에탄올 (65 ℃, 2.8 L) 중의 푸마르산 (177 g, 1.52 mol)의 용액을 첨가하였다. 최종의 투명 용액을 65 ℃에서 교반하고, 실온 (2 시간에 걸쳐), 그 다음에 0 내지 5 ℃로 천천히 냉각시켰다. 백색 결정을 여과하여 수집하고, 95 % 에탄올 (1 L)로 세척하고, 진공하에서 45 ℃에서 건조시켜서 표제 염 (448 g, 91.2 %) (mp = 205 내지 207 ℃)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6) δ 11.35 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 6.96 (d,2H), 6.55 (s, 4H), 4.39 (t, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.45 (s, 4H), 3.20 (d, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.42 (m, 6H), 1.80 (d, 2H), 1.62 (d, 2H), 1.28 (m, 1H), 0.43 (m, 2H), 0.35 (m, 2H).
[α]D 20= -37.7 °(c=0.836, H20)
실시예 1b
1-(4-메톡시벤조일-D-시클로프로필글리시닐)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)피페라진 히드로클로라이드
1-(4-메톡시벤조일-D-시클로프로필글리시닐)-4-(1-메틸-피페리딘-4-일)피페라진 (3.04 g, 6.73 mmol)을 약 0.2 M HCl (37 mL)에 용해시키고, 동결 건조시켜 2.98 g (정량적)의 표제 화합물을 얻었다.
부분1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ 10.63 (br, 1H), 8.59 (br, 1H), 7.88 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 4.36 (br t, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.29 (m, 1H), 0.48 (m, 2H), 0.36 (m, 2H).
ES-MS, m/z 415.5 (M+1)+.
C23H34N4O3·1.25 HCl·1.0 H20에 대한 분석:
Calcd: C 57.78; H 7.85; N 11.72; Cl 9.30;
측정값: C 57.79; H 7.93; N 11.74; Cl 9.64.
분석 HPLC (엑스테라(Xterra) RP18, 4.6x150 cm, 40 분에 걸친 10 % 아세토니트릴/물 (0.1 % TFA)로부터 50 % 아세토니트릴/물 (0.1 % TFA)), 1 mL/분: 99 %, tr= 10.66 분
실시예 2
1-[(3-플루오로-4-메톡시벤조일)-D-시클로프로필글리시닐]-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진
디클로로메탄 (30 mL) 중의 1-D-시클로프로필글리시닐-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진 트리히드로클로라이드 (1.5 g, 3.85 mmol)의 교반 현탁액에 트리에틸아민 (1.36 g, 13.5 mmol)을 첨가한 후, 3-플루오로-4-메톡시벤조산 (0.622 g, 3.66 mmol), HOBt (0.573 g, 4.24 mmol) 및 EDCI (0.813 g, 4.24 mmol)을 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 디클로로메탄 및 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분배시켰다. 그 다음에, 유기 상을 다시 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척한 후, 염수로 세척하고, 그 다음에 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 그 다음에, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 0 내지 12 % 구배의 디클로로메탄 중의 2 N 암모니아/메탄올로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 하였다. 순수 생성물 함유 분획물들을 합하고, 진공에서 농축시켜서 1.03 g (61 %)의 표제 화합물을 얻었다.
ES-MS, m/z 433.5 (M+1)+.
분석 HPLC (바이닥(Vydac) C18, 4.6x150 cm, 40 분에 걸친 10 % 아세토니트릴/물 (0.1 % TFA)로부터 50 % 아세토니트릴/물 (0.1 % TFA)), 1 mL/분: 95 %, tr=13.16 분
실시예 2a
1-[(3-플루오로-4-메톡시벤조일)-D-시클로프로필글리시닐]-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진 히드로클로라이드
1-[(3-플루오로-4-메톡시벤조일)-D-시클로프로필글리시닐]-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진 (1 g, 2.31 mmol)을 약 0.2 M HCl (12.7 mL)에 용해시키고, 동결 건조시켜서 1.03 g (정량적)의 표제 화합물을 얻었다.
부분1H NMR 스펙트럼 (DMSO-d6) δ 10.36 (br, 1H), 8.73 (d, 1H), 7.75-7.83 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 4.36 (t, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.28 (m, 1H), 0.48 (m, 2H), 0.36 (m, 2H).
ES-MS, m/z 433.3 (M+1)+.
C23H33FN403·1.6 HCl·0.5 H2O에 대한 분석:
Calcd: C 55.26; H 7.18; N 11.21; F 3.80; Cl 11.35;
측정값: C 55.31; H 7.24; N 11.38; F 3.64; Cl 11.36.
분석 HPLC (엑스테라 RP18, 4.6x150 cm, 40 분에 걸친 10 % 아세토니트릴/물 (0.1 % TFA)로부터 50 % 아세토니트릴/물 (0.1 % TFA)), 1 mL/분: 98%, tr= 8.067 분.
효소 억제 검정:
시험 화합물이 제Xa인자를 억제하는 능력은 하기 효소 억제 검정 중 하나 이상, 또는 당업계에 공지된 다른 표준 검정으로 측정할 수 있다.
효소 억제 검정
인간 제Xa인자 및 인간 트롬빈은 엔자임 리서치 레버러토리스 (Enzyme Research Laboratories; 미국 인디애나주 사우쓰 벤드)로부터 구입하였다. 다른 프로테아제는 다른 상업원으로부터 입수하였다. 발색성 파라-니트로아닐리드 펩티드 프로테아제 기질은 미드웨스트 바이오테크 (Midwest Biotech; 미국 인디애나주 피셔스)로부터 구입하였다.
인간 제Xa인자에 대한 결합 친화도는 상기 기재된 바와 같이 프로테아제 억제 속도론으로부터 유도된 겉보기 회합 상수 (Kass)로 측정하였다.a,b,c,d겉보기 Kass 값은 96-웰 플레이트로의 억제제의 자동화 (바이오메크(BioMeck)-1000) 희석 (4 내지 8개의 억제제 농도 각각에서 Kass 측정을 3회 수행함), 및 몰레큘라 디바이시스 (Molecular Devices; 샌프란시스코)로부터 입수한 써모맥스 플레이트 리더 (Thermomax plate reader)를 사용하여 405 nm에서 측정한 발색성 기질 가수분해 속도를 사용하여 얻었다. 제Xa인자 억제에 대하여, 검정 프로토콜은 다음과 같았다: 50 ㎕ 완충액 (0.06 M 트리스, 0.3 M NaCl, pH 7.4); 25 ㎕ 억제제 시험 용액 (MeOH 중); 25 ㎕ 인간 제Xa인자 (0.03 M 트리스 중 32 nM, 0.15 M NaCl, 1 mg/mL HSA); 최종적으로, 150 ㎕ BzIleGluGlyArgpNA (물 중 0.3 mM)을 2 분 내에 첨가하여 가수분해를 시작하였다. 최종 [제Xa인자]는 3.2 nM이었다. [유리 Xa] 및 [결합 Xa]는 대조군(3.2 nM 제Xa인자)의 20 ％ 내지 80 ％의 가수분해 억제를 일으키는 각 억제제 농도에 대해 계산한 겉보기 Kass 및 각 억제제 농도에 대한 소프트맥스프로(SoftmaxPro) 소프트웨어를 사용하여 동일 플레이트 상의 선형 표준 커브로부터 측정하였다: 겉보기 Kass = [E:I]/[Ef][If] = [Eb]/[Ef][Io-Ib]. 이렇게 얻어진 겉보기 Kass 값은 대략 개별 억제제에 대한 Ki의 역수였다 [1/app Kass = app Ki]. 단일 기질 농도에서 측정한 평균 겉보기 Kass 값의 변동은 +/- 15 ％였다. 검정 시스템 Km은 0.347 +/- 0.031 mM [n=4]로 측정되었으며, Vmax는 13.11 +/- 0.76 μM/분이었다.
Kass 값은 하기 효소 및 기질 농도와 동일한 프로토콜을 사용하여 트롬빈 및 다른 프로테아제로 측정하였다: 0.2 mM BzPheValArgpNA와 함께 트롬빈 5.9 nM; 0.4 mM pyroGluProArgpNA와 함께 제XIa인자 1.2 nM; 0.2 mM HDProPheArgpNA와 함께 제XIIa인자 10 nM; 0.5 mM HDValLeuLyspNA와 함께 플라스민 3.4 nM; 0.8 mM HDIleProArgpNA와 함께 nt-PA 1.2 nM; 0.4 mM pyroGluGlyArgpNA와 함께 유로키나제 0.4 nM; 0.174 mM pyroGluProArgpNA와 함께 aPC 3 nM; D-ProPheArgpNA와 함께 혈장 칼리크레인 1.9 nM; 0.18 mM BzPheValArgpNA와 함께 소 트립신 1.4 nM.
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본원에 예시된 화학식 I의 화합물은 효소 억제 검정에서 약 14 x 106내지 35 x 106L/몰의 Kass를 나타냄을 발견하였다.
시험 화합물이 부분 트롬보플라스틴 시간 (프로트롬빈 시간)을 연장하는 능력은 하기 시험 프로토콜에서 측정될 수 있다.
부분 트롬보플라스틴 시간 (프로트롬빈) 시험 프로토콜
정맥혈을 9 부피의 혈액에 대하여 1 부피의 항응고제로 3.2 ％ (0.109 M) 트리소듐 시트레이트 베이큐테이너(vacutainer) 관에 수집하였다. 혈액 세포를 700 g에서 10 분 동안 원심분리에 의해 분리하여 혈장을 얻고, 이를 필요할 때까지 -70℃로 냉동하였다.
시험을 수행하기 위하여, 100 ㎕의 혈장을 유리 시험관으로 피펫팅하고, 1 ㎕의 DMSO 중의 시험 화합물을 첨가하고, 2 분에 걸쳐 37 ℃로 가온하였다. 100 ㎕의 가온된 (37 ℃) 맨체스터(Manchester) (조직 트롬보플라스틴) 시약 (헬레나 바이오사이언시스(Helena Biosciences), 영국)을 첨가하고, 2 분 동안 평형을 만들었다. 100 ㎕의 가온된 (37 ℃) 25 mM 염화칼슘 용액을 첨가하여 응혈을 개시하였다. 시험관을 매 5 초마다 90°각도로 3회 기울여 시약을 혼합하고, 응혈 형성 시간을 기록하였다. 일련의 관찰 및 시험 화합물 농도로부터의 데이타를 SAS 통계 분석 프로그램에 의해 분석하고 각 화합물에 대한 CT2 (응혈 시간을 2배로 하는데 필요한 농도)를 얻었다.
본 발명의 화합물은 부분 트롬보플라스틴 시간 (프로트롬빈 시간)을 현저하게 연장시키는 것을 발견하였다.
별도 프로트롬빈 시간 및 APTT 프로토콜
응고 측정:프로트롬빈 시간 및 APTT 값을 STA 장치 (스테이고(Stago))가 있는인간 혈장에서 측정하였다. BioPT는 인간 조직 인자 (이노빈(Innovin))로 유발되는 특수 비혈장 응혈 검정이다. 알부멘 또는 지질에 대한 가능한 결합은 30 mg/mL 인간 알부멘 (HSA) 및 1 mg/mL 포스파티딜 콜린 (PC)의 존재/부재하에서의 BioPT 효과를 비교하는 것에 의하여 평가하였다. 억제제를 50 ％ 수성 메탄올 비히클 중에서 전달하였다.
APTT 검정
75 ㎕ 혈장 시트롤 박스터-데이드(Baxter-Dade) 시트르화 정상 인간 혈장
25 ㎕ 시험 용액
75 ㎕ 액틴박스터-데이드 활성화 세팔로플라스틴을 2 분 동안 37 ℃에서 배양하였다.
75 ㎕ CaCl2(0.02 M)
PT 검정
75 ㎕ 혈장
25 ㎕ 시험 용액
75 ㎕ 식염수를 1 분 동안 37 ℃에서 배양하였다.
75 ㎕ 이노빈 박스터-데이드 재조합 인간 조직 인자
화학식 I의 화합물의 추가의 바람직한 특성들을, 쥐 및 개와 같은 실험실 동물 종에 비급식 및 급식 상태에서 경구 복용으로 이들의 약물역학적(PD) 및 약물동역학적(PK) 특성들을 측정하여 결정할 수 있다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이들의 제약적으로 허용가능한 염.
    <화학식 I>
    상기 식에서, R은 수소 원자 또는 플루오르 원자를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R이 수소 원자를 나타내는 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 1-(4-메톡시벤조일-D-시클로프로필글리시닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진, 및 이들의 히드로클로라이드, 푸마레이트 및 말레에이트 산 부가 염에서 선택되는 화합물.
  4. 제3항에 있어서, 결정 형태의 디히드로클로라이드, 디푸마레이트 및 디말레에이트 산 부가 염에서 선택되는 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 결정 형태의 1-(4-메톡시벤조일-D-시클로프로필글리시닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진 디푸마레이트인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R이 플루오르 원자인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 1-(3-플루오로-4-메톡시벤조일-D-시클로프로필글리시닐)-4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진, 및 이들의 히드로클로라이드 산 부가 염에서 선택되는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물을 제약적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  9. (a) 하기 화학식 II의 화합물 또는 이들의 염을 하기 화학식 III의 화합물 또는 이들의 반응성 유도체와 반응시키는 단계; 또는
    <화학식 II>
    <화학식 III>
    (b) 하기 화학식 IV의 화합물 또는 이들의 염을 하기 화학식 V의 화합물 또는 이들의 반응성 유도체와 반응시키는 단계;
    <화학식 IV>
    <화학식 V>
    이후, 제약적으로 허용가능한 염이 바람직한 경우 제약적으로 허용가능한 염을 형성하는 단계
    를 포함하는 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물의 제조 방법.
  10. 하기 화학식 II의 화합물 또는 이들의 염.
    <화학식 II>
  11. 하기 화학식 V의 화합물.
    <화학식 V>
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 화합물.
  13. 혈전 장애 치료용 의약을 제조하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  14. 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 혈전 장애의 치료를 필요로 하는 대상의 혈전 장애의 치료 방법.
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