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KR20040075080A - 필름 형성 조성물 및 방법 - Google Patents

필름 형성 조성물 및 방법 Download PDF

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KR20040075080A
KR20040075080A KR10-2004-7010932A KR20047010932A KR20040075080A KR 20040075080 A KR20040075080 A KR 20040075080A KR 20047010932 A KR20047010932 A KR 20047010932A KR 20040075080 A KR20040075080 A KR 20040075080A
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KR
South Korea
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composition
polymer
film
amine
water
Prior art date
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Abandoned
Application number
KR10-2004-7010932A
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English (en)
Inventor
왕단리
숄츠매튜티
쥬동-웨이
루트리엣엠
Original Assignee
쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 캄파니 filed Critical 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 캄파니
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Abstract

본 발명은 필름-형성 조성물 및 이의 제조 방법 및 사용 방법에 관한 것으로서, 이때 이 조성물은 선택적인 활성 제제, 물, 계면활성제, 및 수용성 또는 수분산성 비닐 중합체를 포함하며, 이 중합체는 아민기-함유 측쇄 및 공중합된 소수성 단량체를 포함하며, 상기에서 중합체의 아민 당량 중량은 아민기 당량 당 적어도 약 300 그람 중합체이다.

Description

필름 형성 조성물 및 방법 {FILM-FORMING COMPOSITIONS AND METHODS}
수술, 도관 삽입, 또는 바늘 천공과 같은 침습 과정에 앞서 피부를 소독하거나 또는 감염의 위험을 감소시키는 것은 산업화된 사회에서 표준 프랙티스이다. 이들 제품은 종종 피부 프렙(preps) 또는 간단히 "프렙"이라고 불린다. 그대로의 피부 및 점막 조직(예, 질, 구강, 비강 및 안구 조직) 둘다에 사용될 수 있는 단일 제품을 갖는 것이 고객들에게 특히 유익하다. 항균 제품이 사용되어 온 다른 민감한 조직은 화상뿐만 아니라 급성 및 만성 상처를 포함한다. 모든 이들 피부 소독제는 의사가 의도하는 과정을 시작할 수 있도록 매우 신속하게 미생물을 감소시키는 것이 바람직하다.
최근에는, 수술전 소독 및 도관 삽입전 소독 둘다를 위한 알콜계 소독제 몇 가지가 판매되어 왔다. 이들 제품은, 높은 알콜 함량(예, 일반적으로 적어도 약 60 중량%)으로 인해 우수한 신속 작용 소독제이지만, 그대로의 피부에 사용하기에만 적합하며 점막 조직, 상처 또는 화상 조직과 같은 민감한 조직에 사용하기에는 적합하지 않다.
시판되는 피부 소독제 중 어느 것도 피부상의 모든 세균을 죽이지는 못함이 잘 알려져 있다. 이러한 이유로, 최근의 제품들은 수술동안 또는 유체에 노출되는 동안 씻겨나가지 않는 필름-형성 중합체를 포함하였다. 필름-형성 중합체의 사용을 통해 소독 활성의 길이를 개선하기 위한 선행의 시도들이 예를 들어, 미국 특허 4,978,527호(Brink) 및 5,763,412호(Khan)에 개시된다. 이들 제품의 다수는 또한 프렙을 피부로부터 제거하기 위한 유기 제거 용액 또는 로션을 필요로 한다. 이것은 임상의에게는 불편한 일이며 상당한 여분의 시간을 필요로 한다.
따라서, 수용액으로부터 전달되며, 바람직하게는 점성이 거의 또는 전혀 없는 코팅으로 건조되며, 바람직하게는 PSA-코팅된 제품의 접착을 허용하는 제품내의 피부상에서의 살균 활성의 증가된 속도 및/또는 길이를 갖는 소독제가 필요하다. 또한 광범위한 활성 제제를 위한 전달 담체가 필요하다.
본 발명은 필름-형성 조성물, 구체적으로 하나 이상의 활성 제제, 바람직하게는 항균 제제를 포함하여 조직 소독, 구체적으로 피부 소독에 유용한 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 바람직하게는 항균 제제인 하나 이상의 활성 제제를 포함하는 필름-형성 조성물에 관한 것이다. 그러한 조성물은 일반적으로 활성 제제의 국소 투여를 위해 유용하다. 내재적으로 항균 활성을 갖거나 항균 제제를 포함하는 조성물은 일차적으로 조직 소독을 목적으로 하며, 보다 구체적으로는 피부 소독을 목적으로 한다. 본 발명의 조성물은 또한 국소적 약품과 화장 제제의 전달과 같은 활성 제제를 위한 전달 담체로서도 유용할 수도 있다. 더욱이, 본 발명의 조성물은 피부 또는 점막 조직을 통해 활성 제제를 전신적으로 전달하기 위해 이용될 수 있다.
본 발명의 필름-형성 조성물은 피부 및 민감성 조직에의 국소 투여에 특히 적합하다. 본 조성물은 일반적으로 아민기-함유 측쇄 및 공중합된 소수성 단량체를 포함하는 수용성 또는 수분산성 비닐 중합체를 포함하며, 이때 중합체의 아민 당량 중량은 아민기의 당량 당 적어도 약 300g 중합체이다(바람직하게는 아민기의 당량 당 약 3000g 이하 중합체의 양으로, 더욱 바람직하게는 아민기의 당량 당 약 1500g 이하 중합체의 양으로).
한 가지 바람직한 구체예에서, 본 발명의 필름-형성 조성물은 아민기-함유 측쇄 및 공중합된 소수성 단량체를 포함하는 수용성 또는 수분산성 비닐 중합체(이때, 중합체의 아민 당량 중량은 아민기의 당량 당 적어도 약 300g 중합체임); 물; 및 계면활성제를 포함하며, 이때 이 조성물은 하기 특성 중 적어도 하나를 보유한다: 중합체가 계면활성제보다 많은 양으로 존재하거나; 또는 조성물의 건조 필름이 지속성이다.
바람직하게는, 본 조성물은 활성 제제를 포함한다. 바람직하게는, 활성 제제는 항균 제제, 약학 제제, 또는 화장 제제이다. 항균 제제일 경우, 바람직하게는 활성 제제가 요오드, 또는 포비돈-요오드, 클로르헥시딘, 클로르헥시딘 염, 글리세린과 프로필렌 글리콜의 지방산 모노에스테르, 염소화페놀, 트리클로산, 옥테니딘, 또는 그 조성물과 같은 요오드살균제이다.
바람직하게는, 계면활성제는 비이온성 계면활성제이며, 바람직하게는 적어도 약 14 그리고 더욱 바람직하게는 약 19 이하의 HLB를 갖는 것이다. 일부 구체예에서, 이 조성물은 또한 약 14 미만이거나 약 19를 초과하는 HLB를 갖는 계면활성제를 포함한다. 다른 구체예에서, 이 조성물은 또한 설페이트, 설포네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 암모늄 설포네이트, 암포테릭스(amphoterics) 및 그 조성물로 구성된 군으로부터 선택되는 것과 같은 음이온성 또는 양쪽성 계면활성제를 포함한다.
바람직하게는, 본 조성물은 하이드록시카르복실산 완충액을 포함하며, 이 완충액은 예를 들어, 락트산, 말산, 시트르산, 또는 그 조성물과 같은 알파-하이드록시카르복실산을 포함한다.
바람직하게는, 비닐 중합체는 적어도 약 30℃, 그리고 더욱 바람직하게는 적어도 약 50℃의 유리 전이 온도를 갖는다. 일부 구체예에서, 본 조성물은 아민기를 갖는 비닐 중합체의 Tg보다 높은 Tg를 갖는 중합체를 추가로 포함한다. 바람직하게는, 그러한 중합체는 폴리비닐 알콜이다.
본 발명은 또한 아민기-함유 측쇄와 소수성 단량체를 포함하는 수용성 또는 수분산성 비닐 중합체(이때 중합체의 아민 당량 중량은 아민기의 당량 당 약 300g 내지 약 3000g 중합체이며(바람직하게는, 아민기 당량 당 약 300g 내지 약 1500g 중합체)); 활성 제제; 물; 및 계면활성제를 포함하며, 이때 이 조성물은 하기 특징 중 적어도 하나를 보유한다: 중합체가 계면활성제보다 많은 양으로 존재하거나; 조성물의 건조 필름이 지속성이다. 바람직하게는, 활성 제제는 항균 제제이다.
본 발명의 다른 필름-형성 조성물은 아민기-함유 단량체, 약 1 중량% 내지 약 30 중량%의 (C6-C22)알킬(메트)아크릴 단량체, 및 약 15 중량% 내지 약 75 중량%의 (C1-C4)알킬(메트)아크릴 단량체를 포함하는 단량체로부터 제조된 수용성또는 수분산성 비닐 중합체(이때, 중합체의 아민 당량 중량은 아민기 당량 당 약 300 내지 약 3000g 중합체임); 물; 및 활성 제제를 포함한다.
본 발명의 바람직한 조성물은 하기 특성 중 둘 이상을 갖는다: 중합체가 계면활성제보다 많은 양으로 존재하거나; 중합체 대 활성 제제 중량비가 적어도 약 0.25:1 이거나; 또는 조성물의 건조 필름이 지속성이다. 더욱 바람직한 조성물은 이들 특성 모두를 포함한다.
일부 구체예에서, 바람직한 비닐 중합체는 디메틸아민 옥사이드 메타크릴레이트, 이소부틸 메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 및 (C12-18)알킬 메타크릴레이트로부터 제조된다. 일부 다른 구체예에서, 바람직한 비닐 중합체는 트리메틸아민이오에틸 아크릴레이트 클로라이드, 부틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 및 (C12-18)알킬 메타크릴레이트로부터 제조된다.
본 발명은 조직을 살균하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 본 방법은 필름-형성 조성물을 조직에 가하고, 이 필름-형성 조성물이 조직에 남아있도록 하는 것을 포함한다. 이 구체예에서, 필름-형성 조성물은 아민기-함유 측쇄 및 공중합된 소수성 단량체를 포함하는 수용성 또는 수분산성 비닐 중합체(이때, 중합체의 아민 당량 중량은 아민기의 당량 당 적어도 약 300g 중합체임); 물; 및 계면활성제를 포함하며, 이때 이 조성물은 하기 특성 중 하나 이상을 보유한다: 중합체는 계면활성제보다 많은 양으로 존재하거나; 또는 조성물의 건조 필름은 지속성이다. 바람직하게는, 본 조성물은 항균 제제를 추가로 포함한다.
본 발명은 또한 활성 제제를 조직에 전달하는 방법을 제공한다. 한 구체예에서, 본 방법은 필름-형성 조성물을 조직에 가하고, 이 필름-형성 조성물이 조직에 남아 있도록 하는 것을 포함한다. 이 구체예에서, 필름-형성 조성물은 아민기-함유 측쇄 및 공중합된 소수성 단량체를 포함하는 수용성 또는 수분산성 비닐 중합체(이때, 중합체의 아민 당량 중량은 아민기의 당량 당 적어도 약 300g 중합체임); 물; 및 활성 제제를 포함한다.
활성 제제를 전달하기 위해 본 발명의 조성물을 이용하는 다양한 다른 방법들이 제공된다. 이들 방법은 이 조성물을 조직에 가하고 이 조성물을 조직에 남겨두는 것에 관련된다. 그러한 방법은, 사용동안의 즉각적인 희석과 사용 직후 즉시 완전한 세척에 관련되는, 비누와 샴푸가 이용되는 통상의 방식과 대조적이다. 즉, 본 발명의 소독 조성물은 원하는 효과(예, 조직 상의 세균 부하를 감소시킴)를 생성하기에 충분한 시간동안 조직에 남아 있는 것을 의도한다. 이것은 본 발명의 조성물의 매우 낮은 자극 가능성 덕분에 가능하다.
본 발명은 또한 필름-형성 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 한 가지 그러한 방법은 아민기-함유 측쇄 및 공중합된 소수성 단량체를 포함하는 수용성 또는 수분산성 비닐 중합체(이때, 중합체의 아민 당량 중량은 아민기의 당량 당 적어도 약 300g 중합체임); 활성 제제; 물; 및 계면활성제를 포함하는 성분들을 배합하는 것에 관련된다. 바람직하게는, 활성 제제는 완충된 용액내에 존재하고 이어서 비닐 중합체 및 계면활성제가 완충된 활성 제제에 첨가된다.
본 발명의 일부 필름-형성 중합체는 또한 그 자체가 항균성이다. 따라서, 본 발명은 4차 암모늄기-함유 단량체 및 (C8-C22)알킬(메트)아크릴 단량체를 포함하는모노에틸렌계 불포화 단량체에서 유래된 부를 갖는 필름-형성 비닐 중합체를 제공하며, 이때 1 중량%의 농도로 수용액에 존재하는 이 중합체는 스타필로코커스 에피덜미디스 ATCC 균주 번호 12228에 대한 항균 활성으로 30분내에 적어도 50% 감소(바람직하게는 적어도 75% 감소)를 나타낸다.
본원에서는 하기의 정의가 이용된다:
"건조 사람 피부 부위"는 사람의 등 또는 복부를 말하며;
"필름-형성"은 그대로의 피부상에서 주위 조건하에서(예, 23℃ 및 50% 상대 습도(RH)) 건조될 경우 조직의 간단한 움직임 후에 얇은 조각으로 벗겨지지 않는 연속층을 형성하는 조성물을 말하며;
"하이드록시카르복실산"은 자유산, 및 이하에서 보다 상세히 설명되는 그 락톤, 그 염 또는 그 유도체를 말하며;
"정상 피부 균무리(flora)"는 건강한 사람의 피부에 존재하며 종종 주로 스타필로코커스 에피덜미디스로 구성되는 고유의 피부 균무리를 말하며;
"중합체"는 동종중합체와 공중합체를 포함하며 "공중합체"는 두 가지 이상의 유형의 중합가능한 단량체의 임의 길이의 중합체(올리고머 포함)를 포함하며, 따라서 삼중합체, 사중합체 등을 포함하며, 이들은 랜덤 공중합체, 블록 공중합체, 또는 순차적 공중합체를 포함할 수 있으며;
"측쇄"는 단량체의 일부를 말하며 후속 중합화 후 중합체 백본(즉, 주쇄)으로부터 분지되는 가지를 형성하며; 비닐 중합체에서는, 비닐 중합화에 의해 형성된 탄소 원자의 직쇄로부터 분지되는 둘 이상의 원자의 기이며;
"안정한"은 50℃에서 5일간 저장한 후(바람직하게는 10일, 더욱 바람직하게는 20일, 그리고 가장 바람직하게는 30일) 가시적인 큰 상 분리의 신호(침전, 상 분할, 침강, 등)를 전혀 나타내지 않는 소독 조성물을 말하며; 일부 샘플은 5일간 50℃에서 저장하는 동안 약간 흐려질 수도 있으나, 큰 침전 및/또는 침강이 없기 때문에 이들 샘플은 물리적으로 안정한 것으로 생각되지만, 가장 안정한 샘플은 어떤 가시적인 변화도 나타내지 않아, 즉 투명성, 색상 등의 변화를 나타내지 않으며;
"실질적으로 비점착성인"은, 건조한 엄지손가락(IVORY 막대 비누(Proctor and Gamble, Cincinnati, OH)와 같은 로션-프리 비누로 세척되고 사용 직전에 완전히 건조됨)을 건조 필름상에 누른 뒤 즉시 제거했을 때 손가락에 대해 점착성을 거의 또는 전혀 나타내지 않는, 팔뚝 안쪽의 피부 제곱 센티미터 당 약 4 mg 조성물(mg/cm2)의 건조 필름을 말하며;
조성물(또는 필름-형성 중합체)에 적용될 때 "지속성의"는 조성물(또는 용액중의 필름-형성 중합체)이 팔뚝 안쪽의 깨끗하고 건조한 피부 제곱 센티미터 당 대략 4 mg의 양(mg/cm2)으로 균일한 습윤 필름으로 사람 피부에 가해져 완전히 건조될 때(예, 23℃ 및 50% 상대 습도에서 적어도 10분), 약 23℃ 내지 약 24℃의 온도 및 약 2.4-2.5 L/min의 유속으로 높이 15 센티미터로부터 떨어지며 상기 건조 조성물 바로 위에서 피부를 친뒤 적어도 약 15초동안 건조 조성물 위를 흐르는 수돗물하에서 제거되지 않는 것을 말하며; 그리고
"상처"는 외과적 절개, 천자, 열상 또는 화상으로부터 생겨나며 이에 제한되지 않는 하부 조직에의 손상을 일반적으로 수반하는, 피부 또는 점막 표면과 같은 막의 파열에 관련된 포유류 조직에의 상해를 말한다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
원하는 조성물, 특히 소독 조성물은 수계이며, 하기 특성을 갖는다: 항균 제제가 존재하면(또는 조성물이 내재적으로 항균성이면) 상대적으로 높은 살균률; 상대적으로 짧은 건조 시간; 일반적으로 하부 조직의 깨끗한 관찰; 건조시 피부에의 우수한 접착; 건조시 거의 또는 전혀 없는 점착성; 일정 기간에 걸쳐 항균제와 같은 활성 제제를 방출할 수 있음; 절개 드레이프, 테이프, 상처 드레싱 등과 같은 압감 접착제(PSA) 코팅된 제품의 우수한 접착; 수술에서의 수축동안 일반적으로 발생하는 스트레스하에 있는 동안 PSA-코팅된 제품의 박리에 저항; 장기간 예를 들어 몇 시간 내지 몇일동안 PSA-코팅된 제품의 접착을 허용함; 점막 조직과 같은 민감한 조직에 사용하기에 적합함; 및 상대적으로 쉽게, 바람직하게는 유기 용매계 제거제 필요없이 제거될 수 있음.
본 발명의 바람직한 조성물은 전술한 모든 특성들을 보유한다. 중요하게도, 본 발명의 바람직한 조성물은 (본 발명의 조성물이 소독 조성물이라면) 신속한 살균을 제공하며, 점착성이 낮거나 비점착성인 필름으로 건조되어 PSA-코팅된 제품의 우수한 접착을 허용한다. 더욱이, 조직에 부드럽고, 타월 또는 간단한 가제와 같은 물에 적신 천으로 제거될 수 있다.
또한, 본 발명의 바람직한 조성물은 매우 안정하며 예를 들어 50℃ 및 심지어는 60℃의 높은 온도에 장기간동안 예를 들어 종종 7일 넘게 노출되어도 버틸 수 있다. 가장 안정한 샘플은 색상, 탁도, 등의 변화와 같은 가시적인 변화를 전혀 나타내지 않는다. 또한, 본 발명의 바람직한 조성물은 저온, 예를 들어 4℃에의 노출시 그리고 심지어는 반복된 동결/해동 사이클, 예를 들어 2회 이상의 사이클동안에도 매우 안정하다.
본 발명의 바람직한 조성물은 또한 일반적으로 지속성이다. 본 발명의 더욱 바람직한 조성물은 질둥근천장과 같은 습한 환경에서도 지속되어, BETADINE 10% 포비돈-요오드 용액(Purdue Frederick, Norwalk, CT)와 같은 전형적인 소독제보다 더 오랜 기간동안 질내에 남아 있게 된다. "지속성인" 조성물은 전술한 대로 테스트할 때 적어도 약 15초동안은 제거되지 않는 것이다. 바람직하게는, 이 조성물은 보다 더 지속성이어서 적어도 약 30초동안, 더욱 바람직하게는 적어도 45초동안, 그리고 가장 바람직하게는 적어도 약 60초동안 동일한 조건하에서 제거되지 않는다. 이것은 조성물에 색상을 부여함으로써 편리하게 측정된다(예를 들어, 소량의 염료 또는 포비돈-요오드와 같은 착색된 활성제를 충분한 농도로 포함시켜 존재하거나 존재하지 않을 때 쉽게 보여질 수 있는 상대적으로 어두운 색깔이 피부에 나타나도록 함).
본 발명의 조성물의 건조 필름은 일반적으로 가요성이고 오래 견딘다. 즉, 이들은 부숴지기 쉬운 필름이 그럴 수 있는 것처럼 갈라지거나 얇은 조각으로 떨어져 나가지 않는다. 중요하게도, 필름-형성 비닐 중합체는 낮은 점착성과 가요성 사이의 미묘한 균형을 이루는 데 기여한다.
본 발명의 바람직한 조성물은 또한 제제가 쉽게 만들어지고 신속하게 건조할 수 있는 상대적으로 얇은 필름을 형성하도록 하는 점도를 보유한다. 바람직하게는, 조성물의 브룩필드 점도(실시예 부분에서 설명됨)는, 23℃에서 브룩필드 RVT ROTOVISCO 점도계와 실시예 부분에서 개시된 과정을 이용하여 측정할 때, 약 1000 센티포즈(cps) 이하이고, 더욱 바람직하게는 약 500 cps 이하이며, 더욱 바람직하게는 약 250 cps 이하이며, 더욱 바람직하게는 약 100 cps 이하이며, 가장 바람직하게는 약 50 cps 이하이다. 이러한 낮은 점도는 조성물이 별다른 노력없이, 신속하게 건조할 균일한 얇은 필름으로 피부상에 페인트될 수 있도록 한다.
건조 시간은 45-55% 상대 습도에서 23℃에서 측정될 때, 피부상에서 바람직하게는 약 5분 이하이고, 더욱 바람직하게는 약 3분 이하이며, 더욱 바람직하게는 약 2분 이하이며, 가장 바람직하게는 약 1.5분 이하이다. 건조 시간은 가제를 이용하여 약 3 mg 조성물/피부 cm2의 균일한 얇은 필름으로 적용된 조성물이 가시적으로 건조되며 조성물이 라텍스 장갑을 낀 손에 전혀 옮겨지지 않으며, 최소의 점착성을 갖기 위한 최소의 시간으로 측정된다. 대개 적어도 평균 다섯 개의 대상을 이용한다.
항균제가 포함될 경우(또는 조성물이 내재적으로 항균성일 경우) 본 발명의 조성물의 특히 중요한 특성은, 조직, 특히 피부상의 세균 부하를 신속히 감소시키는 능력, 즉, 천연 피부 균무리를 신속히 죽이는 능력이다. 바람직하게는, 본 발명의 소독 조성물은, 적당한 압력을 이용하여 이 조성물에 담근 가제로 30초 문지르고 ASTM 테스트 방법 E1173-93을 이용하여, 건조한 사람 피부 부위(일반적으로, 복부 또는 등의 피부)상에서 2분 이내에 적어도 약 1 로그(10배)만큼, 더욱 바람직하게는 적어도 약 1.5 로그, 그리고 가장 바람직하게는 적어도 약 2로그(100배)만큼 정상 피부 균무리를 감소시킬 수 있다.
임의의 수의 항균 제제를 하기에 보다 상세히 개시된 대로 이용할 수도 있다. 바람직한 항균 제제는 요오드, 요오드 살균제, 클로르헥시딘 글루코네이트와 같은 클로르헥시딘 염, 및 트리클로산을 포함한다. 가장 바람직한 조성물의 놀라울 정도로 신속하고 높은 항균 활성은 특히 높은 사용 농도로 하나 이상의 하이드록시카르복실산 완충액과 함께 활성 항균 제제로서 요오드 또는 요오드 살균제를 사용함으로써 제공된다. 본원에서 사용될 때 "사용" 농도는 조직에 가해지는 조성물의 실제 농도를 말한다. 농축물도 포함된다.
본 발명의 일부 바람직한 조성물내의 하이드록시카르복실산 완충액은 그러한 우수한 살균에 상당히 기여한다. 비교로서, 본 발명의 조성물은 하이드록시카르복실산이 존재하지 않는 동일한 조성물보다 적어도 약 0.5 로그만큼 더 정상 피부 균무리를 감소시킨다. 이 "동일한" 조성물은 하이드록시카르복실산 대신 추가의 물을 포함하며 하이드록시카르복실산을 가진 조성물과 동일한 pH로 조정될 것이다.
일반적으로, 조성물은 조직, 전형적으로 피부에 적용되며, 건조되고, 적어도 2분, 종종 몇 시간 내지 몇일동안 그 자리에서 남아 있게 된다. 중요하게도, 본 발명의 소독 조성물의 다수는 장시간, 예를 들어 종종 최대 6시간, 그리고 심지어는최대 24시간 동안 조직, 전형적으로 피부상에 매우 낮은 세균 카운트를 유지한다.
필름-형성 중합체
하나 이상의 필름-형성 중합체가 지속성(예, 혈액 및 체액 노출에 의해 씻겨지지 않음)을 개선하고, PSA-코팅된 제품의 접착을 개선하고, 및/또는 조성물의 점착성을 감소시키기 위해 본 발명의 조성물에 포함된다. 본 발명의 조성물의 바람직한 필름-형성 중합체는 지속성이며 물, 염수, 및 체액과 같은 유체에의 지속적인 노출에 의해 제거되지 않으며, 그러나 유기 용매가 필요없이 쉽고 부드럽게 제거될 수 있다.
본원에서 개시된 필름-형성 중합체는 조직 소독, 특히 피부 소독에의 용도를 위해 특히 독특하다. 미국 특허 제5,013,763호(Tubesing et al.) 및 제5,543,074호(Hague et al.)에 개시된 것들과 같은 4차 암모늄 중합체를 이용한 이전의 시도들은, 이용된 4차 암모늄 비닐 중합체가 친수성 4차 암모늄 단량체에 더하여 모든 친수성 단량체를 포함하기 때문에 실패하였다. 본 발명의 조성물은 친수성부와 소수성 부 둘다를 갖는 필름-형성 중합체를 포함한다. 바람직하게는, 필름-형성 중합체는 적어도 두개의 단량체(즉, 친수성 단량체 및 소수성 단량체)로부터 제조되며, 더욱 바람직하게는 적어도 세 개의 단량체로부터 제조된다.
더욱 바람직하게는, 필름-형성 중합체는 아민기-함유(즉, 아민-함유) 측쇄 및 소수성 특성을 포함하는 비닐 중합체이다. 용어 비닐 중합체는 모노에틸렌계 불포화 단량체로부터 제조된 중합체를 말한다. 아민기는 4차 아민기(즉, 4차암모늄), 아민 옥사이드기, 및/또는 양성자화된 3차 아민기일 수 있다.
요오드 및 요오드 살균제와 같은 일부 첨가제로, 낮은 pH, 예를 들어 약 3 내지 약 5를 갖는 조성물을 조제하는 것이 매우 바람직하다. 일부 종래의 조성물은 이들 pH 값에서 양성자화될 수도 있어서 이온화되지 않는 카르복실산 관능성 중합체를 이용하는 것을 시도하지만, 이들은 가용성이 아니다. 이들 물질들과는 달리, 본 발명의 조성물에 사용된 중합체는, 4차 암모늄기의 경우에는 영구히 하전되고, 양성자화된 3차 아민기의 경우에는 양성자화되어 양이온성이고, 또는 아민 옥사이드기의 경우에는 비이온성 및/또는 양이온성인, 아민기에 의존한다. 예를 들어, 바람직한 아민 옥사이드-함유 중합체는 대략 100% 양성자화되고 따라서 약 4의 pH에서 파지티브 전하를 띄는 것으로 보인다. 4차 암모늄 및 아민 옥사이드기는 예를 들어 약 2 내지 약 12와 같은 넓은 pH 범위에 걸친 안정성에 기여하는 것으로 생각된다. 3차 아민기는 약 2 내지 약 9의 pH 범위에 걸쳐 조성물 안정성에 기여하는 것으로 생각된다.
바람직한 모노에틸렌계 불포화 아민기-함유 단량체는 모노에틸렌계 불포화 4차 암모늄, 아민 옥사이드, 및/또는 양성자화된 3차 아민기-함유 단량체이다. 가장 바람직한 측쇄 아민기-함유 단량체는 모노에틸렌계 불포화 4차 아민, 아민 옥사이드, 3차 아민, 또는 양성자화된 3차 아민기-함유(메트)아크릴 단량체이다. 필름-형성 중합체가 형성되는 가장 바람직한 모노에틸렌계 불포화 아민기-함유 단량체는 4차 암모늄 및 아민 옥사이드기-함유 단량체이다. 원한다면, 3차 아민기-함유 단량체는, 중합화 전 또는 후에, 본원에 개시된 적절한 화학 반응에 의해, 양성자화된3차 아민기, 아민 옥사이드기, 또는 4차 암모늄기로 쉽게 전환될 수 있다. 4차 암모늄기-함유 중합체의 경우, 중합체는 4차 암모늄기-함유 단량체로부터 제조되는 것이 바람직하다. 양성자화된 3차 아민기- 및 아민 옥사이드기-함유 중합체의 경우, 상응하는 3차 아민으로부터 중합체를 먼저 만들고 이어서 중합체상의 3차 아민기를 양성자화된 3차 아민 또는 아민 옥사이드기로 전환시키는 것이 바람직하다.
일부 바람직한 필름-형성 중합체의 경우, 필름-형성 중합체를 제조하기 위해 이용되는 아민기-함유 단량체는 중합성 조성물의 총 중량을 기준으로(바람직하게는 중합체의 총 중량을 기준으로), 일반적으로 적어도 약 15 중량%, 바람직하게는 적어도 약 20 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 25 중량%, 그리고 가장 바람직하게는 적어도 약 30 중량%의 양으로 이용된다. 필름-형성 중합체를 제조하기 위해 이용되는 아민기-함유 단량체는 일반적으로 중합성 조성물의 총 중량을 기준으로(바람직하게는 중합체의 총 중량을 기준으로), 약 70 중량% 이하, 바람직하게는 65 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 약 60 중량% 이하, 그리고 가장 바람직하게는 약 55 중량% 이하로 이용된다.
중합체의 아민 당량 중량은 아민기의 당량 당 바람직하게는 적어도 약 300, 더욱 바람직하게는 적어도 약 350, 더욱더 바람직하게는 적어도 약 400, 그리고 가장 바람직하게는 적어도 약 500 그램 중합체이다. 중합체의 아민 당량 중량은 아민기의 당량 당 바람직하게는 약 3000 이하, 더욱 바람직하게는 약 1500 이하, 더욱 더 바람직하게는 약 1200 이하, 그리고 가장 바람직하게는 약 950 이하 그램 중합체이다.
특히 바람직한 모노에틸렌계 불포화 아민기-함유 단량체는 하기 일반식 (I 및 II)를 갖는다:
식 (I)
식 (II)
상기 식에서, R1은 N,O, 또는 S 원자로 선택적으로 치환된 (C2-C8)알킬렌기(포화 선형, 분지쇄, 또는 시클릭 알킬렌기)이며; R2와 R3는 각각 독립적으로 (C1-C8)알킬기(포화 선형, 분지쇄 또는 시클릭 알킬기), (C6-C12)아릴기, 또는 (C8-C15)아르알킬 또는 알크아릴기(포화 직쇄, 분지쇄, 또는 시클릭 알킬기를 가짐)이며, 이때 선택적으로 R2및/또는 R3는 함께 연결되어, 알킬 모르폴린, 알킬 이미다졸, 알킬 피페라진 등의 4차 아민 또는 아민 옥사이드와 같은 아민 질소를 가진 헤테로시클릭 고리 시스템을 형성할 수 있으며; 그리고 R4는 수소, (C1-C8)알킬기(포화 선형, 분지쇄 또는 시클릭 알킬기), 또는 (C6-C12)아릴기, 또는 (C8-C15)아르알킬 또는 알크아릴기(포화 직쇄, 분지쇄, 또는 시클릭 알킬기를 가짐)이며; Y는 O 또는 NR5이며 이때 R5는 수소 또는 메틸이며; 그리고 X는 카운터이온이고, 분자상의총 전하가 중성이되도록 하는 적절한 화학양론으로 존재하는 할로겐, (C1-C16)알킬 설페이트(바람직하게는 메틸 또는 에틸 설페이트), (C1-C6)알킬 카르복실레이트, (C1-C16)알킬 포스페이트, (C1-C16)알킬 설포네이트, 또는 (C1-C16)알킬 포스포네이트기와 같은 임의의 양립성 카운터이온으로부터 선택될 수 있다. R4기는 바람직하게는 평균 적어도 1 탄소 원자를 포함한다. 바람직하게는, R2, R3, 및 R4는 각각 메틸이다.
바람직하게는, 식 I의 모노에틸렌계 불포화 아민기-함유 단량체는 아크릴 단량체이다. 아크릴 단량체는 (메트)아크릴레이트(즉, 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트) 및/또는 (메트)아크릴아미드(즉, 아크릴아미드 또는 메타크릴아미드) 단량체를 포함하는 것으로 이해된다. 바람직한 단량체는 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸아크릴레이트, 트리메틸아미노프로필 아크릴아미드, 트리메틸아미노프로필 메타크릴아미드의 염, 및 디메틸아미노에틸메타크릴레이트의 양성자화된 염을 포함한다. 특히 바람직한 단량체는 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트의 클로라이드 염 및 메토설페이트 염이다.
바람직하게는, 식 II의 모노에틸렌계 불포화 아민기-함유 단량체는 (메트)아크릴레이트 및/또는 (메트)아크릴아미드 단량체이다. 바람직한 단량체는 디메틸아미노에틸메타크릴레이트, 디메틸아미노에틸아크릴레이트, 디메틸아미노프로필아크릴아미드, 및 디메틸아미노프로필메타크릴아미드의 아민 옥사이드를 포함한다. 적합한 다른 아민 옥사이드-함유 단량체 및 중합체는 미국 특허제6,123,933호(Hayama et al.)에 개시된다.
본 발명의 아민기-함유 단량체는 조성물의 수용성 또는 수분산성 및 지속성을 보장하기에 충분한 농도로 존재한다. 본원에서 사용될 때, 용어 "수용성"은 조성물내의 중합체가 탈이온수내에 약 1 중량% 이상의 양으로 용해되어(아마도 가열 후), 650 nm에서 측정했을 때 1cm × 1cm 큐벳에서 적어도 70%의 투과를 갖는 투명한 또는 반투명한 용액을 형성하는 것을 의미한다. 용어 "수-분산성의"는 조성물내의 중합체가 적어도 30일동안 50℃에서 저장시 안정한 미세 입자 분산액으로 존재함을 의미한다.
아민기 함유 중합체는 중합체에 친수성 특성을 제공한다. 하지만, 다른 비-아민기 함유 친수성 단량체를 이용하여, 수용성 및/또는 안정성을 돕는 필름-형성 중합체를 제조할 수도 있다. 이들은 하이드록시-관능성 아크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜-관능성 아크릴레이트, N-비닐피롤리돈 및 N-비닐 카프로락탐과 같은 비닐-락탐, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 가수분해된 비닐 아세테이트(비닐 알콜) 및 그 동종중합체가 수용성 중합체가 되는 기타 단량체를 포함한다. 비닐-락탐 및 PEG-함유 단량체가 요오드와 복합되어 요오드 살균제를 형성함이 공지되어 있음을 주목하기 바란다. 이는 특정 조성물에게 이로울 수도 그렇지 않을 수도 있다.
아민기-함유 단량체에 더하여, 적어도 하나의 소수성 단량체를 이용하여 본 발명의 조성물에 유용한 필름-형성 중합체를 제조한다. 본원에서 사용될 때, 용어 "소수성 단량체"는, 동종중합될 경우 실온의 물에서 약 0.25중량% 이상으로 가용성이지 않을 단량체를 말한다. 바람직하게는, 그러한 중합체는 용해도를 검사할 때약 8000 달톤 내지 약 250,000 달톤의 분자량을 갖는다.
한 구체예에서, 본 발명은 알킬-Y-함유 측쇄뿐만 아니라(이때 Y는 O 또는 NR6임) 아민기-함유 측쇄를 포함하는 비닐 중합체를 포함하는 조성물, 특히 소독 조성물을 제공한다. 이들 측쇄에서, R6는 H 또는 CH3이고, 이때 알킬-Y-함유 측쇄 단량체의 동종중합체가 물 또는 물과 활성 제제의 조성물에서 불용성이면, 알킬-Y-함유 측쇄의 알킬기는 시클릭, 분지쇄, 또는 직쇄 배열의 평균 1 내지 22개 탄소 원자를 가지며 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자를 포함한다.
본 발명의 조성물에 이용되는 비닐 중합체의 한 가지 바람직한 부류는 적어도 하나의 공중합된 소수성 모노에틸렌계 불포화 알킬(메트)아크릴 단량체를 함유한다. 본원에서 사용될 때, 알킬(메트)아크릴 단량체에서 "모노에틸렌계 불포화" 용어는 아크릴 불포화를 말한다. 바람직하게는, "알킬 (메트)아크릴" 단량체는 (메트)아크릴아미드(예, 옥틸아크릴아미드), (메트)아크릴레이트, 및 그 조합을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 알킬 (메트)아크릴 단량체는 알킬 (메트)아크릴산 에스테르(즉, 알킬 아크릴레이트 또는 알킬 메타크릴레이트)이며, 이때 알킬기는 적어도 하나의 탄소 원자(평균)를 갖는다. 바람직하게는, 알킬 기는 50개 이하의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는, 36개 이하의 탄소 원자, 그리고 가장 바람직하게는 22개 이하의 탄소 원자(평균)를 갖는다. 달리 말하면, 이들 알킬 (메트)아크릴레이트 단량체는 알킬 알콜(바람직하게는, 비-3차 알킬 알콜)의 (메트)아크릴산 에스테르이며, 상기 알킬 알콜의 알킬기는 바람직하게는 1 내지 22개 탄소 원자(평균)을 포함한다. 이들중, 하나의 바람직한 알킬기는 1 내지 4개 탄소 원자를 포함한다. 다른 바람직한 알킬기는 6 내지 22개 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 8 내지 22개 탄소 원자, 그리고 더욱 바람직하게는 8 내지 18개 탄소 원자(평균)를 포함한다. 알킬기는 선택적으로 헤테로원자를 함유할 수 있으며 선형, 분지쇄, 또는 시클릭일 수 있다.
바람직한 알킬 (메트)아크릴레이트 단량체는 하기 일반식 (III)을 갖는다:
식 (III)
상기에서, R7은 H 또는 CH3이고, 후자는 (메트)아크릴레이트 단량체가 메타크릴레이트 단량체인 경우에 해당하며, R8은 선형, 분지쇄, 또는 시클릭 알킬기로부터 넓게 선택되며 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자(예, N, O, 또는 S)를 포함한다. R8기내의 탄소 원자의 수는 모노에틸렌계 불포화 알킬 (메트)아크릴 단량체의 알킬기에 대해 상기에서 설명한 바대로이다.
본 발명에 유용한 보다 짧은 알킬기(C1-C4)를 갖는 적합한 알킬 (메트)아크릴레이트 단량체의 예는 메틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트, 에틸 메타크릴레이트, 및 n-프로필 메타크릴레이트, n-부틸 아크릴레이트, 및 이소부틸 아크릴레이트, 이소부틸 메타크릴레이트, t-부틸 메타크릴레이트, 등을 포함하며 이에 한정되지 않는다. 이중 특히 바람직한 것은 메틸 메타크릴레이트및 이소부틸 메타크릴레이트이다.
본 발명에 유용한 보다 긴 알킬 기(C6-C22)를 갖는 적합한 알킬 (메트)아크릴레이트의 예는 시클로헥실 메타크릴레이트, 데실 아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, n-헥실 아크릴레이트, 이소아밀 아크릴레이트, 이소데실 아크릴레이트, 이소노닐 아크릴레이트, 이소옥틸 아크릴레이트, 라우릴 아크릴레이트, 라우릴 메타크릴레이트, 스테아릴 아크릴레이트, 스테아릴 메타크릴레이트, 베헤닐 메타크릴레이트, 2-메틸부틸 아크릴레이트, 4-메틸-2-펜틸 아크릴레이트, 에톡시 에톡시에틸 아크릴레이트, 이소보르닐 아크릴레이트, 그 조성물 등을 포함하며 이에 한정되지 않는다. 이중 특히 바람직한 것은 이소부틸 메타크릴레이트, n-부틸 아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 이소옥틸 아크릴레이트, 라우릴 메타크릴레이트, 스테아릴 메타크릴레이트, 및 그 조성물이다.
바람직하게는 모노에틸렌계 불포화 알킬 (메트)아크릴 단량체(들)은 중합성 조성물의 총 중량을 기준으로(그리고 바람직하게는 중합체의 총 중량을 기준으로) 적어도 약 35 중량%, 그리고 더욱 바람직하게는 적어도 약 45 중량%, 그리고 가장 바람직하게는 적어도 50 중량%의 양으로 이용될 수 있다. 바람직하게는, 모노에틸렌계 불포화 알킬 (메트)아크릴 단량체는 중합성 조성물의 총 중량을 기준으로(그리고 바람직하게는 중합체의 총 중량을 기준으로) 약 85 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 약 75중량% 이하, 그리고 가장 바람직하게는 약 65 중량% 이하의 양으로 이용될 수 있다.
아민기-함유 단량체와 장쇄 단량체의 일부 조합이 본 발명에 특히 유용하다.장쇄 알킬 단량체는 중합체 시스템의 유리 전이 온도(Tg)를 낮추고 중합체와 조성물의 지속성을 개선하는 것을 돕는다.
일반적으로, 이러한 낮은 Tg는 피부에의 접착 및 특히 조성물상에 PSA-코팅된 제품의 접착 둘다를 증진시키는 것을 돕는다. 장쇄 알킬 단량체(동종중합된다면)는 약 25℃ 미만의 Tg 그리고 바람직하게는 약 10℃ 미만의 Tg를 갖는 중합체를 형성할 것이다.
바람직하게는, 비닐 중합체는 적어도 약 30℃, 그리고 더욱 바람직하게는 적어도 약 50℃의 Tg를 갖는다. 중합체의 Tg를 측정하는 한 방법은 분당 20℃의 속도로 -100℃ 내지 +100℃의 범위에서 차등 스캐닝 칼로리미터(DSC, 예, PYRIS 7-Series Thermal Analyzer, Perkin-Elmer, Shelton, CN)를 이용하는 것에 관련될 수도 있다.
장쇄 단량체와 배합된 이들 아민기-함유 단량체로부터 제조된 중합체는 '4차 암모늄 관능성을 갖는 압감 접착제, 제품, 및 방법'이라는 제목으로 본원과 동일자로 출원된, 출원인의 공계류중인 미국 특허 출원 번호 10/052,032호에 개시된 것과 같은 압감 접착제일 수 있다.
실온에서 PSA인 필름-형성 지속성 중합체의 다른 예는 장쇄 알킬 아크릴레이트 중합체 및 선택적으로 다른 친수성 단량체와 조합된 측쇄 관능성 아민기 단량체에 기초한 것들을 포함한다. 예를 들어, PSA인 특히 효과적인 중합체는 중합성 조성물의 총 중량을 기준으로(그리고 바람직하게는 중합체의 총 중량을 기준으로) 80% 2-에틸헥실 아크릴레이트 및 20% 트리메틸아미노에틸 메타크릴레이트 클로라이드를 포함한다. 이 부류의 다른 PSA 중합체는 75% 2-에틸헥실 아크릴레이트, 20% 트리메틸아미노에틸 메타크릴레이트 클로라이드, 및 5%의 메톡시 폴리에틸렌 글리콜(약 9 에틸렌옥시 유닛) 모노아크릴레이트를 포함하며, 이는 일본의 와카야마시의 Shin-Nakamura Chemicals에서 AM-90G 상표로 판매된다.
하지만, 전술한 바대로, 바람직한 조성물은 상대적으로 낮은 점착성을 갖거나 점착성을 갖지 않는다. 본 발명의 특히 바람직한 필름-형성 중합체는 적어도 아민기-함유 단량체, 장쇄 (메트)아크릴 단량체, 및 단쇄 (메트)아크릴 단량체로부터 형성된다.
이들 특히 바람직한 구체예의 경우, 아민기-함유 단량체는 바람직하게는 아민 당량 당 적어도 약 300, 더욱 바람직하게는 적어도 약 350, 더욱 더 바람직하게는 적어도 약 400, 그리고 가장 바람직하게는 적어도 500 그램 중합체의 아민 당량 중량을 갖는 중합체를 제공하도록 존재하며, 이때 아민기는 4차 아민기, 아민 옥사이드기, 3차 아민기, 및 그 조합으로부터 선택된다. 바람직하게는 중합체의 아민 당량 중량은 아민기의 당량 당 약 4000 이하, 더욱 바람직하게는 약 3000 이하, 더욱 더 바람직하게는 약 1500 이하, 더욱 바람직하게는 약 1200 이하, 그리고 가장 바람직하게는 약 950 이하 그램 중합체이다.
이들 특히 바람직한 구체예의 경우, 장쇄 (메트)아크릴 단량체(예, (C6-C22)알킬 (메트)아크릴 단량체)는 바람직하게는 중합성 조성물의 총 중량을 기준으로(그리고 바람직하게는, 중합체의 총 중량을 기준으로) 적어도 약 1 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 3 중량%, 그리고 가장 바람직하게는 적어도 약 5 중량%의 양으로, 중합체를 제조하기 위해 이용된다. 장쇄 (메트)아크릴 단량체는 바람직하게는 중합성 조성물의 총 중량을 기준으로(그리고 바람직하게는, 중합체의 총 중량을 기준으로) 약 40 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 약 30 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 약 20 중량% 이하, 그리고 가장 바람직하게는 약 15 중량% 이하의 양으로, 중합체를 제조하기 위해 이용된다. 가장 바람직한 중합체는 약 5 중량% 내지 약 15 중량%의 장쇄 (메트)아크릴 단량체를 포함한다.
이들 특히 바람직한 구체예의 경우, 단쇄 (메트)아크릴 단량체(예, (C1-C4)알킬 (메트)아크릴 단량체)는 바람직하게는 중합성 조성물의 총 중량을 기준으로(그리고 바람직하게는, 중합체의 총 중량을 기준으로) 적어도 약 15 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 25 중량%, 그리고 가장 바람직하게는 적어도 약 30 중량%의 양으로, 중합체를 제조하기 위해 이용된다. 단쇄 아크릴 단량체는 바람직하게는 중합성 조성물의 총 중량을 기준으로(그리고 바람직하게는, 중합체의 총 중량을 기준으로) 약 75 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 약 65 중량% 이하, 그리고 가장 바람직하게는 약 60 중량% 이하의 양으로, 중합체 제조에 이용된다. 가장 바람직한 중합체는 약 30 중량% 내지 약 60 중량%의 단쇄 (메트)아크릴 단량체를 포함한다.
가장 바람직한 필름-형성 중합체는 두 가지 다른 단쇄 아크릴 단량체로부터 형성된다. 첫번째는 메틸 메타크릴레이트와 같은 (C1-C2)알킬 (메트)아크릴 단량체이고 두번째는 n-, t-, 또는 iso-부틸 아크릴레이트와 같은 (C3-C4)알킬 (메트)아크릴 단량체이다. 매우 짧은 쇄 단량체는 다소의 소수성을 제공하기 위해서뿐만 아니라 조성물의 점착성을 감소시키기 위해 유리 전이 온도를 증가시키기 위해 존재한다. (C3-C4)알킬 (메트)아크릴 단량체는 필름-형성 중합체에 다소의 가요성뿐만 아니라 소수성을 제공하여 중합체가 사용시 쉽게 조각나지 않도록 하기 위해 존재한다.
본 발명의 필름-형성 비닐 중합체의 일부는 그 자체가 항균성이다(즉, 그들은 내재적으로 항균성이다). 미국 특허 제5,408,022호(Imazato)는 일부 4차 아민 관능성 폴리아크릴레이트가 항균 활성을 가짐을 개시한다. 일반적으로, 이들은 적어도 6개의 인접 탄소 원자를 갖는 적어도 하나의 유기 부를 함유하는 4차 아민기를 포함한다. 놀랍게도, 단쇄 4차 암모늄기(모든 4개의 유기 치환체가 6개 미만의 인접 탄소 원자를 가짐)에 기초한 아크릴 중합체가 적어도 8, 바람직하게는 적어도 12개의 인접 탄소 원자를 갖는 알킬기를 갖는 단량체와 공중합되면 상당한 항균 활성을 가질 수 있음이 발견되었다. 바람직하게는, 알킬기는 최대 22개 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 최대 18개 탄소 원자를 갖는다. 예를 들어, 트리메틸아미노에틸 메타크릴레이트 및 2-에틸헥실 아크릴레이트에 기초한 폴리아크릴레이트 중합체는 놀라운 항균 활성을 나타낸다. 더욱이, 트리메틸아미노에틸 메타크릴레이트 클로라이드 염과 라우릴 메타크릴레이트에 기초한 폴리아크릴레이트 중합체는 심지어 더 높은 항균 활성을 갖는 것으로 보인다. 구체적으로, 트리메틸아미노에틸 메타크릴레이트 클로라이드 염, 라우릴 메타크릴레이트, 및 메틸 메타크릴레이트에 기초한 중합체는 특히 효과적인 항균 제제이다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물의 점도는 브룩필드 RVT ROTOVISCO 점도계로 23℃에서 측정할 때 약 1000 cps이하이다. 따라서, 본 발명의 필름-형성 중합체는실시예 부분의 방법에 따라 테트라하이드로푸란에서 측정할 때 바람직하게는 약 0.75 이하, 그리고 바람직하게는 약 0.5 이하의 고유 점도를 갖는다. 하지만, 충분한 지속성을 보장하기 위하여, 필름-형성 중합체의 고유 점도는 실시예 부분의 방법에 따라 테트라하이드로푸란에서 측정할 때 바람직하게는 적어도 약 0.1이다.
비닐 중합체의 분자량은 저 점도 조성물을 유지하기 위하여 낮게 유지되는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 비닐 중합체의 분자량은 일반적으로 약 350,000 달톤 이하, 더욱 바람직하게는 약 250,000 달톤 이하, 더욱 바람직하게는 약 150,000 달톤 이하, 그리고 가장 바람직하게는 약 100,000 달톤 이하이다.
하나 이상의 지속성 필름-형성 비닐 중합체가 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 약 2 중량%, 바람직하게는 적어도 약 3 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 5 중량%의 총량으로 본 발명 조성물에 존재한다. 하나 이상의 지속성 필름-형성 비닐 중합체가 조성물의 총 중량을 기준으로 약 10 중량% 이하, 바람직하게는 약 8 중량% 이하의 총량으로 본 발명 조성물에 존재한다.
더 높은 농도의 지속성 필름-형성 비닐 중합체는 PSA-코팅된 제품의 접착을 증진시키는 것으로 보인다. 하지만, 일부 조성물에서, 특히 50℃를 넘는 온도에 노출될 경우 불안정성 때문에, 더 높은 농도가 가능하지 않을 수도 있다.
바람직하게는, 지속성의 필름-형성 중합체는 계면활성제보다 많은 양으로 존재한다. 더욱 바람직하게는 지속성 필름-형성 비닐 중합체 대 계면활성제의 비는 적어도 약 1:1, 더욱 바람직하게는 적어도 약 1.3:1, 그리고 가장 바람직하게는 적어도 약 1.6:1이다.
바람직하게는, 지속성 필름-형성 중합체 대 활성 제제의 중량비는 약 0.2:1 초과, 더욱 바람직하게는 약 0.25:1 내지 약 5:1의 범위 내, 가장 바람직하게는 0.5:1 내지 약 2:1의 범위이다.
필름-형성 중합체의 제조 방법
전술한 필름-형성 중합체는 용액 및 에멀젼 중합을 포함한 다양한 종래의 자유 라디칼 중합 방법에 의해 제조될 수 있다. 이 발명에서 사용된 구체적인 중합 방법은 실시예 부분에서 개시된다.
하나의 용액 중합 방법에서, 알킬 (메트)아크릴 단량체, 아민기 측쇄 단량체(바람직하게는, 4차 암모늄 단량체 또는 3차 아민 단량체), 및 선택적인 기타 단량체(예, 폴리(알킬렌 옥사이드) 단량체)를 적합한 열 중합 개시제, 선택적인 쇄 전달제, 및 용매와 함께 유리 용기에 충전시킨다. 반응 용기를 이어서 질소로 세정하여 불활성 대기를 형성시킨다. 일단 세정되면, 용기내의 용액을 가열하여 첨가된 열 개시제를 분해시키고, 반응 과정동안 조성물을 교반한다. 일반적으로 약 20시간내에 약 98% 내지 약 99%의 전환이 이루어진다. 원한다면, 용매를 제거하고 중합체를 고체로서 저장하거나 또는 다른 용매 내에 용해/분산시킬 수 있다. 예를 들어, 중합체를 에탄올에서 중합시키고, 물을 첨가하고, 증류에 의해 에탄올을 제거할 수 있다. 필요하면, 적합한 유기 용매는 반응물과 생성물에 불활성이고 그렇지 않으면반응에 불리한 효과를 주지 않는 임의의 유기 액체일 수 있다. 그러한 용매는 메탄올, 에탄올, 에틸 아세테이트, 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 및 그 조성물을포함한다. 용매의 양은 일반적으로 반응물과 용매의 총 중량을 기준으로 약 30 중량% 내지 약 80 중량%이다.
아민 옥사이드 측쇄 기를 함유하는 중합체의 경우, 이 중합체는 바람직하게는 먼저 상응하는 3차 아민 단량체를 이용하여 형성된다. 일단 중합화가 완료되면, 3차 아민은 적합한 산화제를 이용하여 아민 옥사이드로 산화된다. 산화물 형성 반응은 약 10분 내지 몇 일동안 약 20℃ 내지 약 100℃ 또는 그 이상의 온도에서 수행될 수도 있다. 과산화물, 오존 및 기타 산화제를 포함한 많은 산화제를 이용할 수 있다. 예를 들어, 과산화 수소, 암모늄 퍼설페이트, 과초산, 메타클로로퍼벤조산, 벤조일 퍼옥사이드, t-부틸하이드로퍼옥사이드, 등이 적합하다. 바람직한 산화제는 과산화수소이며 그 이유는 과산화수소는 잠재적인 독성 부산물 없이 분해될 수 있기 때문이다.
3차 아민의 전부 또는 일부를 산화시키는 것이 바람직할 수도 있다. 산화제는 3차 아민 몰당 약 0.5 당량 내지 약 3.0 당량 산화제로 첨가될 수도 있다. 바람직하게는, 과량의 산화제를 이용하여 약 50% 초과, 더욱 바람직하게는 약 60% 초과, 더욱 바람직하게는 약 70% 초과, 그리고 가장 바람직하게는 약 80% 초과하는 3차 아민을 산화시킨다. 일반적으로, 과산화수소를 이용할 경우, 3차 아민 몰당 약 0.6 내지 약 1.3 당량 과산화수소를 이용하는 것이 바람직하다. 과산화 수소를 중합체 용액에 첨가하고 교반하면서 약 3시간 내지 약 20시간동안 약 60℃ 내지 약 80℃로 가열한다. 일부 경우에, 잔여 산화제를 제거할 필요가 있을 수도 있다. 또한 아민 옥사이드 측쇄기 함유 단량체를 포함하는 단량체를 이용하여 본 발명의 아민 옥사이드 중합체를 형성하는 것이 가능할 수도 있다.
활성 제제
본 발명의 조성물은 유리하게, 조성물내로 통합되거나 조성물에 의해 접촉되는 적어도 하나의 활성 제제와 양립성이다(즉, 생물학적 활성과 에멀젼 안정성을 보유함). 활성 제제는 일반적으로 항균제, 항바이러스제, 항진균제와 같은 항균제뿐만 아니라 하이드로콜티손과 같은 코르티코스테로이드, 및 국소 마취제를 포함한다. 활성 제제의 다양한 조합을 본 발명 조성물에 이용할 수 있다.
전신성 활성 약학 제제를 본 발명의 조성물에 첨가하여 바람직하게는 지속성인 경피 약물 전달 담체를 생산하는 것이 바람직할 수도 있다. 피부에 적용될 경우, 약학 제제는 피부를 가로질러 혈류내로 수송될 것이다. 예시적인 약학 제제는 미국 특허 제6,086,911호(Godbey)에 개시된다.
바람직한 활성 제제는 항균제이다. 본 발명의 일부 조성물은 내재적으로 항균성인 필름-형성 중합체의 통합때문에 추가의 항균 제제없이 항균 활성을 가질 수 있으나, 원한다면 추가의 항균제를 조성물에 첨가할 수 있다.
항균 제제의 예는 요오드 및 흔히 요오드 살균제로 불리는 그 복합체 형태를 포함한다. 요오드 살균제는 원소 요오드 또는 트리요오드와 일부 담체의 복합체이다. 이들 요오드 살균제는 요오드 용해도를 증가시킬 뿐만 아니라 용액내의 자유 분자성 요오드의 농도를 감소시키고 서방성 타입의 보유 요오드를 제공하기 위하여 작용한다. 요오드 살균제는 폴리비닐피롤리돈(PVP), N-비닐 락탐과 아크릴레이트와아크릴아미드와 같은(이에 한정되지 않음) 기타 불포화 단량체의 공중합체, 노닐페놀에톡실레이트 등과 같은 폴리에테르-함유 계면활성제를 포함한 다양한 폴리에테르 글리콜(PEGs), 폴리비닐 알콜, 폴리아크릴산과 같은 폴리카르복실산, 폴리아크릴아미드, 덱스트로스와 같은 폴리사카라이드, 등과 같은 중합체의 담체를 이용하여 형성되어 왔다. 또한 본 발명에 사용하기 위한 적합한 요오드 복합체인 양성자화된 아민 옥사이드 계면활성제-트리요오드 복합체가 또한 미국 특허 제4,957,975호(Woodward)에서 보고된다.
바람직한 요오드 살균제는 포비돈-요오드이다. 이것은 K30 폴리비닐피롤리돈, 요오드 및 요오드화물의 복합체인 포비돈-요오드 USP로 판매되며, 여기서 이용가능한 요오드는 약 9 중량% 내지 약 12 중량%로 존재한다.
기타 항균 제제도 본 조성물과 양립성이기만 하면 포함될 수도 있다. 이들은 클로르헥시딘 글루코네이트(CHG)와 같은 클로르헥시딘 염, 파라클로로메탁실레놀(PCMX), 트리클로산, 헥사클로로펜, 글리세린과 프로필렌 글리콜의 지방산 모노에스테르(예, 글리세롤 모노라우레이트, 글리세롤 모노카프릴레이트, 글리세롤 모노카프레이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노카프레이트), 페놀, 계면활성제 및 (C12-C22)하이드로포브 및 4차 암모늄기를 포함하는 중합체, 폴리헥사메틸렌 비구아니드와 같은 폴리4차 아민, 4차 실레인(silane), 은, 염화은, 산화은 및 설파디아진 은과 같은 은 염, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 파라벤, 옥테니덴 등뿐만 아니라 그 조합을 포함하며 이에 한정되지 않는다. 항균제의 다양한 조합을 본 발명의조성물에 이용할 수 있다.
본 발명의 조성물을 이용하여 피부에 전달될 수 있는 기타 활성 제제는 화장품 조성물의 성분을 포함한다. 이들은 연화제, 습윤제, 컨디셔너, 보습제, 비타민, 허브 추출물, 항산화제, 스테로이드 또는 기타 항-염증 제제, 혈관 확장 신경약, α-하이드록시산 또는 β-하이드록시산과 같은 박리제, 성장 인자, 효소, 탈색제 또는 착색제, 유화제, 인공 태닝(tanning) 제, 태닝 가속화제, 피부 진정제, 피부 강화제, 항-주름제, 피부 회복제, 피지 억제제, 피지 자극제, 프로테아제 억제제, 항-가려움 성분, 모발 성장 억제제, 모발 성장 가속화제, 피부 감각제, 항여드름 치료제, 제모제, 아스트린젠트, 모발 제거제, 또는 티눈, 못 또는 사마귀 제거제, 글리터(glitters)와 같은 장식제, 아로마테라피 제제를 포함한 방향물, 향수, 선스크린 제제, 방충제, 방취제 및 항발한제, 모발 착색제, 탈색제, 항비듬제를 포함하여 이에 한정되지 않는다. 활성 제제의 다양한 조합을 본 발명의 조성물에 이용할 수 있다.
바람직하게는, 하나 이상의 활성 제제는 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 약 0.05 중량%, 그리고 더욱 바람직하게는 적어도 약 0.25 중량%의 농도로 본 발명의 조성물에 존재한다. 하나 이상의 활성 제제는 바람직하게는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 10.0 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 약 8.0 중량% 이하의 농도로 존재한다.
요오드 살균제를 포함하는 일부 조성물의 경우, 대개 이용가능한 요오드 농도의 개념으로 농도를 설명하는 것이 보다 편리하다. 바람직하게는, 요오드 또는요오드 살균제 또는 그 조합중 어느 것으로부터이건간에, 이용가능한 요오드 농도는 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 약 0.25 중량%, 그리고 더욱 바람직하게는 적어도 약 0.5 중량%이다. 이용가능한 요오드는 바람직하게는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1.5 중량% 이하, 그리고 더욱 바람직하게는 약 1 중량% 이하이다.
대부분의 조성물을 위해, 이용가능한 요오드는 포비돈 요오드를 위한 미국 파마코피아 오피셜 모노그래프(United States Pharmacopeia Official Monographs)의 방법을 따라 결정될 수 있다. 일부 제제는 다른 음이온성 종과 같은 상기 방법과 상호작용할 수 있는 성분들을 함유할 수도 있다. 이러한 이유로, 정확성을 보장하도록 적절한 기준이 운영되어야 하며, 정확성을 보장하기 위하여 용매 시스템 또는 시약의 변화가 필요할 수도 있다. 당업자는 이러한 고려 사항들을 이해할 것이다.
수용성 활성 제제의 지속성을 보장하기 위하여, 필름-형성 중합체 대 활성 제제의 중량비는 바람직하게는 적어도 약 0.25:1, 그리고 더욱 바람직하게는 적어도 약 0.5:1이다. 바람직하게는, 필름-형성 중합체 대 활성 제제의 중량비는 약 5:1 이하, 더욱 바람직하게는 약 2:1 이하이다.
계면활성제
필름-형성 중합체로 조제할 경우, 조성물내의 중합체의 용해도와 안정성을 증가시키기 위하여 계면활성제 하나 이상을 포함시키는 것이 특히 바람직하다. 또한, 계면활성제는 조성물이 피부를 습윤시키는 것을 돕고 부드럽고 균일한 코팅을보장한다. 코팅이 얇아서 신속하게 건조하는, 용이한 에러-프리 적용을 보장하기 위해 완전히 커버하는 얇고 균일한 코팅을 제공하는 것이 특히 중요하다.
이용될 경우, 하나 이상의 계면활성제는 대개 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 약 0.5 중량%의 양으로 본 발명의 조성물에 첨가된다. 바람직하게는, 하나 이상의 계면활성제는 대개 조성물의 총 중량을 기준으로 약 10 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 약 7 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 약 5 중량% 이하, 그리고 가장 바람직하게는 약 3 중량% 이하의 양으로 본 발명의 조성물에 첨가된다. 너무 적은 계면활성제는 특히 승온에 노출시 불안정한 조성물로 귀결된다. 너무 많은 계면활성제는 피부상의 건조된 조성물의 지속성을 해칠 수 있다. 이러한 이유로, 계면활성제 농도는 일반적으로 50℃에서의 안정성을 보장하는 데 요구되는 총 계면활성제의 최소 농도보다 약간 높게 선택된다.
더욱이, 소듐 클로라이드, 소듐 설페이트 등과 같은 무기 염 불순물 함량이 낮은 계면활성제를 이용하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 그러한 염 함량은 물중의 계면활성제의 20% 용액이 약 100 micromhos/cm 미만, 더욱 바람직하게는 약 85 micromhos/cm 미만, 가장 바람직하게는 약 75 micromhos/cm 미만의 전도율을 가질 만큼 충분히 낮아야 한다.
원한다면, 하기 타입의 계면활성제를 이용할 수 있다:
a. 비이온성 계면활성제. 특히 유용한 계면활성제는 비이온성 계면활성제이다. 폴리알콕시화된, 그리고 특히 폴리에톡시화된, 비이온성 계면활성제가 수용액중의 본 발명의 필름-형성 중합체를 특히 잘 안정화시킬 수 있음이 발견되었다. 일반적으로, 유용한 폴리알콕시화된 비이온성 계면활성제는 바람직하게는 적어도 약 14, 더욱 바람직하게는 적어도 약 16의 친수성/친유성 밸런스(HLB)를 갖는다. 유용한 폴리알콕시화된 비이온성 계면활성제는 바람직하게는 약 19 이하의 HLB를 갖는다. 비이온성 계면활성제의 조합을 이용할 경우, 중량 평균 HLB를 이용하여 비이온성 계면활성제 시스템의 HLB를 결정한다. 본원에서 사용될 때, HLB는 계면활성제 분자내의 에틸렌 옥사이드 분절의 중량 백분율의 1/50으로 정의된다.
특히 유용한 비이온성 타입의 계면활성제는 하기를 포함한다:
1.폴리에틸렌 옥사이드 연장된 소르비탄 모노알킬레이트(즉, 폴리소르베이트).구체적으로, NIKKOL TL-10(Barret Products에서 판매)로 시판되는 폴리소르베이트 20이 매우 효과적이다.
2.폴리알콕시화된 알칸올 .적어도 약 14의 HLB를 갖는, ICI Specialty Chemicals, Wilmington, DE로부터 상표명 BRIJ로 시판되는 것들과 같은 계면활성제가 유용한 것으로 입증되었다. 특히, 각각 20몰 및 100몰의 폴리에틸렌 옥사이드를 갖는 스테아릴 알콜 에톡실레이트인 BRIJ 78 및 BRIJ 700이 매우 유용한 것으로 입증되었다. BASF Corp., Performance Chemicals Div.,Mt.Olive,NJ로부터 상표명 PLURAFAC A-39로 시판되는 세테아레쓰 55가 유용하다.
3.폴리알콕시화된 알킬페놀 .이 타입의 유용한 계면활성제는 BASF Corp., Performance Chemicals Div.,Mt.Olive,NJ 및 Union Carbide Corp.,Danbury,CT로부터 각각 상표명 ICONOL 및 TRITON으로 시판되는, 적어도 약 14의 HLB 값을 갖는 폴리에톡시화된 옥틸 또는 노닐 페놀을 포함한다. 예는 TRIOTON X100(Union CarbideCorp.,Danbury,CT로부터 시판되는, 에틸렌 옥사이드 15몰을 갖는 옥틸 페놀) 및 ICONOL NP70 및 NP40(BASF Corp., Performance Chemicals Div.,Mt.Olive,NJ로부터 시판되는 각각 40몰 및 70몰 에틸렌 옥사이드 단위를 갖는 노닐 페놀)을 포함한다. 이들 계면활성제의 설페이트화된 유도체 및 인산화된 유도체 또한 유용하다. 그러한 유도체의 예는 Rhodia, Dayton, NJ로부터 상표명 RHODAPEX CO-436으로 시판되는 암모늄 논옥시놀-4-설페이트를 포함한다.
4.폴록사머 .에틸렌 옥사이드(EO)와 프로필렌 옥사이드(PO)의 블록 공중합체에 기초한 계면활성제가 본 발명의 필름-형성 중합체를 안정화시키는 데 효과적이며 우수한 습윤을 제공하는 것으로 나타났다. EO-PO-EO 블록 및 PO-EO-PO 블록 둘다 HLB가 적어도 약 14이고, 바람직하게는 적어도 약 16이기만 하면 잘 작용하는 것으로 생각된다. 그러한 계면활성제는 BASF Corp., Performance Chemicals Div.,Mt.Olive,NJ로부터 상표명 PLURONIC 및 TETRONIC 으로 시판된다. BASF로부터의 PLURONIC 계면활성제는 전술한 것과는 다르게 계산된 HLB 값을 보고하였음을 주목하여야 한다. 그러한 상황에서는, BASF에 의해 보고된 HLB 값을 이용하여야 한다. 예를 들어, 바람직한 PLURONIC 계면활성제는 각각 15와 22의 HLB를 갖는 L-64 및 F-127이다. PLURONIC 계면활성제가 본 발명의 조성물을 안정화시키는 데에 꽤 효과적이며 활성화제가 요오드인 경우에도 상당히 효과적임에도 불구하고, 이들은 활성 제제로서 포비돈-요오드를 이용하는 조성물의 항균 활성을 감소시킬 수도 있다.
5.폴리알콕시화된 에스테르. 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 등과 같은 폴리알콕시화된 글리콜은 (C8-C22)알킬 카르복실산으로 부분적으로 또는 안전히 에스테르화될 수도 있다, 즉 하나 또는 그 이상의 알콜이 에스테르화될 수도 있다. 적어도 약 14의 HLB, 그리고 바람직하게는 적어도 약 16의 HLB를 갖는 그러한 폴리에톡시화된 에스테르는 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합하다.
6.알킬 폴리글루코시드. 미국 특허 제5,951,993호(Scholz)의 칼럼 9, 라인 44부터 개시된 알킬 폴리글루코시드들은 본 발명의 필름-형성 중합체와 양립성이며 중합체 안정성에 기여할 수도 있다. 예로는 평균 10.3 탄소의 쇄 길이를 갖는 (C8-C16)알킬 쇄 길이와 1-4 글루코스 단위를 갖는 글루코폰 425를 포함한다.
b. 양쪽성 계면활성제. 양쪽성 타입의 계면활성제는 양성자화될 수 있는 3차 아민기를 갖는 계면활성제 뿐만 아니라 4차 아민을 갖는 양쪽이온성 계면활성제를 포함한다. 특히 유용한 것은 하기를 포함한다:
1.암모늄 카르복실레이트 암포테릭스. 이 부류의 계면활성제는 하기 식으로 나타낼 수 있다:
상기 식에서, a는 0 또는 1이며; R9는 (C7-C21)알킬기(포화 직쇄, 분지쇄 또는 시클릭기), (C6-C22)아릴기, (C6-C22)아르알킬 또는 알크아릴기(포화 직쇄, 분지쇄, 또는 시클릭 알킬기)이며, 상기에서 R9는 하나 이상의 N,O 또는 S 원자, 또는 하나 이상의 하이드록실, 카르복실, 아미드, 또는 아민기로 선택적으로 치환될수 있으며; R10은 H 또는 (C1-C8)알킬기(포화 직쇄, 분지쇄, 또는 시클릭기)이며, 이때 R10은 하나 이상의 N, O, 또는 S 원자, 또는 하나 이상의 하이드록실, 카르복실, 아민기, (C6-C9)아릴기, 또는 (C6-C9)아르알킬 또는 알크아릴기로 선택적으로 치환될 수 있으며; 그리고 R11및 R12는 각각 독립적으로 동일하거나 상이할 수 있는 (C1-C10)알킬렌기이며 하나 이상의 N,O 또는 S 원자, 또는 하나 이상의 하이드록실, 또는 아민기로 선택적으로 치환될 수 있다.
더욱 바람직하게는, 상기 식에서, R9는 (C1-C16)알킬기이며, R10는 바람직하게는 메틸 또는 벤질기로 그리고 가장 바람직하게는 메틸기로 치환된 (C1-C2)알킬기이다. R10이 H일 경우, 더 높은 pH 값의 계면활성제는 Na, K, Li와 같은 양이온성 카운터이온을 갖는 3차 아민 또는 4차 아민기로 존재할 수 있다.
그러한 양쪽성 계면활성제의 예는 코코베타인과 코크아미도프로필 베타인(McIntyre Group Ltd.,University Park, IL로부터 상표명 MACKAM CB-35 및 MACKAM L로 시판됨)과 같은 일부 베타인; 소듐 라우로암포아세테이트와 같은 모노아세테이트; 디소듐 라우로암포아세테이트와 같은 디아세테이트; 라우르아미노프로피온산과 같은 아미노- 및 알킬아미노-프로피오네이트(McIntyre Group Ltd.,University Park, IL로부터 상표명 MACKAM 1L, MACKAM 2L, 및 MACKAM 151L로 시판)를 포함하며 이에 한정되지 않는다.
2.암모늄 설포네이트 암포테릭스. 이 부류의 양쪽성 계면활성제는 종종 "설테인" 또는 "설포베타인"으로 불리며 하기 식으로 나타낼 수 있다
상기 식에서, R9-R12와 "a"는 상기에서 정의한 대로이다. 예는 코크아미도프로필하이드록시설테인(McIntyre Group Ltd.로부터 MACKAM 50-SB로 시판)을 포함한다.
c. 음이온성 계면활성제. 특히 유용한 음이온성 타입의 계면활성제는 하기를 포함한다:
1.설포네이트와 설페이트 .적합한 음이온성 계면활성제는 알킬 설페이트, 알킬에테르 설페이트, 알킬 설포네이트, 알킬에테르 설포네이트, 알킬벤젠 설포네이트, 알킬벤젠 에테르 설페이트, 알킬설포아세테이트, 2차 알칸 설포네이트, 2차 알킬설페이트 등과 같은 설포네이트와 설페이트를 포함한다. 이들 중 다수는 하기 식으로 나타낼 수 있다:
그리고
상기 식에서; a와 b는 0 또는 1이며; n,p,m은 0-100(바람직하게는 0-40, 더욱 바람직하게는 0-20)이며; R9는 상기에서 정의된 대로이며; R13은 N,O, 또는 S 원자 또는 하이드록실, 카르복실, 아미드 또는 아민기에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 (C1-C12)알킬기(포화 직쇄, 분지쇄, 또는 시클릭기)이며; PH=페닐이며; 그리고 M은 Na,K,Li와 같은 양이온성 카운터이온, 암모늄, 트리에탄올아민과 같은 양성자화된 3차 아민 또는 4차 암모늄기이다.
상기 식에서, 에틸렌 옥사이드기(즉, " n" 및 "m"기)와 프로필렌 옥사이드기(즉, "p"기)는 임의, 순차적인, 또는 블록 배열뿐만 아니라 역 순서로 발생할 수 있다. 바람직하게는, 이 부류의 경우, R9는 OC(O)-CH2-와 같은 에스테르기뿐만 아니라 R14-C(O)N(CH3)CH2CH2-와 같은 알킬아미드기를 포함하며 이때 R14는 (C8-C22)알킬기(포화 분지쇄, 직쇄, 또는 시클릭기)이다.
예로는 Stepan Company, Northfield, IL에서 판매하는 Polystep B12(n=3-4, M=나트륨) 및 B22(n=12, M=암모늄)과 같은 라우릴 에테르 설페이트 및 소듐 메틸 타우레이트(Nikko Chemicals Co.,Tokyo, Japan에서 상표명 NIKKOL CMT30으로 판매)와 같은 알킬 에테르 설포네이트; Clariant Corp., Charlotte, NC에서 판매하는 소듐 (C14-17)이차 알칸 설포네이트(알파-올레핀 설포네이트)인 Hostapur SAS와 같은 2차 알칸 설포네이트; Stepan Company에서 상표명 ALPHASTE PC-48로 판매하는 소듐 메틸-2-설포(C12-16)에스테르와 디소듐 2-설포(C12-C16)지방산과 같은 메틸 2-설포알킬 에스테르; Stepan Company에서 소듐 라우릴설포아세테이트(상표명 LANTHANOL LAL) 및 디소듐라우레트설포숙시네이트(STEPANMILD SL3)로 판매하는 알킬설포아세테이트와 알킬설포숙시네이트; Stepan Company에서 상표명 STEPANOL AM으로 시판되는 암모늄라우릴 설페이트와 같은 알킬설페이트를 포함하며 이에 한정되지 않는다.
2.포스페이트 .적합한 음이온성 계면활성제는 알킬 포스페이트, 알킬에테르 포스페이트, 아르알킬포스페이트, 및 아르알킬에테르 포스페이트와 같은 포스페이트를 포함한다. 다수가 하기 식으로 나타낼 수 있다:
상기 식에서; PH, R9, a, n, p, 및 M은 상기에서 정의된 대로이며; r은 0-2이며; 그리고 q=1-3이며; 단 q=1, r=2일 때, 그리고 q=2, r=1일 때, 그리고 q=3, r=0일 때이다. 상기에서 처럼, 에틸렌 옥사이드기(즉, "n"기)와 프로필렌 옥사이드기(즉, "p"기)는 임의, 순차적, 또는 블록 배열뿐만 아니라 역 순서로 발생할 수 있다.
그 예는 Clariant Corp.에서 상표명 HOSTAPHAT 340KL로 시판되는 트리라우레트-4-포스페이트로 일반적으로 불리는 모노-, 디- 및 트리-(알킬테트라글리콜에테르)-o-포스포르산 에스테르의 조성물 및 Croda Inc.,Parsipanny, NJ에서 상표명 CRODAPHOS SG로 판매되는 PPG 5 세테스 10 포스페이트를 포함한다.
3.아민 옥사이드. 적합한 음이온성 계면활성제는 또한 하기 식의 알킬 및 알킬아미도알킬디알킬아민 옥사이드를 포함한 아민 옥사이드를 포함한다:
상기 식에서 R9는 상기에서 정의된 대로이며, 각 R9는 동일하거나 상이할 수 있다. 선택적으로, R9기는 연결되어 질소를 가진 헤테로시클릭 고리를 형성하여 알킬 모르폴린, 알킬 피페라진의 아민 옥사이드와 같은 계면활성제를 형성할 수 있다. 바람직하게는 두 개의 R9기는 메틸이고 하나의 R9기는 (C12-C16)알킬 또는 알킬아미도프로필 기이다.
아민 옥사이드 계면활성제의 예는 상표명 AMMONYX LO, LMDO, 및 CO로 시판되며, 라우릴디메틸아민 옥사이드, 라우릴아미도프로필디메틸아민 옥사이드, 및 세틸 아민 옥사이드인 것들을 포함하며 이들은 모두 Stepan Company에서 판매된다.
원하면 다양한 계면활성제의 조합을 이용할 수 있다. 예를 들어, 전술한 일부 음이온성 계면활성제와 조합된 비이온성 계면활성제를 일부 잇점을 위하여 이용할 수 있다. 예를 들어, 한 가지 바람직한 계면활성제 시스템은 폴리소르베이트와 폴리에톡시화된 알킬 알콜의 조합(폴리소르베이트 20 + 스테아레쓰-100)에 기초한다.
일부 바람직한 음이온성 계면활성제는 폴리알콕실레이트 기를 포함한다. 이들은 설포네이트, 설페이트, 포스페이트, 및 포스포네이트를 포함한다.
일부 구체예의 경우, 조성물내의 다른 성분들과 연합하거나 또는 잠재적으로 연합하는 하나 이상의 계면활성제를 선택하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 폴리아민 옥사이드 필름-형성 중합체와 조합된 메틸-2-설포알킬 에스테르(예, 상표명 ALPHASTEP PC-48로 Stepan Company에서 시판되는 소듐 메틸-2-설포(C12-16)에스테르 및 디소듐 2-설포(C12-C16)지방산)과 같은 일부 음이온성 계면활성제는 조성물의 건조된 필름의 지속성 및 PSA-코팅된 제품의 접착을 증가시키는 것으로 나타난다. 설페이트 및 설포네이트 함유 계면활성제 일부는 또한 건조 시간을 상당히 감소시키는 것으로 나타난다. 이에 대한 기작은 명확하지 않다. 이론에 얽매임없이, 이들 계면활성제는 필름-형성 중합체상의 양이온성 아민기와 연합하여 건조 다운동안 보다 소수성인 복합체를 형성할 수도 있다. 설페이트와 설포네이트, 포스페이트와 포스포네이트, 그리고 설포베타인 타입 계면활성제가 건조 시간을 상당히 감소시키는 것으로 나타났다.
담체
본 발명의 조성물을 위한 적합한 액체 담체는 아세톤 또는 알콜, 특히 에탄올, 2-프로판올, 및 n-프로판올과 같은 (C1-C4)알콜(즉, 저급 알콜) 및 그 조성물과 선택적으로 배합된 물을 포함한다. 바람직한 담체는 주사-등급 물, 즉, USP 등급 "주사용 물"이지만, 증류수 및 탈이온수와 같은 다른 형태의 정제수도 적합할 수 있다.
하지만, 그대로의 피부에 적용할 경우, 에탄올, 이소프로판올, 또는 n-프로판올과 같은 저급 알콜을 포함하는 것이 바람직할 수도 있다. 이들 알콜은 신속한 살균에 기여하는 것으로 잘 알려져 있다. 이들 적용의 경우, 알콜 대 물 비는 중량 기준으로 바람직하게는 적어도 약 60:40, 그리고 더욱 바람직하게는 적어도 약 70:30이다. 이러한 높은 농도로 알콜을 첨가하면 조성물의 건조 시간을 감소시킬 것이다.
저급 알콜이 이용되면, 계면활성제의 통합(하기에 보다 상세히 개시됨)이 필요할 수도 그렇지 않을 수도 있다. 일부 경우에 계면활성제의 제거는 건조된 필름위에 PSA-코팅된 제품이 더 잘 접착되도록 할 수도 있다.
특히 바람직한 조성물은 물을 포함하며 아세톤, 저급 알콜, 알칸, 휘발성 실리콘 등과 같은 휘발성 유기 용매(즉, 약 140℉(60℃)보다 큰 클로즈드캡(closed-cap) 인화점을 갖는 것들)가 실질적으로 없다(즉, 약 10 중량% 미만임).
수성 제제는 피부와 점막 조직 둘다에 부드럽고 상처 클렌저로서 열린 상처에 사용하기에 적합할 수도 있기 때문에 바람직하다. 더욱이, 유기 용매를 함유하는 조성물은 또한 가연성일 수 있으며, 이는 일반적으로 제품을 선적하고 다루는 데 있어 고려 사항이다.
본 발명의 바람직한 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 미만의 휘발성 유기 용매, 더욱 바람직하게는 약 3 중량% 미만의 휘발성 유기 용매를 포함한다. 이들 바람직한 수성 조성물은 일반적으로 비가연성이며, 약 140℉(60℃)보다 큰 클로즈드캡(closed-cap) 인화점을 갖는다. 약 4 중량% 미만으로 저급 알콜(C1-C4)을 첨가하면 조성물의 습윤을 개선할 수도 있으며 약 140℉(60℃) 이상의 인화점을 유지할 수도 있다. 인화점은 테스트 방법 ASTM D3278-96에 따라 측정된다.
선택적인 하이드록시카르복실산 완충액
본 발명의 조성물은 바람직하게는 저장동안 pH 변화를 방지하도록 완충된다. 예를 들어, 요오드-함유 시스템의 경우, pH를 약 2 내지 약 6에서, 그리고 바람직하게는 약 3 내지 약 5에서 유지하는 것이 중요하다. pH가 약 6을 넘어가면, 요오드는 신속하게 요오드화물로 전환되어 항균 효과를 불활성화시킬 수 있다. pH가 약 2보다 훨씬 낮으면 조성물은 자극적이 된다. 본 발명의 조성물에서, pH는 바람직하게는 약 3.0 내지 약 4.5, 더욱 바람직하게는 약 3.5 내지 약 4.2로 조절된다.
종래의 조성물이 약 0.1 중량% 내지 약 2 중량%의 완충액 농도를 포함한 반면, 본 발명의 바람직한 조성물은 훨씬 더 높은 완충액 농도로 이용될 수 있는 일부 하이드록시카르복실산 완충액을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 하이드록시카르복실산 완충액은 조성물의 총 중량을 기준으로 적어도 약 5 중량%의 양으로, 그리고 더욱 바람직하게는 적어도 약 6 중량%의 양으로 존재한다.
놀랍게도, 이들 조성물(즉, 바람직하게는 약 3.0 내지 약 4.5, 더욱 바람직하게는 약 3.5 내지 약 4.2로 조절된 pH와 상대적으로 높은 하이드록시카르복실산 완충액 농도-적어도 약 5 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 6 중량%를 가짐)은 토끼 눈내로 분액(사용 농도)을 한방울씩 떨어뜨려 실시된 연구에 의해 나타내지는 바처럼, 조직(예, 피부 및 점막 조직)에 실질적으로 비자극성이다. 이것은 실시예들에서 예시되며, 이는 본 발명의 조성물이 토끼 눈 자극 테스트에 따라 테스트될 때 있다 하더라도 매우 적은 각막 불투명성을 야기하며, 실질적으로 정상(즉, 깨끗한 또는 0의 드레이즈(Draize) 스코어를 가짐)으로 완전히 돌아가는 데에 약 96시간 이하, 그리고 바람직하게는 약 72시간 이하가 걸림을 나타낸다. 이것은 본 조성물이 피부와 점막 조직에 사용하기에 매우 부드러움을 나타낸다. 이것은 매우 놀라운 것이다. 왜냐하면, 이전의 보고들은 산성 pH에서 고 농도의 알파-하이드록시산이 피부에 자극성일 수 있음을 나타냈기 때문이다.
이러한 농도의 완충액은 특히 항균 제제로서 포비돈-요오드(특히 포비돈-요오드 USP)를 포함하는 소독 조성물에 바람직하다. 이들 시스템에서 신속한 살균 정도가 상당히 증가하며 일부 시스템의 경우 하이드록시카르복실산의 몰 농도에 따라 선형으로 증가한다.
적합한 하이드록시카르복실산 완충액은 '소독 조성물 및 방법'이라는 제목의 출원인의 공계류중인 미국 특허 출원 번호 제10/051,719호에 개시된 것들을 포함한다.
본 발명의 하이드록시카르복실산 완충액은 바람직하게는 베타- 및 알파-하이드록시산(각각 BHAs, AHAs, 총체적으로 하이드록시산(HA)으로 불림), 그 염, 락톤, 및/또는 유도체를 포함한다. 이들은 모노-, 디-, 및 트리-관능성 카르복실산을 포함할 수도 있다. 특히 바람직한 것은 1 또는 2 하이드록실기 및 1 또는 2 카르복실산기를 갖는 HA이다. 적합한 HA는 락트산, 말산, 시트르산, 2-하이드록시부탄산, 3-하이드록시부탄산, 만델산, 글루콘산, 타르타르산, 살리실산, 및 그 유도체(예, 하이드록실, 페닐기, 하이드록시페닐기, 알킬기, 할로겐, 및 그 조합으로 치환된 화합물)을 포함하며 이에 한정되지 않는다. 바람직한 HA는 락트산, 말산, 및 시트르산을 포함한다. 이들 산은 D,L, 또는 DL 형태일 수 있으며 자유 산, 락톤, 또는 그 염으로 존재할 수도 있다. 다른 적합한 HA는 미국 특허 제5,665,776호(Yu)에 개시된다. 요오드와 함께 그리고 특히 포비돈-요오드와 함께 사용하기위한 바람직한 HA는 락트산 및 말산이다. 원한다면 하이드록시카르복실산의 다양한 조합을 이용할수 있다.
하이드록시카르복실산 완충액은 바람직하게는 적어도 약 0.3 몰, 더욱 바람직하게는 적어도 약 0.45몰, 그리고 가장 바람직하게는 적어도 약 0.6몰의 몰농도로 존재한다. 피부상에서 매우 신속한 살균이 필요한 제제의 경우에는 하이드록시카르복실산 완충액 농도는 0.7 몰을 초과한다.
일반적으로, 사용 조성물의 중량 퍼센트로 한 하이드록시카르복실산 완충액의 농도는 조성물의 중량을 기준으로 적어도 약 5 중량%이고 종종 적어도 약 7 중량%이다. 하이드록시카르복실산 완충액의 농도는 바람직하게는 조성물의 중량을 기준으로 약 15 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 약 10 중량% 이하, 가장 바람직하게는 약 5 중량% 이하이다. 일부 경우에는 훨씬 높은 농도의 하이드록시카르복실산 완충액을 갖지만 사용할 때는 특정 범위내로 농도를 희석시키는 농축물을 공급하는 것이 편리할 수도 있다.
바람직하게는, 하이드록시카르복실산("HA") 완충액(자유산 및 그 락톤, 그 염, 또는 그 유도체) 대 항균 제제(소독 조성물을 위한)의 비는 이용가능한 요오드 그람 당 적어도 약 4.0 그람 HA 완충액 , 더욱 바람직하게는 이용가능한 요오드 그람 당 적어도 약 6.5 그람 HA 완충액, 그리고 가장 바람직하게는 이용가능한 요오드 그람 당 적어도 약 9.0 그람 HA 완충액이다.
기타 선택적 성분
하이드록시카르복실산 완충액에 더하여, 원하는 효과를 위하여 다양한 다른성분들을 본 발명의 조성물에 첨가할 수도 있다. 이들은 미국 특허 제 5,951,993호(Scholz)에 개시된 것과 같은 피부 연화제 및 습윤제, 방향제, 착색제, 점착화제, 가소제 등을 포함하며 이에 한정되지 않는다.
일부 구체예의 경우, 특히 전신성 활성 약학 제제를 포함하는 것들의 경우, 투과-증진 제제를 첨가하는 것이 특히 매력적일 수도 잇다. 이들 제제 중 일부는 바람직하게는 라우릴 알콜, 올레일 알콜, 라우르아미드 DEA, 라우릴 피롤리돈-5-카르복실레이트, 및 아스코르빌 팔미테이트와 같은 유상에 포함되며, 다른 것들은 바람직하게는 글리세린, 프로필렌 글리콜, 및 테트라글리콜과 같은 수상에 포함된다. 기타 투과 증진 제제는 미국 특허 제 6,086,911호(Godbey)에 개시된다.
낮은 점착성 또는 무 점착성을 갖는 바람직한 구체예의 제제
본 발명의 바람직한 조성물은 낮은 점착성 또는 비점착성 건조 필름을 제공하며, 이 필름은 타월 또는 간단한 가아제와 같은 물에 적신 천으로 제거될 수 있다. 낮은 점착성은 가슴 아래 또는 피부가 접히는 부분에서와 같이, 피부가 서로 접착되는 것을 방지하기 위해 바람직하다.
점착성은 팔뚝 안쪽의 피부 제곱 센티미터 당 본 조성물 약 4 mg의 필름을 펴발라 이것을 완전히 건조시킴으로써 측정될 수 있다. 이어서 건조한 엄지손가락(IVORY 비누로 세척되고 테스트 전에 완전히 건조됨)을 건조 필름상에 누른 후 즉시 제거한다. 바람직한 제제에서는 10% 포비돈-요오드 용액(Purdue Frederick Company, Norwalk CT에서 상표명 BETADINE 외과용 용액(Surgical Solution)으로 시판되는 것과 같은)의 성능과 유사한 점착성이 거의 감지되지 않는다. 가장 바람직한 프렙은 Kimberly-Clark, Roswell, GA에서 판매하는 KLEENEX 브랜드 티슈와 같은 훼이셜 티슈를 프렙위에 누른 후 떼어냄으로써 평가될 수 있다. 티슈는 그 자신의 중량하에서 떨어져 나와야 한다. 피부 타입의 다양성 때문에, 이는 테스트 조성물을 바른 다수의 대상과 다수의 평가자로 수행되어야 한다.
건조 조성물의 점착성은 필름-형성 지속성 중합체의 Tg, 및 필름을 가소화시킬 수도 있는, 제제내의 친수성 첨가제(예, 글리콜, 일부 저 분자량 유기산, 일부 계면활성제, 항균 제제 등)의 농도와 같은 다양한 인자에 기인한다. 예를 들어, PEG- 또는 PVP-계 요오드 살균제와 같은 일부 요오드 살균제는 저분자량 친수성 화합물에 의해 가소화될 수도 있다. 이들 화합물은 추가로 필름에 물을 보유시켜 점착성에 기여할 수 있다.
하지만, 이들의 매우 친수성인 특성에도 불구하고, 본 발명의 바람직한 유기산 완충액은 더 높은 점착성에 크게 기여하지 않는다. 이론에 얽매임없이, 이는 카르복실산과 피롤리돈 고리 카르보닐 또는 요오드 살균제의 에테르 산소간의 수소 결합 연합에 기인할 수도 있다.
제제가 피부 온도에서 압감 접착제인 필름-형성 지속성 중합체를 함유한다면 건조 조성물의 점착성은 특히 높을 수 잇다. 점착성일 수 있는 다른 것들 및 그러한 조성물의 경우, 점착성을 감소시키기 위하여 일부 부형제가 첨가될 수 있다. 예를 들어, 점착성은 고 Tg 중합체; 일부 다관능성 산; 및 일부 계면활성제를 첨가하여 조절할 수 있다.
적어도 약 30℃, 바람직하게는 적어도 50℃, 더욱 바람직하게는 적어도 55℃, 그리고 가장 바람직하게는 적어도 약 70℃의 Tg를 갖는 것들과 같은 일부 고 Tg 중합체는 본 발명의 조성물의 점착성을 상당히 감소시킬 수 있다. 적합한 그러한 중합체는 폴리비닐 알콜을 포함한다. 점착성을 감소시키기 위한 바람직한 고 Tg 중합체는 약 97%가 넘는 가수분해도를 갖는 가수분해된 폴리비닐 알콜(PVA)이다. 그러한 물질은 Celanese Ltd.,Dallas, TX에서 상표명 CELVOL 305로 시판되는 98-98.8% 가수분해된 PVA(75-80℃로 보고된 Tg)이다. 이 물질은 23℃에서 4%의 물에서 단지 4.5-5.5cps의 점도를 가지며 상대적으로 낮은 분자량때문에 특히 바람직하다. 또한, 이것은 상대적으로 친수성임에도 불구하고, 가수분해된 PVA는 본 발명의 건조 조성물의 지속성에 해로운 영향을 주지 않는다. 이론에 얽매임 없이, 이들 중합체가 냉수에는 가용성이 아니고 따라서 일단 건조되면 다시 용액으로 돌아가지 않는다는 사실 때문에, 고도의 가수분해는 지속성에 해로운 영향을 주지 않고서 낮은 점착성에 기여하는 것으로 생각된다.
일부 다관능성 산은 본 발명의 조성물의 점착성을 극적으로 감소시킬 수 있는 것으로 발견되었다. 예를 들어, 말산은 동등한 몰량으로 락트산을 보유한 유사한 제제와 비교하여 제제의 점착성을 감소시킨다. 3개 이상의 카르복실산을 갖는 분자는 일부 조성물의 점착성을 감소시키는 데 있어 특히 효과적이다. 예를 들어, 4차 암모늄 측쇄 관능기 단량체 및 장쇄 알킬기 단량체를 포함하는 PSA 필름-형성 중합체를 갖는 일부 조성물은 시트르산을 첨가함으로써 점착성이 제거될 수 있다. 매우 점착성인 제제는 3% 시트르산에서 매우 낮은 점착성을 갖도록, 그리고 5% 시트르산에서 본질적으로 점착성이 없도록 변형될 수 있다. 이론에 얽매임없이, 이들다관능성 산은 필름-형성 중합체상의 4차 암모늄기와 이온성 가교를 형성할 수 있는 것으로 생각된다.
일부 계면활성제는 본 발명의 조성물의 점착성을 감소시킬 수 있다. 특히 효과적인 것은 폴리알킬렌글리콜의 펜던트 측쇄를 보유한 폴리디알킬실록산에 기초한 계면활성제인 실리콘 코폴리올 계면활성제이다. 이들 계면활성제의 다수가 제제의 점착성을 극적으로 감소시키지만, 이들 계면활성제의 대부분은 또한 PSA-코팅된 제품이 건조 프렙상에 접착되는 것을 막는다. PPG Industries로부터 상표명 MASIL SF-19CG로 시판되는 것과 같은 일부 저 분자량 실리콘 코폴리올은 조성물의 점성을 감소시킬 수 있으나 PSA-코팅된 제품의 접착을 크게 저해하지 않는다.
또한, 본 조성물의 점착성은 특성이 PSA가 아닌 중합체를 이용함으로써 감소될 수 있다. 이들 중합체는 일반적으로 약 30℃를 넘는 유리 전이 온도를 갖는다. 예를 들어, 더 많은 양의 단쇄 알킬기를 보유한 중합체는 더 높은 유리 전이 온도를 갖는 경향이 있으며 따라서 실질적으로 비점착성인 조성물을 생성할 수 있다. 예를 들어, 바람직한 중합체의 한 부류는 단쇄 알킬 (메트)아크릴레이트 소수성 단량체 및 장쇄 알킬 (메트)아크릴레이트 소수성 단량체 둘다와 공중합된 측쇄 아민기 관능성 단량체의 3원 조합에 적어도 기초한다.
구체적으로, 하기 두 그룹의 중합체가 매우 바람직하다:
중합체 시스템 A:
단량체 부류 중량%
바람직한 범위 범위
디메틸아민 옥사이드 아민기 25-60 35-55
메타크릴레이트
이소부틸 메타크릴레이트 장쇄 알킬 10-30 10-25
메틸 메타크릴레이트 단쇄 알킬 10-45 10-25
(C12-C18)알킬 장쇄 알킬 0-30 5-15
메타크릴레이트
아민 옥사이드 함유 중합체의 제조는 실시예 부분에서 이후에 설명되지만, 상기 백분율은 모든 3차 아민이 아민 옥사이드로 전환됨을 기초로 주어진 것임을 주목해야 한다. 이것은 항상 그런 것은 아니다. 바람직한 중합체에서는 3차 아민의 적어도 약 50%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 60%, 가장 바람직하게는 적어도 약 70%가 아민 옥사이드로 전환된다. 이 부류의 가장 바람직한 중합체는 Clariant Corp.,Mt Holly, NC로부터 상표명 DIAFORMER Z-731로 시판되는 것이다.
중합체 시스템 B:
단량체 부류 중량%
바람직한 범위 범위
트리메틸아미노에틸
아크릴레이트 클로라이드 아민기 20-50 35-45
메틸 메타크릴레이트 단쇄 알킬 10-55 40-50
(C12-C18)알킬 아크릴
레이트 장쇄 알킬 0-30 2-15
부틸 아크릴레이트 장쇄 알킬 0-80 5-20
이 부류의 가장 바람직한 중합체는 40% 트리메틸아미노에틸 메타크릴레이트 클로라이드, 45% 메틸 메타크릴레이트, 5% 라우릴 아크릴레이트, 및 10% 부틸 아크릴레이트를 포함하여 이때 모든 백분율은 중합성 조성물의 중량 퍼센트이다.
적용 및 용도
본 발명의 조성물은 임의의 적합한 수단을 이용하여 피부에 적용될 수 있다. 보통 가아제, 포옴 스펀지, 부직포, 면직물, 면봉 또는 면볼, 등과 같은 일부 타입의 흡수체를 조성물로 적시며, 이것을 목적하는 부위에 이 조성물을 문지르기 위해 이용한다. 매우 높은 활성을 가지며 예외적인 습윤 특성을 갖는 (예, 보다 높은 알콜 함량 제제) 조성물의 경우에는, 단일 스트로크 프렙이면 충분하다. 하지만 대부분의 경우에, 피부를 완전히 적시고 피부의 보다 미세한 부분까지 잘 커버하기 위해서는, 바람직하게는 다양한 방향으로, 적신 흡수체를 피부를 가로질러 여러번 닦아내는 것이 좋을 것으로 생각된다. 하지만, 고 농도의 유기 완충액으로부터 생성되는 개선된 활성 덕분에, 종래의 제품에 의해 추천되는 것처럼 과다하게 스크러빙할 필요는 없다. 예를 들어, BETADINE 외과용 스크럽(Surgical Scrub)(Purdue Frederick Company,Norwalk,CT)의 제조자는 사용자가 5분간 완전히 스크럽해야 한다고 설명한다. 본 발명의 조성물은 약 60초 미만, 바람직하게는 약 45초 미만, 그리고 가장 바람직하게는 약 30초 미만동안 스크러빙한 후 얼룩지지 않게 2분간 기다릴 것을 요한다. 하지만, 엄격한 소독을 유지하기 위하여, 수술전 환자 피부 프렙의 사용자는 제안된 절개 부위에서 시작해야 하며, "더러운" 적용기로 절개 부위로 되돌아옴없이 바깥쪽으로 진행해야 한다. 본 발명의 가장 바람직한 조성물은 본질적으로 스크러빙이 필요하지 않도록, 사용자가 바깥쪽으로 작업하면서 각 부분을 적어도 두세번 커버하도록 하는 간단한 중복 모션으로 피부를 닦아낼 수 있다.
일부 경우, PSA-코팅된 물품을 건조 조성물의 필름 상에 놓는 것이 바람직할 수도 있다. 예를 들어, 만일 조성물이 도관삽입을 위한 피부 프렙으로 사용된다면, 멸균성을 유지하기 위해 천공 부위를 덮는 것이 추천된다. 이것은 일반적으로 천공 부위위에 그리고 건조 조성물의 상부에 가아제 및 테입 또는 상처 드레싱을 놓음으로써 이루어진다. 이들 제품은 PSA-코팅된 물품이며 건조 조성물에의 접착은 소독을 유지하기 위하여 중요하다. 유사하게, 만일 조성물이 수술전 피부 프렙으로 사용되면, 건조된 프렙위에 PSA-코팅된 드레이프(소위 절개 드레이프)를 놓는 것이 바람직하다. 접착제-코팅된 드레이프의 목적은 비멸균 피부를 밀봉하고 멸균 표면을 의사에게 제공하는 것이다. 수술의는 이 드레이프를 통해 절개를 만든다. 따라서, 드레이프가 건조된 조성물에 접착하고 수술동안 움직이지 않는 것이 중요하다.
테입, 상처 드레싱, 절개 드레이프 등과 같은 PSA-코팅된 제품의 우수한 초기 및 지속적인 접착을 이루기 위하여, 하기 특성을 갖는 조성물을 조제하는 것이 매우 필요하며 바람직하다: 상대적으로 낮은 계면활성제 농도(바람직하게는 약 10 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 약 7 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 약 5 중량% 이하, 그리고 가장 바람직하게는 약 4 중량% 이하임); 건조 침전동안 및/또는 그 후 조성물내의 다른 성분들과 연합 또는 잠재적으로 연합하는 하나 이상의 계면활성제; 보다 높은 함량의 소수성 단량체를 가진 하나 이상의 필름-형성 중합체; 상대적으로 높은 필름-형성 중합체 농도(바람직하게는 적어도 약 2 중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 3 중량%, 가장 바람직하게는 적어도 5 중량%); 그리고 상대적으로 낮은 하이드록시카르복실산 농도(바람직하게는 약 15 중량% 이하, 더욱 바람직하게는 약 12.5 중량% 이하, 가장 바람직하게는 약 10 중량% 이하).
건조될 때 본 발명의 조성물에 특히 잘 부착하는 의료용 테입 및 드레싱은 아크릴레이트계 압감접착제, 블록 공중합체-계 압감접착제(예, Kraton Polymers, Houston, TX에서 판매하는 KRATON 중합체에 기초한 접착제), 및 고무계 압감접착제를 이용하는 것들을 포함한다. 예로는 상표명 TRANSPORE, BLENDERM, STERI-STRIPS, MICROPORE, TEGADERM, STERIDRAPE, 및 IOBAN 2로 3M Company, St.Paul, MN에서 판매하는 테입 및 드레싱을 포함한다.
피부상의 본 발명의 건조 조성물상에 가해진 압감접착제 테입은 바람직하게는 건조된 포비돈-요오드 용액(구체적으로는 BETADINE 외과용 스크럽(7.5% 포비돈-요오드 용액) 및 BETADINE 외과용 용액(10% 포비돈-요오드 용액)(둘다 Purdue Frederick Company,Norwalk,CT에서 시판됨)) 상에 가해진 압감 접착제 테입의 접착 수준의 적어도 약 50% 수준에서 접착한다. 이것은 실시예 부분에서 개시된 대로 테스트 조성물의 얇은 균일한 양을 피부에 가하고, 필름을 건조시키고, PSA-코팅된 테입(3M IOBAN 2 항균 절개 드레이프(3M Company, St.Paul,MN)의 0.5 인치(1.27cm) 넓이 샘플과 같은)을 가하고, 4.5 파운드(2.1 kg), 2-인치(5.1cm) 넓이 롤러로 롤링시킴으로써 측정될 수 있다. 적어도 1분간, 그리고 바람직하게는 5분간 기다린후, PSA-코팅된 테입을 12 inches/min(30.5cm/min)의 속도로 180도의 박리 각도로 제거한다. 피부 타입의 다양성으로 인해, 통계적으로 유관한 샘플을 이용하며, 이는 일반적으로 적어도 2개의 스트립이 각 대상의 등에 가해지는 적어도 8 대상이다.
본 발명의 조성물은 얇은 필름으로 피부에 가해져 건조될 경우, 바람직하게는 의료 접착제 제품이 즉시 접착되도록 한다. 즉, 일반적으로 그리고 바람직하게는, 얇은 필름을 가한 후 약 3분 이내에(또는 일단 조성물이 건조되자 마자), PSA-코팅된 제품을 조성물상에 가할 수 있으며, 이는 약 5분 내에, 바람직하게는 약 120초내에, 가장 바람직하게는 약 60초 이내에 우수한 접착을 보여줄 것이다. 더욱이 접착은 가한 후 적어도 몇 시간동안 유지된다.
본 발명의 경우, 건조된 피부 프렙상에서 절개 드레이프와 같은 PSA-코팅된 제품의 실패의 주된 모드는 주로 습기에의 노출이다. 조성물의 모두 또는 일부를 용해시킬 수 있으며 이동을 야기할 수 있는 습기는 환자 발한, 땀, 또는 외과적 관주 유체, 혈액, 카테터 관련 부종 및 유체, 등과 같은 외부 요인으로부터 유래할 수 있다.
구체적 물질과 양을 이용하는 하기의 실시예에서 예시된 본 발명의 목적, 특징 및 효과는 본 발명을 과도하게 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다. 모든 물질은 달리 표시되지 않으면 시판되는 것들이다. 실시예에서 모든 부, 백분율, 비율 등은 달리 표시되지 않으면 중량 기준이다.
용어집
시험 프로토콜
고유 점도(IV)
중합체의 고유 점도는 Wiley-Interscience에서 출판한 "Textbook of PolymerScience" (Fred Billmeyer, Jr., 제2판, 1971)의 84-85 페이지에 기재된 프로토콜에 따라 측정한다. 요약하면, 용액 점도는 특정 부피의 중합체 용액이 모세관 튜브를 통해 흐르는 데에 필요한 유출 시간(t)과 용매의 대응 유출 시간(t0)을 비교하여 측정된다. 다음에, 측정된 변수(t, t0) 및 용질 농도(c)는 다음의 식을 이용하여 고유 점도(대수 점도(Logarithmic Viscosity)라고도 알려져 있음)를 계산하는 데에 사용된다.
η = (ln t/t0)/c
본 발명의 실시예에 있어서, 고유 점도는 테트라하이드로퓨란(THF) 중의 필름-형성 중합체의 0.15~0.50 중량% 용액으로 정해졌다. 아민 옥사이드 함유 중합체는 THF만에는 용해되지 않고 따라서 50/50 THF/메탄올(중량 기준) 중의 0.15-0.50 중량% 용액에서 측정된다.
분자량 측정
중합체를 THF 중에서 5 mg/mL로 희석하고, 0.45 미크론(즉, 마이크로미터) 막으로 여과한다; 이동상(Mobile Phase): THF; 유속:1.0 mL/min; 검출기: Waters 410 Refractive Index; 칼럼: UltraStyragel-6, 각각 30X7.8 밀리미터; 표준: 폴리스티렌, 좁은 분산도; 7.5×106- 폴리스티렌의 580 분자량 범위.
인간 피부 항균 활성
건강한 자원자의 등("건조한" 부위로 간주)에 조성물을 도포하고, 수술전 피부 준비의 평가를 위한 ASTM 시험법 E-1173-93 표준 테스트(ASTM testing methodE-1173-93 Standard Test for Evaluation of a Pre-operative Skin Preparation)의 7.1 절에 개시된 것과 같은 베이스라인 세균 균무리 카운트가 그다지 크지 않다는 것을 제외하고는, 상기 ASTM법과 유사한 방법으로 항균 활성에 대하여 여러 조성물을 검사하였다. 프렙은, 제조업자의 지시에 따라 BETADINE 외과용 스크럽 (7.5% 포피돈-요오드, Purdue-Frederick Company, Norwalk, CT) 및 BETADINE 외과용 용액 ("페인트",10% 포비돈-요오드, Purdue Frederick Company, Norwalk, CT)의 2-스텝 적용과 항상 비교하였다. 모든 연구는 임의화된 블록 디자인이었다. 연구일에, 베이스라인 미생물 카운트용의 두 샘플을 등뼈의 대향면에서 취하였는데, 하나는 상부 등에서 하나는 하부 등에서 취하였다. 시험 제제 및 대조군은 등에 임의로 가해졌는데, 보통 상부 등을 가로질러 4번 및 하부 등을 가로질러 4번이다. 적용의 완료 2분 후에 모든 지점으로부터 잔여 세균을 샘플링하였다. 모든 시험 샘플은 두 가지 방식 중 하나의 방식으로 (완전히 적시고 적하하여) 적용된 시험 조성물로 포화된 멸균 가제를 사용하여 적용하였다. 한 가지 방법에서, 약 2×2 인치(5.1×5.1 cm) 영역을 적절한 압력을 이용하여 30초 동안 "문질렀다". 두 번째 방법에서, 프렙은 중단 없이 연속적인 이동으로 적절한 압력으로 3회 상기 부위를 바름으로써 적용하였다. BETADINE 외과용 스크럽 및 BETADINE 외과용 용액은 제조자의 지시를 따라 적용하였다. 요약하면, BETADINE 외과용 스크럽은 포화 가제로 적용하고, 5분 동안 문지르고, 닦아내었다. BETADINE 외과용 용액은 중앙으로부터 외향 나선 방향으로 적용하였다. 본 발명의 조성물은 BETADINE 외과용 스크럽 및 바르는 과정보다 훨씬 더 짧은 시간 내에 살균할 수 있었다. ASTM 시험법E1173의 8.2-8.3 절에 따라 최소 8개의 대상을 이용하였다. 모든 대상은 최소 2주 동안 항균 제품을 이용하는 것을 자제하였다. 베이스라인으로부터의 로그 감소를 각 조성물에 대하여 측정하였다. 복수 개의 부위를 처리한다면, 각 부위에 대한 로그 감소를 측정하였다. 결과는 평균 로그 감소(로그 감소 값의 수치적 평균)로 나타내었다. ASTM 시험법 E1173-93 6.7절에 따라 시험된 각 제제에 대하여 적절한 중화제가 먼저 정해졌다는 것에 유의하여야 한다. 대부분의 중합체 시스템에 대하여, 다음의 중화 샘플링 용액을 이용하였다. 0.4 g의 포타슘 디하이드로젠 포스페이트, 10.1g의 소듐 하이드로젠 포스페이트, Union Carbide Corp. (Houston, TX)로부터 얻을 수 있는 1.0g의 TRITON X100 계면 활성제, 4.5 g의 레시틴(CAS#8002-43-5, Fisher Scientific (Fairlawn, NJ)로부터 Cat No.03376-250으로서 얻을 수 있는 CAS # 8002-43-5), 45.0 g의 TWEEN 80 (ICI), 1.0g의 소듐 티오설페이트, 전체 부피를 1 리터로 하는 탈이온수. 이 샘플링 용액은 모든 성분을 함께 추가하고 용해될 때까지 약 60℃까지 교반하면서 가열함으로써 준비하였다. 다음에, 그 용액을 용기에 넣고 스팀 멸균하였다.
일부 4원 중합체는 항균 활성을 가지며 본 명세서에 기재된 바와 같이 적절한 중화제를 필요로 한다는 것이 밝혀졌다. 4원 중합체로부터 침전되어 나올 수 있는 폴리설폰산 중합체와 같은 다음이온성 중합체가 잘 작용한다. 바람직한 폴리설폰산 중합체는 Eastman Chemical Company (Kingsport, TN)로부터 얻을 수 있는 AQ 폴리에스테르이고, 특히 바람직한 것은 AQ 55S인데, 이는 소듐 설포이소프탈산을 기초로 한 선형 비정질 폴리에스테르라고 보고되고 있다. EASTMAN AQ 55S 중합체는 또한, 건조 Tg가 약 55℃이고 분자량이 비교적 큰 것으로 설명되어 있다. 이것은 중화 매체에 첨가되기 전에 물에 30 중량%로 분산되었다. 필요할 경우, 이것은 물로 최종 부피를 1 리터로 조정하기 전에 물중의 30% wt/wt AS55S 용액 70g으로서 샘플링 용액에 첨가하였다.
지속성 테스트
선택한 조성물을 건강한 자원자의 팔뚝에 적용하였다. 조성물을 약 4 mg/cm2의 양으로 균일한 습윤 코팅으로서 적용하였고, 약 5×5 cm의 영역에 걸쳐 완전히 건조되도록 하였다(통상, 최소 5분). 상기 건조된 조성물을 온도가 23~24℃이고 유속이 약 2.5 리터/분인 흐르는 수돗물에 노출시켰다. 상기 수돗물은 시험 부위 바로 위에서 팔을 치고 그 부위 위로 떨어지게 하였다. 팔을 약 45도의 각도로 유지하였고, 수돗물은 팔을 치기 전에 약 15 cm 위로부터 떨어지게 하였다. 색상의 완전한 소실 시간을 기록하였다. BETADINE 외과용 용액 (10% 포비돈-요오드, "페인트")을 대조군으로 종종 사용하였고, 이것은 통상 5초 미만 동안 지속된다. 채색되지 않은 조성물은 적절한 착색제의 첨가에 의해 시험할 수 있다. 착색제는 지속성에 악영향을 미쳐서는 안되며, 따라서 안료를 종종 이용한다.
동일한 방식으로 샘플을 적용하고 잘 씻겨나가지 않는 지를 확인하여 몇몇 샘플들을 정성적으로 평가하였으나, 시간은 기록하지 않았다. 이들 샘플에 대하여, "매우 좋다"는 것은 잘 씻겨나가지 않고 60초 이상의 지속성 값을 갖는 조성물을 지칭하는 것이고, "좋다"는 것은 30초 이상의 지속성 값을 갖는 조성물을 지칭하는 것이며, "낮다"는 것은 15~30초의 지속성 값을 갖는 조성물을 지칭한다.
점착성 테스트
건조된 조성물의 점착성은 건강한 자원자의 팔뚝에 적용하고 그 조성물이 건조되도록 한 후에 평가하였다. 조성물은 약 4 mg/cm2의 양으로 균일한 습식 코팅으로서 적용하였고 완전히 건조되도록 하였다(통상, 최소 5분). 점착성은 (세정하고 완전히 건조시킨) 깨끗한 손가락 또는 엄지를 적절한 압력으로 조성물상에 3-5초 동안 누르고 뗀뒤 평가하였다. 점착성은 점착성이 없는 것(BETADINE 외과용 용액, 즉 10% 포비돈-요오드, "페인트"와 등가), 점착성이 매우 낮은 것(시험 손가락에 매우 미미하게 점착되고, 시험 손가락을 치웠을 때 코팅 피부의 가시적인 피부 변형은 거의 없거나 전혀 없다, KLEENEX 티슈가 눌려질 수 있고 그 자신의 중량으로 떨어진다), 점착성이 낮은 것(시험 손가락에 미미하게 점착되는데, 접착을 나타내는 코팅 피부의 일부 상향 변형이 있으며, KLEENEX 티슈가 눌려질 수 있고 약간의 섬유 또는 섬유가 전혀 없이 제거될 수 있다), 점착성이 적절한 것(시험 손가락에 점착되는데, 제거시 코팅 피부의 가시적인 변형이 있으며, 제거시 KLEENEX 티슈는 찢어질 것이다), 점착성이 큰 것(시험 손가락을 천천히 제거함에 따라 코팅 피부가 가시적으로 현저히 들어올려질 정도로 많이 점착된다)으로 주관적으로 평가하였다.
절개 드레이프 접착 테스트
본 발명의 조성물 상에의 접착 제품의 접착성은 정성적 사용 테스트 및 정량적 박리 테스트에 의해 평가하였다.
정성적 테스트 : 정성적 테스트에서는, 팔뚝의 한 쪽에 대한 상기 지속성 테스트에 대하여 상기한 바와 같이 하여 샘플을 팔뚝에 적용하였다. 측면쪽에는 제조업자의 지시에 따라, BETADINE 외과적 스크럽("스크럽", 7.5% 포비돈-요오드) 및 BETADINE 외과적 용액 ("페인트", 10% 포비돈-요오드)을 발랐다. 둘 모두 적어도 5분 동안 건조되도록 방치하였다. 3M IOBAN 2 항균 절개 드레이프(3M Company, St. Paul, MN) 샘플을 건조된 테스트 부위 위에 적용하였고, 드레이프는 약 2시간 동안 걸치고 있었다. 이 착용 기간 후에, 절개 드레이프가 들어올려지는 지를 관찰하였다. 상기 드레이프는 박리하여 제거하였고, 접착제는 제거하는 데에 필요한 힘 및 제거시 느껴진 페인트에 기초하여, 낮은 것(BETADINE 스크럽 및 페인트 용액보다 작다), 적절한 것(BETADINE 스크럽 및 페인트 용액과 등가) 또는 좋은 것(BETADINE 스크럽 및 페인트 용액보다 좋다)으로서 정성적으로 평가하였다.
정량적 테스트: 시험 조성물로 포화된 가제로 적절한 압력을 이용하여 연속된 원형 이동으로 16명의 자원자들의 등을 3번 발라주어 시험 조성물을 적용하였다. 프렙을 5분 동안 건조하도록 방치하였고, 그 후 1/2 인치(1.27 cm) 폭의 3M IOBAN 2 항균 절개 드레이프 스트립을 상기 건조 조성물 위에 매우 부드럽게 적용하였다. 5분 이내에, 상기 샘플들을 4.5 lb (2.1 kg), 2 인치(5.1 cm) 롤러로 롤링하여 적용 압력이 균일하도록 하였다. 상기 드레이프 샘플들은 적용 10분 후에 제거하였는데, (달리 언급되지 않는다면) 180도의 박리 각도 및 12 인치/분(30.5 cm/min.)의 속도로 힘 측정 도구를 이용하였다. 3 인치(7.6 cm) 길이에 걸쳐 샘플을 제거하는 데에 필요한 평균 힘을 기록하였다. 보고된 값은 16명의 모든 대상자로부터의 값들의 평균이다.
브룩필드 점도 테스트
점도는 Engineering Labs Inc. (Middleboro, MA)에서 판매하며 작은 샘플 어댑터(ULA 어댑터) LVDVI+가 구비된 브룩필드 RVT ROTOVISCO 점도계를 사용하여 측정하였다. 측정값들은 30 rpm의 속도에서 스핀들 사이즈 00을 이용하여 23~25℃에서 측정하였다.
토끼 눈 염증 테스트
시판되는 소독제, 즉 BETADINE 외과적 스크럽 (7.5% 포비돈-요오드) 및 BETADINE 멸균 안과 프렙 용액(Sterile Ophthalmic Prep Solution) (5% 포비돈-요오드)과 비교하여, 조성물이 눈에 염증을 야기할 가능성이 있는지를 평가하였다. 테스트에는 무게가 2.0~3.5 kg 나가는 뉴질랜드산 백색의 성인 알비노 토끼의 눈에 주입하는 것이 포함되었다. 깨끗한 집, 고섬유소 토끼 식이(No.5326 Purina Mills, Inc.), 적절한 청정수 제공, 적절한 환경 제어(16~22℃, 30~70% 상대 습도, 12 시간 불빛/12 시간 어둠의 사이클)와 같이, 시험 전에 동물들에 대하여 적절한 관리 보호를 하였다. 모든 동물들은 적어도 5일 동안 순응되었고, 다양한 우리-장식(cage-enrichment) 기구가 제공되었다. 각막 부상 또는 눈의 이상 징후가 없음을 확실히하기 위하여, 테스트 물질 처방 전날 소듐 플루오르세인(fluorscein) 염색을 이용하여 눈을 검사하였다. 각 테스트 물질은 이틀 연속 동안 한 눈당 비희석 테스트 물질 0.1mL를 3 마리의 토끼에 투여하였다. 물질의 누설을 방지하기 위해 눈꺼풀을 1초 동안 함께 부드럽게 잡고 있은 후 놓았다. 토끼의 눈은 테스트물질을 점적한 후 상기되지 않은 채 약 24시간 동안 유지되었다. 각 동물의 왼쪽 눈은 대조군으로서 처리하지 않은 채 남겨두면서 오른쪽 눈을 처리하였다. 각각의 처리 후 1, 4, 24, 48 및 72 시간 시점에서 눈 염증 여부를 검사하였다. 72 시간 시점에서 염증이 있다면, 96 시간 및 120 시간 시점에서 추가의 관찰을 수행하였다. 각 동물의 가능한 각막 손상을 밝히는 것을 도와주기 위하여 소듐 플루오르세인을 사용하였는데, 이는 24시간 검사로 시작하였고 네거티브 반응이 얻어질 때까지 각 검사를 지속하였다. 약간 변형을 한 안구 드레이즈 기법(Ocular Draize Technique) (J.H. Draize: Dermal Toxicity, "Appraisal of the Safety of Chemicals in Foods, Drugs and Cosmetic", Association of Food and Drug Officials of the U.S., 1959, pages 59-51)을 이용하여 염증의 점수를 매겼다. 이들 실시예에 대한 최대 총 스코어는 결막으로부터만 얻은 스코어의 합이었다. 가능한 총 최대 스코어는 60(20/눈 × 3 눈)이다. 각막 불투명도와 관련하여 노트를 하였지만 이는 점수를 매기는 데에는 포함되지 않았다.
시작 물질
중합체 A 제조
표 1a에 주어진 각 화학 화합물의 양을 쿼트 사이즈 병(1.06 리터)에 재어 담고, 균질 용액으로 함께 혼합하였다.
병 내의 혼합물을 질소로 정화 처리하여 산소를 제거하고, TEFLON 플루오로폴리머 수지(E.I. DuPont de Nemours and Company)로 라이닝한 금속 뚜껑으로 밀봉하였다. 상기 병을 24 시간 동안 60℃에서 자동 온도 조절식으로 제어된 수조 내에서 밀폐 용기를 회전시키기 위한 장치 내에 배치하였다. 중합체의 고유 점도(IV)는 THF 중에서 0.11인 것으로 측정되었다(고유 점도를 위한 테스트 프로토콜 참조). 단량체의 중합체로의 전환은 99.6%이었다.
탈이온수(DI)(450g)를 상기 병에 추가하여 중합체를 23.5% 고체로 분산시켰다. 분산물을 10% NaOH 용액을 추가하여 pH=6~7로 중화시켰다. 다음에, 잔류 단량체 수준을 감소시키기 위하여, 700/600, 700/600, 700/500 ppm의 TBHP/SFS 비를 이용하여 60℃에서 분산물을 3회 청소(scavenge)하였다. 이러한 청소 반응은 1) 제1 충전량의 TBHP (2.8g의 5% 에탄올 용액)를 추가하고 10분 동안 교반하고, 2) 제1 충전량의 SFS (2.4g의 5% 수용액)을 추가하고 30분 동안 교반하고, 3) 1)과 2)를 2회 더 반복함으로써 수행하였다. 얻어지는 분산물은 10% NaOH 용액을 추가하여 pH=7~8로 중화시켰고, 이어서 수조 중에서 60~70℃의 감압 하에서 에탄올을 제거하였다. 약 150g의 탈이온수를 상기 에탄올 제거 공정 중에 추가하여 증류 에탄올을 보충하였다. 중합체 분산물의 최종 성질은 다음과 같다. 즉, 고체: 26.8%, Mw/Mn=58.2/16.5K; 고유 점도: THF 중에서 0.13; 잔류 단량체: 모든 단량체는 10 ppm 미만이었다.
중합체 B의 제조
표 1b에 주어진 각 화학 화합물의 양을 쿼트 사이즈 병(1.06 리터)에 재어 담고, 균질 용액으로 함께 혼합하였다.
상기 혼합물을 탈가스 처리하고, 중합체 A의 제조와 관련하여 전술한 바와 같이 밀봉하고 중합하였다. 단량체의 중합체로의 전환은 99.5% 보다 더 컸다. 탈이온수(375g)를 상기 병에 추가하여 중합체를 20% 고체로 분산시켰다. 중합체 A의 제조와 관련하여 전술한 바와 같이, 잔류 단량체 수준을 감소시키기 위하여, 분산물을 1000/1000, 800/700, 800/700 ppm의 TBHP/SFS 비를 이용하여 60℃에서 분산물을 3회 청소하였다. 청소된 분산물을 증류시켜 대기압에서 에탄올을제거하였다. D-C 첨가제 62 (고체를 기준으로 0.30%)를 첨가하여 희석 과정 중에 발포를 제어하였다. 최종 샘플은 두껍고 깨끗하였다. 중합체 분산물의 분석 결과는 다음과 같다. 즉, 고체: 20.5%; 브룩필드 점도: 6000 cps; pH=3.9; 잔류 단량체: 3 ppm DMAEAMC를 제외하고는 아무 것도 없다.
중합체 C의 제조
표 1c에 주어진 각 화학 화합물의 양을 쿼트 사이즈 병(1.06 리터)에 재어 담고, 균질 용액 내로 함께 혼합하였다.
상기 혼합물을 탈가스 처리하고, 16시간 동안 75℃에서 한 것을 제외하고는 중합체 A의 제조와 관련하여 전술한 바와 같이, 밀봉하고 중합하였다. 단량체의 중합체로의 전환은 97.4%이었고, 고유 점도는 THF에서 0.33이었다.
다음에, 25 g의 H2O2의 50% 수용액 (H2O2/아민 몰비:1.1)을 상기 중합체에 첨가하여, 20 시간 동안 60℃에서 3차 아민을 아민 옥사이드로 산화시켰다.
상기 산화된 중합체를 동일한 부(parts)의 탈이온수와 혼합하여 깨끗한 수성 분산물을 형성하였다. 이 분산물은 중합체 A의 제조와 관련하여 전술한 바와같이, 1000/1000, 1000/1000, 1000/1000 ppm의 TBHP/SFS 비를 이용하여 청소하였다. 다음에, 에탄올을 감압 하에서 약 0.05% D-C 첨가제 62 소포제(defoamer)로 제거하였다. 제거된 에탄올은 155 g의 탈이온수로 대체하였다. 최종 분산물은 다음과 같은 성질을 갖고 있었다. 즉, 고체: 17.1%; 브룩필드 점도: 19600 cps; pH=7.7; 잔류 단량체: 중합체 고체에 기초하여, LMA/IBMA/DMAEMA/MMA=570/770/검출되지 않음/75 ppm이다.
실시예를 위한 일반 조성물 제조
본 발명의 조성물을 다음과 같은 방식으로 제조하였다. 포비돈-요오드 (PVP-I)을 포함하는 조성물을 위하여, PVP-I를 먼저 30 중량%로 탈이온수에 용해시켰다. 일반적으로, 첨가 순서는 중요하지 않지만, 다음과 같은 일반적인 순서를 따르는 것이 바람직하다.
a. 가수 분해적으로 안정한 모든 비이온성 계면활성제, 특히 고체일 수 있고 용해시키기 위해 가열을 필요로 할 수 있는 것, 예컨대 BRIJ 700을 샘플 단지 내로 잰다.
b. 물을 첨가하고, 혼합하며, 필요하다면 (예컨대, 약 60℃로) 가열하여 임의의 계면활성제/중합체를 용해시키는 데, 1-2 시간이 걸릴 수 있다.
c. 완충액 성분을 한 번에 하나씩 첨가하며, 첨가와 첨가 사이에 완전한 혼합을 한다.
d. 5N 소듐 하이드록사이드를 첨가하여, pH를 약 2.5~6.0으로, 바람직하게는 3.5~4.0으로 조정한다.
e. 선택적으로, 가수 분해적으로 안정하지 않을 수 있는 임의의 계면활성제, 예컨대 에스테르 결합(linkage)을 포함하는 계면활성제를 첨가한다.
f. 선택적으로, 임의의 음이온성 계면활성제를 첨가한다.
g. 항균 또는 다른 활성 제제, 예컨대 PVP-I를 물중의 30% 용액 농축물로서 첨가한다.
h. 필름-형성 중합체 용액을 첨가하고 혼합한다.
i. 필요할 수도 있는 임의의 최종 pH 조정을 수행한다.
실시예 1-10
실시예 1-10은, 추가의 친수성 단량체(폴리에톡시화된 아크릴레이트, AM-90G), 및 4차 아민 당량당 1039g 중합체의 아민 당량 중량을 갖고 있는 4차 암모늄 측쇄 관능성 폴리아크릴레이트 중합체- 실온에서 PSA이다-의 사용을 보여준다. 이들 조성물은 중합체 A의 제조 및 표 2a 및 2b에 기재한 성분을 이용하는 일반 조성물 제조와 관련하여 개관한 것과 같이 제조하였다.
조성물은 30초 "스크럽" 적용 기술을 이용하여 테스트 프로토콜에서 설명한 바와 같이, 자원자들의 피부의 항균 활성에 대하여 조성물을 평가하였다. 조성물들은 또한, 테스트 프로토콜에서 개략적으로 설명한 바와 같이, 지속성, 점착성 및 절개 드레이프 접착성에 대하여 평가하였다. 그 결과는 표 2a 및 2b에 나타낸다. 모든 성분들의 양은 고체 기준으로 나타내었다.
결과 : 실시예 1은 음이온성 계면활성제와 함께 4차 암모늄 측쇄 폴리아크릴레이트 필름-형성 중합체를 가진 조성물을 나타낸다. 이 조성물은 4℃, 45℃, 50℃ 및 60℃에서 장기간 저장하여도 (30 일 이상), 안정한 것으로 밝혀졌다. 이 조성물은 항균 활성에 대하여 두 번 검사하였다. 평균 로그 감소는 BETADINE보다 작은 것으로 나타나지만, 이 조성물은 시험 방법의 가변성 때문에 BETADINE과 통계적으로 등가의 살균 활성을 갖고 있었다. 이것은 놀라운 것인데, 왜냐하면 본 발명의 조성물은 훨씬 단축된 적용 시간(얼룩을 묻히고, BETADINE 용액으로 바르고, 이것을 총 약 7분 이상의 시간 동안 건조시키는 것이 후속되는, BETADINE Surgical Scrub에 의한 5분의 스크럽과 비교하여, 실시예 1에 있어서의 총 2.5분의 접촉 시간)을 가졌기 때문이다. 실시예 2, 2P (플라세보), 3,4,4P(플라세보) 및 5는 비이온성 계면활성제의 존재 하에서 4차 암모늄 측쇄 관능성 중합체와 함께 락트산, 말산 및 시트르산에 기초한 고농축 완충액 시스템을 사용하는 것을 보여준다. 이 조성물들은 60℃에서 1주일 저장 후 안정한 것으로 밝혀졌다. 예상한 바와 같이, 실시예 2 및 4의 활성 조성물은 실시예 2P 및 4P의 플라세보보다 미생물을 훨씬 더 잘 죽였다. 플라세보 샘플의 "죽이는 능력"은 조성물을 적용하고 이어서 그 적용 부위를 샘플링함으로 인한 세균의 제거 때문일 수 있다. 실시예 9 및 10은 PLURONIC L64의 존재로 인하여 비교적 낮은 항균 활성을 갖고 있는 것으로 나타났다. 이 계면활성제는 비교적 낮은 HLB(BASF에 의해 보고된 바에 따르면 15, %EO/5의 표준 계산에 따르면 8)를 갖고 있었는데, 이는 상기 효과를 설명한다.
실시예 1은 점착성이 비교적 컸다. 실시예 2,4,7,8 및 9는 점착성이 보통이었다. 시트르산의 존재는 실시예 3에서 볼 수 있는 바와 같이, 점착성을 감소시키는 것을 도와주는 것으로 보인다. 실리콘 코폴리올 계면활성제의 사용 역시 점착성을 감소시키는 것으로 보이지만, 실시예 6은 정성적 절개 드레이프 접착성이 낮았고, 반면에 실시예 7 및 8은 정성적 절개 드레이프 접착성이 좋았다. 실시예 10역시 더 낮은 수준의 폴리아크릴레이트 필름-형성 중합체 및 PVA의 존재로 인하여 점착성이 더 낮았다.
실시예 2 역시 정성적 접착성 테스트에서 평가하였는데, BETADINE Solution (36 vs. 55g/2.54 cm) 위로 적용된 절개 드레이프보다 더 쉽게 제거되는 것으로 밝혀졌다.
활성제를 포함하는 모든 제제를 인간의 피부에 적용하였고 이들은 잘 습윤되며 균일하게 피복되는 것으로 밝혀졌다. 조성물은 낮은 점도로 인하여 인간의 피부에 균일하게 쉽게 발라질 수 있다. 피부에 형성된 건조막은 유연하고, 내구성이 있으며 균열이 생기지 않았다. 모든 제제의 지속성은 우수하였는데, 지속성의 값은 60초보다 컸다. 우수한 지속성에도 불구하고, 샘플들은 젖은 종이 타월로 씻음으로써 쉽게 제거될 수 있었다. 또한, 실시예 5-9에서 중합체의 수준이 더 낮았음에도 불구하고(0.47의 중합체/활성제 비 vs. 실시예 1-4에서 0.67의 중합체/활성제 비), 조성물은 여전히 매우 양호한 지속성을 갖고 있었다.
실시예 11-13
실시예 11-13은 4차 암모늄 측쇄 관능성 중합체의 사용을 보여주는데, 이 중합체는 높은 수준의 더 큰 유리 전이 단량체(MMA의 첨가)로 인하여 실온에서 PSA가 아니다. 이들 조성물은 중합체 A의 제조 및 표 3에 기재한 성분을 이용하여 일반 조성물 제조와 관련하여 전술한 것과 같이 제조하였다.
조성물들은 세번 닦고 바르는 적용 기술을 이용하여, 상기 테스트 프로토콜에서 설명한 것과 같이, 자원자들의 피부 항균 활성에 대하여 평가하였다. 조성물들은 또한 테스트 프로토콜에서 약술한 바와 같이, 지속성, 점착성 및 절개 드레이프 접착성에 대하여 평가하였다. 그 결과는 표 3에 나타낸다.
모든 성분들의 양은 고체 기준으로 표시하였다. 이는, 특정 성분이 물중의 용액으로서 첨가된다면, 그 물은 이 성분의 양에 포함되지 않고 대신에 조성물에서 물의 총 양에 반영된다는 것을 의미한다.
일반적으로, 이들 제제의 점착성은 추가된 더 큰 유리 전이 온도의중합체(PVA) 때문에 실시예 1-10보다 더 작았다. 실시예 11 및 12의 미생물 살균은 우수하였고 플라세보 제제보다 현저히 더 컸다. 실시예 12는 노출 시간이 매우 짧음에도 불구하고 BETADINE 스크럽 및 페인트만큼 잘 살균하였다. 이것은 샘플에 존재하는 높은 수준의 완충액에 의해 보조된다. 모든 샘플들은 매우 우수한 지속성을 갖고 있었다. 양호한 지속성에도 불구하고, 샘플들은 젖은 종이 타월로 닦음으로써 쉽게 제거될 수 있었다. 실시예 11-13의 조성물들은 점도가 작기 때문에 인간의 피부에 균일하게 그리고 쉽게 바를 수가 있었다. 피부에 형성된 건조 막은 유연하고, 내구성이 있으며 균열이 생기지 않았다.
실시예 14-21
실시예 14-21은 바람직한 4차 아민 및 아민 옥사이드 측쇄 관능성 지속성의 필름-형성 중합체와 함께 높은 수준의 유기산 완충액을 사용하는 것을 보여준다. 이들 조성물은 중합체 A(2-EHA)의 제조, 중합체 C(LMA)의 제조 및 표 4a 및 4b에 기재된 성분을 이용하는 일반 조성물 제조와 관련하여 전술한 대로 제조하였다. DIAFORMER Z731의 조성물은 탄소 NMR(CDCl3중의 50 μM Cr(O0CCH3)3용액 3 mL에 100 mg의 건조 중합체를 용해시켜 측정함)에 의해 분석하였고, 디메틸아미노에틸메타크릴레이트의 아민 옥사이드 48.7% , 18.8% IBMA, 20.8% MMA, 6.8% 보다 장쇄 메타크릴레이트 (라우릴 및 스테아릴의 조성물), 0.9% 디메틸아미노에탄올 및 4.0% 디메틸아미노에틸메타크릴레이트인 것으로 밝혀졌다. 물 중의 Diaformer Z731 수용액을 HCl 및 그리고 다시 NaOH로 적정한 바에 따르면, 중합체의 아민 옥사이드기는 pH=4에서 거의 100% 양성자화되었다. 세번 닦고 바르는 적용 기술을 이용하여, 테스트 프로토콜에서 설명한 바와 같이, 자원자들의 피부에서의 항균 활성에 대하여 조성물을 평가하였다. 조성물들은 또한 테스트 프로토콜에서 개관한 바와 같이, 지속성 및 점착성에 대하여도 평가하였다. 그 결과는 표 4a 및 4b에 나타내었다. 모든 성분의 양은 고체 기준으로 나타내었다.
모든 조성물의 지속성 및 점착성은 뛰어났다. 우수한 지속성에도 불구하고, 샘플들은 젖은 종이 타월로 닦음으로써 쉽게 제거될 수 있었다. 실시예 14-17의 미생물 살균은, 요오드 함유 제제가 평균 베이스라인이 단지 2.5-3.5인 8명의 참가자 패널에서 우수한 멸균성(1.5보다 큰 로그 감소)을 갖고 있다는 것을 보여주는데, 이는 높은 수준의 완충액이 빠른 항균 활성을 증진시킨다는 것을 나타낸다. 또한, 이들 실시예의 높은 항균 활성은, 비이온성 폴리에톡시화된 알콜 및폴리에톡실레이트 소르비탄 에스테르 계면활성제가 활성 성분인 포비돈 요오드와 양립 가능하다는 것을 입증해준다. 플라세보 제제(14P-17P)는 비교적 낮은 미생물 살균성을 갖고 있었는데, 이는 요오드가 주요 활성 성분임을 나타낸다. 이들 실시예의 점도는 점도 테스트에 따라 측정하였으며, 각각 7.4 및 10 cps이었다. 시각적으로, 다른 실시예들의 점도 값은 비교 가능하였다. 낮은 점도는 통상의 스폰지형 어플리케이터를 사용하여 피부 위로 프렙을 전달하는 것을 극히 단순화시켜 준다. 실시예 14-21의 조성물은 점도가 낮아 인간 피부에 쉽고도 균일하게 바를 수가 있었다. 피부에 형성된 건조막은 유연하고 내구성이 있으며 균열이 생기지 않았다.
실시예 22-24
실시예 22-24는 높은 수준의 유기산 완충액을 포함하는 조성물의 안정성에 대해 계면활성제 시스템이 미치는 영향을 보여준다. 이들 실시예에서 사용되는 4차 암모늄 측쇄 관능성 중합체는 중합체 A의 제조 및 표 5에 기재된 성분을 사용하는 일반 조성물 제조에 따라 만들었다. 모든 성분의 양은 고체 기준으로 나타내었다.
실시예 22의 조성물은 중간 HLB 값의 폴리소르베이트 20 (NIKKOL TL10)의 존재 하에서만 안정하였다. 실시예 24의 고 HLB 단일 계면활성제 시스템과 실시예 23의 저 HLB 단일 계면활성제 시스템은 둘 모두 불안정한 조성물로 귀결되었다.
실시예 25-33
실시예 25-33은 높은 수준의 유기산 완충액 및 지속성 중합체를 포함하는 조성물의 안정성을 확보함에 있어서 HLB의 중요성을 보여준다. 이 중합체는 아민기 관능성 측쇄 중합체였다. 이들 실시예에서 사용된 중합체는 중합체 A의 제조 및 표 6a 및 6b에 기재된 성분을 이용하는 일반 조성물 제조 과정에 따라 만들었다.테스트 프로토콜에서 개관한 것과 같이 하여, 점착성 및 절개 드레이프 접착성뿐만 아니라 후술하는 바와 같이 안정성에 대하여 조성물을 평가하였다. 그 결과를 표 6a 및 6b에 나타낸다. 모든 성분의 양들은 고체 기준으로 나타내었다. HLB는 계면활성제 시스템의 것을 지칭한다.
조성물의 안정성은 두 가지 방법으로 평가하였다. 첫 번째 방법에서, 투명성과 색상을 평가하기 위하여, 바이알을 밝은 오버헤드 형광 빛에 유지하였다. 두번째 방법에서, 조성물로 채워진 바이알을 매우 밝은 작은 일루미네이터(Model 78103, Vaginal Illuminator System F/58001, Welch-Allyn, Skaneateles Falls, N.Y.)를 사용하여 평가하였다. 일루미네이터 광원을 바이알 바닥에 직접 놓고, 광로에 특별히 신경을 써서 샘플을 평가하였다. 10% 포비돈-요오드 USP 용액과 같이 완전히 투명한 샘플은 매우 적은 광 회절을 하면서 바이알을 거의 직진하여 통과하는 광로와 함께 투명하게 나타났다. 일루미네이터로 시험하였을 때 형광 빛 평가법에 의해 뿌옇게 나타난 샘플들은 종종, 원뿔형이고 보다 많이 확산하는 광로를 보여주었다. 안정성은 23℃ 및 60℃에서 초기에 그리고 4일 후에 평가하였다.
안정성을 설명하기 위해 사용되는 용어들에 있어서, 투명은 형광 빛과 일루미네이터 두 방법에 의해 평가할 때 조성물이 완전히 안정한 투명 용액인 것을 의미하고, 뿌옇다는 것은, 조성물이 형광 빛과 일루미네이터 하에서 뿌옇게 나타나고 일루미네이터로 확산 광로를 보여주는 것을 의미한다. 이들 샘플은 물리적으로 안정하였는데, 달리 언급하지 않는다면 분리는 없었다. 이들 샘플은 투명하지 않았기 때문에, 가능한 상호 반응이 일어났을 수 있다. 침전이라는 것은 보통 침강이 수반되는 상분리가 일어났다는 것을 의미하는데, 이는 보통 형광 빛 하에서 가시적이고, 일루미네이터 하에서는 명확하게 가시적이다. 모카(mocha)는 형광 빛 하에서, 모카 초코렛 드링크와 유사한, 보다 불투명한 외관을 의미한다. 일루미네이터에서, 이들 모카 샘플은 뿌옇게 나타날 수도 나타나지 않을 수도 있다. 흐릿하다(hazy)는 것은 형광 빛 하에서 약간 뿌옇지만, 일루미네이터로 평가하였을 때는 조성물이 투명하게 나타나고, 여전히 상 분리가 없이 안정함을 의미한다.
상기 실시예들은 12.25~18의 계면활성제 시스템 HLB를 가진 조성물이 안정하다는 것을 보여준다. 그러나, 가장 안정한 조성물은 실시예 25, 30 및 31과 같이 투명 용액으로 되는 조성물인 것으로 생각되는데, 이들은 15.75~17.27의 계면활성제 시스템 HLB를 갖고 있다.
실시예 34-38
실시예 34-38은 점착성을 줄이기 위하여, 조성물 중에 용해된 높은 Tg의 중합체를 사용하는 것을 보여준다. 조성물에 첨가된 높은 Tg의 폴리비닐알콜을, PVA를 물에 첨가하고 밀봉 용기 내에서 용해될 때까지 가끔씩 교반하면서 90℃로 가열함으로써, 10 wt%의 수중의 농축물로서 용해시켰다. 20℃에서 4% 수용액에 대하여 Air Product Bulletin이 보고한 % 가수분해 및 점도가 Celanese, Inc. (Dallas, TX)로부터의 CELVOL 폴리비닐알콜에 대하여 표 7a에 나타난다.
120℃의 4% 수용액에 대해 Air Product Bulletin에 의해 보고됨.
실시예들은 표 7b에 기재한 성분들을 사용하는 일반 조성물 제조에 따라 만들었다. 조성물은 실시예 25-33에 대하여 설명한 것과 같이 하여 안정성을 평가했고, 또한 테스트 프로토콜에서 개관한 것과 같이 하여, 지속성, 점착성 및 절개 드레이프 접착성도 평가하였다. 결과는 표 7b에 나타난다. 모든 성분 양은 고체 기준으로 나타내었다.
가수 분해 정도가 매우 큰 PVA를 포함하는 실시예 34 및 35의 지속성은 매우 우수하였다. 상기 제제들의 PVA 성분은 냉수에서 용해되지 않는데, 가수 분해 정도가 크기 때문이다. 우수한 지속성에도 불구하고, 샘플들은 젖은 종이 타월로 닦음으로써 쉽게 제거할 수 있었다.
실시예 35는 전술한 정성적 테스트에 의해 시험한 것과 같이, PSA-피복 제품(절개 드레이프)의 최상의 접착성을 갖고 있는 것으로 보였다. CELVOL 305 및 523 조성물이 실시예 36 및 38에서 안정하지 않은 이유는 명확하지 않다.
실시예 39-42
실시예 39-42는 활성 성분으로서 트리클로산(Ciba Geigy로부터의 Irgasan) 및 클로르헥시딘 글루코네이트(CHG)를 사용하는 것을 보여준다. 지속성의 필름-형성 중합체는 단량체 비가 77/18/5 (2-EHA/DMAEMA.CI/AM90G)인 것을 제외하고는, 중합체 A의 제조의 과정에 따라 만들었다. 실시예들은 표 8에 기재한 성분들을 이용하는 일반 조성물 제조에 따라 만들었다. 조성물들은 실시예 25-33에 대하여 설명한 것과 같이 안정성에 대하여 평가하였으며, 그 결과는 표 8에 나타내었다. 모든 성분의 양은 고체 기준으로 나타내었다.
1클로르헥시딘 글루코네이트가 수중의 21% 중량/부피 용액으로 첨가되었다.
2트리클로산이 에탄올 중의 20 중량% 용액으로서 첨가되었다.
침전은 용액으로부터 나오는 항균제 때문인 것으로 생각된다. 상기 결과는, 이들 실시예의 경우 트리클로산은 용해성 때문에 높은 알콜 함유 시스템에서 보다 안정적이다라는 것을 보여준다. 트리클로산과 같은 유기 용해성 활성물들은 적절한 계면활성제 및 하이드로트로프(hydrotropes)를 사용하여 안정화될 수도 있다. 트리클로산은 또한 두 활성 성분의 사용을 나타내면서 PVP-I의 존재 하에서도 안정적이다는 것에 주목하여야 한다. CHG 샘플은 소정의 기간 동안 안정적이지만, 침전물을 천천히 형성하였는데, 이 침전물은 필름-형성 중합체로부터의 클로라이드 카운터이온과 이온 교환하여 형성된 클로르헥시딘 클로라이드라고 생각된다. 이것은 글루코네이트와 같은 클로르헥시딘과 용해성 염을 형성하는 중합체를 위한 카운터이온을 선택함으로써 제거될 수 있다.
실시예 43-48
실시예 43-48은 하이드로알콜 용매 시스템에서 아민기 측쇄를 포함하는 지속성 중합체의 이용을 설명한다. 실시예 44 및 46에 대하여 단량체 비율을 80/15/5 2-EHA/DMAEME.Cl/AM90G로 변형하여 중합체 A의 제법에 따라 상기 실시예들의 중합체를 만들었다. 표 9에 열거된 성분을 이용한 일반 조성물 제조 과정에 따라 조성물을 제조하였다. 실시예 25-33에서 설명된 것과 같이 조성물의 안정성을 평가하였고, 그 결과를 표 9에서 나타내었다. 모든 성분의 양은 고체 기준으로 나타내었다.
상기 결과는 실시예 43/44 및 45/46의 보다 낮은 및 중간 에탄올 농도(실시예 43/44는 에탄올:물의 비가 56:44이고, 실시예 45/46은 75:25) 모두에서 높은 4차 단량체(20%)를 갖는 지속성 중합체가 훨씬 더 안정적임을 보여준다. 실시예 48에서 알코올 레벨을 80:20으로 증가시키면 흐린 용액이 얻어지고, 실시예 47에서 최종적으로 84:16으로 증가시키면 불안정한 조성물이 얻어졌다.
실시예 49-50
실시예 49-50은 4차 암모늄 살균 활성제, 벤즈에토늄 클로라이드를 포비돈-요오드 USP 및 수용액중의 4차 아민기 측쇄 함유 지속성 중합체와 함께 이용하는것을 보여준다. 중합체 A의 제조에 따라 상기 실시예들의 중합체를 만들었다. 표 10에 열거된 성분을 이용한 일반 조성물 제조법에 따라 상기 조성물을 만들었다. 실시예 25-33에 설명된 것과 같이 조성물의 안정성을 평가하였다. 지속성 시험에 따라 사람의 피부에 조성물을 적용하여 지속성을 측정하였다. 그 결과가 표 10에 기재되어 있다. 모든 성분의 양은 고체 기준으로 나타난다.
실시예 49 및 50의 조성물은 안정적이고 투명하지만, 어느 정도 점성이 있는 용액을 형성하였다. 벤즈에토늄 클로라이드 활성 성분은 지속성에 나쁜 효과를 나타내었다.
실시예 51-53
실시예 51-53은 본 발명의 조성물에서 다양한 아민 옥사이드 측쇄 함유 지속성 필름-형성 중합체의 이용을 설명한다. 아민 옥사이드 함유 중합체의 제조는 미국특허 제6,123,933호(Hayama 외)에서 설명하고 있다. 표 11에 열거된 성분을 이용하여 일반 조성물 제조법에 따라 상기 조성물을 제조하였다. 실시예 25-33에서 설명된 방식으로 상기 조성물의 안정성을 평가하였다. 또한, 시험 프로토콜에서 설명된 대로 상기 조성물의 지속성 및 점착성을 평가하였다. 그 결과가 표 11에 기재되어 있다. 모든 성분의 양은 고체 기준으로 나타난다.
NMR 분석에 기초할 때, DIAFORMER Z711 및 Z731의 조성은 다음과 같을 것으로 생각된다.
1장쇄 알킬메타크릴레이트는 라우릴 및 스테아릴 메타크렐레이트의 조성물이다. 또한, DIAFORMER Z751은 아민 옥사이드 측기를 포함하는 중합체이지만, 조성물을 분석하지는 않았다.
시간이 기록되지 않은 것을 제외하고, 지속성 테스트에 따라 지속성을 평가하였다. 세 개의 조성물 모두 60초(sec) 이상의 지속성 값을 갖는 것으로 생각되지만, 실시예 51의 지속성은 실시예 52 및 53의 지속성보다 낮다.
그 결과는 모든 샘플은 안정된 조성물을 생성하지만, 실시예 52의 지속성 중합체에서 장쇄 아크릴레이트 단량체의 존재는 지속성의 향상을 돕는다는 점을 보여준다. 실시예 51 및 52의 점착성은 매우 낮은 반면, 실시예 53의 점착성은 보통이었다.
실시예 54-61
실시예 54-61은 아민 옥사이드(DIAFORMER Z731, 실시예 58-61) 및 4차 아민(실시예 54-57) 측쇄기 관능성 지속성 필름-형성 중합체를 포함하는 조성물에서 활성제로서 트리클로산과 클로르헥시딘 글루코네이트(CHG)의 이용을 설명한다.LMA/IBMA/DMAEAMC/MMA를 위한 단량체의 비율을 5/10/40/45로 변형하여 중합체 C의 제조에 따라 실시예 54-57의 4차 중합체를 만들었다. 상기 조성물을 표 12에 열거된 성분을 이용한 일반 조성물 제조법에 따라 제조하였다. 실시예 25-33에 설명된 방식으로 상기 조성물의 안정성을 평가하고, 그 결과를 표 12에 기재하였다. 모든 성분들의 양은 고체 기준으로 표시되었다.
상기 결과는 트리클로산을 함유하는 조성물은 트리클로산의 물에서의 낮은 용해도로 인하여 유백색의 분산물을 생성함을 보여준다. 용해도는 적절한 계면 활성제를 첨가함으로써 바꿀 수 있다. 트리클로산 분산물은 "유백색"으로 나타나는데, 이것은 상기 분산물이 우유빛을 띠지만 물리적으로 안정하고, 상 분리는 일어나지 않았다는 것을 의미한다. 아민 옥사이드 측쇄 관능성 중합체를 포함하는 실시예 60 및 61에서 CHG는 안정했지만, 실시예 56 및 57에서 4차 아민 측쇄 관능성 중합체의 존재하에서는 안정하지 않았다. 이러한 조성물에서는 소량의 침전물이 시간이 경과함에 따라 점차로 형성되었다. 이것은 글루코네이트와 클로라이드 이온의 이온 교환으로 클로르헥시딘 클로라이드의 침전이 일어났기 때문인 것으로 판단된다. 이러한 이유로, 4차 아민 측쇄 관능기 중합체를 이온 교환으로 인하여 불안정하게 될 수 있는 4차 활성제의 존재하에 사용한다면, 4차 아민 관능성 중합체 상의 카운터이온은 활성 성분과 융화할 수 있는 것이 바람직하다. CHG의 경우, 적절한 카운터이온은 메토설페이트, 락테이트, 글루코네이트, 아세테이트 및 그 외에 여러 가지를 포함할 수 있다. 디메토설페이트는 적절한 카운터이온을 남기기 위하여 3차 아민을 4차로 만드는데 이용될 수 있고, 이온 교환이 필요하지 않기 때문에, 클로르헥시딘과 함께 이용되기에 바람직한 카운터이온은 메토설페이트이다.
실시예 62
실시예 62는 양성자화된 3차 아민 측쇄 관능성의 지속성 필름-형성 중합체의 이용을 설명하다. 5/10/40/45의 중량비의 라우릴 메타크릴레이트/부틸 아크릴레이트/디메틸아미노에틸아크릴레이트/메틸메타크릴레이트로 바뀐 단량체 및 비율을 이용하여, 중합체 A의 제조법에 따라 중합체를 만들었다. 상기 중합체는 에탄올(40% 고체)에서 잔류하였고, 물내로 전화시키지 않았다. 표 13에 열거된 성분을 이용한 일반 조성물 제조에 따라 상기 조성물을 만들었다. 모든 성분의 양은 고체 기준으로 표시하였다.
상기 조성물을 4밀(0.1016mm)의 2축 배향된 PET 및 3M PANAFLEX 930 PVC (3M Company, Maplewood, MN) 둘다에 바른 것을 제외하고는, 상기 조성물을 지속성 시험에 따라 측정하고, 테스트 방법에 따라 건조시켰다. 지속 시간은 양 샘플 모두 120초보다 길었다. 필름은 매우 진했고, 120초 후에도 잘 붙어 있었다. PET 상의 샘플은 여전히 매우 잘 부착되었고, 간단한 마찰로는 제거되지 않았다. 알려지지 않은 잔류 단량체의 농도로 인하여 샘플을 피부에 직접 바르지는 않았지만, 상기 기재에서 지속성을 시험 했을 때, 상기 샘플들은 4차 아민 및 아민 옥사이드 관능성 중합체 조성물보다 성능이 우수했다. 본 실시예는 양성자화된 3차 아민 관능성 중합체가 매우 잘 작동함을 보여준다.
실시예 63-82 및 비교예 C1-C2
실시예 63-82 및 비교예 C1-C2는 활성 성분으로서 포비돈-요오드 USP를 포함하는 수성 조성물에 다양한 4차 아민 측쇄 관능성 중합체를 이용하는 것을 설명한다. 실시예 82를 제외하고는, 중합체 A의 제조에서 설명된 방식으로 중합체를 제조하였고, 실시예 82는 표 14a, 14b 및 14c에 표시된 비율로 중합체 C를 제조하는 방식으로 제조하였다. 표 14a, 14b 및 14c에 열거된 성분을 이용하여 일반 조성물 제조법에 따라 조성물을 제조하였다. 지속 시간을 기록하지 않은 것을 제외하고는, 지속성 테스트에 따라 지속성을 측정하였다. 점착성 시험에서 개시된 것과 같이 점착성을 측정하였다. 그 결과를 표 14a, 14b 및 14c에 표시하였다. 다음의 표에서 "AEW"는 중합체 그램으로 주어진 아민 당량 중량/당량 아민을 나타낸다. 모든 성분의 양은 고체 기준으로 표시된다.
모든 조성물은 BETADINE 외과용 용액(10% 포비돈-요오드)보다 지속성 테스트에서 훨씬 우수하였고, 지속성 값도 15초 이상 더 긴 것으로 판단되었다. "낮은 지속성"을 갖는 것으로 판단된 실시예는 지속 시간이 15~30초이고, "높은 지속성"을 갖는 것으로 판단된 실시예는 지속 시간이 30초보다 긴 것으로 판단되었다.
비교예 C1 및 C2는, 다른 친수성의 단량체가 없는 상태에서 낮은 4차 아민 함량(높은 4차 아민 당량 중량)을 갖는 4차 중합체는 안정한 조성물을 생성할 수 없다는 것을 보여준다. "낮은 양립성"은 조성물이 안정하지 않다는 것, 즉, 침전물이 있거나, 외관 상 매우 뿌옇다는 것을 나타낸다. 실시예 77은 비교예 C2보다 높은 소수성 단량체 대 아민 단량체의 비율을 갖지만, 추가의 친수성 단량체가 존재함으로 인하여, 조성물에서 중합체는 안정하였다. 실시예 63의 중합체는 높은 아민 당량을 갖고, 다른 친수성 단량체가 없이 안정한 수성 조성물(매우 낮은 알콜 함량)을 생성할 수 있었다. 실시예 64-73은 본 발명에 따른 다양한 중합체 조성물을 보여준다. 지속성은 "낮음"으로 평가되었지만, 실질적으로 명백히 BETADINE 외과용 용액보다는 우수하였다. 실시예 67 및 68은 낮은 레벨의 부틸 아크릴레이트 및 상대적으로 높은 레벨의 AM-90G와 함께 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트의 메토설페이트 염을 가진 중합체를 포함하였다. 친수성 폴리에톡시화된 AM-90G 단량체는 매우 낮은 아민 함량(높은 아민 당량)에서 조차도 안정한 조성물의 생성을 도왔으나, 조성물의 지속성은 낮았다. 이것은 높은 레벨의 부틸 아크릴레이트를 갖는 실시예 63-65보다 낮은 지속성을 야기하는 것으로 보인다. 놀랍게도, 실시예 71 및 72는 추가의 친수성 단량체를 포함하지 않았으며, AM-90G가 포함된 실시예 69 및 70보다 낮은 지속성을 가졌다. 이것은 일부 친수성 단량체는 지속성을 증가시킬 수 있다는 것을 나타낸다. 이론에 얽매임없이, 이것은 건조 다운 시 우수한 필름 형성을 확실하게 하거나 활성 성분 포비돈-요오드와 상호 작용하거나 상기 두가지 모두이기 때문인 것으로 판단된다. 실시예 73-76은 PSA형 필름 형성 중합체를 나타내는데, 상기 중합체는 본 발명에 따른 조성물에 포함될 때 우수한 지속성을 갖는 건조 조성물을 생성하였다. 실시예 77-82는 다양한 레벨의 높은 Tg 공단량체(IBOA 및 MMA)를 갖는 필름-형성 중합체를 보여준다. 낮은 레벨의 상기 단량체들은 점착성을크게 줄이지 않았다. 높은 Tg 공단량체의 레벨이 30%를 초과할 때(실시예 82에서는 45%), 점착성은 크게 줄어들었다.
실시예 83
실시예 83은 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 및 라우릴메타크릴레이트에 기초한 중합체의 항균 활성을 보여준다. 이용된 중합체 및 조성물은 실시예 14에 따라 제조되었다. 실시예 14의 중합체의 항균 활성은 다음의 방법에 의하여 측정되었다.
실시예 14의 조성물을 가제에 포화되도록 흡수시키고, 자원자의 팔뚝 안쪽에 연속된 원형 모양으로 제제를 3차례 간단하게 페인트함으로써 적용하였다. 프렙을 적어도 2분 동안 그 자리에 유지시킨 후 5.04cm2의 면적을 갖는 유리-샘플링 실린더를 프렙위로 피부에 눌렀다. 2.5mL의 살균된 샘플링 용액을 샘플링 실린더에 투입하였다. 상기 샘플링 용액을 TEFLON 폴리스맨을 이용하여 1분간 팔 위의 유리 실린더에서 충분히 혼합하여 실린더내의 전체 영역에서 피부상에 마찰되도록 하였다. 상기 용액을 피펫을 이용하여 살균 시험 튜브로 옮겼다. 샘플링 용액의 두 번째 분액 2.5mL을 실린더에 첨가하고, 상기 절차를 반복하였다. 두 2.5mL 분액을 하나의 튜브에서 결합하였다. 시험 튜브에, 결합된 샘플링 용액에서 약 20-50 콜로니 형성 유닛(CFU)/mL의 희석 농도를 얻기에 충분한 농도의 스타필로코커스 에피덜미디스 ATCC 번호 12228 50㎕를 첨가하였다. 표준 살균 용액(SSS)과 변형된 살균 용액(MSS) 둘다의 대조 샘플 또한 시험하였다. 한 세트의 대조군에서, 샘플링 용액이 박테리아에 대한 유독성이 있는지를 판단하기 위하여, 박테리아를 Butterfield's 인산염 완충액(PBW) (Journal of the Association of Official Analytical Chemists, Vol. 22, 625 (1939)) 및 SSS와 MSS에 직접 접종하였다.
500mL의 DI수에 34g의 KH2PO4를 첨가하여 0.25M 모액을 만들고, 10N NaOH로 pH를 7.2로 조정하고, 1리터를 만들기에 충분한 DI를 첨가함으로서 PBW를 만들었다. 용액을 여과, 멸균하고, 1L 멸균 병에 넣어 냉장고에 저장하였다. DI수 900mL에 모액 1.25mL를 첨가하고, 중화제를 첨가하고, 성분을 용해시키기 위하여 교반 및 가열하고, DI수를 사용하여 1리터로 희석하여 Butterfield's PBW를 만들었다. 상기 용액을 잘 혼합하고, 두개의 500mL 병에 투입하였다. 상기 용액을 포함하는 병을 121℃에서 25분간 고압살균하였다. 상기 고압살균기에서 병을 제거한 후 내용물을 조심스럽게 흔들어주었다.
상기 접종된 샘플을, 트립티카제 소이 아가(Trypticase Soy Agar)(TSA) 배지 13mL에 접종된 샘플링 용액 1mL를 첨가함으로써, 즉시 그리고 용액에 노출된 지 30분 후에 도말하여 성장을 검사하였다. 상기 플레이트를 3일간 35℃에서 배양하였으며, 콜로니의 수는 조명 확대 콜로니 계수기를 이용하여 산출되었다.
샘플링 용액은 다음과 같이 제조되었다. 표준 샘플링 용액(SSS)은 포타슘 디하이드로겐 포스페이트 0.4g, 소듐 하이드로겐 포스페이트 10.1g, Union Carbide Corp., Houston TX에서 판매하는 TRITON X100 계면활성제 1.0g, 레시틴 (CAS No. 8002-43-5, Cat No. 03376-250으로 Fisher Sceintific, Fairlawn, NJ에서입수가능) 3.0g, TWEEN 80(ICI) 30.0g, 소듐 티오설페이트 1.0g, 및 전체 부피를 1리터로 하기 위한 탈이온수를 포함한다. 상기 샘플링 용액의 pH는 약 7.9이고, 일반적으로 조정은 필요하지 않았다. 또한, 변형 샘플링 용액(MSS)을 물에 30중량%로 분산된 Eastman AQ55S 중합체 70g을 첨가하고 1 리터로 희석하여 SSS와 동일한 방식으로 제조하였다. 모든 성분을 첨가하고 용해될 때 까지 약 60℃로 교반하면서 가열함으로서 샘플링 용액을 제조하였다. 상기 용액을 병에 담고 증기로 살균하였다. 항균 활성의 결과가 표 15a에 기재되었다.
상기 결과는 SSS 및 MSS 모두 중합체-포함 조성물이 없을 경우 세포에 대하여 독성이 아님을 보여준다.
다음으로, 실시예 14는 앞에서 설명하였듯이 피부 위에서 준비되었고, SSS 및 MSS 둘다로 제거되었다. 그 결과를 표 15b에 기재하였다.
상기 결과는 PBW와 비교했을 때 표준 샘플링 용액(SSS)에서 즉각적이고 오랜 시간동안 살균이 있었음을 보여준다. 이것은 소듐 티오설페이트는 요오드를 완전하게 중화하기 위하여 충분한 농도이므로, 요오드는 존재하지 않고 4차 아민 중합체가 존재하였기 때문이었다. 모든 샘플은 깨끗하고 무색이었다. 상기 결과는 또한 MSS에 노출된 후 항균 활성이 없음을 보여주었다. 설폰화된 AQ 중합체 MSS는 4차 아민 함유 중합체를 침전시킴으로서 활성을 중화시키는 것으로 보인다. MMS에서 활성의 결여는 요오드가 중성화되었다는 사실을 뒷받침한다.
상기 실시예는 단지 30분 만에 95%나 감소되는 놀라운 활성을 보여주었다. 이 실시예에서 중합체 농도는 알려져 있지 않지만, 매우 낮을 것으로 판단된다. 중합체의 항균 특성을 직접 평가하기 위하여, 물중의 2 중량% 중합체 5mL를 직접 접종하고 동일한 방식으로 항균 활성을 측정하였다. 상기 방법에서, 중합체는 30분 후 박테리아가 적어도 50%, 바람직하게는 적어도 75%, 가장 바람직하게는 적어도 90% 감소되는 것을 보여주었다. 상기 중합체는 좌창, 운동 선수 발 등의 치료와 같은 국소 적용, 화장품 및 식품용 방부제 및 거친 표면의 살균제를 위한 활성 항균제로서의 용도를 가질 수 있다.
실시예 84-99
실시예 84-99는 필름 형성 중합체의 대부분이 물에서 맑은 용액을 형성하는 것을 보여준다. 중합체를 물중에 1 중량%로 용해시키고, 650nm에서 퍼센트 투과를 측정하였다. 물 블랭크를 물 샘플에 대하여 100%의 투과로 조정하는데 이용한다. 상기 데이터를 표 16a, 16b, 16c, 16d, 16e 및 16f에서 기재하였다. 높은 퍼센트 투과는 중합체들이 물에서 용액을 형성하였음을 의미한다. 중합체 조성은 중합체를 제조하는데 이용되는 중량 퍼센트 단량체로 주어진다.
비교예 C3-C20
비교예 C3-C20은 친수성 단량체만으로 구성된 고도로 하전된 4차 아민 측쇄 관능기 함유 중합체를 이용하였다. 중합체의 설명은 표 17a에 기재되어 있다.
비교예 C3-C20을 제조하는 데에 사용되는 중합체에 대한 설명
중합체 고체% 설명 공급처
LUVIQUATFC 550 40 폴리콰테르늄-16(비닐피롤리돈/비닐3-메틸이미다졸륨 클로라이드, 50/50, GPC에 의해 MW=80,000) BASF Corp.,Mt.Olive, NJ
LUVIQUATFC 370 40 폴리콰테르늄-16(비닐피롤리돈/비닐3-메틸이미다졸륨 클로라이드, 70/30, GPC에 의해 MW=100,000) BASF Corp.
LUVIQUAT Care 7 폴리콰테르늄-44(비닐피롤리돈/비닐3-메틸이미다졸륨 메토설페이트, 70/30, GPC에 의해 MW=1,000,000) BASF Corp.
MERQUAT550 8 폴리콰테르늄-7(디메틸디알릴암모늄 클로라이드/아크릴아미드, MW=106-107) Calgon Cor.,Merck,Pittsburgh, PA
MERQUAT295 40 폴리콰테르늄-22(95% 디메틸디알릴암모늄 클로라이드/5% 아크릴산 Calgon Cor.,Merck,Pittsburgh, PA
GAFQUAT734 50 디메토설페이트로 4차화된 비닐 피롤리돈/디메틸아미노에틸메타크릴레이트 ISP Copr.,Wayne, NJ
GAFQUATHS-100 20 메틸 클로라이드로 4차화된 비닐 피롤리돈/디메틸아미노에틸메타크릴레이트 ISP Copr.
GAFQUAT755 20 디메토설페이트로 4차화된 비닐 피롤리돈/디메틸아미노에틸메타크릴레이트 ISP Copr.
ISP 공중합체825 20 비닐 피롤리돈/디메틸아미노에틸메타크릴레이트 ISP Copr.
표 17b, 17c, 17d 및 17e에 열거된 성분을 이용한 일반 조성물 제조법에 따라 상기 조성물을 제조하였다. 실시예 25-33에 설명된 방식으로 조성물의 안정성을 측정하였다. 테스트 프로토콜에 설명된 방식으로 조성물의 지속성을 측정하였다. 그 결과가 표 17b, 17c, 17d 및 17e에 기재되어 있다.
모든 실시예에서 pH는 3보다 작았다. 안정한 조성물은 지속성 시험에 따라 지속성을 측정하였다. 폴리콰테르늄-16을 함유한 조성물(C8-C11)이 가장 불안정하였다. 단지 C9 만이 안정한 조성물을 형성하였지만, 지속성이 나빴다. 유사하게, 폴리콰테르늄 44는 안정한 조성물을 생성하지 않았다. 폴리콰테르늄 7은 안정한 조성물을 생성하였지만, 지속성이 상대적으로 낮았다. 폴리콰테르늄 22 샘플은 안정한 조성물을 생성하지 않았다. GAFQUAT 734 및 공중합체 825를 이용하여서만 안정한 샘플이 생성되었다. 상기 샘플들의 지속성은 20초 미만으로 상대적으로 낮았다. 안정한 조성물은 건조시 피부에서 매우 깨지기 쉬운 조성물을 형성하였으며, 짧은 시간에 조각조각 떨어지기 쉬울 것이다.
실시예 100-109
아민 옥사이드 관능성 중합체, DIAFORMER Z731을 이용하여 실시예 100-109를 제조하였다. 에탄올에 DIAFORMER Z731이 수용되었다. 물을 첨가하고, 17%가 고체인 용액을 얻기 위하여 회전 증발기에서 에탄올을 제거하였다. DIAFORMER Z731 아민 옥사이드기를 낮은 pH에서 양성자화시켜 파지티브 전하를 띨 중합체를 얻었다. 샘플을 적정하여 중합체의 pKa를 측정하였다. 이것은 높은 pH (예를 들면 8)에서 측정을 시작하고, HCl을 이용하여 낮은 pH로 적정한 후 다시 반복함으로써 측정하였다. 다중의 pKa 값을 얻었다. 이것은 공중합체에서 아민 옥사이드기의 다중 배열로 인한 것으로 예상된다. 데이터를 분석하고, pH 4에서 거의 100%의 아민 옥사이드기가 양성자화된 것을 발견하였다. 아민 당량 중량을 또한 계산한 결과, 거의 330g의 중합체/당량 아민임을 발견하였다. 상기 중합체는 고도로 하전되어 있음에도 불구하고, 적절한 수준(2% 미만)의 많은 음이온성 계면 활성제와 놀라운 친화성을 갖는다. 계면활성제의 농도는 제제가 피부에서 충분한 지속성을 갖도록 하기 위해 너무 많이 증가시키지 않았다.
상기 실시예에서 이용된 음이온성 세제형 계면활성제를 표 18a에서 설명하였다.
상기 실시예의 조성, pH, 안정성 및 지속성은 표 18b 및 18c에 열거되어 있다. 표 18b 및 18c에서, 모든 성분의 양은 고체 기준으로 제공되었다. 만약 특정한 성분이 물중의 용액으로 첨가된다면, 상기 물은 이 성분의 양에 포함되지 않고, 조성물에서 물의 전체 양에 포함된다는 것을 의미한다.
실시예 100-109에 사용된 세제 타입 계면활성제
상표명 화학설명 CAS번호 공급체 주소
ALPHASTEP PC-48 소듐 메틸-2-설포C12-16 에스테르 및 디소듐 2-설포 C12-16 지방산 149458-07-1 Stepan Northfield, IL
MACKAM 50-SB 코크아미도프로필하이드록시 설테인 68139-30-0 McIntyreGroup Ltd Universitypark, IL
AMMONYXLMDO C12-14 아미도프로필디메틸아민 옥사이드 Confidential Stepan Northfield, IL
AMMONYX LO 라우릴디메틸아민 옥사이드 1643-20-5 Stepan Northfield, IL
POLYSTEP A16 소듐 도데실벤젠설포네이트 68608-89-9 Stepan Northfield, IL
POLYSTEP B11 암모늄 라우릴 에테르 설페이트(4 몰 에틸렌옥사이드) Stepan Northfield, IL
WITCONATE 60T C10-C13 알킬벤젠설폰산, 트리에탄올아민염 68411-31-4 CromptonCorp Greenwich CT
STEPANOL WAT TEA 라우릴설페이트 139-96-8 Stepan Northfield, IL
STEPANMILDSL3 디소듐 라우레쓰(3몰) 설포숙시네이트 39354-45-5 Stepan Northfield, IL
STEOL CS330 암모늄 라우레쓰 설페이트 Stepan Northfield, IL
HOSTAPHAT KL 모노, 디, 및 트리- 혼합물 Clariant Charlotte, NC
340D 라우릴테트라글리코에테르-O-포스포르산 에스테르
ISOFOL 12SULFATE 2 부틸옥틸설페이트, 소듐염 94200-74-5 Condea Vista Houston TX
ISOFOL 16SULFATE 2 헥실데실 설페이트 소듐염 25542-86-3 Condea Vista Houston TX
MASKAM JS 소듐 카프릴암포하이드록시설포네이트 68610-39-9 McIntyre UniversityPark, IL
CRODAFOS SG PPG-5-세테쓰 10 포스페이트 73361-29-2 Croda, Inc Parsippany, NJ
RHODAPEXCO-436 암모늄 노닐페놀 에테르 설페이트, 분지쇄 68649-55-8 Rhodia Dayton, NJ
HOSTAPON CT 소듐 메틸코코일타우레이트 61791-42-2 Clariant Charlotte, NC
HOSTAPURSAS-60 소듐 C14-17 sec 알킬설포네이트 85711-69-9 Clariant Charlotte, NC
HOSTAPONSCI 85 소듐 코코일이세티오네이트(85% 활성제) 61789-32-0 Clariant Charlotte, NC
상기 데이터는 아민 옥사이드 측쇄 관능성 지속성 중합체, DIAFORMER Z731이 다양한 음이온성 계면활성제와 놀라울 정도로 양립성을 갖는다는 것을 보여준다. 아민 옥사이드(AMMONYX LMDO)과 같은 공-계면활성제의 존재는 4차 중합체에서 그러하였듯이, 안정성을 갖는데 도움을 줄 것으로 보인다. 더러움, 기름 등의 제거를 용이하게 하기 위하여 삼푸, 비누 및 다른 세제 등에 광범위하게 이용되는 이러한 세제형 계면활성제를 첨가함에도 불구하고, 피부에서의 지속성은 우수하였다.
실시예 110-115
실시예 110-115는 아민 옥사이드 측쇄 관능성 지속성 필름 형성 중합체와 함께 높은 수준의 유기산 완충액을 이용하는 것을 보여준다. 실시예 110-112에 이용된 중합체는 DIAFORMER Z-731(Clariant Corp.)로 이용가능한 시판되는 폴리(아민 옥사이드 아크릴레이트)이다. 실시예 113-115에 이용되는 중합체는 중합체 C(LMA)의 제조에서 개략적으로 설명한 방식으로 제조하였다. 중합체는 SMA(10%)/IBMA(25%)/DMAEMA(55%)/MMA(10%)를 포함하였다. 단량체를 0.3 중량%의 VAZO 67을 이용하여 65℃에서 중합 시켰다. DMAEMA 대 과산화수소 몰비 0.9를 이용하여 DMAEMA를 아민 옥사이드로 산화시켰다. SFS 대신 비타민 C를 이용하여 잔류 단량체를 청소하였다. 증류 후, 과산화수소의 잔류 수준을 측정한 결과 100ppm 미만이었다. 중합체는 0.7의 고유 점도를 가졌다. 표 23에 열거된 성분을 이용하여 일반 조성물 제조법에 의하여 조성물을 제조하였다.
30초 스크럽 적용 기술을 이용한 시험 프로토콜에서 기재되듯이, 조성물을 인간 피부에서 항균 활성을 측정하였다. 또한, 시험 프로토콜에서 언급하였듯이 조성물의 지속성, 드레이프 접착성 및 점착성을 평가하였다. 그 결과가 표 23에 기재되어 있다.
상기 결과는 실시예 110-112가 매우 우수한 항균 활성을 갖고 있음을 나타낸다. 실시예 110, 113 및 114는 뛰어난 지속성을 갖는다. 실시예 111, 112 및 115의 지속성은 일반적으로 10초 이하로 유지되는 BETADINE보다 훨씬 우수한 지속성을 갖는다. 모든 샘플의 점착성은 매우 낮앗다. IOBAN 2 절개 드레이프의 접착성(드레이프 접착성)은 실시예 110-112에서 우수하고, 건조 Betadine 용액상의 드레이프 접착성과 등가이다. 모든 샘플은 상온에서 (안정하고) 투명하며 진했다 .
여기서 인용된 특허, 특허 문헌 및 공보는 모두 참고자료로서 본 발명의 내용에 포함된다. 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 범위와 정신을 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명의 다양한 변경 및 수정이 가능하다는 것을 명백히 알 것이다. 본 발명은 여기서 언급된 실시예 및 구체예에 의하여 제한되지 않고, 실시예로 표현된 실시예 및 구체예들은 다음에 기재되는 청구범위에 의해서만 발명의 범위가 제한된다는 것을 명백하게 이해해야 한다.

Claims (20)

  1. 아민기-함유 측쇄 및 공중합된 소수성 단량체를 포함하는 수용성 또는 수분산성 비닐 중합체 (이때 중합체의 아민 당량 중량은 아민기의 당량 당 약 300그람 이상의 중합체임);
    물; 및
    계면활성제를 포함하며,
    하기 두가지 특성 중 하나 이상을 보유한 필름-형성 조성물:
    i) 중합체가 계면활성제보다 많은 양으로 존재하거나; 또는
    ii) 조성물의 건조 필름이 지속성이다.
  2. 제1항에 있어서, 항균 제제, 약학 제제, 또는 화장품 제제로 구성된 군으로부터 선택된 활성 제제를 더 포함하는 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 비닐 중합체 대 활성 제제의 비가 약 0.25:1 내지 약 5:1인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 계면활성제가 비이온성 계면활성제인 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 음이온성 또는 양쪽성 계면활성제를 더 포함하는 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 계면활성제가 음이온성 계면활성제인 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 아민기를 갖는 비닐 중합체의 Tg보다 높은 Tg를 갖는 중합체를 더 포함하는 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 아민기를 갖는 비닐 중합체의 Tg보다 높은 Tg를 갖는 중합체가 폴리비닐 알콜인 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 아민기가 4차 암모늄기, 양성자화된 3차 아민기, 아민 옥사이드기, 및 그것의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  10. 제1항에 있어서, (C1-C4)알콜을 더 포함하는 조성물.
  11. 아민기-함유 단량체;
    약 1 중량% 내지 약 30 중량%의 (C6-C22)알킬 (메트)아크릴 단량체; 및
    약 15 중량% 내지 약 75 중량%의 (C1-C4)알킬 (메트)아크릴 단량체를 포함하는 단량체로부터 제조된 수용성 또는 수분산성 비닐 중합체 (이때, 중합체의 아민 당량 중량은 아민기의 당량 당 약 300 내지 약 3000그람 중합체임);
    물; 및
    활성 제제를 포함하는 필름-형성 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 계면활성제를 더 포함하는 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 하이드록시카르복실산 완충액을 더 포함하는 조성물.
  14. 아민기-함유 측쇄 및 공중합된 소수성 단량체를 포함하는 수용성 또는 수분산성 비닐 중합체 (이때 중합체의 아민 당량 중량은 아민기의 당량 당 약 300그람 내지 약 3000 그람 중합체임);
    활성 제제;
    물; 및
    계면활성제를 포함하며,
    하기 두가지 특성 중 적어도 하나를 보유한 필름-형성 조성물:
    i) 중합체가 계면활성제보다 많은 양으로 존재하거나; 또는
    ii) 조성물의 건조 필름이 지속성이다.
  15. 제14항에 있어서, 비닐 중합체가 디메틸아민 옥사이드 메타크릴레이트, 이소부틸 메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 및 (C12-C18)알킬 메타크릴레이트를 포함하거나 또는 트리메틸아민이오에틸 아크릴레이트 클로라이드, 부틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 및 (C12-C18)알킬 메타크릴레이트를 포함하는 것인 조성물.
  16. 필름-형성 조성물을 조직에 적용하고,
    상기 필름-형성 조성물이 조직에 남아 있도록 하는 것을 포함하는 조직을 소독하는 방법으로서,
    상기 필름-형성 조성물은
    아민기-함유 측쇄 및 공중합된 소수성 단량체를 포함하는 수용성 또는 수분산성 비닐 중합체 (이때 중합체는 아민기의 당량 당 적어도 약 300그람 중합체의 아민 당량 중량을 가짐);
    물; 및
    계면활성제를 포함하며,
    하기 두가지 특성 중 적어도 하나를 보유하는 것인 방법:
    i) 중합체가 계면활성제보다 많은 양으로 존재하거나; 또는
    ii) 조성물의 건조 필름이 지속성이다.
  17. 제16항에 있어서, 조성물이 항균 제제를 더 포함하는 것인 방법.
  18. 필름-형성 조성물을 조직에 적용하고,
    상기 필름-형성 조성물이 조직에 남아 있도록 하는 것을 포함하는 활성 제제를 조직에 전달하는 방법으로서,
    상기 필름-형성 조성물은
    아민기-함유 측쇄 및 공중합된 소수성 단량체를 포함하는 수용성 또는 수분산성 비닐 중합체 (이때 중합체의 아민 당량 중량은 아민기의 당량 당 적어도 약 300그람 중합체임);
    물; 및
    활성 제제를 포함하는 것인 방법.
  19. 필름-형성 조성물을 조직에 적용하고,
    상기 필름-형성 조성물이 조직에 남아 있도록 하는 것을 포함하는 활성 제제를 조직에 전달하는 방법으로서,
    상기 필름-형성 조성물은
    아민기-함유 측쇄 및 소수성 단량체를 포함하는 수용성 또는 수분산성 비닐 중합체 (이때 중합체의 아민 당량 중량은 아민기의 당량 당 약 300그람 내지 약 3000 그람 중합체임);
    활성 제제;
    물; 및
    계면활성제를 포함하며,
    하기 두가지 특성 중 적어도 하나를 보유하는 것인 방법:
    i) 중합체가 계면활성제보다 많은 양으로 존재하거나; 또는
    ii) 조성물의 건조 필름이 지속성이다.
  20. 4차 암모늄기-함유 단량체와 (C8-C22)알킬 (메트)아크릴 단량체를 포함하는 모노에틸렌계 불포화 단량체에서 유래된 부를 포함하는 필름-형성 비닐 중합체로서, 이때 수용액중의 1 중량%의 농도의 상기 중합체는 스타필로코커스 에피덜미디스(Staphylococcus Epidermidis) ATCC 균주 번호 12228에 대한 항균 활성으로 30분내에 적어도 50% 감소를 나타내는 중합체.
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