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KR20040012905A - 페록시좀 증식제 활성화 수용체의 조절제 - Google Patents

페록시좀 증식제 활성화 수용체의 조절제 Download PDF

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KR20040012905A
KR20040012905A KR10-2003-7016050A KR20037016050A KR20040012905A KR 20040012905 A KR20040012905 A KR 20040012905A KR 20037016050 A KR20037016050 A KR 20037016050A KR 20040012905 A KR20040012905 A KR 20040012905A
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KR
South Korea
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phenyl
methoxy
compound
phenoxy
propionic acid
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR10-2003-7016050A
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English (en)
Inventor
돈 알리사 브룩스
알란 엠. 워쇼스키
샤르자드 몬트로스-라페자데
앤 라이펠-밀러
루르데스 쁘리에또
이사벨 로호
호세 알프레도 마르띤
가르시아 마리아 로사리오 곤잘레스
알리시아 또르라도
라파엘 페르리또끄레스뽀
까를로스 라마스-뻬떼이라
마리아 마르띤-오르떼가핑게르
로버트 제이 아르덱키
Original Assignee
일라이 릴리 앤드 캄파니
리간드 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Publication of KR20040012905A publication Critical patent/KR20040012905A/ko
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Abstract

화학식(I)로 표현되는 화합물이 개시된다:
<화학식 I>
상기 화학식에서,
Ar은 치환 또는 비치환 방향족 기이고,
Q는 공유 결합, -CH2-, 또는 -CH2CH2-이고,
W는 길이가 2 내지 10개의 원자, 바람직하게는 길이가 2 내지 7개의 원자인 치환 또는 비치환 알킬렌 기 또는 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌 기이고,
페닐환 A는 R1및 W 이외에 4개 이하의 치환체로 임의로 치환되고,
R1은 -(CH2)n-CH(OR2)-(CH2)mE, -(CH)=C(OR2)-(CH2)mE, -(CH2)n-CH(Y)-(CH2)mE 또는 -(CH)=C(Y)-(CH2)mE이고, E는 COOR3, C1-C3-알킬니트릴, 카르복스아미드, 술폰아미드, 아실술폰아미드 또는 테트라졸이고 상기 술폰아미드, 아실술폰아미드 및 테트라졸은 C1-C6알킬, 할로알킬 및 아릴-C0-4-알킬으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고,
R2는 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 할로알킬, 방향족 기, 치환된 방향족 기, -COR4, -COOR4, -CONR5R6, -C(S)R4, -C(S)OR4또는 -C(S)NR5R6이고, R3은 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기 또는 치환된 방향족 기이고,
Y는 R1에 대해 오르쏘 위치인 페닐환 A의 탄소 원자에 결합되고 -O-, -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH=CH- 기이고,
R4-R6은 독립적으로 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기 또는 치환된 방향족 기이고,
n 및 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이다.

Description

페록시좀 증식제 활성화 수용체의 조절제 {MODULATOR OF PEROXISOME PROLIFERATOR ACTIVATED RECEPTORS}
페록시좀 증식제 활성화 수용체 (PPAR)는 지방산 및 지방산 대사 산물에 의해 활성화되는 핵 수용체 유전자군의 일원이다. PPAR는 9-cis 레틴산 수용체 (RXR)와 함께 헤테로이량체로서 기능하는 핵 수용체의 부분집합에 속한다. PPARα, PPARγ 및 PPARδ로 지정되는 세가지 아형이 제노푸스(Xenopus)에서 인간에 걸치는 종에서 발견된다.
PPARα는 간에서의 주된 아형이며 페록시좀 증식제가 다면발현 효과를 발휘하는 기작의 분석을 촉진시켰다. PPARα는 다양한 매개체 및 장쇄 지방산에 의해 활성화되고, 지방산의 베타 산화를 자극하는 것과 관련이 있다. PPARα는 또한 설치동물 및 인간에서 피브레이트 및 지방산의 활성과 관련이 있다. 피브르산 유도체 예컨대 클로피브레이트, 페노피브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 베클로피브레이트, 에토피브레이트 및 겜피브로질은 저밀도 지단백질 (LDL) 콜레스테롤의 적당한 감소와 함께 혈장 트리글리세리드의 실질적 감소를 생기게 하고, 특히고중성지방혈증의 치료에 사용된다.
PPARγ은 지방 조직에서 주요 아형이며 지방세포 분화의 프로그램을 활성화하는데 관련이 있다. PPARγ은 간에서 페록시좀 증식을 자극하는 것과 관련이 없다. PPARγ의 두가지 이성질체, PPARγ1 및 PPARγ2가 있는데,: 이들은 PPARγ2가 아미노 말단에 28개의 아미노산을 추가로 포함한다는 점에서만 다르다. PPARγ 수용체에 대한 DNA 서열이 문헌 [Elbrecht et al. BBRC 224;431-437 (1996)]에 기술되어 있다. 피브레이트 및 지방산을 포함하는 페록시좀 증식제가 PPAR의 전사 활동을 활성화하더라도, 단지 프로스타글란딘 J2유도체만이 PPARγ에 대한 천연 리간드로서 동정되어 왔고, 또한 항당뇨제인 티아졸리딘디온과 높은 친화성으로 결합한다. 피브레이트 및 글리타존 약제에 대한 각각의 수용체라는 것이 승인되면서 지질 및 탄수화물 대사에서 PPARα및 PPARγ의 생리적 기능은 규명되었다.
PPARα 및 PPARγ 수용체는 당뇨병, 심혈관계 질병, 비만, 및 위장 질병, 예컨대 염증 장병 및 기타 염증과 관련된 병과 관련되어 있다. 이러한 염증과 관련된 병은 알츠하이머병, 크론병, 류머치스성 관절염, 건선, 및 허혈 리프로퓨젼(reprofusion) 손상을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
대조적으로, PPARδ (PPARβ 및 NUC1로 또한 언급됨)는 임의의 공지된 의약 분자 종류의 수용체로 기록되지 않고, 포유동물의 생리에서 역할은 규정되지 않은 채이다. 인간 핵 수용체 유전자 PPARδ (hPPARδ)는 인간 골육종 세포 cDNA 라이브러리로부터 클론화되고 문헌 [A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology,6:1634-1641 (1992)]에서 충분히 기술되어 있다.
당뇨병은 포유동물이 근육 및 간 세포에 저장을 위해 포도당을 글리코겐으로 전환하는 능력이 감소되었기에 혈액 내 포도당 수준을 조절하는 포유동물의 능력이 손상된 질병이다. 타입 I 당뇨병에서, 포도당을 저장하는 능력의 감소는 감소된 인슐린 생성에 기인한다. "타입 II 당뇨병" 또는 "비-인슐린 의존 당뇨병"(NIDDM)은 주요 인슐린 민감 조직, 근육, 간 및 지방 조직에서 포도당 및 지질 대사에 관한 인슐린 자극 또는 조절 효과에 대한 심한 저항성에 기인하는 당뇨병의 형태이다. 이러한 인슐린 응답에 대한 저항성은 포도당 흡수, 산화 및 근육에서 저장의 불충분한 인슐린 활성화 및 지방 조직에서 지방분해 및 간에서 포도당 생성 및 분비의 부적절한 인슐린 억제를 야기한다. 이들 세포가 인슐린에 덜 민감할 때, 신체는 비정상적으로 많은 양의 인슐린을 생성함으로써 벌충할려고 노력하고, 그 결과 고인슐린혈증이 생긴다. 고인슐린혈증은 고혈압 및 체중 증가와 관련이 있다. 인슐린은 인슐린 민감 세포에 의해 혈액으로부터 포도당, 아미노산 및 트리글리세리드의 흡수를 촉진하는 것과 관련있기 때문에, 인슐린에 둔감으로 인해 심혈관계 질병의 위험인자인 트리글리세리드 및 LDL ("나쁜" 콜레스테롤로 알려짐)의 양의 증가를 초래할 수 있다. 고혈압, 체중 증가, 상승된 트리글리세리드 및 상승된 LDL과 결합한 고인슐린혈증을 포함하는 증후의 집합은 증후군 X로 알려져 있다.
고지질혈증은 혈청 지질, 예컨대 콜레스테롤, 트리글리세리드 및 인지질의 비정상적인 증가를 특징으로 하는 증상이다. 이들 지질은 혈장 내 용액에서 자유로이 순환하지 않으나, 단백질과 결합하여 지단백질로 불리는 거대분자 복합체로서수송된다. 고지질혈증의 한 형태가 상승된 LDL 콜레스테롤의 양이 존재하는 것을 특징으로 하는 고콜레스테롤혈증이다. 고콜레스테롤혈증의 최초 치료가 종종 적절한 물리적 운동과 함께 지방 및 콜레스테롤을 적게 식사하는 것이다. LDL-감소 목적이 식사와 운동만으로 충족되지 않은 경우에 약물 개입이 개시된다. LDL 콜레스테롤의 상승된 양을 감소시키고 HDL 콜레스테롤의 양을 증가시키는 것이 바람직하다. 일반적으로, HDL의 양의 증가가 관상 심장 질환 (CHD)의 위험의 감소와 관련이 있다고 알려져 있다. 문헌 [Gordon, et al., Am. J. Med., 62, 707-714 (1977); Stampfer, et al., N. Engl및 J. Med., 325, 373- 381 (1991); 및 Kannel, et al., Ann. Internal Med., 90, 85-91 (1979)]을 참조한다. HDL 증가제의 예로서 니코틴산이 있으나, HDL 상승을 이루기 위해 필요한 양은 홍조와 같이 바람직하지 않는 효과와 관련이 있다.
지금 당뇨병을 치료하는데 이용가능한 몇몇 치료가 있으나, 이들 치료는 여전히 불만족스럽고 한계가 있다. 물리적 운동 및 칼로리의 식이적 섭취량의 감소는 당뇨 증상을 개선할 수 있는 반면에, 정주성 생활양식 및 과다한 음식 소비 특히 고 지방-함유 음식의 소비 때문에 이 방법을 따르기 어려울 수 있다. 따라서, 저혈당의 치료, 예컨대 술포닐우레아 (예를 들어 클로르프로파미드, 톨부타미드, 톨라자미드 및 아세토헥사미드) 및 비구아니드 (예를 들어 펜포르민 및 메트포르민)가 질병의 진행시에 종종 필요하다. 질병이 진행됨에 따라 술포닐우레아는 췌장의 β세포를 자극하여 더 많은 인슐린을 분비한다. 그러나, β세포의 반응은 결국 실패하고, 인슐린 주입 치료가 필요하다. 게다가, 술포닐우레아 치료 및 인슐린 주입은 생명을 위협하는 저혈당 혼수상태의 부작용을 가지므로, 이들 치료를 사용하는 환자들은 세심하게 투여량을 조절해야 한다.
당뇨병 (타입 I 및 타입 II)에 걸린 환자에게서 개선된 혈당 조절은 미세혈관 감소 합병증 (DCCT 및 UKPDS)을 수반한다는 것이 잘 정립되어져 있다. 타입 II 당뇨병에 걸린 환자에게서 시간에 걸쳐 적합한 혈당 조절을 유지하는 데 있어서의 어려움 때문에, 타입 II 당뇨병의 치료에서 인슐린 민감제의 사용이 증가하고 있다. 또한, PPARγ 작용제, 인슐린 민감제가 혈당 조절을 개선하는 효과를 넘어 타입 II 당뇨병의 치료에서 이점을 가질 수 있다는 증거가 증가하고 있다.
최근 십년간에, 티아졸리딘디온으로 알려진 화합물 종류(예를 들어 U.S. 특허 제 5,089,514; 4,342,771; 4,367,234; 4,340,605; 및 5,306,726)가 인슐린 민감 조직, 예컨대 골격 근육, 간 및 지방 조직의 인슐린에 대한 민감성을 증가시키는 것으로 보여지는 효과적인 당뇨제로 나타났다. 혈액내 인슐린 양의 증가보다는 인슐린 민감성의 증가가 저혈당 혼수상태의 가능성을 감소시킨다. 티아졸리딘디온이 PPARγ 수용체에 결합함으로써 인슐린 민감성을 증가시키는 것으로 보여지지만, 이 치료는 또한 체중 증가 및, 트로글리타존에 대해서는 간 독성과 같은 원치않는 부작용을 낳는다.
상기를 살펴보건데, 이들 수용체를 조절하여 현재 치료의 부작용을 개선하면서 이 질병 또는 증상을 억제, 치료 및(또는) 완화하는 새로운 제약 제제에 대한 필요가 있어왔다.
발명의 요약
본원에서는 페록시좀 증식제 활성화 수용체 (PPAR)의 조절제인 신규의 α-메톡시 신나메이트를 개시한다. 이들 신규의 α-메톡시 신나메이트의 다수가 이들은 선택적으로 페록시좀 증식제 활성화 수용체 조절제에 결합한다는 점에서 이전에 알려진 PPAR 조절제보다 이점을 가지고 있다. 이 발견에 기초하여, 이러한 조절이 필요한 환자에게 페록시좀 증식제 활성화 수용체의 조절 방법, 타입 II 당뇨병 환자의 치료 방법, 심혈관계 질병에 걸린 환자의 치료 방법, 증후군 X에 걸린 환자의 치료 방법 및 기타 PPAR-매개 질병 및 증상을 겪는 환자의 치료 방법을 본원에서 개시한다.
본 발명의 한 실시양태는 화학식 (I)로 나타내는 화합물이다:
<화학식 I>
화학식 (I)에서의 변수는 다음과 같이 정의된다.
Ar은 치환 또는 비치환 방향족 기이다. 바람직하게는, Ar은 비치환, 일치환 또는 이치환 방향족 기이다.
Q는 공유 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2-이다. 바람직하게는, Q는 공유 결합이다.
W는 길이가 2 내지 10개의 원자인 치환 또는 비치환 알킬렌 기 또는 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌 기이고, 상기 헤테로알킬렌 기는 하나 이상의 메틸렌 기가-CH=CH-, -C≡C-, -O-, -CO-, -NR7-, -NR7CO-, -C(=NOH)- , -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -CH(NR7R8)-로부터 선택된 작용기로 대체된 길이가 2 내지 10개의 원자인 알킬렌기이다.
페닐환 A는 R1및 W 외에 4개 이하의 치환체로 임의로 치환된다.
R1은 -(CH2)n-CH(OR2)-(CH2)mE, -(CH)=C(OR2)-(CH2)mE, -(CH2)n-CH(Y)-(CH2)mE 또는 -(CH)=C(Y)-(CH2)mE이다. E는 COOR3, C1-C3-알킬니트릴, 카르복스아미드, 술폰아미드, 아실술폰아미드 또는 테트라졸이고 상기 술폰아미드, 아실술폰아미드 및 테트라졸은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 아릴-C0-C4-알킬으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환된다. 바람직하게는 R1은 -(CH2)n-CH(OR2)-(CH2)mCOOR3, -(CH)=C(OR2)-(CH2)mCOOR3, -(CH2)n-CH(Y)-(CH2)mCOOR3또는 -(CH)=C(Y)-(CH2)mCOOR3이다. 더 바람직하게는 R1은 W에 대해 메타 또는 파라 위치이고 화학식 (II)로 표시되고, 더욱 더 바람직하게는 화학식 (III) 또는 (IV)로 표시되고 더욱 더 바람직하게는 화학식 (V)로 표시된다:
<화학식 II>
<화학식 III>
<화학식 IV>
<화학식 V>
R2는 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 할로알킬, 아르알킬 기, 치환된 아르알킬 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기, -COR4, -COOR4, -CONR5R6, -C(S)R4, -C(S)OR4또는 -C(S)NR5R6이다.
Y는 R1에 대해 오르쏘 위치인 페닐환 A의 탄소 원자에 결합된 -O-, -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH=CH- 기이다. 따라서, Y는 Y가 결합된 두개의 탄소 원자와 그 사이에 있는 탄소 원자와 함께, 페닐환 A에 융합된 환을 형성한다.
R3-R8은 독립적으로 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기 또는 치환된 방향족 기이다.
n 및 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
화학식 (I)에서, 바람직하게는 R2은 C1-C6 저급 알킬 기, 페닐, 벤질 또는 벤조일이고; R3은 -H 또는 C1-C6 알킬 기 (더 바람직하게는 C1-C3 알킬 기)이다.
다른 실시양태로서, 본 발명의 화합물은 화학식 (VI)로 표현된다:
<화학식 VI>
화학식 (VI)의 변수는 아래에 정의한다.
Ar은 치환 또는 비치환 방향족 기이다. 바람직하게는, Ar은 비치환, 일치환 또는 이치환 방향족 기이다.
W는 길이가 2 내지 10개의 원자, 바람직하게는 길이가 2 내지 7개의 원자인 치환 또는 비치환 알킬렌 연결기 또는 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌 연결기이다.
페닐환 A는 R1이외에 4개 이하의 치환체로 임의로 치환된다.
R1는 -(CH2)n-CH(OR2)-(CH2)mCOOR3, -(CH)=C(OR2)-(CH2)mCOOR3, -(CH2)n-CH(Y)-(CH2)mCOOR3또는 -(CH)=C(Y)-(CH2)mCOOR3이다. 바람직하게는 R1는 W에 대해 메타 또는 파라 위치이고 화학식 (II)로 표시되고, 더 바람직하게는 화학식 (III)으로 표시되고 더 바람직하게는 화학식 (IV)으로 표시된다. 화학식 (II)-(V)은 위에서 나타내었다.
R2은 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 아릴 기, 치환된 아릴 기, -COR4, -COOR4, -CONR5R6, -C(S)R4, -C(S)OR4또는 -C(S)NR5R6이다.
Y 는 -O-, -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH=CH- 이고 R1에 대해 오르쏘 위치의 페닐환 A의 탄소 원자와 결합한다.
R3-R6은 독립적으로 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 아릴 기 또는 치환된 아릴 기이다.
n 및 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
화학식 (VI)에서, 바람직하게는, R2는 C1-C6 저급 알킬 기, 페닐, 벤질 또는 벤조일이고; R3는 -H 또는 C1-C3 저급 알킬 기이다.
본 발명의 다른 실시양태는 페록시좀 증식제 활성화 수용체 (PPAR)의 조절 방법이다. 이 방법은 수용체와 본 발명의 화합물 하나 이상을 접촉시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태는 페록시좀 증식제 활성화 수용체 감마의 조절을 필요로 하는 환자에 대하여 페록시좀 증식제 활성화 수용체 감마의 조절 방법, 즉 환자의 PPAR-감마 매개 질병의 치료 방법이다. 이 방법은 본 발명의 화합물 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태는 상기 치료를 필요로 하는 환자의 혈중 포도당을 감소시키는 방법이다. 이 방법은 본 발명의 화합물 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태는 고혈당증, 이상지질혈증, 타입 II 당뇨병, 타입 I 당뇨병, 고중성지방혈증, 증후군 X, 인슐린 내성, 심장 부전, 당뇨성 이상지질혈증, 고지질혈증, 과콜레스테롤혈증, 고혈압, 비만, 거식증성 식욕부진(anorexia bulimia) , 다낭성 난소 증후군, 신경성 식욕부진, 심혈관계 질병 또는 인슐린 내성이 한 요소인 기타 질병에 걸린 환자의 치료 방법이다. 이 방법은 환자에게 본 발명의 화합물 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태는 당뇨병에 걸린 환자의 치료 방법이다. 이 방법은 환자에게 본 발명의 화합물 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태는 심혈관계 질병을 겪는 환자의 치료 방법이다. 이 방법은 환자에게 본 발명의 화합물 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태는 증후군 X를 겪는 환자의 치료 방법이다. 이 방법은 환자에게 본 발명의 화합물 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태는 치료에 사용되는 본 발명의 화합물이다. 치료법은 예를 들어, 타입 II 당뇨병, 심혈관계 질병, 증후군 X 또는 페록시좀 증식제 활성화 수용체에 의해 조절되는 장애를 치료하는 것일 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태는 고혈당증, 이상지질혈증, 타입 II 당뇨병, 타입 I 당뇨병, 고중성지방혈증, 증후군 X, 인슐린 내성, 심장 부전, 당뇨성 이상지질혈증, 고지질혈증, 과콜레스테롤혈증, 고혈압, 비만, 거식증성 식욕부진, 다낭성 난소 증후군, 신경성 식욕부진, 심혈관계 질병 또는 인슐린 내성이 한 요소인 기타 질병 또는 기타 페록시좀 증식제 활성화 수용체에 의해 조절되는 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도이다.
또한, 본 발명의 다른 실시양태는 제약학적으로 허용되는 담체 및 본 발명의 화합물 하나 이상을 포함하는 제약학적 조성물이다.
또한 본 발명의 다른 실시양태는 화학식 (VIII)으로 표현되는 출발 화합물로부터 화학식 (VII)로 나타내는 화합물의 제조 방법이다:
<화학식 VII>
<화학식 VIII>
이 방법은 출발 화합물의 에스테르기를 가수분해하는 단계를 포함한다. 페닐환 A, Ar, Q, W, R2및 R3은 화학식 (I) 또는 (VI)에서 기술한 바와 같다. 화학식 (VII) 및 (VIII)에서 Q는 바람직하게는 공유 결합이다.
또한, 본 발명의 다른 실시양태는 방사성 표지된, 즉 방사성 동위원소(예를 들어3H 또는14C)를 자연 존재량보다 현저히 많은 양으로 화합물의 특정 위치에 포함하는 본원에서 기술한 신규의 화합물들의 하나이다. 자연 존재량보다 현저히 많은"이란 자연 존재량보다 더많은 동위원소의 양을 적합한 수단 (예를 들어 섬광 계수)에 의하여 평가할 수 있는 것을 의미한다. 방사능 표지된, 바람직하게는 삼중수소화한 (S)-3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산이 본 발명의 방사능 표지된 화합물의 한 예이다. 방사능 표지된 화합물은 유리하게는 시험 화합물의 PPARγ에 대한 결합을 평가하는 데에 사용될 수 있다.
또한 본 발명의 다른 실시양태는 화합물이 PPARγ와 직접 상호작용하는지(예를 들어 결합) 또는 하지 않는지를 측정하는 방법이다. 이 방법은 본원에서 기술한 방사성 표지된 화합물을 PPARγ수용체의 리간드 결합 영역에 특이적으로 결합하는 단계를 포함한다. 다음에 수용체를 시험 화합물과 결합하고 방사성 표지된 화합물이 특이적으로 결합한 양을 평가한다. 방사능 표지된 화합물의 결합의 어떠한 감소는 시험 화합물이 페록시좀 증식제-활성화 수용체와 직접 상호작용함을 나타낸다.
본 발명의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 수화물, 이들의 입체이성질체는 포유동물에서 다음 중 하나 이상을 감소시킨다: 포도당, 인슐린, 트리글리세리드, 지방산 및(또는) 콜레스테롤. 따라서 이들은 고혈당증, 이상지질혈증, 타입 II 당뇨병, 타입 I 당뇨병, 고중성지방혈증, 증후군 X, 인슐린 내성, 심장 부전, 당뇨성 이상지질혈증, 고지질혈증, 과콜레스테롤혈증, 고혈압, 비만, 거식증성 식욕부진, 다낭성 난소 증후군, 신경성 식욕부진, 심혈관계 질병 또는 인슐린 내성이 한 요소인 기타 질병 또는 페록시좀 증식제 활성화 수용체에 의해 조절되는 기타 장애를 치료하는데 효과적이라고 여겨진다.
본 출원은 2001년 6월 7일에 출원된 US 가출원 제 60/297,144호의 권리를 주장하고, 이의 가르침 전부가 본원에서 참고문헌으로 인용되어 있다.
아래의 반응식, 제조예 및 실시예에서, 다양한 시약 기호 및 약어들은 다음의 의미를 갖는다:
BINAP 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸
Boct-부톡시카르보닐
CBZ벤질옥시카르보닐
DCM디클로로메탄
DEAD디에틸 아조디카르복실레이트
DIAD디이소프로필 아조디카르복실레이트
DIPEA디이소프로필에틸아민
DMAP4-디메틸아미노 피리딘
DMFN,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
eq.당량
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 HCl
ESI-MS전자 분무 이온 질량 분석기
Et에틸
EtOAc에틸 아세테이트
FMOC 9-플루로레닐메틸 카르바메이트
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOAT 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBT1-히드록시벤조트리아졸 수화물
HPLC고성능 액체 크로마토그래피
HRMS 고해상도 질량분석기
LRMS저해상도 질량분석기
Me메틸
Ms메탄술포닐
Pd2(dba)3트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0)
Ph페닐
Phe페닐알라닌
Pr프로필
r.t.실온
TBAF테트라부틸암모늄 플루오라이드
TBS tert-부틸디메틸실릴
TFA트리플루오로아세트산
TEA트리에틸아민
THF테트라히드로푸란
Tic1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-3-카르복시산
TLC박막 크로마토그래피
한 바람직한 실시양태로서, 본 발명의 화합물이 화학식 (IX)로 표현된다:
<화학식 IX>
화학식 (IX)의 Ar, 페닐환 A 및 R1는 화학식 (I) 또는 (VI)에서 정의된 바와 같다. R1은 바람직하게는 W1에 파라위치이고 화학식 (II)로 표현되고, 더 바람직하게는 화학식 (III) 또는 (IV)로 표현되고 더욱 더 바람직하게는 화학식 (V)로 표현된다.
p 는 1 내지 9의 정수이고, 바람직하게는 1 내지 4이다.
W1은 -O-, -C(O)-, -OCH2-, -CH2-, -NR8-, -NR8CO-, -NR8CH-, -C(=NOH)- 또는 -CH(NR7R8)-이다.
R7및 R8는 독립적으로 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기 또는 치환된 방향족 기이다.
더욱 바람직한 실시양태로서는, 본 발명의 화합물은 화학식 (X)-(XVIII)으로부터 선택된 화학식으로 표현된다:
<화학식 X>
<화학식 XI>
<화학식 XII>
<화학식 XIII>
<화학식 XIV>
<화학식 XV>
<화학식 XVI>
<화학식 XVII>
<화학식 XVIII>
<화학식 XIX>
화학식 (X)-(XIX)에서 Ar, 페닐환 A, R2및 R3은 화학식 (IX)에서 기술된 바와 같다. 바람직하게는, R2및 R3은 화학식 (II)에서 기술된 바와 같다. 더 바람직하게는, 화학식 (X)-(XIX)에서 -CH2CH(OR2)COOR3는 화학식 (III) 또는 (IV)로 표현되고 더욱 더 바람직하게는 화학식 (V)로 표현된다.
다른 바람직한 실시양태로는, 본 발명의 화합물은 화학식 (XX)로 표현된다:
<화학식 XX>
화학식 (XX)의 Ar 및 페닐환 A는 화학식 (I) 또는 (VI)에서 기술된 바와 같고 t는 1 내지 약 5의 정수이다.
더욱 바람직한 실시양태로는, 화학식 (XX)의 R1은 알킨기와 결합한 탄소에 대해 파라 위치이고 화학식 (II)로 표현되고, 더 바람직하게는 화학식 (III) 또는 (IV) 으로, 더욱 더 바람직하게는 화학식 (V)로 표현된다. 바람직하게는, t는 1, 2 또는 3이다.
다른 바람직한 실시양태로는, 본 발명의 화합물은 화학식 (XXI)로 표현된다:
<화학식 XXI>
화학식 (XXI)의 Ar 및 페닐환 A는 화학식 (I) 또는 (VI)에서 기술된 바와 같다.
p는 0, 1, 또는 2이다.
W2는 -O-, -C(O)-, -OCH2-, -CH2-, -NR8-, -NR8CO-, -NR8CH-, -C(=NOH)- 또는 -CH(NR7R8)-이다. W2는 바람직하게는 -O-이다.
R7및 R8는 독립적으로 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기 또는 치환된 방향족 기이다.
R11및 R12는 독립적으로 C1-C6 알킬 기 (바람직하게는 C1-C3 알킬 기)이거나, 또는 함께 치환 또는 비치환 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌 기이다.
더 바람직한 실시양태로서, 본 발명의 화합물은 화학식 (XXII)-(XXVI)로부터 선택된 화학식으로 표현된다:
<화학식 XXII>
<화학식 XXIII>
<화학식 XXIV>
<화학식 XXV>
<화학식 XXVI>
화학식 (XXII)-(XXVI)에서 Ar 및 페닐환 A는 화학식 (XXI)에서 기술한 바와 같고, 화학식 (XXII)- (XXVI)에서 R2및 R3은 화학식 (II)에서 기술한 바와 같다. 화학식 (XXVI)에서, W3은 공유 결합, 메틸렌 또는 에틸렌이고, R13및 R14는 메틸, 에틸 또는 프로필이고 동일하거나 다르고, 바람직하게는 동일하다. 바람직하게는, 화학식 (XXII)-(XXVI)의 -CH2CH(OR2)COOR3은 화학식 (III) 또는 (IV)로 표현되고, 더 바람직하게는 화학식 (V)로 표현된다.
다른 바람직한 실시양태로서, 본 발명의 화합물은 화학식 (XXVII)로 표현된다:
<화학식 XXVII>
화학식 (XXVII)에서 Ar, 페닐환 A, R2및 R3은 화학식 (I) 또는 (VI)에서 나타낸 바와 같고; W4및 W5는 독립적으로 메틸렌 또는 에틸렌이고; R15는 -H이고 R16는 C1-C6 알킬기 (바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필)이거나, 또는 R15및 R16가 함께 =O 또는 =CH2이다. 바람직하게는, 화학식 (XXVII)에서 -CH2CH(OR2)COOR3은 화학식 (III) 또는 (IV)로 표현되고, 더 바람직하게는 화학식 (V)로 표현된다.
"지방족기"란 비방향족이고, 탄소 및 수소만으로 구성되고 임의로 하나 이상의 불포화 단위, 예를 들어 이중 및(또는) 삼중 결합을 포함할 수 있다. 지방족 기는 직쇄, 분지 또는 시클릭일 수 있다. 직쇄 또는 분지된 지방족 기는 전형적으로 약 1 내지 약 10개의 탄소 원자, 더 전형적으로 약 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 포함한다. 시클릭인 경우, 지방족 기는 전형적으로 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자, 더욱 전형적으로 약 3 내지 약 7개의 탄소 원자를 포함한다. 지방족 기는 바람직하게는 C1-C10 직쇄 또는 분지된 알킬 기 (즉 완전히 포화된 지방족 기), 더 바람직하게는 C1-C6 직쇄 또는 분지된 알킬 기이다. 예로서 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다.
"할로지방족 기"란 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된, 상기 정의한 바와 같은, 지방족 기이다.
"할로알킬 기"란 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된, 상기 정의한 바와 같은, 알킬 기 (즉 포화 지방족 기)이다. 예로서 CF3, -CHF2, -CH2F, -CF2CF3등을 포함한다.
"아르알킬 기"란 방향족 기, 바람직하게는 페닐 기로 치환된 알킬 기이다. 바람직한 아르알킬 기는 벤질 기이다. 적합한 방향족 기는 아래에서 기술되고, 적합한 알킬 기는 앞서 기술하였다. 아르알킬 기에 대한 적합한 치환체는 아래에 길술할 것이다.
"아르알케닐 기"란 방향족 기로 치환된 알케닐 기이다. "알케닐 기"란 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가진 지방족 기이다. 적합한 방향족 기는 아래에 기술할 것이다. 적합한 지방족 기는 앞서 기술하였다. 아르알케닐 기에 대한 적합한 치환체는 아래에서 기술할 것이다.
"알릴 기"는 화학식 "-CH2CH=CH2"을 갖는다. 알릴기에 대한 적합한 치환체는 다음에서 기술할 것이다.
"알킬렌 기"는 폴리메틸렌 기, 즉 n이 양의 정수인 -(CH2)n-이다. 바람직하게는, n은 약 2 내지 약 10, 더 바람직하게는 약 2 내지 약 7인 정수이다. "치환된 알킬렌 기"란 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환체로 대체된 알킬렌 기이다. 적합한 치환체는 아래에서 기술할 것이다.
"아릴렌"이란 둘 이상의 탄소 원자가 수소 이외의 잔기(moiety)와 결합된 방향족 기이다. 적합한 아릴렌 기는 본원에서 기술한 방향족 기에 해당하는 것이다.
"술폰아미드 기"란 S(O)2NH2로 표현된다. "치환된 술폰아미드 기"란 각 R이 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 아릴-C0-C4-알킬이고 하나 이상의 R은 -H가 아닌 S(O)2N(R)2로 표현된다.
"아실술폰아미드 기"란 R이 -H 또는 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C6 할로알킬 기인 S(O)2NH-C(O)-R로 표현된다. "치환된 아실술폰아미드 기"란 R이 -H 또는 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C6 할로알킬 기이고 R'이 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 아릴-C0-C4-알킬인 -S(O)2NR'-C(O)R로 표현된다.
용어 "헤테로알킬렌 기"란 하나 이상의 메틸렌 기가 작용기로 대체된 알킬렌 기, 예를 들어 p가 양의 정수이고 q가 0 또는 양의 정수이고 p + q가 10 미만이고 Z가 작용기인 -(CH2)p-Z-(CH2)q-를 의미한다. 적합한 작용기의 예로서 각 R7및 각 R8은 독립적으로 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기 또는 치환된 방향족 기이고; 및 k는 0, 1 또는 2인 -CH=CH-, -C≡C-, -O-, -CO-, -NR8-, -NR8CO-, -C(=NOH)- , -S(O)k- 및 -CH(NR7R8)-이다. 바람직하게는, 헤테로알킬렌 기는 길이로 약 2 내지 10개의 원자이다. 본 출원에서 헤테로알킬렌 기의 길이를 결정하기 위해서, 작용기를 한 원자로 간주한다. 따라서, 예를 들어, -(CH2)3-CO-NH-(CH2)2- 의 길이는 6개의 원자이고(5개의 메틸렌 탄소 및 한 개의 작용기); 및 -(CH2)3-C(=NOH)-(CH2)2-도 또한 6개의 원자 길이(5개의 메틸렌 탄소 및 하나의 옥심 탄소)이다. 바람직한 헤테로알킬렌 기의 예로 -(CH2)2-O-, -(CH2)3-O-, -(CH2)4-O-, -CH2-C≡CH-, -(CH2)2-C≡CH-, -(CH2)3-C≡CH-, -(CH2)4-C≡CH-, -(CH2)5-C≡CH-, -(CH2)CO-, -(CH2)2CO-, -(CH2)3CO-, -(CH2)4CO-, -(CH2)2-C(=NOH)-, -(CH2)3-C(=NOH)-, -(CH2)4-C(=NOH)-, -(CH2)2-NR8-, -(CH2)3-NR8-, -(CH2)4-NR8-,- -(CH2)2-NR8CO-, -(CH2)3-NR8CO-, -(CH2)4-NR8CO-, -(CH2)2-OCH2-, -(CH2)3-OCH2-, -(CH2)4-OCH2-, -(CH2)2-NR8CH2-, -(CH2)3-NR8CH2-, -(CH2)4-NR8CH2-, -(CH2)2CH(NR7R8)-, -(CH2)3CH(NR7R8)- 및 -(CH2)4-CH(NR7R8)-을 포함한다.
"치환된 헤테로알킬렌 기"란 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환체로 대체된 헤테로알킬렌 기이다. 바람직한 치환체로 =O, =CH2, C1-C6 알킬 및 C2-C4 알킬렌을 포함한다. 헤테로알킬렌 기가 C2-C4 알킬렌 기로 치환되는 경우, C2-C4 알킬렌 기는 C2-C4 알킬렌 기의 두개의 말단이 결합된 헤테로알킬렌 기의 탄소 원자 및 그 사이에 있는 임의의 탄소 원자와 함께 시클로알킬 고리를 형성한다. 화학식 (XX)는 R11및 R12가 합해진 것으로 나타내지는 C2-C4 알킬렌 기로 치환된 헤테로알킬렌 기의 예를 제공한다. 구체적으로, R11및 R12는 -CH-(CH2)pCH-과 함께 시클로알킬 고리를 형성할 수 있다. 알킬렌으로 치환된 헤테로알킬렌 기의 다른 예가 다음의 화학식에서 보여진다;
헤테로알킬렌 기에 대한 기타 적합한 치환체를 아래에서 기술할 것이다.
"비방향족 헤테로시클릭 고리"(또는 "헤테로시클릭 고리"로 언급됨)이란 탄소 및 N, O 또는 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는, 포화되거나 부분적으로 포화된 3 내지 14개의 고리 원자의 모노시클릭, 비시클릭, 또는 트리시클릭 비방향족 고리이다. 용어 "비방향족 헤테로시클릭 고리"는 1 내지 3개의 질소 원자 및 추가로 O 또는 S로부터 선택된 다른 하나의 헤테로원자를 임의로 포함하는 질소 함유 헤테로시클릭 고리를 포함한다. 예로서 모르폴리닐, 티오모르폰릴, 피롤린디닐, 피에라지닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 아자시클로헵틸, 또는 N-페닐피페라지닐을 포함한다. 용어 "비방향족 헤테로시클릭 고리"는 또한 방향족기와융합한(fused) 비방향족 헤테로시클릭 고리, 예를 들어 1,3-벤조디옥솔, 4-크로마논, 및 프탈리미드를 포함한다. "비방향족 헤테로시클릭 고리"는 아래에서 기술할 바와 같이 지정된 수의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용되는 "방향족 기" ("아릴기"로 또한 언급됨)는 본원에서 정의하는 바와 같이 카르보시클릭 방향족 기, 헤테로시클릭 방향족 기 ("헤테로아릴"로 또한 언급됨) 및 융합 폴리시클릭 방향족 고리계를 포함한다.
"카르보시클릭 방향족 기"는 5 내지 14개의 탄소 원자의 방향족 고리이고, 인단과 같이 5- 또는 6-원 시클로알킬 기와 융합된 카르보시클릭 방향족 기를 포함한다. 카르보시클릭 방향족 기의 예로서 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트라세닐, 2-안트라세닐, 페난트레닐, 플루오렌, 9-플루오레논, 인단 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 카르보시클릭 방향족 기는 방향족 기에 대하여 아래에 기술한 지정된 수의 치환체로 임의로 치환된다.
"헤테로시클릭 방향족 기" (또는 "헤테로아릴")은 탄소 및 O, N, 또는 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자로 된 5- 내지 14-개의 고리 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 방향족 고리이다. 헤테로아릴의 예로서 N-이미다졸릴, 2-이미다졸, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 2-피라닐, 3-피라닐, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-옥사조일, 4-옥사조일, 5- 옥사졸릴, 2-이미다졸릴, 이속사조일, 피롤릴, 피라지닐, 및 푸리닐 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 앞에서 정의한 헤테로시클릭 방향족 (또는 헤테로아릴)은 방향족 기에 대하여 아래에 기술하는 바와 같이 지정된 수의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
"융합 폴리시클릭 방향족" 고리계란 하나 이상의 다른 헤테로아릴 또는 비방향족 헤테로시클릭 고리와 융합된 카르보시클릭 방향족 기 또는 헤테로아릴이다. 예로서 2,3-디히드로벤조푸란, 디벤조티오펜, 디벤조푸란, 2-벤조티에닐, 3-벤조티에닐, 2-벤조푸라닐, 3-벤조푸라닐, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조옥사졸릴, 2-벤조이미다졸릴, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 1-이소이놀딜, 3-이소인돌릴, 벤조트리아졸릴 등을 포함한다. 융합 폴리시클릭 방향족 고리계는 방향족 기에 대하여 아래에 기술하는 바와 같이 지정된 수의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
"할로"란 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.
화학식 (I), 및 (VI)-(XXVII)에서 Ar에 대한 적합한 부류의 바람직한 예를 아래에 나타낸다:
<화학식 XXVIII>
<화학식 XXIX>
<화학식 XXX>
<화학식 XXXI>
<화학식 XXXII>
<화학식 XXXIII>
<화학식 XXXIV>
<화학식 XXXV>
<화학식 XXXVI>
<화학식 XXXVII>
<화학식 XXXVIII>
<화학식 XXXIX>
고리 B-Z는 독립적으로 치환 또는 비치환된다. Ar에 대한 적합한 기의 다른 예로 치환 또는 비치환된 벤조일나프틸, 티에닐페닐 및 나프토일페닐을 포함한다.Ar에 대한 또 다른 적합한 부류의 예는 실시예 1-379에서 찾아볼 수 있다. 이들 방향족 기는, Ar로 사용될 경우, 실시예 1-379에 나타낸 바와 같이 치환 또는 비치환될 수 있거나, 다른 방법으로는, 본원에서 기술한 하나 이상의 다른 방향족 기 치환체를 포함할 수 있다.
X는 -O-, -S-, -CH2- 또는 -C(O)이다.
Z는 공유 결합, -O-, (-CH2)q-, -CH(CH3)(CH2)q-, -C(CH3)2(CH2)q-, -(CH2)qCH(CH3)-, -(CH2)qC(CH3)2-, -O(CH2)q-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qCHR20-, -CHR20(CH2)q-, -(CH2)qCR20R20-, -(CH2)qCR20R20-, -(CH2)qNR20-, -NR20-(CH2)q-, -(CH2)qC(=NOH)-, -C(=NOH)(CH2)q-, -CH(OH)-(CH2)q-, -(CH2)q-CH(OH)-, -CO-(CH2)q-, -(CH2)q-CO-, -COO-(CH2)q-, -OCO-(CH2)q-, -(CH2)q-OCO-, -(CH2)q-COO-, -(CH2)qCO-NH-, -(CH2)qNH-CO-, -(CH2)qCONR20-, -CONR20(CH2)q-, -(CH2)qNR20CO- 또는 NR20CO(CH2)q-이다. Z는 바람직하게는 공유 결합, -C(=NOH), -O- 또는 -C(O)- (더 바람직하게는 -O- 또는 -C(O)-)이고; q는 0, 1, 2 또는 3, 바람직하게는 0 또는 1이다.
각 R20는 독립적으로 C1-C5 알킬 기 또는 할로겐화 C1-C5 알킬 기이다.
화학식 (I) 및 (VI)-(XXVII)에서 특히 바람직한 Ar에 대한 기는 아래에서 나타내었다:
<화학식 XL>
<화학식 XLI>
페닐환 A' 및 A"은 치환 또는 비치환된다.
Ar (예를 들어 페닐환 A' 및 A" 및 고리 B-Z)로 표현되는 방향족 기 및 페닐환 A를 포함하는 방향족기, 지방족 기, 알킬 기, 알킬렌 기, 헤테로알킬렌 기, 비방향족 헤테로시클릭 기, 아르알킬 기, 아르알케닐 기 및 알릴 기에 대한 적합한 치환체는 페록시좀 증식제 활성화 수용체 (PPAR)에서 화합물의 활성을 현저히 감소시키지 않는 것, 예를 들어 치환체가 없는 해당하는 화합물과 비교할 때 활성을 5배 이하(바람직하게는 2배 이하)로 활성을 감소시키는 것이다. 치환체의 예로 할로겐 (-Br, -Cl, -I 및 -F) -R, -OR, -CN, -NO2, -N(R)2, -COR, -COOR, -CON(R)2, -SOkR (k는 0, 1 또는 2) 및 -NH-C(=NH)-NH2를 포함한다. 다른 예로 술폰아미드, 아실술폰아미드, -NR-CO-R, -OS(O)R, -OS(O)2R, 시클로알킬 기, 치환 또는 비치환 비방향족 헤테로시클릭 기, -O(CH2)rCOOH, -O-O(CH2)r-N(R)2, -O(CH2)r-(시클로알킬), -O(CH2)rOH, -O(CH2)r-OSi(R)3, 및 -(CH2)aCH(OR30)(CH2)bCOOR31을 포함한다. 각 R은 독립적으로 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 할로겐화 지방족 기, 벤질 기, 치환된 벤질 기, 방향족 기 또는 치환된 방향족 기, 및 바람직하게는 -H, 알킬 기 (예를 들어 C1-C10 알킬 기), 할로겐화 알킬 기 (예를 들어 C1-C10 할로겐화 알킬 기), 페닐 기 또는 치환된 페닐 기이고; R30은 C1-C6 알킬 기 또는 C1-C6 할로겐화 알킬 기, R31은 -H, C1-C6 알킬 기 또는 C1-C6 할로겐화 알킬 기이고; r은 1 내지 6의 정수이고; 및 b는 독립적으로 0, 1 또는 2이다. 방향족 기, 벤질성 기, 지방족 기, 알킬 기, 알킬렌 기, 헤테로알킬렌 기, 비방향족 헤테로시클릭 기, 아르알킬 기 및 아르알케닐 기는 하나 이상의 치환체를 가질 수 있다. Ar로 표현되는 방향족 기에 대한 적합한 치환체의 다른 예는 실시예 부분에서 기술된 화합물의 해당하는 위치에서 발견되는 것들이다.
고리 B-Z에 대한 바람직한 치환체는 할로겐, -R9, 또는 -OR9-, -COR9, -COOR9, -CN, 비방향족 헤테로시클릭 기, 알릴릭 기, -(CH2)aCH(OR30)(CH2)bCOOR31또는 -NR9C(O)R9를 포함한다. R9는 -H, 알킬 기 (예를 들어 C1-C10 알킬 기), 시클로알킬, 할로겐화 알킬 기 (예를 들어 C1-C10 할로겐화 알킬 기) 또는 방향족 기를 포함한다. R30, R31, a 및 b 는 상기 기술한 바와 같고; 바람직하게는 R30는 메틸 또는 에틸이고, R31은 -H3이고 a 및 b는 1이다.
더 바람직하게는, 고리 B-Z에 대한 적합한 치환체로 할로겐, C1-C8 직쇄 또는 분지된 알킬, C1-C8 직쇄 또는 분지된 할로겐화 알킬 (예를 들어 -CF3), C3-C8 시클로알킬, C1-C8 직쇄 또는 분지된 알카노일, C1-C8 직쇄 또는 분지된 알콕시 (예를 들어 메톡시), -Br, -F, N-모르폴리노, -COOH, -OH, -CN, 또는 C1-C8 직쇄 또는 분지된 할로겐화 알콕시 (예를 들어 -OCF3)로부터 선택된 하나 이상의 기를 포함한다.
페닐환 A' 및 A"에 대한 적합한 치환체는 고리 B-Z에 대해 기술한 바와 같다.
페닐환 A에 대한 바람직한 치환체로 할로겐, -OR10, -R10, 방향족 기, 치환된 방향족 기, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아르알케닐, 치환된 아르알케닐, 알릴 및 치환된 알릴을 포함하고, R10은 -H, 알킬 기 (예를 들어 C1-C10 알킬 기) 또는 할로겐화 알킬 기 (예를 들어 C1-C10 할로겐화 알킬 기)이다. 페닐환 A에 대한 적합한 치환체의 구체적 예로 -F, -Cl, -OCH3, -OCF3, -CH3, 에틸, n-프로필, iso-프로필, 알릴, 2-페닐에테닐, 2-페닐에틸, 페닐, -o-비페닐, -m-비페닐, -p-비페닐, -o-C6H4OCH3, -m-C6H4OCH3, -p-C6H4OCH3, -o-C6H4F, -m-C6H4F 및 -p-C6H4F를 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태는 화학식 (XLII)로 표현되는 화합물이다:
<화학식 XLII>
화학식 (XLI)에서 Ar 및 R1은 화학식 (I) 및 (VI)에서 앞서 정의한 바와 같고; s는 0, 1 또는 2이고; Ar1은 치환 또는 비치환 아릴렌 기이고; W6은 공유 결합, -W1-, -CH2W1- 또는 -W1CH2-이고; W7은 공유 결합 또는 -CH2-이고 W1은 앞서 정의한 바와 같다. 바람직하게는 R1은 화학식 (II)로 표현되고, s는 0 또는 1이고, Ar1은 페닐렌 (오르쏘, 메타 또는 파라 위치가 치환됨)이고, W7은 공유 결합이고 W1은 -O-이다. 더 바람직하게는, Ar은 화학식 (XXVIII)-(XXXIX) 중 어느 하나로 표현되고, R1은 화학식 (III) 또는 (IV)로 표현된다. 더욱 더 바람직하게는, Ar은 화학식 (XL) 또는 (XLI)로 표현되고, R1은 화학식 (V)로 표현된다.
본 발명에서는 또한 화학식 (XLI)로 표현되는 화합물을 치료제로서 투여하는 앞서 기술한 바와 같은 치료 방법, 및 본원에서 기술한 PPAR 매개 장애의 치료용 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도를 포함한다.
다음은 본 발명의 화합물의 구체적 예이다:
(2S)-3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로프-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 1);
(2S)-3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로프-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 2);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로프-1-이닐]-페닐}-프로피온산 (화합물 3);
(2S)-3-{4-[3-(4-플루오로-페녹시)-프로프-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 4);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(3-페닐-벤조푸란-6-일옥시)-프로프-1-이닐]-페닐}-프로피온산 (화합물 5);
(2S)-3-{4-[3-(4-부틸-페녹시)-프로프-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 6);
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시]-프로프-1-이닐}-페닐)-프로피온산 (화합물 7);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(9-옥소-9H-플루오렌-2-일옥시)-프로프-1-이닐]-페닐}-프로피온산 (화합물 8);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-7-일옥시)-프로프-1-이닐]-페닐}-프로피온산 (화합물 9);
(2S)-3-(4-{3-[4-(2-플루오로-벤조일)-페녹시]-프로프-1-이닐}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (화합물 10);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(3-페닐아미노-페녹시)-프로프-1-이닐]-페닐}-프로피온산 (화합물 11);
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-플루오로-벤조일)-페녹시]-프로프-1-이닐}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (화합물 12);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-6-일옥시)-프로프-1-이닐]-페닐}-프로피온산 (화합물 13);
(2S)-3-(4-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-6-일옥시]-프로프-1-이닐}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (화합물 14);
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(1-메틸-1-페닐-에틸)-페녹시]-프로프-1-이닐}-페닐)-프로피온산 (화합물 15);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-페닐아세틸-페녹시)-프로프-1-이닐]-페닐}-프로피온산 (화합물 16);
(2S)-3-{4-[3-(4-벤질-페녹시)-프로프-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 17);
(2S)-3-[4-(3-{4-[(2-플루오로-페닐)-히드록시이미노-메틸]-페녹시}-프로프-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 (화합물 18);
(2S)-3-(4-{3-[4-(히드록시이미노-페닐-메틸)-페녹시]-프로프-1-이닐}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (화합물 19);
(2S)-3-[4-(3-{4-[(4-플루오로-페닐)-히드록시이미노-메틸]-페녹시}-프로프-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 (화합물 20);
(2S)-3-{4-[5-(비페닐-4-일옥시)-펜트-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 21);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[5-(4-페녹시-페녹시)-펜트-1-이닐]-페닐}-프로피온산 (화합물 22);
(2S)-3-{4-[5-(4-벤조일-페녹시)-펜트-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 23);
(2S)-3-{4-[5-(4-벤질-페녹시)-펜트-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 24);
(2S)-3-(4-{5-[4-(4-플루오로-벤조일)-페녹시]-펜트-1-이닐}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (화합물 25);
(2S)-2-메톡시-3-(4-{5-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시]-펜트-1-이닐}-페닐)-프로피온산 (화합물 26);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[5-(4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-7-일옥시)-펜트-1-이닐]-페닐}-프로피온산 (화합물 27);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[5-(4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-6-일옥시)-펜트-1-이닐]-페닐}-프로피온산 (화합물 28);
(2S)-2-메톡시-3-(4-{5-[4-(1-메틸-1-페닐-에틸)-페녹시]-펜트-1-이닐}-페닐)-프로피온산 (화합물 29);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[5-(9-옥소-9H-플루오렌-2-일옥시)-펜트-1-이닐]-페닐}-프로피온산 (화합물 30);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[5-(3-페닐아미노-페녹시)-펜트-1-이닐]-페닐}-프로피온산 (화합물 31);
(2S)-3-(4-{5-[4-(2-플루오로-벤조일)-페녹시]-펜트-1-이닐}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (화합물 32);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[5-(3-페닐-벤조푸란-6-일옥시)-펜트-1-이닐]-페닐}-프로피온산 (화합물 33);
(2S)-3-(4-{5-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-6-일옥시]-펜트-1-이닐}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (화합물 34);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[5-(4-페닐아세틸-페녹시)-펜트-1-이닐]-페닐}-프로피온산 (화합물 35);
(2S)-3-{4-[5-(4-부틸-페녹시)-펜트-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 36);
(2S)-3-[4-(5-{4-[(2-플루오로-페닐)-히드록시이미노-메틸]-페녹시}-펜트-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 (화합물 37);
(2S)-3-[4-(5-{4-[(4-플루오로-페닐)-히드록시이미노-메틸]-페녹시}-펜트-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 (화합물 38);
(2S)-3-(4-{5-[4-(히드록시이미노-페닐-메틸)-페녹시]-펜트-1-이닐}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (화합물 39);
(2S)-3-{4-[4-(비페닐-4-일옥시)-부트-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 40);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[4-(4-페녹시-페녹시)-부트-1-이닐]-페닐}-프로피온산 (화합물 41);
(2S)-3-{4-[4-(4-벤조일-페녹시)-부트-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 42);
(2S)-3-(4-{4-[4-(히드록시이미노-페닐-메틸)-페녹시]-부트-1-이닐}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (화합물 43);
(2S)-3-(4-{4-[4-(4-플루오로-벤조일)-페녹시]-부트-1-이닐}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (화합물 44);
(2S)-3-(4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-6-일옥시]-부트-1-이닐}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (화합물 45);
(2S)-2-메톡시-3-(4-{4-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시]-부트-1-이닐}-페닐)-프로피온산 (화합물 46);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[4-(4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-7-일옥시)-부트-1-이닐]-페닐}-프로피온산 (화합물 47);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[4-(4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-6-일옥시)-부트-1-이닐]-페닐}-프로피온산 (화합물 48);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[6-(4-페녹시-페녹시)-헥스-1-이닐]-페닐}-프로피온산 (화합물 49);
(2S)-3-{4-[6-(4-벤조일-페녹시)-헥스-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 50);
(2S)-3-{4-[6-(비페닐-4-일옥시)-헥스-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 51);
(2S)-3-{4-[5-(비페닐-4-일옥시)-펜타노일]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 52);
(2S)-3-{4-[5-(4-벤조일-페녹시)-펜타노일]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 53);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[5-(4-페녹시-페녹시)-펜타노일]-페닐}-프로피온산 (화합물 54);
3-{4-[4-(4-벤조일-페녹시)-부티릴]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 55);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[4-(4-페녹시-페녹시)-부티릴]-페닐}-프로피온산 (화합물 56);
(2S)-3-[4-(비페닐-4-일옥시)-부티릴-페닐]-2-메톡시-프로피온산 (화합물 57);
(2S)-3-{4-[6-(비페닐-4-일옥시)-헥사노일]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 58);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[6-(4-페녹시-페녹시)-헥사노일]-페닐}-프로피온산 (화합물 59);
(2S)-3-{4-[6-(4-벤조일-페녹시)-헥사노일]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 60);
(2S)-3-{4-[5-(비페닐-4-일옥시)-1-히드록시이미노-펜틸]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 61);
(2S, 1'R*, 2'S*)-3-(4-{2'-[4-(4-플루오로-벤조일)-페녹시]-시클로펜틸옥시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (화합물 62);
(2S)-(1'R,3'R)-2-메톡시-3-{4-[1',3'-디메틸-3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭실]-페닐}-프로피온산 (화합물 63);
(2S)-(1'R,3'R)-3-{4-[3-(4-벤조일페녹시)-1',3'-디메틸프로폭실]-페닐}2-메톡시-프로피온산 (화합물 64);
(2S)-(1'S,3'S)-2-메톡시-3-{4-[1',3'-디메틸-3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭실]-페닐}-프로피온산 (화합물 65);
(2S)-(1'S,3'S)-3-{4-[3-(4-벤조일페녹시)-1',3'-디메틸프로폭실]-페닐}2-메톡시-프로피온산 (화합물 66);
(2S)-(1'R,2'R)-2-메톡시-3-{4-[1',2'-디메틸-(4-페녹시-페녹시)-에톡실]-페닐}-프로피온산 (화합물 67);
(2S)-(1'R,2'R)-3-{4-[1-(4-벤조일페녹시)-1',2'-디메틸-에톡실]-페닐}-2-메톡시프로피온산 (화합물 68);
(2S)-(1'S,4'S)-2-메톡시-3-{4-[1'-메틸-4'-(4-페녹시-페녹시)-펜틸옥시]-페닐}-프로피온산 (화합물 69);
(2S)-(1'S,4'S)-3-{4-[4-(4-벤조일-페녹시)-1-메틸-펜틸옥시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 70);
(2S)-(1'R,4'R)-2-메톡시-3-{4-[1'-메틸-4'-(4-페녹시-페녹시)-펜틸옥시]-페닐}-프로피온산 (화합물 71);
(2S)-(1'R,4'R)-3-{4-[4-(4-벤조일-페녹시)-1-메틸-펜틸옥시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 72);
(2S)-(1'S,2'S)-2-메톡시-3-{4-[1',2'-디메틸-(4-페녹시-페녹시)-에톡실]-페닐}-프로피온산 (화합물 73);
(2S)-2-메톡시-{4-[2-메틸렌-3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭실]-페닐}-프로피온산 (화합물 74);
(2S)-2-메톡시-{4-[2-옥소-3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭실]-페닐}-프로피온산 (화합물 75);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-페녹시-페녹시메틸)-벤질옥시]-페닐}-프로피온산 (화합물 76);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[2-(4-페녹시-페녹시메틸)-벤질옥시]-페닐}-프로피온산 (화합물 77);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-페녹시-페녹시)-페녹시]-페닐}-프로피온산 (화합물 78);
(2S)3-[3'-(3-벤조일-페녹시메틸)-비페닐-4-일]-2-메톡시-프로피온산 (화합물 79);
(2S)-3-[4'-(4-벤조일-페녹시메틸)-비페닐-4-일]-2-메톡시-프로피온산 (화합물 80);
(2S)-(1'R*,3'R*)3-{4-[3'-(비페닐-4-일옥시)-1'-시클로펜틸옥시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 81);
(2S)-(1'R*,3'S*)3-{4-[3'-(비페닐-4-일옥시)-1'-시클로펜틸옥시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 82);
(2S)-(1'R*,3'R*)-2-메톡시-3-{4-[3'-(4-페녹시-페녹시)-1'-시클로펜틸옥시]-페닐}-프로피온산 (화합물 83);
(2S)-(1'R*,3'R*)-3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-시클로펜틸옥시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 84);
(2S)-(1'R*,3'R*)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-페닐아세틸-페녹시)-시클로펜틸옥시]-페닐}-프로피온산 (화합물 85);
(2S)-(1'R,3'S)-3-{4-[3'-(비페닐-4-일옥시)-1'-시클로펜틸옥시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 86);
(2S)-(1'S,3'R)-3-{4-[3'-(비페닐-4-일옥시)-1'-시클로펜틸옥시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 87);
(2S)-(1'S,3'S)-3-{4-[3'-(비페닐-4-일옥시)-1'-시클로펜틸옥시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 88);
(2S)-(1'R,3'R)-3-{4-[3'-(비페닐-4-일옥시)-1'-시클로펜틸옥시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 89);
(2S)-(1'R,3'S)-3-{4-[3'-(비페닐-4-일옥시)-1'-시클로헥실옥시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 90);
(2S)-(1'S,3'R)-3-{4-[3'-(비페닐-4-일옥시)-1'-시클로헥실옥시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 91);
(2S)-(1'R,3'R)-3-{4-[3'-(비페닐-4-일옥시)-1'-시클로헥실옥시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 92);
(2S)-(1'S,3'S)-3-{4-[3'-(비페닐-4-일옥시)-1'-시클로헥실옥시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 93);
(2S)-3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 94);
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-플루오로-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (화합물 95);
(2S)-3-{4-[3-(4-벤질-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 96);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(3-페닐아미노-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 97);
(2S)-3-{4-[3-(4-부틸-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 98);
(2S)-3-(4-{3-[4-(2-플루오로-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (화합물 99);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(9-옥소-9H-플루오렌-2-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 100);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(2-메틸-벤조티아졸-5-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 101);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(3-모르폴린-4-일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 102);
(2S)-3-{4-[3-(비페닐-2-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 103);
(2S)-3-{4-[3-(4-시클로펜틸-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 104);
(2S)-3-{4-[3-(4-시아노-3-플루오로-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 105);
(2S)-3-{4-[3-(2,4-디플루오로-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 106);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 107);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 108);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 109);
(2S)-3-{4-[3-(3,5-디플루오로-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 110);
(2S)-3-{4-[3-(이소퀴놀린-5-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 111);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 112);
(2S)-3-{4-[3-(4-플루오로-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 113);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-페닐아세틸-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 114);
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(1-메틸-1-페닐-에틸)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산 (화합물 115);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-7-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 116);
4-{3-[4-(2-카르복시-2-메톡시-에틸)-페녹시]-프로폭시}-벤조산 벤질 에스테르 (화합물 117);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-옥소-2-페닐-크로만-6-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 118);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-옥소-2-페닐-크로만-6-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 119);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-옥소-2-페닐-크로만-7-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 120);
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산 (화합물 121);
(2S)-3-{4-[2-(4-벤조일-페녹시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 122);
(2S)-3-{4-[2-(비페닐-4-일옥시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 123 );
(2S)-3-{4-[2-(비페닐-4-일옥시)-아세틸]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 124);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[2-(4-페녹시-페녹시)-아세틸]-페닐}-프로피온산 (화합물 125);
(2S)-3-{4-[2-(4-벤조일-페녹시)-아세틸]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 126);
(2S)-3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로필]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 127);
(2S)-3-{4-[4-(비페닐-4-일옥시)-부틸]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 128);
(2S)-3-{4-[5-(비페닐-4-일옥시)-펜틸]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 129);
3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-3-메톡시-프로피온산 (화합물 130);
3-(4-{3-[4-(4-플루오로-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-3-메톡시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (화합물 131);
3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-3-메톡시-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 132);
2-메톡시-3-{3-메톡시-4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 133);
(2S)-3-(4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-3-클로로-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 134);
3-{3-클로로-4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 135);
'3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-3-클로로-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 136);
3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-3,5-디클로로-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 137);
3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-3-플루오로-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 138);
3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-3-트리플루오로메틸-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 139);
(2S)-3-{6-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-4'-메톡시-비페닐-3-일}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 140);
3-{6-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-4'-플루오로-비페닐-3-일}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 141);
3-{6-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-[1,1';4',1'']테르페닐-3-일}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 142);
3-{6-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2'-메톡시-비페닐-3-일}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 143);
2-메톡시-3-{6-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-[1,1';4',1'']테르페닐-3-일}-프로피온산 (화합물 144);
3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-3-스티릴-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 145);
3-(4-{3-[4-(히드록시-페닐-메틸)-페녹시]-프로폭시}-3-펜에틸-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (화합물 146);
3-{4-[3-(4-벤질-페녹시)-프로폭시]-3-펜에틸-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 147);
(2S)-3-{3-알릴-4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 148);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-3-프로필-페닐}-프로피온산 (화합물 149);
3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-메틸-페닐}-2-메톡시-아크릴산 (화합물 150);
3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-메틸-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 151);
3-{3-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 152);
'2-메톡시-3-{3-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 153);
3-{3-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 154);
2-메톡시-3-{3-[5-(4-페녹시-페녹시)-펜트-1-이닐]-페닐}-프로피온산 (화합물 155);
2-메톡시-3-{3-[5-(4-페녹시-페녹시)-펜틸]-페닐}-프로피온산 (화합물 156);
2-메톡시-3-{3-[5-(4-페녹시-페녹시)-펜타노일]-페닐}-프로피온산 (화합물 157);
3-{4-[3-(3-알릴-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 158);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(3-프로필-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 159);
(2S)-3-{4-[3-(2-알릴-4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 160);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-페녹시-2-프로필-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 161);
3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-3-메틸-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 162);
2-메톡시-3-{3-메틸-4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 163);
3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-3-메틸-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 164);
(2S)-3-{4-[3-(디벤조푸란-2-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 165);
(2S)-3-[4-(3-{4-[(4-플루오로-페닐)-히드록시이미노-메틸]-페녹시}-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 (화합물 166);
(2S)-3-[4-(3-{4-[(4-플루오로-페닐)-히드록시-메틸]-페녹시}-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 (화합물 167);
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(4-피페리딘-1-일-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산 (화합물 168);
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(4-모르폴린-4-일-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산 (화합물 169);
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-히드록시-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (화합물 170);
2S-2-메톡시-3-{4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]페닐}프로판산 나트륨염 (화합물 171);
(2S)-3-[4-(3-{4-[히드록시이미노-(4-히드록시-페닐)-메틸]-페녹시}-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 (화합물 172);
(2S)-3-{4-[3-(4-벤조일-3-히드록시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 173);
(2S)-3-(4-{3-[4-(2,4-디메톡시-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (화합물 174);
3-{4-[3-(4-벤질-페녹시)-프로폭시]-3-메톡시-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 175);
(S)-3-(4-벤질옥시-페닐)-2-이소프로폭시-프로피온산 (화합물 176);
2S-2-이소프로폭시-3-{4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]페닐}프로판산 나트륨염 (화합물 176A);
2-메톡시-3-{3-메톡시-4-[3-(4-페닐아세틸-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 177);
3-{4-[3-(4-부톡시-페녹시)-프로폭시]-3-메톡시-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 178);
2-메톡시-3-{3-메톡시-4-[3-(4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-6-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 179);
2-메톡시-3-(3-메톡시-4-{3-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산 (화합물 180);
3-{4-[3-(4-벤질옥시-페녹시)-프로폭시]-3-메톡시-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 181);
3-{4-[3-(4-디벤조푸란-3-일-페녹시)-프로폭시]-3-메톡시-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 182);
(2S)-3-{4-[4-(비페닐-4-일옥시)-부톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 183);
(2S)-3-{4-[4-(4-벤조일-페녹시)-부톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 184);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[4-(4-페녹시-페녹시)-부톡시]-페닐}-프로피온산 (화합물 185);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[2-(2,3,6-트리플루오로-페녹시)-에톡시]-페닐}-프로피온산 (화합물 186);
(2S)-3-[4-(3-벤질옥시-벤질옥시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 (화합물 187);
3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-메톡시-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 188);
3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-2-메톡시-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 189);
2-메톡시-3-{2-메톡시-4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 190);
3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-클로로-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 191);
3-{2-클로로-4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 192);
3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-2-클로로-페닐}-2-메톡시-프로피온산(화합물 193);
(2S)-4-{3-[4-(2-카르복시-2-메톡시-에틸)-페녹시]-프로폭시}-벤조산 (화합물 194);
(2S)-3-{4-[3-(4-디벤조티오펜-4-일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 195);
(2S)-3-{4-[3-(4'-히드록시-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 196);
(2S)-4'-{3-[4-(2-카르복시-2-메톡시-에틸)-페녹시]-프로폭시}-비페닐-4-카르복시산 (화합물 197);
(2S)-3-{4-[2-(4-벤조일-페녹시)-시클로헥실옥시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 198);
(2S)-3-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-페녹시]-시클로헥실옥시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (화합물 199);
(2S)-3-(4-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-6-일옥시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (화합물 200);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 201);
(2S)-3-{4-[3-(4-벤질옥시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 202);
(2S)-3-{4-[3-(4-부톡시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 203);
(2S)-3-{4-[3-(4-헵틸옥시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 204);
(2S)-3-{4-[3-(6-벤조일-나프탈렌-2-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 205);
(2S)-3-{4-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 206);
(2S)-3-{4-[3-(9H-플루오렌-2-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 207);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-옥틸-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 208);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 209);
(2S)-3-{4-[3-(1H-인돌-7-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 210);
(2S)-3-{4-[3-(4'-플루오로-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 211);
(2S)-3-{4-[3-(4'-클로로-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 212);
(2S)-3-{4-[3-(3',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 213);
(2S)-3-{4-[3-(4-디벤조푸란-4-일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 214);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4'-페녹시-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 215);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-티오펜-2-일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 216);
(2S)-3-{4-[3-(3'-클로로-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 217);
(2S)-3-{4-[3-(2'-클로로-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 218);
(2S)-3-{4-[3-(2'-플루오로-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 219);
(2S)-3-{4-[3-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 220);
(2S)-3-{4-[3-(4'-tert-부틸-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 221);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(3'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 222);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 223);
(2S)-3-(4-{3-[4-(2-클로로-벤조일아미노)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (화합물 224);
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(2-메톡시-벤조일아미노)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산 (화합물 225);
(2S)-3-(4-{3-[4-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (화합물 226);
(2S)-3-(4-{3-[4-(3-플루오로-벤조일아미노)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (화합물 227);
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(3-메톡시-벤조일아미노)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산 (화합물 228);
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(3-메틸-벤조일아미노)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산 (화합물 229);
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-플루오로-벤조일아미노)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (화합물 230);
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (화합물 231);
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(4-메톡시-벤조일아미노)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산 (화합물 232);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-페닐아세틸아미노-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 233);
(2S)-3-(4-{3-[4-(2-클로로-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (화합물 234);
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(나프탈렌-1-카르보닐)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산 (화합물 235);
(2S)-3-(4-{3-[4-(3-플루오로-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (화합물 236);
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(3-메톡시-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산 (화합물 237);
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(나프탈렌-2-카르보닐)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산 (화합물 238);
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(4-메틸-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산 (화합물 239);
(2S)-3-(4-{3-[4-(2,2-디메틸-프로피오닐)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (화합물 240);
(2S)-3-{4-[3-(4-이소부티릴-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 241);
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(3-페닐-프로피오닐)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산 (화합물 242);
3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-플루오로-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 243);
2-페녹시-3-[4-(4-페녹시-페녹시)프로폭시페닐]프로판산 (화합물 244);
(2S,2'S)-3-(4-{3-[4-(2'-카르복시-2'-메톡시-에틸)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (화합물 245);
α-메톡시신나메이트 중간체, 에틸 2S-2-메톡시-3-(4-히드록시페닐) 프로파노에이트 (화합물 246);
2S-2-메톡시-3-{4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]페닐}프로판산 (화합물 247);
(2S)-(2'RS)-2-메톡시-{4-[2'-메틸-3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 248);
2(S)-3-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-2-메톡시프로피온산 (화합물 249);
(2S)-3-[4-(5-벤질옥시-펜틸옥시)-페닐]-2-메톡시프로피온산 (화합물 250);
(2S)-2-에톡시-{4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭실]-페닐}-프로피온산 (화합물 251);
(2S)-2-벤질옥시-3-{4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 252);
(2S)-3-{4-[3-(4-{4-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-벤조일}-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 253);
(2S)-3-[4-(3-{4-[4-(2-히드록시-에톡시)-벤조일]-페녹시}-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 (화합물 254);
(2S)-3-{4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-프로폭시-프로피온산 (화합물 255);
(2S)-3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-에톡시-프로피온산 (화합물 256);
(2S)-3-{4-[3-(4-벤질-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-에톡시-프로피온산 (화합물 257);
(2S)-3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-3-클로로-페닐}-2-에톡시-프로피온산 (화합물 258);
(2S)-4'-{3-[4-(2-카르복시-2-메톡시-에틸)-2-메톡시-페녹시]-프로폭시}-비페닐-4-카르복시산 (화합물 259);
(2S)-3-{4-[3-(4'-tert-부틸-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-메톡시-프로피온산 (화합물 260);
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-히드록시-페녹시)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (화합물 261);
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산 (화합물 262);
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(3-메틸-부톡시)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산 (화합물 263);
(2S)-3-{4-[3-(4-이소부톡시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 264);
(2S)-3-{4-[3-(4-이소프로폭시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 265);
(2S)-3-{4-[3-(4-시클로헥실메톡시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 266);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-펜에틸옥시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 267);
(2S)-3-(4-{3-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (화합물 268);
(2S)-3-{4-[3-(4-카르복시메톡시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 269);
(2S)-3-(4-{3-[4-(1H-인돌-5-일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (화합물 270);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-피리딘-3-일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 271);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-피리딘-4-일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 272);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-퀴놀린-8-일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 273);
(2S)-3-{4-[3-(4'-시아노-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 274);
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일옥시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산 (화합물 275);
(2S)-3-{4-[3-(4-이미다졸-1-일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 276);
(2S)-3-(4-{3-[4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (화합물 277);
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (화합물 278);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-피페라진-1-일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 279);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-모르폴린-4-일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 280);
(2S)-3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-클로로-페닐}-2-에톡시-프로피온산 (화합물 281);
3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-2-클로로-페닐}-2-에톡시-프로피온산 (화합물 282);
(2S)-3-{4-[2-(비페닐-4-일옥시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 283);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 284);
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (화합물 285);
(2S)-3-{4-[3-(비페닐-3-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 286);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(2-메틸-벤조티아졸-5-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 287);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(3-모르폴린-4-일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 288);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 289);
2-메톡시-3-{4-[2-(4-페녹시-페녹시)-에톡시]-페닐}-프로피온산 (화합물 290);
3-{3-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (이성질체 1) (화합물 291);
3-{3-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (이성질체 2) (화합물 292);
(2S)-3-{4-[3-(2-시아노-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 293);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(2-메톡시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 294);
(2S)-2-{3-[4-(2-카르복시-2-메톡시-에틸)-페녹시]-프로폭시}-벤조산 (화합물 295);
(2S)-3-{4-[3-(3-시아노-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 296);
(2S)-3-{4-[3-(3-디메틸아미노-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 297);
(2S)-3-{3-[4-(2-카르복시-2-메톡시-에틸)-페녹시]-프로폭시}-벤조산 (화합물 298);
(2S)-3-{4-[3-(인단-5-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 299);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(나프탈렌-2-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 300);
(2S)-3-{4-[3-(1H-인돌-5-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 301);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(퀴놀린-6-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 302);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(3-메톡시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (화합물 303);
(2S)-3-{4-[3-(3-플루오로-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 304);
(2S)-3-{4-[3-(2-이소프로필-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산(화합물 305);
(2S)-2-메톡시-3-[4-(2-페녹시-에톡시)-페닐]-프로피온산 (화합물 306);
(2S)-3-{4-[2-(2-시아노-페녹시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 307);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[2-(2-메톡시-페녹시)-에톡시]-페닐}-프로피온산 (화합물 308);
(2S)-3-{4-[2-(비페닐-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 309);
(2S)-2-{2-[4-(2-카르복시-2-메톡시-에틸)-페녹시]-에톡시}-벤조산 (화합물 310);
(2S)-3-{4-[2-(2-이소프로필-페녹시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 311);
(2S)-3-{4-[2-(3-시아노-페녹시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 312);
(2S)-3-{4-[2-(3-디메틸아미노-페녹시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 313);
(2S)-3-{4-[2-(비페닐-3-일옥시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 314);
(2S)-3-{2-[4-(2-카르복시-2-메톡시-에틸)-페녹시]-에톡시}-벤조산 (화합물 315);
(2S)-3-{4-[2-(인단-5-일옥시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 316);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[2-(나프탈렌-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-프로피온산 (화합물 317);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[2-(퀴놀린-6-일옥시)-에톡시]-페닐}-프로피온산 (화합물 318);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[2-(3-모르폴린-4-일-페녹시)-에톡시]-페닐}-프로피온산 (화합물 319);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[2-(2-메틸-벤조티아졸-5-일옥시)-에톡시]-페닐}-프로피온산 (화합물 320);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[2-(3-메톡시-페녹시)-에톡시]-페닐}-프로피온산 (화합물 321);
(2S)-3-{4-[2-(3-플루오로-페녹시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 322);
2-메톡시-3-[3-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (이성질체 1) (화합물 323);
3-{3-[3-(2-시아노-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (이성질체 1) (화합물 324);
3-{3-[3-(3-시아노-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (이성질체 1) (화합물 325);
2-메톡시-3-[3-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (이성질체 2) (화합물 326);
3-{3-[3-(2-시아노-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (이성질체 2) (화합물 327);
3-{3-[3-(3-시아노-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (이성질체 2) (화합물 328);
2-메톡시-3-{3-[3-(2-메톡시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (이성질체 1) (화합물 329);
2-메톡시-3-{3-[3-(2-메톡시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (이성질체 2) (화합물 330);
3-{3-[3-(2-이소프로필-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (이성질체 1) (화합물 331);
3-{3-[3-(2-이소프로필-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (이성질체 2) (화합물 332);
3-{3-[3-(2-카르복시-2-메톡시-에틸)-페녹시]-프로폭시}-벤조산 (이성질체 1) (화합물 333);
3-{3-[3-(2-카르복시-2-메톡시-에틸)-페녹시]-프로폭시}-벤조산 (이성질체 2) (화합물 334);
2-메톡시-3-{3-[3-(3-메톡시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (이성질체 1) (화합물 335);
2-메톡시-3-{3-[3-(3-메톡시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (이성질체 2) (화합물 336);
2-메톡시-3-{3-[3-(나프탈렌-2-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (이성질체 1) (화합물 337);
2-메톡시-3-{3-[3-(나프탈렌-2-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (이성질체 2) (화합물 338);
2-메톡시-3-{3-[3-(2-메틸-벤조티아졸-5-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (이성질체 1) (화합물 339);
2-메톡시-3-{3-[3-(2-메틸-벤조티아졸-5-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (이성질체 2) (화합물 340);
3-{3-[3-(2-클로로-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (이성질체 1) (화합물 341);
3-{3-[3-(2-클로로-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (이성질체 2) (화합물 342);
3-{3-[3-(3,4-디메틸-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (이성질체 1) (화합물 343);
3-{3-[3-(3,4-디메틸-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (이성질체 2) (화합물 344);
2-{3-[3-(2-카르복시-2-메톡시-에틸)-페녹시]-프로폭시}-벤조산 (이성질체 1) (화합물 345);
2-{3-[3-(2-카르복시-2-메톡시-에틸)-페녹시]-프로폭시}-벤조산 (이성질체 2) (화합물 346);
3-{3-[3-(비페닐-3-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (이성질체 1) (화합물 347);
3-{3-[3-(비페닐-3-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (이성질체 2) (화합물 348);
2-메톡시-3-{3-[3-(퀴놀린-6-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (이성질체 1) (화합물 349);
2-메톡시-3-{3-[3-(퀴놀린-6-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (이성질체 2) (화합물 350);
3-{3-[2-(2-이소프로필-페녹시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (이성질체 2) (화합물 351);
2-메톡시-3-{3-[2-(3-메톡시-페녹시)-에톡시]-페닐}-프로피온산 (이성질체 1)(화합물 352);
3-{3-[2-(3-플루오로-페녹시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (이성질체 1) (화합물 353);
2-메톡시-3-{3-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-프로피온산 (이성질체 1) (화합물 354);
2-메톡시-3-{3-[2-(3-메톡시-페녹시)-에톡시]-페닐}-프로피온산 (이성질체 2) (화합물 355);
3-{3-[2-(3-플루오로-페녹시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (이성질체 2) (화합물 356);
2-메톡시-3-{3-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-프로피온산 (이성질체 2) (화합물 357);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[2-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-프로피온산 (화합물 358);
(2S)-2-메톡시-3-(4-{2-[4-(1-메틸-1-페닐-에틸)-페녹시]-에톡시}-페닐)-프로피온산 (화합물 359);
(2S)-3-{4-[2-(4-벤질-페녹시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 360);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[2-(4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-7-일옥시)-에톡시]-페닐}-프로피온산 (화합물 361);
(2S)-3-{4-[2-(4-시클로펜틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 362);
(2S)-3-{4-[2-(9H-플루오렌-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 363);
(2S)-3-{4-[2-(4-부틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 364);
(2S)-3-{4-[2-(2'-플루오로-비페닐-4-일옥시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 365);
(2S)-3-(4-{2-[4-(2,2-디메틸-프로피오닐)-페녹시]-에톡시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (화합물 366);
3-(4-{2-[4-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-페녹시]-에톡시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (화합물 367);
(2S)-3-(4-{2-[4-(시클로펜탄카르보닐-아미노)-페녹시]-에톡시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (화합물 368);
(2S)-3-[4-(2-{4-[(푸란-2-카르보닐)-아미노]-페녹시}-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 (화합물 369);
(2S)-2-메톡시-3-[4-(2-{4-[(피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페녹시}-에톡시)-페닐]-프로피온산 (화합물 370);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[2-(2-피롤리딘-1-일-페녹시)-에톡시]-페닐}-프로피온산 (화합물 371);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[2-(피리딘-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-프로피온산 (화합물 372);
(2S)-2-메톡시-3-{4-[2-(2-모르폴린-4-일-페녹시)-에톡시]-페닐}-프로피온산 (화합물 373);
(2S)-3-{4-[2-(4'-tert-부틸-비페닐-4-일옥시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (화합물 374);
(2S)-2-에톡시-3-{4-[2-(4-페녹시-페녹시)-에톡시]-페닐}-프로피온산 (화합물 375);
(2R)-2-에톡시-3-{4-[2-(4-페녹시-페녹시)-에톡시]-페닐}-프로피온산 (화합물 376);
(2S)-3-{4-[2-(비페닐-4-일옥시)-에톡시]-페닐}-2-프로폭시-프로피온산 (화합물 377);
3-{3-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-에톡시-프로피온산 (이성질체 1) (화합물 378);
3-{3-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-에톡시-프로피온산 (이성질체 2) (화합물 379).
본 발명은 또한 Ar이 화합물 1-379 중 어느 하나의 상응하는 방향족기인 화학식 (I)로 표현되는 화합물을 포함한다. 바람직하게는, R1은 W, W1또는 W2와 결합하는 탄소 원자에 대해 파라위치이고, 화학식 (II)로, 더 바람직하게는 화학식 (III) 또는 (IV), 및 더욱 더 바람직하게는 화학식 (V)로 표현된다.
또한, 페닐환 A이 화합물 1-379 중 어느 하나의 또는 실시예 1-379에서 개시된 화합물 중 어느 하나인 상응하는 페닐 또는 치환된 페닐 기인 화학식 (I) 또는 (VI)로 표현되는 화합물을 포함한다. 바람직하게는, R1은 W, W1또는 W2와 결합하는 탄소 원자에 대해 파라위치이고, 화학식 (II), 더 바람직하게는 화학식 (III) 또는 (IV), 및 더욱 더 바람직하게는 화학식 (V)로 표현된다.
또한, W가 -(CH2)3-O-이고 Ar이 화합물 1-379 중 어느 하나의 또는 실시예 1-379에서 개시된 화합물 중 어느 하나의 상응하는 방향족기인 화학식 (I)로 표현되는 화합물을 포함한다. 바람직하게는, R1은 W, W1또는 W2와 결합하는 탄소 원자에 대해 파라위치이고, 화학식 (II), 더 바람직하게는 화학식 (III) 또는 (IV), 및 더욱 더 바람직하게는 화학식 (V)로 표현된다.
또한, W가 -(CH2)4-O-이고 Ar이 화합물 1-379 중 어느 하나의 또는 실시예 1-379에서 개시된 화합물 중 어느 하나의 상응하는 방향족 기인 화학식 (I)로 표현되는 화합물을 포함한다. 바람직하게는, R1은 W, W1또는 W2와 결합하는 탄소 원자에 대해 파라위치이고, 화학식 (II), 더 바람직하게는 화학식 (III) 또는 (IV), 및 더욱 더 바람직하게는 화학식 (V)로 표현된다.
또한, W가 -(CH2)5-O-이고 Ar이 화합물 1-379 중 어느 하나의 또는 실시예 1-379에서 개시된 화합물 중 어느 하나인 상응하는 방향족 기 화학식 (I)로 표현되는 화합물을 포함한다. 바람직하게는, R1은 W, W1또는 W2와 결합하는 탄소 원자에 대해 파라위치이고, 화학식 (II), 더 바람직하게는 화학식 (III) 또는 (IV), 및 더욱 더 바람직하게는 화학식 (V)로 표현된다.
또한, W가 -CH2-C≡CH-이고 Ar이 화합물 1-379 중 어느 하나의 또는 실시예 1-379에서 개시된 화합물 중 어느 하나의 상응하는 방향족 기인 화학식 (I)로 표현되는 화합물을 포함한다. 바람직하게는, R1은 W, W1또는 W2와 결합하는 탄소 원자에 대해 파라위치이고, 화학식 (II), 더 바람직하게는 화학식 (III) 또는 (IV), 및 더욱 더 바람직하게는 화학식 (V)로 표현된다.
또한, W가 -(CH2)2-C≡CH-이고 Ar이 화합물 1-379 중 어느 하나의 또는 실시예 1-379에서 개시된 화합물 중 어느 하나의 상응하는 방향족 기인 화학식 (I)로 표현되는 화합물을 포함한다. 바람직하게는, R1은 W, W1또는 W2와 결합하는 탄소 원자에 대해 파라위치이고, 화학식 (II), 더 바람직하게는 화학식 (III) 또는 (IV), 및 더욱 더 바람직하게는 화학식 (V)로 표현된다.
또한, W가 -(CH2)3-C≡CH-이고 Ar이 화합물 1-379 중의 어느 하나의 또는 실시예 1-379에서 개시된 화합물 중 어느 하나의 상응하는 방향족 기인 화학식 (I)로 표현되는 화합물을 포함한다. 바람직하게는, R1은 W, W1또는 W2와 결합하는 탄소 원자에 대해 파라위치이고, 화학식 (II), 더 바람직하게는 화학식 (III) 또는 (IV), 및 더욱 더 바람직하게는 화학식 (V)로 표현된다.
또한, W가 -(CH2)4-C≡CH-이고 Ar이 화합물 1-379 중의 어느 하나의 또는 실시예 1-379에서 개시된 화합물 중 어느 하나의 상응하는 방향족 기인 화학식 (I)로 표현되는 화합물을 포함한다. 바람직하게는, R1은 W, W1또는 W2와 결합하는 탄소 원자에 대해 파라위치이고, 화학식 (II), 더 바람직하게는 화학식 (III) 또는 (IV), 및 더욱 더 바람직하게는 화학식 (V)로 표현된다.
또한, W가 -(CH2)5-C≡CH-이고 Ar이 화합물 1-379 중의 어느 하나의 또는 실시예 1-379에서 개시된 화합물 중 어느 하나의 상응하는 방향족 기 화학식 (I) 또는 (VI)로 표현되는 화합물을 포함한다. 바람직하게는, R1은 W, W1또는 W2와 결합하는 탄소 원자와 파라위치이고, 화학식 (II), 더 바람직하게는 화학식 (III) 또는 (IV), 및 더욱 더 바람직하게는 화학식 (V)로 표현된다.
또한, W가 -CH2CO-이고 Ar이 화합물 1-379 중의 어느 하나의 또는 실시예 1-379에서 개시된 화합물 중 어느 하나의 상응하는 방향족 기인 화학식 (I)로 표현되는 화합물을 포함한다. 바람직하게는, R1은 W, W1또는 W2와 결합하는 탄소 원자에 대해 파라위치이고, 화학식 (II), 더 바람직하게는 화학식 (III) 또는 (IV), 및 더욱 더 바람직하게는 화학식 (V)로 표현된다.
또한, W가 -(CH2)2CO-이고 Ar이 화합물 1-379 중의 어느 하나의 또는 실시예 1-379에서 개시된 화합물 중 어느 하나의 상응하는 방향족 기인 화학식 (I)로 표현되는 화합물을 포함한다. 바람직하게는, R1은 W, W1또는 W2와 결합하는 탄소 원자에 대해 파라위치이고, 화학식 (II), 더 바람직하게는 화학식 (III) 또는 (IV), 및 더욱 더 바람직하게는 화학식 (V)로 표현된다.
또한, W가 -(CH2)3CO-이고 Ar이 화합물 1-379 중의 어느 하나의 또는 실시예 1-379에서 개시된 화합물 중 어느 하나의 상응하는 방향족 기인 화학식 (I)로 표현되는 화합물을 포함한다. 바람직하게는, R1은 W, W1또는 W2와 결합하는 탄소 원자에 대해 파라위치이고, 화학식 (II), 더 바람직하게는 화학식 (III) 또는 (IV), 및 더욱 더 바람직하게는 화학식 (V)로 표현된다.
또한, W가로 표현되고 Ar이 화합물 1-379 중의 어느 하나의 또는 실시예 1-379에서 개시된 화합물 중 어느 하나의 상응하는 방향족 기 화학식 (I) 또는 (VI)로 표현되는 화합물을 포함한다. 바람직하게는, R1은 W, W1또는 W2와 결합하는 탄소 원자에 대해 파라위치이고, 화학식 (II), 더 바람직하게는 화학식 (III) 또는 (IV), 및 더욱 더 바람직하게는 화학식 (V)로 표현된다.
또한, W가로 표현되고 Ar이 화합물 1-379 중의 어느 하나의 또는 실시예 1-379에서 개시된 화합물 중 어느 하나의 상응하는 방향족 기 화학식 (I)로 표현되는 화합물을 포함한다. 바람직하게는, R1은 W, W1또는 W2와 결합하는 탄소 원자에 대해 파라위치이고, 화학식 (II), 더 바람직하게는 화학식 (III) 또는 (IV), 및 더욱 더 바람직하게는 화학식 (V)로 표현된다.
또한, Ar-O-W가 화합물 1-379 중 어느 하나의 또는 실시예 1-379에서 개시된 화합물 중 어느 하나의 상응하는 기인 화학식 (I)로 표현되는 화합물을 포함한다. 바람직하게는, R1은 W와 결합하는 탄소 원자에 대해 파라위치이고, 화학식 (II), 더 바람직하게는 화학식 (III) 또는 (IV), 및 더욱 더 바람직하게는 화학식 (V)로 표현된다.
또한, Ar이 화합물 1-379 중 어느 하나의 또는 실시예 1-379에서 개시된 화합물 중 어느 하나의 상응하는 방향족기이고 W가 -CH(CH3)W3CH(CH3)O-이고 W3은 공유 결합, 메틸렌 또는 에틸렌인 화학식 (I)로 표현되는 화합물을 포함한다. 바람직하게는, R1은 W와 결합하는 탄소 원자와 파라위치이고, 화학식 (II), 더 바람직하게는 화학식 (III) 또는 (IV), 및 더욱 더 바람직하게는 화학식 (V)로 표현된다.
또한, Ar이 화합물 1-379 중 어느 하나의 또는 실시예 1-379에서 개시된 화합물 중 어느 하나의 상응하는 방향족기이고 W가 -W4C(=O)W5O- 또는 -W4C(=CH2)W5O-이고 W4및 W5가 독립적으로 메틸렌 또는 에틸렌인 화학식 (I)로 표현되는 화합물을 포함한다. 바람직하게는, R1은 W와 결합하는 탄소 원자에 대해 파라위치이고, 화학식 (II), 더 바람직하게는 화학식 (III) 또는 (IV), 및 더욱 더 바람직하게는 화학식 (V)로 표현된다.
화학적 또는 대사적 분해성 기를 갖고, 용매화분해 또는 생리 상태하에서 생체 내에서 제약학적으로 활성인 본 발명의 화합물로 되는 전구 약물은 본 발명의 화합물이다. 전구 약물은 당업자에게 잘 알려진 산 유도체, 예를 들어 적합한 알콜과 모 산 화합물을 반응하여 제조한 에스테르, 또는 모 산 화합물을 적합한 아민과 반응하여 제조한 아미드를 포함한다. 본 발명의 화합물에 매달린 산성기로부터 유도한 단순한 지방족 또는 방향족 에스테르가 바람직한 전구 약물이다. 몇몇 경우에서 이중 에스테르형 전구 약물 예컨대 (아실옥시) 알킬 에스테르 또는 ((알콕시카르보닐)옥시)알킬 에스테르를 제조하는 것이 바람직하다. 전구 약물로서 특히바람직한 에스테르는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 모르폴리노에틸, 및 N,N-디에틸글리콜아미도이다.
메틸 에스테르 전구 약물을 메탄올 같은 매질 중에서 산 또는 염기 에스테르화 촉매 (예를 들어 NaOH, H2SO4)를 사용하여 본 발명의 화합물의 산성 형태를 반응시켜 제조할 수 있다. 에틸 에스테르 전구 약물은 메탄올 대신에 에탄올을 사용하여 유사한 방식으로 제조한다.
본 발명의 화합물의 나트륨염(디메틸포름아미드 같은 매질 중에서)과 4-(2-클로로에틸)모르폴린 히드로클로라이드(미국 위스콘신주 밀워키 소재 알드리치 케미칼 코.(Aldrich Chemical Co.)에서 시판, 품목 번호. C4,220-3)와 반응시켜 모르폴리닐에틸 에스테르 전구 약물을 제조할 수 있다.
용어 "제약학적으로 허용되는"이란 담체, 희석제, 부형제 및 염이 다른 제제 성분과 상용성이어야 하고, 이의 복용자에게 해롭지 않아야 함을 의미한다. 잘 공지되고 용이하게 구입가능한 성분을 사용하여 당업계에 공지된 과정에 의하여, 본 발명의 제약학적 제제를 제조한다.
또한 본 발명에서는 본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 입체이성질체 및 용매화물 및 이러한 화합물, 염, 수화물, 입체이성질체 및(또는) 용매화물의 혼합물을 포함한다.
산성 잔기의 덕분에, 본 발명의 어떤 화합물은 제약학적으로 허용되는 염기와 염을 형성한다. 이러한 제약학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속 염 (특히 나트륨 및 칼륨), 알칼리 토금속 염 (특히 칼슘 및 마그네슘), 알루미늄 염 및 암모늄 염, 뿐만 아니라 생리적으로 허용되는 유기 염기, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 모르폴린, 피리딘, 피페리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 2-히드록시에틸아민, 비스-(2-히드록시에틸)아민, 트리-(2-히드록시에틸)아민, 프로카인, 디벤질피페리딘, N-벤질-β-펜에틸아민, 데히드로아비에틸아민, N,N'-비스데히드로아비에틸아민, 글루카민, N-메틸글루카민, 콜리딘, 퀴닌, 퀴놀린, 및 염기성 아미노산 예컨대 리신 및 아르기닌으로부터 제조되는 염을 포함하는 제약학적으로 허용되는 양이온을 제공하는 염기로 제조할 수 있다. 이들 염은 당업자에게 알려진 방법에 의하여 제조할 수 있다.
염기성 기로 치환된 본 발명의 화합물은, 제약학적으로 허용되는 산과의 염으로 존재할 수 있다. 본 발명은 이러한 염을 포함한다. 이러한 염의 예로서 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 술페이트, 메탄술포네이트, 니트레이트, 말레에이트, 아세테이트, 시트레이트, 푸마레이트, 타르트레이트 [예를 들어 (+)-타르트레이트, (-)-타르트레이트 또는 라세미 혼합물을 포함하는 이의 혼합물 , 숙시네이트, 벤조에이트 및 글루탐산과 같은 아미노산과의 염을 포함한다.
본 발명의 어떤 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있고, 상이한 광학적 활성 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물이 한개의 키랄 중심을 포함할 경우, 화합물은 2개의 거울상 이성질체 형태로 존재하고 본 발명은 거울상 이성질체 및 라세미 혼합물 같은 거울상 이성질체의 혼합물 모두를 포함한다. 거울상 이성질체는 당업자에게 공지된 방법에 의하여, 예를 들면 일례로 결정화에 의하여분리될 수 있는 부분입체이성질체성 염의 형성; 예를 들어 결정화, 가스-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의하여 분리될 수 있는 부분입체이성질체성 유도체 또는 착물의 형성; 한 거울상 이성질체와 거울상 이성질체-특이성 시약과의 선택적 반응, 예를 들어 효소성 에스테르화; 또는 키랄 환경에서, 예를 들어 키랄 리간드가 결합되어 있는 실리카와 같은 키랄 지지체 상에서 또는 키랄 용매의 존재하에서 가스-액체 또는 액체 크로마토그래피에 의하여 분할될 수 있다. 원하는 거울상 이성질체가 앞서 기술한 분리 과정 중의 하나에 의하여 다른 화합물로 전환하는 경우, 원하는 거울상 이성질체 형태를 유리시키기 위해 추가의 단계가 필요하다는 것을 이해할 것이다. 다른 방법으로는, 광학적 활성인 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용하는 비대칭 합성에 의하여 또는 비대칭 변형에 의하여 하나의 거울상 이성질체를 다른 것으로 전환함으로써 특정 거울상 이성질체를 합성할 수 있다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 치환체를 가질 경우, 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 당업자에게 공지된 방법, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화에 의하여 부분입체이성질체 쌍을 분리할 수 있고, 각 쌍 내의 개별 거울상 이성질체를 상기 기술한 방법에 의하여 분리할 수 있다. 본 발명은 이러한 화합물의 각 부분입체이성질체 및 이의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 어떤 화합물은 쯔비터이온 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 각 쯔비터이온 형태 및 이의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 어떤 화합물 및 이들의 염은 하나 이상의 결정 형태로 존재할 수있다. 본 발명의 화합물의 다형체는 본 발명의 일부를 형성하고, 다른 조건 하에서 주어진 화합물의 결정화에 의하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 재결정화를 위한 다른 용매 또는 다른 용매 혼합물의 사용; 다른 온도에서의 결정화; 결정화시에 매우 빠르게부터 매우 느린 냉각까지의 범위의 다양한 방식의 냉각이 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 가열 또는 용융하고 점진적 또는 빠른 냉각을 하여 다형체를 얻을 수 있다. 다형체의 존재를 고체 탐침 nmr 분광법, ir 분광법, 시차 주사 열량법, 분말 X-선 회절 또는 이러한 다른 기술에 의하여 결정할 수 있다.
"환자"란 포유동물, 바람직하게는 인간이나 또한 수의학적 치료를 요하는 동물, 예를 들어 애완용 동물 (예를 들어 개, 고양이 등), 가축 (예를 들어 소, 양, 돼지, 말 등) 및 실험 동물 (예를 들어 래트, 마우스, 기니아 피그 등)일 수 있다.
"치료 또는 "치료하는"이란 본원에 사용되듯이, 질병 치료 및 예방 치료를 모두 의미한다. "질병 치료"란 추가의 진전을 막거나 질병 또는 상태와 관계된 증상을 완화하는 것이다. "예방 치료"란 질병 또는 증상의 위험에 있는 환자의 질병 또는 증상의 발병을 억제, 막거나 또는 늦추는 것을 의미한다. 또한, "예방 치료"는 증상이 나타나기 전에 질병 또는 증상이 발전할 위험에 있는 환자를 치료하여 질병 또는 상태의 증상의 심화를 감소하는 것을 포함한다.
용어 "유효량" 또는 "제약학적 유효량"이란 질병 또는 증상을 조절하고 추가의 진전을 막거나 질병 또는 상태와 관련된 증상을 완화하기에 충분한 양을 포함하고자 함이다. 또한 "유효량" 또는 "제약학적 유효량"은 질병 또는 증상이 발전되는 위험에 있는 환자의 질병 또는 증상의 발병을 막거나 늦추기에, 즉 예방 치료에 충분한 양을 포함한다. 또한 이러한 양은 환자에게 예방적으로 투여되는 경우 매개 증상의 격심함을 낮추는 데에 효과적이다. 상기 양은 질병 또는 증상을 매개하는 PPAR 수용체, 예컨대 PPARγ 또는 PPARα 수용체를 조절하는데 충분한 양을 포함하고자 함이다. PPARα 또는 PPARγ 수용체에 의해 매개되는 증상으로서 당뇨병, 심혈관계 질병, 증후군 X, 비만 및 위장 질병을 포함한다. 기타 상기 질병은 아래에서 기술될 것이다.
본 발명의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 염, 이들의 용매화물, 입체이성질체 및 수화물은 중요한 약리적 특성을 가지며 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 이의 에스테르 또는 전구 약물을 포함하는 제약학적 제제에 사용될 수 있다. 이들은 고혈당증, 이상지질혈증, 타입 II 당뇨병, 타입 I 당뇨병, 고중성지방혈증, 증후군 X, 인슐린 내성, 심장 부전, 당뇨성 이상지질혈증, 고지질혈증, 과콜레스테롤혈증, 고혈압, 비만, 거식증성 식욕부진, 다낭성 난소 증후군, 신경성 식욕부진, 심혈관계 질병 (특히 아테롬성 동맥경화증) 또는 인슐린 내성이 한 요소인 기타 질병 또는 PPAR 수용체에 의해 매개되는 다른 장애를 치료하는데(치료적으로 또는 예방적으로) 있어서 치료 물질로 유용하다. 적합한 제약학적으로 허용되는 담체로 불활성 고체 충전제 또는 희석제 및 살균 수성 또는 유기 용액을 포함한다. 활성 화합물은 본원에서 기술한 범위의 원하는 투여량으로 제공하기에 충분한 양으로 상기 제약학적 조성물 중에 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물에 대한 제제 및 투여 기술을 문헌 [Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)]에서 찾을 수 있다.
경구 투여로서, 화합물 또는 이의 염을 적합한 고체 또는 액체 담체 또는 희석제와 합하여 캡슐, 정제, 환제, 분말, 시럽, 용액, 현탁액 등을 형성할 수 있다.
또한, 정제, 환제, 캡슐 등은 결합제 예컨대 트라가칸쓰검 , 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제 예컨대 디칼슘 포스페이트; 붕해제 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴 산, 윤활제 예컨대 스테아르산 마그네슘; 및 감미제 예컨대 슈크로오스 락토스 또는 사카린을 포함할 수도 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 상기 유형의 물질외에도 지방 오일과 같은 액체 담체를 포함할 수 있다.
다른 다양한 물질이 피복으로 또는 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키기 위하여 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제는 셀락, 설탕 또는 둘 모두로 피복될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 성분 이외에 감미제로서 슈크로오스, 방부제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 체리 또는 오랜지 풍미와 같은 풍미제를 포함할 수있다. 이러한 조성물 및 제제는 0.1 퍼센트 이상의 활성 화합물을 포함해야 한다. 이들 조성물 중의 활성 화합물의 퍼센티지는 물론 변할 수 있고 알맞게는 투여 단위 중량의 약 2 퍼센트 내지 약 60 퍼센트일 수 있다. 이러한 치료적으로 유용한 조성물에서 활성 화합물의 양은 유효 투여량을 얻도록 하는 것이다.
또한 활성 화합물을 비강 내로, 예를 들어, 액체 방울 또는 스프레이로 투여할 수 있다. 구강 또는 비강 흡입으로는, 본 발명에 사용되는 화합물은 알맞게는 건조 분말 흡입기, 또는 적합한 포사약, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화 탄소 또는 기타 적합한 가스를 사용하여 가압팩 또는 분무기로부터 제공되는 에어로졸 스프레이의 형태로전달된다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계측된 양으로 전달하기 위하여 밸브를 제공함으로써 측정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서 사용되는 젤라틴 캡슐 및 카트리지는 본 화합물 및 적합한 분말 염기 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 믹스를 포함하여 제제화될 수 있다.
비경구 투여로서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 염은 살균 수성 또는 유기 매질과 합하여 주사액 또는 현탁액을 형성할 수 있다. 예를 들어, 물-화합물의 가용성 제약학적으로 허용되는 염의 수용액뿐 아니라 참깨 또는 땅콩 오일, 수성 프로필렌 글리콜 중의 용액 등도 사용할 수 있다. 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일 중 이의 혼합물에서 분산액도 제조할 수 있다. 사용 및 저장하는 일반적 상태에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 막기 위해 방부제를 포함한다.
주사 용도로 적합한 제약학적 형태로 살균 수용액 또는 분산액 및 살균 주사액 또는 분산액의 즉석 제조용 살균 분말을 포함한다. 모든 경우에서, 이 형태는 살균되어야 하고 각 주사 주입성이 존재하는 정도까지 유체이어야 한다. 제조 및 저장의 조건 하에서 안정해야 하고 및 임의의 오염이 없게 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜, 이의 적합한 혼합물 및 식물 오일을 포함하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 이렇게 제조한 주사액은 정맥으로, 복강내로, 피하로, 또는 근육내로 투여될 수 있고, 근육 내 투여가 인간에게는 바람직하다.
본 화합물은 또한 예를 들어 종래 좌약성 기재 예컨대 코코아 버터 또는 기타 글리세리드를 포함하는 좌약 또는 정체 관장과 같은 직장 조성물로 제제화될 수 있다.
게다가, 앞서 기술한 제제에 대하여 본 화합물은 또한 데포(depot)제로 제제화될 수 있다. 상기 장시간 작용 제제를 예를 들어, 피하로 또는 근육내로 이식에 의하여 또는 근육내 주입에 의하여 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면 이온 교환 레진, 또는 허용되는 오일 내 유화액으로서, 또는 빈약하게 가용성 유도체, 예를 들어, 빈약하게 가용성 염으로서이다.
사용되는 활성 성분의 유효량은 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 치료되는 증상, 치료되는 증상의 심각성에 따라 변할 수 있다.
본원에 사용되는 증후군 X는 전당뇨성 인슐린 내성 증후군 및 이로 인한 합병증, 인슐린 내성, 인슐린 비의존 당뇨병, 이상지질혈증, 고혈당증 비만, 응고병증, 고혈압 및 당뇨병과 관련된 기타 합병증을 포함한다. 본원에서 언급한 방법 및 치료는 상기를 포함하고, 다음의 하나 또는 병행의 치료 및(또는) 예방을 포함한다: 고혈당증, 이상지질혈증, 타입 II 당뇨병, 타입 I 당뇨병, 고중성지방혈증, 증후군 X, 인슐린 내성, 심장 부전, 당뇨성 이상지질혈증, 고지질혈증, 과콜레스테롤혈증, 고혈압, 비만, 거식증성 식욕부진, 다낭성 난소 증후군, 신경성 식욕부진, 심혈관계 질병 (특히 아테롬성 동맥경화증) 또는 인슐린 내성이 한 요소인 기타 질병 또는 PPAR 수용체 매개 기타 장애.
본원에서 설명한 동일한 일반적 방식으로 조성물을 제제화되고 투여한다. 본 발명의 화합물은 원하는 목표 치료에 따라서 효과적으로 단독으로 또는 하나 이상의 부가적인 활성제와 함께 사용될 수 있다. 조성물 치료는 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 부가적인 활성제를 포함하는 단일 제약학적 투여 제제의 투여 및 본 발명의 화합물 및 각 활성제의 각각 별도된 제약학적 투여 제제로서의 투여를 포함한다. 예를 들어, 인슐린 분비촉진화물 화합물 예컨대 비구아니드, 티아졸리딘디온, 술포닐우레아, 인슐린, 또는 α-글루코시다제 억제제를 함께 단일 경구 투여 조성물 예컨대 정제 또는 캡슐로, 환자에게 함께 투여할 수 있거나 또는 각 약제가 별도의 경구 투여 제제로 투여될 수 있다. 분리 투여 제제를 사용하는 경우, 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 부가 활성제를 실질적으로 동시에 즉 동시에, 또는 따로 시작되는 시간으로 즉 연속적으로 투여할 수 있다. 병용 치료는 모든 처방을 포함하는 것으로 이해된다.
아테롬성 동맥경화증의 치료 또는 예방적 병용 치료의 예는 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 하나 이상의 다음의 활성제와 함께 투여하는 것일 수 있다: 항고지질혈증제; 혈장 HDL-상승제; 항과콜레스테롤혈증제, 피브레이트, 비타민, 아스피린, 등. 앞서 언급하였듯이, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 부가 활성제와 함께 투여될 수 있다.
병용 치료의 다른 예는 본 발명의 화합물 및 이의 염이 예를 들어, 술포닐우레아, 비구아니드, 티아졸리딘디온, α-글루코시다제 억제제, 기타 인슐린 분비촉진화물, 인슐린, 뿐만 아니라 상기 논의된 아테롬성 동맥경화증를 치료하기 위한 활성제와 함께 효과적으로 사용될 수 있는 당뇨병 및 관련 장애의 치료에서(치료적 또는 예방적) 찾을 수 있다.
본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 치료제의 기타 예로서 인슐린 민감제, PPARγ 작용제, 글리타존, 트로글리타존, 피오글리타존, 엔글리타존, MCC-555, BRL 49653, 비구아니드, 메트포르민, 펜포르민, 인슐린, 인슐린 유사체, 술포닐우레아, 톨부타미드, 글리피지드, 알파-글루코시다제 억제제, 아카르보스, 콜레스테롤 저하제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 플루바스타틴, 아트로바스타틴, 리바스타틴, 기타 스타틴, 금속이온 봉쇄제, 콜레스티라민, 콜레스티폴, 가교 덱스트란의 디알킬아미노알킬 유도체 , 니코티닐 알콜, 니코틴산, 니코틴산 염, PPARα 작용제, 페노피브르산 유도체, 젬피브로질, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 벤자피브레이트, 콜레스테롤 흡수 억제제, 베타-시토스테롤, 아실 CoA:콜레스테롤 아실전이효소 억제제, 멜리나미드, 프로부콜, PPARδ 작용제, 항비만 화합물, 펜플루라민, 덱스펜플루라민, 펜티라민, 술비트라민, 오를리스타트, 신경펩티드 Y5 억제제, β3교감신경 수용체 작용제, 및 회장 담즙산 운반체 억제제를 포함한다.
본 발명의 화합물 유효량을 고혈당증, 이상지질혈증, 타입 II 당뇨병, 타입 I 당뇨병, 고중성지방혈증, 증후군 X, 인슐린 내성, 심장 부전, 당뇨성 이상지질혈증, 고지질혈증, 과콜레스테롤혈증, 고혈압, 비만, 거식증성 식욕부진, 다낭성 난소 증후군, 신경성 식욕부진, 심혈관계 질병 (특히 아테롬성 동맥경화증), 트리글리세리드 양의 저하, 혈장 고밀도 지단백질 양의 증가 또는 인슐린 내성이 한 요소인 기타 질병 또는 PPAR 수용체에 의해 매개되는 장애의 치료(치료 및 예방)하는데에 유용한 약의 제조에 사용될 수 있다. 아테롬성 동맥경화증으로 발전할 위험을 치료, 방지, 또는 감소시키는 것이 포함되고, 포유동물, 특히 인간에서 맨처음으로 또는 수반되어 오는 아테롬성 동맥경화성 질병이 발병될 위험을 방지하거나 또는 감소시키기 위한 것도 포함된다. 일반적으로, 본 발명의 화합물 유효량은 (1) 환자의 혈청 포도당 수준 또는 더욱 구체적으로 HbA1c을, 전형적으로 약 0.7% 감소시키고; (2) 환자의 혈청 트리글리세리드 양을 전형적으로 약 20 % 감소시키고; 및(또는) (3) 환자의 혈청 HDL 양을 바람직하게는 약 30 % 증가시킨다.
게다가, 앞서 열거한 본 발명의 화합물 유효량 및 하나 이상의 활성제의 유효량을 상기 기술한 치료에 유용한 약제의 제조에 함께 사용할 수 있다.
바람직하게는 본 발명의 화합물 또는 이들 화합물을 함유하는 제약학적 제제는 포유동물 투여용 단위 투여형태이다. 단위 투여 형태는 당업계에서 알려진 예를 들어, 캡슐, IV 백, 정제, 또는 바이얼을 포함하는 임의의 단위 투여 형태일 수 있다. 조성물의 단위 투여량 중의 활성 성분 (즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 염)의 양은 치료 유효량이고, 관련되는 특정 치료에 따라 변할 수 있다. 환자의 나이 및 증상에 따라서 투여량에 일상적 변화를 주는 것이 필요할 수 있음을 알 수 있을 것이다. 투여량은 또한 구강, 에어로졸, 직장, 경피, 피하, 정맥 내, 근육내, 복강 내 및 비강 내를 포함하여 다양한 경로에 의할 수 있는 투여 경로에 좌우된다.
본 발명의 제약학적 제제는 본 발명의 화합물 유효량을 제약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 합함(예를 들면 혼합)으로써 제조된다. 당해 제약학적 제제는 잘 공지되고 용이하게 이용가능한 성분을 이용하여 공지된 과정에 의하여 제조된다.
본 발명의 조성물을 제조하는 데는, 대개 활성 성분을 담체와 혼합하거나, 담체로 희석하거나, 캡슐, 샤세이(sachet), 종이 또는 기타 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 넣을 수 있다. 담체가 희석제로서 작용할 경우, 고체, 동결 건조된 고체 또는 패이스트, 반고체 또는 부형제로서 작용하는 액체 물질일 수 있거나, 예를 들어, 10중량 % 이하의 활성 화합물을 함유하는 정제, 환제, 분말, 로젠지, 엘릭시르, 현탁액, 유화액, 용액, 시럽, 에어로졸 (고체로서 또는 액체 매질 내에서) 또는 연고의 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여 이전에 제제화된다.
제약학적 제제의 경우, 당업계에서 공지된 임의의 적합한 담체가 사용될 수 있다. 이러한 제제에서, 담체는 고체, 액체, 또는 고체 및 액체의 혼합물일 수 있다. 예를 들어, 정맥내 주사용으로 본 발명의 화합물을 4% 덱스트로스/0.5% Na 시트레이트 수용액 중에서 약 0.05 내지 약 5.0 mg/ml의 농도로 녹일 수 있다.
고체 형태 제제는 분말, 정제 및 캡슐을 포함한다. 고체 담체는 또한 풍미제, 윤활제, 가용화제, 현탁제, 결합제, 정제 붕해제 및 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다.
경구 투여용 정제는 적합한 부형제 예컨대 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 락토스, 인산칼슘을 붕해제, 예컨대 옥수수, 전분, 또는 알긴 산, 및(또는) 결합제, 예를 들어, 젤라틴 또는 아카시아, 및 윤활제 예컨대 스테아르산 마그네슘, 스테아르산,또는 활석을 포함할 수 있다.
분말에서는 담체는 미분 활성 성분과 혼합되어 있는 미분 고체이다. 정제에서는 활성 성분은 적합한 비로 필요한 결합 성질을 갖는 담체와 혼합되고, 원하는 형태 및 크기로 압축된다.
유리하게는, 본 발명의 화합물 또는 이의 염을 함유하는 조성물이 투여 단위 형태로 제공될 수 있고, 물론 모든 관련 환경에 비추어 의사가 실제로 투여되어야 하는 본 발명의 화합물(들)의 양을 결정할 수 있음을 용이하게 이해하겠지만, 바람직하게는 약 1 내지 약 500 mg을 포함하는 각 투여 단위가 투여될 수 있다.
분말 및 정제는 바람직하게는 신규의 본 발명의 화합물인 활성성분 약 1 내지 약 99 중량 퍼센트를 포함한다. 적합한 고체 담체는 탄산 마그네슘, 스테아르산 마그네슘, 활석, 설탕, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸쓰, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 저융점 왁스, 및 코코아 버터이다.
다음의 제약학적 제제 1 내지 8은 단지 예시적이고 어떤 식으로든 발명의 범위를 한정하고자 하는 것이 아니다. "활성 성분"은 본 발명에 따른 화합물 또는 이의 염의 나타낸다.
제제 1
경질 젤라틴 캡슐을 다음의 성분을 사용하여 제조하였다:
양(mg/캡슐)
활성 성분 250
전분,건조함 200
스테아르산 마그네슘 10
총 460
제제 2
정제를 하기의 성분을 사용하여 제조하였다 :
양(mg/정제)
활성 성분 250
셀룰로오스, 미결정질 400
이산화규소, 퓸드 10
스테아르산 5
총 665
성분을 혼합하고 압축하여 각각이 665mg인 정제를 만들었다.
제제 3
에어로졸 용액을 다음의 성분을 포함시켜 제조하였다:
중량
활성요소 0.25
에탄올 25.75
추진제 22(클로로디플루오로메탄) 74.00
총 100.00
활성 성분을 에탄올과 혼합하고 혼합물을 추진제 22의 일부에 첨가하고, 30℃로 냉각하고 충전 장치로 옮겼다. 필요량을 다음에 스테인레스 강철 용기로 옮기고 추진제의 나머지로 희석하였다. 다음에 밸브 장치를 용기에 맞추었다.
제제 4
각각 60mg의 활성성분을 포함하는 정제를 다음과 같이 제조하였다:
활성 요소 60mg
전분 45mg
미세결정 셀룰로오스 35mg
폴리비닐피롤리돈(물 중 10% 용액) 4mg
카르복시메틸 나트륨 전분 4.5mg
스테아르산 마그네슘 0.5mg
활석 1mg
총 150mg
활성 성분, 전분 및 셀룰로오스를 45번 메쉬 U.S. 시브로 통과시키고, 철저히 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 수용액을 얻어진 분말과 혼합하고 다음에 혼합물을 14번 메쉬 U.S. 시브로 통과시켰다. 이렇게 만들어진 과립을 50℃에서 건조시키고, 18번 메쉬 U.S. 시브로 통과시켰다. 다음에 이전에 60번 메쉬 U.S. 시브로 통과시킨 카르복시메틸 나트륨 전분, 스테아르산 마그네슘 및 활석을 과립에 첨가시키고, 혼합 후에 정제(tablet) 기계에서 압축하여 각각 150mg 무게의 정제를 얻었다.
제제 5
각각이 80 mg의 활성 성분을 포함하는 캡슐을 다음과 같이 제조하였다:
활성 요소 80 mg
전분 59 mg
미세결정 셀룰로오스 59 mg
스테아르산 마그네슘 2 mg
총 200 mg
활성 성분, 셀룰로오스, 전분, 및 스테아르산 마그네슘를 혼합하고, No. 45 메쉬 U.S. 시브를 통과하고, 및 조제하여 200 mg의 양으로 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다.
제제 6
각각이 225mg의 활성 성분을 포함하는 좌약을 다음과 같이 제조하였다:
활성 성분 225mg
포화 지방산 글리세리드 2000mg
총 2225mg
활성 성분을 No. 60 메쉬 U.S. 시브에 통과하고 앞서 필요한 최소양의 열을 사용하여 용융된 포화 지방산 글리세리드에 현탁시켰다. 다음에 혼합물을 명목상 2g 용량의 좌약 몰드로 붓고, 냉각하였다.
제제 7
5ml 투여량 당 50mg을 포함하는 현탁액을 다음과 같이 제조하였다:
활성 성분 50mg
카르복시메틸 셀룰로스 나트륨 50mg
시럽 1.25ml
벤조산 용액 0.10ml
향미제 q.v.
색소 q.v.
정제수 넣어 총부피 5ml
활성 성분을 No. 45 메쉬 U.S. 시브에 통과하고 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 및 시럽과 혼합하여 부드러운 패이스트를 형성하였다. 벤조산 용액, 향미제 및 색소를 교반하면서 물로 희석하여 첨가하였다. 다음에 충분한 물을 첨가하여 원하는 부피를 얻었다.
제제 8
정맥 내 제제를 다음과 같이 제조할 수있다:
활성 성분 100mg
등장성 염수 1000ml
일반적으로 상기 물질의 용액을 환자에게 1분당 1ml의 속도로 정맥으로 투여한다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 하기에 기술한 반응식에 따라 제조할 수 있다. 본 화합물의 다양한 면을 설명할 때, 용어 "꼬리", "링커" 및 "헤드"는 아래의 일반 반응식에서 예시하는 바와 같은 개념으로 사용된다.
<일반 반응식>
Y1=OH 또는 LG(이탈기)
Y2=Y1또는 H
Y3=OH, OTf 또는 I
링커'=Y 치환을 용이하게 하기 위해 변경된 링커
일반 반응식에서 보여진 바와 같이, 본 발명의 화합물은 꼬리, 링커 및 헤드로 지칭되는 세 영역으로 나눌 수 있다. 역합성 분석에 의하여, 핵심 결합 분리가 이들 세 영역의 각각 사이에서 일어난다. 경로 A에 따르면, 친핵성 꼬리편이 친전자성 화합물 링커-헤드편과 결합하고, 차례로 경로 B에 의하여 헤드편과 링커 영역과 결합함으로써 유도된다. 별법으로 경로 C에 의하여, 헤드편이 화합물 꼬리편-링커와 결합될 수 있고, 이는 경로 D에 의하여 친핵성 꼬리편이 친전자성 링커와 결합하여 유도될 수 있다. 다음의 반응식은 본 발명의 화학물을 제조하는 더 자세한 합성 경로를 설명하고 있다.
반응식 A: 헤드편의 합성
Z1= H, 지방족, 아르알킬, 헤테로알킬렌, 알콕시, 할로, 할로알킬
Pg=보호기, 예컨대 CH3또는 PhCH2
반응식 A는 본 화합물의 일반적인 헤드편의 제조를 보여준다. 방향족 알데히드(1)을 적합한 염기, 예컨데 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재 하에서 알파-알콕시아세트산 에스테르(2)와 축합하여 히드록시에스테르(3)을 얻는다. 메탄술포닐 클로라이드 또는 트리플루오로아세트산 무수물을 처리함으로써 유리 히드록시기가 이탈기로 전환된다. 방향족 알콜이 벤질 에테르(Pg는 PhCH2)로 보호된 경우, Pd/C 상에서 수소를 사용하는 철저한 수소화분해로 화합물 (5)를 얻는다. 수성 히드록시드 용액을 사용하여 (5)를 에스테르 가수분해하여 산성 화합물 (6)을 얻고, 이를 적합한 키랄 아민 예컨대 (-)-신코니딘을 사용하여 해당하는 거울상 이성질체로 분할할 수 있다. 에탄올 및 황산과 같은 산성 조건 하에서 적합한 알콜을 사용하거나 또는 DMF 중에 탄산세슘과 같은 염기 조건 하에서 알킬 할라이드를 사용하여 산 (7)을 에스테르화하여 화합물(8)을 얻을 수 있다.
반응식 B: 헤드편의 합성
헤드편으로의 다른 경로가 반응식 B에서 보여진다. 케토산(9)의 케톤 작용기는 환원제, 예컨대 B-클로로디이소피노캄페일보란을 적용하여 히드록시산 (10)을 얻는다. 다음에 페놀릭 히드록시기가 보호기로 보호되어 화합물 (11)을 얻는다. 디메틸 케탈과 반응한 화합물 (11)이 다음에 페놀 에테르 분열하여 디옥솔라논 중간체를 형성하고, 이는 적합한 루이스산, 예컨대 TiCl4및 환원제 예컨대 트리알킬실란으로 처리되어 2-알콕시산이 얻어진다. 에스테르화하여 2-알콕시에스테르 (12)를 얻는다. 별법으로는, 산 (11)을 에스테르화하여 에스테르 (13)을 얻을 수 있고, 이는 알킬 할라이드와 같은 친전자체 및 첨가물 예컨대 NaH 또는 산화은(I)으로 처리되어 에테르 화합물 (14)를 얻는다.
반응식 C: 헤드편의 합성
반응식 C에서 보여진 바와 같이, 클레이센 재배열(Claisen rearrangement)을 헤드편을 알킬화하는데 사용할 수 있다. 적합한 염기, 예컨대 NaH의 존재하에서 아릴 알콜 (15)를 알릴 브로마이드로 처리하여 알릴 에테르(16)을 얻는다. 디메틸아닐린에서 에테르 화합물 (16)을 가열하여 알릴화 헤드편 화합물 (17)을 얻는다.
반응식 D: 헤드편의 합성
반응식 D에서 보여지는 바와 같이, 유기 용매 중에서 아릴 알콜(18)을 N-할로숙시니미드로 처리하여 할로겐 치환을 헤드편에 도입하여 화합물 (19)를 얻을 수 있다. 다음에 화합물 (19)를 팔라듐 촉매의 존재하에서 결합 반응시켜 해당하는 아릴 및 스티레닐 화합물 (20)을 얻는다.
반응식 E: 헤드-링커의 합성
반응식 E는 일반적인 링커-헤드편 경로(일반 반응식, 경로 A 및 B)에 의한 본 화합물의 합성을 도시한다. 트리알킬포스핀 또는 트리아릴포스핀 및 아조디카르복실레이트 유도체를 사용하여(미쯔노부 조건) 헤드편 화합물 (21)을 적합하게 일보호된 디올과 결합하여 아릴 에테르 (22)를 얻는다. 링커 내에서 알콜 작용기를 탈보호하여 화합물 (23)을 얻고, 다음에 꼬리편 아릴 알콜(ArOH)과 미쯔노부 결합 반응을 하여 화합물 (24)를 얻는다. 추가로 에스테르 가수분해하여 산 화합물(25)를 얻는다. 별법으로, 카본 테트라할라이드 및 트리페닐포스핀을 사용하여 알콜 화합물 (23)을 해당하는 할라이드 (26)으로 전환한다. 화합물 (26)을 꼬리편 아릴 알콜(ArOH)과 적합한 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재 하에서 처리하여 화합물 (24)를 얻고 다음에 이를 가수분해시켜 산 화합물 (25)을 얻는다.
반응식 F: 헤드-링커의 합성
반응식 F에서 보여지는 바와 같이, 일반적인 꼬리편-링커에서 헤드편 경로(일반 반응식, 경로 C)로 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 알콜 (27)인 헤드편 화합물을 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨 또는 탄산세슘의 존재하에서 꼬리편-링커 할라이드 (ArO-L-X)와 처리하여 화합물 (28)을 제공하고, 다음에 이를 에스테르 가수분해하여 산 화합물 (29)를 얻는다.
반응식 G: 고체상 합성
반응식 G에서 보여지는 바와 같이, 꼬리편을 레진과 부착하여 타겟 화합물의 고체상 합성을 가능하게 한다. 적합한 결합제 예컨대 디이소프로필 카르보디이미드(DIPC)를 사용하여 카르복시산(30)을 적합한 레진, 예컨대 왕 레진(Wang resin)에 부착한다. 아릴 알콜 보호기, 예컨대 tert-부틸디메틸실릴 에테르(t-BuMe2Si)를 적합한 시약, 예컨대 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드로 분열시켜 아릴 알콜(32)를 얻는다. 꼬리 및 링커 영역을 반응식 E 및 F에서 기술된 바와 같이 도입하여 화합물 (33)을 생성한다. 적합한 조건, 예컨대 트리플루오로아세트산 하에서 레진으로부터 카르복시산 (34)를 방출할 수 있다.
반응식 H: 헤드-링커의 합성
반응식 H는 알키닐 링커를 갖는 본 발명의 화합물을 제조하는 합성경로를 도시한다. 페닐 트리플라미드 및 적합한 염기, 예컨대 NaH를 사용하여 헤드편 화합물 (35)를 해당하는 아릴 트리플레이트(36)으로 전환할 수 있다. 알키닐 알콜과 화합물 (36)의 팔라듐 촉매화 결합 반응으로 링커-헤드편 중간체 (37)을 얻는다. 반응식 E에서 기술한 바와 같이 다양한 꼬리편 알콜과 화합물 (37)과의 결합을 수행하여 화합물 (38)을 제공할 수 있고, 다음에 이를 가수분해시켜 산화합물 (40)을 얻는다.
반응식 I: 헤드-링커의 합성
반응식 H와의 별법으로, 반응식 I에서 나타낸 바와 같이 한 단계로 트리플레이트(41)의 헤드편 화합물을 꼬리편-링커와 결합하여 결합 화합물 (42)을 얻는다. 다음에 화합물 (42)은 가수분해하여 산 화합물 (43)을 얻는다.
반응식 J: 헤드-링커의 합성
반응식 J에서 보여지는 바와 같이, 팔라듐 촉매반응을 사용하여 트리플레이트 (44)의 헤드편 화합물을 트리메틸실릴아세틸렌과 결합하여 실릴기의 플루오라이드 매개 분열 후에 아세틸렌성 헤드편 (45)를 얻는다. 수성 산성 조건 하에서 알킨 (45)를 가수분해하여 메틸 케톤으로 되고, 다음에 적당한 시약, 예컨대 코퍼(I) 브로마이드로 이를 브롬화하여 브로모케톤 (46)을 얻는다. 화합물 (46)을 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에서 꼬리편 아릴 알콜과 처리하고 수성 염기 가수분해하여 산 화합물 (47)을 제공한다.
반응식 K: 알킨-링커 변형
반응식 K에서 나타낸 바와 같이, 본 화합물의 링커 영역에서의 알킨 작용기가 변형될 수 있다. 산화 수은과 같은 적합한 산화제를 사용하여 알킨을 케톤으로 산화하여 화합물 (49)를 얻을 수 있다. 케톤은 또한 알콕시아민 처리 다음으로 가수분해시켜 해당하는 옥심 (51)으로 변형할 수 있다. 별법으로, 알키닐 작용기를 탄소상 팔라듐에 수소와 같은 적합한 환원제를 사용하여 화합물 (50)에서와 같이 알킬렌으로 환원할 수 있다.
반응식 L: 링커의 합성
반응식 L은 링커 영역에 대한 다양한 합성 경로를 도시한다. 경로 (a)에서는, 티오닐 트리클로라이드 처리 다음에 적합한 산화제, 예컨대 루테늄 트리클로라이드 및 소듐 페리오데이트를 처리하여 1,3-프로판 디올 (52)를 시클릭 술포네이트 에스테르 (53)으로 전환한다. 꼬리편 알콜과 칼륨 tert-부톡시드와 같은 적합한 염기로 처리하여 중간체 (53)의 고리 개방을 하고, 다음에 산성 워크업 과정을 거쳐 링커 알콜 화합물 (54)을 얻는다. 알콜을 다음에 적합한 시약, 예컨대 카르본테트라할라이드 및 트리아릴포스핀을 사용하여 할라이드로 전환하여 화합물 (55)를 얻는다.
경로 (b)에서, 디브로모-링커 (56) 화합물을 약 1몰 당량의 꼬리편 아릴 알콜과 적합한 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에서 반응시켜 브로모-에테르 화합물 (57)을 얻는다.
경로 (c)에서, 디올-링커 (58)을 약 1몰 당량의 꼬리편 알콜과 미쯔노부 반응조건 하에서 반응시켜 히드록시-에테르 화합물(59)를 얻는다.
경로 (d)에서, 1,3-프로판 디올 (60)을 할라이드 (61)로 전환하고, 다음에 이를 미쯔노부 반응 조건 하에서 헤드편 아릴 알콜과 반응시켜 브로모-에테르 화합물 (62)를 얻는다.
반응식 M: 변형 링커의 합성
반응식 M은 아릴 함유 링커를 사용하여 화합물로 이르는 합성경로를 도시한다. 경로 (a)에서는, 헤드편 트리플레이트 (60)의 화합물을 팔라듐 촉매의 존재하에서 아릴보론산과 결합한다. 소듐 보로히드라이드와 같은 적합한 시약을 사용하여 중간 알데히드를 환원시켜 아릴릭 알콜 화합물 (61)을 얻는다. 화합물 (61)을 미쯔노부 조건 하에서 꼬리편 아릴 알콜 화합물 (ArOH)과 결합시키고, 다음에 에스테르 가수분해하여 산 화합물 (62)를 얻는다.
경로 (b)에서는, 헤드편 알콜 (63)을 약 1몰 당량의 아릴 디브로마이드를 팔라듐 촉매의 존재 하에서 결합시켜 아릴 브로마이드 (64)를 얻는다. 화합물 (64)를 다음에 꼬리편 아릴 알콜 (ArOH)과 유사하게 결합하고 다음에 에스테르 가수분해하여 산 화합물 (65)를 얻는다.
반응식 N: 꼬리편 변형
반응식 N은 본 화합물의 고리조각 영역을 변형시키는 합성 경로를 보여준다. 파라-플루오로벤조페논 (66) 화합물을 이차 아민 및 알콕시드와 같은 적합한 친핵체로 처리하고 다음에 에스테르 가수분해시켜 산 화합물 (67)을 얻는다.
벤조페논 (68)의 카르보닐 작용기를 탄소상 팔라듐 상에서 수소와 같은 적합한 시약을 사용하여 환원시켜 에스테르 가수분해 후에 해당하는 알콜 (69)를 얻을수 있다. 화합물 (68)의 케톤 잔기를 또한 알콕시아민 처리 다음에 가수분해 시켜 해당하는 옥심 (70)으로 변형할 수 있다.
반응식 O: 변형된 꼬리편의 합성
반응식 O는 화합물의 꼬리편 영역을 제조하는 합성경로를 보여준다. 경로 (a)에서 보여지는 바와 같이 꼬리편을 알킬화하는데 클레이센 재배열이 사용된다. 아릴 알콜 (71)이 NaH와 같은 적합한 염기의 존재 하에서 알릴 브로마이드로 처리되어 알릴 에테르 (72)를 얻는다. 디메틸아닐린 중에 이 에테르를 가열하여 알릴화된 헤드편 (73)을 얻는다.
꼬리편을 합성하는 고체상 방법이 경로 (b)에서 기술되어 있다. 아릴 알콜이 미쯔노부 조건 하에서 적합한 레진, 예컨대 왕 레진과 결합되어 있다. 레진을 니트로 아릴 알콜과 결합하여 중간체를 형성하고 DMF 중 틴(II) 클로라이드와 같은 적합한 조건 하에서 환원하여 아닐린 (74)를 얻는다. 질소 작용기를 적합한 시약, 나아가 예컨대 이소시아네이트, 산 클로라이드 또는 클로로포르메이트로 반응시켜 각각 해당하는 우레아, 카르바메이트 및 아미드를 얻는다. 레진으로부터 산성 조건 예컨대 디클로로메탄 내 트리플루오로아세트산 하에서 분열시켜 아릴 알콜 화합물(75)의 아미노 치환 꼬리편을 얻는다.
별법으로, 레진을 요오도 아릴 알콜과 결합하여 요오드 중간체 (76)을 얻는다. 아릴 요오다이드 (76)을 다음에 아릴 보론산과 팔라듐 촉매하에서 결합시켜 산성 조건 하에서 레진으로부터 분열시켜 비아릴(biaryl) 꼬리편 아릴 알콜 (77)을 얻는다. 요오드 중간체 (76)을 또한 팔라듐 촉매의 존재하에서 트리알킬스탄(78)로 전환할 수 있다. 후속적으로 산 클로라이드와 같은 적합한 시약으로 팔라듐 촉매 결합하고 산성 조건 하에서 레진으로부터 분열시켜 카르보닐 치환 꼬리편 아릴 알콜 화합물 (79)를 얻는다.
기기 분석
주위 온도에서1H NMR 스펙트럼을 베리안(Varian) 400 MHz, 브루커(Bruker)200, 300 또는 500 MHz 분광기에서 기록하였다. 데이터를 다음과 같이 보고하였다: 내부 표준 테트라메틸실란으로부터 ppm의 화학 천이(chemical shift)을 δ스케일로, 다중성(b = 넓음, s = 단일피크(singlet), d = 이중피크(doublet), t = 삼중피크(triplet), q = 사중피크(quartet), qn = 오중피크(quintet) 및 m = 다중피크(multiplet)), 면적계산(integration), 및 결합 상수 (Hz). 주위 온도에서13C NMR을 브루커(Bruker) 200, 300 또는 500 MHz 분광계에서 기록하였다. 테트라메틸실란으로부터의 화학 천이를 ppm 단위로 δ스케일로 보고하고, 용매 공명(solvent resonance)을 내부 표준으로 사용하였다(77.0 ppm에서 CDCl3및 39.5 ppm에서 DMSO-d6). 고해상도 질량 스펙트럼을 VG ZAB 3F 또는 VG 70 SE 분광계에서 얻었다. 분석용 박막 크로마토그래피를 EM 리에이젼트(Reagent) 0.25 mm 실리카 겔 60-F 판 상에서 수행하였다. UV 광을 사용하여 시각화하였다.
표준 합성 과정
예시한 본 발명의 화합물의 다수를 제조하는데 특정 표준 합성 과정을 사용하였다. 이들 표준 과정은 하기의 것들이다:
미쯔노부 결합-가수분해 과정에 대한 표준 과정 (A):
10 mL의 무수 THF 중에 트리페닐포스핀 (1.42 mmol) 용액을 0℃에서 디에틸아조디카르복실레이트 (1.42 mmol)로 처리하고 20분 간 교반하였다. 5 mL 무수 THF 중의 (2S)-3-[4-(3-히드록시-프로프-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (1.19 mmol) 및 4-페닐페놀 (1.42 mmol)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하여 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 10:1 내지 3:1)로 정제하였다. 결합 화합물 및 출발물 페놀 각각에 해당하는 Rf 0.5 및 0.42 (헥산/에틸 아세테이트 2:1)인 분획물을 합하고, 농축하여 건조하였다. 혼합물을 4 mL의 1N NaOH 및 12 mL 의 메탄올에 녹이고, TLC가 출발 물질이 없어짐을 나타낼 때까지 실온에서 교반하였다. 메탄올을 진공 하에서 제거하고, 수용액을 20 mL의 염수로 희석하고 디에틸 에테르 (3 x 15 mL)로 세척하였다. 수성층을 1N HCl (pH 1-2)로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4) 및 진공 하에서 농축하였다.
미쯔노부 결합 과정에 대한 표준 과정(B):
10 mL 톨루엔 또는 THF 중의 트리페닐포스핀 (1.42 mmol) 용액을 0℃에서 DEAD 또는 DIAD (1.42 mmol)로 처리하고 20분간 교반하였다. 톨루엔 또는 THF 5 mL 중에 (2S)-3-(4-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (1.19 mmol) 및 해당하는 알콜 (1.42 mmol) 용액을 이 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 진공 하에서 농축하여 건조시키고 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
표준 가수분해 과정 (C):
(2S)-3-{4-[4-(비페닐-4-일옥시)-부트-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (0.5 g, 1.17 mmol)를 20 mL의 1N NaOH (또는 LiOH) 및 60 mL의 메탄올에 녹이고 TLC가 출발 물질이 사라짐을 나타낼 때까지 (약 3 h) 실온에서 교반하였다. 메탄올을 진공 하에서 제거하고, 수용액을 20 mL의 염수로 희석하고 디에틸 에테르 (3 x 60 mL)로 세척하였다. 수성층을 1N HCl (pH 1-2까지)로 산성화시키고 에틸 아세테이트 (3 x 60 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 및 진공 하에서 농축하였다.
디올의 일보호화에 대한 표준 과정 (D):
무수 THF 중에 해당하는 디올 (1 eq) 용액을 0 ℃로 냉각하였다. 소듐 히드라이드 (1 eq)을 첨가하고 반응 혼합물을 그 온도에서 30분 교반하였다. Tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (0.95 eq)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 그 다음에 10 % Na2CO3용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 및 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
보호된 알콜의 분열에 대한 표준과정 (E):
THF 중에 해당하는 보호된 알콜의 반응 혼합물을 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중의 1M) (2 eq)로 처리하였다. TLC로 반응이 완결될 때까지 용액을 교반하고, 그 다음에 물로 종결시키고 에틸 아세테이트로 추출하여 조생성물을 얻고 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
표준 과정 (F):
폴리프로필렌 후릿을 갖춘 폴리프로필렌 실린지에서 반응을 수행하였다. 레진-연결된 페놀의 현탁액 (1 eq)을 THF (0.02 M) 중에 현탁시켰다. THF 중의 1,3-프로판디올 용액(5 eq)을 첨가하고, 다음에 THF 중에 트리페닐포스핀 (5 eq) 및 디이소프로필아조-디카르복실레이트 (5 eq) 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 진탕하였다. 반응 용매를 제거하고, 레진을 연달아 THF (2x), CH2Cl2(2x), DMF (2x), CH2Cl2(2x), 메탄올 및 CH2Cl2(3x)로 세척하였다. 얻어진 폴리머를 진공 하에서 밤새 건조시켜 타겟 고정 알콜을 생성했다.
표준 과정 (G):
폴리프로필렌 후릿을 갖춘 폴리프로필렌 실린지에서 반응을 수행하였다. 레진-연결된 페놀의 현탁액 (1 eq)을 1:1 THF/CH2Cl2(0.015 M) 중에 현탁시켰다. 1:1 THF/CH2Cl2에서 녹인 페놀 용액(10 eq)을 첨가하고, 다음에 1:1 THF/CH2Cl2중에 트리페닐포스핀 (5 eq) 및 디이소프로필아조-디카르복실레이트 (5 eq) 혼합물을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 진탕하고, 반응 용매를 제거하였다. 레진을 연달아 1:1 THF/CH2Cl2(2x), THF (2x), CH2Cl2(2x), DMF (2x), CH2Cl2(2x), 메탄올, 및 CH2Cl2(2x)로 세척하였다. 레진을 진공 하에서 5시간 건조시키고 CH2Cl2중 50% TFA로 처리하였다. 용액을 여과하고 농축하고 잔류물을 HPLC-MS 크로마토그래피로 정제하고, 원하는 생성물을 생성하였다.
표준 과정 (H):
물 (0.245 mL) 중의 리튬 히드록시드 1N 용액을 실온에서 테트라히드로푸란(1 mL) 중의 에스테르 (0.073mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 물 (10ml)로 희석하고, 디에틸 에테르 (3x10ml)로 추출하였다. 수성층을 1N HCl로써 pH 1로 산성화하고 디에틸 에테르 (5x15ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공하에서 농축하여 해당하는 산을 얻었다.
표준 과정 (I):
해당하는 페놀 (1 eq) 및 브로모알킬 유도체 (1 eq)와 K2CO3(3 eq)의 혼합물을 아세토니트릴에서 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시켜 건조하여 조생성물을 얻고 실리카겔에서 크로마토그래피로써 정제하여 생성물을 얻었다.
표준 과정 (J):
DMF 중의 해당하는 페놀 (1.5 eq) 및 브로모알킬 유도체 (1 eq) 혼합물을 Cs2CO3(3 eq)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 다음에 여과하였다. 진공 하에서 DMF를 제거하고 혼합물을 NaOH 1M (10 eq)로 처리한 잔류물에 메탄올을 첨가하고, 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 염을 물에 녹였다. 수성층을 산성화하여 pH 2로 하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 소수성 실린지를 통과시켜 여과하고 유기층을 HPLC-MS로 정제하였다.
실시예 1
(2S)-3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로프-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
(2S)-2-메톡시-3-(4-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르
-20℃로 냉각한 40 mL의 무수 THF 중 (S)-2-메톡시-3-히드록시페닐-프로피온산 에틸 에스테르 용액(0.388 g, 1.73 mmol)에 소듐 히드라이드 (0.073 g, 1.82 mmol, 60% 오일 분산물)를 첨가하였다. 혼합물을 -20℃에서 30분간 교반하였다. 페닐 트리플이미드 (0.68 g, 1.90 mmol)을 한번에 첨가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하고, 진공하에서 농축하여 건조시켰다. 잔류물을 물 (20 mL) 및 디에틸 에테르 (20 mL)로 분배하였다. 층을 분리하고, 수용액을 디에틸 에테르 (2 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 10% Na2CO3(6 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하여 노란색 오일 (574 mg, 97 %)을 얻었다.1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ 7.34-7.16 (m, 4H), 4.18 (q, 2H, J=7.0), 3.93 (dd, 1H, J=7.3, 5.6), 3.36 (s, 3H), 3.05 (s, 1H), 3.02 (d, 1H, J=2.4 Hz), 1.22 (t, 3H,J=7.25).
단계 B
(2S)-3-[4-(3-히드록시-프로프-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
10 m의 건조 DMF 중에 (2S)-2-메톡시-3-(4-트리플루오로메탄-술포닐옥시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (0.861 g, 2.53 mmol), 프로파르길 알콜 (0.88 mL, 15.18 mmol), 트리에틸아민 (1.41 mL, 10.12 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 용액을 90℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 50 mL의 물로 희석하고, 디에틸 에테르 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 0.5 N HCl (2 x 20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 2:1, Rf 0.17)로 정제하여 황갈색 오일(0.211 g, 32%)을 얻었다.1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.35 (d, 2H, J=8.1), 7.18 (d, 2H, J=8.1), 4.48 (s, 2H), 4.17 (q, 2H, J=7.3), 3.93 (dd, 1H, J=7.3, 5.7), 3.34 (s, 3H), 3.02 (s, 1H), 2.99 (d, 1H, J=2.2), 1.8 (s, 1H), 1.22 (t, 3H, J=7.3).
단계 C
(2S)-3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로프-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 미쯔노부 결합-가수분해 과정 (표준 과정 A)을 사용하여 (2S)-3-[4-(3-히드록시-프로프-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하여 백색고체로 얻었다. Mp 111-112℃.1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ 7.58-7.52 (m, 4H), 7.45-7.30 (m, 5H), 7.19 (d, 1H, J=8.3), 7.10 (dd, 3H, J=6.7, 1.9), 4.94 (s, 2H), 3.98 (dd, 1H, J=7.5, 4.3); 3.37 (s, 3H), 3.13 (dd, 1 H, J=14.5, 4.6), 2.99 (dd, 1H, J=14.2, 7.8).C25H22O4에 대한 MS (ES) [M+NH4]+: 404, [M+Na]+:409.
실시예 2
(2S)-3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로프-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산:
표준 미쯔노부 결합-가수분해 과정 (표준 과정 A)을 통하여 (2S)-3-[4-(3-히드록시-프로프-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 1, 단계 B)로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 오일성 고체로 얻었다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.84-7.71 (m, 4H), 7.55-7.33 (m, 5H),7.17 (d, 2H, J=8.0), 7.07 (d, 2 H, J=8.8), 4.96 (s, 2H), 3.96 (dd, 1H, J=7.7, 4.4), 3.35 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H, J=14.3, 4.4), 2.97 (dd, 1H, J=14.3, 7.3).
실시예 3
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로프-1-이닐]-페닐}-프로피온산:
표준 미쯔노부 결합-가수분해 과정 (표준 과정 A)을 통하여 (2S)-3-[4-(3-히드록시-프로프-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 1, 단계 B)로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 오일성 고체(41 %)를 얻었다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.15 (m, 5H), 7.02-6.76 (m, 8H), 4.86 (s, 2H), 3.98 (dd, 1H, J=7.3, 4.4), 3.36 (s, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=14.3, 4.4), 2.98 (dd, 1H, J=14.3, 7.3). C25H22O5에 대한 MS (ES) [M+NH4]+: 420.2, [M+Na]+: 425.2.
실시예 4
(2S)-3-{4-[3-(4-플루오로-페녹시)-프로프-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 미쯔노부 결합-가수분해 과정 (표준 과정 A)을 통하여 (2S)-3-[4-(3-히드록시-프로프-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 1, 단계 B)로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 오일성 고체를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2 H); 6.98-6.86 (m, 4 H); 4.84 (s, 2 H); 3.97 (dd, J = 7.7, 4.4 Hz, 1 H); 3.36 (s, 3 H); 3.12 (dd, J = 14.3, 4.4 Hz, 1 H); 2.98 (dd, J = 14.3, 7.3 Hz, 1 H). C19H17FO4에 대한 MS (ES) [M+NH4]+: 346, [M+Na]+: 351.
실시예 5
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(3-페닐-벤조푸란-6-일옥시)-프로프-1-이닐]-페닐}-프로피온산
단계 A
(2S)-3-[4-(3-클로로-프로프-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
건조 DMF (5 ml) 중의 (2S)-3-[4-(3-히드록시-프로프-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (0.060 g, 0.23 mmol) (실시예 1, 단계 B로부터임) 로부터 표제 화합물을 제조하고, 트리에틸 아민 (0.69 mmol) 및 메실클로라이드 (0.46 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고 조생성물을 H2O/에테르로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 농축하여 생성물을 얻고, 이를 헥산 /에틸 아세테이트 (5/1)를 사용하여 실리카 중에서 정제하여 표제 화합물을 오일로 얻었다(0.020g, 30% 수율). C15H17ClO3에 대한 MS (ES) [M+H]+: 281.2
단계 B
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(3-페닐-벤조푸란-6-일옥시)-프로프-1-이닐]-페닐}-프로피온산
16 x 100 mm 튜브 내에서 0.7 ml의 DMF 중에 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-클로로-프로프-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 용액을 3-페닐-6-히드록시벤조푸란 (0.078 mmol, 1.1 eq) 탄산세슘 (0.213 mmol, 3 eq) 및 NaI (0.071 mmol, 1 eq)로 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고 DMF로 여러번 세척하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 에탄올 (2 ml) 및 NaOH (1M) (1 ml) 혼합물에서 잔류물을 다시 녹이고, 반응이 HPLC-MS로 종결될 때까지실온에서 교반하였다. HCl(1M)을 첨가하고 (pH=3까지) 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2/H2O에 다시 녹이고 소수성 실린지를 통해 여과하였다. 유기층을 분리하고, 농축하고, HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. C27H22O5에 대한 MS(ES) [M+H]+: 427.2.
실시예 6
(2S)-3-{4-[3-(4-부틸-페녹시)-프로프-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
실시예 5, 단계 B에서 기술된 것과 유사한 방법으로 실시예 5, 단계 A의 (2S)-3-[4-(3-클로로-프로프-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및 4-n-부틸페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다. C23H26O4에 대한 MS(ES) [M-H]-: 365.2
실시예 7
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시]-프로프-1-이닐}-페닐)-프로피온산
실시예 5, 단계 B에서 기술된 것과 유사한 방법으로 실시예 5, 단계 A의 (2S)-3-[4-(3-클로로-프로프-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및 4-(4-트리플루오로메틸페녹시)페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다. C26H21F3O5에 대한 MS(ES) [M-H]-: 469.2
실시예 8
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(9-옥소-9H-플루오렌-2-일옥시)-프로프-1-이닐]-페닐}-프로피온산
실시예 5, 단계 B에서 기술된 것과 유사한 방법으로 실시예 5, 단계 A의 (2S)-3-[4-(3-클로로-프로프-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및 2-히드록시-9-플루오레논으로부터 표제 화합물을 제조하였다. C26H20O5에 대한 MS(ES) [M-H]-: 411.2
실시예 9
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-7-일옥시)-프로프-1-이닐]-페닐}-프로피온산
실시예 5, 단계 B에서 기술된 것과 유사한 방법으로 실시예 5, 단계 A의 (2S)-3-[4-(3-클로로-프로프-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및 7-히드록시플라본으로부터 표제 화합물을 제조하였다. C28H22O6에 대한 MS(ES) [M+H]+: 455.2.
실시예 10
(2S)-3-(4-{3-[4-(2-플루오로-벤조일)-페녹시]-프로프-1-이닐}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
실시예 5, 단계 B에서 기술된 것과 유사한 방법으로 실시예 5, 단계 A의 (2S)-3-[4-(3-클로로-프로프-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및2-플루오로-4-히드록시벤조페논으로부터 표제 화합물을 제조하였다. C26H21FO에 대한 MS(ES) [M+H]+: 433.2.
실시예 11
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(3-페닐아미노-페녹시)-프로프-1-이닐]-페닐}-프로피온산
실시예 5, 단계 B에서 기술된 것과 유사한 방법으로 실시예 5, 단계 A의 (2S)-3-[4-(3-클로로-프로프-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및 3-히드록시디페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다. C25H23NO에 대한 MS(ES) [M+H]+: 402.2.
실시예 12
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-플루오로-벤조일)-페녹시]-프로프-1-이닐}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
실시예 5, 단계 B에서 기술된 것과 유사한 방법으로 실시예 5, 단계 A의 (2S)-3-[4-(3-클로로-프로프-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및 4-플루오로-4'-히드록시벤조페논으로부터 표제 화합물을 제조하였다. C26H21FO에 대한 MS(ES) [M+H]+: 433.2
실시예 13
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-6-일옥시)-프로프-1-이닐]-페닐}-프로피온산
실시예 5, 단계 B에서 기술된 것과 유사한 방법으로 실시예 5, 단계 A의 (2S)-3-[4-(3-클로로-프로프-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및 6-히드록시플라본으로부터 표제 화합물을 제조하였다. C28H22O6에 대한 MS(ES) [M+H]+: 455.2.
실시예 14
(2S)-3-(4-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-6-일옥시]-프로프-1-이닐}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
실시예 5, 단계 B에서 기술된 것과 유사한 방법으로 실시예 5, 단계 A의 (2S)-3-[4-(3-클로로-프로프-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및 6-히드록시-3-(4-플루오로페닐)벤조푸란으로부터 표제 화합물을 제조하였다. C27H21FO5에 대한 MS(ES) [M-H]-: 443.2.
실시예 15
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(1-메틸-1-페닐-에틸)-페녹시]-프로프-1-이닐}-페닐)-프로피온산
실시예 5, 단계 B에서 기술된 것과 유사한 방법으로 실시예 5, 단계 A의 (2S)-3-[4-(3-클로로-프로프-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및 4-쿠밀페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다. C28H28O4에 대한 MS(ES) [M+NH4]+: 446.2
실시예 16
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-페닐아세틸-페녹시)-프로프-1-이닐]-페닐}-프로피온산
실시예 5, 단계 B에서 기술된 것과 유사한 방법으로 실시예 5, 단계 A의 (2S)-3-[4-(3-클로로-프로프-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및 벤질-4-히드록시페닐케톤으로부터 표제 화합물을 제조하였다. C27H24O5에 대한 MS(ES) [M-H]-: 427.2.
실시예 17
(2S)-3-{4-[3-(4-벤질-페녹시)-프로프-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
실시예 5, 단계 B에서 기술된 것과 유사한 방법으로 실시예 5, 단계 A의 (2S)-3-[4-(3-클로로-프로프-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및 4-히드록시디페닐메탄으로부터 표제 화합물을 제조하였다. C26H24O4에 대한 MS(ES) [M-H]-: 399
실시예 18
(2S)-3-[4-(3-{4-[(2-플루오로-페닐)-히드록시이미노-메틸]-페녹시}-프로프-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산
실시예 10으로부터의 (2S)-3-(4-{3-[4-(2-플루오로-벤조일)-페녹시]-프로프-1-이닐}-페닐)-2-메톡시-프로피온산(0.01 mmol, 1 eq)을 히드록실아민 클로리드레이트 (4 eq), 피리딘 (10 eq) 및 에탄올 (2 ml)과 혼합하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 에탄올을 진공하에서 증발시키고, HCl 0.5%를 잔류물에 첨가하여 pH=3으로 되게 하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 농축하여 표제 화합물을 두가지 옥심의 혼합물로 얻었다.
C26H22FNO5에 대한 MS(ES) [M+H]+: 448.2, [M-H]-: 446.2.
실시예 19
(2S)-3-(4-{3-[4-(히드록시이미노-페닐-메틸)-페녹시]-프로프-1-이닐}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
(2S)-3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로프-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산(0.01 mmol, 1 eq)(실시예 2)을 히드록실아민 클로리드레이트 (4 eq), 피리딘 (10 eq) 및 에탄올 (2 ml)과 혼합하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 에탄올을 진공하에서 증발시키고, HCl 0.5%를 잔류물에 첨가하여 pH=3으로 되게 하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 농축하여 표제 화합물을 두가지 옥심의 혼합물로 얻었다.
C26H23NO5에 대한 MS(ES) [M+H]+:: 430.2, [M-H]-: 428.2.
실시예 20
(2S)-3-[4-(3-{4-[(4-플루오로-페닐)-히드록시이미노-메틸]-페녹시}-프로프-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산
실시예 12로부터의 (2S)-3-(4-{3-[4-(4-플루오로-벤조일)-페녹시]-프로프-1-이닐}-페닐)-2-메톡시-프로피온산(0.01 mmol, 1 eq)을 히드록실아민 클로리드레이트 (4 eq), 피리딘 (10 eq) 및 에탄올 (2 ml)과 혼합하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 에탄올을 진공하에서 증발시키고, HCl 0.5%를 잔류물에 첨가하여 pH=3으로 되게 하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 농축하여 표제 화합물을 두가지 옥심의 혼합물로 얻었다.
C26H22FNO5에 대한 MS(ES) [M+H]+:: 448.2, [M-H]-: 446.2.
실시예 21
(2S)-3-{4-[5-(비페닐-4-일옥시)-펜트-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산:
단계 A
(2S)-3-[4-(5-히드록시-펜트-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
이 화합물을 실시예 1, 과정 B에 기술한 과정을 따라 4-펜틴-1-올로부터 제조하였다.
황갈색 오일.1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ 7.33 (d, 2H, J=8.1), 7.16 (d, 2H, J=8.1), 4.17 (q, 2H, J=7.3), 3.92 (dd, 1H, J=7.3, 5.7), 3.80 (t, 2H, J=6.5), 3.34 (s, 3H), 3.01 (s, 1H), 2.98 (d, 1H, J=2.4), 2.68 (t, 2H, J=6.2), 1.86 (br, 1H), 1.23 (t, 3H, J=7.3).
단계 B
(2S)-3-{4-[5-(비페닐-4-일옥시)-펜트-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 미쯔노부 결합-가수분해 과정 (표준 과정 A)을 통하여 (2S)-3-[4-(5-히드록시-펜트-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및 4-페닐페놀로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 오일성 고체를 얻었다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.56-7.28 (m, 9H), 7.15 (d, 2H, J=8.4), 6.98 (d, 2H, J=8.8), 4.15 (t, 2H, J=6.2), 3.97 (dd, 1H, J=7.7, 4.4), 3.36 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H, J=14.3, 4.4), 2.97 (dd, 1H, J=14.3, 7.7), 2.62 (t, 2H, J=7.0), 2.08 (qn, 2H, J=6.6).
실시예 22
(2S)-2-메톡시-3-{4-[5-(4-페녹시-페녹시)-펜트-1-이닐]-페닐}-프로피온산:
표준 미쯔노부 결합-가수분해 과정 (표준 과정 A)을 통하여 (2S)-3-[4-(5-히드록시-펜트-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 (실시예 21, 단계 A) 및 4-페녹시페놀로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 오일성 고체를 얻었다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ 7.26-7.19 (m, 4H), 7.07 (d, 2H, J=8.3), 6.98-6.78 (m, 7H), 4.01 (t, 2H, J=5.9), 3.91 (dd, 1H, J=7.3, 4.3), 3.30 (s, 3H), 3.05 (dd, 1H, J=14.2, 4.3), 2.90 (dd, 1H, J=14.2, 7.5), 2.54 (t, 2H, J=6.7), 1.98 (qn, 2H, J=6.4). C27H26O5에 대한 MS (ES) [M+NH4]+: 448, [M+Na]+: 453.
실시예 23
(2S)-3-{4-[5-(4-벤조일-페녹시)-펜트-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 미쯔노부 결합-가수분해 과정 (표준 과정 A)을 통하여 (2S)-3-[4-(5-히드록시-펜트-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 (실시예 21, 단계 A) 및 4-히드록시벤조페논으로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 오일성 고체를 얻었다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.82-7.70 (m, 3H), 7.54-7.43 (m, 4H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.14 (d, 2H, J=8.1), 6.95 (d, 2H, J=8.8), 4.19 (d, 2H, J=5.9), 3.96 (dd, 1H, J=7.7, 4.4), 3.34 (s, 3H), 3.09 (dd, 1H, J=14.3, 4.4), 2.95 (dd, 1H, J=14.3, 7.7), 2.61 (t, 2H, J=7.0), 2.08 (qn, 2H, J=6.6).
실시예 24
(2S)-3-{4-[5-(4-벤질-페녹시)-펜트-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
3-[4-(5-브로모-펜트-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
0℃에서 디클로로메탄 (5 ml) 및 CBr4(0.34 mmol, 2 eq) 중의 실시예 21, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(5-히드록시-펜트-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 용액(0.17 mmol, 1 eq)에 Ph3P을 부분적으로 첨가하고(0.34 mmol, 2 eq), 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 용출액으로 헥산/ 에틸 아세테이트(6:1)를 사용하여 후래쉬 크로마토그래피로써 정제하여 표제 생성물을 85% 수율로 얻었다.
단계 B
(2S)-3-{4-[5-(4-벤질-페녹시)-펜트-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
16 x 100 mm 튜브 내에서 0.7 ml의 DMF 중에 단계 A로부터의 3-[4-(5-브로모-펜트-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 용액(0.1 mmol, 1 eq)을 4-히드록시디페닐메탄 (0.11 mmol, 1.1 eq) 및 탄산세슘 (0.3 mmol, 3 eq)로 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 여과하고 DMF로 수차례 세척하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 에탄올 (2 ml) 및 NaOH (1M) (1 ml) 혼합물로 다시 녹이고, HPLC-MS에서 종결될 때까지 실온에서 교반하였다. 그다음에 HCl (1M)를 pH=3이 될때까지 첨가하고, 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2/H2O에서 다시 녹이고 소수성 실린지를 통과하여 여과시켰다. 유기층을 분리하고 농축하고 HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
C28H28O4에 대한 MS(ES) [M+NH4]+: 446.2.
실시예 25
(2S)-3-(4-{5-[4-(4-플루오로-벤조일)-페녹시]-펜트-1-이닐}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
실시예 24, 단계 B에서 기술된 바와 유사한 방식으로 실시예 24, 단계 A로부터의 3-[4-(5-브로모-펜트-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및 4-플루오로-4-히드록시벤조페논으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C28H25F3O5에 대한 MS(ES) [M+H]+: 461.2.
실시예 26
(2S)-2-메톡시-3-(4-{5-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시]-펜트-1-이닐}-페닐)-프로피온산
실시예 24, 단계 B에서 기술된 바와 유사한 방식으로 실시예 24, 단계 A로부터의 3-[4-(5-브로모-펜트-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및 4-(4-트리플루오로메틸페녹시)페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C28H25F3O5에 대한 MS(ES) [M+NH4]+: 516.2.
실시예 27
(2S)-2-메톡시-3-{4-[5-(4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-7-일옥시)-펜트-1-이닐]-페닐}-프로피온산
실시예 24, 단계 B에서 기술된 바와 유사한 방식으로 실시예 24, 단계 A로부터의 3-[4-(5-브로모-펜트-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및 7-히드록시플라본로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C30H26O6에 대한 MS(ES) [M+H]+: 483.2.
실시예 28
(2S)-2-메톡시-3-{4-[5-(4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-6-일옥시)-펜트-1-이닐]-페닐}-프로피온산
실시예 24, 단계 B에서 기술된 바와 유사한 방식으로 실시예 24, 단계 A로부터의 3-[4-(5-브로모-펜트-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및 6-히드록시플라본로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C30H26O6에 대한 MS(ES) [M+H]+: 483.2.
실시예 29
(2S)-2-메톡시-3-(4-{5-[4-(1-메틸-1-페닐-에틸)-페녹시]-펜트-1-이닐}-페닐)-프로피온산
실시예 24, 단계 B에서 기술된 바와 유사한 방식으로 실시예 24, 단계 A로부터의 3-[4-(5-브로모-펜트-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및4-쿠밀페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C30H32O4에 대한 MS(ES) [M+NH4]+: 474.3
실시예 30
(2S)-2-메톡시-3-{4-[5-(9-옥소-9H-플루오렌-2-일옥시)-펜트-1-이닐]-페닐}-프로피온산
실시예 24, 단계 B에서 기술된 바와 유사한 방식으로 실시예 24, 단계 A로부터의 3-[4-(5-브로모-펜트-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및 2-히드록시-9-플루오레논으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C28H24O5에 대한 MS(ES) [M+H]+: 441.2.
실시예 31
(2S)-2-메톡시-3-{4-[5-(3-페닐아미노-페녹시)-펜트-1-이닐]-페닐}-프로피온산
실시예 24, 단계 B에서 기술된 바와 유사한 방식으로 실시예 24, 단계 A로부터의 3-[4-(5-브로모-펜트-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및 3-히드록시디페닐아민으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C27H27NO4에 대한 MS(ES) [M+H]+: 430.2.
실시예 32
(2S)-3-(4-{5-[4-(2-플루오로-벤조일)-페녹시]-펜트-1-이닐}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
실시예 24, 단계 B에서 기술된 바와 유사한 방식으로 실시예 24, 단계 A로부터의 3-[4-(5-브로모-펜트-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및 2-플루오로-4'-히드록시벤조페논으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C28H25FO5에 대한 MS(ES) [M+H]+: 461.2
실시예 33
(2S)-2-메톡시-3-{4-[5-(3-페닐-벤조푸란-6-일옥시)-펜트-1-이닐]-페닐}-프로피온산
실시예 24, 단계 B에서 기술된 바와 유사한 방식으로 실시예 24, 단계 A로부터의 3-[4-(5-브로모-펜트-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및 6-히드록시-4-페닐벤조페논으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C29H26O5에 대한 MS(ES) [M+H]+: 455.2
실시예 34
(2S)-3-(4-{5-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-6-일옥시]-펜트-1-이닐}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
실시예 24, 단계 B에서 기술된 바와 유사한 방식으로 실시예 24, 단계 A로부터의 3-[4-(5-브로모-펜트-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및 3-(4'-플루오로페닐)-6-히드록시벤조페논으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C29H25FO5에 대한 MS(ES) [M+H]+: 473.2
실시예 35
(2S)-2-메톡시-3-{4-[5-(4-페닐아세틸-페녹시)-펜트-1-이닐]-페닐}-프로피온산
실시예 24, 단계 B에서 기술된 바와 유사한 방식으로 실시예 24, 단계 A로부터의 3-[4-(5-브로모-펜트-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및 -벤질-4-히드록시페닐케톤으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C29H28O5에 대한 MS(ES) [M-H]-: 455.2.
실시예 36
(2S)-3-{4-[5-(4-부틸-페녹시)-펜트-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
실시예 24, 단계 B에서 기술된 바와 유사한 방식으로 실시예 24, 단계 A로부터의 3-[4-(5-브로모-펜트-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및 4-N-부틸페놀으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C25H30O4에 대한 MS(ES) [M-H]-: 393.2.
실시예 37
(2S)-3-[4-(5-{4-[(2-플루오로-페닐)-히드록시이미노-메틸]-페녹시}-펜트-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산
실시예 32로부터의 (2S)-3-(4-{5-[4-(2-플루오로-벤조일)-페녹시]-펜트-1-이닐}-페닐)-2-메톡시-프로피온산(1 eq)을 히드록실아민 클로리드레이트 (4 eq), 피리딘 (10 eq) 및 에탄올 (2 ml)과 혼합하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 에탄올을 진공하에서 증발시키고, HCl 0.5%를 잔류물에 첨가하여 pH=3으로 되게 하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 농축하여 표제 화합물을 두가지 옥심의 혼합물로 얻었다.
C28H26FNO5에 대한 MS(ES) [M+H]+: 476.2 , [M-H]-: 474.2.
실시예 38
(2S)-3-[4-(5-{4-[(4-플루오로-페닐)-히드록시이미노-메틸]-페녹시}-펜트-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산
실시예 25로부터의 (2S)-3-(4-{5-[4-(4-플루오로-벤조일)-페녹시]-펜트-1-이닐}-페닐)-2-메톡시-프로피온산(1 eq)을 히드록실아민 클로리드레이트 (4 eq), 피리딘 (10 eq) 및 에탄올 (2 ml)과 혼합하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 에탄올을 진공하에서 증발시키고, HCl 0.5%를 잔류물에 첨가하여 pH=3으로 되게 하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 농축하여 표제 화합물을 두가지 옥심의 혼합물로 얻었다.
C28H26FNO5에 대한 MS(ES) [M+H]+:: 476.2 , [M-H]-: 474.2.
실시예 39
(2S)-3-(4-{5-[4-(히드록시이미노-페닐-메틸)-페녹시]-펜트-1-이닐}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
실시예 23로부터의 (2S)-3-{4-[5-(4-벤조일-페녹시)-펜트-1-이닐]-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (1 eq)을 히드록실아민 클로리드레이트 (4 eq), 피리딘 (10 eq) 및 에탄올 (2 ml)과 혼합하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 에탄올을 진공하에서 증발시키고, HCl 0.5%를 잔류물에 첨가하여 pH=3으로 되게 하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 농축하여 표제 화합물을 두가지 옥심의 혼합물로 얻었다.
C28H27NO5에 대한 MS(ES) [M+H]+:: 458.2.
실시예 40
(2S)-3-{4-[4-(비페닐-4-일옥시)-부트-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산:
단계 A
톨루엔-4-술폰산 부트-3-이닐 에스테르
20 mL의 디클로로메탄 중의 3-부틴-1-올 (1 mL, 13.31 mmol), p-톨루엔술포닐 클로라이드 (2.519 g, 13.21 mmol), 트리에틸아민 (2.03 mL, 14.53 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.081 g, 0.66 mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 디클로로메탄 (20 mL)로 희석하고, 0.5N HCl (40 mL) 및 염수 (40 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축시켜 오일을 생성하였다(2.82 g, 95 %).
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.80 (d, 2H, J=8.3), 7.35 (d, 2H, J=8.1), 4.10 (t, 2H, J=7.0), 2.55 (dt, 2H, J=2.7, 7.0), 2.45 (s, 3H), 1.97 (t, 1H,J=2.7).
단계 B
4-부트-3-이닐옥시-비페닐
톨루엔 (20 mL) 중에 4-페닐페놀 (0.774 g, 4.55 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (0.51 g, 4.55 mmol) 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 나트륨 요오다이드 (0.068 g, 0.45 mmol) 및 톨루엔-4-술폰산 부트-3-이닐 에스테르 (1.02 g, 4.55 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 디에틸 에테르 (20 mL)로 희석하고, 물 (2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4) 진공 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 3:1, Rf 0.57)로 정제하여 오일을 얻었다(140 mg, 14 %).1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.57-7.50 (m, 4H), 7.46-7.38 (m, 2H), 7.32 (d, 1H, J=7.3), 7.02-6.95 (m, 2H), 4.15 (t, 2H, J=7.0), 2.71 (dt, 2H, J=2.7, 7.3), 2.06 (t, 1H, J=2.7).
단계 C
(2S)-3-{4-[4-(비페닐-4-일옥시)-부트-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산에틸 에스테르
탈가스처리한 피페리딘 30ml 중의 (2S)-2-메톡시-3-(4-트리플루오로-메탄술포닐옥시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (1.157 g, 3.4 mmol) (실시예 1, 단계 A) 용액에 4-부트-3-이닐옥시-비페닐 (0.9 g, 4.85 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.196 g, 0.17 mmol), 트리페닐포스핀 (0.09 g, 0.34 mmol), 및 요오드화 구리 (I) (0.065 g, 0.34 mmol)를 첨가하였다. 용액을 80 ℃에서 3시간 동안 교반하고 실온으로 냉각하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/디에틸 에테르 9:1, Rf 0.27)로 정제하여 갈색 오일(0.7 g, 48%)을 얻었다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.58-7.30 (m, 9H), 7.17 (d, 2H, J=8.0), 7.02 (d, 2H, J=8.9), 4.22 (t, 2H, J=7.3), 4.18 (q, 2H, J=7.0), 3.93 (dd, 1H, J=7.3, 5.6), 3.35 (s, 3H), 3.02 (s, 1H), 2.99 (d, 1H, J=2.4), 2.92 (t, 2H, J=7.3), 1.24 (t, 3H, J=7.3).
단계 D
(2S)-3-{4-[4-(비페닐-4-일옥시)-부트-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 가수분해 과정 C를 통하여 (2S)-3-{4-[4-(비페닐-4-일옥시)-부트-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트/아세트산 50:50:1, Rf 0.25)로 정제하여 백색 고체를 얻었다 (86 %).
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.57-7.51 (m, 4H), 7.45-7.30 (m, 5H), 7.19 (d, 2H, J=8.0), 7.01 (d, 2H, J=8.8), 4.20 (t, 2H, J=6.9), 3.98 (dd, 1H, J=7.7, 4.4), 3.37 (s, 3 H), 3.11 (dd, 1H, J=14.3, 4.4), 3.00 (dd, 1H, J=14.3, 7.7), 2.91 (t, 2H, J=7.0).
실시예 41
(2S)-2-메톡시-3-{4-[4-(4-페녹시-페녹시)-부트-1-이닐]-페닐}-프로피온산
단계 A
1-부트-3-이닐옥시-4-페닐옥시벤젠
실시예 40, 단계 B에 기술된 과정을 따라 4-페녹시페놀 및 톨루엔-4-술폰산 부트-3-이닐 에스테르 (실시예 40, 단계 A)로부터 이 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.35-7.26 (m, 2H), 7.05-6.87 (m, 5H), 4.09 (t, 2H, J=7.0), 2.69 (dt, 2H, J=2.4, 7.0), 2.05 (t, 1H, J=2.1).
단계 B
(2S)-2-메톡시-3-{4-[4-(4-페녹시-페녹시)-부트-1-이닐]-페닐}-프로피온산
실시예 40, 단계 C에 기술된 과정을 따라 1-부트-3-이닐옥시-4-페닐옥시벤젠 및 (2S)-2-메톡시-3-(4-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 1, 단계 A)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 에틸 에스테르 유도체가 출발 트리플레이트로 오염되었다. 표준 과정 C를 사용하여 이 혼합물을 가수분해 시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트-아세트산 50:50:1, Rf 0.25)로 정제하여 백색 고체를 얻었다(7%).
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.35-7.28 (m, 4H), 7.16 (d, 2H, J=8.0), 7.02-6.87 (m, 7H), 4.13 (t, 2H, J=7.0), 3.97 (dd, 1H, J=7.7, 4.4), 3.36 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H, J=14.3, 4.4), 2.97 (dd, 1H, J=14.3, 7.7), 2.87 (t, 2H, J=7.0). C26H24O5에 대한 MS (ES) [M+NH4]+: 434.2, [M+Na]+: 439.2.
실시예 42
(2S)-3-{4-[4-(4-벤조일-페녹시)-부트-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
(4-부트-3-이닐옥시-페닐)-페닐-메탄온
실시예 40, 단계 B에 기술된 과정을 따라 4-히드록시벤조페논 및 톨루엔-4-술폰산 부트-3-이닐 에스테르 (실시예 40, 단계 A)로부터 이 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.84-7.73 (m, 4 H), 7.57-7.43 (m, 3H), 6.97 (d, 2H, J=8.6), 4.18 (t, 2H, J=7.0), 2.73 (dt, 2H, J=2.7, 7.0), 2.06 (t, 1H, J=2.7).
단계 B
(2S)-3-{4-[4-(4-벤조일-페녹시)-부트-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
실시예 38, 단계 C에 기술된 과정을 따라 (4-부트-3-이닐옥시-페닐)-페닐메탄온 및 (2S)-2-메톡시-3-(4-트리플루오로메탄-술포닐옥시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 1, 단계 A)로부터 이 화합물을 제조하였다(66 %).
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.85-7.73 (m, 4H), 7.57-7.43 (m, 3H), 7.34 (d, 2H, J=8.1), 7.16 (d, 2H, J=8.3), 7.00 (d, 2H, J=8.6), 4.25 (t, 2H,J=7.0), 4.18 (q, 2H, J=7.0), 3.92 (dd, 1H, J=7.3, 5.6), 3.34 (s, 3H), 3.01 (s, 1H), 2.98 (d, 1H, J=3.5), 2.93 (t, 2H, J=7.0), 1.23 (t, 3H, J=7.3).
단계 C
(2S)-3-{4-[4-(4-벤조일-페녹시)-부트-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 가수분해 과정 C를 통하여 (2S)-3-{4-[4-(4-벤조일-페녹시)-부트-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 얻었다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.83-7.71 (m, 4H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.32 (d, 2H, J=8.0), 7.16 (d, 2H, J=8.4), 6.97 (d, 2H, J=9.1), 4.22 (t, 2H, J=7.0), 3.96 (dd, 1H, J=7.7, 4.4), 3.35 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H, J=13.9, 4.4), 2.98 (dd, 1H, J=13.9, 7.7), 2.91 (t, 2H, J=7.0).
실시예 43
(2S)-3-(4-{4-[4-(히드록시이미노-페닐-메틸)-페녹시]-부트-1-이닐}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
실시예 42로부터의 (2S)-3-{4-[4-(4-벤조일-페녹시)-부트-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (1 eq)을 히드록실아민 클로리드레이트 (4 eq), 피리딘 (10 eq)및 에탄올 (2 ml)과 혼합하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 에탄올을 진공하에서 증발시키고, HCl 0.5%를 잔류물에 첨가하여 pH=3으로 되게 하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 농축하여 표제 화합물을 두가지 옥심의 혼합물로 얻었다.
C27H25NO5에 대한 MS(ES) [M+H]+: 444.2.
실시예 44
(2S)-3-(4-{4-[4-(4-플루오로-벤조일)-페녹시]-부트-1-이닐}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
단계 A
(4-부트-3-이닐옥시-페닐)-(4-플루오로-페닐)-메탄온
실시예 40, 단계 B에 기술된 과정을 따라 4-플루오로-히드록시벤조페논 및 톨루엔-4-술폰산 부트-3-이닐 에스테르 (실시예 40, 단계 A)로부터 이 화합물을 제조하였다.
단계 B
(2S)-3-(4-{4-[4-(4-플루오로-벤조일)-페녹시]-부트-1-이닐}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
실시예 40, 단계 C에 기술된 과정을 따라 (4-부트-3-이닐옥시-페닐)-(4-플루오로-페닐)-메탄온 및 (2S)-2-메톡시-3-(4-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 1, 단계 A)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 에틸 에스테르 유도체가 출발 트리플레이트로 오염되었다. 표준 과정 C를 사용하여 이 혼합물을 가수분해 시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 얻었다.
MS(ES) for C27H23FO [M+H]+: 447.2.
실시예 45
(2S)-3-(4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-6-일옥시]-부트-1-이닐}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
단계 A
6-부트-3-이닐옥시-3-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란
실시예 40, 단계 B에 기술된 과정을 따라 6-히드록시-3-(4-플루오로페닐)벤조푸란 및 톨루엔-4-술폰산 부트-3-이닐 에스테르 (실시예 40, 단계 A)로부터 이 화합물을 제조하였다.
단계 B
(2S)-3-(4-{4-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-6-일옥시]-부트-1-이닐}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
실시예 40, 단계 C에 기술된 과정을 따라 6-부트-3-이닐옥시-3-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란 및 (2S)-2-메톡시-3-(4-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 1, 단계 A)로부터 이 화합물을 제조하였다(66 %). 에틸 에스테르 유도체가 출발 트리플레이트로 오염되었다. 표준 과정 C를 사용하여 혼합물을 가수분해시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다. C28H23FO5에 대한 MS(ES) [M-H]-: 457.2
실시예 46
(2S)-2-메톡시-3-(4-{4-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시]-부트-1-이닐}-페닐)-프로피온산
단계 A
4-(3-부티닐옥시)-4'-트리플루오로메틸페닐옥시 페닐
실시예 40, 단계 B에 기술된 과정을 따라 트리플루오로메틸페녹시페놀 및 톨루엔-4-술폰산 부트-3-이닐 에스테르 (실시예 40, 단계 A)로부터 이 화합물을 제조하였다.
단계 B
(2S)-2-메톡시-3-(4-{4-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시]-부트-1-이닐}-페닐)-프로피온산
실시예 40, 단계 C에 기술된 과정을 따라 4-(3-부티닐옥시)-4'-트리플루오로메틸페닐옥시 페닐 및 (2S)-2-메톡시-3-(4-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 1, 단계 A)로부터 이 화합물을 제조하였다(66 %). 에틸 에스테르 유도체가 출발 트리플레이트로 오염되었다. 표준 과정 C를 사용하여 혼합물을 가수분해시켰다. 잔류물을 크로마토그래피로 정제하였다. C27H23F3O5에 대한 MS(ES) [M-H]-: 483.2
실시예 47
(2S)-2-메톡시-3-{4-[4-(4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-7-일옥시)-부트-1-이닐]-페닐}-프로피온산
단계 A
3-[4-(4-히드록시-부트-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
실시예 1, 단계 B에 기술된 과정을 따라 4-부틴-1-올로부터 이 화합물을 제조하였다.
단계 B
(2S)-2-메톡시-3-{4-[4-(4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-7-일옥시)-부트-1-이닐]-페닐}-프로피온산
미쯔노부 반응을 위해 DEAD 대신에 DIAD을 사용하고 용매로 톨루엔을 사용하여 표준 결합-가수분해 과정 A에 의해 7-히드록시플라본으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C29H24O6에 대한 MS(ES) [M+H]+: 429.2.
실시예 48
(2S)-2-메톡시-3-{4-[4-(4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-6-일옥시)-부트-1-이닐]-페닐}-프로피온산
DEAD 대신에 DIAD을 사용하고 용매로 톨루엔을 사용하여 표준 결합-가수분해 과정 A에 따라 3-[4-(4-히드록시-부트-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C29H24O6에 대한 MS(ES) [M+H]+: 469.2.
실시예 49
(2S)-2-메톡시-3-{4-[6-(4-페녹시-페녹시)-헥스-1-이닐]-페닐}-프로피온산
단계 A
(2S)-3-[4-(6-히드록시-헥스-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
탈가스처리한 피페리딘 100ml 중에 (2S)-(3-(4-요오도페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (1.6 g, 4.81 mmol) 용액에 5-헥신-1-올 (0.709 g, 7.24 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.278 g, 0.24 mmol), 트리페닐포스핀 (0.125 g, 0.48 mmol), 및 요오드화 구리(I) (0.091 g, 0.48 mmol)를 첨가하였다. 용액을 80 ℃에서 3시간 동안 교반하고 실온으로 냉각하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 3:1)로 정제하여 노란색 오일 (1.18g, 74% 수율)을 얻었다.
C18H24O4에 대한 MS(ES) [M+NH4]+: 322.2.
단계 B
(2S)-2-메톡시-3-{4-[6-(4-페녹시-페녹시)-헥스-1-이닐]-페닐}-프로피온산
표준 미쯔노부 결합-가수분해 과정 (표준 과정 A)을 통하여 3-[4-(6-히드록시-헥스-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및 4-페녹시페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C28H28O5에 대한 MS(ES)[M+H]+: 445.2
실시예 50
(2S)-3-{4-[6-(4-벤조일-페녹시)-헥스-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 미쯔노부 결합-가수분해 과정 (표준 과정 A)을 통하여 3-[4-(6-히드록시-헥스-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 49, 단계 A) 및 4-히드록시벤조페논으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C29H28O5에 대한 MS(ES)[M+NH4]+: 457.2
실시예 51
(2S)-3-{4-[6-(비페닐-4-일옥시)-헥스-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 미쯔노부 결합-가수분해 과정 (표준 과정 A)을 통하여 3-[4-(6-히드록시-헥스-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 49, 단계 A) 및 4-페닐페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C28H28O4에 대한 MS(ES)[M+NH4]+: 446.2.
실시예 52
(2S)-3-{4-[5-(비페닐-4-일옥시)-펜타노일]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
5 mL의 무수 THF 중에 트리페닐포스핀 (0.24 g, 0.915 mmol) 용액을 0℃에서디에틸아조디카르복실레이트 (0.159 g, 0.915 mmol)로 처리하고 20분 간 교반하였다. 2 mL 무수 THF 중의 (2S)-3-[4-(5-히드록시-펜트-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 21, 단계 A) (0.18 g, 0.61 mmol) 및 4-페닐페놀 (0.156 g, 0.915 mmol)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하여 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 10:1 내지 3:1)로 정제하였다. 결합 화합물 및 출발물 페놀 각각에 해당하는 Rf 0.48 및 0.45 (헥산/에틸 아세테이트 2:1)인 분획물을 합하고, 농축하였다. 혼합물을 5 mL의 메탄올에 녹이고, 물 중의 75 mg의 산화 수은(II) 및 4% 황산으로 처리하였다. 용액을 55℃에서 3시간 동안 교반하고 실온으로 냉각하고, 포화 수성 NaHCO3(20 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (4 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 6 mL의 메탄올 및 2 mL의 1N NaOH에 녹이고 2 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공하에서 증발시키고, 수용액을 염수 (6 mL)로 희석하고 디에틸 에테르 (3 x 15 mL)로 세척하였다. 수성층을 1N HCl로 산성화하고(pH 1-2) 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고(MgSO4) 농축하여 백색 고체를 얻었다(19 %).
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ 7.89 (d, 2H, J=8.4), 7.55-7.23 (m, 9H), 6.93 (d, 2H, J=8.8), 4.06-3.99 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.18 (dd, 1H, J=4.3,4.4), 3.03 (t+m, 3 H, J=6.9), 1.96-1.86 (m, 4H).
실시예 53
(2S)-3-{4-[5-(4-벤조일-페녹시)-펜타노일]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
5 mL의 무수 THF 중에 트리페닐포스핀 (0.915 mmol) 용액을 0℃에서 디에틸아조디카르복실레이트 (0.915 mmol)로 처리하고 20분 간 교반하였다. 2 mL 무수 THF 중의 (2S)-3-[4-(5-히드록시-펜트-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 21, 단계 A) (0.61 mmol) 및 4-벤조일페놀 (0.915 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 10:1 내지 3:1)로 정제하였다. 결합 화합물 및 출발물 페놀 각각에 해당하는 Rf 0.48 및 0.45 (헥산/에틸 아세테이트 2:1)인 분획물을 합하고, 농축하였다. 혼합물을 5 mL의 메탄올에 녹이고, 물 중의 75 mg의 산화 수은(II) 및 4% 황산에 처리하였다. 용액을 55℃에서 3시간 동안 교반하고 실온으로 냉각하고, 포화 수성 NaHCO3(20 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (4 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 6 mL의 메탄올 및 2 mL의 1N NaOH에 녹이고 2 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공하에서 증발시키고, 수용액을 염수(6 mL)로 희석하고 디에틸 에테르 (3 x 15 mL)로 세척하였다. 수성층을 1N HCl로 산성화하고(pH 1-2) 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하고 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.91-7.72 (m, 5H), 7.56-7.32 (m, 6H), 6.92 (d, 2H, J=8.9), 4.12-4.03 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.19-3.05 (m, 4H), 1.95-1.92 (m, 4H).
실시예 54
(2S)-2-메톡시-3-{4-[5-(4-페녹시-페녹시)-펜타노일]-페닐}-프로피온산
5 mL의 무수 THF 중에 트리페닐포스핀 (0.915 mmol) 용액을 0℃에서 디에틸아조디카르복실레이트 (0.915 mmol)로 처리하고 20분 간 교반하였다. 2 mL 무수 THF 중의 (2S)-3-[4-(5-히드록시-펜트-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 21, 단계 A) (0.61 mmol) 및 4-페녹시페놀 (0.915 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하여 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 10:1 내지 3:1)로 정제하였다. 결합 화합물 및 출발물 페놀 각각에 해당하는 Rf 0.48 및 0.45 (헥산/에틸 아세테이트 2:1)인 분획물을 합하고, 농축하였다. 혼합물을 5 mL의 메탄올에 녹이고, 물 중의 75 mg의 산화 수은(II) 및 4% 황산으로 처리하였다. 용액을 55℃에서 3시간 동안 교반하고 실온으로 냉각하고, 포화 수성 NaHCO3(20 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (4 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 6 mL의 메탄올 및 2 mL의 1N NaOH에 녹이고 2 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공하에서 증발시키고, 수용액을 염수 (6 mL)로 희석하고 디에틸 에테르 (3 x 15 mL)로 세척하였다. 수성층을 1N HCl로 산성화하고(pH 1-2) 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하고 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.91 (d, 2H, J=8.3), 7.36-7.27 (m, 4H), 7.07-6.83 (m, 7H), 4.08-3.96 (m, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.22 (dd, 1H, J=14.0, 4.3), 3.14-3.01 (m, 4H), 1.26 (s, 1H).
실시예 55
3-{4-[4-(4-벤조일-페녹시)-부티릴]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
(2S)-3-{4-[4-(4-벤조일-페녹시)-부티릴]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸에스테르
(2S)-3-{4-[4-(4-벤조일-페녹시)-부트-1-이닐]페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 42, 단계 B) (0.08 g, 0.17 mmol)를 4 mL의 메탄올에 녹였다. 이 용액에 4% 황산 12 mL 중 0.075 g의 산화 수은(II) 용액 3ml를 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 3 시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각하고, 20 mL 포화 NaHCO3용액으로 희석하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (4 x 20 mL)으로 추출하고, 합한 유기층을 건조하고(MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 3:1)로 정제하여 노란색 오일을 얻었다(72 %).
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.92 (d, 2H, J=8.6), 7.83-7.72 (m, 4H), 7.60-7.42 (m, 3H), 7.34 (d, 2H, J=8.6), 6.95 (d, 2 H, J=8.9), 4.19 (q, 2H, J=7.3), 4.15 (t, 2H, J=6.2), 3.97 (dd, 1H, J=7.3, 5.4), 3.35 (s, 3H), 3.19 (t, 2H, J=7.0), 3.08 (d, 1H, J=5.1), 3.07 (d, 1H, J=7.5), 2.27 (qn, 2H, J=6.2), 1.24 (t, 3H, J=7.3).
단계 B
3-{4-[4-(4-벤조일-페녹시)-부티릴]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 가수분해 과정 C를 통하여 (2S)-3-{4-[4-(4-벤조일-페녹시)-부티릴]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
백색 고체 (71%).1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.90 (d, 2H, J=8.0), 7.80-7.70 (m, 4H), 7.58-7.39 (m, 3H), 7.32 (d, 2H, J=8.4), 6.92 (d, 3H, J=9.1), 4.13 (t, 2H, J=6.2), 4.02 (dd, 1H, J=7.3, 4.4), 3.38 (s, 3H), 3.20-3.00 (m, 4H), 2.25 (qn, 2H, J=6.2).
실시예 56
(2S)-2-메톡시-3-{4-[4-(4-페녹시-페녹시)-부티릴]-페닐}-프로피온산
단계 A
(2S)-3-{4-[4-(4-페녹시-페녹시)-부티릴]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
실시예 41로부터의 (2S)-2-메톡시-3-{4-[4-(4-페녹시-페녹시)-부트-1-이닐]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르 (0.17 mmol)를 4ml의 메탄올에 녹였다. 이 용액에 4% 황산 12ml 중 0.075g의 산화 수은(II)의 용액 3ml를 첨가하였다. 혼합물을55℃에서 3시간 교반하고, 실온으로 냉각하고 포화 NaHCO3용액 20ml로 희석하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (4 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 3:1)로 정제하여 노란색 오일을 얻었다.
단계 B
(2S)-2-메톡시-3-{4-[4-(4-페녹시-페녹시)-부티릴]-페닐}-프로피온산
표준 가수분해 과정 C을 통하여 (2S)-3-{4-[4-(4-페녹시-페녹시)-부티릴]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C26H26O6에 대한 MS (ES) [M+H]+: 435.2.
실시예 57
(2S)-3-[4-(비페닐-4-일옥시)-부티릴-페닐]-2-메톡시-프로피온산
단계 A
(2S)-3-{4-[4-(4-페닐페녹시)-부티릴]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
실시예 40, 단계 C로부터의 (2S)-3-{4-[4-(비페닐-4-일옥시)-부트-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (0.17 mmol)를 4ml의 메탄올에 녹였다. 이 용액에 4% 황산 12ml 중 0.075g의 산화 수은(II)을 녹인 용액 3ml를 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 3시간 교반하고, 실온으로 냉각하고 포화 NaHCO3용액 20ml로 희석하였다. 혼합물을 디클로로메탄 (4 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 3:1)로 정제하여 노란색 오일을 얻었다.
단계 B
(2S)-3-[4-(비페닐-4-일옥시)-부티릴-페닐]-2-메톡시-프로피온산
표준 가수분해 과정 C을 통하여 (2S)-3-{4-[4-(4-페닐페녹시)-부티릴]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C26H26O5에 대한 MS (ES) [M+H]+: 419.2.
실시예 58
(2S)-3-{4-[6-(비페닐-4-일옥시)-헥사노일]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
50 mL의 무수 THF 중에 트리페닐포스핀 (0.474g, 1.8 mmol) 용액을 0℃에서 디에틸아조디카르복실레이트 (1.8 mmol)로 처리하고 20분 간 교반하였다. 10 mL 무수 THF 중의 3-[4-(6-히드록시-헥스-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 49, 단계 A) (0.365 g, 1.2 mmol) 및 4-페닐페놀 (0.307g, 1.8 mmol)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하여 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 10:1 내지 3:1)로 정제하였다. 결합 화합물 및 출발물 페놀 각각에 해당하는 Rf 0.48 및 0.45 (헥산/에틸 아세테이트 2:1)인 분획물을 합하고, 농축하였다. 혼합물을 5 mL의 메탄올에 녹이고, 물 중의 0.712 mg의 산화 수은(II) 및 4% 황산 12ml의 혼합물로 처리하였다. 용액을 55℃에서 3시간 동안 교반하고 실온으로 냉각하고, 포화 수성 NaHCO3(20 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (4 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 6 mL의 메탄올 및 2 mL의 1N NaOH에 녹이고 2 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공하에서 증발시키고, 수용액을 염수 (6 mL)로 희석하고 디에틸 에테르 (3 x 15 mL)로 세척하였다. 수성층을 1N HCl로 산성화하고(pH 1-2) 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
C28H30O5에 대한 MS(ES) [M+H]+: 447.2.
실시예 59
(2S)-2-메톡시-3-{4-[6-(4-페녹시-페녹시)-헥사노일]-페닐}-프로피온산
50 mL의 무수 THF 중에 트리페닐포스핀 (1.8 mmol) 용액을 0℃에서 디에틸아조디카르복실레이트 (1.8 mmol)로 처리하고 20분 간 교반하였다. 10 mL 무수 THF 중의 3-[4-(6-히드록시-헥스-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 49, 단계 A) (1.2 mmol) 및 4-페녹시페놀 (1.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하여 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 10:1 내지 3:1)로 정제하였다. 결합 화합물 및 출발물 페놀 각각에 해당하는 Rf 0.48 및 0.45 (헥산/에틸 아세테이트 2:1)인 분획물을 합하고, 농축하였다. 혼합물을 5 mL의 메탄올에 녹이고, 물 중의 0.712 mg의 산화 수은(II) 및 물 중 4% 황산 12ml 혼합물로 처리하였다. 용액을 55℃에서 3시간 동안 교반하고 실온으로 냉각하고, 포화 수성 NaHCO3(20 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (4 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 6 mL의 메탄올 및 2 mL의 1N NaOH에 녹이고 2 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공하에서 증발시키고, 수용액을 염수 (6 mL)로 희석하고 디에틸 에테르 (3 x 15 mL)로 세척하였다. 수성층을 1N HCl로 산성화하고(pH 1-2) 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
C28H30O6에 대한 MS(ES) [M+H]+: 463.2.
실시예 60
(2S)-3-{4-[6-(4-벤조일-페녹시)-헥사노일]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
50 mL의 무수 THF 중에 트리페닐포스핀 (1.8 mmol) 용액을 0℃에서 디에틸아조디카르복실레이트 (1.8 mmol)로 처리하고 20분 간 교반하였다. 10 mL 무수 THF 중의 3-[4-(6-히드록시-헥스-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 49, 단계 A) (1.2 mmol) 및 4-히드록시벤조페논 (1.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 10:1 내지 3:1)로 정제하였다. 결합 화합물 및 출발물 페놀 각각에 해당하는 Rf 0.48 및 0.45 (헥산/에틸 아세테이트 2:1)인 분획물을 합하고, 농축하였다. 혼합물을 5 mL의 메탄올에 녹이고, 물중의 0.712 mg의 산화 수은(II) 및 4% 황산 12ml로 처리하였다. 용액을 55℃에서 3시간 동안 교반하고 실온으로 냉각하고, 포화 수성 NaHCO3(20 mL)로 희석하고, 디클로로메탄 (4 x 20 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 잔류물을 6 mL의 메탄올 및 2 mL의 1N NaOH에 녹이고 2 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공하에서 증발시키고, 수용액을 염수 (6 mL)로 희석하고 디에틸 에테르 (3 x 15 mL)로 세척하였다. 수성층을 1N HCl로 산성화하고(pH 1-2) 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
C29H30O6에 대한 MS(ES) [M+H]+: 475.2.
실시예 61
(2S)-3-{4-[5-(비페닐-4-일옥시)-1-히드록시이미노-펜틸]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
실시예 52로부터의 (2S)-3-{4-[5-(비페닐-4-일옥시)-펜타노일]-페닐}-2-메톡시-프로피온산(1 eq)을 히드록실아민 클로리드레이트 (4 eq), 피리딘 (10 eq) 및 에탄올 (2 ml)과 혼합하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 진공하에서 에탄올을 증발시키고, HCl 0.5%을 잔류물에 첨가하여 pH = 3으로 하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 농축하여 표제 생성물을 두가지 옥심의 혼합물로 얻었다.
C27H29NO5에 대한 MS(ES) [M+H]+: 448.2.2, [M-H]-: 446.2.
실시예 62
(2S,1'R * ,2'S * )-3-(4-{2'-[4-(4-플루오로-벤조일)-페녹시]-시클로펜틸옥시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
단계 A
시스-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜탄올
디올의 일보호를 위한 표준 과정 D를 통하여 메소-1,2-시클로펜탄디올로부터 표제 화합물을 제조하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산/에틸 3:1, Rf 0.55)로 정제하였다 (50 %).
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ4.04 (dt, 1H, J=4.6, 6.2), 3.95-3.89 (m, 1H), 2.59 (d, 1H, J=3.8), 1.88-1.49 (m, 6H), 0.91 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).
단계 B
(2S,1'R,2'R) 3-[4-(2'-히드록시-시클로펜틸옥시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
15 mL의 무수 THF 중에 트리페닐포스핀 (0.634g, 2.23 mmol) 용액을 0℃에서 디에틸아조디카르복실레이트 (0.368ml, 2.45 mmol)로 처리하고 20분간 교반하였다. 5 mL 무수 THF 중의 (2S)-2-메톡시-3-히드록시페닐프로피온산 에틸 (0.5 g, 2.23 mmol) 및 시스-2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)시클로펜탄올 (0.531 g, 0.245 mmol)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 6:1)로 정제하였다. 결합 화합물 및 출발물 페놀 각각에 해당하는 Rf 0.55 (헥산/에틸 아세테이트 3:1)인 분획물을 수집하고, 농축하였다. 잔류물을 4 mL의 THF에 녹이고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (2.23 mL, THF 중 1 M)를 첨가하였다. 용액을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 30ml의 디에틸 에테르로 희석하고 1N HCl (2 x 20 mL)로 세척하였다. 유기 용액을 건조시키고(MgSO4) 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 3:1, Rf 0.9)로 정제하여 생성물을 얻었다(60 %).1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.11 (d, 2H, J=8.6), 6.80 (d, 2H, J=8.9), 4.43-4.40 (m, 1H), 4.23-4.12 (m, 4H); 3.90 (dd, 1H, J=7.0, 5.9); 3.35 (s, 3H); 2.95 (d, 2H, J=6.7), 2.16-1.60 (m, 6H),1.22 (t, 3H, J=7.0), 0.88 (s, 9H), 0.05 (d, 3H, J=2.2).
단계 C
(2S,1'R * ,2'S * ) 3-(4-{2'-[4-(4-플루오로-벤조일)-페녹시]-시클로펜틸옥시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
표준 과정 A를 통하여 (2S, 1'R, 2'S)-3-[4-(2'-히드록시-시클로펜틸옥시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및 4-플루오로-4-히드록시벤조페논으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.82-7.67 (m, 4H), 7.18-7.06 (m, 4H), 6.93 (d, 2H, J=8.9), 6.76 (d, 2H, J=8.6), 4.88-4.74 (m, 2H), 3.97-3.94 (m, 1H), 3.39 (s, 3H); 3.09-2.89 (m, 2H); 2.23-1.98 (m, 6H). C28H27FO6에 대한 MS(ES) [M+H]+: 479.2, [M+Na]+: 501.2.
실시예 63
(2S)-(1'R,3'R)-2-메톡시-3-{4-[1',3'-디메틸-3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭실]-페닐}-프로피온산
단계 A
(2S,4S)-4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-펜탄-2-올
표준 과정 D를 통하여 (2S,4S)-펜탄디올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C11H26O2Si에 대한 MS (ES) [M+H]+: 219.2.
단계 B
(2S)-(1'R,3'S)-3-{4-[3'-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1'-메틸-부톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
미쯔노부 결합에 관한 표준 과정 B를 사용하여 표제 화합물을 제조하여 생성물을 얻었다.
단계 C
(2S)-(1'R,3'S)-3-[4-(3'-히드록시-1'-메틸-부톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르
표준 과정 E에 따라 표제 화합물을 제조하여 생성물을 얻었다. C17H26O5에 대한 MS (ES) [M+H]+: 328.2.
단계 D
(2S)-(1'R,2'R)-2-메톡시-3-{4-[1'-메틸-3'-(4-페녹시-페녹시)-부톡시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르
표준 미쯔노부 결합 과정 B에 따라 표제 화합물을 제조하여 해당하는 생성물을 얻었다. C29H34O6에 대한 MS (ES) [M+NH4]+: 496.2.
단계 E
(2S)-(1'R,3'R)-2-메톡시-3-{4-[1',3'-디메틸-3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭실]-페닐}-프로피온산
단계 D로부터의 화합물을 표준 가수분해 과정 C에 의하여 표제화합물을 제조하여 최종 화합물을 점착성 고체로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.32-7.24 (m, 2H), 7.10-6.75 (m, 11H), 4.70-4.50 (m, 2H), 3.95 (dd, 1H, J=7.3, 4.3), 3.36 (s, 3H), 3.06 (dd, 1H, J=14.5, 4.6), 2.92 (dd, 1H, J=14.2, 7.5), 1.96 (dd, 2H, J=6.7, 5.4), 1.31 (d,6H, J=6.2).ppm. C27H30O6에 대한 MS(ES) [M+NH4]+: 468.2, [M-H]-: 449.2.
실시예 64
(2S)-(1'R,3'R)-3-{4-[3-(4-벤조일페녹시)-1',3'-디메틸프로폭실]-페닐}2-메톡시-프로피온산
(2S,4S)-펜탄디올로 출발하여 실시예 63과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하여 최종 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 9.24 (s, 1H), 7.75 (t, 1H, J=1.6), 7.70 (t, 1H, J=1.9), 7.69 (dd, 2H, J=12.6, 2.2), 7.59-7.40 (m, 3H), 7.04 (d, 2H, J=8.6), 6.85 (d, 2H, J=9.1), 6.69 (d, 2H, J=8.9), 4.87-4.72 (m, 1H), 4.62-4.47 (m, 1H), 3.94 (dd, 1H, J=7.0, 5.6), 3.37 (s, 3H), 3.05-2.86 (m, 2H), 1.99 (dd, 2H, J=6.7, 5.4), 1.36 (d, 3H, J=6.2), 1.30 (d, 3H, J=6.2).
실시예 65
(2S)-(1'S,3'S)-2-메톡시-3-{4-[1',3'-디메틸-3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭실]-페닐}-프로피온산
(2R,4R)-펜탄디올로 출발하여 실시예 63과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하여 최종 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.33-7.25 (m, 2H), 7.12-6.76 (m, 11H), 4.71-4.49 (m, 2H), 3.95 (dd, 1H, J=7.5, 4.6), 3.36 (s, 3H), 3.05 (dd, 1H, J=14.5, 4.6), 2.93 (dd, 1H, J=14.2, 7.5), 1.96 (dd, 2H, J=7.0, 5.7), 1.31 (d, 6H, J=6.2). C27H30O6에 대한 MS(ES) [M+NH4]+: 468.2, [M-H]-: 449.2.
실시예 66
(2S)-(1'S,3'S)-3-{4-[3-(4-벤조일페녹시)-1',3'-디메틸프로폭실]-페닐}2-메톡시-프로피온산
(2R,4R)-펜탄디올로 출발하여 실시예 63과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하여 최종 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.76-7.41 (m, 7H), 7.02 (d, 2H, J=8.6), 6.83 (d, 2H, J=8.9), 6.67 (d, 2H, J=8.6), 4.78 (dd, 1H, J=12.1, 6.2), 4.63-4.47 (m, 1H), 3.99 (dd, 1H, J=6.2, 4.8), 3.41 (s, 3H), 3.08-2.87 (m, 2H), 2.00 (dd, 2H, J=5.6, 12.4), 1.33 (dd, 6H, J=11.6, 6.2). C28H30O6에 대한 MS(ES) [M+H]+: 463.2, [M-H]-: 461.3.
실시예 67
(2S)-(1'R,2'R)-2-메톡시-3-{4-[1',2'-디메틸-(4-페녹시-페녹시)-에톡실]-페닐}-프로피온산
(2S,3S)-부탄-2,3-디올로 출발하여 실시예 63과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하여 최종 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.94 (m, 1H), 7.34-7.26 (m, 3H), 7.17-6.83 (m, 10H), 4.59-4.38 (m, 2H), 3.98 (dd, 1H, J=7.5, 4.6), 3.39 (s, 3H), 3.08 (dd, 1H, J=14.2, 4.3), 2.95 (dd, 1H, J=14.2, 7.5), 1.36 (d, 6H, J=6.2). C26H28O6에 대한 MS(ES) [M+NH4]+: 454.2, [M-H]-: 435.2.
실시예 68
(2S)-(1'R,2'R)-3-{4-[1-(4-벤조일페녹시)-1',2'-디메틸-에톡실]-페닐}-2-메톡시프로피온산
(2S,3S)-부탄-2,3-디올로 출발하여 실시예 63과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하여 최종 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.77 (t, 3H, J=8.9), 7.74 (s, 1H), 7.60-7.42 (m, 3H), 7.14 (d, 2H, J=8.6), 6.96 (d, 2H, J=8.9), 6.84 (d, 2H, J=8.9), 4.72-4.60 (m, 1H), 4.59-4.47 (m, 1H), 3.98 (dd, 1H, J=7.5, 4.6), 3.39 (s, 3H), 3.08 (dd, 1H, J=14.5, 4.6), 2.95 (dd, 1H, J=14.2, 7.3), 1.42 (d, 3H, J=6.2), 1.37 (d, 3H, J=6.2). C27H28O6에 대한 MS(ES) [M+H]+: 449.2, [M-H]-: 447.2.
실시예 69
(2S)-(1'S,4'S)-2-메톡시-3-{4-[1'-메틸-4'-(4-페녹시-페녹시)-펜틸옥시]-페닐}-프로피온산
(2R,5R)-헥산-2,5-디올로 출발하여 실시예 63과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하여 최종 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.3-7.2 (m, 2H), 7.14 (d, 2H, J= 8.6), 7.1-6.8 (m, 9H), 4.4-4.3 (m, 2H), 3.97 (dd, 1H, J=7.6, 4.4), 3.39 (s, 3H), 3.08 (dd, 1H, J=14.2, 4.4), 2.95 (dd, 1H, J=14.4, 7.6), 2.0-1.7 (m, 4H), 1.31 (d, 6H, J=6.2) ppm.
실시예 70
(2S)-(1'S,4'S)-3-{4-[4-(4-벤조일-페녹시)-1-메틸-펜틸옥시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
(2R,5R)-헥산-2,5-디올로 출발하여 실시예 63과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하여 최종 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.8-7.7 (m, 4H), 7.6-7.5 (m, 3H), 7.13 (d,2H, J= 8.6), 6.90 (dd, 2H, J=7.0, 2.0), 6.79 (d, 2H, J=8.6), 4.51 (c, 1H, J=6.0), 4.35 (c, 1H, J= 6.0), 3.98 (dd, 1H, J=7.2, 4.8), 3.39 (s, 3H), 3.08 (dd, 1H, J=14.4, 4.8), 2.95 (dd, 1H, J=14.4, 7.2), 2.0-1.7 (m, 4H), 1.35 (d, 3H, J=6.0), 1.30 (d, 3H, J=6.0) ppm.
실시예 71
(2S)-(1'R,4'R)-2-메톡시-3-{4-[1'-메틸-4'-(4-페녹시-페녹시)-펜틸옥시]-페닐}-프로피온산
(2S,5S)-헥산-2,5-디올로 출발하여 실시예 63과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하여 최종 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.3-7.2 (m, 2H), 7.14 (d, 2H, J= 8.4), 7.1-6.7 (m, 9H), 4.4-4.2 (m, 2H), 3.96 (dd, 1H, J=7.4, 4.4), 3.37 (s, 3H), 3.07 (dd, 1H, J=14.4, 4.4), 2.93 (dd, 1H, J=14.4, 7.4), 2.0-1.6 (m, 4H), 1.30 (d, 6H, J=6.0) ppm.
실시예 72
(2S)-(1'R,4'R)-3-{4-[4-(4-벤조일-페녹시)-1-메틸-펜틸옥시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
(2S,5S)-헥산-2,5-디올로 출발하여 실시예 63과 유사한 방법으로 표제 화합물을 제조하여 최종 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.8-7.5 (m, 3H), 7.5-7.4 (m, 3H), 7.06 (d, 2H, J= 5.6), 6.82 (d, 2H, J=6.0), 6.71 (d, 2H, J=5.8), 4.44 (c, 1H, J=3.6), 4.28 (c, 1H, J= 3.6), 3.88 (dd, 1H, J=9.6, 2.8), 3.29 (s, 3H), 2.98 (dd, 1H, J=9.6, 2.8), 2.86 (dd, 1H, J=9.6, 5.0), 1.9-1.6 (m, 4H), 1.27 (d, 3H, J=4.0), 1.21 (d, 3H, J=4.0) ppm.
실시예 73
(2S)-(1'S,2'S)-2-메톡시-3-{4-[1',2'-디메틸-(4-페녹시-페녹시)-에톡실]-페닐}-프로피온산
단계 A
(2R,3S)-3-(4-페녹시-페녹시)-부탄-2-올
표준 과정 D를 사용하여 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드로 (2R,3R)-부탄-2,3-디올 용액을 일보호하였다. 크로마토그래피로 정제한 후에, 화합물을 표준 과정 B를 사용하여 4-페녹시페놀과 결합시켜(THF 중에서) 표준 과정 E로 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 탈보호시켜 표제 화합물을 오일로서 얻었다.
C16H18O3에 대한 MS (ES) [M+NH4]+: 276.2.
단계 B
(1R,2S)-톨루엔-4-술폰산 1-메틸-2-(4-페녹시-페녹시)-프로필 에스테르
니트(neat) 피리딘 중에서 단계 A로부터의 화합물 (1 eq) 용액에 p-톨루엔술포닉 클로라이드 (1.5 eq)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 이틀 동안 교반하였다. 반응물을 HCl 1N로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 염수로 (3번) 세척하였다. 유기층을 진공에서 건조 및 농축시켜 잔류물을 얻고 이를 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
C23H24O5S에 대한 MS (ES) [M+NH4]+: 430.1.
단계 C
(2S)-(1'S,2'S)-2-메톡시-3-{4-[1',2'-디메틸-(4-페녹시-페녹시)-에톡실]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르
아세토니트릴 중의 상기 단계로부터의 (1R,2S)-톨루엔-4-술폰산 1-메틸-2-(4-페녹시-페녹시)-프로필 에스테르 (1 eq), 탄산칼륨 (3 eq) 및 (2S) 3-(4-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (1 eq) 용액을 밤새 환류하였다. 용액을 증발하여 건조시키고, 크로마토그래피로 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
C27H30O7에 대한 MS (ES) [M+ NH4]+: 482.4.
단계 D
(2S)-(1'S,2'S)-2-메톡시-3-{4-[1',2'-디메틸-(4-페녹시-페녹시)-에톡실]-페닐}-프로피온산
표준 가수분해 과정 C를 사용하여 표제 화합물을 제조하여 최종 화합물을 오일로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.34-7.26 (m, 3H), 7.16-6.83 (m, 10H), 4.58-4.41 (m, 2H), 3.98 (dd, 1H, J=7.3, 4.3), 3.39 (s, 3H), 3.14-2.89 (m,2H), 1.35 (d, 6H, J=6.2). C26H28O6에 대한 MS(ES) [M+NH4]+: 454.3, [M-H]-: 435.1.
실시예 74
(2S)-2-메톡시-{4-[2-메틸렌-3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭실]-페닐}-프로피온산
단계 A
2-(4-페녹시-페녹시메틸)-프로프-2-엔-1-올
톨루엔 중의 트리페닐포스핀 (1 eq) 용액을 0℃에서 디에틸아조디카르복실레이트 (1 eq)로 처리하고 20분간 교반하였다. 그 다음에 톨루엔 중의 4-페녹시페놀 및 2-메틸렌-프로판-1,3-디올 용액을 그 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 농축하여 건조시키고, 크로마토그래피 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 B
(2S)-2-메톡시-{4-[2-메틸렌-3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭실]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르
표준 미쯔노부 결합 조건 B를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
단계 C
(2S)-2-메톡시-{4-[2-메틸렌-3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭실]-페닐}-프로피온산
가수 분해에 대한 표준 과정 C를 사용하여 표제 화합물을 제조하여 최종 생성물을 오일로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 8.09 (s, 1H), 7.34-6.86 (m, 13H), 5.41 (s, 2H), 4.62 (s, 4H), 3.98 (dd, 1H, J=7.5, 4.6), 3.40 (s, 3H), 3.09 (dd, 1H, J=14.5, 4.6), 2.97 (dd, 1H, J=14.5, 7.5).
실시예 75
(2S)-2-메톡시-{4-[2-옥소-3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭실]-페닐}-프로피온산
디클로로메탄 중의 실시예 74로부터의 (2S)-2-메톡시-{4-[2-메틸렌-3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭실]-페닐}-프로피온산 용액을 -78℃에서 용액이 청색으로 변할때까지 오존으로 처리하였다. 염수로 세척하고 건조 및 농축하여 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.35-6.83 (m, 13H), 4.86 (d, 4H, J=3.0), 3.98 (dd, 1H, J=7.3, 4.3), 3.40 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H, J=14.2, 4.0), 2.97 (dd, 1H, J=14.5, 7.3). C25H24O7에 대한 MS(ES) [M+NH4]+: 454.2, [M-H]-: 435.2.
실시예 76
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-페녹시-페녹시메틸)-벤질옥시]-페닐}-프로피온산
실시예 74와 유사한 방식으로 (3-히드록시메틸-페닐)-메탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): 7.50 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.28 (d, 2H, J=8.6), 7.17 (d, 2H, J=8.6), 7.1-6.9 (m, 10H), 5.06 (s, 4H), 3.99 (dd, 1H, J=7.2, 4.4), 3.40 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H, J=14.4, 4.6), 2.97 (dd, 1H, J=14.2, 7.4) ppm.
실시예 77
(2S)-2-메톡시-3-{4-[2-(4-페녹시-페녹시메틸)-벤질옥시]-페닐}-프로피온산
실시예 63와 유사한 방식으로 (2-히드록시메틸-페닐)-메탄올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): 7.5-7.4 (m, 2H), 7.4-7.3 (m, 2H), 7.28 (d, 2H, J=8.0), 7.16 (d, 2H, J=8.6), 7.1-6.9 (m, 9H), 5.14 (s, 4H), 3.95 (dd, 1H, J=7.4, 4.6), 3.37 (s, 3H), 3.07 (dd, 1H, J=14.2, 4.4), 2.94 (dd, 1H, J=14.2, 7.6) ppm.
실시예 78
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-페녹시-페녹시)-페녹시]-페닐}-프로피온산
단계 A
(2S)-3-[4-(3-브로모-페녹시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
오븐건조한 재밀봉가능한 쉬렝크(Schlenk) 튜브를 고무 셉텀으로 끼우고 질소 퍼징하에서 실온으로 냉각하였다. 이 튜브에 Pd(OAc)2(2.0 mol%), 2-(디-tert-부틸포스피노)비페닐 (0.03 eq), 칼륨 포스페이트 (2 eq), 1,3-디브로모벤젠 (1 eq) 및 (2S) 3-(4-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (1,2 eq)를 채웠다. 튜브를 셉텀으로 캡핑하고 질소로 퍼징하고 그 다음에 톨루엔을 셉텁을 통해 첨가하였다. 튜브를 테프론 스크루캡으로 밀봉하고 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 B
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-페녹시-페녹시)-페녹시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르
상기 단계 A에 기술된 동일한 결합 과정을 사용하여 4-페녹시페놀 및 (2S)-3-[4-(3-브로모-페녹시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 C
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-페녹시-페녹시)-페녹시]-페닐}-프로피온산
가수분해에 대한 표준 과정 C를 사용하여 단계 B로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C28H24O6에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 479.
실시예 79
(2S)3-[3'-(3-벤조일-페녹시메틸)-비페닐-4-일]-2-메톡시-프로피온산
단계 A
(2S)-3-(3'-히드록시메틸-비페닐-4-일)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
20:1 톨루엔/에탄올 혼합물 11 ml 중에 (2S) 2-메톡시-3-(4-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 1, 단계 A)(150 mg, 0.42 mmol), 3-포르밀페닐 보론산 (126 mg, 0.842 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (0) (15 mg, 0.013 mmol) 용액과 2 ml의 2N Na2CO3을 함께 120℃에서 6시간 동안 질소 분위기 하에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(20ml)로 희석하였다. 이를 H2O (3x5ml)및 나트륨 타르트레이트 (3x5 ml)로 세척하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4) 여과하고 진공하에서 농축하였다. 얻어진 조생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 3:1)로 정제하였다. 원하는 화합물에 해당하는 분획물(Rf: 0.27)을 수집하고, 농축하여 건조시켰다. 생성물을 0℃로 냉각한 메탄올에서 녹이고, 소듐 보로히드라이드 (3 eq)를 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (20ml)로 희석하였다. 이를 H2O (3x5ml) 및 NaHCO3(3x5 ml)로 세척하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 얻어진 조화합물을 칼럼(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 2:1)으로 정제하였다. 무색 오일을 얻었다(60 mg, 45%)
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.55-7.23 (m, 8H), 4.71 (s, 2H), 4.18 (q, 2H, J= 7.0), 3.93 (dd, 1H, J=7.3, 5.6), 3.35 (s, 3H) 3.05 (s, 1H), 3,02 (s, 1H), 1.25 (t, 3H, J=7.25)
단계 B
(2S)-3-[3'-(3-벤조일-페녹시메틸)-비페닐-4-일]-2-메톡시-프로피온산
표준 미쯔노부 결합-가수분해 과정 (표준 과정 A)을 통하여 (2S) 3-(3'-히드록시메틸-비페닐-4-일)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (단계 A) 및 4-히드록시벤조페논로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 오일성 고체를 얻었다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.83-7.33 (m, 15H), 7.03 (d, 2H, J=8.1),5.17 (s, 2H), 4.07 (dd, 1H, J=6.9, 3.7), 3.40 (s, 3H), 3.16 (dd, 1H, J=14.1, 3.6), 3.06 (dd, 1H, J=14.1, 7.0).
실시예 80
(2S)-3-[4'-(4-벤조일-페녹시메틸)-비페닐-4-일]-2-메톡시-프로피온산
단계 A
(2S)-3-(4'-히드록시메틸-비페닐-4-일)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
톨루엔/에탄올 (20:1) 중의 실시예 1, 단계 A로부터의 (2S)-2-메톡시-3-(4-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르(1 eq), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (0.03 eq), 탄산나트륨 (1.5 eq) 및 4-히드록시메틸페닐보론산 (2 eq) 혼합물을 반응이 종결됨을 TLC에 의하여 알때까지 환류하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물, NaHCO3, 소듐 타르트레이트 및 염수로 세척하였다. 유기층을 농축하여 건조시키고, 크로마토그래피 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 B
(2S)-3-[4'-(4-벤조일-페녹시메틸)-비페닐-4-일]-2-메톡시-프로피온산
단계 A로부터 (2S)-3-(4'-히드록시메틸-비페닐-4-일)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 표준 미쯔노부 결합 과정 B (THF) 하에서 4-히드록시벤조페논으로 처리하였다. 크로마토그래피 후에 얻은 생성물을 표준 과정 C를 사용하여 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.86-7.73 (m, 4H), 7.63-7.43 (m, 9H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.05 (d, 2H, J=9.1), 5.18 (s, 2H), 4.06 (dd, 1H, J=7.3, 4.0), 3.42 (s, 3H), 3.20 (dd, 1H, J=14.5, 4.0), 3.06 (dd, 1H, J=14.5, 7.3). C30H26O5에 대한 MS (ES) [M+H]+: 467.2, [M+Na]+: 489.2.
실시예 81
(2S)-(1'R * ,3'R * )3-{4-[3'-(비페닐-4-일옥시)-1'-시클로펜틸옥시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
(1RS,3RS)-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜탄올
0℃에서 THF 23 mL 중에 rac-1,3-펜탄디올 (0.46 g, 4.5 mmol) 용액에 소듐 히드라이드 (0.18 g, 4.5 mmol, 60% 오일 분산물)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. Tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (0.678 g, 4.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합 화합물을 농축하고, 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 3:1)로 정제하여 표제 화합물인 트랜스 이성질체를 0.682 g, 다른 시스 이성질체 (1R*,3S*)-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜탄올을 0.157 g (6%)를 얻었다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ4.48-4.36 (m, 2H), 2.19-1.89 (m, 2H), 1.85-1.79 (m, 2H), 1-58-1.46 (m, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.04 (s, 6H).
단계 B
(1R * ,3S * )-[3-(비페닐-4-일옥시)-시클로펜틸옥시]-tert-부틸-디메틸-실란
5 mL의 무수 THF 중의 트리페닐포스핀 (0.195 g, 0.742 mmol) 용액을 0℃에서 디에틸아조디카르복실레이트 (0.117 mL, 0.742 mmol)로 처리하고, 20분간 교반하였다. 5 mL의 무수 THF 중의 (1R*, 3R*)-3-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)시클로펜탄올 (0.146 g, 0.675 mmol) 및 4-페닐 페놀 (0.126 g, 0.0.724 mmol) 용액을 이 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 진공하에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 6:1, Rf 0.66).
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.58-7.29 (m, 7H); 6.93 (d, 2H, J=8.92), 4.76-4.65 (m, 1H), 4.32-4.21 (m, 1H), 2.38 (qn, 1H, J=7.0), 2.04-1.94 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.07 (s, 3H), 0.06 (s, 3H).
단계 C
(1R * ,3S * )-3-(비페닐-4-일옥시)-시클로펜탄올
(1R*,3S*)-[3-(비페닐-4-일옥시)-시클로펜틸옥시]-tert-부틸디메틸실란 (0.25 g, 0.67 mmol)을 2 mL의 THF 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (THF 중의 0.67 mL, 1M)에 녹이고 실온에서 2시간 교반하였다. 용액을 15 mL의 디에틸 에테르로 희석하고 1N HCl (2 x 15 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(MgSO4) 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 3:1, Rf 0.09)로 정제하여 생성물을 얻었다 (100 %).
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.58-7.26 (m, 7H), 6.95 (d, 2H, J=8.9), 4.92-4.84 (m, 1H), 4.40-4.38 (m, 1H), 2.18-1.92 (m, 7H).
단계 D
(2S)-(1'R * ,2'R * )3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-시클로펜틸옥시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 과정 A를 통하여 (1R*,3S*) 3-(비페닐-4-일옥시)-시클로펜탄올 및 (2S)-2-메톡시-3-히드록시페닐프로피온산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
오일성 고체.1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ7.57-7.29 (m, 7H), 7.15 (d, 2H, J=8.6), 6.94 (d, 2H, J=8.9), 6.81 (d, 2H, J=8.6), 4.99-4.91 (m, 2H), 3.99 (dd, 1H, J=7.3, 4.6), 3.41 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H, J=14.2, 4.6), 2.96 (dd, 1H, J=14.5, 7.3), 2.31 (t, 2H, J=4.8), 2.26-1.97 (m, 4H).
실시예 82
(2S)-(1'R * ,3'S * )3-{4-[3'-(비페닐-4-일옥시)-1'-시클로펜틸옥시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
(1R * ,3S * )-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜탄올
표제 화합물을 실시예 81, 단계 A로부터 6 % 수율로 단리하였다.
단계 B
(2S)-(1'R * ,3'S * )3-{4-[3'-(비페닐-4-일옥시)-1'-시클로펜틸옥시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
실시예 81과 동일과정을 따라 단계 A로부터의 화합물로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하여 최종 생성물을 얻었다.
C27H28O5에 대한 MS (ES) [M+NH4]+: 450.2, [M+Na]+: 455.23.
실시예 83
(2S)-(1'R * ,3'R * )-2-메톡시-3-{4-[3'-(4-페녹시-페녹시)-1'-시클로펜틸옥시]-페닐}-프로피온산
단계 A.
(2S)-(1R*,3S*)-3-{4-[3'-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1'-시클로펜틸옥시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
15 mL의 무수 THF 중의 트리페닐포스핀 (0.634 g, 2.23 mmol) 용액을 0℃에서 디에틸아조디카르복실레이트 (2.45 mmol)로 처리하고, 20분간 교반하였다. 5 mL의 무수 THF 중의 (2S)-2-메톡시-3-히드록시페닐프로피온산 에틸 (2.23 mmol) 및 1R*,3R*-tert-부틸디메틸실라닐옥시-시클로펜탄올 (0.245 mmol) 용액을 이 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다.
단계 B
(2S)-(1R * ,3S * )-3-[4-(3'-히드록시-1'-시클로펜틸옥시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
표준 과정 E에 따라 표제 화합물을 제조하여 생성물을 얻었다.
단계 C
(2S)-(1'R*,3'R*)-2-메톡시-3-{4-[3'-(4-페녹시-페녹시)-1'-시클로펜틸옥시]-페닐}-프로피온산
표준 미쯔노부 결합 과정 B (THF) 하에서 단계 A로부터 (2S)-(1R*,3S*)-3-[4-(3'-히드록시-1'-시클로펜틸옥시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 4-페녹시페놀로 처리하였다. 크로마토그래피 후에 얻어진 생성물을 표준 가수분해 과정 C를 사용하여 가수 분해하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.34-7.26 (m, 2H), 7.17-7.04 (m, 3H), 7.00-6.92 (m, 4H), 6.88-6.78 (m, 4H), 4.94-4.89 (m, 2H), 3.99 (dd, 1H, J=7.3, 4.3), 3.41 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H, J=14.2, 4.6), 2.96 (dd, 1H, J=14.2, 7.3), 2.28 (t, 2H, J=4.8), 2.21-1.89 (m, 4H). C27H26O6에 대한 MS (ES) [M+NH4]+: 466.2, [M+Na]+: 471.2.
실시예 84
(2S)-(1'R * ,3'R * )-3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-시클로펜틸옥시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
(1R*,3R*)-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜탄올 및 4-히드록시 네조페논으로 출발하여 실시예 83과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.83-7.73 (m, 4H), 7.56-7.42 (m, 3H), 7.15 (d, 2H, J=8.3), 6.92 (dd, 2H, J=7.0, 1.9), 6.80 (d, 2H, J=8.6), 5.03-5.01 (m, 1H), 4.96-4.92 (m, 1H), 3.98 (dd, 1H, J=7.3, 4.6), 3.39 (s, 3H), 3.09 (dd, 1H, J=14.5, 4.6), 2.95 (dd, 1H, J=14.2, 7.3), 2.40-1.91 (m, 6H). C28H28O6에 대한 MS (ES) [M+H]+: 461.2, [M+Na]+: 483.2.
실시예 85
(2S)-(1'R * ,3'R * )-2-메톡시-3-{4-[3-(4-페닐아세틸-페녹시)-시클로펜틸옥시]-페닐}-프로피온산
(1R*,3R*)-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜탄올 및 1-(4-히드록시-페닐)-2-페닐-에탄온으로 출발하여 실시예 83과 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
C29H30O6에 대한 MS (ES) [M+H]+: 475.2, [M+Na]+: 497.2.1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.97 (d, 2H, J=8.9), 7.32-7.23 (m, 5H), 7.15 (d, 2H, J=8.6),6.91-6.77 (m, 4H), 5.01-4.91 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.98 (dd, 1H, J=7.3, 4.6), 3.40 (s, 3H), 3.09 (dd, 1H, J=14.2, 4.6), 2.96 (dd, 1H, J=14.5, 7.3), 2.33-1.92 (m, 6H).
실시예 86
(2S)-(1'R,3'S)3-{4-[3'-(비페닐-4-일옥시)-1'-시클로펜틸옥시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
(1S * ,3S * )-3-(비페닐-4-일옥시)-시클로펜탄올
실시예 82, 단계 A의 (1R*,3S*)-3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로펜탄올로부터 출발하여 4-페닐페놀과 표준 미쯔노부 결합 반응 B (톨루엔)을 수행하여 표제 화합물을 제조하였다. 다음에 생성물을 표준 과정 E에 의해 탈보호화하여 크로마토그래피에 의해 정제 후 화합물을 얻었다.
단계 B
(1'S,2S,3'S)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐-프로피온산 3'-(비페닐-4-일옥시)-1'-시클로펜틸 에스테르
단계 A로부터의 (1S*,3S*)-3-(비페닐-4-일옥시)-시클로펜탄올(1 eq)과 디클로로메탄 중의 (S)-(-)-α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)-페닐아세트산 (1 eq), DMAP (0.1 eq) 및 EDCI (1.2 eq)과의 혼합물을 36℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 농축하여 건조시켰다. 에테르에 다시 녹이고, HCl 1N 및 NaHCO3에 세척하고, MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 조생성물을 얻고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 부분입체 이성질체 혼합물을 얻고, 이를 키랄 HPLC를 사용하여 분리하였다.
단계 C
(1S,3S)-3-(비페닐-4-일옥시)-시클로펜탄올
에탄올 중의 단계 C로부터의 화합물 용액에 과량의 NaOH 1N을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 용액을 진공에서 농축하고, 염수로 희석하였다. 에테르로 추출하고, 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 D
(2S)-(1'R,3'S)3-{4-[3'-(비페닐-4-일옥시)-1'-시클로펜틸옥시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
톨루엔 내에서 미쯔노부 결합-가수분해에 대한 표준 과정 A를 사용하여 표제 화합물을 제조하여 최종 화합물을 얻었다.
C27H28O5에 대한 MS (ES) [M+NH4]+: 450.2, [M+Na]+: 455.2.1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.56-7.28 (m, 6H), 7.15-7.08 (m, 3H), 6.95 (d, 2H, J=8.9), 6.84-6.73 (m, 2H), 4.81-4.79 (m, 2H), 3.98 (dd, 1H, J=7.0, 4.3), 3.40 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H, J=14.2, 4.0), 2.95 (dd, 1H, J=14.2, 7.3), 2.58-2.44 (m, 1H), 2.19-2.02 (m, 5H).
실시예 87
(2S)-(1'S,3'R)3-{4-[3'-(비페닐-4-일옥시)-1'-시클로펜틸옥시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
(1'R,2S,3'R)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐-프로피온산 3'-(비페닐-4-일옥시)-1'-시클로펜틸 에스테르
단계 A로부터의 (1S*, 3S*)-3-(비페닐-4-일옥시)-시클로펜탄올(1 eq)과 디클로로메탄 중의 (S)-(-)-α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)-페닐아세트산 (1 eq), DMAP (0.1 eq) 및 EDCI (1.2 eq) 과의 혼합물을 36℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 농축하여 건조시켰다. 에테르에 다시 녹이고, HCl 1N 및 NaHCO3에 세척하고, MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 조생성물을 얻고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 부분입체 이성질체 혼합물을 얻고, 이를 키랄 HPLC를 사용하여 분리하였다.
단계 B
(2S)-(1'S,3'R)3-{4-[3'-(비페닐-4-일옥시)-1'-시클로펜틸옥시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
실시예 86, 단계 C 및 D에서와 동일한 과정을 사용하여 표제 화합물을 제조하고, 최종 화합물을 얻었다.
C27H28O5에 대한 MS (ES) [M+NH4]+: 450.2, [M+Na]+: 455.2.1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.56-7.28 (m, 6H), 7.15-7.08 (m, 3H), 6.95 (d, 2H, J=8.9),6.84-6.73 (m, 2H), 4.81-4.79 (m, 2H), 3.98 (dd, 1H, J=7.0, 4.3), 3.40 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H, J=14.2, 4.0), 2.95 (dd, 1H, J=14.2, 7.3), 2.58-2.44 (m, 1H), 2.19-2.02 (m, 5H).
실시예 88
(2S)-(1'S,3'S)3-{4-[3'-(비페닐-4-일옥시)-1'-시클로펜틸옥시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
0, 단계 D의 (2S)-(1'R*,2'R*)3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-시클로펜틸옥시] -페닐}-2-메톡시-프로피온산으로부터 표제 화합물을 제조하고, 이를 키랄-HPLC로 정제하여 해당하는 거울상 이성질체를 얻었다. C27H28O5에 대한 MS (ES) [M+NH4]+: 450.2, [M+Na]+: 455.2.1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ7.57-7.29 (m, 7H), 7.15 (d, 2H, J=8.6), 6.94 (d, 2H, J=8.9), 6.81 (d, 2H, J=8.6), 4.99-4.91 (m, 2H), 3.99 (dd, 1H, J=7.3, 4.6), 3.41 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H, J=14.2, 4.6), 2.96 (dd, 1H, J=14.5, 7.3), 2.31 (t, 2H, J=4.8), 2.26-1.97 (m, 4H).
실시예 89
(2S)-(1'R,3'R)3-{4-[3'-(비페닐-4-일옥시)-1'-시클로펜틸옥시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
실시예 81, 단계 D의 (2S)-(1'R*,2'R*)3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-시클로펜틸옥시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산으로부터 표제 화합물을 제조하고, 이를 키랄-HPLC로 정제하여 해당하는 거울상 이성질체를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ7.57-7.29 (m, 7H), 7.15 (d, 2H, J=8.6), 6.94 (d, 2H, J=8.9), 6.81 (d, 2H, J=8.6), 4.99-4.91 (m, 2H), 3.99 (dd, 1H, J=7.3, 4.6), 3.41 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H, J=14.2, 4.6), 2.96 (dd, 1H, J=14.5, 7.3), 2.31 (t, 2H, J=4.8), 2.26-1.97 (m, 4H) C27H28O5에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 455.
실시예 90
(2S)-(1'R,3'S)-3-{4-[3'-(비페닐-4-일옥시)-1'-시클로헥실옥시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-시클로헥산올
디올의 일보호에 대한 표준 과정 D에 따라서 표제 화합물을 제조하고 무색 오일로 생성물을 얻었다.
단계 B
[3-(비페닐-4-일옥시)-시클로헥실옥시]-tert-부틸-디메틸-실란
미쯔노부 결합에 대한 표준 과정 B에 따라서 표제 화합물을 제조하고 무색 오일로 생성물을 얻었다.
C24H34O2Si에 대한 MS (ES): [M+H]+: 383.3.
단계 C
3-(비페닐-4-일옥시)-시클로헥산올
보호된 알콜을 분열하는데 대한 표준 과정 E에 의하여 표제 화합물을 제조하여 화합물의 4가지 이성질체의 혼합물을 얻었다. 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 해당하는 두개의 이성질체 (트랜스)를 얻었다.(1S*,3S*)-3-(비페닐-4-일옥시)-시클로헥산올1H-NMR (CDCl3, 500.00 MHz): 7.55 (d, J = 7.3 Hz, 2H); 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H); 7.41 (t, J = 7.9 Hz, 2H); 7.30 (t, J = 7.3 Hz, 1H); 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H); 4.74-4.72 (m, 1H); 4.20-4.15 (m, 1H); 2.09-2.04 (m, 1H); 1.86-1.70 (m, 6H); 1.53-1.27 (m, 3H)ppm 및 (시스)(1R*,3S*)-3-(비페닐-4-일옥시)-시클로헥산올 1H-NMR (CDCl3, 500.00 MHz): 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 2H); 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 2H); 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H); 7.30 (t, J = 7.3 Hz, 1H); 6.97 (d, J = 8.5 Hz, 2H); 4.39-4.36 (m, 1H); 3.83-3.80 (m, 1H); 2.31 (d, J = 12.3 Hz, 1H); 2.04-1.85 (m, 4H); 1.72-1.34 (m, 10H)ppm.
단계 D
(1R,3S)-(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐-프로피온산 3-(비페닐-4-일옥시)-1-시클로헥실 에스테르
단계 C로부터의 (1R*,3S*)-3-(비페닐-4-일옥시)-시클로헥산올(1 eq)과 디클로로메탄 중의 (S)-(-)-α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)-페닐아세트산 (1 eq), DMAP (0.1 eq)과의 혼합물을 36℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 농축하여 건조시켰다. 에테르에 다시 녹이고, HCl 1N 및 NaHCO3에 세척하였다. MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 조생성물을 얻고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 부분입체 이성질체 용액을 얻고, 이를 키랄 HPLC를 사용하여 분리하였다.
단계 E
(1R,3S)-3-(비페닐-4-일옥시)-시클로헥산올
에탄올 중의 단계 D로부터의 화합물의 용액에 과량의 NaOH 1N를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 용액을 진공 하에서 농축하고 염수로 희석하였다. 에테르로 추출하고 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 F
(2S)-(1'S,3'R)-3-{4-[3'-(비페닐-4-일옥시)-1'-시클로헥실옥시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
톨루엔 중에서 미쯔노부 결합-가수분해에 대한 표준 과정 A를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.73-7.28 (m, 7H), 7.12 (dd, 2H, J=10.2, 8.6), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.86-6.73 (m, 2H), 4.34-4.19 (m, 2H), 3.98 (dd, 1H, J=7.3, 4.3), 3.39 (s, 3H), 3.09 (dd, 1H, J=14.2, 4.0), 2.94 (dd, 1H, J=14.5,7.3), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.27-2.18 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.71-1.54 (m, 1H), 1.46-1.37 (m, 3H).
실시예 91
(2S)-(1'S,3'R)-3-{4-[3'-(비페닐-4-일옥시)-1'-시클로헥실옥시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
(1S,3R)-(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐-프로피온산 3-(비페닐-4-일옥시)-1-시클로헥실 에스테르
실시예 90, 단계 C로부터의 (1R*,3S*)-3-(비페닐-4-일옥시)-시클로헥산올(1 eq)과 디클로로메탄 중의 (S)-(-)-α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)-페닐아세트산 (1 eq), DMAP (0.1 eq) 및 EDCI (1.2 eq) 과의 혼합물을 36℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 농축하여 건조시켰다. 에테르에 다시 녹이고, HCl 1N 및 NaHCO3에 세척하였다. MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 조생성물을 얻고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 부분입체 이성질체 혼합물을 얻고, 이를 키랄 HPLC를 사용하여 분리하였다.
단계 B
(1S,3R)-3-(비페닐-4-일옥시)-시클로헥산올
실시예 90, 단계 E에서와 동일한 과정을 사용하여 이 화합물을 제조하였다.
단계 C
(2S)-(1'S,3'R)-3-{4-[3'-(비페닐-4-일옥시)-1'-시클로헥실옥시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
톨루엔 중에 미쯔노부 결합-가수분해에 대한 표준 과정을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.73-7.28 (m, 7H), 7.12 (dd, 2H, J=10.2, 8.6), 7.00-6.93 (m, 1H), 6.86-6.73 (m, 2H), 4.34-4.19 (m, 2H), 3.98 (dd, 1H, J=7.3, 4.3), 3.39 (s, 3H), 3.09 (dd, 1H, J=14.2, 4.0), 2.94 (dd, 1H, J=14.5, 7.3), 2.67-2.61 (m, 1H), 2.27-2.18 (m, 1H), 1.96-1.93 (m, 1H), 1.71-1.54 (m, 1H), 1.46-1.37 (m, 3H).
실시예 92
(2S)-(1'R,3'R)-3-{4-[3'-(비페닐-4-일옥시)-1'-시클로헥실옥시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
(1R,3R)-(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐-프로피온산 3-(비페닐-4-일옥시)-1-시클로헥실 에스테르
실시예 90, 단계 C로부터의 (1R*,3R*)-3-(비페닐-4-일옥시)-시클로헥산올 (트랜스)과 디클로로메탄 중의 (S)-(-)-α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)-페닐아세트산 (1 eq), DMAP (0.1 eq) 및 EDCI (1.2 eq) 과의 혼합물을 36℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 농축하여 건조시켰다. 에테르에 다시 녹이고, HCl 1N 및 NaHCO3에 세척하고, MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 조생성물을 얻고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 부분입체 이성질체 혼합물을 얻고, 이를 키랄 HPLC를 사용하여 분리하였다.
단계 B
(1R,3R)-3-(비페닐-4-일옥시)-시클로헥산올
실시예 90, 단계 E에서와 동일 과정을 사용하여 이 화합물을 제조하였다.
단계 C
(2S)-(1'R,3'R)-3-{4-[3'-(비페닐-4-일옥시)-1'-시클로헥실옥시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
톨루엔 내에서 미쯔노부 결합-가수분해에 대한 표준 과정 A를 사용하여 표제 화합물을 제조하여 최종 화합물을 얻었다.1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.57-7.27 (m, 7H), 7.13 (d, 2H, J=8.6), 6.96 (dd, 2H, J=6.7, 2.1), 6.83 (d, 2H, J=8.9), 4.75-4.72 (m, 2H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.09 (dd, 1H, J=14.8, 4.3), 2.94 (dd, 1H, J=14.5, 7.5), 2.12-2.05 (m, 3H), 1.80-1.78 (m, 5H).
실시예 93
(2S)-(1'S,3'S)-3-{4-[3'-(비페닐-4-일옥시)-1'-시클로헥실옥시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
(1S,3S)-(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-메톡시-2-페닐-프로피온산 3-(비페닐-4-일옥시)-1-시클로헥실 에스테르
실시예 90, 단계 C로부터의 (1R*,3R*)-3-(비페닐-4-일옥시)-시클로헥산올 (트랜스)과 디클로로메탄 중의 (S)-(-)-α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)-페닐아세트산 (1 eq), DMAP (0.1 eq) 및 EDCI (1.2 eq)과의 혼합물을 36℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 농축하여 건조시켰다. 에테르에 다시 녹이고, HCl 1N 및 NaHCO3에 세척하였다. MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축시켜 조생성물을 얻고 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 부분입체 이성질체 혼합물을 얻고, 이를 키랄 HPLC를 사용하여 분리하였다.
단계 B
(1S,3S)-3-(비페닐-4-일옥시)-시클로헥산올
실시예 90, 단계 E에서와 동일한 과정을 사용하여 화합물을 제조하였다.
단계 C
(2S)-(1'S,3'S)-3-{4-[3'-(비페닐-4-일옥시)-1'-시클로헥실옥시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
톨루엔 내에서 미쯔노부 결합-가수분해에 대한 표준 과정 A를 사용하여 표제 화합물을 제조하여 최종 화합물을 얻었다.1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.57-7.27 (m, 7H), 7.13 (d, 2H, J=8.6), 6.96 (dd, 2H, J=6.7, 2.1), 6.83 (d, 2H, J=8.9), 4.75-4.72 (m, 2H), 4.00-3.95 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.09 (dd, 1H, J=14.8, 4.3), 2.94 (dd, 1H, J=14.5, 7.5), 2.12-2.05 (m, 3H), 1.80-1.78 (m, 5H).
실시예 94
(2S)-3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
(2S)-3-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산
40 mL의 건조 DMF 중의 (2S)-3-히드록시페닐-2-메톡시-프로피온산 (7.30 g, 37.2 mmol) 용액에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (11.80 g, 78.2 mmol) 및 이미다졸 (5.32 g, 78.2 mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(40ml)를 첨가하고, 수성층을 헥산(40ml)로 추출하였다. 유기층을 물 (50 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하였다. 조물질을 THF (20 mL)에 녹이고, 포화 NaHCO3용액 (20 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (40 mL)로 추출하고, pH 3으로 산성화시키고, 다시 에틸 아세테이트 (3 x 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (60 mL)로 세척하고 건조시키고(MgSO4), 농축하여 노란색 오일을 얻었다 (11.5 g, 99%).
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.09 (d, 2H, J=8.3), 6.76 (d, 2H, J=8.6), 3.97 (dd, 1H, J=7.5, 4.3), 3.38 (s, 3H), 3.09 (dd, 1H, J=14.5, 4.3), 2.93 (dd, 1H, J=14.2, 7.3), 0.97 (s, 9H), 0.18 (6H, s).
단계 B
왕 레진에 연결된 (2S)-3-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산의 제조
폴리프로필렌 후릿을 갖춘 폴리프로필렌 실린지에서 반응을 행하였다. 왕 레진 (1 eq, 약 1.2 mmol/g 레진)을 디클로로메탄 (0.05 M) 중에서 현탁시키고, (2S)-3-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시) 페닐]-2-메톡시프로피온산 (1.5 eq), 디이소프로필카르보디이미드 (2.0 eq), 및 촉매량의 디메틸아미노피리딘을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 진탕하였다. 반응 용매를 제거하고, 레진을 연속적으로 CH2Cl2(2x), DMF (2x), CH2Cl2(2x), 메탄올, 및 CH2Cl2(2x)로 세척하였다. 레진을 진공하에서 5시간 건조시켰다. 레진을 CH2Cl2중에 현탁시키고(0.05 M) 및 아세트산 무수물 (5 eq) 및 촉매량의 디메틸아미노피리딘으로 2 시간 처리하였다. 용매를 제거하고 레진을 1:1 아세트산/CH2Cl2혼합물(3x), CH2Cl2(2x), 메탄올, CH2Cl2(2x)으로 연속적으로 세척하고 진공 하에서 밤새 건조하여 왕 레진에 연결된 (2S)-3-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)페닐]-2-메톡시프로피온산을 얻었다.
단계 C
왕 레진에 연결된 (2S)-3-(4-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산의 제조
폴리프로필렌 후릿을 갖춘 폴리프로필렌 실린지에서 반응을 행하였다. 디클로로메탄(0.05M) 중의 왕 레진에 연결된 (2S)-3-[4-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산의 현탁액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (약 5eq)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 진탕하였다. 용매를 제거하고, 레진을 연속적으로 CH2Cl2(2x), DMF (2x), CH2Cl2(2x), 메탄올, 및 CH2Cl2(2x)로 세척하였다. 레진을 진공하에서 밤새 건조시켜 왕 레진에 연결된 (2S) 3-(4-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산을 생성하였다. TFA/CH2Cl21:1 중에서 레진 20mg을 분열시키고, 다음에 용매를 증발시켜 오일로 (S)-3-(4-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산을 생성하였다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.10 (d, 2H, J=8.6), 6.76 (d, 2H, J=8.6), 3.99 (dd, 1H, J=7.0, 4.6), 3.41 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H, J=14.5, 4.6), 2.95 (dd, 1H, J=14.5, 7.5).
단계 D
왕 레진에 연결된 (2S)-3-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산의 제조
미쯔노부 결합 (표준 과정 F)을 통하여 왕 레진에 연결된 (2S)-3-(4-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산으로부터 표제 화합물을 제조하여 왕 레진에 연결된 (2S)-3-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산을 생성하였다. TFA/CH2Cl21:1 중에서 레진 20mg을 분열시키고, 다음에 용매를 증발시켜 (2S)-3-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산을 오일로 생성하였다
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.16 (d, 2H, J=8.6), 6.82 (d, 2H, J=8.6), 4.56 (t, 1H, J=6.2), 4.09 (2H, dd, J=13.2, 5.9), 3.99 (dd, 1H, J=6.7, 4.0),3.90 (1H, t, J=5.9), 3.40 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H, J=14.2, 4.0), 2.96 (dd, 1H, J=14.2, 7.3), 2.22 (qn, 1H, J=5.9), 2.05 (qn, 1H, J=5.9).
단계 E
(2S)-3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
레진 과정으로부터 미쯔노부 결합-분열 (표준 과정 G)를 통하여 왕 레진에 연결된 (2S)-3-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산으로부터 표제 화합물을 제조하여 1.6mg의 백색 고체를 얻었다 (6%).
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.82-7.72 (m, 4H), 7.57-7.43 (m, 3H), 7.14 (d, 2H, J=8.8), 6.96 (d, 2H, J=8.8), 6.84 (d, 2H, J=8.8), 4.25 (t, 2H, J=6.0), 4.14 (t, 2H, J=6.0), 4.00 (dd, 1H, J=6.8, 4.6 Hz), 3.41 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H, J=14.1, 4.6), 2.97 (dd, 1H, J=14.1, 6.8), 2.28 (qn, 2H, J=6.0).
실시예 95
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-플루오로-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
4-히드록시벤조페논과 미쯔노부 결합을 통하여, 왕 레진과 연결된 (2S)-3-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산(실시예 94, 단계 D)으로부터 표제 화합물을 제조하고 레진으로부터 분열시켜(표준 과정 G) 오일을 얻었다(7%).
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.82-7.73 (m, 4H), 7.19-7.10 (m, 4H), 6.96 (d, 2H, J=8.9), 6.84 (d, 2H, J=8.9), 4.25 (t, 2H, J=6.0), 4.15 (t, 2H, J=6.0), 4.00 (dd, 1H, J=6.7, 4.6), 3.41 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H, J=14.1, 4.6), 2.97 (dd, dd, J=14.1, 6.8), 2.28 (qn, 2H, J=6.0). C26H25FO6에 대한 MS (ES) [M+H]+: 453.2, [M+Na]+: 475.2.
실시예 96
(2S)-3-{4-[3-(4-벤질-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
4-히드록시디페닐메탄과 미쯔노부 결합을 통하여, 왕 레진과 연결된 (2S)-3-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산(실시예 94, 단계 D)으로부터 표제 화합물을 제조하고, 레진으로부터 분열시켜 (표준 과정 G) 백색 고체를 얻었다(5%).
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.29-7.13 (m, 6H), 7.08 (d, 2H, J=8.9), 6.82 (d, 2H, J=8.6), 4.12 (t, 4H, J=6.2), 3.97 (dd, 1H, J=6.6, 4.0), 3.39 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H, J=14.2, 4.0), 2.95 (dd, 1H, J=14.2, 6.6), 2.22 (qn, 2H, J=6.2).
실시예 97
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(3-페닐아미노-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
3-히드록시디페닐아민과 미쯔노부 결합을 통하여, 왕 레진과 연결된 (2S)-3-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산(실시예 94, 단계 D)으로부터 표제 화합물을 제조하고, 레진으로부터 분열시켜 (표준 과정 G) 오일성 고체를 얻었다(4%).
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ 7.31-6.81 (m, 8H), 6.83 (d, 2H, J=8.6), 6.65-6.62 (m, 2H), 6.48 (dd, 1H, J=8.2, 2.1), 4.12 (t, 4H, J=6.2), 3.99 (dd, 1H, J=7.0, 4.4), 3.40 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H, J=14.2, 4.4), 2.95 (dd, 1H, J=14.2, 7.0), 2.22 (qn, 2H, J=6.2).
실시예 98
(2S)-3-{4-[3-(4-부틸-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
4-n-부틸페놀과 미쯔노부 결합을 통하여, 왕 레진과 연결된 (2S)-3-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산(실시예 94, 단계 D)으로부터 표제 화합물을 제조하고, 레진으로부터 분열시켜 (표준 과정 G) 오일성 고체를 얻었다(7%).
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.11 (dd, 4H, J=12.7, 8.6), 6.82 (dd, 4H, J=8.6, 3.2), 4.12 (t, 4H, J=6.2), 3.97 (dd, 1H, J=7.7, 4.4), 3.38 (s, 3H), 3.30 (dd, 1H, J=14.5, 4.4), 2.94 (dd, 1H, J=14.5, 7.7), 2.54 (t, 2H, J=7.7), 2.23 (qn, 2H, J=6.2), 1.63-1.48 (m, 2H), 1.42-1.24 (m, 2H), 0.91 (t, 3H, J=7.2).
실시예 99
(2S)-3-(4-{3-[4-(2-플루오로-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
2-플루오로-4'-히드록시벤조페논과 미쯔노부 결합을 통하여, 왕 레진과 연결된 (2S)-3-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산(실시예 94, 단계 D)으로부터 표제 화합물을 제조하고, 레진으로부터 분열시켜 (표준 과정 G) 오일성 고체를 얻었다(7%).
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.81 (dd, 2H, J=8.8, 1.3), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.28-7.09 (m, 4H), 6.94 (d, 2H, J=8.6), 6.83 (d, 2H, J=8.6), 4.24 (t, 2H, J=6.2), 4.14 (t, 2H, J=6.2), 3.98 (dd, 1H, J=7.0, 4.6), 3.40 (s, 3H), 3.09 (dd, 1H, J=14.2, 4.6), 2.96 (dd, 1H, J=14.2, 7.0), 2.28 (qn, 2H, J=6.2).
실시예 100
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(9-옥소-9H-플루오렌-2-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
2-히드록시-9-플루오레논과 미쯔노부 결합을 통하여, 왕 레진과 연결된 (2S)-3-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산(실시예 94, 단계 D)으로부터 표제 화합물을 제조하고, 레진으로부터 분열시켜 (표준 과정 G) 오일성 고체를 얻었다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.59 (d, 1H, J= 7.0); 7.43-7.37 (m, 3H); 7.26-7.13 (m, 4H); 6.98 (dd, 1H, J= 8.1, 2.4); 6.85 (d, 2H, J= 8.6); 4.17 (qui, 4H, J= 5.6); 3.99 (dd, 1H, J= 7.0, 4.6); 3.40 (s, 3H); 3.10 (dd, 1H, J= 14.2, 4.6); 2.96 (dd, 1H, J= 14.2, 7.0); 2.32-2.23 (m, 4H) ppm.
실시예 101
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(2-메틸-벤조티아졸-5-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
2-메틸-5-벤조티아졸롤과 미쯔노부 결합을 통하여, 왕 레진과 연결된 (2S)-3-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산(실시예 94, 단계 D)으로부터 표제 화합물을 제조하고, 레진으로부터 분열시켜 (표준 과정 G) 오일성 고체를 얻었다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): 7.65 (d, 1 H, J=8.9), 7.36-7.35 (m, 1 H), 7.16 (d, 2 H, J=8.9), 7.03 (dd, 1 H, J=8.9, 2.4), 6.86 (dd, 2 H, J=6.5, 1.9), 4.22 (t, 2 H, J=5.9), 4.18 (t, 2 H, J=6.2), 4.01 (dd, 2 H, J=6.4, 5.4), 3.43 (s, 3 H), 3.14-2.94 (m, 2 H), 2.87 (s, 3 H), 2.27 (qn, 2 H, J=6.2) ppm.
실시예 102
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(3-모르폴린-4-일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
3-(4-모르폴리노) 페놀과 미쯔노부 결합을 통하여, 왕 레진과 연결된 (2S)-3-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산(실시예 94, 단계 D)으로부터 표제 화합물을 제조하고, 레진으로부터 분열시켜 (표준 과정 G) 오일성 고체를얻었다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): 7.32-7.23 (m, 1 H), 7.14-7.10 (m, 2 H), 6.84-6.69 (m, 5 H), 4.14 (q, 4 H, J=5.6), 4.02-3.94 (m, 5 H), 3.40 (s, 3 H), 3.33-3.28 (m, 4 H), 3.13-2.91 (m, 2 H), 2.23 (qn, 2 H, J=5.9) ppm.
실시예 103
(2S)-3-{4-[3-(비페닐-2-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
2-페닐페놀과 미쯔노부 결합을 통하여, 왕 레진과 연결된 (2S)-3-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산(실시예 94, 단계 D)으로부터 표제 화합물을 제조하고, 레진으로부터 분열시켜 (표준 과정 G) 표제 생성물을 얻었다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): 7.51-7.43 (m, 2 H), 7.38-7.29 (m, 5 H), 7.15-6.98 (m, 4 H), 6.79-6.72 (m, 2 H), 4.15 (t, 2 H, J = 5.9 Hz), 4.04-3.96 (m, 3 H), 3.39 (s, 3 H), 3.15-2.90 (m, 2 H), 2.15 (qn, 2 H, J = 5.9 Hz) ppm.
실시예 104
(2S)-3-{4-[3-(4-시클로펜틸-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
4-시클로펜틸페놀과 미쯔노부 결합을 통하여, 왕 레진과 연결된 (2S)-3-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산(실시예 94, 단계 D)으로부터 표제 화합물을 제조하고, 레진으로부터 분열시켜 (표준 과정 G) 오일성 고체를 얻었다.
실시예 105
(2S)-3-{4-[3-(4-시아노-3-플루오로-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
2-플루오로-4-히드록시벤조니트릴과 미쯔노부 결합을 통하여, 왕 레진과 연결된 (2S)-3-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산(실시예 94, 단계 D)으로부터 표제 화합물을 제조하고, 레진으로부터 분열시켜 (표준 과정 G) 오일성 고체를 얻었다.
실시예 106
(2S)-3-{4-[3-(2,4-디플루오로-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
2,4-디플루오로페놀과 미쯔노부 결합을 통하여, 왕 레진과 연결된 (2S)-3-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산(실시예 94, 단계 D)으로부터 표제 화합물을 제조하고, 레진으로부터 분열시켜 (표준 과정 G) 오일성 고체를 얻었다.
실시예 107
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
4-트리플루오로메틸페놀과 미쯔노부 결합을 통하여, 왕 레진과 연결된 (2S)-3-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산(실시예 94, 단계 D)으로부터 표제 화합물을 제조하고, 레진으로부터 분열시켜 (표준 과정 G) 오일성 고체를 얻었다.
실시예 108
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
3-트리플루오로메틸페놀과 미쯔노부 결합을 통하여, 왕 레진과 연결된 (2S)-3-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산(실시예 94, 단계 D)으로부터 표제 화합물을 제조하고, 레진으로부터 분열시켜 (표준 과정 G) 오일성 고체를 얻었다.
실시예 109
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(5-옥소-5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
6-히드록시-1,2,3,4-테트라히드로나프탈렌온과 미쯔노부 결합을 통하여, 왕 레진과 연결된 (2S)-3-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산(실시예 94, 단계 D)으로부터 표제 화합물을 제조하고, 레진으로부터 분열시켜 (표준 과정 G) 오일성 고체를 얻었다.
실시예 110
(2S)-3-{4-[3-(3,5-디플루오로-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
3,5-디플루오로페놀과 미쯔노부 결합을 통하여, 왕 레진과 연결된 (2S)-3-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산(실시예 94, 단계 D)으로부터 표제 화합물을 제조하고, 레진으로부터 분열시켜 (표준 과정 G) 오일성 고체를 얻었다.
실시예 111
(2S)-3-{4-[3-(이소퀴놀린-5-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
5-히드록시이소퀴놀린과 미쯔노부 결합을 통하여, 왕 레진과 연결된 (2S)-3-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산(실시예 94, 단계 D)으로부터 표제 화합물을 제조하고, 레진으로부터 분열시켜 (표준 과정 G) 오일성 고체를 얻었다.
실시예 112
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-트리플루오로메톡시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
4-트리플루오로메톡시페놀과 미쯔노부 결합을 통하여, 왕 레진과 연결된 (2S)-3-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 (실시예 94, 단계 D)으로부터 표제 화합물을 제조하고, 레진으로부터 분열시켜 (표준 과정 G) 오일성 고체를 얻었다.
실시예 113
(2S)-3-{4-[3-(4-플루오로-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
4-플루오로페놀과 미쯔노부 결합을 통하여, 왕 레진과 연결된 (2S)-3-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 (실시예 94, 단계 D)으로부터 표제 화합물을 제조하고, 레진으로부터 분열시켜 (표준 과정 G) 오일성 고체를 얻었다.
실시예 114
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-페닐아세틸-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
벤질-4-히드록시페닐케톤과 미쯔노부 결합을 통하여, 왕 레진과 연결된 (2S)-3-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산(실시예 94, 단계 D)으로부터 표제 화합물을 제조하고, 레진으로부터 분열시켜 (표준 과정 G) 오일성 고체를 얻었다.
실시예 115
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(1-메틸-1-페닐-에틸)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산
4-쿠밀페놀과 미쯔노부 결합을 통하여, 왕 레진과 연결된 (2S)-3-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 (실시예 94, 단계 D)으로부터 표제 화합물을 제조하고, 레진으로부터 분열시켜 (표준 과정 G) 오일성 고체를 얻었다.
실시예 116
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-7-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
7-히드록시플라본과 미쯔노부 결합을 통하여, 왕 레진과 연결된 (2S)-3-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 (실시예 94, 단계 D)으로부터 표제 화합물을 제조하고, 레진으로부터 분열시켜 (표준 과정 G) 오일성 고체를 얻었다.
실시예 117
4-{3-[4-(2-카르복시-2-메톡시-에틸)-페녹시]-프로폭시}-벤조산 벤질 에스테르
벤질 4-히드록시벤조에이트과 미쯔노부 결합을 통하여, 왕 레진과 연결된 (2S)-3-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 (실시예 94, 단계 D)으로부터 표제 화합물을 제조하고, 레진으로부터 분열시켜 (표준 과정 G) 오일성고체를 얻었다.
실시예 118
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-옥소-2-페닐-크로만-6-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
6-히드록시플라본과 미쯔노부 결합을 통하여, 왕 레진과 연결된 (2S)-3-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 (실시예 94, 단계 D)으로부터 표제 화합물을 제조하고, 레진으로부터 분열시켜 (표준 과정 G) 오일성 고체를 얻었다.
실시예 119
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-옥소-2-페닐-크로만-6-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
6-히드록시플라바논과 미쯔노부 결합을 통하여, 왕 레진과 연결된 (2S)-3-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 (실시예 94, 단계 D)으로부터 표제 화합물을 제조하고, 레진으로부터 분열시켜 (표준 과정 G) 오일성 고체를 얻었다.
실시예 120
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-옥소-2-페닐-크로만-7-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
7-히드록시플라바논과 미쯔노부 결합을 통하여, 왕 레진과 연결된 (2S)-3-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 (실시예 94, 단계 D)으로부터 표제 화합물을 제조하고, 레진으로부터 분열시켜 (표준 과정 G) 오일성 고체를 얻었다.
실시예 121
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산
4-(4-트리플루오로메틸)페녹시페놀과 미쯔노부 결합을 통하여, 왕 레진과 연결된 (2S)-3-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 (실시예 94, 단계 D)으로부터 표제 화합물을 제조하고, 레진으로부터 분열시켜 (표준 과정 G) 오일성 고체를 얻었다.
실시예 122
(2S)-3-{4-[2-(4-벤조일-페녹시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에탄올
THF (80 mL) 중의 에틸렌 글리콜 (1.00 g, 16.1 mmol) 용액에 0℃에서 NaH (0.65 mg, 16.1 mmol, 60% 오일 분산물)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 교반하고, tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 (2.35 g, 16.1 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 데웠다. 실온에서 3 시간 후에, Na2CO3포화 용액 (80 mL)을 첨가하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (80 mL) 및 염수 (80 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에서 농축하였다. 반응 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트, 2:3)로 정제하여, 노란색 오일 1.93 g (85%)을 얻었다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ3.74-3.59 (m, 4H), 0.91 (s, 9H), 0.08 (s, 6H).
단계 B
왕 레진에 연결된 (2S)-3-{4-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로판산의 제조
2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에탄올와 미쯔노부 결합 과정을 통하여 , 왕 레진과 연결된 (2S)-3-(4-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산으로부터 표제 화합물을 제조하였다(표준 과정 B).
단계 C
왕 레진에 연결된 (2S)-3-[4-[2-히드록시에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로판산의 제조
표준 과정 E에 기술된 바와 같이 THF 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드로 처리하여 왕 레진에 연결된 3-{4-[2-(tert-부틸-디메틸실라닐옥시)에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로판산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. TFA/CH2Cl2(1:1)에서 20 mg의 레진을 분열하고 그 다음에 용매를 증발시켜 (2S)-3-[4-[2-히드록시-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로판산을 오일로 생성하였다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.16 (d, 2H, J=8.6), 6.85 (d, 2H, J=8.9),4.09-3.93 (m, 5H), 3.41 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H, J=14.5, 4.0), 2.97 (dd, 1H, J=14.5, 7.2).
단계 D
(2S)-3-{4-[2-(4-벤조일-페녹시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
미쯔노부 결합 표준 과정 G를 통하여 왕 레진에 연결된 (2S)-3-(4-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 레진으로부터 분열하여 레진을 오일성 고체로서 얻었다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.84-7.72 (m, 4H), 7.60-7.41 (m, 3H), 7.18 (d, 2H, J=8.6), 6.99 (d, 2H, J=8.9), 6.87 (d, 2H, J=8.7), 4.43-4.32 (m, 4H), 3.96 (dd, 1H, J=7.5, 4.6), 3.65 (s, 3H), 3.09 (dd, 1H, J=14.2, 4.2), 2.95 (dd, 1H, J=14.2, 7.8)ppm.
실시예 123
(2S)-3-{4-[2-(비페닐-4-일옥시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
(비페닐-4-일옥시)-아세트산 에틸 에스테르
-20 ℃에서 10 mL 의 DMF에서 4-페닐페놀(1.02 g, 5.99 mmol)의 용액에 소듐 히드라이드 (0.24 g, 5.99 mmol, 60% 오일 분산물)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 2-브로모에틸 아세테이트 (0.66 mL, 5.99 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 물(50 mL) 로 희석하고 디에틸 에테르 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (4 x 20 mL)로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 진공하에서 농축하였다. 0.63 g (41 %)1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.57-7.50 (m, 4H), 7.45-7.26 (m, 3H), 6.98 (dd, 2H, J=6.4, 2.1), 4.66 (s, 2H); 4.29 (q, 2H, J=7.3), 1.31 (t, 5H, J=7.3) ppm.
단계 B
2-(비페닐-4-일옥시)-에탄올
-78℃에서 건조 톨루엔 (15 mL) 중의 (비페닐-4-일옥시)-아세트산 에틸 에스테르 (0.63 g, 2.46 mmol) 용액에 톨루엔 중의 DIBAL-H 1M(4.92 mL, 4.92 mmol)을 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 1시간 교반하고, 실온으로 데우고, 물 중의 나트륨 타르트레이트 용액 및 에틸 아세테이트의 혼합물로 1시간 동안 켄칭하였다. 층을분리하고 나아가 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에서 농축하고 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 4:1, Rf 0.1)로 정제하였다, 48%.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.58-7.26 (m, 8H); 7.00 (d, 2H, J=8.6), 4.14 (t, 2H, J=4.6), 4.02-3.98 (m, 2H); 2.04 (t, 1H, J=5.4).
단계 C
(2S)-3-{4-[2-(비페닐-4-일옥시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
일반 과정 A를 사용하여 2-(비페닐-4-일옥시)-에탄올 및 (2S)-2-메톡시-3-히드록시페닐 프로피온산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다 (34%).
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ7.55-7.49 (m, 4H); 7.43-7.35 (m, 2H); 7.29 (d, 1H, J=7.3); 7.15 (d, 2H, J=8.8); 7.00 (d, 2H, J=8.8); 6.88 (d, 2H, J=8.8); 4.36-4.29 (m, 4H); 3.98 (dd, 1H, J=7.0, 4.4); 3.39 (s, 3H); 3.10 (dd, 1H, J=14.3, 4.4); 2.95 (dd, 1H, J=14.3, 7.3)ppm. C24H24O5에 대한 MS (ES) [M+NH4]+: 410.
실시예 124
(2S)-3-{4-[2-(비페닐-4-일옥시)-아세틸]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
(2S) 3-(4-에티닐-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
10 mL의 탈가스한 피페리딘 중에 (2S) 2-메톡시-3-(4-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (0.100 g, 0.29 mmol)(실시예 1, 단계 A) 용액에 (트리메틸실릴)아세틸렌 (99,6 mg, 1.015 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (0.017 g, 0.015 mmol), 트리페닐포스핀 (7.7 mg, 0.029 mmol) 및 요오드화 구리(I) (5.5 mg, 0.029 mmol)를 첨가하였다. 120℃에서 용액을 2시간 동안 교반하고, 그 다음에 실온으로 냉각하였다. 용매를 진공 하에서 증발하였다. 잔류물을 무수 THF에서 녹이고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(THF 중의 1.0 M) 0.4 mL 및 물 0.02ml를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5분간 교반하였다. 진공하에서 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 (20 ml) 및 디에틸 에테르 (20 mL) 사이에서 분배하였다. 층을 분리하고, 수용액을 디에틸에테르 20ml로 두번 추출하였다. 합한 유기층을 10% Na2CO3(6 x 20 ml) 및 염수 (20 ml)로 세척하고 건조하였다(MgSO4). 농축하여 노란색 오일 (38 mg, 56 %)을 얻었다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.95 (d, 1H, J=7.3), 7.25 (d, 1H, J=7.3), 4.18 (q, 2H, J=7.0), 3.97 (dd, 1H, J=7.3, 5.6), 3.36 (s, 3H), 3.05 (d, 1H, J=5.3), 3.02 (d, 1H, J=2.4 Hz), 1.22 (t, 3H, J=7.25).
단계 B
(2S) 3-(4-아세틸-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
(2S) 3-(4-에티닐-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (36 Mg, 0.15 mmol) (실시예 29, 단계 A)에 4 ml의 포름산을 첨가하였다. 100℃에서 1시간 동안 용액을 교반하고, 다음에 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드로 녹이고 용액을 물, 탄산나트륨, 및 물로 세척하고 건조시키고(MgSO4) 및 용매를 진공하에서 증발시켰다. 갈색 액체를 얻었다(0.035 g, 95 %).
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.43 (d, 1H, J=7.3), 7.12 (d, 1H, J=7.3), 4.18 (q, 2H, J=7.0), 3.97 (dd, 1H, J=7.3, 5.6), 3.32 (s, 3H), 3.06 (s, 1H), 3.03 (d, 1H, J=2.4 Hz), 2.56 (s, 2H), 1.22 (t, 3H, J=7.25).
단계 C
(2S) 3-[4-(2-브로모-아세틸)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
CHCl3(5ml) 및 에틸 아세테이트 (5 mL) 중의 (2S) 3-(4-아세틸-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (35 mg, 0.14 mmol) 용액에 큐프릭 브로마이드 분말(62 mg, 0.28 mmol)을 부분적으로 첨가하였다. 용액을 65℃에서 1시간 동안 교반하고 다음에 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 여과하고 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 에테르 8:2, Rf 0.20)로 정제하여 무색 오일 (25 mg, 54%)을 얻었다.1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.935 (d, 1H, J=7.3), 7.38 (d, 1H, J=7.3), 4.50 (s, 2H), 4.12 (q, 2H, J=7.0), 3.97 (dd, 1H, J=7.3, 5.6), 3.38 (s, 3H), 3.10 (s, 1H), 3.06 (d, 1H, J=2.4 Hz), 1.22 (t, 3H, J=7.25).
단계 D
(2S) 3-{4-[2-(비페닐-4-일옥시)-아세틸]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
아세토니트릴 (5 ml) 중에 (2S) 3-[4-(2-브로모-아세틸)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (25 mg, 0.076 mmol) 용액으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 4-페닐페놀 (29 mg, 0.152 mmol) 및 K2CO3(31.5 mg, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 용액을 80℃에서 30분간 교반하고, 다음에 실온으로 냉각하였다. 혼합물을진공하에서 농축하여 건조시키고, 실리카 겔 (헥산/에틸 에테르 8:2 내지 7:3)에서 크로마토그래피 처리하였다. 결합 화합물에 해당하는 분획물을 수집하고(Rf:0.27)농축하여 건조시켰다. 이와같이 얻은 혼합물을 4 mL의 NaOH 1N 및 12 mL의 메탄올에 녹이고 실온에서 TLC가 출발 물질이 사라짐을 보일때까지 교반하였다. 메탄올을 진공 하에서 제거하고 수용액을 20 mL의 염수로 희석하고 디에틸 에테르 (3 x 15 mL)로 세척하였다. 수성층을 HCl 1N로 산성화시키고 (pH 3까지); 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하고 유기층을 건조시키고(MgSO4), 진공 하에서 농축하였다. 무색 오일 (9.6 mg, 32 %)을 얻었다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.96 (d, 2H, J=8.4), 7.55-7.23 (m, 9H), 6.99 (d, 2H, J=8.8), 5.26 (s, 2H), 4.03 (dd, 1H, J=7.3, 5.6), 3.39 (s, 3H) 3.22 (dd, 1H, J=14.3, 5,5), 3.03 (dd, 1H, J=14.3, 7.2).
실시예 125
(2S)-2-메톡시-3-{4-[2-(4-페녹시-페녹시)-아세틸]-페닐}-프로피온산
아세토니트릴 (5 ml) 중에 실시예 124, 단계 C로부터의 (2S) 3-[4-(2-브로모-아세틸)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (0.076 mmol)용액으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 4-페녹시페놀 (0.152 mmol) 및 K2CO3(0.23 mmol)을 첨가하였다. 용액을 80℃에서 30분 간 교반하고 다음에 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 진공하에서 농축하여 건조시키고, 실리카 겔 (헥산/에틸 에테르 8:2 내지 7:3)에서 크로마토그래피 처리하였다. 결합 화합물에 해당하는 분획물을 수집하고(Rf: 0.27) 농축하여 건조하였다. 이처럼 얻은 혼합물을 4 mL의 NaOH 1N 및 12 mL의 메탄올에 녹이고 TLC에서 출발 물질이 사라짐을 나타낼 때까지 실온에서 교반하였다. 메탄올을 진공하에서 제거하고, 수용액을 20 mL의 염수로 희석하고, 디에틸 에테르 (3 x 15 mL)로 세척하였다. 수성층을 HCl 1N (pH 3까지)로 산성화하고; 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하고, 유기층을 건조시키고(MgSO4) 및 진공 하에서 농축하였다. 무색 오일을 얻었다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): 7.96 (d, 2H, J=8.4), 7.55-7.33 (m, 5H), 7.04-6.83 (m, 6H), 5.24 (s, 2H), 4.08 (dd, 1H, J=7.4, 4.4), 3.40 (s, 3H) 3.22 (dd, 1H, J=14.3, 4.4), 3.15 (dd, 1H, J=14.3, 7.2).
실시예 126
(2S)-3-{4-[2-(4-벤조일-페녹시)-아세틸]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
아세토니트릴 (5 ml) 중에 실시예 124, 단계 C로부터의 (2S) 3-[4-(2-브로모-아세틸)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (0.076 mmol) 용액으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 4-히드록시벤조페논 (0.152 mmol) 및 K2CO3(0.23 mmol)을 첨가하였다. 용액을 80℃ 30분 간 교반하고 다음에 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 진공하에서 농축하여 건조시키고, 실리카 겔 (헥산/에틸 에테르 8:2 내지 7:3)에서 크로마토그래피 처리하였다. 결합 화합물에 해당하는 분획물을 수집하고(Rf: 0.27) 농축하여 건조하였다. 이처럼 얻은 혼합물을 4 mL의 NaOH 1N 및 12 mL의 메탄올에 녹이고 TLC에서 출발 물질이 사라짐을 나타낼 때까지 실온에서 교반하였다. 메탄올을 진공하에서 제거하고, 수용액을 20 mL의 염수로 희석하고, 디에틸 에테르 (3 x 15 mL)로 세척하였다. 수성층을 HCl 1N (pH 3까지)로 산성화하고; 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하고, 유기층을 건조시키고(MgSO4) 및 진공 하에서 농축하였다. 무색 오일을 얻었다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): 7.96-7.71 (m, 6H), 7.57-7.46 (m, 5H), 6.97 (d, 2H, J=8.1), 5.35 (s, 2H), 4.08 (dd, 1H, J=7.4, 4.2), 3.26 (s, 3H) 3.20 (dd, 1H, J=14.1, 4.1), 3.09 (dd, 1H, J=14.1, 7.2).
실시예 127
(2S)-3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로필]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다: (2S) 3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로프-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (0, 단계 C) (0.0325 g, 0.08 mmol)을 메탄올 (10 mL)에 녹였다. 활성탄 상의 팔라듐 10% (0.004 g, 0.004 mmol)을 첨가하고 용액을 수소로(1 Atm) 포화시키고 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트-아세트산 50:50:1, Rf 0.23)로 정제하였다 (85%).
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ7.56-7.24 (m, 11H), 6.94 (d, 2H, J=8.8), 4.02-3.95 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H, J=14.3, 4.4), 2.98 (dd, 1H, J=14.3, 7.3), 2.79 (t, 2H, J=8.1), 2.16-2.03 (m, 3H). C25H26O4에 대한 MS (ES) [M+NH4]+: 408.2, [M+Na]+: 413.2.
실시예 128
(2S)-3-{4-[4-(비페닐-4-일옥시)-부틸]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
(2S)-3-[4-(4-히드록시-부틸)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
(2S)-3-[4-(3-히드록시-프로프-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (0.294 g, 1.06 mmol)를 에틸 아세테이트 (50 mL)에 녹였다. 활성탄 상의 팔라듐 10% (0.057 g, 0.05 mmol)를 첨가하고, 용액을 수소 (1 Atm)로 포화시키고 및 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하고, 진공 하에서 농축하였다(100%).
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ 7.12 (dd, 4H, J=11.3, 8.6), 4.17 (q, 2H, J=7.0), 3.94 (dd, 1H, J=7.0, 6.2), 3.65 (t, 2H, J=5.9); 3.35 (s, 3H), 3.00 (s, 1H), 2.97 (s, 1H), 2.61 (t, 2H, J=7.3), 1.73-1.60 (m, 4H), 1.22 (t, 3H, J=7.0).
단계 B
(2S)-3-{4-[4-(비페닐-4-일옥시)-부틸]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
결합-가수분해에 대한 표준 과정 A에 따라 (2S) 3-[4-(4-히드록시-부틸)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및 4-페닐페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ7.55-7.23 (m, 7H); 7.14 (d, 4H, J=1.1); 6.93 (d, 2H, J=8.4); 4.02-3.96 (m, 3H); 3.37 (s, 3H); 3.11 (dd, 1H, J=14.3, 4.4); 2.97 (dd, 1H, J=14.3, 7.3); 2.66 (t, 2H, J=7.0); 1.83-1.80 (m, 4H). C26H28O4에 대한 MS (ES) [M+NH4]+: 422.2, [M+Na]+: 427.2.
실시예 129
(2S)-3-{4-[5-(비페닐-4-일옥시)-펜틸]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다: 실시예 21로부터의 (2S)-3-{4-[5-(비페닐-4-일옥시)-펜트-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (0.08 mmol)을 메탄올 (10 mL)에 녹였다. 활성탄 상의 팔라듐 10% (0.004 g, 0.004 mmol)을 첨가하고 용액을 수소로(1 Atm) 포화시키고 5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 로 정제하였다. C27H30O4에 대한 MS (ES) [M-H]-: 417.3.
실시예 130
3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-3-메톡시-프로피온산
단계 A
3-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-3-히드록시-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르
-78℃에서 THF (10 mL) 중의 4-벤질옥시-3-메톡시-벤즈알데히드 (0.44 g, 1.92 mmol) 및 메틸 메톡시아세테이트 (0.19 mL, 1.92 mmol)를 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (20 mL, 2.11 mmol, THF 중의 1N)에 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 1N HCl (5 mL)으로 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 데우고, 물 (15ml)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3x15ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트, 1:1)로 정제하고, 오일로 3-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-3-히드록시-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르를 얻었다(350 mg, 52%).
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ 7.45-7.20 (m, 5H), 6.9 (s, 1H), 6.8 (b,2H), 5.1 (s, 2H), 4.90-4.80 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.10-2.90 (m, 1H).
단계 B
3-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르
0℃에서 메틸렌 클로라이드 (30 mL) 중의 3-(4-벤질옥시-3-메톡시-페닐)-3-히드록시-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (1.01 g, 2.91 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (0.62 mL, 4.36mmol) 및 트리에틸아민 (0.62 mL, 4.36 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (30 mL)에 녹이고, 탄소 상에 10% 팔라듐 (0.3 g)을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 수소 압력(4 atm) 하에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 7:3)로 정제하여 3-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르를 오일로 생성하였다(598 mg, 86%).
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ 6.80 (d, 1H, J=7.8), 6.7 (s, 1H), 6.62 (d, 1H, J=7.8), 3.96 (dd, 1H, J=7.8, 4.0), 3.80 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.30(s, 3H), 3.09 (dd, 1H, J=14.2, 4.0), 2.91 (dd, 1H, J=14.2, 7.8).
단계 C
3-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-2-메톡시-프로피온산
실온에서 1N 수성 리튬 히드록시드 용액을 THF 중의 3-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (280 mg, 1.17mmol)에 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 추출하고, pH 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 후에 유기층을 합하고 물 (15 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 진공 하에서 농축시켜 3-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-2-메톡시-프로피온산을 오일로 (183 mg, 74%) 생성하였다.
1H-NMR (250.13 MHz, CDCl3): δ 6.83 (1H, d, J=7.8), 6.74 (1H, s), 6.72 (1H, d, J=7.8), 3.99 (1H, dd, J=7.8, 4.0), 3.85 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.09 (1H, dd, J=14.2, 4.0), 2.91 (1H, dd, J=14.2, 7.8).
단계 D
3-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-페닐)-2-메톡시-프로피온산
tert-부틸-디메틸실릴 클로라이드 (1.75 g, 11.68 mmol) 및 이미다졸 (0.70 g, 10.24 mmol)을 CH2Cl2-DMF (20 mL = 10:1) 중의 3-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (1.02 g, 4.87 mmol)에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(15ml)을 첨가하고 수성층을 헥산 (30 mL)으로 추출하였다. 헥산층을 물 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축하였다. 조생성물을 에틸 아세테이트 (10ml)에 녹이고, K2CO3(5 mL)의 포화 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하고, pH 3으로 산성화하고, 다시 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 후에 유기층을 합하고 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축하여 노란색 오일 (1.2 g, 77%)을 얻었다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ 6.78-6.67 (m, 3H), 3.96 (dd, 1H, J=7.8, 4.0), 3.78 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.09 (dd, 1H, J=14.2, 4.0), 2.91 (dd, 1H, J=14.2, 7.8), 0.98 (s, 9H), 0.13 (6H, s).
단계 E
왕 레진과 연결된 3-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-페닐]-2-메톡시-프로피온산의 제조
실시예 95, 단계 B와 동일한 과정을 따라 표제 화합물을 제조하였다.
단계 F
왕 레진과 연결된 3-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-2-메톡시-프로피온산의 제조
실시예 95, 단계 C와 동일한 과정을 따라 표제 화합물을 제조하였다.
단계 G
왕 레진과 연결된 3-[4-(3-히드록시-프로폭시)-3-메톡시-페닐]-2-메톡시-프로피온산의 제조
미쯔노부 결합 (표준 과정 F)를 통하여 왕 레진과 연결된 3-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-2-메톡시-프로피온산으로부터 표제 화합물을 제조하여 왕 레진과 연결된 3-[4-(3-히드록시-프로폭시)-3-메톡시-페닐]-2-메톡시-프로피온산을 생성하였다.
단계 H
3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-3-메톡시-페닐}-2-메톡시-프로피온산
레진으로부터 미쯔노부 결합-분열 과정(표준 과정 G)을 통하여 왕 레진과 연결된 3-(4-(3-히드록시-프로폭시)-3-메톡시-페닐)-2-메톡시-프로피온산으로부터 표제 화합물을 제조하여 오일성 고체 (4%)를 생성하였다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.81-7.72 (m, 4H), 7.57-7.43 (m, 3H), 6.96 (d, 2H, J=8.9), 6.81-6.73 (m, 3H), 4.28 (t, 2H, J=6.2), 4.20 (t, 2H, J=6.2), 4.01 (dd, 1H, J=7.0, 4.6), 3.83 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.09 (dd, 1H, J=14.5, 4.0), 2.97 (dd, 1H, J=14.5, 7.0), 2.33 (qn, 2H, J=6.2).
실시예 131
3-(4-{3-[4-(4-플루오로-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-3-메톡시-페닐)-2-메톡시-프로피온산
레진으로부터 미쯔노부 결합-분열 과정(표준 과정 G)을 통하여 왕 레진과 연결된 3-(4-(3-히드록시-프로폭시)-3-메톡시-페닐)-2-메톡시-프로피온산으로부터 표제 화합물을 제조하여 오일성 고체 (4%)를 생성하였다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.83-7.74 (m, 4H), 715 (t, 2H, J=8.6 Hz), 6.96 (d, 2H, J=8.6), 6.85-6.74 (m, 3H), 4.28 (t, 2H, J=6.2), 4.20 (t, 2H, J=6.2), 4.01 (dd, 1H, J=7.0, 4.6), 3.84 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H, J=14.2, 4.6), 2.97 (dd, 1H, J=14.2, 7.0), 2.33 (qn, 2H, J=6.2).
실시예 132
3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-3-메톡시-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
3-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
무수 에탄올 (8 mL) 중의 3-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-3-메톡시-페닐]-2-메톡시-프로피온산 (356 mg, 1.05 mmol) 용액에 진한 황산 (0.033 mL, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 용액을진공하에서 농축하고, 물 (10 mL) 및 고체 NaHCO3을 첨가하여 잔류물을 중성화하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고 농축하여 3-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (260 mg, 98%)을 생성하였다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ 6.83 (d, 1H, J=8.1 Hz), 6.76-6.69 (m, 2H), 4.19 (q, 2H, J=7.3 Hz), 3.97-3.90 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.96-2.92 (m, 2H), 1.25 (t, 3H, J=7.3 Hz).
단계 B
[1,3,2]디옥사티안 2,2-디옥시드
CCl4(278 mL) 중의 1,3-프로판디올 (30 g, 394 mmol) 용액에 티오닐 클로라이드 (36 mL, 491 mmol)를 실린지를 통하여 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1.5 시간 동안 환류 가열하고 0℃에서 냉각하고 진공하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CCl4/CH3CN/H2O (2:2:3=500 mL)의 용액에 녹이고 0℃로 냉각하였다. 루테늄 트리클로라이드 트리수화물 (0.556 g, 2.68 mmol)을 첨가하고, 다음에 NaIO4고체 (14.35 g, 197 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, H2O(1 L)을 첨가하고, 수성층을 디에틸 에테르 (4 x 300mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 실리카 겔 패드를 통과시켜 루테늄 염을 제거하였다. 용매를 증발시키고, 헥산 (200 mL)을 얻어진 오일에 첨가하였다. 냉각후에, 회색 고체가 침전되었다. 고체를 여과하고 헥산으로 세척하였다. 헥산/에테르로부터 재결정하여 백색 결정성 고체를 얻었다 (18.15 g, 33%).
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ4.73 (t, 4H, J=5.6), 2.13 (qn, 2H, J=5.6).
단계 C
3-(비페닐-4-일옥시)-프로판-1-올
THF (100 mL) 중의 4-페닐페놀 (4.9 g, 29.0 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (3.64 g, 30.3 mmol)을 실온에서 30분간 교반하였다. 용액을 0℃에서 냉각하고 THF (25 mL) 중의 [1,3,2]디옥사티안 2,2-디옥시드 (3.6 g, 26.34 mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 5시간 교반하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 6N HCl (15 mL)에서 녹이고 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O (3 x 25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과하고, 농축하여 3-(비페닐-4-일옥시)-프로판-1-올을 백색 고체 (4.16 g, 63%)로 생성하였다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.57-7.49 (m, 4H), 7.45-7.37 (m, 3H), 6.98 (dd, 2H, J=6.72, 2.14), 4.17 (t, 2H, J=5.9), 3.88 (q, 2H, J=5.9), 2.07 (qn, 2H, J=5.9).
단계 D
4-(3-브로모-프로폭시)-비페닐
0℃에서 CH2Cl2(20 mL) 중의 3-(비페닐-4-일옥시)-프로판-1-올 (1.00 g, 4.38 mmol) 용액에 트리페닐포스핀 (1.61 g, 6.14 mmol) 및 카르본 테트라브로마이드 (1.81 g, 5.47 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 데우고, 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 H2O (3 x 50 mL) 및 염수 (3 x 25 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고 농축하였다. 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트, 9:1)로 정제하여 4-(3-브로모-프로폭시)-비페닐 (1.22 g, 95%)을 생성하였다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.57-7.29 (m, 7H), 6.98 (dd, 2H, J=6.72,1.88), 4.15 (t, 2H, J=5.92), 3.62 (t, 2H, J=6.44), 2.34 (qn, 2H, J=5.92).
단계 E
3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-3-메톡시-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
아세토니트릴 (10 mL) 중의 3-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 132, 단계 A) (0.080 g, 0.31 mmol) 용액에 4-(3-브로모-프로폭시)-비페닐 (실시예 132, 단계 D) (0.101 g, 0.35 mmol) 및 탄산칼륨 (0.115 g, 0.945 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 85℃에서 밤새 교반하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 희석하고, 물 (10 mL)을 첨가하였다. 유기층을 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 농축하였다. 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트, 7:3)로 정제하여 3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-3-메톡시-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (0.086 g, 59%)을 얻었다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.57-7.26 (m, 7H), 6.98 (d, 2H, J=8.6), 6.87-6.73 (m, 3H), 4.25-4.17 (m, 6H), 3.91 (dd, 1H, J=7.0, 5.6), 3.83 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.97-2.93 (m, 2H), 2.31 (qn, 2H, J=5.9), 1.24 (t, 3H,J=7.3).
단계 F
3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-3-메톡시-페닐}-2-메톡시-프로피온산
실시예 130, 단계 C에서 기술된 가수분해 과정을 따라서 3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-3-메톡시-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.56-7.25 (m, 7H), 6.97 (d, 2H, J=8.9), 6.89-6.79 (m, 3H), 5.07 (b, 1H), 4.17 (q, 4H, J=5.6), 3.95 (dd, 1H, J=7.5, 3.5), 3.82 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 3.11-2.86 (m, 2H), 2.28 (qn, 2H, J=6.2).
실시예 133
2-메톡시-3-{3-메톡시-4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
실시예 132 (단계 A-E)에 기술된 과정을 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.32-7.24 (m, 2H), 7.06-6.75 (m, 10H), 4.16 (q, 4H, J=6.2), 3.97 (dd, 1H, J=7.8, 4.3), 3.82 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.08 (dd, 1H, J=14.2, 4.0), 2.94 (dd, 1H, J=14.5, 7.8); 2.27 (qn, 2H, J=6.2).
실시예 134
(2S)-3-(4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-3-클로로-페닐)-2-메톡시-프로피온산
단계 A
(2S)-3-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
0℃로 냉각한 CH3CN (3 mL) 중의 3-(4-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (0.113 g, 0.5 mmol) 용액에 N-클로로숙신이미드 (0.067 g, 0.5 mmol,)을 여러번 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 데우고 8 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 얻어진 오일을 CCl4(4 mL)로 세척하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 여과물을 농축하여 3-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및 3-(3,5-디클로로-4-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르의 혼합물을 갈색 오일로 얻고 이를 자외선-유도된(directed) HPLC로 정제하였다. 무색 오일을 얻었다 (0.020 g, 14%).
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.18 (d, 1H, J=2.15), 7.02 (dd, 1H, J=8.32, 2.15), 6.91 (d, 1H, J=8.32), 4.18 (q, 2H, J=7.25), 3.88 (dd, 1H,J=7.24, 5.62), 3.35 (s, 3H), 2.92 (dd, 2H, J=6.31, 2.42), 1.24 (t, 3H, J=7.2).
단계 B
(2S)-3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-3-클로로-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
3-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (0.020 g, 0.077 mmol)을 CH3CN (3 mL)에 녹이고, 4-(3-브로모-프로폭시)-비페닐 (실시예 132, 단계 D), (0.025 g 0.085 mmol) 및 K2CO3(0.032 g, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃로 가열하고 5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후에, 물 (2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3 x 10 mL) 내에서 추출하고, H2O (2 x 5 mL) 및 염수 (2 x 5 mL)로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 9:1)로 정제하고 3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-3-클로로-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (0.017 mg, 48%)을 얻었다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.57-7.24 (m, 9H), 7.02-6.89 (m, 3H), 4.28-4.12 (m, 5H), 3.89 (dd, 1H, J=7.24, 5.62), 3.62 (t, 1H, J=6.44), 3.36(s, 3H), 2.93 (dd, 2H, J=6.31, 2.42), 2.32 (qn, 2H, J=5.10), 1.25 (t, 3H, J=7.2).
단계 C
(2S) 3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-3-클로로-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다: 3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-3-클로로-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (0.017 g, 0.037 mmol)을 0.25 M 에탄올성 NaOH 용액 (0.3 mL, 0.075 mmol)에서 녹였다. 혼합물을 실온에서 16시간 교반하고, 물을 첨가하였다. 수성층을 Et2O (3 x 5 mL)로 추출하였다. 수성층을 1 N HCl로써 pH=1로 산성화하고, Et2O (5 x 10 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 진공 하에서 농축시켜 표제 화합물을 노란색 오일 (0.006 mg, 38%)로 얻었다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.57-7.25 (m, 9H), 7.0-6.86 (m, 3H), 4.23 (q, 4H, J=6.18), 3.96 (dd, 1H, J=7.24, 4.28), 3.40 (s, 3H), 3.06 (dd, 1H, J=14.5, 4.28), 2.92 (dd, 1H, J=14.5, 7.24), 2.32 (qn, 2H, J=5.92).
실시예 135
3-{3-클로로-4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
결합 반응을 위한 물질로 4-(3-브로모프로폭시)-1-페녹시벤젠을 사용하여 실시예 134와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 136
'3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-3-클로로-페닐}-2-메톡시-프로피온산
결합 반응을 위한 물질로 [4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-페닐-메탄온을 사용하여 실시예 134와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 137
3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-3,5-디클로로-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
3-(3,5-디클로로-4-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
0℃로 냉각한 CH3CN (3 mL) 중의 3-(4-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (0.113 g, 0.5 mmol) 용액에 N-클로로숙신이미드 (0.067 g, 0.5 mmol,)을 여러번 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 데우고 8 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축시키고, 얻어진 오일을 CCl4(4 mL)로 세척하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 여과물을 농축하여 3-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및 3-(3,5-디클로로-4-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르의 혼합물을 갈색 오일로 얻고 이를 자외선-유도된 HPLC로 정제하였다.
단계 B
3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-3,5-디클로로-페닐}-2-메톡시-프로피온산
0에서와 동일과정을 사용하여 단계 A로부터의 화합물로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 138
3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-3-플루오로-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,3]-디옥솔란
톨루엔 (15 mL) 중의 3-플루오로-4-메톡시-벤즈알데히드 (463 mg, 3 mmol), 에틸렌 글리콜 (0.86 mL, 15 mmol) 및 PPTs (75 mg, 0.3 mmol) 용액을 6시간 동안 환류 가열하면서 물을 공비하여 제거하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (20 mL)로 희석하고, 물 (2x10 mL)로 세척하고, 건조시켰다(MgSO4). 농축하여 2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,3]-디옥솔란을 무색 오일 (550 mg, 92%)로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ7.24-7.15 (m, 2H), 6.92 (t, 1H, J=8.5), 5.71 (s, 1H), 4.10-3.98 (m, 4H), 3.86 (s, 3H).
단계 B
4-[1,3]디옥솔란-2-일-2-플루오로-페놀
건조 N,N-디메틸포름아미드 (3.5 mL) 중에 2-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-[1,3]-디옥솔란 (250 mg, 1.26 mmol) 및 나트륨 티오메톡시드 (106 mg, 1.51 mmol) 용액을 질소 하에서 100℃에서 4 시간 가열하였다. 그 다음에 암모늄 클로라이드의 포화 용액을 (15 mL) 첨가하고, 수성층을 메틸렌 클로라이드 (4x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 처리하여 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 7:3) 4-[1,3]디옥솔란-2-일-2-플루오로-페놀을 연한 갈색 오일로 얻었다(120 mg, 52%).
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ7.24-7.01 (m, 2H), 6.88 (t, 1H, J= 8.4), 6.07 (sa, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.13-3.95 (m, 4H).
단계 C
3-플루오로-4-히드록시-벤즈알데히드
THF (2 mL) 중에 1N HCl (1 mL) 및 4-[1,3]디옥솔란-2-일-2-플루오로-페놀 (250 mg, 1.35 mmol) 용액을 실온에서 1 시간 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 메틸렌 클로라이드 (4x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 처리하여 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 1:1) 3-플루오로-4-히드록시-벤즈알데히드를 연한 백색 고체로 얻었다(180 mg, 95%).
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 9.84 (d, 1H, J=2.4), 7.68-7.59 (m, 2H), 7.15 (t, 1H, J=8.5), 6.5 (sa, 1H).
단계 D
4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-3-플루오로-벤즈알데히드
0℃에서 칼륨 tert-부톡시드 (198 mg, 1.76 mmol)를 건조 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중의 3-플루오로-4-히드록시-벤즈알데히드 (235 mg, 1.68 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 10분간 교반하였다. 4-(3-브로모-프로폭시)-비페닐 (실시예 23, 단계 D) (539 mg, 1.84 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (15 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (4x15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에서 농축하여 고체를 생성하고, 이를 헥산으로 세척하여 4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-3-플루오로-벤즈알데히드를 연한 갈색 고체 (490 mg, 83%)로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ 9.83 (d, 1H, J=2.2), 7.64-7.23 (m, 9H), 7.09 (t, 1H, J=8.2), 6.96 (d, 2H, J=8.8), 4.32 (t, 2H, J=5.9), 4.21 (t, 2H, J=5.9), 2.35 (qn, 2H, J=5.9).
단계 E
3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-3-플루오로-페닐}-3-히드록시-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르
-78℃에서 건조 THF (5 mL) 중의 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 1N (0.71 mL, 0.71mmol) 용액에 메틸 메톡시아세테이트 (57 μL, 0.57 mmol)를 적가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하였다. 4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-3-플루오로-벤즈알데히드 (220 mg, 0.626 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 데우고, 추가의 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N HCl (2 mL)으로 켄칭하고, 물로 희석하고(20ml) 디클로로메탄(4x15ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트, 7:3)로 처리하고, 무색 오일로 3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-3-플루오로-페닐}-3-히드록시-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르를 얻었다(62 mg, 24%).
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ7.55-7.25 (m, 8H), 7.15-6.89 (m, 5H), 4.91-4,79 (m, 1H), 4.24-4.18 (m, 4H), 3.92 및 3.81 (2d, 1H, J=5.86 및 5.48), 3.67 및 3.64 (2s, 3H), 3.40 및 3.36 (2s, 3H), 3.01 및 2.94 (2d, 1H, J=5.12 및 5.12), 2.29 (qn, 2H, J=5.9).
단계 F
3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-3-플루오로-페닐}-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르
0℃에서 트리플루오로아세트산 무수물 (0.056 mL, 0.395 mmol) 및 피리딘 (0.048 mL, 18.9 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (2 mL) 중의 3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-3-플루오로-페닐}-3-히드록시-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (90 mg, 0.197 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 1N HCl (10 mL)로 켄칭하였다. 층을 분리하고, 수성층을 메틸렌 클로라이드 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)에 녹였다. 탄소 상의 10% 팔라듐을(90 mg) 용액에 첨가하고 혼합물을 수소 압력 (5 atm) 하에서 16 시간 교반하고, 셀라이트 패드를 통하여 여과하고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 처리하여 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 4:1), 3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-3-플루오로-페닐}-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르를 무색 오일로 생성하였다 (40 mg, 46%).
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ7.58-7.49 (m, 4H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.34-7.24 (m, 1H), 7.01-6.90 (m, 5H), 4.22 (t, 4H, J=5.9), 3.93 (dd, 1H, J=7.3, 5.3), 3.73 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.97-2.92 (m, 2H), 2.31 (qn, 2H, J=5.9).
단계 G
3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-3-플루오로-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 과정 E에 따라 3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-3-플루오로-페닐}-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다: 백색 고체 (38mg, 98%).
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ7.58-7.49 (m, 4H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.34-7.24 (m,1H), 7.01-6.90 (m, 5H), 4.23 (t, 2H, J=5.9), 4.22 (t, 2H. J=5.9), 3.97 (dd, 1H, J=7.4, 4.4), 3.4 (s, 3H), 3.12-2.89 (m, 2H), 2.31 (qn, 2H, J=5.9).
실시예 139
3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-3-트리플루오로메틸-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
3-브로모-4-히드록시-벤즈알데히드
클로로포름 (20 mL) 중의 브로민 (0.88 mL, 17.18 mmol) 용액을 실온에서 클로로포름 (40 mL) 중의 4-히드록시벤즈알데히드 (2 g, 16.36 mmol) 용액에 적가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고, 40℃에서 1시간 더 교반하였다. NaHCO3(30 mL) 포화 용액을 첨가하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 메틸렌 클로라이드로 (3 x 20 mL) 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 처리하고 (실리카 겔, 메틸렌 클로라이드-메탄올 98:2) 3-브로모-4-히드록시-벤즈알데히드를 백색 고체로 얻었다(1.1 g, 34%).
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 9.80 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=1.8), 7.75 (dd, 1H, J=8.4, 1.8), 7.12 (d, 1H, J=8.4), 6.19 (s, 1H).
단계 B
4-벤질옥시-3-브로모-벤즈알데히드
0℃에서 3-브로모-4-히드록시-벤즈알데히드 (1.9 g, 9.45 mmol)를 건조 N,N-디메틸포름아미드 (45 mL) 중의 NaH 95% (290 mg, 11.34 mmol) 현탁액에 천천히 가하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 벤질 클로라이드 (1.3 mL, 11.34 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 1N HCl (40 mL)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성층을 디에틸 에테르 (5x50 mL)로 추출하고 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 처리하여 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 9:1) 4-벤질옥시-3-브로모-벤즈알데히드를 백색 고체로 (2.47 g, 90%) 생성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ 9.82 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J=1.8), 7.76 (dd, 1H, J=8.4, 1.8), 7.47-7.32 (m, 5H), 7.02 (d, 1H, J=8.4), 5.24 (s, 2H).
단계 C
4-벤질옥시-3-트리플루오로메틸-벤즈알데히드
메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)-아세테이트 (1.25 mL, 9.78 mmol)를 건조 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 건조 CuI (745 mg, 3.91 mmol) 및 4-벤질옥시-3-브로모-벤즈알데히드 (570 mg, 1.96 mmol) 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉한 튜브에서 질소 하에서 6 시간 동안 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (20 mL)로 희석하였다. 수성층을 디에틸 에테르 (4x20mL)로 추출하고 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 처리하여 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 9:1) 4-벤질옥시-3-트리플루오로메틸-벤즈알데히드를 백색 고체로 (120 mg, 22%) 생성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ 9.88 (s, 1H), 8.11 (d, 1H, J=1.8), 7.98 (dd, 1H, J=8.6, 1.8), 7.44-7.31 (m, 5H), 7.14 (d, 1H, J=8.6), 5.27 (s, 2H).
단계 D
3-(4-히드록시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메톡시-아크릴산 메틸 에스테르
THF (4 mL) 중의 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 1N (0.8 mL, 0.8 mmol) 용액에 메틸 메톡시아세테이트 (0.066 mL, 0.66 mmol)를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반시키고, 4-벤질옥시-3-트리플루오로메틸-벤즈알데히드 (185 mL, 0.66 mmol)를 적가하였다. 첨가가 종결될 때, 혼합물을 실온으로 데우고, 3시간 추가로 교반하였다. 트리플루오로아세트산 무수물 (0.28 mL, 1.98 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)에 녹였다. 탄소 상의 10% 팔라듐(200 mg)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소 압력 (5 atm)하에서 16 시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통하여 여과하고 진공하에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 처리하여(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 4:1) 3-(4-히드록시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메톡시-아크릴산 메틸 에스테르를 백색 고체로(72 mg, 40%) 얻었다.
1H-NMR ((CD3)2CO, 200.15 MHz): δ 9.65 (b, 1H), 8.02 (d, 1H, J=1.8), 7.87 (dd, 1H, J=8.4, 1.8), 7.08 (d, 1H, J=8.4), 6.90 (s, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.75 (s, 3H).
단계 E
3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-3-트리플루오로메틸-페닐}-2-메톡시-아크릴산 메틸 에스테르
칼륨 tert-부톡시드 (15 mg, 0.13 mmol)를 0℃에서 건조 N,N-디메틸포름아미드 (0.6 mL) 중의 3-(4-히드록시-3-트리플루오로메틸-페닐)-2-메톡시-아크릴산 메틸 에스테르 (35 mg, 0.126 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0.5 시간 교반하고, 4-(3-브로모-프로폭시)-비페닐 (실시예 23, 단계 D) (45 mg, 0.15 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하고, 암모늄 클로라이드 (10 mL)의 포화 용액으로 켄칭하였다. 수성층을 분리하고, 메틸렌 클로라이드 (5x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 크로마토그래피 처리하여 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 8:2)3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-3-트리플루오로메틸-페닐}-2-메톡시-아크릴산 메틸 에스테르를 무색 오일로 (35 mg, 57%) 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ 8.00 (d, 1H, J=1.6), 7.89 (dd, 1H, J=8.6, 1.6), 7.46-7.26 (m, 7H), 7.05-6.93 (m, 4H), 4.33-4.20 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.33 (qn, 2H, J=5.9).
단계 F
3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-3-트리플루오로메틸-페닐}-2-메톡시-아크릴산
표준 과정 E에 따라서 표제 화합물 3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-3-트리플루오로메틸-페닐}-2-메톡시-아크릴산 메틸 에스테르 (35 mg, 0.072 mmol)을 제조하였다: 백색 고체 (31mg, 92%).
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ 8.02 (d, 1H, J=1.8), 7.88 (dd, 1H, J=8.6, 1.8), 7.57-7.28 (m, 7H), 7.08-6.96 (m, 4H), 4.35-4.21 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 2.34 (qn, 2H, J=5.8).
단계 G
3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-3-트리플루오로메톡시-페닐}-2-메톡시-프로피온산
다음과 같이 표제 화합물을 제조하였다: 메탄올 (1 mL) 중의 3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-3-트리플루오로메틸-페닐}-2-메톡시-아크릴릭 (20 mg, 0.041 mmol) 및 마그네슘 (20 mg, 0.82 mmol)을 실온에서 80시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HCl (10 mL)로 켄칭하였다. 수성층을 메틸렌 클로라이드 (5x10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고 진공 하에서 농축하여 3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-3-트리플루오로메톡시-페닐}-2-메톡시-프로피온산를 백색 고체로 (7 mg, 35%) 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ7.57-7.32 (m, 9H), 7.00-6.95 (m, 3H), 4.27-4.19 (m, 4H), 3.97 (dd, 1H, J=7.3, 4.3), 3.41 (s, 3H), 3.16-2.93 (m, 2H), 2.31 (qn, 2H, J=5.8).
실시예 140
(2S)-3-{6-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-4'-메톡시-비페닐-3-일}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
(4-히드록시-3-요오다이드-)-2-메톡시 디히드로신남산
(4-히드록시)-2-메톡시 디히드로신남산 (1 g, 4.4 mmol)을 30 mL의 CH3CN에 녹이고 -20℃로 냉각하였다. NIS를 첨가하고 (0.99 g, 4.43 mmol) 혼합물을 8 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 조 오일을 CCl4로 세척하여 백색 고체를 형성하였다. 고체를 여과로 제거하고, 여과물을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/MeOH 0.5%)로 정제하였다. 노란색 오일 (924 mg, 60%).
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.49 (d, 1H, J=2), 7.04 (dd, 1H, J=2, 8.2), 6.80 (d, 1H, J=8.2), 6.03 (bs, 1H), 4.17 (q, 2H, J=7.2), 3.88 (dd,1H, J=5.6, 7), 3.33 (s, 3H), 2.88 (dd, 2H, J=2.4, 5.0), 1.21 (t, 3H, J=7.2)
단계 B
(2S)-3-(6-히드록시-4'-메톡시-비페닐-3-일)-2-메톡시-프로피온산
11 mL의 20:1 톨루엔/에탄올 혼합물 중에 (2S)(4-히드록시-3-요오다이드-)-2-메톡시 디히드로신남산 (197 mg, 0.56 mmol), 4-메톡시페닐 보론산 (170.7 mg, 1.12 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐 (0) (8.7 mg, 0.5 mmol) 용액을 2 mL의 2N Na2CO3과 함께 질소 분위기 하에서 120℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석하였다. H2O (3 x 5mL) 및 염수 (3 x 5 mL)로 세척하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고 진공 하에서 농축하였다. 얻어진 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 8:2)로 정제하였다. 무색 오일 (123 mg, 67%).
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.39 (dd, 2H, J=2.1, 6.4), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.97 (dd, 2H, J=2.1, 6.7), 6.85 (dd, 1H, J=1.3, 7.5), 5.60 (s, 1H), 4.17 (q, 2H, J=7.0), 3.95 (dd, 1H, J=5.9, 6.4), 3.82 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.97 (d, 2H, J=6.4), 1.22 (t, 3H, J=7.2)
단계 C
(2S)-3-{6-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-4'-메톡시-비페닐-3-일}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
표준 과정 B (THF)에 따라 3-{6-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-4'-메톡시-비페닐-3-일}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 제조하였다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 8:2)로 정제하였다. 백색 고체 (13 mg, 17%).
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.57 (m, 10H), 7.14 (dd, 2H, J=2.1, 7.8), 6.94-6.87 (m, 4H), 4.24-4.04 (m, 6H), 3.94 (dd,1H, J=5.9, 6.9), 3.81 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 2.99 (d, 2H, J=6.9), 2.18 (qn, 2H, J=5.9), 1.22 (t, 3H, J=7.2).
단계 D
(2S)-3-{6-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-4'-메톡시-비페닐-3-일}-2-메톡시-프로피온산
실시예 25 (단계 C)에 기술된 과정을 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.57-6.87 (m, 16 H), 4.15 (t, 2H, J=6.1), 4.07 (t, 2H, J=6.1), 4.01 (dd, 1H, J=7.2, 4.5), 3.80 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H, J=4.5, 14.4), 2.99 (dd, 1H, J=7.1, 14.4), 2.21 (qn, 2H, J=5.9).
실시예 141
3-{6-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-4'-플루오로-비페닐-3-일}-2-메톡시-프로피온산
실시예 140와 같이 4-플루오로페닐 보론산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.57-6.87 (m, 16 H), 4.15 (t, 2H, J=5.9), 4.04 (t, 2H, J=5.9), 4.02 (dd, 1H, J=7.2, 4.5), 3.41 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H, J=4.5, 14.2), 3.00 (dd, 1H, J=7.5, 14.2), 2.17 (qn, 2H, J=5.9).
실시예 142
3-{6-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-[1,1';4',1"] 테르페닐-3-일}-2-메톡시-프로피온산
실시예 140와 같이 4-페닐페닐 보론산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 143
3-{6-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2'-메톡시-비페닐-3-일}-2-메톡시-프로피온산
실시예 140와 같이 2-메톡시페닐 보론산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 144
2-메톡시-3-{6-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-[1,1';4',1'']테르페닐-3-일}-프로피온산
실시예 140와 같이 4-디페닐 보론산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 145
3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-3-스티릴-페닐}-2-메톡시-프로피온산
실시예 140와 같이 트랜스-2-페닐비닐 보론산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 146
3-(4-{3-[4-(히드록시-페닐-메틸)-페녹시]-프로폭시}-3-펜에틸-페닐)-2-메톡시-프로피온산
실시예 145로부터의 3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-3-스티릴-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 용액을 에탄올에 녹이고, 풍선 압력 하에서 H2로 처리하였다. 셀라이트 패드를 통하여 여과하고 농축하여 건조하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C 하에서 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 147
3-{4-[3-(4-벤질-페녹시)-프로폭시]-3-펜에틸-페닐}-2-메톡시-프로피온산
실시예 146과 같이 표제 화합물을 3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-3-스티릴-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 145로부터)의 환원 반응의 이차 생성물로서 얻고, 표준 가수분해 과정 C 하에서 가수 분해시켜 생성물을 얻었다.
실시예 148
(2S)-3-{3-알릴-4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
(2S)-3-(3-알릴-4-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
아세톤 중의 3-(4-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (1eq) 용액에 K2CO3(2 eq) 및 알릴 브로마이드 (1.2 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 55℃에서 밤새 교반하였다. 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 농축하여 3-(4-알릴옥시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 얻었다. 이 조생성물을 Me2NPh에 녹이고 가열하여 6 시간 환류하고, 그 다음에 실온에서 3일 동안 교반하였다. 다시 8 시간 동안 환류하고 다음에 얼음으로 차게 한 HCl 1M 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하고 물로 세척하였다. 건조 및 농축하여 조생성물을 얻고 이를 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
단계 B
(2S)-3-{3-알릴-4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
단계 A로부터의 (2S)-3-(3-알릴-4-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 4-(3-브로모프로폭시)-1-페녹시벤젠과 표준 과정 I 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 C
(2S)-3-{3-알릴-4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 B로부터의 (2S)-3-{3-알릴-4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 표준 가수분해 과정 C 하에서 가수 분해시켜 생성물을 얻었다.
실시예 149
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-3-프로필-페닐}-프로피온산
실시예 148, 단계 B로부터의 (2S)-3-{3-알릴-4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 용액을 에탄올에 녹이고, 풍선 압력하에서 H2로 처리하였다. 셀라이트 패드를 통하여 여과하고 및 농축하여 건조하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C 하에서 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 150
3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-메틸-페닐}-2-메톡시-아크릴산
단계 A
4-트리이소프로필실라닐옥시-벤즈알데히드
4-히드록시벤즈알데히드 (3 g, 24.57 mmol), 트리이소프로필실릴 클로라이드 (5.52 mL, 25.79 mmol) 및 이미다졸 (2g, 29.48 mmol)을 60 mL의 DMF에 녹이고 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (120 mL)을 용액에 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 (5 x 30 mL), 포화 암모늄 클로라이드 (2 x 30 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고 건조시켰다 (MgSO4). 농축하여 오일을 얻고, 이를 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 20:1, Rf 0.4)로 정제하였다 (75 %).
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 9.85 (s, 1H), 7.75 (d, 2H, J=8.8), 6.95 (d, 2H, J=8.4), 1.31-1.20 (m, 3H), 1.10 (s, 18H).
단계 B
2-메틸-4-트리이소프로필실라닐옥시-벤즈알데히드
-20℃에서 THF (9 mL) 중의 트리메틸에틸렌디아민 (0.45 mL, 3.48 mmol)에헥산 중의 부틸리튬 1.6M (2.11 mL, 3.38 mmol)을 첨가하였다. 용액을 -20℃에서 15분간 교반하였다. 4-트리이소프로필실라닐옥시-벤즈알데히드 (0.922 g, 3.31 mmol) 용액을 적가하고, 용액을 15 분간 -20℃에서 교반하였다. 헥산 중 부틸리튬 1.6M (6.21 ml, 9.93 mmol)을 적가하고, 용액을 냉동기에 -20℃로 26 시간 보관하였다. 용액을 -40℃로 냉각하고, 메틸 요오다이드 (3.71 mL, 59.60 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에 다다르게 하고, 추가로 30분간 교반하였다. 반응을 포화 암모늄 클로라이드 (20 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 진공 하에서 농축하고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 20:1, Rf 0.085)로 정제하였다 (49%).
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ 10.1 (s, 1H), 7.69 (d, 1H, J=8.3), 6.80 (dd, 1H,J=8.6, 2.4), 6.72 (s, 1H), .61 (s, 3H), 1.33-1.19 (m, 3H), 1.12 (s,18H).
단계 C
3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-메틸-페닐}-2-메톡시-아크릴산 메틸 에스테르
-78℃로 냉각한 40 mL의 THF 중의 NaHDMS (4.74 mmol) 용액에 메틸 2-메톡시아세테이트 (0.450 mL, 4.53 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30 min 간교반하고, 그 다음에 20 mL의 THF 중의 2-메틸-4-트리이소프로필실라닐옥시-벤즈알데히드 (1.26 g, 4.3 mmol) 용액을 적가하였다. 용액을 0℃로 데우고 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃에서 HCl 1N (50 mL)으로 켄칭하고, 디클로로메탄 (3 x 40 mL)으로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄에(50 mL) 녹이고 0℃로 냉각하였다. 이 용액에 트리플루오로아세트산 무수물 (0.82 mL, 5.84 mmol), N,N-디메틸아미노피리딘 (0.025 g, 0.21 mmol), 및 피리딘 (0.379 mL, 4.59 mmol)을 첨가하고. 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 진공 하에서 휘발물을 제거하고, 잔류물을 100 mL의 에틸 아세테이트에 녹였다. 활성탄 상의 팔라듐 10%를 첨가하고(0.9 g) 혼합물을 실온에서 14시간 동안 수소화하였다 (5 Atm H2). 용액을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 3:1)로 정제하여 Rf 0.08의 분획물을 수집하고, 진공 하에서 농축하였다(NMR로 약 85% 순도의 3-(4-히드록시-2-메틸-페닐)-2-메톡시-아크릴산을 함유하는 0.249 g). 잔류물을 5 mL의 디메틸포름아미드 중의 4-(3-브로모-프로폭시)-비페닐 (실시예 23, 단계 D) (0.359 g, 1.23 mmol), 나트륨 요오다이드 (0.05 g) 및 칼륨 tert-부톡시드 (126 mg, 1.12 mmol)에 첨가하였다. 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 디에틸에테르 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (5 x 30 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산:에틸 아세테이트 6:1, Rf 0.22)로 정제하였다.
(0.18 mg, 10%).1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ7.98 (d, 1H, J=8.6), 7.57-7.25 (m, 7H), 7.16 (s, 1H); 6.98 (dd, J=6.7, 2.1), 6.80-6.76 (m, 2H), 4.20 (t, 4H, J=5.9), 3.85 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (t, 2H, J=6.2).
단계 D
3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-메틸-페닐}-2-메톡시-아크릴산
일반 과정 B에 따라 3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-메틸-페닐}-2-메톡시-아크릴산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.97 (d, 1H, J=8.4), 7.55-7.47 (m, 4H), 7.43-7.27 (m, 4H), 6.96 (dd, 2H, J=6.6, 2.2), 6.79-6.75 (m, 2H), 4.19 (t, 4H, J=6.2), 3.69 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (t, 2H, J=6.2).
실시예 151
3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-메틸-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-메틸-페닐}-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르
마그네슘 부스러기 (0.101 g, 4.17 mmol)를 메탄올 (2 mL) 및 디에틸 에테르 (2 mL) 중의 3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-메틸-페닐}-2-메톡시-아크릴산 메틸 에스테르 (실시예 37, 단계 C) (0.09 g, 0.21 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 다음에 HCl 3N로 pH 7이 될 때까지 켄칭하였다. 암모늄 클로라이드 (10 mL)의 포화 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 에테르 (3 x 10 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고 (MgSO4) 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 4.5:1, Rf 0.31)로 정제하였다 (48%).
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.57-7.29 (m, 7H), 7.07 (d, 1H, J=8.1); 6.98 (dd, 2H, J=6.7, 2.1), 6.73 (s, 1H); 6.71 (d, 1H, J=11.8); 4.18 (dt, 4H, J=9.7, 6.2), 3.91 (dd, 1H, J=7.3, 6.2), 3.72 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.97 (d, 2H, J=6.4), 2.31 (s, 3H); 2.27 (t, 2H, J=6.2).
단계 B
3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-메틸-페닐}-2-메톡시-프로피온산
일반 과정 B에 따라서 3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-메틸-페닐}-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다(71%).
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ7.55-7.27 (m, 7H); 7.09 (d, 1H, J=8.1); 6.96 (d, 2H, J=9.2); 6.71-6.67 (m, 2H); 4.15 (dt, 4H, J=9.1, 6.2); 3.92 (dd, 1H, J=8.4, 4.4); 3.31 (s, 3H); 3.08 (dd, 1H, J=14.6, 4.4); 2.93 (dd, 1H, J=14.3, 8.4); 2.30 (s, 3H); 2.25 (qn, 2H, J=6.2).
실시예 152
3-{3-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
3-(3-벤질옥시-페닐)-3-히드록시-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르
-78℃에서 무수 THF 중의 NaHMDS (1.1 eq) 용액에 THF 중의 3-벤질옥시-벤즈알데히드 (1 eq) 및 메톡시-아세트산 메틸 에스테르 (1.25 eq) 혼합물을 적가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 1.5 시간 동안 유지하였다. 그 다음에 반응을 HCl 3N으로 켄칭하고, 실온으로 올라가게 두었다. 염수로 세척하고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 건조하고, 농축하여 건조하여 실리카겔에서 크로마토그래피 후에 표제 생성물을 얻었다.
단계 B
3-(3-벤질옥시-페닐)-2-메톡시-아크릴산 메틸 에스테르
디클로로메탄 중의 3-(3-벤질옥시-페닐)-3-히드록시-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (1 eq), 메실클로라이드 (1 eq) 트리에틸아민 (4 eq) 및 촉매량 DMAP (0.1 eq) 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, HCl 1N로 세척하였다. 건조시키고, 진공 하에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔에서 크로마토그래피 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 C
3-(3-벤질옥시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르
단계 B로부터의 화합물을 메탄올에서 녹이고, 마그네슘으로 처리하였다. 플라스크를 얼음조에 5 분간 두고 다음에 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. HCl 3N로 세척하고, 에테르로 추출하였다. 건조 및 농축하여 건조하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 D
3-(3-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르
메탄올 중의 3-(3-벤질옥시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 용액을 촉매량의 C-Pd (0.1 eq)로 처리하고, 다음에 H2로 혼합물을 버블링시키고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트에 다시 녹이고, 셀라이트 패드를 통하여 여과하고 및 진공 하에서 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 E
3-{3-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
10 mL 튜브 내에 DMF 중의 단계 D로부터의 3-(3-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (1 eq), 탄산세슘 (3 eq) 및 4-(3-브로모프로폭시)비페닐 (1 eq) 혼합물을 궤도 교반기(orbital agitator)에서 일주일 간 진탕하였다. 혼합물을 소수성 실린지를 통하여 여과하고 급속 진공 장치(speed-vac apparatus)에서 증발시켰다. 다음에 NaOH 1N-에탄올로 희석하고 밤새 교반하였다. 다음에 HCl 3N을 첨가하고, 반응 혼합물을 농축하여 에탄올을 진공 하에서 제거하고, 디클로로메탄에서 다시 녹이고, 소수성 실린지를 통하여 여과하였다. 유기층을 증발하여 표제 화합물을 얻었다. C25H26O5에 대한 MS (ES) [M+NH4]+: 424.2, [M+Na]+: 429.2.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.57-7.17 (m, 9H), 6.98 (dd, 2H, J=6.7,1.9), 6.84-6.81 (m, 3H), 4.19 (dd, 4H, J=14.0, 6.4), 4.03 (dd, 1H, J=7.3, 4.3), 3.40 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H, J=14.2, 4.6), 2.98 (dd, 1H, J=14.0, 7.5), 2.28 (qui, 2H, J=5.9)ppm.
실시예 153
'2-메톡시-3-{3-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
실시예 152, 단계 E에서와 유사한 방식으로 4-(3-브로모프로폭시)1-페녹시벤젠과 함께 실시예 152, 단계 D로부터 3-(3-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C25H26O6에 대한 MS (ES) [M+NH4]+: 440.2, [M+Na]+: 445.2.1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.33-7.17 (m, 3H), 7.07-6.78 (m, 10H), 4.15 (dt, 4H, J=1.9, 6.2), 4.03 (dd, 1H, J=7.3, 4.3), 3.40 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H, J=14.2, 4.6), 2.98 (dd, 1H, J=14.0, 7.5), 2.25 (qui, 2H, J=5.9)ppm.
실시예 154
3-{3-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
실시예 152, 단계 E에서와 유사한 방식으로 [4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-페닐-메탄온과 함께 실시예 152, 단계 D로부터 3-(3-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C26H26O6에 대한 MS (ES) [M+H]+: 435.2, [M+Na]+:457.2.1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.83-7.72 (m, 4H), 7.56-7.42 (m, 3H), 7.21 (dd, 2H, J=9.1, 7.0), 6.97 (d, 2H, J=8.9), 6.82 (d, 1H, J=14.2), 6.82 (s, 2H), 4.25 (t, 2H, J=6.2), 4.16 (t, 2H, J=5.9), 4.02 (dd, 1H, J=7.5, 4.3), 3.40 (s, 3H), 3.12 (dd, 1H, J=14.0, 4.3), 2.98 (dd, 1H, J=14.2, 7.5), 2.29 (qui, 2H, J=5.9).
실시예 155
2-메톡시-3-{3-[5-(4-페녹시-페녹시)-펜트-1-이닐]-페닐}-프로피온산
단계 A
2-메톡시-3-(3-트리플루오로메탄술포닐옥시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
실시예 1, 단계 A와 동일한 과정을 사용하여 3-(3-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르로부터 출발하여 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B
3-[3-(5-히드록시-펜트-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르
실시예 1, 단계 B에 기술된 과정을 따라 4-부틴-1-올로부터 표제 화합물을 제조하였다.
단계 C
3-[3-(5-브로모-펜트-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르
0℃에서 3-[3-(5-히드록시-펜트-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르, 및 CBr4을 녹인 용액에 트리페닐포스핀을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응물을 다음에 물로 희석하고, 에테르로 추출하였다. 크로마토그래피 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 D
2-메톡시-3-{3-[5-(4-페녹시-페녹시)-펜트-1-이닐]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르
DMF 중에 3-[3-(5-브로모-펜트-1-이닐)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (1 eq), 4-페녹시페놀 (1 eq) 및 탄산세슘 (3 eq) 용액을 밤새 교반하였다. 다음에 물에 희석하고, 에테르로 추출하여 진공 하에서 건조 후에 표제 화합물을 얻었다.
단계 E
2-메톡시-3-{3-[5-(4-페녹시-페녹시)-펜트-1-이닐]-페닐}-프로피온산
단계 D로부터의 2-메톡시-3-{3-[5-(4-페녹시-페녹시)-펜트-1-이닐]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르로부터 출발하여 표준 가수분해 과정 C을 따라서 표제 화합물을 제조하였다.
C27H26O5에 대한 MS (ES) [M+NH4]+: 448.2, [M+Na]+:453.2.1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.33-7.17 (m, 7H), 7.07-6.88 (m, 7H), 4.11 (t, 2H, J=6.2), 4.00 (dd, 1H, J=7.5, 4.0), 3.39 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H, J=14.0, 4.3), 2.96 (dd, 1H, J=14.5, 7.8), 2.63 (t, 2H, J=7.0), 2.08 (qui, 2H, J=6.7).
실시예 156
2-메톡시-3-{3-[5-(4-페녹시-페녹시)-펜틸]-페닐}-프로피온산
실시예 155, 단계 E의 2-메톡시-3-{3-[5-(4-페녹시-페녹시)-펜트-1-이닐]-페닐}-프로피온산으로부터 표제 화합물을 제조하고, 에틸 아세테이트 중에서 Pd-C(0.1 eq) 및 H2로 처리하였다. 셀라이트를 통하여 여과하고 농축하여 화합물을 얻었다.
C27H30O5에 대한 MS (ES) [M+H]+: 435.2, [M+NH4]+:452.2.1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.34-7.19 (m, 3H), 7.09-6.84 (m, 10H), 4.02 (dd, 1H, J=7.5, 4.6), 3.94 (t, 2H, J=6.5), 3.39 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H, J=14.0, 4.3), 3.00 (dd, 1H, J=14.0, 7.5), 2.63 (t, 2H, J=7.8), 1.88-1.45 (m, 6H)ppm.
실시예 157
2-메톡시-3-{3-[5-(4-페녹시-페녹시)-펜타노일]-페닐}-프로피온산
실시예 57에서와 동일 과정 및 표준 가수분해 과정 C에 따라 2-메톡시-3-{3-[5-(4-페녹시-페녹시)-펜트-1-이닐]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르,(실시예 155, 단계 D)로부터 표제 화합물을 제조하여 화합물을 얻었다.
실시예 158
3-{4-[3-(3-알릴-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
2-알릴-4-페녹시-페놀
아세톤 중의 4-페닐페놀 (1 eq) 용액에 K2CO3(2 eq) 및 알릴 브로마이드 (1.2 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 55℃에서 밤새 교반하였다. 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 농축하여 4-알릴옥시비페닐을 얻었다. 이 조생성물을 Me2NPh에 녹이고 6시간 동안 환류 가열하고 다음에 실온에서 3일 동안 교반하였다. 8시간 동안 다시 환류하고, 얼음 냉각 HCl 1M 용액에 붓고,에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하였다. 건조 및 농축하여 조생성물을 얻고, 이를 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
단계 B
3-(3-알릴-비페닐-4-일옥시)-프로판-1-올
단계 A (1.1 eq)에서 얻은 생성물을 THF에 녹이고, t-BuOK (1.15 eq)로 처리하고, 2시간 동안 반응하였다. 그 다음에 [1,3,2]디옥사티올란 2,2-디옥시드 (1.0 eq) 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하고, HCl 6N로 켄칭하고 밤새 반응을 환류하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 C
3-{4-[3-(3-알릴-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
디클로로메탄 중의 단계 B로부터의 화합물 용액을 CBr4(1.12 eq) 및 PPh3(1.4 eq)로 처리하고 1.5 시간 동안 반응하게 하였다. 크로마토그래피 후에 단리된 이 반응의 생성물을 표준 과정 I 하에서 (2S)-3-(4-히드록시-페닐)-2-메톡시프로피온산 에틸 에스테르와 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 D
3-{4-[3-(3-알릴-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 가수분해 과정 (NaOH) C을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 159
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(3-프로필-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
에틸 아세테이트 중의 실시예 158, 단계 D로부터의 3-{4-[3-(3-알릴-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산을 풍선 압력 하에서 6시간 동안 Pd(C) 10%로 처리하였다. 셀라이트를 통하여 여과하고 농축하여 건조하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 160
(2S)-3-{4-[3-(2-알릴-4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
2-알릴-4-페녹시-페놀
4-페녹시페놀로부터 출발하여 실시예 158, 단계 A과 동일한 방식으로 표제화합물을 제조하였다.
단계 B
2-{4-[3-(2-알릴-4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-3-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
단계 A로부터 3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및 2-알릴-4-페녹시-페놀을 표준 과정 I하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 C
(2S)-3-{4-[3-(2-알릴-4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 가수분해 과정 C (NaOH)를 사용하여 표제 화합물을 제조하여 화합물을 얻었다.
실시예 161
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-페녹시-2-프로필-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
실시예 160, 단계 B로부터의 2-{4-[3-(2-알릴-4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-3-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하고, 이를 에틸 아세테이트 중에서 Pd(C) 및 풍선 압력의 H2로 처리하고 여과 후에 해당하는 환원된 생성물을 얻고 이를 표준 과정 C 하에서 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 162
3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-3-메틸-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
4-벤질옥시-3-메틸-벤즈알데히드
벤질 브로마이드 및 4-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 혼합물을 표준 과정 I 하에서 처리하여 표제 생성물을 얻었다.
단계 B
3-(4-벤질옥시-3-메틸-페닐)-3-히드록시-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
-78℃에서 무수 THF 중에 NaHMDS (1.1 eq) 용액에 THF 중의 4-벤질옥시-3-메틸-벤즈알데히드 (1 eq) 및 메톡시-아세트산 메틸 에스테르 (1.25 eq) 혼합물을 적가하고, 반응 혼합물을 이 온도에서 1.5 시간 유지하였다. 다음에 반응을 HCl 3N로 켄칭하고, 실온으로 올라가게 하였다. 염수로 세척하고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 건조하고, 농축하여 건조하여 실리카겔에서 크로마토그래피하여 표제 생성물을 얻었다.
단계 C
3-(4-벤질옥시-3-메틸-페닐)-2-메톡시-아크릴산 에틸 에스테르
디클로로메탄 중의 3-(4-벤질옥시-3-메틸-페닐)-3-히드록시-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (1 eq), 메실클로라이드 (1 eq) 트리에틸아민 (4 eq) 및 촉매량 DMAP (0.1 eq)을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, HCl 1N로 세척하였다. 건조하고 진공 하에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카 겔에서 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 D
3-(4-벤질옥시-3-메틸-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
단계 C로부터의 화합물을 메탄올에 녹이고, 마그네슘으로 처리하였다. 플라스크를 얼음조에 5분간 두고, 다음에 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. HCl 3N으로 세척하고, 에테르로 추출하였다. 건조 및 농축하여 건조시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 E
3-(4-히드록시-3-메틸-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
에틸 아세테이트 중의 3-(4-벤질옥시-3-메틸-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 촉매량 C-Pd (0.1 eq)에 처리하고, 다음에 H2를 혼합물을 통과하여 버블링하고, 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고 및 진공 하에서 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 F
(2S)-3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-3-메틸-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
단계 E로부터의 3-(4-히드록시-3-메틸-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및 4-(3-브로모프로폭시)비페닐 혼합물을 표준 조건 I 하에서 처리하여 표제 생성물을 얻었다.
단계 G
3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-3-메틸-페닐}-2-메톡시-프로피온산
NaOH을 사용하여 표준 가수분해 과정 C 하에서 단계 F로부터의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 163
2-메톡시-3-{3-메틸-4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
단계 A
2-메톡시-3-{3-메틸-4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르
실시예 162, 단계 E로부터의 3-(4-히드록시-3-메틸-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및 4-(3-브로모프로폭시)페녹시페닐 혼합물을 표준 조건 I하에서 처리하여 표제 생성물을 얻었다.
단계 B
NaOH를 사용하여 표준 가수분해 과정 C 하에서 단계 A로부터의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 164
3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-3-메틸-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-3-메틸-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
실시예 162, 단계 E로부터의 3-(4-히드록시-3-메틸-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및 [4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-페닐-메탄온 혼합물을 표준 조건 I 하에서 처리하여 표제 생성물을 얻었다.
단계 B
3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-3-메틸-페닐}-2-메톡시-프로피온산
NaOH를 사용하여 표준 가수분해 과정 C 하에서 단계 A로부터의 화합물로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 165
(2S)-3-{4-[3-(디벤조푸란-2-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
3-(디벤조푸란-2-일옥시)-프로판-1-올
2-히드록시디벤조푸란, 칼륨 tert-부톡시드 및 [1,2,3]디옥사티안-2,2-디옥시드 용액을 실시예 132, 단계 C와 동일한 방식으로 처리하여 표제 생성물을 얻었다.
단계 B
2-(3-브로모-프로폭시)-디벤조푸란
단계 A의 화합물로부터 출발하고, 실시예 132, 단계 D에 기술된 과정을 따라, 표제 화합물을 얻었다.
단계 C
3-{4-[3-(디벤조푸란-2-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
2-(3-브로모-프로폭시)-디벤조푸란 및 (2S)-3-(4-히드록시-페닐)-2-메톡시 프로피온산 에틸 에스테르 혼합물을 표준 과정 I 하에서 반응하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 D
(2S)-3-{4-[3-(디벤조푸란-2-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 가수분해 과정 C (NaOH)을 사용하여 단계 C로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 166
(2S)-3-[4-(3-{4-[(4-플루오로-페닐)-히드록시이미노-메틸]-페녹시}-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-플루오로-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (실시예 95)로부터 표제 화합물을 제조하고, 실시예 61과 동일한 조건 하에서 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
실시예 167
(2S)-3-[4-(3-{4-[(4-플루오로-페닐)-히드록시-메틸]-페녹시}-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산
단계 A
(2S)-3-[4-(3-{4-[(4-플루오로-페닐)-히드록시-메틸]-페녹시}-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-플루오로-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 95)로부터 표제 화합물을 제조하고, 이를 에탄올에 녹이고, 0℃에서 NaBH4(2 eq)로 6 시간 처리하였다. 물로 세척하고, 디클로로메탄으로 추출하여 크로마토그래피으로 정제 후에 표제 화합물을 얻었다.
단계 B
2S)-3-[4-(3-{4-[(4-플루오로-페닐)-히드록시-메틸]-페녹시}-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산
표준 가수분해 과정 C (NaOH)에 의하여 단계 A로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 168
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(4-피페리딘-1-일-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산
단계 A
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(4-피페리딘-1-일-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르
DMSO 중의 (2S)-3-(4-{3-[4-(4-플루오로-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 95) 용액에, 피페리딘 (3 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 140℃로 이틀 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 여러번 세척하였다. 농축하여 건조하고, 크로마토그래피 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 B
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(4-피페리딘-1-일-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산
표준 가수분해 과정 C (LiOH)에 의하여 단계 A로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C31H35NO6에 대한 MS (ES) [M+H]+: 518.
실시예 169
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(4-모르폴린-4-일-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산
단계 A
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(4-모르폴린-4-일-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르
DMSO 중의 (2S)-3-(4-{3-[4-(4-플루오로-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 95) 용액에, 모르폴린 (3 eq)을 첨가하고, 반응 혼합물을 140℃로 이틀 동안 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 여러번 세척하였다. 농축하여 건조하고, 크로마토그래피 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 B
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(4-모르폴린-4-일-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산
표준 가수분해 과정 C (LiOH)에 의해 단계 A로부터 표제 화합물을 제조하였다. C30H33NO7에 대한 MS (ES) [M+H]+: 520.
실시예 170
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-히드록시-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
클로로벤젠 (0.3 ml) 중의 (2S)-3-(4-{3-[4-(4-플루오로-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (85 mg) (실시예 95) 및 KOH (100mg) 용액 및 물을(1ml) 200℃에서 밀봉한 튜브에서 3일 동안 가열하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고 농축하여 건조하여 조생성물을 얻고 이를 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다. C26H26O7에 대한 MS (ES) [M+H]+: 451.
실시예 171
2S-2-메톡시-3-{4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]페닐}프로판산 나트륨염
단계 1: 1-클로로-3-(4-페녹시페닐)프로판 (a)
주위 온도에서 질소 하에서 4-페녹시페놀 (81.03g, 435.15mmol) 화합물을 810 ml MEK에 녹였다. 분말 탄산칼륨 (577.16g, 4,176.27mmol)을 첨가하고 다음에 1,3-디클로로프로판 (300.00g, 2,655.1mmol)을 첨가하고, 얻어지는 용액을 15.5시간 동안 환류 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 여과시키고 750ml MEK로 세척하였다. 여과물을 진공 하에서 농축하여 조 생성물인 오렌지 액체를 얻었다. 조 액체를 260ml의 무수 MeOH에 주위 온도에서 녹이고, 5분간 교반하였고, 이를 다시 얼음/아세톤/물 조에서 1.5시간 냉각하였다. 백색 침전물을 여과해 내고 480ml의 찬 무수 MeOH로 세척하였다. 백색 고체를 수집하고, 30℃에서 진공 하에서 16시간 동안 건조하여 약 81.87g의 화합물 (a)을 얻었다.
단계 2: 2S-2-메톡시-3-{4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]페닐}프로판산 나트륨염
주위 온도에서 화합물 (b) (10.9g, 50mmol)을 50ml 무수 에탄올에 녹였다. 나트륨 메톡시드 (4.05g, 75mmol)를 다 한꺼번에 첨가하고, 얻어진 용액을 30분간 환류 가열하였다. 용액을 40℃로 냉각하고, 화합물 (a) (15.72g, 75mmol)을 다 한꺼번에 첨가하고, 다음에 50ml DMF 및 50ml DMSO를 첨가하였다. 투명한 적색 용액을 30분간 환류 가열하고, 주위 온도로 냉각하였다. 에탄올을 60℃에서 진공 하에서 제거하고, 100ml 물 및 100ml MTBE의 혼합물을 첨가하였다. 상부 유기층을 분리하고, 버렸다. 신선한 MTBE (100ml)을 첨가하고, 결정화가 발생하였다. 2상 슬러리를 주위 온도에서 30분간 교반하고, 여과시키고 250ml MTBE로 세척하였다. 백색 고체를 60℃에서 16시간 동안 진공 하에서 건조시켜 약 15.34g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 172
(2S)-3-[4-(3-{4-[히드록시이미노-(4-히드록시-페닐)-메틸]-페녹시}-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-히드록시-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (실시예 170)로부터 표제 화합물을 제조하였고, 실시예 61에서와 동일한 조건 하에서 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
C26H27NO7에 대한 MS (ES) [M-H]-: 464.
실시예 173
(2S)-3-{4-[3-(4-벤조일-3-히드록시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
(2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
실시예 171, 단계 B로부터의 (2S)-3-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하고, 실시예 132, 단계 D에 기술된 과정을 따라 표제 화합물을 얻었다.
단계 B
3-{4-[3-(4-벤조일-3-히드록시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및 2,4-디히드록시벤조페논의 혼합물을 표준 과정 I 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 C
(2S)-3-{4-[3-(4-벤조일-3-히드록시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 가수분해 과정 C (LiOH)에 의하여 단계 B로부터 표제 화합물을 제조하였다. C26H26O7에 대한 MS (ES) [M-H]-: 449.
실시예 174
(2S)-3-(4-{3-[4-(2,4-디메톡시-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
단계 A
3-(4-{3-[4-(2,4-디메톡시-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
0, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및 2,4-디메톡시-4'히드록시벤조페논을 표준 과정 I 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
단계 B
(2S)-3-(4-{3-[4-(2,4-디메톡시-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
표준 가수분해 과정 C (LiOH)에 의하여 단계 A로부터 표제 화합물을 제조하였다. C28H30O8에 대한 MS (ES) [M-H]-: 493.
실시예 175
3-{4-[3-(4-벤질-페녹시)-프로폭시]-3-메톡시-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
3-[4-(3-히드록시-프로폭시)-3-메톡시-페닐]-2-메톡시-프로피온산
3-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 130, 단계 A) 및 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로판-1-올 혼합물을 미쯔노부 결합 표준 조건 B 하에서 DIAD 및 톨루엔을 사용하여 처리하였다. 이렇게 하여 얻은 생성물을 보호된 알콜의 분열에 대한 표준 과정 E 하에서 처리하여 표제 생성물을 얻었다.
단계 B
3-[4-(3-브로모-프로폭시)-3-메톡시-페닐]-2-메톡시-프로피온산
실시예 132, 단계 D에 기술된 과정을 따라 3-[4-(3-히드록시-프로폭시)-3-메톡시-페닐]-2-메톡시-프로피온산으로부터 표제 화합물을 제조하여 표제 화합물을얻었다.
단계 C
3-{4-[3-(4-벤질-페녹시)-프로폭시]-3-메톡시-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 과정 J에 따라 3-[4-(3-브로모-프로폭시)-3-메톡시-페닐]-2-메톡시-프로피온산 및 4-벤질페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C27H30O6에 대한 MS (ES) [M+NH4]+: 468, [M+Na]+: 473.
실시예 176
(S)-3-(4-벤질옥시-페닐)-2-이소프로폭시-프로피온산
단계 1: 클로로포름 (80 mL) 중에 (S)-5-(4-벤질옥시-벤질)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-온 (S)-3-(4-벤질옥시-페닐)-2-히드록시-프로피온산 (2.0 g, 7.34 mmol), 2,2-디메톡시프로판 (18.63 g, 0.179 mol) 및 피리디늄 p-톨루엔 술포네이트 (0.92 g, 3.66 mmol)를 함유하는 용액을 질소 하에서 40분 동안 환류 가열하였다. 반응을 냉각하고, 물로 희석하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 및 용매를 진공 하에서 제거하여 조생성물을 얻고, 이를 10:1헥산:아세톤을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 약 2.01g (88%)의 (S)-5-(4-벤질옥시-벤질)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-온을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.43-7.29 (m, 5H), 7.17 (d, 2H, J = 8.80 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 8.80 Hz), 5.04 (s, 2H), 4.61 (dd, 1H, J = 6.36 Hz, J = 4.40 Hz), 3.12 (dd, 1H, J = 14.67 Hz, J = 4.40 Hz), 2.99 (dd, 1H, J = 14.67 Hz, J = 6.36 Hz), 1.49 (s, 3H), 1.36 (s, 3H). C19H20O4에 대한 MS (ES+) m/z (M +NH4) 정확한 질량의 계산값 330. 실측치 m/z 330.
단계 2: (S)-3-(4-벤질옥시-페닐)-2-이소프로폭시-프로피온산
-78℃에서 CH2Cl2(8 mL) 중의 (S)-5-(4-벤질옥시-벤질)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-온 (0.20 g, 0.64 mmol) 및 트리에틸실란 (0.223 g, 1.92 mmol)에 CH2Cl2중의 TiCl41 몰 용액(0.64 mL, 0.64 mmol)으로 질소 하에서 적가 처리하였다. 용액을 -78℃에서 15분간 교반하고, 다음에 물로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 건조하였다(Na2SO2). 유기층을 여과하고, 용매를 진공 하에서 제거하여 조생성물을 얻고 이를 5:1 헥산:아세톤을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 0.171 g (85%)의 (S)-3-(4-벤질옥시-페닐)-2-이소프로폭시-프로피온산을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.50 (bs, 1H), 7.42-7.27 (m, 5H), 7.12 (d,2H, J = 8.80 Hz), 6.88 (d, 2H, J = 8.80 Hz), 5.02 (s, 2H), 3.96 (dd, 1H, J = 7.83 Hz, J = 4.89 Hz), 3.47 (hp, 1H, J = 5.87 Hz), 2.83 (dd, 1H, J = 13.69 Hz, J = 4.89 Hz), 2.71 (dd, 1H, J = 13.69 Hz, J = 8.31 Hz), 1.02 (d, 2H, J = 5.87 Hz), 0.86 (d, 2H, J = 5.87 Hz). IR (KBr) 3012, 2977, 2931, 1767, 1722, 1610, 1511, 1380, 1240, 1116, 1020. HRMS (TOF ES-) m/z C19H21O4에 대해 정확히 계산한 질량 (M-1) 313.1440. 실측치 m/z 313.1434.
실시예 176A
2S-2-이소프로폭시-3-{4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]페닐}프로판산 나트륨염
<반응식>
(S)-3-(4-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
3A 에탄올 (140 mL) 중의 (S)-3-(4-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (20 g, 100 mmol) 용액을 진한 황산 (5.7 mL)으로 적가 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축하고, 물 (110 mL)을 첨가하였다. 중탄산 나트륨을 첨가하여 pH를 7-8로 만들었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (3 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 20% NaCl 용액 (50 ml)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 및 농축하여 황금색 오일을 얻었다(18 g, 80%).
1H-NMR (CDCl3): 7.1(d, 2H); 6.7(d, 2H); 4.2(m, 2H); 3.9(m, 1H); 3.6(s, 3H); 2.95(m, 2H); 1.25(t, 3H). MS (ES): 223.2 (M-1).
(S)-3-(4-벤질옥시-페닐)-2-히드록시-프로피온산
무수 EtOH (2L) 중의 (S)-2-히드록시-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 (121 g, 0.664 mol) (Wang 등. Tetrahedron Lett. 1998, 39, 5501)을 탄산칼륨 (184 g, 1.33 mol) 및 벤질 클로라이드 (169 g, 1.34 mol)로 처리하였다. 혼합물을 밤새 환류 가열하고 진공 하에서 부피의 약 절반까지 농축하였다. 수성 5N NaOH (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하고 다음에 농축하였다. 잔류물을 진한 HCl로 산성화하였다. 노란 고체를 여과에 의해 수집하고, 50℃에서 진공 하에서 건조시켰다. 이소프로판올 (1.8L) 중 조생성물을 약 30분 동안 환류 가열하고, 주위 온도로 냉각하고, 약 16시간 교반하였다. 슬러리를 여과시키고 진공 하에서 70℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다 (137 g, 76%).
단계 A: (S)-5-(4-벤질옥시-벤질)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-온
클로로포름 (80 mL) 중에 (S)-3-(4-벤질옥시-페닐)-2-히드록시-프로피온산 (2.0 g, 7.34 mmol), 2,2-디메톡시프로판 (18.63 g, 0.179 mol) 및 피리디늄 p-톨루엔 술포네이트 (0.92 g, 3.66 mmol)를 질소 하에서 40분 동안 환류 가열하였다. 혼합물을 냉각하고, 물로 희석하고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에서 농축하여 조생성물을 얻고, 이를 10:1 헥산:아세톤을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 약 2.01g (88%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.43-7.29 (m, 5H), 7.17 (d, 2H, J = 8.80 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 8.80 Hz), 5.04 (s, 2H), 4.61 (dd, 1H, J = 6.36 Hz, J = 4.40 Hz), 3.12 (dd, 1H, J = 14.67 Hz, J = 4.40 Hz), 2.99 (dd, 1H, J = 14.67 Hz, J = 6.36 Hz), 1.49 (s, 3H), 1.36 (s, 3H). MS (ES+) m/z C19H20O4에 대한 계산치 (M+NH4) 330. 실측치 m/z 330.
단계 B: (S)-5-(4-히드록시-벤질)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-온
EtOAc (40 mL) 중에서 (S)-5-(4-벤질옥시-벤질)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-온 (1.0 g, 3.2 mmol)을 10% Pd/C (0.75 g)와 합하고, N2로 다음에 H2로퍼징하고 다음에 수소 풍선 하에서 3시간 동안 교반하였다. 황산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 표제 화합물을 얻었다(0.747 g, 100%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.11 (d, 2H, J = 8.31 Hz), 6.76 (d, 2H, J = 8.31 Hz), 4.93 (bs, 1H), 4.61 (dd, 1H, J = 6.36 Hz, J = 4.40 Hz), 3.11 (dd, 1H, J = 14.67 Hz, J = 4.40 Hz), 2.98 (dd, 1H, J = 14.67 Hz, J = 5.86 Hz), 1.49 (s, 3H), 1.36 (s, 3H). MS (ES-) m/z 질량 C12H14O4에 대한 계산치 (M-1) 221. 실측치 m/z 221.
단계 C: (S)-3-(4-히드록시-페닐)-2-이소프로폭시-프로피온산 에틸 에스테르
CH2Cl2(10 mL) 중의 (S)-5-(4-히드록시-벤질)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-온 (0.20 g, 0.90 mmol) 및 트리에틸실란 (1.05 g, 9.02 mmol) 0℃ 용액을 N2하에서 TiCl4(0.90 mL, 0.90 mmol, 1M CH2Cl2)로 적가하였다. 용액을 0℃에서 15분간 교반하고, 실온으로 데웠다. 약 45 분 후에 혼합물을 물로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과하고, 진공 하에서 농축하여 조생성물 (0.32 g)을 얻었다. 이 물질을 에탄올 (25 mL) 및 진한 H2SO4(1 mL)과 합하고,17 시간 동안 실온에서 N2하에서 교반하였다. 혼합물을 농축하고, EtOAc 및 물 사이에서 분배하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 조생성물을 5:1 헥산:아세톤을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다(0.158 g, 70%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.11 (d, 2H, J = 8.31 Hz), 6.76 (d, 2H, J = 8.31 Hz), 4.79 (bs, 1H), 4.20-4.12 (m, 2H), 3.99 (dd, 1H, J = 8.56 Hz, J = 4.89 Hz), 3.49 (hp, 1H, J = 6.36 Hz), 2.94-2.83 (m, 2H), 1.23 (t, 3H, J = 6.85 Hz), 1.14 (d, 3H, J = 6.36 Hz), 0.96 (d, 3H, J = 6.36 Hz). MS (ES-) m/z C14H20O4에 대한 계산치 (M-1) 251. Found m/z 251.
단계 D: (S)-2-이소프로폭시-3-{4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
실시예 171에서 기술된 과정을 따라서 2S-2-이소프로폭시-3-{4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]페닐}프로판산 나트륨염의 합성을 종결하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ0.96 (d, 3 H, J= 5.9 Hz), 1.09 (d, 3 H, J= 6.3 Hz), 2.22 (quartet, 2 H, J = 5.9 Hz), 2.82 (dd, 1 H, J = 9.3 Hz, 13.7 Hz), 3.01 (dd, 1 H, J = 2.5 Hz, 13.7 Hz), 3.43 (q, 1 H, J = 5.9 Hz), 4.01 (dd, 1 H, J = 3.4 Hz, 8.8 Hz), 4.11 (q, 4 H, J = 6.4 Hz), 6.80 (d, 2 H, J= 8.3 Hz), 6.88 (d, 2 H, J= 8.8 Hz), 6.90-7.00 (m, 4 H), 7.01-7.05 (m, 1 H),7.17 (d, 2 H, J= 8.3 Hz), 7.28 (d, 2 H, J= 8.8 Hz). MS: 451.2 (MH+).
실시예 177
2-메톡시-3-{3-메톡시-4-[3-(4-페닐아세틸-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
표준 과정 J에 따라서 3-[4-(3-브로모-프로폭시)-3-메톡시-페닐]-2-메톡시-프로피온산 (실시예 175, 단계 B) 및 1-(4-히드록시-페닐)-2-페닐-에탄온으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C28H30O7에 대한 MS (ES) [M+H]+: 479.
실시예 178
3-{4-[3-(4-부톡시-페녹시)-프로폭시]-3-메톡시-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 과정 J에 따라서 3-[4-(3-브로모-프로폭시)-3-메톡시-페닐]-2-메톡시-프로피온산 (실시예 175, 단계 B) 및 4-부톡시페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C24H32O7에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 455.
실시예 179
2-메톡시-3-{3-메톡시-4-[3-(4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-6-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
표준 과정 J에 따라서 3-[4-(3-브로모-프로폭시)-3-메톡시-페닐]-2-메톡시-프로피온산 (실시예 175, 단계 B) 및 6-히드록시-2-페닐-크로멘-4-온으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): 8.0-7.9 (m, 2H), 7.6-7.5 (m, 5H), 7.30 (dd, 1H, J=9.0, 3.0), 6.9-6.8 (m, 4H), 4.3-4.2 (m, 4H), 4.00 (dd, 1H, J=7.2, 4.6), 3.83 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.09 (dd, 1H, J=14.2, 4.6), 2.96 (dd, 1H, J=14.2, 7.2), 2.33 (qn, 2H, J=6.2) ppm.
실시예 180
2-메톡시-3-(3-메톡시-4-{3-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산
표준 과정 J에 따라서 3-[4-(3-브로모-프로폭시)-3-메톡시-페닐]-2-메톡시-프로피온산 (실시예 175, 단계 B) 및 4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C27H27F3O7에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 543.
실시예 181
3-{4-[3-(4-벤질옥시-페녹시)-프로폭시]-3-메톡시-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 과정 J에 따라서 3-[4-(3-브로모-프로폭시)-3-메톡시-페닐]-2-메톡시-프로피온산 (실시예 175, 단계 B) 및 4-벤질옥시-페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C27H30O7에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 489.
실시예 182
3-{4-[3-(4-디벤조푸란-3-일-페녹시)-프로폭시]-3-메톡시-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 과정 J에 따라서 3-[4-(3-브로모-프로폭시)-3-메톡시-페닐]-2-메톡시-프로피온산 (실시예 175, 단계 B) 및 4-디벤조푸란-3-일-페놀부터 표제 화합물을 제조하였다.
C32H30O7에 대한 MS (ES) [M+NH4]+:544, [M+Na]+: 549.
실시예 183
(2S)-3-{4-[4-(비페닐-4-일옥시)-부톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
(2S)-3-[4-(4-히드록시-부톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
DIAD 및 THF을 사용하여 미쯔노부 결합 표준 조건 B 하에서 3-(4-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-부탄-1-올 혼합물을 처리하였다. 이와 같이 얻은 생성물을 보호된 알콜의 분열을 위한 표준 과정 E 하에서 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 B
(2S)-3-[4-(4-브로모-부톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
(2S)-3-[4-(4-히드록시-부톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였고, 실시예 132, 단계 D에 기술된 과정을 따라 표제 화합물을 얻었다.
단계 C
(2S)-3-{4-[4-(비페닐-4-일옥시)-부톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
표준 과정 I 하에서 (2S)-3-[4-(4-브로모-부톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (단계 B) 및 4-페닐페놀로부터 표제 화합물을 제조하여 생성물을 얻었다.
단계 D
2S)-3-{4-[4-(비페닐-4-일옥시)-부톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 가수분해 과정 C (LiOH) 하에서 단계 C로부터의 (2S)-3-{4-[4-(비페닐-4-일옥시)-부톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하여 생성물을 얻었다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): 7.57-7.49 (m, 4H); 7.45-7.37 (m, 2H); 7.32-7.11 (m, 3H); 6.97 (d, 2H, J= 8.9); 6.84 (d, 2H, J= 8.9); 4.11-3.93 (m, 5H); 3.40 (s, 3H); 3.10 (dd, 1H, J= 14.0, 4.3); 2.96 (dd, 1H, J= 14.5, 7.0); 1.99-1.97 (m, 4H) ppm.
실시예 184
(2S)-3-{4-[4-(4-벤조일-페녹시)-부톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
(2S)-3-{4-[4-(4-벤조일-페녹시)-부톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
표준 과정 I 하에서 (2S)-3-[4-(4-브로모-부톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예183, 단계 B) 및 4-히드록시벤조페논으로부터 표제 화합물을 제조하여 생성물을 얻었다.
단계 B
(2S)-3-{4-[4-(4-벤조일-페녹시)-부톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 가수분해 과정 C (LiOH)하에서 (2S)-3-{4-[4-(4-벤조일-페녹시)-부톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하여 생성물을 얻었다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): 7.81 (d, 2H, J=8.9), 7.75 (dd, 2H, J=8.3, 1.4), 7.6-7.4 (m, 3H), 7.15 (d, 2H, J=8.6), 6.81 (d, 2H, J=8.3), 4.2-3.9 (m, 5H), 3.37 (s, 3H), 3.08 (dd, 1H, J=14.2, 4.3), 2.94 (dd, 1H, J=14.2, 7.5), 2.1-1.9 (m, 4H) ppm.
실시예 185
(2S)-2-메톡시-3-{4-[4-(4-페녹시-페녹시)-부톡시]-페닐}-프로피온산
단계 A
(2S)-2-메톡시-3-{4-[4-(4-페녹시-페녹시)-부톡시]-페닐}-프로피온산 에틸에스테르
표준 과정 I 하에서 (2S)-3-[4-(4-브로모-부톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 183, 단계 B) 및 4-페녹시페놀로부터 표제 화합물을 제조하여 생성물을 얻었다.
단계 B
(2S)-2-메톡시-3-{4-[4-(4-페녹시-페녹시)-부톡시]-페닐}-프로피온산
표준 가수분해 과정 C (LiOH) 하에서 (2S)-2-메톡시-3-{4-[4-(4-페녹시-페녹시)-부톡시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하여 생성물을 얻었다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): 7.4-7.2 (m, 2H), 7.15 (d, 2H, J=8.6), 7.1-6.7 (m, 9H), 4.0-3.9 (m, 5H), 3.34 (s, 3H), 3.08 (dd, 1H, J=14.0, 4.0), 2.93 (dd, 1H, J=14.0, 7.8), 2.1-1.9 (m, 4H) ppm.
실시예 186
(2S)-2-메톡시-3-{4-[2-(2,3,6-트리플루오로-페녹시)-에톡시]-페닐}-프로피온산
미쯔노부 결합-분열 (표준 과정 G)을 통하여 왕 레진과 연결된 (2S)-3-[4-(3-히드록시-페닐]-2-메톡시프로피온산 (실시예 94, 단계 C)과 2-(2,3,6-트리플루오로-페녹시)-에탄올로부터 표제 화합물을 제조하여 원하는 생성물을 얻었다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): 7.15 (d, 2H, J=8.6), 6.9-6.8 (m, 4H), 4.51 (t, 2H, J=4.0), 4.27 (t, 2H, J=4.8), 3.97 (dd, 1H, J=7.2, 4.3), 3.39 (s, 3H), 3.09 (dd, 1H, J=14.5, 4.5), 2.95 (dd, 1H, J=14.5, 7.5) ppm.
실시예 187
(2S)-3-[4-(3-벤질옥시-벤질옥시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산
미쯔노부 결합-분열 (표준 과정 G)을 통하여 왕 레진과 연결된 (2S)-3-[4-(3-히드록시-페닐]-2-메톡시프로피온산 (실시예 94, 단계 C)과 (3-벤질옥시-페닐)-메탄올로부터 표제 화합물을 제조하여 원하는 생성물을 얻었다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): 7.5-7.2 (m, 5H), 7.2-6.8 (m, 8H), 5.07 (s,2H), 5.01 (s, 2H), 3.99 (dd, 1H, J=7.0, 4.6), 3.40 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H, J=14.2, 4.3), 2.96 (dd, 1H, J=14.5, 7.2) ppm.
실시예 188
3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-메톡시-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
3-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-메톡시-페닐]-3-히드록시-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르
-78℃에서 THF (10 mL) 중의 4-tert-부틸디메틸실라닐옥시-2-메톡시 벤즈알데히드 (1 eq) 및 메틸 메톡시아세테이트 (1.25 eq) 용액을 -78℃의 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.25 eq, THF 중 1N ) 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 1N HCl (5 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 데우고, 물 (15 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 B
3-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-메톡시-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르
디클로로메탄 중의 3-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-메톡시-페닐]-3-히드록시-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (1 eq), 메실클로라이드 (1 eq) 트리에틸아민 (4 eq) 및 촉매량 DMAP (0.1 eq) 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, HCl 1N으로 세척하였다. 건조 및 진공 하에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카 겔에서 크로마토그래피 처리하여 화합물을 얻고, 이를 메탄올에 녹이고, Mg (20 eq)로 처리하고, 가스 방출이 관찰될 때까지 교반하였다. 0℃로 냉각하고, 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에테르에 다시 녹이고, HCl 1N 및 염수로 세척하고, 농축하여 표제 생성물을 얻었다..
단계 C
2-(4-히드록시-2-메톡시-벤질)-부티르산 메틸 에스테르
단계 B로부터의 3-[4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-메톡시-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르를 표준 과정 E 하에서 처리하여 보호된 실릴 기를 분열하고 생성물을 얻었다.
단계 D
3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-메톡시-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 미쯔노부 결합 조건 B (DIAD/톨루엔) 하에서 단계 C로부터의 2-(4-히드록시-2-메톡시-벤질)-부티르산 메틸 에스테르 및 3-(비페닐-4-일옥시)-프로판-1-올혼합물 용액을 반응시켜 해당하는 결합 생성물을 얻고, 표준 가수분해 과정 C (NaOH)를 통하여 표제 화합물을 얻었다. C26H28O6에 대한 MS(ES) [M+NH4]+: 454.
실시예 189
3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-2-메톡시-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 미쯔노부 결합 조건 B (DIAD/톨루엔) 하에서 실시예 188, 단계 C로부터의 2-(4-히드록시-2-메톡시-벤질)-부티르산 에틸 에스테르 및 [4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-페닐-메탄온 혼합물 용액을 반응시켜 해당하는 결합 생성물을 얻고, 표준 가수분해 과정 C (NaOH)를 통하여 표제 화합물을 얻었다. C27H28O7에 대한 MS(ES) [M+H]+: 465.
실시예 190
2-메톡시-3-{2-메톡시-4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
표준 미쯔노부 결합 조건 B (DIAD/톨루엔) 하에서 단계 C로부터의 2-(4-히드록시-2-메톡시-벤질)-부티르산 에틸 에스테르 및 3-(4-페녹시-페녹시)-프로판-1-올 혼합물 용액을 반응시켜 해당하는 결합 생성물을 얻고, 표준 가수분해 과정 C (NaOH)를 통하여 표제 화합물을 얻었다. C26H28O7에 대한 MS(ES) [M+Na]+: 475.
실시예 191
3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-클로로-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
4-벤질옥시-2-클로로-벤조산 벤질 에스테르
아세토니트릴 중의 벤질 브로마이드 (2 eq) 및 K2CO3(3 eq)과 2-클로로-4-히드록시벤조산 (1 eq) 혼합물 용액을 85℃로 가열하였다. 다음에 여과시키고 농축하여 건조하여 실리카겔에서 크로마토그래피 후에 표제 화합물을 얻었다.
단계 B
(4-벤질옥시-2-클로로-페닐)-메탄올
단계 A로부터의 4-벤질옥시-2-클로로-벤조산 벤질 에스테르와 톨루엔 중의 DIBAL-H 1M (2.2 eq)와 혼합물을 THF 중에서 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 타르트레이트 포화 용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 농축하여 건조하고, 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 C
4-벤질옥시-2-클로로-벤즈알데히드
디클로로메탄 중의 (4-벤질옥시-2-클로로-페닐)-메탄올 용액에 MnO2(10 eq)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 셀라이트 패드를 통하여 여과하고 및 실리카겔에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
단계 D
3-(4-벤질옥시-2-클로로-페닐)-3-히드록시-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
-78℃에서 THF (10 mL) 중의 4-벤질옥시-2-클로로-벤즈알데히드 (1 eq) 및 메틸 메톡시아세테이트 (1.25 eq)를 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.25 eq, THF 중의 1N)에 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 1N HCl (5 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 실온으로 데우고, 물로 희석하고(15 mL), 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 및 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의하여 정제하고 표제 화합물을 얻었다.
단계 E
3-(4-벤질옥시-2-클로로-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
디클로로메탄 중의 3-(4-벤질옥시-2-클로로-페닐)-3-히드록시-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (1 eq), 메실클로라이드 (1 eq) 트리에틸아민 (4 eq) 및 촉매량 DMAP (0.1 eq) 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에테르로희석하고, HCl 1N로 세척하였다. 건조 및 진공 하에서 농축하여 잔류물을 얻고, 이를 실리카겔에서 크로마토그래피처리하여 화합물을 얻고, 이를 메탄올에 녹이고, Mg (20 eq)로 처리하고 가스 방출이 관찰될 때까지 교반하였다. 0℃까지 냉각하고, 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 에테르에 다시 녹이고 HCl 1N 및 염수로 세척하고 농축하여 표제 생성물을 얻었다.
단계 F
3-(2-클로로-4-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
에틸 아세테이트 중의 3-(4-벤질옥시-2-클로로-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 Pd(C) 및 풍선 압력하의 H2로 처리하였다. 그 다음에 셀라이트를 통하여 여과하고 및 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 G
3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-클로로-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 F로부터의 3-(2-클로로-4-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및 3-(비페닐-4-일옥시)-프로판-1-올 혼합물 용액을 표준 미쯔노부 결합 조건 B (DIAD/톨루엔) 하에서 반응시켜 해당하는 결합 화합물을 얻고, 표준 가수분해 과정 C (NaOH)에 의하여 표제 화합물을 얻었다. C25H25ClO5에 대한 MS (ES) [M+NH4]+: 458.
실시예 192
3-{2-클로로-4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
실시예 191, 단계 F로부터의 3-(2-클로로-4-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및 3-(4-페녹시-페녹시)-프로판-1-올 혼합물 용액을 표준 미쯔노부 결합 조건 B (DIAD/톨루엔) 하에서 반응시켜 해당하는 결합 화합물을 얻고, 표준 가수분해 과정 C (NaOH)에 의하여 표제 화합물을 얻었다. C25H25ClO6에 대한 MS (ES) [M+NH4]+: 474.
실시예 193
3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-2-클로로-페닐}-2-메톡시-프로피온산
실시예 132, 단계 F로부터의 3-(2-클로로-4-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및 [4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-페닐-메탄온 혼합물 용액을 표준 미쯔노부 결합 조건 B (DIAD/톨루엔) 하에서 반응시켜 해당하는 결합 화합물을 얻고, 표준 가수분해 과정 C (NaOH)에 의하여 표제 화합물을 얻었다. C26H25ClO6에 대한 MS (ES) [M+H]+: 469.
실시예 194
(2S)-4-{3-[4-(2-카르복시-2-메톡시-에틸)-페녹시]-프로폭시}-벤조산
단계 A
(2S)-4-{3-[4-(2-에톡시시카르보닐-2-메톡시-에틸)-페녹시]-프로폭시}-벤조산 벤질 에스테르
0, 단계 B으로부터의 (2S)-3-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및 4-히드록시-벤조산 벤질 에스테르를 미쯔노부 표준 결합 조건 B 하에서 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 B
(2S)-4-{3-[4-(2-카르복시-2-메톡시-에틸)-페녹시]-프로폭시}-벤조산
표준 가수분해 과정 C (NaOH)에 의하여 (2S)-4-{3-[4-(2-에톡시카르보닐-2-메톡시-에틸)-페녹시]-프로폭시}-벤조산 벤질 에스테르 (단계 A)로부터 표제 화합물을 제조하였다. C20H22O7에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 397.
실시예 195
(2S)-3-{4-[3-(4-디벤조티오펜-4-일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
(2S)-3-{4-[3-(4-디벤조티오펜-4-일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
실시예 171, 단계 B로부터의 (2S)-3-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및 4-디벤조티오펜-4-일-페놀을 미쯔노부 표준 결합 조건 B 하에서 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 B
(2S)-3-{4-[3-(4-디벤조티오펜-4-일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 가수분해 과정 C (NaOH)에 의하여 (2S)-3-{4-[3-(4-디벤조티오펜-4-일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (단계 A)로부터 표제 화합물을 제조하였다. C31H28O5S에 대한 MS (ES) [M+NH4]+: 530.
실시예 196
(2S)-3-{4-[3-(4'-히드록시-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
(2S)-3-(4-{3-[4'-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-비페닐-4-일옥시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
실시예 173, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르, 및 4-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-비페닐-4-올을 DMF 중에서 CsCO3(3 eq)로 처리하고 실온에서 밤새 교반시켰다. 여과시키고 진공 하에서 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 B
(2S)-3-{4-[3-(4'-히드록시-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 가수분해 과정 C (NaOH)에 의하여 (2S)-3-(4-{3-[4'-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-비페닐-4-일옥시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸에스테르 (단계 A)로부터 표제 화합물을 제조하였다. C25H26O6에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 445.
실시예 197
(2S)-4'-{3-[4-(2-카르복시-2-메톡시-에틸)-페녹시]-프로폭시}-비페닐-4-카르복시산
단계 A
(2S)-4'-{3-[4-(2-에톡시카르보닐-2-메톡시-에틸)-페녹시]-프로폭시}-비페닐-4-카르복시산 메틸 에스테르
실시예 171, 단계 B로부터의 (2S)-3-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및 4'-히드록시-비페닐-4-카르복시산 메틸 에스테르를 미쯔노부 표준 결합 조건 B 하에서 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 B
(2S)-4'-{3-[4-(2-카르복시-2-메톡시-에틸)-페녹시]-프로폭시}-비페닐-4-카르복시산
(2S)-4'-{3-[4-(2-에톡시카르보닐-2-메톡시-에틸)-페녹시]-프로폭시}-비페닐-4-카르복시산 메틸 에스테르 (단계 A)로부터 표준 가수분해 과정 C (NaOH)에 의하여 표제 화합물을 제조하였다. C26H26O7에 대한 MS (ES) [M+NH4]+: 468, [M+Na]+: 473.
실시예 198
(2S)-3-{4-[2-(4-벤조일-페녹시)-시클로헥실옥시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
미쯔노부 결합 (표준 과정 F)를 통하여 왕 레진과 연결된 (2S)-3-(4-히드록시페닐)-2-메톡시-프로피온산 (실시예 94, 단계 C)으로부터 표제 화합물을 제조하여 레진과 연결된 3-[4-(2-히드록시-시클로헥실옥시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산을 얻었다. 표준 과정 G를 통하여 4-히드록시벤조페논과 제 2차 미쯔노부 결합 반응하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz): 7.75 (d, 4H, J= 8.6); 7.57-7.43 (m, 3H); 7.13 (d, 2H, J= 8.9); 6.89 (d, 2H, J= 9.1); 6.79 (d, 2H, J= 8.6); 4.53-4.36 (m, 2H); 4.04-3.99 (m, 1H); 3.43 (s, 3H); 3.08-2.94 (m, 2H); 1.38-1.29 (m, 8H) ppm.
실시예 199
(2S)-3-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-페녹시]-시클로헥실옥시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
미쯔노부 결합 (표준 과정 F)를 통하여 왕 레진과 연결된 (2S)-3-(4-히드록시페닐)-2-메톡시-프로피온산 (실시예 94, 단계 C)으로부터 표제 화합물을 제조하여 레진과 연결된 3-[4-(2-히드록시-시클로헥실옥시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산을 얻었다. 표준 과정 G를 통하여 4-플루오로-4'-히드록시벤조페논과 제 2차 미쯔노부 결합 반응하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz): 7.83-7.69 (m, 4H); 7.19-7.11 (m, 4H); 6.89 (d, 2H, J= 8.9); 6.79 (d, 2H, J= 8.6); 4.53-4.33 (m, 2H); 4.02 (dd, 1H, J= 6.5, 4.8); 3.43 (s, 3H); 3.10 (dd, 1H, J= 14.4, 4.8), 2.98 (dd, 1H, J= 14.4, 6.5); 1.38-1.29 (m, 8H) ppm.
실시예 200
(2S)-3-(4-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-6-일옥시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
표준 과정 J 하에서 실시예 173, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 3-(4-플루오로-페닐)-벤조푸란-6-올로 처리하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C (NaOH) 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. C27H25FO6에 대한 MS(ES) [M+NH4]+: 482, [M+Na]+: 487, [M+H]+: 464.
실시예 201
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
표준 과정 J 하에서 실시예 173, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올로 처리하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C (NaOH) 하에서 반응하게 하여 표제 화합물을 얻었다.
C23H28O5에 대한 MS(ES) [M+Na]+: 407, [M+H]+: 385.
실시예 202
(2S)-3-{4-[3-(4-벤질옥시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 과정 J 하에서 실시예 173, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 4-벤질옥시-페놀로 처리하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C (NaOH) 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. C26H28O6에 대한 MS(ES) [M-H]-: 435.
실시예 203
(2S)-3-{4-[3-(4-부톡시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 과정 J 하에서 실시예 173, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 4-부톡시-페놀로 처리하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C (NaOH) 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
C23H30O6에 대한 MS(ES) [M+NH4]+: 420, [M+Na]+: 425, [M+H]+: 403.
실시예 204
(2S)-3-{4-[3-(4-헵틸옥시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 과정 J 하에서 실시예 173, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 4-헵틸옥시-페놀로 처리하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C (NaOH) 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
C36H36O6에 대한 MS(ES) [M+Na]+: 467, [M+H]+: 445.
실시예 205
(2S)-3-{4-[3-(6-벤조일-나프탈렌-2-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 과정 J 하에서 실시예 173, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 (6-히드록시-나프탈렌-2-일)-페닐-메탄온으로 처리하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C (NaOH) 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
C30H28O6에 대한 MS(ES) [M+Na]+: 507, [M+H]+: 485.
실시예 206
(2S)-3-{4-[3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 과정 J 하에서 실시예 173, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 벤조[1,3]디옥솔-5-올로 처리하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C (NaOH) 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
C20H22O7에 대한 MS(ES) [M+Na]+: 397, [M+H]+: 375.
실시예 207
(2S)-3-{4-[3-(9H-플루오렌-2-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 과정 J 하에서 실시예 173, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 9H-플루오렌-2-올로 처리하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C (NaOH) 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
C26H26O5에 대한 MS(ES) [M+Na]+: 441.
실시예 208
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-옥틸-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
표준 과정 J 하에서 실시예 173, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 4-옥틸-페놀로 처리하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C (NaOH) 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
C27H38O5에 대한 MS(ES) [M+Na]+: 466.
실시예 209
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(나프탈렌-1-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
표준 과정 J 하에서 실시예 173, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 나프탈렌-1-올로 처리하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C (NaOH) 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
C23H24O5에 대한 MS(ES) [M+Na]+: 403, [M+H]+: 381.
실시예 210
(2S)-3-{4-[3-(1H-인돌-7-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 과정 J 하에서 실시예 173, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 1H-인돌-7-올로 처리하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C (NaOH) 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
C21H23NO5에 대한 MS(ES) [M+Na]+: 392, [M+H]+: 370.
실시예 211
(2S)-3-{4-[3-(4'-플루오로-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
왕 레진에 연결된 p-요오도페놀의 제조
왕 레진, (1 eq), p-요오도페놀 (4.5 eq) 및 PPh3(5-8 eq)를 바이얼 내에서 현탁시키고, 0℃로 냉각시키고 다음에 DIAD를 첨가하였다(5 eq). 반응 혼합물을 실온이 되게 하고 밤새 교반하였다. 여과하고 MeOH-CH2Cl2-THF-HCl(aq) 및 CH2Cl2로 세척하고 생성물을 얻었다.
단계 B
4'-플루오로-비페닐-4-올
단계 A 로부터의 왕 레진에 연결된 p-요오도페놀 (1 eq), 4-플루오로벤젠 보론산 (6 eq), K2CO3(12 eq) 및 Pd(OAc)2(0.5 eq)의 혼합물을 디옥산/물 (6/1)의 혼합물에서 현탁시키고, 혼합물을 100℃에서 가열하고, 36 시간 동안 교반하였다. 레진을 DMF/H2O로 MeOH/THF/HCl로 세척하고 MeOH/CH2Cl2로 희석하였다. 건조한 후에, 디클로로메탄에서 현탁시키고, TFA 95%를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하고, 다음에 MeOH 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 용매를 농축하여 건조하여 표제 생성물을 얻었다.
단계 C
(2S)-3-{4-[3-(4'-플루오로-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 과정 J 하에서 실시예 173, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 단계 B로부터의 4'-플루오로-비페닐-4-올로 처리하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C (NaOH) 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
C25H25FO5에 대한 MS(ES) [M+NH4]+: 442, [M+Na]+: 447.
실시예 212
(2S)-3-{4-[3-(4'-클로로-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
4-클로로비페닐-4-올
실시예 211, 단계 B에 기술된 과정을 따라 4-클로로페닐 보론산을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B
(2S)-3-{4-[3-(4'-클로로-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 과정 J 하에서 실시예 173, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 단계 A로부터의 클로로-비페닐-4-올로 처리하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C (NaOH) 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
C25H25ClO5에 대한 MS(ES) [M+Na]+: 463, [M+H]+: 441.
실시예 213
(2S)-3-{4-[3-(3',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
3',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-올
3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐 보론산을 사용하여 실시예 211, 단계 B에 기술된 과정을 따라 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B
(2S)-3-{4-[3-(3',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 과정 J 하에서 실시예 173, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 단계 A로부터의 3',5'-비스-트리플루오로메틸-비페닐-4-올로 처리하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C (NaOH) 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
C27H24F6O5에 대한 MS(ES) [M+Na]+: 565, [M+H]+: 543.
실시예 214
(2S)-3-{4-[3-(4-디벤조푸란-4-일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
4-디벤조푸란-4-일-페놀
4-디벤조푸란 보론산을 사용하여 실시예 211, 단계 B에 기술된 과정을 따라 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B
(2S)-3-{4-[3-(4-디벤조푸란-4-일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 과정 J 하에서 0, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 단계 A로부터의 4-디벤조푸란-4-일-페놀로 처리하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C (NaOH) 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
C31H30O6에 대한 MS(ES) [M+Na]+: 519.
실시예 215
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4'-페녹시-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
단계 A
4'-페녹시-비페닐-4-올
4-페녹시페닐 보론산을 사용하여 실시예 211, 단계 B에 기술된 과정을 따라 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4'-페녹시-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
표준 과정 J 하에서 실시예 173, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 단계 A로부터의 4'-페녹시-비페닐-4-올로 처리하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C (NaOH) 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
C31H30O6에 대한 MS(ES) [M+NH4]+: 516, [M+Na]+: 521.
실시예 216
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-티오펜-2-일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
단계 A
4-티오펜-2-일-페놀
티오펜-2-보론산를 사용하여 실시예 211, 단계 B에 기술된 과정을 따라 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-티오펜-2-일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
표준 과정 J 하에서 실시예 173, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 단계 A로부터의 4-티오펜-2-일-페놀로 처리하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C (NaOH) 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
C23H24O5S에 대한 MS(ES) [M+NH4]+: 430, [M+Na]+: 435.
실시예 217
(2S)-3-{4-[3-(3'-클로로-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
3'-클로로-비페닐-4-올
3-클로로페닐 보론산을 사용하여 실시예 211에 기술된 과정을 따라 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B
(2S)-3-{4-[3-(3'-클로로-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 과정 J 하에서 0, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 단계 A로부터의 3'-클로로-비페닐-4-올로 처리하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C (NaOH) 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
C25H25ClO5에 대한 MS(ES) [M+NH4]+: 458, [M+Na]+: 463.
실시예 218
(2S)-3-{4-[3-(2'-클로로-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
2'-클로로-비페닐-4-올
2-클로로페닐 보론산을 사용하여 실시예 211, 단계 B에 기술된 과정을 따라 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B
(2S)-3-{4-[3-(2'-클로로-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 과정 J 하에서 실시예 173, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 단계 A로부터의 2-클로로-비페닐-4-올로 처리하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C (NaOH) 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
C25H25ClO5에 대한 MS(ES) [M+NH4]+: 458, [M+Na]+: 463.
실시예 219
(2S)-3-{4-[3-(2'-플루오로-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
2'-플루오로-비페닐-4-올
2-플루오로페닐 보론산을 사용하여 실시예 211, 단계 B에 기술된 과정을 따라 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B
(2S)-3-{4-[3-(2'-플루오로-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 과정 J 하에서 실시예 173, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 단계 A로부터의 2-플루오로-비페닐-4-올로 처리하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C (NaOH) 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
C25H25FO5에 대한 MS(ES) [M+NH4]+: 442, [M+Na]+: 447.
실시예 220
(2S)-3-{4-[3-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-페놀
3,4-메틸렌디옥소페닐 보론산을 사용하여 실시예 211, 단계 B에 기술된 과정을 따라 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B
(2S)-3-{4-[3-(4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 과정 J 하에서 실시예 173, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 단계 A로부터의 4-벤조[1,3]디옥솔-5-일-페놀로 처리하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C (NaOH) 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
C26H26O7에 대한 MS(ES) [M+NH4]+: 468, [M+Na]+: 473.
실시예 221
(2S)-3-{4-[3-(4'-tert-부틸-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
4'-tert-부틸-비페닐-4-올
4-tert-부틸페닐 보론산을 사용하여 실시예 211, 단계 B에 기술된 과정을 따라 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B
(2S)-3-{4-[3-(4'-tert-부틸-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 과정 J 하에서 실시예 173, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 단계 A로부터의 4'-tert-부틸-비페닐-4-올로 처리하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C (NaOH) 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
C29H34O5에 대한 MS(ES) [M+NH4]+: 480, [M+Na]+: 485.
실시예 222
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(3'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
단계 A
3'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-올
3-트리플루오로메톡시벤젠 보론산을 사용하여 실시예 211, 단계 B에 기술된 과정을 따라 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(3'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
표준 과정 J 하에서 실시예 173, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 단계 A로부터의 3'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-올로 처리하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C (NaOH) 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
C26H25F3O6에 대한 MS(ES) [M+Na]+: 513, [M+H]+: 491.
실시예 223
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
단계 A
4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-올
4-트리플루오로메톡시벤젠 보론산을 사용하여 실시예 211, 단계 B에 기술된 과정을 따라 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
표준 과정 J 하에서 실시예 173, 단계 A로부터의 2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 단계 A로부터의 4'-트리플루오로메톡시-비페닐-4-올로 처리하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C (NaOH) 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
C26H25F3O6에 대한 MS(ES) [M+NH4]+: 508, [M+Na]+: 513.
실시예 224
(2S)-3-(4-{3-[4-(2-클로로-벤조일아미노)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
단계 A
왕 레진과 연결된 p-아미노페놀
THF/CH2Cl2중의 왕 레진의 현탁액을 DIAD (5 eq), Ph3P (5 eq) 및 p-니트로페놀(5 eq)로 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반하고 다음에 레진을 MeOH/CH2Cl2로 여러번 여과하고 세척하였다. 건조 후에 레진을 DMF에 현탁시키고, SnCl2(10 eq)로 처리하고, 다시 밤새 교반하였다. 여과하고 MeOH/CH2Cl2로 여러번 세척하고, 건조시켜 생성물을 얻었다.
단계 B
2-클로로-N-(4-히드록시-페닐)-벤즈아미드
디클로로메탄 중에 단계 A로부터의 왕 레진과 결합한 p-아미노페놀(1 eq) 현탁액을 트리에틸아민 (2ml/mmol) 및 2-클로로-벤조일 클로라이드 (10 eq)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 다음에 여과하고 레진을 MeOH/CH2Cl2로 여러번 세척하고 건조시켰다. 다음에 레진을 TFA 95%/H2O 5%로 처리하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 여과하고 디클로로메탄/메탄올로 세척하여 건조하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 C
(2S)-3-(4-{3-[4-(2-클로로-벤조일아미노)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
표준 과정 J 하에서 실시예 173, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 단계 B로부터의 2-클로로-N-(4-히드록시-페닐)-벤즈아미드로 처리하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C (NaOH) 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
C26H26ClNO6에 대한 MS(ES) [M+H]+: 484.
실시예 225
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(2-메톡시-벤조일아미노)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산
단계 A
N-(4-히드록시-페닐)-2-메톡시-벤즈아미드
2-메톡시-벤조일 클로라이드를 사용하여 0, 단계 B에 기술된 과정을 따라 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(2-메톡시-벤조일아미노)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산
표준 과정 J 하에서 실시예 173, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 단계 A로부터의 N-(4-히드록시-페닐)-2-메톡시-벤즈아미드로 처리하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C (NaOH) 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
C27H29NO7에 대한 MS(ES) [M+H]+: 480.
실시예 226
(2S)-3-(4-{3-[4-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
단계 A
N-(4-히드록시-페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드
2,2-디메틸-프로피오닐 클로라이드를 사용하여 실시예 224, 단계 B에 기술된 과정을 따라 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B
(2S)-3-(4-{3-[4-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
표준 과정 J 하에서 실시예 173, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 단계 A로부터의 N-(4-히드록시-페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드로 처리하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C (NaOH) 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
C24H31NO6에 대한 MS(ES) [M+H]+: 430.
실시예 227
(2S)-3-(4-{3-[4-(3-플루오로-벤조일아미노)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
단계 A
3-플루오로-N-(4-히드록시-페닐)-벤즈아미드
3-플루오로-벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 224, 단계 B에 기술된 과정을 따라 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B
(2S)-3-(4-{3-[4-(3-플루오로-벤조일아미노)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
표준 과정 J 하에서 실시예 173, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 단계 A로부터의 3-플루오로-N-(4-히드록시-페닐)-벤즈아미드로 처리하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C (NaOH) 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
C26H26FNO6에 대한 MS(ES) [M+H]+: 468.
실시예 228
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(3-메톡시-벤조일아미노)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산
단계 A
N-(4-히드록시-페닐)-3-메톡시-벤즈아미드
3-메톡시-벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 224, 단계 B에 기술된 과정을 따라 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(3-메톡시-벤조일아미노)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산
표준 과정 J 하에서 실시예 173, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 단계 A로부터의 N-(4-히드록시-페닐)-3-메톡시-벤즈아미드로 처리하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C (NaOH) 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
C27H29NO7에 대한 MS(ES) [M+H]+: 480.
실시예 229
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(3-메틸-벤조일아미노)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산
단계 A
N-(4-히드록시-페닐)-3-메틸-벤즈아미드
3-메틸-벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 224, 단계 B에 기술된 과정을 따라 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(3-메틸-벤조일아미노)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산
표준 과정 J 하에서 실시예 173, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 단계 A로부터의 N-(4-히드록시-페닐)-3-메틸-벤즈아미드로 처리하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C (NaOH) 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
C27H29NO6에 대한 MS(ES) [M+H]+: 464.
실시예 230
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-플루오로-벤조일아미노)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
단계 A
4-플루오로-N-(4-히드록시-페닐)-벤즈아미드
실시예 224, 단계 B에 기술된 과정을 따라 4-플루오로-벤조일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-플루오로-벤조일아미노)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
표준 과정 J 하에서 실시예 173, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 단계 A로부터의 4-플루오로-N-(4-히드록시-페닐)-벤즈아미드로 처리하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C (NaOH) 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
C26H26FNO6에 대한 MS(ES) [M+H]+: 468.
실시예 231
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
단계 A
4-클로로-N-(4-히드록시-페닐)-벤즈아미드
실시예 224, 단계 B에 기술된 과정을 따라 4-클로로-벤조일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-클로로-벤조일아미노)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
표준 과정 J 하에서 실시예 173, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 단계 A로부터의 4-클로로-N-(4-히드록시-페닐)-벤즈아미드로 처리하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C (NaOH) 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
C26H26ClNO6에 대한 MS(ES) [M+H]+: 484.
실시예 232
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(4-메톡시-벤조일아미노)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산
단계 A
N-(4-히드록시-페닐)-4-메톡시-벤즈아미드
4-메톡시-벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 224, 단계 B에 기술된 과정을 따라 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(4-메톡시-벤조일아미노)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산
표준 과정 J 하에서 실시예 173, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 단계 A로부터의 4-메톡시-N-(4-히드록시-페닐)-벤즈아미드로 처리하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C (NaOH) 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
C27H29NO7에 대한 MS(ES) [M+H]+: 480.
실시예 233
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-페닐아세틸아미노-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
단계 A
N-(4-히드록시-페닐)-2-페닐-아세트아미드
페닐-아세틸 클로라이드를 사용하여 실시예 224, 단계 B에 기술된 과정을 따라 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-페닐아세틸아미노-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
표준 과정 J 하에서 실시예 173, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 단계 A로부터의 N-(4-히드록시-페닐)-2-페닐-아세트아미드로 처리하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C (NaOH) 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
C27H29NO6에 대한 MS(ES) [M+H]+: 484.
실시예 234
(2S)-3-(4-{3-[4-(2-클로로-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
단계 A
왕 레진과 연결된 4-트리부틸스탄나닐-페놀
실시예 211, 단계 A로부터의 왕 레진과 연결된 p-요오도페놀을 톨루엔에 현탁시키고, 비스-트리부틸틴을 첨가하였다(5 eq). 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 그 다음에 여과하고 레진을 CH2Cl2/MeOH/헥산/MeOH/CH2Cl2로 세척하여 그 화합물을 얻었다.
단계 B
(2-클로로-페닐)-(4-히드록시-페닐)-메탄온
단계 A로부터의 왕 레진과 연결된 4-트리부틸스탄나닐-페놀 (1 eq), Pd2(dba)3(0.3 eq) 및 K2CO3(70 mg)을 THF/디이소프로필메틸렌아민 중에 현탁시켰다. 이 혼합물에 2-클로로-벤조일 클로라이드를 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과시키고 레진을 MeOH/CH2Cl2/DMF로 세척하고 다음에 묽은 HCl/디옥산 및 Na2CO35%(디옥산) 및 DMF/MeOH/CH2Cl2으로 세척하였다. 레진이 건조되면 TFA 95% 및 CH2Cl2을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 레진을 여과시키고 MeOH/CH2Cl2로 세척하였다. 용매를 수집하고, 농축하고 건조하여 표제 생성물을 얻었다.
단계 C
(2S)-3-(4-{3-[4-(2-클로로-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
표준 과정 J 하에서 실시예 173, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 단계 B로부터의 (2-클로로-페닐)-(4-히드록시-페닐)-메탄온으로 처리하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C (NaOH) 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
C26H25ClO6에 대한 MS(ES) [M+NH4]+: 491, [M+H]+: 469.
실시예 235
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(나프탈렌-1-카르보닐)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산
단계 A
(4-히드록시-페닐)-나프탈렌-1-일-메탄온
실시예 234, 단계 B에 기술된 과정을 따라 나프탈렌-1-카르보닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(나프탈렌-1-카르보닐)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산
표준 과정 J 하에서 실시예 173, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 단계 A로부터의 (4-히드록시-페닐)-나프탈렌-1-일-메탄온으로 처리하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C (NaOH) 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
C30H28O6에 대한 MS(ES) [M+NH4]+: 507, [M+H]+: 485.
실시예 236
(2S)-3-(4-{3-[4-(3-플루오로-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
단계 A
(3-플루오로-페닐)-(4-히드록시-페닐)-메탄온
3-플루오로-벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 234, 단계 B에 기술된 과정을 따라 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B
(2S)-3-(4-{3-[4-(3-플루오로-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
표준 과정 J 하에서 실시예 173, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 단계 A로부터의 (3-플루오로-페닐)-(4-히드록시-페닐)-메탄온으로 처리하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C (NaOH) 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
C26H25FO6에 대한 MS(ES) [M+H]+: 453.5.
실시예 237
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(3-메톡시-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산
단계 A
(4-히드록시-페닐)-(3-메톡시-페닐)-메탄온
실시예 234, 단계 B에 기술된 과정을 따라 3-메톡시-벤조일 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(3-메톡시-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산
표준 과정 J 하에서 실시예 173, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 단계 A로부터의 (4-히드록시-페닐)-(3-메톡시-페닐)-메탄온으로 처리하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C (NaOH) 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
C27H28O7에 대한 MS(ES) [M+H]+: 465.
실시예 238
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(나프탈렌-2-카르보닐)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산
단계 A
(4-히드록시-페닐)-나프탈렌-2-일-메탄온
나프탈렌-2-카르보닐 클로라이드를 사용하여 실시예 234, 단계 B에 기술된 과정을 따라 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(나프탈렌-2-카르보닐)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산
표준 과정 J 하에서 실시예 173, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 단계 A로부터의 (4-히드록시-페닐)-나프탈렌-2-일-메탄온으로 처리하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C (NaOH) 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
C30H28O6에 대한 MS(ES) [M+H]+: 485.
실시예 239
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(4-메틸-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산
단계 A
(4-히드록시-페닐)-p-톨릴-메탄온
4-메틸-벤조일 클로라이드를 사용하여 실시예 234, 단계 B에 기술된 과정을 따라 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(4-메틸-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산
표준 과정 J 하에서 실시예 173, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 단계 A로부터의 (4-히드록시-페닐)-p-톨릴-메탄온으로 처리하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C(NaOH) 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
C27H28O6에 대한 MS(ES) [M+NH4]+: 471 [M+H]+: 449.
실시예 240
(2S)-3-(4-{3-[4-(2,2-디메틸-프로피오닐)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
단계 A
1-(4-히드록시-페닐)-2,2-디메틸-프로판-1-온
2,2-디메틸-프로피오닐 클로라이드를 사용하여 실시예 234, 단계 B에 기술된 과정을 따라 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B
(2S)-3-(4-{3-[4-(2,2-디메틸-프로피오닐)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
표준 과정 J 하에서 실시예 173, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 단계 A로부터의 1-(4-히드록시-페닐)-2,2-디메틸-프로판-1-온으로 처리하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C (NaOH) 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
C24H30O6에 대한 MS(ES) [M+NH4]+: 437 [M+H]+: 415.
실시예 241
(2S)-3-{4-[3-(4-이소부티릴-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
1-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로판-1-온
이소부티릴 클로라이드를 사용하여 실시예 234, 단계 B에 기술된 과정을 따라 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B
(2S)-3-{4-[3-(4-이소부티릴-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 과정 J 하에서 실시예 173, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 단계 A로부터의 1-(4-히드록시-페닐)-2-메틸-프로판-1-온으로 처리하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C (NaOH) 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
C23H28O6에 대한 MS(ES) [M+NH4]+: 423, [M+H]+: 401.
실시예 242
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(3-페닐-프로피오닐)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산
단계 A
1-(4-히드록시-페닐)-3-페닐-프로판-1-온
실시예 234, 단계 B에 기술된 과정을 따라 3-페닐-프로피오닐 클로라이드를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다.
단계 B
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(3-페닐-프로피오닐)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산
표준 과정 J 하에서 실시예 173, 단계 A로부터의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 단계 A로부터의 1-(4-히드록시-페닐)-3-페닐-프로판-1-온으로 처리하였다. 이렇게 얻은 화합물을 표준 가수분해 과정 C (NaOH) 하에서 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
C28H30O6에 대한 MS(ES) [M+NH4]+: 485, [M+H]+: 463.
실시예 243
3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-플루오로-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
2-플루오로-4-히드록시-벤즈알데히드
2-플루오로-4-메톡시-벤즈알데히드 (1 g, 6.49 mmol)를 무수 톨루엔 (10 mL) 중에 무수 요오드화칼륨 (2.15 g, 13 mmol) 및 알루미늄 트리클로라이드 (1.04 g, 7.8 mmol)의 현탁액에 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 3 시간 교반하였다. 알루미늄 트리클로라이드 (2.15 g, 13 mmol) 및 무수 요오드화칼륨 (0.86 g, 6.49 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (5 X 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 및 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 4:1)로 정제하여 2-플루오로-4-히드록시-벤즈알데히드를 백색 고체 (260 mg, 29%)로 얻었다.
1H NMR (200 MHz, 아세톤-d6): δ 10.08 (s, 1H), 9.77 (b, 1H), 7.69 (t, 1H, J=8.4), 6.78 (dd, 1H, J=8.8, 2.6), 6.65 (dd, 1H, J=12.5, 2.2)ppm.
단계 B
4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-플루오로-벤즈알데히드
칼륨 tert-부톡시드 (0.217 g, 1.93 mmol)를 무수 DMF (5 mL) 중의 2-플루오로-4-히드록시-벤즈알데히드 (0.246 g, 1.76 mmol) 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 4-(3-브로모-프로폭시)-비페닐 (0.564 g, 1.93 mmol, 실시예 132, 단계 D)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc (5 X 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 4:1)로 정제하여 4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-플루오로-벤즈알데히드를 백색 고체로 얻었다(540 mg, 88%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3): δ 10.19 (s, 1H), 7.80 (t, 1H, J=8.4); 7.55-7.48 (m, 4H); 7.42-7.27 (m, 3H); 6.99-6.93 (m, 2H); 6.78 (dd, 1H, J=8.8, 2.6); 6.64 (dd, 1H, J=12.4, 2.2); 4.27-4.15 (m, 4H); 2.30 (qn, 2H, J=5.9)ppm.
단계 C
3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-플루오로-페닐}-3-히드록시-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르
-78℃에서 THF(10ml) 중의 4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-플루오로-벤즈알데히드 (0.320 g, 0.91 mmol) 및 메틸 메톡시아세테이트 (0.099 mL, 1 mmol) 용액을 -78℃에서 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (1 mL, 1 mmol, THF 중 1N)에 적가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 1N HCl (1 mL)로 켄칭하고, 실온으로 데웠다. 혼합물을 물로 희석시키고 (10 mL) 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 X 30 mL). 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 2:1)에서 정제하여 3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-플루오로-페닐}-3-히드록시-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 1:1 부분입체이성질체 혼합물을 백색 고체로 얻었다 (250 mg, 60%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3): 7.55-7.47 (m, 4H), 7.42-7.23 (m, 4H), 6.95 (d, 2H, J=8.4), 6.73-6.66 (m, 1H), 6.59 (dd, 1H, J=12.4, 2.6), 5.19 (dd, 1H, J=15.4, 4.8), 4.18-4.04 (m, 4H), 3.93 (d, 1H, J=5.1), 3.68 및 3.63 (2 s, 3H),3.39 및 3.37 (2 s, 3H), 3.12 (b, 1H), 2.24 (qn, 2H, J=6.2)ppm.
단계 D
3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-플루오로-페닐}-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르
트리플루오로아세트산 무수물 (0.043 mL, 0.37 mmol) 및 피리딘 (0.074 mL, 0.93 mmol)을 0℃에서 메틸렌 클로라이드 (1 mL) 중의 3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-플루오로-페닐}-3-히드록시-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (0.142 g, 0.31 mmol)에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 mL)에 녹이고 탄소 상의 10% 팔라듐 (0.064 g)을 용액에 첨가하였다. 혼합물을 수소 압력 (5 atm) 하에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 진공 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 4:1)로 정제하여 3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-플루오로-페닐}-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르를 백색 고체로 얻었다 (30 mg, 22 %).
1H NMR (200 MHz, CDCl3): 7.60-7.50 (m, 4H); 7.46-7.27 (m, 3H); 7.18-7.09 (m, 1H); 7.03-6.96 (m, 2H); 6.70-6.61 (m, 2H); 4.17 (dt, 4H, J=9.1, 6.2); 4.00 (dd, 1H, J=7.3, 5.9); 3.74 (s, 3H); 3.37 (s, 3H); 3.13-2.93 (m,2H); 2.28 (qn, 2H, J=6.2).
단계 E
3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-플루오로-페닐}-2-메톡시-프로피온산
1N 수성 리튬 히드록시드 용액 (1.37 mL)을 실온에서 THF (2 mL) 중의 3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-플루오로-페닐}-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (0.075 g, 0.17 mmol) 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 물 (10 mL)로 희석하고, 디에틸 에테르 (3 X 20 mL)로 추출하였다. 수성층을 1N HCl로 산성화하여 pH를 1로 하고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (3 X 25 mL). 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-플루오로-페닐}-2-메톡시-프로피온산을 백색 고체로 얻었다 (60mg, 83%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3): 7.56-7.29 (m, 7H), 7.18-7.09 (m, 1H), 6.98 (d, 2H, J=8.6), 6.66-6.60 (m, 2H), 4.17 (dt, 4H, J=8.9, 5.9), 4.03 (dd, 1H, J=6.7, 4.8), 3.40 (s, 3H), 3.23-3.14 (m, 1H), 2.97 (dd, 1H, J=14.0, 6.7), 2.26 (q, 2H, J=5.9)ppm.
실시예 244
2-페녹시-3-[4-(4-페녹시-페녹시)프로폭시페닐]프로판산
단계 A
1-(3-브로모프로폭시)-4-페녹시벤젠
실시예 132, 단계 D에서와 동일한 과정을 따라 4-페녹시페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.35-7.25 (m, 2H), 7.09-6.87 (m, 7H), 4.10 (t, 2H, J=5.9), 3.62 (t, 2H, J=6.1), 2.55-2.21 (m, 2H)ppm.
단계 B
4-벤질옥시페닐-2-히드록시프로판산 메틸 에스테르
DL-4-히드록시페닐젖산 (0.5 g, 2.74mmol) 용액을 MeOH/HCl 포화 용액에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축하여 건조하고, 조생성물 (0.545 g, 2.7 mmol)을 아세토니트릴 (20 ml) 중에 K2CO3(3 eq.) 및 벤질 브로마이드 (0.507 g, 2.97mmol)로 처리하고 밤새 환류하였다. 조반응물을 여과해 내고 농축하여 조생성물을 얻었다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 (3:1)로 정제하여 백색 오일을 얻었다(97%).
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.43-7.35 (m, 5H), 7.14 (d, 2H, J=8.59), 6.92 (d, 2H, J=8.59), 5.04 (s, 2H), 4.42 (dd, 1H, J=10.7, 6.1), 2.97 (ddd, 2H, J=4.5, 13.9, 31.1)2.73 (d, 1H, J=6.1).
단계 C
4-벤질옥시페닐-2-(4-클로로페녹시)프로판산 메틸 에스테르
5 ml의 무수 THF 중의 트리페닐포스핀 (0.1 g, 0.38 mmol) 용액을 0℃에서 DEAD (0.066 g, 0.38 mmol)로 처리하고 30분 동안 교반하였다. 다음에 2 ml의 THF 중의 4-벤질옥시페닐-2-히드록시프로판산 메틸 에스테르 (0.1 g, 0.35 mmol) 및 p-클로로페놀 (0.048 g, 0.38 mmol) 용액을 그 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하여 건조하고, 실리카겔에서 크로마토그래피 처리하여 (헥산/에틸 아세테이트 3:1) 0.082 g의 생성물을 얻었다 (60%).
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.46-7.31 (m, 5H), 7.28-7.13 (m, 4H),6.93 (d, 2H, J=8.8), 6.75 (d, 2H, J=8.8), 5.04 (s, 2H), 4.73(t, 1H, J=6.1), 3.71 s (s, 3H), 3.18 (d, 2H, J=6.4).
단계 D
4-히드록시페닐-2-페녹시프로판산 메틸 에스테르
에탄올 중에서 4-벤질옥시페닐-2-(4-클로로페녹시) 프로판산 메틸 에스테르를 10% Pd/C (5 wt%)와 함께 수소 분위기 하에서 (1atm) 2시간 동안 교반하였다. 촉매를 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하여 제거하고 여과물을 진공 하에서 농축하여 표제 화합물을 생성하였다 (90%).
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.25-7.14 (m, 4H), 7.94-7.73 (m, 4H), 4.81-4.69 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.16 (d, 2H, J=4.1).
단계 E
2-페녹시-3-[4-(4-페녹시 페녹시)프로폭시페닐] 프로판산 메틸 에스테르
DMF (5 mL) 중에서 1-(3-브로모프로폭시)-4-페녹시벤젠 (단계 A)(0.055 g, 0.18 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (0.020 g, 0.18 mmol)과 3-(4-히드록시페닐)-2-페녹시프로판산 메틸 에스테르 (0.055 g, 0.18 mmol)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔 (2 번)과 진공 하에서 농축하고, 에틸 아세테이트로 다시 녹이고 물 (3 번) 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 농축하여 조생성물을 얻고, 이를 실리카겔에서 크로마토그래피로 (헥산/ 에틸 아세테이트, 3:1) 정제하여 0.022 g의 표제 화합물을 얻었다 (23%).
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.34-7.15 (m, 6H), 7.07-6.71 (m, 12H), 4.80-4.68 (m, 1H), 4.13 (t, 4H, J=15.1), 3.71 (s, 3H), 3.20-3.15 (m, 2H), 2.30-2.18 (q, 2H).
단계 F
2-페녹시-3-[4-(4-페녹시 페녹시)프로폭시페닐] 프로판산
2-페녹시-3-[4-(4-페녹시 페녹시)프로폭시페닐] 프로판산 메틸 에스테르 (0.022 g, 0.04 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하고, 이를 THF (3 ml) 중의 과량의 LiOH 3N (5 eq.)와 밤새 교반하였다. 용액을 HCl 1N (pH 1-2까지) 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 진공 하에서 농축하여 오일성 고체를 생성하였다 (80%).
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.33-7.16 (m, 6H), 7.03-6.70 (m, 12H), 4.84-4.71 (m, 1H), 4.13 (t, 4H, J= 6.1), 3.24-3.19 (m, 2H)ppm.
실시예 245
(2S,2'S)-3-(4-{3-[4-(2'-카르복시-2'-메톡시-에틸)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
(2S)-3-[4-(3-히드록시-페닐]-2-메톡시프로피온산 에틸 에스테르 (2 eq), 및 프로필렌 글리콜 (1.3 eq) 혼합물을 표준 미쯔노부 결합 조건 B (DIAD/톨루엔) 하에서 반응시키고, 이 반응으로부터 얻어진 생성물을 표준 가수분해 조건 C에 따라 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
C23H28O8에 대한 MS(ES) [M+NH4]+: 450, [M+H]+: 433.
실시예 246
α-메톡시신나메이트 중간체인, 에틸 2S-2-메톡시-3-(4-히드록시페닐) 프로파네이트 (e)의 합성
<반응식>
단계 1a: 메틸 3-히드록시-2-메톡시-3-[4-(페닐메톡시)페닐]프로파네이트 (a)
나트륨 비스-(트리메틸실릴)아미드 (440 ml, 0.44 mol, THF 중 1.0 M)을 -70℃로 질소 분위기 하에서 냉각하였다. THF (0.5 L) 중의 4-벤질옥시벤즈알데히드 (85 g, 0.4mol) 및 메틸 메톡시아세테이트 (52 g, 0.5mol)를 -70℃에서 2 시간 동안 적가하고, 혼합물을 한 시간 동안 교반하였다. 진한 HCl (85 mL) 및 물 (85 mL) 용액을을 -70℃에서 첨가하였다. 얻어진 용액을 주위 온도로 데우고 MTBE (2 x 0.5 L)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (0.5 L)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하여, 농축하여서 133g의 적색 오일을 얻었다.
단계 1b 및 단계 1c: 메틸 3-(4-히드록시페닐)-2-메톡시프로파네이트 (b)
메틸 3-히드록시-2-메톡시-3-[4-(페닐메톡시)페닐]프로파네이트 (133 g, 앞에서부터의 조화합물)을 CH2Cl2(700 mL)에 녹이고, 피리딘 (129 mL, 1.6 mol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 수조에서 냉각시키고, 트리플루오로아세트산 무수물 (85 mL, 0.6 mol)을 질소 하에서 적가하였다. 조(bath)를 제거하고, 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 교반하였다. 용액을 0℃로 냉각하고, 물 (1 L) 중의 진한 HCl (150 mL)을 적가하였다. 유기층을 분리하고 농축하고, 에틸 아세테이트 (0.5 L)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 주위 온도에서 16 시간 동안 수소 가스로 50 psi로 5% Pd-C (80 g, 50% 수분 습식)의 존재 하에서 처리하였다. 촉매를 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축하여 122 g 오일을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 7.1 (2H, d); 6.7 (d, 2H); 5.4 (s, 1H); 4.0 (m, 1H); 3.7 (s, 3H); 3.4 (s, 3H); 3.0 (m, 1H). MS (ES)=209.2 (M-1).
단계 1d: 3-(4-히드록시페닐)-2-메톡시프로판산 (c)
메틸 3-(4-히드록시페닐)-2-메톡시프로파네이트 (132 g, 0.631 mol)를 메탄올 (700 mL)에 녹이고, 5N 수산화나트륨 (631 mL, 3.16 mol)를 주위 온도에 적가하였다. 용액을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공 하에서 제거하고, 물 (500 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 MTBE (2 x 500 mL)로 추출하였다. 수용액을 진한 HCl을 사용하여 pH=1로 만들고 다음에 MTBE (2 x 500 mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공 하에서 농축하여 라세미 산을 오일로 얻고(110 g) 이를 정치하여 결정화하였다.
1H-NMR (DMSO): 7.0 (d, 2H); 6.6 (d, 2H); 4.0 (m, 1H); 2.8 (m, 2H). MS (ES)= 195.1 (M-1).
단계 2: (2S)-3-(4-히드록시페닐)-2-메톡시프로판산 (d)
(2S)-3-(4-히드록시페닐)-2-메톡시프로판산의 신코니딘 염
3-(4-히드록시페닐)-2-메톡시프로판산 (21.21 g, 0.1081 mol), (-)-신코니딘 (31.83 g, 0.1081 mol), 및 THF (424 mL)로 이루어진 슬러리를 잠시 동안 환류 가열하여 적갈색 용액을 얻었다. 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 3일 동안 교반하였다. 얻어진 슬러리를 0℃로 4시간 동안 냉각하고 여과하여 약 17.06 g의 신코니딘 염 (키랄 HPLC에 의하여 71.2% ee)을 얻었다. 신코니딘 염을 THF에서 슬러리화하고, 1시간 동안 환류 가열하고, 주위 온도로 밤새 냉각하였다. 혼합물을 0℃까지 2 시간 동안 냉각하고 여과하여 약 14.87 g의 신코니딘 염 (키랄 HPLC에 의하여 83.0% ee)을 얻었다. 신코니딘 염을 THF에서 다시 슬러리화하고, 1시간 동안 환류 가열하고 주위 온도로 냉각하였다. 혼합물을 0 ℃로 2 시간 동안 냉각하고 여과하여 약 12.87 g (24%)의 (2S)-3-(4-히드록시페닐)-2-메톡시프로판산의 신코니딘 염을 얻었다 (키랄 HPLC로 91.4% ee).
(2S)-3-(4-히드록시페닐)-2-메톡시프로판산
(2S)-3-(4-히드록시페닐)-2-메톡시프로판산 (73.59 g, 0.15 mol)의 신코니딘 염을(키랄 HPLC에 의하여 98.1% ee) 1N HCl 용액 (750 mL)에 현탁시키고 메틸 tert 부틸 에테르 (3 x 200 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 건조시키고(Na2SO4) 농축하여 약 24.12 g (82%)의 (2S)-3-(4-히드록시페닐)-2-메톡시프로판산 (키랄 HPLC로 96.7% ee)을 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6): δ2.72-2.89 (m, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.8-3.87 (m, 1H), 6.64-6.67 (d, 2H), 6.97-7.02 (d, 2H), 9.15 (s, broad, 1H), 12.62 (s, broad, 1H). MS (ES+) m/z 219.0 ([M+Na]+). MS (ES-) m/z 195.1 ([M-H]-). [α]D= -2.2°(c = 1, MeOH).
단계 3: 에틸 2S-2-메톡시-3-(4-히드록시페닐) 프로파네이트 (e)
140 ml의 에탄올 중의 (2S)-3-(4-히드록시페닐)-2-메톡시프로판산 (35 g) 용액을 5.66 ml의 진한 황산과 혼합하고 HPLC로 나타나는 바와 같이 완결될 때까지 실온에서 교반하였다. 에탄올을 진공 증류를 통하여 제거하고(55℃/28" Hg) 110 ml의 물을 첨가하였다. 중탄산 나트륨으로 pH를 약 7 내지 8로 조절하고, 혼합물을 50 ml 에틸 아세테이트 (3 x 50 ml)를 첨가하여 추출하였다. 유기층을 합하고, 50 ml 20% NaCl 용액으로 세척하고, 15 g의 황산마그네슘으로 건조시키고, 생성물을 농축시켜 에틸 2S-2-메톡시-3-(4-히드록시페닐) 프로파네이트를 오일로 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 7.1(d, 2H); 6.7(d, 2H); 4.2(m, 2H); 3.9(m, 1H); 3.6(s, 3H); 2.95(m, 2H); 1.25(t, 3H). MS (ES): 223.2 (M-1).
실시예 247
2S-2-메톡시-3-{4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]페닐}프로판산의 합성
<반응식>
단계 1: 1-브로모-3-(4-페녹시페닐)프로판 (a)
22 L 플라스크에 4-페녹시페놀 (900 g), 1,3-디브로모프로판 (5858 g), 탄산칼륨 분말(1335 g), 및 메틸 에틸 케톤 (9 L)을 첨가하였다. 혼합물을 22℃에서 30분간 교반하였다. 백색 가까운 슬러리를 온화하게 환류 가열하고(~83℃) 그 온도에서 16 시간 유지하였다. 백색 가까운 슬러리를 25℃로 냉각하고 진공 여과하고, 무기 염 케이크를 메틸 에틸 케톤 (4 L)으로 세척하였다. 가정용 진공(housevacuum) 하에서 90℃로 온도를 올리면서 여과물을 회전 증발기에서 농축하였다. 응축을 멈춘 후에 오일을 90℃에서 진공 하에서 2시간 추가로 유지하여 잔존하는 1,3-디브로모프로판을 GC 분석으로 8% 미만으로 되게 하였다. 잔류물을 3L의 메틸 알콜로 녹이고, 백색 슬러리를 천천히 약 0-5℃까지 냉각하고 그 온도에서 밤새 유지하였다. 생성물을 여과하고, 차가운 메틸 알콜 (6 L)로 세척하고, 30℃에서 약 20 시간 동안 건조하여 약 1234 g의 화합물 (a)를 84 %의 수율로 얻었다 (GC로 99.4 % 순도).
1H-NMR (CDCl3): 7.3(2H, m), 7.1(2H, m), 7.0(2H, m), 6.9(2H, m), 4.1(2H, m); 3.6(2H, m); 2.3(2H, m).
단계 2: 에틸 2S-2-메톡시-3-{4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]페닐}프로파네이트 (b)
1-브로모-3-(4-페녹시페닐)프로판 (1337 g), 에틸 2S-2-메톡시-3-(4-히드록시페닐)프로파네이트 (957 g) 및 디메틸포름아미드 (5 L)를 22 L 플라스크에 넣었다. 용액을 얻은 후, 탄산칼륨 분말(1770 g)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고 다음에 온도를 20 내지 30℃로 유지하면서 물 (6.5 L)을 첨가함으로써 켄칭하였다. 수성층을 에틸 아세테이트 (각 5 L)로 3번 추출하였다. 합한 유기층을 물 (3 x 4 L) 및 염수 (4 L)로 세척하였다. 다음에 유기층을 황산나트륨 (1000 g)으로 건조시키고, 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 농축하여 약 1974 g의 조화합물 (b)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 7.3(m, 2H); 7.2(d, 2H); 7.0(m, 1H); 6.95(m,4H); 6.9(d, 2H); 6.85(d, 2H); 4.2(m, 2H); 4.15(m, 4H); 3.9(t, 1H); 3.39(s, 3H); 2.99(m, 2H); 2.25(m, 2H); 1.25(m, 3H). MS (ES)= 468.2 (M+NH4).
단계 3: 2S-2-메톡시-3-{4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]페닐}프로판산, 나트륨염 (c)
22L 플라스크에, 에탄올 (10 L) 중의 화합물 (b) (987 g) 용액을 첨가하여 교반하고, 다음에 60 분 동안 20 내지 30℃에서 5 N NaOH (4.4 L)을 첨가하였다. 슬러리를 주위 온도에서 약 한시간 동안 교반하고 다음에 10-15℃로 냉각하고 그 혼합물을 그 온도에서 1시간 동안 유지하고 여과하였다. 고체를 알콜 (8 L) 및 MTBE (50 L)로 세척하여 화합물 (c)를 얻고, 나아가 에틸 아세테이트로 재결정하여 정제하였다.
1H-NMR (DMSO): 7.35(m, 2H); 7.1(m, 3H); 7.0(m, 4H); 6.9(d, 2H); 6.8(d, 2H); 4.1(m, 4H); 3.4(t, 1H); 3.1(s, 3H); 2.8(dd, 1H); 2.6(m, 1H); 2.15(m, 2H). MS (ES): 421.2 (M-1).
단계4: 2S-2-메톡시-3-{4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]페닐}프로판산 (d)
2-메톡시-3-{4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르 (b) (12.15 g, 27 mmol)를 주위 온도에서 에탄올 (250ml)로 녹이고, 5N NaOH (54 ml, 270 mmol)를 적가하였다. 슬러리를 주위 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 (250 ml)로 희석하고, 진한 HCl (33ml)을 적가하였다. 얻어진 슬러리를 주위 온도에서 약 2시간 동안 교반하였다. 백색 고체를 여과시키고 진공 하에서 70℃에서 16 시간 동안 건조시켜 약 10.5 g의 화합물 (d)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): 7.3 (m, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.07 (t, 1H), 6.9 (m, 8H), 4.19 (m, 4H), 4.0 (m, 1H), 3.4 (s, 3H), 3.0 (m, 2H), 2.25 (m 2H). MS (ES): 421.2 (M-1).
실시예 248
(2S)-(2'RS)-2-메톡시-{4-[2'-메틸-3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
에탄올 중의 실시예 74로부터의 (2S)-2-메톡시-3-{4-[2-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 {4-[2-메틸렌-3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭실]-페닐}-프로피온산 용액을 1기압에서 2시간 동안 Pd/C 및 H2로 처리하였다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 및 농축하여 건조하여 표제 화합물을 이성질체의 혼합물로 얻었다.
C26H28O6에 대한 MS (ES) [M+NH4]+: 454.2, [M-H]-: 435.2.
실시예 249
2(S)-3-[4-(3-벤질옥시-프로폭시)-페닐]-2-메톡시프로피온산
미쯔노부 반응-분열 (표준 과정 G)를 통하여 왕 레진에 연결된 (2S)-3-[4-(3-히드록시-페닐]-2-메톡시프로피온산 (실시예 94, 단계 C)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): 7.4-7.2 (m, 5H), 7.14 (d, 2H, J=8.6), 6.82 (d, 2H, J=8.6), 4.52 (s, 2H), 4.06 (t, 2H, J=6.2), 3.97 (dd, 1H, J=7.2, 4.6), 3.65 (t, 2H, J=6.2), 3.39 (s, 3H), 3.09 (dd, 1H, J=14.4, 4.4), 2.95 (dd, 1H, J=14.4, 7.2), 2.07 (qn, 2H, J=6.2).
실시예 250
(2S)-3-[4-(5-벤질옥시-펜틸옥시)-페닐]-2-메톡시프로피온산
미쯔노부 반응-분열 (표준 과정 G)를 통하여 5-벤질옥시-펜탄-1-올과 함께 왕 레진에 연결된 (2S)-3-[4-(3-히드록시-페닐]-2-메톡시프로피온산 (실시예 94, 단계 C)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): 7.4-7.3 (m, 5H), 7.14 (d, 2H, J=8.6), 6.81 (d, 2H, J=8.6), 4.51 (s, 2H), 4.0-3.9 (m, 3H), 3.50 (t, 2H, J=6.2), 3.39 (s, 3H), 3.08 (dd, 1H, J=14.2, 4.3), 2.95 (dd, 1H, J=14.2, 7.5), 1.9-1.5 (m, 6H).
실시예 251
(2S)-2-에톡시-{4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭실]-페닐}-프로피온산
단계 A
(2S)-2-히드록시-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르
에탄올 중의 (2S)-2-히드록시-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 및 H2SO4(촉매량)을 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축하여 건조하고 에틸 아세테이트에 다시 녹였다. 유기층을 NaHCO3로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 농축하여 건조하여 표제 생성물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ7.03 (d, 2H, J = 8.6), 7.00 (d, 2H, J = 8.7), 6.72-6.77 (m, 1H), 4.44-4.30 (m, 1H), 4.22 (q, 2H, J = 7.9), 3.13-2-77 (m, 2H), 1.24 (t, 3H, J = 7.9).
단계 B
(2S)-2-히드록시-3-{4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르
DMF 중의 화합물 (단계 A) 용액에, CsCO3(1.0 eq) 및 4-(3-브로모프로폭시)-1-페녹시벤젠 (1.1 eq) (실시예 244, 단계 A)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공에서 농축하고 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기층을 물로 세척하고, 농축하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 후에 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ7.28 (dd, 2H, J = 8.3, 0.8), 7.17-6.84 (m, 11H), 4.44-4.36 (m, 1H), 4.28-4.12 (m, 6H), 3.13-2.87 (m, 2H), 2.79-2.76 (m, 1H), 2.32-2.19 (m, 2H), 1.29 (t, 3H, J = 7.9).
단계 C
2-에톡시-3-{4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르
디클로로메탄 중의 (2S)-2-히드록시-3-{4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르, AgO2(1.5 eq) 및 에틸 요오다이드 (과량)을 10일 동안 교반하였다. 조혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 및 농축하여 건조하였다. 화합물을 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ7.34-7.26 (m, 2H), 7.18-6.82 (m, 11H),4.18-4.17 (m, 6H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.68-3.53 (m, 1H), 3.43-3.28 (m, 1H), 2.96 (d, 2H, J = 6.5), 2.25 (qn, 2H, J = 6.2), 1.20 (dt, 6H, J = 12.6, 7.3).
단계 D
(2S)-2-에톡시-{4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭실]-페닐}-프로피온산
표준 가수분해 과정 C (LiOH)에 의하여 2-에톡시-3-{4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르 (단계 C)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C26H28O6에 대한 MS (ES) [M+NH4]+: 454.2, [M-H]-:435.2.
실시예 252
(2S)-2-벤질옥시-3-{4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
알킬화제로 벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 251에서와 같이 표제 화합물을 제조하였다. 표준 과정 C 하에서 해당하는 에틸 에스테르 유도체를 가수분해하여 표제 화합물을 얻었다.
C31H30O6에 대한 MS(ES) [M+NH4]+: 516.2, [M-H]-: 497.2.
실시예 253
(2S)-3-{4-[3-(4-{4-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-벤조일}-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-히드록시-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
실온에서 진한 황산 (0.05 mL)을 에탄올 (20 mL) 중의 (2S)-3-(4-{3-[4-(4-히드록시-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (0.18 mmol, 80 mg) (실시예 170) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하고, 용매를 진공 하에서 농축하였다. 물 첨가 후에, 혼합물을 고체 NaHCO3로 중성화하고 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 진공 하에서 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.76 (d, 2H, J=8.6), 7.71 (d, 2H, J=8.8), 7.13 (d, 2H, J=8.6), 6.97-6.80 (m, 6H), 6.37 (br s, 1H), 4.25-4.10 (m, 6H), 3.93 (dd, 1H, J=7.0, 5.6), 3.35 (s, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.27 (qn, 2H, J=5.9),1.23 (t, 3H, J=7.1).
단계 B
(2S)-3-{4-[3-(4-{4-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-벤조일}-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
0℃에서 질소 하에서 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (0.2 mmol, 0.04 mL)를 무수 톨루엔(2 mL) 중의 2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에탄올 (0.26 mmol, 46 mg) (실시예 122, 단계 A), (2S)-3-(4-{3-[4-(4-히드록시-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (0.13 mmol, 65 mg) 및 트리페닐포스핀(0.2 mmol, 38 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 (3 x 15 mL) 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 진공 하에서 농축하였다. 조혼합물을 4/1 헥산/EtOAc 용액을 용출액으로 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피 처리하여 표제 생성물을 얻었다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.76 (d, 4H, J=8.9), 7.13 (d, 2H, J=8.6), 6.96 (d, 4H, J=8.6), 6.83 (d, 2H, J=8.6), 4.26-4.09 (m, 8H), 4.02-3.87 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.97 (m, 2H), 2.28 (qn, 2H, J=5.9), 1.23 (t, 3H, J=7.1),0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
단계 C
(2S)-3-{4-[3-(4-{4-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-벤조일}-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 가수분해 과정 C (LiOH)에 의하여 (2S)-3-{4-[3-(4-{4-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-벤조일}-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ 7.76 (dd, 4H, J=8.6, 1.6), 7.15 (d, 2H, J=8.6), 6.95 (dd, 4H, J=8.8, 1.6), 6.83 (d, 2H, J=8.6), 4.24 (t, 2H, J=6.0), 4,17-4.09 (m, 5H), 4.02-3.94 (m, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.12-2.90 (m, 2H), 2.27 (qn, 2H, J=6.0), 0.91 (s, 9H), 0.11 (s, 6H).
실시예 254
(2S)-3-[4-(3-{4-[4-(2-히드록시-에톡시)-벤조일]-페녹시}-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산
(2S)-3-{4-[3-(4-{4-[2-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-에톡시]-벤조일}-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (실시예 253, 단계 C) (0.05 mmol, 30mg) 화합물을 5 mL의 아세트산, THF 및 H2O (3:1:1) 혼합물에 녹이고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 H2O로 희석하고 에틸 아세테이트 (4 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 진공 하에서 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
C28H30O8에 대한 MS(ES) [M+H]+: 495.1
실시예 255
(2S)-3-{4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-프로폭시-프로피온산
단계 A
3-(4-벤질옥시-페닐)-2-히드록시-프로피온산 에틸 에스테르
아세토니트릴 (20 mL) 중의 2-히드록시-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 251, 단계 A) (5.2 mmol, 1.1 g), 벤질 브로마이드 (5.2 mmol, 0.62 mL) 및 탄산칼륨 (15.7 mmol, 2.2 g) 혼합물을 밤새 환류하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하여 건조하여 조화합물을 얻고, 이를 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
C18H20O4에 대한 MS (ES) [M+NH4]+: 318.3
단계 B
(2S)-2-알릴옥시-3-(4-벤질옥시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르
산화은(I) (5.7 mmol, 1.3 g)을 실온에서 DMF (10 mL) 중의 (S)-3-(4-벤질옥시-페닐)-2-히드록시-프로피온산 에틸 에스테르 (3.8 mmol, 1.2 g) 및 알릴 브로마이드 (19 mmol, 1.6 mL) 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 20 시간 가열하였다. 실온으로 냉각 후에, 혼합물을 H2O로 희석하고, 에틸 아세테이트 (5 x 25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 (4 x 20 mL) 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 진공 하에서 농축하였다. 조혼합물을 실리카 겔 4/1 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 용출액으로 사용하여 크로마토그래피 처리하여 표제 생성물을 얻었다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.46-7.32 (m, 5H), 7.18 (d, 2H, J=8.9), 6.91 (d, 2H, J=8.9), 5.91-5.72 (m, 1H), 5.25-5.12 (m, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.11-4.03 (4H, m), 3.94-3.84 (m, 1H), 2.99 (d, 2H, J=7.0), 1.23 (t, 3H,J=7.0).
단계 C
(2S)-3-(4-히드록시-페닐)-2-프로폭시-프로피온산 에틸 에스테르
EtOH (15 mL) 중의 (S)-2-알릴옥시-3-(4-벤질옥시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (1.33 mmol, 450 mg) 및 10% Pd/C (45 mg) 혼합물을 수소 분위기 하에서 (1 atm) 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 및 진공 하에서 농축한 표제 생성물을 얻었다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.10 (d, 4H, J=8.6), 6.73 (d, 2H, J=8.4), 5.90 (br s, 1H), 4.16 (q, 2H, J=7.3), 3.94 (t,1H, J=6.7), 3.53-3.45 (m, 1H), 3.27-3.16 (m, 1H), 2.93 (d, 2H, J=6.5), 1.54 (m, 2H), 1.22 (t, 3H, J=7.3), 0.84 (t, 3H, J=7.5).
단계 D
(2S)-3-{4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-프로폭시-프로피온산 에틸 에스테르
표준 과정 I를 사용하여 (S)-3-(4-히드록시-페닐)-2-프로폭시-프로피온산 에틸 에스테르 및 3-(4-페녹시-페녹시)-프로필 브로마이드 (실시예 244)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 용출액으로 9/1 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 사용하여 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피 처리하여 생성물을 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
C29H34O6에 대한 MS(ES) [M+NH4]+: 496.3
단계 E
(2S)-3-{4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-프로폭시-프로피온산
표준 가수분해 과정 C (LiOH)에 의하여 (S)-3-{4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-프로폭시-프로피온산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C27H30O6에 대한 MS(ES) [M-H]-: 449.2
실시예 256
(2S)-3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-에톡시-프로피온산
단계 A
(2S)-3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스테르
2-에톡시-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 및 [4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-페닐-메탄온 (실시예 132, 단계 B 내지 D에서와 동일한 과정을 따라 4-히드록시벤조페논으로부터 제조함)으로부터 표준 과정 I을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (4/1)을 용출액으로서 사용하는 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피 처리함으로써 정제하여 라세미 생성물을 얻었다. 이 라세미 혼합물을 키랄 HPLC 분리하여 순수한 거울상 이성질체를 얻었다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.83-7.72 (m, 4H), 7.57-7.42 (m, 3H), 7.14 (d, 2H, J=8.8), 6.96 (d, 2H, J=8.8), 6.83 (d, 2H, J=8.6), 4.25 (t, 2H, J=6.1), 4,15 (t, 2H, J=6.2), 3.98 (dd, 1H, J=7.1, 6.0), 3.70 (s, 3H), 3.58(dd, 1H, J=9.1, 7.0), 3.33 (dd, 1H, J=9.1, 7.0), 2.94 (m, 2H), 2.28 (qn, 2H, J=6.2), 1.25 (t, 3H, J=7.3).
단계 B
(2S)-3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-에톡시-프로피온산
표준 가수분해 과정 C (LiOH)에 의하여 (S)-3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C27H28O6[M-H]-에 대한 MS(ES) : 447.1
실시예 257
(2S)- 3-{4-[3-(4-벤질-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-에톡시-프로피온산
단계 A
(2S)-3-{4-[3-(4-벤질-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-에톡시-프로피온산 에틸 에스테르
(S)-2-에톡시-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 및 3-(4-벤질-페녹시)-프로필 브로마이드 (실시예 132, 단계 B 내지 D에서와 동일한 과정을 따라 4-벤질페놀로부터 제조함)으로부터 표준 과정 I을 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 혼합물 (4/1)을 용출액으로서 사용하는 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피 처리함으로써 정제하였다.
C29H34O5에 대한 MS(ES) [M+NH4]+: 480.2
단계 B
(2S)- 3-{4-[3-(4-벤질-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-에톡시-프로피온산
표준 가수분해 과정 C (LiOH)에 의하여 (S)-3-{4-[3-(4-벤질-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-에톡시-프로피온산 에틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C27H30O5에 대한 MS(ES) [M-H]-: 433.1
실시예 258
(2S)-3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-3-클로로-페닐}-2-에톡시-프로피온산
단계 A
(2S)-3-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-2-에톡시-프로피온산 에틸 에스테르
N-클로로숙신이미드 (2.1 mmol)를 실온에서 아세토니트릴 (12 mL) 중의 (S)-2-에톡시-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (2.1 mmol) 용액에 첨가하고, 혼합물을 5일 동안 동일 온도에서 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 CCl4로 세척하였다. 얻어진 현탁액을 여과하고, 여과물을 진공 하에서 농축하고, 9/1 헥산/EtOAc 혼합물을 용출액으로 사용하여 실리카 겔에서 크로마토그래피 처리하여 표제 생성물을 얻었다.
C13H17ClO4에 대한 MS(ES) [M-H]-: 271.0
단계 B
(2S)-3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-3-클로로-페닐}-2-에톡시-프로피온산 에틸 에스테르
표준 과정 I을 사용하여 (S)-2-에톡시-3-(3-클로로-4-히드록시-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 및 [4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-페닐-메탄온 (실시예 256)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 생성물을 4/1 헥산/에틸 아세테이트 혼합물을 용출액으로 사용하여 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피 처리하여 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
C29H31ClO6에 대한 MS(ES) [M+H]+: 511.1
단계 C
(2S)-3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-3-클로로-페닐}-2-에톡시-프로피온산
표준 가수분해 과정 C (LiOH)에 의하여 (S)-3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-3-클로로-페닐}-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.82-7.72 (m, 4H), 7.56-7.43 (m, 3H), 7.07 (dd, 1H, J=8.8, 2.0), 6.97 (d, 2H, J=8.9), 6.86 (d, 2H, J=8.3), 4.31 (t, 2H, J=6.0), 4,21 (t, 2H, J=6.0), 4.10-4.02 (m, 1H), 3.66-3.44 (m, 2H), 3.10-2.87 (m, 2H), 2.33 (qn, 2H, J=6.2), 1.20 (t, 3H, J=7.0).
실시예 259
(2S)-4'-{3-[4-(2-카르복시-2-메톡시-에틸)-2-메톡시-페녹시]-프로폭시}-비페닐-4-카르복시산
단계 A
3-[4-(3-히드록시-프로폭시)-3-메톡시-페닐]-2-메톡시프로피온산 메틸 에스테르
미쯔노부 표준 조건 B 하에서 DIAD 및 톨루엔을 사용하여 3-(4-히드록시-3-메톡시-페닐)-2-메톡시프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 130, 단계 B) 및 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로판-1-올 혼합물을 처리하였다. 얻은 생성물을 보호된 알콜의 분열에 대한 표준 과정 E 하에서 처리하여 표제 생성물을 얻었다. 키랄 HPLC로써 2S 이성질체를 2R 이성질체로부터 분리하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ 6.84-6.72 (m, 3H), 4.17 (t, 2H, J= 5.9), 3.94 (dd, 2H, J= 7.0, 5.4), 3.87 (t, 2H, J= 5.4), 3.84 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.97-2.93 (m, 2H), 2.11-2.00 (m, 2H).
단계 B
(2S)-4'-{3-[2-메톡시-4-(2-메톡시-2-메톡시카르보닐-에틸)-페녹시]-프로폭시}-비페닐-4-카르복시산 메틸 에스테르
미쯔노부 표준 조건 B 하에서 3-[4-(3-브로모-프로폭시)-3-메톡시-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (단계 A) 및 4'-히드록시-비페닐-4-카르복시산 메틸 에스테르 (실시예 197, 단계 A)를 처리하였다. 조화합물을 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/에틸 아세테이트 7:3) 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ 8.07 (d, 2H, J= 8.6), 7.58 (dd, 4H, J= 10.8, 8.9), 7.14 (d, 2H, J= 8.9), 6.99 (d, 2H, J= 8.9), 6.84 (d, 2H, J= 8.6), 4.24-4.12 (m, 6H), 3.94-3.90 (m, 4H), 3.35 (s, 3H), 2.97-2.94 (m, 2H), 2.27 (qn, 2H, J= 5.9), 1.23 (t, 3H, J= 7.0).
단계 C
(2S)-4'-{3-[4-(2-카르복시-2-메톡시-에틸)-2-메톡시-페녹시]-프로폭시}-비페닐-4-카르복시산
표준 가수분해 과정 C (NaOH)에 의하여 4'-{3-[2-메톡시-4-(2-메톡시-2-메톡시카르보닐-에틸)-페녹시]-프로폭시}-비페닐-4-카르복시산 메틸 에스테르 (단계 B)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 300.15 MHz): δ 8.07 (d, 2H, J=8.5), 7.69 (d, 2H, J=8.5), 7.63 (d, 2H, J=8.7), 7.06 (d, 2H, J=8.7), 6.91-6.88 (m, 2H), 6.78 (dd, 1H, J=8.1, 1.6), 4.25 (t, 2H, J=6.3), 4.18 (t, 2H, J=6.0), 3.94 (dd, 1H, J=7.9, 4.4), 3.82 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.01 (dd, 1H, J=14.1, 4.4), 2.88 (dd, 1H, J=13.9, 7.7), 2.26 (qn, 2H, J=6.0).
실시예 260
(2S)-3-{4-[3-(4'-tert-부틸-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-메톡시-프로피온산
단계 A
3-브로모-프로판-1-올
1,3-프로판디올 (5 g, 66 mmol) 및 벤젠 (132 mL) 용액에 브롬산 48% (8 mL)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 딘-스타크 물 분리기를 사용하여 형성된 물을 포집하면서 환류하여 20시간 가열하였다. 혼합물을 2N NaOH 용액, 5% HCl, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 감압 하에서 증발시켰다.
1H-NMR (CDCl3, 300.15 MHz): δ3.78 (2H, t, J= 6.0), 3.52 (2H, t, J= 6.0), 2.07 (2H, m).
단계 B
3-[4-(3-브로모-프로폭시)-2-메톡시-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르
3-(4-히드록시-2-메톡시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 188, 단계 C) 및 3-브로모-프로판-1-올 (단계 A)을 표준 미쯔노부 조건 B (DIAD/톨루엔)에서 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ7.01 (d, 1H, J= 8.3), 6.39 (m, 2H), 4.06 (t, 2H, J= 5.9), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.57 (t, 2H, J= 6.4), 3.31 (s, 3H), 2.99 (dd, 1H, J= 13.7, 6.2), 2.91 (dd, 1H, J= 13.7, 7.5), 2.34-2.22 (m, 2H).
단계 C
(2S)-3-{4-[3-(4'-tert-부틸-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-메톡시-페닐}-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르
3-[4-(3-브로모-프로폭시)-2-메톡시-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (단계 B) 및 4'-tert-부틸-비페닐-4-올 (실시예 221, 단계 A)을 표준 과정 K하에서 처리하였다. 거울상 이성질체를 키랄 HPLC로 분리하였다. 2S 이성질체를 2R 이성질체로부터 키랄 HPLC로 분리하였다 (키랄팩(Chiralpack) AD, 헥산 0.05% TFA/IPA, 75/25, 등용매 모드, 1 mL/min; RT = 7.70 min).
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ7.53-7.41 (m, 6H), 7.05-6.95 (m, 3H), 6.45-6.40 (m, 2H), 4.21 (d, 2H, J= 6.2), 4.14 (d, 2H, J= 6.2), 4.05-3.98 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.01 (dd,1H,J= 13.4, 6.2), 2.92 (dd, 1H, J= 13.4, 7.5), 2.27 (qn, 2H, J= 6.2).
단계 D
(2S)-3-{4-[3-(4'-tert-부틸-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-메톡시-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 가수분해 과정 C (NaOH)에 의하여 (2S)-3-{4-[3-(4'-tert-부틸-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]2-메톡시-페닐}-2-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (단계 C)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (아세톤-d6, 300.15 MHz): δ7.57 (d, 2H, J=8.7), 7.53 (d, 2H, J=8.7), 7.45 (d, 2H, J=8.5), 7.06-7.02 (m, 3H), 6.55 (d, 1H, J=2.0), 6.46 (dd, 1H, J=8.3, 2.2), 4.26-4.17 (m, 4H), 3.96 (dd, 1H, J=7.9, 5.7), 3.81 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.25 (qn, 2H, J=6.3), 1.33 (s, 9H).
실시예 261
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-히드록시-페녹시)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
단계 A
(2S)-3-{4-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
(2S)-3-(4-히드록시-페닐)-2-메톡시 프로피온산 에틸 에스테르 및 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로판-1-올의 혼합물을 미쯔노부 결합 표준 조건 B 하에서 DIAD 및 톨루엔을 사용하여 처리하였다.
단계 B
(2S)-3-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
(2S)-3-{4-[3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르를 보호된 알콜의 분열에 대한 표준 과정 E 하에서 처리하여 표제 생성물을 얻었다.
단계 C
3-(4-{3-[4'-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-비페닐-4-일옥시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
(2S)-3-[4-(3-히드록시-프로폭시)-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 및 4'-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-비페닐-4-올 (실시예 196, 단계 A)를 미쯔노부 과정 B (DIAD, 톨루엔) 하에서 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
단계 D
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-히드록시-페녹시)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
3-(4-{3-[4'-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-비페닐-4-일옥시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (단계 A)를 표준 가수분해 과정 C(NaOH) 하에서 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ7.15 (d, 2H, J=8.6), 6.92-6.74 (m, 10H), 4.15-4.09 (m, 4H), 3.98 (dd, 1H, J=7.3, 4.6), 3.39 (s, 3H), 3.09 (dd, 1H, J=14.2, 4.6), 2.95 (dd, 1H, J=14.2, 7.3), 2.23 (qn, 2H, J=5.9).
실시예 262
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산
단계 A
4-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-1-벤질옥시-페놀
DMF (1mL) 중의 메탄술폰산 2,2,3,3-테트라플루오로-프로필 에스테르 (0.35 mmol, 74 mg)(실시예 268, 단계 A에서 기술한 바와 같이 2,2,3,3-테트라플루오로프로판올 및 메탄술포닐 클로라이드로부터 얻음) 및 4-벤질옥시-페놀 (0.175 mmol, 35 mg) 용액에 K2CO3을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 100℃에서 20 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 수성층을 헥산으로 두번 추출하고, 에틸 아세테이트로 한번 추출하였다. 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 증발시켰다. 조생성물을 실리카 겔에서 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 4:1)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ7.42-7.32 (m, 5H), 6.96-6.84 (m, 4H), 6.06 (tt, 1H, J= 53.0, 5.1), 5.03 (s, 2H), 4.29 (dt, J= 12.0, 1.6).
단계 B
4-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-페놀
4-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-벤질옥시-페놀 (0.09 mmol, 28 mg) (단계 A)을 MeOH (2 mL)에 녹이고 Pd(C) (40 중량%, 10 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 90분 동안 H2분위기 (1 atm) 하에서 교반하고, 셀라이트 패드를 통과하여 여과하였다 (EtOH). 여과물을 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ 6.85-6.75 (m, 4H), 6.05 (dt, J= 53.2, 4.8), 4.28 (dt, 2H, J= 12.1, 1.6).
단계 C
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르
3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 173, 단계 A) 및 4-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-페놀 (단계 B)을 처리하여 에스테르 K 하에서 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ7.13 (d, 2H, J= 8.6), 6.85-6.80 (m, 6H), 6.05 (dt, 1H, J= 53.2, 5.1), 4.22-4.08 (m, 8H), 3.90 (dd, 1H, J= 7.0, 5.6), 3.35 (s, 3H), 3.04-2.86 (m, 2H), 2.22 (qn, 2H, J= 6.2).
단계 D
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산
표준 가수분해 과정 C (NaOH)에 의하여 (2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (단계 C)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ7.14 (d, 2H, J= 8.6), 6.84-6.79 (m, 6H), 6.04 (tt, 1H, J= 53.0, 4.8), 4.27 (t, 2H, J= 12.0), 4.09 (t, 4H, J= 5.9), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.11-2.87 (m, 2H), 2.20 (qn, 2H, J= 5.9).
실시예 263
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(3-메틸-부톡시)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산
단계 A
2S)-3-{4-[3-(4-벤질옥시-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시 프로피온산 에틸 에스테르
3-[4-(3-브로모-프로폭시)-3-메톡시-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 175, 단계 B) 및 4-벤질옥시-페놀을 미쯔노부 표준 조건 B 하에서 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ7.44-7.30 (m, 5H), 7.13 (d, 2H, J= 8.6), 6.93-6.73 (m, 6H), 5.01 (s, 2H), 4.20-4.06 (m, 6H), 3.90 (dd, 1H, J= 7.0, 5.6), 3.35 (s, 3H), 3.00-2.93 (m, 2H), 2.22 (qn, 2H, J= 6.2), 1.23 (t, 3H, J= 7.2).
단계 B
(2S)-3-{4-[3-(4-히드록시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
(2S)-3-{4-[3-(4-벤질옥시-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시 프로피온산 에틸 에스테르로부터 출발하여 수소화 과정 (실시예 261, 단계 B)에 따라 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ7.13 (d, 2H, J= 8.9), 6.84-6.71 (m, 6H), 4.23-4.06 (m, 6H), 3.91 (dd, 1H, J= 7.3, 5.9), 3.35 (s, 3H), 2.97-2.93 (m, 2H), 2.21 (qn, 2H, J= 6.2), 1.23 (t, 3H, J= 7.3).
단계 C
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(3-메틸-부톡시)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르
(2S)-3-{4-[3-(4-히드록시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (단계 A)를 미쯔노부 과정 B (DIAD, 톨루엔) 하에서 3-메틸-부탄올과 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ7.13 (d, 2H, J= 8.6), 6.85-6.81 (m, 6H), 4.18 (q, 4H, J= 7.0), 4.08 (d, 2H, J= 5.9), 3.96-3.87 (m, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.97-2.93 (m, 2H), 2.22 (qn, 2H, J= 6.2), 1.86-1.60 (m, 3H), 1.23 (t, 5H, J= 7.0), 0.95 (d, 6H, J= 6.4).
단계 D
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(3-메틸-부톡시)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산
표준 가수분해 과정 C (NaOH)에 의하여 (2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(3-메틸-부톡시)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (단계 B)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ7.12 (d, 2H, J=8.4), 6.84-6.80 (m, 6H), 4.09 (q, 4H, J= 6.2), 3.99-3.88 (m, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.07 (dd, 1H, J= 14.3, 4.4), 2.93 (dd, 1H, J= 14.3, 7.0), 2.19 (qn, 2H, J= 6.2), 1.90-1.71 (m, 1H), 1.62 (q, 2H, J= 6.9), 0.93 (d, 6H, J= 6.6).
실시예 264
(2S)-3-{4-[3-(4-이소부톡시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
에스테르 J 중에서 (2S)-(3-{4-[3-(4-히드록시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 263, 단계 B)를 1-브로모-2-메틸프로판과 결합하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ7.14 (d, 2H, J= 8.6), 6.86-6.82 (m, 6H), 4.11 (q, 4H, J =6.2), 3.98 (dd, 1H, J= 7.3, 4.6), 3.66 (d, 2H, J= 6.5), 3.40 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H, J= 14.5, 4.6), 2.95 (dd, 1H, J= 14.5, 7.3), 2.21 (qn, 2H, J= 6.2), 2.11-1.98 (m, 1H), 1.01 (d, 6H, J= 6.7).
실시예 265
(2S)-3-{4-[3-(4-이소프로폭시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
실시예 264에 기술된 과정을 따라 (2S)-3-{4-[3-(4-히드록시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 263, 단계 B) 및 2-브로모프로펜으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ7.14 (d, 2H, J= 8.3), 6.86-6.82 (m, 6H), 4.40 (qn, 1H, J= 5.9), 4.11 (q, 4H, J= 5.9), 3.98 (dd, 1H, J= 7.3, 4.6), 3.40 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H, J= 14.2, 4.3), 3.01-2.90 (dd, 1H, J= 14.2, 7.2), 2.22(qn, 2H, J= 5.9), 1.30 (d, 6H, J= 6.2).
실시예 266
(2S)-3-{4-[3-(4-시클로헥실메톡시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
실시예 264에 기술된 과정을 따라 (2S)-3-{4-[3-(4-히드록시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 263, 단계 B) 및 (브로모메틸)시클로헥산으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ7.14 (d, 2H, J= 8.6), 6.86-6.81 (m, 6H), 4.11 (q, 4H, J= 6.2), 3.99 (dd, 1H, J= 7.3, 4.6), 3.70 (d, 2H, J= 6.2), 3.40 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H, J= 14.5, 4.6), 2.96 (dd, 1H, J= 14.2, 7.3), 2.23 (qn, 2H, J= 6.2), 1.88-1.67 (m, 6H), 1.39-0.94 (m, 5H).
실시예 267
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-펜에틸옥시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
실시예 264에 기술된 과정을 따라 (2S)-3-{4-[3-(4-히드록시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 263, 단계 B) 및 (1-브로모에틸)벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 300.15 MHz): δ7.32-7.26 (m, 5H), 7.14 (d, 2H, J= 8.5), 6.86-6.82 (m, 6H), 4.15-4.08 (m, 6H), 4.00 (dd, 1H, J= 6.9, 4.4), 3.41 (s, 3H), 3.14-3.05 (m, 3H), 2.97 (dd, 1H, J= 14.5, 6.9), 2.22 (qn, 2H, J= 6.1).
실시예 268
(2S)-3-(4-{3-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
단계 A
메탄술폰산 3-디메틸아미노-프로필 에스테르
3-디메틸아미노-1-프로판올 (0.98 mmol, 0.12 mL)을 THF (2 mL)에 녹였다. 트리에틸아민 (1.47 mmol, 0.20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 냉각하였다. 메탄술포닐 클로라이드 (1.08 mmol, 0.08 mL)를 첨가하고, 욕조를 제거하였다. 혼합물을 실온으로 데우고 2시간 동안 교반하였다. 헥산을 첨가하고, 침전물을 셀라이트를 통하여 여과하여(헥산) 제거하였다. 여과물을 농축하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ4.29 (t, 2H, J= 6.4), 3.00 (s, 3H), 2.39 (t, 2H, J= 7.0), 2.22 (s, 6H), 1.90 (qn, 2H, J= 6.7).
단계 B
(2S)-3-(4-{3-[4-(3-디메틸아미노-프로폭시)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
실시예 264에 기술된 과정을 따라 (2S)-3-{4-[3-(4-히드록시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 263, 단계 B) 및 메탄술폰산 3-디메틸아미노-프로필 에스테르 (단계 A)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ7.14 (d, 2H, J= 7.8), 6.83-6.77 (m, 6H), 4.10-4.04 (m, 5H), 3.95-3.89 (m, 4H), 3.37 (s, 3H), 3.16-3.13 (m, 2H), 3.06-2.99 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.21-2.15 (m, 4H).
실시예 269
(2S)-3-{4-[3-(4-카르복시메톡시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
메탄술포닐옥시-아세트산 에틸 에스테르
에틸 글리콜레이트로부터 출발하여 메탄술폰산 3-디메틸아미노-프로필 에스테르(실시예 268, 단계 A)에 대해 기술된 과정을 따라서 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ 4.75 (s, 2H), 4.27 (q, 2H, J= 7.3), 3.20 (s, 3H), 1.31 (t, 3H, J= 7.3).
단계 B
(2S)-3-{4-[3-(4-카르복시메톡시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
실시예 264에 기술된 과정을 따라 (2S)-3-{4-[3-(4-히드록시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 263, 단계 B) 및 메탄-술포닐옥시-아세트산 에틸 에스테르 (단계 A)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 200.15 MHz): δ7.13 (d, 2H, J= 8.6), 6.86-6.81 (m, 6H), 4.57 (s, 2H), 4.15-4.06 (m, 4H), 3.91 (dd, 1H, J= 7.8, 4.8), 3.31 (s, 3H),2.99 (dd, 1H, J= 14.2, 4.6), 2.85 (dd, 1H, J= 14.2, 7.5), 2.17 (qn, 2H, J= 6.2).
실시예 270
(2S)-3-(4-{3-[4-(1H-인돌5-일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
단계 A
(2S)-3-{4-[3-(4-요오도-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
(2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 173, 단계 A) 및 4-요오도-페놀을 에스테르 K (Cs2CO3) 중에서 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ7.54 (d, 2H, J= 8.9), 7.13 (d, 2H, J= 8.6), 6.82 (d, 2H, J= 8.9), 6.68 (d, 2H, J= 9.1), 4.23-4.08 (m, 6H), 3.90(dd, 1H, J= 7.3, 5.9), 3.35 (s, 3H), 2.97-2.93 (m, 2H), 2.23 (qn, 2H, J= 6.2), 1.23 (t, 3H, J= 7.0).
단계 B
(2S)-3-(4-{3-[4-(1H-인돌-5-일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
DME (0.5 mL) 중에 (2S)-3-{4-[3-(4-요오도-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (0.10 mmol, 50 mg) (단계 A), 5-인돌릴-보론산 (0.114 mmol, 18 mg) 및 탄산세슘 분말(0.23 mmol, 35 mg)을 교반한 혼합물에 Pd(PPh3)4(0.003 mmol, 4 mg)를 첨가하였다. 혼합물에 질소로 플러싱하고, 질소 분위기를 유지하면서 100℃ 오일조에서 환류 가열하였다. 혼합물을 6 시간 동안 가열시키고, 다음에 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4) 농축하였다. 조생성물을 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하여(CH2Cl2/EtOAc 96:4) 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ 8.20 (broad s, 1H), 7.80 (d, 1H, J= 0.8), 7.56 (d, 3H, J= 8.9), 7.41 (d, 2H, J= 1.6), 7.23 (dd, 1H, J= 3.2, 2.4), 7.15 (d, 3H, J= 8.6), 6.99 (d, 2H, J= 8.9), 6.85 (d, 3H, J= 8.6), 6.60-6.58(m, 1H), 4.24-4.11 (m, 8H), 3.92 (dd, 1H, J= 7.3, 5.9), 3.35 (s, 4H), 2.98-2.94 (m, 3H), 2.28 (qn, 2H, J= 5.9), 1.24 (t, 4H, J= 7.3).
단계 C
(2S)-3-(4-{3-[4-(1H-인돌-5-일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
표준 가수분해 과정 C (NaOH)를 따라서 (2S)-3-(4-{3-[4-(1H-인돌-5-일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (단계 B)로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ 8.17 (broad s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.56 (d, 2H, J= 8.6), 7.42 (s, 2H), 7.24-7.21 (m, 1H), 7.15 (d, 2H, J= 8.6), 6.98 (d, 2H, J= 8.6), 6.86 (d, 2H, J= 8.6), 6.59-6.59 (m, 1H), 4.23-4.13 (m, 4H), 3.98 (dd, 1H, J= 7.3, 4.3), 3.39 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H, J= 14.5, 4.0), 2.95 (dd, 1H, J= 14.5,7.3), 2.27 (qn, 2H, J= 6.2).
실시예 271
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-피리딘-3-일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
실시예 270 (단계 B 및 C)에서 기술된 과정을 따라서 (2S)-3-{4-[3-(4-요오도-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 270, 단계 A) 및 3-피리딜 보론산으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 300.15 MHz): δ 8.76 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J= 8.1), 7.60 (d, 2H, J= 8.7), 7.49 (dd, 1H, J= 7.7,4.8), 7.19 (d, 2H, J= 8.5), 7.09 (d, 2H, J= 8.7), 6.85 (d, 2H, J= 8.5), 4.24 (t, 2H, J= 6.1), 4.17 (t, 2H, J= 6.3), 3.74 (dd, 1H, J= 8.7, 3.8), 3.27 (s, 3H), 2.97 (dd, 1H, J= 14.3, 3.8), 2.81 (dd, 1H, J= 14.1, 8.5), 2.26 (qn, 2H, J= 6.0).
실시예 272
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-피리딘-4-일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
실시예 270 (단계 B 및 C)에서 기술된 과정을 따라서 (2S)-3-{4-[3-(4-요오도-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 270, 단계 A) 및 4-피리딜 보론산으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ 8.67-8.65 (m, 2H), 8.16 (d, 2H, J= 6.6), 7.90 (d, 2H, J= 8.8), 7.16-7.09 (m, 4H), 6.82 (d, 2H, J= 8.8), 4.26 (t, 2H, J= 6.2), 4.13 (t, 2H, J= 6.2), 3.90 (dd, 1H, J= 7.7, 4.8), 2.97 (dd, 1H, J= 14.3, 5.1), 2.83 (dd, 1H, J= 14.3, 7.7), 2.24 (qn, 2H, J= 5.9).
실시예 273
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-퀴놀린-8-일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
실시예 270 (단계 B 및 C)에서 기술된 과정을 따라서 (2S)-3-{4-[3-(4-요오도-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 270, 단계 A) 및 8-퀴놀린 보론산으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 300.15 MHz): δ 8.82 (d, 1H, J= 2.6), 8.39 (d, 1H, J= 8.1), 7.92 (d, 1H, J= 7.9), 7.74-7.63 (m, 2H), 7.58-7.51 (m, 3H), 7.18 (d, 2H, J= 8.5), 7.08 (d, 2H, J= 8.7), 6.88 (d, 2H, J= 8.7), 4.28 (t, 2H, J= 6.0), 4.20 (t, 2H, J= 6.3), 3.90-3.80 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 3.04-2.84 (m, 2H), 2.29 (qn, 2H, J= 6.3).
실시예 274
(2S)-3-{4-[3-(4'-시아노-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 A
(2S)-3-{4-[3-(4'-시아노-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
미쯔노부 표준 조건 B (DIAD, 톨루엔) 하에서 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 173, 단계 A) 및 4'-히드록시-4-비페닐카르보니트릴을 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ7.71-7.60 (m, 4H), 7.52 (d, 2H, J= 8.9), 7.14 (d, 2H, J= 8.9), 7.00 (d, 2H, J= 8.9), 6.83 (d, 2H, J= 8.6), 4.24-4.12 (m, 6H), 3.90 (dd, 1H, J= 7.3, 5.9), 3.34 (s, 3H), 2.97-2.93 (m, 2H), 2.27 (qn, 2H, J= 6.2), 1.23 (t, 3H, J= 7.3).
단계 B
(2S)-3-{4-[3-(4'-시아노-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
표준 가수분해 과정 C (NaOH) 하에서 (2S)-3-{4-[3-(4'-시아노-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (단계 A)를 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (MeOD, 300.15 MHz): δ7.77 (s, 4H), 7.64 (d, 2H, J= 8.7), 7.18(d, 2H, J= 8.5), 7.07 (d, 2H, J= 8.7), 6.86 (d, 2H, J= 8.3), 4.24 (t, 2H, J= 6.3), 4.17 (t, 2H, J= 6.3), 3.84-3.74 (m, 1H), 3.03-2.81 (m, 2H), 2.26 (qn, 2H, J= 6.0).
실시예 275
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일옥시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산
단계 A
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일옥시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르
아지도트리부틸틴 (0.72 mmol, 0.2 mL)을 톨루엔 (1 mL) 중의 (2S)-3-{4-[3-(4'-시아노-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (0.36 mmol, 0.17 g) (실시예 274, 단계 A)에 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 48 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온에 다다르게 하고, 1N HCl을 첨가하였다.혼합물을 추가로 24시간 동안 환류 가열하였다. 냉각시에 물을 첨가하고 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 증발시켰다. 조생성물을 실리카에서 크로마토그래피로 (헥산/에틸 아세테이트/아세트산 3:2:10%)로 정제하여 표제 생성물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ8.12 (d, 2H, J= 8.3), 7.65 (d, 2H, J= 8.6), 7.51 (d, 2H, J= 8.9), 7.11 (d, 2H, J= 8.6), 6.95 (d, 2H, J= 8.6), 6.79 (d, 2H, J= 8.6), 4.25-4.06 (m, 7H), 3.97 (dd, 1H, J= 7.0, 5.4), 3.37 (s, 3H), 2.99-2.96 (m, 2H), 2.22 (qn, 2H, J= 5.9), 1.25 (t, 3H, J= 7.2).
단계 B
(2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일옥시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산
표준 가수분해 과정 C (NaOH)를 통하여 (2S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일옥시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르 (단계 A)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 300.15 MHz): δ8.09 (d, 2H, J= 8.3), 7.70 (d, 2H, J= 8.3), 7.62 (d, 2H, J= 8.7), 7.18 (d, 2H, J= 8.5), 7.05 (d, 2H, J= 8.7), 6.86 (d, 2H, J= 8.7), 4.23 (t, 2H, J= 6.0), 4.17 (t, 2H, J= 6.1), 3.83 (dd, 1H, J= 8.3, 4.2), 3.36 (s, 3H), 2.99 (dd, 1H, J= 14.1, 4.0), 2.84 (dd, 1H, J= 13.9,8.1), 2.26 (qn, 2H, J= 6.3).
실시예 276
(2S)-3-{4-[3-(4-이미다졸-1-일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 173, 단계 A) 및 4-(이미다졸-1-일) 페놀을 에스테르 J 하에서 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ 8.11 (s, 1H), 7.31-7.16 (m, 7H), 6.99 (d, 2H, J= 8.9), 6.82 (d, 2H, J= 8.6), 4.19 (t, 2H, J= 6.2), 4.12 (t, 2H, J= 5.9), 3.95 (dd, 1H, J= 7.3, 4.8), 3.39 (s, 3H), 3.08 (dd, 1H, J= 14.4, 4.8), 2.96 (dd, 1H, J= 14.2, 7.6), 2.26 (qn, 2H, J= 5.9).
실시예 277
(2S)-3-(4-{3-[4-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-이소인돌-2-일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
실시예 276에 기술된 과정을 따라서 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 173, 단계 A) 및 N-(4-히드록시페닐) 프탈리미드로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300.15 MHz): δ7.97-7.92 (m, 2H), 7.81-7.77 (m, 2H), 7.32 (d, 2H, J= 8.9), 7.15 (d, 2H, J= 8.5), 7.02 (d, 2H, J= 8.9), 6.85 (d, 2H, J= 8.5), 4.20 (t, 2H, J= 6.0), 4.16 (t, 2H, J= 6.0), 3.99 (dd, 1H, J= 7.3, 4.4), 3.41 (s, 3H), 3.11 (dd, 1H, J= 14.3, 4.4), 2.97 (dd, 1H, J= 14.3, 7.1), 2.27 (qn, 2H, J= 6.0).
실시예 278
(2S)-3-(4-{3-[4-(4-아세틸-피페라진-1-일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
실시예 276에 기술된 과정을 따라서 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 173, 단계 A) 및 1-아세틸-4-(4-히드록시페닐)피페라진으로부터 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300.15 MHz): δ7.14 (d, 2H, J= 8.5), 6.90-6.80 (m, 5H),4.15-4.09 (m, 3H), 3.98 (dd, 1H, J= 6.7, 4.9), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.11-2.93 (m, 6H), 2.14 (s, 3H).
실시예 279
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-피페라진-1-일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
단계 A
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-피페라진-1-일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르
3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 173, 단계 A) 및 1-(4-히드록시페닐)-피페라진을 에스테르 K 하에서 처리하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ 8.01 (s, 1H), 7.13 (d, 2H, J= 8.6), 6.88-6.75 (m, 6H), 4.30 (t, 2H, J= 6.4), 4.17 (q, 2H, J= 7.0), 4.02 (t, 2H, J= 5.9), 3.94-3.87 (m, 1H), 3.64-3.60 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 2.98-2.96 (m,4H), 2.18-2.04 (m, 2H), 1.23 (t, 3H, J= 7.3).
단계 B
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-피페라진-1-일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
표준 가수분해 과정 C (NaOH)에 의하여 (2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-피페라진-1-일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르 (단계 A)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (MeOD, 300.15 MHz): δ7.18 (d, 2H, J= 8.5), 6.89-6.83 (m, 4H), 6.72 (d, 2H, J= 9.1), 4.30 (t, 2H, J= 6.3), 4.07 (t, 2H, J= 6.1), 3.86-3.82 (m, 1H), 3.62-3.59 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.07-2.83 (m, 6H), 2.12 (qn, 2H, J= 6.3).
실시예 280
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-모르폴린-4-일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
단계 A
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-모르폴린-4-일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르
DMF (2 mL) 중의 (2S)-3-{4-[3-(4-요오도-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (1.03 mmol, 0.5 g), 모르폴린 (1.24 mmol, 0.11 mL), Pd(OAc)2(0.05 mmol, 12 mg), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.08 mmol, 48 mg) 및 탄산세슘 (1.45 mmol, 471 mg) 혼합물을 110℃에서 14 시간 가열하였다. 혼합물을 실리카 겔 칼럼 (헥산/에틸 아세테이트 7:3)으로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ7.11 (d, 2H, J= 8.8), 6.85 (broad s, 2H), 6.80 (d, 4H, J= 8.8), 4.21-4.04 (m, 6H), 3.91-3.80 (m, 5H), 3.32 (s, 3H), 3.10-2.95 (m, 4H), 2.94-2.91 (m, 2H), 2.20 (qn, 2H, J= 5.9), 1.23 (t, 3H, J= 7.2).
단계 B
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-모르폴린-4-일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
표준 가수분해 과정 C (NaOH)에 의하여 (2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-모르폴린-4-일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 에틸 에스테르 (단계 A)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ 9.90 (s, 1H), 7.30 (d, 2H, J= 9.1), 7.10 (d, 2H, J= 8.4), 6.91 (d, 2H, J= 9.1), 6.75 (d, 2H, J= 8.8), 4.18-3.90 (m, 9H), 3.43-3.33 (m, 7H), 3.02 (dd, 1H, J= 14.3, 4.8), 2.90 (dd, 1H, J= 14.3, 7.0), 2.18 (qn, 2H, J= 5.9).
실시예 281
(2S)-3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-클로로-페닐}-2-에톡시-프로피온산
단계 A
3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-클로로-페닐}-2-히드록시-프로피온산
보론 트리브로마이드 (0.03 mmol, 0.03 mL)를 -78℃에서 CH2Cl2(0.4 mL) 중의 3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-클로로-페닐}-2-메톡시-프로피온산(0.06 mmol, 25.5 mg) (실시예 191)에 첨가하였다. 혼합물을 온도를 점진적으로 올리고, 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 농축하여 건조하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): δ7.56-7.18 (m, 8H), 6.99-6.95 (m, 3H), 6.79-6.75 (m, 1H), 4.58-4.42 (m, 1H), 4.25-4.12 (m, 4H), 3.34-2.92 (m, 2H), 2.30-2.22 (m, 2H).
단계 B
3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-클로로-페닐}-2-에톡시-프로피온산
에틸 요오다이드 (0.6 mmol, 0.05 mL)를 DMF (0.5 mL) 중의 3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-클로로-페닐}-2-히드록시-프로피온산 (단계 A) 및 Ag2O (0.09 mmol, 21 mg) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 24 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 데우고, 1N HCl을 pH 3이 될 때까지 첨가하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(3 x 10 mL). 합한 유기층을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 증발시켰다. 조화합물을 실리카에서 크로마토그래피로 (CH2Cl2)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300.15 MHz): δ7.56-7.51 (m, 4H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.30 (t, 1H, J= 7.3), 7.20 (d, 1H, J= 8.5), 6.99 (d, 2H, J= 8.7), 6.95 (d, 1H, J= 2.4), 6.77 (dd, 1H, J= 8.5, 2.4), 4.21-4.13 (m, 5H), 3.64-3.54 (m,1H), 3.44-3.34 (m, 1H), 3.29 (dd, 1H, J= 14.1, 4.2), 3.01 (dd, 1H, J= 14.1, 8.7), 2.28 (qn, 2H, J= 6.0), 1.12 (t, 3H, J= 6.9).
실시예 282
3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-2-클로로-페닐}-2-에톡시-프로피온산
실시예 281 (단계 A 및 B)에서와 동일한 과정을 따라 3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-2-클로로-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (실시예 193)으로부터 표제 화합물을 제조하였다.
1H-NMR (CDCl3, 300.15 MHz): δ7.82 (d, 2H, J= 8.7), 7.76 (d, 2H, J= 8.1), 7.61-7.55 (m, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.18 (d, 1H, J= 8.5), 6.99-6.95 (m, 3H), 6.77 (dd, 1H, J= 8.5, 2.4), 4.25 (t, 2H, J= 5.9), 4.17-4.14 (m, 3H), 3.61-3.38 (m, 2H), 3.29 (dd, 1H, J= 14.1, 4.9), 3.02 (dd, 1H, J= 14.1, 8.1), 2.31 (qn, 2H, J= 5.9), 1.14 (t, 3H, J= 7.1).
실시예 283
(2S)-3-{4-[2-(비페닐-4-일옥시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
단계 1: (2S)-3-(4-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
화합물 (2S)-3-(4-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 (5.1 mmol)을 50 ml의 에탄올에 녹이고 0.3 ml (5.6 mmol)의 황산을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 교반하고, 다음에 농축하였다. 혼합물을 물 (55 ml)로 희석하고, NaHCO3을 첨가하였다(310 mg, 3.7 mmol). 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (4 x 20 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 다음에 농축하여 노란색 오일을 생성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.07 (d, 2H, J=8.6), 6.72 (d, 2H, J=8.6), 5.42 (br s, 1H), 4.18 (q, 2H, J=7.3), 3.92 (dd, 1H, J=6.7, 5.9), 3.36 (s, 3H), 2.95 (d, 2H, J=6.7), 1.23 (t, 3H, J=7.3).
단계2: (2S)-3-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
단계 1에서 얻은 (2S)-3-(4-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (0.223 mol, 50 mg), 탄산칼륨 (0.446 mol, 50 mg), 황산마그네슘 (분말, 50 mg, 1 g/g), 에틸렌 디브로마이드 (3.35 mol, 628 mg) 및 EtOH (25 mL)를 함유하는 혼합물을 24시간 동안 환류 가열하고(78-76℃) 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 다시 환류 가열하고(76.5-77℃) 2 mL의 에틸렌 디브로마이드를 첨가하였다. 혼합물을 다시 12 시간 동안 79.5-80.1℃로 환류 가열하고, 다음에 실온으로 냉각하고 진공 여과하였다. 여과물을 진공 하에서 농축하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 6:1, Rf 0.27)로 정제하여 무색 오일을 생성하였다. C14H19BrO4에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 353.0.
단계 3: (2S)-3-{4-[2-(비페닐-4-일옥시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
둥근 바닥 플라스크에서 10 ml의 DMF 중의 비페닐-4-올 (0.39 mmol, 68 mg)을 단계 2에서 얻은 (2S)-3-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르(0.33 mmol, 100 mg) 및 탄산세슘 (0.66 mmol, 214 mg)로 처리하였다. 반응물을 여과시키고 DMF로 여러번 세척하고, 용매를 진공하에서 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 (20 ml) 및 NaOH (1M) (8 ml) 혼합물에 다시 녹이고 , 다음에 TLC가 출발 물질이 사라졌음을 나타낼 때까지 실온에서 교반하였다. 에탄올을 진공 하에서 제거하고, 수용액을 20 mL의 염수로 희석하고, 디에틸 에테르 (3 x 15 mL)로 세척하였다. 수성층을 1N HCl (pH 1-2)로 산성화하고, 에틸 아세테이트 (3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 진공 하에서 농축하여 표제 화합물을 얻었다. C24H24O5에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 415.4.
실시예 284
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
단계 1: 3-브로모-프로판-1-올
화합물 1,3-프로판디올 (10.26 g, 134.8 mmol)을 벤젠 (150 mL)에 녹이고, HBr 48% (16.84 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 물의 공비 제거 조건 하에서 24시간 동안 환류하였다. 용매를 대기압에서 증류하고, 잔류물을 에테르로 희석하고 (150 mL) 물 (3 x 50) mL로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 농축하여 노락색 오일을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 3.80 (t, 2H, J=6.4), 3.54 (t, 2H, J=6.5), 2.10 (qn, 2H, J=6.4).
단계 2: (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르
50 mL의 건조 톨루엔 중의 트리페닐포스핀 (4.77 mmol, 1250 mg) 용액을 0℃에서 디이소프로필아조디카르복실레이트 (4.77 mmol, 964.5 mg)로 처리하고 약 20분간 교반하였다. 10 mL의 무수 THF 중의 (2S)-3-(4-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 283, 단계 1) (4.46 mmol, 1000 mg) 및 3-브로모-프로판-1-올 (4.77 mmol, 663 mg) 용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에서 농축하여 건조하고 실리카 겔 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 6:1)로 정제하였다. 결합 화합물에 해당하는 Rf 0.4의 분획물을 합하고, 농축하여 건조하여 노란색 오일을 얻었다. C15H21BrO4에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 367.2.
단계 3: (2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(3-트리플루오로메틸-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
(2S)-3-{4-[2-(비페닐-4-일옥시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (실시예 283, 단계 3)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 284, 단계 2) 및 3-트리플루오로메틸-페놀로부터 표제 화합물을 제조하여 노란색 고체를 생성하였다.
C20H21F3O5에 대한 MS (ES) [M+NH4]+: 421.4.
실시예 285
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산
16 x 100 mm 튜브 내의 0.7 ml의 DMF 중의 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 284, 단계 2) (0.1 mmol, 32 mg)를 페놀 (0.15 mmol, 15 mg), 탄산세슘 (0.3 mmol, 95 mg)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반시키고, 반응물을 여과시키고 DMF로 여러번 세척하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 잔류물을 에탄올 (2 ml) 및 NaOH (1M, 1 ml)의 혼합물에 다시 녹이고, HPLC-MS로 반응이 완결될 때까지 실온에서 교반하였다. 완결 시에, HCl (1M)을 첨가하고(pH=3) 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을CH2Cl2/H2O에 다시 녹이고 소수성 실린지를 통해 여과하였다. 유기층을 분리하고, 농축하고, HPLC-MS로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로 얻었다.
C19H22O5에 대한 MS (ES) [M+NH4]+: 348.4.
실시예 286
(2S)-3-{4-[3-(비페닐-3-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 284, 단계 2) 및 비페닐-3-올로부터 표제 화합물을 제조하여 무색 오일을 생성하였다.
C25H26O5에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 429.4.
실시예 287
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(2-메틸-벤조티아졸-5-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 284, 단계 2) 및 2-메틸-벤조티아졸-5-올로부터 표제 화합물을 제조하여 무색 오일을 생성하였다.
C21H23NO5S에 대한 MS (ES) [M+H]+: 402.4.
실시예 288
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(3-모르폴린-4-일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 284, 단계 2) 및 3-모르폴린-4-일-페놀로부터 표제 화합물을 제조하여 무색 오일을 생성하였다.
C23H29NO6에 대한 MS (ES) [M+H]+: 416.4.
실시예 289
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
(2S)-3-{4-[2-(비페닐-4-일옥시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (실시예 283, 단계 3)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 284, 단계 2) 및 5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 생성하였다.
C23H28O5에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 402.4.
실시예 290
2-메톡시-3-{4-[2-(4-페녹시-페녹시)-에톡시]-페닐}-프로피온산
(2S)-3-{4-[2-(비페닐-4-일옥시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (실시예 283, 단계 3)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 283, 단계 2) 및 4-페녹시-페놀로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 생성하였다.
C24H24O6에 대한 MS (ES) [M+NH4]+: 426.0.
실시예 291
3-{3-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (이성질체 1)
단계 1: 3-(3-벤질옥시-페닐)-3-히드록시-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르
THF 중의 나트륨 트리메틸실릴아미드 1M (20.73 mL, 20.73 mmol)을 질소 하에서 2구 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 플라스크를 아세톤 조에서 두어 약 -78℃로 냉각시켰다. 무수 THF (24 mL) 중의 메틸 2-메톡시아세테이트 (2.34 mL, 23.55 mmol) 및 3-벤질옥시벤즈알데히드 (4.0 g, 18.85 mmol) 용액을 캐눌라를 통하여 10분간 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 3 시간 동안 교반하였다. HPLC-MS가 출발 알데히드가 이때 존재하는 것을 나타냈다. 추가로 10mL의 NaHDMS를 첨가하고, 혼합물을 한 시간 더 교반하고, 다음에 HCl 3N (50 mL)를 -78℃에서 그 혼합물에 첨가하였다. 조를 제거하고, 혼합물을 디에틸 에테르 (4 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고 농축하여 오일을 얻고, 이를 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 3:1)로 정제하였다. Rf. 0.13. (두 이성질체)
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.45-7.22 (m, 12H), 7.05-6.89 (m, 6H), 5.07 (d, 4H, J=1.1), 4.93 (dd, 2H, J=11.8, 5.9), 3.97 (d, 1H, J=5.6), 3.89 (d, 1H, J=5.4), 3.67 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.92 (br s, 1H), 2.83 (br s, 1H).
단계 2: 3-(3-벤질옥시-페닐)-2-메톡시-아크릴산 메틸 에스테르
둥근 바닥 플라스크에서 화합물 3-(3-벤질옥시-페닐)-3-히드록시-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 291, 단계 1) (4.06 g, 12.84 mmol), 트리에틸아민 (7.15 mL, 51.33 mmol) 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 (0.157 g, 1.28 mmol)를 디클로로메탄 (20 mL)에 녹이고 다음에 얼음조에서 0 ℃로 냉각하였다. 메실 클로라이드 (1.093 mL, 14.1 mmol)를 실린지를 통하여 적가하고, HPLC-MS로 출발 알돌이 관찰되지 않을 때까지 혼합물을 실온에서 교반하였다 (4일, 매일 추가로 0.2 mL의 MsCl을 첨가함). 혼합물을 200 mL의 디에틸 에테르로 희석하고, HCl (1N, 3 x 40 mL) 및 40 mL 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하였다. 혼합물을 농축하여 3.96 g의 아크릴레이트 및 단일 이성질체 및 메실레이트 중간체 2.5:1 혼합물을 얻고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.46-7.26 (m, 8H), 6.99-6.93 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).
단계 3: 3-(3-벤질옥시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르
메탄올 (10 mL) 중의 3-(3-벤질옥시-페닐)-2-메톡시-아크릴산 메틸 에스테르 (실시예 291, 단계 2) (3.96 g) 용액을 환류 응축기를 갖춘 둥근 바닥 플라스크에 두었다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 Mg 부스러기 (6.45 g)를 첨가하였다. 혼합물을 처음에 실온에서 한 시간 동안 격렬하게 교반하고, 다음에 추가로 실온에서 약 한 시간 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고, 100 mL의 디에틸 에테르를 얻어진 고체에 첨가하였다. HCl (3N, 100 mL)을 첨가하고, 용액을 1분간 교반하였다. 유기층을 슬러리로부터 분리하고, 100 mL의 디에틸 에테르 및 HCl (3N, 100 mL) 을 잔존한 슬러리에 첨가하였다. 고체 전부가 녹을때까지 과정을 반복하였다. 합한 에테르에 녹인 추출물을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 혼합물을 농축시켜 NMR로 약 90% 순도의 노란색 오일을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.45-7.17 (m, 6H), 6.88-6.81 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 3.97 (dd, 1H, J=7.3, 5.4), 3.72 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.00 (d, 1H, J=5.1), 2.99 (d, 1H, J=7.8).
단계 4: 3-(3-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르
3-(3-벤질옥시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 291, 단계 3) (3.15 g, 10.49 mmol) 및 활성탄 상의 Pd 10% (0.558 g, 0.524 mmol) 화합물을 자기 교반막대를 갖춘 250-ml 둥근 바닥 플라스크에 두었다. 100 mL의 메탄올을 첨가하고, 10분간 수소로 용액에 버블링시켰다. 플라스크를 고무 셉텀으로 밀봉하고, 250 mL의 수소를 함유하는 풍선을 바늘을 통하여 플라스크에 연결하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 다음에 진공 하에서 농축하여 건조하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 혼합물을 농축하여 오일을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.15 (dt, 1H, J=1.1, 7.0), 6.79-6.68 (m, 3H), 5.27 (br s, 1H), 3.98 (dd, 1H, J=7.5, 5.6), 3.73 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 2.97 (d, 1H, J=3.8), 2.97 (d, 1H, J=9.1).
단계 5: [1,3,2]디옥사티안 2,2-디옥시드
티오닐 클로라이드 (36 mL, 491 mmol)를 CCl4(278 mL) 중의 1,3-프로판디올 (30 g, 394 mmol) 용액에 실린지를 통하여 첨가하였다. 혼합물을 1.5 시간 동안환류 가열하고, 0℃로 냉각하여 용매를 진공 하에서 증발시켰다. 잔류물을 CCl4/CH3CN/H2O (2:2:3=500 mL) 혼합물에 녹이고 0℃로 냉각하였다. 루테늄 트리클로라이드 트리수화물 (0.556 g, 2.68 mmol)을 첨가하고, 다음에 고체 NaIO4(14.35 g, 197 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 다음에 H2O (1 L)를 첨가하였다. 수성층을 디에틸 에테르 (4 x 300 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 실리카 겔 패드를 통과시켜 여과하고 루테늄 염을 제거하였다. 용매를 증발시키고, 헥산 (200 mL)을 얻어진 오일에 첨가하였다. 냉각 후에, 회색 고체가 침전되고, 이를 여과시키고 헥산으로 세척하였다. 헥산/에테르로 재결정하여 백색 결정성 고체를 얻었다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ4.73 (t, 4H, J=5.6), 2.13 (qn, 2H, J=5.6).
단계 6: 3-(비페닐-4-일옥시)-프로판-1-올
THF (100 mL) 중의 4-페닐페놀 (4.9 g, 29.0 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (3.64 g, 30.3 mmol) 용액을 실온에서 30분간 교반하였다. 이 용액을 0℃로 냉각하고 THF (25 mL) 중의 [1,3,2]디옥사티안 2,2-디옥시드 (실시예 291, 단계 5) (3.6 g, 26.34 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 교반하고, 용매를진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 6N HCl (15 mL)에 녹이고 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 수성층을 에틸 아세테이트 (3 x 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 H2O (3 x 25 mL) 및 염수 (25 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 농축하여 백색 고체를 생성하였다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.57-7.49 (m, 4H), 7.45-7.37 (m, 3H), 6.98 (dd, 2H, J=6.72, 2.14), 4.17 (t, 2H, J=5.9), 3.88 (q, 2H, J=5.9), 2.07 (qn, 2H, J=5.9).
단계 7: 4-(3-브로모-프로폭시)-비페닐
트리페닐포스핀 (1.61 g, 6.14 mmol)을 0℃에서 CH2Cl2(20 mL) 중의 3-(비페닐-4-일옥시)-프로판-1-올 (실시예 291, 단계 6) (1.00 g, 4.38 mmol) 및 카르본 테트라브로마이드 (1.81 g, 5.47 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 데우고 약 한시간 동안 교반하고, 다음에 에틸 아세테이트 (50 mL)로 추출하였다. 유기층을 H2O (3 x 50 mL) 및 염수 (3 x 25 mL)로 세척하고, 다음에 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고 농축하였다. 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트, 9:1)로 정제하여 4-(3-브로모-프로폭시)-비페닐을 생성하였다.
1H-NMR (200.15 MHz, CDCl3): δ7.57-7.29 (m, 7H), 6.98 (dd, 2H, J=6.72, 1.88), 4.15 (t, 2H, J=5.92), 3.62 (t, 2H, J=6.44), 2.34 (qn, 2H, J=5.92).
단계 8: 3-{3-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
(이성질체 1)
(2S)-3-{4-[2-(비페닐-4-일옥시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (실시예 283, 단계 3)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 4-(3-브로모-프로폭시)-비페닐 (실시예 291, 단계 7) 및 3-(3-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 291, 단계 4) (0.3 g, 1.42 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조물질을 키랄 HPLC 분리하여 단일 거울상 이성질체인 이성질체 1을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.57-7.17 (m, 7H), 6.99 (dd, 2H, J=6.7, 2.2), 6.85-6.80 (m, 3H), 4.19 (dd, 4H, J=13.4, 6.4), 4.03 (dd, 1H, J=7.3, 4.3), 3.40 (s, 3H), 0.14 (dd, 1H, J=14.0, 4.3), 2.98 (dd, 1H, J=14.8, 7.5), 2.28 (qui, 2H, J=5.9).
실시예 292
3-{3-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (이성질체2)
(2S)-3-{4-[2-(비페닐-4-일옥시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (실시예 283, 단계 3)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 4-(3-브로모-프로폭시)-비페닐 (실시예 291, 단계 7), 및 3-(3-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 291, 단계 4)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조물질을 키랄 HPLC 분리하여 단일 거울상 이성질체인 이성질체 2을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.57-7.17 (m, 7H), 6.99 (dd, 2H, J=6.7, 2.2), 6.85-6.80 (m, 3H), 4.19 (dd, 4H, J=13.4, 6.4), 4.03 (dd, 1H, J=7.3, 4.3), 3.40 (s, 3H), .14 (dd, 1H, J=14.0, 4.3), 2.98 (dd, 1H, J=14.8, 7.5), 2.28 (qn, 2H, J=5.9).
실시예 293
(2S)-3-{4-[3-(2-시아노-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 284, 단계 2) 및 2-히드록시-벤조니트릴로부터 표제 화합물을 제조하여 무색 오일을 얻었다.
C20H21NO5에 대한 MS (ES) [M+NH4]+: 373.4.
실시예 294
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(2-메톡시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 284, 단계 2) 및 2-메톡시-페놀로부터 표제 화합물을 제조하여 무색 오일을 얻었다.
C20H24O6에 대한 MS (ES) [M+NH4]+: 378.4.
실시예 295
(2S)-2-{3-[4-(2-카르복시-2-메톡시-에틸)-페녹시]-프로폭시}-벤조산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 284, 단계 2) 및 2-히드록시-벤조산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하여 무색 오일을 얻었다.
C20H22O7에 대한 MS (ES) [M+H]+: 375.2.
실시예 296
(2S)-3-{4-[3-(3-시아노-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 284, 단계 2) 및 3-히드록시-벤조니트릴로부터 표제 화합물을 제조하여 무색 오일을 얻었다.
C20H21NO5에 대한 MS (ES) [M+NH4]+: 373.4.
실시예 297
(2S)-3-{4-[3-(3-디메틸아미노-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 284, 단계 2) 및 3-디메틸아미노-페놀로부터 표제 화합물을 제조하여 무색 오일을 얻었다.
C21H27NO5에 대한 MS (ES) [M+H]+: 374.4.
실시예 298
(2S)-3-{3-[4-(2-카르복시-2-메톡시-에틸)-페녹시]-프로폭시}-벤조산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 284, 단계 2) 및 3-히드록시-벤조산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하여 무색 오일을 얻었다.
C20H22O7에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 397.4.
실시예 299
(2S)-3-{4-[3-(인단-5-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 284, 단계 2) 및 인단-5-올로부터 표제 화합물을 제조하여 무색 오일을 얻었다.
C22H26O5에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 393.4.
실시예 300
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(나프탈렌-2-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 284, 단계 2) 및 나프탈렌-2-올로부터 표제 화합물을 제조하여 무색 오일을 얻었다.
C23H24O5에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 403.4.
실시예 301
(2S)-3-{4-[3-(1H-인돌-5-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 284, 단계 2) 및 1H-인돌-5-올로부터 표제 화합물을 제조하여 무색 오일을 얻었다.
C21H23NO5에 대한 MS (ES) [M+H]+: 370.4.
실시예 302
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(퀴놀린-6-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 284, 단계 2) 및 퀴놀린-6-올로부터 표제 화합물을 제조하여 무색 오일을 얻었다.
C22H23NO5에 대한 MS (ES) [M+H]+: 382.4.
실시예 303
(2S)-2-메톡시-3-{4-[3-(3-메톡시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 284, 단계 2) 및 3-메톡시-페놀로부터 표제 화합물을 제조하여 무색 오일을 얻었다.
C20H24O6에 대한 MS (ES) [M+H]+: 361.4.
실시예 304
(2S)-3-{4-[3-(3-플루오로-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 284, 단계 2) 및 3-플루오로-페놀로부터 표제 화합물을 제조하여 무색 오일을 얻었다.
C19H21FO5에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 371.4.
실시예 305
(2S)-3-{4-[3-(2-이소프로필-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 284, 단계 2) 및 2-이소프로필-페놀로부터 표제 화합물을 제조하여 무색 오일을 얻었다.
C22H28O5에 대한 MS (ES) [M+NH4]+: 390.4.
실시예 306
(2S)-2-메톡시-3-[4-(2-페녹시-에톡시)-페닐]-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 283, 단계 2) 및 페놀로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 얻었다.
C18H20O5에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 339.3.
실시예 307
(2S)-3-{4-[2-(2-시아노-페녹시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 283, 단계 2) 및 2-히드록시-벤조니트릴로부터 표제 화합물을 제조하여 무색 오일을 얻었다.
C19H19NO5에 대한 MS (ES) [M-H]-: 340.3.
실시예 308
(2S)-2-메톡시-3-{4-[2-(2-메톡시-페녹시)-에톡시]-페닐}-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 283, 단계 2) 및 2-메톡시-페놀로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 얻었다.
C19H22O6에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 369.4.
실시예 309
(2S)-3-{4-[2-(비페닐-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 283, 단계 2) 및 비페닐-2-올로부터 표제 화합물을 제조하여 무색 오일을 얻었다.
C24H24O5에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 415.4.
실시예 310
(2S)-2-{2-[4-(2-카르복시-2-메톡시-에틸)-페녹시]-에톡시}-벤조산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 283, 단계 2) 및 2-히드록시-벤조산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하여 무색 오일을 얻었다.
C19H20O7에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 383.3.
실시예 311
(2S)-3-{4-[2-(2-이소프로필-페녹시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 283, 단계 2) 및 2-이소프로필-페놀로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 얻었다.
C21H26O5에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 381.4.
실시예 312
(2S)-3-{4-[2-(3-시아노-페녹시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 283, 단계 2) 및 3-히드록시-벤조니트릴로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 얻었다.
C19H19NO5에 대한 MS (ES) [M-H]-: 340.3.
실시예 313
(2S)-3-{4-[2-(3-디메틸아미노-페녹시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 283, 단계 2) 및 3-디메틸아미노-페놀로부터 표제 화합물을 제조하여 노란색 오일을 얻었다.
C21H26O5에 대한 MS (ES) [M+H]+: 360.4.
실시예 314
(2S)-3-{4-[2-(비페닐-3-일옥시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 283, 단계 2) 및 비페닐-3-올로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 얻었다.
C24H24O5에 대한 MS (ES) [M-H]-: 391.4.
실시예 315
(2S)-3-{2-[4-(2-카르복시-2-메톡시-에틸)-페녹시]-에톡시}-벤조산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 283, 단계 2) 및 3-히드록시-벤조산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 얻었다.
C19H20O7에 대한 MS (ES) [M-H]-: 359.3.
실시예 316
(2S)-3-{4-[2-(인단-5-일옥시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 283, 단계 2) 및 인단-5-올로부터 표제 화합물을 제조하여 무색 오일을 얻었다.
C21H24O5에 대한 MS (ES) [M-H]-: 355.3.
실시예 317
(2S)-2-메톡시-3-{4-[2-(나프탈렌-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 283, 단계 2) 및 나프탈렌-2-올로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 얻었다.
C22H22O5에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 389.3.
실시예 318
(2S)-2-메톡시-3-{4-[2-(퀴놀린-6-일옥시)-에톡시]-페닐}-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 283, 단계 2) 및 퀴놀린-6-올로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 얻었다.
C21H21NO5에 대한 MS (ES) [M+H]+: 368.3.
실시예 319
(2S)-2-메톡시-3-{4-[2-(3-모르폴린-4-일-페녹시)-에톡시]-페닐}-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 283, 단계 2) 및 3-모르폴린-4-일-페놀로부터 표제 화합물을 제조하여 노란색 오일을 얻었다.
C22H27NO6에 대한 MS (ES) [M+H]+: 402.4.
실시예 320
(2S)-2-메톡시-3-{4-[2-(2-메틸-벤조티아졸-5-일옥시)-에톡시]-페닐}-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 283, 단계 2) 및 2-메틸-벤조티아졸-5-올로부터 표제 화합물을 제조하여 노란색 오일을 얻었다.
C20H21NO5S에 대한 MS (ES) [M+H]+: 388.3.
실시예 321
(2S)-2-메톡시-3-{4-[2-(3-메톡시-페녹시)-에톡시]-페닐}-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 283, 단계 2) 및 3-메톡시-페놀로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 얻었다.
C19H22O6에 대한 MS (ES) [M-H]-: 345.3.
실시예 322
(2S)-3-{4-[2-(3-플루오로-페녹시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 283, 단계 2) 및 3-플루오로-페놀로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 얻었다.
C18H19FO5에 대한 MS (ES) [M-H]-: 333.3.
실시예 323
2-메톡시-3-[3-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (이성질체 1)
단계 1: 3-[3-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르
(2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 284, 단계 2)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 3-브로모-프로판-1-올(실시예 284, 단계 1) 및 3-(3-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 291, 단계 4)로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.26-7.16 (m, 1H), 6.80 (t, 3H, J=7.3), 4.09 (t, 2H, J=5.9), 3.97 (dd, 1H, J=7.3, 5.4), 3.73 (s, 3H), 3.60 (t, 2H, J=6.4), 3.36 (s, 3H), 3.00 (s, 1H), 2.97 (d, 1H, J=3.2), 2.31 (qn, 2H, J=6.2).
단계 2: (이성질체-1) 2-메톡시-3-[3-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산
(2S)-3-[4-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 284, 단계 2)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 3-[3-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 323, 단계 1) 및 페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다. 거울상 이성질체를 키랄 HPLC로 분리하였다.
C19H22O5에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 353.3.
실시예 324
3-{3-[3-(2-시아노-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (이성질체1)
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 3-[3-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 323, 단계 1) 및 2-시아노페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다. 거울상 이성질체를 키랄 HPLC로 분리하였다.
C20H21NO5에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 378.3.
실시예 325
3-{3-[3-(3-시아노-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (이성질체 1)
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 3-[3-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 323, 단계 1) 및 3-시아노페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다. 거울상 이성질체를 키랄 HPLC로 분리하였다.
C20H21NO5에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 378.3.
실시예 326
2-메톡시-3-[3-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (이성질체 2)
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 3-[3-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 323, 단계 1) 및 페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다. 거울상 이성질체를 키랄 HPLC로 분리하였다.
C19H22O5에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 353.3.
실시예 327
3-{3-[3-(2-시아노-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (이성질체 2)
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 3-[3-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 323, 단계 1) 및 2-시아노페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다. 거울상 이성질체를 키랄 HPLC로 분리하였다.
C20H21NO5에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 378.3
실시예 328
3-{3-[3-(3-시아노-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (이성질체 2)
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 3-[3-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 323, 단계 1) 및 3-시아노페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다. 거울상 이성질체를 키랄 HPLC로 분리하였다.
C20H21NO5에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 378.3
실시예 329
2-메톡시-3-{3-[3-(2-메톡시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (이성질체 1)
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 3-[3-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 323, 단계 1) 및 2-메톡시페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다. 거울상 이성질체를 키랄 HPLC로 분리하였다.
C20H24O6에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 383.4.
실시예 330
2-메톡시-3-{3-[3-(2-메톡시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (이성질체 2)
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 3-[3-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 323, 단계 1) 및 2-메톡시페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다. 거울상 이성질체를 키랄 HPLC로 분리하였다.
C20H24O6에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 383.4.
실시예 331
3-{3-[3-(2-이소프로필-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (이성질체 1)
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 3-[3-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 323, 단계 1) 및 2-이소프로필페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다. 거울상 이성질체를 키랄 HPLC로 분리하였다.
C22H28O5에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 395.4.
실시예 332
3-{3-[3-(2-이소프로필-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (이성질체 2)
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 3-[3-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 323, 단계 1) 및 2-이소프로필페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다. 거울상 이성질체를 키랄 HPLC로 분리하였다.
C22H28O5에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 395.4.
실시예 333
3-{3-[3-(2-카르복시-2-메톡시-에틸)-페녹시]-프로폭시}-벤조산 (이성질체1)
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 3-[3-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 323, 단계 1) 및 3-히드록시벤조산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다. 거울상 이성질체를 키랄 HPLC로 분리하였다.
C20H22O7에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 397.4.
실시예 334
3-{3-[3-(2-카르복시-2-메톡시-에틸)-페녹시]-프로폭시}-벤조산 (이성질체2)
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 3-[3-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 323, 단계 1) 및 3-히드록시벤조산 메틸 에스테르로부터 표제 화합물을 제조하였다. 거울상 이성질체를 키랄 HPLC로 분리하였다.
C20H22O7에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 397.4.
실시예 335
2-메톡시-3-{3-[3-(3-메톡시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (이성질체 1)
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 3-[3-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 323, 단계 1) 및 3-메톡시페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다. 거울상 이성질체를 키랄 HPLC로 분리하였다.
C20H24O6에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 383.3.
실시예 336
2-메톡시-3-{3-[3-(3-메톡시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (이성질체 2)
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 3-[3-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 323, 단계 1) 및 3-메톡시페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다. 거울상 이성질체를 키랄 HPLC로 분리하였다.
C20H24O6에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 383.3.
실시예 337
2-메톡시-3-{3-[3-(나프탈렌-2-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (이성질체 1)
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 3-[3-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 323, 단계 1) 및 2-나프톨로부터 표제 화합물을 제조하였다. 거울상 이성질체를 키랄 HPLC로 분리하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.78-7.69 (m, 3H), 7.47-7.12 (m, 5H), 6.84-6.81 (m, 3H), 4.28 (t, 2H, J=5.9), 4.19 (t, 2H, J=5.9), 4.02 (dd, 1H, J=7.5, 4.0), 3.38 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H, J=14.2, 4.3), 2.97 (dd, 1H, J=14.2, 7.5), 2.33 (qn, 2H, J=6.2). C23H24O5에 대한 MS (ES) [M+H]+: 381.2.
실시예 338
2-메톡시-3-{3-[3-(나프탈렌-2-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (이성질체 2)
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 3-[3-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 323, 단계 1) 및 2-나프톨로부터 표제 화합물을 제조하였다. 거울상 이성질체를 키랄 HPLC로 분리하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.78-7.69 (m, 3H), 7.47-7.12 (m, 5H), 6.84-6.81 (m, 3H), 4.28 (t, 2H, J=5.9), 4.19 (t, 2H, J=5.9), 4.02 (dd, 1H, J=7.5, 4.0), 3.38 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H, J=14.2, 4.3), 2.97 (dd, 1H, J=14.2, 7.5), 2.33 (qn, 2H, J=6.2). C23H24O5에 대한 MS (ES) [M+H]+: 381.2.
실시예 339
2-메톡시-3-{3-[3-(2-메틸-벤조티아졸-5-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (이성질체 1)
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 3-[3-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 323, 단계 1) 및 2-메틸-벤조티아졸-5-올로부터 표제 화합물을 제조하였다. 거울상 이성질체를 키랄 HPLC로 분리하였다.
C21H23NO5S에 대한 MS (ES) [M+H]+: 402.1.
실시예 340
2-메톡시-3-{3-[3-(2-메틸-벤조티아졸-5-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (이성질체 2)
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 3-[3-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 323, 단계 1) 및 2-메틸-벤조티아졸-5-올로부터 표제 화합물을 제조하였다. 거울상 이성질체를 키랄 HPLC로 분리하였다.
C21H23NO5S에 대한 MS (ES) [M+H]+: 402.1.
실시예 341
3-{3-[3-(2-클로로-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (이성질체1)
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 3-[3-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 323, 단계 1) 및 2-클로로페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다. 거울상 이성질체를 키랄 HPLC로 분리하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.35 (dd, 1H, J=8.1, 1.9), 7.24-7.16 (m, 2H), 6.97-6.80 (m, 5H), 4.22 (t, 2H, J=5.9), 4.20 (t, 2H, J=5.9), 4.02 (dd, 1H, J=7.3, 4.0), 3.39 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H, J=14.2, 3.8), 2.97 (dd, 1H, J=14.0, 7.8), 2.30 (qn, 2H, J=6.2).
C19H21ClO5에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 387.2.
실시예 342
3-{3-[3-(2-클로로-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (이성질체 2)
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 3-[3-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 323, 단계 1) 및 2-클로로페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다. 거울상 이성질체를 키랄 HPLC로 분리하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.35 (dd, 1H, J=8.1, 1.9), 7.24-7.16 (m, 2H), 6.97-6.80 (m, 5H), 4.22 (t, 2H, J=5.9), 4.20 (t, 2H, J=5.9), 4.02 (dd, 1H, J=7.3, 4.0), 3.39 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H, J=14.2, 3.8), 2.97 (dd, 1H, J=14.0, 7.8), 2.30 (qn, 2H, J=6.2).
C19H21ClO5에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 387.2.
실시예 343
3-{3-[3-(3,4-디메틸-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (이성질체 1)
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 3-[3-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 323, 단계 1) 및 3,4-디메틸페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다. 거울상 이성질체를 키랄 HPLC로 분리하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.18 (d, 1H, J=7.5), 7.02 (d, 1H, J=8.3),6.84-6.62 (m, 5H), 4.14 (t, 2H, J=6.4), 4.12 (t, 2H, J=5.9), 4.02 (dd, 1H, J=7.3, 4.0), 3.39 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H, J=14.2, 4.6), 2.97 (dd, 1H, J=14.0, 7.5), 2.23 (q, 1H, J=6.2.1), 2.22 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). C21H26O5에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 381.2.
실시예 344
3-{3-[3-(3,4-디메틸-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (이성질체 2)
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 3-[3-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 323, 단계 1) 및 3,4-디메틸페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다. 거울상 이성질체를 키랄 HPLC로 분리하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.18 (d, 1H, J=7.5), 7.02 (d, 1H, J=8.3), 6.84-6.62 (m, 5H), 4.14 (t, 2H, J=6.4), 4.12 (t, 2H, J=5.9), 4.02 (dd, 1H, J=7.3, 4.0), 3.39 (s, 3H), 3.13 (dd, 1H, J=14.2, 4.6), 2.97 (dd, 1H, J=14.0, 7.5), 2.23 (q, 1H, J=6.2.1), 2.22 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). C21H26O5에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 381.2.
실시예 345
2-{3-[3-(2-카르복시-2-메톡시-에틸)-페녹시]-프로폭시}-벤조산 (이성질체 1)
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 3-[3-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 323, 단계 1) 및 2-히드록시-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 거울상 이성질체를 키랄 HPLC로 분리하였다.
C20H22O7에 대한 MS (ES) [M+H]+: 375.2.
실시예 346
2-{3-[3-(2-카르복시-2-메톡시-에틸)-페녹시]-프로폭시}-벤조산 (이성질체 2)
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 3-[3-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 323, 단계 1) 및 2-히드록시-벤조산으로부터 표제 화합물을 제조하였다. 거울상 이성질체를 키랄 HPLC로 분리하였다.
C20H22O7에 대한 MS (ES) [M+H]+: 375.2.
실시예 347
3-{3-[3-(비페닐-3-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (이성질체 1)
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 3-[3-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 323, 단계 1) 및 비페닐-3-올로부터 표제 화합물을 제조하였다. 거울상 이성질체를 키랄 HPLC로 분리하였다.
C25H26O5에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 429.2.
실시예 348
3-{3-[3-(비페닐-3-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (이성질체 2)
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 3-[3-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 323, 단계 1) 및 비페닐-3-올로부터 표제 화합물을 제조하였다. 거울상 이성질체를 키랄 HPLC로 분리하였다.
C25H26O5에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 429.2.
실시예 349
2-메톡시-3-{3-[3-(퀴놀린-6-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (이성질체 1)
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 3-[3-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 323, 단계 1) 및 퀴놀린-6-올로부터 표제 화합물을 제조하였다. 거울상 이성질체를 키랄 HPLC로 분리하였다.
C22H23NO5에 대한 MS (ES) [M+H]+: 382.2.
실시예 350
2-메톡시-3-{3-[3-(퀴놀린-6-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 (이성질체 2)
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 3-[3-(3-브로모-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 323, 단계 1) 및 퀴놀린-6-올로부터 표제 화합물을 제조하였다. 거울상 이성질체를 키랄 HPLC로 분리하였다.
C22H23NO5에 대한 MS (ES) [M+H]+: 382.2.
실시예 351
3-{3-[2-(2-이소프로필-페녹시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (이성질체 2)
단계 1: 3-[3-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르
(2S)-3-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 283, 단계 2)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 3-(3-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 291, 단계 4) (4.76 mol, 1000 mg)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C13H17BrO4에 대한 MS (ES) [M+NH4]+: 334.2.
단계 2: 3-{3-[2-(2-이소프로필-페녹시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (이성질체 2)
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 2-이소프로필-페놀 및 3-[3-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 351, 단계 1)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 거울상 이성질체를 키랄 HPLC로 분리하였다.
C21H26O5에 대한 MS (ES) [M-H]-: 357.2.
실시예 352
2-메톡시-3-{3-[2-(3-메톡시-페녹시)-에톡시]-페닐}-프로피온산 (이성질체 1)
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 3-메톡시-페놀 및 3-[3-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 351, 단계 1)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 거울상 이성질체를 키랄 HPLC로 분리하였다.
C19H22O6에 대한 MS (ES) [M-H]-: 345.1.
실시예 353
3-{3-[2-(3-플루오로-페녹시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (이성질체 1)
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 3-플루오로-페놀 및 3-[3-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 351, 단계 1)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 거울상 이성질체를 키랄 HPLC로 분리하였다.
C18H19FO5에 대한 MS (ES) [M-H]-: 333.1.
실시예 354
2-메톡시-3-{3-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-프로피온산 (이성질체 1)
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올및 3-[3-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 351, 단계 1)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 거울상 이성질체를 키랄 HPLC로 분리하였다.
C22H26O5에 대한 MS (ES) [M-H]-: 369.2.
실시예 355
2-메톡시-3-{3-[2-(3-메톡시-페녹시)-에톡시]-페닐}-프로피온산 (이성질체 2)
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 3-메톡시-페놀 및 3-[3-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 351, 단계 1)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 거울상 이성질체를 키랄 HPLC로 분리하였다.
C19H22O6에 대한 MS (ES) [M-H]-: 345.1.
실시예 356
3-{3-[2-(3-플루오로-페녹시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (이성질체2)
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 3-플루오로-페놀 및 3-[3-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 351, 단계 1)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 거울상 이성질체를 키랄 HPLC로 분리하였다.
C18H19FO5에 대한 MS (ES) [M-H]-: 333.1.
실시예 357
2-메톡시-3-{3-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-프로피온산 (이성질체 2)
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-올 및 3-[3-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 351, 단계 1)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 거울상 이성질체를 키랄 HPLC로 분리하였다.
C22H26O5에 대한 MS (ES) [M-H]-: 369.2.
실시예 358
(2S)-2-메톡시-3-{4-[2-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 283, 단계 2) 및 4-트리플루오로메틸-페놀로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 생성하였다.
C19H19F3O5에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 407.2.
실시예 359
(2S)-2-메톡시-3-(4-{2-[4-(1-메틸-1-페닐-에틸)-페녹시]-에톡시}-페닐)-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 283, 단계 2) 및 4-(1-메틸-1-페닐-에틸)-페놀로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 생성하였다.
C27H30O5에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 457.2.
실시예 360
(2S)-3-{4-[2-(4-벤질-페녹시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 283, 단계 2) 및 4-벤질-페놀로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 생성하였다.
C25H26O5에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 429.3.
실시예 361
(2S)-2-메톡시-3-{4-[2-(4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-7-일옥시)-에톡시]-페닐}-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 283, 단계 2) 및 7-히드록시-2-페닐-크로멘-4-온으로부터 표제 화합물을 제조하여 노란색 고체를 생성하였다.
C27H24O7에 대한 MS (ES) [M+H]+: 461.3.
실시예 362
(2S)-3-{4-[2-(4-시클로펜틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 283, 단계 2) 및 1-시클로펜틸-4-메톡시-벤젠으로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 생성하였다.
C23H28O5에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 407.3.
실시예 363
(2S)-3-{4-[2-(9H-플루오렌-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 283, 단계 2) 및 9H-플루오렌-2-올로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 생성하였다.
C25H24O5에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 427.3.
실시예 364
(2S)-3-{4-[2-(4-부틸-페녹시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 283, 단계 2) 및 4-부틸-페놀로부터표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 생성하였다.
C22H28O5에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 395.3.
실시예 365
(2S)-3-{4-[2-(2'-플루오로-비페닐-4-일옥시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 283, 단계 2) 및 2'-플루오로-비페닐-4-올로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 생성하였다.
C24H23FO5에 대한 MS (ES) [M+Na]+: 433.3.
실시예 366
(2S)-3-(4-{2-[4-(2,2-디메틸-프로피오닐)-페녹시]-에톡시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 283, 단계 2) 및 1-(4-히드록시-페닐)-2,2-디메틸-프로판-1-온으로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 오일을 생성하였다.
C23H28O6에 대한 MS (ES) [M+H]+: 401.4.
실시예 367
3-(4-{2-[4-(2,2-디메틸-프로피오닐아미노)-페녹시]-에톡시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 283, 단계 2) 및 N-(4-히드록시-페닐)-2,2-디메틸-프로피온아미드로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 생성하였다.
C23H29NO6에 대한 MS (ES) [M+H]+: 416.4.
실시예 368
(2S)-3-(4-{2-[4-(시클로펜탄카르보닐-아미노)-페녹시]-에톡시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 283, 단계 2) 및 시클로펜탄카르복시산 (4-히드록시-페닐)-아미드로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 생성하였다.
C24H29NO6에 대한 MS (ES) [M+H]+: 428.3.
실시예 369
(2S)-3-[4-(2-{4-[(푸란-2-카르보닐)-아미노]-페녹시}-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 283, 단계 2) 및 푸란-2-카르복시산(4-히드록시-페닐)-아미드로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 생성하였다.
C23H23NO7에 대한 MS (ES) [M+H]+: 426.3.
실시예 370
(2S)-2-메톡시-3-[4-(2-{4-[(피리딘-3-카르보닐)-아미노]-페녹시}-에톡시)-페닐]-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 283, 단계 2) 및 N-(4-히드록시-페닐)-니코틴아미드로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 생성하였다.
C24H24N2O6에 대한 MS (ES) [M+H]+: 437.3.
실시예 371
(2S)-2-메톡시-3-{4-[2-(2-피롤리딘-1-일-페녹시)-에톡시]-페닐}-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 283, 단계 2) 및 2-피롤리딘-1-일-페놀로부터 표제 화합물을 제조하여 노란색 오일을 생성하였다.
C22H27NO5에 대한 MS (ES) [M+H]+: 386.3.
실시예 372
(2S)-2-메톡시-3-{4-[2-(피리딘-2-일옥시)-에톡시]-페닐}-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 283, 단계 2) 및 피리딘-2-올로부터 표제 화합물을 제조하여 무색 오일을 생성하였다.
C17H19NO5에 대한 MS (ES) [M+H]+: 318.3.
실시예 373
(2S)-2-메톡시-3-{4-[2-(2-모르폴린-4-일-페녹시)-에톡시]-페닐}-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 283, 단계 2) 및 2-모르폴린-4-일-페놀로부터 표제 화합물을 제조하여 무색 오일을 생성하였다.
C22H27NO6에 대한 MS (ES) [M+H]+: 402.3.
실시예 374
(2S)-3-{4-[2-(4'-tert-부틸-비페닐-4-일옥시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산
(2S)-2-메톡시-3-[4-(3-페녹시-프로폭시)-페닐]-프로피온산 (실시예 285, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 283, 단계 2) 및 4'-tert-부틸-비페닐-4-올로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 생성하였다.
C28H32O5에 대한 MS (ES) [M-H]-: 447.2.
실시예 375
(2S)-2-에톡시-3-{4-[2-(4-페녹시-페녹시)-에톡시]-페닐}-프로피온산
단계 1: 3-(4-벤질옥시-페닐)-2-에톡시-3-히드록시-프로피온산 에틸 에스테르
3-(3-벤질옥시-페닐)-3-히드록시-2-메톡시 프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 291, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 4-벤질옥시벤즈알데히드, 리튬 디이소프로필아미드 및 에틸 2-에톡시아세테이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C20H24O5에 대한 MS (ES) [M+H2O-H]+: 327, [M+Na]+: 367.4.
단계 2: 3-(4-벤질옥시-페닐)-2-에톡시-아크릴산 에틸 에스테르
3-(4-벤질옥시-페닐)-2-에톡시-아크릴산 메틸 에스테르의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 3-(4-벤질옥시-페닐)-2-에톡시-3-히드록시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 375, 단계 1)로부터 표제 화합물을 제조하였다.
C20H22O4에 대한 MS (ES) [M+H]+: 327.2.
단계 3: 3-(4-벤질옥시-페닐)-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스테르
3-(3-벤질옥시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 291, 단계 3)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 3-(4-벤질옥시-페닐)-2-에톡시-아크릴산 에틸 에스테르 (실시예 375, 단계 2) (3.3 g, 10.12 mmol)로부터 표제 화합물을 제조하여 오일을 생성하고, 이를 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 6:1) 처리하여 두 화합물, 3-(4-벤질옥시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (1.5 g, Rf 약 0.65) 및 원하는 화합물 (1.5 g, Rf 약 0.2)을 생성하였다.
C19H22O4에 대한 MS (ES) [M+NH4]+: 332.3.
단계 4: 2-에톡시-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
3-(3-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 291, 단계4)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 3-(4-벤질옥시-페닐)-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 375, 단계 3)로부터 표제 화합물을 제조하여 노란색 오일을 생성하였다.
C12H16O4에 대한 MS (ES) [M+H]+: 225.2, [M+NH4]+: 242.2, [M+Na]+: 247.2.
단계 5: 4-(2-브로모-에톡시)-페녹시페닐
(2S)-3-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 283, 단계 2)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 4-페녹시-페놀로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 생성하였다.
C14H13BrO2에 대한 MS (ES) [M-H]-: 291.0.
단계 6: (2S)-2-에톡시-3-{4-[2-(4-페녹시-페녹시)-에톡시]-페닐}-프로피온산
(2S)-3-{4-[2-(비페닐-4-일옥시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (실시예 283, 단계 3)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 2-에톡시-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 375, 단계 4) 및 4-(2-브로모-에톡시)-페녹시페닐 (실시예 375, 단계 5)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조물질을 키랄 HPLC로 분리하여 단일한 거울상 이성질체인 이성질체 2를 얻었다.
C25H26O6에 대한 MS (ES) [M-H]-: 421.4.
실시예 376
(2R)-2-에톡시-3-{4-[2-(4-페녹시-페녹시)-에톡시]-페닐}-프로피온산
(2S)-3-{4-[2-(비페닐-4-일옥시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (실시예 283, 단계 3)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 2-에톡시-3-(4-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 375, 단계 4) 및 4-(2-브로모-에톡시)-페녹시페닐 (실시예 375, 단계 5)로부터 표제 화합물을 제조하였다. 조물질을 키랄 HPLC로 분리하여 단일한 거울상 이성질체인 이성질체 1을 얻었다.
C25H26O6에 대한 MS (ES) [M-H]-: 421.4.
실시예 377
(2S)-3-{4-[2-(비페닐-4-일옥시)-에톡시]-페닐}-2-프로폭시-프로피온산
단계 1: 4-(2-브로모-에톡시)-비페닐
(2S)-3-[4-(2-브로모-에톡시)-페닐]-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 283, 단계 2)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 비페닐-4-올로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 생성하였다.
C14H13BrO에 대한 MS (ES) [M-H]-: 279.1.
단계 2: (2S)-3-(4-벤질옥시-페닐)-2-히드록시-프로피온산 에틸 에스테르
(2S)-3-(4-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 283, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-(4-벤질옥시-페닐)-2-히드록시-프로피온산으로부터 표제 화합물을 제조하여 노란색 오일을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.35-7.55 (m, 5H), 7.20 (d, 2H, J = 8.3), 6.79 ( d, 2H, J = 8.3), 4.99 (s, 2H), 4.41 (dd, 1H, J= 6.5, 4.4), 4.19 (c, 2H, J = 6.9), 2.92 (2dd, 2H, J= 16.1, 4.4), 1.23 (t, 3H, J= 6.9).
단계 3: (2S)-3-(4-벤질옥시-페닐)-2-프로폭시-프로피온산 에틸 에스테르
프로필 요오다이드 (41.6 mmol)를 실온에서 40 mL DMF 중의 (2S)-3-(4-벤질옥시-페닐)-2-히드록시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 377, 단계 2) (8.3 mmol) 및 산화은 (12.45 mmol) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 24 시간 가열하였다. 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 300 ml의 에틸 아세테이트 및 200 ml의 물을 첨가하였다. 수성층을 분리하고 유기층을 염수 (3 X 100 ml)로 세척하고, 다음에 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 진공 하에서 농축하였다. 조화합물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 6:1)로 정제하고 노란색 오일을 생성하였다.
1H-NMR (CDCl3, 200.15 MHz): 7.42-7.31 (m, 5 H), 7.17 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 6.90 (d, 2 H, J = 8.6 Hz), 5.05 (s, 2 H), 4.17 (q, 2 H, J = 7.0 Hz), 3.97 (dd, 1 H, J = 7.0, 6.2 Hz), 3.53 (dt, 1 H, J = 8.9, 6.4 Hz), 3.23 (dt, 1 H, J = 9.1, 6.7 Hz), 2.97 (d, 2 H, J = 6.7 Hz), 1.66-1.48 (m, 2 H), 1.23 (t, 3 H, J = 7.3 Hz), 0.86 (t, 3 H, J = 7.5 Hz).
단계 4: (2S)-3-(4-히드록시-페닐)-2-프로폭시-프로피온산 에틸 에스테르
3-(3-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 291, 단계 4)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 (2S)-3-(4-벤질옥시-페닐)-2-프로폭시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 377, 단계 3)로부터 표제 화합물을 제조하여 노란색 오일을 얻었다.
C14H20O4에 대한 MS (ES) [M+H]+: 253.1.
단계 5: (2S)-3-{4-[2-(비페닐-4-일옥시)-에톡시]-페닐}-2-프로폭시-프로피온산
(2S)-3-{4-[2-(비페닐-4-일옥시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (실시예 283, 단계 3)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 4-(2-브로모-에톡시)-비페닐 (실시예 377, 단계 1) 및 (2S)-3-(4-히드록시-페닐)-2-프로폭시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 377, 단계 4)로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 얻었다.
C26H28O5에 대한 MS (ES) [M+H]+: 421.0, [M+NH4]+: 438.0, [M+Na]+: 443.0, [M-H]-: 3239.2.
실시예 378
3-{3-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-에톡시-프로피온산 (이성질체 1)
단계 1: 3-(3-벤질옥시-페닐)-2-에톡시-3-히드록시-프로피온산 에틸 에스테르
3-(3-벤질옥시-페닐)-3-히드록시-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 291, 단계 1)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 3-벤질옥시-벤즈알데히드 및 에틸 에톡시아세테이트로부터 표제 화합물을 제조하여 무색 오일로 얻었다.
단계 2: 3-(3-벤질옥시-페닐)-2-에톡시-아크릴산 에틸 에스테르
3-(3-벤질옥시-페닐)-2-메톡시-아크릴산 메틸 에스테르 (실시예 291, 단계 2)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 3-(3-벤질옥시-페닐)-2-에톡시-3-히드록시-프로피온산 에틸 에스테르 (실시예 378, 단계 1)로부터 표제 화합물을 제조하여 무색 오일로 얻었다.
단계 3: 3-(3-벤질옥시-페닐)-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스테르
3-(3-벤질옥시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 291, 단계 3)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 3-(3-벤질옥시-페닐)-2-에톡시-아크릴산 에틸 에스테르 (실시예 378, 단계 2)로부터 표제 화합물을 제조하여 무색 오일로 얻었다.
단계 4: 2-에톡시-3-(3-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
3-(3-히드록시-페닐)-2-메톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 291, 단계 4)의 제조에 사용된 동일한 과정을 통하여 3-(3-벤질옥시-페닐)-2-에톡시-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 378, 단계 3)로부터 표제 화합물을 제조하여 노란색 오일로 얻었다.
C12H16O4에 대한 MS (ES) [M+H]+: 225.1.
단계 5: (3-{3-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-에톡시-프로피온산
(이성질체 1)
(2S)-3-{4-[2-(비페닐-4-일옥시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (실시예 283, 단계 3)의 제조에 사용한 동일한 과정을 통하여 3-(비페닐-4-일옥시)-프로판-1-올 (실시예 291, 단계 6) 및 2-에톡시-3-(3-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 378, 단계 4)로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 생성하였다. 조물질을 키랄 HPLC로 분리하여 단일한 거울상 이성질체인 이성질체 1를 얻었다. C26H28O5에 대한 (ES) [M+NH4]+: 438.0, [M+Na]+: 443.0.
실시예 379
3-{3-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-에톡시-프로피온산 (이성질체2)
(2S)-3-{4-[2-(비페닐-4-일옥시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (실시예 283, 단계 3)의 제조에 사용한 동일한 과정을 통하여 3-(비페닐-4-일옥시)-프로판-1-올 (실시예 291, 단계 6) 및 2-에톡시-3-(3-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (실시예 378, 단계 4)로부터 표제 화합물을 제조하여 백색 고체를 생성하였다. 조물질을 키랄 HPLC로 분리하여 단일한 거울상 이성질체인 이성질체 2를 얻었다.
C26H28O5에 대한 MS (ES) [M+NH4]+: 438.0, [M+Na]+: 443.0.
실시예 380
결합 측정:
섬광근접검정법 (Scintillation Proximity Assay) (SPA) 기술을 사용하여 DNA-의존 결합을 수행하였다. 바큘로바이러스 발현 시스템을 사용하여 PPARγ 및 헤테로다이머 파트너인 RXRα을 제조하였다. 인간 공통(consensus) PPR 반응 요소를 표현하는 바이오티닐화 상보성 올리고뉴클레오티드 이중가닥을 이트리움 실리케이트 스트렙타비딘-피복 SPA 비드에 수용체 이량체를 결합하는데 사용하였다. 5'-3' 스트랜드는5'TAATGTAGGTAATAGTTCAATAGGTCAAAGG3'(SEQ ID NO: 1)의 서열을 갖는다; 바이오틴을 상보적 3'-5' 스트랜드의 3' 단부의 첫번째 A에 결합시켰다. PPARγ 표지 리간드는 24 Ci/mmol의 비활성도를 갖는3H-(s)-3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산이다. 96 웰 디쉬에서 결합 측정을 수행하였다. 웰 마다, 실온에서 30분 동안 10 mM HEPES pH 7.8, 80 mM KCl, 0.5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0.5% CHAPS 및 16.6 ㎍ 소 혈청 알부민을 포함하는 결합 완충액에서 3 ㎍ 의 SPA 비드와 함께 100ng의 올리고뉴클레오티드를 예비배양하였다. 다음에 혼합물을 3분 동안 2000 rpm으로 회전시켜 비드-올리고 믹스를 펠렛화하였다. 상청액을 제거하고, 상기와 동일하지만 또한 14% 글리세롤, 5 ㎍ 의 전단한 연어 정자 DNA 및 각 수용체, PPARγ 및 RXRa 2.5 ㎍ 도 포함하는 결합 완충액에서 비드-올리고 펠렛을 재현탁시켰다. 반응에 증가하는 양의3H-(s)-3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산을 사용하여 포화 결합 측정을 수행하여 0.39nM 내지 402nM의3H-(s)-3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산을 얻었다. 10 μM의 비표지 (s)-3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산의 존재하에서 비특이적 결합을 측정하였다. 특이적 결합 대 표지 리간드의 농도를 플롯팅한 후에 포화 결합 실험으로부터 Kd값을 계산하였다. 30,000 cpm의3H-(s)-3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 및 5nM 내지 10 μM의 경쟁 화합물의 존재 하에서 경쟁 결합 반응을 수행하였다. 비특이적 결합(10μM 비표지3H-(s)-3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산의 존재 하에서 측정함)의 추론 후에 경쟁 화합물의 IC50(nM) 값을 계산하고, 데이타를 총 결합(임의의 비표지 화합물의 부재하에서)에 대해 표준화하였다. 5nM 내지 10000nM의 범위의 PPAR 아형의 결합 친화도를 측정하는데3H-(s)-3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산이 효과적이었다. 예를 들어, 500 nM 미만의 IC50값을 갖는 PPAR 화합물이 PPAR 감마에 대한 리간드로 동정되었다.
3H-(s)-3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산의 제조
반응 용기 내에 (s)-3-{4-[3-(4'-브로모-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산 (6.1 mg)을 10% Pd/CaCO3(18.6 mg), DMF (0.5ml) 및 메탄올 (0.5 ml)과 합하였다. 약 4.5시간 동안 10Ci의 삼중가스 기체 하에서 혼합물을 교반하였다. 촉매를 여과하여 제거하고, 메탄올을 이용한 회전 증발을 반복하여 불안정한 활성을 제거하였다. 최종 잔류물을 에탄올에서 녹였다. 물/아세토니트릴/TFA 구배 시스템으로 용출시키는 역상 HPLC로 조생성물을 정제하였다. 주요한 UV 및 방사능 피크를 수집하고 회전 증발하여 건조하였다. 얻은 잔류물을 에탄올에 녹였다 (수율 : 102 mCi).
실시예 381
결합 및 코트랜스펙션 연구
PPARα 및 PPARγ 수용체를 조절하는 데 있어서의 화합물의 시험관내 효능을 아래에 상술한 과정에 의하여 측정하였다. DNA-의존 결합 (ABCD 결합)을 PPAR 수용체와 함께 섬광근접 검정법(SPA) 기술을 사용하여 수행하였다. 본 발명의 화합물로 변위 곡선 및 IC50값을 생성하기 위해 삼중수소-표지 PPARα및 PPARγ작용제를 사용하였다. CV-1 세포 내에서 코트랜스펙션 검정을 수행하였다. 리포터 플라스미드는 아실CoA 산화효소 (AOX) PPRE 및 루시퍼라제 리포터 cDNA의 TK 프로모터 업스트림(upstream)을 포함하였다. CMV 프로모터를 포함하는 플라스미드를 사용하여 적합한 PPARs 및 RXRα을 구조적으로 발현하였다. PPARα 및 PPARβ/δ에 대해서는, CV-1 세포 내의 내생 PPARγ에 의한 간섭이 문제점이기에, 그러한 간섭을 없애기 위해서, 트랜스펙션된 PPAR의 DNA 결합 영역이 GAL4의 것으로 대체된 GAL4 키메라 시스템을 사용하였고, GAL4 반응 요소를 AOX PPRE 대신에 사용하였다. 코트랜스펙션 효능을 PPAR-동위원소 특이적 기준 화합물과 비교하여 측정하였다.농도-반응 곡선에 컴퓨터로 핏팅하여 또는 어떤 경우에는 단일의 고농도의 작용제(10μM)에서 효능을 측정하였다. IC50의 전형적인 농도 측정 범위는 1nM 내지 10μM이다. PPAR 이외의 수용체를 사용한 결합 또는 코트랜스펙션 연구에서는, 적합한 리간드, 수용체, 그 특정한 수용체를 위한 리포터 구조물을 사용하여 유사한 검정을 수행하였다.
이들 연구를 수행하여 본 발명의 화합물이 다양한 핵 전사 인자, 특히 huPPARα("hu"는 인간을 나타냄) 및 huPPARγ에 결합하고(결합하거나) 활성화시키는 능력을 산정하였다. 이들 연구는 본 발명의 화합물의 효능 및 선택도에 관한 시험관 내 데이터를 제공하였다. 더구나, 본 발명의 화합물에 대한 결합 및 코트랜스펙션 데이터를 huPPARα 또는 huPPARγ에 작용하는 시판 화합물에 관한 해당 데이터와 비교하였다. 본 발명의 대표적 화학물에 대한 결합 및 코트랜스펙션 데이터를 기준 화합물에 대한 해당 데이터와 비교하여 결합을 결정하였다.
PPARα 및 PPARγ에 50% 최대 활성화를 수행하는 데 필요한 시험 화합물의 농도(PPARα (IC50α) 및 PPARγ (IC50γ))를 측정하였다. 본 발명의 화합물의 다수가 PPARγ에 선택적인 작용제이거나 PPARα/PPARγ의 공-작용제였다.
HuapoAI 형질전환 쥐에서 트리글리세리드 및 콜레스테롤 양의 산정
인간 apoAI [C57Bl/6-tgn(apoa1)1rub, Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME]로 형질전환하기 위해 5주 내지 6주 나이의 수컷 쥐를 우리(포플러 칩을 깔아놓은 10" ×20" ×8")당 5마리씩 항상 이용가능한 먹이 (퓨리나(Purina) 5001) 및 물을주어 사육하였다. 2주의 순응기간 후, 동물들을 개별적으로 귀의 새긴 금(notch)으로 표지하고, 무게를 재고, 체중에 기초하여 군을 지정하였다. 다음날 아침부터 시작하여, 7일 동안 매일 20게이지 1½" 굽은 일회용 주입 바늘을 사용하여 구강 위관투여법(gavage)으로 쥐에게 투여하였다. 조제물은 시험 화합물(30mg/kg), 양성 대조물(페노피브레이트, 100mg/kg) 또는 부형제[1% 카르복시메틸셀룰로스(w/v)/0.25% 트윈(Tween) 80 (w/v); 0.2ml/쥐]이다. 7일째 종결 이전에, 쥐의 무게를 재고 투여하였다. 투여 후 3시간에, 동물을 이소플루란(2~4%)을 흡입시켜 마취시키고 심장뚫기를 통하여 혈액을 얻었다(0.7-1.0ml). 전혈을 혈청 분리 튜브(바큐테이너(Vacutainer) SST)에 옮기고, 얼음에서 냉각하고 응고하게 하였다. 혈청을 4℃에서 원심분리 후 얻었고, 직렬 검출 시스템에 연결된 신속 단백질 액체 크로마토그래피(FPLC)에 의해 분포된 트리글리세리드, 총 콜레스테롤, 화합물 양 및 혈청 지단백질을 분석할 때까지 냉동시켰다. 목을 어긋나게 하여 죽인 다음, 간, 심장 및 부고환 지방 패드를 절개하고 칭량하였다.
부형제를 투여받은 동물은 약 60 내지 80mg/dl의 평균 트리글리세리드 수치를 갖는데, 이는 양성 페노피브레이트 대조물에 의해서 감소되었다(평균 감소율 37%인 33~58mg/dl). 부형제를 투여받은 동물은 약 140 내지 180mg/dl의 평균 총 혈청 콜레스테롤 수치를 갖는데, 이는 페노피브레이트에 의해서 증가되었다(평균 상승률 41%의 약 190 내지 280mg/dl). FPLC 분석을 한 경우, 부형제 처리된 인간 apoAI 형질전환 쥐로부터 수집한 혈청은 47v-sec 내지 62v-sec의 범위의 고밀도 지단백질 콜레스테롤(HDLc) 피크 면적을 갖는다. 페노피브레이트는 HDLc의 양을 증가시켰다(48%의 평균 퍼센트 증가를 갖는 68 내지 96v-sec). 곡선 아래의 면적 증가율로 시험 화합물을 산정하였다. 본 발명의 대표적인 화합물을 상기 방법 또는 실질적으로 유사한 방법을 사용하여 시험하였다.
db/db 쥐의 포도당 양의 산정
5주 나이의 수컷 당뇨(db/db) 쥐 [C57BlKs/j-m +/+ Lepr(db), Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME] 또는 마른 한배에서 나온 쥐(db+)를 우리(포플러 칩을 깔아놓은 10" ×20" ×8")당 5마리씩 항상 이용가능한 먹이 (퓨리나 5015) 및 물을 주어 사육하였다. 2주의 순응기간 후, 동물들을 개별적으로 귀의 새긴 금(notch)으로 표지하고, 무게를 재고, 처음 포도당 양을 결정하기 위하여 꼬리 정맥를 통하여 피를 흘리게 하였다. 각 쥐를 타월로 덮고, 메스로 꼬리의 끝을 자르고, 꼬리로부터 벤치의 연부에서 칭량되는 맞춘 헤파린처리 모세관 튜브 내로 피를 짜냄음으로써 굶기지 않는 동물로부터 피를 수집하였다(1600㎕). 샘플을 겔 분리기(VWR)을 갖는 헤파린처리한 마이크로용기에 넣고 얼음 상에 두었다. 4℃에서 원심분리후 혈장을 얻고 포도당을 즉시 측정하였다. 실험의 종결까지 남아있는 혈장을 냉동시키고, 포도당 및 트리글리세리드를 모든 샘플에서 검정하였다. 처음 포도당 양 및 체중에 기초하여 동물을 그룹화하였다. 다음날 아침부터 시작하여, 7일 동안 매일 20 게이지 1½" 굽은 일회용 주입 바늘을 사용하여 구강 위관투여법으로 쥐에게 투여하였다. 조제물은 시험 화합물(30mg/kg), 양성 대조 약제(30mg/kg) 또는 부형제[1% 카르복시메틸셀룰로스(w/v)/0.25% 트윈 80 (w/v);0.3ml/쥐]이다. 7일째, 쥐의 무게를 재고, 투여 후 3시간 동안 피를 흘리게 하였다(꼬리 정맥). 7번째 투여 후 24시간에 (즉 8일째) 동물을 다시 피를 흘리게 하였다 (꼬리 정맥). 의식이 있는 동물로부터 0일, 7일 및 8일에 얻은 샘플을 포도당에 대해 검정하였다. 24시간 동안 피를 흘린후, 동물의 무게를 재고 마지막으로 투여하였다. 8일에 투여후 3시간째에 동물을 이소플루란을 흡입시켜 마취시키고, 심장뚫기를 통하여 피를 얻었다(0.5~0.7ml). 전혈을 혈청 분리 튜브에 옮기고, 얼음에서 냉각하고 응고하게 하였다. 혈청을 4℃에서 원심분리 후 얻었고, 화합물의 양을 분석할 때까지 냉동시켰다. 목을 어긋나게 하여 죽인 다음, 간, 심장 및 부고환 지방 패드를 절개하고 칭량하였다.
부형제를 투여받은 동물은 약 170 내지 230mg/dl의 평균 트리글리세리드 수치를 갖는데, 이는 양성 PPARγ 대조물에 의해서 감소되었다(평균 감소율 50%인 약 70~120mg/dl). 수컷 db/db 쥐는 고혈당증(처리의 7일째 날에 약 680 내지 730mg/dl의 평균 포도당 수치)인 반면, 마른 동물은 약 190 내지 230mg/dl의 평균 포도당 수치를 가졌다. 양성 대조 약제로 처리하여 포도당을 현저히 감소시켰다(56%로 표준화되는 평균 감소율의 약 350 내지 550 mg/dl).
시판되는 약품(시그마(Sigma) #315-500)을 사용하여 포도당을 비색적으로 측정하였다. 제조업체에 따라서, 출판된 문헌 [McGowan et al. Clin Chem, 20:470-5 (1974) and Keston, A. Specific colorimetric enzymatic analytical reagents for glucose. Abstract of papers 129th Meeting ACS, 31C (1956)]의 방법을 수정하고, 이것은 트린더(Trinder)에 의해 처음 설명된 색 반응(Trinder,P. Ann ClinBiochem, 6:24(1969))과 연결된 분석물 각각의 몰에 대한 과산화수소물의 방출에 좌우된다. 생성된 염료의 흡광도는 샘플내 분석물과 직선적으로 관련된다. 이 검정법은 또한 96 웰 포맷에서 사용하기 위하여 수정되었다. 200㎕의 시약을 사용하여 표준(포도당, 트리글리세리드, 및 총 콜레스테롤 각각에 대해 각각 시그마 #339-11, 시그마 #16-11, 및 시그마 #CC0534), 정성적 대조용 혈장(시그마 #A2034) 및 샘플(2 또는 5㎕/웰)을 두번 측정하였다. 제 3 웰에 피펫하여 놓고 200㎕ 물에 희석한 추가의 분취량의 샘플이 각 시험편에 대한 블랭크를 제공하였다. 실온에서 평판 진탕기(plate shaker)에서 플레이트를 배양하여(포도당, 트리글리세리드, 및 총 콜레스테롤 각각에 대하여 각각 18, 15 및 10분), 플레이트 판독기 상에서 500nm(포도당 및 총 콜레스테롤) 또는 540nm(트리글리세리드)에서 흡광도를 읽었다. 표준 곡선(포도당, 트리글리세리드 및 총 콜레스테롤 각각에 대하여 각각 100-800, 10-500 및 100-400mg/dl)과 샘플 흡광도를 비교하였다. 정성적 대조용 샘플에 대한 수치는 일관되게 예상 범위 이내이고 샘플에 대한 분산 계수는 10% 미만이었다. 실험에서의 모든 샘플을 검정 상호간의 가변성을 최소화하기 위하여 동시에 검정하였다.
혈청 지단백질을 분리하고 콜레스테롤을 직렬 검출 시스템으로 정량하였다. 샘플을 수퍼로스(Superose)(등록상표) 6HR 10/30 크기 배제 칼럼(size exclusion column)(아머샴 파마시아 바이오테크(Amersham Pharmacia Biotech))에 넣고, 0.5ml/분으로 포스페이트 완충 염수-EDTA로 용출하였다. 0.16ml/분에서 콜레스테롤 시약(로체 디아그노스틱스(Roche Diagnostics) Chol/HP 704036)을 T-연결을 통하여 칼럼 용출액과 혼합하고, 혼합물을 37℃ 수조에 담근 15m×0.5mm 내부직경의 니팅한(knitted) 튜빙 반응기를 통과시켰다. 콜레스테롤의 존재 하에서 생성된 착색된 생성물을 505nm에서 유속 흐름에서 모니터하고, 모니터의 아날로그 전압을 수집 및 분석을 위한 디지탈 신호로 변환하였다. 콜레스테롤의 변화에 해당되는 전압의 변화를 시간에 대하여 플롯팅하고, VLDL, LDL 및 HDL의 용출에 해당하는 곡선 아래의 면적을 계산하였다(퍼킨 엘머 터보크롬 소프트웨어(Perkin Elmer Turbochorome software)).
발명의 바람직한 실시예를 참고로 하여 본 발명을 구체적으로 보여주고 설명하였지만, 당업자는 첨부된 청구항에 의하여 포함되는 발명의 범위를 벗어나지 않고 그속에서 형태 및 세부적인 사항의 다양한 변화를 줄 수 있음을 이해할 것이다.

Claims (83)

  1. 하기의 화학식으로 표현되는 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 입체 이성질체 및 용매화물.
    상기 화학식에서
    Ar은 치환 또는 비치환 방향족 기이고,
    Q는 공유 결합, -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2- 또는 -CH2CH2CH2CH2-이고,
    W는 길이가 2 내지 10개의 원자인 치환 또는 비치환 알킬렌 기 또는 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌 기이고, 상기 헤테로알킬렌 기는 하나 이상의 메틸렌 기가 -CH=CH-, -C≡C-, -O-, -CO-, -NR7-, -NR7CO-, -C(=NOH)- , -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -CH(NR7R8)-로부터 선택된 작용기로 대체된 길이가 2 내지 10개의 원자인 알킬렌기이고,
    페닐환 A는 R1이외에 4개 이하의 치환체로 임의로 치환되고,
    R1은 -(CH2)n-CH(OR2)-(CH2)mE, -(CH)=C(OR2)-(CH2)mE, -(CH2)n-CH(Y)-(CH2)mE 또는 -(CH)=C(Y)-(CH2)mE이고, E는 COOR3, C1-C3-알킬니트릴, 카르복스아미드, 술폰아미드, 아실술폰아미드 또는 테트라졸이고 상기 술폰아미드, 아실술폰아미드 및 테트라졸은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 및 아릴-C0-4-알킬으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고,
    R2는 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 할로알킬, 아르알킬 기, 치환된 아르알킬 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기, -COR4, -COOR4, -CONR5R6, -C(S)R4, -C(S)OR4또는 -C(S)NR5R6이고,
    Y는 R1에 대해 오르쏘 위치인 페닐환 A의 탄소 원자에 결합된 -O-, -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH=CH- 기이고,
    R3-R8은 독립적으로 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기 또는 치환된 방향족 기이고, 및
    n 및 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
  2. 하기의 화학식으로 표현되는 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 및 이들의 용매화물.
    상기 화학식에서,
    Ar은 치환 또는 비치환 방향족 기이고,
    W는 길이가 2 내지 10개의 원자인 치환 또는 비치환 알킬렌 연결기 또는 치환 또는 비치환 헤테로알킬렌 연결기이고,
    페닐환 A는 R1이외에 4개 이하의 치환체로 임의로 치환되고,
    R1는 -(CH2)n-CH(OR2)-(CH2)mCOOR3, -(CH)=C(OR2)-(CH2)mCOOR3, -(CH2)n-CH(Y)-(CH2)mCOOR3또는 -(CH)=C(Y)-(CH2)mCOOR3이고,
    R2은 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 아릴 기, 치환된 아릴 기, -COR4, -COOR4, -CONR5R6, -C(S)R4, -C(S)OR4또는 -C(S)NR5R6이고,
    Y 는 R1에 대해 오르쏘인 위치의 페닐환 A의 탄소 원자에 결합된 -O-, -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH=CH- 기이고,
    R3-R6은 독립적으로 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 아릴 기 또는 치환된 아릴 기이고, 및
    n 및 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서 Ar이 하기로부터 선택된 화학식으로 표현되는화합물.
    상기 화학식에서, 고리 B-Z 는 독립적으로 치환 또는 비치환되고,
    X는 -O-, -S-, -CH2- 또는 -C(O)이고,
    Z는 공유 결합, -O-, (-CH2)q-, -CH(CH3)(CH2)q-, -C(CH3)2(CH2)q-, -(CH2)qCH(CH3)-, -(CH2)qC(CH3)2-, -O(CH2)q-, -(CH2)qO-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qNH-, -(CH2)qCHR20-, -CHR20(CH2)q-, -(CH2)qCR20R20-, -(CH2)qCR20R20-, -(CH2)qNR20-, -NR20-(CH2)q-, -(CH2)qC(=NOH)-, -C(=NOH)(CH2)q-, -CH(OH)-(CH2)q-, -(CH2)q-CH(OH)-, -CO-(CH2)q-, -(CH2)q-CO-, -COO-(CH2)q-, -OCO-(CH2)q-, -(CH2)q-OCO-, -(CH2)q-COO-, -(CH2)qCO-NH-, -(CH2)qNH-CO-, -(CH2)qCONR20-, -CONR20(CH2)q-, -(CH2)qNR20CO- 또는 NR20CO(CH2)q-이고,
    q는 0, 1, 2 또는 3이고, 및
    각 R20는 독립적으로 C1-C5 알킬 기 또는 할로겐화 C1-C5 알킬 기이다.
  4. 제 3항에 있어서, 상기 화합물이 하기의 화학식으로 표현되는 화합물.
    상기 화학식에서,
    p 는 1 내지 9의 정수이고,
    W1은 -O-, -C(O)-, -OCH2-, -CH2-, -NR8-, -NR8CO-, -NR8CH-, -C(=NOH)- 또는 -CH(NR7R8)-이고,
    R7및 R8는 독립적으로 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기 또는 치환된 방향족 기이다.
  5. 제 3항에 있어서, 상기 화합물이 하기의 화학식으로 표현되는 화합물:
    상기 화학식에서,
    p 는 1 내지 4의 정수이고,
    W1은 -O-, -C(O)-, -OCH2-, -CH2-, -NR8-, -NR8CO-, -NR8CH-, -C(=NOH)- 또는 -CH(NR7R8)-이고,
    R7및 R8는 독립적으로 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기 또는 치환된 방향족 기이다.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 R1이 W1에 대해 파라 위치이고, 하기의 화학식으로 표현되는 화합물.
  7. 제 5항에 있어서, 상기 R1이 W1에 대해 메타 위치이고, 하기의 화학식으로 표현되는 화합물.
  8. 제 6항에 있어서, 상기 화합물이 하기로부터 선택된 화학식으로 표현되는 화합물.
  9. 제 4항에 있어서, 상기 화합물이 하기로부터 선택되는 화학식으로 표현되는 화합물.
    또는
  10. 제 8항에 있어서, 상기 R2가 C1-C6 알킬 기, 페닐, 벤질 또는 벤조일이고;R3은 -H 또는 C1-C6 알킬기인 화합물.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 화합물이 하기의 화학식으로 표현되는 화합물.
    상기 화학식에서, 페닐환A'및A"은 독립적으로 치환 또는 비치환되고 Z은 -O- 또는 -CO-이고 p는 3 또는 4이다.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 페닐환A'및A"가 독립적으로 할로겐, -R9, -OR9-, -COR9, -COOR9, -CN, 비방향족 헤테로시클릭 기, 알릴 기, -(CH2)aCH(OR30)(CH2)bCOOR31또는 -NR9C(O)R9로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고, R9가 -H, C1-C10 알킬 기, C1-C10 할로겐화 알킬 기, 시클로알킬기, 또는 방향족 기이고, R30이 C1-C6 알킬기 또는 할로겐화 C1-C6 알킬기이고, R31은 -H, C1-C6 알킬기 또는 할로겐화 C1-C6 알킬기이고 a 및 b가 독립적으로 0, 1 또는 2인 화합물이다.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 페닐환A'및A"가 독립적으로 할로겐, C1-C8 직쇄또는 분지된 알킬, C3-C8 시클로알킬, C1-C8 직쇄 또는 분지된 알카노일, C1-C8 직쇄 또는 분지된 알콕시, -Br, -F, N-모르폴리노, -CN, -COOH, -OH, -CF3또는 -OCF3로부터 선택된 하나 이상의 기로 독립적으로 치환된 화합물.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 페닐환 A가 할로겐, -OR10, -R10, 방향족 기, 치환된 방향족 기, 아르알킬, 치환된 아르알킬, 아르알케닐, 치환된 아르알케닐, 알릴 또는 치환된 알릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고, R10이 C1-C10 알킬기 또는 C1-C10 할로겐화 알킬기인 화합물.
  15. 제 14항에 있어서, 상기 페닐환 A가 -F, -Cl, -OCH3, -OCF3, -CH3, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 알릴, 2-페닐에테닐, 2-페닐에틸, 페닐, -o-비페닐, -m-비페닐, -p-비페닐, -o-C6H4OCH3, -m-C6H4OCH3, -p-C6H4OCH3, -o-C6H4F, -m-C6H4F 또는 -p-C6H4F로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 화합물.
  16. 제 11항에 있어서, 상기 R2가 메틸이고, R3가 수소인 화합물.
  17. 하기의 화학식으로 표현되는 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염,수화물, 입체 이성질체 및 용매화물.
    상기 화학식에서 Z는 -O- 또는 -CO-이다.
  18. 하기의 화학식으로 표현되는 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물.
  19. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 하기의 화학식으로 표현되는 화합물.
    상기 화학식에서, t는 1 내지 약 5의 정수이다.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 화합물이 하기의 화학식으로 표현되는 화합물.
  21. 제 20항에 있어서, 상기 R2가 C1-C6 알킬기, 페닐, 벤질 또는 벤조일이고; R3이 -H 또는 C1-C6 알킬기인 화합물.
  22. 제 21항에 있어서, 상기 Ar이 하기의 화학식으로 표현되는 화합물.
    상기 화학식에서, 페닐환 A' 및 A"는 독립적으로 치환 또는 비치환되고 Z는 -O- 또는 -CO-이다.
  23. 제 22항에 있어서, 상기 페닐환 A' 및 A"가 독립적으로 -R9, -OR9, -COR9, -COOR9, -CN, 비방향족 헤테로시클릭 기, 알릴 기, -(CH2)aCH(OR30)(CH2)bCOOR31, 또는 -NR9C(O)R9로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고, R9이 -H, C1-C10 알킬 기,C1-C10 할로겐화 알킬 기, 시클로알킬 기 또는 방향족 기이고, R30이 C1-C6 알킬 기 또는 할로겐화 C1-C6 알킬 기이고, R31이 -H, a C1-C6 알킬 기 또는 할로겐화 C1-C6 알킬 기이고, a 및 b가 독립적으로 0, 1 또는 2인 화합물.
  24. 제 23항에 있어서, 상기 R2가 메틸이고, R3가 -H인 화합물.
  25. 하기의 화학식으로 표현되는 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 입체 이성질체 및 용매화물.
    상기 화학식에서, Z는 -O-, -CO-, -C(=NOH) 또는 한개의 결합이고, t는 1, 2 또는 3이다.
  26. 하기의 화학식으로 표현되는 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물.
    상기 화학식에서 Z는 -O-, -CO-, 또는 한개의 결합이고, t는 1, 2 또는 3이다.
  27. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 화합물이 하기의 화학식으로 표현되는 화합물.
    상기 화학식에서
    p는 0, 1, 또는 2이고;
    W2는 -O-, -C(O)-, -OCH2-, -CH2-, -NR8-, -NR8CO-, -NR8CH-, -C(=NOH)- 또는 -CH(NR7R8)-이고,
    R7및 R8는 독립적으로 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기 또는 치환된 방향족 기이고,
    R11및 R12는 독립적으로 C1-C6 알킬 기이거나, 또는 함께 치환 또는 비치환 에틸렌, 프로필렌 또는 부틸렌 기이다.
  28. 제 27항에 있어서, 상기 W2가 -O-인 화합물.
  29. 제 28항에 있어서, 상기 R1이 W2에 결합된 탄소 원자에 대해 파라 위치이고, 다음의 화학식으로 표현되는 화합물.
    상기 화학식에서, R2는 C1-C6 알킬기, 페닐, 벤질 또는 벤조일이고; R3은 -H 또는 C3-C6 알킬 기이다.
  30. 제 29항에 있어서, 상기 Ar이 다음의 화학식으로 표현되는 화합물.
    상기 화학식에서, 페닐환 A' 및 A"는 독립적으로 치환 또는 비치환되고, Z는 -O- 또는 -CO-이다.
  31. 제 30항에 있어서, 상기 페닐환 A' 및 A"가 독립적으로 -R9, -OR9, -COR9, -COOR9, -CN, 비방향족 헤테로시클릭 기, 알릴 기, -(CH2)aCH(OR30)(CH2)bCOOR31, 또는 -NR9C(O)R9로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고, R9이 -H, C1-C10 알킬 기, 또는 C1-C10 할로겐화 알킬 기, 시클로알킬 기 또는 방향족 기이고, R30이 C1-C6 알킬 기 또는 할로겐화 C1-C6 알킬 기이고, R31이 -H, C1-C6 알킬 기 또는 할로겐화 C1-C6 알킬 기이고, a 및 b가 독립적으로 0, 1 또는 2인 화합물.
  32. 제 31항에 있어서, 상기 R1이 다음의 화학식으로 표현되는 화합물.
  33. 제 27항에 있어서, 상기 1) p가 1이고, R11및 R12가 함께 에틸렌 또는 프로필렌이거나; 2) p가 0이고, R11및 R12가 함께 프로필렌 또는 부틸렌이거나; 또는 3) p가 0, 1 또는 2이고 R11및 R12가 독립적으로 메틸, 에틸 또는 프로필인 화합물.
  34. 제 33항에 있어서, 상기 Ar이 다음의 화학식으로 표현되는 화합물.
    상기 화학식에서, 페닐환 A, A' 및 A"는 비치환되고 Z는 -O-, -C(O)- 또는 한 개의 결합이다.
  35. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 화합물이 다음의 화학식으로 표현되는 화합물.
    상기 화학식에서,
    W4및 W5는 독립적으로 메틸렌 또는 에틸렌이고;
    R2는 C1-C6 알킬 기, 페닐, 벤질 또는 벤조일이고;
    R3은 -H 또는 C1-C3 알킬 기이고,
    R15는 -H이고 R16은 C1-C6 알킬 기이거나, 또는 R15및 R16이 함께 =O 또는 =CH2이다.
  36. 제 35항에 있어서, 상기 R15가 -H이고 R16이 메틸, 에틸 또는 프로필이거나 또는 R15및 R16가 함께 =O 또는 =CH2인 화합물.
  37. 하기의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물:
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로프-1-이닐] -페닐}-2-메톡시-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-3-(4-{3-[4-(4-플루오로-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-3-메톡시-페닐}-2-메톡시-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-3-{4-[4-(비페닐-4-일옥시)-부트-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-3-{4-[3-(4-벤질-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로프-1-이닐] -페닐}-2-메톡시-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로프-1-이닐]-페닐}-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2-플루오로-페닐}-2-메톡시-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-3-{4-[3-(4-부틸-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-2-메톡시-3-{4-[4-(4-페녹시-페녹시)-부트-1-이닐]-페닐}-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (2S)-3-(4-{2-[4-(4-플루오로-벤조일)-페녹시]-시클로펜틸옥시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-3-{4-[5-(비페닐-4-일옥시)-펜트-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-3-{4-[2-(4-벤조일-페녹시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-3-{4-[5-(비페닐-4-일옥시)-펜타노일]-페닐}-2-메톡시-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-시클로펜틸옥시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-3-{4-[4-(4-벤조일-페녹시)-부트-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-3-{4-[4-(4-벤조일-페녹시)-부티릴]-페닐}-2-메톡시-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-2-메톡시-3-{4-[5-(4-페녹시-페녹시)-펜트-1-이닐]-페닐}-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-3-{4-[5-(4-벤조일-페녹시)-펜트-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-3-메톡시-페닐}-2-메톡시-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-2-메톡시-3-{3-메톡시-4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-3-{4-[4-(4-벤조일-페녹시)-부톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-3-{4-[5-(4-벤조일-페녹시)-펜타노일]-페닐}-2-메톡시-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-페닐아세틸-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 2-메톡시-3-(4-{3-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 3-(4-{4-[4-(히드록시이미노-페닐-메틸)-페녹시]-부트-1-이닐}-페닐)-2-메톡시-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 2-메톡시-3-{4-[1-메틸-2-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 3-{4-[2-(4-벤조일-페녹시)-1-메틸-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 나트륨 3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피오네이트:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-시클로펜틸옥시]-페닐}-2S-메톡시-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-시클로펜틸옥시]-페닐}-2S-메톡시-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 나트륨 (S)-2-메톡시-3-{4-[6-(4-페녹시-페녹시)-헥스-1-이닐]-페닐}-프로피오네이트:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 나트륨 (S)-3-{4-[6-(4-벤조일-페녹시)-헥스-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피오네이트:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 나트륨 (S)-3-{4-[6-(비페닐-4-일옥시)-헥스-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피오네이트:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-3-(4-{3-[4-(4-히드록시-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 나트륨 (S)-2-메톡시-3-{4-[6-(4-페녹시-페녹시)-헥사노일]-페닐}-프로피오네이트:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-2-메톡시-3-{4-[3-(9-옥소-9H-플루오렌-2-일옥시)-프로프-1-이닐]-페닐}-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-7-일옥시)-프로프-1-이닐]-페닐}-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-3-{4-[3-(4-디벤조푸란-2-일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-3-{4-[3-(4'-tert-부틸-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (R)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 나트륨 (S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-페닐아세틸-페녹시)-시클로펜틸옥시]-페닐}-프로피오네이트:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 나트륨 (S)-3-(4-{3-[4-(2-플루오로-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피오네이트, :
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-2-메톡시-3-{2-메톡시-4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 나트륨 (S)-3-{4-[4-(4-벤조일-페녹시)-부트-1-이닐]-페닐}-2-메톡시-프로피오네이트:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 나트륨 (S)-3-{6-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-2'-메톡시-비페닐-3-일}-2-메톡시-프로피오네이트:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 나트륨 (S)-3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-3-클로로-페닐}-2-메톡시-프로피오네이트:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 나트륨 (S)- 2-메톡시-3-{4-[3-(4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-6-일옥시)-프로프-1-이닐]-페닐}-프로피오네이트:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-3-{4-[3-(4'-히드록시-비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 나트륨 (S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시]-프로프-1-이닐}-페닐)-프로피오네이트:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-4'-{3-[4-(2-카르복시-2-메톡시-에틸)-페녹시]-프로폭시}-비페닐-4-카르복시산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 나트륨 (S)-2-에톡시-3-{4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피오네이트:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-2-메톡시-3-{2-메톡시-4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산 2-디메틸아미노-에틸 에스테르:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 나트륨 (S)-3-[4-(3-{4-[(4-플루오로-페닐)-히드록시-메틸]-페녹시}-프로폭시)-페닐]-2-메톡시-프로피오네이트:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(나프탈렌-1-카르보닐)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(4-메틸-벤조일)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(3-페닐-프로피오닐)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-3-(4-{3-[4-(2,4-디메톡시-벤조일)-페녹시] -프로폭시}-페닐)-2-메톡시-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-3-{3-클로로-4-[3-(4-옥소-2-페닐-4H-크로멘-6-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-2-클로로-페닐}-2-메톡시-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-2-메톡시-3-(3-메톡시-4-{3-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4-(3-메틸-부톡시)-페녹시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-피리딘-4-일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-펜에틸옥시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-2-클로로 -페닐}-2-메톡시-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 나트륨 (S)-3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-시클로헥실옥시]-페닐}-2-메톡시-프로피오네이트:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 나트륨 (S)-3-{4-[3-(2-카르복시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피오네이트:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 2-메톡시-3-{2-메톡시-4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-퀴놀린-8-일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-2-메톡시-3-(4-{3-[4'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일옥시]-프로폭시}-페닐)-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 3-{4-[3-(4-페녹시-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-프로폭시-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-에톡시-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-2-이소프로폭시-3-{4-[3-(4-페녹시-페녹시) -프로폭시]-페닐}-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-3-{4-[3-(4-벤질-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-에톡시-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-3-{4-[3-(4-벤조일-페녹시)-프로폭시]-3-클로로-페닐}-2-에톡시-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-2-메톡시-3-{4-[3-(4-모르폴린-4-일-페녹시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-3-{4-[2-(비페닐-4-일옥시)-에톡시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-2-메톡시-3-{4-[3-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일옥시)-프로폭시]-페닐}-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-2-메톡시-3-{4-[2-(4-페녹시-페녹시)-에톡시]-페닐}-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 3-{3-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-3-{4-[3-(3-디메틸아미노-페녹시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산:
    ;
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-3-{4-[2-(비페닐-4-일옥시)-에톡시]-페닐}-2-에톡시-프로피온산:
    ; 및
    다음의 화학식으로 표현되는 (S)-3-{4-[2-(비페닐-4-일옥시)-에톡시]-페닐}-2-프로폭시-프로피온산.
  38. 하기 화학식으로 표현되는 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 입체이성질체 및 용매화물.
    상기 화학식에서 Ar은 치환 또는 비치환 방향족 기이고;
    R1은 -(CH2)n-CH(OR2)-(CH2)mE, -(CH)=C(OR2)-(CH2)mE, -(CH2)n-CH(Y)-(CH2)mE 또는 -(CH)=C(Y)-(CH2)mE이고; 여기서, E는 COOR3, C1-C3-알킬니트릴, 카르복스아미드, 술폰아미드, 아실술폰아미드 또는 테트라졸이고 여기서 술폰아미드, 아실술폰아미드 및 테트라졸은 C1-C6 알킬, 할로알킬 및 아릴-C0-4-알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
    R2는 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기, -COR4, -COOR4, -CONR5R6, -C(S)R4, -C(S)OR4또는 -C(S)NR5R6이고,
    Y는 -O-, -CH2-, -CH2CH2- 또는 -CH=CH- 이고 R1에 오르쏘 위치인 페닐환 A의탄소 원자에 결합되고;
    R3-R6는 독립적으로 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기 또는 치환된 방향족 기이고;
    n 및 m는 독립적으로 0, 1 또는 2이고;
    s는 0, 1 또는 2;
    Ar1은 치환 또는 비치환 아릴렌 기이고;
    W6은 공유 결합, -W1-, -CH2W1- 또는 -W1CH2-이고;
    W7은 공유 결합 또는 -CH2-이고; 및
    W1은 -O-, -C(O)-, -OCH2-, -CH2-, -NR8-, -NR8CO-, -NR8CH-, -C(=NOH)- 또는 -CH(NR7R8)-이다.
  39. 제 38항에 있어서, 상기 R1이 -(CH2)n-CH(OR2)-(CH2)mCOOR3, -(CH)=C(OR2)-(CH2)mCOOR3, -(CH2)n-CH(Y)-(CH2)mCOOR3또는 -(CH)=C(Y)-(CH2)mCOOR3인 화합물.
  40. 제 39항에 있어서, 상기 화합물이 하기의 화학식으로 표현되는 화합물.
    상기 화학식에서 s는 0 또는 1이고, W6은 공유 결합, -O-, -CH2O- 또는 -OCH2-이다.
  41. 제 1항의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
  42. 제 41항에 있어서, 인슐린 민감제, 술포닐우레아, 비구아니드, 티아졸리딘디온, α-글루코시다제 억제제, 인슐린 분비촉진화물, 인슐린, 항고지질혈증제, 혈장 HDL-상승제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 스타틴, 아실 CoA:콜레스테롤 아실전이효소 억제제, 항비만 화합물, 항과콜레스테롤혈증제, 피브레이트, 비타민 및 아스피린으로 구성되는 군으로부터 선택된 제 2 치료제를 추가로 포함하는 제약학적 조성물.
  43. 제 2항 내지 제 17항 및 제 19항 내지 제 40항의 화합물 중 어느 하나 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
  44. 1) 제 2항 내지 제 17항 및 제 19항 내지 제 40항의 화합물 중 어느 하나 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 입체 이성질체;
    2) 인슐린 민감제, 술포닐우레아, 비구아니드, 티아졸리딘디온, α-글루코시다제 억제제, 인슐린 분비촉진화물, 인슐린, 항고지질혈증제, 혈장 HDL-상승제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 스타틴, 아실 CoA:콜레스테롤 아실전이효소 억제제, 항비만 화합물, 항과콜레스테롤혈증제, 피브레이트, 비타민 및 아스피린으로 구성되는 군으로부터 선택된 제 2 치료제; 및
    3) 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
  45. 제 18항의 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
  46. 제 45항에 있어서, 인슐린 민감제, 술포닐우레아, 비구아니드, 티아졸리딘디온, α-글루코시다제 억제제, 인슐린 분비촉진화물, 인슐린, 항고지질혈증제, 혈장 HDL-상승제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 스타틴, 아실 CoA:콜레스테롤 아실전이효소 억제제, 항비만 화합물, 항과콜레스테롤혈증제, 피브레이트, 비타민 및 아스피린으로 이루어진 군으로부터 선택된 제 2 치료제를 추가로 포함하는 제약학적 조성물.
  47. 수용체를 하나 이상의 제 1항의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 페록시좀 증식제 활성화 수용체 (PPAR)의 조절 방법.
  48. 제 47항에 있어서, 상기 PPAR이 알파 수용체인 방법.
  49. 제 47항에 있어서, 상기 PPAR이 감마 수용체인 방법.
  50. 수용체를 하나 이상의 제 2항의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 페록시좀 증식제 활성화 수용체 (PPAR)의 조절 방법.
  51. 수용체를 제 18항의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는 페록시좀 증식제 활성화 수용체 (PPAR)의 조절 방법.
  52. 제 1항의 화합물 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자의 PPAR-감마 매개 질병 또는 증상의 치료 방법.
  53. 제 2항의 화합물 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자의 PPAR-감마 매개 질병 또는 증상의 치료 방법.
  54. 제 18항의 화합물 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자의 PPAR-감마 매개 질병 또는 증상의 치료 방법.
  55. 제 1항의 화합물 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자의 혈액-포도당을 감소시키는 방법.
  56. 제 2항의 화합물 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자의 혈액-포도당을 감소시키는 방법.
  57. 제 18항의 화합물 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 환자의 혈액-포도당을 감소시키는 방법.
  58. 제 1항의 화합물 유효량을 고혈당증, 이상지질혈증, 타입 II 당뇨병, 타입 I 당뇨병, 고중성지방혈증, 증후군 X, 인슐린 내성, 심장 부전, 당뇨성 이상지질혈증, 고지질혈증, 과콜레스테롤혈증, 고혈압, 비만, 거식증성 식욕부진, 다낭성 난소 증후군, 신경성 식욕부진, 심혈관계 질병 또는 인슐린 내성이 한 요소인 기타 질병을 가진 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 환자의 치료 방법.
  59. 제 2항의 화합물 유효량을 고혈당증, 이상지질혈증, 타입 II 당뇨병, 타입 I 당뇨병, 고중성지방혈증, 증후군 X, 인슐린 내성, 심장 부전, 당뇨성 이상지질혈증, 고지질혈증, 과콜레스테롤혈증, 고혈압, 비만, 거식증성 식욕부진, 다낭성 난소 증후군, 신경성 식욕부진, 심혈관계 질병 또는 인슐린 내성이 한 요소인 기타질병을 가진 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 환자의 치료 방법.
  60. 제 18항의 화합물 유효량을 고혈당증, 이상지질혈증, 타입 II 당뇨병, 타입 I 당뇨병, 고중성지방혈증, 증후군 X, 인슐린 내성, 심장 부전, 당뇨성 이상지질혈증, 고지질혈증, 과콜레스테롤혈증, 고혈압, 비만, 거식증성 식욕부진, 다낭성 난소 증후군, 신경성 식욕부진, 심혈관계 질병 또는 인슐린 내성이 한 요소인 기타 질병을 가진 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 환자의 치료 방법.
  61. 제 58항에 있어서, 인슐린 민감제, 술포닐우레아, 비구아니드, 티아졸리딘디온, α-글루코시다제 억제제, 인슐린 분비촉진화물, 인슐린, 항고지질혈증제, 혈장 HDL-상승제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 스타틴, 아실 CoA:콜레스테롤 아실전이효소 억제제, 항비만 화합물, 항과콜레스테롤혈증제, 피브레이트, 비타민 및 아스피린으로 이루어진 군으로부터 선택된 제 2 치료제 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  62. 제 59항에 있어서, 인슐린 민감제, 술포닐우레아, 비구아니드, 티아졸리딘디온, α-글루코시다제 억제제, 인슐린 분비촉진화물, 인슐린, 항고지질혈증제, 혈장 HDL-상승제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 스타틴, 아실 CoA:콜레스테롤 아실전이효소 억제제, 항비만 화합물, 항과콜레스테롤혈증제, 피브레이트, 비타민 및 아스피린으로 이루어진 군으로부터 선택된 제 2 치료제 유효량을 환자에게 투여하는 단계를추가로 포함하는 방법.
  63. 제 60항에 있어서, 인슐린 민감제, 술포닐우레아, 비구아니드, 티아졸리딘디온, α-글루코시다제 억제제, 인슐린 분비촉진화물, 인슐린, 항고지질혈증제, 혈장 HDL-상승제, HMG-CoA 환원효소 억제제, 스타틴, 아실 CoA:콜레스테롤 아실전이효소 억제제, 항비만 화합물, 항과콜레스테롤혈증제, 피브레이트, 비타민 및 아스피린으로 이루어진 군으로부터 선택된 제 2 치료제 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  64. 제 1항의 화합물 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 당뇨병에 걸린 환자의 치료 방법.
  65. 제 2항의 화합물 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 당뇨병에 걸린 환자의 치료 방법.
  66. 제 18항의 화합물 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 당뇨병에 걸린 환자의 치료 방법.
  67. 제 1항의 화합물 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 심혈관계 질병에 걸린 환자의 치료 방법.
  68. 제 2항의 화합물 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 심혈관계 질병에 걸린 환자의 치료 방법.
  69. 제 18항의 화합물 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 심혈관계 질병에 걸린 환자의 치료 방법.
  70. 제 1항의 화합물 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 증후군 X에 걸린 환자의 치료 방법.
  71. 제 2항의 화합물 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 증후군 X에 걸린 환자의 치료 방법.
  72. 제 18항의 화합물 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 증후군 X에 걸린 환자의 치료 방법.
  73. 화학식으로 표현되는 화합물을 출발 화합물로 하여 출발 화합물 내 에스테르기를 가수분해하는 단계를 포함하는 하기의 화학식으로 표현되는 화합물의 제조 방법.
    상기 화학식들에서
    Ar은 치환 또는 비치환 방향족 기이고;
    Q는 공유 결합, -CH2- 또는 -CH2CH2-이고;
    W는 길이가 2 내지 10개의 원자인 치환 또는 비치환된 알킬렌 또는 헤테로알킬렌 연결기이고;
    페닐환 A는 W 및 -CH2CHOR2C(O)OR3이외에 4개 이하의 치환체로 임의로 치환되고 ;
    R2는 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기, 치환된 방향족 기이고;
    R3은 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기 또는 치환된 방향족 기이다.
  74. 제 73항에 있어서, 상기 Q가 공유 결합인 방법.
  75. 제 74항에 있어서, 상기 출발 화합물이 하기의 화학식으로 표현되는 방법.
    상기 화학식에서, p는 1 내지 4의 정수이고;
    W1는 -O-, -C(O)-, -OCH2-, -CH2-, -NR8-, -NR8CO-, -NR8CH-, -C(=NOH)- 또는 -CH(NR7R8)-이고;
    R2는 C1-C6 알킬 기, 페닐, 벤질 또는 벤조일이고;
    R3은 -H 또는 C1-C3 알킬 기이고; 및
    R7및 R8은 독립적으로 -H, 지방족 기, 치환된 지방족 기, 방향족 기 또는 치환된 방향족 기이다.
  76. 제 75항에 있어서, 상기 화합물이 하기의 화학식으로 표현되는 방법.
    상기 화학식에서, 페닐환 A' 및 A"는 독립적으로 치환 또는 비치환되고 Z는 -O- 또는 -CO-이다.
  77. 제 76항에 있어서, 상기 화합물이 하기의 화학식으로 표현되는 방법.
  78. 하기의 화학식으로 표현되는 방사능 표지된 (S)-3-{4-[3-(비페닐-4-일옥시)-프로폭시]-페닐}-2-메톡시-프로피온산인 화합물.
  79. 제 78항에 있어서, 상기 방사능표지가 삼중수소 원자인 화합물.
  80. 제 78항의 방사능표지된 화합물을 페록시좀 증식제-활성화 수용체의 리간드 결합 영역(domain)에 특이적으로 결합시키는 단계를 포함하는, 페록시좀 증식제-활성화 수용체와 화합물의 상호작용 여부의 결정방법.
  81. 제 80항에 있어서, 상기 페록시좀 증식제-활성화 수용체가 PPARγ인 방법.
  82. 제 81항에 있어서, 시험 화합물을 수용체에 접촉하는 단계 및 방사능표지된 화합물의 수용체에 대한 특이적 결합 양을 검정하는 단계를 추가로 포함하고, 방사능 표지된 화합물의 결합의 감소가 시험 화합물이 페록시좀 증식제-활성화 수용체와 직접 상호작용함을 나타내는 방법.
  83. 제 82항에 있어서, 상기 방사능표지된 화합물이 삼중수소화된 방법.
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