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JP2005509590A - ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体の調節物質 - Google Patents

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JP2005509590A JP2003503584A JP2003503584A JP2005509590A JP 2005509590 A JP2005509590 A JP 2005509590A JP 2003503584 A JP2003503584 A JP 2003503584A JP 2003503584 A JP2003503584 A JP 2003503584A JP 2005509590 A JP2005509590 A JP 2005509590A
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アラン・エム・ウォーショースキー
チャーザド・モントローズ−ラフェザデー
アン・ライフェル−ミラー
ロウルデス・プリエト
イサベル・ロホ
ホセ・アルフレド・マルティン
マリア・ロサリオ・ゴンサレス・ガルシア
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マリア・マルティン−オルテガ・フィンヘル
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Abstract

構造式（Ｉ）:
【化１】
Figure 2005509590

で示される化合物を開示する：Ａｒは、置換されたまたは置換されていない芳香族基であり；Ｑは、共有結合、-CH２−,-CH2CH２−,-CH2CH2CH２−ＯＲ-CH2CH2CH2CH２−であり；Ｗは、置換されたまたは置換されていない２〜１０原子の長さのアルキレン基または置換されたまたは置換されていないヘテロアルキレン基であり、ここでヘテロアルキレン基は、１以上のメチレン基がＣＨ＝ＣＨ、C＝C、O、CO、−NR7、NR7CO、C(＝NOH)、S、S(O)、S(O)２−ＯＲＣＨ（NR7R8)からなる群から選択される官能基で置換されている２〜１０原子の長さのアルキレン基であり；フェニル環ＡはR1に加えてさらに4個までの置換基で置換されていることもあるおよびWであり；R1は、−(CH2)nＣＨ（OR2)(CH2)mE,−(ＣＨ）＝C(OR2)(CH2)mE、(CH2)nＣＨ（Y)(CH2)mEまたは−(ＣＨ）＝C(Y)(CH2)mEであり；Eは、COOＲ3,C１−C3アルキル二トリル,カルボキサミド,スルホンアミド,アシルスルホンアミドまたはテトラゾールであり、スルホンアミド,アシルスルホンアミドおよびテトラゾール以下から独立に選択される１以上の置換基で置換されていることもある:C１−C6アルキル,C１−C6ハロアルキルおよびアリール-C0-４−アルキルであり；R2は、H,脂肪族基,置換された脂肪肪族基,ハロアルキル,アラルキル基,置換されたアラルキル基,芳香族基,置換された芳香族基、COR4、COOR4、CONR5R6、C(S)R4、C(S)OR4またはC(S)NR5R6であり；Yは、フェニル環Ａの炭素原子に結合した、R1に対してオルトである−Ｏ、CH2、CH2CH2または−ＣＨ＝ＣＨ基であり；従って、Yは、Ｙが結合している2つの原子およびと介在する炭素原子と一緒になってフェニル環Ａに縮合した環を形成し；Ｒ３−R8は、独立に、H,脂肪族基,置換された脂肪肪族基,芳香族基または置換された芳香族基であり；nおよびmは、独立に、0,1または2である。

Description

ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)は、脂肪酸および脂肪酸代謝物により活性化される核受容体遺伝子ファミリーの一員である。ＰＰＡＲは、９−シスレチノイン酸受容体(ＲＸＲ)とのヘテロ２量体として機能する核受容体のサブセットに属する。ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδと表される３つのサブタイプは、ゼノパスからヒトに至るまでの種において見出されている。
ＰＰＡＲαは、肝臓における主なサブタイプであり、ペルオキシソーム増殖因子がその多面的効果を発揮する機構の分析を容易なものとしてきた。ＰＰＡＲαは、多数の中鎖および長鎖脂肪酸により活性化され、脂肪酸β−酸化の刺激に関与している。ＰＰＡＲαは、げっ歯類およびヒトにおけるフィブラートおよび脂肪酸の活性にも関与している。クロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、ベクロフィブラートおよびエトフィブラートならびにゲムフィブロジルなどのフィブリン酸誘導体は、血漿トリグリセリドのかなりの低下と共に低密度リポタンパク(ＬＤＬ)コレステロールの穏やかな低下をもたらし、高トリグリセリド血症の治療に特に用いられる。
ＰＰＡＲγは、脂肪組織における主なサブタイプであり、含脂肪細胞分化のプログラムの活性化に関与している。ＰＰＡＲγは、肝臓におけるペルオキシソーム増殖の刺激には関与していない。ＰＰＡＲγには、ＰＰＡＲγ１とＰＰＡＲγ２という２つの異性体が存在するが、これらはＰＰＡＲγ２がアミノ末端に２８個の付加的なアミノ酸を有するという点でのみ異なっている。ＰＰＡＲγ受容体のＤＮＡ配列は、Elbrecht、et al., BBRC 224；431〜437 (1996)に記載されている。フィブラートおよび脂肪酸を含むペルオキシソーム増殖因子はＰＰＡＲの転写活性を活性化するが、プロスタグランジンＪ２誘導体のみがＰＰＡＲγ(抗糖尿病薬であるチアゾリジンジオンとの結合についても親和性が高い)の天然リガンドとして同定されている。脂質および炭水化物代謝におけるＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγの生理学的機能は、それらがフィブラートおよびグリタゾン薬の各々に対する受容体であると認められるや否や明らかになった。
ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγ受容体は真性糖尿病、心血管疾患、肥満および炎症性腸疾患などの胃腸疾患および他の炎症関連疾患に関与している。このような炎症関連疾患には、アルツハイマー病、クローン病、関節リウマチ、乾癬および虚血再潅流傷害が含まれるが、これらに限定されることはない。
これに対して、ＰＰＡＲδ(ＰＰＡＲβおよびＮＵＣ１とも称する)は、薬物分子のいかなる既知のクラスに対する受容体であるとも報告されておらず、哺乳動物の生理機能における役割は未だ定義されていない。ヒトの核受容体遺伝子ＰＰＡＲδ(ｈＰＰＡＲδ)は、ヒト骨肉種細胞のｃＤＮＡライブラリーからクローン化されており、A. Schmidt et al., Molecular Endocrinology, 6：1634−1641 (1992)に十分に説明されている。
糖尿病は、グルコースを筋肉および肝臓の細胞で貯蔵するためにグリコーゲンに変換する哺乳動物の能力が低下したために、血中グルコース濃度を調節する哺乳動物の能力が障害された疾患である。Ｉ型糖尿病では、このグルコース貯蔵能の低下は、インスリン産生低下により引き起こされる。「ＩＩ型糖尿病」または「インスリン非依存性糖尿病」(ＮＩＤＤＭ)は、主なインスリン感受性組織、筋肉、肝臓および脂肪組織におけるグルコースおよび脂質代謝へのインスリンによる刺激または調節効果に対する著しい抵抗性に起因する糖尿病の形態である。このインスリン応答性に対する抵抗性により、筋肉におけるグルコースの取り込み、酸化および貯蔵のインスリンによる活性化が不十分となり、脂肪組織における脂肪分解ならびに肝臓におけるグルコースの産生および分泌のインスリンによる抑制が不適当になる。これらの細胞がインスリンに対する感度を減ずると、体は異常に高い濃度のインスリンを産生することにより代償しようとし、高インスリン血症となる。高インスリン血症は、高血圧および体重増加と関連する。インスリンは、インスリン感受性細胞による血液からのグルコース、アミノ酸およびトリグリセリドの細胞取り込みの促進に関与するため、インスリン非感受性は、心血管疾患の危険因子であるトリグリセリドおよびＬＤＬ(「悪玉」コレステロールとして知られる)の濃度上昇という結果になり得る。高血圧、体重増加、トリグリセリド上昇およびＬＤＬ上昇を伴う高インスリン血症を含む一群の症状はＸ症候群として知られている。
高脂血症は、コレステロール、トリグリセリドおよびリン脂質などの血清脂質の異常な増加を特徴とする状態である。これらの脂質は、血漿の溶液中を遊離状態で還流せず、たんぱく質に結合し、リポタンパク質と称する高分子複合体として輸送される。高脂血症の一形態は、高コレステロール血症であり、ＬＤＬコレステロール濃度の増大を特徴とする。高コレステロール血症の最初の治療は、低脂肪、低コレステロール食と適当な運動の組み合わせであることが多い。ＬＤＬ低下目標が食事と運動のみで達成されないなら、薬物による介入を開始する。上昇したＬＤＬコレステロール濃度を低下させ、ＨＤＬコレステロールの濃度を上昇させるのが望ましい。一般に、ＨＤＬ濃度の上昇は冠状動脈性心臓病(ＣＨＤ)の危険性の低減と関係することが見出されている。Gordon, et al., Am. J. Med., 62, 707−714 (1977)；Stampfer, et al., N. England J. Med., 325, 373−381 (1991)およびKannel, et al., Ann. Internal Med., 90, 85−91 (1979)を参照。ＨＤＬ増加薬の例には、ニコチン酸があるが、ＨＤＬ増加を達成するに必要な量は、顔面紅潮などの望ましくない効果を伴う。
真性糖尿病には、現在いくつかの治療が可能であるが、これらの治療は依然として満足できるものではなく、限界がある。運動および食事によるカロリー摂取の低減は糖尿病の状態を改善するであろうが、このアプローチに関するコンプライアンスは、座りがちな生活および過剰な食品、特に高脂肪含有食品の消費のために、不良となり得る。ゆえに、疾患が進行するにつれて、スルホニル尿素剤(例えば、クロルプロパミド、トルブタミド、トラザミドおよびアセトヘキサミド)およびビグアニド(例えば、フェンフォルミンおよびメトフォルミン)などの血糖降下剤での治療が必要となることが多い。スルホニル尿素剤は、疾患の進行に応じて膵臓のβ細胞を刺激し、より多くのインスリンを分泌させる。しかしながら、β細胞の応答は、最終的には機能しなくなり、インスリン注射による治療が必要となる。さらに、スルホニル尿素剤での治療およびインスリン注射の両者は、低血糖性昏睡という生命にかかわる副作用を有するので、これらの治療を受けている患者は、用量を注意深くコントロールしなければならない。
糖尿病(Ｉ型およびＩＩ型)患者における血糖値制御の改善が、微小血管の合併症(ＤＣＣＴおよびＵＫＰＤＳ)の減少を伴うことが十分に立証されて来た。ＩＩ型糖尿病患者において長期にわたり十分な血糖値制御を維持することが困難であるために、ＩＩ型糖尿病治療にインスリン増感剤を使用することが多くなっている。さらに、ＰＰＡＲγアゴニスト、インスリン増感剤が、血糖値制御の改善における効果を越えて、ＩＩ型糖尿病の治療に利点を有するかもしれないという一連の証拠が増大している。
この１０年間で、チアゾリジンジオン(例えば米国特許第５,０８９,５１４号；第４,３４２,７７１号、第４,３６７,２３４号；第４,３４０,６０５号および第５,３０６,７２６号)として知られるクラスの化合物は有効な抗糖尿病薬として登場し、インスリン感受性組織、例えば骨格筋、肝臓および脂肪のインスリンに対する感受性を高めることが示されてきた。血中のインスリン量よりむしろインスリン感受性を高めることは、低血糖性昏睡の可能性を低下させる。チアゾリジンジオンは、ＰＰＡＲγ受容体に結合することによりインスリン感受性を高めることが示されてきたが、この治療は体重増加などの望ましくない副作用も生じさせ、トログリタゾンについては、肝臓毒性を生じさせる。
上記に鑑み、従来の処置の副作用を改善するとともに、これら受容体を調節して、これらの疾患または状態を予防、処置および／または軽減する新たな薬剤が必要とされる。
本明細書は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体(ＰＰＡＲ)の調節物質である新規のα-メトキシシンナメートを開示する。これら新規のα-メトキシシンナメートの多くは、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体調節物質に選択的に結合するという点で、これまでに知られているＰＰＡＲ調節物質に対して利点を有する。この発見に基づき、そのような調節を必要とする患者においてペルオキシソーム増殖因子活性化受容体を調節する方法、ＩＩ型糖尿病に関して患者を処置する方法、心疾患に関して患者を処置する方法、症候群Ｘに関して患者を処置する方法、およびＰＰＡＲが関連する他の疾患および状態を有する患者を処置する方法を本明細書に開示する。
本発明の１つの態様は、構造式（Ｉ）：
Figure 2005509590
 で示される化合物である。
構造式（Ｉ）の定義を以下に記載する。
Ａｒは、置換されたまたは置換されていない芳香族基．好ましくは、Ａｒは、置換されていない，モノ置換またはジ置換の芳香族基である。
Ｑは、共有結合、−ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２−，−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−ＯＲ−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である。好ましくは、Ｑは、共有結合である。
Ｗは、置換されたまたは置換されていない２〜１０原子の長さのアルキレン基または置換されたまたは置換されていないヘテロアルキレン基であり、ここでヘテロアルキレン基は、１以上のメチレン基がＣＨ＝ＣＨ、Ｃ＝Ｃ、Ｏ、ＣＯ、−ＮＲ７、ＮＲ７ＣＯ、Ｃ（＝ＮＯＨ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２−ＯＲＣＨ（ＮＲ７Ｒ８）からなる群から選択される官能基で置換されている２〜１０原子の長さのアルキレン基である。
フェニル環ＡｉｓＲ１に加えてさらに４個までの置換基で置換されていることもあるおよびＷ。
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＲ２）（ＣＨ２）ｍＥ，−（ＣＨ）＝Ｃ（ＯＲ２）（ＣＨ２）ｍＥ、（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｙ）（ＣＨ２）ｍＥまたは−（ＣＨ）＝Ｃ（Ｙ）（ＣＨ２）ｍＥである。Ｅは、ＣＯＯＲ３，Ｃ１−Ｃ３アルキル二トリル，カルボキサミド，スルホンアミド，アシルスルホンアミドまたはテトラゾールであり、スルホンアミド，アシルスルホンアミドおよびテトラゾール以下から独立に選択される１以上の置換基で置換されていることもある：Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルおよびアリール−Ｃ０−４−アルキル。好ましくは、Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＲ２）（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ３，−（ＣＨ）＝Ｃ（ＯＲ２）（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ３、（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｙ）（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ３または−（ＣＨ）＝Ｃ（Ｙ）（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ３である。より好ましくは、Ｒ１は、Ｗに対してメタまたはパラであり、構造式（ＩＩ）で示され、さらにより好ましくは、ｂｙ構造式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）、さらにより好ましくは構造式（Ｖ）：
Figure 2005509590
 で示される。
Ｒ２は、Ｈ，脂肪族基，置換された脂肪肪族基，ハロアルキル，アラルキル基，置換されたアラルキル基，芳香族基，置換された芳香族基、ＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｓ）Ｒ４、Ｃ（Ｓ）ＯＲ４またはＣ（Ｓ）ＮＲ５Ｒ６である。
Ｙは、フェニル環Ａの炭素原子に結合した、Ｒ１に対してオルトである−Ｏ、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２または−ＣＨ＝ＣＨ基である。従って、Ｙは、Ｙが結合している２つの原子およびと介在する炭素原子と一緒になってフェニル環Ａに縮合した環を形成する。
Ｒ３−Ｒ８は、独立に、Ｈ，脂肪族基，置換された脂肪肪族基，芳香族基または置換された芳香族基である。
ｎおよびｍは、独立に、０，１または２である。
構造式（Ｉ）において，好ましくは、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ６低級アルキル基，フェニル，ベンジルまたはベンゾイルであり；Ｒ３は−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（より好ましくは、Ｃ１−Ｃ３アルキル基）である。
別の態様では、本発明の化合物は、構造式（ＶＩ）：
Figure 2005509590
 で示される。
構造式（ＶＩ）の定義を以下に記載する。
Ａｒは、置換されたまたは置換されていない芳香族基である。好ましくは、Ａｒは、置換されていない，モノ置換またはジ置換の芳香族基である。
Ｗは、２〜１０原子の長さの、好ましくは２〜７原子の長さの、置換されたまたは置換されていないアルキレン連結基または置換されたまたは置換されていないヘテロアルキレン連結基である。
フェニル環Ａは、Ｒ１に加えてさらに４個までの置換基で置換されていることもある。
Ｒ１は、−（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＲ２）（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ３，−（ＣＨ）＝Ｃ（ＯＲ２）（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ３、（ＣＨ２）ｎＣＨ（Ｙ）（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ３または−（ＣＨ）＝Ｃ（Ｙ）（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ３である。好ましくはＲ１は、Ｗに対してメタまたはパラであり、構造式（ＩＩ）、より好ましくは構造式（ＩＩＩ）、さらにより好ましくは構造式（ＩＶ）で示される。構造式（ＩＩ）〜（Ｖ）は上で示したとおりである。
Ｒ２は、Ｈ，脂肪族基，置換された脂肪肪族基，アリール基，置換されたアリール基、ＣＯＲ４、ＣＯＯＲ４、ＣＯＮＲ５Ｒ６、Ｃ（Ｓ）Ｒ４、Ｃ（Ｓ）ＯＲ４またはＣ（Ｓ）ＮＲ５Ｒ６である。
Ｙは、−Ｏ、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２または−ＣＨ＝ＣＨであり、フェニル環ＡのＲ１に対してオルトの炭素原子に結合する。
Ｒ３−Ｒ６は、独立に、Ｈ，脂肪族基，置換された脂肪肪族基，アリール基または置換されたアリール基である。
ｎおよびｍは、独立に、０、１または２である。
構造式（ＶＩ）において、好ましくは、Ｒ２はＣ１−Ｃ６低級アルキル基，フェニル，ベンジルまたはベンゾイルであり；Ｒ３は−ＨまたはＣ１−Ｃ３低級アルキル基である。
本発明の更なる態様は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）を調節する方法である。本方法は、この受容体を少なくとも１つの本発明の化合物を得た。と接触させる工程を含んでなる。
本発明の更なる態様は、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γの調節を必要とする患者において、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γを調節する方法、即ち、患者におけるＰＰＡＲ−γ関連疾患を処置する方法である。患者に有効量の本発明化合物を投与する工程を含んでなる。
本発明の更なる態様は、患者の血糖値を下げる方法であって、そのような処置を必要とする患者に有効量の本発明化合物を投与する工程を含んでなる。
本発明の更なる態様は、患者に有効量の本発明化合物を投与する工程を含んでなる、高血糖症、脂質代謝異常，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，トリグリセリド過剰血，症候群Ｘ，インスリン耐性，心不全，糖尿病性脂質代謝異常，高脂血症，高コレステロール血症，高血圧，肥満症，拒食症過食症，多嚢胞性卵巣症候群，拒食症，心疾患またはインスリン耐性が１つの要素である他の疾患について患者を処置する方法である。
本発明の更なる態様は、患者に有効量の本発明化合物を投与する工程を含んでなる糖尿病を有する患者を処置する方法である。
本発明の更なる態様は、患者に有効量の本発明化合物を投与する工程を含んでなる心疾患について患者を処置する方法である。
本発明の更なる態様は、患者に有効量の本発明化合物を投与する工程を含んでなる症候群Ｘについて患者を処置する方法である。
本発明の更なる態様は、治療において使用するための本発明の化合物を得た。である。この治療は、例えばＩＩ型糖尿病，心疾患，症候群Ｘまたはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体によって調節される障害を処置するためのものである。
本発明の更なる態様は、高血糖症，脂質代謝異常，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，トリグリセリド過剰血，症候群Ｘ，インスリン耐性，心不全，糖尿病性脂質代謝異常，高脂血症，高コレステロール血症，高血圧，肥満症，拒食症過食症，多嚢胞性卵巣症候群，拒食症，心疾患またはインスリン耐性が１つの要素である他の疾患またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体によって調節される他の障害の処置のための医薬の製造のための本化合物の使用である。
さらに本発明の更なる態様は、製薬的に許容し得る担体および少なくとも１つの本発明の化合物を得た。を含有する医薬組成物である。
さらに本発明の更なる態様は、構造式（ＶＩＩＩ）：

Figure 2005509590
 で示される化合物を出発物質とする、構造式（ＶＩＩ）で示される化合物を製造する方法である。
本方法は、出発化合物のエステル基を加水分解する工程を含んでなる。フェニル環Ａ，Ａｒ、Ｑ，Ｗ、Ｒ２およびＲ３構造式（Ｉ）または（ＶＩ）について記載したものと同意義である。構造式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）において、Ｑは好ましくは共有結合である。
さらに本発明の更なる態様は、本明細書に記載した新規の化合物を得た。の１つである。ここで、化合物は放射能標識される，即ち、その化合物を得た。の特定の部位に、天然に存在するレベルより有意に高いレベルの放射性同位体を含む（例えば、３Ｈまたは１４Ｃ）。「天然に存在するレベルより有意に高い」は、天然に存在するよりも多い量が適当な手段（例えば、シンチレーション計測）によって評価することができることを意味する。放射能標識された，好ましくはトリチウム化した（Ｓ）−３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸は、本発明の放射能標識された化合物の一例である。放射能標識された化合物は、ＰＰＡＲγに対する試験化合物の結合を評価するために有効に用いることができる。
さらに本発明の更なる態様は、化合物がＰＰＡＲγと直接相互作用する（例えば、結合する）か否かを決定するための方法である．本方法は、本明細書に開示された放射能標識された化合物をＰＰＡＲγ受容体のリガンド結合ドメインに特異的に結合させる工程を含んでなる。次いで、この受容体を試験化合物と混合し、放射能標識された化合物の特異的結合の量を評価する。放射能標識された化合物の結合に減少があれば、試験化合物がペルオキシソーム増殖因子活性化受容体と直接相互作用していることを示す。
本発明の化合物を得た。およびその製薬的に許容し得る塩，溶媒和物および水和物，立体異性体は、哺乳類において：グルコース，インスリン，トリグリセリド，脂肪酸および／またはコレステロールを低減する。したがって、それらは高血糖症，脂質代謝異常，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，トリグリセリド過剰血，症候群Ｘ，インスリン耐性，心不全，糖尿病性脂質代謝異常，高脂血症，高コレステロール血症，高血圧，肥満症，拒食症過食症，多嚢胞性卵巣症候群，拒食症，心疾患またはインスリン耐性が１つの要素である他の疾患またはペルオキシソーム増殖因子活性化受容体によって調節される他の障害の処置に有効である。
以下の、反応式、製造例および実施例において、種々の試薬の記号および略語は以下の意味を有する：
ＢＩＮＡＰ ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｏｃ ｔ−ブトキシカルボニル
ＣＢＺ ベンジルオキシカルボニル
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＥＡＤ アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＰＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
当量． 当量
ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドＨＣｌ
ＥＳＩ−ＭＳ 電子スプレーイオン質量分析法
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＦＭＯＣ ９−フルオレニルメチルカルバメート
ＨＡＴＵ Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＡＴ： １−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ 高分解能質量分析
ＬＲＭＳ 低分解能質量分析
Ｍｅ メチル
Ｍｓ メタンスルホニル
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）
Ｐｈ フェニル
Ｐｈｅ フェニルアラニン
Ｐｒ プロピル
ｒ．ｔ． 室温
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオライド
ＴＢＳ ｔｅｒｔブチルジメチルシリル
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｔｉｃ １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
１つの好ましい態様では、本発明の化合物は、構造式（ＩＸ）：
Figure 2005509590
 構造式（ＩＸ）において、Ａｒ、フェニル環ＡおよびＲ１は構造式（Ｉ）または（ＶＩ）と同意義である。Ｒ１は、好ましくはＷ１に対してパラであり、構造式（ＩＩ）、より好ましくは構造式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）、およびさらに好ましくは構造式（Ｖ）で示される。
ｐは１〜９の整数，好ましくは１〜４である。
Ｗ１は、Ｏ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣＨ２、ＣＨ２，−ＮＲ８，−ＮＲ８ＣＯ、ＮＲ８ＣＨ、Ｃ（＝ＮＯＨ）またはＣＨ（ＮＲ７Ｒ８）である。
Ｒ７およびＲ８は、独立に、Ｈ，脂肪族基，置換された脂肪肪族基，芳香族基または置換された芳香族基である。
より好ましい態様では、本発明の化合物は、構造式（Ｘ）〜（ＸＶＩＩＩ）：
Figure 2005509590
Figure 2005509590
Figure 2005509590
 から選択される構造式によって示される。
構造式（Ｘ）〜（ＸＩＸ）において、Ａｒ、フェニル環Ａ，Ｒ２およびＲ３は、構造式（ＩＸ）について記載したものと同意義である。好ましくは、Ｒ２およびＲ３は、構造式（ＩＩ）について記載したものと同意義である。より好ましくは、構造式（Ｘ）〜（ＸＩＸ）におけるＣＨ２ＣＨ（ＯＲ２）ＣＯＯＲ３は、構造式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）、さらにより好ましくは構造式（Ｖ）で示される。
別の好ましい態様では、本発明の化合物は、構造式（ＸＸ）：
Figure 2005509590
 で示される。
構造式（ＸＸ）において、Ａｒおよびフェニル環Ａは、構造式（Ｉ）または（ＶＩ）について記載したものと同意義であり、ｔは、１〜約５の整数である。
より好ましい態様では、構造式（ＸＸ）においてＲ１は、アルキレン基に結合している炭素に対してパラであり、構造式（ＩＩ）、より好ましくは構造式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）、さらにより好ましくは構造式（Ｖ）で示される。好ましくは、ｔは１，２または３である。
別の好ましい態様では、本発明の化合物は、構造式（ＸＸＩ）：
Figure 2005509590
 で示される。
構造式（ＸＸＩ）において、Ａｒおよびフェニル環Ａは、構造式（Ｉ）または（ＶＩ）について記載したものと同意義である。
ｐは、０，１または２である。
Ｗ２はＯ、Ｃ（Ｏ）、ＯＣＨ２、ＣＨ２，−ＮＲ８，−ＮＲ８ＣＯ、ＮＲ８ＣＨ、Ｃ（＝ＮＯＨ）またはＣＨ（ＮＲ７Ｒ８）である。Ｗ２は、好ましくはＯである。
Ｒ７およびＲ８は、独立に、Ｈ，脂肪族基，置換された脂肪肪族基，芳香族基または置換された芳香族基である。
Ｒ１１およびＲ１２は、独立に、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル基）であるかまたは一緒になって置換されたまたは置換されていないエチレン，プロピレンまたはブチン基である。
より好ましい態様では、本発明の化合物は、構造式（ＸＸＩＩ）〜（ＸＸＶＩ）：
Figure 2005509590
Figure 2005509590
 から選択される構造式によって示される。
構造式（ＸＸＩＩ）〜（ＸＸＶＩ）において、Ａｒおよびフェニル環Ａは、構造式（ＸＸＩ）について記載したものと同意義であり、構造式（ＸＸＩＩ）〜（ＸＸＶＩ）においてＲ２およびＲ３は、構造式（ＩＩ）と同意義である。構造式（ＸＸＶＩ）において、Ｗ３は共有結合、メチレンまたはエチレンであり、Ｒ１３およびＲ１４メチル，エチルまたはプロピルであり、同じかまたは異なっており、好ましくは同じである。好ましくは、構造式（ＸＸＩＩ）〜（ＸＸＶＩ）において、ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ２）ＣＯＯＲ３は、構造式（ＩＩＩ）または（ＩＶ），より好ましくは構造式（Ｖ）で示される。
別の好ましい態様では、本発明の化合物は、構造式（ＸＸＶＩＩ）：
Figure 2005509590
 で示される。
構造式（ＸＸＶＩＩ）において、Ａｒ、フェニル環Ａ，Ｒ２およびＲ３は、構造式（Ｉ）または（ＶＩ）について記載したものと同意義であり；Ｗ４およびＷ５は、独立に、メチレンまたはエチレンであり；およびＲ１５はＨであり、Ｒ１６は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはメチル，エチルまたはプロピル）であるかまたはＲ１５およびＲ１６が一緒になって＝Ｏまたは＝ＣＨ２である。好ましくは、構造式（ＸＸＶＩＩ）において、ＣＨ２ＣＨ（ＯＲ２）ＣＯＯＲ３は、構造式（ＩＩＩ）または（ＩＶ），より好ましくは構造式（Ｖ）で示される。
「脂肪肪族基」は、非芳香族の，炭素および水素のみからなり、１以上の不飽和、例えば、二重および／または三重結合、を含むこともある。脂肪族基は、直鎖、分岐鎖または環状であってよい。直鎖または分岐鎖の場合，脂肪族基は、典型的には約１〜約１０の炭素原子、より典型的には約１〜約６の炭素原子を含む。環状の場合，脂肪族基は、典型的には約３〜約１０、より典型的には約３〜約７の炭素原子を含む。脂肪肪族基は、好ましくはＣ１−Ｃ１０の直鎖または分岐鎖のアルキル基（即ち、完全に飽和した脂肪肪族基），より好ましくは、Ｃ１−Ｃ６の直鎖または分岐鎖のアルキル基である。例としては、メチル，エチル，Ｎ−プロピル，イソ−プロピル，Ｎ−ブチルｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルが挙げられる。
「ハロ脂肪肪族基」は、脂肪族基，前記と同意義，１以上のハロゲン原子で置換された。
「ハロアルキル基」は、１以上のハロゲン原子で置換された前記と同意義アルキル基（即ち、飽和脂肪肪族基）である。例としては、−ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＦ２ＣＦ３などが挙げられる。
「アラルキル基」は、芳香族基、好ましくはフェニル基で置換されたアルキル基である。好ましいアラルキル基はベンジル基である。適当な芳香族基は以下に記載し、適当なアルキル基前記と同意義である。アラルキル基の適当な置換基は以下に記載する。
「アラルケニル基」は、基芳香族基で置換されたアルケニルである。「アルケニル基」は、１以上の炭素炭素二重結合を有する脂肪族基である。適当な芳香族基は以下に記載する。適当な脂肪肪族基前記と同意義である。アラルケニル基の適当な置換基は以下に記載する。
「アリル基」は、式「ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２」を有する。アリル基の適当な置換基は以下に記載する。
「アルキレン基」は、ポリメチレン基，即ち、（ＣＨ２）ｎ（ｎは正の整数である）である。好ましくは、ｎは、約２〜約１０、より好ましくは約２〜約７の整数である。「置換されたアルキレン基」は、１以上のメチレン水素原子が置換基で置換されているアルキレン基である。適当な置換基は以下に記載する。
「アリーレン」は、少なくとも２つの炭素原子が水素以外の他の部分に結合している芳香族基である。適当なアリーレン基は、本明細書に記載した芳香族基に対応したものである。
「スルホンアミド基」は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２で示される。「置換されたスルホンアミド基」は、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）２（ここで各Ｒは独立に、Ｈ，Ｃ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはアリール−Ｃ０−Ｃ４−アルキルであり、少なくとも１つのＲは−Ｈでない）で示される。
「アシルスルホンアミド基」は、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ（ここでＲは、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６ハロアルキル基）で示される。「置換されたアシルスルホンアミド基」は、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ（ここでＲは、−ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６ハロアルキル基であり、Ｒ’はＣ１−Ｃ６アルキル，Ｃ１−Ｃ６ハロアルキルまたはアリール−Ｃ０−Ｃ４−アルキル）で示される。
用語「ヘテロアルキレン基」は、１以上のメチレン基が官能基で置換されているアルキレン基、例えば、（ＣＨ２）ｐＺ（ＣＨ２）ｑ（ここでｐは正の整数であり、ｑは、ｐ＋ｑが１０未満である０または正の整数であり、Ｚは、官能基である）、を意味する。適当な官能基の例としては、ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ＝Ｃ、Ｏ、ＣＯ，−ＮＲ８、ＮＲ８ＣＯ、Ｃ（＝ＮＯＨ）、Ｓ（Ｏ）ｋ−およびＣＨ（ＮＲ７Ｒ８）（ここで、各Ｒ７および各Ｒ８は、独立にＨ，脂肪族基，置換された脂肪肪族基，芳香族基または置換された芳香族基；およびｋは０，１または２である）が挙げられる。好ましくは、ヘテロアルキレン基は、約２〜１０原子の長さである。ヘテロアルキレン基の長さを決めるために、本願において、官能基は１個の原子であるとする。即ち、例えば、（ＣＨ２）３ＣＯＮＨ（ＣＨ２）２は、６原子の長さ（５つのメチレン炭素と官能基）であり；（ＣＨ２）３Ｃ（＝ＮＯＨ）（ＣＨ２）２も６原子の長さ（５つのメチレン炭素とオキシム炭素）である。ヘテロアルキレン基の好ましい例としては、（ＣＨ２）２Ｏ、（ＣＨ２）３Ｏ、（ＣＨ２）４Ｏ、ＣＨ２Ｃ＝ＣＨ、（ＣＨ２）２Ｃ＝ＣＨ、（ＣＨ２）３Ｃ＝ＣＨ、（ＣＨ２）４Ｃ＝ＣＨ、（ＣＨ２）５Ｃ＝ＣＨ、（ＣＨ２）ＣＯ、（ＣＨ２）２ＣＯ、（ＣＨ２）３ＣＯ、（ＣＨ２）４ＣＯ、（ＣＨ２）２Ｃ（＝ＮＯＨ）、（ＣＨ２）３Ｃ（＝ＮＯＨ）、（ＣＨ２）４Ｃ（＝ＮＯＨ）、（ＣＨ２）２ＮＲ８、（ＣＨ２）３ＮＲ８、（ＣＨ２）４ＮＲ８、（ＣＨ２）２ＮＲ８ＣＯ、（ＣＨ２）３ＮＲ８ＣＯ、（ＣＨ２）４ＮＲ８ＣＯ、（ＣＨ２）２ＯＣＨ２、（ＣＨ２）３ＯＣＨ２、（ＣＨ２）４ＯＣＨ２、（ＣＨ２）２ＮＲ８ＣＨ２、（ＣＨ２）３ＮＲ８ＣＨ２、（ＣＨ２）４ＮＲ８ＣＨ２，−（ＣＨ２）２ＣＨ（ＮＲ７Ｒ８）−，−（ＣＨ２）３ＣＨ（ＮＲ７Ｒ８）−および（ＣＨ２）４ＣＨ（ＮＲ７Ｒ８）−が挙げられる。
「置換されたヘテロアルキレン基」は、１以上のメチレン水素原子が置換基で置換されているヘテロアルキレン基である。好ましい置換基としては、＝Ｏ，＝ＣＨ２，Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ２−Ｃ４アルキレンが挙げられる。ヘテロアルキレン基がＣ２−Ｃ４アルキレン基で置換されている場合、Ｃ２−Ｃ４アルキレン基は、Ｃ２−Ｃ４アルキレン基の２つの末端が結合しているヘテロアルキレン基の炭素原子と任意の介在する炭素原子が一緒になってシクロアルキル環を形成する。構造式（ＸＸ）は、Ｒ１１およびＲ１２が一緒になって示されるＣ２−Ｃ４アルキレン基で置換されたヘテロアルキレン基の例である。具体的には、，Ｒ１１およびＲ１２は、−ＣＨ−（ＣＨ２）ｐＣＨと一緒になってシクロアルキル環を形成することができる。アルキレンで置換されたヘテロアルキレン基のその他の例としては、以下の構造式で示される：
Figure 2005509590
ヘテロアルキレン基の他の適当な置換基を以下に記載する：
「非芳香族複素環」（または「複素環」ともいう）は、炭素およびＮ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、環原子３〜１４の、飽和または部分的に飽和した、単環系，二環系，または三環系非芳香族環である。用語「非芳香族複素環」には、１〜３の窒素原子を含みさらにＯまたはＳから選択される１個の他のヘテロ原子を含んでいることもある窒素含有複素環を包含する。例としては、モルホリニル，チオモルホリニル，ピロリジニル，ピペラジニル，ピペリジニル，アゼチジニル，アザシクロヘプチル，またはＮ−フェニルピペラジニルが挙げられる。用語「非芳香族複素環」はさらに、芳香族基，例えば、１，３−ベンゾジオキソール，４−クロマノン，およびフタルイミドに縮合した、非芳香族複素環を包含する。「非芳香族複素環」は、以下に記載する、指定された数の置換基で置換されていることもある。
本明細書において用いる「芳香族基」（「アリール基」ともいう）には、本明細書において定義する、芳香族炭素環基，芳香族複素環基（「ヘテロアリール」ともいう）および縮合多環系芳香族環が含まれる。
「芳香族炭素環基」は、炭素原子５〜１４の芳香族環であり、インダン等の、５−ＯＲ６−員のシクロアルキル基と縮合した芳香族炭素環基が含まれる。芳香族炭素環基の例としては、フェニル，１−ナフチル，２−ナフチル，１−アントラセニル，２−アントラセニル，フェナントレニル，フルオレン，９−フルオレノン，インダンなどが挙げられるが、これに限定されない。芳香族炭素環基は、芳香族基について以下に記載する指定された数の置換基で置換されていることもある。
「芳香族複素環基」（または「ヘテロアリール」）は、５〜１４の炭素原子およびＯ、ＮまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子の、単環系，二環系または三環系芳香族環である。ヘテロアリールの例としては、Ｎ−イミダゾリル，２−イミダゾール，２−チエニル，３−チエニル，２−フラニル，３−フラニル，２−ピリジル，３−ピリジル，４−ピリジル，２−ピリミジル，４−ピリミジル，２−ピラニル，３−ピラニル，４−ピラゾリル，５−ピラゾリル，２−チアゾリル，４−チアゾリル，５−チアゾリル，２−オキサゾイル，４−オキサゾイル，５−オキサゾイル，２−イミダゾリル，ｉＳオキサゾイル，ピロリル，ピラジニル，およびプリニルなどが挙げられるがこれに限定されない。上で定義した芳香族複素環（またはヘテロアリール）は、芳香族基について以下に記載される指定された数の置換基で置換されていることもある。
「縮合多環系芳香族」環系は、１以上の他のヘテロアリールまたは非芳香族複素環と縮合した、芳香族炭素環基またはヘテロアリールである。例としては、２，３−ジヒドロベンゾフラン，ジベンゾチオフェン，ジベンゾフラン，２−ベンゾチエニル，３−ベンゾチエニル，２−ベンゾフラニル，３−ベンゾフラニル，２−インドリル，３−インドリル，２−キノリニル，３−キノリニル，２−ベンゾチアゾリル，２−ベンゾオキサゾリル，２−ベンゾイミダゾリル，２−キノリニル，３−キノリニル，１−ｉＳＯキノリニル，３−キノリニル，１−イソインドリル，３−ｉＳＯインドリル，ベンゾトリアゾリルなどが挙げられる。縮合多環芳香族環系は、芳香族基について以下に記載される指定された数の置換基で置換されていることもある。
「ハロ」は、フルオロ，クロロ，ブロモおよびヨードを意味する。
構造式（Ｉ）および（ＶＩ）〜（ＸＸＶＩＩ）のＡｒについて、適当な置換基の好ましい例を以下に示す：
Figure 2005509590
Figure 2005509590
環Ｂ−Ｚは、独立に、置換されたまたは置換されていない。Ａｒの適当な基の他の例としては、置換されたまたは置換されていないベンゾイルナフチル，チエニルフェニルおよびナフトイルフェニルが挙げられる。Ａｒの適当な基のさらなる他の例としては、実施例１〜３７９に記載されているものが挙げられる。これらの芳香族基は、Ａｒとしても用いる場合、実施例１〜３７９に示すように、置換されていても置換されていなくてもよく、あるいは、本明細書に記載される１以上の他の芳香族置換基を含んでいてよい。
Ｘは、−Ｏ、Ｓ、ＣＨ２または−Ｃ（Ｏ）である。
Ｚは、共有結合、Ｏ，（ＣＨ２）ｑ、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｑ、Ｃ（ＣＨ３）２（ＣＨ２）ｑ、（ＣＨ２）ｑＣＨ（ＣＨ３）、（ＣＨ２）ｑＣ（ＣＨ３）２、Ｏ（ＣＨ２）ｑ、（ＣＨ２）ｑＯ、（ＣＨ２）ｑＮＨ、（ＣＨ２）ｑＮＨ、（ＣＨ２）ｑＣＨＲ２０、ＣＨＲ２０（ＣＨ２）ｑ、（ＣＨ２）ｑＣＲ２０Ｒ２０、（ＣＨ２）ｑＣＲ２０Ｒ２０、（ＣＨ２）ｑＮＲ２０、ＮＲ２０（ＣＨ２）ｑ、（ＣＨ２）ｑＣ（＝ＮＯＨ）、Ｃ（＝ＮＯＨ）（ＣＨ２）ｑ、ＣＨ（ＯＨ）（ＣＨ２）ｑ、（ＣＨ２）ｑＣＨ（ＯＨ）、ＣＯ（ＣＨ２）ｑ、（ＣＨ２）ｑＣＯ、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｑ、ＯＣＯ（ＣＨ２）ｑ、（ＣＨ２）ｑＯＣＯ、（ＣＨ２）ｑＣＯＯ、（ＣＨ２）ｑＣＯ−ＮＨ、（ＣＨ２）ｑＮＨＣＯ、（ＣＨ２）ｑＣＯＮＲ２０、ＣＯＮＲ２０（ＣＨ２）ｑ、（ＣＨ２）ｑＮＲ２０ＣＯまたは−ＮＲ２０ＣＯ（ＣＨ２）ｑである。Ｚは、好ましくは共有結合、−Ｃ（＝ＮＯＨ）、ＯまたはＣ（Ｏ）（より好ましくは、ＯまたはＣ（Ｏ））であり；ｑは０、１、２または３、好ましくは０または１である。
各Ｒ２０は独立にＣ１−Ｃ５アルキル基またはハロゲン化Ｃ１−Ｃ５アルキル基である。
構造式（Ｉ）、および（ＶＩ）〜（ＸＸＶＩＩ）においてＡｒの特に好ましい基を以下に示す：
Figure 2005509590
 フェニル環Ａ’およびＡ”は、置換されているまたは置換されていない。
Ａｒ（例えば、フェニル環Ａ’およびＡ”ならびに環Ｂ−Ｚ）およびフェニル環Ａで示される芳香族基を含む芳香族基，脂肪族基，アルキル基，アルキレン基，ヘテロアルキレン基，非芳香族複素環基，アラルキル基，アラルケニル基およびアリル基の適当な置換基は、置換基を有しない対応する化合物と比較して、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲｓ）に対するその化合物を得た。の活性を有意に減少させない、例えば５倍を超える活性の減少、（好ましくは２倍未満）ものである。置換基の例としては、ハロゲン（−Ｂｒ，−Ｃｌ，−Ｉおよび−Ｆ）−Ｒ，−ＯＲ，−ＣＮ，−ＮＯ２，−Ｎ（Ｒ）２，−ＣＯＲ、ＣＯ−ＯＲ−ＣＯＮ（Ｒ）２、ＳＯｋＲ（ｋは０，１または２）および−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２である。他の例としては、スルホンアミド，アシルスルホンアミド，−ＮＲ−ＣＯ−Ｒ、ＯＳ（Ｏ）Ｒ、ＯＳ（Ｏ）２Ｒ，シクロアルキル基，置換されたまたは置換されていない非芳香族複素環基、Ｏ（ＣＨ２）ｒＣＯＯＨ、−Ｏ−Ｏ（ＣＨ２）ｒＮ（Ｒ）２、Ｏ（ＣＨ２）ｒ−（シクロアルキル）、−Ｏ（ＣＨ２）ｒＯＨ、−Ｏ（ＣＨ２）ｒ−ＯＳｉ（Ｒ）３および−（ＣＨ２）ａＣＨ（ＯＲ３０）（ＣＨ２）ｂＣＯＯＲ３１が挙げられる。各Ｒは独立に−Ｈ，脂肪族基，置換された脂肪肪族基，ハロゲン化脂肪肪族基，ベンジル基，置換されたベンジル基，芳香族基または置換された芳香族基であり、好ましくは−Ｈ，アルキル基（例えば、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基），ハロゲン化アルキル基（例えば、Ｃ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基），フェニル基または置換されたフェニル基であり；Ｒ３０はＣ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基であり，Ｒ３１は、−Ｈ，Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはＣ１−Ｃ６ハロゲン化アルキル基であり；ｒは、１〜６の整数であり；ａおよびｂは、独立に、０，１または２である。芳香族基，ベンジル基，脂肪族基，アルキル基，アルキレン基，ヘテロアルキレン基，非芳香族複素環基，アラルキル基およびアラルケニル基は、１以上の置換基を有することがある。Ａｒで示される芳香族基の適当な置換基の他の例は、「例示」の節に記載した化合物の対応する部分に記載された置換基である。
環Ｂ−Ｚの好ましい置換基としては、ハロゲン、−Ｒ９、−ＯＲ９、−ＣＯＲ９、−ＣＯＯＲ９、−ＣＮ，非芳香族複素環基，アリル基、−（ＣＨ２）ａＣＨ（ＯＲ３０）（ＣＨ２）ｂＣＯＯＲ３１または−ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９が挙げられる。Ｒ９はＨ，アルキル基（例えば、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基），シクロアルキル，ハロゲン化アルキル基（例えば、Ｃ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基）または芳香族基である。Ｒ３０，Ｒ３１，ａおよびｂは前記と同意義であり；好ましくはＲ３０は、メチルまたはエチル，Ｒ３１は−Ｈ３およびａおよびｂは１である。
より好ましくは、環Ｂ−Ｚの適当な置換基としては、ハロゲン，Ｃ１−Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルキル，Ｃ１−Ｃ８の直鎖または分岐鎖のハロゲン化アルキル（例えば、ＣＦ３），Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル，Ｃ１−Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルカノイル，Ｃ１−Ｃ８の直鎖または分岐鎖のアルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｂｒ、Ｆ，Ｎ−モルホリノ、ＣＯＯＨ、ＯＨ、ＣＮ，またはＣ１−Ｃ８の直鎖または分岐鎖のハロゲン化アルコキシ（例えば、ＯＣＦ３）から選択される１以上の基が挙げられる。
フェニル環Ａ’およびＡ”の適当な置換基は、上で環Ｂ−Ｚについて記載したものと同意義である。
フェニル環Ａの好ましい置換基としては、ハロゲン、−ＯＲ１０、−Ｒ１０，芳香族基，置換された芳香族基，アラルキル，置換されたアラルキル，アラルケニル，置換されたアラルケニル，アリルおよび置換されたアリルであり、Ｒ１０は、−Ｈ，アルキル基（例えば、Ｃ１−Ｃ１０アルキル基）またはハロゲン化アルキル基（例えば、Ｃ１−Ｃ１０ハロゲン化アルキル基）である。フェニル環Ａの適当な置換基の具体例としては、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＣＨ３，エチル，Ｎ−プロピル，イソプロピル，アリル，２フェニルエチニル，２フェニルエチル，フェニル、−ｏ−ビフェニル、−ｍ−ビフェニル、−ｐ−ビフェニル、−ｏ−Ｃ６Ｈ４ＯＣＨ３、−ｍ−Ｃ６Ｈ４ＯＣＨ３、−ｐ−Ｃ６Ｈ４ＯＣＨ３、−ｏ−Ｃ６Ｈ４Ｆ、−ｍ−Ｃ６Ｈ４Ｆおよび−ｐ−Ｃ６Ｈ４Ｆ。
本発明の更なる態様は、構造式（ＸＬＩＩ）で示される化合物：
Figure 2005509590
 構造式（ＸＬＩ）において、ＡｒおよびＲ１は、構造式（Ｉ）および（ＶＩ）と同意義であり；ｓは、０，１または２であり；Ａｒ１は置換されたまたは置換されていないアリーレン基であり；Ｗ６は共有結合、−Ｗ１−、−ＣＨ２Ｗ１−または−Ｗ１ＣＨ２−であり；Ｗ７は共有結合または−ＣＨ２−であり、Ｗ１は、前記と同意義である。好ましくは、Ｒ１は構造式（ＩＩ）で示され、ｓは０または１であり，Ａｒ１は、フェニレン（オルト，メタまたはパラ置換された）であり、Ｗ７は共有結合であり、Ｗ１は、Ｏである。より好ましくは、Ａｒは、構造式（ＸＸＶＩＩＩ）〜（ＸＸＸＩＸ）のいずれかで示され、Ｒ１は、構造式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）で示される。さらに好ましくは、Ａｒは、構造式（ＸＬ）または（ＸＬＩ）で示され、Ｒ１は、構造式（Ｖ）で示される。
本発明はさらに、構造式（ＸＬＩ）で示される化合物を治療薬として投与することを含む、前記処置の方法、および本明細書に記載のＰＰＡＲ関連障害の処置のための医薬の製造のための化合物を得た。の使用である。
本発明の化合物を得た。の具体例は以下のとおりである：
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロパン−１−イニル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−プロパン−１−イニル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロパン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物３）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロパン−１−イニル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物４）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（３−フェニル−ベンゾフラン−６−イルオキシ）−プロパン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物５）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ブチル−フェノキシ）−プロパン−１−イニル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物６）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシ］−プロパン−１−イニル｝−フェニル）−プロピオン酸（化合物７）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−２−イルオキシ）−プロパン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物８）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−プロパン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物９）；
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（２−フルオロ−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロパン−１−イニル｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１０）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（３−フェニルアミノ−フェノキシ）−プロパン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１１）；
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロパン−１−イニル｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１２）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−６−イルオキシ）−プロパン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１３）；
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−６−イルオキシ］−プロパン−１−イニル｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１４）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−フェノキシ］−プロパン−１−イニル｝−フェニル）−プロピオン酸（化合物１５）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−フェニルアセチル−フェノキシ）−プロパン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１６）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ベンジル−フェノキシ）−プロパン−１−イニル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１７）；
（２Ｓ）−３−［４−（３−｛４−［（２−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシイミノ−メチル］−フェノキシ｝−プロパン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１８）；
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（ヒドロキシイミノ−フェニル−メチル）−フェノキシ］−プロパン−１−イニル｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１９）；
（２Ｓ）−３−［４−（３−｛４−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシイミノ−メチル］−フェノキシ｝−プロパン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２０）；
（２Ｓ）−３−｛４−［５−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンタン−１−イニル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２１）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［５−（４−フェノキシ−フェノキシ）−ペンタン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物２２）；
（２Ｓ）−３−｛４−［５−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−ペンタン−１−イニル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２３）；
（２Ｓ）−３−｛４−［５−（４−ベンジル−フェノキシ）−ペンタン−１−イニル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２４）；
（２Ｓ）−３−（４−｛５−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−フェノキシ］−ペンタン−１−イニル｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２５）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシ］−ペンタン−１−イニル｝−フェニル）−プロピオン酸（化合物２６）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［５−（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−ペンタン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物２７）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［５−（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−６−イルオキシ）−ペンタン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物２８）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛５−［４−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−フェノキシ］−ペンタン−１−イニル｝−フェニル）−プロピオン酸（化合物２９）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［５−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−２−イルオキシ）−ペンタン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物３０）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［５−（３−フェニルアミノ−フェノキシ）−ペンタン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物３１）；
（２Ｓ）−３−（４−｛５−［４−（２−フルオロ−ベンゾイル）−フェノキシ］−ペンタン−１−イニル｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物３２）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［５−（３−フェニル−ベンゾフラン−６−イルオキシ）−ペンタン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物３３）；
（２Ｓ）−３−（４−｛５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−６−イルオキシ］−ペンタン−１−イニル｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物３４）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［５−（４−フェニルアセチル−フェノキシ）−ペンタン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物３５）；
（２Ｓ）−３−｛４−［５−（４−ブチル−フェノキシ）−ペンタン−１−イニル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物３６）；
（２Ｓ）−３−［４−（５−｛４−［（２−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシイミノ−メチル］−フェノキシ｝−ペンタン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物３７）；
（２Ｓ）−３−［４−（５−｛４−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシイミノ−メチル］−フェノキシ｝−ペンタン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物３８）；
（２Ｓ）−３−（４−｛５−［４−（ヒドロキシイミノ−フェニル−メチル）−フェノキシ］−ペンタン−１−イニル｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物３９）；
（２Ｓ）−３−｛４−［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ブタン−１−イニル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物４０）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［４−（４−フェノキシ−フェノキシ）−ブタン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物４１）；
（２Ｓ）−３−｛４−［４−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−ブタン−１−イニル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物４２）；
（２Ｓ）−３−（４−｛４−［４−（ヒドロキシイミノ−フェニル−メチル）−フェノキシ］−ブタン−１−イニル｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物４３）；
（２Ｓ）−３−（４−｛４−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−フェノキシ］−ブタン−１−イニル｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物４４）；
（２Ｓ）−３−（４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−６−イルオキシ］−ブタン−１−イニル｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物４５）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシ］−ブタン−１−イニル｝−フェニル）−プロピオン酸（化合物４６）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［４−（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−ブタン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物４７）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［４−（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−６−イルオキシ）−ブタン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物４８）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［６−（４−フェノキシ−フェノキシ）−ヘキサン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物４９）；
（２Ｓ）−３−｛４−［６−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−ヘキサン−１−イニル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物５０）；
（２Ｓ）−３−｛４−［６−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘキサン−１−イニル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物５１）；
（２Ｓ）−３−｛４−［５−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンタノイル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物５２）；
（２Ｓ）−３−｛４−［５−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−ペンタノイル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物５３）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［５−（４−フェノキシ−フェノキシ）−ペンタノイル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物５４）；
３−｛４−［４−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−ブチリル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物５５）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［４−（４−フェノキシ−フェノキシ）−ブチリル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物５６）；
（２Ｓ）−３−［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチリル−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物５７）；
（２Ｓ）−３−｛４−［６−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘキサノイル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物５８）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［６−（４−フェノキシ−フェノキシ）−ヘキサノイル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物５９）；
（２Ｓ）−３−｛４−［６−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−ヘキサノイル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物６０）；
（２Ｓ）−３−｛４−［５−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１−ヒドロキシイミノ−ペンチル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物６１）；
（２Ｓ，１’Ｒ＊，２’Ｓ＊）−３−（４−｛２’−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−フェノキシ］−シクロペンチルオキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物６２）；
（２Ｓ）−（１’Ｒ，３’Ｒ）−２−メトキシ−３−｛４−［１’，３’−ジメチル−３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシｌ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物６３）；
（２Ｓ）−（１’Ｒ，３’Ｒ）−３−｛４−［３−（４−ベンゾイルフェノキシ）−１’，３’−ジメチルプロポキシｌ］−フェニル｝２−メトキシ−プロピオン酸（化合物６４）；
（２Ｓ）−（１’Ｓ，３’Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［１’，３’−ジメチル−３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシｌ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物６５）；
（２Ｓ）−（１’Ｓ，３’Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ベンゾイルフェノキシ）−１’，３’−ジメチルプロポキシｌ］−フェニル｝２−メトキシ−プロピオン酸（化合物６６）；
（２Ｓ）−（１’Ｒ，２’Ｒ）−２−メトキシ−３−｛４−［１’，２’−ジメチル−（４−フェノキシ−フェノキシ）−エトキシｌ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物６７）；
（２Ｓ）−（１’Ｒ，２’Ｒ）−３−｛４−［１−（４−ベンゾイルフェノキシ）−１’，２’−ジメチル−エトキシｌ］−フェニル｝−２−メトキシプロピオン酸（化合物６８）；
（２Ｓ）−（１’Ｓ，４’Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［１’−メチル−４’−（４−フェノキシ−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物６９）；
（２Ｓ）−（１’Ｓ，４’Ｓ）−３−｛４−［４−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−１−メチル−ペンチルオキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物７０）；
（２Ｓ）−（１’Ｒ，４’Ｒ）−２−メトキシ−３−｛４−［１’−メチル−４’−（４−フェノキシ−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物７１）；
（２Ｓ）−（１’Ｒ，４’Ｒ）−３−｛４−［４−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−１−メチル−ペンチルオキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物７２）；
（２Ｓ）−（１’Ｓ，２’Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［１’，２’−ジメチル−（４−フェノキシ−フェノキシ）−エトキシｌ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物７３）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−｛４−［２−メチルＮ−３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシｌ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物７４）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−｛４−［２−オキソ−３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシｌ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物７５）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシメチル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物７６）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（４−フェノキシ−フェノキシメチル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物７７）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物７８）；
（２Ｓ）３−［３’−（３−ベンゾイル−フェノキシメチル）−ビフェニル−４−イル］−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物７９）；
（２Ｓ）−３−［４’−（４−ベンゾイル−フェノキシメチル）−ビフェニル−４−イル］−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物８０）；
（２Ｓ）−（１’Ｒ＊，３’Ｒ＊）３−｛４−［３’−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１’−シクロペンチルオキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物８１）；
（２Ｓ）−（１’Ｒ＊，３’Ｓ＊）３−｛４−［３’−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１’−シクロペンチルオキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物８２）；
（２Ｓ）−（１’Ｒ＊，３’Ｒ＊）−２−メトキシ−３−｛４−［３’−（４−フェノキシ−フェノキシ）−１’−シクロペンチルオキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物８３）；
（２Ｓ）−（１’Ｒ＊，３’Ｒ＊）−３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−シクロペンチルオキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物８４）；
（２Ｓ）−（１’Ｒ＊，３’Ｒ＊）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−フェニルアセチル−フェノキシ）−シクロペンチルオキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物８５）；
（２Ｓ）−（１’Ｒ，３’Ｓ）３−｛４−［３’−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１’−シクロペンチルオキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物８６）；
（２Ｓ）−（１’Ｓ，３’Ｒ）３−｛４−［３’−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１’−シクロペンチルオキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物８７）；
（２Ｓ）−（１’Ｓ，３’Ｓ）３−｛４−［３’−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１’−シクロペンチルオキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物８８）；
（２Ｓ）−（１’Ｒ，３’Ｒ）３−｛４−［３’−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１’−シクロペンチルオキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物８９）；
（２Ｓ）−（１’Ｒ，３’Ｓ）−３−｛４−［３’−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１’−シクロヘキシルオキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物９０）；
（２Ｓ）−（１’Ｓ，３’Ｒ）−３−｛４−［３’−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１’−シクロヘキシルオキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物９１）；
（２Ｓ）−（１’Ｒ，３’Ｒ）−３−｛４−［３’−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１’−シクロヘキシルオキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物９２）；
（２Ｓ）−（１’Ｓ，３’Ｓ）−３−｛４−［３’−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１’−シクロヘキシルオキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物９３）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物９４）；
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物９５）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ベンジル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物９６）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（３−フェニルアミノ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物９７）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ブチル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物９８）；
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（２−フルオロ−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物９９）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１００）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１０１）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（３−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１０２）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（ビフェニル−２−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１０３）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−シクロペンチル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１０４）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１０５）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１０６）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１０７）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１０８）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１０９）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１１０）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１１１）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１１２）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１１３）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−フェニルアセチル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１１４）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（化合物１１５）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１１６）；
４−｛３−［４−（２−カルボキシ−２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−安息香酸ベンジルエステル（化合物１１７）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−オキソ−２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１１８）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−オキソ−２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１１９）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−オキソ−２−フェニル−クロマン−７−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１２０）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（化合物１２１）；
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１２２）；
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１２３）；
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１２４）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（４−フェノキシ−フェノキシ）−アセチル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１２５）；
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−アセチル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１２６）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１２７）；
（２Ｓ）−３−｛４−［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１２８）；
（２Ｓ）−３−｛４−［５−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１２９）；
３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−プロポキシ］−３−メトキシ−プロピオン酸（化合物１３０）；
３−（４−｛３−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１３１）；
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−３−メトキシ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１３２）；
２−メトキシ−３−｛３−メトキシ−４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１３３）；
（２Ｓ）−３−（４−３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ−３−クロロ−フェニル−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１３４）；
３−｛３−クロロ−４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１３５）；
’３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−プロポキシ］−３−クロロ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１３６）；
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−３，５−ジクロロ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１３７）；
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１３８）；
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−３−トリフルオロメチル−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１３９）；
（２Ｓ）−３−｛６−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−４’−メトキシ−ビフェニル−３−イル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１４０）；
３−｛６−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−４’−フルオロ−ビフェニル−３−イル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１４１）；
３−｛６−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−［１，１’；４’，１’’］テルフェニル−３−イル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１４２）；
３−｛６−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１４３）；
２−メトキシ−３−｛６−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−［１，１’；４’，１’’］テルフェニル−３−イル｝−プロピオン酸（化合物１４４）；
３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−プロポキシ］−３−スチリル−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１４５）；
３−（４−｛３−［４−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−３−フェネチル−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１４６）；
３−｛４−［３−（４−ベンジル−フェノキシ）−プロポキシ］−３−フェネチル−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１４７）；
（２Ｓ）−３−｛３−アリル−４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１４８）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−３−プロピル−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１４９）；
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−メトキシ−アクリル酸（化合物１５０）；
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１５１）；
３−｛３−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１５２）；
’２−メトキシ−３−｛３−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１５３）；
３−｛３−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１５４）；
２−メトキシ−３−｛３−［５−（４−フェノキシ−フェノキシ）−ペンタン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１５５）；
２−メトキシ−３−｛３−［５−（４−フェノキシ−フェノキシ）−ペンチル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１５６）；

２−メトキシ−３−｛３−［５−（４−フェノキシ−フェノキシ）−ペンタノイル］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１５７）；
３−｛４−［３−（３−アリル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１５８）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（３−プロピル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１５９）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（２−アリル−４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１６０）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１６１）；
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−３−メチル−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１６２）；
２−メトキシ−３−｛３−メチル−４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１６３）；
３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−プロポキシ］−３−メチル−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１６４）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（ジベンゾフラン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１６５）；
（２Ｓ）−３−［４−（３−｛４−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシイミノ−メチル］−フェノキシ｝−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１６６）；
（２Ｓ）−３−［４−（３−｛４−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェノキシ｝−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１６７）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（化合物１６８）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（化合物１６９）；
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１７０）；
２Ｓ−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］フェニル｝プロパン酸ナトリウム塩（化合物１７１）；
（２Ｓ）−３−［４−（３−｛４−［ヒドロキシイミノ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−フェノキシ｝−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１７２）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１７３）；
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（２，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１７４）；
３−｛４−［３−（４−ベンジル−フェノキシ）−プロポキシ］−３−メトキシ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１７５）；
（Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸（化合物１７６）；
２Ｓ−２−イソプロポキシ−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］フェニル｝プロパン酸ナトリウム塩（化合物１７６Ａ）；
２−メトキシ−３−｛３−メトキシ−４−［３−（４−フェニルアセチル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１７７）；
３−｛４−［３−（４−ブトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−３−メトキシ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１７８）；
２−メトキシ−３−｛３−メトキシ−４−［３−（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−６−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１７９）；
２−メトキシ−３−（３−メトキシ−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（化合物１８０）；
３−｛４−［３−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−３−メトキシ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１８１）；
３−｛４−［３−（４−ジベンゾフラン−３−イル−フェノキシ）−プロポキシ］−３−メトキシ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１８２）；
（２Ｓ）−３−｛４−［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ブトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１８３）；
（２Ｓ）−３−｛４−［４−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−ブトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１８４）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［４−（４−フェノキシ−フェノキシ）−ブトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１８５）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１８６）；
（２Ｓ）−３−［４−（３−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１８７）；
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１８８）；
３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−プロポキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１８９）；
２−メトキシ−３−｛２−メトキシ−４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物１９０）；
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−クロロ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１９１）；
３−｛２−クロロ−４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１９２）；
３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−プロポキシ］−２−クロロ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１９３）；
（２Ｓ）−４−｛３−［４−（２−カルボキシ−２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−安息香酸（化合物１９４）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ジベンゾチオフェン−４−イル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１９５）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１９６）；
（２Ｓ）−４’−｛３−［４−（２−カルボキシ−２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−ビフェニル−４−カルボン酸（化合物１９７）；
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−シクロヘキシルオキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１９８）；
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−フェノキシ］−シクロヘキシルオキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物１９９）；
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−６−イルオキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２００）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物２０１）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２０２）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ブトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２０３）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ヘプチルオキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２０４）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（６−ベンゾイル−ナフタレン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２０５）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２０６）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（９Ｈ−フルオレン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２０７）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−オクチル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物２０８）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（ナフタレン−１−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物２０９）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２１０）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２１１）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２１２）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（３’，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２１３）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２１４）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４’−フェノキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物２１５）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−チオフェン−２−イル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物２１６）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（３’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２１７）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（２’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２１８）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２１９）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２２０）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２２１）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物２２２）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物２２３）；
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２２４）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（化合物２２５）；
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２２６）；
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２２７）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（化合物２２８）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（化合物２２９）；
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２３０）；
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２３１）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（化合物２３２）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−フェニルアセチルアミノ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物２３３）；
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（２−クロロ−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２３４）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（ナフタレン−１−カルボニル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（化合物２３５）；
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（３−フルオロ−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２３６）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（３−メトキシ−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（化合物２３７）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（ナフタレン−２−カルボニル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（化合物２３８）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（４−メチル−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（化合物２３９）；
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２４０）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−イソブチリル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２４１）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（３−フェニル−プロピオニル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（化合物２４２）；
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−フルオロ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２４３）；
２−フェノキシ−３−［４−（４−フェノキシ−フェノキシ）プロポキシフェニル］プロパン酸（化合物２４４）；
（２Ｓ，２’Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（２’−カルボキシ−２’−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２４５）；
α−メトキシシンナメート中間体，エチル２Ｓ−２−メトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（化合物２４６）；
２Ｓ−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］フェニル｝プロパン酸（化合物２４７）；
（２Ｓ）−（２’ＲＳ）−２−メトキシ−｛４−［２’−メチル−３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物２４８）；
２（Ｓ）−３−［４−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシプロピオン酸（化合物２４９）；
（２Ｓ）−３−［４−（５−ベンジルオキシ−ペンチルオキシ）−フェニル］−２−メトキシプロピオン酸（化合物２５０）；
（２Ｓ）−２−エトキシ−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシｌ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物２５１）；
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシ−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物２５２）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−ベンゾイル｝−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２５３）；
（２Ｓ）−３−［４−（３−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンゾイル］−フェノキシ｝−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２５４）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸（化合物２５５）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸（化合物２５６）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ベンジル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸（化合物２５７）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−プロポキシ］−３−クロロ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸（化合物２５８）；
（２Ｓ）−４’−｛３−［４−（２−カルボキシ−２−メトキシ−エチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−プロポキシ｝−ビフェニル−４−カルボン酸（化合物２５９）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２６０）；
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２６１）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（化合物２６２）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（３−メチル−ブトキシ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（化合物２６３）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−イソブトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２６４）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−イソプロポキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２６５）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−シクロヘキシルメトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２６６）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−フェネチルオキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物２６７）；
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２６８）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−カルボキシメトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２６９）；
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２７０）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−ピリジン−３−イル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物２７１）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−ピリジン−４−イル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物２７２）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−キノリン−８−イル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物２７３）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２７４）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルオキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（化合物２７５）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−イミダゾール−１−イル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２７６）；
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２７７）；
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２７８）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−ピペラジン−１−イル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物２７９）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物２８０）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−クロロ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸（化合物２８１）；

３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−プロポキシ］−２−クロロ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸（化合物２８２）；
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２８３）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物２８４）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸（化合物２８５）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（ビフェニル−３−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２８６）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物２８７）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（３−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物２８８）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物２８９）；
２−メトキシ−３−｛４−［２−（４−フェノキシ−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物２９０）；
３−｛３−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（異性体１）（化合物２９１）；
３−｛３−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（異性体２）（化合物２９２）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（２−シアノ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２９３）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（２−メトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物２９４）；
（２Ｓ）−２−｛３−［４−（２−カルボキシ−２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−安息香酸（化合物２９５）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（３−シアノ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２９６）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（３−ジメチルアミノ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２９７）；
（２Ｓ）−３−｛３−［４−（２−カルボキシ−２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−安息香酸（化合物２９８）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（インダン−５−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物２９９）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（ナフタレン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物３００）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物３０１）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（キノリン−６−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物３０２）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（３−メトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物３０３）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（３−フルオロ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物３０４）；
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（２−イソプロピル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物３０５）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（２−フェノキシ−エトキシ）−フェニル］−プロピオン酸（化合物３０６）；
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（２−シアノ−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物３０７）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物３０８）；
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（ビフェニル−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物３０９）；
（２Ｓ）−２−｛２−［４−（２−カルボキシ−２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−エトキシ｝−安息香酸（化合物３１０）；
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（２−イソプロピル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物３１１）；
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（３−シアノ−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物３１２）；
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（３−ジメチルアミノ−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物３１３）；
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（ビフェニル−３−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物３１４）；
（２Ｓ）−３−｛２−［４−（２−カルボキシ−２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−エトキシ｝−安息香酸（化合物３１５）；
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（インダン−５−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物３１６）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（ナフタレン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物３１７）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（キノリン−６−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物３１８）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（３−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物３１９）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物３２０）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシ−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物３２１）；
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（３−フルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物３２２）；
２−メトキシ−３−［３−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸（異性体１）（化合物３２３）；
３−｛３−［３−（２−シアノ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（異性体１）（化合物３２４）；
３−｛３−［３−（３−シアノ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（異性体１）（化合物３２５）；
２−メトキシ−３−［３−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸（異性体２）（化合物３２６）；
３−｛３−［３−（２−シアノ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（異性体２）（化合物３２７）；
３−｛３−［３−（３−シアノ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（異性体２）（化合物３２８）；
２−メトキシ−３−｛３−［３−（２−メトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（異性体１）（化合物３２９）；
２−メトキシ−３−｛３−［３−（２−メトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（異性体２）（化合物３３０）；
３−｛３−［３−（２−イソプロピル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（異性体１）（化合物３３１）；
３−｛３−［３−（２−イソプロピル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（異性体２）（化合物３３２）；
３−｛３−［３−（２−カルボキシ−２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−安息香酸（異性体１）（化合物３３３）；
３−｛３−［３−（２−カルボキシ−２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−安息香酸（異性体２）（化合物３３４）；
２−メトキシ−３−｛３−［３−（３−メトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（異性体１）（化合物３３５）；
２−メトキシ−３−｛３−［３−（３−メトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（異性体２）（化合物３３６）；
２−メトキシ−３−｛３−［３−（ナフタレン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（異性体１）（化合物３３７）；
２−メトキシ−３−｛３−［３−（ナフタレン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（異性体２）（化合物３３８）；
２−メトキシ−３−｛３−［３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（異性体１）（化合物３３９）；
２−メトキシ−３−｛３−［３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（異性体２）（化合物３４０）；
３−｛３−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（異性体１）（化合物３４１）；
３−｛３−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（異性体２）（化合物３４２）；
３−｛３−［３−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（異性体１）（化合物３４３）；
３−｛３−［３−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（異性体２）（化合物３４４）；
２−｛３−［３−（２−カルボキシ−２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−安息香酸（異性体１）（化合物３４５）；
２−｛３−［３−（２−カルボキシ−２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−安息香酸（異性体２）（化合物３４６）；
３−｛３−［３−（ビフェニル−３−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（異性体１）（化合物３４７）；
３−｛３−［３−（ビフェニル−３−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（異性体２）（化合物３４８）；
２−メトキシ−３−｛３−［３−（キノリン−６−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（異性体１）（化合物３４９）；
２−メトキシ−３−｛３−［３−（キノリン−６−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（異性体２）（化合物３５０）；
３−｛３−［２−（２−イソプロピル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（異性体２）（化合物３５１）；
２−メトキシ−３−｛３−［２−（３−メトキシ−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（異性体１）（化合物３５２）；
３−｛３−［２−（３−フルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（異性体１）（化合物３５３）；
２−メトキシ−３−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（異性体１）（化合物３５４）；
２−メトキシ−３−｛３−［２−（３−メトキシ−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（異性体２）（化合物３５５）；
３−｛３−［２−（３−フルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（異性体２）（化合物３５６）；
２−メトキシ−３−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（異性体２）（化合物３５７）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物３５８）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛２−［４−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−フェノキシ］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸（化合物３５９）；
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（４−ベンジル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物３６０）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物３６１）；
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（４−シクロペンチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物３６２）；
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（９Ｈ−フルオレン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物３６３）；
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（４−ブチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物３６４）；
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物３６５）；
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−フェノキシ］−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物３６６）；
３−（４−｛２−［４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−フェノキシ］−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物３６７）；
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［４−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−フェノキシ］−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物３６８）；
（２Ｓ）−３−［４−（２−｛４−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物３６９）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（２−｛４−［（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−エトキシ）−フェニル］−プロピオン酸（化合物３７０）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（２−ピロリジン−１−イル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物３７１）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物３７２）；
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（２−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物３７３）；
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（化合物３７４）；
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フェノキシ−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物３７５）；
（２Ｒ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フェノキシ−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（化合物３７６）；
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸（化合物３７７）；
３−｛３−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸（異性体１）（化合物３７８）；
３−｛３−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸（異性体２）（化合物３７９）。
本発明はさらに、Ａｒが化合物１〜３７９のいずれかの対応する芳香族基である、構造式（Ｉ）で示される化合物を包含する。好ましくは、Ｒ１は、Ｗ、Ｗ１またはＷ２に結合した炭素原子に対してパラであり、構造式（ＩＩ）、より好ましくは構造式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）、さらにより好ましくは構造式（Ｖ）で示される。
さらに、フェニル環Ａが、化合物１〜３７９のいずれかまたは実施例１〜３７９に開示された化合物のいずれかの対応するフェニルまたは置換されたフェニル基である、構造式（Ｉ）または（ＶＩ）で示される化合物が包含される。好ましくは、Ｒ１は、Ｗ、Ｗ１またはＷ２に結合した炭素原子に対してパラであり、構造式（ＩＩ）、より好ましくは構造式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）、さらにより好ましくは構造式（Ｖ）で示される。
さらに、式中、Ｗが−（ＣＨ２）３−Ｏ−であり、Ａｒが化合物１〜３７９のいずれか１つまたは実施例１〜３７９に記載の化合物を得た。の１つに由来する対応する芳香族基である、構造式（Ｉ）で示される化合物を包含する。好ましくは、Ｒ１は、Ｗ、Ｗ１またはＷ２に結合した炭素原子に対してパラであり、構造式（ＩＩ）、より好ましくは構造式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）、さらにより好ましくは構造式（Ｖ）で示される。
さらに、式中、Ｗが−（ＣＨ２）４−Ｏ−であり、Ａｒが化合物１〜３７９のいずれか１つまたは実施例１〜３７９に記載の化合物を得た。の１つに由来する対応する芳香族基である、構造式（Ｉ）で示される化合物を包含する。好ましくは、Ｒ１は、Ｗ、Ｗ１またはＷ２に結合した炭素原子に対してパラであり、構造式（ＩＩ）、より好ましくは構造式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）、さらにより好ましくは構造式（Ｖ）で示される。
さらに、式中、Ｗが−（ＣＨ２）５−Ｏ−であり、Ａｒが化合物１〜３７９のいずれか１つまたは実施例１〜３７９に記載の化合物を得た。の１つに由来する対応する芳香族基である、構造式（Ｉ）で示される化合物を包含する。好ましくは、Ｒ１は、Ｗ、Ｗ１またはＷ２に結合した炭素原子に対してパラであり、構造式（ＩＩ）、より好ましくは構造式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）、さらにより好ましくは構造式（Ｖ）で示される。
さらに、式中、Ｗが−ＣＨ２−Ｃ≡ＣＨ−であり、Ａｒが化合物１〜３７９のいずれか１つまたは実施例１〜３７９に記載の化合物を得た。の１つに由来する対応する芳香族基である、構造式（Ｉ）で示される化合物を包含する。好ましくは、Ｒ１は、Ｗ、Ｗ１またはＷ２に結合した炭素原子に対してパラであり、構造式（ＩＩ）、より好ましくは構造式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）、さらにより好ましくは構造式（Ｖ）で示される。
さらに、式中、Ｗが−（ＣＨ２）２−Ｃ≡ＣＨ−であり、Ａｒが化合物１〜３７９のいずれか１つまたは実施例１〜３７９に記載の化合物を得た。の１つに由来する対応する芳香族基である、構造式（Ｉ）で示される化合物を包含する。好ましくは、Ｒ１は、Ｗ、Ｗ１またはＷ２に結合した炭素原子に対してパラであり、構造式（ＩＩ）、より好ましくは構造式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）、さらにより好ましくは構造式（Ｖ）で示される。
さらに、式中、Ｗが−（ＣＨ２）３Ｃ≡ＣＨ−であり、Ａｒが化合物１〜３７９のいずれか１つまたは実施例１〜３７９に記載の化合物を得た。の１つに由来する対応する芳香族基である、構造式（Ｉ）で示される化合物を包含する。好ましくは、Ｒ１は、Ｗ、Ｗ１またはＷ２に結合した炭素原子に対してパラであり、構造式（ＩＩ）、より好ましくは構造式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）、さらにより好ましくは構造式（Ｖ）で示される。
さらに、式中、Ｗが−（ＣＨ２）４Ｃ≡ＣＨ−であり、Ａｒが化合物１〜３７９のいずれか１つまたは実施例１〜３７９に記載の化合物を得た。の１つに由来する対応する芳香族基である、構造式（Ｉ）で示される化合物を包含する。好ましくは、Ｒ１は、Ｗ、Ｗ１またはＷ２に結合した炭素原子に対してパラであり、構造式（ＩＩ）、より好ましくは構造式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）、さらにより好ましくは構造式（Ｖ）で示される。
さらに、式中、Ｗが−（ＣＨ２）５Ｃ≡ＣＨ−であり、Ａｒが化合物１〜３７９のいずれか１つまたは実施例１〜３７９に記載の化合物を得た。の１つに由来する対応する芳香族基である、構造式（Ｉ）で示される化合物を包含する。好ましくは、Ｒ１は、Ｗ、Ｗ１またはＷ２に結合した炭素原子に対してパラであり、構造式（ＩＩ）、より好ましくは構造式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）、さらにより好ましくは構造式（Ｖ）で示される。
さらに、式中、Ｗが−ＣＨ２ＣＯ−であり、Ａｒが化合物１〜３７９のいずれか１つまたは実施例１〜３７９に記載の化合物を得た。の１つに由来する対応する芳香族基である、構造式（Ｉ）で示される化合物を包含する。好ましくは、Ｒ１は、Ｗ、Ｗ１またはＷ２に結合した炭素原子に対してパラであり、構造式（ＩＩ）、より好ましくは構造式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）、さらにより好ましくは構造式（Ｖ）で示される。
さらに、式中、Ｗが−（ＣＨ２）２ＣＯ−であり、Ａｒが化合物１〜３７９のいずれか１つまたは実施例１〜３７９に記載の化合物を得た。の１つに由来する対応する芳香族基である、構造式（Ｉ）で示される化合物を包含する。好ましくは、Ｒ１は、Ｗ、Ｗ１またはＷ２に結合した炭素原子に対してパラであり、構造式（ＩＩ）、より好ましくは構造式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）、さらにより好ましくは構造式（Ｖ）で示される。
さらに、式中、Ｗが−（ＣＨ２）３ＣＯ−であり、Ａｒが化合物１〜３７９のいずれか１つまたは実施例１〜３７９に記載の化合物を得た。の１つに由来する対応する芳香族基である、構造式（Ｉ）で示される化合物を包含する。好ましくは、Ｒ１は、Ｗ、Ｗ１またはＷ２に結合した炭素原子に対してパラであり、構造式（ＩＩ）、より好ましくは構造式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）、さらにより好ましくは構造式（Ｖ）で示される。
さらに、式中、Ｗが以下の構造式：
Figure 2005509590
 で示され；Ａｒが化合物１〜３７９のいずれか１つまたは実施例１〜３７９に記載の化合物を得た。の１つに由来する対応する芳香族基である、構造式（Ｉ）で示される化合物を包含する。好ましくは、Ｒ１は、Ｗ、Ｗ１またはＷ２に結合した炭素原子に対してパラであり、構造式（ＩＩ）、より好ましくは構造式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）、さらにより好ましくは構造式（Ｖ）で示される。
さらに、式中、Ｗが以下の構造式：
Figure 2005509590
 で示され；Ａｒが化合物１〜３７９のいずれか１つまたは実施例１〜３７９に記載の化合物を得た。の１つに由来する対応する芳香族基である、構造式（Ｉ）で示される化合物を包含する。好ましくは、Ｒ１は、Ｗ、Ｗ１またはＷ２に結合した炭素原子に対してパラであり、構造式（ＩＩ）、より好ましくは構造式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）、さらにより好ましくは構造式（Ｖ）で示される。
さらに、式中、Ａｒ−Ｏ−Ｗが化合物１〜３７９のいずれか１つまたは実施例１〜３７９に記載の化合物を得た。の１つに由来する対応する芳香族基である、構造式（Ｉ）で示される化合物を包含する。好ましくは、Ｒ１は、Ｗに結合した炭素原子に対してパラであり、構造式（ＩＩ）、より好ましくは、構造式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）さらにより好ましくは構造式（Ｖ）で示される。
さらに、式中、Ａｒが化合物１〜３７９のいずれか１つまたは実施例１〜３７９に記載の化合物を得た。の１つに由来する対応する芳香族基であり、Ｗが、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｗ３ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ−であり、Ｗ３が共有結合、メチレンまたはエチレンである、構造式（Ｉ）で示される化合物を包含する。好ましくは、Ｒ１は、Ｗに結合した炭素原子に対してパラであり、構造式（ＩＩ）、より好ましくは、構造式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）さらにより好ましくは構造式（Ｖ）で示される。
さらに、式中、Ａｒが化合物１〜３７９のいずれか１つまたは実施例１〜３７９に記載の化合物を得た。の１つに由来する対応する芳香族基であり、Ｗが−Ｗ４Ｃ（＝Ｏ）Ｗ５Ｏ−または−Ｗ４Ｃ（＝ＣＨ２）Ｗ５Ｏ−であり、Ｗ４およびＷ５は、独立に、メチレンまたはエチレンである、構造式（Ｉ）で示される化合物を包含する。好ましくは、Ｒ１は、Ｗに結合した炭素原子に対してパラであり、構造式（ＩＩ）、より好ましくは構造式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）さらにより好ましくは構造式（Ｖ）で示される。
化学的または代謝的に分解される基を有し、加溶媒分解または生理学的条件下にて、インビボで医薬的に活性な本発明化合物になるプロドラッグは本発明の化合物を得た。である。プロドラッグには、当業者に周知の酸誘導体、たとえば、親酸性化合物を適当なアルコールと反応させることによって調製されるエステル、または親酸化合物を適当なアミンと反応させることによって調製されるアミドが含まれる。本発明化合物上の酸性基から誘導される単純脂肪族または芳香族エステルは好ましいプロドラッグである。二重エステル型プロドラッグ、たとえば、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを調製するのが好ましいこともある。プロドラッグとして特に好ましいエステルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、モルホリノエチル、およびＮ，Ｎ−ジエチルグリコールアミドである。
メチルエステルプロドラッグは、溶媒、たとえば、メタノール中の酸型の本発明の化合物を得た。を酸または塩基エステル化触媒（たとえば、ＮａＯＨ、Ｈ２ＳＯ４）と反応させることによって調製することができる。エチルエステルプロドラッグは、メタノールの代わりにエタノールを用いて同様に製造した。調製される。
モルホリニルエチルエステルプロドラッグは、（溶媒、たとえば、ジメチルホルムアミド中）本発明の化合物を得た。のナトリウム塩と４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（ＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌＣｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷｉｓｃｏｎｓｉｎＵＳＡ，ＩｔｅｍＮｏ．Ｃ４，２２０−３から入手可能）を反応させることによって調製することができる。
用語「医薬的に許容しうる」とは、担体、希釈剤、賦形剤および塩が製剤の他の成分と適合性でなければならず、そのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。本発明の医薬製剤は、周知で容易に入手可能な成分を用いて当業界に既知の手法により製造される。
さらに本発明は、本発明の化合物を得た。の製薬的に許容し得る塩，水和物，立体異性体および溶媒和物およびそれら化合物，塩，水和物，立体異性体および／または溶媒和物の混合物を包含する。
酸性部分によって、本発明の特定の化合物は、医薬的に許容しうる塩を形成する。そのような製薬的に許容し得る塩は、製薬的に許容し得る陽イオンを与える塩基によって製造することができ、アルカリ金属塩塩（特にナトリウムおよびカリウム），アルカリ土類金属塩（特にカルシウムおよびマグネシウム），アルミニウム塩およびアンモニウム塩、並びに生理学的に許容し得る有機塩基、例えば、トリメチルアミン，トリエチルアミン，モルホリン，ピリジン，ピペリジン，ｐｉｃｏｌｉｎｅ，ｄｉシクロヘキシルアミン，Ｎ，Ｎ’−ｄｉベンジルエチレンジアミン，２−ヒドロキシエチルアミン，ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン，トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン，ｐｒｏｃａｉｎｅ，ｄｉベンジルピペリジン，Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン，ｄｅｈｙｄｒｏａｂｉｅｔｙｌアミン，Ｎ，Ｎ’−ｂｉｓｄｅｈｙｄｒｏａｂｉｅｔｙｌアミン，グルカミン，Ｎ−メチルグルカミン，ｃｏｌｌｉｄｉｎ当量ｕｉｎｉｎｅ，キノリン，およびｌｙｓｉｎｅおよびａｒｇｉｎｉｎｅ等のｂａｓｉｃアミノ酸から製造される塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に知られた方法によって製造することができる。
塩基性基で置換される本発明の化合物は、医薬的に許容しうる酸との塩として存在することができる。本発明にはそのような塩が含まれる。このような塩の例として、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩［たとえば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩またはその混合物（ラセミ混合物を含む）］、コハク酸塩、安息香酸塩およびアミノ酸、たとえば、グルタミン酸との塩が挙げられる。
本発明の特定の化合物は、１つまたはそれ以上のキラル中心を含んでもよく、相異する光学的活性体で存
在してもよい。構造式（Ｉ）の化合物を得た。が１つのキラル中心を含有する場合、この化合物は、２つのエナンチオマー体で存在し、本発明には、両エナンチオマーおよびエナンチオマーの混合物、たとえば、ラセミ混合物が含まれる。エナンチオマーは当業者に既知の方法、たとえば、結晶化によって分離可能なジアステレオ異性体塩の形成；たとえば、結晶化、気体−液体または液体クロマトグラフィーによって分離可能なジアステレオ異性体誘導体または複合体の形成；エナンチオ選択的試薬、たとえば、酵素によるエステル化を用いる１つのエナンチオマーの選択反応；または、キラル環境下、たとえば、キラル支持体、たとえば、結合キラルリガンドを伴うシリカ上またはキラル溶媒の存在下での気体−液体または液体クロマトグラフィーによって分割できる。上記分離手法のいずれかによって所望のエナンチオマーが別の化学物質に変換される場合、所望のエナンチオマー型を遊離するさらなる工程が必要であることが理解されよう。別法では、光学活性の試薬、基質、触媒または溶媒を用いる不斉合成によってか、あるいは一方のエナンチオマーを不斉変換によって他方のエナンチオマーに変換することによって特定のエナンチオマーを合成することができる。
本発明の化合物を得た。が１つ以上のキラル置換基を有する場合、これはジアステレオマー型で存在し得る。ジアステレオマー対は当業者に既知の方法、たとえば、クロマトグラフィーまたは結晶化によって分離することができ、各対内の個々のエナンチオマーは上記のように分離することができる。本発明には、そのような化合物の各ジアステレオマーおよびその混合物が含まれる。
本発明の特定の化合物は、双性イオン型で存在し得るものであり、本発明には、その各双性イオン型およびその混合物が含まれる。
本発明の特定の化合物を得た。およびそれらの塩は、１を超える結晶型で存在し得る。本発明の化合物を得た。の多形は本発明の一部を構成し、異なる条件下で、与えられた化合物を結晶化することにより調製することができる。例えば、再結晶のための様々な溶媒または様々な溶媒混合物、異なる温度での結晶化、結晶化中の非常に速い冷却から非常に遅い冷却にわたる様々な冷却様式を用いる。多形はまた、本発明の化合物を得た。を加熱または融解し、次いで徐々に冷却または急速に冷却することにより得ることができる。多形の存在は、固体プローブＮＭＲ分光分析、ＩＲ分光分析、示差走査熱測定、粉末Ｘ線回折または他の利用可能な技術により測定することができる。
「患者」は哺乳類、好ましくはヒトであるが、獣医学的な処置を必要とする動物、例えば、ペット（例えば、イヌ、ネコなど），家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）および実験用動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）でもよい。
本明細書で用いられる「処置」または「処置すること」は、治療的処置および予防的処置の両者を意味する。「治療的処置」は、疾患または障害に関連する症状の更なる進行を阻止するまたは改善することを意味する。「予防的処置」は、疾患または障害の危険のある患者における疾患または状態の症状の発症を阻害、阻止または遅らせることを意味する。「予防的処置」はさらに、疾患または障害の危険性がある患者を、症状が現れる前に処置することによって疾患または障害の症状の重篤度を減少させることを意味する。
「有効量」または「製薬的有効量」とは、疾患または状態の折り合いをつける、および疾患または状態に関連する症状の更なる進行を阻止または改善するのに十分な量を含有することを意図する。「有効量」または「製薬的有効量」はさらに、疾患または状態の進行の危険性のある患者において、疾患または状態の発症を阻止または遅らせる、即ち、予防的処置にに十分な量を含む。患者に予防的に投与された場合、このような量は仲介される症状の重篤度を予防または減少させるにも有効であり得る。このような量は、疾患または症状を仲介するＰＰＡＲ受容体、例えばＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγ受容体を調節するのに十分な量を含むことが意図される。ＰＰＡＲαまたはＰＰＡＲγ受容体によって媒介される症状には、糖尿病、心疾患、Ｘ症候群、肥満症および胃腸管疾患が含まれる。他のそのような疾患を以下に記載する。
本発明の化合物を得た。、および製薬的に許容される塩、その溶媒和物、立体異性体および水和物は、価値ある医薬的性質を有し、治療有効量の本発明化合物、またはその製薬的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグを、１またはそれ以上の製薬的に許容される賦形剤とともに含有する医薬組成物において使用可能である。これらは、高血糖症，脂質代謝異常，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，トリグリセリド過剰血，症候群Ｘ，インスリン耐性，心不全，糖尿病性脂質代謝異常，高脂血症，高コレステロール血症，高血圧，肥満症，拒食症過食症，多嚢胞性卵巣症候群，拒食症，心疾患（特にアテローム性動脈硬化症）またはインスリン耐性が１つの要素である他の疾患またはＰＰＡＲ受容体によって媒介される他の障害の処置（治療的または予防的）における治療物質として有用である。
適当な製薬的に許容し得る担体としては、不活性な固体の賦形剤または希釈剤および滅菌した水溶液もしくは有機溶液が挙げられる。活性化合物はそのような医薬組成物に、本明細書に記載した範囲の望ましい投与量で存在させる。本発明の化合物を得た。の製剤化および投与の技術は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ｔｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ、１９ｔｈｅｄｉｔｉｏｎ、ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ（１９９５）に記載されている。
経口投与のために、化合物またはその塩を適当な固体または液体の担体または希釈剤と混合し、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、シロップ剤、液剤、件濁剤などを形成することができる。
錠剤、丸剤、カプセル剤等は、さらに、トラガカント・ゴム、アカシア、コーンスターチまたはゼラチン等の結合剤；リン酸二カルシウム等の賦形剤；コーンスターチ、バレイショデンプン、アルギン酸等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤；およびスクロース、ラクトースまたはサッカリン等の甘味料を含んでいてもよい。単位投与剤型がカプセル剤である場合、上記型の物質に加えて、液状担体、例えば脂肪油を含有させることができる。
種々の他の物質を、コーティングとして、あるいは投与単位の物理的型を修飾するために存在させることができる。例えば、錠剤はセラック、糖または両者でコーティングすることができる。シロップ剤またはエリキシル剤には、活性成分に加えて、甘味料としてのスクロース、保存剤としてのメチルおよびプロピルパラベン、着色料および香料、例えばチェリーまたはオレンジフレイバーを含有させることができる。そのような組成物および調製物は、少なくとも０．１％の活性化合物を含有する。当然、これら組成物における活性化合物の百分率は、その単位の重量の約２％〜約６０％の間で適宜変更することができる。そのような治療的に有用な組成物における活性化合物の量は、有効用量が得られるような量である。
活性化合物はまた、例えば液滴またはスプレーとして鼻腔内投与できる。経口または鼻内吸入による投与に関して、本発明において使用する化合物は、適当なプロペラント、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適当な気体を使用する、圧縮パックまたは噴霧器からの乾燥粉末吸入剤、またはエアロゾルスプレー放出の形態で都合良くデリバリーされる。圧縮エアロゾルの場合、測定量をデリバリーするバルブを提供することによって単位投与量を測定することができる。吸入器または吹き入れ器において使用するためのゼラチンカプセルおよびカートリッジは、化合物および適当な粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含有して製剤化することができる。
非経口投与に関して、本発明の化合物を得た。、またはその塩を滅菌した水性溶媒または有機溶媒と混合し、注射溶液または懸濁剤を作成できる。例えば、ごま油またはピーナッツ油、水性のプロピレングリコール等中の溶液、ならびに水溶性の製薬的に許容し得る化合物の塩の溶液を用いることができる。分散体は、油中の、グリセロール、液体のポリエチレングリコール中で調製してよく、およびその混合物であってよい。通常の保存および使用条件下、これらの調製物は、微生物の生育を予防するために防腐剤を含有する。
注射用途に適する製薬的剤型には、滅菌水溶液または分散物および、滅菌注射溶液または分散物を即時に調製するための滅菌粉末剤が含まれる。すべての場合において、剤型は滅菌されていなけらばならず、それぞれ注射能を有する程度に流動性を有しなければならない。これは製造および保存条件下で安定でなければならず、任意の汚染に対して保存されなければならない。担体は、例えば水、好ましくは生理学的にコンパチブルなバッファー、例えばハンクス溶液、リンガー溶液または生理食塩水バッファー、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール）、プロピレングリコールおよび液状ポリエチレングリコール）、その適当な混合物、および植物油を含有する溶媒または分散媒体であってよい。このように調製された注射溶液は、次いで静脈内、腹腔内、皮下、または筋肉内注射でき、ヒトにおいて筋肉内投与が好ましい。
本化合物はさらに、例えば、ココアバターまたはその他グリセリン等の慣用の座薬用ベースを含む、停留浣腸等の直腸組成物に製剤化することができる。
さらに、上記の製剤に対して、化合物をさらにデボー製剤として製剤化してもよい。そのような長時間作用製剤は、例えば皮下または筋肉内の移植、または筋肉内注射によって投与することができる。即ち、例えば、許容し得る油中のエマルジョンとして、またはイオン交換樹脂、あるいは難溶性の誘導体、例えば難溶性の塩として。
用いられる活性成分の有効量は、用いられる具体的な化合物、投与の様式、処置される状態およびその処置される状態の重篤度に依存して変更してもよい。
本明細書中で用いる場合、Ｘ症候群には、前糖尿病インシュリン耐性症候群および結果としてのその合併症、インシュリン耐性、非インシュリン依存性糖尿病、異脂肪血症、高血糖症肥満症、凝固障害、高血圧症および他の糖尿病に付随する合併症が含まれる。本明細書中に記載される方法および処置には上記のものが含まれ、以下のいずれか、または任意の組合せ治療および／または予防を含む：高血糖症，脂質代謝異常，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，トリグリセリド過剰血，症候群Ｘ，インスリン耐性，心不全，糖尿病性脂質代謝異常，高脂血症，高コレステロール血症，高血圧，肥満症，拒食症過食症，多嚢胞性卵巣症候群，拒食症，心疾患（特にアテローム性動脈硬化症）またはインスリン耐性が１つの要素である他の疾患またはＰＰＡＲ受容体によって媒介される他の障害。
組成物は、本明細書中に詳しく説明される同一の全般的様式で製剤化され、投与される。本発明の化合物は、単独または、所望の標的治療に応じて、１またはそれ以上の追加の活性物質と組み合わせて有効に用いることができる。組合せ治療には、本発明の化合物を得た。および１以上の追加の活性物質を含有する単一の医薬投与製剤を投与すること、ならびに本発明の化合物を得た。および各活性物質をそのそれぞれ別個の医薬投与製剤にて投与することが含まれる。例えば本発明の化合物を得た。およびインシュリン分泌促進物質、例えばビグアナイド、チアゾリジンジオン、スルホニル尿素、インシュリン、またはα−グルコシダーゼインヒビターをいっしょに、単一経口投与組成物、例えば錠剤またはカプセル剤にて患者に投与でき、あるいは各物質を別々の経口投与製剤として投与できる。別々の投与製剤を用いる場合、本発明の化合物を得た。および１またはそれ以上の追加の活性物質を本質的に同じ時に、すなわち同時的に、または別の少し時間をずらして、すなわち連続的に投与でき；組合せ治療はすべてのこれらの投与計画を含むと理解される。
アテローム性動脈硬化症の治療的または予防的治療の例は、本発明の化合物を得た。またはその塩を１またはそれ以上の以下の活性物質と組み合わせて投与するものであり得る：抗高脂血症物質；血漿ＨＤＬ−増大物質；抗高コレステロール血症物質；フィブレート；ビタミン；アスピリン、など。上記のように、本発明の化合物は、１以上の追加の活性物質と組み合わせて投与できる。
組合せ治療の更なる例は、糖尿病および関連する障害の処置（治療的または予防的）に用いることができ、本発明の化合物を得た。およびその塩を、例えば，スルホニル尿素，ビグアニド，チアゾリジネジオン，α−グルコシダーゼ阻害剤，他のインスリン分泌促進因子，インスリン並びにアテローム性動脈硬化症を処置するための上記の活性成分と組み合わせて効果的に用いることができる。
本発明の化合物を得た。と組み合わせて用いることができる治療物質の他の例としては、インスリン増感剤，ＰＰＡＲγアゴニスト，グリタゾン，トログリタゾン，ピオグリタゾン，エングリタゾン，ＭＣＣ−５５５，ＢＲＬ４９６５３，ビグアニド，メトフォルミン，フェンフォルミン，インスリン，インスリン模擬物質，スルホニル尿素，トルブタミド、グリピジド、α−グルコシダーゼ阻害薬、アカルボース、コレステロール低下剤、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、リバスタチン（リバスタチン）、他のスタチン、セクエストレート、コレスチラミン、コレスチポール、架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、ニコチニルアルコール、ニコチン酸：ニコチン酸塩、ＰＰＡＲαアゴニスト、フェノフィブリン酸誘導体、ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンザフィブラート、コレステロール吸収阻害剤、β−シトステロール、アクリルＣｏＡ：コレステロール・アシルトランスフェラーゼ阻害薬、メリナミド、プロブコール、ＰＰＡＲδアゴニスト、抗肥満化合物、フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンチラミン、サルビトラミン、オーリスタット、ニューロペプチドＹ５阻害薬、β３アドレナリン受容体アゴニスト、および回腸胆汁酸トランスポーター阻害薬が挙げられる。
有効量の本発明化合物は、高血糖症，脂質代謝異常，ＩＩ型糖尿病，Ｉ型糖尿病，トリグリセリド過剰血，症候群Ｘ，インスリン耐性，心不全，糖尿病性脂質代謝異常，高脂血症，高コレステロール血症，高血圧，肥満症，拒食症過食症，多嚢胞性卵巣症候群，拒食症，心疾患（特にアテローム性動脈硬化症），トリグリセリドレベルの低減、高比重リポタンパクの血漿レベルの上昇またはインスリン耐性が１つの要素である他の疾患またはＰＰＡＲ受容体によって媒介される他の障害を処置（治療的または予防的に）するための医薬の製造のために用いることができる。アテローム性動脈硬化症の発症の危険性の処置、予防または減少、および哺乳類、特にヒトにおける第一の、またはその後のアテローム性動脈硬化性疾患イベントを有する危険性の予防または減少に有用な医薬品の製造に用いることができる。概して、治療有効量の本発明の化合物を得た。（１）は、典型的に、患者の血清グルコースレベル、またはより具体的には、ＨｂＡｌｃを約０．７％またはそれ以上減少させ；（２）典型的に、患者の血清トリグリセリドレベルを約２０％またはそれ以上減少させ、ならびに（３）患者の血清ＨＤＬレベルを増大させる。好ましくは、ＨＤＬ量は約３０％またはそれ以上増大する。
さらに、有効量の本発明化合物および有効量の１またはそれ以上の上記の活性物質は、上記処置に有用な医薬品の製造に関してともに用いることができる。
本発明の好ましい化合物またはこれら化合物を含有する医薬製剤は、哺乳類に投与するための単位投与剤型である。単位投与剤型は、当分野で周知の任意の単位投与剤型であり、例えば、カプセル、点滴バッグ、錠剤、またはバイアルが挙げられる。単位投与剤型における活性成分（即ち、本発明化合物またはその塩）の量は、治療上有効な量であるが、具体的な処置に準じて変更してもよい。患者の年齢や状態によって投与量に常套的な変更を加えることが必要かもしれないことは予想され得る。投与量は、また、経口、エアロゾル、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内および鼻内を含む様々な経路によるものであってよい投与経路に依存する。
担体または希釈剤とともに組み合わせる（混合する）ことにより製造する。本医薬製剤は、周知且つ容易に入手しうる成分を用いて周知の方法により製造される。
本発明組成物の製造では、活性成分を、通常、担体と混合し、または担体によって希釈し、または、カプセル、サシエ、ペーパーまたは他の容器の形態であり得る担体中に包含させる。担体が希釈剤として作用する場合、これは、ビヒクルとして作用する固形、凍結乾燥された固形またはペースト、半固形、または液状材料であり得、また錠剤、丸剤、粉末剤、トローチ剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（固形物としてか、あるいは液状媒体中）、または、例えば１０重量％までの活性化合物を含有する軟膏剤の剤型であってよい。本発明化合物は投与前に製剤化するのが好ましい。
医薬製剤に関して、当分野で周知の任意の適当な担体を用いることができる。そのような製剤において、担体は、固体、液体または固体と液体の混合物であってよい。例えば、静脈内注射については、本発明の化合物を得た。を、４％デキストロース／０．５％クエン酸ナトリウム水溶液中、約０．０５〜５．０ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解してもよい。
固形製剤には、粉末剤、錠剤およびカプセル剤が含まれる。固形担体は、香料、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤、崩壊剤およびカプセル化材料として作用することができる１またはそれ以上の物質であってよい。
経口投与のための錠剤は適当な賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムを、崩壊剤例えばメイズ、デンプン、またはアルギン酸および／または結合剤例えば、ゼラチンまたはアカシア、および滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクと共に含有することができる。
粉末剤では、担体は細かく分割された固形物であり、これは細かく分割された活性成分と混合される。錠剤では、活性成分は、必要な結合性質を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形およびサイズに成形される。
有益には、構造式Ｉの化合物を得た。を含有する組成物またはその塩は単位投与剤型で提供することができ、好ましくは約１〜約５００ｍｇを含有する各単位投与剤型が投与されるが、当然、実際に投与すべき構造式Ｉの化合物を得た。または化合物群の量は、すべての関連状況に照らして、医師により決定されることが容易に理解されよう。
粉末剤および錠剤は、本発明の新規化合物である活性成分を好ましくは約１〜９９重量％含有する。適当な固体の担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、およびココアバターである。
以下の医薬製剤例１〜８は、単に例示的であり、いかなる意味においても本発明の範囲の限定を意図しない。「活性成分」とは、構造式Ｉに記載の化合物を得た。またはその塩を意味する。
製剤例１
以下の成分を用いて、ゼラチン硬カプセル剤を製造する。
量（ｍｇ／カプセル）
活性成分 ２５０
乾燥デンプン ２００
ステアリン酸マグネシウム １０
総量 ４６０ｍｇ
製剤例２
以下の成分を用いて錠剤を製造する。
量（ｍｇ／錠）
活性成分 ２５０
微結晶セルロース ４００
フューム化二酸化ケイ素 １０
ステアリン酸 ５
総量 ６６５ｍｇ
成分を混合し、各６６５ｍｇ重量の錠剤を成形する。
製剤例３
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を調製する。
重量
活性成分 ０．２５
エタノール ２５．７５
プロペラント２２（クロロジフルオロメタン） ７４．００
総量 １００．００
活性成分をエタノールと混合し、混合物をプロペラント２２の一部に加え、３０℃に冷却し、充填装置に移す。必要量をステンレス鋼容器に移し、残りのプロペラントで希釈する。次いでバルブユニットをこの容器に取り付ける。
製剤例４
各６０ｍｇの活性成分を含む錠剤を以下のように作成する。
活性成分 ６０ｍｇ
デンプン ４５ｍｇ
微結晶セルロース ３５ｍｇ
ポリビニルピロリドン（１０％水溶液） ４ｍｇ
カルボキシメチルデンプンナトリウム ４．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ
タルク １ｍｇ
総量 １５０ｍｇ
活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、十分に混合する。ポリビニルピロリドンを含有する水溶液を得られた粉末と混合し、次いで混合物をＮｏ．１４メッシュ米国ふるいに通す。このように作成された顆粒を５０℃で乾燥し、Ｎｏ．１８メッシュ米国ふるいに通す。カルボキシメチルデンプンナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクをあらかじめＮｏ．６０メッシュ米国ふるいに通しておき、これを次いで顆粒に加え、混合した後、打錠機で成形し、各１５０ｍｇ重量の錠剤を得る。
製剤例５
各８０ｍｇの活性成分を含有するカプセル剤を以下のように作成する。
活性成分 ８０ｍｇ
デンプン ５９ｍｇ
微結晶セルロース ５９ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
総量 ２００ｍｇ
活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、Ｎｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、２００ｍｇ量をゼラチン硬カプセルに充填する。
製剤例６
各２２５ｍｇの活性成分を含有する坐剤を以下のように作製する。
活性成分 ２２５ｍｇ
飽和脂肪酸グリセリド ２，０００ｍｇ
総量 ２，２２５ｍｇ
活性成分をＮｏ．６０メッシュ米国ふるいに通し、必要最小限の加熱を用いてあらかじめ融解しておいた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで混合物を呼称２ｇ容量の坐剤型に注ぎ、冷却する。
製剤例７
各５０ｍｇの活性成分を含有する懸濁剤を以下のように作成する。
活性成分 ５０ｍｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ｍｇ
シロップ １．２５ｍＬ
安息香酸溶液 ０．１０ｍＬ
香料 適量
着色料 適量
精製水を加えた総量 ５ｍＬ
活性成分をＮｏ．４５メッシュ米国ふるいに通し、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびシロップと混合し、なめらかなペーストを形成する。安息香酸溶液、香料および着色料を適量の水で希釈し、攪拌しながら加える。次いで十分な水を加え、必要量を作成する。
製剤例８
静脈内製剤を以下のように作成する。
活性成分 １００ｍｇ
等張食塩水 １，０００ｍＬ
一般には、上記材料の溶液を、１ｍＬ／分の速度で患者に静脈内投与する。
本発明の化合物は、一般に、以下に記載する反応式に従って製造する。本発明の化合物を得た。の様々な態様を説明する際に、「尾部」、「リンカー」および「頭部」という用語を用いるが、それらの概念は以下の一般反応式に記載するとおりである。
一般反応式
Figure 2005509590
 Ｙ１＝ＯＨまたはＬＧ（脱離基）
Ｙ２＝Ｙ１またはＨ
Ｙ３＝ＯＨ、ＯＴｆまたはＩ
リンカー’＝Ｙ置換基に適合するように修飾したリンカー
一般反応式に示すように、本発明の化合物は、尾部，リンカーおよび頭部と称する３つの部分に分けることができる。Ｂｙａ逆合成解析によって、鍵となる結合の切断がこれら３つの部分の間で起こる。経路Ａにしたがって、求核性の尾部を、経路Ｂによりリンカー部分と頭部とのカップリングによって得られる求電子リンカー−頭部化合物とカップリングさせる。あるいは、経路Ｃにしたがって、頭部を、経路Ｄによって求核性の尾部を求電子性リンカーとカップリングすることにより得られる、尾部−リンカー化合物とカップリンクすることができる。以下の反応式は、本発明化合物を製造するための合成経路をより詳細に説明する。
反応式Ａ：頭部の合成
Figure 2005509590
 Ｚ１＝Ｈ、脂肪族、アルキル、ヘテロアルキレン、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル
Ｐｇ＝ＣＨ３またはＰｈＣＨ２等の保護基
反応式Ａは、本発明化合物の一般的な頭部の製造を示す。芳香族アルデヒド（１）とα−アルコキシ酢酸エステル（２）との、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド等の適当な塩基の存在下での縮合により、ヒドロキシエステル（３）を得る。遊離のヒドロキシル基を、メタンスルホニルクロリドまたはトリフルオロ酢酸無水物で処理することにより脱離基に変換する。芳香族アルコールをベンジルエーテル（ＰｇｉｓＰｈＣＨ２）として保護する場合、Ｐｄ／Ｃ上の水素を用いて十分に加水分解し、化合物（５）を得る。水酸化物水溶液を用いた（５）のエステル加水分解により化合物（６）を得、これを、（−）−シンコニジン等の適当なキラルアミンを用いることにより、対応するエナンチオマーに分割することができる。酸（７）は、適当なアルコールを酸性条件下、例えばエタノールおよび硫酸を用いて、またはハロゲン化アルキルを塩基性条件下、例えばＤＭＦ中の炭酸セシウムを用いて、エステル化し、化合物（８）を得ることができる。
反応式Ｂ：頭部の合成
Figure 2005509590
 Ｒ、Ｒ’＝Ｈまたはアルキル
頭部部分の別の経路を反応式Ｂに示す。ケトン官能基ｏｆケト酸（９）のケトン官能基をＢ−クロロ−ジイソピノカンフェニルボラン等の還元剤に付し、ヒドロキシ酸（１０）を得る。次いで、このフェノール性ヒドロキシル基を、保護基で保護して化合物（１１）を得る。化合物（１１）をジメチルケタールと反応させた後、フェノールエーテル開裂によりジオキソラノン中間体を得、これをＴｉＣｌ４等の適当なＬｅｗｉｓ酸およびトリアルキルシラン等の還元剤での処理により２−アルコキシ酸を得る。エステル化により２−アルコキシエステル（１２）が得られる。あるいは、酸（１１）をエステル化してエステル（１３）を得、これをハロゲン化アルキル等の求電子物質さらにＮａＨまたは酸化銀（Ｉ）等で処理してル化合物（１４）を得る。
反応式Ｃ：頭部の合成
Figure 2005509590
 反応式Ｃに示すように、Ｃｌａｉｓｅｎ置換を用いて頭部をアルキル化することができる。アリールアルコール（１５）を、ＮａＨ等の適当な塩基の存在下、臭化アリルで処理してアリルエーテル（１６）を得る。エーテル化合物（１６）をジメチルアニリン中で加熱してアリル化された頭部化合物（１７）を得る。
反応式Ｄ：頭部の合成
Figure 2005509590
 反応式Ｄに示すように、アリールアルコール（１８）を、有機溶媒中、Ｎ−ハロスクシンイミドで処理することにより、頭部にハロゲン置換を導入して化合物（１９）を得ることができる。次いで、化合物（１９）を、パラジウム触媒の存在下でカップリング反応に付し、対応するアリールおよびスチレニル化合物（２０）を得る。
反応式Ｅ：頭部−リンカーの合成
Figure 2005509590
 Ｌ＝リンカー：脂肪族、アラルキル、ヘテロアルキレン
Ｘ＝Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉ
反応式Ｅは、一般的リンカー−頭部経路（一般反応式，経路ＡおよびＢ）による本発明化合物の合成を示す。頭部化合物（２１）を適当に、トリアルキルホスフィンまたはトリアリールホスフィンおよびアゾジカルボキシレート誘導体（ミツノブ条件）を用いてモノ保護したジオールとカップリングさせ、アリールエーテル（２２）を得る。リンカーのアルコール官能基の脱保護により、化合物（２３）を得、次いでこれを尾部アリールアルコール（ＡｒＯＨ）とミツノブカップリング反応に付して化合物（２４）を得る。さらにエステル加水分解して酸化合物（２５）を得る。あるいは、このアルコール化合物（２３）を、四塩化炭素およびトリフェニルホスフィンを用いて対応するハライド（２６）に変換することができる。化合物（２６）を、炭酸セシウム等の適当な塩基の存在下、尾部アリールアルコール（ＡｒＯＨ）で処理してａｆｆｏｒｄｓ化合物（２４）、次いでこれをに付し加水分解て酸化合物（２５）。
反応式Ｆ：頭部−リンカーの合成
Figure 2005509590
 反応式Ｆに示すように、本発明の化合物は、一般的尾部−リンカー〜頭部の経路（一般反応式，経路Ｃ）によって製造することができる。アルコール（２７）の頭部化合物を、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム等の適当な塩基の存在下、尾部−リンカーハライド（ＡｒＯ−Ｌ−Ｘ）で処理して化合物（２８）を得、次いでこれをエステル加水分解に付して酸化合物（２９）を得る。
反応式Ｇ：固相合成
Figure 2005509590
 反応式Ｇに示すように、標的化合物の固相合成のために、頭部を樹脂に結合させることができる。カルボン酸（３０）を、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）等の適当なカップリング試薬を用いてＷａｎｇ樹脂等の適当な樹脂に結合させる。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（ｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ）等のアリールアルコール保護基を、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムフルオライド等の適当や試薬で開裂させてアリールアルコール（３２）を得る。尾部およびリンカー部分を、反応式ＥおよびＦに記載したように導入して化合物（３３）を得る。このカルボン酸（３４）は、トリフルオロ酢酸等の適当な条件下で樹脂から遊離させることができる。
反応式Ｈ：頭部−リンカーの合成
Figure 2005509590
 反応式Ｈは、アルキニルリンカーを有する本発明の化合物を得た。を製造するための合成経路を示す。頭部化合物（３５）は、フェニルトリフルアミドおよびＮａＨ等の適当な塩基を用いて、対応するアリールトリフラート（３６）（またはヨウ化アリール）に変換することができる。化合物（３６）とアルキニルアルコールのパラジウム触媒によるカップリング反応により、リンカー−頭部中間体（３７）を得る。化合物（３７）と様々な尾部アルコールとのカップリングを反応式Ｅに記載したように行って化合物（３８）を得、次いでこれを加水分解に付して酸化合物（４０）を得ることができる。
反応式Ｉ：頭部−リンカーの合成
Figure 2005509590
 反応式Ｈに代わり、反応式Ｉに示すように、トリフラート（４１）の頭部化合物を尾部−リンカーと混合して、カップリングされた化合物（４２）を一工程で得ることができる。次いで、化合物（４２）を加水分解に付して酸化合物（４３）を得る。
反応式Ｊ：頭部−リンカーの合成
Figure 2005509590
 反応式Ｊに示すように、トリフラート（４４）の頭部化合物を、パラジウム触媒を用いてトリメチルシリルアセチレンとカップリングさせ、フルオライド媒介のシリル基の開裂の後、アセチレン型頭部（４５）を得ることができる。このアルキン（４５）を水性の酸性条件下でメチルケトンに加水分解し、次いでこれを臭化銅（Ｉ）等の適当な試薬で臭素化してブロモケトン（４６）を得ることができる。炭酸カリウム等の適当な塩基の存在下での化合物を得た。（４６）の尾部アリールアルコールによる処理、および水性の塩基性加水分解により酸化合物（４７）を得る。
反応式Ｋ：アルキン−リンカー修飾
Figure 2005509590
 反応式Ｋに示すように、本発明化合物のリンカー部分のアルキン官能基を修飾することができる。このアルキンは、酸化第２水銀等の適当な酸化剤を用いてケトンに酸化し、化合物（４９）を得ることができる。このケトンはさらに、アルコキシアミンで処理した後加水分解することにより、対応するオキシム（５１）に修飾することができる。あるいは、このアルキニル官能基を、適当なパラジウム炭素上の水素等の還元剤を用いることにより、化合物（５０）のアルキレンに還元することができる。
反応式Ｌ：リンカーの合成
Figure 2005509590
 反応式Ｌは、リンカー部分に至る様々な合成経路を示す。経路（ａ）では、１，３−プロパンジオール（５２）を塩化チオニルで処理した後、三塩化ルテニウム等の適当な酸化剤および過ヨウ素酸ナトリウムにより、環状スルホネートエステル（５３）に変換する。中間体（５３）の開環を、尾部アルコールおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の適当な塩基で処理することにより行った後、酸性の処理操作を行ってリンカーアルコール化合物（５４）を得る。次いで、このアルコールをハライドに変換する。四塩化炭素等の適当な試薬およびトリアリールホスフィンを用いることにより化合物（５５）を得る。経路（ｂ）では、ジブロモリンカー（５６）の化合物を得た。を、炭酸カリウム等の適当な塩基の存在下で約１当量の尾部アリールアルコールと反応させてブロモ−エーテル化合物（５７）を得る。
経路（Ｃ）では、ジオール−リンカー（５８）の化合物を得た。を、ミツノブ反応条件下で約１モル当量の尾部アルコールとカップリングさせてヒドロキシ−エーテル化合物（５９）を得る。
経路（ｄ）では、１，３−プロパンジオール（６０）をハライド（６１）に変換した後、これをミツノブ反応条件下で、頭部アリールアルコールと反応させてブロモ−エーテル化合物（６２）を得る。
反応式Ｍ：修飾リンカーの合成
Figure 2005509590
 反応式Ｍは、アリール含有リンカーを有する化合物の合成経路である。経路（ａ）では、頭部トリフラート（６０）の化合物を得た。を、パラジウム触媒の存在下、アリールボロン酸とカップリングさせる。中間体のアルデヒドをホウ水素化ナトリウム等の適当な試薬を用いて還元し、アリール型アルコール化合物（６１）を得る。化合物（６１）を、ミツノブ条件下、尾部アリールアルコール（ＡｒＯＨ）とカップリングさせた後、エステル加水分解により酸化合物（６２）を得る。
経路（ｂ）では、頭部アルコール（６３）を、パラジウム触媒の存在下で、約１モル当量の二臭化アリールとカップリングさせ臭化アリール（６４）を得る。次いで、化合物（６４）を同様に製造した。尾部アリールアルコール（ＡｒＯＨ）とカップリングさせた後、エステル加水分解により酸化合物（６５）を得る。
反応式Ｎ：尾部修飾
Figure 2005509590
 反応式Ｎは、本発明化合物の尾部部分を修飾するための合成経路を示す。の化合物を得た。パラ−フルオロベンゾフェノン（６６）の化合物を得た。を、適当な求核試薬例えば第二級アミン等およびアルコキシドで処理した後、エステル加水分解に付して酸化合物（６７）を得る。
ベンゾフェノン（６８）のカルボニル官能基は、パラジウム炭素上の水素等の適当な試薬を用いることにより還元した後、エステル加水分解により対応するアルコール（６９）を得ることができる。化合物（６８）のケトン部分は、アルコキシアミンで処理した後、加水分解することにより対応するオキシム（７０）に修飾することができる。
反応式Ｏ：修飾尾部の合成
Figure 2005509590
 反応式Ｏは、化合物の尾部部分を製造するための合成経路を示す。Ｃｌａｉｓｅｎ置換と用いて、経路（ａ）に示すように尾部アリール環をアルキル化する。アリールアルコール（７１）を、ＮａＨ等の適当な塩基の存在下、臭化アリルで処理したアリルエーテル（７２）を得る。このエーテルをジメチルアニリン中で加熱し、アリル化された頭部（７３）を得る。
尾部を合成するための固相法を経路（ｂ）に記載する。アリールアルコールを、ミツノブ条件下で、Ｗａｎｇ樹脂等の適当な樹脂にカップリングさせる。樹脂とニトロアリールアルコールとのカップリングにより、中間体を得、これをＤＭＦ中の塩化スズ（ＩＩ）等の適当な条件下で還元してアニリン（７４）を得る。窒素官能基をさらに、イソシアネート，酸クロリドまたはクロロホルメート等の適当な試薬と反応させて、それぞれ対応する尿素，カルバメートおよびアミドを得る。ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸等の酸性条件下で樹脂から切断し、アリールアルコール化合物のアミノ置換された尾部（７５）を得る。
あるいは、樹脂とヨードアリールアルコールとのカップリングにより、ヨウ化物中間体（７６）を得る。次いで、このヨウ化アリール（７６）を、パラジウム触媒下で、アリールボロン酸と直接カップリングさせ、酸性条件で樹脂から開裂させてビアリール尾部アリールアルコール（７７）を得る。ヨウ化物中間体（７６）は、パラジウム触媒の存在下でトリアルキルｔａｎｎａｎｅ（７８）に変換することもできる。次いで、酸クロリド等の適当な試薬とのパラジウム触媒によるカップリング、および酸性条件下での樹脂からの開裂により、カルボニル置換された尾部アリールアルコール化合物（７９）を得る。
実施例
機器分析
１ＨＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ４００ＭＨｚ，Ｂｒｕｋｅｒ２００，３００または５００ＭＨｚ分光計にて、室温で記録し、でタを以下の様に報告する：内部標準テトラメチルシランからのδスケール上の化学シフト（ｐｐｍ）、多重度（ｂ＝ブロード、ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｎ＝五重項およびｍ＝多重項）、積分、カップリング定数（Ｈｚ）。１３ＣＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ２００，３００または５００ＭＨｚ分光器にて、室温で記録してトラメチルシランからのδスケール上の化学シフト（ｐｐｍ）が報告され、ここでは溶媒共鳴が内部標準として用いられる（ＣＤＣｌ３（７７．０ｐｐｍ）およびＤＭＳＯ−ｄ６（３９．５ｐｐｍ）。高分解能質量分析は、ＶＧＺＡＢ３ＦまたはＶＧ７０ＳＥ分光器にて得た。分析用薄相クロマトグラフィーは、ＥＭＲｅａｇｅｎｔ０．２５ｍｍし、シリカゲル６０−Ｆプレート上で行った。可視化はＵＶ光を用いて行った。
標準的合成方法
特定の標準的な合成方法を本発明の例示化合物の多くの合成に用いた。これら標準的方法は以下のとおりであった：
ミツノブカップリング加水分解法（Ａ）の標準的方法：１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン（１．４２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にてアゾジカルボン酸ジエチル（１．４２ｍｍｏｌ）とともに加熱して、２０分間攪拌した。（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロパン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（１．１９ｍｍｏｌ）および４−フェニルフェノール（１．４２ｍｍｏｌ）の５ｍＬの乾燥ＴＨＦ溶液をこの溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮・乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル１０：１〜３：１）により精製した。それぞれカップリングした化合物および出発物質のフェノールに対応するＲｆ０．５および０．４２（ヘキサン／酢酸エチル２：１）の画分を集め、濃縮・乾燥した。混合物を４ｍＬの１ＮＮａＯＨおよび１２ｍＬのメタノールに溶解し、ＴＬＣにより出発物質が認められなくなるまで室温で攪拌した。メタノールを真空留去し、水溶液を２０ｍＬのブラインで希釈し、ジエチルエーテル（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。水相を１ＮＨＣｌで酸性化し（ｐＨ１〜２）、酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。
ミツノブカップリング法（Ｂ）の標準的方法：１０ｍＬのトルエンまたはＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン（１．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＥＡＤまたはＤＩＡＤ（１．４２ｍｍｏｌ）でを０℃にて処理し、２０分間攪拌した。５ｍＬのトルエンまたはＴＨＦ中の（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（１．１９ｍｍｏｌ）および対応するアルコール（１．４２ｍｍｏｌ）の溶液をこの溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮・乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
標準的加水分解法（Ｃ）：（２Ｓ）−３−｛４−［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ブタン−１−イニル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．５ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの１ＮＮａＯＨ（またはＬｉＯＨ）および６０ｍＬのメタノールに溶解し、ＴＬＣにより出発物質が認められなくなるまで室温で攪拌した（約３ｈ）。メタノールを真空留去し、水溶液を２０ｍＬのブラインで希釈し、ジエチルエーテルで洗浄した（３ｘ６０ｍＬ）。水相を１ＮＨＣｌで酸性化し（ｐＨ１〜２まで）、酢酸エチル（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。
ジオール（Ｄ）のモノ保護の標準的方法：乾燥ＴＨＦ中の対応するジオール（１当量）の溶液を０℃に冷却した。水素化ナトリウム（１当量）を添加し、反応混合物をこの温度で３０分間攪拌し．Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．９５当量）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、１０％Ｎａ２ＣＯ３溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。集めた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
保護されたアルコール（Ｅ）の開裂の標準的方法：ＴＨＦ中の対応する保護されたアルコールの混合溶液をテトラブチルアンモニウムフルオライド（１ＭＴＨＦ中）（２当量）で処理し．この溶液をＴＬＣにより反応が完結するまで室温で攪拌し、ｔｈｅｎ水でクエンチし、酢酸エチルで抽出して粗製物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
標準的方法（Ｆ）：反応はポリプロピレン製フリットを取り付けたポリプロピレン製注射器内で行った。樹脂に結合させたフェノール（１当量）の懸濁液をＴＨＦ中に懸濁させた（０．０２Ｍ）。ＴＨＦ中の１，３−プロパンジオール（５当量）の溶液、次いで、ＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン（５当量）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（５当量）の混合物を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応溶媒を留去し、樹脂をＴＨＦ（２ｘ），ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ），ＤＭＦ（２ｘ），ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ），メタノールおよびＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で順次に洗浄した。得られたポリマーを減圧下で一晩乾燥して、的の固定化されたアルコールを得た。
標準的方法（Ｇ）：
反応は、ポリプロピレン製フリットを取り付けたリプロピレン製注射器内で行った。樹脂に結合させたアルコール（１当量）の懸濁液をＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２の１：１の混合物に懸濁した（０．０１５Ｍ）．１：１のＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２の混合物に溶解したフェノール（１０当量）の溶液を添加した後、ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）中のトリフェニルホスフィン（５当量）およびアゾジカルボン酸ジイソプロピル（５当量）の混合物を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、反応溶媒を留去した。樹脂を１：１ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ），ＴＨＦ（２ｘ），ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ），ＤＭＦ（２ｘ），ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ），メタノール，およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で順次に洗浄した。樹脂を５時間真空乾燥し、５０％ＴＦＡ（ＣＨ２Ｃｌ２中）で処理した。この溶液を濾過し、濃縮し、残留物をＨＰＬＣ−ＭＳクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得た。
標準的方法（Ｈ）：１Ｎの水酸化リチウム水溶液（０．２４５ｍＬ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中のこのエステル（０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で１．５時間攪拌し水（１０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３Ｘ１０ｍＬ）で抽出した。水層を１ＮＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、ジエチルエーテル（５Ｘ１５ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して対応する酸を得た。
標準的方法（Ｉ）：対応するフェノール（１当量）およびブロモアルキル誘導体（１当量）およびＫ２ＣＯ３（３当量）の混合物をアセトニトリル中で一晩還流した。反応混合物を冷却し、濃縮・乾燥して粗製物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して生成物を得た。
標準的方法（Ｊ）：ＤＭＦ中の対応するフェノール（１．５当量），およびブロモアルキル誘導体（１当量）の混合物をＣｓ２ＣＯ３（３当量）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌した後、濾過した。ＤＭＦを減圧下で留去し、メタノールをこの残留物に添加し、ＮａＯＨ１Ｍ（１０当量）で混合物を処理して３時間攪拌した。溶媒を留去し、塩を水に溶解した。水相をｐＨ２に酸性化し、ジクロロメタンで抽出し，疎水性の注射器で濾過し、有機層をＨＰＬＣ−ＭＳで精製した。
実施例１
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロパン−１−イニル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 −２０℃に冷却した４０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の（Ｓ）−２−メトキシ−３−ヒドロキシフェニル−プロピオン酸エチルエステル（０．３８８ｇ，１．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（０．０７３ｇ，１．８２ｍｍｏｌ，６０％油中分散）を添加した。混合物を−２０℃に３０分間攪拌しフェニルトリフリミド（０．６８ｇ，１．９０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、この溶液を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮・乾燥した。残留物を水（２０ｍＬ）とジエチルエーテル（２０ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、水層をジエチルエーテル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を１０％Ｎａ２ＣＯ３（６ｘ２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し，乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して黄色の油状物を得た（５７４ｍｇ，９７％）．
Figure 2005509590
工程Ｂ
（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロパン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 １０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−トリフルオロメタン−スルホニルオキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（０．８６１ｇ，２．５３ｍｍｏｌ），プロパギルアルコール（０．８８ｍＬ，１５．１８ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（１．４１ｍＬ，１０．１２ｍｍｏｌ）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）の溶液を９０℃にて２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、５０ｍＬの水で希釈し、ジエチルエーテル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を０．５ＮＨＣｌ（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し，乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル２：１，Ｒｆ０．１７）により精製して黄褐色の油状物を得た（０．２１１ｇ，３２％）．
Figure 2005509590
工程Ｃ
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロパン−１−イニル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロパン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステルから、標準的なミツノブカップリング加水分解法（標準的方法Ａ）を用いて製造し、白色の固体を得た。融点１１１−１１２℃。
Figure 2005509590
 Ｃ２５Ｈ２２Ｏ４［Ｍ＋ＮＨ４］＋のＭＳ（ＥＳ）：４０４，［Ｍ＋Ｎａ］＋：４０９。
実施例２
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−プロパン−１−イニル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸：
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロパン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１，工程Ｂ）から、標準的なミツノブカップリング加水分解法（標準的方法Ａ）により製造して白色の油状固形物を得た。
Figure 2005509590
実施例３
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロパン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸：
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロパン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１，工程Ｂ）から、標準的なミツノブカップリング加水分解法（標準的方法Ａ）により製造し、白色の油状固形物を得た（４１％）．
Figure 2005509590
 Ｃ２５Ｈ２２Ｏ５［Ｍ＋ＮＨ４］＋のＭＳ（ＥＳ）：４２０．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋：４２５．２。
実施例４
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロパン−１−イニル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロパン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１，工程Ｂ）から、標準的なミツノブカップリング加水分解法（標準的方法Ａ）により製造し、標題化合物を白色固体として得た。
Figure 2005509590
 Ｃ１９Ｈ１７ＦＯ４［Ｍ＋ＮＨ４］＋のＭＳ（ＥＳ）：３４６，［Ｍ＋Ｎａ］＋：３５１。
実施例５
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（３−フェニル−ベンゾフラン−６−イルオキシ）−プロパン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（２Ｓ）−３−［４−（３−クロロ−プロパン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 標題の化合物は、、乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロパン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．０６０ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）（実施例１，工程Ｂ）から製造し、トリエチルアミン（０．６９ｍｍｏｌ）および塩化メシル（０．４６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を一晩攪拌し、粗製物をＨ２Ｏ／エーテルで抽出し．有機層を乾燥し、濃縮して生成物を得、これをへキサン／酢酸エチル（５／１）を用いてシリカで精製して標題の化合物を得た。を油状物として得た。（０．０２０ｇ，３０％（収率）Ｃ１５Ｈ１７ＣｌＯ３のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２８１．２
工程Ｂ
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（３−フェニル−ベンゾフラン−６−イルオキシ）−プロパン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸
０．７ｍＬのＤＭＦ中の（２Ｓ）−３−［４−（３−クロロ−プロパン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（工程Ａで製造）（０．０７１ｍｍｏｌ，１当量）の溶液を１６ｘ１００ｍｍのチューブ内で３−フェニル−６−ヒドロキシベンゾフラン（０．０７８ｍｍｏｌ，１．１当量）、炭酸セシウム（０．２１３ｍｍｏｌ，３当量）およびＮａＩ（０．０７１ｍｍｏｌ，１当量）で処理し、室温で一晩攪拌した。反応物を濾過し、ＤＭＦで数回洗浄した。溶媒を減圧留去し残留物をエタノール（２ｍｌ）およびＮａＯＨ（１Ｍ）（１ｍｌ）の混合物に再構成し、ＨＰＬＣ−ＭＳにより反応が完結するまで室温で攪拌した。次いで、ＨＣｌ（１Ｍ）を添加し、（ｐＨ＝３になるまで）溶媒を減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏに再構成し、疎水性のシリンジャーで濾過した。有機層を分離し，濃縮し、ＨＰＬＣ−ＭＳで精製して標題の化合物を得た。Ｃ２７Ｈ２２Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４２７．２。
実施例６
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ブチル−フェノキシ）−プロパン−１−イニル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（３−クロロ−プロパン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例５，工程Ａ）および４−Ｎ−ブチルフェノールから、実施例５，工程Ｂに記載した方法と同様に製造した。Ｃ２３Ｈ２６Ｏ４のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ−Ｈ］−：３６５．２
実施例７
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシ］−プロパン−１−イニル｝−フェニル）−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（３−クロロ−プロパン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例５工程Ａ）および４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェノールから、実施例５，工程Ｂに記載した方法と同様に製造した。Ｃ２６Ｈ２１Ｆ３Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ−Ｈ］−：４６９．２
実施例８
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−２−イルオキシ）−プロパン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（３−クロロ−プロパン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例５工程Ａ）および２−ヒドロキシ−９−フルオレノンから、実施例５，工程Ｂに記載した方法と同様に製造した。Ｃ２６Ｈ２０Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ−Ｈ］−：４１１．２
実施例９
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−プロパン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（３−クロロ−プロパン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例５、工程Ａ）および７−ヒドロキシフラボンから、実施例５，工程Ｂに記載した方法と同様に製造した。Ｃ２８Ｈ２２Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５５．２。
実施例１０
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（２−フルオロ−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロパン−１−イニル｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（３−クロロ−プロパン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例５、工程Ａ）および２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾフェノンから、実施例５，工程Ｂに記載した方法と同様に製造した。Ｃ２６Ｈ２１ＦＯのＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３．２。
実施例１１
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（３−フェニルアミノ−フェノキシ）−プロパン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（３−クロロ−プロパン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例５、工程Ａ）および３−ヒドロキシジフェニルアミンから、実施例５，工程Ｂに記載した方法と同様に製造した。Ｃ２５Ｈ２３ＮＯのＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０２．２。
実施例１２
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロパン−１−イニル｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸

Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（３−クロロ−プロパン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例５、工程Ａ）および４−フルオロ−４’−ヒドロキシベンゾフェノンから、実施例５，工程Ｂに記載した方法と同様に製造した。Ｃ２６Ｈ２１ＦＯのＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３．２。
実施例１３
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−６−イルオキシ）−プロパン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（３−クロロ−プロパン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例５、工程Ａ）および６−ヒドロキシフラボンから、実施例５，工程Ｂに記載した方法と同様に製造した。Ｃ２８Ｈ２２Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５５．２。
実施例１４
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−６−イルオキシ］−プロパン−１−イニル｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（３−クロロ−プロパン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例５、工程Ａ）および６−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）ベンゾフランから、実施例５，工程Ｂに記載した方法と同様に製造した。Ｃ２７Ｈ２１ＦＯ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ−Ｈ］−：４４３．２。
実施例１５
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−フェノキシ］−プロパン−１−イニル｝−フェニル）−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（３−クロロ−プロパン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例５、工程Ａ）および４−クミルフェノールから、実施例５，工程Ｂに記載した方法と同様に製造した。Ｃ２８Ｈ２８Ｏ４のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４４６．２。
実施例１６
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−フェニルアセチル−フェノキシ）−プロパン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（３−クロロ−プロパン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例５、工程Ａ）およびベンジル−４−ヒドロキシフェニルケトンから、実施例５，工程Ｂに記載した方法と同様に製造した。Ｃ２７Ｈ２４Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ−Ｈ］−：４２７．２。
実施例１７
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ベンジル−フェノキシ）−プロパン−１−イニル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（３−クロロ−プロパン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例５、工程Ａ）および４−ヒドロキシジフェニルメタンから、実施例５，工程Ｂに記載した方法と同様に製造した。Ｃ２６Ｈ２４Ｏ４のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ−Ｈ］−：３９９。
実施例１８
（２Ｓ）−３−［４−（３−｛４−［（２−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシイミノ−メチル］−フェノキシ｝−プロパン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 （２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（２−フルオロ−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロパン−１−イニル｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例１０）（０．０１ｍｍｏｌ，１当量）をヒドロキシルアミンクロリドレート（４当量），ピリジン（１０当量）およびエタノール（２ｍｌ）と混合し、反応混合物を一晩攪拌した。エタノールを減圧留去し、ＨＣｌ０．５％を添加して残留物をｐＨ＝３にした。酢酸エチルで抽出し、濃縮して標題の生成物を２つのオキシムの混合物として得た。Ｃ２６Ｈ２２ＦＮＯ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４８．２、のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ−Ｈ］−：４４６．２。
実施例１９
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（ヒドロキシイミノ−フェニル−メチル）−フェノキシ］−プロパン−１−イニル｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 （２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−プロパン−１−イニル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（０．０１ｍｍｏｌ，１当量）（実施例２）をヒドロキシルアミンクロリドレート（４当量），ピリジン（１０当量）およびエタノール（２ｍｌ）と混合し、反応混合物を一晩攪拌した。エタノールを減圧留去し、ＨＣｌ０．５％を添加して残留物をｐＨ＝３にした。酢酸エチルで抽出し、濃縮して標題の生成物を２つのオキシムの混合物として得た。Ｃ２６Ｈ２３ＮＯ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４３０．２，［Ｍ−Ｈ］−：４２８．２。
実施例２０
（２Ｓ）−３−［４−（３−｛４−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシイミノ−メチル］−フェノキシ｝−プロパン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 （２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロパン−１−イニル｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例１２）（０．０１ｍｍｏｌ，１当量）をヒドロキシルアミンクロリドレート（４当量），ピリジン（１０当量）およびエタノール（２ｍｌ）と混合し、反応混合物を一晩攪拌した。エタノールを減圧留去し、ＨＣｌ０．５％を添加して残留物をｐＨ＝３にした。酢酸エチルで抽出し、濃縮して標題の生成物を２つのオキシムの混合物として得た。Ｃ２６Ｈ２２ＦＮＯ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４８．２、［Ｍ−Ｈ］−：４４６．２。
実施例２１
（２Ｓ）−３−｛４−［５−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンタン−１−イニル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸：
Figure 2005509590
 工程Ａ
（２Ｓ）−３−［４−（５−ヒドロキシ−ペンタン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 この化合物は、４−ペンチン−１−オールから、実施例１、工程Ｂに記載した方法に従って製造した。黄褐色の油状物．
Figure 2005509590
工程Ｂ
（２Ｓ）−３−｛４−［５−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンタン−１−イニル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（５−ヒドロキシ−ペンタン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステルおよび４−フェニルフェノールから、標準的なミツノブカップリング加水分解法（標準的方法Ａ）により製造して、白色の油状固形物を得た。
Figure 2005509590
実施例２２
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［５−（４−フェノキシ−フェノキシ）−ペンタン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸：
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（５−ヒドロキシ−ペンタン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例２１、工程Ａ）および４−フェノキシフェノールから、標準的なミツノブカップリング加水分解法（標準的方法Ａ）により製造し、白色の油状固形物を得た。
Figure 2005509590
 ＭＳ（Ｃ２７Ｈ２６Ｏ５のＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４４８，［Ｍ＋Ｎａ］＋：４５３。
実施例２３
（２Ｓ）−３−｛４−［５−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−ペンタン−１−イニル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（５−ヒドロキシ−ペンタン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例２１、工程Ａ）および４−ヒドロキシベンゾフェノンから、標準的なミツノブカップリング加水分解法（標準的方法Ａ）により製造し、白色の油状固形物を得た。
Figure 2005509590
実施例２４
（２Ｓ）−３−｛４−［５−（４−ベンジル−フェノキシ）−ペンタン−１−イニル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
３−［４−（５−ブロモ−ペンタン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 ジクロロメタン（５ｍｌ）中の（２Ｓ）−３−［４−（５−ヒドロキシ−ペンタン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２１、工程Ａ）（０．１７ｍｍｏｌ，１当量）の溶液およびＣＢｒ４（０．３４ｍｍｏｌ，２当量）に、０℃にてＰｈ３Ｐ（０．３４ｍｍｏｌ，２当量）を少しずつ加え、反応混合物を１時間攪拌し溶媒を真空留去し、残留物を溶出液としてへキサン／酢酸エチル（６：１）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し標題の生成物を得た（収率８５％）。
工程Ｂ
（２Ｓ）−３−｛４−［５−（４−ベンジル−フェノキシ）−ペンタン−１−イニル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
０．７ｍＬのＤＭＦ中の３−［４−（５−ブロモ−ペンタン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（工程Ａで製造）（０．１ｍｍｏｌ，１当量）の溶液を１６ｘ１００ｍｍのチューブ内で４−ヒドロキシジフェニルメタン（０．１１ｍｍｏｌ，１．１当量）および炭酸セシウム（０．３ｍｍｏｌ，３当量）で処理し、室温で一晩攪拌した。反応物を濾過し、ＤＭＦで数回洗浄し．溶媒を減圧留去し、残留物をエタノール（２ｍｌ）およびＮａＯＨ（１Ｍ）（１ｍｌ）の混合物に再構成し、ＨＰＬＣ−ＭＳにより反応が完結するまで室温で攪拌した。次いで、ＨＣｌ（１Ｍ）を添加し（ｐＨ＝３になるまで）、溶媒を減圧下で除去した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏに再構成し、疎水性のシリンジャーで濾過した。有機層を分離し，濃縮し、ＨＰＬＣ−ＭＳで精製して標題の化合物を得た。Ｃ２８Ｈ２８Ｏ４のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４４６．２。
実施例２５
（２Ｓ）−３−（４−｛５−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−フェノキシ］−ペンタン−１−イニル｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［４−（５−ブロモ−ペンタン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２４，工程Ａ）および４−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾフェノンから、実施例２４，工程Ｂに記載した方法と同様に製造した。Ｃ２８Ｈ２５Ｆ３Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６１．２。
実施例２６
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛５−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシ］−ペンタン−１−イニル｝−フェニル）−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［４−（５−ブロモ−ペンタン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２４，工程Ａ）および４（４トリフルオロメチルフェノキシ）フェノールから、実施例２４，工程Ｂに記載した方法と同様に製造した。Ｃ２８Ｈ２５Ｆ３Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：５１６．２。
実施例２７
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［５−（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−ペンタン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［４−（５−ブロモ−ペンタン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２４，工程Ａ）および７−ヒドロキシフラボンから、実施例２４，工程Ｂに記載した方法と同様に製造した。Ｃ３０Ｈ２６Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４８３．２。
実施例２８
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［５−（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−６−イルオキシ）−ペンタン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［４−（５−ブロモ−ペンタン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２４，工程Ａ）および６−ヒドロキシフラボンから、実施例２４，工程Ｂに記載した方法と同様に製造した。Ｃ３０Ｈ２６Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４８３．２
実施例２９
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛５−［４−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−フェノキシ］−ペンタン−１−イニル｝−フェニル）−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［４−（５−ブロモ−ペンタン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２４，工程Ａ）および４−クミルフェノールから、実施例２４，工程Ｂに記載した方法と同様に製造した。Ｃ３０Ｈ３２Ｏ４のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４７４．３
実施例３０
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［５−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−２−イルオキシ）−ペンタン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［４−（５−ブロモ−ペンタン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２４，工程Ａ）および２−ヒドロキシ−９−フルオレノンから、実施例２４，工程Ｂに記載した方法と同様に製造した。Ｃ２８Ｈ２４Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４１．２。
実施例３１
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［５−（３−フェニルアミノ−フェノキシ）−ペンタン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［４−（５−ブロモ−ペンタン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２４工程Ａ）および３−ヒドロキシジフェニルアミンから、実施例２４，工程Ｂに記載した方法と同様に製造した。Ｃ２７Ｈ２７ＮＯ４のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４３０．２。
実施例３２
（２Ｓ）−３−（４−｛５−［４−（２−フルオロ−ベンゾイル）−フェノキシ］−ペンタン−１−イニル｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［４−（５−ブロモ−ペンタン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２４，工程Ａ）および２−フルオロ−４’−ヒドロキシベンゾフェノンから、実施例２４，工程Ｂに記載した方法と同様に製造した。Ｃ２８Ｈ２５ＦＯ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６１．２。
実施例３３
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［５−（３−フェニル−ベンゾフラン−６−イルオキシ）−ペンタン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［４−（５−ブロモ−ペンタン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２４，工程Ａ）および６−ヒドロキシ−４−フェニルベンゾフェノンから、実施例２４，工程Ｂに記載した方法と同様に製造した。Ｃ２９Ｈ２６Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５５．２。
実施例３４
（２Ｓ）−３−（４−｛５−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−６−イルオキシ］−ペンタン−１−イニル｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［４−（５−ブロモ−ペンタン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２４，工程Ａ）および３−（４’−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシベンゾフェノンから、実施例２４，工程Ｂに記載した方法と同様に製造した。Ｃ２９Ｈ２５ＦＯ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７３．２。
実施例３５
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［５−（４−フェニルアセチル−フェノキシ）−ペンタン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［４−（５−ブロモ−ペンタン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２４，工程Ａ）およびベンジル−４−ヒドロキシフェニルケトンから、実施例２４，工程Ｂに記載した方法と同様に製造した。Ｃ２９Ｈ２８Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ−Ｈ］−：４５５．２。
実施例３６
（２Ｓ）−３−｛４−［５−（４−ブチル−フェノキシ）−ペンタン−１−イニル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［４−（５−ブロモ−ペンタン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２４，工程Ａ）および４−Ｎ−ブチルフェノールから、実施例２４，工程Ｂに記載した方法と同様に製造した。Ｃ２５Ｈ３０Ｏ４のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ−Ｈ］−：３９３．２。
実施例３７
（２Ｓ）−３−［４−（５−｛４−［（２−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシイミノ−メチル］−フェノキシ｝−ペンタン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ
Figure 2005509590
 （２Ｓ）−３−（４−｛５−［４−（２−フルオロ−ベンゾイル）−フェノキシ］−ペンタン−１−イニル｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例３２）（１当量）をヒドロキシルアミンクロリドレート（４当量），ピリジン（１０当量）およびエタノール（２ｍｌ）と混合し、反応混合物を一晩攪拌した。エタノールを減圧留去し、ＨＣｌ０．５％を添加して残留物をｐＨ＝３にした。酢酸エチルで抽出し、濃縮して標題の生成物を２つのオキシムの混合物として得た。Ｃ２８Ｈ２６ＦＮＯ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６．２、のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ−Ｈ］−：４７４．２。
実施例３８
（２Ｓ）−３−［４−（５−｛４−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシイミノ−メチル］−フェノキシ｝−ペンタン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 （２Ｓ）−３−（４−｛５−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−フェノキシ］−ペンタン−１−イニル｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例２５）１当量）をヒドロキシルアミンクロリドレート（４当量），ピリジン（１０当量）およびエタノール（２ｍｌ）と混合し反応混合物を一晩攪拌した。エタノールを減圧留去し、ＨＣｌ０．５％を添加して残留物をｐＨ＝３にした。酢酸エチルで抽出し、濃縮して標題の生成物を２つのオキシムの混合物として得た。Ｃ２８Ｈ２６ＦＮＯ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７６．２、［Ｍ−Ｈ］−：４７４．２。
実施例３９
（２Ｓ）−３−（４−｛５−［４−（ヒドロキシイミノ−フェニル−メチル）−フェノキシ］−ペンタン−１−イニル｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 （２Ｓ）−３−｛４−［５−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−ペンタン−１−イニル］−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例２３）（１当量）をヒドロキシルアミンクロリドレート（４当量），ピリジン（１０当量）およびエタノール（２ｍｌ）と混合し、反応混合物を一晩攪拌した。エタノールを減圧留去し、ＨＣｌ０．５％を添加して残留物をｐＨ＝３にした。酢酸エチルで抽出し、濃縮して標題の生成物を２つのオキシムの混合物として得た。Ｃ２８Ｈ２７ＮＯ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５８．２。
実施例４０
（２Ｓ）−３−｛４−［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ブタン−１−イニル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸：
Figure 2005509590
 工程Ａ
トルエン−４−スルホン酸ブタン−３−イニルエステル
Figure 2005509590
 ２０ｍＬのジクロロメタン中の３−ブチン−１−オール（１ｍＬ，１３．３１ｍｍｏｌ），ｐ−トルエンスルホニルクロリド（２．５１９ｇ，１３．２１ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（２．０３ｍＬ，１４．５３ｍｍｏｌ）および４ジメチルアミノピリジン（０．０８１ｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩攪拌した。この溶液をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し，０．５ＮＨＣｌ（４０ｍＬ）およびブライン（４０ｍＬ）で洗浄し，乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して油状物を得た（２．８２ｇ，９５％）．
Figure 2005509590
工程Ｂ
４−ブタン−３−イニルオキシ−ビフェニル
Figure 2005509590
 トルエン（２０ｍＬ）中の４−フェニルフェノール（０．７７４ｇ，４．５５ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５１ｇ，４．５５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間攪拌した。ヨウ化ナトリウム（０．０６８ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）およびトルエン−４−スルホン酸ブタン−３−イニルエステル（１．０２ｇ，４．５５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２４時間加熱還流した。混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル（２０ｍＬ）水で希釈し（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮し．残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル３：１，Ｒｆ０．５７）により精製して油状物を得た（１４０ｍｇ，１４％）．
Figure 2005509590
工程Ｃ
（２Ｓ）−３−｛４−［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ブタン−１−イニル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 ３０ｍＬの脱気したピペリジン中の（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−トリフルオロ−メタンスルホニルオキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（１．１５７ｇ，３．４ｍｍｏｌ）（実施例１，工程Ａ）の溶液に、４−ブタン−３−イニルオキシ−ビフェニル（０．９ｇ，４．８５ｍｍｏｌ），テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１９６ｇ，０．１７ｍｍｏｌ），トリフェニルホスフィン（０．０９ｇ，０．３４ｍｍｏｌ），およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０６５ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を添加し、．この溶液を８０℃にて３時間攪拌し、室温に冷却した。溶媒を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／ジエチルエーテル９：１，Ｒｆ０．２７）により精製し褐色の油状物を得た（０．７ｇ，４８％）．
Figure 2005509590
工程Ｄ
（２Ｓ）−３−｛４−［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ブタン−１−イニル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、（２Ｓ）−３−｛４−［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ブタン−１−イニル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステルから、標準的加水分解法Ｃにしたがって製造した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル／酢酸５０：５０：１，Ｒｆ０．２５）により精製して白色の固体を得た（８６％）．
Figure 2005509590
実施例４１
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［４−（４−フェノキシ−フェノキシ）−ブタン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
１−ブタン−３−イニルオキシ−４−フェニルオキシベンゼン
Figure 2005509590
 この化合物は、４−フェノキシフェノールおよびトルエン−４−スルホン酸ブタン−３−イニルエステル（実施例４０，工程Ａ）から、実施例４０、工程Ｂに記載の方法に従って製造した。
Figure 2005509590
工程Ｂ
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［４−（４−フェノキシ−フェノキシ）−ブタン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸
標題の化合物は、１−ブタン−３−イニルオキシ−４−フェニルオキシベンゼンおよび（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１，工程Ａ）から、実施例４０、工程Ｃに記載の方法に従って製造した。このエチルエステル誘導体には出発物質のトリフラートが混入していた。混合物を標準的方法Ｃを用いて加水分解した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル／酢酸５０：５０：１，Ｒｆ０．２５）により精製して白色の固体を得た（７％）．
Figure 2005509590
 Ｃ２６Ｈ２４Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４３４．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋：４３９．２。
実施例４２
（２Ｓ）−３−｛４−［４−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−ブタン−１−イニル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（４−ブタン−３−イニルオキシ−フェニル）−フェニル−メタノン
Figure 2005509590
 この化合物は、４−ヒドロキシベンゾフェノンおよびトルエン−４−スルホン酸ブタン−３−イニルエステル（実施例４０，工程Ａ）から、実施例４０、工程Ｂに記載の方法に従って製造した。（８％）．
Figure 2005509590
工程Ｂ
（２Ｓ）−３−｛４−［４−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−ブタン−１−イニル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 この化合物は、（４−ブタン−３−イニルオキシ−フェニル）−フェニルメタノンおよび（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−トリフルオロメタン−スルホニルオキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１，工程Ａ）から、実施例３８、工程Ｃに記載の方法に従って製造した。（６６％）．
Figure 2005509590
工程Ｃ
（２Ｓ）−３−｛４−［４−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−ブタン−１−イニル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、（２Ｓ）−３−｛４−［４−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−ブタン−１−イニル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステルから、標準的加水分解法Ｃにしたがって製造して白色の固体を得た。
Figure 2005509590
実施例４３
（２Ｓ）−３−（４−｛４−［４−（ヒドロキシイミノ−フェニル−メチル）−フェノキシ］−ブタン−１−イニル｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 （２Ｓ）−３−｛４−［４−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−ブタン−１−イニル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例４２，（１当量）をヒドロキシルアミンクロリドレート（４当量），ピリジン（１０当量）およびエタノール（２ｍｌ）と混合し反応混合物を一晩攪拌した。エタノールを減圧留去し、ＨＣｌ０．５％を添加して残留物をｐＨ＝３にした。酢酸エチルで抽出し、濃縮して標題の生成物を２つのオキシムの混合物として得た。Ｃ２７Ｈ２５ＮＯ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４４．２
実施例４４
（２Ｓ）−３−（４−｛４−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−フェノキシ］−ブタン−１−イニル｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（４−ブタン−３−イニルオキシ−フェニル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン
Figure 2005509590
 この化合物は、４−フルオロ−ヒドロキシベンゾフェノンおよびトルエン−４−スルホン酸ブタン−３−イニルエステル（実施例４０，工程Ａ）から、実施例４０、工程Ｂに記載の方法に従って製造した。
工程Ｂ
（２Ｓ）−３−（４−｛４−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−フェノキシ］−ブタン−１−イニル｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、（４−ブタン−３−イニルオキシ−フェニル）−（４−フルオロ−フェニル）−メタノンおよび（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１，工程Ａ）から、実施例４０、工程Ｃに記載の方法に従って製造した。このエチルエステル誘導体には出発物質のトリフラートが混入していた。混合物を標準的方法Ｃを用いて加水分解した。残留物をクロマトグラフィーにより精製した。Ｃ２７Ｈ２３ＦＯのＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７．２。
実施例４５
（２Ｓ）−３−（４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−６−イルオキシ］−ブタン−１−イニル｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
６−ブタン−３−イニルオキシ−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン
Figure 2005509590
 この化合物は、６−ヒドロキシ−３−（４−フルオロフェニル）ベンゾフランおよびトルエン−４−スルホン酸ブタン−３−イニルエステル（実施例４０，工程Ａ）から、実施例４０、工程Ｂに記載の方法に従って製造した。
工程Ｂ
（２Ｓ）−３−（４−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−６−イルオキシ］−ブタン−１−イニル｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、６−ブタン−３−イニルオキシ−３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフランおよび（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１，工程Ａ）から、実施例４０、工程Ｃに記載の方法に従って製造した。このエチルエステル誘導体には出発物質のトリフラートが混入していた。混合物を標準的方法Ｃを用いて加水分解した。残留物をクロマトグラフィーにより精製した。Ｃ２８Ｈ２３ＦＯ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ−Ｈ］−：４５７．２
実施例４６
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシ］−ブタン−１−イニル｝−フェニル）−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
４−（３−ブチニルオキシ）−４’−トリフルオロメチルフェニルオキシフェニル
Figure 2005509590
 この化合物は、トリフルオロメチルフェノキシフェノールおよびトルエン−４−スルホン酸ブタン−３−イニルエステル（実施例４０，工程Ａ）から、実施例４０、工程Ｂに記載の方法に従って製造した。
工程Ｂ
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛４−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシ］−ブタン−１−イニル｝−フェニル）−プロピオン酸
標題の化合物は、４−（３−ブチニルオキシ）−４’−トリフルオロメチルフェニルオキシフェニルおよび（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１，工程Ａ）から、実施例４０、工程Ｃに記載の方法に従って製造した。このエチルエステル誘導体には出発物質のトリフラートが混入していた。混合物を標準的方法Ｃを用いて加水分解した。残留物をクロマトグラフィーにより精製した。Ｃ２７Ｈ２３Ｆ３Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ−Ｈ］−：４８３．２
実施例４７
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［４−（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−ブタン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
３−［４−（４−ヒドロキシ−ブタン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 この化合物は、から４−ブチン−１−オールから、実施例１、工程Ｂに記載した方法に従って製造した。
工程Ｂ
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［４−（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−ブタン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸
標題の化合物は、７−ヒドロキシフラボンから、標準的なカップリング−加水分解法Ａにより製造したが、ミツノブ反応に溶媒としてトルエンを、ＤＥＡＤの代わりにＤＩＡＤを用いた。Ｃ２９Ｈ２４Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４２９．２。
実施例４８
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［４−（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−６−イルオキシ）−ブタン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［４−（４−ヒドロキシ−ブタン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例４７，工程Ａ）および６−ヒドロキシフラボンから、溶媒としてトルエンを、ＤＥＡＤの代わりにＤＩＡＤを用い、標準的なカップリング−加水分解法Ａにより製造した。Ｃ２９Ｈ２４Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９．２。
実施例４９
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［６−（４−フェノキシ−フェノキシ）−ヘキサン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（２Ｓ）−３−［４−（６−ヒドロキシ−ヘキサン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 １００ｍＬの脱気したピペリジン中の（２Ｓ）−（３−（４−ヨードフェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（１．６ｇ，４．８１ｍｍｏｌ）の溶液に、５−ヘキシン−１−オール（０．７０９ｇ，７．２４ｍｍｏｌ），テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２７８ｇ，０．２４ｍｍｏｌ），トリフェニルホスフィン（０．１２５ｇ，０．４８ｍｍｏｌ），およびヨウ化銅（Ｉ）（０．０９１ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を添加し、．この溶液を８０℃にて３時間攪拌し、室温に冷却した。溶媒を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル３：１）により精製し標題の化合物を得た。を黄色の油状物として得た（１．１８ｇ，７４％（収率）．Ｃ１８Ｈ２４Ｏ４のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：３２２．２。
工程Ｂ
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［６−（４−フェノキシ−フェノキシ）−ヘキサン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸
標題の化合物は、３−［４−（６−ヒドロキシ−ヘキサン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステルおよび４−フェノキシフェノールから、標準的なミツノブカップリング加水分解法（標準的方法Ａ）により製造し、標題の化合物を得た。Ｃ２８Ｈ２８Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５．２
実施例５０
（２Ｓ）−３−｛４−［６−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−ヘキサン−１−イニル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［４−（６−ヒドロキシ−ヘキサン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例４９，工程Ａ）および４−ヒドロキシベンゾフェノンから、標準的なミツノブカップリング加水分解法（標準的方法Ａ）により製造し、標題の化合物を得た。Ｃ２９Ｈ２８Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５７．２
実施例５１
（２Ｓ）−３−｛４−［６−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘキサン−１−イニル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［４−（６−ヒドロキシ−ヘキサン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例４９，工程Ａ）および４−フェニルフェノールから、標準的なミツノブカップリング加水分解法（標準的方法Ａ）により製造し、標題の化合物を得た。Ｃ２８Ｈ２８Ｏ４のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４４６．２。
実施例５２
（２Ｓ）−３−｛４−［５−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンタノイル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 ５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン（０．２４ｇ，０．９１５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にてアゾジカルボン酸ジエチル（０．１５９ｇ，０．９１５ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間攪拌した。２ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の（２Ｓ）−３−［４−（５−ヒドロキシ−ペンタン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２１、工程Ａ）（０．１８ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）および４フェニルフェノール（０．１５６ｇ，０．９１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル１０：１〜３：１）により精製し．Ｒｆ０．４８および０．４５の画分（ヘキサン／酢酸エチル２：１）（それぞれカップリングした化合物および出発物質のフェノールに対応する）を集め、濃縮した。混合物を５ｍＬのメタノールに溶解し、７５ｍｇのヨウ化銅（ＩＩ）および４％硫酸水溶液の混合物で処理し．この溶液を５５℃にて３時間攪拌し，室温に冷却し，飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し，ジクロロメタン（４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し，乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残留物を６ｍＬのメタノールおよび２ｍＬの１ＮＮａＯＨに溶解し、２時間攪拌した。メタノールを減圧留去し、水溶液をブライン（６ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。水層を１ＮＨＣｌで酸性化し（ｐＨ１〜２）、酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。集めた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して白色の固体を得た（１９％）．
Figure 2005509590
実施例５３
（２Ｓ）−３−｛４−［５−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−ペンタノイル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 ５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン（０．９１５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にてアゾジカルボン酸ジエチル（０．９１５ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間攪拌した。２ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の（２Ｓ）−３−［４−（５−ヒドロキシ−ペンタン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２１、工程Ａ）（０．６１ｍｍｏｌ）および４−ベンゾイルフェノール（０．９１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル１０：１〜３：１）により精製し．Ｒｆの画分０．４８および０．４５（ヘキサン／酢酸エチル２：１）（それぞれカップリングした化合物および出発物質のフェノールに対応する）を集め、濃縮した。混合物を５ｍＬのメタノールに溶解し、７５ｍｇのヨウ化銅（ＩＩ）および４％硫酸水溶液の混合物で処理し．この溶液を５５℃にて３時間攪拌し，室温に冷却し，飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し，乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残留物を６ｍＬのメタノールおよび２ｍＬの１ＮＮａＯＨに溶解し、２時間攪拌した。メタノールを減圧留去し、水溶液をブライン（６ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。水層を１ＮＨＣｌで酸性化し（ｐＨ１〜２）、酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出したｔｈｅｎ濃縮して標題の化合物を得た。
Figure 2005509590
実施例５４
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［５−（４−フェノキシ−フェノキシ）−ペンタノイル］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 ５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン（０．９１５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にてアゾジカルボン酸ジエチル（０．９１５ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間攪拌した。２ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の、（２Ｓ）−３−［４−（５−ヒドロキシ−ペンタン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２１、工程Ａ）（０．６１ｍｍｏｌ）および４−フェノキシフェノール（０．９１５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル１０：１〜３：１）により精製し．Ｒｆの画分０．４８および０．４５（ヘキサン／酢酸エチル２：１）（それぞれカップリングした化合物および出発物質のフェノールに対応する）を集め、濃縮した。混合物を５ｍＬのメタノールに溶解し、７５ｍｇのヨウ化銅（ＩＩ）および４％硫酸水溶液の混合物で処理し．この溶液を５５℃にて３時間攪拌し，室温に冷却し，飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し，乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残留物を６ｍＬのメタノールおよび２ｍＬの１ＮＮａＯＨに溶解し、２時間攪拌した。メタノールを減圧留去し、水溶液をブライン（６ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。水層を１ＮＨＣｌで酸性化し（ｐＨ１〜２）、酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出したｔｈｅｎ濃縮して標題の化合物を得た。
Figure 2005509590
実施例５５
３−｛４−［４−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−ブチリル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（２Ｓ）−３−｛４−［４−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−ブチリル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 （２Ｓ）−３−｛４−［４−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−ブタン−１−イニル］フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例４２，工程Ｂ）（０．０８ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）をｍＬのメタノールに溶解し４．この溶液に１２ｍＬの４％硫酸中の、３ｍＬの０．０７５ｇのヨウ化銅（ＩＩ）の溶液を添加し、混合物を５５℃にて３時間攪拌し，室温に冷却し、２０ｍＬ飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し．混合物をジクロロメタン（４ｘ２０ｍＬ）で抽出し、集めた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル３：１）により精製して黄色の油状物を得た（７２％）．
Figure 2005509590
工程Ｂ
３−｛４−［４−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−ブチリル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、（２Ｓ）−３−｛４−［４−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−ブチリル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステルから、標準的加水分解法Ｃにしたがって製造した。白色の固体（７１％）．
Figure 2005509590
実施例５６
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［４−（４−フェノキシ−フェノキシ）−ブチリル］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
２Ｓ）−３−｛４−［４−（４−フェノキシ−フェノキシ）−ブチリル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 （２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［４−（４−フェノキシ−フェノキシ）−ブタン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル（０．１７ｍｍｏｌ）（実施例４１）を４ｍＬのメタノールに溶解し．この溶液に、１２ｍＬの４％硫酸中の３ｍＬの０．０７５ｇのヨウ化銅（ＩＩ）の溶液を添加し．混合物を５５℃にて３時間攪拌し，室温に冷却し、２０ｍＬ飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し．混合物をジクロロメタン（４ｘ２０ｍＬ）で抽出し、集めた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル３：１）により精製して黄色の油状物を得た。
工程Ｂ
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［４−（４−フェノキシ−フェノキシ）−ブチリル］−フェニル｝−プロピオン酸
標題の化合物は、（２Ｓ）−３−｛４−［４−（４−フェノキシ−フェノキシ）−ブチリル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステルから、標準的加水分解法Ｃにしたがって製造した。Ｃ２６Ｈ２６Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４３５．２。
実施例５７
（２Ｓ）−３−［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチリル−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（２Ｓ）−３−｛４−［４−（４−フェニルフェノキシ）−ブチリル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 （２Ｓ）−３−｛４−［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ブタン−１−イニル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．１７ｍｍｏｌ）（実施例４０，工程Ｃ，を４ｍＬのメタノールに溶解し．この溶液に、１２ｍＬの４％硫酸中の３ｍＬの０．０７５ｇのヨウ化銅（ＩＩ）の溶液を添加し．混合物を５５℃にて３時間攪拌し，室温に冷却し、２０ｍＬ飽和ＮａＨＣＯ３溶液で希釈し．混合物をジクロロメタン（４ｘ２０ｍＬ）で抽出し、集めた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル３：１）により精製して黄色の油状物を得た
工程Ｂ
（２Ｓ）−３−［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチリル−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、（２Ｓ）−３−｛４−［４−（４−フェニルフェノキシ）−ブチリル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステルから、標準的加水分解法Ｃにしたがって製造した。Ｃ２６Ｈ２６Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４１９．２。
実施例５８
（２Ｓ）−３−｛４−［６−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ヘキサノイル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 ５０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン（０．４７４ｇ，１．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にてアゾジカルボン酸ジエチル（１．８ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間攪拌した。１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の３−［４−（６−ヒドロキシ−ヘキサン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例４９，工程Ａ）（０．３６５ｇ，１．２ｍｍｏｌ）および４−フェニルフェノール（０．３０７ｇ，１．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル１０：１〜３：１）により精製し．Ｒｆの画分０．４８および０．４５（ヘキサン／酢酸エチル２：１）（それぞれカップリングした化合物および出発物質のフェノールに対応する）を集め、濃縮した。混合物を５ｍＬのメタノールに溶解し、０−７１２ｍｇのヨウ化銅（ＩＩ）および１２ｍＬの４％硫酸水溶液の混合物で処理し．この溶液を５５℃にて３時間攪拌し，室温に冷却し，飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し，乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残留物を６ｍＬのメタノールおよび２ｍＬの１ＮＮａＯＨに溶解し、２時間攪拌した。メタノールを減圧留去し、水溶液をブライン（６ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。水層を１ＮＨＣｌで酸性化（ｐＨ１〜２）し、酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。集めた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して標題の化合物を得た。Ｃ２８Ｈ３０Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４７．２。
実施例５９
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［６−（４−フェノキシ−フェノキシ）−ヘキサノイル］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 ５０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン（１．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にてアゾジカルボン酸ジエチル（１．８ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間攪拌した。１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の３−［４−（６−ヒドロキシ−ヘキサン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例４９，工程Ａ）（１．２ｍｍｏｌ）および４−フェノキシフェノール（１．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル１０：１〜３：１）により精製し．Ｒｆの画分０．４８および０．４５（ヘキサン／酢酸エチル２：１）（それぞれカップリングした化合物および出発物質のフェノールに対応する）を集め、濃縮した。混合物を５ｍＬのメタノールに溶解し、０．７１２ｍｇのヨウ化銅（ＩＩ）および１２ｍＬの４％硫酸水溶液の混合物で処理し．この溶液を５５℃にて３時間攪拌し，室温に冷却し，飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し，乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残留物を６ｍＬのメタノールおよび２ｍＬの１ＮＮａＯＨに溶解し、２時間攪拌した。メタノールを減圧留去し、水溶液をブライン（６ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。水層を１ＮＨＣｌで酸性化（ｐＨ１〜２）し、酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。集めた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して標題の化合物を得た。Ｃ２８Ｈ３０Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６３．２。
実施例６０
（２Ｓ）−３−｛４−［６−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−ヘキサノイル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 ５０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン（１．８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にてアゾジカルボン酸ジエチル（１．８ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間攪拌した。１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の３−［４−（６−ヒドロキシ−ヘキサン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例４９，工程Ａ）（１．２ｍｍｏｌ）および４−ｐヒドロキシベンゾフェノン（１．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル１０：１〜３：１）により精製し．Ｒｆの画分０．４８および０．４５（ヘキサン／酢酸エチル２：１）（それぞれカップリングした化合物および出発物質のフェノールに対応する）を集め、濃縮した。混合物を５ｍＬのメタノールに溶解し、０．７１２ｍｇのヨウ化銅（ＩＩ）および１２ｍＬの４％硫酸水溶液の混合物で処理し．この溶液を５５℃にて３時間攪拌し，室温に冷却し，飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（４ｘ２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し，乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残留物を６ｍＬのメタノールおよび２ｍＬの１ＮＮａＯＨに溶解し、２時間攪拌した。メタノールを減圧留去し、水溶液をブライン（６ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。水層を１ＮＨＣｌで酸性化（ｐＨ１〜２）し、酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。集めた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して標題の化合物を得た。Ｃ２９Ｈ３０Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７５．２。
実施例６１
（２Ｓ）−３−｛４−［５−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１−ヒドロキシイミノ−ペンチル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 （２Ｓ）−３−｛４−［５−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンタノイル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例５２，（１当量）をヒドロキシルアミンクロリドレート（４当量），ピリジン（１０当量）およびエタノール（２ｍｌ）と混合し、反応混合物を一晩攪拌した。エタノールを減圧留去し、ＨＣｌ０．５％を添加して残留物をｐＨ＝３にした。酢酸エチルで抽出し、濃縮して標題の生成物を２つのオキシムの混合物として得た。Ｃ２７Ｈ２９ＮＯ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４８．２．２、のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ−Ｈ］−：４４６．２。
実施例６２
（２Ｓ，１’Ｒ＊，２’Ｓ＊）−３−（４−｛２’−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−フェノキシ］−シクロペンチルオキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
シス−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンタノール
Figure 2005509590
 標題の化合物は、メソ−１，２−シクロペンタンジオールから、モノ保護ジオールに関して標準的方法Ｄにより製造した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／エチル３：１，Ｒｆ０．５５）により精製した（５０％）．
Figure 2005509590
工程Ｂ
（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｒ）３−［４−（２’−ヒドロキしクロペンチルオキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 １５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン（０．６３４ｇ，２．２３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にてアゾジカルボン酸ジエチル（０．３６８ｍＬ，０．２．４５ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間攪拌した。５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の（２Ｓ）−２−メトキシ−３−ヒドロキシフェニルプロピオン酸エチル（０．５ｇ，２．２３ｍｍｏｌ）およびシス−２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）シクロペンタノール（０．５３１ｇ，０．２４５ｍｍｏｌ）の溶液をこの溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル６：１）により精製し．Ｒｆｓ０．５５の画分（ヘキサン／酢酸エチル３：１）（それぞれカップリングした化合物および出発物質のフェノールに対応する）を集め濃縮した。残留物を４ｍＬのＴＨＦに溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオライド（２．２３ｍＬ，１ＭＴＨＦ中）を加えた。この溶液を室温で２時間攪拌し、３０ｍＬのジエチルエーテルで希釈し、１ＮＨＣｌ（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル３：１，Ｒｆ０．９）により精製して生成物を得た（６０％）．
Figure 2005509590
工程Ｃ
（２Ｓ，１’Ｒ＊，２’Ｓ＊）３−（４−｛２’−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−フェノキシ］−シクロペンチルオキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、（２Ｓ，１’Ｒ，２’Ｒ）−３−［４−（２’−ヒドロキしクロペンチルオキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステルおよび４−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾフェノンから、標準的方法Ａにより製造した。
Figure 2005509590
 Ｃ２８Ｈ２７ＦＯ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７９．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋：５０１．２。
実施例６３
（２Ｓ）−（１’Ｒ，３’Ｒ）−２−メトキシ−３−｛４−［１’，３’−ジメチル−３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシｌ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（２Ｓ，４Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ペンタＮ−２−オール
Figure 2005509590
 標題の化合物は、出発物質の（２Ｓ，４Ｓ）−ペンタンジオールから標準的方法Ｄにより製造した。Ｃ１１Ｈ２６Ｏ２ＳｉのＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋２１９．２。
工程Ｂ
（２Ｓ）−（１’Ｒ，３’Ｓ）−３−｛４−［３’−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１’−メチル−ブトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 標題の化合物は、標準的なミツノブカップリング法Ｂに従って製造し、生成物を得た。
工程Ｃ
（２Ｓ）−（１’Ｒ，３’Ｓ）−３−［４−（３’−ヒドロキシ−１’−メチル−ブトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2005509590
 標題の化合物は、標準的方法Ｅに従って製造し、生成物を得た。Ｃ１７Ｈ２６Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２８．２。
工程Ｄ
（２Ｓ）−（１’Ｒ，２’Ｒ）−２−メトキシ−３−｛４−［１’−メチル−３’−（４−フェノキシ−フェノキシ）−ブトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 標題の化合物は、標準的なミツノブカップリング法Ｂに従って製造し、対応する生成物を得た。Ｃ２９Ｈ３４Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４９６．２。
工程Ｅ
（２Ｓ）−（１’Ｒ，３’Ｒ）−２−メトキシ−３−｛４−［１’，３’−ジメチル−３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシｌ］−フェニル｝−プロピオン酸
標題の化合物は、工程Ｄの標準的加水分解法Ｃに従って製造して最終化合物をゴム状の固形物として得た。
Figure 2005509590
 Ｃ２７Ｈ３０Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４６８．２，［Ｍ−Ｈ］−：４４９．２。
実施例６４
（２Ｓ）−（１’Ｒ，３’Ｒ）−３−｛４−［３−（４−ベンゾイルフェノキシ）−１’，３’−ジメチルプロポキシｌ］−フェニル｝２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、実施例６３と同様に製造した。出発物質の（２Ｓ，４Ｓ）−ペンタンジオールから製造して最終化合物を得た。
Figure 2005509590
実施例６５
（２Ｓ）−（１’Ｓ，３’Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［１’，３’−ジメチル−３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシｌ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、実施例６３と同様に製造した。出発物質の（２Ｒ，４Ｒ）−ペンタンジオールから製造して最終化合物を得た。
Figure 2005509590
 Ｃ２７Ｈ３０Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４６８．２，［Ｍ−Ｈ］−：４４９．２。
実施例６６
（２Ｓ）−（１’Ｓ，３’Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ベンゾイルフェノキシ）−１’，３’−ジメチルプロポキシｌ］−フェニル｝２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、実施例６３と同様に製造した。出発物質の（２Ｒ，４Ｒ）−ペンタンジオールから製造して最終化合物を得た。
Figure 2005509590
 Ｃ２８Ｈ３０Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６３．２，［Ｍ−Ｈ］−：４６１．３。
実施例６７
（２Ｓ）−（１’Ｒ，２’Ｒ）−２−メトキシ−３−｛４−［１’，２’−ジメチル−（４−フェノキシ−フェノキシ）−エトキシｌ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、実施例６３と同様に製造した。、（２Ｓ，３Ｓ）−ブタン−２，３−ジオールから製造して最終化合物を得た。
Figure 2005509590
 Ｃ２６Ｈ２８Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４５４．２，［Ｍ−Ｈ］−：４３５．２。
実施例６８
（２Ｓ）−（１’Ｒ，２’Ｒ）−３−｛４−［１−（４−ベンゾイルフェノキシ）−１’，２’−ジメチル−エトキシｌ］−フェニル｝−２−メトキシプロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、実施例６３と同様に製造した。出発物質の（２Ｓ，３Ｓ）−ブタン−２，３−ジオールから製造して最終化合物を得た。
Figure 2005509590
 Ｃ２７Ｈ２８Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４９．２，［Ｍ−Ｈ］−：４４７．２。
実施例６９
（２Ｓ）−（１’Ｓ，４’Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［１’−メチル−４’−（４−フェノキシ−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、実施例６３と同様に製造した。出発物質の（２Ｒ，５Ｒ）−へキサン−２，５−ジオールから製造して最終化合物を得た。
Figure 2005509590
実施例７０
（２Ｓ）−（１’Ｓ，４’Ｓ）−３−｛４−［４−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−１−メチル−ペンチルオキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、実施例６３と同様に製造した。出発物質の（２Ｒ，５Ｒ）−へキサン−２，５−ジオールから製造して最終化合物を得た。
Figure 2005509590
実施例７１
（２Ｓ）−（１’Ｒ，４’Ｒ）−２−メトキシ−３−｛４−［１’−メチル−４’−（４−フェノキシ−フェノキシ）−ペンチルオキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、実施例６３と同様に製造した。出発物質の（２Ｓ，５Ｓ）−へキサン−２，５−ジオールから製造して最終化合物を得た。
Figure 2005509590
実施例７２
（２Ｓ）−（１’Ｒ，４’Ｒ）−３−｛４−［４−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−１−メチル−ペンチルオキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、実施例６３と同様に製造した。出発物質の（２Ｓ，５Ｓ）−へキサン−２，５−ジオールから製造して最終化合物を得た。
Figure 2005509590
実施例７３
（２Ｓ）−（１’Ｓ，２’Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［１’，２’−ジメチル−（４−フェノキシ−フェノキシ）−エトキシｌ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（２Ｒ，３Ｓ）−３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−ブタン−２−オール
Figure 2005509590
 （２Ｒ，３Ｒ）−ブタン−２，３−ジオールの溶液を、標準的方法Ｄを用いてｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドでモノ保護した後、クロマトグラフィーにより精製後、標準的方法Ｂを用いて（ＴＨＦ中で）化合物を４−フェノキシフェノールとカップリングし、標準的方法Ｅと同様に製造してトラブチルアンモニウムフルオライドで脱保護して標題の化合物を得た。を油状物として得た。Ｃ１６Ｈ１８Ｏ３のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：２７６．２。
工程Ｂ
（１Ｒ，２Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸１−メチル−２−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロピルエステル
Figure 2005509590
 ニートのピリジン中の化合物を得た。（工程Ａで製造）（１当量）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１．５当量）を添加し、反応混合物を室温で２日間攪拌した。反応物を１ＮＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄した（３回）。有機層を乾燥し、減圧下で濃縮して残留物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を得た。Ｃ２３Ｈ２４Ｏ５ＳのＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４３０．１。
工程Ｃ
（２Ｓ）−（１’Ｓ，２’Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［１’，２’−ジメチル−（４−フェノキシ−フェノキシ）−エトキシｌ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 アセトニトリル中の（１Ｒ，２Ｓ）−トルエン−４−スルホン酸１−メチル−２−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロピルエステル（前記工程で調製）（１当量），炭酸カリウム（３当量）および（２Ｓ）３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（１当量）の溶液を一晩還流した。この溶液を蒸発乾固し、クロマトグラフィーに付して標題の化合物を得た。Ｃ２７Ｈ３０Ｏ７のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４８２．４。
工程Ｄ
（２Ｓ）−（１’Ｓ，２’Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［１’，２’−ジメチル−（４−フェノキシ−フェノキシ）−エトキシｌ］−フェニル｝−プロピオン酸
標題の化合物は、標準的加水分解法Ｃを用いて製造し、最終生成物を油状物として得た。
Figure 2005509590
 Ｃ２６Ｈ２８Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４５４．３，［Ｍ−Ｈ］−：４３５．１。
実施例７４
（２Ｓ）−２−メトキシ−｛４−［２−メチルＮ−３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシｌ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
２−（４−フェノキシ−フェノキシメチル）−プロパン−２−エン−１−オール
Figure 2005509590
 トルエン中のトリフェニルホスフィン（１当量）の溶液を０℃にて、アゾジカルボン酸ジエチル（１当量）処理し、２０分間攪拌した次いで、トルエン中の４−フェノキシフェノールおよび２−メチレン−プロパン−１，３−ジオールの溶液をこの溶液に加え、反応混合物を一晩攪拌し、濃縮・乾燥し、クロマトグラフィーに付して標題の化合物を得た。
工程Ｂ
（２Ｓ）−２−メトキシ−｛４−［２−メチルＮ−３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシｌ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 標題の化合物は、標準的カップリング反応条件Ｂを用いて製造した。
工程Ｃ
（２Ｓ）−２−メトキシ−｛４−［２−メチルＮ−３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシｌ］−フェニル｝−プロピオン酸
標題の化合物は、標準的加水分解Ｃを用いて製造し、最終生成物を油状物として得た。
Figure 2005509590
実施例７５
（２Ｓ）−２−メトキシ−｛４−［２−オキソ−３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシｌ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 ジクロロメタンの中の（２Ｓ）−２−メトキシ−｛４−［２−メチルＮ−３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシｌ］−フェニル｝−プロピオン酸（実施例７４）の溶液を−７８℃にて、溶液が青色になるまでオゾンで処理し．ブラインで洗浄し，乾燥および濃縮・乾燥して標題の化合物を得た。
Figure 2005509590
 Ｃ２５Ｈ２４Ｏ７のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４５４．２，［Ｍ−Ｈ］−：４３５．２。
実施例７６
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシメチル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、実施例７４と同様に製造した。、出発物質の（３−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタノールから製造して最終化合物を得た。
Figure 2005509590
実施例７７
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（４−フェノキシ−フェノキシメチル）−ベンジルオキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、実施例６３と同様に製造した。、出発物質の（２−ヒドロキシメチル−フェニル）−メタノールから製造して最終化合物を得た。
Figure 2005509590
実施例７８
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−フェノキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 オーブン乾燥した再密閉可能なＳｃｈｌｅｎｋチューブにゴム隔壁を取り付け、Ｎ２パージ下、室温に冷却し．このチューブにＰｄ（ＯＡＣ）２（２．０ｍｏｌ％），２−（ジｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（０．０３当量），リン酸カリウム（２当量），１，３−ジブロモベンゼン（１当量）および（２Ｓ）３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（１，２当量）を入れた。このチューブを隔壁でキャップし、Ｎ２でパージした後、隔壁を介してトルエンを添加した。このチューブをテフロン（登録商標）スクリューキャップで栓をし、反応混合物を１００℃にて１６時間攪拌し．溶媒を留去し、残留物をクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を得た。
工程Ｂ
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 標題の化合物は、４−フェノキシフェノールおよび（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−フェノキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステルを用い、工程Ａについて記載したカップリング法と同じ方法を用いて製造した。
工程Ｃ
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
標題の化合物は、加水分解Ｃの標準的方法を用いることによって工程Ｂから製造した。Ｃ２８Ｈ２４Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：４７９。
実施例７９
（２Ｓ）３−［３’−（３−ベンゾイル−フェノキシメチル）−ビフェニル−４−イル］−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（２Ｓ）−３−（３’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 １１ｍＬの２０：１トルエン／エタノールおよび２ｍＬの２ＮＮａ２ＣＯ３の混合物中の（２Ｓ）２−メトキシ−３−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１，工程Ａ）（１５０ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ），３−ホルミルフェニルボロン酸（１２６ｍｇ，０．８４２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１５ｍｇ，．０．０１３ｍｍｏｌ）の溶液を１２０℃にて６時間窒素雰囲気下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。これをＨ２Ｏ（３ｘ５ｍｌ）および酒石酸ナトリウム（３ｘ５ｍＬ）で洗浄した。集めた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル３：１）により精製し．所望の化合物を得た。に対応する画分（Ｒｆ：０．２７）を集め濃縮・乾燥し．生成物をに溶解し０℃に冷却したＭｅＯＨに溶解し、ホウ水素化ナトリウム（３当量）を加えた。この溶液を１時間攪拌した後、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。これを、Ｈ２Ｏ（３ｘ５ｍｌ）およびＮａＨＣＯ３（３ｘ５ｍＬ）で洗浄した。集めた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物をカラム（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル２：１）により精製して無色の油状物を得た（６０ｍｇ，４５％）．
Figure 2005509590
工程Ｂ
（２Ｓ）−３−［３’−（３−ベンゾイル−フェノキシメチル）−ビフェニル−４−イル］−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、（２Ｓ）３−（３’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（工程Ａ）および４−ヒドロキシベンゾフェノンから、標準的ミツノブ−カップリング法（標準的方法Ａ）により製造して白色の油状固形物を得た。
Figure 2005509590
実施例８０
（２Ｓ）−３−［４’−（４−ベンゾイル−フェノキシメチル）−ビフェニル−４−イル］−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（２Ｓ）−３−（４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 トルエン／エタノール（２０：１）中の、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例１，工程Ａ（１当量），テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３当量），炭酸ナトリウム（１．５当量）および４−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（２当量）の混合物をＴＬＣにより反応が完結するまで還流した。混合物を酢酸エチルで希釈し，水で抽出し、ＮａＨＣＯ３，酒石酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を濃縮・乾燥し、クロマトグラフィーに付して標題の化合物を得た。
工程Ｂ
（２Ｓ）−３−［４’−（４−ベンゾイル−フェノキシメチル）−ビフェニル−４−イル］−２−メトキシ−プロピオン酸
（２Ｓ）−３−（４’−ヒドロキシメチル−ビフェニル−４−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（工程Ａで製造）を標準的なミツノブカップリング法Ｂ（ＴＨＦ）の下で４−ヒドロキシベンゾフェノンで処理した。クロマトグラフィー後に得られた生成物を標準的方法Ｃを用いて加水分解して標題の化合物を得た。
Figure 2005509590
 Ｃ３０Ｈ２６Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６７．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋：４８９．２。
実施例８１
（２Ｓ）−（１’Ｒ＊，３’Ｒ＊）３−｛４−［３’−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１’−シクロペンチルオキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（１ＲＳ，３ＲＳ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンタノール
Figure 2005509590
 ２３ｍＬのＴＨＦｒａｃ−１，３−ペンタンジオール（０．４６ｇ，４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて水素化ナトリウム（０．１８ｇ，４．５ｍｍｏｌ，６０％油中分散）を添加した。混合物を０℃にて１時間攪拌した。Ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．６７８ｇ，４．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。化合物の混合物を濾過し、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル３：１）により精製して、０．６８２ｇのｔｒａｎｓ化合物および０．１５７ｇ（６％）の他のｃｉｓ異性体（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンタノールを得た。
Figure 2005509590
工程Ｂ
（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−シクロペンチルオキシ］−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン
Figure 2005509590
 ５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン（０．１９５ｇ，０．７４２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にてアゾジカルボン酸ジエチル（０．１１７ｍＬ，０．７４２ｍｍｏｌ）で処理し２０分間攪拌した。５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）シクロペンタノール（０．１４６ｇ，０．６７５ｍｍｏｌ）および４−フェニルフェノール（０．１２６ｇ，０．０．７２４ｍｍｏｌ）の溶液をこの溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル６：１，Ｒｆ０．６６）により精製し．
Figure 2005509590
工程Ｃ
（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−シクロペンタノール
Figure 2005509590
 （１Ｒ＊，３Ｓ＊）−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−シクロペンチルオキシ］−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．２５ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＴＨＦおよびテトラブチルアンモニウムフルオライド（０．６７ｍＬ，１ＭＴＨＦ中）に溶解し、室温で２時間攪拌した。この溶液を１５ｍＬのジエチルエーテルで希釈し、１ＮＨＣｌ（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル３：１，Ｒｆ０．０９）により精製して生成物を得た（１００％）．
Figure 2005509590
工程Ｄ
（２Ｓ）−（１’Ｒ＊，２’Ｒ＊）３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−シクロペンチルオキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、（１Ｒ＊，３Ｓ＊）３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−シクロペンタノールおよび（２Ｓ）−２−メトキシ−３−ヒドロキシフェニルプロピオン酸エチルエステルから、標準的方法Ａにより製造して油状の固形物を得た。
Figure 2005509590
実施例８２
（２Ｓ）−（１’Ｒ＊，３’Ｓ＊）３−｛４−［３’−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１’−シクロペンチルオキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンタノール
Figure 2005509590
 標題の化合物を得た。を実施例８１，工程Ａから単離した（収率６％）。
工程Ｂ
（２Ｓ）−（１’Ｒ＊，３’Ｓ＊）３−｛４−［３’−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１’−シクロペンチルオキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、工程Ａの化合物を得た。を出発物質とし、実施例８１と同じ方法によって製造して標題の化合物を得た。Ｃ２７Ｈ２８Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４５０．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋：４５５．２３。
実施例８３
（２Ｓ）−（１’Ｒ＊，３’Ｒ＊）−２−メトキシ−３−｛４−［３’−（４−フェノキシ−フェノキシ）−１’−シクロペンチルオキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（２Ｓ）−（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−｛４−［３’−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１’−シクロペンチルオキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 １５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン（０．６３４ｇ，２．２３ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にてアゾジカルボン酸ジエチル（０．２．４５ｍｍｏｌ）で処理し２０分間攪拌した。５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の（２Ｓ）−２−メトキシ−３−ヒドロキシフェニルプロピオン酸エチル（２．２３ｍｍｏｌ）および１Ｒ＊，３Ｒ＊−ｔｅｒｔ−ブチルジジメチルシルナリルオキしクロペンタノール（０．２４５ｍｍｏｌ）の溶液をこの溶液に加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
工程Ｂ
（２Ｓ）−（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［４−（３’−ヒドロキシ−１’−シクロペンチルオキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 標題の化合物は、標準的方法Ｅに従って製造し、生成物を得た。
工程Ｃ
（２Ｓ）−（１’Ｒ＊，３’Ｒ＊）−２−メトキシ−３−｛４−［３’−（４−フェノキシ−フェノキシ）−１’−シクロペンチルオキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
（２Ｓ）−（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−［４−（３’−ヒドロキシ−１’−シクロペンチルオキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（工程Ａで製造）を、標準的なミツノブカップリング法Ｂ（ＴＨＦ）の下で４−フェノキシフェノールで処理し．クロマトグラフィー後に得られた生成物を標準的方法Ｃを用いて加水分解して標題の化合物を得た。
Figure 2005509590
 Ｃ２７Ｈ２６Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４６６．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋：４７１．２。
実施例８４
（２Ｓ）−（１’Ｒ＊，３’Ｒ＊）−３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−シクロペンチルオキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンタノールおよび４−ヒドロキシベンゾフェノンを出発物質として実施例８１と同様に製造した。製造した。
Figure 2005509590
 Ｃ２８Ｈ２８Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６１．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋：４８３．２。
実施例８５
（２Ｓ）−（１’Ｒ＊，３’Ｒ＊）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−フェニルアセチル−フェノキシ）−シクロペンチルオキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンタノールおよび１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−フェニル−エタノンを出発物質として実施例８１と同様に製造した。製造した。Ｃ２９Ｈ３０Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７５．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋：４９７．２．
Figure 2005509590
実施例８６
（２Ｓ）−（１’Ｒ，３’Ｓ）３−｛４−［３’−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１’−シクロペンチルオキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（１Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−シクロペンタノール
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンタノール（実施例８２，工程Ａ）を出発物質とし、４−フェニルフェノールを用い、標準的なミツノブカップリング反応Ｂ（トルエン）により製造した。次いで、生成物を標準的方法Ｅによって脱保護し、クロマトグラフィーにより精製後、て化合物を得た。
工程Ｂ
（１’Ｓ，２Ｓ，３’Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニル−プロピオン酸３’−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１’−シクロペンチルエステル
Figure 2005509590
 ジクロロメタン中の（１Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−シクロペンタノール（工程Ａで製造）（１当量）と（Ｓ）−（−）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）−フェニル酢酸（１当量），ＤＭＡＰ（０．１当量）およびＥＤＣＩ（１．２当量）の混合物を３６℃で一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、濃縮・乾燥した。エーテル中に再構成し、１ＮＨＣｌおよびＮａＨＣＯ３で洗浄した。ＭｓＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製してジアステレオマー混合物を得、これをキラルＨＰＬＣを用いて分離した。
工程Ｃ
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−シクロペンタノール
Figure 2005509590
 エタノール中の工程Ｃで得た化合物の溶液に、過剰量の１ＮＮａＯＨを添加し、反応混合物を室温で攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、ブラインエーテルで希釈しで抽出し、濃縮して標題の化合物を得た。
工程Ｄ
（２Ｓ）−（１’Ｒ，３’Ｓ）３−｛４−［３’−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１’−シクロペンチルオキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物を得た。をトルエン中での標準的なミツノブカップリング加水分解法Ａを用いて製造し、最終化合物を得た。Ｃ２７Ｈ２８Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４５０．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋：４５５．２．
Figure 2005509590
実施例８７
（２Ｓ）−（１’Ｓ，３’Ｒ）３−｛４−［３’−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１’−シクロペンチルオキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（１’Ｒ，２Ｓ，３’Ｒ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニル−プロピオン酸３’−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１’−シクロペンチルエステル
Figure 2005509590
 ジクロロメタン中の（１Ｓ＊，３Ｓ＊）−３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−シクロペンタノール（工程Ａで製造）（１当量）、（Ｓ）−（−）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）−フェニル酢酸（１当量），ＤＭＡＰ（０．１当量）およびＥＤＣＩ（１．２当量）の混合物を３６℃にて一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、濃縮・乾燥した。エーテル中に再構成し、１ＮＨＣｌおよびＮａＨＣＯ３で洗浄した。ＭｓＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製してジアステレオマー混合物を得、これをキラルＨＰＬＣを用いて分離した。
工程Ｂ
（２Ｓ）−（１’Ｓ，３’Ｒ）３−｛４−［３’−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１’−シクロペンチルオキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物を得た。を実施例８６、工程ＣおよびＤに記載の方法と同じ方法を用いて製造して最終化合物を得た。Ｃ２７Ｈ２８Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４５０．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋：４５５．２．
Figure 2005509590
実施例８８
（２Ｓ）−（１’Ｓ，３’Ｓ）３−｛４−［３’−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１’−シクロペンチルオキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−（１’Ｒ＊，２’Ｒ＊）３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−シクロペンチルオキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（工程Ｄ）から製造し、これをキラル−ＨＰＬＣにより精製して対応するエナンチオマーを得た。Ｃ２７Ｈ２８Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４５０．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋：４５５．２．
Figure 2005509590
実施例８９
（２Ｓ）−（１’Ｒ，３’Ｒ）３−｛４−［３’−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１’−シクロペンチルオキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−（１’Ｒ＊，２’Ｒ＊）３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−シクロペンチルオキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例８１，工程Ｄ）から製造し、これをキラル−ＨＰＬＣにより精製して対応するエナンチオマーを得た。
Figure 2005509590
 Ｃ２７Ｈ２８Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：４５５。
実施例９０
（２Ｓ）−（１’Ｒ，３’Ｓ）−３−｛４−［３’−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１’−シクロヘキシルオキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロヘキサノール
Figure 2005509590
 標題の化合物は、モノ保護ジオールについて標準的方法Ｄに従って製造し、生成物を無色の油状物として得た。
工程Ｂ
［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−シクロヘキシルオキシ］−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン
Figure 2005509590
 標題の化合物は、標準的ミツノブカップリングＢ（トルエン）を用いて製造し、生成物を無色の油状物として得た。Ｃ２４Ｈ３４Ｏ２Ｓｉ：のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３８３．３。
工程Ｃ
３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−シクロヘキサノール
Figure 2005509590
 標題の化合物は、保護されたアルコールの開裂のために標準的方法Ｅによって製造し、化合物の４つの異性体の混合物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、対応する２つの異性体を得た（ｔｒａｎｓ）．
Figure 2005509590
工程Ｄ
（１Ｒ，３Ｓ）−（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニル−プロピオン酸３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１−シクロヘキシルエステル
Figure 2005509590
 ジクロロメタン中の（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−シクロヘキサノール（工程Ｃで調製）（１当量）、（Ｓ）−（−）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）−フェニル酢酸（１当量），ＤＭＡＰ（０．１当量）およびＥＤＣＩ（１．２当量）の混合物を、３６℃にて一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、濃縮・乾燥した。エーテル中に再構成し、１ＮＨＣｌ、およびＮａＨＣＯ３で洗浄した。ＭｓＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製してジアステレオマー混合物を得、これをキラルＨＰＬＣを用いて分離した。
工程Ｅ
（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−シクロヘキサノール
Figure 2005509590
 エタノール中の工程Ｄで得た化合物の溶液に、過剰量の１ＮＮａＯＨを添加し、反応混合物を室温で攪拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、ブラインエーテルで希釈しで抽出し、濃縮して標題の化合物を得た。
工程Ｆ
（２Ｓ）−（１’Ｓ，３’Ｒ）−３−｛４−［３’−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１’−シクロヘキシルオキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物を得た。をトルエン中での標準的なミツノブカップリング加水分解法Ａを用いて製造し、最終化合物を得た。
Figure 2005509590
実施例９１
（２Ｓ）−（１’Ｓ，３’Ｒ）−３−｛４−［３’−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１’−シクロヘキシルオキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（１Ｓ，３Ｒ）−（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニル−プロピオン酸３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１−シクロヘキシルエステル
Figure 2005509590
 ジクロロメタン中の（１Ｒ＊，３Ｓ＊）−３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−シクロヘキサノール（実施例９０，工程Ｃ（１当量）、（Ｓ）−（−）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）−フェニル酢酸（１当量），ＤＭＡＰ（０．１当量）およびＥＤＣＩ（１．２当量）の混合物を３６℃にて一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、濃縮・乾燥した。エーテル中に再構成し、１ＮＨＣｌ、およびＮａＨＣＯ３で洗浄した。ＭｓＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製してジアステレオマー混合物を得、これをキラルＨＰＬＣを用いて分離した。
工程Ｂ
（１Ｓ，３Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−シクロヘキサノール
Figure 2005509590
 標題の化合物を得た。を実施例９０，工程Ｅに記載の方法と同じ方法を用いて製造した。
工程Ｃ
（２Ｓ）−（１’Ｓ，３’Ｒ）−３−｛４−［３’−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１’−シクロヘキシルオキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物を得た。をトルエン中での標準的なミツノブカップリング加水分解法Ａを用いて製造し、最終化合物を得た。
Figure 2005509590
実施例９２
（２Ｓ）−（１’Ｒ，３’Ｒ）−３−｛４−［３’−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１’−シクロヘキシルオキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（１Ｒ，３Ｒ）−（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニル−プロピオン酸３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１−シクロヘキシルエステル
Figure 2005509590
 ジクロロメタン中の（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−シクロヘキサノール（ｔｒａｎｓ），（実施例９０，工程Ｃ（１当量）、（Ｓ）−（−）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）−フェニル酢酸（１当量），ＤＭＡＰ（０．１当量）およびＥＤＣＩ（１．２当量）の混合物を３６℃にて一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、濃縮・乾燥した。エーテル中に再構成し、１ＮＨＣｌおよびＮａＨＣＯ３で洗浄した。ＭｓＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製してジアステレオマー混合物を得、これをキラルＨＰＬＣを用いて分離した。
工程Ｂ
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−シクロヘキサノール
Figure 2005509590
 標題の化合物を得た。を実施例９０，工程Ｅに記載の方法と同じ方法を用いて製造した。
工程Ｃ
（２Ｓ）−（１’Ｒ，３’Ｒ）−３−｛４−［３’−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１’−シクロヘキシルオキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物を得た。をトルエン中での標準的なミツノブカップリング加水分解法Ａを用いて製造し、最終化合物を得た。
Figure 2005509590
実施例９３
（２Ｓ）−（１’Ｓ，３’Ｓ）−３−｛４−［３’−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１’−シクロヘキシルオキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（１Ｓ，３Ｓ）−（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニル−プロピオン酸３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１−シクロヘキシルエステル
Figure 2005509590
 ジクロロメタン中の（１Ｒ＊，３Ｒ＊）−３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−シクロヘキサノール（ｔｒａｎｓ），（実施例９０，工程Ｃ（１当量）、（Ｓ）−（−）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）−フェニル酢酸（１当量），ＤＭＡＰ（０．１当量）およびＥＤＣＩ（１．２当量）の混合物を３６℃にて一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、濃縮・乾燥した。エーテル中に再構成し、１ＮＨＣｌ、およびＮａＨＣＯ３で洗浄した。ＭｓＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製してジアステレオマー混合物を得、これをキラルＨＰＬＣを用いて分離した。
工程Ｂ
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−シクロヘキサノール
Figure 2005509590
 標題の化合物を得た。を実施例９０，工程Ｅに記載の方法と同じ方法を用いて製造した。
工程Ｃ
（２Ｓ）−（１’Ｓ，３’Ｓ）−３−｛４−［３’−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１’−シクロヘキシルオキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物を得た。をトルエン中での標準的なミツノブカップリング加水分解法Ａを用いて製造し、最終化合物を得た。
Figure 2005509590
実施例９４
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（２Ｓ）−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 ４０ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の（２Ｓ）−３−ヒドロキシフェニル−２−メトキシ−プロピオン酸（７．３０ｇ，３７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１１．８０ｇ，７８．２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（５．３２ｇ，７８．２ｍｍｏｌ）を添加し、．この溶液を室温で一晩攪拌した。水（４０ｍＬ）を添加し、水相をヘキサン（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄し，乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗製物をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。水層を酢酸エチル（４０ｍＬ）で抽出し、ｐＨ３に酸性化し，酢酸エチル（３ｘ４０ｍＬ）で再抽出した。集めた有機層をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して黄色の油状物を得た（１１．５ｇ，９９％）．
Figure 2005509590
工程Ｂ
Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した（２Ｓ）−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸の製造
Figure 2005509590
 反応は、ポリプロピレン製フリットを取り付けたポリプロピレン製注射器内で行った。Ｗａｎｇ’ｓ樹脂（１当量、約１．２ｍｍｏｌ／ｇ樹脂）をジクロロメタン（０．０５Ｍ）に懸濁し、（２Ｓ）−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニル］−２−メトキシプロピオン酸（１．５当量），ｄイソプロピルカルボジイミド（２．０当量），および触媒量のジメチルアミノピリジンを添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応溶媒を留去し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ），ＤＭＦ（２ｘ），ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ），メタノール，およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で順次に洗浄した。樹脂を５時間真空乾燥した。樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（０．０５Ｍ）に懸濁し、無水酢酸（５当量）および触媒量のジメチルアミノピリジンで２時間処理した。溶媒を留去し、樹脂を１：１酢酸／ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ），ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ），メタノール，ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）の混合物で順次に洗浄し、減圧下で一晩乾燥してＷａｎｇ’ｓ樹脂に結合した（２Ｓ）−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）フェニル］−２−メトキシプロピオン酸を得た。
工程Ｃ
Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸の製造
Figure 2005509590
 ジクロロメタン中の反応はポリプロピレン製フリットを取り付けたポリプロピレン製注射器にて行った。Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した（２Ｓ）−３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（１当量）の懸濁液（０．０５Ｍ）に、テトラブチルアンモニウムフルオライド（約５当量）を添加し、．混合物を室温で３時間振盪した。溶媒を留去し、樹脂を、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ），ＤＭＦ（２ｘ），ＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ），メタノール，およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｘ）で順次に洗浄した。樹脂を減圧下で一晩乾燥して、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した（２Ｓ）３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸を得た。２０ｍｇの樹脂をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２１：１中で開裂させた後、溶媒を留去して（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸を油状物として得た。
Figure 2005509590
工程Ｄ
Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸の製造
Figure 2005509590
 標題の化合物は、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸からミツノブカップリング法（標準的方法Ｆ）によりＷａｎｇ’ｓ樹脂に結合した（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸を得た。２０ｍｇの樹脂をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２１：１中で開裂させた後、溶媒を留去して（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸を油状物として得た。
Figure 2005509590
工程Ｅ
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸から、樹脂の手順（標準的手順Ｇ）からミツノブカップリング−開裂して法（標準的方法Ｆ）を経て製造し、１．６ｍｇの白色の固体を得た（６％）．
Figure 2005509590
実施例９５
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例９４，工程Ｄ）から、４−ヒドロキシベンゾフェノンとのミツノブカップリングおよび樹脂からの開裂（標準的手順Ｇ）を経て油状物を得た（７％）．
Figure 2005509590
 Ｃ２６Ｈ２５ＦＯ６のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５３．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋：４７５．２。
実施例９６
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ベンジル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例９４，工程Ｄ）から、４−ヒドロキシジフェニルメタンとのミツノブカップリングおよび樹脂からの開裂（標準的手順Ｇ）を経て白色の固体を得た（５％）．
Figure 2005509590
実施例９７（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（３−フェニルアミノ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例９４，工程Ｄ）から、３−ヒドロキシジフェニルアミンとのミツノブカップリングおよび樹脂からの開裂（標準的手順Ｇ）を経て油状の固形物を得た（４％）．
Figure 2005509590
実施例９８
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ブチル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例９４，工程Ｄ）から、４−Ｎ−ブチルフェノールとのミツノブカップリングおよび樹脂からの開裂（標準的手順Ｇ）を経て油状の固形物を得た（７％）．
Figure 2005509590
実施例９９
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（２−フルオロ−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸から、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した（実施例９４，工程Ｄ）から、とのミツノブカップリングを経て２−フルオロ−４’−ヒドロキシベンゾフェノンおよび樹脂からの開裂（標準的手順Ｇ）を経て油状の固形物を得た（７％）．
Figure 2005509590
実施例１００
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例９４，工程Ｄ）から、２−ヒドロキシ−９−フルオレノンとのミツノブカップリングおよび樹脂からの開裂（標準的手順Ｇ）を経て油状の固形物を得た。
Figure 2005509590
実施例１０１
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例９４，工程Ｄ）から、２−メチル−５−ベンゾチアゾールとのミツノブカップリングおよび樹脂からの開裂（標準的手順Ｇ）を経て油状の固形物を得た。
Figure 2005509590
実施例１０２
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（３−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例９４，工程Ｄ）から、３−（４−モルホリノ）フェノールとのミツノブカップリングおよび樹脂からの開裂（標準的手順Ｇ）を経て油状の固形物を得た。
Figure 2005509590
実施例１０３
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（ビフェニル−２−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した、（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例９４，工程Ｄ）から、２−フェニルフェノールとのミツノブカップリングおよび樹脂からの開裂（標準的手順Ｇ）を経て標題の化合物を得た。
Figure 2005509590
実施例１０４
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−シクロペンチル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例９４，工程Ｄ）から、４−シクロペンチルフェノールとのミツノブカップリングおよび樹脂からの開裂（標準的手順Ｇ）を経て油状の固形物を得た。
実施例１０５
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−シアノ−３−フルオロ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した、（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例９４，工程Ｄ）から、２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾ二トリルとのミツノブカップリングおよび樹脂からの開裂（標準的手順Ｇ）を経て油状の固形物を得た。
実施例１０６
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（２，４−ジフルオロ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例９４，工程Ｄ）から、２，４−ジフルオロフェノールとのミツノブカップリングおよび樹脂からの開裂（標準的手順Ｇ）を経て油状の固形物を得た。
実施例１０７
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例９４，工程Ｄ）から、４−トリフルオロメチルフェノールとのミツノブカップリングおよび樹脂からの開裂（標準的手順Ｇ）を経て油状の固形物を得た。
実施例１０８
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例９４，工程Ｄ）から、３−トリフルオロメチルフェノールとのミツノブカップリングおよび樹脂からの開裂（標準的手順Ｇ）を経て油状の固形物を得た。
実施例１０９
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した、（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例９４，工程Ｄ）から、６−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレノンとのミツノブカップリングおよび樹脂からの開裂（標準的手順Ｇ）を経て油状の固形物を得た。
実施例１１０
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した、（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例９４，工程Ｄ）から、３，５−ジフルオロフェノールとのミツノブカップリングおよび樹脂からの開裂（標準的手順Ｇ）を経て油状の固形物を得た。
実施例１１１
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（イソキノリン−５−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した、（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例９４，工程Ｄ）から、５−ヒドロキシイソキノリンとのミツノブカップリングおよび樹脂からの開裂（標準的手順Ｇ）を経て油状の固形物を得た。
実施例１１２
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した、（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例９４，工程Ｄ）から、４−トリフルオロメトキシフェノールとのミツノブカップリングおよび樹脂からの開裂（標準的手順Ｇ）を経て油状の固形物を得た。
実施例１１３
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−フルオロ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した、（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例９４，工程Ｄ）から、４−フルオロフェノールとのミツノブカップリングおよび樹脂からの開裂（標準的手順Ｇ）を経て油状の固形物を得た。
実施例１１４
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−フェニルアセチル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した、（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例９４，工程Ｄ）から、ベンジル−４−ヒドロキシフェニルケトンとのミツノブカップリングおよび樹脂からの開裂（標準的手順Ｇ）を経て油状の固形物を得た。
実施例１１５
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した、（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例９４，工程Ｄ）から、４−クミルフェノールとのミツノブカップリングおよび樹脂からの開裂（標準的手順Ｇ）を経て油状の固形物を得た。
実施例１１６
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した、（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例９４，工程Ｄ）から、７−ヒドロキシフラボンとのミツノブカップリングおよび樹脂からの開裂（標準的手順Ｇ）を経て油状の固形物を得た。
実施例１１７
４−｛３−［４−（２−カルボキシ−２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−安息香酸ベンジルエステル
Figure 2005509590
 標題の化合物は、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した、（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例９４，工程Ｄ）から、ベンジル４−ヒドロキシベンゾエートとのミツノブカップリングおよび樹脂からの開裂（標準的手順Ｇ）を経て油状の固形物を得た。
実施例１１８
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−オキソ−２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した、（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例９４，工程Ｄ）から、６−ヒドロキシフラボンとのミツノブカップリングおよび樹脂からの開裂（標準的手順Ｇ）を経て油状の固形物を得た。
実施例１１９
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−オキソ−２−フェニル−クロマン−６−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した、（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例９４，工程Ｄ）から、６−ヒドロキシフラバノンとのミツノブカップリングおよび樹脂からの開裂（標準的手順Ｇ）を経て油状の固形物を得た。
実施例１２０
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−オキソ−２−フェニル−クロマン−７−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した、（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例９４，工程Ｄ）から、７−ヒドロキシフラバノンとのミツノブカップリングおよび樹脂からの開裂（標準的手順Ｇ）を経て油状の固形物を得た。
実施例１２１
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した、（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例９４，工程Ｄ）から、４−（４−トリフルオロメチル）フェノキシフェノールとのミツノブカップリングおよび樹脂からの開裂（標準的手順Ｇ）を経て油状の固形物を得た。
実施例１２２
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エタノール
Figure 2005509590
 ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のエチレングリコール（１．００ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．６５ｍｇ，１６．１ｍｍｏｌ，６０％油中分散）を０℃にて添加し、．反応物を１時間攪拌し、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．３５ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温に加温した。室温で３時間後、，Ｎａ２ＣＯ３飽和溶液（８０ｍＬ）を添加し、水層を酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。集めた有機層を水（８０ｍＬ）およびブライン（８０ｍＬ）で洗浄し，乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮し．反応粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル，２：３）により精製して１．９３ｇ（８５％）の黄色の油状物を得た。
Figure 2005509590
工程Ｂ
Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した（２Ｓ）−３−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロパン酸の製造
Figure 2005509590
 標題の化合物は、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した、（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例９４，工程Ｄ）から、２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ）エタノールとのミツノブカップリング法を経て製造した（標準的方法Ｂ）。
工程Ｃ
Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した（２Ｓ）−３−［４−［２−ヒドロキシエトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロパン酸の製造
Figure 2005509590
 標題の化合物は、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した、３−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチン−ジメチルシラニルオキシ）エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロパン酸から、ＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオライドで標準的方法Ｅに記載したように処理して製造した。２０ｍｇの樹脂をＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１：１）中で開裂させた後、溶媒を留去して（２Ｓ）−３−［４−［２−ヒドロキシ−エトキシ］−フェニル］−２−メトキシ−プロパン酸を油状物として得た。
Figure 2005509590
工程Ｄ
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した、（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸から、ミツノブカップリング標準的手順Ｇを経て製造した、．樹脂から開裂させて油状の固形物を得た。
Figure 2005509590
実施例１２３
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（ビフェニル−４−イルオキシ）−酢酸エチルエステル
Figure 2005509590
 １０ｍＬのＤＭＦ中の４−フェニルフェノール（１．０２ｇ，５．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃にて水素化ナトリウム（０．２４ｇ，５．９９ｍｍｏｌ，６０％油中分散）を添加し、混合物を０℃にて３０分間攪拌した。２−ブロモ酢酸エチル（０．６６ｍＬ，５．９９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。この溶液を水（５０ｍＬ）で希釈しジエチルエーテル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。集めた抽出物を水（４ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮し．０．６３ｇ（４１％）．
Figure 2005509590
工程Ｂ
２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エタノール
Figure 2005509590
 乾燥トルエン（１５ｍＬ）中の（ビフェニル−４−イルオキシ）−酢酸エチルエステル（０．６３ｇ，２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃にてトルエン（４．９２ｍＬ，４．９２ｍｍｏｌ）中のＤＩＢＡＬ−Ｈ１Ｍを添加し、．この溶液を−７８℃にて１時間攪拌し，室温に加温し水中の酒石酸ナトリウムおよび酢酸エチルの溶液の混合物で１時間クエンチした。層を分離し、水相をさらに酢酸エチルで抽出した。集めた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し，減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル４：１，Ｒｆ０．１）により精製し、４８％．
Figure 2005509590
工程Ｃ
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、一般的手順Ａを用いて２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エタノールおよび（２Ｓ）−２−メトキシ−３−ヒドロキシフェニルプロピオン酸エチルエステルから製造した（３４％）。
Figure 2005509590
 Ｃ２４Ｈ２４Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４１０。
実施例１２４
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（２Ｓ）３−（４−エチニル−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 １０ｍＬの脱気したピペリジン中の（２Ｓ）２−メトキシ−３−（４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（０．１００ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）（実施例１，工程Ａ）の溶液に、（トリメチルシリル）アセチレン（９９，６ｍｇ，１．０１５ｍｍｏｌ），テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１７ｇ，０．０１５ｍｍｏｌ），トリフェニルホスフィン（７．７ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（５．５ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）を添加し、．この溶液を１２０℃にて２時間攪拌した後、室温に冷却した。溶媒を減圧留去し．残留物を乾燥ＴＨＦに溶解し、０，４ｍＬのテトラブチルアンモニウムフルオライド（１．０ＭＴＨＦ中）の溶液および０．０２ｍＬの水を添加した。混合物を室温で５分間攪拌した溶媒を減圧留去し、残留物を水（２０ｍｌ）およびジエチルエーテル（２０ｍＬ）の間に分配した。層を分離し、水層を２０ｍＬのジエチルエーテルで２回抽出し．集めた有機層を１０％Ｎａ２ＣＯ３（６ｘ２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濃縮して黄色の油状物を得た（３８ｍｇ，５６％）．
Figure 2005509590
工程Ｂ
（２Ｓ）３−（４−アセチル−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 （２Ｓ）３−（４−エチニル−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（３６Ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）（実施例２９，工程Ａ）に、４ｍＬのギ酸を添加した。この溶液を１００℃にて１時間攪拌した後、室温に冷却した。混合物を塩化メチレンに溶解し、この溶液を水，炭酸ナトリウム，および水で洗浄し，乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溶媒を減圧留去し．褐色の液体を得た（０．０３５ｇ，９５％）．
Figure 2005509590
工程Ｃ
（２Ｓ）３−［４−（２−ブロモ−アセチル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 臭化銅粉末（６２ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（５ｍｌ）および酢酸エチル（５ｍＬ）中の（２Ｓ）３−（４−アセチル−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（３５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に少しずつ添加した。この溶液を６５℃にて１時間攪拌した後、室温に冷却した。混合物を濾過し、溶媒を減圧留去した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／エチルエーテル８：２，Ｒｆ０．２０）により精製し、無色の油状物を得た（２５ｍｇ，５４％）．
Figure 2005509590
工程Ｄ
（２Ｓ）３−｛４−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−アセチル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、アセトニトリル（５ｍＬ）中の（２Ｓ）３−［４−（２−ブロモ−アセチル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（２５ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ）の溶液殻製造した。４−フェニルフェノール（２９ｍｇ，０．１５２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３１，５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を８０℃にて３０分間攪拌した後、室温に冷却した。混合物を減圧下で濃縮・乾燥し、シリカゲル（ヘキサン／エチルエーテル８：２〜７：３）のクロマトグラフィーに付した。カップリングした化合物に対応する画分（Ｒｆ：０．２７）を集め、濃縮・乾燥した。得られた混合物を４ｍＬの１ＮＮａＯＨおよび１２ｍＬのメタノールに溶解し、ＴＬＣが出発物質の消失を示すまで室温で攪拌した。メタノールを減圧下で除去し、水溶液を２０ｍＬのブラインで希釈し、ジエチルエーテル（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。水相を１ＮＨＣｌで酸性化し（ｐＨ３まで）；酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮し．無色の油状物を得た（９．６ｍｇ，３２％）．
Figure 2005509590
実施例１２５
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（４−フェノキシ−フェノキシ）−アセチル］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、アセトニトリル（５ｍＬ）中の（２Ｓ）３−［４−（２−ブロモ−アセチル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．０７６ｍｍｏｌ）（実施例１２４，工程Ｃ）の溶液から製造した。４−フェノキシフェノール（０．１５２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を８０℃にて３０分間攪拌した後、室温に冷却した。混合物を減圧下で濃縮・乾燥し、シリカゲルのクロマトグラフィー（ヘキサン／エチルエーテル８：２〜７：３）に付した。カップリングした化合物に対応する画分（Ｒｆ：０．２７）を集め濃縮・乾燥した。得られた混合物を４ｍＬの１ＮＮａＯＨおよび１２ｍＬのメタノールに溶解し、ＴＬＣが出発物質の消失を示すまで室温で攪拌した。メタノールを減圧下で除去し、水溶液を２０ｍＬのブラインで希釈し、ジエチルエーテル（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。水相を１ＮＨＣｌで酸性化し（ｐＨ３まで）；酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮し．無色の油状物を得た。
Figure 2005509590
実施例１２６
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−アセチル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）３−［４−（２−ブロモ−アセチル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．０７６ｍｍｏｌ）（実施例１２４，工程Ｃｉｎアセトニトリル（５ｍＬ）の溶液から製造した。４−ヒドロキシベンゾフェノン（０．１５２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を８０℃にて３０分間攪拌した後、室温に冷却した。混合物を減圧下で濃縮・乾燥し、シリカゲルのクロマトグラフィーに付した（ヘキサン／エチルエーテル８：２〜７：３）．カップリングした化合物に対応する画分（Ｒｆ：０．２７）を集め濃縮・乾燥した。得られた混合物を４ｍＬの１ＮＮａＯＨおよび１２ｍＬのメタノールに溶解し、ＴＬＣが出発物質の消失を示すまで室温で攪拌した。メタノールを減圧下で除去し、水溶液を２０ｍＬのブラインで希釈し、ジエチルエーテル（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。水相を１ＮＨＣｌで酸性化し（ｐＨ３まで）；酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮し．無色の油状物を得た。
Figure 2005509590
実施例１２７
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロピル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、以下の様に製造した：（２Ｓ）３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロパン−１−イニル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（０，工程Ｃ）（０．０３２５ｇ，０．０８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。活性炭上の１０％パラジウム（０．００４ｇ，０．００４ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を水素（１気圧）で飽和し５時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮し．残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル−酢酸５０：５０：１，Ｒｆ０．２３）により精製した（８５％）．
Figure 2005509590
 Ｃ２５Ｈ２６Ｏ４のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４０８．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋：４１３．２。
実施例１２８
（２Ｓ）−３−｛４−［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（２Ｓ）−３−［４−（４−ヒドロキシ−ブチル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 （２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロパン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．２９４ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。活性炭上の１０％パラジウム（０．０５７ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を水素（１気圧）で飽和し、２時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮し．（１００％）．
Figure 2005509590
工程Ｂ
（２Ｓ）−３−｛４−［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ブチル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、（２Ｓ）３−［４−（４−ヒドロキシ−ブチル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステルおよび４−フェニルフェノールから、カップリング−加水分解Ａの標準的方法によって製造した。
Figure 2005509590
 Ｃ２６Ｈ２８Ｏ４のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４２２．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋：４２７．２。
実施例１２９
（２Ｓ）−３−｛４−［５−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンチル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、以下の様に製造した：（２Ｓ）−３−｛４−［５−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ペンタン−１−イニル］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例２１０．０８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解した。活性炭上の１０％パラジウム（０．００４ｇ，０．００４ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を水素（１気圧）で飽和し、５時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮し．残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
Ｃ２７Ｈ３０Ｏ４のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ−Ｈ］−：４１７．３。
実施例１３０
３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−プロポキシ］−３−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2005509590
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−ベンズアルデヒド（０．４４ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）およびメチルメトキシアセテート（０．１９ｍＬ，１．９２ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液を、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２０ｍＬ，２．１１ｍｍｏｌ，１ＮＴＨＦ中）に滴加した。反応混合物を３時間攪拌し、１ＮＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチした。この混合物を室温に加温し、水（１５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル，１：１）により精製して３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステルを油状物として得た（３５０ｍｇ，５２％）．
Figure 2005509590
工程Ｂ
３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2005509590
 トリフルオロ酢酸無水物（０．６２ｍＬ，４．３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６２ｍＬ，４．３６ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（３０ｍＬ）中の、３−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（１．０１ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）０℃の溶液に添加した。得られた混合物を室温で４時間攪拌し、減圧下で濃縮し．残留物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（０．３ｇ）をこの溶液に加え．混合物を水素加圧下（４気圧）で１６時間攪拌し．混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮し．残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル７：３）により精製して３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステルを油状物として得た（５９８ｍｇ，８６％）．
Figure 2005509590
工程Ｃ
３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 １Ｎ水酸化リチウム水溶液を、ＴＨＦ中の３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（２８０ｍｇ，１．１７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で添加し、反応混合物を一晩攪拌した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、ｐＨ２に酸性化し、酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を集め水（１５ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し，乾燥（ＭｇＳＯ４）し，濾過し、減圧下で濃縮して３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸を油状物として得た（１８３ｍｇ，７４％）．
Figure 2005509590
工程Ｄ
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 ＣＨ２Ｃｌ２−ＤＭＦ（２０ｍＬ＝１０：１）中の、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（１．０２ｇ，４．８７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロリド（１．７５ｇ，１１．６８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．７０ｇ，１０．２４ｍｍｏｌ）を添加し、．得られた溶液を室温で一晩攪拌した。水（１５ｍＬ）を添加し、水相をヘキサン（３０ｍＬ）で抽出した。ヘキサン層を水で洗浄し（１０ｍＬ），乾燥（ＭｇＳＯ４）し，濾過し、濃縮した。粗製物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し，Ｋ２ＣＯ３（５ｍＬ）の飽和溶液を加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌した。水層を酢酸エチル（１０ｍＬ）で抽出し，ｐＨ３に酸性化し、（３ｘ１０ｍＬ）酢酸エチルで再抽出した。有機層を集めブライン（２０ｍＬ）で洗浄し，乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して黄色の油状物を得た（１．２ｇ，７７％）．
Figure 2005509590
工程Ｅ
Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸の製造
Figure 2005509590
 標題の化合物は、実施例９５，工程Ｂに記載した方法に従って製造した。
工程Ｆ
Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸の製造
Figure 2005509590
 標題の化合物は、実施例９５，工程Ｃに記載した方法に従って製造した。
工程Ｇ
Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸の製造
Figure 2005509590
 標題の化合物は、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸から、ミツノブカップリング法（標準的方法Ｆ）により製造し、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸を得た。
工程Ｈ
３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−プロポキシ］−３−メトキシ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した、３−（４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸から、樹脂の手順（標準的手順Ｇ）からミツノブカップリング−開裂して法（標準的方法Ｆ）を経て製造し、油状の固形物を得た（４％）．
Figure 2005509590
実施例１３１
３−（４−｛３−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−３−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した３−（４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸から、樹脂の手順（標準的手順Ｇ）からミツノブカップリング−開裂法（標準的方法Ｆ）を経て製造し、油状の固形物を得た（４％）．
Figure 2005509590
実施例１３２
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−３−メトキシ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 無水エタノール（８ｍＬ）中の３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（３５６ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、濃硫酸（０．０３３ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）を添加し．反応混合物を室温で１７時間攪拌し．この溶液を減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）および固体のＮａＨＣＯ３を添加して残留物を中和した。水相を酢酸エチルで抽出した（２ｘ１０ｍＬ）。集めた有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し，乾燥（ＭｇＳＯ４）し，濾過し、濃縮して３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（２６０ｍｇ，９８％）を得た。
Figure 2005509590
工程Ｂ
［１，３，２］ジオキサチアン２，２−ジオキシド
Figure 2005509590
 ＣＣｌ４（２７８ｍＬ）中の１，３−プロパノジオール（３０ｇ，３９４ｍｍｏｌ）の溶液に、シリンジを用いて塩化チオニル（３６ｍＬ，４９１ｍｍｏｌ）を添加し．得られた混合物を１．５時間加熱還流し、０℃に冷却し、溶媒を減圧下で留去した。残留物をＣＣｌ４／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（２：２：３＝５００ｍＬ）の混合物に溶解し、０℃に冷却し．三塩化ルテニウム三水和物（０．５５６ｇ，２．６８ｍｍｏｌ）を添加した後、固体のＮａＩＯ４（１４．３５ｇ，１９７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間攪拌し，Ｈ２Ｏ（１Ｌ）を添加し、水相をジエチルエーテル（４ｘ３００ｍＬ）で抽出し．集めた有機層をブラインで洗浄し（２ｘ１００ｍＬ），乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、シリカゲルパッドによりルテニウム塩を除去した。溶媒を留去し、ヘキサン（２００ｍＬ）得られた油状物に添加した。冷却後、，灰色の固形物が沈殿した。固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し．ヘキサン／エーテルから再結晶化して白色の結晶性の固体を得た（１８．１５ｇ，３３％）．
Figure 2005509590
工程Ｃ
３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロパン−１−オール
Figure 2005509590
 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−フェニルフェノール（４．９ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．６４ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間攪拌したこの溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の［１，３，２］ジオキサチアン２，２−ジオキシド（３．６ｇ，２６．３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で５時間攪拌し，溶媒を真空留去した。残留物を６ＮＨＣｌ（１５ｍＬ）に溶解し１００℃に１６時間加熱し．混合物を室温に冷却し、水相を酢酸エチルで抽出した（３ｘ３０ｍＬ）。集めた有機層をＨ２Ｏ（３ｘ２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し，乾燥（ＭｇＳＯ４）し，濾過し、濃縮して３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロパン−１−オールを白色の固体（４．１６ｇ，６３％）として得た
Figure 2005509590
工程Ｄ
４−（３−ブロモ−プロポキシ）−ビフェニル
Figure 2005509590
 ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロパン−１−オール（１．００ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてトリフェニルホスフィン（１．６１ｇ，６．１４ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（１．８１ｇ，５．４７ｍｍｏｌ）を添加し．反応混合物を室温に加温し、１時間攪拌し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ）。有機層をＨ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）およびブライン（３ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル，９：１）により精製し、４−（３−ブロモ−プロポキシ）−ビフェニル（１．２２ｇ，９５％）を得た。
Figure 2005509590
工程Ｅ
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−３−メトキシ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 アセトニトリル（１０ｍＬ）中の、３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１３２，工程Ａ）（０．０８０ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（３−ブロモ−プロポキシ）−ビフェニル（実施例１３２，工程Ｄ）（０．１０１ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１１５ｇ，０．９４５ｍｍｏｌ）を添加し．得られた懸濁液を８５℃に一晩攪拌し．冷却後、反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）水で希釈し（１０ｍＬ）を加えた。有機層を水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し，乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル，７：３）により精製し、３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−３−メトキシ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステルを得た（０．０８６ｇ，５９％）．
Figure 2005509590
工程Ｆ
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−３−メトキシ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−３−メトキシ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステルから、実施例１３０，工程Ｃに記載された加水分解法に従って製造した。
Figure 2005509590
実施例１３３
２−メトキシ−３−｛３−メトキシ−４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、実施例１３２（工程Ａ〜Ｅ）に記載された方法に従って製造した。
Figure 2005509590
実施例１３４
（２Ｓ）−３−（４−３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ−３−クロロ−フェニル−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（２Ｓ）−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 ０℃に冷却したＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．１１３ｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．０６７ｇ，０．５ｍｍｏｌ，）を数回に分けて添加し．この混合物を室温に加温し、８時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた油状物をＣＣｌ４（４ｍＬ）で洗浄した。形成した沈殿を濾過し、濾液を濃縮して３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステルおよび３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステルの混合物を褐色の油状物として得、紫外指向性（紫外指向性（ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ））ＨＰＬＣにより精製し．無色の油状物を得た（０．０２０ｇ，１４％）．
Figure 2005509590
工程Ｂ
（２Ｓ）−３−４−３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ−３−クロロ−フェニル−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 ３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．０２０ｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）に溶解し、４−（３−ブロモ−プロポキシ）−ビフェニル（実施例１３２，工程Ｄ），（０．０２５ｇ０．０８５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０３２ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を８５℃に加熱し５時間攪拌した。冷却後、水（２ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出し，Ｈ２Ｏ（２ｘ５ｍＬ）およびブライン（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し，濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル９：１）により精製して３−４−３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ−３−クロロ−フェニル−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．０１７ｍｇ，４８％）を得た
Figure 2005509590
工程Ｃ
（２Ｓ）３−４−３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ−３−クロロ−フェニル−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、以下の様に製造した：３−４−３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ−３−クロロ−フェニル−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．０１７ｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）を０．２５Ｍエタノール性ＮａＯＨ溶液（０．３ｍＬ，０．０７５ｍｍｏｌ）に溶解し．混合物を室温で１６時間攪拌し、水を加えた。水層をＥｔ２Ｏ（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。水層を１ＮＨＣｌを用いてｐＨ＝１に酸性化しＥｔ２Ｏ（５ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して標題の化合物を得た。を黄色の油状物として得た（０．００６ｍｇ，３８％）．
Figure 2005509590
実施例１３５
３−｛３−クロロ−４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、４−（３−ブロモプロポキシ）−１−フェノキシベンゼンをカップリング反応のための物質として用い、実施例１３４と同様に製造して製造した。
実施例１３６
’３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−プロポキシ］−３−クロロ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−フェニル−メタノンをカップリング反応のための物質として用い、実施例１３４と同様に製造して製造した。
実施例１３７
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−３，５−ジクロロ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
０℃に冷却したＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．１１３ｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．０６７ｇ，０．５ｍｍｏｌ，）を数回に分けて添加し．この混合物を室温に加温し、８時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、得られた油状物をＣＣｌ４（４ｍＬ）で洗浄した。形成した沈殿を濾過し、濾液を濃縮して３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステルおよび３−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステルを褐色の油状物として得、紫外指向性（ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ）ＨＰＬＣにより精製した。
工程Ｂ
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−３，５−ジクロロ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、工程Ａで製造した化合物から、０と同様の方法を用いて製造した。
実施例１３８
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−［１，３］−ジオキソラン
Figure 2005509590
 トルエン（１５ｍＬ）中の３−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（４６３ｍｇ，３ｍｍｏｌ），エチレングリコール（０．８６ｍＬ，１５ｍｍｏｌ）およびＰＰＴｓ（７５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液を水をアセトンと共に除去しながら６時間加熱還流した。溶媒を留去し、残留物を塩化メチレン（２０ｍＬ）で希釈し，水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濃縮により２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−［１，３］−ジオキソランを無色の油状物として得た（５５０ｍｇ，９２％）。
Figure 2005509590
工程Ｂ
４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−フルオロ−フェノール
Figure 2005509590
 乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５ｍＬ）中の、２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−［１，３］−ジオキソラン（２５０ｍｇ，１．２６ｍｍｏｌ）およびナトリウムチオメトキシド（１０６ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下で１００℃に４時間加熱し．次いで、塩化アンモニウム（１５ｍＬ）の飽和溶液を添加し、水層を塩化メチレン（４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮し．残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル７：３）に付し４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−フルオロ−フェノールを淡褐色の油状物として得た（１２０ｍｇ，５２％）．
Figure 2005509590
工程Ｃ
３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
Figure 2005509590
 ＴＨＦ（２ｍＬ）中の１ＮＨＣｌ（１ｍＬ）および４−［１，３］ジオキソラン−２−イル−２−フルオロ−フェノール（２５０ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間攪拌し．混合物を水で希釈し塩化メチレン（４ｘ１０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮し．残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル１：１）に付して３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを白色の固体として得た（１８０ｍｇ，９５％）．
Figure 2005509590
工程Ｄ
４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−３−フルオロ−ベンズアルデヒド
Figure 2005509590
 カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１９８ｍｇ，１．７６ｍｍｏｌ）を０℃にて乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（２３５ｍｇ，１．６８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１０分間攪拌した。４−（３−ブロモ−プロポキシ）−ビフェニル（例２３，工程Ｄ）（５３９ｍｇ，１．８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２４時間攪拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し酢酸エチルで抽出した（４ｘ１５ｍＬ）。集めた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４），濾過し、減圧下で濃縮して固体を得、これをヘキサンで洗浄して４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−３−フルオロ−ベンズアルデヒドを淡褐色の固形物として得た（４９０ｍｇ，８３％）．
Figure 2005509590
工程Ｅ
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2005509590
 乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド１Ｎ（０．７１ｍＬ，０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルメトキシアセテート（５７μＬ，０．５７ｍｍｏｌ）を−７８℃にて滴加した。この溶液を１時間攪拌した。４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−３−フルオロ−ベンズアルデヒド（２２０ｍｇ，０．６２６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に加温しさらに３時間攪拌した。混合物を１ＮＨＣｌでクエンチし（２ｍＬ），水（２０ｍＬ）で希釈しジクロロメタン（４Ｘ１５ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮し．残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル７：３）に付して３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル無色の油状物として得た（６２ｍｇ，２４％）．
Figure 2005509590
工程Ｆ
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2005509590
 トリフルオロ酢酸無水物（０．０５６ｍＬ，０．３９５ｍｍｏｌ）およびピリジン（０，０４８ｍＬ，１８．９ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（２ｍＬ）中の、３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（９０ｍｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃にて添加した。混合物を室温で４時間攪拌し、１ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、水層を塩化メチレン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を留去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。１０％パラジウム炭素（９０ｍｇ）をこの溶液に加え、混合物を水素加圧下（５気圧）で１６時間攪拌し，セライトで濾過し、減圧下で濃縮し．残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル４：１）に付して３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステルを無色の油状物として得た（４０ｍｇ，４６％）．
Figure 2005509590
工程Ｇ
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−３−フルオロ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステルから、標準的方法Ｅに従って製造した：白色の固体（３８ｍｇ，９８％）．
Figure 2005509590
実施例１３９
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−３−トリフルオロメチル−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
Figure 2005509590
 クロロホルム（２０ｍＬ）中のブロミド（０．８８ｍＬ，１７．１８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温でクロロホルム（４０ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンズアルデヒド（２ｇ，１６．３６ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し、混合物を室温で０．５時間、４０℃でさらに１時間攪拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３０ｍＬ）を添加し、有機層を分離した。水層を塩化メチレン（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。これら集めた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮し．残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル，塩化メチレンメタノール９８：２）に付し、３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを白色の固体として得た（１．１ｇ，３４％）．
Figure 2005509590
工程Ｂ
４−ベンジルオキシ−３−ブロモ−ベンズアルデヒド
Figure 2005509590
 ３−ブロモ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（１．９ｇ，９．４５ｍｍｏｌ）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５ｍＬ）中のＮａＨ９５％（２９０ｍｇ，１１．３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃にてゆっくりと添加した。混合物を０．５時間攪拌した。塩化ベンジル（１．３ｍＬ，１１．３４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。１ＮＨＣｌ（４０ｍＬ）を添加し、層を分離した。水層をジエチルエーテル（５ｘ５０ｍＬ）で抽出し、集めた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４），濾過し、減圧下で濃縮し．残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル９：１）に付し、４−ベンジルオキシ−３−ブロモ−ベンズアルデヒドを白色の固体として得た（２．４７ｇ，９０％）．
Figure 2005509590
工程Ｃ
４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド
Figure 2005509590
 メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）−アセテート（１．２５ｍＬ，９．７８ｍｍｏｌ）を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の、乾燥ＣｕＩ（７４５ｍｇ，３．９１ｍｍｏｌ）および４−ベンジルオキシ−３−ブロモ−ベンズアルデヒド（５７０ｍｇ，１．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴加した。混合物を、密閉したチューブ内で、窒素下、１２０℃にて６時間攪拌し．反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈した。水層をジエチルエーテル（４ｘ２０ｍＬ）で抽出し、集めた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮し．残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル９：１）に付して４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドを白色の固体として得た（１２０ｍｇ，２２％）．
Figure 2005509590
工程Ｄ
３−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メトキシ−アクリル酸メチルエステル
Figure 2005509590
 ＴＨＦ（４ｍＬ）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド１Ｎ（０．８ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルメトキシアセテート（０．０６６ｍＬ，０．６６ｍｍｏｌ）を−７８℃にて滴加し．混合物を１時間攪拌した後，４−ベンジルオキシ−３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（１８５ｍＬ，０．６６ｍｍｏｌ）を滴加し．添加が完了したら、混合物を室温に加温しさらに３時間攪拌した。トリフルオロ酢酸無水物（０．２８ｍＬ，１．９８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で４時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解した。１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）をこの溶液に加え混合物を水素加圧下（５気圧）で１６時間攪拌し，セライトで濾過し、減圧下で濃縮し．残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル４：１）に付して３−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メトキシ−アクリル酸メチルエステルを白色の固体として得た（７２ｍｇ，４０％）．
Figure 2005509590
工程Ｅ
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−３−トリフルオロメチル−フェニル｝−２−メトキシ−アクリル酸メチルエステル
Figure 2005509590
 カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１５ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を０℃にて、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．６ｍＬ）中の３−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メトキシ−アクリル酸メチルエステル（３５ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を０．５時間攪拌し、４−（３−ブロモ−プロポキシ）−ビフェニル（例２３，工程Ｄ）（４５ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で６時間攪拌し、塩化アンモニウムの飽和溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。水層を分離し、塩化メチレン（５ｘ１０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮し．残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル８：２）に付して３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−３−トリフルオロメチル−フェニル｝−２−メトキシ−アクリル酸メチルエステルを無色の油状物として得た（３５ｍｇ，５７％）．
Figure 2005509590
工程Ｆ
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−３−トリフルオロメチル−フェニル｝−２−メトキシ−アクリル酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−３−トリフルオロメチル−フェニル｝−２−メトキシ−アクリル酸メチルエステル（３５ｍｇ，０．０７２ｍｍｏｌ）から、的方法Ｅに従って製造した：白色の固体（３１ｍｇ，９２％）．
Figure 2005509590
工程Ｇ
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−３−トリフルオロメトキシ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、以下の様に製造した：メタノール（１ｍＬ）中の３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−３−トリフルオロメチル−フェニル｝−２−メトキシ−アクリル（２０ｍｇ，０．０４１ｍｍｏｌ）およびマグネシウム（２０ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で８０時間攪拌した。反応混合物を１ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。水層を塩化メチレン（５ｘ１０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮して３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸を白色の固体として得た（７ｍｇ，３５％）．
Figure 2005509590
実施例１４０
（２Ｓ）−３−｛６−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−４’−メトキシ−ビフェニル−３−イル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（４−ヒドロキシ−３−ヨージド−）−２−メトキシジヒドロ桂皮酸
Figure 2005509590
 （４−ヒドロキシ）−２−メトキシジヒドロ桂皮酸（１ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＣＨ３ＣＮに溶解し−２０℃に冷却した。ＮＩＳを添加し（０．９９ｇ，４．４３ｍｍｏｌ）、混合物を８時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、粗製の油状物をＣＣｌ４で洗浄し白色の固体を形成させた。この固体を濾過により除去し、濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ジクロロメタン／ＭｅＯＨ０．５％）により精製した。黄色の油状物（９２４ｍｇ，６０％）．
Figure 2005509590
 工程Ｂ
（２Ｓ）−３−（６−ヒドロキシ−４’−メトキシ−ビフェニル−３−イル）−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 １１ｍＬのトルエン／エタノールおよび２ｍＬの２ＮＮａ２ＣＯ３２０：１の混合物中の、（２Ｓ）（４−ヒドロキシ−３−ヨージド−）−２−メトキシジヒドロ桂皮酸（１９７ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ），４−メトキシフェニルボロン酸（１７０．７ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（８．７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）の溶液１２０℃にて１６時間窒素雰囲気下で加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。これを、Ｈ２Ｏ（３ｘ５ｍＬ）およびブライン（３ｘ５ｍＬ）で洗浄した。集めた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮し．得られた粗製物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル８：２）により精製し．無色の油状物として得た（１２３ｍｇ，６７％）．
Figure 2005509590
工程Ｃ
（２Ｓ）−３−｛６−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−４’−メトキシ−ビフェニル−３−イル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 ３−｛６−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−４’−メトキシ−ビフェニル−３−イル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステルを標準的方法Ｂ（ＴＨＦ）に従って製造した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル８：２）により精製した。白色の固体（１３ｍｇ，１７％）．
Figure 2005509590
工程Ｄ
（２Ｓ）−３−｛６−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−４’−メトキシ−ビフェニル−３−イル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、実施例２５（工程Ｃ）に記載された方法に従って製造した。
Figure 2005509590
実施例１４１
３−｛６−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−４’−フルオロ−ビフェニル−３−イル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、４−フルオロフェニルボロン酸を用いて実施例１４０に記載されて様に製造した。
Figure 2005509590
実施例１４２
３−｛６−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−［１，１’；４’，１’’］テルフェニル−３−イル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、４−フェニルフェニルボロン酸を用いて実施例１４０に記載された様に製造した。
実施例１４３
３−｛６−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２’−メトキシ−ビフェニル−３−イル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、２−メトキシフェニルボロン酸を用いて実施例１４０に記載された様に製造した。
実施例１４４
２−メトキシ−３−｛６−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−［１，１’；４’，１’’］テルフェニル−３−イル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、４−ジフェニルボロン酸を用いて実施例１４０に記載された様に製造した。
実施例１４５
３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−プロポキシ］−３−スチリル−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、ｔｒａｎｓ−２−フェニルｖｉｎｙｌボロン酸を用いて実施例１４０に記載された様に製造した。
実施例１４６
３−（４−｛３−［４−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−３−フェネチル−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 ３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−プロポキシ］−３−スチリル−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１４５）の溶液をエタノールに溶解し、バルーン加圧下でＨ２で処理した。セライトで濾過し、濃縮・乾燥した。得られた化合物を標準的加水分解法Ｃの下で処理して標題の化合物を得た。
実施例１４７
３−｛４−［３−（４−ベンジル−フェノキシ）−プロポキシ］−３−フェネチル−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、実施例１４６に記載したように、３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−プロポキシ］−３−スチリル−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１４５）の還元の副産物として得、標準的加水分解法Ｃの下で加水分解して生成物を得た。
実施例１４８
（２Ｓ）−３−｛３−アリル−４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（２Ｓ）−３−（３−アリル−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 アセトン中の３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２当量）および臭化アリル（１．２当量）を添加し、反応混合物を５５℃で一晩攪拌し．水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して３−（４−アリルオキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステルを得た。この粗製物をＭｅ２ＮＰｈに溶解し、６時間過熱還流した後室温で３日間攪拌した。再度８時間還流した後、氷冷１ＭＨＣｌ溶液に投入し、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し．乾燥および濃縮して粗製物を得、これをクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を得た。
工程Ｂ
（２Ｓ）−３−｛３−アリル−４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 （２Ｓ）−３−（３−アリル−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（工程Ａで製造）を、標準的方法Ｉの下で４−（３−ブロモプロポキシ）−１−フェノキシベンゼンと反応させて標題の化合物を得た。
工程Ｃ
（２Ｓ）−３−｛３−アリル−４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
（２Ｓ）−３−｛３−アリル−４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（工程Ｂで製造）を標準的加水分解法Ｃの下で加水分解して生成物を得た。
実施例１４９
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−３−プロピル−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 （２Ｓ）−３−｛３−アリル−４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１４８，工程Ｂ）の溶液をエタノールに溶解し、Ｈ２バルーン加圧下で処理した。セライトで濾過し、濃縮・乾燥した。得られた化合物を標準的加水分解法Ｃの下で処理して標題の化合物を得た。
実施例１５０
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−メトキシ−アクリル酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンズアルデヒド
Figure 2005509590
 ４−ヒドロキシベンズアルデヒド（３ｇ，２４．５７ｍｍｏｌ），トリイソプロピルシリルクロリド（５．５２ｍＬ，２５．７９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２ｇ，２９．４８ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのＤＭＦに溶解し、この溶液を室温で一晩攪拌した。水（１２０ｍＬ）をこの溶液に加え、混合物をジエチルエーテル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。集めた抽出物を水（５ｘ３０ｍＬ），飽和塩化アンモニウム（２ｘ３０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。濃縮して油状物を得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル２０：１，Ｒｆ０．４）により精製した（７５％）．
Figure 2005509590
工程Ｂ
２−メチル−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンズアルデヒド
Figure 2005509590
 ＴＨＦ（９ｍＬ）中のトリメチルエチレンジアミン（０．４５ｍＬ，３．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、−２０℃にてヘキサン（２．１１ｍＬ，３．３８ｍｍｏｌ）中のブチルリチウム１．６Ｍを添加し．この溶液を−２０℃にて１５分間攪拌した。４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンズアルデヒド（０．９２２ｇ，３．３１ｍｍｏｌ）の溶液を滴加し、溶液を−２０℃にて１５分間攪拌し．ヘキサン（６．２１ｍｌ，９．９３ｍｍｏｌ）中のブチルリチウム１．６Ｍを滴加し、この溶液を−２０℃にて冷凍庫に２６時間保存した。この溶液を−４０℃に冷却し、ヨウ化メチル（３．７１ｍＬ，５９．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温に戻し、さらに３０分間攪拌した反応物を飽和塩化アンモニウム（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３ｘ３０ｍＬ）。集めた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し，減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル２０：１，Ｒｆ０．０８５）により精製した（４９％）．
Figure 2005509590
工程Ｃ
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−メトキシ−アクリル酸メチルエステル
Figure 2005509590
 −７８℃に冷却した４０ｍＬのＴＨＦ中のメチル２−メトキシアセテート（０．４５０ｍＬ，４．５３ｍｍｏｌ）を、ＮａＨＤＭＳ（４．７４ｍｍｏｌ）の溶液に滴加し．混合物を−７８℃にて３０分間攪拌した後、２０ｍＬのＴＨＦ中の２−メチル−４−トリイソプロピルシラニルオキシ−ベンズアルデヒド（１．２６ｇ，４．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。この溶液を０℃に加温し、２．５時間攪拌した。混合物を０℃にて１ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３ｘ４０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮し．残留物をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、この溶液をトリフルオロ酢酸無水物（０．８２ｍＬ，５．８４ｍｍｏｌ），Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．０２５ｇ，０．２１ｍｍｏｌ），およびピリジン（０．３７９ｍＬ，４．５９ｍｍｏｌ）に添加し、室温で４時間攪拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を１００ｍＬの酢酸エチルに溶解し．１０％パラジウム活性炭（０．９ｇ）を添加し、混合物を室温で１４時間水素化（５気圧のＨ２）した。この溶液をセライトで濾過し、減圧下で濃縮し．残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル３：１）により精製し、Ｒｆ０．０８の画分を集め、減圧下で濃縮し（３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−２−メトキシ−アクリル酸を含有する０．２４９ｇ、ＮＭＲによる純度約８５％）．残留物を５ｍＬのジメチルホルムアミド中の４−（３−ブロモ−プロポキシ）−ビフェニル（例２３，工程Ｄ）（０．３５９ｇ，１．２３ｍｍｏｌ），ヨウ化ナトリウム（０．０５ｇ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２６ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この溶液を室温で２４時間攪拌し、水で希釈し、ジエチルエーテル（３ｘ３０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を水（５ｘ３０ｍｌ）で洗浄し，乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮し．残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，へキサン：酢酸エチル６：１，Ｒｆ０．２２）により精製し．（０．１８ｍｇ，１０％）．
Figure 2005509590
工程Ｄ
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−メトキシ−アクリル酸
標題の化合物は、３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−メトキシ−アクリル酸メチルエステルから、一般的手順Ｂに従って製造した。
Figure 2005509590
実施例１５１
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2005509590
 マグネシウムの削りくず（０．１０１ｇ，４．１７ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）およびジエチルエーテル（２ｍＬ）中の３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−メトキシ−アクリル酸メチルエステル（実施例３７，工程Ｃ）（０．０９ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で一晩攪拌した後、３ＮＨＣｌでｐＨ７までクエンチし．塩化アンモニウム（１０ｍＬ）の飽和溶液を添加し、この混合物をエチルエーテル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。集めた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮し．残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル４．５：１，Ｒｆ０．３１）により精製した（４８％）．
Figure 2005509590
工程Ｂ
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−メチル−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステルから、から、一般的手順Ｂに従って製造した。（７１％）．
Figure 2005509590
実施例１５２
３−｛３−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2005509590
 乾燥ＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳ（１．１当量）の溶液に、−７８℃にて、ＴＨＦ中の３−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド（１当量）およびメトキシ−酢酸メチルエステル（１．２５当量）の混合物を滴加し、この反応混合物をこの温度で１．５時間に置いた。次いで、反応物を３ＮＨＣｌでクエンチし室温にした。ブラインで洗浄し、エーテルで抽出し．有機層を乾燥し、濃縮・乾燥した、シリカゲルクロマトグラフィーの後標題の化合物を得た。
工程Ｂ
３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メトキシ−アクリル酸メチルエステル
Figure 2005509590
 ジクロロメタン中の３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（１当量），塩化メシル（１当量）トリエチルアミン（４当量）および触媒量のＤＭＡＰ（０．１当量）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、１ＮＨＣｌで洗浄し．乾燥し、減圧下で濃縮して残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーに付して標題の化合物を得た。
工程Ｃ
３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2005509590
 工程Ｂで得た化合物をメタノールに溶解しマグネシウムで処理した。フラスコを氷浴に５分間入れた後反応混合物を室温で４時間攪拌した。３ＮＨＣｌで洗浄し、エーテルで抽出し．乾燥および濃縮・乾燥して標題の化合物を得た。
工程Ｄ
３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2005509590
 メタノール中の３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステルの溶液を触媒量のＣ−Ｐｄ（０．１当量）で処理した後、Ｈ２をこの混合物にバブリングし一晩攪拌し．反応混合物を濃縮し酢酸エチルに再構成し，セライトで濾過し、減圧下で濃縮して標題の化合物を得た。
工程Ｅ
３−｛３−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
ＤＭＦ中の３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（１当量）（工程Ｄで調製），炭酸セシウム（３当量）および４−（３−ブロモプロポキシ）ビフェニル（１当量）の混合物を１０ｍＬのチューブ内で週末の間オービタル振盪により攪拌した。混合物を疎水性のシリンジャーにより濾過し、急速吸引装置により留去した。次いで、１ＮＮａＯＨ−エタノールで希釈し一晩攪拌し．次いで、３ＮＨＣｌを添加し、反応混合物を減圧下で濃縮してエタノールを除去し、ジクロロメタンに再溶解し、疎水性のシリンジャーにより濾過し．有機層を留去して標題の化合物を得た。Ｃ２５Ｈ２６Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４２４．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋：４２９．２．
Figure 2005509590
実施例１５３
’２−メトキシ−３−｛３−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例１５２，工程Ｄ）と４−（３−ブロモプロポキシ）１−フェノキシベンゼンから、実施例１５２，工程Ｅに記載の方法と同様に製造した。Ｃ２５Ｈ２６Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４４０．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋：４４５．２．
Figure 2005509590
実施例１５４
３−｛３−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例１５２，工程Ｄ）と［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−フェニル−メタノンから、実施例１５２，工程Ｅに記載の方法と同様に製造した。Ｃ２６Ｈ２６Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４３５．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋：４５７．２．
Figure 2005509590
実施例１５５
２−メトキシ−３−｛３−［５−（４−フェノキシ−フェノキシ）−ペンタン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
２−メトキシ−３−（３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステルを出発物質として実施例１，工程Ａに記載の方法と同じ方法を用いて製造した。
工程Ｂ
３−［３−（５−ヒドロキシ−ペンタン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2005509590
 標題の化合物は、４−ブチン−１−オールから、実施例１、工程Ｂに記載した方法に従って製造した。
工程Ｃ
３−［３−（５−ブロモ−ペンタン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2005509590
 ジクロロメタンに溶解した０℃の３−［３−（５−ヒドロキシ−ペンタン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステルおよびＣＢｒ４の溶液に、トリフェニルホスフィンを添加し、反応混合物を室温で５時間攪拌した。次いで、反応物を水で希釈しエーテルで抽出し．クロマトグラフィーに付して標題の化合物を得た。
工程Ｄ
２−メトキシ−３−｛３−［５−（４−フェノキシ−フェノキシ）−ペンタン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2005509590
 ＤＭＦ中の３−［３−（５−ブロモ−ペンタン−１−イニル）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（１当量），４−フェノキシフェノール（１当量）および炭酸セシウム（３当量）の混合物を一晩攪拌した。次いで、水に溶解し、エーテルで抽出して真空乾燥した後、標題の化合物を得た。
工程Ｅ
２−メトキシ−３−｛３−［５−（４−フェノキシ−フェノキシ）−ペンタン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸
標題の化合物は、２−メトキシ−３−｛３−［５−（４−フェノキシ−フェノキシ）−ペンタン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（工程Ｄで調製）を出発物質として標準的加水分解法Ｃに従って製造し．Ｃ２７Ｈ２６Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４４８．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋：４５３．２．
Figure 2005509590
実施例１５６
２−メトキシ−３−｛３−［５−（４−フェノキシ−フェノキシ）−ペンチル］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、２−メトキシ−３−｛３−［５−（４−フェノキシ−フェノキシ）−ペンタン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸（実施例１５５，工程Ｅで調製）から製造し、酢酸エチル中のＰｄ−Ｃ（０．１当量）およびＨ２で処理し．セライトで濾過し、濃縮して化合物を得．Ｃ２７Ｈ３０Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４３５．２，のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４５２．２．
Figure 2005509590
実施例１５７
２−メトキシ−３−｛３−［５−（４−フェノキシ−フェノキシ）−ペンタノイル］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、２−メトキシ−３−｛３−［５−（４−フェノキシ−フェノキシ）−ペンタン−１−イニル］−フェニル｝−プロピオン酸メチルエステル（実施例１５５，工程Ｄ）および実施例５７に記載の方法と同じ方法および標準的加水分解法Ｃに従って化合物を得た。
実施例１５８
３−｛４−［３−（３−アリル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
２−アリル−４−フェノキシ−フェノール
Figure 2005509590
 アセトン中の４−フェニルフェノール（１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２当量）および臭化アリル（１．２当量）を添加し、反応混合物を５５℃で一晩攪拌し．水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮して４−アリルオキシビフェニルを得た。この粗製物をＭｅ２ＮＰｈに溶解し、６時間た加熱還流し後、室温で３日間攪拌した。再度８時間還流した後氷冷１ＭＨＣｌ溶液に投入し，酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し．乾燥および濃縮して粗製物を得、これをクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を得た。
工程Ｂ
３−（３−アリル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロパン−１−オール
Figure 2005509590
 工程Ａで得た生成物（１．１当量）をＴＨＦに溶解しｔ−ＢｕＯＫ（１．１５当量）で処理した２時間反応させた。次いで、［１，３，２］ジオキサチオラン２，２−ジオキシド（１．０当量）の溶液を添加し、反応混合物を一晩攪拌し、，６ＮＨＣｌでクエンチし反応物を一晩還流した。酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、濃縮して標題の化合物を得た。
工程Ｃ
３−｛４−［３−（３−アリル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 ジクロロメタン中の工程Ｂで得た化合物の溶液をＣＢｒ４（１．１２当量）およびＰＰｈ３（１．４当量）で処理し、１．５時間反応させた。生成物をこの反応物のクロマトグラフィーにより単離し、（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシプロピオン酸エチルエステルを用いて、標準的方法Ｉの下で処理して標題の化合物を得た。
工程Ｄ
３−｛４−［３−（３−アリル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、標準的加水分解法（ＮａＯＨ）Ｃを用いて製造した。
実施例１５９
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（３−プロピル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 酢酸エチルに溶解した３−｛４−［３−（３−アリル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例１５８，工程Ｄ）を、１０％バルーン加圧下でＰｄ（Ｃ）で６時間処理し．セライトで濾過し、濃縮・乾燥して標題の化合物を得た。
実施例１６０
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（２−アリル−４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
２−アリル−４−フェノキシ−フェノール
Figure 2005509590
 標題の化合物は、４−フェノキシフェノールを出発物質として実施例１５８，工程Ａに記載の方法と同じ方法により製造した。
工程Ｂ
２−｛４−［３−（２−アリル−４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−３−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 ３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステルおよび２−アリル−４−フェノキシ−フェノール（工程Ａで製造）を標準的方法Ｉの下で反応させて標題の化合物を得た。
工程Ｃ
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（２−アリル−４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）を用いて製造し、化合物を得た。
実施例１６１
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−２−プロピル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、２−｛４−［３−（２−アリル−４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−３−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１６０，工程Ｂ）を酢酸エチル中、バルーン加圧下でＰｄ（Ｃ）およびＨ２により処理し、濾過後、対応する還元された生成物を標準的方法Ｃにより加水分解して標題の化合物を得た。
実施例１６２
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−３−メチル−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
４−ベンジルオキシ−３−メチル−ベンズアルデヒド
Figure 2005509590
 臭化ベンジルおよび４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒドの混合物を標準的方法Ｉにより処理して標題の化合物を得た。
工程Ｂ
３−（４−ベンジルオキシ−３−メチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 乾燥ＴＨＦのＮａＨＭＤＳ（１．１当量）の溶液に、−７８℃にてＴＨＦ中の４−ベンジルオキシ−３−メチル−ベンズアルデヒド（１当量）およびメトキシ−酢酸メチルエステル（１．２５当量）の混合物を滴加し、この反応混合物をこの温度で１．５時間反応させた。次いで、反応物を３ＮＨＣｌでクエンチし室温にした。ブラインで洗浄し、エーテルで抽出し．有機層を乾燥し、濃縮・乾燥してシリカゲルクロマトグラフィー後、標題の化合物を得た。
工程Ｃ
３−（４−ベンジルオキシ−３−メチル−フェニル）−２−メトキシ−アクリル酸エチルエステル
Figure 2005509590
 ジクロロメタン中の３−（４−ベンジルオキシ−３−メチル−フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（１当量），塩化メシル（１当量）トリエチルアミン（４当量）および触媒量のＤＭＡＰ（０．１当量）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、１ＮＨＣｌで洗浄した。乾燥し、減圧下で濃縮して残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーに付して標題の化合物を得た。
工程Ｄ
３−（４−ベンジルオキシ−３−メチル−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 工程Ｃで得た化合物をメタノールに溶解しマグネシウムで処理した。フラスコを氷浴に入れ５分間後反応混合物を室温で４時間攪拌した。３ＮＨＣｌで洗浄し、エーテルで抽出し．乾燥および濃縮・乾燥して標題の化合物を得た。
工程Ｅ
３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 酢酸エチル中の３−（４−ベンジルオキシ−３−メチル−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステルの溶液を触媒量のＣ−Ｐｄ（０．１当量）で処理した後、Ｈ２をこの混合物にバブリングし、２時間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮して標題の化合物を得た。
工程Ｆ
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−３−メチル−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 ３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（工程Ｅで調製）および４−（３−ブロモプロポキシ）ビフェニルの混合物を標準的条件下Ｉで処理して標題の化合物を得た。
工程Ｇ
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−３−メチル−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、ＮａＯＨを用いて標準的加水分解法Ｃにより、工程Ｆで得た化合物から製造した。
実施例１６３
２−メトキシ−３−｛３−メチル−４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
２−メトキシ−３−｛３−メチル−４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 ３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステルおよび（実施例１６２，工程Ｅ）および４−（３−ブロモプロポキシ）フェノキシフェニルの混合物を標準的条件下Ｉで処理して標題の化合物を得た。
工程Ｂ
標題の化合物は、化合物（工程Ａで製造）から、ＮａＯＨを用いて標準的加水分解法Ｃにより製造した。
実施例１６４
３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−プロポキシ］−３−メチル−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−プロポキシ］−３−メチル−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 ３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステルおよび（実施例１６２，工程Ｅ）および［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−フェニル−メタノンの混合物を標準的条件下Ｉで処理して標題の化合物を得た。
工程Ｂ
３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−プロポキシ］−３−メチル−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、化合物（工程Ａで製造）から、ＮａＯＨを用いて標準的加水分解法Ｃにより製造した。
実施例１６５
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（ジベンゾフラン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
３−（ジベンゾフラン−２−イルオキシ）−プロパン−１−オール
Figure 2005509590
 ２−ヒドロキシジベンゾフラン，カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよび［１，２，３］ジオキサチアン−２，２−ジオキシドの溶液を、実施例１３２，工程Ｃに記載の方法と同様に処理して標題の化合物を得た。
工程Ｂ
２−（３−ブロモ−プロポキシ）−ジベンゾフラン
Figure 2005509590
 工程Ａの化合物を得た。を出発物質として、実施例１３２，工程Ｄに記載の方法に従って製造し、標題の化合物を得た。
工程Ｃ
３−｛４−［３−（ジベンゾフラン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 ２−（３−ブロモ−プロポキシ）−ジベンゾフランおよび（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシプロピオン酸エチルエステルの混合物を標準的方法Ｉの下で反応させて標題の化合物を得た。
工程Ｄ
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（ジベンゾフラン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）を用いて工程Ｃの化合物を得た。から製造した。
実施例１６６
（２Ｓ）−３−［４−（３−｛４−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシイミノ−メチル］−フェノキシ｝−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例９５）を実施例６１に記載の条件と同じ条件下で処理して標題の化合物を得た。
実施例１６７
（２Ｓ）−３−［４−（３−｛４−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェノキシ｝−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（２Ｓ）−３−［４−（３−｛４−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェノキシ｝−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例９５）をメタノールに溶解し、０℃にてＮａＢＨ４（２当量）で６時間処理し．水で洗浄しジクロロメタンで抽出し、クロマトグラフィーにより精製後、標題の化合物を得た。
工程Ｂ
２Ｓ）−３−［４−（３−｛４−［（４−フルオロ−フェニル）−ヒドロキシ−メチル］−フェノキシ｝−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により工程Ａの化合物を得た。から製造した。
実施例１６８
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 ＤＭＳＯ中の（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例９５）の溶液に、ピペリジン（３当量）を添加し、反応混合物を１４０℃に２日間加熱した。反応物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄（数回）し．濃縮・乾燥し、クロマトグラフィーに付して標題の化合物を得た。
工程Ｂ
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（４−ピペリジン−１−イル−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
標題の化合物は、標準的加水分解法Ｃ（ＬｉＯＨ）により工程Ａの化合物を得た。から製造した。Ｃ３１Ｈ３５ＮＯ６のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５１８。
実施例１６９
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 ＤＭＳＯ中の（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例９５）の溶液に、モルホリン（３当量）を添加し、反応混合物を１４０℃にて２日間加熱した。反応物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄（数回）．濃縮・乾燥し、クロマトグラフィーに付して標題の化合物を得た。
工程Ｂ
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（４−モルホリン−４−イル−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
標題の化合物は、標準的加水分解法Ｃ（ＬｉＯＨ）により工程Ａの化合物を得た。から製造した。Ｃ３０Ｈ３３ＮＯ７のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５２０。
実施例１７０
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 クロロベンゼン（０．３ｍｌ）および水（１ｍｌ）中の（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（８５ｍｇ）（実施例９５）およびＫＯＨ（１００ｍｇ）の溶液を密閉したチューブ内で２００℃にて３日間加熱した。酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮・乾燥して粗製物を得、これをクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を得た。Ｃ２６Ｈ２６Ｏ７のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５１。
実施例１７１
２Ｓ−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］フェニル｝プロパン酸ナトリウム塩
Figure 2005509590
 工程１：１−クロロ−３−（４−フェノキシフェニル）プロパン（ａ）
Figure 2005509590
 ４−フェノキシフェノール（８１．０３ｇ，４３５．１５ｍｍｏｌ）の化合物を得た。を８１０ｍｌＭＥＫに窒素下で室温にて溶解し．炭酸カリウム粉末（５７７．１６ｇ，４，１７６．２７ｍｍｏｌ）、次いで１，３−ジクロロプロパン（３００．００ｇ，２，６５５．１ｍｍｏｌ）を添加した後、得られた溶液を１５．５時間加熱還流し．この溶液を室温に冷却し、濾過し、７５０ｍｌＭＥＫで洗浄し．濾液を減圧下で濃縮して粗製の橙色の液体を得た。この粗製の液体を２６０ｍｌ無水ＭｅＯＨに室温にて溶解し、５分間攪拌し，次いでこれを氷／アセトン／水浴中で１．５時間冷却した。白色の沈殿を濾過し、４８０ｍｌ冷無水ＭｅＯＨで洗浄し．白色の固体を集め、３０℃にて１６時間真空乾燥して約８１．８７ｇの化合物を（ａ）得た。を得た。
工程２：２Ｓ−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］フェニル｝プロパン酸ナトリウム塩
Figure 2005509590
 化合物（ｂ）（１０．９ｇ，５０ｍｍｏｌ）を５０ｍｌ無水エタノールに室温にて溶解し．ナトリウムメトキシド（４．０５ｇ，７５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、得られた溶液を３０分間加熱還流し．この溶液を４０℃に冷却し化合物（ａ）（１５．７２ｇ，７５ｍｍｏｌ）を一度に添加した後５０ｍｌＤＭＦおよび５０ｍｌＤＭＳＯを添加した。透明な赤色溶液を３０分間加熱還流し、室温に冷却し．エタノールを６０℃で真空留去し、１００ｍＬの水および１００ｍｌＭＴＢＥの混合物を加えた。トップの有機層を分離し、捨てた。新しいＭＴＢＥ（１００ｍｌ）を添加し、結晶化させた。Ｔｈｅ二相性のスラリーを室温にて３０分間攪拌し、濾過し、２５０ｍｌＭＴＢＥで洗浄し．白色の固体を６０℃にて１６時間真空乾燥して約１５．３４ｇの化合物を得た。
実施例１７２
（２Ｓ）−３−［４−（３−｛４−［ヒドロキシイミノ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−メチル］−フェノキシ｝−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例１７０）から、実施例６１に記載の条件と同じ条件下で処理して標題の化合物を得た。Ｃ２６Ｈ２７ＮＯ７のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ−Ｈ］−：４６４。
実施例１７３
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７１，工程Ｂ）から、実施例１３２，工程Ｄに記載の方法に従って製造し、標題の化合物を得た。
工程Ｂ
３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 （２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（工程Ａで製造）および２，４−ジヒドロキシベンゾフェノンの混合物を標準的方法Ｉの下で反応させ標題の化合物を得た。
工程Ｃ
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−３−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、工程Ｂの化合物から、標準的加水分解法Ｃ（ＬｉＯＨ）により製造した。Ｃ２６Ｈ２６Ｏ７のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ−Ｈ］−：４４９。
実施例１７４
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（２，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
３−（４−｛３−［４−（２，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 （２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（０，工程Ａ）および２，４−ジメトキシ−４’ヒドロキシベンゾフェノンを標準的方法Ｉの下で反応させ標題の化合物を得た。
工程Ｂ
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（２，４−ジメトキシ−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、標準的加水分解法Ｃ（ＬｉＯＨ）により工程Ａの化合物から製造した。Ｃ２８Ｈ３０Ｏ８のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ−Ｈ］−：４９３。
実施例１７５
３−｛４−［３−（４−ベンジル−フェノキシ）−プロポキシ］−３−メトキシ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 ３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１３０，工程Ａ）および３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロパン−１−オールの混合物をＤＩＡＤおよびトルエンを用いてミツノブカップリング標準的条件Ｂ下で処理し．得られた生成物を保護されたアルコールの開裂のための標準的方法Ｅで処理して標題の化合物を得た。
工程Ｂ
３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸から、実施例１３２，工程Ｄに記載の方法に従って製造し、標題の化合物を得た。
工程Ｃ
３−｛４−［３−（４−ベンジル−フェノキシ）−プロポキシ］−３−メトキシ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、を用いて標準的方法Ｊに従って処理した。３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸および４−ベンジルフェノールから製造した。Ｃ２７Ｈ３０Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４６８，［Ｍ＋Ｎａ］＋：４７３。
実施例１７６
（Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程１：クロロホルム（８０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−オン（Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（２．０ｇ，７．３４ｍｍｏｌ），２，２−ジメトキシプロパン（１８．６３ｇ，０．１７９ｍｏｌ）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（０．９２ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）を含有する溶液をＮ２下４０分間加熱還流し．反応物を冷却し、水で希釈しＣＨ２Ｃｌ２で抽出し．有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、溶媒を減圧下で留去して粗製物を得、これを１０：１ヘキサン：アセトンを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し約２．０１ｇ（８８％）の（Ｓ）−５−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−オンを得た。
Figure 2005509590
 ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ正確な質量（Ｃ１９Ｈ２０Ｏ４（Ｍ＋ＮＨ４）））３３０．実測値ｍ／ｚ３３０。
工程２：（Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−オン（０．２０ｇ，０．６４ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０．２２３ｇ，１．９２ｍｍｏｌ）の−７８℃溶液に、ＴｉＣｌ４（ＣＨ２Ｃｌ２中）（０．６４ｍＬ，０．６４ｍｍｏｌ）の１Ｍ溶液をＮ２下で滴加して処理した。この溶液を−７８℃にて１５分間攪拌した後、水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ２）した。有機層を濾過し、溶媒を減圧下で留去し粗製物を得、これを５：１ヘキサン：アセトンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して０．１７１ｇ（８５％）の（Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸を得た。
Figure 2005509590
 ＨＲＭＳ（ＴＯＦＥＳ−）ｍ／ｚ正確な質量（Ｃ１９Ｈ２１Ｏ４（Ｍ−１）３１３．１４４０．実測値ｍ／ｚ３１３．１４３４。
実施例１７６Ａ
２Ｓ−２−イソプロポキシ−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］フェニル｝プロパン酸ナトリウム塩
Figure 2005509590
 反応式
Figure 2005509590
 （Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 ３Ａエタノール（１４０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（２０ｇ，１００ｍｍｏｌ）の溶液を、濃硫酸（５．７ｍＬ）を滴加して処理し、室温で一晩攪拌した。この溶液を濃縮し、水（１１０ｍＬ）を加えた。炭酸水素ナトリウムを添加してｐＨを７−８にし．混合物を酢酸エチルで抽出した（３ｘ５０ｍＬ）。集めた有機層を２０％ＮａＣｌ溶液（５０ｍｌ）で洗浄し，乾燥（ＭｇＳＯ４）し，濾過し、濃縮して金色の油状物（１８ｇ，８０％）を得た。
Figure 2005509590
（Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 無水ＥｔＯＨ（２Ｌ）中の（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸（１２１ｇ，０．６６４ｍｏｌ）（Ｗａｎｇｅｔａｌ．ＴｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ．１９９８，３９，５５０１）を炭酸カリウム（１８４ｇ，１．３３ｍｏｌ）および塩化ベンジル１６９ｇ，１．３４ｍｏｌ）で処理し．混合物を一晩加熱還流し、減圧下で濃縮して約半分の体積にした。５ＮＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を添加し、混合物を室温にて一晩攪拌した後濃縮した。残留物を濃ＨＣｌで酸性化し．黄色の固体を濾過により集め、５０℃にて一晩減圧乾燥した。イソプロパノール（１．８Ｌ）中の粗製物を約３０分間加熱還流し、室温に冷却し，約１６時間攪拌し．スラリー濾過し、７０℃で一晩真空乾燥して標題の化合物を白色の固体として得た（１３７ｇ，７６％）。
工程Ａ：（Ｓ）−５−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−オン
クロロホルム（８０ｍＬ）中の（Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（２．０ｇ，７．３４ｍｍｏｌ），２，２−ジメトキシプロパン（１８．６３ｇ，０．１７９ｍｏｌ）およびピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（０．９２ｇ，３．６６ｍｍｏｌ）を４０分間Ｎ２下で加熱還流し．混合物を冷却し、水で希釈し，ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し．有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して粗製物を得、これを１０：１ヘキサン：アセトンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を得た（２．０１ｇ，８８％）。
Figure 2005509590
 ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ計算値（Ｃ１９Ｈ２０Ｏ４（Ｍ＋ＮＨ４））３３０．実測値ｍ／ｚ３３０。
工程Ｂ：（Ｓ）−５−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−オン
（Ｓ）−５−（４−ベンジルオキシ−ベンジル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−オン（１．０ｇ，３．２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）中の１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７５ｇ）と混合し、Ｎ２、次いでＨ２でパージした後、水素バルーン下３時間で攪拌し．硫酸ナトリウムを添加し、混合物をセライトで濾過し．溶媒を減圧下で留去して標題の化合物を得た。（０．７４７ｇ，１００％）．
Figure 2005509590
 ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚｍａｓｓ計算値（Ｃ１２Ｈ１４Ｏ４（Ｍ−１））２２１．実測値ｍ／ｚ２２１。
工程Ｃ：（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−イソプロポキシ−プロピオン酸エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−５−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−オン（０．２０ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（１．０５ｇ，９．０２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液を、ＴｉＣｌ４（０．９０ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ，１ＭＣＨ２Ｃｌ２）をＮ２下で滴加して処理した。この溶液を０℃で約１５分間攪拌し、室温に加温し．約４５分後、混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し．有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ２）し、濾過し、減圧下で濃縮して粗製物を得た（０．３２ｇ）．この物質をエタノール（２５ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ２（１ｍＬ）と混合し、１７時間室温にてＮ２下で攪拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃと水の間に分配し．有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ２）し，濾過し、減圧下で濃縮した。粗製物を５：１ヘキサン：アセトンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を得た。（０．１５８ｇ，７０％）．
Figure 2005509590
 ＭＳ（ＥＳ−）ｍ／ｚ計算値（Ｃ１４Ｈ２０Ｏ４（Ｍ−１））２５１．実測値ｍ／ｚ２５１。
工程Ｄ：（Ｓ）−２−イソプロポキシ−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
２Ｓ−２−イソプロポキシ−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］フェニル｝プロパン酸ナトリウム塩の合成を実施例１７１に記載の方法に従って行った。
Figure 2005509590
実施例１７７
２−メトキシ−３−｛３−メトキシ−４−［３−（４−フェニルアセチル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例１７５，工程Ｂ）および１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−フェニル−エタノンから、を用いて標準的方法Ｊに従って処理した。製造した。Ｃ２８Ｈ３０Ｏ７のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４７９。
実施例１７８
３−｛４−［３−（４−ブトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−３−メトキシ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例１７５，工程Ｂ）および４−ブトキシ−フェノールから、を用いて標準的方法Ｊに従って処理した。製造した。Ｃ２４Ｈ３２Ｏ７のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：４５５。
実施例１７９
２−メトキシ−３−｛３−メトキシ−４−［３−（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−６−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例１７５，工程Ｂ）および６−ヒドロキシ−２−フェニル−クロメン−４−オンから、を用いて標準的方法Ｊに従って処理した。製造した。
Figure 2005509590
実施例１８０
２−メトキシ−３−（３−メトキシ−４−｛３−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例１７５，工程Ｂ）および４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェノールから、を用いて標準的方法Ｊに従って処理した。製造した。Ｃ２７Ｈ２７Ｆ３Ｏ７のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：５４３。
実施例１８１
３−｛４−［３−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−３−メトキシ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例１７５，工程Ｂ）および４−ベンジルオキシ−フェノールから、を用いて標準的方法Ｊに従って処理した。製造した。Ｃ２７Ｈ３０Ｏ７のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：４８９。
実施例１８２
３−｛４−［３−（４−ジベンゾフラン−３−イル−フェノキシ）−プロポキシ］−３−メトキシ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例１７５，工程Ｂ）および４−ジベンゾフラン−３−イル−フェノールから、を用いて標準的方法Ｊに従って処理した。製造した。Ｃ３２Ｈ３０Ｏ７のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：５４４，［Ｍ＋Ｎａ］＋：５４９。
実施例１８３
（２Ｓ）−３−｛４−［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ブトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（２Ｓ）−３−［４−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 ３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステルおよび３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ブタン−１−オールの混合物を、ＤＩＡＤおよびＴＨＦを用いてミツノブカップリング標準的条件Ｂ下で処理して製造し．得られた生成物を保護されたアルコールの開裂のための標準的方法Ｅにしたがって処理して標題の化合物を得た。
工程Ｂ
（２Ｓ）−３−［４−（４−ブロモ−ブトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（４−ヒドロキシ−ブトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステルから、実施例１３２，工程Ｄに記載の方法に従って製造して標題の化合物を得た。
工程Ｃ
（２Ｓ）−３−｛４−［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ブトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（４−ブロモ−ブトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（工程Ｂ）および４−フェニルフェノールから、標準的方法Ｉを用いて製造した。にしたがって標題の化合物を得た。
工程Ｄ
２Ｓ）−３−｛４−［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ブトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、（２Ｓ）−３−｛４−［４−（ビフェニル−４−イルオキシ）−ブトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（工程Ｃで調製）から、標準的加水分解法Ｃ（ＬｉＯＨ）に従って製造した。
Figure 2005509590
実施例１８４
（２Ｓ）−３−｛４−［４−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−ブトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（２Ｓ）−３−｛４−［４−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−ブトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（４−ブロモ−ブトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１８３，工程Ｂ）および４−ヒドロキシベンゾフェノンから、標準的方法Ｉを用いて製造した。にしたがって標題の化合物を得た。
工程Ｂ
（２Ｓ）−３−｛４−［４−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−ブトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、（２Ｓ）−３−｛４−［４−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−ブトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（工程Ａで製造）から、標準的加水分解法Ｃ（ＬｉＯＨ）に従って製造した。
Figure 2005509590
実施例１８５
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［４−（４−フェノキシ−フェノキシ）−ブトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［４−（４−フェノキシ−フェノキシ）−ブトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（４−ブロモ−ブトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１８３，工程Ｂ）および４−フェノキシフェノールから、標準的方法Ｉを用いて製造した。にしたがって標題の化合物を得た。
工程Ｂ
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［４−（４−フェノキシ−フェノキシ）−ブトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
標題の化合物は、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［４−（４−フェノキシ−フェノキシ）−ブトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル（工程Ａで製造）から、標準的加水分解法Ｃ（ＬｉＯＨ）に従って製造した。
Figure 2005509590
実施例１８６
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−フェニル］−２−メトキシプロピオン酸（実施例９４，工程Ｃ）から、２−（２，３，６−トリフルオロ−フェノキシ）−エタノールとのミツノブカップリング開裂（例えば、標準的方法）により製造して所望の生成物を得た。
Figure 2005509590
実施例１８７
（２Ｓ）−３−［４−（３−ベンジルオキシ−ベンジルオキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−フェニル］−２−メトキシプロピオン酸（実施例９４，工程Ｃ）から、（３−ベンジルオキシ−フェニル）−メタノールとのミツノブカップリング開裂（例えば、標準的方法）により製造して所望の生成物を得た。
Figure 2005509590
実施例１８８
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メトキシ−フェニル］−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2005509590
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラニルオキシ−２−メトキシベンズアルデヒド（１当量）およびメチルメトキシアセテート（１．２５当量）の溶液を、−７８℃にてナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．２５当量，１ＮＴＨＦ中）に−７８℃にて滴加し．反応混合物を３時間攪拌し、１ＮＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチした。この混合物を室温に加温し、水で希釈し（１５ｍＬ），酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製し標題の化合物を得た。
工程Ｂ
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メトキシ−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2005509590
 ジクロロメタン中の３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メトキシ−フェニル］−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（１当量），塩化メシル（１当量）トリエチルアミン（４当量）および触媒量のＤＭＡＰ（０．１当量）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、１ＮＨＣｌで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーに付して化合物を得、これをメタノールに溶解しＭｇ（２０当量）で処理し、ガスの発生が観察されるまで攪拌した。０℃に冷却し、４時間攪拌し．溶媒を留去し、残留物をエーテルに再構成し、１ＮＨＣｌおよびブラインで洗浄し、濃縮して標題の生成物を得た。
工程Ｃ
２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンジル）−酪酸メチルエステル
Figure 2005509590
 保護されたシリル基の開裂のための標準的方法Ｅに従って処理し、３−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−２−メトキシ−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（工程Ｂで製造）から生成物を得た。
工程Ｄ
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンジル）−酪酸メチルエステル（工程Ｃで調製）および３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロパン−１−オールの混合溶液を標準的ミツノブカップリング条件Ｂ（ＤＩＡＤ／トルエン）下で反応させ対応するカップリング生成物を得、標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）にしたがって標題の化合物を得た。Ｃ２６Ｈ２８Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４５４。
実施例１８９
３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−プロポキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 ２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンジル）−酪酸エチルエステル（実施例１８８，工程Ｃおよび［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−フェニル−メタノンの混合溶液を標準的ミツノブカップリング条件Ｂ（ＤＩＡＤ／トルエン）下で反応させ、対応するカップリング生成物を得、標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により標題の化合物を得た。Ｃ２７Ｈ２８Ｏ７のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６５。
実施例１９０
２−メトキシ−３−｛２−メトキシ−４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 ２−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンジル）−酪酸エチルエステル（実施例１８８，工程Ｃおよび３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロパン−１−オールの混合溶液を標準的ミツノブカップリング条件Ｂ（ＤＩＡＤ／トルエン）下で反応させ、対応するカップリング生成物を得、標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により標題の化合物を得た。Ｃ２６Ｈ２８Ｏ７のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：４７５。
実施例１９１
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−クロロ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
４−ベンジルオキシ−２−クロロ−安息香酸ベンジルエステル
Figure 2005509590
 アセトニトリル中の２−クロロ−４−ヒドロキシベンゾｉｃ（１当量）酸ｗｉｔｈ臭化ベンジル（２当量）およびＫ２ＣＯ３（３当量）の混合溶液を８５℃に加熱し．次いで、濾過し、濃縮・乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー後、標題の化合物を得た。
工程Ｂ
（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル）−メタノール
Figure 2005509590
 ＴＨＦ中の４−ベンジルオキシ−２−クロロ−安息香酸ベンジルエステル（工程Ａで製造）およびＤＩＢＡＬ−Ｈ１Ｍトルエン（２．２当量）の混合物を室温で３時間攪拌した。酒石酸飽和溶液でクエンチし酢酸エチルで抽出し、濃縮・乾燥し、クロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を得た。
工程Ｃ
４−ベンジルオキシ−２−クロロ−ベンズアルデヒド
Figure 2005509590
 ジクロロメタン中の（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル）−メタノールの溶液に、，ＭｎＯ２（１０当量）を添加し、この反応混合物を一晩攪拌し．セライトで濾過し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を得た。
工程Ｄ
３−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の−７８℃の４−ベンジルオキシ−２−クロロ−ベンズアルデヒド（１当量）およびメチルメトキシアセテート（１．２５当量）の溶液を、−７８℃にてナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１．２５当量，１ＮＴＨＦ中）に滴加した。反応混合物を３時間攪拌し、１ＮＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチした。この混合物を室温に加温し水で希釈し（１５ｍＬ），および酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムにより精製して標題の化合物を得た。
工程Ｅ
３−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 ジクロロメタン中の３−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（１当量），塩化メシル（１当量）トリエチルアミン（４当量）および触媒量のＤＭＡＰ（０．１当量）の混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、１ＮＨＣｌで洗浄し．乾燥し、減圧下で濃縮して残留物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーに付して化合物を得、これをメタノールに溶解し、Ｍｇ（２０当量）で処理し、およびガスの発生が観察されるまで攪拌した。０℃に冷却し、４時間攪拌し．溶媒を留去し、残留物をエーテルに再構成し、１ＮＨＣｌおよびブラインで洗浄し、濃縮して標題の生成物を得た。
工程Ｆ
３−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 酢酸エチル中の３−（４−ベンジルオキシ−２−クロロ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステルをバルーン加圧下でＰｄ（Ｃ）およびＨ２で処理し．次いで、セライトで濾過し、濃縮して標題の化合物を得た。
工程Ｇ
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−クロロ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 ３−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（工程Ｆで調製）および３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロパン−１−オールの混合溶液を標準的ミツノブカップリング条件Ｂ（ＤＩＡＤ／トルエン）下で反応させ、対応するカップリング生成物を得、これを標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により標題の化合物を得た。Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＯ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４５８。
実施例１９２
３−｛２−クロロ−４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 ３−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１９１，工程Ｆ）および３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロパン−１−オールの混合溶液を標準的ミツノブカップリング条件Ｂ（ＤＩＡＤ／トルエン）下で反応させ、対応するカップリング生成物を得、これを標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により標題の化合物を得た。Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＯ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４７４。
実施例１９３
３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−プロポキシ］−２−クロロ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 ３−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１３２，工程Ｆ）および［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−フェニル−メタノンの混合溶液を標準的ミツノブカップリング条件Ｂ（ＤＩＡＤ／トルエン）下で反応させ、対応するカップリング生成物を得、これを標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により標題の化合物を得た。Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＯ６のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９。
実施例１９４
（２Ｓ）−４−｛３−［４−（２−カルボキシ−２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−安息香酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（２Ｓ）−４−｛３−［４−（２−エトキシカルボニル−２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−安息香酸ベンジルエステル
Figure 2005509590
 （２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（０，工程Ｂ）および４−ヒドロキシ−安息香酸ベンジルエステルをミツノブ標準的カップリン条件Ｂ下で処理して標題の化合物を得た。
工程Ｂ
（２Ｓ）−４−｛３−［４−（２−カルボキシ−２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−安息香酸
標題の化合物は、（２Ｓ）−４−｛３−［４−（２−エトキシカルボニル−２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−安息香酸ベンジルエステル（工程Ａ）から、標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により製造した。Ｃ２０Ｈ２２Ｏ７のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：３９７。
実施例１９５
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ジベンゾチオフェン−４−イル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ジベンゾチオフェン−４−イル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 （２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７１，工程Ｂおよび４−ジベンゾチオフェン−４−イル−フェノールをミツノブ標準的カップリン条件Ｂ下で処理して標題の化合物を得た。
工程Ｂ
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ジベンゾチオフェン−４−イル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ジベンゾチオフェン−４−イル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（工程Ａ）から、標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により製造した。Ｃ３１Ｈ２８Ｏ５ＳのＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：５３０。
実施例１９６
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ビフェニル−４−イルオキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 （２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）および４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ビフェニル−４−オールをＤＭＦ中のＣｓＣＯ３（３当量）で処理し、室温で一晩攪拌した。濾過し、減圧下で濃縮して標題の化合物を得た。
工程Ｂ
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ビフェニル−４−イルオキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（工程Ａ）から、標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により製造した。Ｃ２５Ｈ２６Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：４４５。
実施例１９７
（２Ｓ）−４’−｛３−［４−（２−カルボキシ−２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（２Ｓ）−４’−｛３−［４−（２−エトキシカルボニル−２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2005509590
 （２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７１，工程Ｂおよび４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステルをミツノブ標準的カップリン条件Ｂ下で処理して標題の化合物を得た。
工程Ｂ
（２Ｓ）−４’−｛３−［４−（２−カルボキシ−２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−ビフェニル−４−カルボン酸
標題の化合物は、（２Ｓ）−４’−｛３−［４−（２−エトキシカルボニル−２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（工程Ａ）から、標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により製造した。Ｃ２６Ｈ２６Ｏ７のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４６８，［Ｍ＋Ｎａ］＋：４７３。
実施例１９８
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−シクロヘキシルオキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した、（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例９４，工程Ｃ）からミツノブカップリング（標準的方法Ｆ）により樹脂に結合した３−［４−（２−ヒドロキしクロヘキシルオキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸を製造した。標準的方法Ｇによる４−ヒドロキシベンゾフェノンとの第２のミツノブカップリング反応により標題の化合物を得た。
Figure 2005509590
実施例１９９
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−フェノキシ］−シクロヘキシルオキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した、（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例９４，工程Ｃ）から、ミツノブカップリング（標準的方法Ｆ）により樹脂に結合した３−［４−（２−ヒドロキしクロヘキシルオキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸を製造した。標準的方法Ｇによる、４−フルオロ−４’−ヒドロキシベンゾフェノンとの第２のミツノブカップリング反応により標題の化合物を得た。
Figure 2005509590
実施例２００
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−６−イルオキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 （２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）を標準的方法Ｊにしたがって３−（４−フルオロ−フェニル）−ベンゾフラン−６−オールで処理した。得られた化合物を標準的加水分解法Ｃにより（ＮａＯＨ）反応させて標題の化合物を得た。Ｃ２７Ｈ２５ＦＯ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４８２，［Ｍ＋Ｎａ］＋：４８７，［Ｍ＋Ｈ］＋：４６４。
実施例２０１
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 （２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）を、標準的方法Ｊにしたがって５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールで処理し．得られた化合物を標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により反応させて標題の化合物を得た。Ｃ２３Ｈ２８Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：４０７，［Ｍ＋Ｈ］＋：３８５。
実施例２０２
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 （２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）を用いて標準的方法Ｊに従って処理した。４−ベンジルオキシ−フェノールで処理し．得られた化合物を標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により反応させて標題の化合物を得た。Ｃ２６Ｈ２８Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ−Ｈ］−：４３５。
実施例２０３
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ブトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 （２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）を、４−ブトキシ−フェノールを用いて標準的方法Ｊに従って処理した。得られた化合物を標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により反応させて標題の化合物を得た。Ｃ２３Ｈ３０Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４２０，［Ｍ＋Ｎａ］＋：４２５，［Ｍ＋Ｈ］＋：４０３。
実施例２０４
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ヘプチルオキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 （２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）を、４−ヘプチルオキシ−フェノールを用いて標準的方法Ｊに従って処理した。得られた化合物を標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により反応させて標題の化合物を得た。Ｃ３６Ｈ３６Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：４６７，［Ｍ＋Ｈ］＋：４４５。
実施例２０５
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（６−ベンゾイル−ナフタレン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 （２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）を、（６−ヒドロキシ−ナフタレン−２−イル）−フェニル−メタノンを用いて標準的方法Ｊに従って処理した。得られた化合物を標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により反応させて標題の化合物を得た。Ｃ３０Ｈ２８Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：５０７，［Ｍ＋Ｈ］＋：４８５。
実施例２０６
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 （２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）を、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−オールを用いて標準的方法Ｊに従って処理した。得られた化合物を標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により反応させて標題の化合物を得た。Ｃ２０Ｈ２２Ｏ７のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：３９７，［Ｍ＋Ｈ］＋：３７５。
実施例２０７
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（９Ｈ−フルオレン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 （２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）を、９Ｈ−フルオレン−２−オールを用いて標準的方法Ｊに従って処理した。得られた化合物を標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により反応させて標題の化合物を得た。Ｃ２６Ｈ２６Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：４４１。
実施例２０８
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−オクチル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 （２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）を、４−オクチル−フェノールを用いて標準的方法Ｊに従って処理した。得られた化合物を標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により反応させて標題の化合物を得た。Ｃ２７Ｈ３８Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：４６６。
実施例２０９
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（ナフタレン−１−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 （２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）を、ナフタレン−１−オールを用いて標準的方法Ｊに従って処理した。得られた化合物を標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により反応させて標題の化合物を得た。Ｃ２３Ｈ２４Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：４０３，［Ｍ＋Ｈ］＋：３８１。
実施例２１０
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（１Ｈ−インドール−７−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 （２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）を、１Ｈ−インドール−７−オールを用いて標準的方法Ｊに従って処理した。得られた化合物を標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により反応させて標題の化合物を得た。Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：３９２，［Ｍ＋Ｈ］＋：３７０。
実施例２１１
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合したｐ−ヨードフェノールの製造
Figure 2005509590
 Ｗａｎｇ’樹脂，（１当量），ｐ−ヨードフェノール（４．５当量）およびＰＰｈ３（５−８当量）をバイアル中に懸濁し、０℃に冷却した後、ＤＩＡＤ（５当量）を添加した。反応混合物を室温にし、一晩攪拌し．濾過し、ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２−ＴＨＦ−ＨＣｌ水溶液およびＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して生成物を得た。
工程Ｂ
４’−フルオロ−ビフェニル−４−オール
Figure 2005509590
 Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合したｐ−ヨードフェノール（工程Ａで製造）（１当量），４−フルオロベンゼンボロン酸（６当量），Ｋ２ＣＯ３（１２当量）およびＰｄ（ＯＡＣ）２（０．５当量）の混合物を、ジオキサン／水（６／１）の混合物に懸濁し、混合物を１００℃に加熱し３６時間攪拌し．樹脂をＤＭＦ／Ｈ２ＯおよびＭｅＯＨ／ＴＨＦ／希ＨＣｌおよびＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。その後、これを乾燥し、ジクロロメタンに懸濁し，ＴＦＡ９５％を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した後、濾過し、ＭｅＯＨおよびジクロロメタンで洗浄し．溶媒を濃縮・乾燥して標題の化合物を得た。
工程Ｃ
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）を、４’−フルオロ−ビフェニル−４−オール（工程Ｂで製造）を用いて標準的方法Ｊに従って処理した。得られた化合物を標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により反応させて標題の化合物を得た。Ｃ２５Ｈ２５ＦＯ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４４２，［Ｍ＋Ｎａ］＋：４４７。
実施例２１２
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
４−クロロビフェニル−４−オール
Figure 2005509590
 標題の化合物は、４−クロロフェニルボロン酸を用いて、実施例２１１，工程Ｂに記載された方法に従って製造した。
工程Ｂ
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）を、クロロ−ビフェニル−４−オール（工程Ａで製造）を用いて標準的方法Ｊに従って処理した。得られた化合物を標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により反応させて標題の化合物を得た。Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＯ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：４６３，［Ｍ＋Ｈ］＋：４４１。
実施例２１３
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（３’，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
３’，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オール
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を用いて、実施例２１１，工程Ｂに記載された方法に従って製造した。
工程Ｂ
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（３’，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）を、３’，５’−ビス−トリフルオロメチル−ビフェニル−４−オール（工程Ａで製造）を用いて標準的方法Ｊに従って処理した。得られた化合物を標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により反応させて標題の化合物を得た。Ｃ２７Ｈ２４Ｆ６Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：５６５，［Ｍ＋Ｈ］＋：５４３。
実施例２１４
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
４−ジベンゾフラン−４−イル−フェノール
Figure 2005509590
 標題の化合物は、４−ジベンゾフランボロン酸を用いて、実施例２１１，工程Ｂに記載された方法に従って製造した。
工程Ｂ
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ジベンゾフラン−４−イル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（０、工程Ａ）を、４−ジベンゾフラン−４−イル−フェノール（工程Ａで製造）を用いて標準的方法Ｊに従って処理した。得られた化合物を標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により反応させて標題の化合物を得た。Ｃ３１Ｈ３０Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：５１９。
実施例２１５
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４’−フェノキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
４’−フェノキシ−ビフェニル−４−オール
Figure 2005509590
 標題の化合物は、４−フェノキシフェニルボロン酸を用いて、実施例２１１，工程Ｂに記載された方法に従って製造した。
工程Ｂ
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４’−フェノキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）を、４’−フェノキシ−ビフェニル−４−オール（工程Ａで製造）を用いて標準的方法Ｊに従って処理した。得られた化合物を標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により反応させて標題の化合物を得た。Ｃ３１Ｈ３０Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：５１６，［Ｍ＋Ｎａ］＋：５２１。
実施例２１６
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−チオフェン−２−イル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
４−チオフェン−２−イル−フェノール
Figure 2005509590
 標題の化合物は、チオフェン−２−ボロン酸を用いて、実施例２１１，工程Ｂに記載された方法に従って製造した。
工程Ｂ
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−チオフェン−２−イル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）を、４−チオフェン−２−イル−フェノール（工程Ａで製造）を用いて標準的方法Ｊに従って処理した。得られた化合物を標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により反応させて標題の化合物を得た。Ｃ２３Ｈ２４Ｏ５ＳのＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４３０，［Ｍ＋Ｎａ］＋：４３５。
実施例２１７
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（３’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
３’−クロロ−ビフェニル−４−オール
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−クロロフェニルボロン酸を用いて、実施例２１１，工程Ｂに記載された方法に従って製造した。
工程Ｂ
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（３’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（０、工程Ａ）を、３’−クロロ−ビフェニル−４−オール（工程Ａで製造）を用いて標準的方法Ｊに従って処理した。得られた化合物を標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により反応させて標題の化合物を得た。Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＯ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４５８，［Ｍ＋Ｎａ］＋：４６３。
実施例２１８
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（２’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
２’−クロロ−ビフェニル−４−オール
Figure 2005509590
 標題の化合物は、２−クロロフェニルボロン酸を用いて、実施例２１１，工程Ｂに記載された方法に従って製造した。
工程Ｂ
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（２’−クロロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）を、２−クロロ−ビフェニル−４−オール（工程Ａで製造）を用いて標準的方法Ｊに従って処理した。得られた化合物を標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により反応させて標題の化合物を得た。Ｃ２５Ｈ２５ＣｌＯ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４５８，［Ｍ＋Ｎａ］＋：４６３。
実施例２１９
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
２’−フルオロ−ビフェニル−４−オール
Figure 2005509590
 標題の化合物は、２−フルオロフェニルボロン酸を用いて、実施例２１１，工程Ｂに記載された方法に従って製造した。
工程Ｂ
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）を、２−フルオロ−ビフェニル−４−オール（工程Ａで製造）を用いて標準的方法Ｊに従って処理した。得られた化合物を標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により反応させて標題の化合物を得た。Ｃ２５Ｈ２５ＦＯ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４４２，［Ｍ＋Ｎａ］＋：４４７。
実施例２２０
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェノール
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３，４−メチレンジオキソフェニルボロン酸を用いて、実施例２１１，工程Ｂに記載された方法に従って製造した。
工程Ｂ
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）を、４−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−フェノール（工程Ａで製造）を用いて標準的方法Ｊに従って処理した。得られた化合物を標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により反応させて標題の化合物を得た。Ｃ２６Ｈ２６Ｏ７のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４６８，［Ｍ＋Ｎａ］＋：４７３。
実施例２２１
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−オール
Figure 2005509590
 標題の化合物は、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸を用いて、実施例２１１，工程Ｂに記載された方法に従って製造した。
工程Ｂ
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）を、４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−オール（工程Ａで製造）を用いて標準的方法Ｊに従って処理した。得られた化合物を標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により反応させて標題の化合物を得た。Ｃ２９Ｈ３４Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４８０，［Ｍ＋Ｎａ］＋：４８５。
実施例２２２
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−オール
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸を用いて、実施例２１１，工程Ｂに記載された方法に従って製造した。
工程Ｂ
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）を、３’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−オール（工程Ａで製造）を用いて標準的方法Ｊに従って処理した。得られた化合物を標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により反応させて標題の化合物を得た。Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：５１３，［Ｍ＋Ｈ］＋：４９１。
実施例２２３
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−オール
Figure 2005509590
 標題の化合物は、４−トリフルオロメトキシベンゼンボロン酸を用いて、実施例２１１，工程Ｂに記載された方法に従って製造した。
工程Ｂ
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）を、４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−オール（工程Ａで製造）を用いて標準的方法Ｊに従って処理した。得られた化合物を標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により反応させて標題の化合物を得た。Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：５０８，［Ｍ＋Ｎａ］＋：５１３。
実施例２２４
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合したｐ−アミノフェノール
ＴＨＦ／ＣＨ２Ｃｌ２中のＷａｎｇ’ｓ樹脂の懸濁液をＤＩＡＤ（５当量），Ｐｈ３Ｐ（５当量）およびｐ−ニトロフェノール（５当量）で処理し．混合物を一晩攪拌した後、樹脂を濾過し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で数回洗浄し．乾燥後、樹脂をＤＭＦ中に懸濁し、ＳｎＣｌ２（１０当量）で処理し、再度一晩攪拌した。濾過し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で数回洗浄し、乾燥して生成物を得た。
工程Ｂ
２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンズアミド
Figure 2005509590
 ジクロロメタン中の工程Ａで製造したＷａｎｇ’ｓ樹脂に結合したｐ−アミノフェノール（１当量）の懸濁液をトリエチルアミン（２ｍｌ／ｍｍｏｌ）および２−クロロ−ベンゾイルクロリド（１０当量）で処理し．反応混合物を１時間攪拌した後、樹脂を濾過し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で数回洗浄し乾燥した。次いで、樹脂をＴＦＡ９５％／Ｈ２Ｏ５％で処理し、室温で３０分間攪拌した。濾過し、ジクロロメタン／メタノールで洗浄し、濃縮・乾燥して標題の化合物を得た。
工程Ｃ
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（２−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）を、２−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンズアミド（工程Ｂで製造）を用いて標準的方法Ｊに従って処理した。得られた化合物を標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により反応させて標題の化合物を得た。Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮＯ６のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４８４。
実施例２２５
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−ベンズアミド
Figure 2005509590
 標題の化合物は、２−メトキシ−ベンゾイルクロリドを用いて、０，工程Ｂに記載された方法に従って製造した。
工程Ｂ
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（２−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）を、Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−ベンズアミド（工程Ａで製造）を用いて標準的方法Ｊに従って処理した。得られた化合物を標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により反応させて標題の化合物を得た。Ｃ２７Ｈ２９ＮＯ７のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４８０。
実施例２２６
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパンアミド
Figure 2005509590
 標題の化合物は、２，２−ジメチル−プロピオニルクロリドを用いて、実施例２２４，工程Ｂに記載された方法に従って製造した。
工程Ｂ
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）を、Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパンアミド（工程Ａで製造）を用いて標準的方法Ｊに従って処理した。得られた化合物を標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により反応させて標題の化合物を得た。Ｃ２４Ｈ３１ＮＯ６のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４３０。
実施例２２７
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
３−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンズアミド
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−フルオロ−ベンゾイルクロリドを用いて、実施例２２４，工程Ｂに記載された方法に従って製造した。
工程Ｂ
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（３−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）を、３−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンズアミド（工程Ａで製造）を用いて標準的方法Ｊに従って処理した。得られた化合物を標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により反応させて標題の化合物を得た。Ｃ２６Ｈ２６ＦＮＯ６のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６８。
実施例２２８
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メトキシ−ベンズアミド
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−メトキシ−ベンゾイルクロリドを用いて、実施例２２４，工程Ｂに記載された方法に従って製造した。
工程Ｂ
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（３−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）を、Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メトキシ−ベンズアミド（工程Ａで製造）を用いて標準的方法Ｊに従って処理した。得られた化合物を標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により反応させて標題の化合物を得た。Ｃ２７Ｈ２９ＮＯ７のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４８０。
実施例２２９
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−メチル−ベンゾイルクロリドを用いて、実施例２２４，工程Ｂに記載された方法に従って製造した。
工程Ｂ
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（３−メチル−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）を、Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−ベンズアミド（工程Ａで製造）を用いて標準的方法Ｊに従って処理した。得られた化合物を標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により反応させて標題の化合物を得た。Ｃ２７Ｈ２９ＮＯ６のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６４。
実施例２３０
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
４−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンズアミド
Figure 2005509590
 標題の化合物は、４−フルオロ−ベンゾイルクロリドを用いて、実施例２２４，工程Ｂに記載された方法に従って製造した。
工程Ｂ
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（４−フルオロ−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）を、４−フルオロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンズアミド（工程Ａで製造）を用いて標準的方法Ｊに従って処理した。得られた化合物を標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により反応させて標題の化合物を得た。Ｃ２６Ｈ２６ＦＮＯ６のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６８。
実施例２３１
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
４−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンズアミド
Figure 2005509590
 標題の化合物は、４−クロロ−ベンゾイルクロリドを用いて、実施例２２４，工程Ｂに記載された方法に従って製造した。
工程Ｂ
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（４−クロロ−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）を、４−クロロ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンズアミド（工程Ａで製造）を用いて標準的方法Ｊに従って処理した。得られた化合物を標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により反応させて標題の化合物を得た。Ｃ２６Ｈ２６ＣｌＮＯ６のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４８４。
実施例２３２
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メトキシ−ベンズアミド
Figure 2005509590
 標題の化合物は、４−メトキシ−ベンゾイルクロリドを用いて、実施例２２４，工程Ｂに記載された方法に従って製造した。
工程Ｂ
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（４−メトキシ−ベンゾイルアミノ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）を、４−メトキシ−Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ベンズアミド（工程Ａで製造）を用いて標準的方法Ｊに従って処理した。得られた化合物を標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により反応させて標題の化合物を得た。Ｃ２７Ｈ２９ＮＯ７のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４８０。
実施例２３３
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−フェニルアセチルアミノ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−フェニル−アセトアミド
Figure 2005509590
 標題の化合物は、フェニル−アセチルクロリドを用いて、実施例２２４，工程Ｂに記載された方法に従って製造した。
工程Ｂ
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−フェニルアセチルアミノ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）を、Ｎ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−フェニル−アセトアミド（工程Ａで製造）を用いて標準的方法Ｊに従って処理した。得られた化合物を標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により反応させて標題の化合物を得た。Ｃ２７Ｈ２９ＮＯ６のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４８４。
実施例２３４
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（２−クロロ−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した４−トリブチルスズ−フェノール
Figure 2005509590
 Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合したｐ−ヨードフェノール（実施例２１１，工程Ａ）をトルエンに懸濁し、ビス−トリブチル錫（５当量）を添加し．反応混合物を１００℃で一晩攪拌し．次いで、濾過し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／へキサン／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して化合物を得た。
工程Ｂ
（２−クロロ−フェニル）−（４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン
Figure 2005509590
 Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した４−トリブチルスズ−フェノール（工程Ａで製造）（１当量），Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３当量）およびＫ２ＣＯ３（７０ｍｇ）をＴＨＦ／ジイソプロピルメチルアミンに懸濁した。この混合物に２−クロロ−ベンゾイルクロリドを添加し、２時間攪拌した。懸濁液を濾過し、樹脂をＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＦ、次いで希塩酸／ジオキサン、およびＮａ２ＣＯ３５％（ジオキサン）およびＤＭＦ／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。樹脂を乾燥したら、ＴＦＡ９５％およびＣＨ２Ｃｌ２を添加し、この混合物を室温で３０分間攪拌した。樹脂濾過し、ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し．溶媒を集め、濃縮・乾燥して標題の化合物を得た。
工程Ｃ
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（２−クロロ−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）を、（２−クロロ−フェニル）−（４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン（工程Ｂで製造）を用いて標準的方法Ｊに従って処理した。得られた化合物を標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により反応させて標題の化合物を得た。Ｃ２６Ｈ２５ＣｌＯ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４９１，のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６９。
実施例２３５
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（ナフタレン−１−カルボニル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（４−ヒドロキシ−フェニル）−ナフタレン−１−イル−メタノン
Figure 2005509590
 標題の化合物は、フタレン−１−カルボニルクロリドを用いて、実施例２３４，工程Ｂに記載された方法に従って製造した。ナ。
工程Ｂ
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（ナフタレン−１−カルボニル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）を、（４−ヒドロキシ−フェニル）−ナフタレン−１−イル−メタノン（工程Ａで製造）を用いて標準的方法Ｊに従って処理した。得られた化合物を標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により反応させて標題の化合物を得た。Ｃ３０Ｈ２８Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：５０７，のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４８５。
実施例２３６
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（３−フルオロ−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（３−フルオロ−フェニル）−（４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−フルオロ−ベンゾイルクロリドを用いて、実施例２３４，工程Ｂに記載された方法に従って製造した。
工程Ｂ
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（３−フルオロ−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）を、（３−フルオロ−フェニル）−（４−ヒドロキシ−フェニル）−メタノン（工程Ａで製造）を用いて標準的方法Ｊに従って処理した。得られた化合物を標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により反応させて標題の化合物を得た。Ｃ２６Ｈ２５ＦＯ６のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４５３．５。
実施例２３７
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（３−メトキシ−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（４−ヒドロキシ−フェニル）−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−メトキシ−ベンゾイルクロリドを用いて、実施例２３４，工程Ｂに記載された方法に従って製造した。
工程Ｂ
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（３−メトキシ−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）を、（４−ヒドロキシ−フェニル）−（３−メトキシ−フェニル）−メタノン（工程Ａで製造）を用いて標準的方法Ｊに従って処理した。得られた化合物を標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により反応させて標題の化合物を得た。Ｃ２７Ｈ２８Ｏ７のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６５。
実施例２３８
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（ナフタレン−２−カルボニル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（４−ヒドロキシ−フェニル）−ナフタレン−２−イル−メタノン
Figure 2005509590
 標題の化合物は、ナフタレン−２−カルボニルクロリドを用いて、実施例２３４，工程Ｂに記載された方法に従って製造した。
工程Ｂ
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（ナフタレン−２−カルボニル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）を、（４−ヒドロキシ−フェニル）−ナフタレン−２−イル−メタノン（工程Ａで製造）を用いて標準的方法Ｊに従って処理した。得られた化合物を標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により反応させて標題の化合物を得た。Ｃ３０Ｈ２８Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４８５。
実施例２３９
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（４−メチル−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（４−ヒドロキシ−フェニル）−ｐ−トリル−メタノン
Figure 2005509590
 標題の化合物は、４−メチル−ベンゾイルクロリドを用いて、実施例２３４，工程Ｂに記載された方法に従って製造した。
工程Ｂ
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（４−メチル−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）を、（４−ヒドロキシ−フェニル）−ｐ−トリル−メタノン（工程Ａで製造）を用いて標準的方法Ｊに従って処理した。得られた化合物を標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により反応させて標題の化合物を得た。Ｃ２７Ｈ２８Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４７１のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４４９。
実施例２４０
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン
Figure 2005509590
 標題の化合物は、２，２−ジメチル−プロピオニルクロリドを用いて、実施例２３４，工程Ｂに記載された方法に従って製造した。
工程Ｂ
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）を、１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（工程Ａで製造）を用いて標準的方法Ｊに従って処理した。得られた化合物を標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により反応させて標題の化合物を得た。Ｃ２４Ｈ３０Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４３７のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４１５。
実施例２４１
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−イソブチリル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オン
Figure 2005509590
 標題の化合物は、イソブチリルクロリドを用いて、実施例２３４，工程Ｂに記載された方法に従って製造した。
工程Ｂ
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−イソブチリル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）を、１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オン（工程Ａで製造）を用いて標準的方法Ｊに従って処理した。得られた化合物を標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により反応させて標題の化合物を得た。Ｃ２３Ｈ２８Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４２３のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０１。
実施例２４２
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（３−フェニル−プロピオニル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−プロパン−１−オン
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−フェニル−プロピオニルクロリドを用いて、実施例２３４，工程Ｂに記載された方法に従って製造した。
工程Ｂ
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（３−フェニル−プロピオニル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）を、１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−プロパン−１−オン（工程Ａで製造）を用いて標準的方法Ｊに従って処理した。得られた化合物を標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により反応させて標題の化合物を得た。Ｃ２８Ｈ３０Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４８５のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６３。
実施例２４３
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−フルオロ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
Figure 2005509590
 ２−フルオロ−４−メトキシ−ベンズアルデヒド（１ｇ，６．４９ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（１０ｍＬ）中の、無水ヨウ化カリウム（２．１５ｇ，１３ｍｍｏｌ）および三塩化アルミニウム（１．０４ｇ，７．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を４０℃にて３時間攪拌し．三塩化アルミニウム（２．１５ｇ，１３ｍｍｏｌ）および無水ヨウ化カリウム（０．８６ｇ，６．４９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３時間攪拌し．混合物を水で希釈し（１０ｍＬ）および酢酸エチルで抽出した（５Ｘ２０ｍＬ）。集めた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４），濾過し、減圧下で濃縮し．残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製して２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを白色の固体として得た（２６０ｍｇ，２９％）．
Figure 2005509590
工程Ｂ
４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−フルオロ−ベンズアルデヒド
Figure 2005509590
 カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２１７ｇ，１．９３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＮＦ（５ｍＬ）中の０℃の２−フルオロ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド（０．２４６ｇ，１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を３０分間攪拌し４−（３−ブロモ−プロポキシ）−ビフェニル（０．５６４ｇ，１．９３ｍｍｏｌ，実施例１３２，工程Ｄ）を添加し、この混合物を室温で２４時間攪拌した。反応混合物を水で希釈しおよびＥｔＯＡｃ（５Ｘ１５ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４），濾過し、減圧下で濃縮し．残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製し、４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−フルオロ−ベンズアルデヒドを白色の固体として得た（５４０ｍｇ，８８％）．
Figure 2005509590
工程Ｃ
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−フルオロ−フェニル｝−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2005509590
 ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の−７８℃の４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−フルオロ−ベンズアルデヒド（０．３２０ｇ，０．９１ｍｍｏｌ）およびメチルメトキシアセテート（０．０９９ｍＬ，１ｍｍｏｌ）の溶液をナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（１ｍＬ，１ｍｍｏｌ，１ＮＴＨＦ中）に−７８℃にて滴加し．反応混合物を３時間攪拌し，１ＮＨＣｌでクエンチし（１ｍＬ），および室温に加温した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ３０ｍＬ）。集めた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４），濾過し、減圧下で濃縮し．残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル２：１）により精製して３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−フルオロ−フェニル｝−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステルの混合物を白色の固体として得た（２５０ｍｇ，６０％）．
Figure 2005509590
工程Ｄ
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−フルオロ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2005509590
 トリフルオロ酢酸無水物（０．０４３ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０７４ｍＬ，０．９３ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（１ｍＬ）中の０℃の３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−フルオロ−フェニル｝−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（０．１４２ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で４時間攪拌し、減圧下で濃縮し．残留物を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（０．０６４ｇ）をこの溶液に加え．混合物を水素加圧下（５気圧）で１６時間で攪拌し．混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮し．残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル４：１）により精製して３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−フルオロ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステルを白色の固体として得た（３０ｍｇ，２２％）．
Figure 2005509590
工程Ｅ
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−フルオロ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
１Ｎの水酸化リチウム水溶液（１．３７ｍＬ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−フルオロ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（０．０７５ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に室温にて添加した。反応混合物を一晩攪拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し，ジエチルエーテル（３Ｘ２０ｍＬ）で抽出した。水層を１ＮＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、酢酸エチルで抽出した（３Ｘ２５ｍＬ）。集めた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４），濾過し、濃縮して３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−フルオロ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸を白色の固体として得た（６０ｍｇ，８３％）．
Figure 2005509590
実施例２４４
２−フェノキシ−３−［４−（４−フェノキシ−フェノキシ）プロポキシフェニル］プロパン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
１−（３−ブロモプロポキシ）−４−フェノキシベンゼン
Figure 2005509590
 標題の化合物は、４−フェノキシフェノールから、実施例１３２，工程Ｄに記載の方法と同じ方法に従って製造した。
Figure 2005509590
工程Ｂ
４−ベンジルオキシフェニル−２−ヒドロキシプロパン酸メチルエステル
Figure 2005509590
 ＤＬ−４−ヒドロキシフェニル乳酸（０．５ｇ，２．７４ｍｍｏｌ）の溶液をＭｅＯＨ／ＨＣｌ飽和溶液中で一晩攪拌した。反応物を濃縮・乾燥し、粗製物（０．５４５ｇ，２．７ｍｍｏｌ）をＫ２ＣＯ３（３当量）およびアセトニトリル（２０ｍｌ）中の臭化ベンジル（０．５０７ｇ，２．９７ｍｍｏｌ）で処理し一晩還流した。粗製の反応物を濾過し、濃縮して粗製物を得た。残留物をクロマトグラフィー（ｓｉｌｃａ−ｇｅｌ，ヘキサン／酢酸エチル（３：１）により精製して白色の油状物を得た（９７％）．
Figure 2005509590
工程Ｃ
４−ベンジルオキシフェニル−２−（４−クロロフェノキシ）プロパン酸メチルエステル
Figure 2005509590
 ５ｍＬの乾燥ＴＨＦ中のトリフェニルホスフィン（０．１ｇ，０，３８ｍｍｏｌ）の溶液を０℃にてＤＥＡＤ（０．０６６ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間攪拌した。次いで、２ｍＬのＴＨＦ中の４−ベンジルオキシフェニル−２−ヒドロキシプロパン酸メチルエステル（０．１ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）およびｐ−クロロフェノール（０．０４８ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）の溶液をこの溶液に加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濃縮・乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーに付し（ヘキサン／酢酸エチル３：１）て０．０８２ｇの生成物を得た（６０％）．
Figure 2005509590
工程Ｄ
４−ヒドロキシフェニル−２−フェノキシプロパン酸メチルエステル
Figure 2005509590
 エタノール中の４−ベンジルオキシフェニル−２−（４−クロロフェノキシ）プロパン酸メチルエステルの溶液および１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｗｔ％）を水素雰囲気下（１ｔｍ）で２時間攪拌し．セライトを用いた濾過により触媒を除去し濾液を減圧下で濃縮し標題の化合物を得た（９０％）．
Figure 2005509590
工程Ｅ
２−フェノキシ−３−［４−（４−フェノキシフェノキシ）プロポキシフェニル］プロパン酸メチルエステル
Figure 2005509590
 ３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェノキシプロパン酸メチルエステル（０．０５５ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）と１−（３−ブロモプロポキシ）−４−フェノキシベンゼン（工程Ａ）（０．０５５ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０２０ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）中で一晩攪拌した。この反応混合物を減圧下でトルエンを用いて（２回），酢酸エチルに再構成し、水（３回）およびブラインで洗浄し，乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して粗製物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル，３：１）により精製して０．０２２ｇの標題の化合物を得た。（２３％）．
Figure 2005509590
工程Ｆ
２−フェノキシ−３−［４−（４フェノキシフェノキシ）プロポキシフェニル］プロパン酸
標題の化合物は、２−フェノキシ−３−［４−（４フェノキシフェノキシ）プロポキシフェニル］プロパン酸メチルエステル（０．０２２ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）から製造した。ＴＨＦ（３ｍｌ）中の過剰量のＬｉＯＨ３Ｎ（５当量）と共に一晩攪拌して製造した。この溶液を１ＮＨＣｌで酸性化し（ｐＨ１〜２まで）、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧下で濃縮して油状の固体を得た（８０％）．
Figure 2005509590
実施例２４５
（２Ｓ，２’Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（２’−カルボキシ−２’−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 （２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−フェニル］−２−メトキシプロピオン酸エチルエステル（２当量），およびプロピレングリコール（１．３当量）の混合物を標準的ミツノブカップリング条件Ｂ（ＤＩＡＤ／トルエン）下で反応させ、得られた反応生成物を標準的加水分解条件Ｃにしたがって処理して標題の化合物を得た。Ｃ２３Ｈ２８Ｏ８のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４５０，［Ｍ＋Ｈ］＋：４３３。
実施例２４６
α−メトキシシンナメート中間体，エチル２Ｓ−２−メトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（ｅ）の合成
反応式
Figure 2005509590
 工程１ａ：メチル３−ヒドロキシ−２−メトキシ−３−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］プロパノエート（ａ）
ナトリウムビス−（トリメチルシリル）アミド（４４０ｍｌ，０．４４ｍｏｌ，１．０ＭＴＨＦ中）を窒素雰囲気下で−７０℃に冷却した。ＴＨＦ（０．５Ｌ）中の４−ベンジルオキシベンズアルデヒド（８５ｇ，０．４ｍｏｌ）およびメチルメトキシアセテート（５２ｇ，０．５ｍｏｌ）の溶液を−７０℃にて２時間かけて滴加し，混合物を１時間攪拌し．濃ＨＣｌ（８５ｍＬ）および水（８５ｍＬ）の溶液を−７０℃にて添加した。得られた溶液を室温に温め、ＭＴＢＥ（２ｘ０．５Ｌ）で抽出し．集めた抽出物をブライン（０．５Ｌ）で洗浄し，乾燥（ＭｇＳＯ４），濾過し、減圧下で濃縮して１３３ｇの赤色の油状物を得た。
工程１ｂおよび工程１ｃ：メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシプロパノエート（ｂ）
メチル３−ヒドロキシ−２−メトキシ−３−［４−（フェニルメトキシ）フェニル］プロパノエート（１３３ｇ，上記の粗製物）をＣＨ２Ｃｌ２（７００ｍＬ）に溶解し，およびピリジン（１２９ｍＬ，１．６ｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を水浴中で冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（８５ｍＬ，０．６ｍｏｌ）を窒素下で滴加し．浴を取り外し、混合物を室温にて１６時間攪拌し．この溶液を０℃に冷却し、水（１Ｌ）中の濃ＨＣｌ（１５０ｍＬ）を滴加し．有機層を分離し、濃縮し、酢酸エチル（０．５Ｌ）を加えた。得られた溶液を、５０ｐｓｉ下５％Ｐｄ−Ｃ（８０ｇ，５０％水湿潤）の存在下で室温にて１６時間水素ガスで処理し．触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して１２２ｇｏｉｌ．
Figure 2005509590
工程１ｄ：３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシプロパン酸（Ｃ）
メチル３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシプロパノエート（１３２ｇ，０．６３１ｍｏｌ）をメタノール（７００ｍＬ）に溶解し、５Ｎ水酸化ナトリウム（６３１ｍＬ，３．１６ｍｏｌ）を室温にて滴加し．この溶液を１６時間室温にて攪拌し．メタノールを真空留去し、水（５００ｍＬ）を加えた。混合物をＭＴＢＥ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。この水溶液を濃ＨＣｌでｐＨ＝１とした後、ＭＴＢＥ（２ｘ５００ｍＬ）で抽出した。有機の抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４），濾過し、減圧下で濃縮してラセミ体の酸を油状物として得（１１０ｇ）、これを静置して結晶化させた。
Figure 2005509590
工程２：（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシプロパン酸（ｄ）
（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシプロパン酸のシンコニジン塩
３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシプロパン酸（２１．２１ｇ，０．１０８１ｍｏｌ），（−）−シンコニジン（３１．８３ｇ，０．１０８１ｍｏｌ），およびＴＨＦ（４２４ｍＬ）を含むスラリーを手短に加熱還流して赤褐色の溶液を得た。混合物を室温に冷却しおよび３日間攪拌し．得られたスラリーを０℃に４時間冷却し、濾過して約１７．０６ｇのシンコニジン塩（７１．２％ｅｅ（キラルＨＰＬＣにより））．シンコニジン塩をＴＨＦ中でスラリー化し，１時間加熱還流し，および一晩室温に冷却し．この混合物０℃に２時間冷却し、濾過して約１４．８７ｇのシンコニジン塩（キラルＨＰＬＣにより８３．０％ｅｅ）を得た。シンコニジン塩をＴＨＦ中で再度スラリー化し，および１時間加熱還流し，および室温に冷却し．この混合物を０℃に２時間冷却し、濾過して約１２．８７ｇ（２４％）の（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシプロパン酸シンコニジン塩（９１．４％ｅｅ（キラルＨＰＬＣにより））。
（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシプロパン酸
（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシプロパン酸（７３．５９ｇ，０．１５ｍｏｌ）（９８．１％ｅｅ（キラルＨＰＬＣにより））のシンコニジン塩を１ＮＨＣｌ溶液（７５０ｍＬ）に懸濁しメチルｔｅｒｔブチルエーテル（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。集めた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して約２４．１２ｇ（８２％）の（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシプロパン酸（９６．７％ｅｅ（キラルＨＰＬＣにより））を得た。
Figure 2005509590
工程３：エチル２Ｓ−２−メトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（ｅ）
１４０ｍＬのエタノール中の、（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−２−メトキシプロパン酸（３５ｇ）の溶液を５．６６ｍＬの濃硫酸と混合しＨＰＬＣが完結を示すまで室温で攪拌した。減圧蒸留（５５℃／２８”Ｈｇ）によりエタノールを留去し、１１０ｍＬの水を加えた。ｐＨを炭酸水素ナトリウムで約７〜８に調整し、混合物を５０ｍｌ酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を集め，５０ｍｌ２０％ＮａＣｌ溶液で洗浄し、１５ｇの硫酸マグネシウムで乾燥し、生成物を濃縮してエチル２Ｓ−２−メトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエートを油状物として得た。
Figure 2005509590
実施例２４７
２Ｓ−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］フェニル｝プロパン酸の合成
Figure 2005509590
 反応式
Figure 2005509590
 工程１：１−ブロモ−３−（４−フェノキシフェニル）プロパン（ａ）
２２Ｌのフラスコに４−フェノキシフェノール（９００ｇ），１，３−ジブロモプロパン（５８５８ｇ），粉末の炭酸カリウム（１３３５ｇ），およびメチルエチルケトン（９Ｌ）を添加した。混合物を２２℃にて３０分間攪拌し．灰白色のスラリーを加熱して、穏やかに還流し（〜８３℃）し、１６時間この温度を維持した。灰白色のスラリーを２５℃に冷却し吸引濾過し、無機塩のケーキをメチルエチルケトン（４Ｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で温度を９０℃上げながらロータリーエバポレーターで濃縮し．凝縮が収まったら、さらに２時間、油状物を減圧下で９０℃にして残存する１，３−ジブロモプロパンをＧＣ分析より８％以下にした。残留物を３Ｌのメチルアルコールに溶解し，白色のスラリーを約０−５℃にゆっくりと冷却し、この温度を一晩維持した。生成物を濾過し、冷メチルアルコール（６Ｌ）で洗浄し，３０℃にて約２０時間乾燥して、約１２３４ｇの化合物を（ａ）得た。（収率８４％、９９．４％（ＧＣによる純度））．
Figure 2005509590
工程２：エチル２Ｓ−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］フェニル｝プロパノエート（ｂ）
１−ブロモ−３−（４−フェノキシフェニル）プロパン（１３３７ｇ），エチル２Ｓ−２−メトキシ−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパノエート（９５７ｇ）およびジメチルホルムアミド（５Ｌ）２２Ｌフラスコをに入れた。溶液にした後，粉末の炭酸カリウム（１７７０ｇ）を加えた。混合物を室温にて１６時間攪拌した後、温度を２０〜３０℃に維持しながら水（６．５Ｌ）を加えてクエンチし．水層を酢酸エチル（各５Ｌ）で３回抽出し．集めた有機層を水（３ｘ４Ｌ）およびブライン（４Ｌ）で洗浄し．次いで有機層を硫酸ナトリウム（１０００ｇ）で乾燥し，濾過し、酢酸エチルで洗浄し．濾液を濃縮して約１９７４ｇの粗製物（ｂ）を得た。
Figure 2005509590
工程３：２Ｓ−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］フェニル｝プロパン酸，ナトリウム塩（Ｃ）
２２Ｌのフラスコに、エタノール（１０Ｌ）中の化合物（ｂ）（９８７ｇ）の溶液を添加し、攪拌した後、５ＮＮａＯＨ（４．４Ｌ）を２０〜３０℃にて６０分間かけて添加した。このスラリーを室温にて約１時間攪拌した後、１０〜１５℃に冷却し、混合物をこの温度に１時間維持し、および濾過した。この固体をアルコール（８Ｌ）およびＭＴＢＥ（５０Ｌ）で洗浄して化合物（Ｃ）を得、，これをさらに酢酸エチルから再結晶することにより精製した。
Figure 2005509590
工程４：２Ｓ−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］フェニル｝プロパン酸（ｄ）
２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル（ｂ）（１２．１５ｇ，２７ｍｍｏｌ）を室温にてエタノール（２５０ｍｌ）に溶解し，および５ＮＮａＯＨ（５４ｍｌ，２７０ｍｍｏｌ）を滴加し．このスラリーを室温にて２時間攪拌し．混合物を水で希釈し（２５０ｍｌ），および濃ＨＣｌ（３３ｍｌ）を滴加し．得られたスラリー室温にて約２時間攪拌し．白色の固体を濾過し、−７０℃にて１６時間真空乾燥して約１０．５ｇの化合物（ｄ）を得た。
Figure 2005509590
実施例２４８
（２Ｓ）−（２’ＲＳ）−２−メトキシ−｛４−［２’−メチル−３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 （２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸｛４−［２−メチルＮ−３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシｌ］−フェニル｝−プロピオン酸（実施例７４，エタノール中）の溶液をＰｄ／ＣおよびＨ２で１気圧にて２時間処理した。混合物をセライトで濾過し、濃縮・乾燥して標題の化合物を異性体混合物として得た。Ｃ２６Ｈ２８Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４５４．２，［Ｍ−Ｈ］−：４３５．２。
実施例２４９
２（Ｓ）−３−［４−（３−ベンジルオキシ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシプロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−フェニル］−２−メトキシプロピオン酸（実施例９４，工程Ｃ）から、ミツノブ反応−開裂（標準的方法Ｇ）により製造した。
Figure 2005509590
実施例２５０
（２Ｓ）−３−［４−（５−ベンジルオキシ−ペンチルオキシ）−フェニル］−２−メトキシプロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、５−ベンジルオキシ−ペンタＮ−１−オールを用いて、Ｗａｎｇ’ｓ樹脂に結合した、（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例９４，工程Ｃ）から、ミツノブ反応−開裂（標準的方法Ｇ）により製造した。
Figure 2005509590
実施例２５１
（２Ｓ）−２−エトキシ−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシｌ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 エタノール中の（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸の溶液およびＨ２ＳＯ４（触媒量）を一晩攪拌した。混合物を濃縮・乾燥し、酢酸エチルに再構成し．有機層をＮａＨＣＯ３，ＭｇＳＯ４で乾燥しで洗浄し、濃縮・乾燥して標題の化合物を得た。
Figure 2005509590
工程Ｂ
（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル
ＤＭＦ中の化合物（工程Ａ）の溶液に、ＣｓＣＯ３（１．０当量）および４−（３−ブロモプロポキシ）−１−フェノキシベンゼン（１．１当量）（実施例２４４，工程Ａ）を添加した。混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、酢酸エチルを加えた。有機層を水で洗浄し、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーの後、標題の化合物を得た。
Figure 2005509590
工程Ｃ
２−エトキシ−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル
ジクロロメタン中の（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル，ＡｇＯ２（１．５当量）およびヨウ化エチル（過剰量）の溶液を１０日間攪拌した。粗製物の混合物をセライトで濾過し、濃縮・乾燥した。この化合物をクロマトグラフィーにより精製して標題の化合物を得た。
Figure 2005509590
工程Ｄ
（２Ｓ）−２−エトキシ−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシｌ］−フェニル｝−プロピオン酸
標題の化合物は、２−エトキシ−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル（工程Ｃ）から、標準的加水分解法Ｃ（ＬｉＯＨ）により製造した。Ｃ２６Ｈ２８Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４５４．２，［Ｍ−Ｈ］−：４３５．２。
実施例２５２
（２Ｓ）−２−ベンジルオキシ−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、アルキル化剤として臭化ベンジルを用い実施例２５１に記載した様に製造した。対応するエチルエステル誘導体を標準的方法Ｃに従って加水分解し、標題の化合物を得た。Ｃ３１Ｈ３０Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：５１６．２，［Ｍ−Ｈ］−：４９７．２。
実施例２５３
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−ベンゾイル｝−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
工程Ａ
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 濃硫酸（０．０５ｍＬ）を、エタノール（２０ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（０．１８ｍｍｏｌ，８０ｍｇ）（実施例１７０）の溶液に室温にて添加した。混合物を室温で３日間攪拌し、溶媒を減圧下で濃縮し．水を添加した後、，混合物を固体のＮａＨＣＯ３で中和し、酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。集めた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥しし、濾過し、減圧下で濃縮して標題の化合物を得た。
Figure 2005509590
工程Ｂ
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−ベンゾイル｝−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．２ｍｍｏｌ，０．０４ｍＬ）を、無水トルエン（２ｍＬ）中の２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エタノール（０．２６ｍｍｏｌ，４６ｍｇ）（実施例１２２，工程Ａ），（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（４−ヒドロキシ−ベンゾイル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．１３ｍｍｏｌ，６５ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（０．２ｍｍｏｌ，３８ｍｇ）の溶液に０℃にて窒素下で滴加した。混合物を室温で一晩攪拌し、水でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。集めた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥しし、濾過し、減圧下で濃縮し．粗製物の混合物を、４／１へキサン／ＥｔＯＡｃ混合物を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し標題の化合物を得た。
Figure 2005509590
工程Ｃ
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−ベンゾイル｝−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−ベンゾイル｝−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステルから、標準的加水分解法Ｃ（ＬｉＯＨ）により製造した。
Figure 2005509590
実施例２５４
（２Ｓ）−３−［４−（３−｛４−［４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ベンゾイル］−フェノキシ｝−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 （２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−｛４−［２−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−ベンゾイル｝−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例２５３，工程Ｃ）（０．０５ｍｍｏｌ，３０ｍｇ）を、酢酸，ＴＨＦおよびＨ２Ｏ（３：１：１）の５ｍＬの混合物に溶解し、室温で２時間攪拌した。混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した（４ｘ２０ｍＬ）。集めた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して標題の化合物を得た。Ｃ２８Ｈ３０Ｏ８のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４９５．１
実施例２５５
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 アセトニトリル（２０ｍＬ）中の２−ヒドロキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例２５１，工程Ａ）（５．２ｍｍｏｌ，１．１ｇ），臭化ベンジル（５．２ｍｍｏｌ，０．６２ｍＬ）および炭酸カリウム（１５．７ｍｍｏｌ，２．２ｇ）の混合物を一晩還流した。混合物を室温に冷却し濃縮・乾燥して粗製物を得、これをカラムシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した後、標題の化合物を得た。
Ｃ１８Ｈ２０Ｏ４のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：３１８．３
工程Ｂ
（２Ｓ）−２−アリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 酸化銀（Ｉ）（５．７ｍｍｏｌ，１．３ｇ）を、ＤＭＦ中の（１０ｍＬ）（Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル（３．８ｍｍｏｌ，１．２ｇ）および臭化アリル（１９ｍｍｏｌ，１．６ｍＬ）の混合物に室温にて添加し，および反応混合物を５０℃に２０時間加熱し．室温に冷却した後、，混合物をＨ２Ｏで希釈し、酢酸エチルで抽出した（５ｘ２５ｍＬ）。集めた有機層を水（４ｘ２０ｍＬ）およびブラインで洗浄し，乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮し．粗製物の混合物を４／１へキサン／酢酸エチル混合物を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し標題の化合物を得た。
Figure 2005509590
工程Ｃ
（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−プロポキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アリルオキシ−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（１．３３ｍｍｏｌ，４５０ｍｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（４５ｍｇ）の混合物を水素雰囲気下（１気圧）で１８時間攪拌した。混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮して標題の化合物を得た。
Figure 2005509590
工程Ｄ
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−プロポキシ−プロピオン酸エチルエステルおよび３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロピルブロミド（実施例２４４）から、標準的方法Ｉを用いて製造した。を用いて製造した。生成物を９／１へキサン／酢酸エチル混合物を溶出液として用いるカラムシリカゲルクロマトグラフィーより精製したの後、標題の化合物を得た。Ｃ２９Ｈ３４Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４９６．３
工程Ｅ
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、（Ｓ）−３−｛４−［３−（４−フェノキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸エチルエステルから、標準的加水分解法Ｃ（ＬｉＯＨ）により製造した。Ｃ２７Ｈ３０Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ−Ｈ］−：４４９．２
実施例２５６
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2005509590
 標題の化合物は、２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルおよび［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−フェニル−メタノン（実施例１３２，工程Ｂ〜Ｄに記載の方法と同じ方法に従って４−ベンジルフェノールから調製）から、標準的方法Ｉを用いて製造した。を用いて製造した。生成物を、４／１へキサン／酢酸エチル混合物を溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、ラセミ生成物を得た。このラセミ混合物をキラルＨＰＬＣスペクトルに付し、純粋なエナンチオマーを得た。
Figure 2005509590
工程Ｂ
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、（Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルから、標準的加水分解法Ｃ（ＬｉＯＨ）により製造した。Ｃ２７Ｈ２８Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ−Ｈ］−：４４７．１
実施例２５７
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ベンジル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ベンジル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルおよび３−（４−ベンジル−フェノキシ）−プロピルブロミド（実施例１３２，工程Ｂ〜Ｄに記載の方法と同じ方法に従って４−ベンジルフェノールから調製）から、標準的方法Ｉを用いて製造した。を用いて製造した。生成物を４／１へキサン／酢酸エチル混合物を溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、題の化合物を得た。Ｃ２９Ｈ３４Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４８０．２
工程Ｂ
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ベンジル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、（Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ベンジル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステルから、標準的加水分解法Ｃ（ＬｉＯＨ）により製造した。Ｃ２７Ｈ３０Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ−Ｈ］−：４３３．１
実施例２５８
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−プロポキシ］−３−クロロ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（２Ｓ）−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 Ｎ−クロロスクシンイミド（２．１ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１２ｍＬ）中の（Ｓ）−２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（２．１ｍｍｏｌ）の溶液に室温にて添加し，および混合物をこの温度で５日間攪拌し．溶媒を減圧留去し、残留物をＣＣｌ４で洗浄し．得られた懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、９／１へキサン／酢酸エチル混合物を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し標題の生成物を得た。Ｃ１３Ｈ１７ＣｌＯ４のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ−Ｈ］−：２７１．０
工程Ｂ
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−プロポキシ］−３−クロロ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（Ｓ）−２−エトキシ−３−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸エチルエステルおよび［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−フェニル−メタノン（実施例２５６）から、標準的方法Ｉを用いて製造した。生成物を４／１へキサン／酢酸エチル混合物を溶出液として用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、標題の化合物を得た。Ｃ２９Ｈ３１ＣｌＯ６のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：５１１．１
工程Ｃ
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−プロポキシ］−３−クロロ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、（Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−プロポキシ］−３−クロロ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステルから、標準的加水分解法Ｃ（ＬｉＯＨ）により製造した。
Figure 2005509590
実施例２５９
（２Ｓ）−４’−｛３−［４−（２−カルボキシ−２−メトキシ−エチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−プロポキシ｝−ビフェニル−４−カルボン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−メトキシプロピオン酸メチルエステル
Figure 2005509590
 ３−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）−２−メトキシプロピオン酸メチルエステル（実施例１３０，工程Ｂ）および３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロパン−１−オールの混合物をミツノブ標準的条件Ｂ下ＤＩＡＤおよびトルエンを用いてで処理し．得られた生成物を、保護されたアルコールの標準的方法Ｅ下で処理して標題の化合物を得た。２Ｓ異性体をキラルにより２Ｒ異性体から分離した。
Figure 2005509590
工程Ｂ
（２Ｓ）−４’−｛３−［２−メトキシ−４−（２−メトキシ−２−メトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル
Figure 2005509590
 ３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（工程Ａ）および４’−ヒドロキシ−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（実施例１９７，工程Ａ）をミツノブ標準的条件Ｂ下で処理し．粗製物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル７：３）により精製して標題の化合物を得た。
Figure 2005509590
工程Ｃ
（２Ｓ）−４’−｛３−［４−（２−カルボキシ−２−メトキシ−エチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−プロポキシ｝−ビフェニル−４−カルボン酸
標題の化合物は、４’−｛３−［２−メトキシ−４−（２−メトキシ−２−メトキシカルボニル−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−ビフェニル−４−カルボン酸メチルエステル（工程Ｂ）から、標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により製造した。
Figure 2005509590
実施例２６０
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
３−ブロモ−プロパン−１−オール
Figure 2005509590
 １，３−プロパンジオール（５ｇ，６６ｍｍｏｌ）およびベンゼン（１３２ｍＬ）の溶液に、４８％臭化水素酸（８ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ水分離器を用いて生成した水をトラップしながら２０時間加熱還流した。混合物を２ＮＮａＯＨ溶液，５％ＨＣｌ，水およびブラインで洗浄し．有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、減圧留去した。
Figure 2005509590
工程Ｂ
３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−２−メトキシ−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2005509590
 ３−（４−ヒドロキシ−２−メトキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例１８８，工程Ｃ）および３−ブロモ−プロパン−１−オール（工程Ａ）を標準的ミツノブ条件Ｂ（ＤＩＡＤ／トルエン）下で処理して標題の化合物を得た。
Figure 2005509590
工程Ｃ
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2005509590
 ３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−２−メトキシ−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（工程Ｂ）および４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−オール（実施例２２１，工程Ａ）を標準的方法Ｋ下で処理した。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した。キラルＨＰＬＣにより２Ｓ異性体を２Ｒ異性体からを分離した。（キラルパックＡＤ，へキサン０．０５％ＴＦＡ／ＩＰＡ，７５／２５，分離モード，１ｍＬ／分；ＲＴ＝７．７０分）．
Figure 2005509590
工程Ｄ
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−メトキシ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］２−メトキシ−フェニル｝−２−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（工程Ｃ）から、標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により製造した。
Figure 2005509590
実施例２６１
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 （２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシプロピオン酸エチルエステルおよび３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロパン−１−オールの混合物を、ＤＩＡＤおよびトルエンを用いてミツノブカップリング標準的条件Ｂ下で処理した。
工程Ｂ
（２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 （２Ｓ）−３−｛４−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステルの溶液を保護されたアルコールの開裂の標準的方法Ｅ下で処理して標題の化合物を得た。
工程Ｃ
３−（４−｛３−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ビフェニル−４−イルオキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 （２Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−プロポキシ）−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステルおよび４’−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ビフェニル−４−オール（実施例１９６，工程Ａ）をミツノブ法Ｂ（ＤＩＡＤ，トルエン）下で処理して標題の化合物を得た。
工程Ｄ
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、３−（４−｛３−［４’−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−ビフェニル−４−イルオキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（工程Ａ）から、標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により製造した。

Figure 2005509590
実施例２６２
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
４−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−１−ベンジルオキシ−フェノール
Figure 2005509590
 ＤＭＦ（１ｍＬ）中のメタンスルホン酸酸２，２，３，３−テトラフルオロ−プロピルエステル（実施例２６８，工程Ａに記載したように２，２，３，３−テトラフルオロプロパノールおよびメタンスルホニルクロリドから調製した）（０．３５ｍｍｏｌ，７４ｍｇ）および４−ベンジルオキシ−フェノール（０．１７５ｍｍｏｌ，３５ｍｇ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３を添加し、，および得られた混合物を１００℃にて２０時間にて攪拌し．水を添加し、水層をへキサンおよび酢酸エチルで１回抽出し．集めた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、留去した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル４：１）により精製し、標題の化合物を得た。
Figure 2005509590
工程Ｂ
４−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−フェノール
Figure 2005509590
 ４−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−ベンジルオキシ−フェノール（０．０９ｍｍｏｌ，２８ｍｇ）（工程Ａ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、およびＰｄ（Ｃ）（４０重量％，１０ｍｇ）を加えた。混合物をＨ２雰囲気下（１気圧）９０分間攪拌し，およびセライトパッド（ＥｔＯＨ）で濾過し．濾液を濃縮して標題の化合物を得た。
Figure 2005509590
工程Ｃ
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 ３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）および４−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−フェノール（工程Ｂ）をエステルＫ下で処理し、標題の化合物を得た。
Figure 2005509590
工程Ｄ
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
標題の化合物は、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（２，２，３，３−テトラフルオロ−プロポキシ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（工程Ｃ）から、標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により製造した。
Figure 2005509590
実施例２６３
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（３−メチル−ブトキシ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシプロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 ３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−３−メトキシ−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例１７５，工程Ｂ）および４−ベンジルオキシ−フェノールをミツノブ標準的条件Ｂ下で処理し標題の化合物を得た。
Figure 2005509590
工程Ｂ
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ］−プロポキシ）−フェニル）−２−メトキシプロピオン酸エチルエステルを出発物質として水素化法（実施例２６１，工程Ｂ）に従って得た。
Figure 2005509590
工程Ｃ
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（３−メチル−ブトキシ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 （２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（工程Ａ）をミツノブ法Ｂ（ＤＩＡＤ，トルエン）下で３−メチル−ブタールと反応させて標題の化合物を得た。
Figure 2005509590
工程Ｄ
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（３−メチル−ブトキシ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
標題の化合物は、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４−（３−メチル−ブトキシ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（工程Ｂ）から、標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により製造した。
Figure 2005509590
実施例２６４
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−イソブトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 （２Ｓ）−（３−｛４−［３−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２６３，工程Ｂ）をエステルＪ下で１−ブロモ−２−メチルプロパンとカップリングして標題の化合物を得た。
Figure 2005509590
実施例２６５
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−イソプロポキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２６３，工程Ｂ）および２−ブロモから、実施例２６４に記載の方法に従って製造した。
Figure 2005509590
実施例２６６
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−シクロヘキシルメトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２６３，工程Ｂ）および（ブロモメチル）シクロへキサンから、実施例２６４に記載の方法に従って製造した。
Figure 2005509590
実施例２６７
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−フェネチルオキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２６３，工程Ｂ）および（１−ブロモエチル）ベンゼンから、実施例２６４に記載の方法に従って製造した。
Figure 2005509590
実施例２６８
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
メタンスルホン酸酸３−ジメチルアミノ−プロピルエステル
Figure 2005509590
 ３−ジメチルアミノ−１−プロパノール（０．９８ｍｍｏｌ，０．１２ｍＬ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（１．４７ｍｍｏｌ，０．２０ｍＬ）を添加し、混合物を０℃に冷却し．メタンスルホニルクロリド（１．０８ｍｍｏｌ，０．０８ｍＬ）を添加し、浴を取り外した。混合物を室温に加温し、２時間攪拌した。ヘキサンを添加し、沈殿をセライトを用いて濾過（ヘキサン）により除去した。濾液を濃縮して標題の化合物を得た。
Figure 2005509590
工程Ｂ
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２６３，工程Ｂ）およびメタンスルホン酸酸３−ジメチルアミノ−プロピルエステル（工程Ａ）から、実施例２６４に記載の方法に従って製造した。
Figure 2005509590
実施例２６９
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−カルボキシメトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
メタンスルホニルオキシ−酢酸エチルエステル
Figure 2005509590
 標題の化合物は、グリコール酸エチルを出発物質としてメタンスルホン酸３−ジメチルアミノ−プロピルエステル（実施例２６８，工程Ａ）について記載された方法に従って製造した。
Figure 2005509590
工程Ｂ
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−カルボキシメトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ヒドロキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２６３，工程Ｂ）およびメタン−スルホニルオキシ−酢酸エチルエステル（工程Ａ）から、実施例２６４に記載の方法に従って製造した。
Figure 2005509590
実施例２７０
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ヨード−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 （２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）および４−ヨード−フェノールをエステルＫ下で処理し、（Ｃｓ２ＣＯ３）標題の化合物を得た。
Figure 2005509590
工程Ｂ
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 ＤＭＥ（０．５ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ヨード−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．１０ｍｍｏｌ，５０ｍｇ）（工程Ａ），５−インドリル−ボロン酸（０．１１４ｍｍｏｌ，１８ｍｇ）および炭酸セシウム粉末（０．２３ｍｍｏｌ，３５ｍｇ）の攪拌した混合物に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．００３ｍｍｏｌ，４ｍｇ）を添加し．混合物を窒素でフラッシュし、油浴中１００℃にて加熱還流しながら窒素下で維持した。混合物を６時間攪拌した後、室温に冷却し、酢酸エチルおよび水で希釈し．有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ９６：４）により精製し標題の化合物を得た。
Figure 2005509590
工程Ｃ
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）にしたがって（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（１Ｈ−インドール−５−イル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（工程Ｂ）から得た。
Figure 2005509590
実施例２７１
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−ピリジン−３−イル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ヨード−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２７０，工程Ａ）および３−ピリジルボロン酸から、実施例２７０（工程ＢおよびＣ）に記載の方法に従って得た。
Figure 2005509590
実施例２７２
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−ピリジン−４−イル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ヨード−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２７０，工程Ａ）および４−ピリジルボロン酸から、実施例２７０（工程ＢおよびＣ）に記載の方法に従って得た。
Figure 2005509590
実施例２７３
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−キノリン−８−イル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ヨード−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２７０，工程Ａ）および８−キノリンボロン酸から、実施例２７０（工程ＢおよびＣ）に記載の方法に従って得た。
Figure 2005509590
実施例２７４
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 （２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）および４’−ヒドロキシ−４−ビフェニルカルボニトリルをミツノブ標準的条件Ｂ下で処理し（ＤＩＡＤ，トルエン）て標題の化合物を得た。
Figure 2005509590
工程Ｂ
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
標題の化合物は、（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（工程Ａ）から、標準的加水分解法Ｃにしたがって製造した。（ＮａＯＨ）．
Figure 2005509590
実施例２７５
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルオキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルオキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 アジドトリブチル錫（０．７２ｍｍｏｌ，０．２ｍＬ）を、トルエン（１ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４’−シアノ−ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．３６ｍｍｏｌ，０．１７ｇ）（実施例２７４，工程Ａ）の溶液に添加した。混合物を６０℃にて４８時間加熱した。混合物を室温に戻し、１ＮＨＣｌを加えた。混合物をさらに２４時間加熱還流した。冷却後，水を添加し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、留去した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン／酢酸エチル／酢酸３：２：１０％）標題の化合物を得た。
Figure 2005509590
工程Ｂ
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルオキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
標題の化合物は、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛３−［４’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イルオキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（工程Ａ）から、標準的加水分解法Ｃにしたがって製造した。（ＮａＯＨ）．
Figure 2005509590
実施例２７６
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−イミダゾール−１−イル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 ３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）および４−（イミダゾール−１−イル）フェノールをエステルＪ下で処理して標題の化合物を得た。
Figure 2005509590
実施例２７７
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）およびＮ−（４−ヒドロキシフェニル）フタルイミドから実施例２７６に記載した方法に従って得た。
Figure 2005509590
実施例２７８
（２Ｓ）−３−（４−｛３−［４−（４−アセチル−ピペラジン−１−イル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）および１−アセチル−４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジンから、実施例２７６に記載した方法に従って得た。

Figure 2005509590
実施例２７９
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−ピペラジン−１−イル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−ピペラジン−１−イル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 ３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例１７３，工程Ａ）および１−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペラジンをエステルＫ下で処理して標題の化合物を得た。
Figure 2005509590
工程Ｂ
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−ピペラジン−１−イル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
標題の化合物は、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−ピペラジン−１−イル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル（工程Ａ）から、標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により製造した。
Figure 2005509590
実施例２８０
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（２Ｓ）−３−｛４−［３−（４−ヨード−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（１．０３ｍｍｏｌ，０．５ｇ），モルホリン（１．２４ｍｍｏｌ，０．１１ｍＬ），Ｐｄ（ＯＡＣ）２（０．０５ｍｍｏｌ，１２ｍｇ），２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０８ｍｍｏｌ，４８ｍｇ）および炭酸セシウム（１．４５ｍｍｏｌ，４７１ｍｇ）の混合物を１１０℃にて１４時間加熱し．混合物をシリカゲルカラム（ヘキサン／酢酸エチル７：３）により精製して標題の化合物を得た。
Figure 2005509590
工程Ｂ
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
標題の化合物は、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（４−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸エチルエステル（工程Ａ）から、標準的加水分解法Ｃ（ＮａＯＨ）により製造した。
Figure 2005509590
実施例２８１
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−クロロ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程Ａ
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−クロロ−フェニル｝−２−ヒドロキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 三臭化ホウ素（０．０３ｍｍｏｌ，０．０３ｍＬ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（０．４ｍＬ）中の３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−クロロ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（０．０６ｍｍｏｌ，２５．５ｍｇ）（実施例１９１）の溶液−７８℃にてに添加し．混合物を徐々に加温し、１２時間攪拌し．溶媒を濃縮・乾燥して標題の化合物を得た。
Figure 2005509590
工程Ｂ
３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−クロロ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
ヨウ化エチル（０．６ｍｍｏｌ，０．０５ｍＬ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の３−｛４−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−２−クロロ−フェニル｝−２−ヒドロキシ−プロピオン酸（工程Ａ）およびＡｇ２Ｏ（０．０９ｍｍｏｌ，２１ｍｇ）の溶液に添加して。混合物を５０℃にて２４時間加熱し．混合物を室温に加温し、１ＮＨＣｌをｐＨ３まで添加し、．水相を酢酸エチルで抽出した（３ｘ１０ｍＬ）。集めた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、留去した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し標題の化合物を得た。
Figure 2005509590
実施例２８２
３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−プロポキシ］−２−クロロ−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−｛４−［３−（４−ベンゾイル−フェノキシ）−プロポキシ］−２−クロロ−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（実施例１９３）から、実施例２８１（工程およびＢ）に記載の方法と同じ方法に従って製造した。
Figure 2005509590
実施例２８３
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程１：（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 （２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸（５．１ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのエタノールに溶解しおよび０．３ｍｌ（５．６ｍｍｏｌ）の硫酸を加えた。混合物を室温で１８時間攪拌した後濃縮した。混合物を水で希釈し（５５ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３（３１０ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）を添加し．この混合物を酢酸エチル（４ｘ２０ｍＬ）で抽出し，集めた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）した後、濃縮して黄色の油状物を得た。
Figure 2005509590
工程２：（２Ｓ）−３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 工程１（０．２２３ｍｏｌ，５０ｍｇ）で得られた（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル，炭酸カリウム（０．４４６ｍｏｌ，５０ｍｇ），硫酸マグネシウム（粉末の，５０ｍｇ，１ｇ／ｇ），エチレンジブロミド（３．３５ｍｏｌ，６２８ｍｇ）およびＥｔＯＨ（２５ｍＬ）を含む混合物を２４時間加熱還流した（７８〜７６℃）し、室温に冷却した。混合物を再度加熱還流（７６．５−７７℃）し、２ｍＬのエチレンジブロミドを加えた。混合物をさらに１２時間７９．５〜８０．１℃に加熱した後、室温に冷却し、吸引濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル６：１，Ｒｆ０．２７）により精製して無色の油状物として得た。Ｃ１４Ｈ１９ＢｒＯ４のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：３５３．０。
工程３：（２Ｓ）−３−｛４−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 １０ｍＬのＤＭＦ中のビフェニル−４−オール（０．３９ｍｍｏｌ，６８ｍｇ）の溶液を丸底フラスコにて、工程２で得た（２Ｓ）−３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（０．３３ｍｍｏｌ，１００ｍｇ）および炭酸セシウム（０．６６ｍｍｏｌ，２１４ｍｇ）で処理し．反応物を濾過し、ＤＭＦで数回洗浄し、溶媒を減圧留去し．残留物をエタノール（２０ｍｌ）およびＮａＯＨ（１Ｍ）（８ｍｌ）の混合物に再構成した後、ＴＬＣにより出発物質が認められなくなるまで室温で攪拌した。エタノールを真空留去し、水溶液を２０ｍＬのブラインで希釈し、ジエチルエーテル（３ｘ１５ｍＬ）で洗浄した。水相を１ＮＨＣｌで酸性化（ｐＨ１〜２）し、酢酸エチル（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、減圧下で濃縮して標題の化合物を得た。Ｃ２４Ｈ２４Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：４１５．４。
実施例２８４
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程１：３−ブロモ−プロパン−１−オール
１，３−プロパノジオール（１０．２６ｇ，１３４．８ｍｍｏｌ）をベンゼン（１５０ｍＬ）に溶解し，ＨＢｒ４８％（１６．８４ｍＬ）を加えた。混合物をアセトンで水を除去しながら２４時間還流した。溶媒を大気圧下で蒸留し、残留物をエーテルで希釈し、（１５０ｍＬ）水（３ｘ５０）ｍＬで洗浄し．有機層をＭｇＳＯ４で乾燥しし、濃縮して黄色がかった油状物を得た。
Figure 2005509590
工程２：（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 ５０ｍＬの乾燥トルエン中のトリフェニルホスフィン（４．７７ｍｍｏｌ，１２５０ｍｇ）の溶液を０℃にてジイソプロピルアゾジカルボキシレート（４．７７ｍｍｏｌ，９６４．５ｍｇ）で処理し、約２０分間攪拌した。１０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８３，工程１）（４．４６ｍｍｏｌ，１０００ｍｇ）および３−ブロモ−プロパン−１−オール（４．７７ｍｍｏｌ，６６３ｍｇ）の溶液を添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮・乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル６：１）．カップリングした化合物に対応するＲｆ０．４の画分を集め、濃縮・乾燥して黄色の油状物を得た。Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＯ４のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：３６７．２。
工程３：（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８４，工程２）および３−トリフルオロメチル−フェノールから、（２Ｓ）−３−｛４−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸の製造（実施例２８３，工程３）と同じ方法を用いて黄色の固体を得た。Ｃ２０Ｈ２１Ｆ３Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４２１．４。
実施例２８５
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸
Figure 2005509590
 ０．７ｍＬのＤＭＦ中の（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８４，工程２）（０．１ｍｍｏｌ，３２ｍｇ）の溶液を、１６ｘ１００ｍｍのチューブ内でフェノール（０．１５ｍｍｏｌ，１５ｍｇ），炭酸セシウム（０．３ｍｍｏｌ，９５ｍｇ）で処理し．混合物を室温で一晩攪拌し、反応物を濾過し、ＤＭＦで数回洗浄し．溶媒を減圧留去し、残留物をエタノール（２ｍｌ）およびＮａＯＨ（１Ｍ，１ｍｌ）の混合物に再構成し，これを室温でＨＰＬＣ−ＭＳにより反応が完結するまで攪拌した。完結したら，ＨＣｌ（１Ｍ）を添加し（ｐＨ＝３）、溶媒を減圧下で除去し．残留物をＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏに再構成し、疎水性のシリンジャーで濾過した。有機層を分離し，濃縮し、ＨＰＬＣ−ＭＳで精製して標題の化合物を無色の油状物として得た。Ｃ１９Ｈ２２Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：３４８．４。
実施例２８６
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（ビフェニル−３−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８４，工程２）およびビフェニル−３−オールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。，無色の油状物として得た。
Ｃ２５Ｈ２６Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：４２９．４。
実施例２８７
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８４，工程２）および２−メチル−ベンゾチアゾール−５−オールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。，無色の油状物として得た。
Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ５ＳのＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０２．４。
実施例２８８
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（３−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８４，工程２）および３−モルホリン−４−イル−フェノールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。，無色の油状物として得た。
Ｃ２３Ｈ２９ＮＯ６のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４１６．４。
実施例２８９
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８４，工程２）および５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールから、（２Ｓ）−３−｛４−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８３，工程３）に用いた方法と同じ方法により製造し、白色の固体を得た。
Ｃ２３Ｈ２８Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：４０２．４。
実施例２９０
２−メトキシ−３−｛４−［２−（４−フェノキシ−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８３，工程２）および４−フェノキシ−フェノールから、（２Ｓ）−３−｛４−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８３，工程３）に用いた方法と同じ方法により製造した。白色の固体を得た。
Ｃ２４Ｈ２４Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４２６．０。
実施例２９１
３−｛３−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（異性体１）
Figure 2005509590
 工程１：３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2005509590
 ＴＨＦ中の１Ｍナトリウムトリメチルシリルアミド（２０．７３ｍＬ，２０．７３ｍｍｏｌ）を窒素下で二股丸底フラスコに入れた。フラスコを約−７８℃に冷却したアセトン浴に入れ．乾燥ＴＨＦ（２４ｍＬ）中のメチル２−メトキシアセテート（２．３４ｍＬ，２３．５５ｍｍｏｌ）および３−ベンジルオキシベンズアルデヒド（４．０ｇ，１８．８５ｍｍｏｌ）の溶液を、カニューレを用いて１０分間かけて滴加した。混合物を−７８℃にて３時間攪拌し．この時点でＨＰＬＣ−ＭＳは、出発物質のアルデヒドの存在を示した。さらに１０ｍＬのＮａＨＤＭＳを添加し、混合物をさらに１時間攪拌した後、３ＮＨＣｌ（５０ｍＬ）をこの混合物に−７８℃にて添加した。浴を取り外し、混合物をジエチルエーテル（４ｘ５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し濃縮して油状物を得、これをクロマトグラフィーにより精製した。（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル３：１）．Ｒｆ．０．１３．（２つの異性体）
Figure 2005509590
工程２：３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メトキシ−アクリル酸メチルエステル
Figure 2005509590
 ３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例２９１，工程１）（４．０６ｇ，１２．８４ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（７．１５ｍＬ，５１．３３ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（０．１５７ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍＬ）に丸底フラスコ内で溶解した後、氷浴中で０℃に冷却した。塩化メシル（１．０９３ｍＬ，１４．１ｍｍｏｌ）をシリンジを用いて滴加し、混合物をＨＰＬＣ−ＭＳにより出発物質のアルドールが観察されなくなるまで（４日間，毎日さらに０．２ｍＬのＭｓＣｌを添加）室温で攪拌した。混合物を２００ｍＬのジエチルエーテルで希釈し，、ＨＣｌ（１Ｎ，３ｘ４０ｍＬ）および４０ｍＬのブラインで洗浄し，およびＭｇＳＯ４で乾燥し．この混合物を濃縮して３．９６ｇの、アクリレートおよびこのメシラート中間体の単一の異性体の２．５：１混合物を得。これを次の工程に直接用いた。
Figure 2005509590
工程３：３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2005509590
 メタノール（１０ｍＬ）中の３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メトキシ−アクリル酸メチルエステル（実施例２９１，工程２）（３．９６ｇ）の溶液を還流冷却器を取り付けた丸底フラスコに入れた。この混合物を０℃に冷却し、Ｍｇの削りくず（６．４５ｇ）を添加した。混合物を最初に激しく攪拌した後さらに室温で約１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、１００ｍＬのジエチルエーテルを添加して固体を得た。ＨＣｌ（３Ｎ，１００ｍＬ）を添加し、この溶液を１分間攪拌し．有機層このスラリーから分離し，および１００ｍＬのジエチルエーテルおよびＨＣｌ（３Ｎ，１００ｍＬ）を残りのスラリーに添加して．固体が全部溶解するまでこの操作を繰り返した。集めたエーテル抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し．この混合物を濃縮して黄色の油状物を得た（ＮＭＲによる純度約９０％）．
Figure 2005509590
工程４：３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2005509590
 ３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例２９１，工程３）（３．１５ｇ，１０．４９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ活性炭（０．５５８ｇ，０．５２４ｍｍｏｌ）をマグネティックスターラーバーを取り付けた２５０−ｍｌの丸底フラスコに入れた。１００ｍＬのメタノールを添加し、水素をこの溶液に１０分間にバブリングした。フラスコをゴムの隔壁で密閉し、２５０ｍＬの水素を含むバルーンをフラスコに針を介して連結した。混合物を室温で５時間攪拌した後、減圧下で濃縮・乾燥した。残留物を酢酸エチルに溶解しセライトで濾過し．この混合物を濃縮して油状物を得た。
Figure 2005509590
工程５：［１，３，２］ジオキサチアン２，２−ジオキシド
Figure 2005509590
 塩化チオニル（３６ｍＬ，４９１ｍｍｏｌ）を、１，３−プロパノジオール（３０ｇ，３９４ｍｍｏｌ）ｉｎＣＣｌ４（２７８ｍＬ）の溶液にシリンジを用いて添加して．混合物を１．５時間加熱還流し、０℃に冷却して、溶媒を減圧留去した。残留物をＣＣｌ４／ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（２：２：３＝５００ｍＬ）の混合物に溶解し、０℃に冷却し．三塩化ルテニウム三水和物（０．５５６ｇ，２．６８ｍｍｏｌ）を添加した後、固体のＮａＩＯ４（１４．３５ｇ，１９７ｍｍｏｌ）をさらに添加した。混合物を室温で１時間攪拌した後Ｈ２Ｏ（１Ｌ）を加えた。水相をジエチルエーテル（４ｘ３００ｍＬ）で抽出した。集めた有機層をブライン（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し，乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、シリカゲルパッドによりルテニウム塩を除去した。溶媒を留去し、ヘキサン（２００ｍＬ）を得られた油状物に添加した。冷却後、灰色の固体が沈殿し、これを濾過し、ヘキサンで洗浄し．ヘキサン／エーテルから再結晶化して白色の結晶性の固体を得た。
Figure 2005509590
工程６：３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロパン−１−オール
Figure 2005509590
 ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−フェニルフェノール（４．９ｇ，２９．０ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．６４ｇ，３０．３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で３０分間攪拌した。この溶液を０℃に冷却し、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中の［１，３，２］ジオキサチアン２，２−ジオキシド（実施例２９１，工程５）（３．６ｇ，２６．３４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で５時間攪拌し，溶媒を真空留去した。残留物を６ＮＨＣｌ（１５ｍＬ）に溶解し、１００℃に１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水相を酢酸エチルで抽出した（３ｘ３０ｍＬ）。集めた有機層をＨ２Ｏ（３ｘ２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄し，乾燥（ＭｇＳＯ４），濾過し、濃縮して白色の固体を得た。
Figure 2005509590
工程７：４−（３−ブロモ−プロポキシ）−ビフェニル
Figure 2005509590
 トリフェニルホスフィン（１．６１ｇ，６．１４ｍｍｏｌ）を、の溶液に添加して３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロパン−１−オール（実施例２９１，工程６）（１．００ｇ，４．３８ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（１．８１ｇ，５．４７ｍｍｏｌ）（ＣＨ２Ｃｌ２中）（２０ｍＬ）０℃．混合物を室温に加温し、攪拌し約１時間た後酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ）。有機層をで洗浄しＨ２Ｏ（３ｘ５０ｍＬ）およびブライン（３ｘ２５ｍＬ），た後乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル，９：１）により精製して４−（３−ブロモ−プロポキシ）−ビフェニルを得た。
Figure 2005509590
工程８：３−｛３−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
（異性体１）
Figure 2005509590
 標題の化合物は、４−（３−ブロモ−プロポキシ）−ビフェニル（実施例２９１，工程７）および３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例２９１，工程４）（０．３ｇ，１．４２ｍｍｏｌ）から、（２Ｓ）−３−｛４−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８３，工程３）に用いた方法と同じ方法により製造した。粗製物をキラルＨＰＬＣ分離して異性体１の単一のエナンチオマーを得た。
Figure 2005509590
実施例２９２
３−｛３−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（異性体２）
Figure 2005509590
 標題の化合物は、４−（３−ブロモ−プロポキシ）−ビフェニル（実施例２９１，工程７），および３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例２９１，工程４）から、（２Ｓ）−３−｛４−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８３，工程３）に用いた方法と同じ方法により製造した。粗製物をキラルＨＰＬＣ分離して単一のエナンチオマー異性体２を得た。

Figure 2005509590
実施例２９３
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（２−シアノ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８４，工程２）および２−ヒドロキシ−ベンゾ二トリルから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。，無色の油状物として得た。
Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：３７３．４。
実施例２９４
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（２−メトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８４，工程２）および２−メトキシ−フェノールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。，無色の油状物として得た。Ｃ２０Ｈ２４Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：３７８．４。
実施例２９５
（２Ｓ）−２−｛３−［４−（２−カルボキシ−２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−安息香酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８４，工程２）および２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。，無色の油状物として得た。
Ｃ２０Ｈ２２Ｏ７のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３７５．２。
実施例２９６
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（３−シアノ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８４，工程２）および３−ヒドロキシ−ベンゾ二トリルから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。，無色の油状物として得た。
Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：３７３．４。
実施例２９７
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（３−ジメチルアミノ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８４，工程２）および３−ジメチルアミノ−フェノールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。，無色の油状物として得た。
Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ５のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３７４．４。
実施例２９８
（２Ｓ）−３−｛３−［４−（２−カルボキシ−２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−安息香酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８４，工程２）および３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。，無色の油状物として得た。
Ｃ２０Ｈ２２Ｏ７のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：３９７．４。
実施例２９９
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（インダン−５−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８４，工程２）およびインダン−５−オールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。，無色の油状物として得た。Ｃ２２Ｈ２６Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：３９３．４。
実施例３００
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（ナフタレン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８４，工程２）およびナフタレン−２−オールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。，無色の油状物として得た。
Ｃ２３Ｈ２４Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：４０３．４。
実施例３０１
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（１Ｈ−インドール−５−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８４，工程２）および１Ｈ−インドール−５−オールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。，無色の油状物として得た。
Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ５のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３７０．４。
実施例３０２
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（キノリン−６−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８４，工程２）およびキノリン−６−オールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。，無色の油状物として得た。
Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ５のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３８２．４。
実施例３０３
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［３−（３−メトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８４，工程２）および３−メトキシ−フェノールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。，無色の油状物として得た。
Ｃ２０Ｈ２４Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３６１．４。
実施例３０４
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（３−フルオロ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８４，工程２）および３−フルオロ−フェノールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。，無色の油状物として得た。
Ｃ１９Ｈ２１ＦＯ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：３７１．４。
実施例３０５
（２Ｓ）−３−｛４−［３−（２−イソプロピル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８４，工程２）および２−イソプロピル−フェノールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。，無色の油状物として得た。
Ｃ２２Ｈ２８Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：３９０．４。
実施例３０６
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（２−フェノキシ−エトキシ）−フェニル］−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８３，工程２）およびフェノールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造し、白色の固体を得た。Ｃ１８Ｈ２０Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：３３９．３。
実施例３０７
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（２−シアノ−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８３，工程２）および２−ヒドロキシ−ベンゾ二トリルから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。，無色の油状物として得た。
Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ５のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ−Ｈ］−：３４０．３。
実施例３０８
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（２−メトキシ−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８３，工程２）および２−メトキシ−フェノールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造し、白色の固体を得た。
Ｃ１９Ｈ２２Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：３６９．４。
実施例３０９
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（ビフェニル−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８３，工程２）およびビフェニル−２−オールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。，無色の油状物として得た。
Ｃ２４Ｈ２４Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：４１５．４。
実施例３１０
（２Ｓ）−２−｛２−［４−（２−カルボキシ−２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−エトキシ｝−安息香酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８３，工程２）および２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。，無色の油状物として得た。Ｃ１９Ｈ２０Ｏ７のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：３８３．３。
実施例３１１
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（２−イソプロピル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８３，工程２）および２−イソプロピル−フェノールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造し、白色の固体を得た。
Ｃ２１Ｈ２６Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：３８１．４。
実施例３１２
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（３−シアノ−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８３，工程２）および３−ヒドロキシ−ベンゾ二トリルから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造し、白色の固体を得た。
Ｃ１９Ｈ１９ＮＯ５のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ−Ｈ］−：３４０．３。
実施例３１３
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（３−ジメチルアミノ−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８３，工程２）および３−ジメチルアミノ−フェノールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造しし、黄色の油状物を得た。
Ｃ２１Ｈ２６Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３６０．４。
実施例３１４
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（ビフェニル−３−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８３，工程２）およびビフェニル−３−オールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造し、白色の固体を得た。
Ｃ２４Ｈ２４Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ−Ｈ］−：３９１．４。
実施例３１５
（２Ｓ）−３−｛２−［４−（２−カルボキシ−２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−エトキシ｝−安息香酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８３，工程２）および３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造し、白色の固体を得た。
Ｃ１９Ｈ２０Ｏ７のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ−Ｈ］−：３５９．３。
実施例３１６
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（インダン−５−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８３，工程２）およびインダン−５−オールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。，無色の油状物として得た。Ｃ２１Ｈ２４Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ−Ｈ］−：３５５．３。
実施例３１７
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（ナフタレン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８３，工程２）およびナフタレン−２−オールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造し、白色の固体を得た。
Ｃ２２Ｈ２２Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：３８９．３。
実施例３１８
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（キノリン−６−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８３，工程２）およびキノリン−６−オールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造し、白色の固体を得た。
Ｃ２１Ｈ２１ＮＯ５のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３６８．３。
実施例３１９
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（３−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８３，工程２）および３−モルホリン−４−イル−フェノールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造しし、黄色の油状物を得た。
Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ６のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０２．４。
実施例３２０
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８３，工程２）および２−メチル−ベンゾチアゾール−５−オールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造しし、黄色の油状物を得た。
Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ５ＳのＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３８８．３。
実施例３２１
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（３−メトキシ−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８３，工程２）および３−メトキシ−フェノールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造し、白色の固体を得た。
Ｃ１９Ｈ２２Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ−Ｈ］−：３４５．３。
実施例３２２
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（３−フルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８３，工程２）および３−フルオロ−フェノールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）と同じ方法により製造し、白色の固体を得た。
Ｃ１８Ｈ１９ＦＯ５のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ−Ｈ］−：３３３．３。
実施例３２３
２−メトキシ−３−［３−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸（異性体１）
Figure 2005509590
 工程１：３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−ブロモ−プロパン−１−オール（実施例２８４，工程１）および３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例２９１，工程４）から、（２Ｓ）−３−［４−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８４，工程２）の製造に用いた方法と同じ方法により製造した。
Figure 2005509590
工程２：（異性体−１）２−メトキシ−３−［３−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例３２３，工程１）およびフェノールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した。Ｃ１９Ｈ２２Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：３５３．３。
実施例３２４
３−｛３−［３−（２−シアノ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（異性体１）
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例３２３，工程１）および２−シアノフェノールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した。Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：３７８．３。
実施例３２５
３−｛３−［３−（３−シアノ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（異性体１）
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例３２３，工程１）および３−シアノフェノールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した。Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：３７８．３。
実施例３２６
２−メトキシ−３−［３−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸（異性体２）
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例３２３，工程１）およびフェノールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。このエナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した。
Ｃ１９Ｈ２２Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：３５３．３。
実施例３２７
３−｛３−［３−（２−シアノ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（異性体２）
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例３２３，工程１）および２−シアノフェノールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した。Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：３７８．３
実施例３２８
３−｛３−［３−（３−シアノ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（異性体２）
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例３２３，工程１）および３−シアノフェノールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した。Ｃ２０Ｈ２１ＮＯ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：３７８．３
実施例３２９
２−メトキシ−３−｛３−［３−（２−メトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（異性体１）
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例３２３，工程１）および２−メトキシフェノールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した。Ｃ２０Ｈ２４Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：３８３．４。
実施例３３０
２−メトキシ−３−｛３−［３−（２−メトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（異性体２）
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例３２３，工程１）および２−メトキシフェノールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した。Ｃ２０Ｈ２４Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：３８３．４。
実施例３３１
３−｛３−［３−（２−イソプロピル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（異性体１）
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例３２３，工程１）および２−イソプロピルフェノールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した。Ｃ２２Ｈ２８Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：３９５．４。
実施例３３２
３−｛３−［３−（２−イソプロピル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（異性体２）
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例３２３，工程１）および２−イソプロピルフェノールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸（実施例２８５，工程１）の製造に用いた方法と同じ方法により製造した。製造した。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した。Ｃ２２Ｈ２８Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：３９５．４。
実施例３３３
３−｛３−［３−（２−カルボキシ−２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−安息香酸（異性体１）
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例３２３，工程１）および３−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した。Ｃ２０Ｈ２２Ｏ７のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：３９７．４。
実施例３３４
３−｛３−［３−（２−カルボキシ−２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−安息香酸（異性体２）
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例３２３，工程１）および３−ヒドロキシ安息香酸メチルエステルから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した。Ｃ２０Ｈ２２Ｏ７のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：３９７．４。
実施例３３５
２−メトキシ−３−｛３−［３−（３−メトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（異性体１）
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例３２３，工程１）および３−メトキシフェノールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した。Ｃ２０Ｈ２４Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：３８３．３。
実施例３３６
２−メトキシ−３−｛３−［３−（３−メトキシ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（異性体２）
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例３２３，工程１）および３−メトキシフェノールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した。Ｃ２０Ｈ２４Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：３８３．３。
実施例３３７
２−メトキシ−３−｛３−［３−（ナフタレン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（異性体１）
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例３２３，工程１）および２−ナフトールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した。
Figure 2005509590
 Ｃ２３Ｈ２４Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３８１．２。
実施例３３８
２−メトキシ−３−｛３−［３−（ナフタレン−２−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（異性体２）
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例３２３，工程１）および２−ナフトールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した。
Figure 2005509590
 Ｃ２３Ｈ２４Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３８１．２。
実施例３３９
２−メトキシ−３−｛３−［３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（異性体１）
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例３２３，工程１）および２−メチル−ベンゾチアゾール−５−オールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した。Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ５ＳのＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０２．１。
実施例３４０
２−メトキシ−３−｛３−［３−（２−メチル−ベンゾチアゾール−５−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（異性体２）
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例３２３，工程１）および２−メチル−ベンゾチアゾール−５−オールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した。Ｃ２１Ｈ２３ＮＯ５ＳのＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０２．１。
実施例３４１
３−｛３−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（異性体１）
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例３２３，工程１）および２−クロロフェノールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した。
Figure 2005509590
 Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＯ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：３８７．２。
実施例３４２
３−｛３−［３−（２−クロロ−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（異性体２）
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例３２３，工程１）および２−クロロフェノールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した。
Figure 2005509590
 Ｃ１９Ｈ２１ＣｌＯ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：３８７．２。
実施例３４３
３−｛３−［３−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（異性体１）
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例３２３，工程１）および３，４−ジメチルフェノールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した。
Figure 2005509590
 Ｃ２１Ｈ２６Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：３８１．２。
実施例３４４
３−｛３−［３−（３，４−ジメチル−フェノキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（異性体２）
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例３２３，工程１）および３，４−ジメチルフェノールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した。
Figure 2005509590
 Ｃ２１Ｈ２６Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：３８１．２。
実施例３４５
２−｛３−［３−（２−カルボキシ−２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−安息香酸（異性体１）
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例３２３，工程１）および２−ヒドロキシ−安息香酸から、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した。Ｃ２０Ｈ２２Ｏ７のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３７５．２。
実施例３４６
２−｛３−［３−（２−カルボキシ−２−メトキシ−エチル）−フェノキシ］−プロポキシ｝−安息香酸（異性体２）
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例３２３，工程１）および２−ヒドロキシ−安息香酸から、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した。Ｃ２０Ｈ２２Ｏ７のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３７５．２。
実施例３４７
３−｛３−［３−（ビフェニル−３−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（異性体１）
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例３２３，工程１）およびビフェニル−３−オールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した。Ｃ２５Ｈ２６Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：４２９．２。
実施例３４８
３−｛３−［３−（ビフェニル−３−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（異性体２）
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例３２３，工程１）およびビフェニル−３−オールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した。Ｃ２５Ｈ２６Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：４２９．２。
実施例３４９
２−メトキシ−３−｛３−［３−（キノリン−６−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（異性体１）
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例３２３，工程１）およびキノリン−６−オールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した。Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ５のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３８２．２。
実施例３５０
２−メトキシ−３−｛３−［３−（キノリン−６−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（異性体２）
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−［３−（３−ブロモ−プロポキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例３２３，工程１）およびキノリン−６−オールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した。Ｃ２２Ｈ２３ＮＯ５のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３８２．２。
実施例３５１
３−｛３−［２−（２−イソプロピル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（異性体２）
Figure 2005509590
 工程１：３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例２９１，工程４）（４．７６ｍｏｌ，１０００ｍｇ）から、（２Ｓ）−３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８３，工程２）の製造に用いた方法と同じ方法により製造した。製造した。Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＯ４のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：３３４．２。
工程２：３−｛３−［２−（２−イソプロピル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（異性体２）
Figure 2005509590
 標題の化合物は、２−イソプロピル−フェノールおよび３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例３５１，工程１）から、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した。Ｃ２１Ｈ２６Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ−Ｈ］−：３５７．２。
実施例３５２
２−メトキシ−３−｛３−［２−（３−メトキシ−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（異性体１）
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−メトキシ−フェノールおよび３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例３５１，工程１）から、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した。Ｃ１９Ｈ２２Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ−Ｈ］−：３４５．１。
実施例３５３
３−｛３−［２−（３−フルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（異性体１）
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−フルオロ−フェノールおよび３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例３５１，工程１）から、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した。Ｃ１８Ｈ１９ＦＯ５のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ−Ｈ］−：３３３．１。
実施例３５４
２−メトキシ−３−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（異性体１）
Figure 2005509590
 標題の化合物は、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールおよび３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例３５１，工程１）から、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した。Ｃ２２Ｈ２６Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ−Ｈ］−：３６９．２。
実施例３５５
２−メトキシ−３−｛３−［２−（３−メトキシ−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（異性体２）
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−メトキシ−フェノールおよび３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例３５１，工程１）から、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した。Ｃ１９Ｈ２２Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ−Ｈ］−：３４５．１。
実施例３５６
３−｛３−［２−（３−フルオロ−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸（異性体２）
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−フルオロ−フェノールおよび３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例３５１，工程１）から、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した。Ｃ１８Ｈ１９ＦＯ５のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ−Ｈ］−：３３３．１。
実施例３５７
２−メトキシ−３−｛３−［２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸（異性体２）
Figure 2005509590
 標題の化合物は、５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−オールおよび３−［３−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例３５１，工程１）から、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。エナンチオマーをキラルＨＰＬＣにより分離した。Ｃ２２Ｈ２６Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ−Ｈ］−：３６９．２。
実施例３５８
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８３，工程２）および４−トリフルオロメチル−フェノールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造し、白色の固体を得た。
Ｃ１９Ｈ１９Ｆ３Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：４０７．２。
実施例３５９
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−（４−｛２−［４−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−フェノキシ］−エトキシ｝−フェニル）−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８３，工程２）および４−（１−メチル−１−フェニル−エチル）−フェノールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造し、白色の固体を得た。
Ｃ２７Ｈ３０Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：４５７．２。
実施例３６０
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（４−ベンジル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８３，工程２）および４−ベンジル−フェノールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造し、白色の固体を得た。
Ｃ２５Ｈ２６Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：４２９．３。
実施例３６１
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（４−オキソ−２−フェニル−４Ｈ−クロメン−７−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８３，工程２）および７−ヒドロキシ−２−フェニル−クロメン−４−オンから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造し造し、黄色の固体を得た。
Ｃ２７Ｈ２４Ｏ７のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４６１．３。
実施例３６２
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（４−シクロペンチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８３，工程２）および１−シクロペンチル−４−メトキシ−ベンゼンから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造し、白色の固体を得た。
Ｃ２３Ｈ２８Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：４０７．３。
実施例３６３
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（９Ｈ−フルオレン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８３，工程２）および９Ｈ−フルオレン−２−オールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造し、白色の固体を得た。
Ｃ２５Ｈ２４Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：４２７．３。
実施例３６４
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（４−ブチル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８３，工程２）および４−ブチル−フェノールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造し、白色の固体を得た。
Ｃ２２Ｈ２８Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：３９５．３。
実施例３６５
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（２’−フルオロ−ビフェニル−４−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８３，工程２）および２’−フルオロ−ビフェニル−４−オールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造し、白色の固体を得た。
Ｃ２４Ｈ２３ＦＯ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｎａ］＋：４３３．３。
実施例３６６
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−フェノキシ］−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８３，工程２）および１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オンｌから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。，無色の油状物として得た。Ｃ２３Ｈ２８Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０１．４。
実施例３６７
３−（４−｛２−［４−（２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−フェノキシ］−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８３，工程２）およびＮ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２，２−ジメチル−プロパンアミドから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造し、白色の固体を得た。Ｃ２３Ｈ２９ＮＯ６のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４１６．４。
実施例３６８
（２Ｓ）−３−（４−｛２−［４−（シクロペンタンカルボニル−アミノ）−フェノキシ］−エトキシ｝−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８３，工程２）およびシクロペンタンカルボン酸（４−ヒドロキシ−フェニル）アミドから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造し、白色の固体を得た。Ｃ２４Ｈ２９ＮＯ６のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４２８．３。
実施例３６９
（２Ｓ）−３−［４−（２−｛４−［（フラン−２−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８３，工程２）およびフラン−２−カルボン酸（４−ヒドロキシ−フェニル）アミドから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造し、白色の固体を得た。Ｃ２３Ｈ２３ＮＯ７のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４２６．３。
実施例３７０
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（２−｛４−［（ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−フェノキシ｝−エトキシ）−フェニル］−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８３，工程２）およびＮ−（４−ヒドロキシ−フェニル）−ニコチンアミドから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造し、白色の固体を得た。Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４３７．３。
実施例３７１
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（２−ピロリジン−１−イル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８３，工程２）および２−ピロリジン−１−イル−フェノールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造しし、黄色の油状物を得た。
Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ５のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３８６．３。
実施例３７２
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（ピリジン−２−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８３，工程２）およびピリジン−２−オールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。，無色の油状物として得た。
Ｃ１７Ｈ１９ＮＯ５のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３１８．３。
実施例３７３
（２Ｓ）−２−メトキシ−３−｛４−［２−（２−モルホリン−４−イル−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８３，工程２）および２−モルホリン−４−イル−フェノールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造した。，無色の油状物として得た。
Ｃ２２Ｈ２７ＮＯ６のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４０２．３。
実施例３７４
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８３，工程２）および４’−ｔｅｒｔ−ブチル−ビフェニル−４−オールから、（２Ｓ）−２−メトキシ−３−［４−（３−フェノキシ−プロポキシ）−フェニル］−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８５，工程１）に用いた方法と同じ方法により製造し、白色の固体を得た。
Ｃ２８Ｈ３２Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ−Ｈ］−：４４７．２。
実施例３７５
（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フェノキシ−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程１：３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 標題の化合物は、４−ベンジルオキシベンズアルデヒド，リチウムジイソプロピルアミドおよびエチル２−エトキシアセテートから、から、３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メトキシプロピオン酸メチルエステル（実施例２９１，工程１）の製造に用いた方法と同じ方法により製造した。Ｃ２０Ｈ２４Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ２Ｏ−Ｈ］＋３２７，［Ｍ＋Ｎａ］＋：３６７．４。
工程２：３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−エトキシ−アクリル酸エチルエステル
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例３７５，工程１）から、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−エトキシ−アクリル酸メチルエステルの製造と同じ方法により製造した。
Ｃ２０Ｈ２２Ｏ４のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：３２７．２。
工程３：３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−エトキシ−アクリル酸エチルエステル（実施例３７５，工程２）（３．３ｇｒ，１０．１２ｍｍｏｌ）から、３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例２９１，工程３）の製造と同じ方法により製造して、油状物を得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル６：１）により精製して２つの化合物：３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１．５ｇｒ，Ｒｆ約０．６５）および所望の化合物（１．５ｇｒ，Ｒｆ約０．２）を得た。
Ｃ１９Ｈ２２Ｏ４のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：３３２．３。
工程４：２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例３７５，工程３）から、３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例２９１，工程４）の製造と同じ方法により黄色の油状物を得た。Ｃ１２Ｈ１６Ｏ４のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２５．２，のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：２４２．２，［Ｍ＋Ｎａ］＋：２４７．２。
工程５：４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェノキシフェニル
Figure 2005509590
 標題の化合物は、４−フェノキシ−フェノールから、（２Ｓ）−３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８３，工程２）の製造に用いた方法と同じ方法により製造し、白色の固体を得た。
Ｃ１４Ｈ１３ＢｒＯ２のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ−Ｈ］−：２９１．０。
工程６：（２Ｓ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フェノキシ−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例３７５，工程４）および４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェノキシフェニル（実施例３７５，工程５）から、（２Ｓ）−３−｛４−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８３，工程３）に用いた方法と同じ方法により製造した。粗製物をキラルＨＰＬＣ分離して単一のエナンチオマー異性体２を得た。Ｃ２５Ｈ２６Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ−Ｈ］−：４２１．４。
実施例３７６
（２Ｒ）−２−エトキシ−３−｛４−［２−（４−フェノキシ−フェノキシ）−エトキシ］−フェニル｝−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、２−エトキシ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例３７５，工程４）および４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェノキシフェニル（実施例３７５，工程５）から、（２Ｓ）−３−｛４−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８３，工程３）に用いた方法と同じ方法により製造した。粗製物をキラルＨＰＬＣ分離して単一のエナンチオマー異性体１を得た。Ｃ２５Ｈ２６Ｏ６のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ−Ｈ］−：４２１．４。
実施例３７７
（２Ｓ）−３−｛４−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 工程１：４−（２−ブロモ−エトキシ）−ビフェニル
Figure 2005509590
 標題の化合物は、ビフェニル−４−オールから、（２Ｓ）−３−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８３，工程２）の製造に用いた方法と同じ方法により製造し、白色の固体を得た。Ｃ１４Ｈ１３ＢｒＯのＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ−Ｈ］−：２７９．１。
工程２：（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸から、（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例２８３，工程１）の製造と同じ方法により製造して、生成物を黄色の油状物として得た
Figure 2005509590
工程３：（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−プロポキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 ヨウ化プロピル（４１．６ｍｍｏｌ）を室温で、４０ｍＬのＤＭＦ中の（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例３７７，工程２）（８．３ｍｍｏｌ）および酸化銀（１２．４５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を５０℃に２４時間加熱した。混合物を室温に冷却した後、３００ｍＬの酢酸エチルおよび２００ｍＬの水を添加した。水層を分離し、有機層をブラインで洗浄し（３Ｘ１００ｍｌ），た後乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、減圧下で濃縮し．粗製物をクロマトグラフィーにより精製した。（シリカゲル，ヘキサン／酢酸エチル６：１）黄色の油状物を得た。
Figure 2005509590
工程４：（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−プロポキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 標題の化合物は、（２Ｓ）−３−（４−ベンジルオキシ−フェニル）−２−プロポキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例３７７，工程３）から、３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例２９１，工程４）の製造と同じ方法により製造し、黄色の油状物を得た。Ｃ１４Ｈ２０Ｏ４のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２５３．１。
工程５：（２Ｓ）−３−｛４−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−プロポキシ−プロピオン酸
Figure 2005509590
 標題の化合物は、４−（２−ブロモ−エトキシ）−ビフェニル（実施例３７７，工程１）および（２Ｓ）−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−プロポキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例３７７，工程４）から、（２Ｓ）−３−｛４−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８３，工程３）に用いた方法と同じ方法により製造した。白色の固体を得た。Ｃ２６Ｈ２８Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：４２１．０，のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４３８．０，［Ｍ＋Ｎａ］＋：４４３．０，［Ｍ−Ｈ］−：３２３９．２。
実施例３７８
３−｛３−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸（異性体１）
Figure 2005509590
 工程１：３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒドおよびエチルエトキシアセテートから、３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−３−ヒドロキシ−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例２９１，工程１）の製造と同じ方法により製造し、標題の化合物を無色の油状物として得た。
工程２：３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２−エトキシ−アクリル酸エチルエステル
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２−エトキシ−３−ヒドロキシ−プロピオン酸エチルエステル（実施例３７８，工程１）から、３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メトキシ−アクリル酸メチルエステル（実施例２９１，工程２）の製造と同じ方法により製造し、標題の化合物を無色の油状物として得た。
工程３：３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２−エトキシ−アクリル酸エチルエステル（実施例３７８，工程２）から、３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例２９１，工程３）の製造と同じ方法により製造し、標題の化合物を無色の油状物として得た。
工程４：２−エトキシ−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−（３−ベンジルオキシ−フェニル）−２−エトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例３７８，工程３）から、３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−２−メトキシ−プロピオン酸メチルエステル（実施例２９１，工程４）の製造と同じ方法により製造し、標題の化合物を黄色の油状物として得た。Ｃ１２Ｈ１６Ｏ４のＭＳ（ＥＳ）のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋：２２５．１。
工程５：（３−｛３−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸
（異性体１）
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロパン−１−オール（実施例２９１，工程６）および２−エトキシ−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例３７８，工程４）から、（２Ｓ）−３−｛４−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８３，工程３）に用いた方法と同じ方法により製造した。白色の固体を得た。粗製物をキラルＨＰＬＣ分離して単一のエナンチオマー異性体１を得た。Ｃ２６Ｈ２８Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４３８．０，［Ｍ＋Ｎａ］＋：４４３．０。
実施例３７９
３−｛３−［３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロポキシ］−フェニル｝−２−エトキシ−プロピオン酸（異性体２）
Figure 2005509590
 標題の化合物は、３−（ビフェニル−４−イルオキシ）−プロパン−１−オール（実施例２９１，工程６）および２−エトキシ−３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（実施例３７８，工程４）から、（２Ｓ）−３−｛４−［２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−エトキシ］−フェニル｝−２−メトキシ−プロピオン酸の製造に用いた方法（実施例２８３，工程３）に用いた方法と同じ方法により製造した。白色の固体を得た。粗製物をキラルＨＰＬＣ分離して単一のエナンチオマー異性体２を得た。Ｃ２６Ｈ２８Ｏ５のＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋ＮＨ４］＋：４３８．０，［Ｍ＋Ｎａ］＋：４４３．０。
実施例380
結合分析
DNA-依存の結合はシンチレーション近接アッセイ (SPA)法を用いて行った。ＰＰＡＲγならびにそのヘテロダイマーパートナー RXRαをバキュロウイルス発現系を用いた。トリチウムラベルされたＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストを、本発明化合物に関する置換曲線およびＩＣ５０値作成のための放射性リガンドとして用いた。同時トランスフェクションアッセイはＣＶ−１細胞にて行った。レポータープラスミドは、ルシフェラーゼレポーターｃＤＮＡの上流に、アシルCoAオキシダーゼ（ＡＯＸ）ＰＰＲＥおよびＴＫプロモーターを含有していた。適当なＰＰＡＲｓおよびＲＸＲαは、ＣＭＶプロモーターを含有するプラスミドを用いて構成的に発現された。ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲβに関して、ＣＶ−１細胞の内因性ＰＰＡＲγによる干渉が問題であった。この干渉を排除するために、トランスフェクトされたＰＰＡＲのＤＮＡ結合ドメインがＧＡＬ４のドメインで置換され、ＧＡＬ４応答因子がＡＯＸ ＰＰＲＥの代わりに用いられるＧＡＬ４キメラ系を用いた。同時トランスフェクション効率はＰＰＡＲαアゴニストおよびＰＰＡＲγアゴニスト参照分子と比較して測定した。効力は、濃度応答曲線に対するコンピュータフィッティングにより、場合により単一の高濃度アゴニスト（１０μＭ）にて測定した。IC50決定の典型的な濃度範囲は1 nM〜10μMである。ＰＰＡＲｓ以外のレセプターとの、結合または同時トランスフェクション実験では、その特定レセプターに関して、適当なリガンド、レセプター、レポーター構築物、などを用いて行った。
3H-(s)-３−{４−[３−(ビフェニル-４−イルオキシ）-プロポキシ]-フェニル}-２−メトキシ-プロピオン酸の製造
Figure 2005509590
 反応容器中で、 (s)-３−{４−[３−(4’-ブロモ-ビフェニル-４−イルオキシ）-プロポキシ]-フェニル}-２−メトキシ−プロピオン酸(6.1 mg)を10％ Pd/CaCO3 (18.6 mg), ＤＭＦ (0.5ml) およびメタノール (0.5ｍL）を混合した。混合物を 10Ciのトリチウムガス下で約 4.5時間攪拌した。 触媒を 濾過により除去し、メタノールでロータリーエバポレーションすることにより不安定な活性を除去した。最終の残留物をエタノールに溶解し. 粗製物を水/アセトニトリル/TFAグラジェント系で溶出する逆相HPLCにより精製した。主要UV および放射性ピークを集めロータリーエバポレーションにより乾燥し、得られた残留物をエタノール に溶解した（収率: 102 mCi)
実施例381
結合および同時トランスフェクション実験
以下に詳述する手法により、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγレセプターの調製における化合物のインビトロ効力を測定した。ＤＮＡ依存結合（ＡＢＣＤ結合）はＰＰＡＲレセプターとともにＳＰＡ技術を用いて行った。トリチウムラベルされたＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγアゴニストを、本発明化合物に関する置換曲線およびＩＣ５０値作成のための放射性リガンドとして用いた。同時トランスフェクションアッセイはＣＶ−１細胞にて行った。レポータープラスミドは、ルシフェラーゼレポーターｃＤＮＡの上流に、アシルCoAオキシダーゼ（ＡＯＸ）ＰＰＲＥおよびＴＫプロモーターを含有していた。適当なＰＰＡＲｓおよびＲＸＲαは、ＣＭＶプロモーターを含有するプラスミドを用いて構成的に発現された。ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲβに関して、ＣＶ−１細胞の内因性ＰＰＡＲγによる干渉が問題であった。この干渉を排除するために、トランスフェクトされたＰＰＡＲのＤＮＡ結合ドメインがＧＡＬ４のドメインで置換され、ＧＡＬ４応答因子がＡＯＸ ＰＰＲＥの代わりに用いられるＧＡＬ４キメラ系を用いた。同時トランスフェクション効率はＰＰＡＲαアゴニストおよびＰＰＡＲγアゴニスト参照分子と比較して測定した。効力は、濃度応答曲線に対するコンピュータフィッティングにより、場合により単一の高濃度アゴニスト（１０μＭ）にて測定した。IC50決定の典型的な濃度範囲は1 nM〜10μMである。ＰＰＡＲｓ以外のレセプターとの、結合または同時トランスフェクション実験では、その特定レセプターに関して、適当なリガンド、レセプター、レポーター構築物、などを用いて行った。
これらの実験を行い、本発明化合物の、種々の各転写因子、特にｈｕＰＰＡＲα（ "ｈｕ" は "human" を意味する）およびｈｕＰＰＡＲγへの結合能および／またはその活性化能を評価した。これらの実験は、本発明化合物の効力および選択性に関するインビトロデータを提供する。さらに本発明化合物に関する結合および同時トランスフェクションデータを、ｈｕＰＰＡＲαまたはｈｕＰＰＡＲγのいずれかにて作用する市販の化合物に関する対応するデータと比較した。本発明の代表的化合物に関する結合および同時トランスフェクションデータを参照化合物に関する対応するデータと比較して結合を測定する。
ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲγの５０％最大活性化に要する試験化合物の濃度(IC50αIC50γ)を測定した。Many of 本発明の化合物を得た。本発明化合物の多くは、ＰＰＡＲγの選択的アゴニストであるかまたはＰＰＡＲα/ＰＰＡＲγのコアゴニストである。
ＨｕａｐｏＡＩトランスジェニックマウスにおけるトリグリセリドおよびコレステロールレベルの評価
ヒトａｐｏＡＩに関してトランスジェニックである５〜６週齢の雄性マウス [C５７Bl/６−tgn(apoa１)１rub, Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME] をケージ当たり５匹飼育し、すべての時間にえさ（Purina ５００１）および水を入手可能にした。２週間の順化期間後、耳のノッチにより動物を個別に同定し、体重を測定し、体重に基づいて群に分けた。次の朝に開始し、経口胃管栄養法により７日間、２０ゲージ、１ １／２湾曲使い捨てフィーディングニードル（Popper & Sons）を用い、マウスに毎日投与した。処置は試験化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）、ポジティブコントロール（フェノフィブラート（fenofibrate）、１００ｍｇ）またはビヒクル［１％ カルボキシメチルセルロース（ｗ／ｖ）／０．２５％ Ｔｗｅｅｎ８０（ｗ／ｖ）；０．２ｍＬ／マウス］であった。７日の終了前に、マウスの体重を測定し、投与した。投与の３時間後、イソフルラン（２〜４％；Abbott Laboratories, Chicago, IL）の吸入によって動物を麻酔し、心臓穿刺により血液を得た。全血を血清分離管（Vacutainer SST）に移し、氷上で冷却し、凝血させた。４℃で遠心分離して血清を得、インライン検出系と組み合わせた高速タンパク質液体クロマトグラフィー（ＦＰＬＣ）によってトリグリセリド、トータルコレステロール、化合物量、および血清リポタンパク質プロファイルに関する分析を行うまで凍結した。頚部脱臼により犠牲にした後、肝臓、心臓および精巣上体脂肪床を切除し、重量測定した。
ビヒクルを投与した動物は、６０〜８０ｍｇ／ｄｌの平均グリセリド値を有し、これはポジティブコントロールフェノフィブラートにより減少した（３３〜５８ｍｇ／ｄｌ（３７％平均減少））。ビヒクルを投与した動物は平均トータル血清コレステロール値１４０〜１８０ｍｇ／ｄｌを有し、これはフェノフィブラートにより増大した（１９０−２８０ｍｇ／ｄｌ（４１％平均増大））。ＦＰＬＣ分析に付された場合、ビヒクル処置ｈｕ ａｐｏＡＩトランスジェニックマウスからプールされた血清は高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬｃ）ピーク領域を有し、これは４７ｖ−ｓｅｃ〜６２ｖ−ｓｅｃの範囲であった。フェノフィブラートはＨＤＬｃ量を増大させた（６８−９６ｖ−ｓｅｃ（４８％平均増大パーゼント））。試験化合物は、曲線下領域の増大パーセントで評価する。
本発明の代表的な化合物を上記方法またはそれと実質的に同様の方法を用いて試験した。
ｄｂ／ｄｂマウスにおけるグルコースレベルの評価
５週齢の雄性糖尿病マウス [C５７BlKs/j−m +/+ Lepr(db), Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME] をケージ（１０”Ｘ２０”Ｘ８”、ポプラ片を敷き詰めたもの）当たり６匹飼育し、すべての時間にえさ（Purina ５０１５）および水を入手可能にした。２週間の順化期間後、耳のノッチにより動物を個別に同定し、体重を測定し、初期グルコースレベルを測定するために尾部静脈から出血させた。各マウスをタオルに包み、メスで尾部の先端を切り、ベンチの端に平衡化したヘパリン処理キャピラリー管（Fisher）に、尾部から血液を採取することによって、絶食していない動物から血液を集めた（１００μＬ）。サンプルを、ゲルセパレーターを備えたヘパリン処理ミクロテイナー（VWR）に注ぎ、氷上に維持した。４℃で遠心分離して血漿を得、直ちにグルコースを測定した。残りの血漿は、実験の完了時に、すべてのサンプル中のグルコースおよびトリグリセリドがアッセイされるまで凍結した。動物を初期グルコースレベルおよび体重に基づいて群分けした。次の朝に開始し、経口胃管栄養法により７日間、２０ゲージ、１ １／２湾曲使い捨てフィーディングニードルを用い、マウスに毎日投与した。処置は試験化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）、ポジティブコントロール物質（３０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクル［１％ カルボキシメチルセルロース（ｗ／ｖ）／０．２５％ Ｔｗｅｅｎ８０（ｗ／ｖ）；０．３ｍＬ／マウス］であった。７日目に、マウスの体重を測定し、投与の３時間後に出血させた（尾部静脈）。７日目の投与の２４時間後（すなわち８日目）に、動物を再び出血させた（尾部静脈）。０日目、７日目、および８日目に意識のある動物から得たサンプルをグルコースに関してアッセイした。出血の２４時間後、動物の体重を測定し、最後の投与を行った。８日目の投与３時間後に、イソフルランの吸入によって動物を麻酔し、心臓穿刺により血液を得た（０．５〜０．７ｍＬ）。全血を血清分離管に移し、氷上で冷却し、凝血させた。４℃で遠心分離して血清を得、化合物レベルに関する分析を行うまで凍結した。頚部脱臼により犠牲にした後、肝臓、心臓および精巣上体脂肪床を切除し、重量測定した。
ビヒクルを投与した動物は、平均トリグリセリド値１７０〜２３０ｍｇ／ｄｌを有し、これはポジティブＰＰＡＲαによって減少した（７０〜１２０ｍｇ／ｄｌ（５０％平均減少））。雄性ｄｂ／ｄｂマウスは高血糖症であり（処置７日目の平均グルコース６８０〜７３０ｍｇ／ｄｌ）、細身の動物は１９０〜２３０ｍｇ／ｄｌの範囲の平均グルコースレベルを有した。ポジティブコントロール物質での処置は有意にグルコースを減少させた（３５０〜５５０ｍｇ／ｄｌ（正常化への５６％平均減少））。
市販の試薬（Sigma 3１５−５００）を用い、グルコースを比色定量により測定した。製造元にしたがい、手法を公開されている仕事（McGowan, M. W., Artiss, J. D., Strandbergh, D. R. & Zak, B. Clin Chem, ２０:４７０−５ (１９７４) および Keston, A. Specific colorimetric enzymatic analytical reagents for glucose. Abstract of papers １２９th Meeting ACS, ３１C (１９５６).）から修飾する；これは、Trinder によって最初に報告された色反応（Trinder, P. Determination of glucose in blood using glucose oxidase with an alternative oxygen acceptor. Ann Clin Biochem, ６:２４ (１９６９)）とカップリングされた、各モルの分析物に関する１モルの過酸化水素の放出に応じるものである。生産された色素の吸光度はサンプル中の分析物と線形関連する。実験室にて９６ウェル形式で使用するためにアッセイをさらに修飾した。標準物（グルコース、トリグリセリドおよびトータルコレステロールに関して、それぞれ、Sigma 3３９−１１, Sigma 1６−１１, および Sigma CC０５３４）、定性的コントロール血漿（Sigma A２０３４）、およびサンプル（２または５μＬ／ウェル）を、２００μＬ試薬を用いて２回測定した。さらなる一定量のサンプルを、第三のウェルにピペットし、水２００μＬで希釈し、各試料に関するブランクを提供した。プレートを、プレートシェーカー（DPC Micormix ５）にて室温でインキュベート（グルコース、トリグリセリドおよびトータルコレステロールに関して、それぞれ、１８、１５、および１０分間）し、プレートリーダー（Wallac Victor １４２０）にて５００ｎｍ（グルコースおよびトータルコレステロール）または５４０ｎｍ（トリグリセリド）で吸光度を読みとった。サンプル吸光度を標準曲線と比較した（グルコース、トリグリセリドおよびトータルコレステロールに関して、それぞれ、１００〜８００、１０〜５００、および１００〜４００ｍｇ／ｄｌ）。定性的コントロールサンプルに関する値は常に予測される範囲内であり、サンプルに関する変化率は１０％より少なかった。実験のすべてのサンプルは、アッセイ間変化を最少にするために、同時にアッセイした。
血清リポタンパク質を分離し、コレステロールをインライン検出系にて定量した。サンプルを Superose（登録商標）６ＨＲ １０／３０ サイズ排出カラム（Amersham Pharmacia Biotech）にアプライし、リン酸バッファー塩類溶液−ＥＤＴＡで０．５ｍＬ／分で溶出させた。コレステロール試薬（Roche Diagnostics Chol/HP ７０４０３６）を、Ｔ−コネクションを介して、カラム流出液と０．１６ｍＬ／分で混合し、混合物を、３７℃水浴に浸された１５ｍ×０．５ｍｍ ｉｄ 結合チュービング反応器に通した。コレステロール不存在下で生成した着色生成物をフローストリーム中５０５ｎｍでモニターし、収集および分析用に、モニターからのアナログボルト数をデジタル信号に変換した。コレステロール濃度の変化に対応するボルト数の変化を時間に対してプロットし、ＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＨＤＬの溶出に対応する曲線下領域を計算した（Perkin Elmer Turbochrome ソフトウェア）。
本発明は、その好ましい態様に関して具体的に示され、記載されているが、請求の範囲に含まれる本発明の範囲から逸脱することなく、これに、形式および詳細の種々の変化を施すことができることが当業者には理解されよう。

Claims (83)

  1. 以下の構造式：
    Figure 2005509590
     ［式中、
    Ａｒは、置換されたまたは置換されていない 芳香族基であり；
    Ｑは、共有結合、 -CH２−, −CH2CH２−, -CH2CH2CH２−ＯＲ CH2CH2CH2CH2であり；
    Ｗは、置換されたまたは置換されていない ２〜１０原子の長さのアルキレン基または置換されたまたは置換されていない ヘテロアルキレン基、ここで、ヘテロアルキレン基は、１以上のメチレン基が、ＣＨ＝ＣＨ 、C＝C 、O 、CO 、−NR7 、NR7CO 、C(＝NOH) 、S 、S(O) 、S(O)２−ＯＲ ＣＨ（NR7R8)からなる群から選択される官能基で置換されている２〜１０原子の長さのアルキレン基であり；
    フェニル環Ａは R1に加えてさらに4個までの置換基で置換されていることもある；
    R1は、−(CH2)n ＣＨ（OR2) (CH2)mE, −(ＣＨ）＝C(OR2) (CH2)mE、(CH2)n ＣＨ（Y) (CH2)mEまたは−(ＣＨ）＝C(Y) (CH2)mE；wherein Eは、COOＲ3,C１−C3 アルキル二トリル, カルボキサミド, スルホンアミド, アシルスルホンアミドまたはテトラゾール およびwherein スルホンアミド, アシルスルホンアミド およびテトラゾール以下から独立に選択される１以上の置換基で置換されていることもある: C１−C6 アルキル, C１−C6 ハロアルキル およびアリール-C0-４−アルキル；
    R2はH, 脂肪族基, 置換された 脂肪肪族基, ハロアルキル, アラルキル基, 置換された アラルキル基,芳香族基, 置換された 芳香族基、COR4、COOR4、CONR5R6、C(S)R4、C(S)OR4または C(S)NR5R6；
    Yは、フェニル環ＡのR1に対してオルトの炭素原子に結合する−Ｏ、CH2 、CH2CH2 または−ＣＨ＝ＣＨ基であり；
    Ｒ３−R8は、独立に、H, 脂肪族基, 置換された 脂肪肪族基,芳香族基または置換された 芳香族基であり；および
    n およびmは、独立に、０、１または２である］
    で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩, 水和物, 立体異性体 および溶媒和物。
  2. 以下の構造式：
    Figure 2005509590
     ［式中、
    Ａｒは、置換されたまたは置換されていない 芳香族基；
    Ｗは、２〜１０原子の長さの置換されたまたは置換されていない アルキレン連結基または置換されたまたは置換されていない ヘテロアルキレン連結基；
    フェニル環Ａは、R1に加えてさらに4個までの置換基で置換されていることもある；
    R1は、−(CH2)n ＣＨ（OR2) (CH2)mCOOＲ3, −(ＣＨ）＝C(OR2) (CH2)mCOOＲ3、(CH2)n ＣＨ（Y) (CH2)mCOOＲ3または−(ＣＨ）＝C(Y) (CH2)mCOOＲ3；
    R2はH, 脂肪族基, 置換された 脂肪肪族基, アリール基, 置換された アリール基、COR4、COOR4、CONR5R6、C(S)R4、C(S)OR4または C(S)NR5R6；
    Yは、フェニル環ＡのR1に対してオルトの炭素原子に結合する−Ｏ、CH2 、CH2CH2 または−ＣＨ＝ＣＨ基であり；
    Ｒ３−R6は、独立に、である。H, 脂肪族基, 置換された 脂肪肪族基, アリール基または置換された アリール基；および
    n およびmは、独立に、０、１または２である］
    で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩, 水和物, 立体異性体 および溶媒和物。
  3. Ａｒが以下から選択される構造式：
    Figure 2005509590
     ［式中、
    環Ｂ−Ｚは、独立に置換されたまたは置換されていない；
    Ｘは、−Ｏ、S 、CH2 または−C(O)であり；
    Ｚは、共有結合、 O , ( CH2)q 、ＣＨ（CH3)(CH2)q 、C(CH3)2(CH2)q 、(CH2)qＣＨ（CH3) 、(CH2)qC(CH3)2 、O(CH2)q 、(CH2)qO 、(CH2)qNH 、(CH2)qNH 、(CH2)qCHR20 、CHR20(CH2)q 、(CH2)qCR20R20 、(CH2)qCR20R20 、(CH2)qNR20 、NR20(CH2)q 、(CH2)qC(＝NOH) 、C(＝NOH)(CH2)q 、ＣＨ（ＯＨ） (CH2)q 、(CH2)q ＣＨ（ＯＨ） 、CO (CH2)q 、(CH2)q CO 、COO (CH2)q 、OCO (CH2)q 、(CH2)q OCO 、(CH2)q COO 、(CH2)qCO-NH 、 (CH2)qNH CO , (CH2)qCONR20 、CONR20(CH2)q、(CH2)qNR20CO または NR20CO(CH2)qであり；
    ｑは０、１、２または３；および
    各Ｒ20 は独立にＣ１−C5 アルキル基またはハロゲン化 C１−C5 アルキル基である］
    である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 以下の構造式：
    Figure 2005509590
     ［式中、
    ｐは１〜９の整数
    Ｗ1は、 O 、C(O) 、OCH2 、CH2 、NR8 , −NR8CO 、NR8CH 、C(＝NOH) または ＣＨ（NR7R8)であり；および
    R7 およびR8は、独立に、H, 脂肪族基, 置換された 脂肪肪族基,芳香族基または置換された 芳香族基である］
    で示される請求項３の化合物。
  5. 以下の構造式：
    Figure 2005509590
     ［式中、
    p は、１〜４の整数であり；
    Ｗ1は、 O 、C(O) 、OCH2 、CH2 、NR8 , −NR8CO 、NR8CH 、C(＝NOH) または ＣＨ（NR7R8)であり；および
    R7 およびR8は、独立に、H, 脂肪族基, 置換された 脂肪肪族基,芳香族基または置換された 芳香族基である］
    で示される請求項３の化合物。
  6. Ｒ１がＷ１に対してパラであり、以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される請求項５の化合物。
  7. Ｒ１がＷ１に対してパラであり、以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される請求項５の化合物。
  8. 以下:
    Figure 2005509590
     から選択される構造式で示される請求項５の化合物。
  9. 以下:
    Figure 2005509590
     から選択される構造式で示される請求項５の化合物。
  10. R2は、Ｃ１−C6 アルキル基, フェニル, ベンジルまたはベンゾイルであり；Ｒ3は、 HまたはＣ１−C6 アルキル基である、請求項1の化合物。
  11. 以下の構造式：
    Figure 2005509590
     ［式中、
    フェニル 環Ａ’ およびA’’ 独立に 置換されたまたは置換されていない およびZは、−Ｏまたは−COであり、およびpは、3または4である］
    で示される、請求項1の化合物。
  12. フェニル 環Ａ’ およびA’’は、独立に、１以上のハロゲン、R9−ＯＲ9, COR9、COOR9、CN, 非芳香族複素環基, アリル基、(CH2)aＣＨ（OＲ30)(CH2)bCOOＲ31,または−NR9C(O)R9, R9は、−H, Ｃ１−C10 アルキル基, Ｃ１−C10 ハロゲン化 アルキル基,シクロアルキル基または芳香族基, Ｒ30は、Ｃ１−C6 アルキル基またはハロゲン化 C１−C6 アルキル基, Ｒ31は、 H, Ｃ１−C6 アルキル基またはハロゲン化 C１−C6 アルキル基, およびa およびbは、独立に、０、１または２である請求項１１の化合物。
  13. フェニル 環Ａ’ およびA’’は、独立に、置換された １以上のから選択される基 ハロゲン, C１−C8 の直鎖または分岐鎖の アルキル, C３−C8 シクロアルキル, C１−C8 の直鎖または分岐鎖の アルカノイル, C１−C8 の直鎖または分岐鎖の アルコキシ、Br、F, Ｎ−モルホリノ、CN、ＣＯＯＨ、OH、CF3または OCF3である、請求項１２の化合物。
  14. フェニル環Ａは、１以上のハロゲン−ＯＲ10、R10, 芳香族基, 置換された 芳香族基, アラルキル, 置換された アラルキル, アラルケニル, 置換された アラルケニル, アリルまたは置換された アリル およびR10は、Ｃ１−C10 アルキル基またはＣ１−C10 ハロゲン化 アルキル基である、請求項１３の化合物。
  15. フェニル環Ａは、で置換された １以上のから選択される基 F、Cl、OCH3、OCF3、CH3, エチル, Ｎ−プロピル, イソプロピル, アリル, 2 フェニルエチニル, 2 フェニルエチル, フェニル、o ビフェニル、m ビフェニル、p ビフェニル、o C6H4OCH3、m C6H4OCH3、p C6H4OCH3、o C6H4F、m C6H4Fまたは p C6H4Fである、の請求項１４の化合物。
  16. R2は、メチル およびＲ3は、水素である請求項１１の化合物。
  17. 以下の構造式：で示される化合物。：
    Figure 2005509590
     （Zは、−Ｏまたは−CO である）
    または製薬的に許容し得る塩, 水和物, 立体異性体 および溶媒和物。
  18. 以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩, 水和物 および溶媒和物。
  19. 以下の構造式：
    Figure 2005509590
     ［式中、tは、１〜約５の整数である］
    で示される請求項１または２の化合物。
  20. 以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される請求項１９の化合物。
  21. R2はC１−C6 アルキル基, フェニル, ベンジルまたはベンゾイルであり；およびＲ3は、 HまたはＣ１−C6 アルキル基である、請求項２０の化合物。
  22. Ａｒが、以下の構造式：
    Figure 2005509590
     であり；
    フェニル 環Ａ’ およびA’’ 独立に 置換されたまたは置換されていない およびZは、−Ｏまたは−CO である、請求項２１の化合物。
  23. フェニル 環Ａ’ およびA’’は、独立に、R9−ＯＲ9, COR9、COOR9、CN, 非芳香族複素環基, アリル基、(CH2)aＣＨ（OＲ30)(CH2)bCOOＲ31,または−NR9C(O)R9, R9は、-H, Ｃ１−C10 アルキル基, Ｃ１−C10 ハロゲン化 アルキル基,シクロアルキル基または芳香族基, Ｒ30は、Ｃ１−C6 アルキル基またはハロゲン化 C１−C6 アルキル基, Ｒ31は、 H, Ｃ１−C6 アルキル基またはハロゲン化 C１−C6 アルキル基, およびa およびbは、独立に、０、１または２である、請求項２２の化合物。
  24. R2は、メチル およびＲ3は、−Hである、請求項２３の化合物。
  25. 以下の構造式：
    Figure 2005509590
     であり；
    Zは、−Ｏ、CO 、C(＝NOH)または結合 およびtは１，２または３である、
    化合物そのまたは製薬的に許容し得る塩, 水和物, 立体異性体 および溶媒和物。
  26. 以下の構造式：
    Figure 2005509590
     であり；
    Zは、−Ｏ、CO または結合 およびtは１，２または３である、化合物またはその製薬的に許容し得る塩, 水和物 および溶媒和物。
  27. 以下の構造式：
    Figure 2005509590
     であり；
    p は、０, 1または２であり；
    Ｗ2はO 、C(O) 、OCH2 、CH2 , −NR8 , −NR8CO 、NR8CH 、C(＝NOH) または ＣＨ（NR7R8)でありであり；
    R7 およびR8は、独立に、である。H, 脂肪族基, 置換された 脂肪肪族基,芳香族基または置換された 芳香族基であり；および
    R11 およびR12は、独立に、である。Ｃ１−C6 アルキル基であるかまたは一緒になって 置換されたまたは置換されていない エチレン, プロピレンまたはブチン基
    である、請求項１または２に記載の化合物。
  28. Ｗ2はOである、請求項２７の化合物。
  29. R1は、Ｗに結合した炭素原子に対してパラであり、2が、以下の構造式：
    Figure 2005509590
     であり；
    R2は、C１−C6 アルキル基, フェニル, ベンジルまたはベンゾイルであり；およびＲ3は、 HまたはＣ３−C6 アルキル基である、
    請求項２８の化合物。
  30. Ａｒが、以下の構造式：
    Figure 2005509590
     であり；
    フェニル 環Ａ’ およびA’’ 独立に 置換されたまたは置換されていない およびZは、−Ｏまたは−COである、請求項２９の化合物。
  31. フェニル 環Ａ’ およびA’’は、独立に、である。で置換された １以上のから選択される基 R9−ＯＲ9, COR9、COOR9、CN, 非芳香族複素環基, アリル基、(CH2)aＣＨ（OＲ30)(CH2)bCOOＲ31,または−NR9C(O)R9, およびwherein R9は、−H, Ｃ１−C10 アルキル基,またはＣ１−C10 ハロゲン化 アルキル基,シクロアルキル基または芳香族基, Ｒ30は、Ｃ１−C6 アルキル基またはハロゲン化 C１−C6 アルキル基, Ｒ31は、 H, Ｃ１−C6 アルキル基またはハロゲン化 C１−C6 アルキル基, およびa およびbは、独立に、０、１または２である、請求項３０の化合物。
  32. R1は、以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示されるの請求項３１の化合物。
  33. の請求項２７の化合物。
    1) pは、１およびR11 およびR12, 一緒になって エチレンまたはプロピレンであり；2) p は、０ およびR11 およびR12, 一緒になって プロピレンまたはブチン−ＯＲ 3) p は、０, 1または２ およびR11 およびR12は、独立に、メチル, エチルまたはプロピルである、請求項２７の化合物。
  34. 請求項３２の化合物。
    Ａｒが、以下の構造式：
    Figure 2005509590
     であり；
    フェニル 環 A,Ａ’ およびA’’ are 置換されていない およびZは、−Ｏ、C(O) または結合である、請求項３３の化合物。
  35. 以下の構造式：
    Figure 2005509590
     ［式中、
    W4 およびW5は、独立に、である。メチレンまたはエチレンであり；
    R2はである。C１−C6 アルキル基, フェニル, ベンジルまたはベンゾイルであり；
    Ｒ3は、−HまたはＣ１−C3 アルキル基
    R15は、H およびR16は、Ｃ１−C6 アルキル基,またはR15 およびR16, 一緒になって ＝Oまたは＝CH2である］
    で示される請求項１または２に記載の化合物。
  36. R15は、H およびR16は、メチル, エチルまたはプロピル,またはR15 およびR16, 一緒になって ＝Oまたは＝CH2である、請求項３５の化合物。
  37. 以下からなる群から選択される化合物：
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される
    (S)-２−メトキシ-３−{４−[３−(４−フェノキシ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-プロピオン酸,
    請求項３５の化合物；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-３−{４−[３−(ビフェニル-４−イルオキシ）-プロポキシ]-フェニル}-２−メトキシ-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、 (S)-３−{４−[３−(ビフェニル-４−イルオキシ）-プロパン−１−イニル]-フェニル}-２−メトキシ-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-３−{４−[３−(４−ベンゾイル-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-２−メトキシ-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-３−(４−{３−[４−(４−フルオロ-ベンゾイル)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-２−メトキシ-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-３−{４−[３−(４−ベンゾイル-フェノキシ)-プロポキシ]-３−メトキシ-フェニル}-２−メトキシ-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-３−{４−[４−(ビフェニル-４−イルオキシ）−ブタン−１−イニル]-フェニル}-２−メトキシ-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、
    (S)-３−{４−[３−(４−ベンジル-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-２−メトキシ-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、
    (S)-３−{４−[３−(４−ベンゾイル-フェノキシ)-プロパン−１−イニル]-フェニル}-２−メトキシ-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-２−メトキシ-３−{４−[３−(４−フェノキシ-フェノキシ)-プロパン−１−イニル]-フェニル}-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-３−{４−[３−(ビフェニル-４−イルオキシ）-プロポキシ]-２−フルオロ-フェニル}-２−メトキシ-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-３−{４−[３−(４−ブチル-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-２−メトキシ-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-２−メトキシ-３−{４−[４−(４−フェノキシ-フェノキシ)−ブタン−１−イニル]-フェニル}-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(2S)-３−(４−{２−[４−(４−フルオロ-ベンゾイル)-フェノキシ]-シクロペンチルオキシ}-フェニル)-２−メトキシ-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-３−{４−[５−(ビフェニル-４−イルオキシ）-ペンタン−１−イニル]-フェニル}-２−メトキシ-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-３−{４−[２−(４−ベンゾイル-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-２−メトキシ-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-３−{４−[５−(ビフェニル-４−イルオキシ）−ペンタノイル]-フェニル}-２−メトキシ-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-３−{４−[３−(ビフェニル-４−イルオキシ）-シクロペンチルオキシ]-フェニル}-２−メトキシ-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-３−{４−[４−(４−ベンゾイル-フェノキシ)−ブタン−１−イニル]-フェニル}-２−メトキシ-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-３−{４−[４−(４−ベンゾイル-フェノキシ)-ブチリル]-フェニル}-２−メトキシ-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-２−メトキシ-３−{４−[５−(４−フェノキシ-フェノキシ)-ペンタン−１−イニル]-フェニル}-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-３−{４−[５−(４−ベンゾイル-フェノキシ)-ペンタン−１−イニル]-フェニル}-２−メトキシ-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-３−{４−[３−(ビフェニル-４−イルオキシ）-プロポキシ]-３−メトキシ-フェニル}-２−メトキシ-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-２−メトキシ-３−{３−メトキシ-４−[３−(４−フェノキシ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-３−{４−[４−(４−ベンゾイル-フェノキシ)−ブトキシ]-フェニル}-２−メトキシ-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-３−{４−[５−(４−ベンゾイル-フェノキシ)−ペンタノイル]-フェニル}-２−メトキシ-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-２−メトキシ-３−{４−[３−(４−フェニルアセチル-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、２−メトキシ-３−(４−{３−[４−(４−トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、３−(４−{４−[４−(ヒドロキシイミノ-フェニル-メチル)-フェノキシ]−ブタン−１−イニル}-フェニル)-２−メトキシ-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、２−メトキシ-３−{４−[１−メチル-２−(４−フェノキシ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、３−{４−[２−(４−ベンゾイル-フェノキシ)-１−メチル-プロポキシ]-フェニル}-２−メトキシ-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、ナトリウム ３−{４−[３−(４−ベンゾイル-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-２−メトキシ-プロピオネート；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、３−{４−[３−(ビフェニル-４−イルオキシ）-シクロペンチルオキシ]-フェニル}-2S-メトキシ-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、３−{４−[３−(ビフェニル-４−イルオキシ）-シクロペンチルオキシ]-フェニル}-2S-メトキシ-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、ナトリウム (S)-２−メトキシ-３−{４−[６−(４−フェノキシ-フェノキシ)-ヘキサン−１−イニル]-フェニル}-プロピオネート；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、ナトリウム (S)-３−{４−[６−(４−ベンゾイル-フェノキシ)-ヘキサン−１−イニル]-フェニル}-２−メトキシ-プロピオネート；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、ナトリウム (S)-３−{４−[６−(ビフェニル-４−イルオキシ）-ヘキサン−１−イニル]-フェニル}-２−メトキシ-プロピオネート；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-３−(４−{３−[４−(４−ヒドロキシ−ベンゾイル)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-２−メトキシ-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、ナトリウム (S)-２−メトキシ-３−{４−[６−(４−フェノキシ-フェノキシ)-ヘキサノイル]-フェニル}-プロピオネート；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-２−メトキシ-３−{４−[３−(９−オキソ-9H-フルオレン−２−イルオキシ）-プロパン−１−イニル]-フェニル}-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-２−メトキシ-３−{４−[３−(４−オキソ-２−フェニル-4H-クロメン−７−イルオキシ）-プロパン−１−イニル]-フェニル}-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-３−{４−[３−(４−ジベンゾフラン-２−イル-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-２−メトキシ-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-３−{４−[３−(4’-tert−ブチル-ビフェニル-４−イルオキシ）-プロポキシ]-フェニル}-２−メトキシ-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(R)-２−メトキシ-３−{４−[３−(４−フェノキシ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、ナトリウム (S)-２−メトキシ-３−{４−[３−(４−フェニルアセチル-フェノキシ)-シクロペンチルオキシ]-フェニル}-プロピオネート；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、ナトリウム (S)-３−(４−{３−[４−(２−フルオロ-ベンゾイル)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-２−メトキシ-プロピオネート；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-２−メトキシ-３−{２−メトキシ-４−[３−(４−フェノキシ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、ナトリウム (S)-３−{４−[４−(４−ベンゾイル-フェノキシ)−ブタン−１−イニル]-フェニル}-２−メトキシ-プロピオネート；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、ナトリウム (S)-３−{６−[３−(ビフェニル-４−イルオキシ）-プロポキシ]-2’-メトキシ-ビフェニル-３−イル}-２−メトキシ-プロピオネート；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、ナトリウム (S)- ３−{４−[３−(４−ベンゾイル-フェノキシ)-プロポキシ]-３−クロロ-フェニル}-２−メトキシ-プロピオネート；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、ナトリウム (S)- ２−メトキシ-３−{４−[３−(４−オキソ-２−フェニル-4H-クロメン−６−イルオキシ）-プロパン−１−イニル]-フェニル}-プロピオネート；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-３−{４−[３−(4’-ヒドロキシ−ビフェニル-４−イルオキシ）-プロポキシ]-フェニル}-２−メトキシ-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、ナトリウム (S)-２−メトキシ-３−(４−{３−[４−(４−トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェノキシ]-プロパン−１−イニル}-フェニル)-プロピオネート；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-4’-{３−[４−(２−カルボキシ-２−メトキシ-エチル)-フェノキシ]-プロポキシ}-ビフェニル-４−カルボン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、ナトリウム (S)-２−エトキシ-３−{４−[３−(４−フェノキシ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-プロピオネート；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-２−メトキシ-３−{２−メトキシ-４−[３−(４−フェノキシ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}−プロピオン酸２−ジメチルアミノ-エチル エステル；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、ナトリウム (S)-３−[４−(３−{４−[(４−フルオロ-フェニル)-ヒドロキシ−メチル]-フェノキシ}-プロポキシ)-フェニル]-２−メトキシ-プロピオネート；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-２−メトキシ-３−(４−{３−[４−(ナフタレン-１−カルボニル)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-２−メトキシ-３−(４−{３−[４−(４−メチル-ベンゾイル)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-２−メトキシ-３−(４−{３−[４−(３−フェニル-プロピオニル)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-３−(４−{３−[４−(2,４−ジメトキシ-ベンゾイル)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-２−メトキシ-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-３−{３−クロロ-４−[３−(４−オキソ-２−フェニル-4H-クロメン−６−イルオキシ）-プロポキシ]-フェニル}-２−メトキシ-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-３−{４−[３−(４−ベンゾイル-フェノキシ)-プロポキシ]-２−クロロ-フェニル}-２−メトキシ-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-２−メトキシ-３−(３−メトキシ-４−{３−[４−(４−トリフルオロメチル-フェノキシ)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-２−メトキシ-３−(４−{３−[４−(３−メチル−ブトキシ)-フェノキシ]-プロポキシ}-フェニル)-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-２−メトキシ-３−{４−[３−(４−ピリジン−４−イル-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-２−メトキシ-３−{４−[３−(４−フェネチルオキシ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、３−{４−[３−(４−ベンゾイル-フェノキシ)-プロポキシ]-２−クロロ-フェニル}-２−メトキシ-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、ナトリウム (S)-３−{４−[３−(ビフェニル-４−イルオキシ）-シクロヘキシルオキシ]-フェニル}-２−メトキシ-プロピオネート；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、ナトリウム (S)-３−{４−[３−(２−カルボキシ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-２−メトキシ-プロピオネート；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、２−メトキシ-３−{２−メトキシ-４−[３−(４−フェノキシ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-２−メトキシ-３−{４−[３−(４−キノリン−８−イル-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-２−メトキシ-３−(４−{３−[4’-(1H-テトラゾール-５−イル)-ビフェニル-４−イルオキシ]-プロポキシ}-フェニル)-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、３−{４−[３−(４−フェノキシ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-２−プロポキシ-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、３−{４−[３−(４−ベンゾイル-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-２−エトキシ-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-２−イソプロポキシ-３−{４−[３−(４−フェノキシ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-３−{４−[３−(４−ベンジル-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-２−エトキシ-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-３−{４−[３−(４−ベンゾイル-フェノキシ)-プロポキシ]-３−クロロ-フェニル}-２−エトキシ-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-２−メトキシ-３−{４−[３−(４−モルホリン−４−イル-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-３−{４−[２−(ビフェニル-４−イルオキシ）-エトキシ]-フェニル}-２−メトキシ-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-２−メトキシ-３−{４−[３−(5,6,7,８−テトラヒドロ-ナフタレン−２−イルオキシ）-プロポキシ]-フェニル}-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-２−メトキシ-３−{４−[２−(４−フェノキシ-フェノキシ)-エトキシ]-フェニル}-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、３−{３−[３−(ビフェニル-４−イルオキシ）-プロポキシ]-フェニル}-２−メトキシ-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-３−{４−[３−(３−ジメチルアミノ-フェノキシ)-プロポキシ]-フェニル}-２−メトキシ-プロピオン酸；
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-３−{４−[２−(ビフェニル-４−イルオキシ）-エトキシ]-フェニル}-２−エトキシ-プロピオン酸；
    以下の構造式：および
    Figure 2005509590
     で示される、(S)-３−{４−[２−(ビフェニル-４−イルオキシ）-エトキシ]-フェニル}-２−プロポキシ-プロピオン酸
    または上記化合物の製薬的に許容し得る塩, 水和物 および溶媒和物。
  38. 以下の構造式：
    Figure 2005509590
     ［式中、
    Ａｒは、置換されたまたは置換されていない 芳香族基であり；
    R1は、−(CH2)n ＣＨ（OR2) (CH2)mE, −(ＣＨ）＝C(OR2) (CH2)mE、(CH2)n ＣＨ（Y) (CH2)mEまたは−(ＣＨ）＝C(Y) (CH2)mEであり；wherein Eは、COOＲ3,C１−C3 アルキル二トリル, カルボキサミド, スルホンアミド, アシルスルホンアミドまたはテトラゾール であって、スルホンアミド, アシルスルホンアミド およびテトラゾール以下から独立に選択される１以上の置換基で置換されていることもある: C１−C6 アルキル, ハロアルキル およびアリール-C0-４−アルキルであり；
    R2はH, 脂肪族基, 置換された 脂肪肪族基,芳香族基, 置換された 芳香族基、COR4、COOR4、CONR5R6、C(S)R4、C(S)OR4または C(S)NR5R6であり；
    Yは、−Ｏ、CH2 、CH2CH2 または−ＣＨ＝ＣＨ およびフェニル環ＡのR1に対してオルトの炭素原子に結合する；
    Ｒ３−R6は、独立に、である。H, 脂肪族基, 置換された 脂肪肪族基,芳香族基または置換された 芳香族基であり；
    n およびmは、独立に、である。0, 1または2であり；
    sは、0, 1または2であり；
    Ar1は、置換されたまたは置換されていない アリーレン基であり；
    W6は共有結合、 Ｗ1 、CH2Ｗ1 または Ｗ1CH2でありであり；
    W7は共有結合またはCH2でありであり；および
    Ｗ1は、 O 、C(O) 、OCH2 、CH2 , −NR8 , −NR8CO 、NR8CH 、C(＝NOH) または ＣＨ（NR7R8)である］
    で示される化合物またはその製薬的に許容し得る塩, 水和物, 立体異性体 および溶媒和物
  39. R1は、−(CH2)n ＣＨ（OR2) (CH2)mCOOＲ3、(ＣＨ）＝C(OR2) (CH2)mCOOＲ3、(CH2)n ＣＨ（Y) (CH2)mCOOＲ3または (ＣＨ）＝C(Y) (CH2)mCOOＲ3である請求項３３の化合物。
  40. 以下の構造式：
    Figure 2005509590
     であり；
    sは、０または１ およびW6は共有結合、 O 、CH2O または−OCH2である、請求項３９の化合物。
  41. 請求項１の化合物および製薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
  42. さらに、インスリン増感剤, スルホニル尿素s, ビグアニド, チアゾリジネジオン, α-グルコシダーゼ 阻害剤,インスリン模擬物質, スルホニル尿素, トルブタミド、グリピジド、α−グルコシダーゼ阻害薬、アカルボース、コレステロール低下剤、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、インスリン分泌促進物質, インスリン, 抗高脂血症剤, 血漿 HDL-上昇剤, HMG-CoA レダクターゼ阻害剤, アシル CoA:コレステロール アシルトランスフェラーゼ 阻害剤, 抗肥満化合物, 高コレステロール血症剤, フィブレート, ビタミン類 およびアスピリンアスピリンからなる群から選択される第２の治療物質を含有する請求項４１の医薬組成物。
  43. 請求項２〜１７または1９〜40のいずれかに記載の化合物および製薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
  44. 1) 請求項 ２〜17または1９〜40のいずれかに記載の化合物またはその製薬的に許容し得る塩, 溶媒和物, 水和物または立体異性体；インスリン増感剤, スルホニル尿素s, ビグアニド, チアゾリジネジオン, α-グルコシダーゼ 阻害剤, インスリン分泌促進物質, インスリン, 抗高脂血症剤, 血漿 HDL-上昇剤, HMG-CoA レダクターゼ阻害剤, アシル CoA:コレステロール アシルトランスフェラーゼ 阻害剤, 抗肥満化合物, 高コレステロール血症剤, フィブレート, ビタミン類 およびアスピリンからなる群から選択される第２の治療物質；および3)製薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
  45. 請求項１８の化合物またはその製薬的に許容し得る塩, 溶媒和物, 水和物, および製薬的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
  46. さらにインスリン増感剤, スルホニル尿素s, ビグアニド, チアゾリジネジオン, α-グルコシダーゼ 阻害剤, インスリン分泌促進物質, インスリン, 抗高脂血症剤, 血漿 HDL-上昇剤, HMG-CoA レダクターゼ阻害剤, アシル CoA:コレステロール アシルトランスフェラーゼ 阻害剤, 抗肥満化合物, 高コレステロール血症剤, フィブレート, ビタミン類 およびアスピリンからなる群から選択される第２の治療物質を含有する請求項４５の医薬組成物。
  47. ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 (ＰＰＡＲ）を調節する方法であって、該受容体を請求項１の少なくとも１つの化合物と接触させる工程を含んでなる、方法。
  48. ＰＰＡＲは、α受容体である、請求項４７の方法。
  49. ＰＰＡＲは、γ受容体である、請求項４７の方法。
  50. ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 (ＰＰＡＲ）を調節する方法であって、該受容体を請求項２の少なくとも１つの化合物と接触させる工程を含んでなる、方法。
  51. ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体 (ＰＰＡＲ）を調節する方法であって、該受容体を有効量の請求項１８の化合物と接触させる工程を含んでなる方法。
  52. 患者におけるＰＰＡＲ-γ関連疾患または状態を処置する方法であって、有効量の請求項１記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
  53. 患者におけるＰＰＡＲ-γ関連疾患または状態を処置する方法であって、有効量の請求項２記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
  54. 患者におけるＰＰＡＲ-γ関連疾患または状態を処置する方法であって、有効量の請求項１８記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
  55. 患者の血糖値を下げる方法であって、有効量の請求項１記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
  56. 患者の血糖値を下げる方法であって、有効量の請求項２記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
  57. 患者の血糖値を下げる方法であって、有効量の請求項１８記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
  58. 高血糖症, 脂質代謝異常, ＩＩ型糖尿病, Ｉ型糖尿病, トリグリセリド過剰血, 症候群Ｘ, インスリン 耐性, 心不全, 糖尿病性 脂質代謝異常, 高脂血症, 高コレステロール血症, 高血圧, 肥満症, 拒食症過食症, 多嚢胞性卵巣症候群, 拒食症, 心疾患またはインスリン耐性が１つの要素である他の疾患を有する患者を処置する方法であって、有効量の請求項１記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
  59. 高血糖症, 脂質代謝異常, ＩＩ型糖尿病, Ｉ型糖尿病, トリグリセリド過剰血, 症候群Ｘ, インスリン 耐性, 心不全, 糖尿病性 脂質代謝異常, 高脂血症, 高コレステロール血症, 高血圧, 肥満症, 拒食症過食症, 多嚢胞性卵巣症候群, 拒食症, 心疾患またはインスリン耐性が１つの要素である他の疾患を有する患者を処置する方法であって、有効量の請求項２記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
  60. 高血糖症, 脂質代謝異常, ＩＩ型糖尿病, Ｉ型糖尿病, トリグリセリド過剰血, 症候群Ｘ, インスリン 耐性, 心不全, 糖尿病性 脂質代謝異常, 高脂血症, 高コレステロール血症, 高血圧, 肥満症, 拒食症過食症, 多嚢胞性卵巣症候群, 拒食症, 心疾患またはインスリン耐性が１つの要素である他の疾患を有する患者を処置する方法であって、有効量の請求項１８記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
  61. 患者に有効量の、インスリン増感剤, スルホニル尿素, ビグアニド, チアゾリジネジオン, α-グルコシダーゼ 阻害剤, インスリン分泌促進物質, インスリン, 抗高脂血症剤, 血漿 HDL-上昇剤, HMG-CoA レダクターゼ阻害剤, アシル CoA:コレステロール アシルトランスフェラーゼ 阻害剤, 抗肥満化合物, 高コレステロール血症剤, フィブレート, ビタミン類 およびアスピリンからなる群から選択される第２の治療物質をさらに投与することを含む請求項５８の方法。
  62. 患者に有効量の、インスリン増感剤, スルホニル尿素, ビグアニド, チアゾリジネジオン, α-グルコシダーゼ 阻害剤, インスリン分泌促進物質, インスリン, 抗高脂血症剤, 血漿 HDL-上昇剤, HMG-CoA レダクターゼ阻害剤, アシル CoA:コレステロール アシルトランスフェラーゼ 阻害剤, 抗肥満化合物, 高コレステロール血症剤, フィブレート, ビタミン類 およびアスピリンからなる群から選択される第２の治療物質をさらに投与することを含む請求項５９の方法。
  63. 患者に有効量の、インスリン増感剤, スルホニル尿素, ビグアニド, チアゾリジネジオン, α-グルコシダーゼ 阻害剤, インスリン分泌促進物質, インスリン, 抗高脂血症剤, 血漿 HDL-上昇剤, HMG-CoA レダクターゼ阻害剤, アシル CoA:コレステロール アシルトランスフェラーゼ 阻害剤, 抗肥満化合物, 高コレステロール血症剤, フィブレート, ビタミン類 およびアスピリンからなる群から選択される第２の治療物質をさらに投与することを含む請求項６０の方法。
  64. 糖尿病を有する患者を処置する方法であって、有効量の請求項１記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
  65. 糖尿病を有する患者を処置する方法であって、有効量の請求項２記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
  66. 糖尿病を有する患者を処置する方法であって、有効量の請求項１８記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
  67. 心疾患を有する患者を処置する方法であって、有効量の請求項１記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
  68. 心疾患を有する患者を処置する方法であって、有効量の請求項２記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
  69. 心疾患を有する患者を処置する方法であって、有効量の請求項１８記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
  70. 症候群Ｘを有する患者を処置する方法であって、有効量の請求項１記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
  71. 症候群Ｘを有する患者を処置する方法であって、有効量の請求項２記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
  72. 症候群Ｘを有する患者を処置する方法であって、有効量の請求項１８記載の化合物を患者に投与することを含む方法。
  73. 以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される化合物を
    以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される出発化合物から製造する方法であって、
    出発化合物のエステル基を加水分解する工程を含み、
    Ａｒは、置換されたまたは置換されていない 芳香族基であり；
    Ｑは、共有結合、 -CH２−ＯＲ−CH2CH２−であり；
    Ｗは、置換されたまたは置換されていない アルキレンまたはヘテロアルキレン連結基 ２〜１０原子の長さのであり；
    フェニル環Ａは、４までの置換基で置換されていることもあるW および−CH2ＣＨＯR2C(O)OＲ3であり；
    R2 は、−H, 脂肪族基, 置換された 脂肪肪族基,芳香族基, 置換された 芳香族基であり；
    Ｒ3 脂肪族基, 置換された 脂肪肪族基,芳香族基または置換された 芳香族基である
    、方法。
  74. Ｑは、共有結合である、請求項７４の製造方法。
  75. 出発物質の化合物が、以下の構造式：
    Figure 2005509590
     ［式中、
    p は、の整数であり１〜４であり；
    Ｗ1は、 O 、C(O) 、OCH2 、CH2 、NR8 , −NR8CO 、NR8CH 、C(＝NOH) または ＣＨ（NR7R8)でありであり；
    R2はである。C１−C6 アルキル基, フェニル, ベンジルまたはベンゾイルであり；
    Ｒ3 −HまたはＣ１−C3 アルキル基であり；および
    R7 およびR8は、独立に、H, 脂肪族基, 置換された 脂肪肪族基,芳香族基または置換された 芳香族基である］
    で示される、請求項７４の製造方法。
  76. 化合物が、以下の構造式：
    Figure 2005509590
     ［式中、
    フェニル 環Ａ’ およびA’’が独立に 置換されたまたは置換されていない；およびZは、−Ｏまたは−COである］
    で示される、請求項７５の製造方法。
  77. 化合物が、以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、請求項７６の製造方法
  78. 以下の構造式：
    Figure 2005509590
     で示される、放射能標識された (S)-３−{４−[３−(ビフェニル-４−イルオキシ）-プロポキシ]-フェニル}-２−メトキシ-プロピオン酸である、化合物。
  79. 放射能標識がトリチウム原子である、請求項７８の化合物。
  80. 化合物がペルオキシソーム増殖因子活性化受容体と直接相互作用するかどうかを決定するための方法であって、請求項７８の放射能標識された 化合物をペルオキシソーム増殖因子活性化受容体のリガンド結合ドメインとの特異的な結合を含む方法。
  81. ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体がＰＰＡＲγである、請求項８０の方法。
  82. さらに、受容体を試験化合物と接触させる工程、および放射能標識された 化合物と受容体の特異的結合の量を評価する工程を含み、放射能標識された 化合物の結合の減少が、試験化合物がペルオキシソーム増殖因子活性化受容体に直接相互作用することを示す、請求項８１の方法。
  83. 放射能標識された化合物がトリチウム化されている、請求項８２の方法。
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