KR20010087401A - 아제피노인돌 유도체, 그의 제법 및 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 화합물 및 그의 호변이성체, 가능한 거울상이성체 및 부분입체이성체 및 그의 프로드러그, 그의 제법 및 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서, 부호는 명세서에서 주어진 의미를 가진다.
Description
본 발명은 신규한 아제피노인돌 유도체, 그의 제법 및 약제의 제조를 위한 효소 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 또는 PARP (EC 2.4.2.30)의 억제제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
폴리(ADP-리보스) 신타제 (PARS)로도 불리우는 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP)는 세포 핵에서 발견되는 조절 효소이다(K. Ikai 등, J. Histochem. Cytochem. 1983, 31, 1261-1264). PARP는 DNA 단절을 복구하는 역할을 하는 것으로 추측된다(M.S. Satoh 등, Nature 1992, 356, 356-358). DNA 스트랜드의 손상 또는 단절은 활성화되어 NAD로부터 ADP-리보스의 전달을 촉매하는 효소 PARP를 활성화시킨다(S. Shaw, Adv. Radiat. Biol., 1984, 11, 1-69). 이 과정에서, 니코틴아미드가 NAD로부터 방출된다. 니코틴아미드는 에너지 전달 ATP를 사용하여 다른 효소에 의해 NAD로 다시 전환된다. 따라서, PARP의 과활성화는 비생리학적으로 다량의 ATP를 소비하게 할 것이며, 극한 경우에서 이는 세포 손상 및 세포 사멸을 유발한다.
과산화물 음이온, NO 및 과산화수소와 같은 자유 라디칼은 세포에서 DNA 손상을 유발하여 PARP를 활성화시킬 수 있다는 것이 공지되어 있다. 많은 양의 자유라디칼의 형성은 여러 병리생리학적 증상에서 관찰되며, 이러한 자유 라디칼의 축적은 관측되는 세포 또는 기관 손상을 유발하거나 또는 세포 또는 기관 손상에 기여하는 것으로 추측된다. 이러한 질환에는 예를 들어, 심장 마비, 심근경색(C. Thiemermann 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 679-683) 또는 신장의 허혈과 같은 기관의 허혈성 질환 뿐만 아니라, 심근경색의 라이시스(lysis) 후 발생하는 재관류 손상(C. Thiemermann 등의 상기 문헌 참조)이 포함된다. 따라서, 효소 PARP의 억제는 이러한 손상을 적어도 부분적으로 예방하거나 또는 경감하는 수단일 수 있다. 따라서, PARP 억제제는 여러 질병을 치료하는 신규한 치료학적 본원일 수 있다.
효소 PARP는 DNA 손상의 복구에 영향을 미치므로, 또한 종양 조직에 대한 보다 높은 작용 잠재력이 세포증식억제 활성 물질과 함께 관찰되므로 암 질병을 치료하는 역할을 할 수 있다(G. Chen 등, Cancer Chemo. Pharmacol. 1988, 22, 303). 종양의 비제한적 예는 백혈병, 신경교아세포종, 림프종, 흑색종, 유방암 및 경부암이다.
또한, PARP 억제제는 면역억제 작용을 나타낼 수 있다는 것이 밝혀졌다(D. Weltin 등, Int. J. Immunopharmacol. 1995, 17, 265-271).
마찬가지로, PARP는 류마티스성 관절염 및 패혈성 쇼크와 같이 면역계가 중요한 역할을 하는 면역학적 질환 또는 질병과 관련이 있고, PARP 억제제는 질병의 진행시 유리한 작용을 나타낼 수 있다는 것이 발견되었다(H. Kroeger 등, Inflammation 1996, 20, 203-215; W. Ehrlich 등, Rheumatol. Int. 1995, 15, 171-172; C. Szabo 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95, 3867-3872; S. Cuzzocrea 등, Eur. J. Pharmacol. 1998, 342, 67-76).
본 발명의 의미 내에서 PARP는 상기한 PARP 효소의 동위효소를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
또한, PARP 억제제 3-아미노벤즈아미드는 순환계 쇼크의 모델에서 보호 효과를 나타내었다(S. Cuzzocrea 등, Br. J. Pharmacol. 1997, 121, 1065-1074). 또한, 효소 PARP의 억제제는 진성 당뇨병의 치료를 위한 수단으로써 유용할 수 있다는 것이 실험적으로 나타났다(V. Burkart 등, Nature Med. 1999, 5, 314-319).
국제 특허 출원 공개 제WO 00/42040호에는 PARP 효소를 억제하는 아제피노인돌이 기술되어 있다. 구체적으로, 상기 문헌에는 간단한 치환체가 추가로 치환될 수 있는, 2번 위치에서 페닐 고리를 함유하는 유도체가 활성제로서 기술되어 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 여태까지 기술된 적이 없으므로 신규한 것이다.
본 발명에서, 효능있는 PARP 억제제인 화학식 I의 신규 아제피노인돌 유도체가 기술된다.
본 발명은 화학식 I의 치환된 아제피노인돌 유도체 및 그의 호변이성체, 가능한 거울상이성체 및 부분입체이성체 및 그의 프로드러그에 관한 것이다.
상기 식에서,
A는 각 탄소 원자가 추가로 1개 또는 2개의 C1-C4-알킬, OH, O-C1-C4-알킬, COOH, COO-C1-C4-알킬 및 페닐을 함유할 수 있거나 또는 1개의 탄소 원자가 또한 =O기를 함유할 수 있는 C1-C3사슬일 수 있고,
X1은 S, O 또는 NH일 수 있고,
X2는 C1-C4사슬을 추가로 함유할 수 있는 탄소 원자, 및 N일 수 있고,
X3은 N 또는 C-R2(여기서, R2는 수소, 분지형 또는 비분지형 C1-C6-알킬, C1-C4-알킬페닐, 페닐일 수 있음)일 수 있되,
X2와 X3은 동시에 N일 수 없으며,
R1은 수소, 염소, 불소, 브롬, 요오드, 분지형 또는 비분지형 C1-C6-알킬, OH, 니트로, CF3, CN, NR11R12(여기서, R11과 R12는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬임), NH-CO-R13(여기서, R13은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬페닐 또는 페닐임), O-C1-C4-알킬일 수 있고,
B는 각 경우에서 1개의 R4및 3개 이하의 상이하거나 또는 동일한 라디칼 R5로 추가로 치환되고 케토기, 술폰 또는 술폭사이드와 같이 1개 또는 2개의 탄소 또는 황 원자 및 또한 1개 또는 2개의 =O기를 함유할 수 있는, 탄소 원자수 15 이하의 불포화, 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노-, 비- 또는 트리시클릭 고리, 탄소 원자수 14 이하, 및 질소 원자수 0 내지 5, 산소 원자수 0 내지 2 및 황 원자수 0 내지 2의 불포화, 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노-, 비- 또는 트리시클릭 고리일 수 있고,
R4는 -(D)p-(E)s-(F1)q-G1-(F2)r-(G2)-G3이고,
여기서, G1, G2및 G3은 동시에 수소 또는 결합일 수 없고, p = s = 0이고 q 또는 r = 1이거나 또는 p, q 및 r = 0일 경우, G1, G2및 G3중 두 라디칼이 동시에 결합 또는 수소일 수 없고,
D는 S, NR43(여기서, R43은 수소 또는 C1-C4-알킬일 수 있음) 또는 O일 수 있고,
E는 페닐,, -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -CONH-, NHSO2-, -NHCOCH2X4(여기서, X4는 S, O 또는 NH일 수 있음)일 수 있고,
F1은 탄소 원자수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄소쇄일 수 있고,
F2는 F1과 독립적으로 F1과 동일한 의미이며,
G1은 결합이거나, 또는 각 경우에서 3개 이하의 상이하거나 또는 동일한 라디칼 R5로 추가로 치환되고 1개 또는 2개의 탄소 또는 황 원자 및 1개 또는 2개의 =O기를 함유할 수 있는, 탄소 원자수 15 이하의 불포화, 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노-, 비- 또는 트리시클릭 고리, 탄소 원자수 14 이하, 및 질소 원자수 0 내지 5, 산소 원자수 0 내지 2 및 황 원자수 0 내지 2의 불포화, 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노-, 비- 또는 트리시클릭 고리일 수 있고,
G2는 NR41R42또는또는 결합이고,
G3은 각 경우에서 3개 이하의 상이하거나 또는 동일한 라디칼 R5로 추가로 치환되고 1개 또는 2개의 탄소 또는 황 원자는 또한 1개 또는 2개의 =O기를 함유할 수 있는, 탄소 원자수 15 이하의 불포화, 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노-, 비- 또는 트리시클릭 고리, 탄소 원자수 14 이하, 및 질소 원자수 0 내지 5, 산소 원자수 0 내지 2 또는 황 원자수 0 내지 2의 불포화, 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노-, 비- 또는 트리시클릭 고리이거나, 또는 수소일 수 있고,
p는 0 또는 1일 수 있고,
s는 0 또는 1일 수 있으며,
q는 0 또는 1일 수 있고,
r은 0 또는 1일 수 있고,
R41은 수소, 각 탄소 원자가 2개 이하의 라디칼 R6을 추가로 함유할 수 있는 C1-C6-알킬, 2개 이하의 라디칼 R6을 추가로 함유할 수 있는 페닐, 및 (CH2)t-K일 수 있고,
R42는 수소, C1-C6-알킬, -CO-R8, CO2-R8, SO2NH2, SO2-R8, -(C=N)-R8및 -(C=N)-NHR8일 수 있고,
t는 1, 2, 3 또는 4일 수 있으며,
K는 알킬 라디칼 C1-C6-알킬로 추가로 치환될 수 있는 NR11R12, NR11-C1-C4-알킬페닐, 피롤리딘, 피페리딘, 1,2,5,6-테트라히드로피리딘, 모르폴린, 호모피페리딘, 피페라진, 및 알킬 라디칼 C1-C6-알킬로 추가로 치환될 수 있는 호모피페라진일 수 있고,
R5는 수소, 염소, 불소, 브롬, 요오드, OH, 니트로, CF3, CN, NR11R12, NH-CO-R13, 알킬 사슬의 각 탄소 원자가 2개 이하의 라디칼 R6을 함유할 수 있고 알킬 사슬이 또한 불포화일 수 있는 C1-C4-알킬-CO-NH-R13, COR8, C0-C4-알킬-O-CO-R13, C1-C4-알킬페닐, 페닐, CO2-C1-C4-알킬 및 분지형 또는 비분지형 C1-C6-알킬, O-C1-C4-알킬, S-C1-C4-알킬일 수 있고,
R6은 수소, 염소, 불소, 브롬, 요오드, 분지형 또는 비분지형 C1-C6-알킬, OH, 니트로, CF3, CN, NR11R12, NH-CO-R13, O-C1-C4-알킬일 수 있고,
R7은 수소, C1-C6-알킬, 고리가 2개 이하의 라디칼 R71및 1개의 아민 NR11R12로 추가로 치환될 수 있는 페닐, 또는 알킬 라디칼 C1-C6-알킬로 추가로 치환될 수 있는 3 내지 7원의 시클릭 포화 아민, 및 알킬 라디칼 C1-C6-알킬로 추가로 치환될 수 있는 호모피페라진일 수 있되,
K 중의 라디칼 R11, R12및 R13, R5, R6및 R7은 서로 독립적으로 R1과 같은 의미를 가질 수 있고,
R71은 OH, C1-C6-알킬, O-C1-C4-알킬, 염소, 브롬, 요오드, 불소, CF3, 니트로, NH2일 수 있고,
R8은 C1-C6-알킬, CF3, 고리가 2개 이하의 라디칼 R81로 추가로 치환될 수 있는 페닐, C1-C4-알킬페닐일 수 있고,
R81은 OH, C1-C6-알킬, O-C1-C4-알킬, 염소, 브롬, 요오드, 불소, CF3, 니트로, NH2일 수 있고,
R9는 수소, C1-C6-알킬, C1-C4-알킬페닐, CO2-C1-C4-알킬페닐, CO2-C1-C4-알킬, SO2-페닐, COR8및 페닐일 수 있으며, 여기서 페닐 고리는 2개 이하의 라디칼 R91로 추가로 치환될 수 있고,
R91은 OH, C1-C6-알킬, O-C1-C4-알킬, 염소, 브롬, 요오드, 불소, CF3, 니트로, NH2일 수 있다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 A가 치환될 수 있는 C2사슬이고, X1이 O이며, R1이 수소인 것이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 B가 각 경우에서 1개의 R4및 3개 이하의 상이하거나 또는 동일한 라디칼 R5로 추가로 치환되고 1개 또는 2개의 탄소 또는 황 원자 및 또한 1개 또는 2개의 =O기를 함유할 수 있는, 탄소 원자수 15 이하의 불포화, 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노-, 비- 또는 트리시클릭 고리, 탄소 원자수 14 이하, 및 질소 원자수 0 내지 5, 산소 원자수 0 내지 2 또는 황 원자수 0 내지 2의 불포화, 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노-, 비- 또는 트리시클릭 고리일 수 있는 상기 화합물이다.
B의 특히 바람직한 라디칼은 1개의 R4또는 2개 이하의 R5로 추가로 치환될 수 있는 페닐, 시클로헥실, 피페리딘, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피라졸, 티오펜, 푸란, 옥사졸, 나프탈렌, 피페라진, 퀴놀린, 피라진이다.
화학식 I의 매우 특히 바람직한 화합물은 R4가 D-F1 0,1-G2-G3(여기서, G3은 수소임)이고, D가 O 또는 NR43(여기서, R43은 수소 또는 C1-C3-알킬임)이며, F1이 C2-C4-알킬인 화합물이다.
화학식 I의 화합물은 라세미체, 거울상이성질적으로 순수한 화합물 또는 부분입체이성체로서 사용될 수 있다. 거울상이성질적으로 순수한 화합물을 원할 경우, 이들은 예를 들어 적합한 광학적 활성 염기 또는 산을 사용하여 화학식 I의 화합물 또는 그의 중간체를 통상적인 분리법으로 분리시킴으로써 수득될 수 있다.
알킬 사슬은 각 경우에서 분지형이거나 또는 비분지형일 수 있다. 비분지형 알킬 사슬이 바람직하다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 메조머 또는 호변이성체인 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 적합한 산 또는 염기를 사용하여 화합물 I을 전환함으로써 수득할 수 있는 화합물 I의 생리학적으로 내성인 염에 관한 것이다. 적합한 산 및 염기는 예를 들어 문헌 [Fortschritte der Arzneimittelforschung, 1966, Birkhaeuser Verlag, Vol. 10, 224-285 페이지]에 열거되어 있다. 이들로는 예를 들어 염산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 인산, 메탄술폰산, 아세트산, 포름산, 말레산, 푸마르산 등, 또는 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨 및 트리스가 있다.
프로드러그는 신체 내에서 화학식 I의 화합물로 신진대사되는 이들 화합물을 의미하는 것으로 이해된다. 전형적인 프로드러그는 아미노산의 인산염, 카르바민산염, 에스테르 및 등이다.
본 발명에 따른 아제피노인돌 유도체 I는 국제 특허 출원 공개 제WO 00/42040호에 기술된 바와 같이 다양한 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명에서 수득되는 치환된 아제피노인돌 유도체 I는 효소 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 또는 PARP (EC 2.4.2.30)의 억제제이다.
치환된 아제피노인돌 유도체 I의 억제 작용은 이미 문헌으로 공지된 효소 시험을 이용하여 Ki수치를 측정하는 활성 측정법으로 측정할 수 있다. 아제피노인돌 유도체 I는 효소 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 또는 PARP (EC 2.4.2.30)의 억제 작용에 대해 상기 방식으로 측정하였다.
화학식 I의 치환된 아제피노인돌 유도체는 또한 폴리(ADP-리보스) 신타제 (PARS)로도 불리우는 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP)의 억제제로서, 이들 효소의 증가된 효소 활성과 관련이 있는 질병의 치료 및 예방을 위해 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 허혈 후의 손상의 치료, 및 각종 기관의 허혈이 예측되는 경우 예방을 위한 약제를 제조하는데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화학식 I의 아제피노인돌 유도체는 허혈, 외상 (두개와 대뇌의 외상), 다량 출혈, 거미막하 출혈 및 심장 마비 후 발생하는 신경퇴행성 질병, 및 다발 경색 치매, 알츠하이머병, 헌팅톤병과 같은 신경퇴행성 질병, 및 간질, 특히 전신성 간질성 발작 (예를 들면, 소발작 및 긴장성 간대성 발작) 및 부분 간질성 발작 (예를 들면, 측두엽 및 복합/부분 발작)의 치료 및 예방에 사용될 수 있으며, 또한, 심허혈 후 심장에 대한 손상 및 신장 허혈 후 신장에 대한 손상, 예를 들면 사이클로스포린 치료의 경우에서 처럼 의약 치료에 의해 발생하는 급성 신장 부전, 급성 신부전증 또는 신장이식 중에 또는 후에 발생하는 손상의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 급성 심근경색 및 그의 (예를 들어, TPA, 레테플라제, 스트렙토키나제, 또는 기계적으로 레이저 또는 로타블레이터를 사용한) 의약적 라이시스 중에 그리고 후에 발생한 손상, 및 심장 판막 대체술, 동맥류 절제술 및 심장이식 중에 또는 후에 발생한 미소경색을 치료하는 데 사용될 수 있다. 또한 본 발명의 아제피노인돌 유도체 I는 매우 좁아진 관상 동맥의 혈관재생, 예를 들면, PCTA 및 우회로술의 경우, 및 매우 좁은 말초 동맥, 예를 들면 다리 동맥의 혈관재생의 경우 치료를 위해서도 사용될 수 있다. 더우기, 아제피노인돌 유도체 I는 종양 및 그의 전이 치료, 류마티스성 관절염과 같은 류마티스성 질환 및 염증 치료, 및 또한 진성 당뇨병 치료, 다기관 부전, 예를 들면 패혈성 쇼크 치료 및 ARDS (급성 호흡 장애 증후군, 폐 쇼크) 치료에 유용할 수 있다.
종래의 제약 부형제 이외에, 본 발명에 따른 제약 제제는 치료상 활성량의 화합물 I를 함유한다.
국소 외용제, 예를 들면 분말, 연고 또는 스프레이의 경우, 활성 화합물은 통상의 농도로 존재할 수 있다. 활성 화합물은 통상 0.001 내지 1 중량%, 바람직하게는 0.001 내지 0.1 중량%의 양으로 존재한다.
내복용인 경우, 제제는 단일 투여량으로 투여된다. 개별 투여량에서 체중 1 kg 당 0.1 내지 100 ㎎이 제공된다. 제제는 질환의 특성 및 중증 정도에 따라 매일 1회 이상 투여될 수 있다.
목적하는 투여 방식에 따라, 본 발명에 따른 제약 제제는 활성 화합물 외에 통상적인 비히클 및 희석제를 함유한다. 국소 외용을 위해, 에탄올, 이소프로판올, 에톡실화 피마자유, 에톡실화 수소화 피마자유, 폴리아크릴산, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트, 에톡실화 지방 알콜, 파라핀유, 바셀린 및양모지와 같은 제약 부형제를 사용할 수 있다. 내복용의 경우, 예를 들어 락토오스, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 전분, 활석 및 폴리비닐피롤리돈이 적합하다.
토코페롤 및 부틸화 히드록시아니솔과 같은 항산화제, 및 부틸화 히드록시톨루엔, 방향 개선제, 안정화제, 유화제 및 윤활제도 존재할 수 있다.
활성 화합물 외에 제제 내에 함유되는 물질 및 제약 제제의 제조에 사용되는 물질은 독성학적으로 무해하며 각 활성 화합물과 상용성이다. 제약 제제는 통상적인 방식으로, 예를 들면 다른 통상적인 비히클 및 희석제와 활성 화합물을 혼합하여 제조된다.
제약 제제는 다양한 투여 방식, 예를 들면 경구, 비경구, 예컨대 정맥내 주입, 피하, 복강내 및 국소적으로 투여될 수 있다. 따라서, 정제, 에멀젼제, 주입 및 주사 액제, 페이스트제, 연고제, 겔제, 크림제, 로션제, 분말제 및 스프레이제와 같은 제형이 가능하다.
<약리 실시예>
효소 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 또는 PARP (EC 2.4.2.30)의 억제
96-웰 미세적정 플레이트 (플라콘(Flacon))를 히스톤(II-AS형; 시그마(SIGMA), H-7755)로 코팅하였다. 이를 위해, 히스톤을 탄산염 완충액 (0.05 M NaHCO3; pH 9.4) 중에 50 ㎍/㎖ 농도로 용해시켰다. 미세적정 플레이트의 각 웰을 상기 히스톤 용액 각각 100 ㎕와 함께 밤새 인큐베이션하였다. 그 후, 히스톤 용액을 제거하고, 실온에서 2 시간 동안 탄산염 완충액 중의 1% 농도의 BSA (우혈청 알부민) 용액 200 ㎕와 함께 각 웰을 인큐베이션하였다. 그 후, 웰을 세척 완충액 (PBS 중의 0.05% 트윈(Tween) 10)으로 3회 세척하였다. 효소 반응을 위해, 웰 당 효소 반응 용액 50 ㎕ (5 ㎕의 반응 완충액 (1M 트리스 HCl pH 8.0, 100 mM MgCl2, 10 mM DTT), 0.5 ㎕의 PARP (c=0.22 ㎍/㎕), 4 ㎕의 활성화 DNA (시그마 D-4522, 1 mg/물 1 ml), 40.5 ㎕의 H2O)를 억제제 용액 10 ㎕과 함께 10분 동안 예비 인큐베이션하였다. 40 ㎕의 기질 용액 (4 ㎕의 반응 완충액 (상기 참조), 8 ㎕의 NAD 용액 (H2O 중의 100 μM), 28 ㎕의 H2O)을 첨가하여 효소 반응을 개시하였다. 반응 시간은 실온에서 20분이었다. 세척 완충액 (상기 참조)으로 3회 세척하여 반응을 중지시켰다. 이어서, 특이성 안티-폴리-ADP-리보스 항체로 실온에서 1 시간 인큐베이션하였다. 사용된 항체는 모노클로날 안티-폴리-(ADP-리보스) 항체 "10H"이었다(Kawamaitsu H 등, (1984), 폴리(아데노신 디포스페이트 리보스)에 대한 모노클로날 항체가 여러 구조를 인식함, Biochemistry 23, 3771-3777). 폴리클로날 항체도 또한 사용할 수 있다.
항체는 항체 완충액 (PBS 중의 1% BSA; 0.05% 트윈 20) 중에 1:5,000으로 희석하여 사용하였다. 세척 완충액으로 3회 세척한 후, 실온에서 2차 항체로 1 시간 인큐베이션하였다. 여기서, 모노클로날 항체에 대해서는 퍼옥시다제와 커플링된 안티-마우스 IgG (뵈링거 만하임(Boehringer Mannheim)), 및 토끼 항체에 대해서는 퍼옥시다제와 커플링된 안티-래빗 IgG (시그마 A-6154)를 각각 항체 완충액에 1:10,000으로 희석해서 사용하였다. 세척 완충액으로 3회 세척한 후, 100 ㎕/웰의착색제 (시그마, TMB 즉시 사용가능한 믹스, T8540)를 실온에서 약 15분 동안 사용하여 착색 반응을 수행하였다. 2M H2SO4100 ㎕를 첨가하여 착색 반응을 중지시켰다. 이어서, 색상을 즉시 측정하였다 (450 nm 대 620 nm; ELISA "이지 리더(Easy Reader)" EAR340AT 플레이트 판독기, SLT-랩인스트루먼츠, 오스트리아). 측정된 억제제의 IC50값은 최대 색 농도의 1/2 변화가 발생하는 억제제의 농도이다.
본 발명에 따른 하기 화합물이 상기 방법과 유사하게 제조될 수 있다.
1. 2-(4-(4-n-프로필피페라진-1-일)페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-c,d]인돌-6-온
2. 2-(4-피페라진-1-일페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-c,d]인돌-6-온
3. 2-(4-(4-이소프로필피페라진-1-일)페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-c,d]인돌-6-온
4. 2-(4-(4-벤질피페라진-1-일)페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-c,d]인돌-6-온
5. 2-(4-(4-n-부틸피페라진-1-일)페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-c,d]인돌-6-온
6. 2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-c,d]인돌-6-온
7. 2-(4-(2-N,N-디메틸아미노에트-1-일옥시)페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-c,d]인돌-6-온
8. 2-(4-(2-피롤리디닐에트-1-일옥시)페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-c,d]인돌-6-온
9. 2-(4-(2-피페리딘-1-일에트-1-일옥시)페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-c,d]인돌-6-온
10. 2-(4-(2-피페라진-1-일에트-1-일옥시)페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-c,d]인돌-6-온
11. 2-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에트-1-일옥시)페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-c,d]인돌-6-온
12. 2-(4-(2-(4-프로필-피페라진-1-일)에트-1-일옥시)페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-c,d]인돌-6-온
13. 2-(4-(2-(4-에틸-피페라진-1-일)에트-1-일옥시)페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-c,d]인돌-6-온
14. 2-(4-(2-(4-벤질피페라진-1-일)에트-1-일옥시)페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-c,d]인돌-6-온
15. 2-(4-(2-(4-아세트아미도피페라진-1-일)에트-1-일옥시)페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-c,d]인돌-6-온
16. 2-(4-(2-(4-벤즈아미도피페라진-1-일)에트-1-일옥시)페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-c,d]인돌-6-온
17. 2-(4-호모피페라진-1-일-페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-c,d]인돌-6-온
18. 2-(4-(4-메틸호모피페라진-1-일)페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-c,d]인돌-6-온
19. 2-(4-(4-벤질호모피페라진-1-일)페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-c,d]인돌-6-온
20. 2-(4-(4-n-부틸호모피페라진-1-일)페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-c,d]인돌-6-온
21. 2-(4-(4-에틸호모피페라진-1-일)페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-c,d]인돌-6-온
22. 2-피페리딘-4-일-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-c,d]인돌-6-온
23. 2-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-c,d]인돌-6-온
24. 2-(1-n-프로필피페리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-c,d]인돌-6-온
25. 2-(1-벤질피페리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-c,d]인돌-6-온
26. 2-(1-n-부틸피페리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-c,d]인돌-6-온
27. 2-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-c,d]인돌-6-온
28. 2-(2-(N,N-디메틸아미노)에트-1-일아미노)페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-c,d]인돌-6-온
29. 2-(2-(N,N-디에틸아미노)에트-1-일아미노)페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-c,d]인돌-6-온
30. 2-(2-피페리딘-1-일에트-1-일아미노)페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-c,d]인돌-6-온
31. 2-(2-피롤리딘-1-일에트-1-일아미노)페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-c,d]인돌-6-온
32. 2-(3-(N,N-디메틸아미노)프로프-1-일아미노)페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-c,d]인돌-6-온
33. 2-(3-(N,N-디에틸아미노)프로프-1-일아미노)페닐-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-c,d]인돌-6-온
34. 2-(3-피페리딘-1-일-프로프-1-일아미노)페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-c,d]인돌-6-온
35. 2-(3-피롤리딘-1-일-프로프-1-일아미노)페닐)-1,3,4,5-테트라히드로-6H-아제피노[5,4,3-c,d]인돌-6-온
Claims (22)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 호변이성체, 가능한 거울상이성체 및 부분입체이성체 및 그의 프로드러그.<화학식 I>상기 식에서,A는 각 탄소 원자가 추가로 1개 또는 2개의 C1-C4-알킬, OH, O-C1-C4-알킬, COOH, COO-C1-C4-알킬 및 페닐을 함유할 수 있거나 또는 1개의 탄소 원자가 또한 =O기를 함유할 수 있는 C1-C3사슬일 수 있고,X1은 S, O 또는 NH일 수 있고,X2는 C1-C4사슬을 추가로 함유할 수 있는 탄소 원자, 및 N일 수 있고,X3은 N 또는 C-R2(여기서, R2는 수소, 분지형 또는 비분지형 C1-C6-알킬, C1-C4-알킬페닐, 페닐일 수 있음)일 수 있되,X2와 X3은 동시에 N일 수 없으며,R1은 수소, 염소, 불소, 브롬, 요오드, 분지형 또는 비분지형 C1-C6-알킬, OH, 니트로, CF3, CN, NR11R12(여기서, R11과 R12는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬임), NH-CO-R13(여기서, R13은 수소, C1-C4-알킬, C1-C4-알킬페닐 또는 페닐임), O-C1-C4-알킬일 수 있고,B는 각 경우에서 1개의 R4및 3개 이하의 상이하거나 또는 동일한 라디칼 R5로 추가로 치환되고 1개 또는 2개의 탄소 또는 황 원자 및 또한 1개 또는 2개의 =O기를 함유할 수 있는, 탄소 원자수 15 이하의 불포화, 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노-, 비- 또는 트리시클릭 고리, 탄소 원자수 14 이하, 및 질소 원자수 0 내지 5, 산소 원자수 0 내지 2 및 황 원자수 0 내지 2의 불포화, 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노-, 비- 또는 트리시클릭 고리일 수 있고,R4는 -(D)p-(E)s-(F1)q-G1-(F2)r-(G2)-G3이고,여기서, G1, G2및 G3은 동시에 수소 또는 결합일 수 없고, p = s = 0이고 q 또는 r = 1이거나 또는 p, q 및 r = 0일 경우, G1, G2및 G3중 두 라디칼이 동시에 결합 또는 수소일 수 없고,D는 S, NR43(여기서, R43은 수소 또는 C1-C4-알킬일 수 있음) 또는 O일 수 있고,E는 페닐,, -SO2-, -SO2NH-, -NHCO-, -CONH-, NHSO2-, -NHCOCH2X4(여기서, X4는 S, O 또는 NH일 수 있음)일 수 있고,F1은 탄소 원자수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지형 포화 또는 불포화 탄소쇄일 수 있고,F2는 F1과 독립적으로 F1과 동일한 의미이며,G1은 결합이거나, 또는 각 경우에서 3개 이하의 상이하거나 또는 동일한 라디칼 R5로 추가로 치환되고 1개 또는 2개의 탄소 또는 황 원자 및 1개 또는 2개의 =O기를 함유할 수 있는, 탄소 원자수 15 이하의 불포화, 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노-, 비- 또는 트리시클릭 고리, 탄소 원자수 14 이하, 및 질소 원자수 0 내지 5, 산소 원자수 0 내지 2 및 황 원자수 0 내지 2의 불포화, 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노-, 비- 또는 트리시클릭 고리일 수 있고,G2는 NR41R42또는또는 결합이고,G3은 각 경우에서 3개 이하의 상이하거나 또는 동일한 라디칼 R5로 추가로 치환되고 1개 또는 2개의 탄소 또는 황 원자는 또한 1개 또는 2개의 =O기를 함유할 수 있는, 탄소 원자수 15 이하의 불포화, 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노-, 비- 또는 트리시클릭 고리, 탄소 원자수 14 이하, 및 질소 원자수 0 내지 5, 산소 원자수 0 내지 2 또는 황 원자수 0 내지 2의 불포화, 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노-, 비- 또는 트리시클릭 고리이거나, 또는 수소일 수 있고,p는 0 또는 1일 수 있고,s는 0 또는 1일 수 있으며,q는 0 또는 1일 수 있고,r은 0 또는 1일 수 있고,R41은 수소, 각 탄소 원자가 2개 이하의 라디칼 R6을 추가로 함유할 수 있는 C1-C6-알킬, 2개 이하의 라디칼 R6을 추가로 함유할 수 있는 페닐, 및 (CH2)t-K일 수 있고,R42는 수소, C1-C6-알킬, -CO-R8, CO2-R8, SO2NH2, SO2-R8, -(C=N)-R8및 -(C=N)-NHR8일 수 있고,t는 1, 2, 3 또는 4일 수 있으며,K는 알킬 라디칼 C1-C6-알킬로 추가로 치환될 수 있는 NR11R12, NR11-C1-C4-알킬페닐, 피롤리딘, 피페리딘, 1,2,5,6-테트라히드로피리딘, 모르폴린, 호모피페리딘, 피페라진, 및 알킬 라디칼 C1-C6-알킬로 추가로 치환될 수 있는 호모피페라진일 수 있고,R5는 수소, 염소, 불소, 브롬, 요오드, OH, 니트로, CF3, CN, NR11R12, NH-CO-R13, 알킬 사슬의 각 탄소 원자가 2개 이하의 라디칼 R6을 함유할 수 있고 알킬 사슬이 또한 불포화일 수 있는 C1-C4-알킬-CO-NH-R13, COR8, C0-C4-알킬-O-CO-R13, C1-C4-알킬페닐, 페닐, CO2-C1-C4-알킬 및 분지형 또는 비분지형 C1-C6-알킬, O-C1-C4-알킬, S-C1-C4-알킬일 수 있고,R6은 수소, 염소, 불소, 브롬, 요오드, 분지형 또는 비분지형 C1-C6-알킬, OH, 니트로, CF3, CN, NR11R12, NH-CO-R13, O-C1-C4-알킬일 수 있고,R7은 수소, C1-C6-알킬, 고리가 2개 이하의 라디칼 R71및 1개의 아민 NR11R12로 추가로 치환될 수 있는 페닐, 또는 알킬 라디칼 C1-C6-알킬로 추가로 치환될 수 있는 3 내지 7원의 시클릭 포화 아민, 및 알킬 라디칼 C1-C6-알킬로 추가로 치환될수 있는 호모피페라진일 수 있되,K 중의 라디칼 R11, R12및 R13, R5, R6및 R7은 서로 독립적으로 R1과 같은 의미를 가질 수 있고,R71은 OH, C1-C6-알킬, O-C1-C4-알킬, 염소, 브롬, 요오드, 불소, CF3, 니트로, NH2일 수 있고,R8은 C1-C6-알킬, CF3, 고리가 2개 이하의 라디칼 R81로 추가로 치환될 수 있는 페닐, C1-C4-알킬페닐일 수 있고,R81은 OH, C1-C6-알킬, O-C1-C4-알킬, 염소, 브롬, 요오드, 불소, CF3, 니트로, NH2일 수 있고,R9는 수소, C1-C6-알킬, C1-C4-알킬페닐, CO2-C1-C4-알킬페닐, CO2-C1-C4-알킬, SO2-페닐, COR8및 페닐일 수 있으며, 여기서 페닐 고리는 2개 이하의 라디칼 R91로 추가로 치환될 수 있고,R91은 OH, C1-C6-알킬, O-C1-C4-알킬, 염소, 브롬, 요오드, 불소, CF3, 니트로, NH2일 수 있다.
- 제1항에 있어서,A가 치환될 수 있는 C2사슬이고,X1이 O이고,R1이 수소인 화학식 I의 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, B가 각 경우에서 1개의 R4및 3개 이하의 상이하거나 또는 동일한 라디칼 R5로 추가로 치환되고 1개 또는 2개의 탄소 또는 황 원자 및 또한 1개 또는 2개의 =O기를 함유할 수 있는, 탄소 원자수 15 이하의 불포화, 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노-, 비- 또는 트리시클릭 고리, 탄소 원자수 14 이하, 및 질소 원자수 0 내지 5, 산소 원자수 0 내지 2 또는 황 원자수 0 내지 2의 불포화, 포화 또는 부분적으로 불포화된 모노-, 비- 또는 트리시클릭 고리일 수 있는 화학식 I의 화합물.
- 제3항에 있어서, B가 1개의 R4또는 2개 이하의 R5로 추가로 치환될 수 있는 페닐, 시클로헥실, 피페리딘, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피라졸, 티오펜, 푸란, 옥사졸, 나프탈렌, 피페라진, 퀴놀린, 피라진인 화학식 I의 화합물.
- 제4항에 있어서,R4가 D-F1 0,1-G2-G3(여기서, G3은 수소임)이고,D가 O 또는 NR43(여기서, R43은 수소 또는 C1-C3-알킬임)이고,F1이 C2-C4-알킬인 화학식 I의 화합물.
- 통상적인 담체 및 부형제 이외에, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물을 포함함을 특징으로 하는 약제.
- PARP 억제 작용이 있는 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도.
- 제7항에 있어서, 신경퇴행성 질병 및 신경 손상의 치료용 약제를 제조하기 위한 용도.
- 제7항에 있어서, 허혈, 외상 또는 다량 출혈에 의해 유발된 신경퇴행성 질병들 및 신경 손상의 치료를 위한 용도.
- 제7항에 있어서, 심장 마비 및 두개와 대뇌의 외상의 치료를 위한 용도.
- 제7항에 있어서, 알츠하이머병, 파킨슨씨병 및 헌팅톤병의 치료를 위한 용도.
- 제7항에 있어서, 허혈로 인한 손상의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 용도.
- 제7항에 있어서, 간질, 특히 전신성 간질성 발작 (예를 들어, 소발작 및 긴장성/간대성 발작) 및 부분 간질성 발작 (예를 들어, 측두엽 및 복합/부분 발작)의 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
- 제7항에 있어서, 신장 허혈 후 신장 손상 치료, 사이클로스포린 치료 동안과 같은 의약 치료에 의해 발생하는 손상의 치료, 및 신장이식 중 그리고 후의 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
- 제7항에 있어서, 심허혈 후 심장 손상 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
- 제7항에 있어서, 심장 판막 대체술, 동맥류 절제술 및 심장이식 중 그리고 후와 같은 미소경색 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
- 제7항에 있어서, PTCA 및 우회로술과 같은 매우 좁아진 관상 동맥의 혈관재생, 또는 매우 좁아진 말초 동맥, 특히 다리 동맥의 혈관재생 동안 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
- 제7항에 있어서, 급성 심근경색 및 그의 의약적 또는 기계적 라이시스 (lysis) 중 그리고 후의 손상의 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
- 제7항에 있어서, 종양 및 그의 전이의 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
- 제7항에 있어서, 패혈성 쇼크 및 급성 호흡 장애 증후군과 같은 다기관 부전 패혈증의 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
- 제7항에 있어서, 류마티스성 관절염과 같은 류마티스성 질환 및 염증과 같은 면역학적 질병의 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
- 제7항에 있어서, 진성 당뇨병의 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
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