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KR20010080236A - 시탈로프람의 제조방법 - Google Patents

시탈로프람의 제조방법 Download PDF

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KR20010080236A
KR20010080236A KR1020017004889A KR20017004889A KR20010080236A KR 20010080236 A KR20010080236 A KR 20010080236A KR 1020017004889 A KR1020017004889 A KR 1020017004889A KR 20017004889 A KR20017004889 A KR 20017004889A KR 20010080236 A KR20010080236 A KR 20010080236A
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달라스타레온
카사자음베르토
피터젠한스
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피터슨 존 메이달
하. 룬트벡 아크티에 셀스카브
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Abstract

화학식 Ⅳ
(화학식 Ⅳ)
(상기 식에서 X는 O 또는 S이고; R1, R2는 각각 수소 및 C1-6알킬로 부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1및 R2는 함께 C2-5알킬렌 사슬을 형성하여 스피로-고리를 형성하며; R3는 수소 및 C1-6알킬에서 선택되고, R4는 수소, C1-6알킬, 카르복시기 또는 그것에의 전구체 기에서 선택되거나, R3및 R4는 함께 C2-5알킬렌 사슬을 형성하여 스피로-고리를 형성한다.)의 화합물을 탈수제로 처리하거나 또는 대안으로 X가 S인 경우에 티아졸린 고리를 열분해하거나, 또는 라디칼 개시제의 존재하에서 처리하여 화학식 Ⅰ
(화학식 I)
을 가지는 시탈로프람을 형성하고, 그후 선택적으로 이렇게 얻어진 유리 염기 또는 그것의 산 부가 염을 그것의 약제학상으로 허용될 수 있는 염으로 전환하는 것을 포함하는 시탈로프람 또는 그것의 어떤 거울상 이성질체 및 그것의 산 부가 염의 제조 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 신규의 공정에 의해 제조된 시탈로프람 뿐만아니라 시탈로프람의 신규의 제조 공정에서 사용된 중간체에 관한 것이다.

Description

시탈로프람의 제조방법{METHOD FOR THE PREPARATION OF CITALOPRAM}
시탈로프람(citalopram)은 시중에서 수년동안 지금까지 있어왔고 다음의 구조를 갖는 잘 알려진 항우울제이다.
이것은 항우울제 활성을 가진, 선택적이고 중추신경계에 작용하는 세로토닌 (5-히드록시트립타민;5-HT) 재흡수 억제제이다. 이 화합물의 항우울제 활성은 몇몇 발행물, 예를 들어 H.Hyttel. Ptog. Neuro-Psychopharmacol. Biol. Psychiat., 1982,6227-295 및 Gravem, Acta Psychiatr. Scand., 1987,75,478-486 에서 보고되어 왔다. 이 화합물은 또한 치매 및 뇌혈관 장애의 치료에 있어서의효과를 나타내는 것으로 개시되었다(EP-A474580).
시탈로프람은 US 4,136,193에 대응하는 DE 2,657,271에서 처음 개시되었다. 이 특허공보는 하나의 방법에 의한 시탈로프람 제조를 설명하고 시탈로프람 제조에 사용될 수 있는 방법을 더 개설한다.
설명된 방법에 따르면, 대응하는 1-(4-플루오로페닐)1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카보니트릴을 축합제로서 메틸술피닐메티드의 존재하에서 3-(N,N-디메틸아미노)프로필-클로라이드와 반응시킨다. 출발물질은 대응하는 5-브로모 유도체로 부터 시안화 제1구리와의 반응에 의해 제조된다.
일반 용어로 개설된 제2의 방법에 의하면, 시탈로프람은 탈수제의 존재하에서 화합물
의 폐환 및 이어서 제1구리 시안화물을 사용하는 시아노와의 5-브로모 기의 교환에 의해 얻을 수 있다. 화학식 Ⅱ의 출발물질은 5-브로모프탈라이드로부터 2회의 연속하는 그리나드 반응, 즉 각각 4-플루오로페닐 마그네슘 클로라이드 및 N,N-디메틸아미노프로필 마그네슘 클로라이드와의 그리나드반응에 의해 얻는다.
신규하고 놀라운 시탈로프람의 제조 방법 및 중간체는 미국특허번호제4,650,884호에 개시되어 있는데, 이에 따르면 화학식 Ⅲ의 중간체를 강한 황산과의 탈수에 의한 폐환 반응을 시켜 시탈로프람을 얻는다. 화학식 Ⅲ의 중간체는 5-시아노프탈리드로 부터 2회의 연속하는 그리나드 반응, 즉 각각 4-플루오로페닐 마그네슘 할로게나이드 및 N,N-디메틸아미노프로필 마그네슘 할로게나이드와의 그리나드 반응에 의해 얻는다.
더 이상의 방법들이 국제특허 출원번호 WO98/01951, WO 98/019512 및 WO 98/019513에서 개시되어 있다. WO 98/019512 및 WO 98/019513은 5-아미노, 5-카르복시 또는 5-(sec. 아미노카르보닐)프탈리드를 2회의 연속하는 그리나드 반응, 폐환 및 결과되는 1,3-디히드로이소벤조푸란 유도체를 대응하는 5-시아노 화합물 즉 시탈로프람으로 전환시키는 방법에 관한 것이다. 국제특허 출원번호 WO 98/019511은 4-치환된 2-히드록시메틸페닐-(4-플푸오로페닐)메탄올 화합물을 폐환시키고 (3-디메틸아미노)프로필할로게나이드로 알킬화된 결과되는 5-치환된 1-(4--플루오로페닐)1,3-디히드로이소벤조푸란을 대응하는 5-시아노 유도체로 전환하는 점에 있어서, 시탈로프람을 얻는 시탈로프람의 제조 방법을 개시한다.
마지막으로, 시탈로프람의 개개의 거울상이성질체의 제조방법은 미국특허 번호 4,943,590에 개시되어 있는데, 여기에는 또한 화학식 Ⅲ의 중간체의 폐환은 염기와의 불안정한 에스테르에 의해 실행될 수 있음이 또한 나타나 있다.
선택적으로 치환된 2-[1-3-(디메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일]옥사졸린 또는 티아졸린을 실질적으로 바라지 않는 부-반응없이 한 단계로 시탈로프람으로 전환시키는 신규의 방법에 의해 시탈로프람이 매우 순수한 생성물로서 높은 수율로 얻어질 수 있다는 것을 이제 발견했다.
또한 5-카르복시프탈리드에서 출발하여, 선택적으로 치환된 2-[1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일] 옥사졸린 또는 티아졸린 중간체를, 선택적으로 치환된 2-히드록시-에틸아민 또는 2-멀캡토-에틸아민과의 그의 아미드 형성 및 폐환에 의해서 직접 제조할 수 있다는 것을 발견했다. 중간체 옥사졸린 및 티아졸린은 그리나드 반응 조건하에서 안정하다.
발명의 개요
따라서, 본 발명은 화학식 Ⅳ
(화학식 Ⅳ)
(상기 식에서 X는 O 또는 S이고; R1, R2는 각각 수소 및 C1-6알킬로 부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1및 R2는 함께 C2-5알킬렌 사슬을 형성하여 스피로-고리를 형성하며; R3는 수소 및 C1-6알킬에서 선택되고, R4는 수소, C1-6알킬, 카르복시기 또는 그것에의 전구체 기에서 선택되거나, R3및 R4는 함께 C2-5알킬렌 사슬을 형성하여 스피로-고리를 형성한다.)의 화합물을 탈수제로 처리하거나 또는 대안으로 X가 S인 경우에 티아졸린 고리를 열분해하거나, 또는 라디칼 개시제의 존재하에서 처리하여 화학식 Ⅰ
(화학식 I)
을 가지는 시탈로프람을 형성하고, 그후 선택적으로 이렇게 얻어진 유리 염기 또는 그것의 산 부가 염을 그것의 약제학상으로 허용될 수 있는 염으로 전환하는 것을 포함하는 시탈로프람, 그것의 거울상 이성질체 및 그것의 산 부가 염의 신규한 제조 방법에 관한 것이다.
탈수제는 포스포르옥시트리클로라이드, 티오닐클로라이드, 포스포르펜타클로라이드, PPA(폴리인산) 및 P4O10과 같은 당업계에서 종래에 사용된 어떤 적당한 탈수제도 될 수 있다. 이 반응은 피리딘과 같은 유기 염의 존재하에 실행할 수 있다.
택일적으로, 탈수제는 Vilsmeier 시약일 수 있는데, 즉 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디알킬알칸아미드, 예컨데 N,N-디메틸아세트아미드와 같은 3차 아미드와 염소화 시약, 바람직하게는 산 클로라이드 예컨데 포스겐, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 포스포르옥시 클로라이드, 포스포르펜타 클로라이드, 트리클로로메틸 클로로포메이트(또한 간단히 "디포스겐"이라고도함) 또는 비스(트리클로로메틸) 카보네이트(또한 간단히 "트리포스겐"이라고도함)의 반응에 의해 형성된 화합물일 수 있다. 고전적 Vilsmeier 시약은 클로로메틸렌디메틸이미늄 클로라이드이다. Vilsmeier 시약은 바람직하게는 화학식 Ⅳ의 출발 옥사졸린 또는 티아졸린 유도체 및 3차 아미드를 포함하는 혼합물에 염소화 시약 첨가에 의해 인시튜 제조된다.
X가 S이고 티아졸린 기의 시아노기로의 전환이 열 변환에 의해 이루어지는 경우, 화합물 Ⅳ의 열분해는 바람직하게는 무수 유기 용매, 더 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭사이드 또는 아세토니트릴과 같은 비양성자성 극성 용매에서 실행된다. 열절단이 2-티아졸릴 기를 시아노기로 변환시키는 온도는 60℃와 140℃사이 이다. 열절단이 적당한 용매, 바람직하게는 아세토니트릴에서 환류에 의해 편리하게 실행될 수 있다. 열절단은 산소 또는 산화제의 존재하에서 편리하게 실행될 수 있다. X가 S이고 R4가 카르복시기 또는 카르복시기의 전구체인 경우에 화학식 Ⅳ의 화합물은 또한 빛이나 과산화물과 같은 라디칼 개시제와의 처리에 의해서 시탈로프람으로 전환될 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학식 Ⅳ의 화합물이 S-거울상이성질체의 형태인 경우의 상기 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 방법에 의해 만들어진 시탈로프람 및 S-시탈로프람 및 본 발명의 방법에 의해 만들어진 시탈로프람이나 S-시탈로프람을 포함하는 항우울제의 약제학적의 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 옥사졸린 또는 티아졸린 기가 프탈리드의 5번 위치로 도입될 수 있고 후속 반응동안 안정하게 보존한다는 것을 놀랍게도 발견하였다.
더우기, 화학식 Ⅳ의 중간체에서 1,1-2 치환된 이소벤조푸란카르보닐기가 의외로 안정하고, 니트릴 즉 시탈로프람을 제공하기 위한 탈수제 특히 Vislmeier 시약과의 2-[1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일]옥사졸린 또는 티아졸린의 반응이 문헌에서 그런 탈수 반응에 관련하여 설명된 것들 보다 더 높은 온도에서 실행될 수 있다는 것을 발견하였다.
또한, 선택적으로 치환된 2-옥사졸린일 또는 2-티아졸린일 기 및 1,1-2 치환된 이소벤조푸란일 기의 결합된 안정성 덕분에, 5-카르복시프탈리드에서 출발하여 직접적으로 2-[1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(4-플푸오로페닐)-1,3-디히드로-이소벤조푸란-5-일] 옥사졸린 또는 티아졸린 중간체 Ⅳ 및 그결과 시탈로프람 및 순수한 형태로 그것의 염을 제조하는 것이 가능하다는 것을 발견하였다.
본 발명의 방법에 의해, 시탈로프람은 좋은 수율로 순수한 생성물로 얻어지며, 이로써 비용이 드는 정제공정을 줄일 수 있다.
본 발명에 따라서, 화학식 Ⅳ의 화합물은 5-카르복시프탈리드로부터 제조되고 이하의 단계를 포함하는 공정에 의해 시탈로프람 및 그것의 염으로 변환될 수 있다.
(a) 화학식 Ⅴ
의 5-카르복시프탈리드의 작용성 유도체를 화학식 Ⅵ
(상기 식에서 R1내지 R4는상기에 서 정의된 바와 같다.)
의 2-히드록시 또는 2-멀캡토에탄아민과 반응시키는 단계,
(b) 이렇게 얻어진 화학식 Ⅶ
(상기 식에서 X, R1내지 R4는 상기에서 정의된 바와 같다)
의 아미드를 탈수에 의한 폐환을 시키는 단계,
(c) 이렇게 얻어진 화학식 Ⅷ
(상기 식에서 X, R1내지 R4는 상기에서 정의된 바와 같다)
의 2-(1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)옥사졸린 또는 티아졸린을 제1회는 플루오로페닐 마그네슘 할라이드와 제2회는 인시튜에서 [3-(디메틸-아미노)프로필]마그네슘 할라이드와의 2회의 연속적인 그리나드 반응을 시키는 단계,
(d) 이렇게 얻어진 화학식 Ⅸ
(상기 식에서X, R1내지 R4는 상기에서 정의된 바와 같다)
의 2-[3-히드록시메틸-4-[(1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-[4-(디메틸-아미노)부틸]페닐]옥사졸린 또는 티아졸린을 탈수에 의한 폐환을 시키는 단계,
(e) 이렇게 얻어진 화학식 Ⅳ
(화학식 IV)
(상기 식에서X, R1내지 R4는 상기에서 정의된 바와 같다)의 2-[1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일]옥사졸린 또는 티아졸린을 탈수제와 반응시키거나, 또는 택일적으로 X가 S인 경우 화학식 Ⅳ의 화합물을 열분해 반응 시키거나 또는 라디칼 개시제로 처리시키는 단계; 그리고 유리 염기 또는 그것의 산 부가 염 형태의 이렇게 얻어진 시탈로프람을 분리하는 단계,
(f) 선택적으로 상기 유리 염기 또는 상기 산 부가 염을 그것의 약제학상으로 허용될 수 있는 염으로 전환시키는 단계.
상기에서 개설된 시탈로프람의 전체 합성은 선택적으로 치환된 에탄올아민 또는 멀캡토에틸아민과의 5-카르복시프탈리드의 반응 및 이렇게 얻어진 아미드의 폐환에 의한 중간의 옥사졸린 또는 티아졸린의 제조를 위한 신규한 중간체의 사용을 포함한다.
(a) 단계에서 사용된 5-카르복시프탈리드의 작용성 유도체는 그것들의 산 할로겐화물, 무수물, 혼합 무수물, 예컨데 4-니트로페닐에스테르 같은 활성 에스테르, 또는 예를 들어 디사이클로헥실카르보디이미드와 적당하게 활성화된 유리 산이다. 바람직한 작용성 유도체는 티오닐 클로라이드와 유리 산의 반응에 의해 얻어지고, 곧바로 화학식 Ⅵ의 2-히드록시-에틸아민 또는 2-멀캡토 에틸아민과의 인시튜 반응하도록 만들어질 수 있는 산 클로라이드이다. 5-카르복시프탈리드는 5-시아노프탈리드로 부터 제조될 수 있다.
또 다른 유리한 작용성 유도체는 5-카르복시프탈리드 및 에틸 클로로포르메이트로 부터 얻어지고, 직접 화학식 Ⅵ의 2-히드록시-에틸아민 또는 2-멀캡토 에틸아민과 인시튜 반응하도록 만들어진 카르본산의 모노에스테르, 바람직하게는 카르본산 모노에틸에스테르와의 혼합 무수물이다.
화학식 Ⅵ의 출발 물질에서, R1내지 R4는 바람직하게는 메틸 또는 에틸 또는 수소로부터 선택되고 또는 각각 R1및 R2쌍 또는 R3및 R4쌍중 하나가 연결되어 1,4-부틸렌 또는 1,5-펜틸렌기를 형성한다. 가장 바람직하게는, R1및 R2및 R3및 R4가 각각 동일하다. 바람직한 시약은 2-아미노-2-메틸-1-프로판올, 2-아미노-2-메틸-1-프로판티올, 2-아미노-3-히드록시-프로피온산(R,S-세린, R-세린 및 S-세린) 및 R,S-시스테인, R-시스테인 및 S-시스테인이다. 화학식 Ⅵ의 화합물은 시중에서 구입할 수 있고 또는 종래의 방법을 사용하여 시중 구입되는 화합물로부터 제조될 수 있다.
5-카르복시프탈리드(Ⅴ)의 작용성 유도체의 에탄올아민 또는 멀캡토에틸아민Ⅵ과의 반응은 10 내지 40℃ 바람직하게는 15 내지 25℃의 온도에서 예컨데 메틸 t-부틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산 같은 에테르, 예컨데 아세톤 또는 메틸이소부틸케톤같은 케톤, 예컨데 톨루엔 같은 탄화수소, 예컨데 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 1,1,1-트리클로로에탄 같은 염소화된 용매 따위의 비양성자성 유기 용매에서 실행된다. 바람직하게는, 탄화수소, 편리하게는 톨루엔은 작용성 유도체가 클로라이드일때 사용되고, 케톤, 편리하게는 아세톤은 작용성 유도체가 혼합 무수물인 경우에 사용된다. 반응은 아미드 형성의 보통 방식으로 일어난다. 그러나 예컨데 카르본산 모노에틸에스테르와의 혼합 무수물이 작용성 유도체로서 사용하는 경우에 트리에틸아민과 같은 유기 용매가 사용될 수 있는 데 반하여, 활성화된 산 유도체가 5-카르복시프탈리드 클로라이드인 경우 반응은 탄산나트륨이나 탄산칼륨 같은 무기 염기의 존재하에서 편리하게 실행된다.
(b) 단계에서, 화학식 Ⅶ의 아미드를 탈수에 의해, 바람직하게는 티오닐 클로라이드와의 처리에 의해 폐환 반응을 시킨다. 화학식 Ⅴ의 아미드는 낮은 온도,즉 10℃미만, 바람직하게는 5℃미만, 가장 바람직하게는 -10℃와 3℃사이에서 탈수제에 첨가한다. 티오닐 클로라이드를 사용할 경우, 온도는 유리하게는 0℃미만, 바람직하게는 약 -10℃이다. 그리고나서 온도를 20℃로 상승하게 하고 반응을 20 내지 40℃, 바람직하게는 25 내지 35℃, 가장 바람직하게는 28 내지 30℃에서 완결한다.
티오닐 클로라이드를 탈수제로서 사용하는 경우에, 화학식 Ⅷ의 2-(1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)옥사졸린 또는 티아졸린이 에테르 용매, 바람직하게는 테트라히드로푸란으로 희석에 의해 분리할 수 있는 히드로클로라이드의 형태로 얻어진다. 대응하는 염기는 히드로클로라이드의 알칼리 수용액으로 부터의 침전에 의해 분리될 수 있다.
상기 (a) 및 (b) 단계는 원 포트 공정으로, 말하자면 화학식 Ⅶ의 아미드를 분리하지 않고 실행할 수 있다.
(c) 단계에서, 이렇게 얻은 화학식 Ⅷ의 화합물을 2회의 연속적인 그리나드 반응을 시킨다. 특히, 이것은 바람직하게는 용매로서 테트라히드로푸란을 사용하면서 4-플루오로페닐 마그네슘 할로게나이드, 편리하게는 클로라이드 또는 브로마이드, 바람직하게는 브로마이드와 보통의 조건하에서 반응시킨다. 그리고나서 반응 혼합물을 앞서의 그리나드 반응에 사용한 동일한 용매, 바람직하게는 테트라히드로푸란에 용해된 [3-(디메틸아미노)프로필] 마그네슘 할로게나이드, 편리하게는 클로라이드 또는 브로마이드, 바람직하게는 클로라이드로 그리나드 반응의 보통 조건을 사용하면서 처리한다.
이렇게 얻은 화학식 IX의 2-[3-히드록시-4-[(1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시 -[4-(디메틸아미노)부틸]페닐] 옥사졸린 또는 티아졸린을 종래의 기술에 따라서 분리할 수 있다.
(d) 단계에서, 화합물 IX의 폐환은 물 분자의 제거를 통해 실행한다. 이 제거반응은 산 또는 염기와의 불안정한 에스테르에 의해서 실행될 수 있다. 산성 폐환은 황산 또는 인산과 같은 무기 산 또는 메틸설폰산, p-톨루엔술폰산이나 트리플루오로아세트 산과 같은 유기 산으로 실행한다. 염기성 폐환은 트리에틸 아민, 디메틸 아닐린, 피리딘 등과 같은 염기의 존재하에서 메탄 설포닐 에스테르, p-톨루엔 설포닐 에스테르, 10-캄포설포닐 에스테르, 트리플루오로아세틸 에스테르 또는 트리플루오로메탄설포닐 에스테르와 같은 불안정한 에스테르에 의해 실행된다. 반응은 불활성 용매, 바람직하게는 특히 약 0℃ 에서 냉각하여 실행하며, 바람직하게는 원 포트 공정 즉, 염기의 존재하에서의 에스테르화와 함께 실행한다.
(e) 단계에서, 탈수제로 화합물 Ⅳ의 처리는 상기에서 설명된 대로 실행한다. 유리 염기 또는 그것의 염으로서 화합물 Ⅳ의 Vilsmeier시약과의 반응은 무수 유기 용매에서 실행한다. 무수 유기 용매는 예컨데 톨루엔 또는 크실렌등의 탄화수소와 같은 비극성 용매, 또는 극성 용매일 수 있고 또는 Vilsmeier 시약을 형성하는 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디메틸아세트아미드일 수 있으며, 3차 아미드가 적어도 산 클로라이드에 관하여 화학양론적 양, 바람직하게는 그것의 과량, 예컨데 화학양론적 양의 2배 양으로 존재한다. 염소화 시약의 첨가는 일반적으로 낮은 온도에서 이루어지나, 반응 자체는 80 내지 150℃, 바람직하게는 90 내지 130℃, 더 바람직하게는 100 내지 120℃에서 일어난다. 이들 온도 범위는 반응이 4시간내에, 특히 30 내지 60분이내에 완결되도록 한다.
(d) 단계에서 폐환 및 (e) 단계에서 옥사졸린이나 티아졸린을 CN으로 전환하기 위한 후속 탈수는 바람직한 구체예에서 예컨데 탈수제로 티오닐클로라이드를 사용함에 의해 화학식 Ⅳ의 중간체의 분리없이 한 단계로 실행될 수 있다.
상기 제시한 바와 같이, 이렇게 얻어진 시탈로프람은 유리 염기 또는 그것의 염의 형태로 분리될 수 있고 선택된 최종 생성물, 바람직하게는 시탈로프람 히드로브로마이드로 전환될 수 있다..
본 발명의 방법은 그리나드 반응의 조건하에서 안정한 시아노기의 가치있고 직접적인 전구체에 해당하는 옥사졸린 또는 티아졸린기를 지니는 화합물에서 출발하는 시탈로프람 및 그 염의 제조를 허용한다. 화학식 Ⅳ의 화합물에서 옥사졸린 또는 티아졸린기의 열분해는 매우 간단하고 편리하다.
게다가, 본 발명의 방법은 화학식 Ⅳ의 화합물의 대응 거울상 이성질체로 부터 출발하거나, 또는 5-카르복시 프탈리드에서 출발하는 전체 합성을 사용할때는, 화학식 Ⅸ의 화합물의 분해에 의해서 시탈로프람의 두 거울상 이성질체 및 그 염의 제조를 허용한다. R3및 R4가 메틸을 나타내고 R1및 R2가 수소인 경우의 화학식 Ⅳ 또는 Ⅸ의 화합물이 특히 지적된다.
거울상 이성질체의 형태의 화학식 Ⅳ 및 Ⅸ의 중간체는 종래의 분리 기술을 사용하거나 US-A-4,943,590에서 설명된 대로 얻을 수 있다.
라세미체로서 화학식 Ⅳ의 화합물을, 부분 입체이성질체 염 혼합물을 분리하고 화학식 Ⅸ의 광학 활성 화합물을 유리염기 또는 그것의 염으로 단리하기 위하여 예컨데 (-)- 또는 (+)- 타르타르 산 또는 (-)- 또는 (+)- 캠퍼-10-술폰산과 같은 광학적 활성산으로 처리하는 것이 유리하다.
직접적으로 5-카르복시프탈리드로 부터의 시탈로프람 및 이의 염의 전체 합성은 바람직한 구체예를 나타내고, 본 발명의 추가적인 목적인 일련의 중간체를 포함한다.
그러므로, 이 다른 목적에 따라서, 본 발명은 (d) 단계에 따라서 얻을 수 있는 화학식 Ⅳ의 화합물과 (b) 및 (c) 단계에 따라 얻어지는 화학식 Ⅷ 및 Ⅸ의 화합물에 관한 것이다.
화합물 Ⅳ 및 Ⅷ 및 Ⅸ의 염은 약제학상으로 허용될 수 있는 산 부가 염, 예컨데 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 수소를 포함하는 어떤 산 부가 염도 될 수 있다.
다른 반응 조건, 용매 등은 그런 반응을 위한 종래의 조건이고, 당업자가 쉽게 결정할 수 있다.
일반식 Ⅰ의 화합물은 유리 염기 또는 그것의 약제학상으로 허용될 수 있는산 부가 염으로서 사용될 수 있다. 산 부가 염으로서, 유기 또는 무기 산과 형성된 그러한 염이 사용될 수 있다. 그러한 유기 염의 예는 예를 들어 8-브로모테오필린과 같은 8-할로테오필린 뿐만아니라 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 옥살산, 비스메틸렌살리실산, 메탄설폰산, 에탄디설폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 젖산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산 및 테오필린 아세트산과의 염들이다. 그러한 무기 염의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과의 염들이다.
화합물들의 산 부가 염은 당업계에 공지된 방법으로 제조된다. 염기를 아세톤이나 에탄올과 같은 수혼화성 용매중의 계산양과 반응시키고 이어서 축합 및 냉각에 의해 염을 단리하거나, 아니면 에틸에테르, 에틸아세테이트나 디클로로메탄과같은 물에 섞일 수 없는 용매에서 과량의 산과 반응시키고 염을 자발적으로 분리되게 한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 어떤 적당한 방식 및 어떤 적당한 형태, 예를들면 정제, 캅셀, 분말이나 시럽등의 형태에서 경구로 또는 주사를 위한 보통의 멸균액의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 제형은 당업계에서의 종래의 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어 정제는 보통의 보조제 및/ 또는 희석제와 유효성분을 혼합하고 이어서 종래의 정제화 기계에서 혼합물을 압착함에 의해서 제조할 수 있다. 보조제 또는 희석제의 예는 옥수수 전분, 감자 전분, 활석, 스테아르산 마그네슘, 젤라틴, 락토오스, 고무 등을 포함한다. 어떤 다른 보조제 또는 첨가제 색소, 방향, 보존제, 등을 그들이 유효성분과 적합성이라면 사용될 수 있다.
주사용 용액은 유효성분 및 가능한 첨가제를 주사용 용매, 바람직하게는 멸균수의 일부에 용해하고, 원하는 부피로 용액을 조절하고, 용액의 멸균 및 적당한 앰플이나 바이알에 필링함으로써 제조할 수 있다. 강장제, 보존제, 항산화제 등과 같은 당업계에서 종래에 사용된 어떤 적당한 첨가제도 첨가될 수 있다.
본 발명은 더 나아가 이하의 실시예에 의해서 예증된다.
본 발명은 공지의 항우울제인 시탈로프람, 1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(4-플로페닐) 1,3-디히드로-5-이소벤조푸란카르보니트릴의 제조방법에 관한 것이다.
실시예 1
시탈로프람 히드로브로마이드의 제조
-20℃로 냉각된 N,N-디메틸포름아미드(50ml)내의 4,4-디메틸-2-[1-[3-(디 메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일]옥사졸린(19g,0.0479 mol)의 혼합물에, 온도를 -10℃ 이상으로 올리지 않고 8.93㎖의 POCl3(0.0958m)을 첨가한다. 첨가의 마지막에, 온도를 10 내지 15℃로 올리고 그리고나서 혼합물을 45 내지 60분 동안 110 내지 115℃로 가열하고 그 후에 즉시 20 내지 25℃로 냉각한다. 혼합물을 80ml의 탈이온수로 처리하고, pH는 진한 수산화암모늄 용액의 첨가로써 9로 맞춘다. 생성물을 톨루엔으로 각각 80, 60, 50 및 톨루엔(40㎖)으로 4회 조작을 실행하여 톨루엔으로 속속들이 추출하고, 그리고나서 유기 상을 모으고 30분 동안 목탄으로 처리하여 탈색한다. 목탄을 여과해내고, 용매를 증발시켜 잔류 오일 13.5g을 남긴다. 유상의 잔류물을 아세톤 80ml로 취하고 얻은 용액을 48% HBr(4㎖) 용액으로 처리한다. 이렇게 얻은 혼합물을 진공에서 농축하고, 유상의 잔류물을 아세톤(40ml)으로 처리하고 용액을 4 내지 5℃에서 밤새워 두게 한다. 고체를 여과해내고, 처음엔 톨루엔으로 그리고나서 아세톤으로 세척하고, 건조시킨다. 그 결과 시탈로프람 히드로브로마이드 9.4g을 얻는다.
모액을 건조시까지 농축하고, 잔류물을 아세톤 20ml로 취하고, 용액을 4 내지 5℃에서 4 시간 방치하고, 그리고나서 여과하고, 소량의 아세톤으로 세척하고, 건조시킨다. 그 결과, 추가적으로 1.44g의 시탈로프람 히드로브로마이드를 얻었다.
실시예 2
5-카르복시프탈리드에서 출발하는 시탈로프람의 합성
(a)2-[[(1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)카르보닐]아미노]-2-메틸-1-프로판올
티오닐 클로라이드(1850ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(5.5ml)의 교반한 혼합물에, 5-카르복시프탈리드(525g, 2.95 mol)을 첨가한다. 교반한 혼합물을 6시간 동안 환류하여 가열한다. 티오닐 클로라이드를 감압하에서 증류하여 잔류물로서 산 클로라이드를 얻는다. 잔류물을 톨루엔(750㎖)에 취하고 감압하에 농축한다. 잔류물을 톨루엔(2×450㎖)에 취하고 감압하에서 농축한 다음 테트라히드로푸란(2500ml)에 취한다.
5℃에서 테트라히드로푸란(1300ml)내 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(800g, 8.97mol)의 용액에, 산 클로라이드의 용액을 온도를 5 내지 10℃로 유지하면서 적가한다. 그리고나서 혼합물을 2시간 동안 약 20℃에서 교반한다. 혼합물을 알칼리성으로 조절하고 그리고나서 용매를 50℃에서 진공으로 증발시킨다. 잔류물을 탈이온수(2400ml)에 취하고, 1시간 동안 교반한다. 고체 생성물을 여과하여 분리하고 탈이온수로 세척한다. 생성물을 진공에서 50℃로 건조시킨다. 수율은 570g(77%)이고, 녹는점이 156 내지 158℃이고 순도(HPLC, 피크 면적)가 90%이상이다.
(b) 4,4-디메틸-2-(1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일) 옥사졸린
0℃에서 교반한 티오닐 클로라이드(800ml)에, 2-[[(1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)카르보닐]아미노]-2-메틸-1-프로판올(560g, 2.25ml)를 온도를 10℃ 아래로 유지하면서 일부씩 첨가한다. 온도를 올리고, 그리고나서 혼합물을 5시간동안 28 내지 30℃에서 가열한다. 티오닐 클로라이드를 60℃에서 감압하에 증류하여 제거한다. 잔류물을 톨루엔(2×100ml)에 취하고, 60℃에서 감압하에 농축시킨다. 고체를 여과해내고 톨루엔(2×100ml)으로 세척하고, 진공중에서 건조시킨다. 생성물을 탈이온수 3000ml에 현탁시킨다. 현탁액을 냉각하고 pH를 28% 수성 암모니아(1000ml)의 첨가로써 염기성으로 맞춘다. 생성물을 여과해내고 탈이온수로 세척하고, 진공중에서 50℃에서 건조시킨다. 수율은 407g(78%)이고, 녹는점이 109 내지 111℃ 이고 순도(HPLC, 피크 면적)가 95%이상이다.
(c) 4,4-디메틸-2-[3-히드록시메틸-4-[4-플루오로-α-히드록시-α-(디메틸아미노)프로필]벤질]페닐]옥사졸린
질소의 분위기하에서 테트라히드로푸란(900ml)내의 (b)단계에서 얻어진 4,4-디메틸-2-(1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일) 옥사졸린 (135g, 0.58ml)용액을 -15℃에서 교반한다. 그리고나서 온도를 -15 내지 -10℃로 유지하면서, 테트라히드로푸란(1130g)내의 p-플루오로페닐마그네슘 브로마이드의 20% 용액을 천천히 첨가한다. 온도를 5 내지 10℃로 올리고, 1시간동안 5 내지 10℃에서 유지한다. 출발 물질의 양이 1%(면적) 보다 낮다는 것을 입증하기 위해 HPLC에 의한 제어를 한다. 그리고나서 교반한 용액을 -5℃로 냉각하고, 테트라히드로푸란(430g)내의 (3-(디메틸아미노)프로필) 마그네슘 클로라이드의 30% 용액을 온도를 -15 내지 -10℃ 로 유지하면서 천천히 첨가한다. 온도를 5 내지 10℃로 올리고, 1시간동안 5 내지 10℃에서 유지시킨다. 반응 중간체의 잔류물이 5%(면적) 보다 낮다는 것을 보여주는 HPLC에 의한 제어 후에, 암모늄 클로라이드(대략 1000g)의 15% 수용액을 천천히첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반한다. 상을 분리하고 하부 상을 톨루엔(1000+700ml)으로 추출한다. 그리고 나서 탈이온수(1050 ml)를 상부 상에 첨가하고, pH를 아세트산의 첨가로 5 내지 6으로 맞춘다. 용매는 진공중에서 50℃에서 증발시키고 잔류하는 수성 상에 톨루엔 추출물을 첨가한다. 냉각후, 혼합물의 pH를 30% 수성 암모니아로 9 내지 10으로 맞춘다. 상을 분리하고, 수성 상을 톨루엔(300ml)으로 추출한다. 유기 상을 합하고, 아세트산(660ml) 과 탈이온수(1050ml)의 혼합물을 거기에 첨가한다(최종 pH는 약 4.2). 상을 분리하고, 수성 상을 회수하고, 탈색용 목탄으로 처리하고 여과한다. 이 여과된 톨루엔(1200ml)의 용액에, 용액을 10 내지 15℃로 냉각하고, 현탁액의 pH를 30%의 수성 암모니아의 첨가로 pH 10에 맞춘다. 상을 분리하고, 수성 상을 톨루엔(300ml)으로 추출한다. 톨루엔 상을 합하고 탈이온수 (150ml)로 세척한다. 생성물을 3시간 동안 주위 온도에서, 그 후에는 15 시간동안 5℃에서 결정화 하도록 둔다. 생성물을 여과해내고, 무수 톨루엔으로 세척한다. 수율은 154g이다.
생성물의 추가적인 양 18g을 모액에서 회수한다.
전체 수율은 154 + 18g (71%) 순도(HPLC, 피크 면적)는 95%이상이다.
(d) 4,4-디메틸-2-[1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일]옥사졸린
메틸렌 클로라이드(2200ml)내의 (c)단계의 마지막에서 얻은 4,4-디메틸-2-[3-히드록시메틸-4-[4-플루오로-α-히드록시-α-(디메틸아미노)프로필]벤질]페닐]옥사졸린(141g, 0.34mol)의 교반한 용액에, 트리에틸아민(200ml)를 첨가한다. 교반한 혼합물을 5℃로 냉각하고, 메틸렌 클로라이드(400ml)내의 메탄설포닐 클로라이드(40 ml, 0.515 mol)의 용액을 온도 5 내지 7℃에서 유지하면서 첨가한다. 온도를 25℃로 하고, 혼합물을 2시간 동안 이 조건하에서 유지시킨다. 혼합물을 냉각하고, 0.1N NaOH 용액(1000ml)을 첨가한다. 상을 분리하고, 유기 상을 탈이온수(3×1000ml)로 세척한다. 유기 상을 50℃에서 감압하에 농축하여 유상의 잔류물을 가져온 수율은 130g(96%), 순도(HPLC, 피크 면적)는 85%이상이다.
(e) 시탈로프람 히드로브로마이드
5℃에서 피리딘(1000ml)내의 4,4-디메틸-2-[1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일]옥사졸린(287g, 0.724mol)의 교반한 용액에, 포스포러스 옥시클로라이드(135 ml, 1.474 mol)를 온도를 5 내지 10℃로 유지하면서 천천히 첨가한다. 혼합물을 3 내지 4시간 동안 환류(115 내지 116℃)에서 가열한다. 혼합물을 약 10℃로 냉각하고, 탈이온수(3200ml)로 처리하고, pH를 28% 수성 암모니아(80ml)의 첨가로 약 pH 9에 맞춘다. 생성물을 톨루엔(1500+1000+500+500ml)로 추출하고, 합한 유기 상을 목탄으로 탈색한다. 유기상을 60 내지 70℃에서 감압하에 농축하여 유상의 잔류물을 얻고, 여기에 아세톤(3000㎖)을 첨가한다. 아세톤 용액을 10℃로 냉각하고, pH 4 내지 5로 60ml 48% HBr로 처리한다. 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 아세톤(800ml)에 취한다. 5℃에서 15시간 후에, 생성물을 여과해내고, 차가운 아세톤(500ml)으로 세척하고, 진공중에서 50℃에서 건조시킨다. 순도(HPLC, 피크 면적)가 90%이상인 시탈로프람 히드로브로마이드 175 내지 180g이 얻어진다.
순도(HPLC, 피크 면적)가 90% 이상인 15g의 추가적인 생성물의 양이 모액에서 회수된다.
수율은 190 내지 195g (65 내지 67 %), 순도(HPLC, 피크 면적)는 90% 이상이다.
(f) 시탈로프람 히드로브로마이드의 결정화
원 시탈로프람 히드로브로마이드(190g) 및 탈이온수 (380㎖)의 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 50 내지 60 ℃에서 가열한다. 용액을 목탄(12g)으로 처리하고, 여과해내고, 탈이온수 (50ml)로 세척한다. 여과된 용액을 20℃에서 냉각하고, 5시간 동안 주위 온도에서, 그다음 15시간 동안 5℃에서 교반한다. 결정을 여과하고, 냉수(200ml)로 세척하고, 4 시간 동안 60℃에서 진공중에서 건조시킨다.
실시예 3
시탈로프람 옥살산염의 제조
티오닐 클로라이드(20ml)내의 4,4-디메틸-2-[1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일]옥사졸린(2.3g,0.0058mol)의 교반한 용액을 3시간 동안 환류에서 가열한다. 유기 상을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 톨루엔(20ml)에 취하고, 탈이온수(20ml)를 첨가하고, 혼합물의 pH를 수성 NaOH (2N)의 첨가로 약 9로 맞춘다. 상을 분리하고, 유기 상을 모으고, 탈이온수(2×10ml)로 세척한다.
유기 상을 감압하에서 농축하여 유성의 잔류물 1.8g을 남긴다. 옥살산염을 아세톤에서 침전시킨다.
실시예 4
4,4-디메틸-2-(1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)옥사졸린(원-포트 공정)
티오닐 클로라이드(25ml, 0.344mol)와 N,N-디메틸아세트아미드(0.2ml)의 혼합물에 5-카르복시프탈리드(5g,0.028mol)를 첨가한다. 교반한 혼합물을 60℃에서 30분 가열하고 나서 약 80℃로 환류하고 이 조건하에서 6시간 동안 유지한다. 티오닐 클로라이드를 약 90℃의 내부 온도로 진공중에서 중류한다. 농축된 혼합물을 톨루엔(25ml)로 취하고 진공에서 증류하여 잔류물을 남기고, 이것을 톨루엔(10ml)으로 2회 다시 취하고 이어서 용액을 농축한다. 잔류하는 산 클로라이드를 테트라히드로푸란(25ml)으로 취하고, 혼합물을 완전히 용해될 때까지 60℃에서 가열한다. 테트로히드로푸란내의 산 클로라이드의 용액을, 약 0℃로 냉각된, 미세화된 무수 탄산 칼륨 (5g,0.036mol), 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 (3.06ml, 0.032mol) 및 테트라히드로푸란(15 ml)의 혼합물에 5 내지 10℃에서 온도를 유지하면서 적가한다.
약 30분 후에 이 조건하에서, HPLC 에 의한 제어를 행하여 완전한 아미드 형성을 입증하도록 한다. 혼합물을 0 내지 3℃로 냉각시키고, 티오닐 클로라이드(2ml, 0.027mol)를 혼합물에 적가한다. 첨가의 마지막에, HPLC 에 의한 제어로 아미드의 폐환이 완결되었음을 확인한다. 혼합물에 탈이온수 50ml를 5 내지 10℃에서 천천히 첨가한다. 유기 용매를 진공중에서 증류하고, pH를 25% 암모니아로 5에 맞춘다. 혼합물을 50℃에서 1시간 가열하고나서, 그 온도를 약 20℃로 떨어지게 하고, 이 수치에서 2시간 동안 방치하고, 그리고나서 10 내지 15℃로 더낮추고 혼합물을 이 조건하에서 1시간 동안 유지한다. 혼합물을 교반하여 분산시키고 나서, 여과해내고, 물로 세척하고, 40℃로 진공중에서 건조시킨다. 수율은 생성물 3.87g이다. 전체 수율은 59.8%이다.
실시예 5
4,4-디메틸-2-(1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)옥사졸린(원-포트 방법)
아세톤(40ml)을 교반하고, 5-카르복시프탈리드(2g, 0.011mol)를 약 20℃에서 첨가한다. 혼합물을 -10℃로 냉각하고 에틸 클로로포르메이트(1.18ml, 0.012mol)을 첨가한다. 첨가의 마지막에, 아세톤(3.50ml)내의 트리에틸아민(1.56ml,0.011 mol)의 용액을 혼합물의 온도를 -10℃ 또는 그 아래로 유지하면서 첨가한다. 혼합물의 온도를 10 내지 13℃로 올라가게 하고 30분 후에 그것을 -10℃로 이끌고 아세톤(5ml)내의 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(3.0g, 0.034mol)의 용액을 재빨리 혼합물에 첨가한다. 온도를 15 내지 20℃로 올라가게 하고, 그것에 의하여 반응을 완결하고 이것을 HPLC로 입증할 수 있다. -5℃로 냉각된 이렇게 얻어진 혼합물에 티오닐 클로라이드 (2.5ml,0.034mol)을 첨가하고, 온도를 약 20℃로 올라가게 하고 30분 후에 폐환을 완결한다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축하고, 남아있는 잔류물을 물(20ml)로 처리한다. 혼합물을 다시 농축하고 추가적인 물의 양(10ml)을 잔류물에 첨가하고, pH를 25% 암모니아 첨가에 의해 염기성으로 만들고, 혼합물을 5℃로 냉각시킨다. 생성물을 여과해내고 물로 세척하고 진공중에서 건조시킨다. 수율은 1.70g이다. 전체 수율은 66.8%이다.

Claims (17)

  1. 화학식 Ⅳ
    (화학식 Ⅳ)
    (상기 식에서 X는 O 또는 S이고; R1, R2는 각각 수소 및 C1-6알킬로 부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R1및 R2는 함께 C2-5알킬렌 사슬을 형성하여 스피로-고리를 형성하며; R3는 수소 및 C1-6알킬에서 선택되고, R4는 수소, C1-6알킬, 카르복시기 또는 그것에의 전구체 기에서 선택되거나, R3및 R4는 함께 C2-5알킬렌 사슬을 형성하여 스피로-고리를 형성한다.)의 화합물을 탈수제로 처리하거나 또는 대안으로 X가 S인 경우에 티아졸린 고리를 열분해하거나, 또는 라디칼 개시제의 존재하에서 처리하여 화학식 Ⅰ
    (화학식 I)
    을 가지는 시탈로프람을 형성하고, 그후 선택적으로 이렇게 얻어진 유리 염기 또는 그것의 산 부가 염을 그것의 약제학상으로 허용될 수 있는 염으로 전환하는 것을 포함하는 시탈로프람 또는 그것의 어떤 거울상 이성질체 및 그것의 산 부가 염의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    (a) 화학식 V
    (화학식 V)
    의 5-카르복시프탈리드의 작용성 유도체를 화학식 Ⅵ
    (화학식 VI)
    (상기 식에서 R1내지 R4는상기에 서 정의된 바와 같다.)
    의 2-히드록시 또는 2-멀캡토에탄아민과 반응시키는 단계,
    (b) 이렇게 얻어진 화학식 Ⅶ
    (화학식 VII)
    (상기 식에서 X, R1내지 R4는 상기에서 정의된 바와 같다)
    의 아미드를 탈수에 의한 폐환을 시키는 단계,
    (c) 이렇게 얻어진 화학식 Ⅷ
    (화학식 VIII)
    (상기 식에서 X, R1내지 R4는 상기에서 정의된 바와 같다)
    의 2-(1-옥소-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일)옥사졸린 또는 티아졸린을 제1회는 플루오로페닐 마그네슘 할라이드와 제2회는 [3-(디메틸-아미노)프로필]마그네슘 할라이드와 인시튜의 2회의 연속적인 그리나드 반응을 시키는 단계,
    (d) 이렇게 얻어진 화학식 Ⅸ
    (화학식 IX)
    (상기 식에서X, R1내지 R4는 상기에서 정의된 바와 같다)
    의 2-[3-히드록시메틸-4-[(1-(4-플루오로페닐)-1-히드록시-[4-(디메틸-아미노)부틸]페닐]옥사졸린 또는 티아졸린을 탈수에 의한 폐환을 시키는 단계,
    (e) 이렇게 얻어진 화학식 Ⅳ
    (화학식 IV)
    (상기 식에서X, R1내지 R4는 상기에서 정의된 바와 같다)
    의 2-[1-[3-(디메틸아미노)프로필]-1-(4-플루오로페닐)-1,3-디히드로이소벤조푸란-5-일]옥사졸린 또는 티아졸린을 탈수제와 반응시키거나, 또는 택일적으로 X가 S인 경우 화학식 Ⅳ의 화합물을 열분해 반응 시키거나 또는 라디칼 개시제로 처리시키는 단계; 그리고 유리 염기 또는 그것의 염 형태의 이렇게 얻어진 시탈로프람을 분리하는 단계,
    (f) 선택적으로 얻어진 화합물을 그것의 약제학상으로 허용될 수 있는 염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법.
  3. 제 1 또는 제 2 항에 있어서, 화학식 Ⅳ의 화합물을 포스포로옥시트리클로라이드, 티오닐클로라이드, 포스포르펜타클로라이드, PPA(폴리인산) 및 P4O10또는 Vilsmeier 시약에서 선택된 탈수제로 처리하는 것을 특징으로 하는 시탈로프람의 제조 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, Vilsmeier 시약은 3차 아미드와 염소화 시약의 반응으로 형성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 염소화 시약은 포스겐, 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 포스포르옥시클로라이드, 포스포르펜타클로라이드 및 트리클로로메틸 클로로포르메이트에서 선택된 아실 클로라이드이고 3차 아미드는 N,N-디메틸포름아미드 또는 N,N-디알킬알칸아미드, 예를 들어 N,N-디메틸아세트아미드에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, Vilsmeier 시약이 화학식 Ⅳ의 출발 옥사졸린 또는 티아졸린 유도체를 함유하는 혼합물에 염소화 시약을 첨가함으로써 인시튜 제조되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X가 S인 경우에 화학식 Ⅳ의 화합물의 티아졸린 고리의 열분해를 산소 또는 산화제의 존재하에 실행하는 것을 특징으로 하는 시탈로프람의 제조 방법.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, X가 S이고 R4가 카르복시 또는 카르복시의 전구체인 화학식 Ⅳ의 화합물의 티아졸린 고리를 빛 또는 과산화물과 같은 라디칼 개시제로 처리하는 것을 특징으로 하는 시탈로프람의 제조 방법.
  9. 제 2 항에 있어서, (b) 단계가 화학식 Ⅶ의 아미드를 낮은 온도 즉, 10℃ 이하, 바람직하게는 0℃이하, 가장 바람직하게는 -10℃ 이하에서 탈수, 바람직하게는 티오닐 클로라이드로의 처리에 의해 폐환시킴으로써 실행되고, 그 후 온도를 20℃로 올라가게하고 반응을 20 내지 40 ℃에서, 바람직하게는 25 내지 35℃, 가장 바람직하게는 28 내지 30℃에서 완결시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅳ의 화합물이 S-거울상 이성질체의 형태인 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 2 항에 있어서, 사용된 화학식 Ⅸ의 화합물이 S-거울상 이성질체의 형태인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 화학식 Ⅷ을 갖는 하기 화학식 Ⅷ의 화합물 또는 그것의 어떤 거울상 이성질체 및 그것의 산 부가 염.
    (화학식Ⅷ)
    (상기 식에서 X, R1내지 R4가 상기에서 정의된 바와 같다.)
  13. 화학식 Ⅸ를 갖는 하기 화학식 Ⅸ의 화합물 또는 그것의 어떤 거울상 이성질체 및 그것의 산 부가 염.
    (화학식 Ⅸ)
    (상기 식에서 X, R1내지 R4가 상기에서 정의된 바와 같다.)
  14. 화학식 Ⅳ을 갖는 하기의 화학식 Ⅳ의 화합물 또는 그것의 어떤 거울상 이성질체 및 그것의 산 부가 염 .
    (화학식 Ⅳ)
    (상기 식에서 X, R1내지 R4가 상기에서 정의된 바와 같다.)
  15. 제 1 항의 방법에 따라서 제조된 시탈로프람.
  16. 제 1 항 또는 제 10 항의 방법에 따라서 제조된 S-시탈로프람.
  17. 제 2 항에 있어서, (a) 및 (b) 단계를 원 포트 공정으로 실행하는 것을 특징으로 하는 방법.
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