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KR20010052770A - 생체내 방사선 감작성을 갖는 파네실 단백질 트랜스퍼라제억제제 - Google Patents

생체내 방사선 감작성을 갖는 파네실 단백질 트랜스퍼라제억제제 Download PDF

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KR20010052770A
KR20010052770A KR1020007014066A KR20007014066A KR20010052770A KR 20010052770 A KR20010052770 A KR 20010052770A KR 1020007014066 A KR1020007014066 A KR 1020007014066A KR 20007014066 A KR20007014066 A KR 20007014066A KR 20010052770 A KR20010052770 A KR 20010052770A
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alkyl
hydrogen
alkyloxy
methyl
amino
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KR1020007014066A
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로베르트프란시셔스 반진켈
빔요안나 플로렌
데이비드윌리암 엔드
발테르보우데비즌레오폴드 보우터스
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디르크 반테
얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Publication date
Application filed by 디르크 반테, 얀센 파마슈티카 엔.브이. filed Critical 디르크 반테
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Abstract

본 발명은, 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제가, 생체내에서 암을 치료하기 위해 종양에 방사선을 조사하기 전, 조사하는 동안, 조사한 후에 투여하기 위한 약제학적 조성물의 제조를 유용하게 하는 방사선 감작성을 갖는다는 발견에 관한 것이다.

Description

생체내 방사선 감작성을 갖는 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제{Farnesyl protein transferase inhibitors with in vivo radiosensitizing properties}
본 발명은, 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제가, 생체내 암을 치료하기 위해 종양에 방사선을 조사하기 전, 조사하는 동안 또는 조사한 후에 투여하기 위한 약제학적 조성물의 제조를 유용하게 하는 방사선 감작성(radiosensitizing properties)을 갖는다는 발견에 관한 것이다.
국제특허출원공개 제WO97/21701호에는 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제 활성을 갖는 일반식 (I), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 (이미다졸-5-일)메틸-2-퀴놀리논 유도체의 제조방법, 제제 및 약제학적 특성, 및 생체내에서 일반식 (I)의 화합물로 대사되는 일반식 (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 중간체가 개시되어 있다. 일반식 (I), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물은 하기의 구조, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 그의 입체화학적 이성질 형태로 나타내어진다:
상기 식에서,
점선은 임의의 결합을 나타내고;
X는 산소 또는 황이고;
R1은 수소, C1-12알킬, Ar1, Ar2C1-6알킬, 퀴놀리닐C1-6알킬, 피리딜C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 아미노C1-6알킬이거나;
식 -Alk1-C(=O)-R9, -Alk1-S(O)-R9또는 -Alk1-S(O)2-R9의 라디칼(여기서, Alk1은 C1-6알칸디일이고, R9는 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노, C1-8알킬아미노이거나, C1-6알킬옥시카르보닐로 치환된 C1-8알킬아미노임)이고;
R2, R3및 R16은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시, 아미노C1-6알킬옥시, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시, Ar1, Ar2C1-6알킬, Ar2옥시, Ar2C1-6알킬옥시, 하이드록시카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, C2-6알케닐, 4,4-디메틸옥사졸릴이거나;
인접 위치 상의 R2및 R3은 함께 하기 구조식의 2가 라디칼을 형성할 수 있으며:
-O-CH2-O- (a-1),
-O-CH2-CH2-O- (a-2),
-O-CH=CH- (a-3),
-O-CH2-CH2- (a-4),
-O-CH2-CH2-CH2- (a-5), 또는
-CH=CH-CH=CH- (a-6);
R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, Ar1, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노, 하이드록시카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬S(O)C1-6알킬 또는 C1-6알킬S(O)2C1-6알킬이고;
R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, Ar2옥시, 트리할로메틸, C1-6알킬티오, 디(C1-6알킬)아미노이거나;
인접 위치 상의 R6및 R7은 함께 하기 구조식의 2가 라디칼을 형성할 수 있으며:
-O-CH2-O- (c-1), 또는
-CH=CH-CH=CH- (c-2);
R8은 수소, C1-6알킬, 시아노, 하이드록시카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬카르보닐C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐C1-6알킬, 카르복시C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 이미다졸릴, 할로C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 아미노카르보닐C1-6알킬이거나, 하기 일반식의 라디칼이며:
-O-R10(b-1),
-S-R10(b-2),
-N-R11R12(b-3),
[여기에서, R10은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, Ar1, Ar2C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐C1-6알킬이거나, 식 -Alk2-OR13또는 -Alk2-NR14R15의 라디칼이고;
R11은 수소, 또는 C1-12알킬, Ar1, 또는 Ar2C1-6알킬이고;
R12는 수소, C1-6알킬, C1-16알킬카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, Ar1, Ar2C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐C1-6알킬, 천연 아미노산, Ar1카르보닐, Ar2C1-6알킬카르보닐, 아미노카르보닐카르보닐, C1-6알킬옥시C1-6알킬카르보닐, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 아미노카르보닐, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬카르보닐, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6알킬카르보닐아미노이거나, 식 -Alk2-OR13또는 -Alk2-NR14R15의 라디칼(여기서, Alk2는 C1-6알칸디일; R13은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, 하이드록시C1-6알킬, Ar1또는 Ar2C1-6알킬이고; R14는 수소, C1-6알킬, Ar1또는 Ar2C1-6알킬이고; R15는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, Ar1또는 Ar2C1-6알킬임)임];
R17은 수소, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐, Ar1이고;
R18은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 할로이며;
R19는 수소 또는 C1-6알킬이고;
Ar1은 페닐이거나, C1-6알킬, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬옥시 또는 할로로 치환된 페닐이며;
Ar2는 페닐이거나, C1-6알킬, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬옥시 또는 할로로 치환된 페닐이다.
국제특허출원공개 제WO97/16443호는 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제 활성을 갖는 일반식 (Ⅳ)의 화합물의 제조방법, 제제 및 약제학적 특성, 및 생체내에서 일반식 (Ⅳ)의 화합물로 대사되는 일반식 (Ⅴ) 및 (Ⅵ)의 중간체와 관련된 것이다. 일반식 (Ⅳ), (Ⅴ) 및 (Ⅵ)의 화합물들은 하기의 구조, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 그의 입체화학적 이성질 형태로 나타내어진다:
상기 식에서,
점선은 임의의 결합을 나타내고;
X는 산소 또는 황이고;
R1은 수소, C1-12알킬, Ar1, Ar2C1-6알킬, 퀴놀리닐C1-6알킬, 피리딜C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 아미노C1-6알킬이거나;
식 -Alk1-C(=O)-R9, -Alk1-S(O)-R9또는 -Alk1-S(O)2-R9의 라디칼(여기서, Alk1은 C1-6알칸디일이고, R9는 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노, C1-8알킬아미노이거나, C1-6알킬옥시카르보닐로 치환된 C1-8알킬아미노임)이고;
R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시, 아미노C1-6알킬옥시, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시, Ar1, Ar2C1-6알킬, Ar2옥시, Ar2C1-6알킬옥시, 하이드록시카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, C2-6알케닐이거나;
인접 위치 상의 R2및 R3은 함께 하기 구조식의 2가 라디칼을 형성할 수 있으며:
-O-CH2-O- (a-1),
-O-CH2-CH2-O- (a-2),
-O-CH=CH- (a-3),
-O-CH2-CH2- (a-4),
-O-CH2-CH2-CH2- (a-5), 또는
-CH=CH-CH=CH- (a-6);
R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, Ar1, C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노, 하이드록시카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬S(O)C1-6알킬 또는 C1-6알킬S(O)2C1-6알킬이고;
R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 Ar2옥시이며;
R8은 수소, C1-6알킬, 시아노, 하이드록시카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬카르보닐C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐C1-6알킬, 하이드록시카르보닐C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 할로C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 아미노카르보닐C1-6알킬, Ar1, Ar2C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬티오C1-6알킬이고;
R10은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 할로이며;
R11은 수소, 또는 C1-6알킬이고;
Ar1은 페닐이거나, C1-6알킬, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬옥시 또는 할로로 치환된 페닐이며;
Ar2는 페닐이거나, C1-6알킬, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬옥시 또는 할로로 치환된 페닐이다.
1998년 3월 3일 출원된 국제특허출원 제PCT/EP98/01296호는 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제 활성을 갖는 하기 일반식 (Ⅶ)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 입체화학적 이성질 형태의 제조방법, 제제 및 약제학적 특성에 관한 것이다:
상기 식에서,
점선은 임의의 결합을 나타내고;
X는 산소 또는 황이며;
A는 하기 구조식의 2가 라디칼이며:
-CH=CH- (a-1), -CH2-S- (a-6),
-CH2-CH2- (a-2), -CH2-CH2-S- (a-7),
-CH2-CH2-CH2- (a-3), -CH=N- (a-8),
-CH2-O- (a-4), -N=N- (a-9), 또는
-CH2-CH2-O- (a-5), -CO-NH- (a-10)
(여기에서, 하나의 수소 원자가 C1-4알킬 또는 Ar1에 의해 임의로 치환될 수 있음);
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, C2-6알케닐, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카르보닐, 아미노C1-6알킬옥시, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시, Ar2, Ar2C1-6알킬, Ar2옥시 또는 Ar2C1-6알킬옥시이거나;
인접 위치 상의 R1및 R2은 함께 하기 구조식의 2가 라디칼을 형성할 수 있으며:
-O-CH2-O- (b-1),
-O-CH2-CH2-O- (b-2),
-O-CH=CH- (b-3),
-O-CH2-CH2- (b-4),
-O-CH2-CH2-CH2- (b-5), 또는
-CH=CH-CH=CH- (b-6);
R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, Ar3옥시, C1-6알킬티오, 디(C1-6알킬)아미노, 트리할로메틸, 트리할로메톡시이거나;
인접 위치 상의 R3및 R4는 함께 하기 구조식의 2가 라디칼을 형성할 수 있으며:
-O-CH2-O- (c-1),
-O-CH2-CH2-O- (c-2), 또는
-CH=CH-CH=CH- (c-3);
R5은 하기 일반식의 라디칼이고:
(여기에서, R13은 수소, 할로, Ar4, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬S(O)C1-6알킬 또는 C1-6알킬S(O)2C1-6알킬이며; R14는 수소, C1-6알킬 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐임);
R6은 수소, 하이드록시, 할로, C1-6알킬, 시아노, 할로C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬티오C1-6알킬, 아미노카르보닐C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, Ar5, Ar5C1-6알킬옥시C1-6알킬이거나; 하기 일반식의 라디칼이며:
-O-R7(e-1),
-S-R7(e-2),
-N-R8R9(e-3),
[여기에서, R7은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, Ar6, Ar6C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐C1-6알킬이거나, 식 -Alk-OR10또는 -Alk-NR11R12의 라디칼이고;
R8은 수소, C1-6알킬, Ar7또는 Ar7C1-6알킬이며;
R9는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, Ar8, Ar8C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐C1-6알킬, Ar8카르보닐, Ar8C1-6알킬카르보닐, 아미노카르보닐카르보닐, C1-6알킬옥시C1-6알킬카르보닐, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 아미노카르보닐, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬카르보닐, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6알킬카르보닐아미노이거나, 식 -Alk-OR10또는 -Alk-NR11R12의 라디칼(여기서, Alk는 C1-6알칸디일이고; R10은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, 하이드록시C1-6알킬, Ar9또는 Ar9C1-6알킬이며; R11는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, Ar10또는 Ar10C1-6알킬이고; R12는 수소, C1-6알킬, Ar11또는 Ar11C1-6알킬임)임];
Ar1내지 Ar11은 페닐이거나; 또는 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 트리플루오로메틸로 치환된 페닐로부터 각각 독립적으로 선택된다.
1998년 4월 17일 출원된 국제특허출원 제PCT/EP98/02357호는, 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제 활성을 가지는 일반식 (Ⅷ)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 입체화학적 이성질 형태의 제조방법, 제제 및 약제학적 특성과 관련이 있다:
상기 식에서,
점선은 임의의 결합을 나타내고;
X는 산소 또는 황이고;
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, C2-6알케닐, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카르보닐, 아미노C1-6알킬옥시, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시, Ar1, Ar1C1-6알킬, Ar1옥시 또는 Ar1C1-6알킬옥시이며;
R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, Ar1옥시, C1-6알킬티오, 디(C1-6알킬)아미노, 트리할로메틸 또는 트리할로메톡시이고;
R5는 수소, 할로, C1-6알킬, 시아노, 할로C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬티오C1-6알킬, 아미노카르보닐C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, Ar1, Ar1C1-6알킬옥시C1-6알킬이거나; 하기 일반식의 라디칼이고:
-O-R10(a-1),
-S-R10(a-2),
-N-R11R12(a-3),
[여기에서, R10은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, Ar1, Ar1C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐C1-6알킬이거나, 식 -Alk-OR13또는 -Alk-NR14R15의 라디칼이며;
R11은 수소, C1-6알킬, Ar1또는 Ar1C1-6알킬이며;
R12는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, Ar1, Ar1C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐C1-6알킬, Ar1카르보닐, Ar1C1-6알킬카르보닐, 아미노카르보닐카르보닐, C1-6알킬옥시C1-6알킬카르보닐, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 아미노카르보닐, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬카르보닐, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6알킬카르보닐아미노이거나, 식 -Alk-OR13또는 -Alk-NR14R15의 라디칼(여기서, Alk는 C1-6알칸디일이고; R13은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, 하이드록시C1-6알킬, Ar1또는 Ar1C1-6알킬이고; R14는 수소, C1-6알킬, Ar1또는 Ar1C1-6알킬이고; R15는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, Ar1또는 Ar1C1-6알킬임)임];
R6은, 하기 일반식의 라디칼이고:
(여기에서, R16은 수소, 할로, Ar1, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬티오C1-6알킬, C1-6알킬S(O)C1-6알킬 또는 C1-6알킬S(O)2C1-6알킬이며; R17은 수소, C1-6알킬 또는 디(C1-4알킬)아미노설포닐임);
R7은 점선이 결합을 나타내지 않는다면 수소 또는 C1-6알킬이고;
R8은 수소, C1-6알킬이거나, Ar2CH2또는 Het1CH2이며;
R9는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 할로이거나;
R8및 R9는 함께 하기 구조식의 2가 라디칼을 형성할 수 있고:
-CH=CH- (c-1),
-CH2-CH2- (c-2),
-CH2-CH2-CH2- (c-3),
-CH2-O- (c-4), 또는
-CH2-CH2-O- (c-5);
Ar1은 페닐이거나; 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 및 트리플루오로메틸 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며;
Ar2는 페닐이거나; 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 및 트리플루오로메틸 중에서 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고;
Het1은 피리디닐이거나; 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 및 트리플루오로메틸로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 피리디닐이다.
다른 유용한 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제는 하기의 구조를 갖는다:
이들 파네실 트랜스퍼라제 억제제는 종양 세포 성장에 직접적인 영향에 의해서 뿐만 아니라 간접적으로, 즉 혈관형성을 억제함으로써 생체내에서 종양의 성장을 감소시킨다(참조 문헌: Rak. J. et al., Cancer Research, 55, 4575-4580, 1995). 따라서, 이들 억제제에 의한 처리는 적어도 부분적으로 혈관형성을 억제함으로써 생체내에서 고형 종양 성장을 억제시킨다. 이러한 경우, 이들 화합물에 의한 처리가 저산소성 종양을 유발하고, 이로써 증가된 방사선 저항성을 유도 및 유발하는 것으로 기대할 수 있다.
뜻밖에도, 본 발명의 발명자들은 상기와 같이 일어나지 않는다는 것을 알게 되었다. 그와는 반대로, 앞서 기술한 바와 같이 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제의 투여는 생체내에서 종양 세포들을 방사선 조사 또는 이온화 방사선에 대하여 감작시키고, 더 나아가 방사선 저항성 세포들을 다시 감작시키는 것으로 여겨진다. 따라서, 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제들은 생체내에서 방사선 감작성(radiosensitizing)[방사선-감수성(radiation-sensitizing) 또는 방사선-증강성(radiation-potentiating)] 시약으로서 유용하다.
본 발명은, 생체내 암을 치료하기 위해 종양에 방사선을 조사하기 전, 조사하는 동안 또는 조사한 후에 투여하기 위한 방사선 감작성을 갖는 약제학적 조성물의 제조를 위한 적어도 하나의 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제의 용도와 관련된다.
특히, 본 발명은 생체내 암을 치료하기 위해 종양에 방사선을 조사하기 전, 조사하는 동안 또는 조사한 후에 투여하기 위한, 방사선 감작성을 갖는 약제학적 조성물의 제조를 위한 적어도 하나의 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제의 용도와 관련된 것이며, 여기서 상기 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제가 하기 일반식 (I)의 (이미다졸-5-일)메틸-2-퀴놀리논 유도체, 또는 생체내에서 하기 일반식 (I)의 화합물로 대사되는 하기 일반식 (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물, 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 입체화학적 이성질 형태로 나타내어진다:
상기 식에서,
점선은 임의의 결합을 나타내고;
X는 산소 또는 황이고;
R1은 수소, C1-12알킬, Ar1, Ar2C1-6알킬, 퀴놀리닐C1-6알킬, 피리딜C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 아미노C1-6알킬이거나;
식 -Alk1-C(=O)-R9, -Alk1-S(O)-R9또는 -Alk1-S(O)2-R9의 라디칼(여기서, Alk1은 C1-6알칸디일이고, R9는 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노, C1-8알킬아미노이거나, C1-6알킬옥시카르보닐로 치환된 C1-8알킬아미노임)이고;
R2, R3및 R16은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시, 아미노C1-6알킬옥시, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시, Ar1, Ar2C1-6알킬, Ar2옥시, Ar2C1-6알킬옥시, 하이드록시카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, C2-6알케닐, 4,4-디메틸옥사졸릴이거나;
인접 위치 상의 R2및 R3은 함께 하기 구조식의 2가 라디칼을 형성할 수 있으며:
-O-CH2-O- (a-1),
-O-CH2-CH2-O- (a-2),
-O-CH=CH- (a-3),
-O-CH2-CH2- (a-4),
-O-CH2-CH2-CH2- (a-5), 또는
-CH=CH-CH=CH- (a-6);
R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, Ar1, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노, 하이드록시카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬S(O)C1-6알킬 또는 C1-6알킬S(O)2C1-6알킬이고;
R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, Ar2옥시, 트리할로메틸, C1-6알킬티오, 디(C1-6알킬)아미노이거나;
인접 위치 상의 R6및 R7은 함께 하기 구조식의 2가 라디칼을 형성할 수 있으며:
-O-CH2-O- (c-1), 또는
-CH=CH-CH=CH- (c-2);
R8은 수소, C1-6알킬, 시아노, 하이드록시카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬카르보닐C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐C1-6알킬, 카르복시C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 이미다졸릴, 할로C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 아미노카르보닐C1-6알킬이거나, 하기 일반식의 라디칼이며:
-O-R10(b-1),
-S-R10(b-2),
-N-R11R12(b-3)
[여기에서, R10은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, Ar1, Ar2C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐C1-6알킬이거나, 식 -Alk2-OR13또는 -Alk2-NR14R15의 라디칼이고;
R11은 수소, C1-12알킬, Ar1, 또는 Ar2C1-6알킬이고;
R12는 수소, C1-6알킬, C1-16알킬카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, Ar1, Ar2C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐C1-6알킬, 천연 아미노산, Ar1카르보닐, Ar2C1-6알킬카르보닐, 아미노카르보닐카르보닐, C1-6알킬옥시C1-6알킬카르보닐, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 아미노카르보닐, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬카르보닐, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6알킬카르보닐아미노이거나, 식 -Alk2-OR13또는 -Alk2-NR14R15의 라디칼(여기서, Alk2는 C1-6알킬이고; R13은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, 하이드록시C1-6알킬, Ar1또는 Ar2C1-6알킬이고; R14는 수소, C1-6알킬, Ar1또는 Ar2C1-6알킬이고; R15는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, Ar1또는 Ar2C1-6알킬임)임];
R17은 수소, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐, Ar1이며;
R18은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 할로이고;
R19는 수소 또는 C1-6알킬이며;
Ar1은 페닐이거나, C1-6알킬, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬옥시 또는 할로로 치환된 페닐이고;
Ar2는 페닐이거나, C1-6알킬, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬옥시 또는 할로로 치환된 페닐이다.
일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)에서, R4또는 R5는 또한 이미다졸 환의 질소원자 중 하나에 결합될 수 있다. 이 경우 질소상의 수소는 R4또는 R5로 치환되고, 질소에 결합되어 있을 때 R4또는 R5의 의미는 수소, Ar1, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬S(O)C1-6알킬 또는 C1-6알킬S(O)2C1-6알킬로 제한된다.
상기 정의 및 이하에서 사용되는 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도로 정의되고; C1-6알킬은 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실 등과 같은 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미하며; C1-8알킬은 예를 들어 헵틸 또는 옥틸과 같은 탄소원자수 7 또는 8의 고급 동족체 뿐만 아니라 C1-6알킬에 정의된 바와 같은 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 라디칼을 포함하고; C1-12알킬은 C1-8알킬 및 예를 들어 노닐, 데실, 운데실, 도데실과 같은 탄소원자수 9 내지 12의 고급 동족체를 포함하며; C1-16알킬은 또 C1-12알킬 및 예를 들어 트리데실, 테트라데실, 펜타데실 및 헥사데실과 같은 탄소원자수 13 내지 16의 고급 동족체를 포함하고; C2-6알케닐은 예를 들어 에테닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐 등과 같은 하나의 이중 결합 및 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 탄화수소 라디칼로 정의되며; C1-6알칸디일은 예를 들어 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일 등과 같은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 2가의 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 라디칼 및 이들의 측쇄 이성질체로 정의된다. 용어 “C(=O)”는 카르보닐기를 의미하고, “S(O)”는 술폭시드를 의미하며, “S(O)2”는 술폰을 의미한다. 용어 “천연 아미노산”은 아미노산의 카르복시기와 분자의 나머지기인 아미노기 사이에서 물분자가 빠짐으로써 형성된 공유 아미드 결합을 통해 결합된 천연 아미노산을 의미한다. 천연 아미노산의 예로서는 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 메티오닌, 프롤린, 페닐아날린, 트립토판, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라진, 글루타민, 아스파라진산, 글루타민산, 리신, 아르기닌, 히스티딘이 있다.
상기 언급된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염은 일반식 (I), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산 및 비독성 염기의 부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 염기성 특성을 갖는 일반식 (I), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물은 상기 염기성 형태를 적절한 산으로 처리함으로써 이들의 약제학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시킬 수 있다. 적합한 산에는 예를 들어 할로겐화수소산(예, 염산 또는 브롬화수소산); 황산; 질산; 인산 등의 무기산; 또는 예를 들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 석신산(예, 부탄디온산), 말레인산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파몬산 등과 같은 유기산이 포함된다.
산성 특성을 갖는 일반식 (I), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물은 상기 산성 형태를 적절한 유기 또는 무기 염기로 처리함으로써 이들의 약제학적으로 허용되는 염기 부가염으로 전환시킬 수 있다. 적합한 염기성 형태는 예를 들어 암모늄염, 알칼리 및 알칼리토 금속염(예, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘염 등), 유기 염기와의 염(예, 벤즈아틴, N-메틸-D-글루카민, 히드라브아민염) 및 아미노산(예, 아르기닌, 리신 등)과의 염을 포함한다.
용어 산 또는 염기 부가염은 또한 일반식 (I), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태를 포함한다. 그러한 형태의 예로는 수화물, 알콜화물 등이 있다.
앞서 사용된 바와 같은 일반식 (I), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물의 입체이성질체 형태는 상호 교환될 수 없는 상이한 삼차원적 구조를 가지지만, 동일한 결합 순서로 결합된 동일한 원자들로 구성되고, 일반식 (I), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물이 가질 수 있는 모든 화합물로 정의한다. 달리 언급하거나 지적하지 않으면, 화합물의 화학적 정의는 그 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 입체화학적 이성질 형태의 혼합물을 포괄한다. 상기 혼합물은 상기 화합물의 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및/또는 에난티오머들을 포함할 수 있다. 순수형 또는 다른 것과의 혼합물 모두에 있어서 일반식 (I), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물의 모든 입체화학적 이성질 형태는 본 발명의 범위에 포함된다.
일반식 (I), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물 중 일부는 또한 이들의 호변 이성질체 형태로 존재할 수도 있다. 상기 일반식에서 명시적으로 지적하지는 않았더라도 그러한 형태는 본 발명의 범위내에 포함된다.
이하, 일반식 (I), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물이 사용되는 경우도, 용어 “일반식 (I), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)”는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염과 모든 입체이성질 형태를 포함한다.
바람직하게는, R18은 퀴놀린 부분(moiety)의 5 또는 7 위치상에 위치하고, 치환체 R19는 R18이 7-위치상에 있을 때 8 위치한다.
관심있는 화합물들은 X가 산소인 일반식 (Ⅰ)의 화합물들이다.
또한, 관심있는 화합물들은 이중 결합을 형성하도록 점선이 결합을 나타내는 일반식 (Ⅰ)의 화합물들이다.
관심있는 화합물들의 또 다른 그룹은 R1은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬이거나, 식 -Alk1-C(=O)-R9의 라디칼(여기서, Alk1은 메틸렌이고, R9는 C1-8알킬옥시카르보닐로 치환된 C1-8알킬아미노임)인 일반식(Ⅰ)의 화합물들이다.
관심있는 화합물들의 또 다른 그룹은 R3가 수소 또는 할로이고; R2가 할로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알킬옥시, 트리할로메톡시 또는 하이드록시C1-6알킬옥시인 일반식 (Ⅰ)의 화합물들이다.
관심있는 화합물들의 또 다른 그룹은 R2및 R3가 인접 위치 상에 있고 함께 구조식 (a-1), (a-2) 또는 (a-3)의 2가 라디칼을 형성하는 일반식 (Ⅰ)의 화합물들이다.
관심있는 화합물들의 또 다른 그룹은 R5가 수소이고 R4가 수소 또는 C1-6알킬인 일반식 (Ⅰ)의 화합물들이다.
관심있는 화합물들의 또 다른 그룹은 R7이 수소이고; R6가 C1-6알킬 또는 할로, 바람직하게는 클로로, 특별하게는 4-클로로인 일반식 (Ⅰ)의 화합물들이다.
화합물들의 특별한 그룹은 R8이 수소, 하이드록시, 할로C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐C1-6알킬, 이미다졸릴이거나, 식 -NR11R12의 라디칼(여기서, R11은 수소 또는 C1-12알킬이고, R12는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 하이드록시, C1-6알킬옥시C1-6알킬카르보닐임) 또는 식 -Alk2-OR13의 라디칼(여기서, R13은 수소 또는 C1-6알킬임)이다.
바람직한 화합물들은 R1이 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬이거나, 식 -Alk1-C(=O)-R9의 라디칼(여기서, Alk1은 메틸렌이고, R9는 C1-6알킬옥시카르보닐로 치환된 C1-8알킬아미노임)이고; R2가 할로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알킬옥시, 트리할로메톡시, 하이드록시C1-6알킬옥시 또는 Ar1이며; R3이 수소이고; R4가 이미다졸의 3 위치에서 질소와 결합된 메틸이며; R5가 수소이고; R6이 클로로이며; R7이 수소이고; R8이 수소, 하이드록시, 할로C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐C1-6알킬, 이미다졸릴이거나, 식 -NR11R12의 라디칼(여기서, R11은 수소 또는 C1-12알킬이고, R12는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬카르보닐임) 또는 식 -Alk2-OR13의 라디칼(여기서, R13은 C1-6알킬임)이고; R17이 수소이고; 그리고 R18이 수소인 화합물이다.
가장 바람직한 화합물들은 다음과 같다:
4-(3-클로로페닐)-6-[(4-클로로페닐)하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논;
6-[아미노(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논;
6-[(4-클로로페닐)하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-에톡시페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논;
6-[(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-에톡시페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 모노하이드로클로라이드. 일수화물;
6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-에톡시페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논;
6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1-메틸-4-(3-프로필페닐)-2(1H)-퀴놀리논; 그의 입체이성질 형태 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염; 및 특히
(+)-(R)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(실험예의 표 1에서 화합물 75); 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염.
파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제는 본 발명의 기술분야에서 알려진 약제학적 조성물의 형태로 제형화될 수 있다[일반식 (Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물에 대한 적합한 예가 국제특허출원공개 제WO97/21701호에 있음]. 앞서 언급된 약제학적 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서 임의의 부가염 형태의 특정 화합물의 치료적 유효량을 약제학적으로 허용되는 담체와 밀접한 혼합물로 혼합시키는데, 이 담체는 투여될 제제의 형태에 따라 광범위한 형태를 취할 수 있다. 이들 약제학적 조성물은, 적절한 단위 투여 형태로서, 바람직하게는 전신성 활성 또는 국소적 활성을 위해 경구적으로, 비경구적으로, 경피적으로, 직장으로 또는 국소적으로 투여된다.
용액제, 현탁제, 시럽, 엘릭시르제 및 에멀젼제을 포함하는 경구 투여 액상 제제의 경우에 있어서, 물, 글리콜, 오일, 알코올 등과 같은 통상의 약제학적 매질이 이용될 수 있고, 반면에 분말제, 환제, 캡슐 및 정제를 포함하는 경구 고상 제제의 경우에 있어서, 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 부형제가 이용될 수 있다. 이들을 투여함에 있어서 용이성 때문에, 정제 및 캡슐제가 가장 유리한 경구 단위 투여 형태를 나타내며, 이 경우 고상의 약제학적 담체들이 두드러지게 이용된다. 주사용 약제학적 조성물의 경우, 담체는, 예를 들어 용해도를 보조하기 위해 반극성 용매와 같은 다른 성분이 포함될 수 있지만, 적어도 대부분은 멸균수를 포함한다. 주사용 용액을 위한 담체의 예로는 식염수 용액, 포도당 용액, 또는 식염수와 포도당 용액의 혼합물이 포함된다. 상기 언급된 일반식의 화합물들을 포함하는 주사용 용액은 또한 지속적인 활성을 위해 오일의 형태로 제형화될 수 있다. 이러한 목적을 위한 적절한 오일로는 예를 들어 낙화생유, 참기름, 면실유, 옥수수기름, 콩기름, 장쇄 지방산의 합성 글리세롤 에스테르(synthetic glycerol esters of long chain fatty acids) 및 이들과 다른 오일의 혼합물이 있다. 주사용 현탁액을 제조하기 위해, 적합한 액상 담체, 현탁화제 등이 이용될 수 있다. 경피 투여용에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 침투강화제(penetration enhancing agent) 및/또는 적합한 습윤제를 임의로 포함하고, 임의의 성질을 가진 소량의 비율의 적합한 첨가제들과 임의로 배합되며, 이 첨가제들은 피부상에 심각한 해로운 효과를 유발하지 않는다. 상기 첨가제들은 피부에 대한 투여를 촉진시킬 수 있으며/또는 목적하는 조성물의 제조에 유용할 수 있다. 이 조성물들은 다양한 방식, 예를 들어 경피 패취(transdermal patch)로서, 스폿-온(spot-on)으로서, 연고로서 또는 겔로서 투여될 수 있다. 직장 투여용 약제학적 조성물들의 경우에 있어서, 지방을 기본으로 하는 수용성 부형제를 포함하며 현탁제 또는 습윤제와 같은 적합한 첨가물들과 임의로 결합된 임의의 통상의 부형제가 이용될 수 있다. 국부 적용용으로 적합한 조성물로서, 국부적으로 바르는 약(topically administering drugs)으로 보통 이용되는 조성물, 즉, 크림, 젤리, 드레싱(dressings), 로션, 샴푸, 팅크(tincture), 페이스트(paste), 연고(ointments), 고약(salves), 질좌제(ovules), 파우더, 흡입제(inhalations), 비강내 분무제(nose spray), 점안제(eye drops) 등에 통상적으로 이용되는 모든 조성물들을 들 수 있다. 고약, 크림, 젤리, 연고 등과 같은 반고상의 조성물은 간편하게 사용될 수 있지만, 상기 조성물들의 적용은 또한 예를 들어 질소, 이산화탄소, 프레온과 같은 추진제와 함께 사용하거나 펌프 스프레이(pump spray) 또는 적제(drops)와 같이 추진제 없이 사용하는 에어러졸(aerosol)일 수 있다.
상기 언급한 약제학적 조성물을 투여의 용이성과 투여량의 균일화를 위해 단위 투여 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 특허 청구의 범위에서 사용되는 바의 단위 투여 형태란, 각각의 단위가 필요한 약제학적 담체와 혼합되어 목적하는 치료 효과를 얻도록 계산된 유효 성분의 예정된 양을 함유하는 단위 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미한다. 이러한 단위 투여 형태의 예로서는 정제(스코어 정제 또는 피복 정제를 포함함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷(powder packets), 좌약(suppositories), 질좌제, 웨이퍼, 주사 용액 또는 현탁제, 차스푼 분량, 테이블스푼 분량 등 및 이들의 다중회분을 들 수 있다.
바람직하게는, 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제를 포함하는 치료적 유효량을 경구적 또는 비경구적으로 투여한다. 상기 치료적 유효량은 방사선에 대해 호스트내의 종양을 효과적으로 감작시키는 양이다.
현재 데이터(current data)를 기초로, 활성 성분으로서 (+)-(R)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-l일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논(화합물 75)을 포함하는 약제학적 조성물을, 단일 투여량으로서 또는 1회 이상으로 나누어, 매일 10 내지 1500 ㎎/㎡의 양, 특히 매일 100 내지 1500 ㎎/㎡의 양을 경구적으로 투여할 수 있다.
방사선 조사란 이온화 방사선, 특히, 특별하게는 오늘날 통상 사용하고 있는 선형 가속기(linear accelerators) 또는 방사핵종(radionuclides)에 의해 방사된 감마 방사선을 의미한다. 방사핵종에 의한 종양에의 방사선 요법은 외부적 또는 내부적으로 이루어질 수 있다.
바람직하게는, 종양에 방사선을 조사하기 한 달전까지는, 특히 10일 또는 일주일전까지는 약제학적 조성물의 투여를 시작하는 것이 좋다. 추가적으로, 종양의 방사선 조사를 분별하고, 최초와 최후의 방사선 조사 기간 사이에 약제학적 조성물의 투여를 지속하는 것이 유리하다.
파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제의 양, 방사선 조사량 및 방사선 조사량의 간헐성은 종양의 종류, 그것의 위치, 화학 요법 또는 방사선 요법에 대한 환자의 반응과 같은 일련의 파라미터에 따라 다르지만, 궁극적으로는 개개의 경우에 있어서 결정하는 의사 및 방사선 의사에 따라 다르다.
본 발명은 또한 호스트에게 종양 근접부위에서 방사선을 조사하기 전, 조사하는 동안 또는 조사한 후 방사선-감작 유효량의 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 종양을 갖는 호스트를 위한 암 치료법과 관련된다.
억제될 수 있는 종양의 예로 폐암(즉, 선암), 췌장암(즉, 예를 들어 외분비선 췌장 암종과 같은 췌장 암종), 결장암(즉, 예를 들어 결장 선암 및 결장 선종과 같은 결장 암종), 임파계열 혈액암[즉, 급성 임파구성 백혈병, B-세포 림프종, 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma)], 골수성 백혈병[예를 들어, 급성 골수성 백혈병(AML)], 갑상선 여포암, 척수형성이상증(MDS), 간엽원의 종양(tumors of mesenchymal orgin)(즉, 선유육종 및 횡문근육종), 흑색종, 기형암, 신경아세포종, 신경교정, 양성 피부 종양(즉, 각화성극피세포종), 유방암, 신장암, 난소암, 방광암 및 상피암이 있지만 이에 제한되지 않는다.
실험예
하기의 표는 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 화학식, 그들의 물리적 데이터 및 문제의 화합물이 제조될 수 있는 국제특허출원공개 제WO97/21701호의 실시예에 대한 참고를 나타낸다. 약물학적 실시예에서, 일반식 (Ⅰ)의 화합물의 방사선 감작 효과가 예시된다.
표 1 :
* : 화합물 70의 작용기 변형에 의해 제조됨
** : 화합물 25의 작용기 변형에 의해 제조됨
표 2 :
* : 화합물 54의 작용기 변형에 의해 제조됨
** : 화합물 104의 작용기 변형에 의해 제조됨
표 3 :
표 4 :
표 5 :
표 6 :
표 7 :
표 8 :
* R6및 R7은 함께 페닐 부분의 3 위치와 4위치 사이에 2가의 라디칼을 형성함.
약리학적 실시예 1
무흉선 누드 마우스(수컷, 체중 22∼25g)의 서혜부에 Lo Vo 인간 결장 종양 세포(LoVo 세포) 1 ×106을 0 일째에 피하 접종하였다. 종양이 자리잡게 하고 3주후(직경이 거의 0.5 내지 1㎝), 용매 또는 화합물 75로 경구 경로를 통하여 처리하기 시작하였고, 32일째에 단일 쇼트 방사선 조사를 행하거나 행하지 않았다. 활성에 대한 파라미터는 42일째의 종양 성장 속도와 종양의 무게였다.
화합물 75을 물에 용해시키고, 1N HCl 용액을 가하여 pH 2.5로 산성화시킨 후, 마우스의 체중 10g당 0.1㎖의 화합물 용액으로 하여 매일 두 번씩(bid) 경구 투여(po)하였다. 투여량은 체중 1㎏당 화합물 50 또는 100㎎이었다; 조사전(22-32일), 조사후(32-42일) 또는 실험동안 내내(22-42일) 방사선 조사하면서 처리하였다.
방사선 조사 처리는 처리되지 않은 동물에서의 종양의 성장을 안정화시키는 투여량, 즉 종양 부피의 증가는 중지시키지만 종양의 크기는 감소시키지 않는 양 7Gy로 32일째 단일 방사선 조사로 이루어졌다.
다음의 표(표 9)는 실험에서 평가된 각각의 암(arm)을 나타낸다. 실험의 각각의 암에 16마리의 동물들을 포함하였다. 컬럼 '종양(g)'은 실험 42일째 희생된 동물의 종양 무게의 중앙값(median)을 포함한다. 도 1 및 도 2는 관찰된 데이터를 그래프로 나타낸 것이다.
도 1은, 시험 화합물 50mpk를 받은 (po, bid) 시험 동물의 종양 무게(g)의 분포를 나타낸다.
도 2는, 시험 화합물 100mpk를 받은 (po, bid) 시험 동물의 종양 무게(g)의 분포를 나타낸다.
도면에서 회색 박스는 25-75퍼센트를 나타낸 것이며, 그 안의 흑색선은 중앙값을 나타내며, 회색박스로부터 연장된 선은 10-90%를 나타내고, 흑색점은 아웃라이어(outliers)를 나타낸다. 로마숫자는 표 9에서와 같은 시험 동물의 그룹에 대응한다.
데이터의 통계학적인 분석으로부터, 화합물 75로 처리한 경우(50 및 100mpk 모두) 방사선 조사의 효과를 강화시켰고, 특히 화합물 75(50 및 100mpk 모두)로 예비처리하고 방사선 조사한 경우 종양의 무게를 통계학적으로 유의하게 감소시켰다(방사선 조사만 했을 경우에 비해).
표 9 :
그룹 화합물 75 처리스케쥴 조사 종양(g)
Ⅰ 용매 22-42일 없음 0.475
Ⅱ 50mpk 22-42일 없음 0.255
Ⅲ 50mpk 22-32일 없음 0.273
Ⅳ 50mpk 32-42일 없음 0.295
Ⅴ 100mpk 22-42일 없음 0.205
Ⅵ 100mpk 22-32일 없음 0.234
Ⅶ 100mpk 32-42일 없음 0.277
Ⅷ 50mpk 22-42일 7 Gy 0.207
Ⅸ 50mpk 22-32일 7 Gy 0.156(p=0.03)*
Ⅹ 50mpk 32-42일 7 Gy 0.259
XⅠ 100mpk 22-42일 7 Gy 0.164(p=0.0317)*
XⅡ 100mpk 22-32일 7 Gy 0.141(p=0.0022)*
XⅢ 100mpk 32-42일 7 Gy 0.214
XⅣ 용매 22-42일 7 Gy 0.256
* Mann-Whitney U 시험 vs 그룹 XⅣ (방사선요법만)
실시예 2
방사선 저항성의 인간 신경 교종 세포주(SF763, U87, U251)를 방사선 조사(2 Gy)하기 48시간 전에 화합물 75로 처리하였다. 투여량은 U251에 대해서는 0.4nM로 SF763 및 U87에 대해서는 2nM로 하였다.
화합물 75를 세포에 적용한 경우, 방사선 조사 후 세포의 생존을 극적으로 낮추었다: SF763 및 U87의 경우 약 55%의 생존율의 감소를 나타내었으나, 반면에 U251의 경우는 25%를 나타내었다.
이 결과들은 화합물 75에 의한 처리가 방사선 조사에 대하여 방사선 저항성 세포를 감작시키는 것을 입증하는 것이다.

Claims (16)

  1. 생체내에서 암을 치료하기 위해 종양에 방사선을 조사하기 전, 조사하는 동안 또한 조사한 후에 투여하기 위한 방사선 감작성을 갖는 약제학적 조성물의 제조를 위한 적어도 하나의 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제의 용도.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제가, 하기 일반식 (I)의 화합물, 또는 생체내에서 하기 일반식 (Ⅰ)의 화합물로 대사되는 하기 일반식 (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 화합물, 그의 입체이성질 형태 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염인 용도.
    상기 식에서,
    점선은 임의의 결합을 나타내고;
    X는 산소 또는 황이고;
    R1은 수소, C1-12알킬, Ar1, Ar2C1-6알킬, 퀴놀리닐C1-6알킬, 피리딜C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 아미노C1-6알킬이거나;
    식 -Alk1-C(=O)-R9, -Alk1-S(O)-R9또는 -Alk1-S(O)2-R9의 라디칼(여기서, Alk1은 C1-6알칸디일이고, R9는 하이드록시, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 아미노, C1-8알킬아미노이거나, C1-6알킬옥시카르보닐로 치환된 C1-8알킬아미노임)이고;
    R2, R3및 R16은 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬옥시, 아미노C1-6알킬옥시, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬옥시, Ar1, Ar2C1-6알킬, Ar2옥시, Ar2C1-6알킬옥시, 하이드록시카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, 트리할로메틸, 트리할로메톡시, C2-6알케닐, 4,4-디메틸옥사졸릴이거나;
    인접 위치 상의 R2및 R3은 함께 하기 구조식의 2가 라디칼을 형성할 수 있으며:
    -O-CH2-O- (a-1),
    -O-CH2-CH2-O- (a-2),
    -O-CH=CH- (a-3),
    -O-CH2-CH2- (a-4),
    -O-CH2-CH2-CH2- (a-5), 또는
    -CH=CH-CH=CH- (a-6);
    R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 할로, Ar1, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬티오, 아미노, 하이드록시카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬S(O)C1-6알킬 또는 C1-6알킬S(O)2C1-6알킬이고;
    R6및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, Ar2옥시, 트리할로메틸, C1-6알킬티오, 디(C1-6알킬)아미노이거나;
    인접 위치 상의 R6및 R7은 함께 하기 구조식의 2가 라디칼을 형성할 수 있으며:
    -O-CH2-O- (c-1), 또는
    -CH=CH-CH=CH- (c-2);
    R8은 수소, C1-6알킬, 시아노, 하이드록시카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬카르보닐C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐C1-6알킬, 카르복시C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 아미노C1-6알킬, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 이미다졸릴, 할로C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 아미노카르보닐C1-6알킬이거나, 하기 일반식의 라디칼이며:
    -O-R10(b-1),
    -S-R10(b-2),
    -N-R11R12(b-3)
    [여기에서, R10은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, Ar1, Ar2C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐C1-6알킬이거나, 식 -Alk2-OR13또는 -Alk2-NR14R15의 라디칼이고;
    R11은 수소, C1-12알킬, Ar1또는 Ar2C1-6알킬이고;
    R12는 수소, C1-6알킬, C1-16알킬카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐, C1-6알킬아미노카르보닐, Ar1, Ar2C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐C1-6알킬, 천연 아미노산, Ar1카르보닐, Ar2C1-6알킬카르보닐, 아미노카르보닐카르보닐, C1-6알킬옥시C1-6알킬카르보닐, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 아미노카르보닐, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬카르보닐, 아미노, C1-6알킬아미노, C1-6알킬카르보닐아미노이거나, 식 -Alk2-OR13또는 -Alk2-NR14R15의 라디칼(여기서, Alk2는 C1-6알칸디일이고; R13은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, 하이드록시C1-6알킬, Ar1또는 Ar2C1-6알킬이고; R14는 수소, C1-6알킬, Ar1또는 Ar2C1-6알킬이고; R15는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬카르보닐, Ar1또는 Ar2C1-6알킬임)임];
    R17은 수소, 할로, 시아노, C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐, Ar1이며;
    R18은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 할로이고;
    R19는 수소 또는 C1-6알킬이며;
    Ar1은 페닐이거나, C1-6알킬, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬옥시 또는 할로로 치환된 페닐이고;
    Ar2는 페닐이거나, C1-6알킬, 하이드록시, 아미노, C1-6알킬옥시 또는 할로로 치환된 페닐이다.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제가, X가 산소인 일반식 (Ⅰ)의 화합물인 용도.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제가, 점선이 결합을 나타내는 일반식 (Ⅰ)의 화합물인 용도.
  5. 제 2 항에 있어서, 상기 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제가, R1이 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬이거나, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬인 일반식 (Ⅰ)의 화합물인 용도.
  6. 제 2 항에 있어서, 상기 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제가, R3이 수소이고, R2가 할로, C1-6알킬, C2-6알케닐, C1-6알킬옥시, 트리할로메톡시 또는 하이드록시C1-6알킬옥시인 일반식 (Ⅰ)의 화합물인 용도.
  7. 제 2 항에 있어서, 상기 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제가, R8이 수소, 하이드록시, 할로C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 시아노C1-6알킬, C1-6알킬옥시카르보닐C1-6알킬, 이미다졸릴이거나, 식 -NR11R12의 라디칼(여기서, R11은 수소 또는 C1-12알킬이고, R12는 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시C1-6알킬카르보닐, 하이드록시임)이거나, 식 -Alk2-OR13의 라디칼(여기서, R13은 수소 또는 C1-6알킬임)인 일반식 (Ⅰ)의 화합물인 용도.
  8. 제 2 항에 있어서, 상기 화합물이, 4-(3-클로로페닐)-6-[(4-클로로페닐)하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논;
    6-[아미노(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논;
    6-[(4-클로로페닐)하이드록시(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-에톡시페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논;
    6-[(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-에톡시페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논 모노하이드로클로라이드. 일수화물;
    6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-에톡시페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논; 및
    6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)메틸]-1-메틸-4-(3-프로필페닐)-2(1H)-퀴놀리논; 그의 입체이성질 형태 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염인 용도.
  9. 제 2 항에 있어서, 상기 화합물이, (+)-(R)-6-[아미노(4-클로로페닐)(1-메틸 -1H-이미다졸-5-일)메틸]-4-(3-클로로페닐)-1-메틸-2(1H)-퀴놀리논; 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산 부가염인 용도.
  10. 전 항의 어느 하나의 항에 있어서, 치료적 유효량의 상기 약제학적 조성물이 경구적으로, 비경구적으로, 직장으로 또는 국소적으로 투여되는 용도.
  11. 제 9 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물을 매일 10 내지 1500 ㎎/㎡의 양으로 단일 투여량으로서 또는 1회 이상으로 나누어 경구적으로 투여하는 용도.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 방사선 조사가 이온화 방사선인 용도.
  13. 제 1 항에 있어서, 종양에의 방사선 조사가 외부적이거나 내부적인 용도.
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물의 투여가 종양에 방사선 조사를 행하기 한달 전까지는 개시되는 용도.
  15. 제 1 항에 있어서, 종양의 방사선 조사를 분별하고, 최초와 최후 방사선 조사 기간 사이에 약제학적 조성물의 투여를 지속하는 용도.
  16. 호스트에게 종양 근접부위에서 방사선을 조사하기 전, 조사하는 동안 또는 조사한 후 방사선-감작 유효량의 파네실 단백질 트랜스퍼라제 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 종양을 갖는 호스트를 위한 암 치료법.
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