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KR20010022008A - 주의력-결핍/과잉행동 장애 치료를 위한 알카노일카르니틴 유도체의 용도 - Google Patents

주의력-결핍/과잉행동 장애 치료를 위한 알카노일카르니틴 유도체의 용도 Download PDF

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KR20010022008A
KR20010022008A KR1020007000575A KR20007000575A KR20010022008A KR 20010022008 A KR20010022008 A KR 20010022008A KR 1020007000575 A KR1020007000575 A KR 1020007000575A KR 20007000575 A KR20007000575 A KR 20007000575A KR 20010022008 A KR20010022008 A KR 20010022008A
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alkanoyl
acid
adhd
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클라우디오 카바자
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알도 파시
시그마타우 인두스트리에 파르마슈티케 리우니테 에스.피.에이.
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Abstract

본 발명은 주의력-결핍/과잉행동 장애(ADHD) 치료를 위하여 필요한 어린이에게 L-카르니틴 또는 알카노일 L-카르니틴 또는 이들의 약리학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 치료방법을 밝히고 있다.

Description

주의력-결핍/과잉행동 장애 치료를 위한 알카노일 카르니틴 유도체의 용도{Use of alkanoyl carnitine derivates for the treatment of Attention-Deficit/Hyperactive Disorders}
ADHD는 발달상의 부적당한 주의결핍 및 과잉 행동과 관련된 충동성을 갖는다.
ADHD의 진단 척도는 정확히 정신 장애의 진단과 통계[4판, DSM-Ⅳ, p.82 ∼ 85, 미국 정신 협회 발간]에 규정되어 있다.
ADHD 진단은 사실 상당히 주의를 기울여서 이루어져야 하고, 주의결핍(inattention)과 과잉행동 증상이 어린이의 나이에 비해 과도한 경우에만 진단되어야 한다. 교실에서의 주의결핍은 높은 지식을 갖춘 어린이가 학문적으로 자극받지 못하는 환경에 있을때도 나타날 수 있다.
ADHD는 병인이 아직 알려지지 않은 이종의(heterogenous) 장애이다. 이는 어린이와 청소년에게 있어 그 발병율과 장애로 인하여 주요한 의학적인 공중의 건강상의 문제가 되어왔다.
이의 사회에 미치는 충격은 재정적인 비용, 가족들의 고통, 학업과 직업적인 활동에 있어서 상당하며, 이 장애의 증상은 환경(부모와 교사)에 고통을 주고, 그 아이들에게도 마찬가지이다. 이 장애는 대개 사회적인 그리고 학교에서의 기능을 약화와 함께 수반되며, 대부분의 경우 아동기 전반에 걸쳐 나타난다.
더욱이, 과잉 행동증상이 있는 어린이의 장래에 대한 연구에서 이들의 상당수가 과잉행동증상을 가지며, 계속적으로 반사회적인 장애를 보임을 나타내었다.
미국과 유럽에서 수행된 역학 연구에 따르면, ADHD는 대략 5 ∼ 10%로 학교 교육을 받을 나이의 어린이에게 영향을 미치며, ADHD는 여자 어린이보다 남자 어린이에게 10배나 높게 나타난다.
ADHD는 소아과 의사와 아동 심리학자에게 가장 흔하게 참조로 사용되며, 약 50%의 아동 심리 환자에게 일어난다.
장애를 겪는 어린이는 반드시 일련의 특징들을 공유하는 것은 아니다. 그러나, 이 어린이의 대부분은 그들의 주의를 기울이는 시간, 충동의 억제 및 규칙이 지배하는 행동의 결핍을 나타낸다. 일반적인 과잉행동과 충동증상은 다음과 같다. 어린이가 종종 손이나 발을 만지작거린다; 교실이나 집에서 식사중에 자리를 잘 뜬다; 순서를 기다리지 못한다; 질문이 끝나기 전에 대답을 한다; 과하게 말한다; 다른 사람을 방해하거나 끼어든다; 부적당한 상황에서 뛰어다닌다.
다른 면에서, 일반적인 주의결핍의 증상은 다음과 같다. 어린이가 종종 세부적인 것에 주의를 기울이지 못하거나 학교 생할에서나 다른 일상 생활에서 부주의한 실수를 저지른다. 또한, 일이나 놀이 활동에서 주의를 계속해서 기울이지 못한다; 외부 자극에 의해 쉽게 산만해 진다; 직접 말을 들을 때 잘 못듣는 것처럼 보인다; 교육과정을 잘 따르지 못한다; 학교일이나 일상적인 일을 끝마치지 못한다. 그들은 종종 학교일이나 집안일을 하고 싶어하지 않는다; 정신적인 노력을 기울여야 하는 일을 피한다; 일이나 활동에 필요한 것들을 잘 잃어 버린다; 일상적인 활동에서 잘 잊는다. 어떤 아이들의 경우 과잉행동-충동이 주의력 결핍보다 우세하게 나타나며, 반면에 다른 아이들의 경우 주의력 결핍이 더 우세하게 나타난다. 대부분의 경우, 과잉행동-충동 및 주의력 결핍증상은 같이 결부되어 나타난다.
상기에 나타낸 바와같이, ADHD의 병인은 알려져 있지 않다. 유전적인 요인, 출생전 및 출생시의 뇌손상이 이 질병의 원인으로 제안되었다; 그러나 어떠한 결정적인 결론에 도달하지는 못했다. 최근, 이 장애를 겪고 있는 어린이는 힘을 조절하는 메케니즘에서 장애를 겪는 것으로 제시되었다.
이제까지 이 질병의 치료를 위해 제안된 심리약리제는 자극적인 화합물(암페타민과 메틸페니데이트), 트리싸이클릭 항우울제(이미프라민, 아미트립틸린) 및 항심리제(페노티아진, 할로페리돌)이다.
다음의 두가지의 화합물이 대개 전세계적으로 사용된다: 메틸페미데이트와 클로니딘. 후자는 주로 중심적인 항고혈압제로 사용되고 있다.
메틸페니데이트는 과잉 행동과 주의력 결핍에서 좋은 효과가 입증되어 여러 의학 연구의 목적이 되어 왔다. 그러나, 반작용으로 고혈압이 보고되었고, 가끔 충동성이 증가됨을 보여주었다.
메틸페니데이트로 치료하는 중에 눈주위의 검은원, 동공 확대, 두통, 식욕감퇴와 같은 빈번한 부작용이 보고되어 있다.
또한, 잠에 들지 못하고, 밤에 자주 깨거나, 침상에서의 발한, 졸음, 심장의 수축과 이완시의 혈압 저하가 보고 되어 있다. 가장 흔한 부작용은 불면증, 식용감퇴 및 체중감소이다.
또한, 클로니딘은 교사와 부모에게 목적이 되는 문제에 이익이 되는 효과는 메틸페니데이트로 얻을 수 있는 것보다 덜하지만, 가정/학교에서의 과잉행동과 주의력 장애에 효과적이다.
클로니딘의 부작용은 다양하고 빈번하며, 그 중 졸음은 가장 흔하다. 또한, 짧은 시간의 낮잠을 자야하는 횟수가 증가됨이 보고되어 있다.
또한, 밤의 수면중에 자주 깨고, 가끔 악몽이 수반되기도 한다. 미식거림, 식욕감퇴 및 구강 건조가 또한 보고되어 있다. 심장의 수축시와 이완시의 혈압의 강하는 메틸페니딘으로의 치료시보다 더 빈번하게 나타난다.
이 두 화합물, 즉 메틸페니데이트 및 클로니딘의 부작용은 임상 실험동안 보고되었으며, 또한, 부모와 교사에 의해서 뿐만아니라 임상에 참여하지 않은 환자에 의해서도 보고되었다.
그러므로, 본 발명의 목적은 공지의 약물만큼 효과가 있을 뿐만 아니라 공지의 약물의 상기에서 언급한 단점과 부작용을 나타내지 않는 어린이에게 투여하는 것을 포함하는 ADHD를 겪는 어린이를 치료하는 치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 학습장애를 겪는 어린이에 대한 치료방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 주의력-결핍/과잉행동 장애(Attention-Deficit/Hyperactive Disorders, ADHD)을 겪는 어린이에 대한 치료방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 ADHD를 겪는 어린이 치료용 약물을 제조하는 데에 사용되는 공지된 유효성분의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 주의력-결핍/과잉 행동 장애(ADHD) 치료방법을 제공하며, 이는 단순 또는 복합 복용량 투여 규제에 따라 L-카르니틴, 또는 탄소원자수 2 ∼ 8, 바람직하게는 2 ∼ 5의 직쇄 또는 측쇄의 알카노일기를 가진 알카노일 L-카르니틴, 또는 이들의 약리학적으로 허용가능한 염의 치료학적인 유효량을 경구 또는 비경구로 필요로 하는 어린이에게 투여하는 것을 포함한다.
알카노일 L-카르니틴은 아세틸, 프로피릴, 부티릴, 발레릴 및 이소발레릴 L-카르니틴이 바람직하다.
실제로, L-카르니틴, 알카노일 L-카르니틴 또는 이들의 약리학적으로 허용가능한 염은 비경구 또는 경구로 통상적인 약제학적인 형태로 투여된다. 이는 살균용액, 현탁액 같은 유지되는 조제 및 액상의 주입형태를 포함하는 정제, 캡슐, 분말, 용액, 시럽 등과 같은 고형 및 액상의 경구 단위 복용량 형태를 포함한다. 단위 복용량이라는 단어는 단순 또는 복합 복용량으로 투여되는 물리적으로 구분된 단위를 의미하며, 각각의 단위는 담체, 미리 정해진 양의 L-카르니틴, 또는 1 몰당량의 알카노일 L-카르니틴 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 그러한 단위로 하나 또는 그 이상의 특정한 수로 투여시 의도된 효과를 낼수 있는 것으로 계산된 단위를 의미한다.
L-카르니틴, 알카노일 L-카르니틴 또는 이들의 약리학적으로 허용가능한 염의 투여량은 전문가적인 판단 기준을 사용하여 나이, 체중 및 어린이의 건강상태를 고려하여 결정되어야 한다. 효과적인 결과를 보기 위한 양으로 L-카르니틴의 복용량이 체중에 대하여 매일 30 ∼ 40 mg/kg만큼이나 적은 것으로 알려져 있지만, 체중에 대하여 매일 약 50 ∼ 120 mg/kg의 복용량이 바람직하다. 택일적으로, 몰당량의 알카노일 L-카르니틴, 또는 L-카르니틴과 알카노일 L-카르니틴의 약리학적으로 허용가능한 염이 유효하게 사용될 수 있다.
반드시 필요하다면, L-카르니틴과 알카노일 L-카르니틴 및 이의 염은 독성이 극소하므로 더 많은 양이 안전하게 투여될 수 있다. 의도하는 생화학적인 반응의 성질상, 하루의 복용량을 여러번의 투여로 나누는 것이 바람직하다.
경구 및 비경구 투여용 조성을 포함하는 L-카르니틴의 전형적인 예는 다음과 같다:
실시예 1
50 ∼ 500 mg/ml의 농도인 용액 또는 살균된 액상의 용액.
A. 주입용 조성물(앰퓰/바이얼용)이 다음과 같이 제조되었다.
L-카르니틴: 50 ml
주입용 물 : 적당량(q.s.) 1 ml
B. 정맥내의 조성물이 다음과 같이 제조되었다:
L-카르니틴: 50 g
NaCl: 8.6 g
KCl: 0.3 g
CaCl2: 0.33 g
주입용 물: 적당량 1 L
C. 경구용 조성물은 다음과 같은 조성물로 제조될 수 있으며, 이에 한정되지 않는다.
L-카르니틴: 5 g
만니톨: 1.1 g
소르비톨: 60 g
메틸 p-옥시벤조에이트: 0.100 g
프로필 p-벤조에이트: 0.050 g
오렌지 추출물: 20 g
비타민 B12: 300 mcg
정수된 물: 적당량 10 ml
실시예 2
200 ∼ 400 mg의 L-카르니틴을 포함하는 정제가 다음과 같이 조제되었다:
L-카르니틴: 200 g
녹말: 100 g
아비셀: 151 g
탈크: 50 g
성분은 철저하게 혼합되었으며, 1 g의 정제로 압축되었다.
실시예 3
L-카르니틴 500 mg를 포함하는 캡슐은 부형제 없이 또는 안정한 담체와 혼합함으로써, 그리고 젤라틴에 주어 조제될 수 있다.
상기에서 언급한 L-카르니틴을 대체하는 알카노일 L-카르니틴을 포함하는 비슷한 조성물의 조제는 약제학의 당업자에게 이미 자명할 것이다.
L-카르니틴 또는 상기의 알카노일 L-카르니틴의 약제학적으로 허용가능한 염은 그들의 분자내염을 포함하여, 산을 L-카르니틴이나 알카노일 L-카르니틴을 첨가함으로써 조제되고, 고안되지 않은 독성이나 부작용을 일으키지 않는 모든 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 산을 첨가한 염의 제조는 약제학의 숙련자에게 잘 알려져 있다.
적합한 염의 예로는 클로라이드, 브로마이드, 오로테이트, 아스파테이트, 엑시드 아스파테이트, 엑시드 타르트레이트, 엑시드 시트레이트, 엑시드 포스페이트, 푸마레이트, 엑시드 푸마레이트, 락테이트, 말리에이트, 엑시드 말리에이트, 엑시드 옥살레이트, 엑시드 설페이트, 글루코즈 포스페이트, 타르트레이트 및 엑시드 타르트레이트 염이 있으며, 이에 한정되지 않는다. 무독성이고, L-카르니틴, 알카노일 L-카르니틴 및 상기 동정된 약제학적 염을 투여시 실제로 비슷한 결과를 주는 다른 적합한 허용가능한 염은 이 분야의 당업자에게 자명하며, 상기에 열거한 염과 동량으로 간주된다.
ADHD의 치료학적인 처방에 있어서 L-카르니틴의 유효성을 보여주는 의학적인 연구가 하기에 서술되어 있다.
표준 치료(자극적인 약물) 처방하에 있는 피로감을 호소하는 주의력-결핍/과잉행동 장애(ADHD)를 겪는 한 그룹의 어린이들이 이러한 증상을 치료하고 향상시키는 데에 널리 사용되는 L-카르니틴으로 부가적인 치료를 받았다. L-카르니틴으로의 치료는 피로 증상을 완화시킬 뿐만 아니라, 예상밖으로 ADHD 행동에 있어 상당한 향상을 가져왔다. L-카르니틴으로의 치료가 중지된 후, ADHD 증상은 다시 일어났다. L-카르니틴으로 다시 치료하면, ADHD 증상에 놀라운 향상을 가져왔다.
이러한 관찰로 인해 ADHD 증상에 대한 L-카르니틴의 활성을 조사하는 목적의 의학적인 연구가 수행되었다.
ADHD로 진단받은 25명의 어린이들이 연구에 참여하였다.
DSM-Ⅳ에 따른 진단의 선택 기준은 ADHD의 치료로 특정 분화되어 있는 센터에서 아동 정신과 의사나 아동 심리학자에 의해 결정되었다.
남성과 여성의 모든 환자는 가족과 함께 집에서 지내고 있었으며, 교육을 받고 있지는 않는 상태였다. 20명은 남자 어린이이고, 5명은 여자 어린이이며, 4 ∼ 12세이다.
25명 중 8명은 주로 주의력 결핍 증상을 겪고 있었고, 7명은 주로 과잉행동/충동 증세가 있었으며, 10명은 두가지 장애 증상을 같이 나타내었다.
선택된 어린이들은 자극적인 약물치료를 받지 않았고, 자극제로 치료하는 동안 잠드는데 어려움이나 밤에 깨는 증상 및 식욕감퇴 같은 의도하지 않은 부작용이 나타나지 않았다. 모든 표준 치료는 중단되었고, 경구용 용액 형태로 1일당 100 mg/kg 복용량의 L-카르니틴으로 대체되었다. 치료는 12 주간 계속되었다. 의학적인 분석이 시작할 때와 4주, 8주, 12주에 각각 수행되었다.
의학적인 분석은 그로닌겐의 부모 관찰 스케일의 방법과[Boorsma S.(1990), The parent version of Groningen Behavior Observasion scale: Factor structure and norms. In A. F. Kalverboer(Ed.), Developmental Biopsychology: Experimental and observasional studies in children at risk, p. 293 ∼ 298, Ann. Arbor: University od Michigan Press], 두가지의 교사 관찰 스케일, 즉 그로닌겐 s 스케일[Vaessen W.(1990), The teacher version of the Groningen Behaviour Observation scale: Factor structure and norms. in A. F. Kavelboer(Ed.), Developmental Biopsychology: Experimental and observasional studies in children at risk, p.287 ∼ 291, Ann. Arbor: University od Michigan Press] 및 코너의 스케일[Werry J. S., Sprague R. L., & Cohen M. N. (1975), Conner's Teacher Rating Scale for use in drug studies with children: An empirical study. Journal of Abnormal Child Psychology 3, p.217 ∼ 229]로 수행되었다.
그로닌겐 행동 관찰 스케일의 부모 버전은 ADHD의 15개의 목적이 되는 증상을 묶어 놓았고, 특이한 부모의 인지도와 가정의 일상생활을 고려하여 고안되었다. 주의결핍과 과잉행동 증상 모두 포함되어 있다.
그로닌겐 행동 관찰 스케일 교사 버전은 15개의 목적이 되는 증상을 묶어 놓았고, 교사의 인지도와 학교에서의 특이한 일과를 고려하여 고안되었다.
코너의 교사 레이팅 스케일은 39개의 행동 양상으로 구성되어 있다. 이는 흔히 ADHD의 치료법으로 제안된 화합물의 활성을 연구하기 위하여, 전세계적으로 사용되며, 타탕하게 인정 받고 있다.
L-카르니틴 치료에 대한 반응은 상기 세 가지의 레이팅 스케일로부터 나온 세계적인 의학적인 충격으로 평가되었다.
반응은 목적이 되는 증상이 사라지거나, 눈에 띠게 감소될 때만 양성으로 기록되었다. 증상에 대한 점수는 다음과 같다: 1 ＝ 전혀 없음; 2 ＝ 조금 있음; 3 ＝ 많음; 4 ＝ 매우 많음. 반응은 점수가 1과 2일때 양성인 것으로 정의하였다.
이러한 시험 화합물 활성에 대한 측정 기준을 기초로하여, 12주에서 (치료의 말기) L-카르니틴에 대한 반응은 주의력 장애가 우세한 6명의 어린이와 과잉 행동/충동성 장애가 우세한 6명의 어린이 및 두 증세가 복합적으로 있는 8명의 어린이에게 양성인 것으로 나타났다. 25명의 환자 중 20명이, 즉 치료받은 80%가 양성 반응으로 나타났다.
환자들은 또한 검색하는 동안과 12주에 안전한 것으로 평가되었다.
유해하거나 병을 일으키는 것으로 정의되는 약물의 부작용과 해부학적인, 생리학적인 또는 신진대사상의 기능 변화가 보고되지 않았다. 치료와 관계되어 있거나 있지않은 미미한 부작용이 보고되었는데, 두명의 환자가 변의 이상한 냄새를 호소하였다.
본 발명은 주의력-결핍/과잉행동 장애(ADHD) 치료를 위하여 필요한 어린이에게 L-카르니틴 또는 알카노일 L-카르니틴 또는 이들의 약리학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는 치료방법을 제공한다.

Claims (10)

  1. L-카르니틴, 또는 탄소원자수 2 ∼ 8의 직쇄 또는 측쇄의 알카노일기를 갖는 알카노일 L-카르니틴, 또는 이들의 약리학적으로 허용가능한 염을 주의력 결핍/과잉 행동 장애(ADHD) 치료용 약물의 조제에 사용하는 용도.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 약물이 L-카르니틴 30 ∼ 120 mg/kg체중/1일, 또는 알카노일 L-카르니틴이나 이들의 약리학적으로 허용가능한 염의 등몰량으로 ADHD를 겪는 어린이에게 투여하기에 적합한 경구 또는 비경구 투여용 조성물인 것임을 특징으로 하는 용도.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 알카노일 L-카르니틴은 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴 및 이소발레릴 L-카르니틴으로 구성된 그룹으로부터 선택되어진 것임을 특징으로 하는 용도.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 L-카르니틴 또는 알카노일 L-카르니틴의 약리학적으로 허용가능한 염은 클로라이드, 브로마이드, 오로테이트, 아스파테이트, 엑시드 아스파테이트, 엑시드 타르트레이트, 엑시드 시트레이트, 엑시드 포스페이트, 푸마레이트, 엑시드 푸마레이트, 락테이트, 말리에이트, 엑시드 말리에이트, 엑시드 옥살레이트, 엑시드 설페이트, 글루코즈 포스페이트, 타르트레이트 및 엑시드 타르트레이트로 구성된 그룹으로부터 선택되어진 것임을 특징으로 하는 용도.
  5. L-카르니틴, 또는 탄소원자수 2 ∼ 8의 직쇄 또는 측쇄의 알카노일기를 갖는 알카노일 L-카르니틴 또는 이들의 약리학적으로 허용가능한 염의 치료학적인 유효량을 단순 또는 복합 복용량 규제에 따라 ADHD를 겪는 어린이에게 경구 또는 비경구로 투여하는 것을 특징으로 하는 주의력-결핍/과잉행동 장애(ADHD)의 치료방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 1일 총투여량이 체중 kg당 L-카르니틴 약 30 ∼ 120 mg 또는 알카노일 L-카르니틴 또는 약리학적으로 허용가능한 염의 등몰량인 것을 특징으로 하는 치료방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 1일 총투여량이 체중 kg당 L-카르니틴 약 50 ∼ 100 mg 또는 알카노일 L-카르니틴 또는 약리학적으로 허용가능한 염의 등몰량인 것을 특징으로 하는 치료방법.
  8. 제 5 항에 있어서, 상기 알카노일 L-카르니틴이 2 ∼ 5개의 탄소원자를 갖는 것을 특징으로 하는 치료방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 알카노일 L-카르니틴은 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴 및 이소발레릴 L-카르니틴으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 치료방법.
  10. 제 5 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 L-카르니틴 또는 알카노일 L-카르니틴의 약리학적으로 허용가능한 염이 클로라이드, 브로마이드, 오로테이트, 아스파테이트, 엑시드 아스파테이트, 엑시드 타르트레이트, 엑시드 시트레이트, 엑시드 포스페이트, 푸마레이트, 엑시드 푸마레이트, 락테이트, 타르트레이트 및 엑시드 타르트레이트로 구성된 그룹으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 치료방법.
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