KR100346883B1 - 만성폐색성동맥경화증의치료에유용한카르니틴유도체-함유약제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 만성 폐색성동맥경화증으로 인하여 심하게 보행이 불가능한 간헐성 파행환자들을 선택적으로 치료하는 약물제조에 유용한 프로피오닐 L-카르니틴과 그의 약제학적 수용 가능한 염의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 레리케 폰테인(Leriche Fontaine)의 분류 중 만성 폐색성동맥경화증의 제2기로 고생하는 환자 치료를 위한 약물제조에 사용되는 프로피오닐 L-카르니틴과 그의 약제학적 수용 가능한 염의 용도에 관한 것이다. 더욱 상세하기로는, 본 발명은 심하게 보행이 불가능한 간헐성 파행증상을 보이는 환자들(이하,"간헐성 파행환자"로 간략히 명명함)에게 선택적으로 치료를 하는 치료약물을 만들 수 있는 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 여기에서 '심하게 보행이 불가능한'의 의미는 의약품 관련지인 Regulatory Authorities에 실린 후보약물(candidate drugs)의 효능을 소개한 내용에 매우 엄격하게 규정되어 있다.
널리 알려진 바와같이, 만성 폐색성동맥경화증의 여러 단계는 임상지표를 기초로 한 레리케 폰테인(Leriche Fontaine)의 분류에 따라 평가된다. 상기 분류중 제2기에 해당하는 환자는 안정시 동통을 경험하지 않으며 사지에 영양결핍도 없는 상태를 말한다.
만성 폐색성동맥경화증으로 고생하는 환자들에게 나타나는 증상들 중에, 간헐성 파행은 하지의 근육을 사용하는데 있어서 혈액공급이 부족하여 나타나며 '삶의 질'이라고 일축하여 표현하는 여러 면에 심각한 영향을 미치는 주증상이다.
더우기 간헐성 파행환자는 심혈관계질환의 증상을 보이는 고위험군으로 분류되어 진다.
간헐성 파행은 동통, 긴장, 피로가 나타난다. 이는 보행중 장딴지근육에 가장 일반적으로 나타나며, 그 외에도 발, 허벅지, 엉덩이에 나타난다. 간헐성 파행은 빠르게 걷거나 언덕을 올라갈때 쉽게 시작(onset)되나 그 증상은 점점 더 심해질 수 있으며 휴식을 취하고 나서야 사라지게 된다.
폐색성 질환의 진행은 환자가 통증을 느끼기 전까지 걸을 수 있는 거리와 참을 수 없는 통증으로 휴식을 취해야 할때까지 걸을 수 있는 거리를 점점 줄여가면서 알아본다. 결국 이는 후보약물(candidate drugs)의 효과를 평가하기 위하여 실험군과 대조군의 환자들의 사정 데이타를 모두 포함하는 지표로서, 다음에 열거하는 내용들과 매우 밀접한 관련을 나타내게 된다:
· ICD : 초기파행거리
·PFWD : 동통없이 걸을 수 있는 거리, 즉 환자가 통증이 시작되기 전까지 걸을 수 있는 거리
·MWD : 최대 보행거리, 즉 환자가 통증으로 휴식을 취해야만 할때까지의 거리
최적의 실험의 결과를 얻기위해, 표준화된 환경, 즉 시속 4㎞로 맞춰진 워킹머신 위에서 환자를 걷게하여 초기파행거리(ICD) 와 최대보행거리(MWD)를 기록하였다. 기구의 경사는 다양할 수 있으나 여기에선 바닥으로부터 7도로 맞추었다.
만성 폐색성동맥경화증이 사회 경제적으로 영향(간헐성 파행은 50대 이상의 성인 남자인구의 5%에 해당)을 주는데도 불구하고, 허혈성 근골격계의 에너지공급과 대사요구사이의 균형을 개선시키면서 환자의 보행능력을 증강시키는 치료목적에 적함한 약물들은 없는 상태다.
간헐성 파행의 증상치료제로 현재 가장 널리 알려진 약품으로는 혈관확장제인 펜톡시필린(pentoxlfylline)이나, 상기 약물의 실제효능에 대해 의문들이 제기되어 왔다[예: Donaldson DR., Hall TJ., Kester RC,, Ramseden CW., Wiggins PA., Does pentoxifylline have a place in the treatment of intermittent claudication? Curr. Med. Res. Opin 1984; 9: 35~40]. 그 결과 미국병원약사협회(the American Society of Hospital Pharmacists)에서 발행하는 권위있는 출판물인 Drug Information에서, 프라세보(placebo)보다 펜톡시필린(pentoxifylline)이 감각이상 및 영양장애성궤양(trophic ulcers)의 발현 및 정도를 더욱 감소시키기는 하지만, 운동중의 경련, 피로, 긴장감, 동통등의 파행과 관련있는 증상들을 완화시키는데에 있어서는 프라세보보다 더 효과적이지 못하다고 결론지었다[Drug Information 88, pag 753] 후보약물(candidate drugs)이플라세보 이상의 효능을 나타낼 것으로 기대되는대도 불구하고 펜톡시필린을 기준약물로 사용하지 않는다는 사실은 Regulatory Authorities의 펜톡시필린에 대한 불신이 증가되었음을 입증한 것이다.
관련된 특허를 살펴보면, 미국특허 제 4,434,816 호에서는 2 ∼ 20의 탄소원자를 가지는 아실기를 함유하는 DL-, D- 또는 L-카르니틴 아실유도체(예를들면, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 아세토아세틸카르니틴)를 말초맥관장애를 치료에 사용하는 용도를 소개하고 있다. 그러나, 이 특허에는 간헐성 파행 및 ICD와 MWD와 같은 제한범위의 치료목표에 대한 언급은 없으며, 레이나우드 질병(Reynaud's disease)과 같은 기능성 동맥질환의 치료를 위한 아세틸카니틴의 용도를 강조하였다.
미국특허 제 4,968,719 호에서는 말초맥관장애를 치료를 위한 L-카르니틴 및 약제학적 수용 가능한 염의 용도와 간헐성 파행에 대해서 설명하고 있다. 상기 발명에 보고된 임상 데이타를 보면 L-카르니틴으로 치료를 받은 환자들의 보행정도가 향상되었음을 알 수 있으나, 이러한 데이타들은 간헐성 파행의 정도가 다른 환자들로부터 얻어진 것이다. 그러므로 다음에서 거론되는 기초적 이유들을 볼때 이러한 데이타들은 본 발명에 따른 성과와 무관하다.
사실, 신약의 새로운 특성과 치료적 잇점들을 평가하기 위해서는 기존의 발명중에 Regulatory Authorities에서 인정한 지침이 보충되어야만 한다. 이는 본 발명의 후보약물의 실제효능을 사정하기 위해 대조군의 실험을 유도하는데에 필요한 더욱 적절하고 엄격한 기준들로 질병에 대한 발전된 지식으로 부터 시작된 것이다.
만성 폐색성동맥경화증 특히 간헐성 파행을 치료하기 위한 약물과 관련한 지침들은 최근에 유럽의 의약품평가위원회((The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products(Human Medicines Evaluation Unit))에서 인정한 "Note for Guidelines on the Clinical Investigation of Medicinal Products in the Treatment of Chronic Peripheral Arterial Occlusive Disease"[CPMP/EWP/233/95]에 소개되어 있다.
상기 지침들은, 레리케 폰테인(Leriche Fontaine)의 분류에 따른 제2기 만성 폐색성동맥경화증에 있어서 우선적으로 거론되야 할것은 ICD, MWD 및 기타의 사항들이라고 강조할 뿐아니라 아래의 기준에 부합되고 임상시험에 적합한 환자들을 선택하기 위해서는 앞서말한 표준화된 환경하에서 실험이 시행되어야 한다고 제안한다:
1) 지정된 시간간격으로 행해진 두 번의 MWD 실험간의 최대변화치는 시험기간 중 25% 이하이어야만 한다.
2) MWD는 300 미터보다 짧아야만하고, 보다 바람직하기로는 100과 300미터 사이가 되어야만 한다.
300미터 이상의 보행거리를 피하기 위해서 MWD가 300미터보다 짧은 환자들을 선택적으로 포함시키게 되면 "walking through"현상을 야기시키기 때문에 실험의 결과가 바뀔 수도 있다. 상기 "walking through"이라는 용어는 환자가 극도로 심한 통증에도 불구하고 보행을 유지하는 능력과 인내를 의미하는 것이다. 한편, MWD가 100미터 이하인 환자는 실험에서 제외되어야 하는데 그 이유는 상기군이 병의 진행으로의 심한 경향때문에 결과에 많은 영향을 미치기 때문이다.
엄선된 환자들을 교체할때마다 본 발명의 후보물질은 동등한 치료적 효과를 가져왔다.
L-카르니틴과 앞서말한 L-카르니틴의 아실 유도체로 구성된 화합물류내에서 프로피오닐 L-카르니틴과 그의 약제학적 수용 가능한 염만을 선택하는 것이 레리케폰테인(Leriche Fontaine)의 분류에 따른 제2기 만성 폐색성동맥경화로 고생하는 환자들을 치료하는데 효과적이다. 상기 환자들은 유럽의 의약품평가위원회(The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products(Human Medicines Evaluation Unit))에서 발행한 CPMP/EWP/233/95 지침에 따르는 대조임상실험군의 모집에 대한 엄격한 기준들을 만족시킨다.
본 발명의 목적은 최대보행거리(MDW)가 300미터 이하인 환자들로서 레리케 폰테인(Leriche Fontaine)의 분류에 따른 제2기 만성 폐색성동맥경화로 고생하는 환자들의 치료약물 제조에 유용한 프로피오닐 L-카르니틴과 그의 약제학적 수용 가능한 염의 용도에 관한 것이다.
보다 구체적으로는 본 발명은 레리케 폰테인(Leriche Fontaine)의 분류에 따른 제2기 만성 폐색성동맥경화환자 중 CPMP/EWP/233/95 지침의 대조임상실험 기준을 만족시키는 간헐성 파행환자들을 치료하는데 적절한 약물을 만들 수 있는 프로피오닐 L-카르니틴과 그의 약제학적 수용염의 용도에 관한 것이다.
도 1은 심하게 보행이 불가능한 간헐성 파행환자 105명의 최대보행거리(MWD)(기본수치:<300미터)를 나타낸 그래프이다.
도 2는 심하게 보행이 불가능한 간헐성 파행환자 105명의 초기파행거리(ICD)(기본수치:<300미터)를 나타낸 그래프이다.
일일 투여량은 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 달라질 수 있지만, 전문가적 견해에서 볼 때, 프로피오닐 L-카르니틴 또는 이들의 약제학적 수용 가능한 염은 매일 1 ~ 4g을 투여하는 것이 일반적이며, 보다 바람직하기로는 2 ∼ 3g를 투여하는 것이다. 프로피오닐 L-카르니틴은 극히 낮은 독성을 가지므로 과량 투여도 안전하다.
본 발명에 따른 약물은 유효성분(프로피오닐 L-카르니틴 또는 그의 약제학적 수용 가능한 염)과 부형제가 혼합되어 만들어진다. 부형제는 장용투여(특히 경구투여) 또는 비경구투여(특히 근육이나 정맥으로 투여)를 가능하게 하는 조성물을 형성하는데 필요하다. 상기 모든 부형제들은 해당분야의 통상적인 지식을 지닌 사람들에게는 자명한 것이다.
프로피오닐 L-카르니틴의 약제학적 수용 가능한 염은 L-카르니틴에 산을 첨가하여 만들어지는 모든 약제학적 수용 가능한 염을 포함하며, 예상치 않은 독성이나 부작용을 일으키지 않는다. 산이 첨가된 약제학적 수용 가능한 염의 제형은 제약기술에서는 매우 잘 알려져 있다.
적절한 염의 종류는 무수히 많은 바, 예를들면 염화물(chloride), 브롬화물 (bromide), 오로테이트(orotate), 아스파르트산염(acid aspartate), 구연산염(acid citrate), 인산염(acid phosphate), 푸마레이트(fumarate), 푸마르산염(acid fumarate), 유산염(lactate), 말레이트(maleate), 말레인산염(acid maleate), 옥살산염(acid oxalate), 황산염(acid sulphate), 글루코스인산염(glucose phosphate), 타르트레이트(tartrate) 및 타르타르산염(acid tartrate) 등이 속한다. 이밖에도독성이 없고, 프로피오닐 L-카르니틴 및 상기의 염들을 투여했을때와 유사한 결과를 나타내는 것들은 모두 사용될 수 있고, 이는 해당분야의 통상적인 지식을 지닌 사람들에게는 자명한 것이며, 상기에 열거한 염들과 동일하다고 생각되어 진다.
제형별 조성물의 예는 다음과 같다.
(a) 정제(tablets) 조성물
1 정당 함유성분 :
유효성분
- 프로피오닐 L-카르니틴 염산염 500 mg
부형제
- 미세결정질의 셀룰로오즈 54.0 mg
- 폴리비닐피롤리돈 18.0 mg
- 크로스포비돈 30.0 mg
- 마그네슘 스테아레이트 15.0 mg
- 침전된 실리카 3.0 mg
- 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 10.0 mg
- 폴리에틸렌글리콜 6000 2.5 mg
-티타늄 디옥사이드 1.8 mg
- 메타크릴레이트 공중합체 8.3 mg
- 정제된 활석 2.4 mg
(b) 정맥주사용 바이알(vials)의 조성물
1 바이알당 함유성분 :
유효성분
- 프로피오닐 L-카르니틴 염산염 300 mg
부형제
- 만니톨 300 mg
용매
- 아세트산 나트륨염 · 3H2O 390 mg
- 주사용 증류수 5 ㎖
프로피오닐 L-카르니틴의 효능을 보여주는 임상실험은 다음에서 설명된다.
본 실험을 위해 최소 40대인 환자들이 선별되었으며 모든 환자들은 최소한 1년 정도의 간헐성 파행의 과거력을 가지고 있다.
만성 폐색성 동맥경화증의 진단은 운동 후 임상실험, 즉 토플러시험과 운동후 발목/팔의 수축기압율(발목/팔의 지표 또는 Windsor의 지표)의 감소로 내려진다. 연구에 참여하는 환자들이 충분히 안정된 보행능력을 갖게하기 위해서 세대의 러닝머신을 이용하여 환자마다 15일씩의 간격(그 다음 2주간의 wash-out 기간은 폐색성 동맥경화증 치료를 위해 어느 약물도 투여하지 않은 기간)을 두어 시행했다.
러닝머신의 속도는 시속 4킬로이고 기울기는 7° 이다.
세 번의 시험에서 MWD의 변화율이 25% 이하인 환자들만이 MWD가 100에서 250미터 사이이고 Windsor의 지표가 0.8보다 낮았다. 본 실험에는 무작위로 105명의환자들을 선별하여 다음의 네그룹으로 나누었다:
그룹a : 프로피오닐 L-카르니틴으로 치료받은 28명의 환자(12개월동안 매일 2g씩 경구투여).
그룹b : 아세틸 L-카르니틴으로 치료받은 28명의 환자(12개월동안 매일 2g씩 경구투여).
그룹c : L-카르니틴으로 치료받은 28명의 환자(12개월동안 매일 2g씩 경구투여).
그룹d : 플라세보로 치료받은 25명의 환자(12개월동안 경구투여).
네 그룹 환자들의 특성은 다음과 같다:
그룹a : 61±6세의 남자 20명/여자 8명, 4명의 당뇨환자, 14±5개월의 간헐성 파행과거력.
그룹b : 61±8세의 남자 22명/여자 2명, 3명의 당뇨환자, 18±8개월의 간헐성 파행과거력.
그룹c : 58±9세의 남자 19명/여자 9명, 5명의 당뇨환자, 15±4개월의 간헐성 파행과거력.
그룹d : 63±6세의 남자 20명/여자 5명, 4명의 당뇨환자, 16±5개월의 간헐성 파행과거력.
각 환자의 ICD와 MWD는 치료가 시작된 후부터 동일한 시술과 동일한 조건으로 2, 4, 6, 8, 10, 12 개월에 측정하였다. 같은 간격으로 발목/팔의 지표(Windsor의 지표)도 측정하였다.
투여된 약물의 안정성과 내구성을 측정하기 위해 혈액을 뽑고 소변을 수집하였다.
임상실험의 결과는 첨부된 도 1과 도 2에 나타내었다.
12개월 치료후(도1), 그룹a(프로피오닐 L-카르니틴, PLC)의 MWD는 305±12O미터가 되었으며, 이 수치는 통계적으로 그룹b(아세틸 L-카르니틴, ALC, 223±147미터, p<0.01), 그룹c(L-카르니틴, LC, 237±156 미터, p<0.02) 및 그룹d(플라세보, 188±173 미터, p<0.001) 보다 높게 나타났다.
그룹b(ALC)와 그룹c(LC)의 MWD수치는 통계적으로 그룹d(placebo)보다 높지 않았다.
12개월-치료후, 각 그룹의 MWD의 수치는 처음에 비해 그룹a(PLC)는 95%, W그룹b(ALC)는 44%, 그룹c(LC)는 43%, 그리고 그룹d(placebo)는 28% 증가하였다.
그룹a(PLC)는 치료 후 4개월과 6개월사이에 이미 두드러진 임상반응을 보였다(도1, p<0.05 와 p<0.02).
ICD의 진행은 MWD와 비슷하다(도2).
실험기간동안 Windsor의 지표에 눈에 띄는 변화는 없었지만, 네 그룹 모두에서 안전성과 내구성은 관찰할 수 있었다.
Claims (4)
- 프로피오닐 L-카르니틴과 그의 약제약적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 함유되어 있어, 최대보행거리(MWD)가 100 ∼ 300 미터이며 레리케 폰테인(Leroche Fontaine)의 분류에 따른 제2기 만성 폐색성동맥경화증 환자 치료를 위한 경구 또는 비경구 투여에 적합한 치료약물 제조에 유용한 것임을 특징으로 하는 약제조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 치료약물은 최대보행거리(MWD)가 100 ∼ 300 미터이며 레리케 폰테인(Leroche Fontaine)의 분류에 따른 제2기 만성 폐색성동맥경화증 환자의 최대보행거리(MWD)를 개선하는 것을 특징으로 하는 약제조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 치료약물은 최대보행거리(MWD)가 100 ~ 300 미터인 레리케 폰테인(Leroche Fontaine)의 분류에 따른 제2기 만성 폐색성동맥경화증 환자에게 1일 투여용량이 1 ∼ 4 g에 해당하는 양의 프로피오닐 L-카르니틴과 그의 약제약적으로 허용 가능한 염을 경구 또는 비경구 투여하기에 적합한 것을 특징으로 하는 약제조성물.
- 제 1 항에 있어서, 상기 프로피오닐 L-카르니틴의 약제학적으로 허용 가능한 염은 염화물(chloride), 브롬화물(bromide), 오로테이트(orotate),아스파르트산염(acid aspartate), 구연산염(acid citrate), 인산염(acid phosphate), 푸마레이트(fumarate), 푸마르산염(acid fumarate), 유산염(lactate), 말레이트(maleate), 말레인산염(acid maleate), 옥살산염(acid oxalate), 황산염(acid sulphate), 글루코스인삼염(glucose phosphate), 타르트레이트(tartrate) 및 타르타르산염(acid tartrate) 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 약제조성물.
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