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KR20010014030A - 퀴놀린-인돌 항균제, 이들의 용도 및 조성물 - Google Patents

퀴놀린-인돌 항균제, 이들의 용도 및 조성물 Download PDF

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KR20010014030A
KR20010014030A KR19997012059A KR19997012059A KR20010014030A KR 20010014030 A KR20010014030 A KR 20010014030A KR 19997012059 A KR19997012059 A KR 19997012059A KR 19997012059 A KR19997012059 A KR 19997012059A KR 20010014030 A KR20010014030 A KR 20010014030A
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KR
South Korea
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compound
independently
alkyl
aryl
halogen
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KR19997012059A
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그나나삼반담 쿠마라벨
마이클 지. 호만
바달리언 아니타 멜리키언
그레고리 디. 쿠니
제임스 알. 하우스케
도날드 엘. 히프너
리차드 에프. 로시
Original Assignee
더글라스이.리디치
세프라코 아이엔시.
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Publication date
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Application filed by 더글라스이.리디치, 세프라코 아이엔시. filed Critical 더글라스이.리디치
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Abstract

본 발명은 박테리아 미생물의 성장을 억제하는 방법 및 약제학적 제조물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 박테리아 미생물을 치사시키는 방법 및 약제학적 제조물에 관한 것이다.

Description

퀴놀린-인돌 항균제, 이들의 용도 및 조성물 {QUINOLINE-INDOLE ANTIMICROBIAL AGENTS, USES AND COMPOSITIONS RELATED THERETO}
배경기술
항균성을 갖는 수많은 구조의 화합물이 공지되어 있다. 역사적으로, 가장 중요한 부류의 항균제는 β-락탐, 매크로리드(macrolide), 린코사미드, 아미노글리코시드, 테트라시클린, 폴리펩티드 및 술폰아미드였다. 이러한 여러 가지 항균 화합물은 본래 곰팡이, 진균류 또는 박테리아로부터 단리되었으며, 부가적으로 합성 및 반합성 화합물이 박테리아 감염의 치료에 효과적인 것으로 증명되었다. 가능한 가장 광범위한 관점에서, 공지된 항균제는 하기의 세포 공정 또는 특징 중 하나 이상에 영향을 미침으로써 작용한다: 세포벽 합성, 단백질 합성, 핵산 합성, 세포 대사작용, 및 세포질막 투과성. 하기에서는 앞서 언급된 부류의 항균제 각각의 작용의 메카니즘에 대한 간단한 설명이 이어진다.
β-락탐 항생 물질은 페니실린 결합 단백질(PBP)을 억제한다. PBP는 세포벽 생합성에 관련된 편재 박테리아 효소이고(참조: Waxman et al., 1983 Annual Review of Biochemistry 58:825-869; Georgopapadkou et al., 1983 Handbook of Experimental Pharmacology 67:1-77; and Ghuysen, 1991 Annual Review of Microbiology 45:37-67), 이러한 단백질의 억제는 박테리아 세포벽의 생합성을 방해한다. 구체적으로, 이러한 화합물은 PBP에 대한 기질 유사체로서 작용하고 아실 효소 중간체를 형성시킨다. 이러한 아실 효소 중간체는 연속 가수분해에 대해 저항성이 있고 비교적 장기간 생존하는 불활성 형태로 효소와 결합한다. 박테리아는 β-락타마제로서 공지된 β-락탐 가수분해 효소 부류를 발달시킴으로써 β-락탬 항균제의 공지된 용도에 반응한다. 이러한 효소는 현재까지 결핵, 말라리아, 폐렴, 뇌막염, 이질, 균혈증, 및 다양한 성병을 포함하는 수많은 박테리아성 질병에 관찰된 약물 저항성의 공급원 중 하나이다.
매크로리드는 그 구조가 글리코시드 결합을 통해 아미노 당과 결합된 거대 락톤 고리를 함유하는 항균제 군이다. 이 군 중에서 가장 중요한 것은 에리트로미신 및 올레안도미신이다. 에리트로미신은 대부분의 감마 양성 박테리아, 나이세리아(Neisseria), 레지오넬라(Legionella) 및 해모필루스(Haemophilus)에 대해서 활성이지만, 엔테로박테리아세(Enterobacteriaceae)에 대해서는 그렇지 않다. 매크로리드는 50S 리보솜 서브유닛에 결합함으로써 박테리아 단백질 합성을 억제한다. 결합은 펩티딜 트랜스퍼라제에 의해 단백질의 연장을 억제하거나 리보솜 또는 둘 모두의 전좌를 방해한다. 매크로리드는 대부분의 박테리아에 대한 세균 발육 저지제이지만, 몇몇의 그람 양성 박테리아에 대해서는 살균제이다.
린코사미드는 스트렙토미스(Streptomyces) 린콜넨시스(Lincolnensis)로부터 단리된 황 함유 항균제이다. 2개의 중요한 린코사미드는 린코미신과 클린다미신이다. 클린다미신은 린코미신 보다 효능이 더 크고, 유해한 부작용이 더 적고, 약리 동력학적 성질이 더 유리하기 때문에 우수하다. 클린다미신에 대한 박테리아 저항성 및 교차 저항은 일어나기 시작했다. 린코사미드는 그람 양성 박테리아, 특히 콕시(cocci) 뿐만 아니라, 비홀씨 형성 혐기성 박테리아, 액티노미세이트 (Actinomycetes), 미코플라즘(Mycoplasm) 및 일부 플라스모듐(Plasmoduim)에 대해 활성이다. 린코사미드는 50S 리보솜 서브유닛에 결합함으로써 단백질 합성을 억제한다. 이들 약물은 이들의 국부 농도를 포함하는 수개의 인자에 따라 세균 발육 저지제이거나 살균제이다.
아미노글리코시드는 감염되기 쉬운 호기성 그람 음성 박테리아에 의해 유발되는 감염을 치료하는데 주로 사용되는 중요한 항균제이다. 불행하게도, 이들은 안전도가 낮아서, 신장, 와우각 및 치료학적 투여 범위내의 전정 장치에 특징적인 병소를 일으킨다. 아미노글리코시드는 다양이온이기 때문에, 교차 세포막이 매우 불량하다.
테트라시클린은 일부가 반합성적으로 생성될지라도, 스트렙토미스의 모든 천연 생성물인 8개의 관련 항생 물질로 구성된다. 테트라시클린, 클로테트라시클린 및 독시시클린은 이러한 부류 중 가장 잘 공지된 것들이다. 테트라시클린은 그람 양성 및 그람 음성 박테리아 모두에 대해 광범위한 활성을 갖는 넓은 스펙트럼의 항생 물질이다. 테트라시클린은 리보솜상의 A 부위에의 아미노아실 tRNA 의 결합을 차단시킴으로써 작용한다. 테트라시클린은 단리된 70S 및 80S (진핵 세포성) 리포솜상에서의 단백질 합성을 억제하며, 2가지 경우 모두, 이들의 효과는 작은 리보솜 서브유닛에 대한 것이다. 대부분의 박테리아는 둘러싸고 있는 매질 농도의 50배가 되는 농도에서 항생 물질의 세포내 축적을 허용하는 테트라시클린에 대한 활성 수송 시스템을 갖고 있다. 이러한 시스템은, 유효 농도가 숙주 세포에 축적되지 않기 때문에, 테트라시클린의 항균 효능을 매우 개선시키고 이것의 작용 특이성에 대해 설명한다. 이와 같이, 포유류 조직에 유해한 테트라시클린의 혈액 수준은 침입 박테리아중의 단백질 합성을 저지할 수 있다. 이들의 넓은 스펙트럼 및 낮은 독성의 조합은 의학 분야에서의 오용과 남용을 초래하고, 광범위한 저항성의 발달은 이들의 효과를 감소시킨다. 그럼에도 불구하고, 테트라시클린은 여전히 예컨대 라임병의 치료에서 중요하게 사용되고 있다.
폴리펩티드 항균제는 공통적으로 기본 구조 성분으로서 아미노산을 갖는다. 이러한 부류로 대표적인 것은 반코미신과 박시트라신이다. 반코미신은 전신 및 위장 감염 모두를 치료하는데 사용될 수 있는 한편, 박시트라신은 심각한 전신 독성으로 인해 국소적으로 제한되어 사용된다. 반코미신은 명백하게 사슬 사이의 가교 성분인 D-알라닐-D-알라닌에 결합시킴으로써 펩티도글리칸 합성을 억제함으로써 박테리아 세포벽 합성을 억제한다. 이러한 작용은 펩티도글리칸 사슬 신장을 억제하고, 예상되는 바와 같이, 이 효과는 대부분의 유기체가 빠르게 분리되는 경우 대부분의 유기체에 대한 살균 작용이다. 반코미신은 페니실린 결합 효소를 표적으로 하지 않기 때문에, 반코미신은 β-락탐에 교차 저항성을 갖지 않는다. 박시트라신은 리피드 피로포스파타제를 억제함으로써 세포벽 생합성을 억제하는 좁은 스펙트럼의 항생 물질이며, 이 효소는 펩티도글리칸 전구체의 교차막 수송에 관여한다.
술폰아미드는 일반적으로 세포 발육 저지제이며 박테리아 폴산 합성을 억제함으로써 세포 성장을 저지한다. 술폰아미드는 감마 음성 및 감마 양성 박테리아, 액티노미스, 노카디아(Nocardia) 및 플라스모디아(Plasmodia)의 민감한 균주에 대해 효과적이다. 그러나, 수년간에 걸친 술폰아미드의 임상적 다량 사용이 고수준의 저항성을 초래했으며, 이들의 현재 사용이 제한되고 있다.
부가적으로, 상기에 요약된 구조적 분류로 쉽게 적합되지 않는 여러 가지 항균제가 있다. 이들 여러 가지 항균제의 구체적인 설명은 확실하지 않지만, 이러한 군중의 소수의 항균제는 본 화합물과 관련이 있다. 첫째, 1974년 3월 26일에 엘리 릴리 앤 컴퍼니(Eli Lilly and Company)에 허여된 미국 특허 3,799,929호의 "신코닌산 유도체" 및 1975년 3월 11일에 엘리 릴리 앤 컴퍼니에 허여된 미국 특허 3,870,712호의 "신코닌산 유도체"는 하기 구조 A로 표현되는 치환된 퀴놀린류에 관한 것이다. 특히, 본 화합물과 관련하여, 하기 구조 A(여기에서, 1) R은 3-인돌릴 또는 1-메틸-3-인돌릴이고, 2) R1은 -OH 또는 탄소수가 1 내지 3개인 저급 알콕시이다)로 표현되는 화합물을 청구하고 있다.
또한, 몇몇의 퀴놀린-인돌 화합물은 박테리아에 대해서 다른 물질과 다른 생물학적 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 스미쓰클라인 비참(SmithKline Beecham)에 의해 출원된, 공고된 PCT 출원 WO 95/32948호의 "타키키닌 NK3수용체 길항제로서의 퀴놀린 유도체" 및 PCT 출원 WO 96/02509호의 "NK3길항제로서의 퀴놀린 유도체"에는 각각 하기 구조 B와 C로 표현되는 치환된 퀴놀린이 기술되어 있다. WO 95/32948호에서, 스미쓰클라인 비참은 하기 구조 B(여기에서, 1) R5는 임의로 아릴로 치환되거나, 임의로 단일 또는 융합된 고리인 헤테로고리형 기(이것은 5 내지 12개의 고리 원자를 함유하고, 각각의 고리에서 S, O 및 N으로부터 선택되는 4개 이하의 헤테로 원자를 포함하는 방향족 특징 인자를 갖는다)로 치환되는 측쇄 또는 선형 C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C4-7시클로알킬이며, 2) X는 O, S 또는 N-CN 이다)로 표현되는 화합물을 청구하고 있다. WO 96/02509호에서, 스미쓰클라인 비참은 하기 구조 C(여기에서, 1) Ar은 임의로 페닐 또는 나프틸기로 치환되거나 임의로 단일 또는 융합된 고리인 헤테로고리형 기(이것은 5 내지 12개의 고리 원자를 함유하고, 각각의 고리에서 S, O 및 N으로부터 선택되는 4개 이하의 헤테로 원자를 포함하는 방향족 특징 인자를 갖는다)로 치환되며, 2) X는 O, S, H2또는 N-CN 이다)로 표현되는 화합물을 청구하고 있다.
항균 저항성은 최근에 급속도로 경각시되고 있고, 틀림없이 앞으로 증가하게 될 세계적인 임상적 및 공중 위생 문제이다. 저항성은 박테리아의 전염이 매우 증가되는 있는 사회 및 건강 보호 제품에서 문제가 되고 있다. 다수의 약물 저항성은 증가되고 있는 문제이기 때문에, 의사들은 이제 치료학적 효과가 없는 감염에 직면하게 되었다. 이러한 감염의 질병률, 사망률 및 재정적인 비용은 전세계적으로, 특히 자원이 제한된 국가에 건강 보호 시스템에 부담을 주고 있다. 이러한 이슈의 해결책으로 약물 저항성의 감독 개선, 항균 약물의 조사 증가 및 사용 개선, 전문적이고 공중적인 교육, 새로운 약물의 개발 및 대체 치료법의 평가가 강조되고 있다.
발명의 요약
박테리아 감염의 치료, 특히 박테리아의 저항성 균주, 예를 들어 페니실린 저항성, 메티실린 저항성, 시프로플록사신 저항성, 및/또는 반코미신 저항성 균주에 의해 유발되는 감염의 치료, 및 상기 유기체를 갖는 객체, 예를 들어 무생 물질, 병원 기기, 수술실 벽 등의 오염 제거를 위한 대안적이고 개선된 제제를 제공하는 것이 요구되고 있다.
일반적으로, 본 발명은 스타필로코쿠스(Staphylococcus) 감염, 스트렙토코쿠스(Streptococcus) 감염 및 엔테로코쿠스(Enterococcus) 감염을 포함하는 그람 양성 감염의 치료, 및 엔테로박테리아세 감염, 미코박테리움(Mycobacterium) 감염, 나이세리아(Neisseria) 감염, 슈도모나스(Pseudomonas) 감염, 시겔라(Shigella) 감염, 에세리히아(Escherichia) 감염, 바실루스(Bacillus) 감염, 미크로코쿠스 (Micrococcus) 감염, 아르트로박터(Arthrobacter) 감염, 및 펩토스트렙토코쿠스 (Peptostreptococcus) 감염을 포함하는 그람 음성 감염의 치료와 같이, 박테리아 미생물의 성장을 억제하기 위한 방법 및 약제학적 제조물을 제공한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 박테리아의 메티실린 저항성 균주, 예를 들어 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) (MRSA; Micrococcus pyogenes var. aureus), 및 박테리아의 시프로플록사신 저항성 균주, 예를들어 스타필로코쿠스 아우레우스 (CRSA)의 시프로플록사신 저항성 균주에 의해 유발되는 감염의 치료에 특히 유용하다. 바람직한 구체예에서, 본 발명은 감마 양성 박테리아, 예를 들어, S. aureus, S. epidermidis, S. pneumonia 에 의해 유발된 박테리아성 감염을 억제하는데 사용될 수 있다.
본원에서 기술되는 본 발명은 박테리아성 감염의 치료에의 작은(예를 들어, Mr< 1.5kD) 유기 분자, 예를 들어 2-(3-인돌릴)-퀴놀린, 이것의 치환된 유도체 및 약제학적 제형의 사용에 관한 것이다. 항균제로서 구체적으로 제한된 것은 2-(3-인돌릴)-4-퀴놀린카르복스아미드와 이것의 유도체, 및 2-(3-인돌릴)퀴놀린과 이것의 유도체를 기초로 하는 화합물이다. 본원에 기술되는 바와 같이, 많은 항균제가 메티실린 저항성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA), 시플로플록사신 저항성 스타필로코쿠스 아우레우스(CRSA), 반코미신 저항성 엔테로코쿠스종(Enterococcus spp.)(VRE) 및/또는 페니실린 저항성 슈도모나스(PRP)의 배양액에 대한 검정에서 일 단위(single-digit)의 μM 농도 이하로 시험관내에서 최소 억제 농도(MIC)를 갖는다. 본원에 기술되는 광범위한 범위의 항균 화합물은 특정 목적에 적합한 효능, 특이성, 용해도, 생체 이용성, 안정성, 독성, 및 다른 물리적 성질을 제공할 수 있다.
발명의 상세한 설명
지난 10년 동안, 항균 저항성 감염의 횟수 및 범위가 증가해왔다. 본질적으로 치료할 수 없는 일부 감염은 선진국에서의 시설 및 개발 도상국 모두에서 유행성 부분이 되고 있다. 항균 저항성은 질병률, 사망률 및 건강 보호 비용을 명백하게 증가시키고 있다. 스타필로코쿠스 아우레우스는 원내 감염, 특히 원내 폐렴, 외상부 감염 및 혈류 감염의 중요한 원인이다 [참조: Panlilio et al., Infect, Cont. Hosp. Epidemiol. 13: 582-586 (1992)]. 원내 감염에 공통으로 관련되는 다른 병원균으로는 Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus spp., Enterobacter spp., 코아귤라제 네거티브 staphylococci (CNS)가 포함되지만, 이에 국한되지는 않는다. 앞서 기술된 바와 같이, 상당한 노력이 상기 및 다른 미생물에 대한 활성을 갖는 세균 발육 저지제 및 살균제를 개발하는데 가해지고 있다.
본 발명은 항균 활성, 특히 민감한 균주 및 저항성 있는 균주 모두에 대한 항균 활성을 갖는 헤테로 고리형 항균제에 관한 것이다. 본 발명의 항균 화합물은 바람직하게 탄소-탄소 단일 결합을 통해 서로 공유 결합되어 있는 2개의 뚜렷한 헤테로 고리를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 개개의 헤테로 고리 부분은 각각의 2 및 3 위치에서 서로 결합된 퀴놀린 및 인돌 핵이다. 화합물의 3개의 바람직한 2차 부류는 다음과 같다: 1) 퀴놀린 핵의 4 위치에서의 치환기가 1차 또는 2차 아민을 포함하는 2차 부류; 2) 퀴놀린 핵의 4 위치에서의 치환기가 수소, 할로겐, 또는 1차 또는 2차 아민을 포함하지 않는 또 다른 기인 2차 부류; 및 3) 퀴놀린 핵의 B 고리상의 치환기가 1-알키닐 기인 2차 부류. 본 발명의 화합물의 2-퀴놀리닐 및 3-인돌릴 핵의 남아있는 위치는 독립적으로 다양한 항균 화합물을 제공하는 다양한 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
예를 들어, 한 가지 구체예에서, 본 발명의 화합물은 하기 화학식(1)의 화합물, 이것의 약제학적으로 허용가능한 염 및/또는 전구체이다:
상기식에서,
A 및 B는 각각 독립적으로 모노시클릭 또는 폴리시클릭 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 고리 구조에 4 내지 8개의 원자가 포함된 융합된 고리이며;
X는 CR, N, N(O), P 또는 As 이고;
Y는 CR2, NR, O, PR, S, AsR 또는 Se 이고;
R, R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 카르복스아미드, 무수물, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로알킬, 니트릴, 구아니딘, 아미딘, 아세탈, 케탈, 산화 아민, 아릴, 헤테로아릴, 아지드, 아지리딘, 카르바메이트, 에폭시드, 히드록삼산, 이미드, 옥심, 술폰아미드, 티오아미드, 티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 또는 -(CH2)m-R80이고,
R4및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 카르복스아미드, 무수물, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로알킬, 니트릴, 구아니딘, 아미딘, 아세탈, 케탈, 산화 아민, 아릴, 헤테로아릴, 아지드, 아지리딘, 카르바메이트, 에폭시드, 히드록삼산, 이미드, 옥심, 술폰아미드, 티오아미드, 티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 또는 -(CH2)m-R80이고,
A 및 B는 독립적으로 안정성 및 원자가 규칙에 의해 부과되는 한계 이하의 횟수로 각각 R4및 R5로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
R1및 R3은 함께 취해져 본쇄에 전체 3 내지 7개의 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있고, 이 고리는 본쇄에 1개 또는 2개의 헤테로 원자를 포함할 수 있으며, 또 다른 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
R80은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며;
m은 0 내지 8의 정수이다.
이러한 화합물은 다중 저항성 스타필로코시, 스트렙토코시 및 엔테로코시와 같은 그람 양성 박테리아를 포함하는 수많은 사람 및 동물 병원균에 대해 효과적이며, 또한 Bacteroides spp. 및 Clostridia spp. 종과 같은 그람 음성 유기체, 미코박테리움 튜버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis), 미코박테리움 아비움 (Mycobacterium avium) 및 다른 Mycobacterium spp.와 같은 항산성 유기체, 및 Mycoplasma spp.와 같은 유기체에 대해서 활성인 것으로 예상된다. 본 발명의 화합물은 숙주에서 미생물에 의해 유발되는 감염성 공정을 물리치고/거나 제거하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 일면에서, 이들 화합물의 높은 효능 및 급속한 살균 활성은 화합물이 예방 치료법, 예컨대 봉합술 이전의 부상 부분의 소독, 및 외과 및 다른 관혈 과정에서의 사용 이전에 기기의 소독에 사용될 수 있게 한다.
본 발명은 또한 본 발명의 조성물을 사용하여 숙주에서의 세균 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 본 방법은 원내 균혈증 및 피부/상처부위 감염, 또는 저호흡성 감염, 심장 내막염 및 요로 감염을 치료하거나 예방하는데 사용될 수 있다. 본 발명에 따라서, 상기 박테리아 질병의 치료는 상기 치료를 요하는 개개인에게 본 발명의 약제학적 조성물을 치료학적 유효량으로 투여하는 것을 포함한다. 조성물은 근육내, 정맥내, 안구내, 복막내, 또는 피하 경로에 의한 비경구적 방법; 흡입 방법; 경구 방법, 국소 방법 및 비강내 방법으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 항균 활성 때문에, 본 발명의 화합물은 조직 배양액, 특히 유전자 치료에 사용하기 위한 재조합 단백질 또는 벡터의 생성에 사용되는 배양액에서의 원하지 않은 세균 성장을 억제하는데 특히 유용하다.
본 발명은 또한 숙주 동물에 투여될 수 있는, 활성 성분(들)로서 본 발명의 항균 화합물 하나 이상을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
I. 정의
편의상, 상세한 설명, 실시예 및 청구범위에 사용되는 일부 용어를 여기에 모았다.
본원에서 사용되는 용어인 "항균성"은 박테리아, 진균류, 원생동물 및 바이러스와 같은 세균의 성장을 예바하거나, 억제하거나 파괴하는 본 발명의 화합물의 능력에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 용어인 "퀴놀린" 및 "인돌"은 하기 화학 구조를 갖는 화합물을 의미하는 것이며, 여기에서 주변의 숫자는 2개의 고리 시스템에 대해서 당해 분야에 인지된 위치를 지정하는 것이며, 마찬가지로, 개개의 고리내에 표시된 대문자는 당해 분야에 인지된 기술 부호이다:
퀴놀린 또는 인돌의 유사체는 퀴놀린 또는 인돌의 모든 유도체, 특히 원자가 규칙에 따라, 질소가 또 다른 원자로 대체되는 유도체, 탄소 원자 중 어느 하나가 또 다른 무거운 원자로 대체되는 유도체 및 부가의 화학 기가 분자의 무거운 원자 중 하나에 결합되는 유도체를 의미하는 것이다. 예를 들어, 본 발명은 하기의 4-퀴놀린카르복실산, 퀴나졸린 및 1H-인다졸의 사용을 고려한다:
본원에서 사용되는 용어인 "전구 약물"은 생리적인 조건하에서 본 발명의 항균제로 전환되는 화합물을 포함하는 것이다. 전구 약물을 제조하는 공통적인 방법은 예를 들어 화학식(1)의 R1내지 R5치환기 중 어느 하나에 대해서, 생리학적 조건하에서 원하는 성질을 제공하도록 가수분해되는 부분을 선택하는 것이다. 다른 구체예에서, 전구 약물은 숙주 동물 또는 표적 박테리아의 효소적 활성에 의해 전환된다.
본원에서 사용되는 용어인 "헤테로 원자"는 탄소 또는 수소와 다른 원소의 원자를 의미하는 것이다. 바람직한 헤테로 원자는 붕소, 질소, 산소, 인 황 및 셀레늄이다.
본원에서 사용되는 용어인 "전자 제거 기"는 당해 분야에 인지된 것으로, 치환기가 이웃하는 원자로부터 원자가 전자를 끌어들이는 경향을 나타내는 것으로, 즉 치환기는 이웃하는 원자에 대해 음성을 띤다. 전자 제거 능력의 수준의 정량화는 햄멧 시그마(σ) 상수로 주어진다. 이러한 널리 공지된 상수는 여러 가지 문헌, 예를 들어 문헌[J. March, Advanced Organic Chemistry, McGraw Hill Book Company, New York, (1977 edition) pp. 251-259]에 기술되어 있다. 햄멧 상수 값은 일반적으로 전자 제공 기에 대해서 음의 값이고(NH2에 대해서 σ[P]=-0.66), 전자 제거 기에 대해서 양의 값(니트로기에 대해서 σ[P]=0.78)이며, σ[P]는 파라 치환을 나타내는 것이다. 전자 제거 기의 예로는 니트로, 아실, 포르밀, 술포닐, 트리플루오로메틸, 시아노, 염화물 등이 포함된다. 전자 제공 기의 예로는 아미노, 메톡시 등이 포함된다.
본원에 사용되는 용어인 "지방족 기"는 직쇄, 측쇄 또는 고리형 지방족 탄화수소기를 말하는 것이며, 포화 및 불포화 지방족 기, 예컨대 알킬기, 알케닐기 및 알키닐기를 포함한다.
본원에 사용되는 용어인 "알킬"은 직쇄 알킬기, 측쇄 알킬기, 시클로알킬(알리시클릭)기, 알킬 치환된 시클로알킬기 및 시클로알킬 치환된 알킬기를 포ㅎ마하는 포화된 지방족 기의 라디칼을 말하는 것이다. 바람직한 구체예에서, 직쇄 또는 측쇄 알킬은 본쇄에 30 이하의 탄소 원자를 가지며(예를 들어, 직쇄에 대해서는 C1-C30, 측쇄에 대해서는 C3-C30), 바람직하게는 20개 이하의 탄소 원자를 갖는다. 유사하게, 바람직한 시클로알킬은 고리 구조에서 3 내지 10개, 더욱 바람직하게는 5, 6 또는 7개의 탄소 원자를 갖는다.
또한, 상세한 설명, 실시예 및 청구범위 전반에 걸쳐 사용되는 용어인 "알킬" (또는 "저급 알킬")은 "치환되지 않은 알킬" 및 "치환된 알킬" 모두를 포함하는 것으로, 후자는 탄화수소 본쇄의 하나 이상의 탄소상에서 수소를 대체하는 치환기를 갖는 알킬 부분을 말한다. 이러한 치환기로는 예를 들어, 할로겐, 히드록실, 카르보닐(예컨대 카르복실, 알콕시카르보닐, 포르밀, 또는 아실), 티오카르보닐(예컨대, 티오에스테르, 티오아세테이트, 티오포르메이트), 알콕시, 포스포릴, 아지도, 술프히드릴, 알킬티오, 술페이트, 술포네이트, 술파모일, 술폰아미도, 술포닐, 헤테로시클릴, 아르알킬, 방향족 부분 또는 헤테로방향족 부분이 포함될 수 있다. 적당한 경우, 탄화수소 사슬상에 치환된 부분은 그 자체가 치환될 수 있는 것으로 당업자들에게 인지될 것이다. 예를 들어, 치환된 알킬의 치환기로는 아미노, 아지드, 이미노, 아미도, 포스포릴(포스포네이트 및 포스피네이트 포함), 술포닐(술페이트, 술폰아미도, 술파모일 및 술포네이트 포함) 및 실릴기 뿐만 아니라, 에테르, 알킬티오, 카르보닐(케톤, 알데히드, 카르복실레이트 및 에스테르 포함), -CF3, -CN 등의 치환되고 치환되지 않은 형태가 포함될 수 있다. 치환된 알킬의 예는 하기에 기술되어 있다. 시클로알킬은 또한 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬티오, 아미노알킬, 카르보닐 치환된 알킬, -CF3, -CN 등으로 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 용어인 "아르알킬"은 아릴기(예를 들어, 방향족 또는 헤테로방향족 기)로 치환되는 알킬기를 말한다.
본원에 사용되는 용어인 "알케닐" 및 "알키닐"은 앞서 기술된 알킬과 길이 및 가능한 치환기가 유사하지만 하나 이상의 이중 또는 삼중 결합을 각각 함유하는 불포화된 지방족 기를 말한다.
탄소의 수가 다르게 구체화되지 않는 한, 본원에 사용되는 "저급 알킬"은 앞서 정의된 알킬기 중에서, 본쇄 구조 중의 탄소수가 1 내지 10개, 바람직하게는 1 내지 6개인 알킬기를 의미하는 것이다. 유사하게, "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"은 유사한 사슬 길이를 갖는다. 본원 전반에 걸쳐서, 바람직한 알킬기는 저급 알킬이다. 바람직한 구체예에서, 알킬기로서 본원에 지정된 치환기는 저급 알킬기이다.
본원에 사용되는 용어인 "아릴"은 0 내지 4개의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 5, 6 및 7원 단일 고리 방향족기로서, 예를 들어 벤젠, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등을 포함한다. 고리 구조에 헤테로 원자를 갖는 이러한 아릴기는 또한 "아릴 헤테로고리" 또는 "헤테로 방향족"이라고 할 수 있다. 방향족 고리는 하나 이상의 고리 위치에서, 앞서 기술된 치환기, 예를 들어 할로겐, 아지드, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 알콕실, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 술포닐, 술폰아미도, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족 또는 헤테로 방향족 부분, -CF3, -CN 등으로 치환될 수 있다. 본원에서 사용되는 용어인 "아릴"은 또한 2개 이상의 탄소가 2개의 이웃하는 고리(이 고리를 "융합 고리"라고 한다)에 공통인 2개 이상의 고리형 고리를 갖는 폴리시클릭 고리 시스템을 포함하며, 여기에서 하나 이상의 고리는 방향족이고, 예를 들어 다른 고리형 고리는 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로시클릴일 수 있다.
약자 Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, Ms는 각각 메틸, 에틸, 페닐, 트리플루오로메탄술포닐, 노나플루오로부탄술포닐, p-톨루엔술ㅍ닐 및 메탄술포닐을 나타내는 것이다. 당해 분야의 보통 지식의 유기 화학자에 의해 이용되는 약자의 더 많은 목록은 문헌[Journal of Organic Chemistry]의 각권의 서두에 기재되어 있으며, 이 목록은 보편적으로 제목이 "Standard List of Abbreviations"인 표로 기재되어 있다. 이 목록에 요약된 약자, 및 당해 분야의 유기 화학자에 의해 이용되는 모든 약자는 본원에서 참고로 인용될 것이다.
용어 "오르토", "메타" 및 "파라"가 1,2-, 1,3- 및 1,4-이치환된 벤젠에 각각 적용된다. 예를 들어, 1,2-디메틸벤젠 및 오르토-디메틸벤젠은 동의어이다.
용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로고리형 기"는 3 내지 10원 고리 구조, 바람직하게는 3 내지 7원 고리 구조를 말하며, 이 고리 구조는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함한다. 헤테로사이클은 또한 폴리사이클일 수 있다. 헤테로시클릴기의 예로는 티오펜, 티안트렌, 푸란, 피란, 이소벤조푸란, 크로멘, 크산텐, 페녹사티인, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 시놀린, 프테리딘, 카르바졸, 카르볼린, 페난트리딘, 아크리딘, 피리미딘, 페난트롤린, 페나진, 페나르사진, 페노티아진, 푸라잔, 페녹사진, 피롤리딘, 옥솔란, 티올란, 옥사졸, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 락톤, 아제티디논 및 피롤리디논과 같은 락탐, 술탐, 술톤 등이 포함된다. 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 위치에서 앞서 기술된 치환기, 예를 들어, 할로겐, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 술포닐, 술폰아미도, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족 또는 헤테로 방향족 부분, -CF3, -CN 등으로 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 용어인 "폴리시클릴" 또는 "폴리고리형 기"는 2개 이상의 탄소가 2개의 이웃하는 고리(예를 들어, 이 고리를 "융합된 고리"라고 한다)에 공통인 2개 이상의 고리(예를 들어, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴 및/또는 헤테로시클릴)를 말한다. 이웃하지 않는 원자를 통해 결합되는 고리들은 "다리화된" 고리라고 한다. 폴리사이클의 각각의 고리는 앞서 기술된 치환기, 예를 들어 할로겐, 알킬, 아르알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 히드록실, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 이미노, 아미도, 포스포네이트, 포스피네이트, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 에테르, 알킬티오, 술포닐, 술폰아미도, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로시클릴, 방향족 또는 헤테로 방향족 부분, -CF3, -CN 등으로 치환될 수 있다.
본원에 사용되는 용어인 "카르보사이클"은 고리의 각각의 원자가 탄소인 방향족 또는 비방향족 고리를 말한다.
본원에 사용되는 용어인 "니트로"는 -NO2를 의미하는 것이고, 용어 "할로겐"은 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 말하는 것이고, 용어 "술프히드릴"은 -SH를 의미하는 것이고, 용어 "히드록실"은 -OH를 의미하는 것이며, 용어 "술포닐"은 -SO2-를 의미하는 것이다.
용어 "아민" 및 "아미노"는 당해 분야에 인지되어 있는 것으로 둘 모두 치환되고 치환되지 않은 아민, 예를 들어 하기 하학식으로 표현될 수 있는 부분이다:
상기식에서,R9, R10및 R10'은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R80이거나, R9및 R10은 이들이 결합되어 있는 N 원자와 함께 고리 구조에 4 내지 8개의 원자를 갖는 헤테로사이클을 형성하고; R80은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 폴리사이클이며, m은 0 내지 8의 정수이다. 바람직한 구체예에서, R9또는 R10중 단지 하나가 카르보닐로, 예를 들어, R9, R10및 질소 원자는 함께 이미드를 형성하지 않는다. 더욱 바람직한 구체예에서, R9및 R10(또는 임의로 R10')은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)m-R80이다. 이와 같이, 본원에 사용되는 용어 "알킬아민"은 앞서 기술된 바와 같이, 치환되거나 치환되지 않은 알킬기가 결합되어 있는, 즉 R9및 R10중 하나 이상이 알킬기인 아민기를 의미한다.
용어 "아실아미노"는 당해 분야에 인지되어 있으며, 하기 화학식으로 표현될 수 있는 부분을 말한다:
상기식에서, R9은 앞서 정의된 바와 같고, R11'은 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)m-R80이며, m 및 R80은 앞서 정의된 바와 같다.
용어 "아미도"는 아미노 치환된 카르보닐로서 당해 분야에 인지되어 있으며, 하기 화학식으로 표현될 수 있는 부분을 포함한다:
상기식에서, R9, R10은 앞서 정의된 바와 같다. 아미드의 바람직한 구체예는 불안정할 수 있는 이미드를 포함하지 않을 것이다.
용어 "알킬티오"는 앞서 정의된 바와 같이, 황 라디칼이 결합되어 있는 알킬기를 말한다. 바람직한 구체예에서, "알킬티오" 부분은 -S-알킬, -S-알케닐, -S-알키닐, 및 -S-(CH2)m-R80이며, m 및 R80은 앞서 정의된 바와 같다. 알킬티오기의 예로는 메틸티오, 에틸 티오 등이 포함된다.
용어 "카르보닐"은 당해 분야에 인지되어 있으며, 하기 화학식으로 표현될 수 있는 부분을 포함한다:
상기식에서, X는 결합이거나 산소 또는 황이고, R11은 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R80또는 약제학적으로 허용가능한 염이고, R11'은 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)m-R80이며, 여기에서 m 및 R80은 앞서 정의된 바와 같다. X가 산소이고, R11또는 R11'이 수소가 아닌 경우에, 상기 화학식은 "에스테르"를 나타내는 것이다. X가 산소이고, R11이 앞서 정의된 바와 같은 경우에, 상기 부분은 카르복실기를 말하고, 특히 R11이 수소인 경우에, 상기 화학식은 "카르복실산"을 나타내는 것이다. X가 산소이고, R11'이 수소인 경우에, 상기 화학식은 "포르메이트"를 나타내는 것이다. 일반적으로, 상기 화학식의 산소 원자가 황으로 대체되는 경우에, 상기 화학식은 "티오카르보닐"기를 나타낸다. X가 황이고, R11또는 R11'이 수소가 아닌 경우에, 상기 화학식은 "티올에스테르"를 나타낸다. X가 황이고, R11이수소인 경우에, 상기 화학식은 "티올카르복실산"을 나타낸다. X가 황이고, R11'이 수소인 경우에, 상기 화학식은 "티올포르메이트"를 나타낸다. 한편, X가 결합이고, R11이 수소가 아닌 경우에, 상기 화학식은 "케톤"을 나타낸다. 한편, X가 결합이고, R11이 수소인 경우에, 상기 화학식은 "알데히드"를 나타낸다.
본원에 사용되는 용어 "알콕실" 또는 "알콕시"가 앞서 정의된 바와 같이, 산소 라디칼이 결합되어 있는 알킬기를 말한다. 알콕시기의 예로는 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 3차 부톡시 등을 포함한다. "에테르"는 2개의 탄화수소가 산소에 공유 결합된 것이다. 따라서, 알킬의 치환기가 알킬인 경우, 에테르는 알콕시와 유사하며, 예컨대 알콕시는 -O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-(CH2)m-R80(여기에서, m 및 R80은 앞서 정의된 바와 같다) 중 하나로 표현될 수 있다.
용어 "술포네이트"는 당해 분야에 인지되어 있으며, 하기 화학식으로 표현될 수 있는 부분을 포함한다:
상기식에서, R41은 전자쌍, 수소, 알킬, 시클로알킬, 또는 아릴이다.
용어 "트리플릴", "토실", "메실" 및 "노나플릴"은 당해 분야에 공지되어 있으며, 각각 트리플루오로메탄술포닐, p-톨루엔술포닐, 메탄술포닐 및 노나플루오로부탄술포닐 기를 말한다. 용어 "트리플레이트", "토실레이트", "메실레이트" 및 "노나플레이트"는 당해 분야에 인지되어 있으며, 각각 트리플루오로메탄술포네이트 에스테르, p-톨루엔술포네이트 에스테르, 메탄술포네이트 에스테르, 및 노나플루오로부탄술포네이트 에스테르 작용기 및 이 기들을 함유하는 분자를 말한다.
용어 "술페이트"는 당해 분야에 인지되어 있으며, 하기 화학식으로 표현될 수 있는 부분을 포함한다:
상기식에서, R41은 앞서 정의된 바와 같다.
용어 "술폰아미도"는 당해 분야에 인지되어 있으며, 하기 화학식으로 표현될 수 있는 부분을 포함한다:
상기식에서, R9및 R11'은 앞서 정의된 바와 같다.
용어 "술파모일"은 당해 분야에 인지되어 있으며, 하기 화학식으로 표현될 수 있는 부분을 포함한다:
상기식에서, R9및 R10은 앞서 정의된 바와 같다.
본원에 사용되는 용어 "술폭시도" 또는 "술피닐"은 하기 화학식으로 표현될 수 있는 부분을 말한다:
상기식에서, R44는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아르알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
"포스포릴"은 일반적으로 하기 화학식으로 표현될 수 있다:
상기식에서, Q1은 S 또는 O 이고, R46은 수소, 저급 알킬 또는 아릴이다. 예를 들어, 알킬을 치환시키는데 사용되는 경우, 포스포릴알킬의 포스포릴기는 하기 화학식으로 표현될 수 있다:
상기식에서, Q1은 S 또는 O 이고, R46은 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 아릴이고, Q2는 O, S 또는 N 이다. Q1이 S인 경우, 포스포릴 부분은 "포스포로티오에이트"이다.
"포스포르아미디트"는 하기 화학식으로 표현될 수 있다:
상기식에서, R9및 R10은 앞서 정의된 바와 같고, Q2는 O, S 또는 N 이다.
"포스폰아미디트"는 하기 화학식으로 표현될 수 있다:
상기식에서, R9및 R10은 앞서 정의된 바와 같고, Q2는 O, S 또는 N 이며, R48은 저급 알킬 또는 아릴이다.
"셀레노알킬"은 치환된 셀레노기가 결합된 알킬기를 말한다. 알킬상에 치환될 수 있는 "셀레노에테르"의 예는 -Se-알킬, -Se-알케닐, -Se-알키닐 및 -Se-(CH2)m-R80(여기에서, m 및 R80은 앞서 정의된 바와 같다) 중 하나로부터 선택될 수 있다.
유사한 치환이 알케닐기 및 알키닐기에 수행되어 예를 들어, 아미노알케닐, 아미노알키닐, 아미도알케닐, 아미도알키닐, 이미노알케닐, 이미노알키닐, 티오알케닐, 카르보닐 치환된 알케닐 또는 알키닐을 생성할 수 있다.
본원에 사용되는 바와 같이, 각각의 표현, 예를 들어 알킬, m, n 등의 정의는, 각각의 표현이 어느 구조상에서 한번 이상 나오는 경우, 같은 구조에서의 다른 경우에는 이것의 정의와 무관하다.
본 발명의 일부 화합물은 특히 기하학적 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 범위에 포함되는 시스 및 트랜스 이성질체, R- 및 S-거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이들의 라세믹 혼합물 및 다른 혼합물을 포함하여 모든 유형의 화합물을 고려한다. 추가의 비대칭 탄소 원자가 알킬기와 같은 치환기에 존재할 수 있다. 모든 상기 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명에 포함되는 것이다.
예를 들어, 본 발명의 화합물의 특정 거울상 이성질체가 요구되는 경우에, 이 거울성 이성질체는 비대칭 합성 또는 키랄 보조제를 사용한 유도에 의해 제조도리 수 있으며, 생성된 부분 입체 이성질체 혼합물은 분리되고, 보조기가 떨어져 원하는 순수 거울상 이성질체를 제공한다. 대안적으로, 분자가 염기성 작용기, 예컨대 아미노, 또는 산성 작용기, 예컨대 카르복실기를 함유하는 경우, 부분 입체 이성질체 염이 적당한 임의의 활성 산 또는 염기를 사용하여 형성된 후, 당해 분야에 널리 공지된 분별 결정 또는 크로마토그래프 수단에 의해 형성된 부분 입체 이성질체를 분리하여, 순수한 거울상 이성질체를 회수한다.
상기에 기술된 화합물의 고려되는 균등물은 다른 방식으로 상기 화합물에 상응하고, 상기 화합물과 같은 일반적인 성질(예를 들어, 박테리아 세포 성장을 억제하는 능력)을 갖는 화합물을 포함하며,박테리아성 세포 성장을 억제하는데 있어 화합물의 효능에 불리하게 영향을 미치지 않는 치환기의 하나 이상의 단순한 변화가 이루어질 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 쉽게 입수할 수 있는 출발 물질, 시약 및 통상적인 합성 공정을 사용하여, 예를 들어, 하기에 기술되는 일반적인 반응식에 예시되는 방법, 또는 이것의 변형 방법으로 제조될 수 있다. 이들 반응에서, 자체가 공지되어 있으나, 본원에 언급되지 않은 변형 방법도 이용될 수 있다.
"치환" 또는 "치환되는"은 상기 치환이 치환된 원자 또는 치환기의 허용되는 원자가에 따라 이루어지는 함축적인 조건부를 포함하며, 이러한 치환으로 예를 들어, 재배열, 고리화, 제거 등에 의해 자발적으로 형질전환되지 않는 안정한 화합물이 생성되는 것이 이해될 것이다.
본 발명에 치환되는 용어 "치환되는"은 유기 화합물의 모든 허용되는 치환기를 포함하는 것으로 고려된다. 광범위한 일면에서, 허용되는 치환기는 유기 화합물의 비고리형 및 고리형, 측쇄 및 비측쇄, 카르보고리형 및 헤테로 고리형, 방향족 및 비방향족 치환기를 포함한다. 치환기의 예로는 예를 들어, 본원에서 앞서 기술된 것들이 포함된다. 허용되는 치환기는 적당한 유기 화합물에 대해서 하나 이상일 수 있으며 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적을 위해서, 질소와 같은 헤테로 원자는 헤테로 원자의 원자가를 충족시키는 본원에 기술된 유기 화합물의 허용되는 치환기 및/또는 수소 치환기를 가질 수 있다. 본 발명은 유기 화합물의 허용되는 치환기에 의해 어떠한 방식으로도 제한되지 않는다.
본 발명의 목적상, 화학 원소는 문헌[Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87]의 CAS 버전의 커버에 있는 원소의 주기율표에 따라 확인된다. 또한, 본 발명의 목적상, 용어 "탄화수소"는 하나 이상의 수소 및 하나의 탄소 원자를 갖는 모든 허용되는 화합물을 포함하는 것으로 고려된다. 광범위한 일면에서, 허용되는 탄화수소는 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 비고리형 및 고리형, 측쇄 및 비측쇄, 카르보고리형 및 헤테로 고리형, 방향족 및 비방향족 유기 화합물을 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "보호기"는 원하지 않는 화학적 형질전환으로부터 잠재적으로 반응성인 작용기를 보호하는 일시적인 치환기를 의미한다. 상기 보호기의 예는 카르복실산의 에스테르, 알코올의 실릴 에스테르, 및 알데히드와 케톤의 아세탈과 케탈이 포함된다. 보호기와 관련된 화학 분야에 대해서는 하기 문헌을 참조한다 [참조: Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2nded.; Wiley: New York, 1991].
용어 "ED50"은 최대 반응 또는 효과의 50%를 얻게 하는 약물의 투여량을 의미한다. 대안적으로, 상기 투여량은 시험 주체 또는 제조물의 50%에서 사전 결정된 반응을 얻게 한다.
용어 "LD50"은 시험 주체의 50%에서 치사가 일어나는 약물의 투여량을 의미한다.
용어 "치료 지수"는 LD50/ED50으로 정의된 약물의 치료 지수에 관한 것이다.
용어 "구조-활성도 관계(SAR)"은 약물의 분자 구조의 변형이 수용체, 효소 등과의 상호작용을 변형시키는 방식에 관한 것이다.
용어 "효능제"는 천연 전달 물질의 작용을 모방하거나, 천연 전달 물질이 공지되지 않은 경우, 다른 수용체 리간드의 부재하에 수용체 복합체의 변화를 일으키는 화합물을 말한다.
용어 "길항제"는 수용체 부위에 결합하지만, 또 다른 수용체 리간드가 존재하지 않는 한 어떠한 생리학적 변화도 일으키지 않는 화합물을 말한다.
용어 "경쟁적 길항제"는 수용체 부위에 결합하는 화합물을 말하며, 이것의 효과는 효능제의 증가된 농도에 의해 극복될 수 있다.
용어 "부분적 효능제"는 수용체 부위에 결합하지만 농도에 관계없이 최대 효과를 일으키지 않는 화합물을 말한다.
용어 "리간드"는 수용체 부위에서 결합하는 화합물을 말한다.
II. 본 발명의 화합물
앞서 제시된 바와 같이, 본 발명은 이용가능한 새로운 부류의 하기 화학식(1)의 화합물을 제조하는 것이다:
바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식(1)에 의해 표현되며, 단, X가 N이고, Y가 NH 또는 NCH3이고, R1이 -CO2H 또는 CO2(저급 알킬)이고, R2및 R3가 각각 독립적으로 H이고, A 및 B가 각각 융합된 벤조 고리이고, R5가 존재하지 않는 경우, R4는 퀴놀린 부분의 8 위치에서 단일 염소가 아니다.
다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 일반적으로 앞서 정의된, 화학식(1)에 의해 표현되며, 단, X가 N이고, Y가 NH 또는 NCH3이고, R2및 R3가 각각 H이고, A 및 B가 각각 융합된 벤조 고리이고, R5가 존재하지 않으며, R1이 X를 함유하는 방향족 고리에의 결합 지점에서 sp2-혼성화된 탄소를 포함하는 경우, sp2-혼성화된 탄소는 그 자체가 단일 또는 이중 결합을 통해 단지 하나의 산소 원자에 결합된다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 앞서 정의된 화학식(1)에 의해 표현되며, 단, X가 N이고, Y가 NH 또는 NCH3이고, R2및 R3가 각각 H이며, A 및 B가 각각 독립적으로 융합된 벤조 고리인 경우, 융합된 벤조 고리 B는 R5에 의해 한번 이상 치환된다.
화학식(1)의 화합물의 바람직한 구체예에서, 상기의 일반적인 정의가 적용되며, B는 R5에 의해 한번 이상 치환된다.
화학식(1)의 화합물의 바람직한 구체예에서, 상기의 일반적인 정의가 적용되며, R2또는 R3중 하나 이상은 알킬 또는 아릴이다.
화학식(1)의 화합물의 바람직한 구체예에서, 상기의 일반적인 정의가 적용되며, 단, R1이 X를 함유하는 방향족 고리에의 결합 지점에서 sp2-혼성화된 탄소를 포함하는 경우, sp2-혼성화된 탄소는 그 자체가 단일 또는 이중 결합을 통해 단지 하나의 산소 원자에 결합되는 것을 예외로 한다.
본 발명의 일부 화합물은 R1이 1차 또는 2차 아민 작용기를 포함하는 지의 여부를 기초로 하여 분류될 수 있다. 단지 읽기 쉽게 하기 위해서, 본원에서는 "클래스 A" 화합물을 R1에 1차 또는 2차 아민을 포함하는 것으로 하였고, "클래스 B" 화합물을 R1중에 1차 또는 2차 아민이 없는 것으로 하였다. 하기 실시예서 증명되는 바와 같이, 아민의 존재는 엔테로코시에 대한 본 발명의 화합물의 효능과 관계될 수 있다.
클래스 A 화합물
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식(1)로 표현되며, 여기에서, A, B, X, Y, R, R2, R3, R4, R5는 앞서 정의한 바와 같고, R1은 알킬(NHR), -C(Z)N(R)(R'-NHR), -C(Z)O(R'-NHR), -S(Z)2N(R)(R'-NHR), 또는 -P(Z)2N(R)(R'-NHR)이고, 상기에서, Z는 각각 독립적으로 (R)2, O, S, 또는 NR이고, R'는 R1의 정의에서 앞서 명백하게 제시된 2개의 질소 원자를 연결하는 공유 결합기로, 바람직하게는 알킬, 예를 들어 바람직하게는 2 내지 10개의 결합의 길이를 갖는 고리형, 측쇄 또는 직쇄 지방족 기, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴 부분이다.
바람직한 구체예에서, X는 N이고, Y는 NR 이다. Y가 NR인 경우에, R은 바람직하게 H, 알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 -(CH2)m-R80(여기에서, R80은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 폴리사이클이며, m은 0 내지 8의 정수이다)이다.
더욱 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은
치환기 A, B, X, Y 및 R은 앞서 정의한 바와 같고;
R1은 알킬(NHR), -C(Z)N(R)(R'-NHR), -C(Z)O(R'-NHR), -S(Z)2N(R)(R'-NHR), 또는 -P(Z)2N(R)(R'-NHR)이고, 여기에서, Z는 각각 독립적으로 (R)2, O, S, 또는 NR이고;
R'는 공유 결합기, 바람직하게는 알킬, 예를 들어 더욱 바람직하게는 길이상 2 내지 10개의 결합을 갖는 고리형, 측쇄 또는 직쇄 지방족 기, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴 부분이고;
R2및 R3는 각각 독립적으로, H 또는 소수성 지방족 기이고, 바람직하게는 H, C1-C6알킬 또는 아릴, 및 더욱 바람직하게는 H 또는 -CH3이고;
R4는 각각 독립적으로 C1-C6알킬, 1-알케닐, 1-알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴, -OR, -OCF3, -OC(R)2OR, -C(R)2OR 또는 작은 소수성 부분(예를 들어, 할로겐 또는 할로겐화된 알킬), 바람직하게는 할로겐, 트리할로겐화된 메틸, 또는 -CCR60(R60은 하기에서 기술된다), 더욱 바람직하게는 할로겐, 트리할로겐화된 메틸이며;
R5는 각각 독립적으로 작은 소수성 부분(예를 들어, 바람직하게 할로겐 또는 트리할로겐화된 알킬, 예컨대 -CF3와 같은 트리할로겐화된 메틸)인 화학식(1)에 의해 표현된다.
바람직한 구체예에서, R1이 -C(Z)O(R'-NHR)이고, X가 N이고, Y가 NH 또는 NCH3이고, R2및 R3가 각각 H이고, A 및 B가 각각 융합된 벤조 고리이며, R5가 존재하지 않는 경우, R4는 퀴놀린 부분의 8 위치에서 단일 염소가 아니다.
클래스 A 화합물의 바람직한 구체예에서, 상기의 일반적인 정의가 적용되며, B는 R5에 의해 한번 이상 치환된다.
클래스 A 화합물의 바람직한 구체예에서, 상기의 일반적인 정의가 적용되며, B는 R2또는 R3중 하나 이상은 알킬 또는 아릴이다.
클래스 A 화합물의 바람직한 구체예에서, 상기의 일반적인 정의가 적용되며, R1은 알킬(NHR), -C(Z)N(R)(R'-NHR), -S(Z)2N(R)(R'-NHR), 또는 -P(Z)2N(R)(R'-NHR)이다.
이러한 부류의 화합물의 더욱 바람직한 구체예에서, 본 발명의 항균 화합물은 하기 화학식(2)로 표현된다:
상기식에서,
R, Ra, R3, R1', 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 카르복스아미드, 무수물, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로알킬, 니트릴, 구아니딘, 아미딘, 아세탈, 케탈, 산화 아민, 아릴, 헤테로아릴, 아지드, 아지리딘, 카르바메이트, 에폭시드, 히드록삼산, 이미드, 옥심, 술폰아미드, 티오아미드, 티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 또는 -(CH2)m-R80이고,
R4및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 카르복스아미드, 무수물, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로알킬, 니트릴, 구아니딘, 아미딘, 아세탈, 케탈, 산화 아민, 아릴, 헤테로아릴, 아지드, 아지리딘, 카르바메이트, 에폭시드, 히드록삼산, 이미드, 옥심, 술폰아미드, 티오아미드, 티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 또는 -(CH2)m-R80이고,
T는 공유 결합기, 바람직하게는 알킬, 예를 들어 더욱 바람직하게는 길이상 2 내지 10개의 결합을 갖는 고리형, 측쇄 또는 직쇄 지방족 기, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴 부분이고;
2-퀴놀리닐 및 3-인돌릴 부분의 B 고리는 R4및 R5로 각각 1 내지 4회 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
R80은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며;
m은 0 내지 8의 정수이다.
화학식(2)의 화합물의 바람직한 구체예에서,
R2' 및 R3는 각각 독립적으로, H 또는 소수성 지방족 기, 바람직하게는 H, C1-C6알킬 또는 아릴, 및 더욱 바람직하게는 H 또는 -CH3이고;
R4는 각각 독립적으로 C1-C6알킬, 1-알케닐, 1-알키닐, 아릴, -OR, -OCF3, -OC(R)2OR, -C(R)2OR 또는 작은 소수성 부분(예를 들어, 할로겐 또는 할로겐화된 알킬), 바람직하게는 할로겐, 트리할로겐화된 메틸, 또는 -CCR60(R60은 하기에서 기술된다), 더욱 바람직하게는 할로겐, 트리할로겐화된 메틸이며;
R5는 각각 독립적으로 작은 소수성 부분(예를 들어, 바람직하게 할로겐 또는 트리할로겐화된 알킬, 예컨대 트리할로겐화된 메틸)이다.
이러한 부류의 화합물의 더욱 바람직한 구체예에서, 본 발명의 항균 화합물은 하기 화학식으로 표현된다:
상기식에서,
R, Ra, R3, R5, R6, R7, R8, R1', R2', R4',R5', R6', 및 R7'은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 카르복스아미드, 무수물, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로알킬, 니트릴, 구아니딘, 아미딘, 아세탈, 케탈, 산화 아민, 아릴, 헤테로아릴, 아지드, 아지리딘, 카르바메이트, 에폭시드, 히드록삼산, 이미드, 옥심, 술폰아미드, 티오아미드, 티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 또는 -(CH2)m-R80이고,
T는 공유 결합기, 바람직하게는 알킬, 예를 들어 더욱 바람직하게는 길이상 2 내지 10개의 결합을 갖는 고리형, 측쇄 또는 직쇄 지방족 기, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴 부분이고;
R80은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며;
m은 0 내지 8의 정수이다.
상기 제시된 화합물의 바람직한 구체예에서,
R2및 R3는 각각 독립적으로, H 또는 소수성 지방족 기, 바람직하게는 H, C1-C6알킬 또는 아릴, 및 더욱 바람직하게는 H 또는 -CH3이고;
R5, R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 1-알케닐, 1-알키닐, 아릴, -OR, -OCF3, -OC(R)2OR, -C(R)2OR 또는 작은 소수성 부분(예를 들어, 할로겐 또는 할로겐화된 알킬)이고, 바람직하게는 할로겐, 트리할로겐화된 메틸, 또는 -CCR60(R60은 하기에서 기술된다)를 포함하는 군으로부터 선택되며;
R4', R5', R6', 및 R7'은 각각 독립적으로 H, 작은 소수성 부분(예를 들어, 바람직하게 할로겐 또는 트리할로겐화된 알킬, 예컨대 트리할로겐화된 메틸)이다.
이러한 부류의 화합물의 더욱 바람직한 구체예에서, 본 발명의 항균 화합물은 하기 화학식으로 표현된다:
상기식에서,
Z는 O 또는 (R)2이고;
R, R3, R5, R6, R7, R8, R21, R22, R1', R2', R4',R5', R6', 및 R7'은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 카르복스아미드, 무수물, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로알킬, 니트릴, 구아니딘, 아미딘, 아세탈, 케탈, 산화 아민, 아릴, 헤테로아릴, 아지드, 아지리딘, 카르바메이트, 에폭시드, 히드록삼산, 이미드, 옥심, 술폰아미드, 티오아미드, 티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 또는 -(CH2)m-R80이고,
R80은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며;
m은 0 내지 8의 정수이다.
바람직한 구체예에서,
Z는 O 또는 (R)2이고;
R은 앞서 정의된 바와 같고;
R2' 및 R3는 각각 독립적으로, H 또는 소수성 지방족 기, 바람직하게는 H, C1-C6알킬 또는 아릴, 및 더욱 바람직하게는 H 또는 -CH3이고;
R5, R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 1-알케닐, 1-알키닐, 아릴, -OR, -OCF3, -OC(R)2OR, -C(R)2OR 또는 작은 소수성 부분(예를 들어, 할로겐 또는 할로겐화된 알킬), 바람직하게는 할로겐, 트리할로겐화된 메틸, 또는 -CCR60(R60은 하기에서 기술된다)이고;
R1'은 H, 알킬, p-톨루엔술포닐, -(CH2)nN(Phth) 또는 -(CH2)nN(R)2(여기에서, n은 1 내지 6의 정수이다)이고;
R4', R5', R6', 및 R7'은 각각 독립적으로 H, 작은 소수성 부분(예를 들어, 바람직하게 할로겐 또는 트리할로겐화된 알킬, 예컨대 트리할로겐화된 메틸)이며;
N(R21)R22는 함께 4 내지 8개의 원소를 포함하는 헤테로사이클을 형성하거나, R21및 R22는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 -(CH2)m-R80, 바람직하게는 -(CH2)nNH(R1')(여기에서, n은 1 내지 6의 정수이다), 또는 오르토-, 메타- 또는 파라-CH2C6H4CH2NH(R1'), 2-, 3- 또는 4-((R1')아미노메틸)시클로헥실메틸, 또는 2-, 3- 또는 4-((R1')아미노)시클로헥실이며, 단 R21및 R22는 N(R21)R22이 1차 또는 2차 아민을 포함하도록 선택된다.
앞서 기술된 화합물의 바람직한 2차 부류는 일부 그람 양성 박테리아, 특히 메티실린 저항성 스타필로코쿠스 아우레우스, 시프로플록사신 저항성 스타필로코쿠스 아우레우스, 반코미신 저항성 엔테로코쿠스 spp., 및/또는 스트렙토코쿠스 뉴모니애에 대해 25㎍/ml 미만의 최소 억제 농도(MIC)를 갖는 화합물을 포함한다. 부가적으로, 앞서 기술된 화합물의 바람직한 2차 부류의 개개의 성분은 상기 박테리아에 대해서 10㎍/ml 미만의 MIC, 바람직하게는 7㎍/ml 미만의 MIC 또는 심지어 1㎍/ml 미만의 MIC를 갖는다.
클래스 B 화합물
화학식(2)의 퀴놀린의 4 위치에서 치환기중의 1차 또는 2차 아민의 부재는 MRSA 및 PRP에 대한 활성 유지에 대해 내성을 유발한다. 다른 적합한 기가 생성된 화합물의 극성 및/또는 안정성을 증가시키는데 선택될 수 있다. 이와 같이, 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식(1)에 의해 표현되며, A, B, X, Y, R, R2, R3, R4, R5는 앞서 정의한 바와 같고, R1은 H, Me, 저급 알킬, 할로겐, -C(Z)OR, -C(Z)N(R)2, -S(Z)2N(R)2, 또는 -P(Z)2N(R)2이고, 여기에서, Z는 각각 독립적으로 (R)2, O, S, 또는 NR이다.
바람직한 구체예에서, X는 N이고, Y는 NR 이다. Y가 NR인 경우에, R은 바람직하게 H, 알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 -(CH2)m-R80(여기에서, R80은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 폴리사이클이며, m은 0 내지 8의 정수이다)이다.
바람직한 구체예에서, X는 N이고, Y는 NH 또는 NCH3이고, R2및 R3는 각각 H, 저급 알킬 또는 아릴이며, A 및 B는 각각 융합된 벤조 고리이다.
바람직한 구체예에서, R1이 -C(Z)OR이고, X가 N이고, Y가 NH 또는 NCH3이고, R2및 R3가 각각 H이고, A 및 B가 각각 융합된 벤조 고리이고, R5가 존재하지 않는 경우, R4는 퀴놀린 부분의 8 위치에서 단일 염소가 아니다.
클래스 B 화합물의 바람직한 구체예에서, 상기의 일반적인 정의가 적용되며, B는 R5에 의해 한번 이상 치환된다.
클래스 B 화합물의 바람직한 구체예에서, 상기의 일반적인 정의가 적용되며, B는 R2또는 R3중 하나 이상은 알킬 또는 아릴이다.
더욱 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식(1)에 의해 표현되며,
A, B, X, Y, 및 R은 앞서 정의된 바와 같고;
R1은 H, Me, 저급 알킬, 할로겐, -C(Z)OR, -C(Z)N(R)2, -S(Z)2N(R)2, 또는 -P(Z)2N(R)2이고;
Z는 각각 독립적으로 (R)2또는 O 이고;
R2및 R3는 각각 독립적으로, H 또는 소수성 지방족 기, 바람직하게는 H, C1-C6알킬 또는 아릴, 및 더욱 바람직하게는 H 또는 -CH3이고;
R4는 각각 독립적으로 C1-C6알킬, 1-알케닐, 1-알키닐, 아릴, -OR, -OCF3, -OC(R)2OR, -C(R)2OR 또는 작은 소수성 부분(예를 들어, 할로겐 또는 할로겐화된 알킬), 바람직하게는 할로겐, 트리할로겐화된 메틸, 또는 -CCR60(R60은 하기에서 기술된다)이며;
R5는 각각 독립적으로 작은 소수성 부분(예를 들어, 바람직하게 할로겐 또는 트리할로겐화된 알킬, 특히 트리할로겐화된 메틸), -C(O)N(R)2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-아릴, 또는 -O2C-알킬이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 상기 설명 부분이 적용되며, R1은 H, 하롤겐, Me, 저급 알킬, -C(Z)N(R)2, -S(Z)2N(R)2, 또는 -P(Z)2N(R)2이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학식(1)에 의해 표현되며, X는 N이고, Y는 NH 또는 NCH3이고, R2및 R3는 각각 H이고, A 및 B는 각각 융합된 벤조 고리이며, R5는 하나 이상 존재한다.
일부 바람직한 구체예에서, 본 발명의 항균 화합물은 하기 화학식(3)으로 표현된다:
상기식에서,
R3, R1' 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 카르복스아미드, 무수물, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로알킬, 니트릴, 구아니딘, 아미딘, 아세탈, 케탈, 산화 아민, 아릴, 헤테로아릴, 아지드, 아지리딘, 카르바메이트, 에폭시드, 히드록삼산, 이미드, 옥심, 술폰아미드, 티오아미드, 티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 또는 -(CH2)m-R80이고,
R4및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 카르복스아미드, 무수물, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로알킬, 니트릴, 구아니딘, 아미딘, 아세탈, 케탈, 산화 아민, 아릴, 헤테로아릴, 아지드, 아지리딘, 카르바메이트, 에폭시드, 히드록삼산, 이미드, 옥심, 술폰아미드, 티오아미드, 티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 또는 -(CH2)m-R80이고,
2-퀴놀리닐 및 3-인돌릴 부분의 B 고리는 R4및 R5로 각각 1 내지 4회 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
R80은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며;
m은 0 내지 8의 정수이다.
화학식(3)의 화합물의 더욱 바람직한 구체예에서,
R1'은 H, 알킬, p-톨루엔술포닐, -(CH2)nN(Phth) 또는 -(CH2)nN(R)2(여기에서, n은 1 내지 6의 정수이다)이고;
R2' 및 R3은 각각 독립적으로, H 또는 소수성 지방족 기, 바람직하게는 H, C1-C6알킬 또는 아릴, 및 더욱 바람직하게는 H 또는 -CH3이고;
R4는 각각 독립적으로 C1-C6알킬, 1-알케닐, 1-알키닐, 아릴, -OR, -OCF3, -OC(R)2OR, -C(R)2OR 또는 작은 소수성 부분(예를 들어, 할로겐 또는 할로겐화된 알킬), 바람직하게는 할로겐, 트리할로겐화된 메틸, 또는 -CCR60(R60은 하기에서 기술된다)이며;
R5는 각각 독립적으로 작은 소수성 부분(예를 들어, 바람직하게 할로겐 또는 트리할로겐화된 알킬, 예컨대 트리할로겐화된 메틸), -C(O)N(R)2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-아릴, 또는 -O2C-알킬이다.
더욱 바람직한 구체예에서, 본 발명의 항균 화합물은 하기 화학식으로 표현된다:
상기식에서,
R1'은 H, 알킬, p-톨루엔술포닐, -(CH2)nN(Phth) 또는 -(CH2)nN(R)2(여기에서, n은 1 내지 6의 정수이다)이고;
R2' 및 R3은 각각 독립적으로, H, C1-C6알킬 또는 아릴이고;
R5, R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 1-알케닐, 1-알키닐, 아릴, -C(O)N(R)2또는 작은 소수성 부분(예를 들어, 할로겐 또는 할로겐화된 알킬, 바람직하게는 할로겐, 트리할로겐화된 메틸)이며;
R4',R5', R6', 및 R7'은 각각 독립적으로 H, 작은 소수성 부분(예를 들어, 할로겐 또는 할로겐화된 알킬, 바람직하게는 할로겐, 트리할로겐화된 메틸), -C(O)N(R)2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-아릴, 또는 -O2C-알킬이다.
앞서 기술된 화합물의 바람직한 2차 부류는 일부 그람 양성 박테리아, 특히 메티실린 저항성 스타필로코쿠스 아우레우스, 시프로플록사신 저항성 스타필로코쿠스 아우레우스 및/또는 스트렙토코쿠스 뉴모니애에 대해 10㎍/ml 미만의 최소 억제 농도(MIC)를 갖는 화합물을 포함한다. 더욱 바람직한 구체예에서, 상기 2차 부류의 화합물의 성분은 메티실린 저항성 스타필로코쿠스 아우레우스 및/또는 시프로플록사신 저항성 스타필로코쿠스 아우레우스에 대해서 7㎍/ml 미만의 MIC 또는 심지어 1㎍/ml 미만의 MIC를 갖는다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 항균 화합물은 하기 화학식(4)로 표현된다:
상기식에서,
R20은 H, Me, 저급 알킬, 할로겐, -C(Z)OR, -C(Z)N(R)2, -S(Z)2N(R)2, 또는 -P(Z)2N(R)2이고, 여기에서, Z는 각각 독립적으로 (R)2, O, S, 또는 NR이고;
R, R3, R1' 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 카르복스아미드, 무수물, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로알킬, 니트릴, 구아니딘, 아미딘, 아세탈, 케탈, 산화 아민, 아릴, 헤테로아릴, 아지드, 아지리딘, 카르바메이트, 에폭시드, 히드록삼산, 이미드, 옥심, 술폰아미드, 티오아미드, 티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 또는 -(CH2)m-R80이고,
R4및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 카르복스아미드, 무수물, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로알킬, 니트릴, 구아니딘, 아미딘, 아세탈, 케탈, 산화 아민, 아릴, 헤테로아릴, 아지드, 아지리딘, 카르바메이트, 에폭시드, 히드록삼산, 이미드, 옥심, 술폰아미드, 티오아미드, 티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 또는 -(CH2)m-R80이고,
2-퀴놀리닐 및 3-인돌릴 부분의 B 고리는 R4및 R5로 각각 1 내지 4회 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
R80은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며;
m은 0 내지 8의 정수이다.
화학식(4)의 화합물의 바람직한 구체예에서, R20이 -C(Z)OR이고, X가 N이고, Y가 NH 또는 NCH3이고, R2및 R3가 각각 H이고, A 및 B가 각각 융합된 벤조 고리이며, R5가 존재하지 않는 경우, R4는 퀴놀린 부분의 8 위치에서 단일 염소가 아니다.
화학식(4)의 화합물의 바람직한 구체예에서, 상기의 일반적인 정의가 적용되며, R5는 하나 이상 존재한다.
화학식(4)의 화합물의 바람직한 구체예에서, 상기의 일반적인 정의가 적용되며, B는 R2또는 R3중 하나 이상은 알킬 또는 아릴이다.
화학식(4)의 화합물의 바람직한 구체예에서, 상기의 일반적인 정의가 적용되며, R20은 -C(Z)N(R)2, -S(Z)2N(R)2, 또는 -P(Z)2N(R)2이다.
화학식(4)의 화합물의 바람직한 구체예에서, 상기의 일반적인 정의가 적용되며, R20은 할로겐이다.
일부 바람직한 구체예에서, 본 발명의 항균 화합물은 화학식(4)로 표현되며,
R20은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고;
R1'은 H, 알킬, p-톨루엔술포닐, -(CH2)nN(Phth) 또는 -(CH2)nN(R)2(여기에서, n은 1 내지 6의 정수이다)이고;
R2' 및 R3은 각각 독립적으로, H, Me, C1-C6알킬 또는 아릴이고;
2-퀴놀리닐 및 3-인돌릴 부분의 B 고리는 R4및 R5로 각각 1 내지 4회 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
R4는 각각 독립적으로 Me, C1-C6알킬, 1-알케닐, 1-알키닐, 아릴, -OR, -OCF3, -OC(R)2OR, -C(R)2OR 또는 작은 소수성 부분(예를 들어, 할로겐 또는 할로겐화된 알킬, 바람직하게는 트리할로겐화된 메틸이며;
R5는 각각 독립적으로 작은 소수성 부분(예를 들어, 할로겐 또는 트리할로겐화된 알킬, 바람직하게 트리할로겐화된 메틸), -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-아릴, 또는 -O2C-알킬이다.
더욱 바람직한 구체예에서, 상기 설명이 적용되며, R20은 염소이다.
더욱 바람직하게, 본 발명의 항균 화합물은 화학식(4)로 표현되며,
R20은 H, Me, 저급 알킬, 할로겐, -C(Z)OR, -C(Z)N(R)2, -S(Z)2N(R)2, 또는 -P(Z)2N(R)2이고, 여기에서, Z는 각각 독립적으로 (R)2, O, S, 또는 NR이고;
R1'은 H, 알킬, p-톨루엔술포닐, -(CH2)nN(Phth) 또는 -(CH2)nN(R)2(여기에서, n은 1 내지 6의 정수이다)이고;
R2' 및 R3은 각각 독립적으로, H, Me, C1-C6알킬 또는 아릴이고;
2-퀴놀리닐 및 3-인돌릴 부분의 B 고리는 R4및 R5로 각각 1 내지 4회 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
R4는 각각 독립적으로 Me, C1-C6알킬, 1-알케닐, 1-알키닐, 아릴, -OR, -OCF3, -OC(R)2OR, -C(R)2OR 또는 작은 소수성 부분(예를 들어, 할로겐 또는 할로겐화된 알킬, 바람직하게는 트리할로겐화된 메틸이며;
R5는 각각 독립적으로 작은 소수성 부분(예를 들어, 할로겐 또는 트리할로겐화된 알킬, 바람직하게 트리할로겐화된 메틸), -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-아릴, 또는 -O2C-알킬이다.
본 발명의 화합물의 바람직한 구체예에서, 상기의 일반적인 정의가 적용되며, R5는 하나 이상 존재한다.
본 발명의 화합물의 바람직한 구체예에서, 상기의 일반적인 정의가 적용되며, B는 R2또는 R3중 하나 이상은 알킬 또는 아릴이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 항균 화합물은 화학식(4) 및 상기 정의에 의해 표현되고, R20은 H, Me, 저급 알킬, 할로겐, -C(Z)N(R)2, -S(Z)2N(R)2, 또는 -P(Z)2N(R)2이며, 여기에서, Z는 각각 독립적으로 (R)2, O, S, 또는 NR이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 상기 화학식(4)에 대한 설명을 기초로 하며, R20은 H, Me, 저급 알킬, 할로겐, -C(Z)N(R)2, -S(Z)2N(R)2, 또는 -P(Z)2N(R)2이고, 여기에서, Z는 각각 독립적으로 (R)2, O, S, 또는 NR이며, R5는 하나 이상 존재한다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 항균 화합물은 하기 화학식으로 표현된다:
상기식에서,
Z는 O 또는 (R)2이고;
R2' 및 R3는 각각 독립적으로, H 또는 소수성 지방족 기, 바람직하게는 H, C1-C6알킬 또는 아릴, 및 더욱 바람직하게는 H 또는 -CH3이고;
R5, R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 1-알케닐, 1-알키닐, 아릴, -OR, -OCF3, -OC(R)2OR, -C(R)2OR 또는 작은 소수성 부분(예를 들어, 할로겐 또는 할로겐화된 알킬), 바람직하게는 H, 할로겐, 트리할로겐화된 메틸, 또는 -CCR60(R60은 하기에서 기술된다)이고;
R1'은 H, 알킬, p-톨루엔술포닐, -(CH2)nN(Phth) 또는 -(CH2)nN(R)2(여기에서, n은 1 내지 6의 정수이다)이고;
R4',R5', R6', 및 R7'은 각각 독립적으로 H, 작은 소수성 부분(예를 들어, 바람직하게 할로겐 또는 트리할로겐화된 알킬, 특히 트리할로겐화된 메틸)이며;
R21및 R22는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 오르토-, 메타- 또는 파라-CH2C6H4O(R1'), 오르토-, 메타- 또는 파라-CH2C6H4OMe, 오르토-, 메타- 또는 파라-CH2C6H4OH, (2-벤즈이미다졸릴)CH2-, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐, 2-, 3- 또는 4-히드록시페닐, 또는 2-, 3- 또는 4-((R1')NCH2)시클로헥실메틸, 또는 2-, 3- 또는 4-((R1')N)시클로헥실이거나, N(R21)R22는 함께 4 내지 8개의 원소를 포함하는 헤테로사이클을 형성하며, N(R21)R22의 특정 확인에 관계없이, 1차 또는 2차 아민을 포함하지 않는다.
앞서 기술된 화합물의 바람직한 2차 부류는 일부 그람 양성 박테리아, 특히 메티실린 저항성 스타필로코쿠스 아우레우스, 시프로플록사신 저항성 스타필로코쿠스 아우레우스, 및/또는 스트렙토코쿠스 뉴모니애에 대해 10㎍/ml 미만의 최소 억제 농도(MIC)를 갖는 화합물을 포함한다. 부가적으로, 앞서 기술된 화합물의 바람직한 2차 부류의 개개의 성분은 상기 박테리아에 대해서 7㎍/ml 미만의 MIC 또는 심지어 1㎍/ml 미만의 MIC를 갖는다.
알키닐 치환된 화합물
또 다른 구체예에서, 본 발명의 항균 화합물은 하기 화학식으로 표현된다:
상기식에서,
R3, R4, R1', R2' 및 R60은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 카르복스아미드, 무수물, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로알킬, 니트릴, 구아니딘, 아미딘, 아세탈, 케탈, 산화 아민, 아릴, 헤테로아릴, 아지드, 아지리딘, 카르바메이트, 에폭시드, 히드록삼산, 이미드, 옥심, 술폰아미드, 티오아미드, 티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 또는 -(CH2)m-R80이고,
R5및 R7은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 카르복스아미드, 무수물, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로알킬, 니트릴, 구아니딘, 아미딘, 아세탈, 케탈, 산화 아민, 아릴, 헤테로아릴, 아지드, 아지리딘, 카르바메이트, 에폭시드, 히드록삼산, 이미드, 옥심, 술폰아미드, 티오아미드, 티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 또는 -(CH2)m-R80이고,
2-퀴놀리닐 부분의 B 고리는 알키닐기를 제외하는 치환되지 않거나, R5로 각각 1 내지 3회 치환될 수 있고;
3-인돌릴 부분의 B 고리는 R7로 각각 1 내지 4회 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
R80은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며;
m은 0 내지 8의 정수이다.
바람직한 구체예에서, R60은 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실 또는 -C(Z)-R6이며, 여기에서 R6는 NHR, N(R)2, 1-피페리딜, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 2-페닐에틸아미노, 4-모르폴리닐, 및 4-페닐메틸-1-피페리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고, Z는 각각 독립적으로 (R)2, O, S, 또는 NR이며, R은 H 또는 저급 알킬이다.
더욱 바람직한 구체예에서, 본 발명의 항균 화합물은 하기 화학식으로 표현된다:
상기식에서,
Z는 각각 독립적으로 (R)2, O, S, 또는 NR 이고;
R5, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 H, Me, C1-C6알킬, 헤테로알킬, 1-알케닐, 1-알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -OR, -OCF3, -OCR2OR, -CR2OR, -CO2R, 또는 작은 소수성 부분(예를 들어, 할로겐 또는 할로겐화된 알킬, 바람직하게는 트리할로겐화된 메틸)이며;
R6은 NHR, N(R)2, 1-피페리딜, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 2-페닐에틸아미노, 4-모르폴리닐, 및 4-페닐메틸-1-피페리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R1'은 H, 알킬, 아릴, p-톨루엔술포닐, -(CH2)nN(Phth) 또는 -(CH2)nN(R)2(여기에서, n은 1 내지 6의 정수이다)이고;
R2' 및 R3은 각각 독립적으로, H, Me, C1-C6알킬 또는 아릴이고;
R4',R5', R6', 및 R7'은 각각 독립적으로 H, 작은 소수성 부분(예를 들어, 할로겐 또는 트리할로겐화된 알킬, 바람직하게 트리할로겐화된 메틸), -C(O)NR2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-아릴, 또는 -O2C-알킬이며,
R21및 R22는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)m-R80, 및 더욱 바람직하게는 -(CH2)nN(R1')2(여기에서, n은 1 내지 6의 정수이다), 오르토-, 메타- 또는 파라-CH2C6H4CH2N(R1')2, 오르토-, 메타- 또는 파라-C6H4CH2N(R1')2, 오르토-, 메타- 또는 파라-CH2C6H4O(R1'), 오르토-, 메타- 또는 파라-CH2C6H4OMe, 오르토-, 메타- 또는 파라-CH2C6H4OH, (2-벤즈이미다졸릴)CH2-, 2-, 3- 또는 4-(R1')O페닐, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐, 2-, 3- 또는 4-히드록시페닐, 또는 2-, 3- 또는 4-((R1')NCH2)시클로헥실메틸, 또는 2-, 3- 또는 4-((R1')N)시클로헥실메틸이거나, N(R21)R22는 함께 4 내지 8개의 원소를 포함하는 헤테로사이클을 형성한다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 항균 화합물은 하기 화학식으로 표현된다:
상기식에서,
Z는 각각 독립적으로 (R)2, O, S, 또는 NR 이고;
R5, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 H, Me, C1-C6알킬, 헤테로알킬, 1-알케닐, 1-알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -OR, -OCF3, -OCR2OR, -CR2OR, -CO2R, 또는 작은 소수성 부분(예를 들어, 할로겐 또는 할로겐화된 알킬, 바람직하게는 트리할로겐화된 메틸)이며;
R6은 NHR, N(R)2, 1-피페리딜, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 2-페닐에틸아미노, 4-모르폴리닐, 및 4-페닐메틸-1-피페리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R1'은 H, 알킬, 아릴, p-톨루엔술포닐, -(CH2)nN(Phth) 또는 -(CH2)nN(R)2(여기에서, n은 1 내지 6의 정수이다)이고;
R2' 및 R3은 각각 독립적으로, H, Me, C1-C6알킬 또는 아릴이고;
R4',R5', R6', 및 R7'은 각각 독립적으로 H, 작은 소수성 부분(예를 들어, 할로겐 또는 트리할로겐화된 알킬, 바람직하게 트리할로겐화된 메틸), -C(O)NR2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-아릴, 또는 -O2C-알킬이며,
m 및 n은 독립적으로 1 내지 4로부터 선택되는 정수이다.
앞서 기술된 화합물의 바람직한 2차 부류는 일부 그람 양성 박테리아, 특히 메티실린 저항성 스타필로코쿠스 아우레우스, 시프로플록사신 저항성 스타필로코쿠스 아우레우스, 반코미신 저항성 엔테로코쿠스 spp., 또는 스트렙토코쿠스 뉴모니애에 대해 10㎍/ml 미만의 최소 억제 농도(MIC)를 갖는 화합물을 포함한다. 더욱 바람직한 구체예에서, 상기 2차 부류의 화합물의 성분은 메티실린 저항성 스타필로코쿠스 아우레우스 및/또는 시프로플록사신 저항성 스타필로코쿠스 아우레우스에 대해서 7㎍/ml 미만의 MIC 또는 심지어 1㎍/ml 미만의 MIC를 갖는다.
더욱 바람직한 구체예에서, 본 발명의 항균 화합물은 하기 화학식으로 표현된다:
상기식에서,
Z는 각각 독립적으로 (R)2, O, S, 또는 NR 이고;
R5, R6, 및 R8은 각각 독립적으로 H, Me, C1-C6알킬, 헤테로알킬, 1-알케닐, 1-알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -OR, -OCF3, -OCR2OR, -CR2OR, -CO2R, 또는 작은 소수성 부분(예를 들어, 할로겐 또는 할로겐화된 알킬, 바람직하게는 트리할로겐화된 메틸)이며;
R7은 NHR, N(R)2, 1-피페리딜, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 2-페닐에틸아미노, 4-모르폴리닐, 및 4-페닐메틸-1-피페리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R1'은 H, 알킬, 아릴, p-톨루엔술포닐, -(CH2)nN(Phth) 또는 -(CH2)nN(R)2(여기에서, n은 1 내지 6의 정수이다)이고;
R2' 및 R3은 각각 독립적으로, H, Me, C1-C6알킬 또는 아릴이고;
R4', R5', R6', 및 R7'은 각각 독립적으로 H, 작은 소수성 부분(예를 들어, 할로겐 또는 트리할로겐화된 알킬, 바람직하게 트리할로겐화된 메틸), -C(O)NR2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-아릴, 또는 -O2C-알킬이며,
R21및 R22는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)m-R80, 및 더욱 바람직하게는 -(CH2)nN(R1')2(여기에서, n은 1 내지 6의 정수이다), 오르토-, 메타- 또는 파라-CH2C6H4CH2N(R1')2, 오르토-, 메타- 또는 파라-C6H4CH2N(R1')2, 오르토-, 메타- 또는 파라-CH2C6H4O(R1'), 오르토-, 메타- 또는 파라-CH2C6H4OMe, 오르토-, 메타- 또는 파라-CH2C6H4OH, (2-벤즈이미다졸릴)CH2-, 2-, 3- 또는 4-(R1')O페닐, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐, 2-, 3- 또는 4-히드록시페닐, 또는 2-, 3- 또는 4-((R1')NCH2)시클로헥실메틸, 또는 2-, 3- 또는 4-((R1')N)시클로헥실메틸이거나, N(R21)R22는 함께 4 내지 8개의 원소를 포함하는 헤테로사이클을 형성한다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 항균 화합물은 하기 화학식으로 표현된다:
상기식에서,
Z는 각각 독립적으로 (R)2, O, S, 또는 NR 이고;
R5, R6, 및 R8은 각각 독립적으로 H, Me, C1-C6알킬, 헤테로알킬, 1-알케닐, 1-알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -OR, -OCF3, -OCR2OR, -CR2OR, -CO2R, 또는 작은 소수성 부분(예를 들어, 할로겐 또는 할로겐화된 알킬, 바람직하게는 트리할로겐화된 메틸)이며;
R7은 NHR, N(R)2, 1-피페리딜, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 2-페닐에틸아미노, 4-모르폴리닐, 및 4-페닐메틸-1-피페리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R1'은 H, 알킬, 아릴, p-톨루엔술포닐, -(CH2)nN(Phth) 또는 -(CH2)nN(R)2(여기에서, n은 1 내지 6의 정수이다)이고;
R2' 및 R3은 각각 독립적으로, H, Me, C1-C6알킬 또는 아릴이고;
R4',R5', R6', 및 R7'은 각각 독립적으로 H, 작은 소수성 부분(예를 들어, 할로겐 또는 트리할로겐화된 알킬, 바람직하게 트리할로겐화된 메틸), -C(O)NR2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-아릴, 또는 -O2C-알킬이며,
m 및 n은 독립적으로 1 내지 4로부터 선택되는 정수이다.
더욱 바람직한 구체예에서, 본 발명의 항균 화합물은 하기 화학식으로 표현된다:
상기식에서,
Z는 각각 독립적으로 (R)2, O, S, 또는 NR 이고;
R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 H, Me, C1-C6알킬, 헤테로알킬, 1-알케닐, 1-알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -OR, -OCF3, -OCR2OR, -CR2OR, -CO2R, 또는 작은 소수성 부분(예를 들어, 할로겐 또는 할로겐화된 알킬, 바람직하게는 트리할로겐화된 메틸)이며;
R8은 NHR, N(R)2, 1-피페리딜, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 2-페닐에틸아미노, 4-모르폴리닐, 및 4-페닐메틸-1-피페리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R1'은 H, 알킬, 아릴, p-톨루엔술포닐, -(CH2)nN(Phth) 또는 -(CH2)nN(R)2(여기에서, n은 1 내지 6의 정수이다)이고;
R2' 및 R3은 각각 독립적으로, H, Me, C1-C6알킬 또는 아릴이고;
R4',R5', R6', 및 R7'은 각각 독립적으로 H, 작은 소수성 부분(예를 들어, 할로겐 또는 트리할로겐화된 알킬, 바람직하게 트리할로겐화된 메틸), -C(O)NR2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-아릴, 또는 -O2C-알킬이며,
R21및 R22는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)m-R80, 및 더욱 바람직하게는 -(CH2)nN(R1')2(여기에서, n은 1 내지 6의 정수이다), 오르토-, 메타- 또는 파라-CH2C6H4CH2N(R1')2, 오르토-, 메타- 또는 파라-C6H4CH2N(R1')2, 오르토-, 메타- 또는 파라-CH2C6H4O(R1'), 오르토-, 메타- 또는 파라-CH2C6H4OMe, 오르토-, 메타- 또는 파라-CH2C6H4OH, (2-벤즈이미다졸릴)CH2-, 2-, 3- 또는 4-(R1')O페닐, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐, 2-, 3- 또는 4-히드록시페닐, 또는 2-, 3- 또는 4-((R1')NCH2)시클로헥실메틸, 또는 2-, 3- 또는 4-((R1')N)시클로헥실메틸이거나, N(R21)R22는 함께 4 내지 8개의 원소를 포함하는 헤테로사이클을 형성한다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 본 발명의 항균 화합물은 하기 화학식으로 표현된다:
상기식에서,
Z는 각각 독립적으로 (R)2, O, S, 또는 NR 이고;
R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 H, Me, C1-C6알킬, 헤테로알킬, 1-알케닐, 1-알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -OR, -OCF3, -OCR2OR, -CR2OR, -CO2R, 또는 작은 소수성 부분(예를 들어, 할로겐 또는 할로겐화된 알킬, 바람직하게는 트리할로겐화된 메틸)이며;
R8은 NHR, N(R)2, 1-피페리딜, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 2-페닐에틸아미노, 4-모르폴리닐, 및 4-페닐메틸-1-피페리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고,
R1'은 H, 알킬, 아릴, p-톨루엔술포닐, -(CH2)nN(Phth) 또는 -(CH2)nN(R)2(여기에서, n은 1 내지 6의 정수이다)이고;
R2' 및 R3은 각각 독립적으로, H, Me, C1-C6알킬 또는 아릴이고;
R4',R5', R6', 및 R7'은 각각 독립적으로 H, 작은 소수성 부분(예를 들어, 할로겐 또는 트리할로겐화된 알킬, 바람직하게 트리할로겐화된 메틸), -C(O)NR2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-아릴, 또는 -O2C-알킬이며,
m 및 n은 독립적으로 1 내지 4로부터 선택되는 정수이다.
본 발명의 화합물은 항균 성질은 박테리아 용리 검정, 및 성장 억제 검정을 포함하는 다른 방법(예를 들어 문헌[Blondelie et al. (1992) Biochemistry 31:12688]에 기술된 방법), 형광 기초 박테리아 생존성 검정(예를 들어, "Molecular Probes BacLight), 유동 혈구 계산(Arroyo et al. (1995) J. Virol. 69: 4095-4102), 당업자들에게 공지된 다른 표준 검정을 포함하는 다른 방법에 의해 결정될 수 있다.
세균 표적물의 성정 억제에 대한 검정은 화합물에 대한 ED50값, 즉 시험하려는 세균 샘플의 50%를 치사시키는데 필요한 화합물의 농도를 유도하는데 사용될 수 있다.
대안적으로, 본 발명의 항균 화합물에 의한 성장 억제는 또한 세균 세포 성장의 억제를 달성하는데 요구되는 화합물이 농도인 최소 억제 농도(MIC)로 특징지어질 수 있다. 상기 값은 특정 유기체 또는 유기체 군에 대한 특정 항균제(예를 들어, 항생 물질)의 효과를 나타내는 것으로 당업자들에게 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 항균 화합물에 의한 박테리아 개체의 세포 융해는 또한 앞서 기술한 바와 같이, 생존가능한 박테리아 개체를 99.9% 까지 감소시키는데 필요한 농도인 최소 억제 농도로 특징지어 진다. 생존가능한 박테리아 개체를 50%까지 감소시키는데 필요한 화합물의 농도로 정의된 MIC50의 값이 사용될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 특히, 박테리아 표적물, 예를 들어 메티실린 저항성 스타필로코쿠스 아우레우스, 시프로플록사신 저항성 스타필로코쿠스 아우레우스 또는 스트렙토코쿠스 뉴모니애와 같은 그람 양성 박테리아에 대해 25㎍/ml 미만, 바람직하게는 7㎍/ml 미만, 더욱 바람직하게는 1㎍/ml 미만의 MIC 값을 갖는 것을 기초로 하는 사용을 위해 선택된다.
본 발명의 항균 화합물의 효과를 확인하고 측정하는데 유용한 또 다른 변수는 화합물의 항균 활성의 속도 결정이다. 이러한 결정은 시간의 함수로서 항균 활성을 결정함으로써 이루어질 수 있다. 바람직한 구체예에서, 화합물은 미생물의 효과적인 용리를 일으키는 속도를 나타낸다. 바람직한 구체예에서, 화합물은 살균력이 있다.
또한, 본 발명의 항균 화합물은 표적 미생물에 대한 선택적인 독성 및 포유류 세포에 대한 최소 독성을 나타낸다. 독성 투여량( 또는 "LD50")의 결정은 약리학 분야에서 널리 공지된 프로토콜을 사용하여 수행될 수 있다. 포유류 세포에 대한 본 발명의 화합물의 효과를 확인하는 것은 조직 배양물 검정을 사용하여 수행하는 것이 바람직하며, 예를 들어 본 발명은 당업자들에게 공지된 표준 방법에 따라 평가될 수 있다 [참조: Gootz, T. D. (1990) Clin. Microbiol. Rev. 3:13-31]. 포유류 세포에 있어서, 상기 검정 방법은 특히, 트리판 블루 제외법 및 MTT 검정을 포함한다 [참조: Moore et al. (1994) Compound Research 7:265-269]. 특정 세포 유형이 막 투과성의 변화에 따라 특정 대사 산물을 방출할 수 있는 경우, 특정 대사 산물은 예를 들어 적혈구 세포의 용리시에 헤모글로빈의 방출로 검정될 수 있다 [참조: Srinivas et al. (1992) J. Biol. Chem. 267:7121-7127]. 본 발명의 화합물은 1차 세포, 예를 들어 사람 피부의 섬유아세포(HSF) 또는 말 태아 신장(FEK) 세포 배양액, 또는 당업자들에게 일상적으로 사용되는 다른 1차 세포 배양액에 대해서 시험하는 것이 바람직하다. 영구적인 세포선, 예를 들어 쥬르캣(Jurkat) 세포가 또한 사용될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 화합물은 최소한 MIC 또는 ED50보다 크기 순서가 하나 이상, 바람직하게는, 2개, 3개 및 심지어 4개 이상 큰 LD50값을 갖는 부분을 기초로 하는 동물, 또는 동물 세포/조직 배양액에서의 사용을 위해 선택된다. 즉, 본 발명의 화합물이 동물에게 투여되는 바람직한 구체예에서, 적합한 치료 지수는 10 초과, 바람직하게는 10,1000 또는 심지어 10,000을 초과하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물에 대한 항균 검정은 그람 양성 및 그람 음성 미생물 모두에 대한 박테리아 활성을 결정하도록 수행될 수 있다. 본 발명의 항균제에 민감할 수 있는 전형적인 그람 음성 병원균은 예를 들어, 에세리히아속, 엔테로박테르속, 클레브시엘라속, 세라티아속, 프로테우스속 및 슈우도모나스속의 종을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물 및 방법은 에세리히아 콜라이(E. coli), 클레브시엘라 퍼모니애(K. peumoniae), 세라티아 마르세스센스(Serratia marcescens), 엔테로박테르 에로젠스(E. aerogenes) 및 엔테로박테르 클로아새(E. cloacae), 슈도모나스 에루지노사(P. aeruginosa), 나이세리아 메닌자이티디스(N. meningitidis), 그룹 B 스트렙토코쿠스 아우레우스 및 스타필로코쿠스 아우레우스, 스트렙토코쿠스 뉴모니애, 스트렙토코쿠스 피오진, 코리네박테레르 디프테리아(Corynebacter diphtheriae), 가드니렐라 바지날리스(Gardnierella vaginalis), 악티네토박테르 spp., 보르델라 페르투시스(Bordella pertussis), 헤모필루스 에집타우스(Haemophilus aegyptius), 헤모필루스 인플루엔자, 헤모필루스듀크레이, 시겔라 spp., 세라티아 spp., 및 프로피오니박테리움 액니스 (Propionibacterium acnes)을 포함하는, 가장 빈번하게 언급되는 그람 양성 및 그람 음성 유기체 일부에 의한 감염에 대한 치료 및 예방 방법의 일부로서 사용될 수 있다.
상기의 병원균 목록은 순수하게 예시를 위한 것이며, 제한하려는 것은 아니다.
치료될 수 있는 질병의 예로는 호흡관 및 인두강의 질병; 이염, 인두염, 폐렴, 복막염, 신우신염, 방광염, 심장 내막염, 전신 감염, 기관지염, 관절염, 국소 염증, 피부 감염, 결막염, 및 혈액 투석의 목적으로 외과적으로 형성된 도관 액세스의 감염이 포함된다.
본 발명의 항생 물질은 또한 동물 사육 및 가축 농업에서, 및 성장을 촉진시키고 건강한 동물 및 병이 든 동물 모두에서 사료 이용을 개선시키기 위한 제제로서 예방학적으로 사용될 수 있다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 항균제는 그람 양성 박테리아의 성장을 억제하는 능력을 기준으로 선택된다. 그람 양성 박테리아는 스타필로코쿠스, 스트렙토코쿠스, 미크로코쿠스, 펩토코쿠스, 펩토스트렙토코쿠스, 엔테로코쿠스, 바실루스, 클로스트리듐, 락토바실루스, 리스테리아, 에리시펠로스릭스, 프로피오니박테리움, 유박테리움 및 코리네박테리움 종으로부터의 박테리아를 포함한다.
다양한 그람 양성 유기체는 부패를 일으킬 수 있다. 부패에 관여하는 가장 일반적인 유기체는 스타필로코쿠스 아우레우스, 스트렙토코쿠스 뉴모니애, 코아귤라제 네거티브 스타필로코시, 베타 헤몰리틱 스트렙토코시, 및 엔테로코시이지만, 어떠한 그람 양성 유기체나 관여할 수 있다 [참조: Bone, (1993) J. Critical Care 8:51-59]. 이와 같이, 본 발명의 조성물 및 방법은 부패에 관여하는 그람 양성 박테리아에 대한 치료학적 치료 또는 예방 프로그램의 일부로서 사용될 수 있다.
따라서, 한 가지 구체예에서, S. aureus는 본 발명의 화합물을 시험/선택하는데 있어서 그람 양성 미생물의 모델로서 사용된다. 이 박테리아는 또한 대부분의 전신 항생 치료에 대해 굴절성이 있기 때문에 중요한 임상적 표적물이다. 스타필로코쿠스 아우레우스는 피부, 상처부위 및 혈액 감염의 가장 빈번한 원인이며, 두번째로는 낮은 호흡관 감염의 원인이고, 미생물은 면역 포함되고 공공 단체에 속하는 환자에게 해를 끼치는 경향이 있다. 이와 같이, 본 발명의 화합물은 스타필로코쿠스에 의해 유발되는 상기 감염 뿐만 아니라, 결막염, 외이 감염 등을 치료하는데 사용될 수 있다.
박테리아 감염으로 인한 질병률 및 사망률을 증가시키는 중요한 인자 중 하나는 약물 저항성 박테리아의 유행의 증가이다. 심각한 항생 물질 저항성의 예는 궁극적으로 최근에 사용된 모든 항생 물질에 저항성이 있는 메티실린 저항성 S. aureus (MRSA), 시프로플록사신 저항성 S. aureus (CRSA), 및 반코미신 저항성 S. aureus 의 출현이다. 이와 같이, 메티실린 저항성 S. aureus는 또한 본 발명의 화합물을 선택하기 위한 항생 물질 저항성 모델 유기체로서 사용될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 항균제는 MRSA 또는 CRSA에 의해 유발될 수 있는 심장 내막염의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
MRSA 감염을 치료하기 위해 반코미신을 대량 사용하는 것은 또한 반코미신에 저항성이 있고, 미국에서의 박테리아 감염의 세번째 빈번한 원인인, 엔테로코시의 새로운 균주의 출현에 기여한다. 엔테로코쿠스는 박테리아 심장 내막염의 15%를 유발하며, 또한 뇌막염, 및 요로, 위 및 장의 감염의 원인이다. 이들 반코미신 저항성 엔테로코시(VRE)에 의해 유발되는 감염은 종종 최근의 치료에 반응하지 않으며, 많은 경우에 죽음의 원인이 되고 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 E. faecalis 민감도를 기초로 하는 검정을 사용하여 선택될 수 있으며, 특히 반코미신 저항성 단리물은 병원과 같은 임상 시설에서 발견되었다.
본 발명의 화합물은 또한 스트렙토코쿠스에 의한 감염의 치료를 위해 선택될 수 있다. 스트렙토코쿠스 종은 다양한 병리학적 질환, 그 중에서 회저, 출산 감염, 아급성의 박테리아성 심장 내막염, 패혈성 인후염, 류마티스성 열 및 폐렴에 관여되는 것으로 밝혀졌다. 그러므로, 스트렙토코쿠스 종에 대해 활성이 있는 제제가 매우 요구되고 있다.
추가 예시를 위해서, E. coli 및 P. aeruginosa는 본 발명의 항균제에 민감할 수 있는 그람 음성 유기체의 예이다. P. aeruginosa는 낭섬유증 감염, 안구 및 요로 감염에 걸린 환자의 폐 감염과 같은 질환의 원이이고, P. aeruginosa로의 감염은 심각한 패혈증을 일으킬 수 있다. 또한, 이미페넴 저항성 P. aeruginosa는 임상 분야에서 증가하고 있다. 대장균인 E. coli는 유아 및 신생아의 설사, 및 성인의 설사(이동자 설사 포함) 발병의 원인이다. E. coli는 침입성이 있고 독소를 발생시킬 수 있어, 때때로, 치명적인 감염, 예컨대 방광염, 신우염, 신우신염, 맹장염, 복막염, 쓸개 감염, 패혈증, 뇌막염 및 심장 내막염을 일으킨다.
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 Serratia spp.에 의해 유발되는 감염의 치료에 사용될 수 있다. 예를 들어, S. marcescens는 안구 및 다른 국소 감염의 원인이며, 상기 박테리아에 대해 적당한 농도에서 살균성이 있는 본 발명의 화합물을 확인하기 위한 검정에 용이하게 제공될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 외이 감염(외이염)의 치료, 또는 나이세리아 고노르헤 및 트리코모나스 감염과 같은 성병의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 일부 화합물은 또한 전형적 및 비전형적 미코박테리아 및 헬리코박터 파이로리, 및 박테리아형 미생물, 예컨대 미코플라즈마 및 릭켓시아에 대한 활성을 기초로 하여 선택될 수 있다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 상기 병원균에 의해 유발된 국소 및 전신 감염의 예방 및 화학치료를 위한 사람 및 가축용 약제에 특히 적합하다. 미코박테리움 보리스(Mycobacterium boris), M. tuberculosis, M. africanum, M. ulcerans, 및 M. leprae 는 심각한 병원균이다. M. bovis는 주로 소에서 결핵을 유발하는, 세계적으로 많은 중요한 병원균이다.
다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 살모넬라에 의한 감염의 치료/예방에 사용될 수 있다. 살모넬라 spp.는 메스꺼움, 구토, 설사가 일어나는 식중독 및 때때로 치명적인 패혈증을 유발한다. 예를 들어, S. typhi는 장티프스 열의 병인이다.
본 발명의 조성물 및 방법은 또한 시겔라에 의한 감염의 치료에 유용할 수 있다. S. dysenteriae를 포함하는 시겔라 spp.는 세균성 이질, 균혈증 및 폐렴을 일으키는 일반적인 수인성 병원균이다. 미국 및 캐나다에서는, S. sonnei 및 S. flexeri가 세균성 이질에서 가장 일반적인 병인이다.
예르시나속의 박테리아는 또한 본 발명의 조성물에 의해 치료될 수 있는 병원균이다. 예를 들어, Y. Enterocolitica는 장의 병원균이다. 이 미생물에 의한 감염은 심각한 설사, 위장하수증, 및 균혈증, 복막염, 담낭염, 내장 농양, 및 장간막림프절염을 유발한다. 50%의 치사율을 갖는 셉티스미아가 보고되어 있다. Y. pestis는 사람에게서의 서혜 임파선종, 폐렴 및 폐혈성 플라그의 병인이다.
본 발명의 조성물은 수술대와 같은 표면, 외과용 기기, 붕대, 및 피부의 살균에 사용될 수 있으며, 각막, 피부의 베인 부분 및 찰과부, 화상부, 및 박테리아 또는 진균류의 감염 부위를 포함하는 피부 및 점막 표면에의 외부적 적용을 위한 크림, 로션, 연고 또는 용액의 약제학적 조성물, 박테리아 (또는 다른 미생물)의 성장을 억제하기 위해 구강 또는 질과 같은 내점막 표면에 투여하기 위한 크림, 로션, 연고, 에멀션, 리포솜 분산액, 정제 또는 용액의 약제학적 조성물, 및 숨어있는 박테리아에 민감한 정맥내선, 카테테르 및 유사한 이식 물질과 같은 내재 침입 장치를 코팅시키기 위한 크림, 겔 또는 연고와 같은 약제학적 조성물로서 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 시험관내 조직 및 세포 배양액 매질의 살균에 유용하다.
본 발명의 제조물은 경구, 비경구, 국소 또는 직장으로 제공될 수 있다. 이들은 물론 각각의 투여 방식에 적합한 형태로 제공된다. 예를 들어, 이들은 주사, 흡입, 안구 로션, 연고, 좌약 등에 의해 정제 또는 캡슐 형태로 투여되고, 주사, 주입액 또는 흡입에 의한 투여되고, 로션 또는 연고에 의한 국소 투여되며, 좌약에 의해 직장으로 투여된다. 경구 및 국소 투여가 바람직하다.
본원에서 사용되는 용어 '비경구 투여" 및 "비경구적으로 투여되는"은 일반적으로 주사에 의한 장 및 국소 투여를 포함하는 투여 방식을 의미하고, 정맥내, 근육내, 동맥내, 난포막내, 피막내, 안와내, 심장내, 피부내, 복막내, 경기관내, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 거미막하, 척수내 및 흉골내 주사 및 주입을 포함하며, 이에 국한되지는 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "전신 투여", "전신 투여되는", "주변 투여" 및 "주변으로 투여되는"은 화합물, 약물 또는 다른 물질을 중추 신경계내로 직접 투여하는 것을 의미하며, 이렇게 하여, 화합물, 약물 또는 다른 물질이 환자의 신경계내로 유입하여, 대사 및 다른 유사한 공정, 예를 들어 피하 투여가 이루어진다.
이들 화합물은 치료를 위해 경구적 투여, 예컨대 분무에 의한 비강내 투여, 직장내 투여, 질내 투여, 비경구적 투여, 저장기내 투여 및 분말, 연고 또는 점적제에 의한 구강 및 혀밑 투여를 포함하는 국소 투여를 포함하는 적합한 투여 방식으로 사람 및 다른 동물에게 투여될 수 있다.
선택되는 투여 방식에 관계 없이, 적당한 수화된 형태로 사용될 수 있는 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 약제학적 조성물은 하기에 기술되는 것과 같은 약제학적으로 허용가능한 투여 형태 또는 당업자들에게 공지된 다른 통상적인 방법으로 제형화된다.
본 발명의 약제학적 조성물중의 활성 성분의 작용 투여 수준은 환자에게 독성을 제공하지 않으면서, 특정 환자, 조성물 및 투여 방식에 있어서 원하는 치료학적 반응을 달성하기에 효과적인 활성 성분의 양을 수득하도록 변화될 수 있다.
선택되는 투여량 수준은 사용된 본 발명의 특정 화합물, 또는 이것의 에스테르, 염 또는 아미드 전구약물의 활성도, 투여 방식, 투여 시기, 사용되는 특정 화합물의 배설 속도, 치료 기간, 사용되는 특정 항균제와 조합하여 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 연령, 성별, 체중, 상태, 치료하려는 환자의 일반적인 건강 상태 및 이전의 약물 복용 사항 등을 포함하는 다양한 인자에 따라 좌우될 것이다.
당해 분야에서 통상적인 지식을 갖는 의사 또는 수의사는 필요한 약제학적 조성물의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다. 예를 들어, 의사 또는 수의사는 원하는 치료학적 효과를 달성하고 원하는 효과가 달성될 때까지 투여량을 점차적으로 증가시키기 위해서 필요한 양보다 낮은 수준으로 약제학적 조성물중에 사용되는 본 발명의 화합물을 투여하기 시작할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 화합물의 적합한 하루 투여량은 치료학적 효과를 얻기에 효과적인 가장 낮은 양으로 투여되는 양이다. 이러한 효과적인 투여량은 일반적으로 앞서 기술된 인자에 따라 좌우될 것이다. 일반적으로, 제시된 항균 효과에 사용되는 경우, 환자에게의 본 발명의 화합물의 정맥내, 뇌실내, 피하 및 국소 투여량은 하루에 체중 1kg 당 약 0.0001 내지 약 100mg 일 것이다.
원하는 경우, 활성 화합물의 효과적인 하루 투여량은 하루에, 단위 투여량 형태로, 적당한 간격으로 2, 3, 4, 5, 6회 또는 그 이상 나누어 투여될 수 있다.
용어 "치료는 또한 예방, 치료 및 완치를 포함하는 것이다.
이러한 치료를 받는 환자는 일반적으로 영장류를 포함하여 필요한 모든 동물, 특정 사람, 및 말, 소, 돼지 및 양과 같은 기타 동물, 가금 및 애완 동물이다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 약제학적으로 허용가능한 담체와의 혼합물로 투여될 수 있으며, 페니실린, 세팔로스포린, 아미노글리코시드 및 글리코펩티드와 같은 다른 항균제와 함께 투여될 수 있다. 이와 같은 결합적 치료법은 1차 투여되는 화합물의 치료학적 효과가 후속 화합물이 투여되는 때에 완전히 없어지지 않는 방식으로 활성 화합물의 연속, 동시 및 분리 투여를 포함한다.
III. 약제학적 조성물
본 발명의 화합물은 단독으로 투여되는 것이 가능할지라도, 약제학적 제형(조성물)로서 투여되는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 항균 화합물은 다른 항균 물질과 유사하게, 사람 또는 가축용 약물에 사용하기에 편리한 방식으로 제형화될 수 있다.
이와 같이, 본 발명의 또 다른 일면은 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체(첨가제) 및/또는 희석제와 함께 제형화되는, 상기 기술된 하나 이상의 화합물을 치료학적 유효량으로 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물을 제공한다. 하기에 상세하게 기술되는 바와 같이, 본 발명의 약제학적 조성물은 하기와 같이 적합한 형태를 포함하여, 고체 또는 약체 형태로 투여를 위해 구체적으로 제형될 수 있다: (1) 경구 투여를 위한 형태, 예를 들어 물약(수성 또는 비수성 용액 또는 현탁액), 정제, 환약, 분말, 과립, 혀에 투여하기 위한 페이스트 ; (2) 피하, 근육내 또는 정맥내 주사와 같은 비경구 투여를 위한 형태, 예를 들어 멸균 용액 또는 현탁액; (3) 국소 투여를 위한 형태, 예를 들어 크림, 연고 또는 피부에 도포되는 분무물; 또는 (4) 질내 또는 직장내 투여를 위한 형태, 예를 들어 페서리, 크림 또는 기포. 그러나, 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 멸균수중에 단순히 용해되거나 현탁될 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료학적 유효량"은 어떠한 의학적 치료에나 적용될 수 있는 합당한 이득/위험 비율로 동물에게 투여되는 경우 박테리아 세포 성장을 억제함으로써 일부의 원하는 치료학적 효과를 달성하는데 효과적인 본 발명의 화합물, 이를 포함하는 물질 또는 조성물의 양을 의미한다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용가능"은 확실한 의학적 판단의 범위내에서, 합당한 이득/위험 비율에 알맞은, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제나 합병증이 일어나지 않는 사람 또는 동물의 조직과의 접촉시에 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 말한다.
본원에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 체내의 어느 기간 또는 부분으로부터 체내의 또 다른 기관 또는 부분으로 항균제를 운반하거나 이송하는 것과 관련된, 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질와 같은 약제학적으로 허용가능한 물질, 조성물 또는 비이클을 의미한다. 각각의 담체는 제형의 다른 성분들과 혼화될 수 있고 환자에게 유해하지 않는 점에서 "허용가능"해야 한다. 약제학적으로 허용가능한 담체로서 작용할 수 있는 물질의 일부 예로는 (1) 당, 예컨대 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; (2) 녹말, 예컨대 옥수수 녹말 감자 녹말; (3) 셀룰로오스 및 이것의 유도체, 예컨대 카르복시메틸 나트륨 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 아세테이트 셀룰로오스; (4) 분말화된 트래거캔쓰; (5) 맥아; (6) 겔라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄; (15) 알긴산; (16) 피로겐 유리수; (17) 등장성 식염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산염 완충액; 및 (21) 약제학적 제형에 사용되는 다른 비독성의 혼화가능한 물질이 포함된다.
앞서 제시된 바와 같이, 본 발명의 항균제의 일부 구체예는 염기성 작용기, 예컨대 아미노기 또는 알킬아미노기를 포함하여, 약제학적으로 허용가능한 산과 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 일면에서, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비독성인 무기 및 유기 산 부가염을 말한다. 이들 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 과정에서, 또는 유리 염기 형태의 본 발명의 정제된 화합물을 적합한 유기 또는 무기산과 개별적으로 반응시키고, 형성된 염을 단리시키므로써 현장 제조될 수 있다. 대표적인 염으로는 브롬화수소산염, 염산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 질산염, 아세테이트, 발레레이트, 올레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트, 라우릴술포네이트 염 등이 포함된다 [참조: Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19].
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염으로는 예를 들어, 비독성 유기 또는 무기산으로부터의 화합물의 통상적인 비독성 염 또는 4차 암모늄 염이 포함된다. 예를 들어, 상기의 통상적인 비독성 염으로 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염, 및 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 팔미트산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이소티온산 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염이 포함된다.
다른 경우에, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 산성 작용기를 포함하여, 약제학적으로 허용가능한 염기와 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 일면에서, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 본 발명의 화합물의 비교적 비독성인 무기 및 유기 산 부가염을 말한다. 이들 염은 유사하게 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 과정에서, 또는 유리 산 형태의 본 발명의 정제된 화합물을 적합한 염기, 예컨대 약제학적으로 허용가능한 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 암모니아 또는 약제학적으로 허용가능한 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 개별적으로 반응시키므로써 현장 제조될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염으로는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 등이 포함된다. 염기 부가염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민으로는 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등이 포함된다 [참조: Berge et al., supra].
습윤제, 에멀션화제 및 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트, 마그네슘 스테아레이트, 및 폴리에틸렌 옥사이드-폴리프로필렌 옥사이드 공중합체 뿐만 아니라 착색제, 방출제, 코팅제, 감미제, 향미제, 향료제, 보존제 및 산화방지제가 또한 조성물중에 존재할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 산화방지제의 예로는 (1) 수용성 산화방지제, 예컨대 아스코르브산, 시스테인 염산, 중황산 나트륨, 메타중황산 나트륨, 아황산 나트륨 등; (2) 유용성 산화방지제, 예컨대 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 히드록시아니솔(BHA), 부틸화된 히드록시톨루엔(BHT), 렉시틴, 프로필 갈레이트, 알파 토코페롤 등; (3) 금속 킬레이트화제, 예컨대 시트르산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등이 포함된다.
본 발명의 제형으로는 경구, 비강, 국소(구강 및 혀밑 투여 포함), 직장, 질 및/또는 비경구 투여에 적합한 제형이 포함된다. 제형은 편리하게 단일 투여량 형태로 존재할 수 있으며, 약학 분야에 널리 공지된 어느 방법으로나 제조될 수 있다. 담체 물질과 조합되어 단일 투여량 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 치료하려는 숙주, 특정의 투여 방식에 따라 좌우될 것이다. 담체 물질과 조합되어 단일 투여량 형태를 생성할 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료학적 효과를 낳는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 이 양은 100%를 기준으로, 약 1 내지 약 99%, 바람직하게는 약 5 내지 약 70%, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 약 30%의 활성 성분이 될 것이다.
이러한 제형 또는 조성물을 제조하는 방법은 본 발명의 화합물을 담체, 및 임의의 하나 이상의 보조 성분을 조합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 균일하게 및 확실하게 본 발명의 화합물과 액체 담체, 미세하게 분리된 고체 담체 또는 이들 둘 모두를 결합시킨 다음, 필오한 경우 생성물을 형상화시키므로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 캡슐, 교갑, 알약, 정제, 마름모꼴 정제(향미된 주성분, 일반적으로 수크루오스 및 아카시아 또는 트래거캔쓰 사용), 분말, 과립, 수성 또는 비수성 액체중의 용액 또는 현탁액, 유중수 또는 수중유 액체 에멀션, 엘릭서 또는 시럽, 패스틸(불활성 염기, 예컨대 겔라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아 사용) 및/또는 구강 세척액 등의 형태로 존재할 수 있으며, 상기 형태들은 각각 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 사전 결정된 양으로 함유한다. 본 발명의 화합물은 또한 환약, 연약 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
경구 투여용의 고체 투여량 형태(캡슐, 정제, 알약, 당의정, 분말, 과립 등)에서, 활성 성분은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 예컨대 시트르산 나트륨 또는 인산 이칼슘, 및/또는 하기 성분 중 어느 하나와 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 녹말, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및/또는 실릭산; (2) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴에이트, 겔라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크루오스 및/또는 아카시아; (3) 습윤제, 예컨대 글리세롤; (4) 분해제, 예컨대 아가르-아가르, 탄산 칼슘, 감자 또는 타피오카 녹말, 알긴산, 일부 규산염, 탄산 나트륨, 및 나트륨 녹말 글리콜레이트; (5) 용액 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예를 들어 세틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트, 및 폴리에틸렌 옥사이드-폴리프로필렌 옥사이드 공중합체; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트 및 이들의 혼합물; 및 (10) 착색제. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 약제학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 또한, 유사한 유형의 고체 조성물이 락토오스 또는 유당, 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 강질의 충전된 겔라틴 캡슐중의 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는 압축 또는 성형에 의해, 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 제조될 수 있다. 압축된 정제는 결합제(예를 들어, 겔라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 분해제(예를 들어, 나트륨 녹말 글리콜레이트 또는 가교된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스), 표면 활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적당한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤화된 분말화된 화합물의 혼합물을 성형시키므로서 제조될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 정제 및 다른 고체 투여량 형태, 예컨대 당의정, 캡슐, 알약 및 과립 형태는 임의로 코팅 및 쉘, 예컨대 장피 코팅 및 약제학적 제형 분야에 널리 공지된 다른 코팅으로 스코링되거나 제조될 수 있다. 이들은 또한 원하는 방출 프로필, 다른 중합체 매트리스, 리포솜 및/또는 미소구체를 제공하도록, 예를 들어 다양한 비율로 히드록시프로필메틸 셀룰로오스를 사용하여 내부에 활성 성분이 서서히 또는 조절되어 방출되도록 제형화될 수 있다. 이들은 예를 들어, 박테리아 유지 필터를 통해 여과시키거나, 사용 바로 전에 멸균수, 또는 일부 다른 멸균성 주사가능한 매질중에 용해될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균 제제를 혼입시킴으로써 멸균될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 임의로 불투명화 제제를 함유할 수 있으며, 임의로 지연된 방식으로 우선적으로 위장관의 일부분 중에서 단지 활성 성분(들)만을 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 함입 조성물의 예는 중합성 물질 및 왁스를 포함한다. 또한 활성 성분은 적당한 경우, 하나 이상의 앞서 언급된 부형제와 함께 미소 캡슐화된 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투여량 형태로는 약제학적으로 허용가능한 에멀션, 미소 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서가 포함된다. 활성 성분 외에, 액체 투여량 형태는 당해 분야에 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 물 또는다른 용매, 용해제 및 에멀션화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 점(germ) 오일, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 부가적으로, 시클로덱스트린, 예를 들어 히드록시프로필-β-시클로덱스트린이 화합물을 용해시키는데 사용될 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구용 조성물은 또한 보조제, 예컨대 습윤제, 에멀션화제, 현탁제, 감미제, 향미제, 착색제, 향료제 및 보존제를 포함할 수 있다.
활성 화합물 이외에, 현탁액은 현탁제, 예컨대 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미소 결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록사이드, 벤토나이트, 아가르-아가르 및 트래거캔쓰 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 본 발명의 약제학적 조성물의 제형은 좌약으로서 존재할 수 있고, 이 좌약은 본 발명의 화합물을 하나 이상의 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리실레이트와 혼합함으로써 제조될 수 있으며, 실온에서는 고체 형태이지만, 체온에서는 액체이다, 즉 직장 또는 질내에서 용융되어 활성 항균제를 방출한다.
질 투여에 적합한 본 발명의 제형은 또한 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 기포 또는 적절하게 당해 분야에 공지된 담체를 함유하는 분무 제형을 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 분무물, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 멸균 조건하에서 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 보존제, 완충액, 또는 요구될 수 있는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물 이외에, 부형제, 예컨대 동물 및 식물성 지방, 오일, 오가스, 파라핀, 녹말, 트래거캔쓰, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실릭산, 활성 및 아연 산화물, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 분무물은 본 발명의 화합물 이외에, 부형제, 예컨대 락토오스, 활설, 실릭산, 수산화 알루미늄, 규산 칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다. 분무물은 또한 통상적인 추진제, 예컨대 클로로플루오로카르본 및 휘발성의 치환되지 않은 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.
경피 패치에는 본 발명의 화합물을 체내로 조절 운반하는 부가된 장점이 있다. 이러한 투여 형태는 항균제를 적당한 매질중에 용해시키거나 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 증강제가 또한 피부에 대한 항균제의 흐름을 증가시키는데 사용될 수 있다. 항균제의 유량은 중합체 매트릭스 또는 겔 중에 화합물을 분산시키거나 유량 조절 막을 제공함으로써 조절될 수 있다.
안과용 제제, 안구 연고, 분말, 용액 등이 또한 본 발명의 범위내에서 고려된다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 하나 이상의 화합물과 함께 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션, 사용하기 바로 전에 멸균의 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말을 포함하며, 제형이 의도하는 수혈자의 혈액, 현탁제 또는 농후제와 등장성이 되게 하는 용질, 세균 발육 저지제, 완충액, 산화방지제를 함유할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비수성 담체의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성유, 예컨대 올리브유, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레이트가 포함된다. 적당한 유동성이 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 용액은 정맥내 투여에 특히 중요하기 때문에, 용해제, 예컨대 시클로덱스트린이 사용될 수 있다.
이러한 조성물은 또한 보조제, 습윤제, 에멀션화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 다양한 항균제 및 항진균제, 예컨대 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 포함시킴으로써 미생물의 작용이 억제될 수 있다. 또한 등장성 제제, 예컨대 당, 염화 나트륨 등을 조성물내로 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 또한, 알루미늄 모노스테아레이트 및 겔라틴과 같이 흡수를 지연시키는 제제를 포함시킴으로써 주사가능한 약제학적 형태의 장기간 흡수가 이루어질 수 있다.
일부 경우에, 약물의 효과를 연장시키기 위해서, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이것은 수용해도가 불량한 결정질 또는 비결정질 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 수행될 수 있다. 그 다음, 약물의 흡수 속도는 결정 크기 및 결정 형태에 따라 좌우될 수 있는 용해 속도에 의존한다. 대안적으로, 비경구적으로 투여되는 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비이클중의 약물을 용해시키거나 현탁시킴으로써 수행된다. 데포 주사를 위한 한 가지 방법은 비이클이 실온에서 유체이고 체온에서 고체화되는 폴리에틸렌 옥사이드-폴리프로필렌 옥사이드 공중합체의 사용을 포함한다.
주사가능한 데포(depot) 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해가능한 중합체중에 본 발명의 화합물의 미소 캡슐 매트리스를 형성시킴으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비, 및 사용되는 특정 중합체의 특성에 따라, 약물 방출 속도가 조절될 수 있다. 다른 생분해가능한 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 포함된다. 주사가능한 데포 제형은 또한 체조직과 혼화될 수 있는 리포솜 또는 미소 에멀션중에 약물을 포획시킴으로써 제조된다.
본 발명의 화합물이 약제 물질로서 사람 및 동물에게 투여되는 경우, 이 화합물은 그 자체로 제공되거나, 예를 들어 0.1 내지 99.5% (더욱 바람직하게는 0.5 내지 90%)의 활성 성분과 함께 약제학적으로 허용가능한 담체를 함유하는 약제학적 조성물로서 제공될 수 있다.
본 발명의 활성 화합물을 동물 사료에 첨가하는 것은 활성 화합물을 유효량으로 함유하는 적당한 사료 사전 혼합물을 제조하고, 사전 혼합물을 완전 정량내로 혼입시킴으로써 수행하는 것이 바람직하다.
대안적으로, 활성 성분을 함유하는 중간 농축액 또는 사료 공급물은 사료내로 배합될 수 있다. 상기 사료 사전 혼합물 및 완전 정량이 제조되고 투여될 수 있는 방식은 하기 참고 문헌에 기술되어 있다 [참고 문헌: "Applied Animal Nutrition", W.H. Freedman and CO., San Francisco, U.S.A., 1969 or "Livestock Feeds and Feeding" O and B books, Corvallis, Ore., U.S.A., 1977].
본 발명에 포함되는 화합물은 단독으로, 다른 항균제와 함께, 또는 약제학적으로 허용가능한 희석제 담체와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 정맥내, 근육내, 복막내, 피하, 국소, 경구 또는 기타 다른 허용되는 수단으로 투여될 수 있다. 화합물은 포유류(즉, 사람, 가축, 및 가내 동물), 조류, 도마뱀, 및 화합물에 대해 내성이 있을 수 있는 기타 다른 유기체에서의 박테리아 감염을 치료하고, 또한 세포 배양액중의 세포 성장을 억제하는데 사용될 수 있다. 화합물은 또한 가축의 체중 증가와 같이, 항균 활성과 관련된 효과를 위해 사용될 수 있다.
IV. 합성 반응식
본 발명의 퀴놀린-인돌 및 이것의 유사체가 수주키(Suzuki), 스틸(Stille) 등의 교차 커플링 기술을 사용함으로써 개개의 헤테로고리형 성분으로부터 쉽게 제조될 수 있다. 이러한 커플링 반응은 비교적 적당한 조건하에서 수행되며 "스펙테이터" 작용성의 광범위한 범위에 대해 내성이 있다. 여러 가지 예가 하기에 도시되어 있다.
a. 수주키 커플링 예 #1
b. 수주키 커플링 예 #2
c. 스틸 커플링 예 #1
d. 스틸 커플링 예 #2
e. 스틸 커플링 예 #3
상기에 요약된 커플링 기질의 일반적인 부류의 성분인 아릴 주석, 아릴 붕산, 아릴 트리플레이트 및 아릴 할라이드는 모 헤테로사이클로부터 이용될 수 있다. 일반적으로, 커플링 기질을 제조하는데 필요한 형질전환은 확실하며 정률 증가하기 쉽다. 예들이 하기에 도시되어 있다.
f. 3-요도인돌의 제조예
g. 2-(트리부틸스태닐)퀴놀린의 제조예
h. 2-(트리플루오로메탄술포닐옥시)피리딘의 제조예
i. 3-인돌릴붕산의 제조예
궁극적으로 본 발명의 항균제내로 혼입될 수 있는 퀴놀린 및 유사한 기질은 널리 공지된 화학 형질전환을 이용하는 쉽게 이용가능한 출발 물질로부터 입수하거나 제조될 수 있다. 하기의 반응식은 이러한 사실을 예시하는 것이다.
j. 퀴놀린 합성예 #1
k. 퀴놀린 합성예 #2
i. 퀴놀린 합성예 #3
m. 인돌 합성예
n. 조합 라이브러리
여러 가지 치환기를 갖는 본 발명의 화합물, 특히 변종 라이브러리는 조합 화학 및 다른 유사한 합성 반응식에 영향을 받는다 [참조: PCT WO 94/08051호]. 그 결과는 관련 화합물의 거대 라이브러리, 예를 들어 상기 화학식(1)의 화합물의 변화된 라이브러리는 고출력 검정에서 빠르게 스크리닝되어 잠재적인 항균 유도 화합물을 확인하고, 유도 화합물의 특이성, 독성 및/또는 세포 파괴 속도 프로필을 개선시킬 수 있다. 예를 들어, 단순한 비탁 검정(예를 들어, 배양물의 A600을 측정) 또는 박테리아 서식지상의 스포팅 화합물이 특정 박테리아 균주에 대해 억제 활성을 갖는 것에 대한 본 발명의 화합물의 라이브러리를 스크리닝하는데 사용될 수 있다.
간단히 예시하기 위해서, 본 발명의 목적을 위한 조합 라이브러리는 원하는 성질에 대해 함께 스크리닝될 수 있는 화학적으로 관련된 화합물의 혼합물이다. 단일 반응으로 여러 가지 관련 화합물을 제조하는 것은 수행될 필요가 있는 스크리닝 공정의 수를 감소시키고 단순화시킨다. 적당한 물리적 성질에 대한 스크리닝은 통상적인 방법에 의해 수행될 수 있다.
라이브러리 중의 변화는 여러 가지 상이한 수준으로 이루어질 수 있다. 예를 들어, 조합 반응에 사용되는 기질 아릴기는 코어 아릴 부분, 예를 들어 고리 구조에서 변할 수 있고/거나 다른 치환기에 대해 변할 수 있다.
본 발명의 항균제와 같은 작은 유기 분자의 조합 라이브러리를 형성시키는 다양한 기술이 당해 분야에서 이용되고 있다 [참조: Blondelle et al., (1995) Trends Anal. Chem. 14:83; 아피맥스(Affymax)의 U.S. 특허 5,359,115호 및 5,362,899호, 엘만(Ellman)의 U.S. 특허 5,288,514호, 스틸(Stille) 등의 PCT 공보 WO 94/08051호; Chen et al. (1994) JACS 116:2661, Kerr et al. (1993) JACS 115:252; PCT 공보 WO 92/10092호, WO 93/09668호 및 WO 91/07087호; 및 레너 (Lerner) 등의 PCT 공보 WO 93/20242호]. 따라서, 본 발명의 항균제의 약 100 내지 1,000,000 또는 그 이상의 다이버조머(diversomer)에 대한 다양한 라이브러리는 특정 활성 또는 성질에 대해 합성되고 스크리닝될 수 있다.
예시적인 구체예에서, 후보 항균성 다이버조머의 라이브러리는 스틸 등의 PCT 공보 WO 94/08051호에 기재된 기술에 적합한 반응식을 이용하여 합성될 수 있으며, 예를 들어 후보 항균제 또는 합성 중간체의 치환기의 위치 중 하나에 정위된 가수분해성 또는 광분해성 기에 의해 중합체 비드에 결합된다. 스틸 등의 기술에 따라서, 라이브러리는 비드 세트상에서 합성되며, 각각의 비드는 비드 상에서 특정 다이버조머를 확인하는 표지 세트를 포함한다. 다이버조머는 예를 들어 가수분해에 의해 비드로부터 방출된다. 박테리아 성장이 전혀 이루어지지 않거나 감소된 영역에 의해 둘러싸인 비드, 예를 들어 "할로"가 선택될 수 있으며, 이들의 표지는 특정 다이버조머를 확인하도록 "판독"될 수 있다.
실시예
본 발명은 지금까지 일반적으로 설명되었으며, 본 발명은 본 발명의 특정 일면 및 구체예를 단지 예시하기 위한 것이고, 제한하고자 하는 것이 아닌 목적으로 포함되는 하기 실시예를 참고로 하여 보다 용이하게 이해될 것이다.
실시예 1
인돌-3-카르복스알데히드
0℃에서 첨가 깔대기를 통해, DMF 250ml를 함유하는 500ml 둥근 바닥 플라스크에 옥시염화인 105ml(1.12mol)을 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음, 인돌(0.51mol)을 고체로서 첨가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 80℃에서 가열시킨 다음 얼음욕에서 냉각시켰다. 모든 고체가 용해될 때까지 차거운 고체화된 반응을 물(약 2L)로 퀀칭시켰다. 용액을 차겁게 유지시키고 50% NaOH를 첨가하여 pH를 약 11로 조절하였다. 침전물을 여과시키고 물로 세척하였다. 여과 케이크를 P2O5존재하에 진공하에서 건조시켜 미정제 인돌-3-카르복스알데히드(90 내지 95%의 수율)을 수득하였다.
실시예 2
N-Boc-인돌-3-카르복스알데히드
DCM 300ml중의 미정제 인돌-3-카르복스알데히드(0.5mol) 용액를 함유하는 500ml 둥근 바닥 플라스크에 4-디메틸아미노피리딘 6.1g(0.05mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 디-3차-부틸디카르보네이트(THF중의 1.0M) 용액 600ml를 첨가 깔대기를 통해 한방울씩 서서히 첨가하였다. 6시간 동안 반응 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 물 1.0L로 퀀칭시키고 유기층을 분리하였다. 유기층을 5% HCl(2×1.0L) 및 포화된 NaCl(1.0L)로 세척하고 건조(MgSO4사용)시키고, 여과시키고 진공하에서 농축시켰다. 미정제 고체를 DCM(약 1.0L)중에 용해시킴으로써 정제시키고, 헥산(약 1.0L)를 첨가함으로써 침전시키고 프릿화된 깔대기로 여과시켰다. 여과 케이크를 헥산으로 세척하고 진공하에서 건조시켜 N-Boc-인돌-3-카르복스알데히드(80 내지 85%의 수율)을 수득하였다.
실시예 3
N-토실-인돌-3-카르복스알데히드
트리에틸아민 10ml중의 미정제 인돌-3-카르복스알데히드(4.5mol) 용액를 함유하는 25ml 둥근 바닥 플라스크에 염화 토실 1.3g(6.7mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 95℃로 가열시켰다. 반응 혼합물을 얼음물 10ml를 부음으로써 퀀칭시키고 여과하였다. 고체를 물(3×10ml)로 세척하고, 에테르(25ml)로 트리터레이팅(triterating)시키고, 진공하에 건조시켜 N-토실-인돌-3-카르복스알데히드 (80 내지 90%의 수율)를 수득하였다.
실시예 4
2-(N-Boc-3-인돌릴)-4-퀴놀린카르복실산
500ml 둥근 바닥 플라스크에 피루브산(란캐스터) 27.2g(0.31mol), N-Boc-인돌-3-카르복스알데히드(0.16mol) 및 아세트산 200ml를 첨가하였다. 고체 물질이 용해될 때까지(약 30분) 반응 혼합물을 85℃로 가열시켰다. 그 다음, 아닐린 (0.31mol)을 첨가하고 반응 혼합물을 85℃에서 90분 동안 교반시켰다. 침전물을 프릿화된 깔대기에서 고온 여과시키고 아세트산(2×50ml), 그 다음 에테르 (2×50ml)로 세척하였다. 고체 여과 케이크를 진공하에서 건조시켜 순수(95% 초과)한 물질의 2-(N-Boc-3-인돌릴)-4-퀴놀린카르복실산(3 내지 50%의 수율)을 수득하였다.
실시예 5
2-(3-인돌릴)-4-퀴놀린카르복실산 또는 에스테르
10ml 배모양 플라스크에 2-(N-Boc-3-인돌릴)-4-퀴놀린카르복실산 또는 에스테르(1mmol), 및 TFA과 DCM의 50% 혼합물 3ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반시켰다. 용매를 감압하에 제거하고 잔여 고체를 동결 건조시켜 2-(3-인돌릴)-4-퀴놀린카르복실산 또는 에스테르(95 내지 100%의 수율)을 수득하였다.
실시예 6
수지 결합된 디아민
200ml 유리 프릿 플라스크에 왕(Wang) 수지 10g(8.0mmol), CDI 13.0g(80mmol), 및 THF 100ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 오비탈 교반기상에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고 수지를 THF(3×100ml)로 세척하였다. 활성화된 수지를 함유하는 유리 프릿 플라스크에 THF 100ml에 용해된 디아민(80mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 오비탈 교반기상에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고 수지를 THF(3×100ml), DMF(3×100ml), MeOH(3×100ml) 및 DCM(3×100ml)로 세척하고 진공하에 건조시켜 수지 11.3g (0.70mmol/g)을 수득하였다.
실시예 7
수지 결합된 2-(3-인돌릴)퀴놀린-4-카르복실레이트 또는 수지 결합된 2-(3-인돌릴)퀴놀린-4-카르복스아미드
10ml 배모양 플라스크에 2-(3-인돌릴)-4-퀴놀린카르복실산(0.2mmol), PyBOP(등록상표명) 104mg(0.2mmol), DMF 1ml 및 N-메틸모르폴린 44㎕(0.4mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반시킨 다음, 왕 또는 링크(Rink) 수지100mg(0.08mmol) 및 DMAP 약 1mg(0.001mmol)을 함유하는, 프릿으로 고정된 3ml 플라스틱관에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 오비탈 교반기상에서 밤새 교반시켰다. 용매를 여과에 의해 제거하고 수지를 DMF(3×3ml), MeOH(3×3ml) 및 DCM(3×3ml)로 연속적으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 수지 결합된 2-(3-인돌릴)퀴놀린-4-카르복실레이트 또는 2-(3-인돌릴)퀴놀린-4-카르복스아미드를 수득하였다.
실시예 8
수지 결합된 2-(3-인돌릴)퀴놀린-4-아미노알킬카르복스아미드
10ml 배모양 플라스크에 2-(3-인돌릴)-4-퀴놀린카르복실산(0.088mmol), PyBOP(등록상표명) 46mg(0.088mmol), DMF 1ml 및 N-메틸모르폴린 19㎕(0.176mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반시킨 다음, 디아민 포획된 수지 50mg(0.035mmol) 및 DMAP 약 1mg(0.001mmol)을 함유하는, 프릿으로 고정된 3ml 플라스틱관에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 오비탈 교반기상에서 밤새 교반시켰다. 용매를 여과에 의해 제거하고 수지를 DMF(3×3ml), MeOH(3×3ml) 및 DCM(3×3ml)로 연속적으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 수지 결합된 2-(3-인돌릴)퀴놀린-4-아미노알킬카르복스아미드를 수득하였다.
실시예 9
2-(3-인돌릴)퀴놀린-4-아미노알킬카르복실산
수지 결합된 2-(3-인돌릴)퀴놀린-4-카르복스아미드 50mg(0.035mmol)을 함유하는, 프릿으로 고정된 3ml 플라스틱관에 TFA과 DCM의 50% 혼합물 1ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 오비탈 교반기상에서 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고, 수지를 DCM(3×3ml)로 세척하였다. 유기 용액을 조합시키고 N2스트림으로 증발시켰다. 잔여 고체를 동결 건조시켜 2-(3-인돌릴)퀴놀린-4-아미노알킬카르복스아미드(80 내지 100%의 수율)을 수득하였다.
실시예 10
2-(3-인돌릴)퀴놀린-4-카르복실산 또는 아미드
수지 결합된 2-(3-인돌릴)퀴놀린-4-카르복실레이트 50mg(0.035mmol)을 함유하는, 프릿으로 고정된 3ml 플라스틱관에 TFA과 DCM의 50% 혼합물 1ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 오비탈 교반기상에서 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고, 수지를 DCM(3×3ml)로 세척하였다. 유기 용액을 조합시키고 N2스트림으로 증발시켰다. 잔여 고체를 동결 건조시켜 2-(3-인돌릴)퀴놀린-4-카르복실산 또는 아미드(80 내지 100%의 수율)을 수득하였다.
실시예 11
수지 결합된 프로파길아미노알키닐 치환된 2-(3-인돌릴)퀴놀린-4-아미노알킬카르복스아미드
수지 결합된 2-(3-인돌릴)-(5,6,7 또는 8)-요도퀴놀린-4-아미노알킬카르복스아미드 50mg(0.035mmol)을 함유하는, 프릿으로 고정된 3ml 플라스틱관에 팔라듐(II) 아세테이트 6.5mg(0.029mmol), 구리(I) 요다이드 0.3mg(1.8μmol), 트리페닐포스핀 11mg(0.042mmol), THF 1ml, 프로파길 브로마이드 25㎕(0.28mmol) 및 아민(0.7mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 오비탈 교반기상에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고 수지를 THF(3×3ml), DMF(3×3ml), MeOH(3×3ml) 및 DCM(3×3ml)로 세척하고 진공하에 건조시켜 수지 결합된 프로파길아미노알키닐 치환된 2-(3-인돌릴)퀴놀린-4-아미노알킬카르복스아미드를 수득하였다.
실시예 12
수지 결합된 아릴 치환된 2-(3-인돌릴)퀴놀린-4-아미노알킬카르복스아미드
수지 결합된 2-(3-인돌릴)-(5,6,7 또는 8)-브로모퀴놀린-4-아미노알킬카르복스아미드 50mg(0.035mmol)을 함유하는, 프릿으로 고정된 3ml 플라스틱관에 아릴붕산(0.35mmol), DMF 1ml중의 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀 4.3mg(3.5μmol), 및 트리에틸아민 104㎕(0.75mmol)을 첨가하였다. 60℃에서 피셔 가열 블록에서 반응 혼합물을 오비탈 교반기상에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고 수지를 DMF(3×3ml), MeOH(3×3ml) 및 DCM(3×3ml)로 세척하고 진공하에 건조시켜 수지 결합된 아릴 치환된 2-(3-인돌릴)퀴놀린-4-아미노알킬카르복스아미드를 수득하였다.
실시예 13
수지 결합된 2-(3-N-메틸인돌릴)퀴놀린-4-카르복실레이트
수지 결합된 2-(3-인돌릴)퀴놀린-4-카르복실레이트 500mg(0.35mmol)을 함유하는, 프릿으로 고정된 3ml 플라스틱관에 탄산 세슘 342mg(1.1mmol), DMF 3ml, 및 메틸 요다이드 440㎕(7.0mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 오비탈 교반기상에서 4시간 동안 교반시켰다. 수지를 여과시키고, DMF(3×3ml), H2O(3×3ml), MeOH(3×3ml) 및 DCM(3×3ml)로 세척하고 진공하에 건조시켰다. 이러한 공정을 한번 반복하여 2-(3-N-메틸인돌릴)퀴놀린-4-카르복실레이트를 수득하였다.
실시예 14
퀴놀린-N-옥사이드
DCM 50ml 중의 퀴놀린(12.2mmol) 용액을 함유하는 100ml 둥근 바닥 플라스크에 m-CPBA(30.6mmol) 5.3g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 교반시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 DCM(100ml)로 희석시키고 5% NaOH(2×100ml)로 세척하고, 건조(MgSO4사용)시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 고체 퀴놀린-N-옥사이드 (90 내지 95%의 수율)을 수득하였다.
실시예 15
2-(3-인돌릴)퀴놀린
0℃에서 프릿으로 고정된 3ml 플라스틱관중의 DCM 2ml 중의 퀴놀린-N-옥사이드(0.5mmol) 용액에 염화 벤조일(0.5mmol) 58㎕를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반시킨 다음, 인돌(0.5mmol)을 첨가하였다. 반응을 20℃로 가온시키고 4시간 동안 교반시켰다. 고체 침전물을 여과하고 DCM(3×2ml)로 세척하여 고체 2-(3-인돌릴)퀴놀린(6 내지 100%의 수율)을 수득하였다.
실시예 16
2-(3-N-메틸인돌릴)퀴놀린
DMF 1ml중의 2-(3-인돌릴)퀴놀린(0.1mmol)을 함유하는 10×130mm 시험관에 탄산 세슘 130mg(0.4mmol) 및 메틸 요다이드 12㎕(0.2mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 피셔 가열 블록에서 오비탈 교반기상에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하고 유기층을 DCM(4ml)로 희석시키고 물(1×5ml)로 세척하였다. 유기 용매를 질소 스트림하에 증발시키고 잔여 고체를 동결 건조시켜 고체 2-(3-N-메틸인돌릴)퀴놀린(95 내지 100%의 수율)을 수득하였다.
실시예 17
N-아실-치환된 2-(3-인돌릴)퀴놀린-4-아미노알킬카르복스아미드
EtOAc 2ml 및 포화된 NaHCO32ml 중의 2-(3-인돌릴)퀴놀린-4-아미노알킬카르복스아미드(0.1mmol)을 함유하는 9ml 시험관에 DCM 0.3ml중의 염산 또는 클로로포르메이트 300㎕(0.3mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 오비탈 교반기상에서 4시간 동안 교반시켰다. 층을 분리시키고 상부 유기층을 피펫으로 분리하고 용매를 감압하에 제거하여 N-아실-치환된 2-(3-인돌릴)퀴놀린-4-아미노알킬카르복스아미드 (60 내지 80%의 수율)을 수득하였다.
실시예 18
N-알킬술포닐-치환된 2-(3-인돌릴)퀴놀린-4-아미노알킬카르복스아미드
EtOAc 2ml 및 포화된 NaHCO32ml 중의 2-(3-인돌릴)퀴놀린-4-아미노알킬카르복스아미드(0.1mmol)을 함유하는 9ml 시험관에 DCM 0.3ml중의 알킬술포닐 클로라이드 300㎕(0.3mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 오비탈 교반기상에서 4시간 동안 교반시켰다. 층을 분리시키고 상부 유기층을 피펫으로 분리하였다. 유기 용액에 아미노메틸 수지 약 50mg을 첨가하고, 혼합물을 오비탈 교반기상에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하고 용매를 감압하에 제거하여 N-알킬술포닐-치환된 2-(3-인돌릴)퀴놀린-4-아미노알킬카르복스아미드(60 내지 80%의 수율)을 수득하였다.
실시예 19
N-알킬우레아-치환된 2-(3-인돌릴)퀴놀린-4-아미노알킬카르복스아미드
THF 2ml 중의 2-(3-인돌릴)퀴놀린-4-아미노알킬카르복스아미드(0.1mmol)을 함유하는 9ml 시험관에 THF 0.3ml중의 알킬이소시아네이트 용액 300㎕(0.3mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 오비탈 교반기상에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물에 아미노메틸 수지 약 50mg을 첨가하고, 혼합물을 오비탈 교반기상에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하고 용매를 감압하에 제거하여 N-알킬우레아-치환된 2-(3-인돌릴)퀴놀린-4-아미노알킬카르복스아미드(60 내지 80%의 수율)을 수득하였다.
실시예 20
N-종결 수지 결합된 아미노산
10ml 배모양 플라스크에 Fmoc 보호된 아미노산(0.4mmol), PyBOP(등록상표명) 250mg(0.4mmol), DMF 2ml 및 N-메틸모르폴린 81㎕(0.8mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반시킨 다음, 왕 또는 링크 수지50mg(0.08mmol) 및 DMAP 약 1mg(0.001mmol)을 함유하는, 프릿으로 고정된 3ml 플라스틱관에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 오비탈 교반기상에서 밤새 교반시켰다. 용매를 여과에 의해 제거하고 수지를 DMF(3×3ml), MeOH(3×3ml) 및 DCM(3×3ml)로 연속적으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 수지 결합된 Fmoc 보호된 아미노산을 수득하였다. 그 다음 수지를 여과시키고 DCM(3×3ml)으로 세척하여 N-종결 수지 결합된 아미노산을 수득하였다.
실시예 21
수지 결합된 2-(3-인돌릴)퀴놀린-4-아미노산
10ml 배모양 플라스크에 2-(3-인돌릴)-4-퀴놀린카르복실산(0.88mmol), PyBOP(등록상표명) 46mg(0.088mmol), DMF 1ml 및 N-메틸모르폴린 19㎕(0.176mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반시킨 다음, N-종결 수지 결합된 아미노산 50mg(0.035mmol) 및 DMAP 약 1mg(0.001mmol)을 함유하는, 프릿으로 고정된 3ml 플라스틱관에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 오비탈 교반기상에서 밤새 교반시켰다. 용매를 여과에 의해 제거하고 수지를 DMF(3×3ml), MeOH(3×3ml) 및 DCM(3×3ml)로 연속적으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 수지 결합된 2-(3-인돌릴)퀴놀린-4-아미노산을 수득하였다.
실시예 22
2-(3-인돌릴)퀴놀린-4-아미노산
수지 결합된 2-(3-인돌릴)퀴놀린-4-아미노산(0.035mmol)를 함유하는, 프릿으로 고정된 3ml 플라스틱관에 TFA 및 DCM의 50% 혼합물 1ml를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 수지를 DCM(3×3ml)로 세척하였다. 유기 용액을 조합하고 N2의 스트림에 의해 증발시켰다. 잔여 고체를 동결 건조시켜 2-(3-인돌릴)퀴놀린-4-아미노산 (80 내지 100%의 수율)을 수득하였다.
실시예 23
메틸 2-(3-인돌릴)-4-퀴놀린카르복실레이트
10ml 배모양 플라스크에 2-(3-인돌릴)-4-퀴놀린카르복실산(1mmol), 아세토니트릴 2ml 및 에테르 2ml 중의 디아조메탄(5mmol) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 용매를 진공하에 제거하여 메틸-2-(3-인돌릴)-4-퀴놀린카르복실레이트(95 내지 100%의 수율)을 수득하였다.
실시예 24
수지 결합된 4-(아미노알킬)-2-(3-인돌릴)퀴놀린
N-종결 수지 결합된 4-아미노알킬카르복스아미드(0.035mmol)을 함유하는, 프릿으로 고정된 3ml 플라스틱관에 THF중의 1.0M 보란 용액 1.0ml(1.0mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 오비탈 교반기상에서 50℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 메탄올을 서서히 첨가함으로써 퀀칭시켰다. 혼합물을 여과하고 수지를 MeOH(3×3ml) 및 DCM(3×3ml)로 세척하였다. 수지에 9:1의 DMF 및 MeOH 혼합물중의 0.6M DBU 용액 2ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 오비탈 교반기상에서 20℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하고 수지를 DMF(3×3ml), MeOH(3×3ml) 및 DCM(3×3ml)로 세척하고, 진공하에 건조시켜 수지 결합된 4-(아미노알킬)-2-(3-인돌릴)퀴놀린을 수득하였다.
실시예 25
화합물 154의 합성
실시예 25에 대한 반응식
2: HCl로 포화된 메탄올(20ml)중의 4-(아미노메틸)벤조산(1g, 6.6mmol) 용액을 환류하에 밤새 가열시켰다. 용액을 농축시키고, 포화된 수성 중탄산나트륨 15ml로 희석하고, 이어서 디클로로메탄(3×50ml)로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 황색 오일 622mg을 수득하였다. 이 오일을 디클로로메탄(10ml)중에 용해시키고, 이 용액에 트리에틸아민(532.6mg) 및 디-t-부틸 디카르보네이트(4.88ml, THF중의 1M 용액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 N2하에서 교반시켰다. 포화된 중탄산나트륨(10ml)를 혼합물에 첨가하고, 이것을 디클로로메탄(3×50ml)로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 진공하에 농축시켜 백색 분말 1g을 수득하였다. 백색 분말(750mg, 4.54mmol)을 THF(20ml)중에 용해시키고 용액을 N2하에서 0℃로 냉각시켰다. 리튬 알루미늄 수화물(258mg)을 첨가하고, 2시간 후에, 포화된 수성 중탄산나트륨(15ml), 및 이어서 1N 수산화나트륨(2ml)를 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3×15ml)로 추출하고, 조합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 백색 고체 600mg을 수득하였다. 알코올(400mg, 1.64mmol)을 THF(20ml)중에 용해하고, 용액을 N2하에서 0℃로 냉각시켰다. 트리페닐포스핀(856mg, 2.26mmol), 및 이어서 이미다졸(220mg, 2.26mmol)과 요딘(827.4mg, 2.26mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔여물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc-헥산, 1:4)를 통해 정제시켜 백색 고체(300mg)을 수득하였다.
4: 카르복실산 3(400mg, 0.749mmol)을 THF(10ml)중에 용해시키고 리튬 알루미늄 히드라이드(85.27mg, 2.247mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 질소하에 환류하에 밤새 가열시켰다. 포화된 수성 중탄산 나트륨(20ml)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 디클로로메탄(3×50ml)로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 미정제 잔여물(240mg, 0.57mmol)을 디클로로메탄(5ml)중에 용해시키고, 이 용액을 N2하에서 0℃로 냉각시켰다. 2,6-루티딘(183.24mg, 1.71mmol) 및 3차-부틸디메틸실릴 트리플루오로메탄술포네이트(452.02mg)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 포화된 수성 중탄산나트륨(20ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(3×50ml)으로 추출하고, 조합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 미정제 물질을 디클로로메탄(3ml)중에 용해시키고, N2하에서 0℃로 냉각시켰다. DMAP(7mg, 0.057mmol) 및 디-3차-부틸 디카르보네이트(0.74ml, 0.741mmol, THF중의 1M)을 용액에 첨가하였다. 30분 동안 교반시킨 후에, 포화된 중탄산나트륨(10ml)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 디클로로메탄(3×30ml)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 진공하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 THF(5ml)중에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(0.684ml, 테트라히드로푸란중의 1M)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 후에, 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 포화된 수성 중탄산나트륨(10ml)를 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄 (3×30ml)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 진공하에서 농축시켰다. 미정제 물질을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc-헥산, 1:4)를 통해 정제시켜 원하는 화합물(130mg)을 수득하였다.
수득율: 44%
MS: 520.90, 420.90, 404.
5: 화합물 4(120mg, 0.23mmol)을 디메틸포름아미드 무수물(1ml)에 용해시키고, 나트륨 히드라이드(12mg, 0.299mmol, 60% 분산액)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃에서 가열하였다. 포화된 수성 중탄산나트륨(10ml)를 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(3×30ml)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 진공하에서 농축시켜 화합물 5(140mg)을 수득하였다.
수득율: 82%
MS: 741.74
6: 화합물 5(140mg, 0.19mmol)을 디클로로메탄(5ml)에 용해시키고, 30% 트리플루오로아세트산을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 45분 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔여물을 포화된 수성 중탄산나트륨(5ml)와 조합시키고, 이 혼합물을 디클로로메탄(3×30ml)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 진공하에서 농축시켜 화합물 6(80mg)을 수득하였다.
수득율: 78%
MS: 541.83
실시예 26
화합물 48의 합성:
카르복실산(500mg, 1.366mmol)을 디메틸포름아미드 무수물(3ml)에 용해시키고, PyBop(852mg, 1.63mmol) 및 N-메틸 모르폴린(164mg, 1.63mmol)을 첨가하고, 30분 동안 교반시켰다. p-아니시딘(200mg, 1.63mmol)을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반시켰다. 물(30ml)를 한방울씩 첨가하고, 침전물을 형성하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 수집한 고체를 진공하에 건조시켜 화합물 48(350mg)을 수득하였다.
수득율: 54%
MS: 470
실시예 27
화합물 87의 합성:
수지 결합된 2-히드록시퀴놀린-4-카르복실산(5mmol)을 디클로로메탄(150ml)중에 현탁시키고, 피리딘(8.4g, 100mmol)을 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로메탄술폰 무수물(14.1g, 50mmol)을 한방울씩 첨가하고, 현탁액을 1시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 여과하고, 수지를 디클로로메탄, THF 및 메탄올로 세척하였다. 수지(0.059mmol)을 THF(10ml)중에 현탁시키고, 2-나프탈렌붕산 (30.44mg, 0.177mmol), 2M 수성 탄산 나트륨(18.76㎕, 0.177mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(10mg, 0.008mmol)을 차례로 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 진탕시켰다. 현탁액을 여과시키고, THF, 디클로로메탄 및 메탄올로 세척하였다. 수지를 디클로로메탄(5ml)중에 현탁시키고, 30% TFA를 첨가하고, 현탁액을 30분 동안 진탕시켰다. 현탁액을 여과시키고, 수지를 디클로로메탄으로 세정하고, 조합된 유기 물질을 진공하에서 농축시켜 오렌지색 고체(20mg)을 수득하였다.
수득율: 83%
MS: 418.3
실시예 28
화합물 92의 합성:
아민(25mg, 0.058mmol)을 클로로포름(5ml)중에 용해시키고, 37% 포름알데히드(18.46㎕, 0.24mmol) 및 포름산(8.44㎕, 0.24mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 환류하에 가열시키고, 실온으로 냉각시켰다. 포화된 수성 중탄산 나트륨(5ml)를 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(3×15ml)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고 진공하에서 농축시켰다. 메탄올(4ml)를 잔여물에 첨가하여 분말(15mg)을 수득하였다.
수득율: 50%
MS: 514
실시예 29
화합물 91의 합성:
아민(30mg, 0.06mmol)을 메탄올(5ml)중에 현탁시키고, 진한 HCl(한 방울)을 첨가하여 가용성 암모늄 이온을 수득하였다. 아담 촉매(5mg, PtO2)를 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기(30psi)하에서 밤새 진탕시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고, 여과물을 진공하에 농축시켜 2-(5-브로모-3-인돌릴)테트라히드로퀴놀린(20mg)을 수득하였다.
수득율: 81%
MS: 411.17
실시예 30
화합물 267의 합성:
디메틸아세트아미드(2ml) 중의 나트륨 히드라이드(4mg) 및 앞서 기술된 공정을 이용하여 제조된 6-클로로-2-[6-플루오로-3-인돌릴]퀴놀린(29.6mg)의 혼합물을 불활성(Ar) 분위기하에서 60℃에서 30분 동안 가열시켰다. 다음, N-(4-브로모부틸)프탈이미드(29.6mg)을 첨가하고, 60℃에서 24시간 동안 계속 가열시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후 물로 퀀칭시켰다. 혼합물을 디클로로메탄으로 수회 추출하였다. 추출된 유기물을 조합하고, 소금물로 세척하고, 황산 마그네슘 무수물로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였다. 오일을 헥산/에틸 아세테이트(70:30)으로 용리시킨 실리카 겔상의 스핀 플레이트 크로마토그래피로 정제하여 황갈색 고체로서 화합물 267을 10mg 수득하였다.
실시예 31
MIC 값의 결정
화합물 원액을 10mg/ml의 농도로 제조하였다. 그 다음, 이 용액을 1:4로 희석시켜 농도를 2.5mg/ml이 되게 하였다. 그 다음, 화합물을 6번 반복하여 1:2로 연속 희석하였다. 각각의 화합물의 농도는 2.5, 1.25, 0.625, 0.3125, 0.156, 0.078 및 0.039mg/ml 이었다. 대조 샘플(화합물이 아님)을 시험된 각각의 화합물과 함께 시험하였다. 모든 희석은 DMSO에서 수행하였다.
96 웰 미크로타이터 플레이트의 모든 웰을 BHI(뇌-심장 주입) 브로쓰 100㎕로 충전시켰다. 플레이트상의 칼럼을 1 내지 12로 라벨링시키고, 줄을 A 내지 H로 라벨링시켰다. BHI 브로쓰 100㎕의 각각의 웰내에서, 희석된 화합물 1㎕를 1:100 으로 희석하였다. 이렇게 하여 각각의 약물의 최종 농도는 25, 12.5, 6.25, 3.125, 1.56, 0.78, 0.39 및 0 ㎕/ml 가 되었다.
시험 유기체: 멸균 15ml 스크루우 캡 관을 BHI 브로쓰 3ml로 충전시켰다. 다음에, 시험 유기체의 2 내지 3개의 콜로니를 관내로 접종하였다. 그 다음, 관을 CO2(약 7%) 분위기 병에서 37℃에서 인큐베이트시켰다. 유기체를 0.5 맥파랜드 (McFarland) 표준치(108cells/ml)의 밀도로 성장시켰다. 그 다음, 유기체를 MIC에 대해 시험하려는 희석된 화합물을 함유하는 미크로타이터 플레이트의 각각의 웰내로 접종하였다. 접종물의 부피는 1㎕이었고, 105내지 106cells/ml로 나타냈다.
접종 후에, 플레이트를 덮고 37℃ 및 약 7 내지 10% CO2분위기에서 밤새(약 16시간) 인큐베이트시켰다. 그 다음, 플레이트를 성장에 대해서 관찰하였으며, 웰은 약물의 최저 농도를 나타냈고, MIC를 결정하는 웰에서 성장이 전혀 관찰되지 않았다.
실시예 32
본 발명의 화합물에 대한 MIC 값(㎕/ml)의 표
실시예 33
이 실시예는 본 발명의 일부 항균 화합물에 대한 쥐의 급성 생체내 독성의 결여를 증명하는 것이다. 0.9% w/v 식염수중의 10% w/v 히드록시프로필-β-시클로덱스트린중의 화합물 용액을 제조하였다. 각각의 화합물의 40 내지 120 mg/kg의 투여량을 복막내 주사에 의해 쥐(5마리의 쥐/화합물/투여량)에게 투여하였다.
실시예 34
이 실시예는 메티실린 저항성 스타필로코쿠스 아우레우스 감염을 치료하는 데 있어 본 발명의 항균 화합물의 생체내 효능을 증명하는 것이다. 당해 분야에 공지된 쥐 복막내(ip) 감염 모델을 이용하였다. 10마리의 암컷 쥐 그룹(5마리의 시험 쥐 및 5마리의 대조 쥐)를 메티실린 저항성 스타필로코쿠스 아우레우스로 복막내 접종하였다. 박테리아 접종한지 1시간 후에, 5마리의 쥐에게 0.9% w/v 식염수중의 10% w/v 히드록시프로필-β-시클로덱스트린중의 7mg/ml 용액으로서 화합물 61 40mg/ml을 복막내 주사하였다. 화합물 61을 투여한 5마리의 쥐 모두는 24시간 후에 살아 있었지만, 치료받지 않은 쥐 중 4마리가 죽었다. 7일 후에, 치료받은 4마리의 쥐가 여전히 살아 있었다.
본원에 인용된 모든 참고 문헌은 본원에 참고적으로 이용된 것이다.
균등물
당업자들은 단지 일상적인 실험을 이용하여 본원에 설명된 본 발명의 특정 구체예의 많은 균등물을 인지하거나 확인할 것이다. 이러한 균등물은 하기 청구범위에 포함되는 것이다.

Claims (194)

  1. 하기 화학식(1)의 화합물:
    상기식에서,
    A 및 B는 각각 독립적으로 모노시클릭 또는 폴리시클릭 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 고리 구조에 4 내지 8개의 원자가 포함된 융합된 고리이며;
    X는 CR, N, N(O), P 또는 As 이고;
    Y는 CR2, NR, O, PR, S, AsR 또는 Se 이고;
    R, R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 카르복스아미드, 무수물, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로알킬, 니트릴, 구아니딘, 아미딘, 아세탈, 케탈, 산화 아민, 아릴, 헤테로아릴, 아지드, 아지리딘, 카르바메이트, 에폭시드, 히드록삼산, 이미드, 옥심, 술폰아미드, 티오아미드, 티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 또는 -(CH2)m-R80이고,
    R4및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 카르복스아미드, 무수물, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로알킬, 니트릴, 구아니딘, 아미딘, 아세탈, 케탈, 산화 아민, 아릴, 헤테로아릴, 아지드, 아지리딘, 카르바메이트, 에폭시드, 히드록삼산, 이미드, 옥심, 술폰아미드, 티오아미드, 티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 또는 -(CH2)m-R80이고,
    A 및 B는 독립적으로 안정성 및 원자가 규칙에 의해 부과되는 한계 이하의 횟수로 각각 R4및 R5로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    R80은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며;
    m은 0 내지 8의 정수이다.
  2. 제 1항, 제 4항, 제 7항, 제 18항 및 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, X가 N 임을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, Y가 NR 임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, R1이 -C(Z)N(R)(R'-NHR) 임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 4항 또는 제 7항에 있어서, R'가 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴 또는 헤테로아릴임을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5항에 있어서, R'가 시클로알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 4항에 있어서,
    R2및 R3가 각각 독립적으로 H 또는 소수성 지방족 기이고;
    R4가 각각 독립적으로 C1-C6알킬, 1-알케닐, 1-알키닐, 아릴, -OR, -OCF3, -OC(R)2OR, -C(R)2OR, -CO2R 또는 작은 소수성 부분이며;
    R5가 각각 독립적으로 작은 소수성 부분임을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제 7항에 있어서, R2및 R3가 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬 또는 아릴임을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 7항에 있어서, A 및 B는 각각 융합된 벤젠 고리이고, X는 N이고, Y는 NRa이며, Ra는 H, 알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 -(CH2)m-R80(여기에서, R80은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 폴리사이클이며, m은 0 내지 8의 정수이다)임을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 7항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 하나 이상 존재하고, 할로겐 또는 1-알키닐임을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 10항에 있어서,
    R4가 하나 이상 존재하고 -CCR60이며,
    R60은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 아미드, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 헤테로알킬, 니트릴, 아미딘, 산화 아민, 아릴, 헤테로아릴, 카르바메이트, 이미드, 옥심, 술폰아미드, 티오아미드, 우레아, 또는 -(CH2)m-R80임을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 7항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 하나 이상 존재하며 할로겐임을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 11항에 있어서, R5가 하나 이상 존재하며 할로겐임을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 3항에 있어서, Y는 NRa이며, Ra는 H, 알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 -(CH2)m-R80(여기에서, R80은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 폴리사이클이며, m은 0 내지 8의 정수이다)임을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 10항에 있어서, 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 대해서 최소 억제 농도(MIC)가 10㎍/ml 미만임을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 7항 또는 제 8항에 있어서, 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 대해서 최소 억제 농도(MIC)가 10㎍/ml 미만임을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 12항에 있어서, 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 대해서 최소 억제 농도(MIC)가 10㎍/ml 미만임을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 1항에 있어서,
    R1은 할로겐, -C(Z)OR, -C(Z)N(R)2, -S(Z)2N(R)2, 또는 -P(Z)2N(R)2이고;
    Z는 각각 독립적으로 (R)2, O, S, 또는 NR이며;
    R은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 카르복스아미드, 무수물, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로알킬, 니트릴, 구아니딘, 아미딘, 아세탈, 케탈, 산화 아민, 아릴, 헤테로아릴, 아지드, 아지리딘, 카르바메이트, 에폭시드, 히드록삼산, 이미드, 옥심, 술폰아미드, 티오아미드, 티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 또는 -(CH2)m-R80임을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 18항에 있어서, R1이 할로겐, -C(Z)OR 또는 -C(Z)N(R)2임을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 18항에 있어서, R1이 할로겐 또는 -C(Z)N(R)2임을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 18항에 있어서,
    R2및 R3가 각각 독립적으로 H 또는 소수성 지방족 기이며;
    R4가 각각 독립적으로 C1-C6알킬, 1-알케닐, 1-알키닐, 아릴, -OR, -OCF3, -OC(R)2OR, -C(R)2OR, -CO2R 또는 작은 소수성 부분임을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 21항에 있어서, R2및 R3가 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬 또는 아릴임을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 18항 내지 제 22항 및 제 26항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 하나 이상 존재하며 할로겐 또는 1-알키닐임을 특징으로 하는 화합물.
  24. 제 23항에 있어서,
    R4가 하나 이상 존재하고 -CCR60이며;
    R60은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 아미드, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 헤테로알킬, 니트릴, 아미딘, 산화 아민, 아릴, 헤테로아릴, 카르바메이트, 이미드, 옥심, 술폰아미드, 티오아미드, 우레아, 또는 -(CH2)m-R80임을 특징으로 하는 화합물.
  25. 제 24항에 있어서, R5가 하나 이상 존재하며 할로겐임을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제 18항에 있어서, Y는 NRa이며, Ra는 H, 알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 -(CH2)m-R80(여기에서, R80은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 폴리사이클이며, m은 0 내지 8의 정수이다)임을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제 18항, 제 21항, 제 22항 및 제 26항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 각각 독립적으로 작은 소수성 부분, -C(O)NR2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-아릴, 또는 -O2C-알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제 27항에 있어서, R5가 하나 이상 존재하며 할로겐, 할로겐화된 알킬, -C(O)NR2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-아릴, 또는 -O2C-알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제 27항에 있어서, 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 대해서 최소 억제 농도(MIC)가 10㎍/ml 미만임을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제 21항 또는 제 22항에 있어서, 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 대해서 최소 억제 농도(MIC)가 10㎍/ml 미만임을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제 23항에 있어서, 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 대해서 최소 억제 농도(MIC)가 10㎍/ml 미만임을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제 1항에 있어서, R1이 수소임을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제 32항에 있어서,
    R2및 R3가 각각 독립적으로 H 또는 소수성 지방족 기이며;
    R4가 각각 독립적으로 C1-C6알킬, 1-알케닐, 1-알키닐, 아릴, -OR, -OCF3, -OC(R)2OR, -C(R)2OR, -CO2R 또는 작은 소수성 부분임을 특징으로 하는 화합물.
  34. 제 32항에 있어서, R2및 R3가 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬 또는 아릴임을 특징으로 하는 화합물.
  35. 제 24항 또는 33항에 있어서, R4가 하나 이상 존재하며 할로겐 또는 1-알키닐임을 특징으로 하는 화합물.
  36. 제 35항에 있어서,
    R4가 하나 이상 존재하고 -CCR60이며;
    R60은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 아미드, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 헤테로알킬, 니트릴, 아미딘, 산화 아민, 아릴, 헤테로아릴, 카르바메이트, 이미드, 옥심, 술폰아미드, 티오아미드, 우레아, 또는 -(CH2)m-R80임을 특징으로 하는 화합물.
  37. 제 32항 또는 제 33항에 있어서, R5가 각각 독립적으로 작은 소수성 부분, -C(O)N(Ra)2, -CN, -NO2, -OH, -ORa, -O2C-아릴, 또는 -O2C-알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제 37항에 있어서, R5가 하나 이상 존재하며 할로겐, 할로겐화된 알킬, -C(O)N(R)2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-아릴, 또는 -O2C-알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제 1항에 있어서,R4가 하나 이상 존재하며 하나 이상의 1-알키닐기임을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제 1항에 있어서, 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 대해서 최소 억제 농도(MIC)가 10㎍/ml 미만임을 특징으로 하는 화합물.
  41. 제 40항에 있어서, 박테리아가 스타필로코쿠스 종(Staphylococcus spp) 및 엔테로코쿠스 종(Enterococcus spp)로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  42. 제 40항에 있어서, 영장류에 있어서 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 의한 감염의 억제에 대한 치료 지수가 10 이상임을 특징으로 하는 화합물.
  43. 하기 화학식(2)의 화합물:
    상기식에서,
    R, Ra, R3, R1', 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 카르복스아미드, 무수물, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로알킬, 니트릴, 구아니딘, 아미딘, 아세탈, 케탈, 산화 아민, 아릴, 헤테로아릴, 아지드, 아지리딘, 카르바메이트, 에폭시드, 히드록삼산, 이미드, 옥심, 술폰아미드, 티오아미드, 티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 또는 -(CH2)m-R80이고,
    R4및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 카르복스아미드, 무수물, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로알킬, 니트릴, 구아니딘, 아미딘, 아세탈, 케탈, 산화 아민, 아릴, 헤테로아릴, 아지드, 아지리딘, 카르바메이트, 에폭시드, 히드록삼산, 이미드, 옥심, 술폰아미드, 티오아미드, 티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 또는 -(CH2)m-R80이고,
    T는 공유 결합기이고;
    2-퀴놀리닐 및 3-인돌릴 부분의 B 고리는 R4및 R5로 각각 1 내지 4회 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    R80은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며;
    m은 0 내지 8의 정수이다.
  44. 제 43항 및 제 46항 내지 제 49항 중 어느 한 항에 있어서, T가 길이상 2 내지 10개의 결합을 갖는 고리형, 측쇄 또는 직쇄 지방족 기임을 특징으로 하는 화합물.
  45. 제 44항에 있어서, T가 시클로알킬기임을 특징으로 하는 화합물.
  46. 제 43항에 있어서,
    R2' 및 R3는 각각 독립적으로, H 또는 소수성 지방족 기이고;
    R4는 각각 독립적으로 C1-C6알킬, 1-알케닐, 1-알키닐, 아릴, -OR, -OCF3, -OC(R)2OR, -C(R)2OR, -CO2R 또는 작은 소수성 부분이며;
    R5는 각각 독립적으로 작은 소수성 부분임을 특징으로 하는 화합물.
  47. 제 36항에 있어서, R2' 및 R3가 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬 또는 아릴임을 특징으로 하는 화합물.
  48. 제 47항에 있어서, R2' 및 R3가 각각 독립적으로 H 또는 Me 임을 특징으로 하는 화합물.
  49. 제 48항에 있어서, R, Ra및 R1'가 각각 독립적으로 H, 알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 -(CH2)m-R80(여기에서, R80은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 폴리사이클이며, m은 0 내지 8의 정수이다)임을 특징으로 하는 화합물.
  50. 제 43항 및 제 46항 내지 제 49항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 하나 이상 존재하고 각각 독립적으로 할로겐, 1-알키닐 또는 트리할로겐화된 메틸기임을 특징으로 하는 화합물.
  51. 제 50항에 있어서, R4가 하나 이상 존재하고 1-알키닐기임을 특징으로 하는 화합물.
  52. 제 50항에 있어서, R4가 하나 이상 존재하고 트리할로겐화된 메틸기임을 특징으로 하는 화합물.
  53. 제 50항에 있어서, R5가 하나 이상 존재하고 할로겐임을 특징으로 하는 화합물.
  54. 제 50항에 있어서, R5가 하나 이상 존재하고 할로겐화된 C1-C6알킬기임을 특징으로 하는 화합물.
  55. 제 43항 및 제 46항 내지 제 49항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 하나 이상 존재하고 할로겐임을 특징으로 하는 화합물.
  56. 제 43항 및 제 46항 내지 제 49항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 하나 이상 존재하고 할로겐화된 C1-C6알킬기임을 특징으로 하는 화합물.
  57. 제 50항에 있어서, 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 대해서 최소 억제 농도(MIC)가 10㎍/ml 미만임을 특징으로 하는 화합물.
  58. 제 43항 및 제 46항 내지 제 49항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 대해서 최소 억제 농도(MIC)가 10㎍/ml 미만임을 특징으로 하는 화합물.
  59. 하기 화학식의 화합물:
    상기식에서,
    R3, R5, R6, R7, R8, R21, R22, R1', R2', R4',R5', R6', 및 R7'은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 카르복스아미드, 무수물, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로알킬, 니트릴, 구아니딘, 아미딘, 아세탈, 케탈, 산화 아민, 아릴, 헤테로아릴, 아지드, 아지리딘, 카르바메이트, 에폭시드, 히드록삼산, 이미드, 옥심, 술폰아미드, 티오아미드, 티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 또는 -(CH2)m-R80이고,
    R80은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며;
    m은 0 내지 8의 정수이다.
  60. 제 59항에 있어서,
    R2' 및 R3는 각각 독립적으로, H 또는 소수성 지방족 기이고;
    R5, R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 1-알케닐, 1-알키닐, 아릴, -OR, -OCF3, -OC(R)2OR, -C(R)2OR, -CO2R 또는 작은 소수성 부분이고;
    R1'은 H, 알킬, p-톨루엔술포닐, -(CH2)nN(Phth) 또는 -(CH2)nN(R)2(여기에서, n은 1 내지 6의 정수이다)이고;
    R4', R5', R6', 및 R7'은 각각 독립적으로 H, 작은 소수성 부분이며;
    R21및 R22는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴 또는 -(CH2)m-R80이거나, N과 함께 4 내지 8개의 원소를 포함하는 헤테로사이클을 형성하며, 단 R21및 R22은 N(R21)R22이 하나 이상의 1차 또는 2차 아민을 포함하도록 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  61. 제 60항에 있어서, R2' 및 R3이 각각 독립적으로, H, C1-C6알킬 또는 아릴임을 특징으로 하는 화합물.
  62. 제 60항에 있어서, R2' 및 R3이 각각 독립적으로 H 또는 -CH3임을 특징으로 하는 화합물.
  63. 제 61항에 있어서, R5, R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 트리할로겐화된 메틸 또는 -CCR60이며, R60은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 카르복스아미드, 무수물, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로알킬, 니트릴, 구아니딘, 아미딘, 아세탈, 케탈, 산화 아민, 아릴, 헤테로아릴, 아지드, 아지리딘, 카르바메이트, 에폭시드, 히드록삼산, 이미드, 옥심, 술폰아미드, 티오아미드, 티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 또는 -(CH2)m-R80임을 특징으로 하는 화합물
  64. 제 59항 내지 제 63항 중 어느 한 항에 있어서, R4', R5', R6', 및 R7'이 각각 독립적으로 H, 할로겐 또는 할로겐화된 알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  65. 제 59항 내지 제 63항 중 어느 한 항에 있어서, R21및 R22이 각각 독립적으로 H, -(CH2)nNH(R1'), 오르토-CH2C6H4CH2NH(R1'), 메타-CH2C6H4CH2NH(R1') 또는 파라-CH2C6H4CH2NH(R1'), 오르토-CH2C6H4O(R1'), 메타-CH2C6H4O(R1') 또는 파라-CH2C6H4O(R1'), 오르토-CH2C6H4OMe, 메타-CH2C6H4OMe 또는 파라-CH2C6H4OMe, 오르토-CH2C6H4OH, 메타-CH2C6H4OH 또는 파라-CH2C6H4OH, (2-벤즈이미다졸릴)CH2-, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐 또는 4-메톡시페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐 또는 4-히드록시페닐, 또는 2-((R1')아미노메틸)시클로헥실메틸, 3-((R1')아미노메틸)시클로헥실메틸 또는 4-((R1')아미노메틸)시클로헥실메틸이며, n은 1 내지 6의 정수임을 특징으로 하는 화합물.
  66. 제 59항 내지 제 63항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 대해서 최소 억제 농도(MIC)가 10㎍/ml 미만임을 특징으로 하는 화합물.
  67. 제 52항에 있어서, 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 대해서 최소 억제 농도(MIC)가 1㎍/ml 미만임을 특징으로 하는 화합물.
  68. 제 52항에 있어서, 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 대해서 최소 억제 농도(MIC)가 0.1㎍/ml 미만임을 특징으로 하는 화합물.
  69. 제 52항에 있어서, 영장류에 있어서 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 의한 감염의 억제에 대한 치료 지수가 10 이상임을 특징으로 하는 화합물.
  70. 하기 화학식(3)의 화합물:
    상기식에서,
    R3, R1' 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 카르복스아미드, 무수물, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로알킬, 니트릴, 구아니딘, 아미딘, 아세탈, 케탈, 산화 아민, 아릴, 헤테로아릴, 아지드, 아지리딘, 카르바메이트, 에폭시드, 히드록삼산, 이미드, 옥심, 술폰아미드, 티오아미드, 티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 또는 -(CH2)m-R80이고,
    R4및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 카르복스아미드, 무수물, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로알킬, 니트릴, 구아니딘, 아미딘, 아세탈, 케탈, 산화 아민, 아릴, 헤테로아릴, 아지드, 아지리딘, 카르바메이트, 에폭시드, 히드록삼산, 이미드, 옥심, 술폰아미드, 티오아미드, 티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 또는 -(CH2)m-R80이고,
    2-퀴놀리닐 및 3-인돌릴 부분의 B 고리는 R4및 R5로 각각 1 내지 4회 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    R80은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며;
    m은 0 내지 8의 정수이다.
  71. 제 70항에 있어서,
    R1'은 H, 알킬, 아릴, Me, p-톨루엔술포닐, -(CH2)nN(Phth) 또는 -(CH2)nN(R)2(여기에서, n은 1 내지 6의 정수이다)이고;
    R2' 및 R3은 각각 독립적으로, H 또는 소수성 지방족 기이고;
    R4는 각각 독립적으로 C1-C6알킬, 1-알케닐, 1-알키닐, 아릴, -OR, -OCF3, -OC(R)2OR, -C(R)2OR, -CO2R 또는 작은 소수성 부분이며;
    R5는 각각 독립적으로 작은 소수성 부분, -C(O)N(R)2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-아릴, 또는 -O2C-알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  72. 제 71항에 있어서, R2' 및 R3가 각각 독립적으로, H , C1-C6알킬 또는 아릴임을 특징으로 하는 화합물.
  73. 제 72항에 있어서, R2' 및 R3가 각각 독립적으로 H 또는 -CH3임을 특징으로 하는 화합물.
  74. 제 70항 내지 제 72항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 각각 독립적으로 할로겐, 트리할로겐화된 메틸 또는 -CCR60이며, R60은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 아미드, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 헤테로알킬, 니트릴, 아미딘, 산화 아민, 아릴, 헤테로아릴, 카르바메이트, 이미드, 옥심, 술폰아미드, 티오아미드, 우레아, 또는 -(CH2)m-R80임을 특징으로 하는 화합물.
  75. 제 70항 내지 제 72항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 각각 독립적으로 작은 소수성 부분, -C(O)N(R)2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-아릴, 또는 -O2C-알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  76. 제 75항에 있어서, R5가 각각 독립적으로 할로겐, 트리할로겐화된 메틸, -C(O)N(R)2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-아릴, 또는 -O2C-알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  77. 제 70항 내지 제 73항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 대해서 최소 억제 농도(MIC)가 10㎍/ml 미만임을 특징으로 하는 화합물.
  78. 제 77항에 있어서, 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 대해서 최소 억제 농도(MIC)가 1㎍/ml 미만임을 특징으로 하는 화합물.
  79. 제 77항에 있어서, 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 대해서 최소 억제 농도(MIC)가 0.1㎍/ml 미만임을 특징으로 하는 화합물.
  80. 제 77항에 있어서, 영장류에 있어서 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 의한 감염의 억제에 대한 치료 지수가 10 이상임을 특징으로 하는 화합물.
  81. 하기 화학식의 화합물:
    상기식에서,
    R2' 및 R3은 각각 독립적으로, H, C1-C6알킬 또는 아릴이고;
    R5, R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 H, C1-C6알킬, 1-알케닐, 1-알키닐, 아릴, -C(O)N(R)2또는 작은 소수성 부분이고;
    R1'은 H, 알킬, 아릴, Me 또는 p-톨루엔술포닐이며;
    R4',R5', R6', 및 R7'은 각각 독립적으로 H, 작은 소수성 부분, -C(O)N(R)2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-아릴, 또는 -O2C-알킬이다.
  82. 제 81항에 있어서,
    R2' 및 R3은 각각 독립적으로, H, Me 또는 아릴이고;
    R5, R6, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 트리할로겐화된 메틸, 또는 -CCR60(여기에서, R60은 상기 정의된 바와 같다)이며;
    R4',R5', R6', 및 R7'은 각각 독립적으로 H, 할로겐, 할로겐화된 알킬, -C(O)N(R)2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-아릴, 또는 -O2C-알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  83. 제 82항에 있어서, R4',R5', R6', 및 R7'이 각각 독립적으로 H, 할로겐 또는 트리플루오로메틸기임을 특징으로 하는 화합물.
  84. 제 81항 내지 제 83항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 대해서 최소 억제 농도(MIC)가 10㎍/ml 미만임을 특징으로 하는 화합물.
  85. 제 84항에 있어서, 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 대해서 최소 억제 농도(MIC)가 1㎍/ml 미만임을 특징으로 하는 화합물.
  86. 제 84항에 있어서, 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 대해서 최소 억제 농도(MIC)가 0.1㎍/ml 미만임을 특징으로 하는 화합물.
  87. 제 84항에 있어서, 영장류에 있어서 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 의한 감염의 억제에 대한 치료 지수가 10 이상임을 특징으로 하는 화합물.
  88. 하기 화학식(4)의 화합물:
    상기식에서,
    R20은 H, Me, 저급 알킬, 할로겐, -C(Z)OR, -C(Z)N(R)2, -S(Z)2N(R)2, 또는 -P(Z)2N(R)2이고, 여기에서, Z는 각각 독립적으로 (R)2, O, S, 또는 NR이고;
    R, R3, R1' 및 R2'는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 카르복스아미드, 무수물, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로알킬, 니트릴, 구아니딘, 아미딘, 아세탈, 케탈, 산화 아민, 아릴, 헤테로아릴, 아지드, 아지리딘, 카르바메이트, 에폭시드, 히드록삼산, 이미드, 옥심, 술폰아미드, 티오아미드, 티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 또는 -(CH2)m-R80이고,
    R4및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 카르복스아미드, 무수물, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로알킬, 니트릴, 구아니딘, 아미딘, 아세탈, 케탈, 산화 아민, 아릴, 헤테로아릴, 아지드, 아지리딘, 카르바메이트, 에폭시드, 히드록삼산, 이미드, 옥심, 술폰아미드, 티오아미드, 티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 또는 -(CH2)m-R80이고,
    2-퀴놀리닐 및 3-인돌릴 부분의 B 고리는 R4및 R5로 각각 1 내지 4회 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    R80은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며;
    m은 0 내지 8의 정수이다.
  89. 제 88항에 있어서, R20이 -C(Z)OR 또는 -C(Z)N(R)2이고, Z는 각각 독립적으로 (R)2, O, S, 또는 NR 임을 특징으로 하는 화합물.
  90. 제 88항에 있어서,
    R1'은 H, 알킬, 아릴, Me 또는 p-톨루엔술포닐이고;
    R2' 및 R3은 각각 독립적으로, H, Me, C1-C6알킬 또는 아릴이고;
    R4는 각각 독립적으로 Me, C1-C6알킬, 1-알케닐, 1-알키닐, 아릴, -OR, -OCF3, -OCR2OR, -CR2OR, -CO2R 또는 작은 소수성 부분이며;
    R5는 각각 독립적으로 작은 소수성 부분, -C(O)NR2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-아릴, 또는 -O2C-알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  91. 제 90항에 있어서,
    R1'은 H, 알킬, 아릴 또는 p-톨루엔술포닐이며;
    R2' 및 R3은 각각 독립적으로, H, Me, 또는 아릴임을 특징으로 하는 화합물.
  92. 제 91항에 있어서, R1'이 H 또는 Me 임을 특징으로 하는 화합물.
  93. 제 92항에 있어서, R2' 및 R3가 각각 독립적으로 H 또는 Me 임을 특징으로 하는 화합물.
  94. 제 88항 내지 제 90항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 각각 독립적으로 Me, 할로겐, 트리할로겐화된 알킬 또는 -CCR60이며, R60은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 아미드, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 헤테로알킬, 니트릴, 아미딘, 산화 아민, 아릴, 헤테로아릴, 카르바메이트, 이미드, 옥심, 술폰아미드, 티오아미드, 우레아, 또는 -(CH2)m-R80임을 특징으로 하는 화합물.
  95. 제 94항에 있어서, R4가 각각 독립적으로 할로겐 또는 트리플루오로메틸기임을 특징으로 하는 화합물.
  96. 제 88항 내지 제 90항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 각각 독립적으로 작은 소수성 부분, -C(O)NR2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-아릴, 또는 -O2C-알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  97. 제 96항에 있어서, R5가 각각 독립적으로 할로겐, 할로겐화된 알킬, -C(O)NR2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-아릴, 또는 -O2C-알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  98. 제 88항 내지 제 90항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 대해서 최소 억제 농도(MIC)가 10㎍/ml 미만임을 특징으로 하는 화합물.
  99. 제 98항에 있어서, 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 대해서 최소 억제 농도(MIC)가 1㎍/ml 미만임을 특징으로 하는 화합물.
  100. 제 98항에 있어서, 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 대해서 최소 억제 농도(MIC)가 0.1㎍/ml 미만임을 특징으로 하는 화합물.
  101. 제 98항에 있어서, 영장류에 있어서 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 의한 감염의 억제에 대한 치료 지수가 10 이상임을 특징으로 하는 화합물.
  102. 하기 화학식의 화합물:
    상기식에서,
    R3, R4, R1', R2' 및 R60은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 카르복스아미드, 무수물, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로알킬, 니트릴, 구아니딘, 아미딘, 아세탈, 케탈, 산화 아민, 아릴, 헤테로아릴, 아지드, 아지리딘, 카르바메이트, 에폭시드, 히드록삼산, 이미드, 옥심, 술폰아미드, 티오아미드, 티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 또는 -(CH2)m-R80이고,
    R5및 R7은 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 카르복스아미드, 무수물, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로알킬, 니트릴, 구아니딘, 아미딘, 아세탈, 케탈, 산화 아민, 아릴, 헤테로아릴, 아지드, 아지리딘, 카르바메이트, 에폭시드, 히드록삼산, 이미드, 옥심, 술폰아미드, 티오아미드, 티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 또는 -(CH2)m-R80이고,
    2-퀴놀리닐 부분의 B 고리는 알키닐기를 제외하는 치환되지 않거나, R5로 각각 1 내지 3회 치환될 수 있고;
    3-인돌릴 부분의 B 고리는 R7로 각각 1 내지 4회 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    R80은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며;
    m은 0 내지 8의 정수이다.
  103. 제 102항에 있어서,
    R1'은 H, 알킬, 아릴, Me 또는 p-톨루엔술포닐이고;
    R2', R3및 R4는 각각 독립적으로, H, Me, C1-C6알킬 또는 아릴이고;
    R5는 각각 독립적으로 Me, C1-C6알킬, 1-알케닐, 1-알키닐, 아릴, -OR, -OCF3, -OCR2OR, -CR2OR, -CO2R 또는 작은 소수성 부분이며;
    R7은 각각 독립적으로 작은 소수성 부분, -C(O)NR2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-아릴, 또는 -O2C-알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  104. 하기 화학식의 화합물:
    상기식에서,
    Z는 각각 독립적으로 (R)2, O, S, 또는 NR 이고;
    R5, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 H, Me, C1-C6알킬, 헤테로알킬, 1-알케닐, 1-알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -OR, -OCF3, -OCR2OR, -CR2OR, -CO2R, 또는 작은 소수성 부분이고;
    R6은 NHR, N(R)2, 1-피페리딜, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 2-페닐에틸아미노, 4-모르폴리닐, 및 4-페닐메틸-1-피페리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R1'은 H, 알킬, 아릴, p-톨루엔술포닐, -(CH2)nN(Phth) 또는 -(CH2)nN(R)2(여기에서, n은 1 내지 6의 정수이다)이고;
    R2' 및 R3은 각각 독립적으로, H, Me, C1-C6알킬 또는 아릴이고;
    R4',R5', R6', 및 R7'은 각각 독립적으로 H, 작은 소수성 부분, -C(O)NR2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-아릴, 또는 -O2C-알킬이며,
    R21및 R22는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)m-R80, 및 더욱 바람직하게는 -(CH2)nN(R1')2(여기에서, n은 1 내지 6의 정수이다), 오르토-, 메타- 또는 파라-CH2C6H4CH2N(R1')2, 오르토-, 메타- 또는 파라-C6H4CH2N(R1')2, 오르토-, 메타- 또는 파라-CH2C6H4O(R1'), 오르토-, 메타- 또는 파라-CH2C6H4OMe, 오르토-, 메타- 또는 파라-CH2C6H4OH, (2-벤즈이미다졸릴)CH2-, 2-, 3- 또는 4-(R1')O페닐, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐, 2-, 3- 또는 4-히드록시페닐, 또는 2-, 3- 또는 4-((R1')NCH2)시클로헥실메틸, 또는 2-, 3- 또는 4-((R1')N)시클로헥실메틸이거나, N(R21)R22는 함께 4 내지 8개의 원소를 포함하는 헤테로사이클을 형성한다.
  105. 제 104항에 있어서, R2' 및 R3이 각각 독립적으로, H, C1-C6알킬 또는 아릴임을 특징으로 하는 화합물.
  106. 제 105항에 있어서, R2' 및 R3가 각각 독립적으로 H, -CH3또는 페닐임을 특징으로 하는 화합물.
  107. 제 104항 내지 제 106항 중 어느 한 항에 있어서, R5, R7, 및 R8이 각각 독립적으로 H, 할로겐, 트리할로겐화된 메틸 또는 -CCR60이며, R60은 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 아미드, 카르보닐, 카르복실, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 헤테로알킬, 니트릴, 아미딘, 산화 아민, 아릴, 헤테로아릴, 카르바메이트, 이미드, 옥심, 술폰아미드, 티오아미드, 우레아, 또는 -(CH2)m-R80임을 특징으로 하는 화합물.
  108. 제 104항 내지 제 106항 중 어느 한 항에 있어서, R4',R5', R6', 및 R7'이 H, 할로겐 또는 할로겐화된 알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  109. 제 108항에 있어서, R4',R5', R6', 및 R7'이 각각 독립적으로 H, 할로겐 또는 트리플루오로메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  110. 제 104항 내지 제 106항 중 어느 한 항에 있어서, R21및 R22이 각각 독립적으로 H, -(CH2)nNH(R1'), 오르토-CH2C6H4CH2NH(R1'), 메타-CH2C6H4CH2NH(R1') 또는 파라-CH2C6H4CH2NH(R1'), 오르토-CH2C6H4O(R1'), 메타-CH2C6H4O(R1') 또는 파라-CH2C6H4O(R1'), 오르토-CH2C6H4OMe, 메타-CH2C6H4OMe 또는 파라-CH2C6H4OMe, 오르토-CH2C6H4OH, 메타-CH2C6H4OH 또는 파라-CH2C6H4OH, (2-벤즈이미다졸릴)CH2-, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐 또는 4-메톡시페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐 또는 4-히드록시페닐, 또는 2-((R1')아미노메틸)시클로헥실메틸, 3-((R1')아미노메틸)시클로헥실메틸 또는 4-((R1')아미노메틸)시클로헥실메틸이며, n은 1 내지 6의 정수임을 특징으로 하는 화합물.
  111. 제 104항 내지 제 106항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 NHR, N(R)2, 1-피페리딜, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 2-페닐에틸아미노, 4-모르폴리닐, 및 4-페닐메틸-1-피페리딜로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  112. 제 104항 내지 제 106항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 대해서 최소 억제 농도(MIC)가 10㎍/ml 미만임을 특징으로 하는 화합물.
  113. 제 112항에 있어서, 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 대해서 최소 억제 농도(MIC)가 1㎍/ml 미만임을 특징으로 하는 화합물.
  114. 제 112항에 있어서, 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 대해서 최소 억제 농도(MIC)가 0.1㎍/ml 미만임을 특징으로 하는 화합물.
  115. 제 112항에 있어서, 영장류에 있어서 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 의한 감염의 억제에 대한 치료 지수가 10 이상임을 특징으로 하는 화합물.
  116. 하기 화학식의 화합물:
    상기식에서,
    Z는 각각 독립적으로 (R)2, O, S, 또는 NR 이고;
    R5, R7, 및 R8은 각각 독립적으로 H, Me, C1-C6알킬, 헤테로알킬, 1-알케닐, 1-알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -OR, -OCF3, -OCR2OR, -CR2OR, -CO2R, 또는 작은 소수성 부분이며;
    R6은 NHR, N(R)2, 1-피페리딜, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 2-페닐에틸아미노, 4-모르폴리닐, 및 4-페닐메틸-1-피페리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R1'은 H, 알킬, 아릴, p-톨루엔술포닐, -(CH2)nN(Phth) 또는 -(CH2)nN(R)2(여기에서, n은 1 내지 6의 정수이다)이고;
    R2' 및 R3은 각각 독립적으로, H, Me, C1-C6알킬 또는 아릴이고;
    R4',R5', R6', 및 R7'은 각각 독립적으로 H, 작은 소수성 부분, -C(O)NR2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-아릴, 또는 -O2C-알킬이며,
    m 및 n은 독립적으로 1 내지 4로부터 선택되는 정수이다.
  117. 제 116항에 있어서, R2' 및 R3이 각각 독립적으로, H, Me, 또는 페닐임을 특징으로 하는 화합물.
  118. 제 116항 또는 제 117항에 있어서, R5, R7, 및 R8이 각각 독립적으로 H, Me, -OR, -OCF3, -OCR2OR, -CR2OR, -CO2R, 할로겐 또는 할로겐화된 알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  119. 제 116항 또는 제 117항에 있어서, R5, R7, 및 R8이 각각 독립적으로 H, Me, 할로겐 또는 트리플루오로메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  120. 제 116항 또는 제 117항에 있어서, R4',R5', R6', 및 R7'이 각각 독립적으로 H, 할로겐, 할로겐화된 알킬, -C(O)NR2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-아릴, 또는 -O2C-알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  121. 제 116항 또는 제 117항에 있어서, R4',R5', R6', 및 R7'이 각각 독립적으로 H, 할로겐, 트리플루오로메틸, -C(O)NR2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-아릴, 또는 -O2C-알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  122. 제 116항 또는 제 117항에 있어서, R6이 NHR, N(R)2, 1-피페리딜, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 2-페닐에틸아미노, 4-모르폴리닐, 및 4-페닐메틸-1-피페리딜로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  123. 제 116항에 있어서, 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 대해서 최소 억제 농도(MIC)가 10㎍/ml 미만임을 특징으로 하는 화합물.
  124. 제 123항에 있어서, 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 대해서 최소 억제 농도(MIC)가 1㎍/ml 미만임을 특징으로 하는 화합물.
  125. 제 123항에 있어서, 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 대해서 최소 억제 농도(MIC)가 0.1㎍/ml 미만임을 특징으로 하는 화합물.
  126. 제 123항에 있어서, 영장류에 있어서 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 의한 감염의 억제에 대한 치료 지수가 10 이상임을 특징으로 하는 화합물.
  127. 하기 화학식의 화합물:
    상기식에서,
    Z는 각각 독립적으로 (R)2, O, S, 또는 NR 이고;
    R5, R6, 및 R8은 각각 독립적으로 H, Me, C1-C6알킬, 헤테로알킬, 1-알케닐, 1-알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -OR, -OCF3, -OCR2OR, -CR2OR, -CO2R, 또는 작은 소수성 부분이며;
    R7은 NHR, N(R)2, 1-피페리딜, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 2-페닐에틸아미노, 4-모르폴리닐, 및 4-페닐메틸-1-피페리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R1'은 H, 알킬, 아릴, p-톨루엔술포닐, -(CH2)nN(Phth) 또는 -(CH2)nN(R)2(여기에서, n은 1 내지 6의 정수이다)이고;
    R2' 및 R3은 각각 독립적으로, H, Me, C1-C6알킬 또는 아릴이고;
    R4', R5', R6', 및 R7'은 각각 독립적으로 H, 작은 소수성 부분, -C(O)NR2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-아릴, 또는 -O2C-알킬이며,
    R21및 R22는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)m-R80, 및 더욱 바람직하게는 -(CH2)nN(R1')2(여기에서, n은 1 내지 6의 정수이다), 오르토-, 메타- 또는 파라-CH2C6H4CH2N(R1')2, 오르토-, 메타- 또는 파라-C6H4CH2N(R1')2, 오르토-, 메타- 또는 파라-CH2C6H4O(R1'), 오르토-, 메타- 또는 파라-CH2C6H4OMe, 오르토-, 메타- 또는 파라-CH2C6H4OH, (2-벤즈이미다졸릴)CH2-, 2-, 3- 또는 4-(R1')O페닐, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐, 2-, 3- 또는 4-히드록시페닐, 또는 2-, 3- 또는 4-((R1')NCH2)시클로헥실메틸, 또는 2-, 3- 또는 4-((R1')N)시클로헥실메틸이거나, N(R21)R22는 함께 4 내지 8개의 원소를 포함하는 헤테로사이클을 형성한다.
  128. 제 127항에 있어서, R2' 및 R3가 각각 독립적으로 H, Me 또는 페닐임을 특징으로 하는 화합물.
  129. 제 127항에 있어서, R5, R6, 및 R8이 각각 독립적으로 H, Me, -OR, -OCF3, -OCR2OR, -CR2OR, -CO2R, 할로겐 또는 할로겐화된 알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  130. 제 129항에 있어서, R5, R6, 및 R8이 각각 독립적으로 H, Me, 할로겐 또는 트리플루오로메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  131. 제 129항에 있어서, R4',R5', R6', 및 R7'이 각각 독립적으로 H, 할로겐, 할로겐화된 알킬, -C(O)NR2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-아릴, 또는 -O2C-알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  132. 제 131항에 있어서, R4',R5', R6', 및 R7'이 각각 독립적으로 H, 할로겐 또는 트리플루오로메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  133. 제 127항에 있어서, R7이 NHR, N(R)2, 1-피페리딜, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 2-페닐에틸아미노, 4-모르폴리닐, 및 4-페닐메틸-1-피페리딜로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  134. 제 127항에 있어서, R21및 R22이 각각 독립적으로 H, -(CH2)nNH(R1'), 오르토-CH2C6H4CH2NH(R1'), 메타-CH2C6H4CH2NH(R1') 또는 파라-CH2C6H4CH2NH(R1'), 오르토-CH2C6H4O(R1'), 메타-CH2C6H4O(R1') 또는 파라-CH2C6H4O(R1'), 오르토-CH2C6H4OMe, 메타-CH2C6H4OMe 또는 파라-CH2C6H4OMe, 오르토-CH2C6H4OH, 메타-CH2C6H4OH 또는 파라-CH2C6H4OH, (2-벤즈이미다졸릴)CH2-, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐 또는 4-메톡시페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐 또는 4-히드록시페닐, 또는 2-((R1')아미노메틸)시클로헥실메틸, 3-((R1')아미노메틸)시클로헥실메틸 또는 4-((R1')아미노메틸)시클로헥실메틸이며, n은 1 내지 6의 정수임을 특징으로 하는 화합물.
  135. 제 127항에 있어서, 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 대해서 최소 억제 농도(MIC)가 10㎍/ml 미만임을 특징으로 하는 화합물.
  136. 제 127항에 있어서, 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 대해서 최소 억제 농도(MIC)가 1㎍/ml 미만임을 특징으로 하는 화합물.
  137. 제 127항에 있어서, 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 대해서 최소 억제 농도(MIC)가 0.1㎍/ml 미만임을 특징으로 하는 화합물.
  138. 제 127항에 있어서, 영장류에 있어서 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 의한 감염의 억제에 대한 치료 지수가 10 이상임을 특징으로 하는 화합물.
  139. 하기 화학식의 화합물:
    상기식에서,
    Z는 각각 독립적으로 (R)2, O, S, 또는 NR 이고;
    R5, R6, 및 R8은 각각 독립적으로 H, Me, C1-C6알킬, 헤테로알킬, 1-알케닐, 1-알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -OR, -OCF3, -OCR2OR, -CR2OR, -CO2R, 또는 작은 소수성 부분이고;
    R7은 NHR, N(R)2, 1-피페리딜, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 2-페닐에틸아미노, 4-모르폴리닐, 및 4-페닐메틸-1-피페리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R1'은 H, 알킬, 아릴, p-톨루엔술포닐, -(CH2)nN(Phth) 또는 -(CH2)nN(R)2(여기에서, n은 1 내지 6의 정수이다)이고;
    R2' 및 R3은 각각 독립적으로, H, Me, C1-C6알킬 또는 아릴이고;
    R4',R5', R6', 및 R7'은 각각 독립적으로 H, 작은 소수성 부분, -C(O)NR2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-아릴, 또는 -O2C-알킬이며,
    m 및 n은 독립적으로 1 내지 4로부터 선택되는 정수이다.
  140. 제 139항에 있어서, R2' 및 R3가 각각 독립적으로 H, Me 또는 페닐임을 특징으로 하는 화합물.
  141. 제 139항 또는 제 140항에 있어서, R5, R6, 및 R8이 각각 독립적으로 H, Me, -OR, -OCF3, -OCR2OR, -CR2OR, -CO2R, 할로겐 또는 할로겐화된 알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  142. 제 141항에 있어서, R5, R6, 및 R8이 각각 독립적으로 H, Me, 할로겐 또는 트리플루오로메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  143. 제 139항 또는 제 140항에 있어서, R4',R5', R6', 및 R7'이 각각 독립적으로 H, 할로겐, 할로겐화된 알킬, -C(O)NR2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-아릴, 또는 -O2C-알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  144. 제 143항에 있어서, R4',R5', R6', 및 R7'이 각각 독립적으로 H, 할로겐, 트리플루오로메틸, -C(O)NR2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-아릴, 또는 -O2C-알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  145. 제 139항에 있어서, R7이 NHR, N(R)2, 1-피페리딜, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 2-페닐에틸아미노, 4-모르폴리닐, 및 4-페닐메틸-1-피페리딜로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  146. 제 139항에 있어서, 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 대해서 최소 억제 농도(MIC)가 10㎍/ml 미만임을 특징으로 하는 화합물.
  147. 제 139항에 있어서, 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 대해서 최소 억제 농도(MIC)가 1㎍/ml 미만임을 특징으로 하는 화합물.
  148. 제 139항에 있어서, 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 대해서 최소 억제 농도(MIC)가 0.1㎍/ml 미만임을 특징으로 하는 화합물.
  149. 제 139항에 있어서, 영장류에 있어서 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 의한 감염의 억제에 대한 치료 지수가 10 이상임을 특징으로 하는 화합물.
  150. 하기 화학식의 화합물:
    상기식에서,
    Z는 각각 독립적으로 (R)2, O, S, 또는 NR 이고;
    R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 H, Me, C1-C6알킬, 헤테로알킬, 1-알케닐, 1-알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -OR, -OCF3, -OCR2OR, -CR2OR, -CO2R, 또는 작은 소수성 부분이고;
    R8은 NHR, N(R)2, 1-피페리딜, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 2-페닐에틸아미노, 4-모르폴리닐, 및 4-페닐메틸-1-피페리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R1'은 H, 알킬, 아릴, p-톨루엔술포닐, -(CH2)nN(Phth) 또는 -(CH2)nN(R)2(여기에서, n은 1 내지 6의 정수이다)이고;
    R2' 및 R3은 각각 독립적으로, H, Me, C1-C6알킬 또는 아릴이고;
    R4',R5', R6', 및 R7'은 각각 독립적으로 H, 작은 소수성 부분, -C(O)NR2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-아릴, 또는 -O2C-알킬이며,
    R21및 R22는 각각 독립적으로 H, 알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, -(CH2)m-R80, 및 더욱 바람직하게는 -(CH2)nN(R1')2(여기에서, n은 1 내지 6의 정수이다), 오르토-, 메타- 또는 파라-CH2C6H4CH2N(R1')2, 오르토-, 메타- 또는 파라-C6H4CH2N(R1')2, 오르토-, 메타- 또는 파라-CH2C6H4O(R1'), 오르토-, 메타- 또는 파라-CH2C6H4OMe, 오르토-, 메타- 또는 파라-CH2C6H4OH, (2-벤즈이미다졸릴)CH2-, 2-, 3- 또는 4-(R1')O페닐, 2-, 3- 또는 4-메톡시페닐, 2-, 3- 또는 4-히드록시페닐, 또는 2-, 3- 또는 4-((R1')NCH2)시클로헥실메틸, 또는 2-, 3- 또는 4-((R1')N)시클로헥실메틸이거나, N(R21)R22는 함께 4 내지 8개의 원소를 포함하는 헤테로사이클을 형성한다.
  151. 제 150항에 있어서, R2' 및 R3가 각각 독립적으로 H, Me 또는 페닐임을 특징으로 하는 화합물.
  152. 제 150항에 있어서, R5, R6, 및 R7이 각각 독립적으로 H, Me, -OR, -OCF3, -OCR2OR, -CR2OR, -CO2R, 할로겐 또는 할로겐화된 알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  153. 제 152항에 있어서, R5, R6, 및 R7이 각각 독립적으로 H, Me, 할로겐 또는 트리플루오로메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  154. 제 150항에 있어서, R4',R5', R6', 및 R7'이 각각 독립적으로 H, 할로겐, 할로겐화된 알킬, -C(O)NR2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-아릴, 또는 -O2C-알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  155. 제 154항에 있어서, R4',R5', R6', 및 R7'이 각각 독립적으로 H, 할로겐 또는 트리플루오로메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  156. 제 154항에 있어서, R8이 NHR, N(R)2, 1-피페리딜, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 2-페닐에틸아미노, 4-모르폴리닐, 및 4-페닐메틸-1-피페리딜로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  157. 제 150항에 있어서, R21및 R22이 각각 독립적으로 H, -(CH2)nNH(R1'), 오르토-CH2C6H4CH2NH(R1'), 메타-CH2C6H4CH2NH(R1') 또는 파라-CH2C6H4CH2NH(R1'), 오르토-CH2C6H4O(R1'), 메타-CH2C6H4O(R1') 또는 파라-CH2C6H4O(R1'), 오르토-CH2C6H4OMe, 메타-CH2C6H4OMe 또는 파라-CH2C6H4OMe, 오르토-CH2C6H4OH, 메타-CH2C6H4OH 또는 파라-CH2C6H4OH, (2-벤즈이미다졸릴)CH2-, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐 또는 4-메톡시페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐 또는 4-히드록시페닐, 또는 2-((R1')아미노메틸)시클로헥실메틸, 3-((R1')아미노메틸)시클로헥실메틸 또는 4-((R1')아미노메틸)시클로헥실메틸이며, n은 1 내지 6의 정수임을 특징으로 하는 화합물.
  158. 제 150항에 있어서, 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 대해서 최소 억제 농도(MIC)가 10㎍/ml 미만임을 특징으로 하는 화합물.
  159. 제 150항에 있어서, 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 대해서 최소 억제 농도(MIC)가 1㎍/ml 미만임을 특징으로 하는 화합물.
  160. 제 150항에 있어서, 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 대해서 최소 억제 농도(MIC)가 0.1㎍/ml 미만임을 특징으로 하는 화합물.
  161. 제 150항에 있어서, 영장류에 있어서 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 의한 감염의 억제에 대한 치료 지수가 10 이상임을 특징으로 하는 화합물.
  162. 하기 화학식의 화합물:
    상기식에서,
    Z는 각각 독립적으로 (R)2, O, S, 또는 NR 이고;
    R5, R6, 및 R7은 각각 독립적으로 H, Me, C1-C6알킬, 헤테로알킬, 1-알케닐, 1-알키닐, 아릴, 헤테로아릴, -OR, -OCF3, -OCR2OR, -CR2OR, -CO2R, 또는 작은 소수성 부분이며;
    R8은 NHR, N(R)2, 1-피페리딜, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 2-페닐에틸아미노, 4-모르폴리닐, 및 4-페닐메틸-1-피페리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    R1'은 H, 알킬, 아릴, p-톨루엔술포닐, -(CH2)nN(Phth) 또는 -(CH2)nN(R)2(여기에서, n은 1 내지 6의 정수이다)이고;
    R2' 및 R3은 각각 독립적으로, H, Me, C1-C6알킬 또는 아릴이고;
    R4',R5', R6', 및 R7'은 각각 독립적으로 H, 작은 소수성 부분, -C(O)NR2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-아릴, 또는 -O2C-알킬이며,
    m 및 n은 독립적으로 1 내지 4로부터 선택되는 정수이다.
  163. 제 162항에 있어서, R2' 및 R3가 각각 독립적으로 H, Me 또는 페닐임을 특징으로 하는 화합물.
  164. 제 162항에 있어서, R5, R6, 및 R7이 각각 독립적으로 H, Me, -OR, -OCF3, -OCR2OR, -CR2OR, -CO2R, 할로겐 또는 할로겐화된 알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  165. 제 164항에 있어서, R5, R6, 및 R7이 각각 독립적으로 H, Me, 할로겐 또는 트리플루오로메틸임을 특징으로 하는 화합물.
  166. 제 162항에 있어서, R4',R5', R6', 및 R7'이 각각 독립적으로 H, 할로겐, 할로겐화된 알킬, -C(O)NR2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-아릴, 또는 -O2C-알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  167. 제 166항에 있어서, R4',R5', R6', 및 R7'이 각각 독립적으로 H, 할로겐, 트리플루오로메틸, -C(O)NR2, -CN, -NO2, -OH, -OR, -O2C-아릴, 또는 -O2C-알킬임을 특징으로 하는 화합물.
  168. 제 162항에 있어서, R8이 NHR, N(R)2, 1-피페리딜, 1-피페라지닐, 1-피롤리디닐, 2-페닐에틸아미노, 4-모르폴리닐, 및 4-페닐메틸-1-피페리딜로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  169. 제 162항에 있어서, 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 대해서 최소 억제 농도(MIC)가 10㎍/ml 미만임을 특징으로 하는 화합물.
  170. 제 162항에 있어서, 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 대해서 최소 억제 농도(MIC)가 1㎍/ml 미만임을 특징으로 하는 화합물.
  171. 제 162항에 있어서, 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 대해서 최소 억제 농도(MIC)가 0.1㎍/ml 미만임을 특징으로 하는 화합물.
  172. 제 162항에 있어서, 영장류에 있어서 하나 이상의 그람 양성 박테리아에 의한 감염의 억제에 대한 치료 지수가 10 이상임을 특징으로 하는 화합물.
  173. 박테리아 세포 성장을 억제하기 위한 활성 성분으로서 하기 화학식(1)의 화합물을 포함하는 약제학적 제조물:
    상기식에서,
    A 및 B는 각각 독립적으로 모노시클릭 또는 폴리시클릭 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 고리 구조에 4 내지 8개의 원자가 포함된 융합된 고리이며;
    X는 CR, N, N(O), P 또는 As 이고;
    Y는 CR2, NR, O, PR, S, AsR 또는 Se 이고;
    R, R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 카르복스아미드, 무수물, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로알킬, 니트릴, 구아니딘, 아미딘, 아세탈, 케탈, 산화 아민, 아릴, 헤테로아릴, 아지드, 아지리딘, 카르바메이트, 에폭시드, 히드록삼산, 이미드, 옥심, 술폰아미드, 티오아미드, 티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 또는 -(CH2)m-R80이고,
    R4및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 카르복스아미드, 무수물, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로알킬, 니트릴, 구아니딘, 아미딘, 아세탈, 케탈, 산화 아민, 아릴, 헤테로아릴, 아지드, 아지리딘, 카르바메이트, 에폭시드, 히드록삼산, 이미드, 옥심, 술폰아미드, 티오아미드, 티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 또는 -(CH2)m-R80이고,
    A 및 B는 독립적으로 안정성 및 원자가 규칙에 의해 부과되는 한계 이하의 횟수로 각각 R4및 R5로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    R80은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며;
    m은 0 내지 8의 정수이다.
  174. 조직에서의 박테리아 세포 성장을 억제하기 위한 활성 성분으로서 하기 화학식(1)의 화합물을 포함하는, 피부 또는 점막 조직에 국소 도포하기 위한 제조물:
    상기식에서,
    A 및 B는 각각 독립적으로 모노시클릭 또는 폴리시클릭 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 고리 구조에 4 내지 8개의 원자가 포함된 융합된 고리이며;
    X는 CR, N, N(O), P 또는 As 이고;
    Y는 CR2, NR, O, PR, S, AsR 또는 Se 이고;
    R, R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 카르복스아미드, 무수물, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로알킬, 니트릴, 구아니딘, 아미딘, 아세탈, 케탈, 산화 아민, 아릴, 헤테로아릴, 아지드, 아지리딘, 카르바메이트, 에폭시드, 히드록삼산, 이미드, 옥심, 술폰아미드, 티오아미드, 티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 또는 -(CH2)m-R80이고,
    R4및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 카르복스아미드, 무수물, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로알킬, 니트릴, 구아니딘, 아미딘, 아세탈, 케탈, 산화 아민, 아릴, 헤테로아릴, 아지드, 아지리딘, 카르바메이트, 에폭시드, 히드록삼산, 이미드, 옥심, 술폰아미드, 티오아미드, 티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 또는 -(CH2)m-R80이고,
    A 및 B는 독립적으로 안정성 및 원자가 규칙에 의해 부과되는 한계 이하의 횟수로 각각 R4및 R5로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    R80은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며;
    m은 0 내지 8의 정수이다.
  175. 제 174항에 있어서, 화합물이 피부나 점막 표면에 외부적으로 도포하기 위한 크림, 로션, 연고, 리포솜 분산액, 에멀션, 분무물, 페서리, 기포 또는 용액으로서 제형화됨을 특징으로 하는 제조물.
  176. 제 174항 또는 제 175에 있어서, 화합물이 각막 또는 피부 표면에 외부적으로 도포하도록 제형화됨을 특징으로 하는 제조물.
  177. 박테리아를 하기 화학식(1)의 화합물과 접촉시키는 것을 포함하여, 박테리아 세포 성장을 억제시키는 방법:
    상기식에서,
    A 및 B는 각각 독립적으로 모노시클릭 또는 폴리시클릭 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 고리 구조에 4 내지 8개의 원자가 포함된 융합된 고리이며;
    X는 CR, N, N(O), P 또는 As 이고;
    Y는 CR2, NR, O, PR, S, AsR 또는 Se 이고;
    R, R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 카르복스아미드, 무수물, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로알킬, 니트릴, 구아니딘, 아미딘, 아세탈, 케탈, 산화 아민, 아릴, 헤테로아릴, 아지드, 아지리딘, 카르바메이트, 에폭시드, 히드록삼산, 이미드, 옥심, 술폰아미드, 티오아미드, 티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 또는 -(CH2)m-R80이고,
    R4및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 카르복스아미드, 무수물, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로알킬, 니트릴, 구아니딘, 아미딘, 아세탈, 케탈, 산화 아민, 아릴, 헤테로아릴, 아지드, 아지리딘, 카르바메이트, 에폭시드, 히드록삼산, 이미드, 옥심, 술폰아미드, 티오아미드, 티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 또는 -(CH2)m-R80이고,
    A 및 B는 독립적으로 안정성 및 원자가 규칙에 의해 부과되는 한계 이하의 횟수로 각각 R4및 R5로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    R80은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며;
    m은 0 내지 8의 정수이다.
  178. 제 177항에 있어서, 박테리아가 그람 양성 박테리아임을 특징으로 하는 방법.
  179. 제 178항에 있어서, 박테리아가 스타필로코쿠스(Staphylococcus), 스트렙토코쿠스 (Streptococcus), 미크로코쿠스(Micrococcus), 펩토코쿠스(Peptococcus), 펩토스트렙토코쿠스(Peptostreptococcus), 엔테로코쿠스(Enterococcus), 바실루스 (Bacillus), 클로스트리듐(Clostridium), 락토바실루스(Lactobacillus), 리스테리아(Listeria), 에리시펠로스릭스(Erysipelothrix), 프로피오니박테리움 (Propionibacterium), 유박테리움(Eubacterium) 및 코리네박테리움 (Corynebacterium)으로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  180. 제 177항에 있어서, 박테리아가 메티실린 및/또는 반코미신에 저항성임을 특징으로 하는 방법.
  181. 제 177항 또는 제 180항에 있어서, 박테리아가 스타필로코쿠스 종(Staphylococcus spp) 및 엔테로코쿠스 종(Enterococcus spp)으로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 화합물.
  182. 제 177항에 있어서, 박테리아가 시험관내에서 화합물과 접촉됨을 특징으로 하는 방법.
  183. 제 177항에 있어서, 박테리아가 생체내에서 화합물과 접촉됨을 특징으로 하는 방법.
  184. 하기 화학식(1)의 화합물의 약제학적 제조물을 투여하는 것을 포함하여, 동물 또는 동물의 외부 조직 표면에서의 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법:
    상기식에서,
    A 및 B는 각각 독립적으로 모노시클릭 또는 폴리시클릭 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 고리 구조에 4 내지 8개의 원자가 포함된 융합된 고리이며;
    X는 CR, N, N(O), P 또는 As 이고;
    Y는 CR2, NR, O, PR, S, AsR 또는 Se 이고;
    R, R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 카르복스아미드, 무수물, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로알킬, 니트릴, 구아니딘, 아미딘, 아세탈, 케탈, 산화 아민, 아릴, 헤테로아릴, 아지드, 아지리딘, 카르바메이트, 에폭시드, 히드록삼산, 이미드, 옥심, 술폰아미드, 티오아미드, 티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 또는 -(CH2)m-R80이고,
    R4및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 카르복스아미드, 무수물, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로알킬, 니트릴, 구아니딘, 아미딘, 아세탈, 케탈, 산화 아민, 아릴, 헤테로아릴, 아지드, 아지리딘, 카르바메이트, 에폭시드, 히드록삼산, 이미드, 옥심, 술폰아미드, 티오아미드, 티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 또는 -(CH2)m-R80이고,
    A 및 B는 독립적으로 안정성 및 원자가 규칙에 의해 부과되는 한계 이하의 횟수로 각각 R4및 R5로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    R80은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며;
    m은 0 내지 8의 정수이다.
  185. 제 184항에 있어서, 화합물이 균혈증, 피부/상처부위 감염, 낮은 호흡성 감염, 심장 내막염 또는 요도의 감염을 앓고 있거나 발생 위험이 있는 동물에게 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  186. 제 185항에 있어서, 화합물이 비경구적으로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  187. 제 186항에 있어서, 화합물이 근육내, 정맥내, 파하, 경구적, 국소 또는 비강내로 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  188. 제 185항에 있어서, 화합물이 전신 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  189. 제 184항에 있어서, 화합물이 포유류에게 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  190. 제 189항에 있어서, 화합물이 영장류에게 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  191. 제 189항에 있어서, 화합물이 사람에게 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  192. 하기 화학식(1)의 화합물을 가축에게 투여하는 것을 포함하여, 가축에게서의 체중 증가를 촉진시키는 방법:
    상기식에서,
    A 및 B는 각각 독립적으로 모노시클릭 또는 폴리시클릭 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시클릭 고리로 이루어진 군으로부터 선택되고, 고리 구조에 4 내지 8개의 원자가 포함된 융합된 고리이며;
    X는 CR, N, N(O), P 또는 As 이고;
    Y는 CR2, NR, O, PR, S, AsR 또는 Se 이고;
    R, R1, R2및 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 카르복스아미드, 무수물, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로알킬, 니트릴, 구아니딘, 아미딘, 아세탈, 케탈, 산화 아민, 아릴, 헤테로아릴, 아지드, 아지리딘, 카르바메이트, 에폭시드, 히드록삼산, 이미드, 옥심, 술폰아미드, 티오아미드, 티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 또는 -(CH2)m-R80이고,
    R4및 R5는 각각 독립적으로 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 히드록실, 알콕실, 실릴옥시, 아미노, 니트로, 술프히드릴, 알킬티오, 이민, 아미드, 포스포릴, 포스포네이트, 포스핀, 카르보닐, 카르복실, 카르복스아미드, 무수물, 실릴, 티오알킬, 알킬술포닐, 아릴술포닐, 셀레노알킬, 케톤, 알데히드, 에스테르, 헤테로알킬, 니트릴, 구아니딘, 아미딘, 아세탈, 케탈, 산화 아민, 아릴, 헤테로아릴, 아지드, 아지리딘, 카르바메이트, 에폭시드, 히드록삼산, 이미드, 옥심, 술폰아미드, 티오아미드, 티오카르바메이트, 우레아, 티오우레아, 또는 -(CH2)m-R80이고,
    A 및 B는 독립적으로 안정성 및 원자가 규칙에 의해 부과되는 한계 이하의 횟수로 각각 R4및 R5로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;
    R80은 치환되거나 치환되지 않은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클, 또는 폴리사이클이며;
    m은 0 내지 8의 정수이다.
  193. 제 192항에 있어서, 화합물이 전신 투여됨을 특징으로 하는 방법.
  194. 제 192항에 있어서, 화합물이 가축에게 공급되는 사료로 제형화됨을 특징으로 하는 방법.
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