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TWI748194B - 含有雙環核心部分之新穎lxr調節劑 - Google Patents

含有雙環核心部分之新穎lxr調節劑 Download PDF

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TWI748194B
TWI748194B TW108121075A TW108121075A TWI748194B TW I748194 B TWI748194 B TW I748194B TW 108121075 A TW108121075 A TW 108121075A TW 108121075 A TW108121075 A TW 108121075A TW I748194 B TWI748194 B TW I748194B
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克里斯丁 葛格
歐拉夫 金瑟
伊法 漢伯洛區
曼弗雷德 伯克爾
克勞斯 克雷莫瑟
烏爾里奇 德斯克爾
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Abstract

本發明係關於含有磺醯基部分之雙環化合物(例如，吲哚)，其結合至肝X受體(LXRα及/或LXRβ)且較佳地充當LXR之反向促效劑。

Description

含有雙環核心部分之新穎LXR調節劑
本發明係關於作為肝X受體(LXR)調節劑之新穎化合物且關於含有該等新穎化合物之醫藥組合物。本發明進一步係關於該等化合物在預防及/或治療與肝X受體之調節相關聯之疾病中的用途。
肝X受體LXRα (NR1H3)及LXRβ (NR1H2)為核受體蛋白超家族之成員。兩種受體與類視黃素X受體(RXRα、β或γ)一起形成異二聚複合物，且結合至位於LXR反應基因之啟動子區域中之LXR反應元素(例如，DR4型元素)。兩種受體均為藉由結合配位體(諸如環氧甾醇或膽固醇生物合成途徑之中間物(諸如鏈甾醇))生理學上調節之轉錄因子。在不存在配位體之情況下，咸信LXR-RXR異質二聚體藉由輔助抑制劑(諸如NCOR1)保持結合至含DR4型元素之複合物，導致抑制對應標靶基因。在結合促效劑配位體(一種諸如先前提及之環氧甾醇或甾類中間物的內源性配位體抑或一種合成的藥理學配位體)之後，改變異二聚複合物之構形，使得釋放輔助抑制蛋白且募集輔助活化蛋白(諸如NCOA1 (SRC1))，導致轉錄刺激相應標靶基因。當LXRβ表現於大部分組織中時，LXRα選擇性地更多表現於肝臟、腸道、脂肪組織及巨噬細胞之細胞中。LXRα及LXRβ在mRNA或蛋白質含量下之相對表現可在相同物種之不同組織之間或在不同物種的給定組織之間不同。LXR經由轉錄控制諸如巨噬細胞中之ABCA1及ABCG1以及肝臟及腸道中之ABCG5及ABCG8的標靶基因來控制反向膽固醇運輸，亦即組織結合之外周膽固醇至HDL中及自此處至膽液及糞便中之移動。此解釋LXR促效劑在膳食LDLR-KO小鼠模型中之抗動脈粥樣硬化活性。然而，LXR確實亦控制涉及脂肪生成之基因(例如，Srebp1c、Scd1、Fasn)之轉錄，其造成在用LXR促效劑進行延長治療後觀測到的肝脂肪變性。
肝脂肪變性傾向被視為對研發用於動脈粥樣硬化治療之非選擇性LXR促效劑之主要阻障。
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)被視為代謝症候群在肝中之表現且NAFLD已在世界範圍內流行(Estes等人，Hepatology 2018;67:123；Estes等人，J. Hepatol. 2018;69:896)。NAFLD之病變範圍在良性及可逆脂肪變性至脂肪變性肝炎(非酒精性脂肪變性肝炎，NASH)內，其可向纖維化、肝硬化且潛在地進一步向肝細胞癌發生發展。經典地，二步驟模型已用於描述NAFLD至NASH之進展，其中肝脂肪變性作為引發第一步驟，其對引起發炎及肝損傷的二級信號(外源性或內源性)敏感(Day等人，Gastroenterology 1998;114:842)。當今，自良性NAFLD向更具攻擊性狀態的NASH之轉化被視為係多因素的，，其中遺傳、環境、生活方式及營養影響在不同個別設定中起不同作用。獨立於疾病之病因，由於不利的後遺症，諸如肝硬化、肝細胞癌或其他形式之肝相關模態，存在阻止NAFLD進展之極強未滿足之醫學需要。
LXR表現量與NAFLD狀態緊密相關。值得注意地，LXR表現經展示與NAFLD患者體內之脂肪沈積程度以及肝發炎及纖維化相關(Ahn等人，Dig. Dis. Sci. 2014;59:2975)。另外，血清及肝鏈甾醇含量在患有NASH之患者體內增加但在患有單純肝脂肪變性之人體內不增加。鏈甾醇已表徵為強效內源性LXR促效劑(Yang等人，J. Biol. Chem. 2006;281:27816)。鑒於大體而言LXR作為肝脂質生成及脂質代謝之主調節子及LXR表現量與脂肪肝病階段的前述關聯之已知涉及，因此NAFLD/NASH患者可受益於經由阻斷LXR之活性之小分子拮抗劑或反向促效劑來阻斷此等患者之肝中的增加之LXR活性。在進行此治療時，需要注意，此類LXR拮抗劑或反向促效劑並不干擾外周組織或巨噬細胞中之LXR以避免擾亂由此等組織或細胞中之LXR管理之抗動脈粥樣硬化的反向膽固醇運輸。
某些公開案(例如，Peet等人，Cell 1998;93:693及Schultz等人，Genes Dev. 2000;14:2831)已強調LXRα特定言之對於刺激脂質生成且因此在肝中建立NAFLD之作用。其指示主要係LXRα負責肝脂肪變性，因此LXRα特異性拮抗劑或反向促效劑可滿足或期望用於僅治療肝脂肪變性。然而，此等資料係僅藉由將LXRα、LXRβ或雙敲除之野生型小鼠關於其對於高脂膳食產生脂肪變性之敏感性進行比較而產生的。其並不解釋人類體內之LXRα及LXRβ相較於鼠類肝之相對表現量中之主要差異。然而，LXRα為嚙齒動物肝中之主要LXR亞型，相較於LXRα，若LXRβ在人類肝中並無更高含量，則其表現為約相同(來自Unigene或其他表現資料庫之資料)。此係藉由在人類階段I臨床研究中測試LXRβ選擇性促效劑例示(Kirchgessner等人，Cell Metab. 2016;24:223)，其導致誘導較強肝脂肪變性，儘管其經展示並未活化人類LXRα。
因此可假定，應需要不具有經設計以治療針對特定LXR亞型之NAFLD或NASH之LXR調節劑的較強偏好。若此化合物之藥物動力學曲線明確確保足夠肝暴露及駐存時間以覆蓋兩種LXR之臨床使用，則可允許某一程度之LXR亞型選擇性。
總體而言，治療諸如NAFLD或NASH之疾病將需要以肝選擇性方式阻斷LXR之LXR調節劑且此可經由必須經建置至此類LXR調節劑中之親肝性藥代動力學及組織分佈特性實現。
藉由目前為止研究之所有主要細胞類型中之LXR施加對於脂質生成之主要控制。癌細胞亦高度取決於重新脂質生成且因此Flaveny等人在癌細胞中且在動物癌症模型中測試LXR反向促效劑工具化合物SR9243 (Cancer Cell 2015;28:42)。大體而言，其可展示SR9243 抑制脂質生成連同瓦爾堡糖酵解效應(Warburg glycolysis effect)且此分子效應引起活體內細胞凋亡且降低腫瘤生長。 先前技術
Zuercher等人描述結構上不相關三元磺醯胺GSK2033 為第一強效細胞活性LXR拮抗劑(J. Med. Chem. 2010;53:3412)。隨後，此化合物經報導針對多個其他核受體展示明顯程度之雜交(Griffett & Burris, Biochem. Biophys. Res. Commun. 2016;479:424)。據稱，GSK2033 在大鼠及人類肝微粒體分析中展示快速清除率(Clint ＞ 1.0毫升/分鐘/毫克蛋白質)且GSK2033 之此快速肝代謝妨礙其活體內用途。因而，GSK2033 僅在細胞研究中為對LXR適用之化學品探針。
Figure 02_image007
WO2014/085453描述除上文結構GSK2033 之外的式(A)之的結構上不相關小分子LXR反向促效劑之製備：
Figure 02_image009
。
特定言之，來自此申請案之以下化合物進一步描述於主要來自相同發明人/作者群之一些公開案中：SR9238 經描述為在非經腸投與 之後抑制肝脂肪變性之肝選擇性LXR反向促效劑(Griffett等人，ACS Chem. Biol. 2013;8:559)。 在SR9238 之酯皂化後，形成LXR非活性酸衍生物SR10389 。隨後，此化合物具有全身性暴露。此外，其描述SR9238 在非經腸投與後再次在NASH模型中抑制纖維化(Griffett等人，Mol. Metab. 2015;4:35)。藉由相關SR9243 ， 描述對於好氧的糖酵解(瓦爾堡效應)及脂肪生成之效應(Flaveny等人，Cancer Cell 2015;28:42)且藉由Huang等人(BioMed Res. Int. 2018;8071093)使用SR9243 證實藉由SR9238 獲得之NASH抑制資料。
WO2003/082802描述通式(B )之結構上不相關LXR促效劑：
Figure 02_image011
。
在所有實例中，含有(雜)芳基部分之酸係經由氧原子連接至分子之其餘部分。大部分所關注實例為GW3965 (Collins等人. J. Med. Chem. 2002;45:1963)及來自Rgenix之臨床候選者RGX-104 。
Yu等人(J. Org. Chem. 2018;83:323)描述經由以下反應流程合成2,3-二取代吲哚。在吲哚之3位置中具有經鄰取代之芳基之唯一實例為結構C1 。
Figure 02_image013
WO2016/207217揭示式(D)之雙環衍生物，其並不屬於本發明之範疇，此係由於-SO2 -連接之殘基對於A而言係不可能的，其可表示包括吲哚之雙環結構。然而，揭示中間物D1 (實例69，步驟E)，其為吲哚之3位置中經鄰取代之芳基之唯一實例。
Figure 02_image015
WO2016/106266揭示式(E)之氮雜吲哚為TGFβ拮抗劑
Figure 02_image017
其中R為視情況經取代之雜環或雜雙環基團，R8 選自大範圍取代基，包括-SO2 R9 。殘基R9 可選自大範圍取代基，包括C3 -C8 環烷基及雜環烷基。氮雜吲哚之2及3位置兩者經環狀部分取代之唯一實例為結構E1 及E2 。
WO2013/111150揭示式(F)之金剛烷衍生物為17β羥基類固醇去氫酶1型抑制劑
Figure 02_image019
其中Ar為視情況經取代之C1- C18 雜芳基，A可為-SO2 -及B可不存在。未展示實例，其在本發明之範疇內。
WO2013/028999揭示式(G)之結構為神經精神病症之潛在療法
Figure 02_image021
其中Z可不存在且A表示環結構，例如式(G1 )之3-取代吲哚。此處R15 及R17 可選自視情況經取代之芳基及雜芳基部分。然而，關於此情況，未展示實例。
WO2013/012649揭示用於治療HIV之式(H)之氮雜吲哚
Figure 02_image023
其中連接子元素L可為-SO2 -，R5 及R6 可獨立地選自大範圍取代基，包括視情況經取代之環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基。在大多數情況下，R2 為羧酸或其生物電子等排物體。未展示實例，其在本發明之範疇內。
WO2010/124793及WO2008/132434揭示式(J)之氮雜吲哚為殺真菌劑
Figure 02_image025
其中R4 可選自大範圍取代基，包括視情況經取代之環基、雜環基、芳基及雜芳基。R3 可選自大範圍取代基，包括-SO2 R12 ， 其中同樣R12 可選自大範圍取代基，包括視情況經取代之環基、雜環基、芳基及雜芳基。氮雜吲哚之2及3位置兩者經環狀部分取代之唯一實例為結構J1 。
WO2010/010186揭示式(K)之JAK激酶抑制劑
Figure 02_image027
其中環Cy選自芳基及雜芳基。可建構在本發明之範疇內之其中L1 等於SO2 ，n等於0，R3a 例如未經取代之環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基且R3b 選自視情況經取代之環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基衍生物，然而，未展示實例。
WO2009/032116揭示用於治療病毒感染之式(L)之吲哚
Figure 02_image029
其中R1 可選自大範圍取代基，包括-SO2 -。對於R2 而言環狀部分(L1 至L3 )及對於R3 而言環狀部分(L4 及L5 )係可能的。在相關申請案WO2009/032125及WO2009/064848中，對於R3 而言甚至更多環狀部分係可能的。R10 可選自視情況經取代之環烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烯基、芳基及雜芳基。在WO2009/064852中，結構L6 之環狀部分對於R3 而言係可能的。在所有申請案中，未展示實例，其在本發明之範疇內。
WO2008/116833揭示式(M)之氮雜環丁烷化合物，其用於治療對調節血清素5-羥基色胺-6(5-HT6 )受體起反應之病症
Figure 02_image031
其中X1 及X2 獨立地為N或CRx 。殘基Rx 可選自大範圍取代基，包括視情況經取代之苯基或C3-6 環烷基。殘基A可選自視情況經取代之C3-6 環烷基、芳基或雜芳基。未揭示其中吲哚之2位及3位兩者直接地經環狀部分取代的實例。
WO2008/003736揭示式(N)之氮雜吲哚
Figure 02_image033
其中R2 及R3 可獨立地包含飽和含氮雜環部分(例如，哌啶)同時m可為0。根據技術方案8，Q可表示保護基-SO2 -Ph。未揭示其中吲哚之2位及3位兩者直接地經環狀部分取代的實例。
WO2007/075555揭示式(P)之CB1 拮抗劑
Figure 02_image035
其中R1 可選自大範圍取代基，包括經取代之吲哚，同時X可表示一鍵。環狀部分連接至吲哚之3位之唯一實例為結構P1。更特定言之，式(P)之吲哚衍生物作為組胺H3拮抗劑描述於WO2004/000831中，同樣藉由結構P1 作為實例。
WO2007/134169及WO2006/050236揭示式(Q)之吲哚衍生物為TNF-α產物之抑制劑
Figure 02_image037
其中X可為SO2 ，Y可選自大範圍取代基，包括環烷基、雜環烷基、芳基及雜環，同時Z必須選自-B(OR)2 、-CONROR及-N(OR)COR (其中R = H或烷基)。R3 及R8 可獨立地選自大範圍取代基，包括環烷基及5員或6員有機環。未揭示其中吲哚之2位及3位兩者經環狀部分取代的實例。
WO2005/034941揭示式(R)之雙環結構為C型肝炎病毒聚合酶之抑制劑
Figure 02_image039
其中Ar1 及Ar為5至10員芳環，A1 可為環烷基(視情況經烷氧基取代)且n可為0。本發明之最接近實例為結構R1 及R2 。
WO2005/14000揭示式(S)之吲哚以治療5-HT6 -受體相關疾病，諸如肥胖及CNS病症
Figure 02_image041
其中R1 表示氮連接飽和或不飽和雜環系統，R2 可選自大範圍取代基，包括飽和或不飽和環烷基，n選自0至4且殘基A及B形成飽和或不飽和環烷基環。未揭示其中吲哚之2位及3位兩者直接地經環狀部分取代(亦即n = 0)的實例。
WO2002/51837及WO2002/36562分別揭示式(T)及(T1)之雙環結構，用於治療5-HT6 -受體相關疾病
Figure 02_image043
其中X及Y可獨立地表示碳原子，其視情況經芳基或雜芳基部分取代，R8 亦可表示視情況經取代之芳基或雜芳基部分。式(T1)之左側上之環狀部分通常為哌嗪。未揭示其中(氮雜)吲哚之2及3位置兩者經環狀部分(例如，芳基或雜芳基)取代之實例。最接近實例為結構T1 。
WO2002/32863揭示式(U)之吲哚以治療5-HT6 受體相關疾病
Figure 02_image045
其中Ar可選自視情況經取代之苯基、萘基或5至10員單環或雙環雜環部分，R2 可為未經取代之苯基且R3 選自氫或3-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-烯)基。然而，未展示吲哚之2位及3位處之適合之取代基的實例-最接近實例為結構U1 及U2 。
WO9921851揭示式(V)之結構為農業或園藝殺真菌劑
Figure 02_image047
其中A可選自極寬廣範圍之環狀系統，包括視情況經取代之吲哚。然而，未展示吲哚之2位及3位處之適合之取代基的實例；最接近實例為結構V1 。
WO9857931及WO9822452分別揭示式(W)及(W1 )之雙環結構為抗菌劑
Figure 02_image049
其中R2 可選自極寬廣範圍之殘基，包括芳基及雜芳基；及Y可表示NR，以及R選自極廣範圍之殘基，包括芳磺醯基部分。未展示吲哚之2位及3位處之取代基的實例-最接近實例為結構W1 。
WO9822457揭示式(X)之雙環結構為抗炎劑
Figure 02_image051
其中R10 可選自極寬廣範圍之取代基，包括SO2 R30 ；且其中R11 、R12 、R30 可選自視情況經取代之芳基及雜芳基。然而，未展示實例，其中R10 實際上具有經SO2 -連接之部分。
WO2001/30343、WO2000/46199、WO2000/46197、WO2000/46195、JP06145150、EP0535926、EP0535925描述吲哚衍生物，其中可在吲哚部分之2位置中連接1H -或2H -四唑-5-基部分作為唯一可能環狀部分，其充當羧酸生物電子等排物體。此直接連接之四唑部分之唯一實例揭示於JP06145150中(結構Y1 )。
Figure 02_image053
WO2008/119657藉由代表性實例(Z1 )描述結合至LXR之式(Z )之咪唑啶酮衍生物：
Figure 02_image055
。
以下四個結構經發現為另一核受體靶標上之微弱結合子且其經提及作為與另一制藥公司一起之機密合作中之初始成功結果：
Figure 02_image057
。
本發明係關於式(I )化合物
Figure 02_image059
其甘胺酸結合物、牛磺酸結合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、N-氧化物、溶劑合物、前藥及醫藥學上可接受之鹽， 其中環A、B、C、D及殘基L及R1 如技術方案1中所定義。
相較於已知LXR反向促效劑，本發明化合物具有類似或更佳LXR反向促效活性。另外，本發明化合物在經口投與後展現有利的肝/血液比使得可避免擾亂藉由外周巨噬細胞中之LXR管理的抗動脈粥樣硬化的反向膽固醇運輸。併入酸性部分(或其生物電子等排體)可改良額外參數，例如微粒體穩定性、可溶性及親脂性。
因此，本發明進一步係關於一種醫藥組合物，其包含式(I )化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
本發明進一步涉及式(I )之化合物用於預防及/或治療由LXR介導之疾病。
因此，本發明係關於預防及/或治療非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪變性肝炎、肝炎、肝纖維化、肥胖、胰島素抗性、II型糖尿病、家族性高膽固醇血症、腎病症候群之高膽固醇血症、代謝症候群、心臟脂肪變性、癌症、病毒心肌炎及C型肝炎病毒感染。
LXR調節劑之所需特性連同肝選擇性可由化合物產生，該等化合物遵循由式(I )表示之結構性圖案
Figure 02_image061
其甘胺酸結合物、牛磺酸結合物、對映異構體、非對映異構體、互變異構體、N-氧化物、溶劑合物、前藥及醫藥學上可接受之鹽，其中
Figure 02_image063
為環化5至6員環，其形成6員芳基或含有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員雜芳基，其中此環未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、CN、SF5 、NO2 、C1-6 烷基、側氧基、C0-6 伸烷基-OR11 、C0-6 伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 伸烷基-(3至6員雜環烷基)、C0-6 伸烷基-S(O)n R11 、C0-6 伸烷基-NR11 S(O)2 R11 、C0-6 伸烷基-S(O)2 NR11 R12 、C0-6 伸烷基-NR11 S(O)2 NR11 R12 、C0-6 伸烷基-CO2 R11 、O-C1-6 伸烷基-CO2 R11 、C0-6 伸烷基-O-COR11 、C0-6 伸烷基-CONR11 R12 、C0-6 伸烷基-NR11 -COR11 、C0-6 伸烷基-NR11 -CONR11 R12 、C0-6 伸烷基-O-CONR11 R12 、C0-6 伸烷基-NR11 -CO2 R11 及C0-6 伸烷基-NR11 R12 ， 其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、CO2 H、CO2 -C1-4 烷基、CONHCH2 CO2 H、CONH(CH2 )2 SO3 H、C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、O-C1-4 烷基及O-鹵基-C1-4 烷基；且 其中視情況，芳基或雜芳基部分上之兩個鄰接取代基形成5至8員部分不飽和環，該環視情況含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子，且 其中新形成之環未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、3至6員環烷基、鹵基-(3至6員環烷基)、3至6員雜環烷基、鹵基-(3至6員雜環烷基)、OH、側氧基、CO2 H、CO2 -C1-4 烷基、CONHCH2 CO2 H、CONH(CH2 )2 SO3 H、O-C1-4 烷基及O-鹵基-C1-4 烷基；
Figure 02_image065
選自由以下組成之群：3至10員環烷基、含有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子之3至10員雜環烷基、6至14員芳基及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至14員雜芳基， 其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至6個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、CN、SF5 、NO2 、側氧基、C1-4 烷基、C0-6 伸烷基-OR21 、C0-6 伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 伸烷基-(3至6員雜環烷基)、C0-6 伸烷基-S(O)n R21 、C0-6 伸烷基-NR21 S(O)2 R21 、C0-6 伸烷基-S(O)2 NR21 R22 、C0-6 伸烷基-NR21 S(O)2 NR21 R22 、C0-6 伸烷基-CO2 R21 、O-C1-6 伸烷基-CO2 R21 、C0-6 伸烷基-O-COR21 、C0-6 伸烷基-CONR21 R22 、C0-6 伸烷基-NR21 -COR21 、C0-6 伸烷基-NR21 -CONR21 R22 、C0-6 伸烷基-O-CONR21 R22 、C0-6 伸烷基-NR21 -CO2 R21 及C0-6 伸烷基-NR21 R22 ， 其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、CO2 H、CO2 -C1-4 烷基、CONHCH2 CO2 H、CONH(CH2 )2 SO3 H、C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、O-C1-4 烷基及O-鹵基-C1-4 烷基； 且其中視情況，芳基或雜芳基部分上之兩個鄰接取代基形成5至8員部分不飽和環，該環視情況含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子，且 其中此額外環未經取代或經1至4個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、CO2 H、CO2 -C1-4 烷基、CONHCH2 CO2 H、CONH(CH2 )2 SO3 H、C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、O-C1-4 烷基及O-鹵基-C1-4 烷基； 且其中視情況，環烷基或雜環烷基部分上之兩個鄰接取代基形成5至6員不飽和環，該環視情況含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子， 其中此額外環未經取代或經1至4個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、CO2 H、CO2 -C1-4 烷基、CONHCH2 CO2 H、CONH(CH2 )2 SO3 H、C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、O-C1-4 烷基及O-鹵基-C1-4 烷基；
Figure 02_image067
選自由以下組成之群：6員或10員芳基及含有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至10員雜芳基， 其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、CN、SF5 、NO2 、側氧基、C1-4 烷基、C0-6 伸烷基-OR31 、C0-6 伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 伸烷基-(3至6員雜環烷基)、C0-6 伸烷基-(6員芳基)、C0-6 伸烷基-(5至6員雜芳基)、C0-6 伸烷基-S(O)n R31 、C0-6 伸烷基-NR31 S(O)2 R31 、C0-6 伸烷基-S(O)2 NR31 R32 、C0-6 伸烷基-NR31 S(O)2 NR31 R32 、C0-6 伸烷基-CO2 R31 、O-C1-6 伸烷基-CO2 R31 、C0-6 伸烷基-O-COR31 、C0-6 伸烷基-CONR31 R32 、C0-6 伸烷基-NR31 -COR31 、C0-6 伸烷基-NR31 -CONR31 R32 、C0-6 伸烷基-O-CONR31 R32 、C0-6 伸烷基-NR31 -CO2 R31 及C0-6 伸烷基-NR31 R32 ， 其中烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、CO2 H、CO2 -C1-4 烷基、CONHCH2 CO2 H、CONH(CH2 )2 SO3 H、C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、O-C1-4 烷基及O-鹵基-C1-4 烷基； 且其中視情況，芳基或雜芳基部分上之兩個鄰接取代基形成5至8員部分不飽和環，該環視情況含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子，且 其中此額外環未經取代或經1至4個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、CO2 H、CO2 -C1-4 烷基、CONHCH2 CO2 H、CONH(CH2 )2 SO3 H、C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、O-C1-4 烷基及O-鹵基-C1-4 烷基；
Figure 02_image069
選自由以下組成之群：3至10員環烷基、含有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子之3至10員雜環烷基、6至14員芳基及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至14員雜芳基， 其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至6個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、CN、SF5 、NO2 、側氧基、C1-4 烷基、C0-6 伸烷基-OR21 、C0-6 伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 伸烷基-(3至6員雜環烷基)、C0-6 伸烷基-S(O)n R21 、C0-6 伸烷基-NR21 S(O)2 R21 、C0-6 伸烷基-S(O)2 NR21 R22 、C0-6 伸烷基-NR21 S(O)2 NR21 R22 、C0-6 伸烷基-CR41 (=N-OR41 )、C0-6 伸烷基-CO2 R21 、O-C1-6 伸烷基-CO2 R21 、C0-6 伸烷基-O-COR21 、C0-6 伸烷基-CONR21 R22 、C0-6 伸烷基-NR21 -COR21 、C0-6 伸烷基-NR21 -CONR21 R22 、C0-6 伸烷基-O-CONR21 R22 、C0-6 伸烷基-NR21 -CO2 R21 及C0-6 伸烷基-NR21 R22 ， 其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、CO2 H、CO2 -C1-4 烷基、CONHCH2 CO2 H、CONH(CH2 )2 SO3 H、CO-OC1-4 烷基、C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、O-C1-4 烷基及O-鹵基-C1-4 烷基； 且其中視情況，芳基或雜芳基部分上之兩個鄰接取代基形成5至8員部分不飽和環，該環視情況含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子，且 其中此額外環未經取代或經1至4個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、CO2 H、CO2 -C1-4 烷基、CONHCH2 CO2 H、CONH(CH2 )2 SO3 H、C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、O-C1-4 烷基及O-鹵基-C1-4 烷基； 且其中視情況，環烷基或雜環烷基部分上之兩個鄰接取代基形成5至6員不飽和環，該環視情況含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子， 其中此額外環未經取代或經1至4個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、CO2 H、CO2 -C1-4 烷基、CONHCH2 CO2 H、CONH(CH2 )2 SO3 H、C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、O-C1-4 烷基及O-鹵基-C1-4 烷基； 其中
Figure 02_image069
在關於朝向
Figure 02_image071
之連接之1,2-定向上具有來自上文之取代基或在1,2-定向上具有環化之額外環； L選自由以下組成之群：一鍵、C1-6 伸烷基、C2-6 伸烯基、C2-6 伸炔基、3至10員伸環烷基、含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之3至10員伸雜環烷基、6員或10員伸芳基及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至10員伸雜芳基， 其中伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸環烷基、伸雜環烷基、伸芳基及伸雜芳基未經取代或經1至6個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、CN、SF5 、NO2 、側氧基、C1-4 烷基、C0-6 伸烷基-OR41 、C0-6 伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 伸烷基-(3至6員雜環烷基)、C0-6 伸烷基-S(O)n R41 、C0-6 伸烷基-NR41 S(O)2 R41 、C0-6 伸烷基-S(O)2 NR41 R42 、C0-6 伸烷基-NR41 S(O)2 NR41 R42 、C0-6 伸烷基-CO2 R41 、O-C1-6 伸烷基-CO2 R41 、C0-6 伸烷基-O-COR41 、C0-6 伸烷基-CONR41 R42 、C0-6 伸烷基-NR41 -COR41 、C0-6 伸烷基-NR41 -CONR41 R42 、C0-6 伸烷基-O-CONR41 R42 、C0-6 伸烷基-NR41 -CO2 R41 及C0-6 伸烷基-NR41 R42 ， 其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、CO2 H、CO2 -C1-4 烷基、CONHCH2 CO2 H、CONH(CH2 )2 SO3 H、C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、O-C1-4 烷基及O-鹵基-C1-4 烷基； 且其中視情況，伸芳基及伸雜芳基部分上之兩個鄰接取代基形成5至8員部分不飽和環，該環視情況含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子，且 其中此額外環未經取代或經1至4個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、CO2 H、CO2 -C1-4 烷基、C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、O-C1-4 烷基及O-鹵基-C1-4 烷基； R1 選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、SF5 、NO2 、側氧基、C1-4 烷基、C0-6 伸烷基-OR41 、Y-C0-6 伸烷基-(3至6員環烷基)、Y-C0-6 伸烷基-(3至6員雜環烷基)、Y-C0-6 伸烷基-(6員芳基)、Y-C0-6 伸烷基-(5至6員雜芳基)、C0-6 伸烷基-S(=O)(-R41 )=N-R75 、X-C1-6 伸烷基-S(=O)(-R41 )=N-R75 、C0-6 伸烷基-S(O)n R41 、X-C1-6 伸烷基-S(O)n R41 、C0-6 伸烷基-S(=NR71 )R41 、X-C1-6 伸烷基-S(=NR71 )R41 、C0-6 伸烷基-S(O)(=NR71 )R41 、X-C1-6 伸烷基-S(O)(=NR71 )R41 、C0-6 伸烷基-S(=NR71 )2 R41 、X-C1-6 伸烷基-S(=NR71 )2 R41 、C0-6 伸烷基-NR41 S(O)2 R41 、X-C1-6 伸烷基-NR41 S(O)2 R41 、C0-6 伸烷基-S(O)2 NR41 R42 、X-C1-6 伸烷基-S(O)2 NR41 R42 、C0-6 伸烷基-NR41 S(O)2 NR41 R42 、X-C1-6 伸烷基-NR41 S(O)2 NR41 R42 、C0-6 伸烷基-SO3 R41 、X-C1-6 伸烷基-SO3 R41 、C0-6 伸烷基-CO2 R41 、X-C1-6 伸烷基-CO2 R41 、C0-6 伸烷基-O-COR41 、X-C1-6 伸烷基-O-COR41 、C0-6 伸烷基-CONR41 R42 、X-C1-6 伸烷基-CONR41 R42 、C0-6 伸烷基-CONR41 OR41 、X-C1-6 伸烷基-CONR41 OR41 、C0-6 伸烷基-CONR41 SO2 R41 、X-C1-6 伸烷基-CONR41 SO2 R41 、C0-6 伸烷基-NR41 -COR41 、X-C1-6 -C0-6 伸烷基-NR41 -COR41 、C0-6 伸烷基-NR41 -CONR41 R42 、X-C1-6 伸烷基-NR41 -CONR41 R42 、C0-6 伸烷基-O-CONR41 R42 、X-C1-6 伸烷基-O-CONR41 R42 、C0-6 伸烷基-NR41 -CO2 R41 、X-C1-6 伸烷基-NR41 -CO2 R41 、C0-6 伸烷基-NR41 R42 、X-C1-6 伸烷基-NR41 R42 ， 其中烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、CO2 H、CO2 -C1-4 烷基、CONHCH2 CO2 H、CONH(CH2 )2 SO3 H、C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、O-C1-4 烷基及O-鹵基-C1-4 烷基； 且其中視情況，芳基及雜芳基部分上之兩個鄰接取代基形成5至8員部分不飽和環，該環視情況含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子，且 其中此額外環未經取代或經1至4個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、CO2 H、CO2 -C1-4 烷基、CONHCH2 CO2 H、CONH(CH2 )2 SO3 H、C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、O-C1-4 烷基及O-鹵基-C1-4 烷基； R11 、R12 、R21 、R22 、R31 、R32 、R41 、R42 、R51 獨立地選自H及C1-4 烷基， 其中烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、3至6員環烷基、鹵基-(3至6員環烷基)、3至6員雜環烷基、鹵基-(3至6員雜環烷基)、OH、側氧基、CO2 H、CO2 -C1-4 烷基、CONHCH2 CO2 H、CONH(CH2 )2 SO3 H、SO3 H、O-C1-4 烷基及O-鹵基-C1-4 烷基； 或R11 及R12 、R21 及R22 、R31 及R32 、R41 及R42 在與其所連接之氮一起時分別完成含有碳原子且視情況含有1或2個獨立地選自O、S或N之雜原子的3至6員環；且 其中新形成之環未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、3至6員環烷基、鹵基-(3至6員環烷基)、3至6員雜環烷基、鹵基-(3至6員雜環烷基)、OH、側氧基、CO2 H、CO2 -C1-4 烷基、CONHCH2 CO2 H、CONH(CH2 )2 SO3 H、SO3 H、O-C1-4 烷基及O-鹵基-C1-4 烷基； R71 獨立地選自H、CN；NO2 、C1-4 烷基及C(O)-OC1-4 烷基， 其中烷基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、3至6員環烷基、鹵基-(3至6員環烷基)、3至6員雜環烷基、鹵基-(3至6員雜環烷基)、OH、側氧基、CO2 H、CO2 -C1-4 烷基、CONHCH2 CO2 H、CONH(CH2 )2 SO3 H、SO3 H、O-C1-4 烷基及O-鹵基-C1-4 烷基； R75 獨立地選自C1-4 烷基、3至6員環烷基、3至6員雜環烷基、6員芳基及5至6員雜芳基， 其中烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、Me、Et、CHF2 、CF3 、OH、側氧基、CO2 H、CONHCH2 CO2 H、CONH(CH2 )2 SO3 H、SO3 H、OMe、OEt、OCHF2 及OCF3 ； X獨立地選自O、NR51 、S(O)n 、S(=NR71 )、S(O)(=NR71 )及S(=NR71 )2 ； Y獨立地選自一鍵、O、NR51 、S(O)n 、S(=NR71 )、S(O)(=NR71 )及S(=NR71 )2 ； n獨立地選自0至2； 且其限制條件為排除以下結構：
Figure 02_image073
。
在一較佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，
Figure 02_image075
為環化5至6員環，其形成6員芳基或含有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員雜芳基，其中此環未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、CN、SF5 、NO2 、C1-6 烷基、側氧基、C0-6 伸烷基-OR11 、C0-6 伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 伸烷基-(3至6員雜環烷基)、C0-6 伸烷基-S(O)n R11 、C0-6 伸烷基-NR11 S(O)2 R11 、C0-6 伸烷基-S(O)2 NR11 R12 、C0-6 伸烷基-NR11 S(O)2 NR11 R12 、C0-6 伸烷基-CO2 R11 、O-C1-6 伸烷基-CO2 R11 、C0-6 伸烷基-O-COR11 、C0-6 伸烷基-CONR11 R12 、C0-6 伸烷基-NR11 -COR11 、C0-6 伸烷基-NR11 -CONR11 R12 、C0-6 伸烷基-O-CONR11 R12 、C0-6 伸烷基-NR11 -CO2 R11 及C0-6 伸烷基-NR11 R12 ， 其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、CO2 H、CO2 -C1-4 烷基、CONHCH2 CO2 H、CONH(CH2 )2 SO3 H、C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、O-C1-4 烷基及O-鹵基-C1-4 烷基；且 其中視情況，芳基或雜芳基部分上之兩個鄰接取代基形成5至8員部分不飽和環，該環視情況含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子，且 其中新形成之環未經取代或經1至3個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、3至6員環烷基、鹵基-(3至6員環烷基)、3至6員雜環烷基、鹵基-(3至6員雜環烷基)、OH、側氧基、CO2 H、CO2 -C1-4 烷基、CONHCH2 CO2 H、CONH(CH2 )2 SO3 H、O-C1-4 烷基及O-鹵基-C1-4 烷基。
在一更佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，
Figure 02_image077
為環化苯基、噻吩基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基及吡嗪基，其中此環未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、CN、SF5 、NO2 、C1-6 烷基、側氧基、C0-6 伸烷基-OR11 、C0-6 伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 伸烷基-(3至6員雜環烷基)、C0-6 伸烷基-S(O)n R11 、C0-6 伸烷基-NR11 S(O)2 R11 、C0-6 伸烷基-S(O)2 NR11 R12 、C0-6 伸烷基-NR11 S(O)2 NR11 R12 、C0-6 伸烷基-CO2 R11 、O-C1-6 伸烷基-CO2 R11 、C0-6 伸烷基-O-COR11 、C0-6 伸烷基-CONR11 R12 、C0-6 伸烷基-NR11 -COR11 、C0-6 伸烷基-NR11 -CONR11 R12 、C0-6 伸烷基-O-CONR11 R12 、C0-6 伸烷基-NR11 -CO2 R11 及C0-6 伸烷基-NR11 R12 ， 其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、CO2 H、CO2 -C1-4 烷基、CONHCH2 CO2 H、CONH(CH2 )2 SO3 H、C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、O-C1-4 烷基及O-鹵基-C1-4 烷基。
在一甚至更佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，
Figure 02_image079
選自
Figure 02_image081
， 其中
Figure 02_image077
未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F、Cl、Br、CN、OH、側氧基、C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、O-C1-4 烷基、O-鹵基-C1-4 烷基、NH2 、NHC1-4 烷基、N(C1-4 烷基)2 、SO2 -C1-4 烷基及SO2 -鹵基-C1-4 烷基。
在一最佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，
Figure 02_image083
為
Figure 02_image085
， 其中
Figure 02_image077
未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F、Cl、Br、CN、Me、Et、CF3 、CHF2 、OH、OMe、OCF3 及OCHF3 。
在一較佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，
Figure 02_image087
選自由以下組成之群：3至10員環烷基、含有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子之3至10員雜環烷基、6至14員芳基及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至14員雜芳基， 其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至6個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、CN、SF5 、NO2 、側氧基、C1-4 烷基、C0-6 伸烷基-OR21 、C0-6 伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 伸烷基-(3至6員雜環烷基)、C0-6 伸烷基-S(O)n R21 、C0-6 伸烷基-NR21 S(O)2 R21 、C0-6 伸烷基-S(O)2 NR21 R22 、C0-6 伸烷基-NR21 S(O)2 NR21 R22 、C0-6 伸烷基-CO2 R21 、O-C1-6 伸烷基-CO2 R21 、C0-6 伸烷基-O-COR21 、C0-6 伸烷基-CONR21 R22 、C0-6 伸烷基-NR21 -COR21 、C0-6 伸烷基-NR21 -CONR21 R22 、C0-6 伸烷基-O-CONR21 R22 、C0-6 伸烷基-NR21 -CO2 R21 及C0-6 伸烷基-NR21 R22 ， 其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、CO2 H、CO2 -C1-4 烷基、CONHCH2 CO2 H、CONH(CH2 )2 SO3 H、C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、O-C1-4 烷基及O-鹵基-C1-4 烷基； 且其中視情況，芳基或雜芳基部分上之兩個鄰接取代基形成5至8員部分不飽和環，該環視情況含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子，且 其中此額外環未經取代或經1至4個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、CO2 H、CO2 -C1-4 烷基、CONHCH2 CO2 H、CONH(CH2 )2 SO3 H、C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、O-C1-4 烷基及O-鹵基-C1-4 烷基； 且其中視情況，環烷基或雜環烷基部分上之兩個鄰接取代基形成5至6員不飽和環，該環視情況含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子， 其中此額外環未經取代或經1至4個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、CO2 H、CO2 -C1-4 烷基、CONHCH2 CO2 H、CONH(CH2 )2 SO3 H、C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、O-C1-4 烷基及O-鹵基-C1-4 烷基。
在一更佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，
Figure 02_image087
選自由以下組成之群：苯基、吡啶基及噻吩基， 其中苯基、吡啶基及噻吩基經1至4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、CN、SF5 、NO2 、側氧基、C1-4 烷基、C0-6 伸烷基-OR21 、C0-6 伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 伸烷基-(3至6員雜環烷基)、C0-6 伸烷基-S(O)n R21 、C0-6 伸烷基-NR21 S(O)2 R21 、C0-6 伸烷基-S(O)2 NR21 R22 、C0-6 伸烷基-NR21 S(O)2 NR21 R22 、C0-6 伸烷基-CO2 R21 、O-C1-6 伸烷基-CO2 R21 、C0-6 伸烷基-O-COR21 、C0-6 伸烷基-CONR21 R22 、C0-6 伸烷基-NR21 -COR21 、C0-6 伸烷基-NR21 -CONR21 R22 、C0-6 伸烷基-O-CONR21 R22 、C0-6 伸烷基-NR21 -CO2 R21 及C0-6 伸烷基-NR21 R22 ， 其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、CO2 H、CO2 -C1-4 烷基、CONHCH2 CO2 H、CONH(CH2 )2 SO3 H、C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、O-C1-4 烷基及O-鹵基-C1-4 烷基； 且其中視情況，苯基及吡啶基部分上之兩個鄰接取代基形成5至8員部分不飽和環，該環視情況含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子，且 其中此額外環未經取代或經1至4個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、CO2 H、CO2 -C1-4 烷基、CONHCH2 CO2 H、CONH(CH2 )2 SO3 H、C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、O-C1-4 烷基及O-鹵基-C1-4 烷基。
在一類似更佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，
Figure 02_image087
選自由以下組成之群：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、環戊基、環己基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[2.2.1]庚基、五環[4.2.0.02,5 .03,8 .04,7 ]辛基及哌啶基， 其中該環未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F、Cl、Br、CN、OH、側氧基、C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、O-C1-4 烷基、O-鹵基-C1-4 烷基、C1-4 烷基-OH及鹵基-C1-4 烷基-OH；且其中視情況，苯環上之兩個鄰接取代基一起形成-(CH2 )3 -、-(CH2 )4 -、-OCF2 O-及-OCH2 O-基團。
在一甚至更佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，
Figure 02_image087
選自由以下組成之群：苯基及吡啶基， 其中苯基及吡啶基經1至2個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F、Cl、CN、CF3 、CH2 F及CHF2 。
在一最佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，
Figure 02_image087
為4-二氟甲基苯基。
在一較佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，
Figure 02_image089
選自由以下組成之群：6員或10員芳基及含有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至10員雜芳基， 其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、CN、SF5 、NO2 、側氧基、C1-4 烷基、C0-6 伸烷基-OR31 、C0-6 伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 伸烷基-(3至6員雜環烷基)、C0-6 伸烷基-(6員芳基)、C0-6 伸烷基-(5至6員雜芳基)、C0-6 伸烷基-S(O)n R31 、C0-6 伸烷基-NR31 S(O)2 R31 、C0-6 伸烷基-S(O)2 NR31 R32 、C0-6 伸烷基-NR31 S(O)2 NR31 R32 、C0-6 伸烷基-CO2 R31 、O-C1-6 伸烷基-CO2 R31 、C0-6 伸烷基-O-COR31 、C0-6 伸烷基-CONR31 R32 、C0-6 伸烷基-NR31 -COR31 、C0-6 伸烷基-NR31 -CONR31 R32 、C0-6 伸烷基-O-CONR31 R32 、C0-6 伸烷基-NR31 -CO2 R31 及C0-6 伸烷基-NR31 R32 ， 其中烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、CO2 H、CO2 -C1-4 烷基、CONHCH2 CO2 H、CONH(CH2 )2 SO3 H、C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、O-C1-4 烷基及O-鹵基-C1-4 烷基； 且其中視情況，芳基或雜芳基部分上之兩個鄰接取代基形成5至8員部分不飽和環，該環視情況含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子，且 其中此額外環未經取代或經1至4個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、CO2 H、CO2 -C1-4 烷基、CONHCH2 CO2 H、CONH(CH2 )2 SO3 H、C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、O-C1-4 烷基及O-鹵基-C1-4 烷基。
在一更佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，
Figure 02_image089
選自由以下組成之群：苯基、吡啶基及噻吩基， 其中苯基、吡啶基及噻吩基未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、CN、SF5 、NO2 、側氧基、C1-4 烷基、C0-6 伸烷基-OR31 、C0-6 伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 伸烷基-(3至6員雜環烷基)、C0-6 伸烷基-(6員芳基)、C0-6 伸烷基-(5至6員雜芳基)、C0-6 伸烷基-S(O)n R31 、C0-6 伸烷基-NR31 S(O)2 R31 、C0-6 伸烷基-S(O)2 NR31 R32 、C0-6 伸烷基-NR31 S(O)2 NR31 R32 、C0-6 伸烷基-CO2 R31 、O-C1-6 伸烷基-CO2 R31 、C0-6 伸烷基-O-COR31 、C0-6 伸烷基-CONR31 R32 、C0-6 伸烷基-NR31 -COR31 、C0-6 伸烷基-NR31 -CONR31 R32 、C0-6 伸烷基-O-CONR31 R32 、C0-6 伸烷基-NR31 -CO2 R31 及C0-6 伸烷基-NR31 R32 ， 其中烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、CO2 H、CO2 -C1-4 烷基、CONHCH2 CO2 H、CONH(CH2 )2 SO3 H、C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、O-C1-4 烷基及O-鹵基-C1-4 烷基； 且其中殘基-L-R1 在關於朝向
Figure 02_image091
之連接之1,3-定向上連接且L不為鍵。
在一甚至更佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，
Figure 02_image089
選自苯基、吡啶基及噻吩基；其中苯基、吡啶基及噻吩基未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F、Cl、CN、OH、側氧基、C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、O-C1-4 烷基及O-鹵基-C1-4 烷基；且其中殘基-L-R1 在關於朝向
Figure 02_image091
之連接之1,3-定向上連接且L不為鍵。
在一最佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，
Figure 02_image093
為苯基，其中苯基未經取代或經F、Cl及Me取代；且其中殘基-L-R1 在關於朝向
Figure 02_image091
之連接之1,3-定向上連接且L不為鍵。
在一較佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中， L選自由以下組成之群：一鍵、C1-6 伸烷基、C2-6 伸烯基、C2-6 伸炔基、3至10員伸環烷基、含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之3至10員伸雜環烷基、6員或10員伸芳基及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至10員伸雜芳基， 其中伸烷基、伸烯基、伸炔基、伸環烷基、伸雜環烷基、伸芳基及伸雜芳基未經取代或經1至6個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、CN、SF5 、NO2 、側氧基、C1-4 烷基、C0-6 伸烷基-OR41 、C0-6 伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 伸烷基-(3至6員雜環烷基)、C0-6 伸烷基-S(O)n R41 、C0-6 伸烷基-NR41 S(O)2 R41 、C0-6 伸烷基-S(O)2 NR41 R42 、C0-6 伸烷基-NR41 S(O)2 NR41 R42 、C0-6 伸烷基-CO2 R41 、O-C1-6 伸烷基-CO2 R41 、C0-6 伸烷基-O-COR41 、C0-6 伸烷基-CONR41 R42 、C0-6 伸烷基-NR41 -COR41 、C0-6 伸烷基-NR41 -CONR41 R42 、C0-6 伸烷基-O-CONR41 R42 、C0-6 伸烷基-NR41 -CO2 R41 及C0-6 伸烷基-NR41 R42 ， 其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、CO2 H、CO2 -C1-4 烷基、CONHCH2 CO2 H、CONH(CH2 )2 SO3 H、C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、O-C1-4 烷基及O-鹵基-C1-4 烷基； 且其中視情況，伸芳基及伸雜芳基部分上之兩個鄰接取代基形成5至8員部分不飽和環，該環視情況含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子，且 其中此額外環未經取代或經1至4個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、CO2 H、CO2 -C1-4 烷基、C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、O-C1-4 烷基及O-鹵基-C1-4 烷基。
在一更佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中， L選自由以下組成之群：3至10員伸環烷基、含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之3至10員伸雜環烷基、6員伸芳基及含有1至2個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至6員伸雜芳基， 其中伸環烷基、伸雜環烷基、伸芳基及伸雜芳基未經取代或經1至6個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、CN、SF5 、NO2 、側氧基、C1-4 烷基、C0-6 伸烷基-OR41 、C0-6 伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 伸烷基-(3至6員雜環烷基)、C0-6 伸烷基-S(O)n R41 、C0-6 伸烷基-NR41 S(O)2 R41 、C0-6 伸烷基-S(O)2 NR41 R42 、C0-6 伸烷基-NR41 S(O)2 NR41 R42 、C0-6 伸烷基-CO2 R41 、O-C1-6 伸烷基-CO2 R41 、C0-6 伸烷基-O-COR41 、C0-6 伸烷基-CONR41 R42 、C0-6 伸烷基-NR41 -COR41 、C0-6 伸烷基-NR41 -CONR41 R42 、C0-6 伸烷基-O-CONR41 R42 、C0-6 伸烷基-NR41 -CO2 R41 及C0-6 伸烷基-NR41 R42 ， 其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、CO2 H、CO2 -C1-4 烷基、CONHCH2 CO2 H、CONH(CH2 )2 SO3 H、C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、O-C1-4 烷基及O-鹵基-C1-4 烷基； 且其中視情況，伸芳基及伸雜芳基部分上之兩個鄰接取代基形成5至8員部分不飽和環，該環視情況含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子，且 其中此額外環未經取代或經1至4個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、CO2 H、CO2 -C1-4 烷基、C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、O-C1-4 烷基及O-鹵基-C1-4 烷基。
在一甚至更佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中， -L-R1 選自
Figure 02_image096
Figure 02_image098
， 其中該環未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F、Cl、Br、CN、OH、側氧基、C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、O-C1-4 烷基、O-鹵基-C1-4 烷基、C1-4 烷基-OH、鹵基-C1-4 烷基-OH、SO2 -C1-4 烷基及SO2 -鹵基-C1-4 烷基；且其中視情況，苯環上之兩個鄰接取代基一起形成-(CH2 )3 -、-(CH2 )4 -、-OCF2 O-及-OCH2 O-基團。
在一最佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中， -L-R1 選自
Figure 02_image100
， 其中苯基未經取代或經1至4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F、Cl、CN、OH、Me及OMe。
在一較佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中， R1 選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、SF5 、NO2 、側氧基、C1-4 烷基、C0-6 伸烷基-OR41 、Y-C0-6 伸烷基-(3至6員環烷基)、Y-C0-6 伸烷基-(3至6員雜環烷基)、Y-C0-6 伸烷基-(6員芳基)、Y-C0-6 伸烷基-(5至6員雜芳基)、C0-6 伸烷基-S(=O)(-R41 )=N-R75 、X-C1-6 伸烷基-S(=O)(-R41 )=N-R75 、C0-6 伸烷基-S(O)n R41 、X-C1-6 伸烷基-S(O)n R41 、C0-6 伸烷基-S(=NR71 )R41 、X-C1-6 伸烷基-S(=NR71 )R41 、C0-6 伸烷基-S(O)(=NR71 )R41 、X-C1-6 伸烷基-S(O)(=NR71 )R41 、C0-6 伸烷基-S(=NR71 )2 R41 、X-C1-6 伸烷基-S(=NR71 )2 R41 、C0-6 伸烷基-NR41 S(O)2 R41 、X-C1-6 伸烷基-NR41 S(O)2 R41 、C0-6 伸烷基-S(O)2 NR41 R42 、X-C1-6 伸烷基-S(O)2 NR41 R42 、C0-6 伸烷基-NR41 S(O)2 NR41 R42 、X-C1-6 伸烷基-NR41 S(O)2 NR41 R42 、C0-6 伸烷基-SO3 R41 、X-C1-6 伸烷基-SO3 R41 、C0-6 伸烷基-CO2 R41 、X-C1-6 伸烷基-CO2 R41 、C0-6 伸烷基-O-COR41 、X-C1-6 伸烷基-O-COR41 、C0-6 伸烷基-CONR41 R42 、X-C1-6 伸烷基-CONR41 R42 、C0-6 伸烷基-CONR41 OR41 、X-C1-6 伸烷基-CONR41 OR41 、C0-6 伸烷基-CONR41 SO2 R41 、X-C1-6 伸烷基-CONR41 SO2 R41 、C0-6 伸烷基-NR41 -COR41 、X-C1-6 -C0-6 伸烷基-NR41 -COR41 、C0-6 伸烷基-NR41 -CONR41 R42 、X-C1-6 伸烷基-NR41 -CONR41 R42 、C0-6 伸烷基-O-CONR41 R42 、X-C1-6 伸烷基-O-CONR41 R42 、C0-6 伸烷基-NR41 -CO2 R41 、X-C1-6 伸烷基-NR41 -CO2 R41 、C0-6 伸烷基-NR41 R42 、X-C1-6 伸烷基-NR41 R42 ， 其中烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、CO2 H、CO2 -C1-4 烷基、CONHCH2 CO2 H、CONH(CH2 )2 SO3 H、C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、O-C1-4 烷基及O-鹵基-C1-4 烷基； 且其中視情況，芳基及雜芳基部分上之兩個鄰接取代基形成5至8員部分不飽和環，該環視情況含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子，且 其中此額外環未經取代或經1至4個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、CO2 H、CO2 -C1-4 烷基、CONHCH2 CO2 H、CONH(CH2 )2 SO3 H、C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、O-C1-4 烷基及O-鹵基-C1-4 烷基。
在一更佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中， R1 選自CO2 H、四唑、CH2 CO2 H、OCH2 CO2 H、SO2 CH2 CO2 H、CHMeCO2 H、CMe2 CO2 H、C(OH)MeCO2 H、CONHSO2 Me及CONH(OH)；及視情況其甘胺酸及牛磺酸結合物。
在一最佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中， R1 選自CO2 H及C(OH)MeCO2 H；及視情況其甘胺酸及牛磺酸結合物。
在一較佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中， -L-R1 選自
Figure 02_image102
Figure 02_image104
；及視情況其甘胺酸及牛磺酸結合物。
在一更佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中， -L-R1 選自
Figure 02_image106
Figure 02_image108
；及視情況其甘胺酸及牛磺酸結合物。
在一最佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中， -L-R1 選自
Figure 02_image110
；及視情況其甘胺酸及牛磺酸結合物。
在一較佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，
Figure 02_image112
選自由以下組成之群：3至10員環烷基、含有1至3個獨立地選自N、O及S之雜原子之3至10員雜環烷基、6至14員芳基及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至14員雜芳基， 其中環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基未經取代或經1至6個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、CN、SF5 、NO2 、側氧基、C1-4 烷基、C0-6 伸烷基-OR21 、C0-6 伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 伸烷基-(3至6員雜環烷基)、C0-6 伸烷基-S(O)n R21 、C0-6 伸烷基-NR21 S(O)2 R21 、C0-6 伸烷基-S(O)2 NR21 R22 、C0-6 伸烷基-NR21 S(O)2 NR21 R22 、C0-6 伸烷基-CR41 (=N-OR41 )、C0-6 伸烷基-CO2 R21 、O-C1-6 伸烷基-CO2 R21 、C0-6 伸烷基-O-COR21 、C0-6 伸烷基-CONR21 R22 、C0-6 伸烷基-NR21 -COR21 、C0-6 伸烷基-NR21 -CONR21 R22 、C0-6 伸烷基-O-CONR21 R22 、C0-6 伸烷基-NR21 -CO2 R21 及C0-6 伸烷基-NR21 R22 ， 其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、CO2 H、CO2 -C1-4 烷基、CONHCH2 CO2 H、CONH(CH2 )2 SO3 H、CO-OC1-4 烷基、C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、O-C1-4 烷基及O-鹵基-C1-4 烷基； 且其中視情況，芳基或雜芳基部分上之兩個鄰接取代基形成5至8員部分不飽和環，該環視情況含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子，且 其中此額外環未經取代或經1至4個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、CO2 H、CO2 -C1-4 烷基、CONHCH2 CO2 H、CONH(CH2 )2 SO3 H、C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、O-C1-4 烷基及O-鹵基-C1-4 烷基； 且其中視情況，環烷基或雜環烷基部分上之兩個鄰接取代基形成5至6員不飽和環，該環視情況含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子， 其中此額外環未經取代或經1至4個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、CO2 H、CO2 -C1-4 烷基、CONHCH2 CO2 H、CONH(CH2 )2 SO3 H、C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、O-C1-4 烷基及O-鹵基-C1-4 烷基； 其中
Figure 02_image112
在關於朝向
Figure 02_image114
之連接之1,2-定向上具有來自上文之取代基或在1,2-定向上具有環化之額外環。
在一更佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，
Figure 02_image112
選自由以下組成之群：6員或10員芳基及含有1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子之5至10員雜芳基， 其中芳基及雜芳基未經取代或經1至6個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、CN、SF5 、NO2 、側氧基、C1-4 烷基、C0-6 伸烷基-OR21 、C0-6 伸烷基-(3至6員環烷基)、C0-6 伸烷基-(3至6員雜環烷基)、C0-6 伸烷基-S(O)n R21 、C0-6 伸烷基-NR21 S(O)2 R21 、C0-6 伸烷基-S(O)2 NR21 R22 、C0-6 伸烷基-NR21 S(O)2 NR21 R22 、C0-6 伸烷基-CR41 (=N-OR41 )、C0-6 伸烷基-CO2 R21 、O-C1-6 伸烷基-CO2 R21 、C0-6 伸烷基-O-COR21 、C0-6 伸烷基-CONR21 R22 、C0-6 伸烷基-NR21 -COR21 、C0-6 伸烷基-NR21 -CONR21 R22 、C0-6 伸烷基-O-CONR21 R22 、C0-6 伸烷基-NR21 -CO2 R21 及C0-6 伸烷基-NR21 R22 ， 其中烷基、伸烷基、環烷基及雜環烷基未經取代或經1至6個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、側氧基、羥基、CO2 H、CO2 -C1-4 烷基、CONHCH2 CO2 H、CONH(CH2 )2 SO3 H、CO-OC1-4 烷基、C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、O-C1-4 烷基及O-鹵基-C1-4 烷基； 且其中視情況，芳基或雜芳基部分上之兩個鄰接取代基形成5至8員部分不飽和環，該環視情況含有1至3個獨立地選自O、S或N之雜原子，且 其中此額外環未經取代或經1至4個獨立地選自以下的取代基取代：鹵素、CN、側氧基、OH、CO2 H、CO2 -C1-4 烷基、CONHCH2 CO2 H、CONH(CH2 )2 SO3 H、C1-4 烷基、鹵基-C1-4 烷基、O-C1-4 烷基及O-鹵基-C1-4 烷基； 其中
Figure 02_image112
在關於朝向
Figure 02_image114
之連接之1,2-定向上具有來自上文之取代基或在1,2-定向上具有環化之額外環。
在一甚至更佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，
Figure 02_image112
選自由以下組成之群：
Figure 02_image117
，其中 R2 選自Me、F、Cl、CN、Me、CHO、CHF2 、CF3 、SO2 Me、
Figure 02_image119
Figure 02_image121
；且 其中
Figure 02_image112
未進一步經取代或進一步經1至2個選自由以下組成之群的取代基取代：F、Cl、CN、Me、OMe、CHO、CHF2 及CF3 。
在一最佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中，
Figure 02_image112
選自由以下組成之群
Figure 02_image123
Figure 02_image125
。
在一較佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中， 式(I )含有選自由以下組成之群的取代基：CO2 H、四唑、CONHSO2 Me及CONH(OH)；及視情況其甘胺酸及牛磺酸結合物。
在一更佳實施例以及以上或以下實施例中之任一者中， 式(I )含有羧酸部分及視情況其甘胺酸及牛磺酸結合物。
在一最佳實施例中，該化合物選自
Figure 02_image127
Figure 02_image129
Figure 02_image131
； 或其甘胺酸結合物或牛磺酸結合物；以及 其對映異構體、非對映異構體、互變異構體、N-氧化物、溶劑合物、前藥及醫藥學上可接受之鹽，
在一最佳實施例中，該化合物為2-氯-3'-(3-(2-氰基噻吩-3-基)-1-((4-(二氟甲基)苯基)磺醯基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸或其甘胺酸結合物或牛磺酸結合物及視情況其醫藥學上可接受之鹽。甚至更佳為2-氯-3'-(3-(2-氰基噻吩-3-基)-1-((4-(二氟甲基)苯基)磺醯基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸及視情況其醫藥學上可接受之鹽。
在一類似最佳實施例中，該化合物為2-氯-3'-(3-(3-氰基吡嗪-2-基)-1-((4-(二氟甲基)苯基)磺醯基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸或其甘胺酸結合物或牛磺酸結合物及視情況其醫藥學上可接受之鹽。甚至更佳為2-氯-3'-(3-(3-氰基吡嗪-2-基)-1-((4-(二氟甲基)苯基)磺醯基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸及視情況其醫藥學上可接受之鹽。
在一類似最佳實施例中，該化合物為2-氯-3'-(3-(2-氰基苯基)-1-((4-(二氟甲基)苯基)磺醯基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸或其甘胺酸結合物或牛磺酸結合物及視情況其醫藥學上可接受之鹽。甚至更佳為2-氯-3'-(3-(2-氰基苯基)-1-((4-(二氟甲基)苯基)磺醯基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸及視情況其醫藥學上可接受之鹽。
在一類似最佳實施例中，該化合物為2-氯-3'-(3-(2,6-二氰基苯基)-1-((4-(二氟甲基)苯基)磺醯基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸或其甘胺酸結合物或牛磺酸結合物及視情況其醫藥學上可接受之鹽。甚至更佳為2-氯-3'-(3-(2,6-二氰基苯基)-1-((4-(二氟甲基)苯基)磺醯基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸及視情況其醫藥學上可接受之鹽。
在一類似最佳實施例中，該化合物為3'-(3-(2,6-二氰基苯基)-1-((4-(二氟甲基)苯基)磺醯基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-2,6-二氟-[1,1'-聯苯]-4-羧酸或其甘胺酸結合物或牛磺酸結合物及視情況其醫藥學上可接受之鹽。甚至更佳為3'-(3-(2,6-二氰基苯基)-1-((4-(二氟甲基)苯基)磺醯基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-2,6-二氟-[1,1'-聯苯]-4-羧酸及視情況其醫藥學上可接受之鹽。
在一類似最佳實施例中，該化合物為2-氯-3'-(3-(2,6-二氰基苯基)-1-((4-(二氟甲基)苯基)磺醯基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-5-氟-[1,1'-聯苯]-4-羧酸或其甘胺酸結合物或牛磺酸結合物及視情況其醫藥學上可接受之鹽。甚至更佳為2-氯-3'-(3-(2,6-二氰基苯基)-1-((4-(二氟甲基)苯基)磺醯基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-5-氟-[1,1'-聯苯]-4-羧酸及視情況其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供本發明化合物以用作藥劑。
亦提供用於預防及/或治療適於用LXR調節劑治療之疾病之本發明化合物。
亦提供本發明化合物用於治療選自以下之LXR介導的疾病：非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪變性肝炎、肝炎、肝纖維化、肥胖、胰島素抗性、II型糖尿病、家族性高膽固醇血症、腎病症候群之高膽固醇血症、代謝症候群、心臟脂肪變性、癌症、病毒心肌炎、C型肝炎病毒感染或其併發症及長期糖皮質激素治療在諸如類風濕性關節炎之疾病中之非所需副作用。
在一較佳實施例中，疾病選自非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪變性肝炎、肝炎、肝纖維化、肥胖、胰島素抗性、II型糖尿病、家族性高膽固醇血症、腎病症候群之高膽固醇血症、代謝症候群或心臟脂肪變性。
在一類似較佳實施例中，該疾病為癌症。
在一類似較佳實施例中，疾病選自病毒心肌炎、C型肝炎病毒感染或其併發症。
本發明進一步係關於一種用於預防及/或治療由介導LXR之疾病之方法，該方法包含向需要其之個體投與有效量之本發明化合物。
更特定言之，本發明係關於一種用於預防且治療疾病之方法，該等疾病選自非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪變性肝炎、肝炎、肝纖維化、肥胖、胰島素抗性、II型糖尿病、家族性高膽固醇血症、腎病症候群之高膽固醇血症、代謝症候群、心臟脂肪變性、癌症、病毒心肌炎、C型肝炎病毒感染或其併發症及長期糖皮質激素治療在疾病(諸如類風濕性關節炎、發炎性腸病及哮喘)中之非所需副作用。
此外，本發明亦關於本發明之化合物在製備用於預防及/或治療LXR介導的疾病之藥劑中之用途。
更特定言之，本發明係關於本發明之化合物在製備用於預防及/或治療LXR介導的疾病之藥劑中之用途，其中該疾病選自非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪變性肝炎、肝炎、肝纖維化、肥胖、胰島素抗性、II型糖尿病、家族性高膽固醇血症、腎病症候群之高膽固醇血症、代謝症候群、心臟脂肪變性、癌症、病毒心肌炎、C型肝炎病毒感染或其併發症及長期糖皮質激素治療在疾病(諸如類風濕性關節炎、發炎性腸病及哮喘)中之非所需副作用。
亦提供一種醫藥組合物，其包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
在本發明之情形下，「C1-6 烷基」意謂具有1至6個碳原子之飽和烷基鏈，其可為直鏈或分支鏈。其實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、正己基及異己基。類似地，「C1-4 烷基」意謂具有1至4個碳原子之飽和烷基鏈，其可為直鏈或分支鏈。其實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第三丁基。
術語「鹵基-C1-4 烷基」意謂烷基鏈中之一或多個氫原子經鹵素置換。其較佳實例為CH2 F、CHF2 及CF3 。
「C0-6 伸烷基」意謂各別基團為二價且且將所連接殘基與分子之剩餘部分連接。此外，在本發明之情形下，「C0 -伸烷基」意謂表示一鍵，然而C1- 伸烷基意謂亞甲基連接子，C2 -伸烷基意謂伸乙基連接子或經甲基取代之亞甲基連接子等。在本發明之情形下，C0-6 伸烷基較佳地表示一鍵、亞甲基、伸乙基或伸丙基。
類似地，「C2-6 伸烯基」及「C2-6 伸炔基」意謂連接分子之兩個部分的二價烯基或炔基。
3至10員環烷基意謂包含3至10個碳原子之飽和或部分不飽和單、雙、螺或多環環系統。實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環己烯基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基、螺[3.3]庚基、雙環[2.2.1]庚基、金剛烷基及五環[4.2.0.02,5 .03,8 .04,7 ]辛基。因此，3至6員環烷基意謂包含3至6個碳原子之飽和或部分不飽和單、雙或螺環環系統，然而5至8員環烷基意謂包含5至8個碳原子之飽和或部分不飽和單、雙或螺環環系統。
3至10員雜環烷基意謂飽和或部分不飽和3至10員碳單、雙、螺或多環環，其中1、2、3或4個碳原子分別地經1、2、3或4個雜原子置換，其中該等雜原子獨立地選自N、O、S、SO及SO2 。其實例包括環氧基、氮雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氫哌喃基、1,4-二氧雜環己烷基、嗎啉基、4-奎寧環基、1,4-二氫吡啶基及6-氮雜雙環[3.2.1]辛基。可經由碳、氮(例如，在嗎啉或哌啶中)或硫原子將雜環烷基與分子之剩餘部分連接。S 連接之雜環烷基之實例為環狀磺醯亞胺醯胺
Figure 02_image133
。
5至14員單、雙或三環雜芳環系統(在本申請案內亦被稱作雜芳基)意謂芳環系統，其含有至多6個獨立地選自N、O、S、SO及SO2 之雜原子。單環雜芳環之實例包括吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基(thiophenyl) (噻吩基(thienyl))、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、三唑基、噁二唑基及噻二唑基。其進一步意謂雙環系統，其中雜原子可存在於包括橋頭原子之一個或兩個環中。其實例包括喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、吲哚基、吲哚嗪基1,5-㖠啶基、1,7-㖠啶基及吡唑并[1,5-a]嘧啶基。三環雜芳環之實例包括吖啶基、苯并[b][1,5]㖠啶基及吡啶并[3,2-b][1,5]㖠啶基。
雜芳基系統之氮或硫原子亦可視情況經氧化為對應N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。
若不另外陳述，則雜芳基系統可經由碳或氮原子連接。N 連接之雜環之實例為
Figure 02_image135
。
6至14員單、雙或三環芳環系統(在本申請案內亦被稱作芳基)意謂芳族碳環，諸如苯基、萘基、蒽基或菲基。
術語「N-氧化物」表示雜芳族系統(較佳地吡啶基)中之氮經氧化之化合物。可以已知方式藉由使本發明化合物(諸如呈吡啶基形式)與H2 O2 或過酸在惰性溶劑中反應來獲得此類化合物。
鹵素選自氟、氯、溴及碘；更佳地氟或氯；且最佳氟。
本文所給定之任何式或結構亦意欲表示化合物之未標記形式以及同位素標記形式。同位素標記之化合物具有由本文中給定之式所描繪之結構，其例外之處在於一或多個原子經具有選定原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如(但不限於)2 H (氘, D)、3 H (氚)、11 C、13 C、14 C、15 N、18 F、31 P、32 P、35 S、36 Cl及125 I。經各種同位素標記之本發明化合物係例如其中併入諸如3 H、13 C及14 C之放射性同位素的彼等化合物。此等經同位素標記之化合物適用於代謝研究；反應動力學研究；偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層攝影法(PET)或單光子放射電腦斷層攝影法(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析；或適用於患者之放射性治療。本發明的經同位素標記之化合物及其前藥一般可藉由進行流程中或下文所描述之實例及製備中所揭示之程序，藉由用易於獲得的經同位素標記之試劑取代非同位素標記之試劑來製備。
本發明亦包括式(I )化合物之「氘化類似物」，其中連接至碳原子之1至n個氫經氘置換，其中n為分子中氫之數目。此類化合物呈現增加之代謝抗性，且因此適用於在向哺乳動物(尤其人類)投與時增加任何式(I )化合物之半衰期。參見例如Foster in Trends Pharmacol. Sci. 1984:5;524。此類化合物藉由此項技術中熟知之方式來合成，例如藉由使用其中一或多個氫已經氘置換之起始物質。
本發明的經氘標記或取代之治療性化合物可具有經改良之DMPK (藥物代謝及藥物動力學)特性，該等特性與分佈、代謝及排泄(ADME)相關。經較重同位素(諸如氘)取代可得到由更大代謝穩定性產生之某些治療性優點，例如增加之活體內半衰期、減少之劑量需求及/或治療指數改良。經18 F標記之化合物可適用於PET或SPECT研究。
可藉由同位素增濃因子來界定此類較重同位素(尤其氘)之濃度。在本發明之化合物中，未具體指定為特定同位素之任何原子意欲表示該原子之任何穩定同位素。除非另外陳述，否則當位置經特定指定為「H」或「氫」時，應理解該位置在其天然豐度同位素組成中具有氫。因此，在本發明之化合物中，特定指定為氘(D)之任何原子意欲表示氘。
另外，本發明化合物部分經受互變異構。舉例而言，若在環中含有氮原子之雜芳族基團經鄰接於氮原子之碳原子上之羥基取代，則可呈現以下互變異構：
Figure 02_image137
。
可例如在環己烷經雜環烷基氧雜環丁烷取代時，直線或螺環連接環烷基或雜環烷基，以下結構係可能的：
Figure 02_image139
。
術語「1,3-定向」意謂在環上，取代基具有至少一種可能性，其中連接至環系統之兩個取代基之間存在3個原子，例如
Figure 02_image141
。
術語「1,2-定向」(鄰)意謂在環上，該等取代基具有一種可能性，其中連接至環系統之兩個取代基之間存在2個原子，例如
Figure 02_image143
； 替代地可將殘基R併入環化之額外環中，例如
Figure 02_image145
。
熟習此項技術者應瞭解，當可替代取代基之清單包括其成員(由於其價數需求或其他原因，該等成員不能用於替代特定基團)時，該清單意欲由熟習此項技術者之知識理解以僅包括適用於替代特定基團之該清單之彼等成員。
本發明化合物可呈前藥化合物形式。「前藥化合物」意謂藉由在活體中之生理條件下與酶、胃酸或其類似物反應而轉化為本發明之化合物之衍生物，例如藉由氧化、還原、水解或其類似物，其中之每一者以酶方式進行。前藥之實例為化合物，其中本發明化合物中之胺基經醯基化、烷基化或磷酸化以形成例如二十烷基胺基(eicosanoylamino)、丙胺醯基胺基、特戊醯氧基甲基胺基，或其中羥基經醯基化、烷基化、磷酸化或轉化為硼酸鹽，例如乙醯氧基、棕櫚醯氧基、特戊醯氧基、丁二醯基氧基、反丁烯二醯基氧基、丙胺醯基氧基，或其中羧基經酯化或醯胺化。此等化合物可根據熟知方法由本發明化合物產生。前藥之其他實例為在本申請案中被稱為「酯前藥」之化合物，其中本發明化合物中之羧酸酯例如經轉化為烷基、至、芳基伸烷基、胺基、膽鹼、醯氧基烷基、1-((烷氧羰基)氧基)-2-烷基或亞麻醯基酯。羧酸之前藥之例示性結構為
Figure 02_image147
前藥：
Figure 02_image149
。
當羧酸藉由來自分子之羥基形成內酯時，亦可形成酯前藥。一例示性實例為
Figure 02_image151
前藥：
Figure 02_image153
。
術語「-CO2 H或其酯」意謂羧酸且烷基酯意欲為例如
Figure 02_image155
。
術語「其甘胺酸結合物或牛磺酸結合物」意謂分子中之羧酸部分分別與甘胺酸或牛磺酸連接，以形成結合物(及潛在地前藥、溶劑合物或其醫藥學上可接受之鹽)：
Figure 02_image157
結合物：
Figure 02_image159
。
本發明之化合物可以鹽形式存在，其亦在本發明之範疇內。
可出現本發明化合物或其前藥之互變異構，類似於例如酮烯醇互變異構，個別形式，類似於例如酮基及烯醇形式以及其混合物以任何比率各自在本發明之範疇內。同樣適用於立體異構體，類似於例如對映異構體、順/ 反異構體、滯轉異構體、構象異構體以及類似物。
視需要，可藉由此項技術中熟知之方法，例如藉由液相層析將異構體分離。藉由使用例如對掌性固定相位同樣適用於對映異構體。另外，可藉由將對映異構體轉化為非對映異構體，亦即與對映異構性純輔助化合物偶合，後續將所得非對映異構體分隔且裂解輔助殘基來將該等對映異構體分離。替代地，本發明化合物之任一對映異構體可獲自使用光學純起始物質之立體選擇性合成。自外消旋混合物獲得純對映異構體之另一方式將使用利用對掌性相反離子之對映選擇性結晶。
本發明之化合物可呈醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式。術語「醫藥學上可接受之鹽」係指由醫藥學上可接受之無毒鹼或酸製備之鹽，該等鹼或酸包括無機鹼或酸及有機鹼或酸。倘若本發明之化合物含有一或多種酸基或鹼基，則本發明亦包含其對應醫藥學上或毒理學可接受之鹽，尤其其醫藥學上可利用之鹽。因此，含有酸基之本發明化合物可存在於此等基團上且可根據本發明用作例如鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽或銨鹽。此類鹽之更確切實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽或與氨或有機胺(諸如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或胺基酸)之鹽。含有一或多個鹼性基團(例如可質子化之基團)之本發明化合物可存在且可根據本發明以其與無機或有機酸之加成鹽形式使用。適合酸之實例包括氯化氫、溴化氫、磷酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、萘二硫酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、柳酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、特戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、丁二酸、庚二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、蘋果酸、胺基硫酸酸、苯基丙酸、葡萄糖酸、抗壞血酸、異菸酸、檸檬酸、己二酸及熟習此項技術者已知之其他酸。若本發明之化合物在分子中同時含有酸基及鹼基，則除所提及之鹽形式以外，本發明亦包括內鹽或甜菜鹼(兩性離子)。各別鹽可藉由熟習此項技術者已知之習用方法獲得，例如藉由使其在溶劑或分散劑中與有機或無機酸或鹼接觸，或藉由與其他鹽陰離子交換或陽離子交換。本發明亦包括本發明之化合物之所有鹽，其由於低生理學相容性而不適合直接用於醫藥中，但其可例如用作化學反應之中間產物或用於製備醫藥學上可接受之鹽。
此外，本發明之化合物可呈溶劑合物形式存在，諸如包括作為溶劑合物水之溶劑合物，或醫藥學上可接受之溶劑合物，諸如醇、尤其乙醇。
另外，本發明提供醫藥組合物，其包含至少一種本發明化合物、或其前藥化合物、或作為活性成份之其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物連同醫藥學上可接受之載劑。
「醫藥組合物」意謂一或多種活性成分及構成載劑之一或多種惰性成分，以及由任何兩種或超過兩種成分組合、複合或聚集，或由一或多種成分解離，或由一或多種成分之其他類型之反應或相互作用直接或間接產生的任何產物。因此，本發明之醫藥組合物涵蓋藉由混合至少一種本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑而製得的任何組合物。
本發明之醫藥組合物可另外包含一或多種其他化合物作為活性成分，類似於前藥化合物或其他核受體調節劑。
組合物適合於經口、經直腸、局部、非經腸(包括皮下、肌肉內及靜脈內)、眼(經眼)、經肺(經鼻或頰內吸入)或經鼻投與，儘管在任何給定情況之大多數合適途徑將視所治療之病狀之性質及嚴重程度以及活性成分之性質而定。其可方便地以單位劑型呈現且藉由藥劑學技術中熟知之任何方法來製備。
本發明化合物充當LXR調節劑。
核受體之包括LXR配位體之配位體可充當促效劑、拮抗劑或反向促效劑。在此背景下之促效劑意謂結合至受體且刺激其轉錄活性之小分子配位體，如藉由例如在LXR反應元素控制下經轉錄之mRNA或蛋白質之增加所測定。亦可在僅採用LXRα或LXRβ配體結合結構域但使用與輔因子(亦即輔助抑制劑或輔助活化劑)之相互作用，潛在地結合通用DNA結合元素(諸如Gal4結構域)之生物化學或細胞活體外分析中測定轉錄活性以監視促效、拮抗性或反向促效活性。
儘管此定義之促效劑刺激LXR-或LXR-Gal4驅動之轉錄活性，但拮抗劑經定義為結合至LXR且因此抑制將經由內源性LXR配位體另外出現之轉錄活化之小分子。
反向促效劑與拮抗劑之不同在於其不僅結合至LXR且抑制轉錄活性，且其亦有效地關閉由LXR導引之轉錄，甚至在不存在內源性促效劑之情況下。然而難以活體內區分LXR拮抗性與反向促效活性，鑒於始終存在一些含量之內源性LXR促效劑，生物化學或細胞報導子分析可更明確區分該兩種活性。在分子含量下，反向促效劑並不允許募集輔助活化蛋白或其活性部分，儘管其應引起活性募集輔助抑制蛋白，該等輔助抑制蛋白為其活性部分。此背景下之LXR拮抗劑將定義為既不產生輔助活化劑亦不產生輔助抑制劑募集而僅經由置換LXR促效劑起作用之LXR配位體。因此，使用諸如Gal4-哺乳動物-兩種雜交分析之分析為必選的以區分輔助活化劑或輔助抑制劑募集LXR化合物(Kremoser等人，Drug Discov. Today 2007;12:860; Gronemeyer 等人，Nat. Rev. Drug Discov. 2004; 3:950)。
由於LXR促效劑、LXR拮抗劑及LXR反向促效劑之間的邊界並不清晰且為流暢的，因此術語「LXR調節劑」經創造以涵蓋所有化合物，其並不清除LXR促效劑而為展示某種程度之輔助抑制劑募集以及降低的LXR轉錄活性。因此，LXR調節劑涵蓋LXR拮抗劑及LXR反向促效劑，且應注意甚至較弱LXR促效劑可充當LXR拮抗劑，在其阻止完全促效劑完全轉錄活化的情況下。
圖1說明由LXR促效劑、拮抗劑及反向促效劑募集輔助活化劑或輔助抑制劑之不同能力例示之LXR促效劑、拮抗劑及反向促效劑之間的差異。
化合物適用於預防及/或治療由LXR介導之疾病。較佳疾病為與脂肪變性，亦即組織脂肪累積相關聯之所有病症。此類疾病涵蓋包括非酒精性脂肪變性肝炎、肝炎及肝纖維化，另外胰島素抗性、代謝症候群及心臟脂肪變性之非酒精性脂肪肝病之完整範圍。基於LXR調節劑之藥物亦可適用於治療C型肝炎病毒感染或其併發症且適用於預防長期糖皮質激素治療在諸如類風濕性關節炎、發炎性腸病及哮喘之疾病中之非所需副作用。
LXR調節劑之不同應用集合可在治療癌症中。LXR拮抗劑或反向促效劑可適用於抵消所謂的瓦爾堡效應，該瓦爾堡效應與自普通經分化細胞向癌細胞轉化相關聯(參見Liberti等人，Trends Biochem. Sci. 2016;41:211; Ward & Thompson, Cancer Cell 2012;21:297-308)。另外，已知LXR調節固有及後天免疫系統之各種組分。被稱為內源性LXR促效劑之環氧甾醇經識別為腫瘤微環境中發現之LXR依賴性免疫抑止效應之介體(Traversari等人，Eur. J. Immunol. 2014;44:1896)。因此，合理假定LXR拮抗劑或反向促效劑可能夠刺激免疫系統及抗原呈遞細胞，特定言之以引發抗腫瘤免疫反應。大體而言，LXR拮抗劑或反向促效劑之後期效應可用於治療晚期癌症，且特定言之用於展示較差免疫反應及高度升高之瓦爾堡代謝跡象之彼等類型之癌實體腫瘤。
更詳言之，LXR反向促效劑SR9243 之抗癌活性經展示為由干擾活體外不同腫瘤細胞中瓦爾堡效應及脂肪生成及活體內無胸腺小鼠中之SW620結腸腫瘤細胞來介導(參見Flaveny等人. Cancer Cell. 2015;28:42; Steffensen, Cancer Cell 2015;28:3)。
因此，LXR調節劑(較佳地LXR反向促效劑)可適用於治療瓦爾堡依賴性癌症。
LXR調節劑(較佳地LXR反向促效劑)可抵消糖皮質激素之致糖尿病效應且不損害糖皮質激素之消炎效應且可因此用於防止長期糖皮質激素治療在諸如類風濕性關節炎、發炎性腸病及哮喘之疾病中之非所需副作用(Patel等人. Endocrinology 2017:158:1034)。
LXR調節劑(較佳地LXR反向促效劑)可能適用於治療由C型肝炎病毒介導之肝脂肪變性(參見García-Mediavilla等人. Lab. Invest. 2012;92:1191)。
LXR調節劑(較佳地LXR反向促效劑)可適用於治療病毒心肌炎(參見Papageorgiou等人. Cardiovasc. Res. 2015;107:78)。
LXR調節劑(較佳地LXR反向促效劑)可適用於治療胰島素抗性(參見Zheng等人. PLoS One 2014;9:e101269)。
LXR調節劑(較佳地LXR反向促效劑)可適用於治療家族性高膽固醇血症(參見Zhou等人. J. Biol. Chem. 2008;283:2129)。
LXR調節劑(較佳地LXR反向促效劑)可適用於治療腎病症候群之高膽固醇血症(參見Liu & Vazizi in Nephrol. Dial. Transplant. 2014;29:538)。
實驗部分
本發明之化合物可藉由包括以下流程I 至V 中所描述之程序的此項技術中已知之方法之組合製備。
流程I 中所描繪之合成途徑開始於藉由薗頭偶合(Sonogashira couplings)製備炔烴I-c 。隨後，在存在合適鹼及合適溶劑的情況下，I-c 之游離胺基與磺醯基氯化物I-d反應，以獲得炔磺醯胺I-e 。在存在合適催化劑(例如，Pd催化劑)、合適溶劑及溫度的情況下，I-e 經歷環化且伴隨與芳族鹵化物I-f 反應，以獲得本發明化合物(I )。藉由熟習此項技術者已知之標準方法(例如，酯水解、醯胺鍵形成)進一步操作R1 中存在的官能基可產生其他本發明化合物。替代地，炔醯胺I-c 可轉化為炔三氟乙醯胺I-g ，其亦可經受前述環化且伴隨與芳族鹵化物I-f 反應，以獲得具有未經取代之NH之中間物I-h 。在存在合適鹼及合適溶劑的情況下與磺醯基氯化物I-d 之反應亦獲得式(I )化合物。
Figure 02_image161
流程 I ：合成本發明化合物 展示於流程I 中之途徑之變化形式展示於流程II 中。炔磺醯胺I-e 在存在NIS的情況下反應，以獲得碘化中間物II-b ，其可為用於鈴木偶合(Suzuki couplings)之底物以獲得化合物(I )。替代地，在存在合適催化劑(例如，Pd催化劑)、合適溶劑及溫度的情況下但在不存在鹵化物I-f 之情況下，環化炔磺醯胺I-e ，以獲得未經3取代之中間物II-d 。與NBS反應獲得溴化中間物II-e ，其同樣為鈴木偶合反應之底物，以獲得式(I )化合物。
Figure 02_image163
流程 II ：用於本發明化合物之合成途徑，經由鈴木偶合藉由引入部分D。
流程I 及II 中所描繪之合成途徑之另一變化形式展示於流程III 中。在存在B2 Pin2 、合適催化劑(例如，Pd催化劑)、合適溶劑、添加劑及溫度的情況下，中間物I-e 可經受環化且伴隨形成3-頻哪醇基硼酸酯III-b 。此等可為用於鈴木偶合反應之底物，以獲得式(I )之本發明化合物。
Figure 02_image165
流程 III ：用於本發明化合物之可替代合成途徑，經由鈴木偶合藉由引入D。 在流程IV 中，描繪用於將右側部分-L-R1 後期引入至本發明化合物之合成途徑。將I-a 與溴-碘-芳族物IV-a 薗頭偶合，獲得溴-炔醯胺IV-b ， 其可轉化成磺醯胺IV-c 。此等可經受環化且伴隨在存在合適催化劑(例如，Pd催化劑)、合適溶劑及溫度的情況下與芳族溴化物IV-d 反應，以獲得具有環C上之溴取代基之高級中間物IV-e 。最後，中間物IV-e 可用作用於鈴木偶合之底物，以獲得式(I )化合物。
Figure 02_image167
流程 IV ：用於本發明化合物之合成途徑，經由鈴木偶合藉由最終引入-L-R1 。 在流程V 中，概括用於製備本發明化合物之合成途徑，該等合成途徑以預成中心吡咯環化雙環芳族為起始物質。N-保護2-頻哪醇基硼酸酯V-a 可經受與鹵化物V-b 之 鈴木偶合，以獲得中間物V-c 。在藉由NBS溴化後，獲得3-溴中間物V-d ， 在第二此鈴木偶合後其轉化為N- 保護之 高級中間物V-e 。當以開始N- 保護之 3-頻哪醇基硼酸酯V-a 時，第一次鈴木偶合且隨後溴化2位置且後續第二次鈴木偶合，同樣獲得中間物V-e 。在去保護且在存在合適鹼及溶劑的情況下，使游離NH與磺醯基氯化物I-d 反應後，獲得化合物(I )。
Figure 02_image169
流程 V ：合成本發明化合物，以預成核心芳族為起始物質。
縮寫  Ac              乙醯基 ACN           乙腈 AIBN          偶氮二異丁腈 aq.              水溶液 BINAP        (2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘) B2 Pin2 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙-1,3,2-二氧硼㖦 Boc             第三丁氧羰基 BPO            過氧化二苯甲醯m -CPBA           間氯過氧苯甲酸 Cy              環己基 DAST         三氟化二乙基胺基硫 dba             二亞苄基丙酮 DBU           1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯 DCM           二氯甲烷 DEA           二乙醇胺 DEAD         偶氮二羧酸二乙酯 DIEA或DIPEA  二異丙基乙胺 DMAP         4-N,N-二甲基胺基吡啶 DMF           N,N-二甲基甲醯胺 dppf           1,1´-雙(二苯基膦基)二茂鐵 EA              乙酸乙酯 EDCI               1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺 FCC            矽膠管柱層析 h                小時 HATUO-(7- 氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N ' ,N ' -四甲基脲 六氟磷酸鹽 HOBt               羥基苯并三唑 IBX            2-碘氧基苯甲酸 LDA           二異丙基胺基鋰 LiHMDS      雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰 NBS            N-溴丁二醯亞胺 NIS            N-碘丁二醯亞胺 Pin             頻哪醇根基(OCMe2 CMe2 O) PE              石油醚 prep            製備型 sat.             飽和(水溶液) Sphos         2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基二苯基 TBAF          氟化四正丁基銨 TEA            三乙胺 TFA            三氟乙酸 TFAA          三氟乙酸酐 THF            四氫呋喃 TLC            薄層層析 Tr               三苯甲基 Xantphos          4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃 XPhos         2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯
製備實例 P1
Figure 02_image171
2-( 4- 溴 -3- 氯苯基 )-2- ( 二甲胺基 ) 乙酸甲酯 (P1) 向2-胺基-2-(4-溴-3-氯苯基)乙酸甲酯(300 mg，1.08 mmol)於MeOH (6 mL)中之溶液中添加CH2 O (37重量% H2 O；0.5 mL)及HCOOH (2.0 mL)。在rt下攪拌混合物30 min，隨後添加NaBH(OAc)3 (572 mg，2.7 mmol)。在rt下攪拌混合物2 h，用EA (150 mL)稀釋並用水(15 mL)、飽和NaHCO3 (15 mL)及鹽水(10 mL)洗滌。將有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由prep-TLC (EA:PE = 1:4)純化，以獲得呈無色油狀物的化合物P1 。
製備實例 P2
Figure 02_image173
步驟 1 ： 2-(( 三甲基矽烷基 ) 乙炔基 ) 吡啶 -3- 胺 (P2a)
Figure 02_image175
將Pd(PPh3 )4 (993 mg，0.86 mmol)、CuI (164 mg，0.86 mmol)及PPh3 (225 mg，0.86 mmol)合併在圓底燒瓶中，隨後脫氣且再填充N2 三次。向混合物中添加TEA (43 mL)、2-溴吡啶-3-胺(1.49 g，8.59 mmol)及乙炔基三甲基矽烷(2.43 mL，18.0 mmol)。將混合物在60℃下攪拌6 h，冷卻至rt，經由矽藻土過濾並用EA (40 mL)洗滌。濃縮濾液，得到不經進一步純化即用於下一步驟中之呈黑色固體狀之化合物P2a 。
步驟2：2-乙炔基吡啶-3-胺(P2 ) 向化合物P2a (2.16 g, 8.59 mmol)於THF (26 mL)中之溶液中添加TBAF (26 mL，1MTHF，26 mmol)且將混合物在rt下攪拌3 h，濃縮且藉由FCC (EA/PE = 1:19至1:0)純化，以得到呈白色固體狀之化合物P2 。
製備實例 P2/1 至 P2/9 使用合適構築嵌段如針對實例P2所述類似地製備以下製備實例。
Figure 108121075-A0304-0001
製備實例 P3
Figure 02_image213
步驟 1 ： (4- 溴 -2- 巰基苯基 ) 甲醇 (P3a)
Figure 02_image215
向4-溴-2-巰基苯甲酸(1.5 g，6.5 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加BH3 (13 mL，1M THF)。將此混合物攪拌隔夜且用水(30 mL)淬滅且用EA (20 mL)稀釋。分離有機層，用EA (3 × 20 mL)洗滌水層。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。黃色固體不經純化即用於下一步驟中。
步驟2：2-((5-溴-2-(羥基甲基)苯基)硫基)乙酸乙酯(P3b )
Figure 02_image217
向化合物P3a (436 mg，2.0 mmol)及2-溴乙酸乙酯(306 mg, 2.0 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物中添加Cs2 CO3 (2.0 g，6.0 mmol)。在rt下攪拌混合物隔夜，用水(100 mL)稀釋且用EA (3 × 30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由FCC (PE:EA = 5:1)純化，以獲得呈白色固體狀之化合物P3b。
步驟3：2-((5-溴-2-(羥基甲基)苯基)磺醯基)乙酸乙酯(P3 ) 在0℃下向化合物P3b (290 mg, 1.0 mmol)於DCM (5 mL)中之經攪拌溶液中添加m-CPBA (610 mg，3.0 mmol，85%)且在rt下攪拌所得混合物16 h，用飽和NaHCO3 水溶液稀釋且用EA (3 × 20 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由FCC (PE:EA =5:1)純化，以獲得呈白色固體狀之化合物P3 。
製備實例 P3-1
Figure 02_image219
步驟 1 ： 4- 溴 -2-((2- 乙氧基 -2- 側氧基乙基 ) 硫基 )-6- 氟苯甲酸 (P3-1a)
Figure 02_image221
向4-溴-2,6-二氟苯甲酸(10.0 g，42.4 mmol)及2-巰基乙酸乙酯(5.10 g, 42.4 mmol)於DMF (100 mL)中之混合物中添加Cs2 CO3 (41.5 g, 127 mmol)且在80℃下攪拌混合物隔夜，用水(1 L)稀釋且藉由2 M HCl調節至pH =3且用EA (3 × 300 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(300 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由FCC (PE:EA = 1:1)純化，以得到呈黃色油狀物的化合物P3-1a 。
步驟2：2-((5-溴-3-氟-2-(羥基甲基)苯基)硫基)乙酸乙酯(P3-1b )
Figure 02_image223
向化合物P3-1a (4.10 g，12.2 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中添加B2 H6 (24.4 mL，1M之THF)。在70℃下攪拌此混合物隔夜，用水(100 mL)淬滅且用EA (4 × 40 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由FCC (PE:EA = 5:1)純化，以得到呈白色固體狀之化合物P3-1b 。
步驟3：2-((5-溴-3-氟-2-(羥基甲基)苯基)磺醯基)乙酸乙酯(P3-1 ) 在0℃下向化合物P3-1b (1.00 g，3.40 mmol)於DCM (30 mL)中之經攪拌溶液中添加m-CPBA (1.80 g，10.2 mmol，85%)且在rt下攪拌混合物16 h，用飽和NaHCO3 水溶液稀釋且用EA (3 × 20 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由FCC (PE:EA = 5:1)來純化，以得到呈白色固體狀之化合物P3-1 。
製備實例 P4
Figure 02_image225
2-(3- 溴苯基 )- 2- 甲基環丙烷 -1- 羧酸甲酯 ( P4 ) 向化合物P16 (1.00 g，3.92 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加MeI (1.11 g，7.84 mmol)及K2 CO3 (1.35 g，9.80 mmol)。在50℃下攪拌混合物2 h，冷卻，用EA (100 mL)稀釋並用水(3 × 20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由prep-TLC (EA:PE = 1:6)純化，以得到呈黃色油狀物的化合物P4 。
製備實例 P5
Figure 02_image227
3'- 溴 -2- 氯 - [1,1'- 聯苯 ]-4- 羧酸甲酯 (P5) 在N2 下，向3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯甲酸甲酯(47.7 g，161 mmol)於二噁烷(300 mL)中之溶液中添加1-溴-3-碘苯(50.0 g，177 mmol)、Na2 CO3 (35.7 g，337 mmol)及Pd(PPh3 )4 (11.7 g，10.1 mmol)。在N2 下在90℃下攪拌混合物隔夜，冷卻，過濾，濃縮且藉由FCC (EA:PE = 1:50)純化，以得到呈白色固體狀之化合物P5 。
製備實例 P5/1 至 P5/3 使用合適構築嵌段如針對實例P5所述類似地製備以下製備實例。
Figure 108121075-A0304-0002
製備實例 P6
Figure 02_image241
4-( 甲基 - d3 ) 苯磺醯氯 -2,3,5,6-d4 ( P6 ) 向甲苯-d8 (1.00 g，10.0 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加ClSO3 H (5 mL)且在rt下攪拌混合物2 h，倒入水(100 mL)中並用DCM (100 mL)萃取。有機層經濃縮，以得到呈白色固體狀之化合物P6 。
製備實例 P7
Figure 02_image243
2-(3- 溴 -4- 氰基苯氧基 ) 乙酸第三丁酯 (P7) 在rt下攪拌2-(3-溴-4-氰基苯氧基)乙酸(200 mg，0.78 mmol)、Boc2 O (204 mg，0.94 mmol)、DMAP (10 mg，80 µmol)及吡啶(0.4 mL)於tert-BuOH (10 mL)中之混合物隔夜，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 50:1)純化，以得到呈黃色油狀物的化合物P7 。
製備實例 P7/1 使用合適構築嵌段如針對實例P7所述類似地製備以下製備實例。
Figure 108121075-A0304-0003
製備實例 P8
Figure 02_image249
5- 氯 -2- 氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯甲酸甲酯 (P8) 在N2 下，向4-溴-5-氯-2-氟苯甲酸甲酯(2.66 g，10.0 mmol)於二噁烷(30 mL)中之溶液中添加 B2 Pin2 (2.79 g，11.0 mmol)、KOAc (2.45 g，25.0 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (260 mg)。在N2 下在80℃下攪拌混合物隔夜，用水(50 mL)稀釋並用EA (3 × 50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由FCC (EA:PE = 1:40)純化，以得到呈白色固體狀之化合物P8 。
製備實例 P9
Figure 02_image251
4-(3- 溴苯基 ) 丁酸甲酯 (P9) 向4-(3-溴苯基)丁酸(500 mg，2.06 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (569 mg，4.11 mmol)及CH3 I (438 mg，3.09 mmol)。在rt下攪拌混合物2 h。過濾出不可溶鹽並用EA洗滌。合併之有機層用水(3 × 50 mL)、鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且過濾。在減壓下移除溶劑，獲得不經進一步純化即用於下一步驟中之呈黃色固體狀之化合物P9 。
製備實例P10
Figure 02_image253
2-(3- 溴苯氧基 ) 乙酸甲酯 ( P10 ) 向3-溴苯酚(1.72 g，10.0 mmol)及溴乙酸甲酯(1.01 mL，11.0 mmol)於ACN (60 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (2.07 g, 15.0 mmol)且在50℃下攪拌混合物隔夜。在過濾出不可溶鹽並用ACN洗滌後，在減壓下移除溶劑且將剩餘部分溶解於EA中且隨後用水及鹽水洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，以得到呈無色半固體狀之化合物P10 。
製備實例P10/1   使用合適構築嵌段如針對製備實例P10 所述類似地製備以下實例。
Figure 108121075-A0304-0004
製備實例P11
Figure 02_image259
3-((6- 溴吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 丙酸甲酯 ( P11 ) 在N2 下，向6溴吡啶-2(1H)-酮(800 mg，4.59 mmol)及PPh3 (2.39 g，9.19 mmol)於無水THF(30 mL)中之溶液中添加DEAD (1.20 g，6.89 mmol)及3-羥基丙酸甲酯(479 mg，4.59 mmol)。在rt下攪拌混合物隔夜，用飽和NH4 Cl (60 mL)淬滅且用EA (2 × 30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2 × 30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由prep-TLC (EA:PE = 1:4)純化，以得到呈白色固體狀之化合物P11 。
製備實例P12
Figure 02_image261
1-(3- 溴苯基 ) 氮雜環丁烷 -3- 羧酸甲酯 (P12) 向1-溴-3-碘苯(500 mg，1.77 mmol)於二噁烷(8 mL)中之溶液中添加氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(295 mg，1.94 mol)、Pd2 (dba)3 (35 mg，40 µmol)、XPhos (17 mg，40 µmol)及Na2 CO3 (375 mg，3.53 mmol)。在100℃下攪拌混合物隔夜，冷卻至rt，過濾，濃縮且藉由prep-TLC (PE:EA = 2:1)純化，以得到呈黃色油狀物的化合物P12 。
製備實例P12/1   使用合適構築嵌段如針對製備實例P12 所述類似地製備以下製備實例。
Figure 108121075-A0304-0005
製備實例P13
Figure 02_image267
1-(3- 溴苯基 )- 3- 甲基氮雜環丁烷 -3- 羧酸甲酯 ( P13 ) 向1-溴-3-碘苯(500 mg, 1.77 mmol)於二噁烷(15 mL)中之溶液中添加3-甲基氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(293 mg，1.77 mmol)、Pd2 (dba)3 (32 mg，35 µmol)、Xantphos (20 mg，35 µmol)及Cs2 CO3 (1.35 g，3.54 mmol)。在N2 下在100℃下攪拌混合物隔夜，冷卻至rt，用水(150 mL)稀釋且用EA (3 × 200 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由FCC (EA:PE = 1:5)純化，以獲得呈黃色油狀物的化合物P13 。
製備實例P13/1至P13/4  使用合適構築嵌段如針對製備實例P13 所述類似地製備以下製備實例。
Figure 108121075-A0304-0006
製備實例P14
Figure 02_image285
1-(6- 溴吡啶 -2- 基 ) 氮雜環丁烷 -3- 羧酸甲酯 ( P14 ) 向2,6-二溴吡啶(500 mg，2.11 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加氮雜環丁烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(384 mg，2.53 mmol)及K2 CO3 (729 mg，5.28 mmol)且在80℃下攪拌混合物隔夜。在冷卻至rt之後，過濾出不可溶鹽並用EA洗滌。合併之有機物溶劑用水(3 × 50 mL)、鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮。藉由prep-TLC (PE:EA = 4:1)純化殘餘物，以獲得呈黃色油狀物的化合物P14 。
製備實例P15
Figure 02_image287
步驟 1 ： 3-(3- 溴苯基 )- 3- 羥基環丁烷 -1- 羧酸 (P15a)
Figure 02_image289
在-78℃下，向1-溴-3-碘苯(2.82 g, 10.0 mmol)及3-側氧基環丁烷-1-羧酸(1.14 g, 10.0 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加n-BuLi (8 mL，20 mmol，2.5 M之THF)且在-78℃下攪拌混合物4 h，用NH4 Cl (50 mL)淬滅，用1N HCl水溶液中和且用EA (3 ×)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由FCC (EA:PE = 1:1)純化，以得到呈無色油狀物的化合物P15a 。
步驟2：3-(3-溴苯基)-3-羥基環丁烷-1-羧酸甲酯(P15b )
Figure 02_image291
向化合物P15a (1.35 g, 5.00 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (1.38 g, 10.0 mmol)及CH3 I (710 mg, 5.00 mmol)且在rt下攪拌混合物2 h。添加水(200 mL)且用EA萃取混合物。合併之EA萃取物用鹽水洗滌、經無水Na2 SO4 乾燥且過濾。在減壓下移除溶劑且藉由FCC (EA:PE = 1:10)純化殘餘物，以得到呈無色油狀物的化合物P15b 。
步驟3：3-(3-溴苯基)環丁烷-1-羧酸甲酯(P15 ) 在0℃下向化合物P15b (1.10 g，3.90 mmol)於TFA (20 mL)中之溶液中添加三乙基矽烷(680 mg，5.85 mmol)且攪拌混合物2 h。向混合物中添加水(200 mL)且用EA萃取混合物。在減壓下移除溶劑且藉由FCC (EA:PE = 1:10)純化殘餘物，以得到呈無色油狀物的化合物P15 。
製備實例P16
Figure 02_image293
步驟 1 ： (E)-3-(3- 溴苯基 ) 丙烯酸甲酯 (P16a)
Figure 02_image295
使(E)-3-(3-溴苯基)丙烯酸(3.00 g，13.2 mmol)溶解於DMF (50 mL)中，添加MeI (3.75 g，26.4 mmol)及K2 CO3 (2.74 g，19.8 mmol)且在rt下攪拌混合物2 h。在過濾出不可溶鹽並用EA洗滌後，溶劑用水(3 × 50 mL)、鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮，得到無需任何純化即用於下一步驟中之呈黃色固體狀之化合物P16a 。
步驟2：rac -(1R,2R )-2-(3-溴苯基)環丙烷-1-羧酸甲酯(P16 ) 在氬氣下，NaH (60 %，680 mg，17.0 mmol)最初在DMSO (30 mL)中帶電且在rt下一次性添加三甲基氧化鋶碘(trimethylsulphoxonium iodide) (3.74 g，17.0 mmol)。在氣體逸出停止後，逐滴緩慢添加含化合物P16a (3.15 g，13.1 mmol)溶解於中之DMSO (10 mL)。在50℃下攪拌隔夜之後，使混合物分配於EA與水之間。用EA萃取水層。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由FCC (EA:PE = 1:20)純化，得到呈無色油狀物的化合物P16 。
製備實例P16/1至P16/2  使用合適構築嵌段如針對製備實例P16 所述類似地製備以下製備實例。
Figure 108121075-A0304-0007
製備實例P17
Figure 02_image305
3'- 溴 -[1,1'- 聯苯 ]-3- 羧酸甲酯 ( P17 ) 向(3-溴苯基)硼酸(1.50 g，7.47 mmol)於二噁烷(30 mL)中之溶液中添加3-溴苯甲酸甲酯(1.93 g, 8.96 mmol)、Pd(PPh3 )4 (173 mg, 0.15 mmol)及Na2 CO3 (1.58 g, 14.9 mmol)。在100℃下攪拌混合物隔夜。在冷卻至rt後，過濾反應物，濃縮且藉由FCC純化，以得到呈黃色油狀物的化合物P17 。
製備型實例P17/1至P17/4  使用合適構築嵌段如針對製備實例P17 所述類似地製備以下實例。
Figure 108121075-A0304-0008
製備實例P18
Figure 02_image323
步驟 1 ： 3'-(( 三甲基矽烷基 ) 乙炔基 )- [1,1'- 聯苯 ]-4- 羧酸甲酯 (P18a)
Figure 02_image325
將Pd(PPh3 )4 (1.98 g，1.72 mmol)、CuI (327 mg，1.72 mmol)及PPh3 (450 mg，1.72 mmol)合併在圓底燒瓶中且燒瓶經脫氣且用N2 再填充三次。添加TEA (86 mL)、3'-溴-[1,1'-聯苯]-4-羧酸甲酯(P5/2 ，5.00 g，17.2 mmol)及乙炔基三甲基矽烷(4.86 mL，36.1 mmol)且在60℃下攪拌混合物6 h。在經由矽藻土過濾後，在減壓下濃縮濾液，得到不經進一步純化即用於下一步驟中之呈黑色固體狀之化合物P18a 。
步驟2：3'-乙炔基-[1,1'-聯苯]-4-羧酸甲酯(P18 ) 向化合物P18a (6.21 g，17.2 mmol)於THF (25 mL)中之溶液中添加TBAF (25 mL，1M之THF)且在rt下攪拌混合物3 h。在減壓下濃縮後，藉由FCC (EA:PE = 1:20)純化殘餘物，以得到呈白色固體狀之化合物P18 。
製備實例P19
Figure 02_image327
步驟 1 ： 3- 溴呋喃 -2- 甲醯胺 (P19a)
Figure 02_image329
向3-溴呋喃-2-羧酸(1.00 g，5.24 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (2.98 g，7.85 mmol)及DIPEA (1.69 g，13.1 mmol)且在rt下攪拌混合物1 h。添加NH4 Cl (333 mg，6.29 mmol)且持續攪拌隔夜。添加水(30 mL)且用EA (3 × 30 mL)萃取混合物。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由FCC純化，以得到呈黃色固體狀之化合物P19a 。
步驟2：3-溴呋喃-2-甲腈(P19 ) 在0℃下，向化合物19a (906 mg, 4.77 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFAA (2.50 g，11.9 mmol)且攪拌混合物2 h，用水(30 mL)稀釋且用DCM (3 × 30 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由FCC (EA:PE = 1:20)純化，以得到呈白色固體狀之化合物P19 。
製備實例P20
Figure 02_image331
2- 溴 -4- 氟 -6- 甲氧基苯胺 ( P20 ) 在-78℃下向4-氟-2-甲氧基苯胺(8.90 g，63.1 mmol)於乾燥DCM (217 mL)中之溶液中添加NBS (12.4 g，69.4 mmol)且在-78℃下攪拌混合物2 h，隨後升溫至0℃並攪拌2 h。在真空中移除溶劑且藉由FCC (EA:PE = 1:10)純化所得殘餘物，以得到呈黃色油狀物的化合物P20 。
製備實例P21
Figure 02_image333
步驟 1 ： 2-(4- 溴苯基 )-2-(( 三甲基矽烷基 ) 氧基 ) 丙腈 ( P21a )
Figure 02_image335
向含1-(4-溴苯基)乙-1-酮(5.00 g，50.0 mmol)之DCM (200 mL)中添加氰化三甲基矽烷(4.96 g，50.0 mmol)及碘化鋅(50 mg)。在rt下攪拌此混合物5 h。用水(2 × 20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌混合物。有機層經Na2 SO4 乾燥並濃縮，獲得不經任何純化即用於下一步驟中之粗化合物P21a 。
步驟2：2-(4-溴苯基)-2-羥丙酸(P21b )
Figure 02_image337
向化合物P21a (12.2 g, 40.9 mmol)於AcOH (50 mL)中之溶液中添加濃HCl (50 mL)。在rt下攪拌混合物隔夜且在100℃下加熱2 h。在減壓下移除溶劑。添加H2 O且用EA (3 × 200 mL)萃取混合物。有機層經Na2 SO4 乾燥並濃縮，得到不經任何純化即用於下一步驟中之呈黃色油狀物的粗化合物P21b 。
步驟3：2-(4-溴苯基)-2-羥基丙酸甲酯(P21c )
Figure 02_image339
向化合物P21b (6.50 g，26.5 mmol)於MeOH (60 mL)中之溶液中添加濃H2 SO4 (3 mL)。在rt下攪拌混合物。在減壓下移除溶劑，使其溶解於EA (300 mL)中並用H2 O (30 mL)及飽和NaHCO3 (30 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由FCC (EA:PE = 1:2)純化，以得到呈無色油狀物的化合物P21c 。
步驟4：2-羥基-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)丙酸甲酯(P21 ) 向化合物P21c (200 mg，0.77 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液中添加B2 Pin2 (209 mg，0.93 mmol)、KOAc (151 mg，1.54 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (56 mg，0.08 mmol)。在N2 下在100℃下攪拌混合物隔夜。在冷卻至rt之後，過濾混合物且在減壓下移除溶劑。藉由prep-TLC (EA:PE = 1:1)純化殘餘物，以獲得呈白色固體狀之化合物P21 。
製備實例P21/1   使用合適構築嵌段如針對製備實例P21 所述類似地製備以下實例。
Figure 108121075-A0304-0009
製備實例P22 (1-及2-三苯甲基異構體之混合物)
Figure 02_image345
步驟 1 ： 5-(4- 溴 -3- 氯苯基 )-1H - 四唑 ( P22a )
Figure 02_image347
向4-溴-3-氯苯并腈(500 mg，2.33 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加NaN3 (1.50 g，23.3 mmol)及NH4 Cl (1.20 g，23.3 mmol)。在N2 下在100℃下攪拌混合物隔夜。隨後添加DCM (100 mL)且用鹽水(30 mL)洗滌混合物。有機層經Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由FCC (EA:PE = 1:3)純化，以得到呈白色固體狀之化合物P22a 。
步驟2：5-(4-溴-3-氯苯基)-1-三苯甲基-1H-四唑(P22) ， (1-及2-三苯甲基異構體之混合物) 向化合物P22a (350 mg，1.36 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加氯化三苯甲基(556 mg，2.00 mmol)及TEA (202 mg，2.00 mmol)。在rt下攪拌混合物12 h。隨後添加DCM (50 mL)且用鹽水(30 mL)洗滌混合物。有機層經Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由FCC (EA:PE = 1:7)純化，以獲得呈白色固體狀之化合物P22 。
製備實例P23 (1-及2-三苯甲基異構體之混合物)
Figure 02_image349
步驟 1 ： N-( (3- 溴苯基 )( 甲基 )( 側氧基 )-λ6 - 硫烷亞基 )-2,2,2- 三氟乙醯胺 (P23a)
Figure 02_image351
向1-溴-3-(甲亞磺醯基)苯(950 mg，4.38 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加MgO (697 mg，17.4 mmol)、2,2,2-三氟乙醯胺(742 mg，6.57 mmol)、Rh2 (OAc)4 (100 mg)及(二乙醯氧基)碘苯(2.82 g，8.76 mmol)。在40℃下攪拌混合物隔夜且經由矽藻土墊過濾。在減壓下移除溶劑且藉由FCC (PE:EA = 1:2)純化粗產物，以得到呈白色固體狀之化合物P23a 。
步驟2：(3-溴苯基)(亞胺基)(甲基)-λ6 -磺基肟(P23b )
Figure 02_image353
向化合物P23a (680 mg, 2.07 mmol)於MeOH (5 mL)中之經攪拌溶液中添加K2 CO3 (713 mg, 5.17 mmol)且在rt下持續攪拌1 h。隨後添加水且用EA (3 × 20 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮，以得到呈白色固體狀之化合物P23b 。
步驟3：N -((3-溴苯基)(甲基)(側氧基)-λ6 -硫烷亞基)氰胺(P23c )
Figure 02_image355
向化合物P23b (430 mg，1.86 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加氰化溴化物(235 mg, 2.24 mmol)及TEA (376 mg, 3.72 mmol)。在rt下攪拌混合物3 h，用水稀釋且用EA (3 × 20 mL)萃取。合併之有機層用飽和NaHCO3 (20 mL)水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮，得到呈黃色固體狀之化合物P23c 。
步驟4：((1H- 四唑 -5- 基 )亞胺基)(3-溴苯基)(甲基)-λ6 -磺基肟(P23d )
Figure 02_image357
向化合物P23c (420 mg，1.63 mmol)於DMF (5 mL)中之經攪拌之溶液中添加NaN3 (1.06 g, 16.3 mmol)及NH4 Cl (864 mg, 16.3 mmol)。攪拌混合物並加熱至100℃保持隔夜。在冷卻至rt之後，添加水且用EA (3 × 20 mL)萃取混合物。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由prep-TLC (PE:EA = 1:1)純化，以得到呈白色固體狀之化合物P23d 。
步驟5：(3-溴苯基)(甲基)((1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)亞胺基)-λ6 -磺基肟(P23 ) (1-及2-三苯甲基異構體之混合物) 向化合物P23d (350 mg，1.16 mmol)於DCM (20 mL)中之經攪拌之溶液中添加氯化三苯甲基(388 mg，1.39 mmol)及TEA (0.3 mL，2.3 mmol)。在rt下持續攪拌隔夜。隨後添加水且用DCM (3 × 50 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由FCC (EA:PE = 1:3)純化，以得到呈白色固體狀之化合物P23 。
製備實例P24
Figure 02_image359
rel -(1R ,3r ,5S )-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸甲酯鹽酸鹽(P24 ) 使rel -(1R ,3r ,5S )-8-(第三丁氧基羰基)-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羧酸(500 mg，1.96 mmol)溶解於含HCl之MeOH (20 mL)中。在rt下攪拌溶液5 h。在減壓下移除溶劑，得到呈白色固體狀之化合物P24 。
製備實例P25
Figure 02_image361
步驟 1 ： (4- 溴 -2-( 甲磺醯基 ) 苯基 ) 甲醇 (P25a)
Figure 02_image363
在0℃，向4-溴-2-(甲磺醯基)苯甲酸甲酯(3.00 g，10.2 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中緩慢添加LiBH4 (4.00 g，100 mmol)。在80℃下攪拌混合物隔夜。在藉由冰浴冷卻下緩慢添加水(40 mL)且用EA (3 × 30 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈淡黃色固體狀之化合物P25a ，其直接地用於下一步驟中。
步驟2：2-(4-溴-2-(甲磺醯基)苯基)乙腈(P25b )
Figure 02_image365
向氰化溴化物(712 mg，6.70 mmol)及PPh3 (1.76 g，6.70 mmol)於DCM (30 mL)之溶液中添加化合物P25a (1.50 g, 5.60 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液。在15℃下攪拌混合物1 h，隨後在0℃下添加DBU (1.10 g，6.70 mmol)。在0至15℃下攪拌所得混合物另外16 h。在真空中濃縮溶劑。藉由FCC (PE:EA = 4:1)純化殘餘物，以得到呈黃色固體狀之化合物P25b 。
步驟3：2-(4-溴-2-(甲磺醯基)苯基)-2-甲基丙腈(P25c )
Figure 02_image367
在-78℃下，向化合物P25b (200 mg, 1.10 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(502 mg，4.40 mmol)及碘甲烷(624 mg，4.40 mmol)。使混合物升溫至-20℃且攪拌隔夜，用NH4 Cl水溶液(30 mL)稀釋且用EA (3 × 30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由FCC (PE:EA = 100:8)純化，得到呈黃色固體狀之化合物P25c 。
步驟4：2-(4-溴-2-(甲磺醯基)苯基)-2-甲基丙酸(P25 ) 向化合物P25c (850 mg，2.80 mmol)於EtOH (5 mL)及H2 O (5 mL)中之溶液中添加KOH (1.20 g，22.4 mmol)。在80℃下攪拌混合物2 d。藉由添加1N HCl 水溶液將pH調節至約5且用DCM/MeOH (10/1，3 × 40 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，以得到呈黃色固體狀之化合物P25 。
製備實例P26
Figure 02_image369
4- 溴 -3-( 三氟甲基 )-1- 三苯甲基 -1H- 吡唑 ( P26 ) 向4-溴-5-(三氟甲基)-1H-吡唑(428 mg，2.00 mmol)於DCM (10 mL)中之經攪拌之溶液中添加TEA (606 mg，6.00 mmol)及(氯甲烷三基)三苯(1.11 g，4.00 mmol)且在rt下持續攪拌隔夜。隨後移除溶劑並添加H2 O (50 mL)且用EA (3 × 50 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA =5:1)純化，以得到呈白色固體狀之化合物P26 。
製備實例P27
Figure 02_image371
步驟 1 ： 3-(2- 溴苯基 )- 3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 羧酸 第三丁 酯 ( P27a )
Figure 02_image373
在-78℃下，向1-溴-2-碘苯(8.43 g，30.0 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中緩慢添加含i -PrMgBr之THF (0.90M，33 mL，30.0 mmol)。在攪拌持續2 h後，在-78℃下向混合物中逐滴添加3-側氧基氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(3.20 g，19.0 mmol)於THF (20 mL)中之溶液。在rt下混合物攪拌3 h，且接著用飽和NH4 Cl水溶液稀釋並用EA萃取。有機層用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由FCC (PE:DCM = 2:1)純化，以獲得呈白色固體狀之化合物P27a 。
步驟2：3-(2-溴苯基)-3-氟氮雜環丁烷-1-羧酸第三丁酯(P27 ) 在0℃下，向化合物P27a (4.30 g，13.1 mmol)於DCM (50 mL)中之經攪拌之溶液中緩慢添加DAST (4.20 g，26.2 mmol)。攪拌4 h後，將混合物傾入水中並用EA萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由FCC (PE:DCM = 3:1)純化，以得到呈無色油狀物的化合物P27 。
製備實例P28
Figure 02_image375
步驟 1 ： 3-(3- 溴噻吩 -2- 基 ) 氧雜環丁 -3- 醇 ( P28a )
Figure 02_image377
在N2 下在-60℃下，向3-溴噻吩(13.0 g，80.2 mmol)於THF (20 mL)中之懸浮液中添加LDA (48.0 mL，2.0M之THF，96.0 mmol)。在-60℃下攪拌混合物45 min。隨後添加氧雜環丁-3-酮(8.70 g，121 mmol)並在-60℃下持續攪拌30 min。緩慢添加水且用EA (3 ×)萃取混合物。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由FCC (PE:EA = 10:1至5:1)純化，以得到呈褐色油狀物之化合物P28a 。
步驟2：3-(3-溴噻吩-2-基)氧雜環丁烷(P28 ) 在N2 下在0℃下，向化合物P28a (17.0 g，72.6 mmol)於DCM (120 mL)中之混合物中添加BF3 ·Et2 O (18.5 mL, 146 mmol)。在0℃下攪拌混合物30 min。隨後添加三乙基矽烷(35.0 mL，220 mmol)且在0℃下攪拌混合物30 min。添加更多三乙基矽烷(35.0 mL，220 mmol)且在0℃下攪拌混合物30 min。添加第三部分之三乙基矽烷(35.0 mL，220 mmol)並在0℃下持續攪拌30 min。在藉由冰浴冷卻下，向NaOH水溶液(10%，200 g)中添加混合物並用EA (3 ×)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由FCC (PE/DCM = 10:1至3:1)純化，以得到呈黃色油狀物的化合物P28 。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ: 7.23 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.08-5.04 (m, 2H), 4.80-4.77 (m, 2H), 4.67-4.59 (m, 1H)。
製備實例P29
Figure 02_image379
步驟 1 ： 2- 溴環己 -1- 烯 -1- 甲醯胺 ( P29a )
Figure 02_image381
向2-溴環己-1-烯-1-羧酸(1.20 g，5.88 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加HATU (3.35 g，8.82 mmol)、DIPEA (2.16 g，16.7 mmol)及NH4 Cl (3.20 g，58.9 mmol)。在rt下攪拌混合物24 h，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 1:1)純化，以得到呈無色油狀物的化合物P29a 。
步驟2：2-溴環己-1-烯-1-甲腈(P29 ) 在0℃下，向化合物P29a (510 mg，2.51 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TFAA (1.05 g，5.02 mmol)。在rt下攪拌混合物12 h，倒入水(50 mL)中且用DCM (3 × 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 2:1)純化，以得到呈白色固體狀之化合物P29 。
製備實例P30
Figure 02_image383
步驟 1 ： 2- 氯 -3'-(( 三甲基矽烷基 ) 乙炔基 )- [1,1'- 聯苯 ]-4- 羧酸甲酯 ( P30a )
Figure 02_image385
將Pd(PPh3 )4 (553 mg，0.48 mmol)、CuI (93 mg，0.48 mmol)及PPh3 (126 mg，0.48 mmol)合併在圓底燒瓶中，隨後脫氣且再填充N2 三次。向混合物中添加TEA (45 mL)、化合物P5 (2.00 g，6.10 mmol)、乙炔基三甲基矽烷(786 mg，10.2 mmol)且隨後在60℃下攪拌混合物6 h，冷卻，經由矽藻土過濾並用EA (40 mL)洗滌。濃縮濾過物並藉由FCC (PE:EA = 20:1)純化，以得到呈黃色固體狀之化合物P30a 。
步驟2：2-氯-3'-乙炔基-[1,1'-聯苯]-4-羧酸甲酯(P30 ) 向化合物P30a (2.05 g，5.89 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (778 mg，7.07 mmol)且在rt下攪拌混合物30 min，倒入冰水(50 mL)中並用DCM (2 × 50 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，以得到呈黃色固體狀之化合物P30 。
製備實例P31
Figure 02_image387
1-(2- 氯吡啶 -3- 基 ) 氮雜環丁 -3- 醇 ( P31 ) 在N2 下，向2-氯-3-碘吡啶(1.20 g，5.00 mmol)於甲苯(20 mL)中之溶液中添加氮雜環丁-3-醇鹽酸鹽(1.09 g，10.0 mmol)、Cs2 CO3 (6.52 g，20.0 mmol)、BINAP (311 mg，0.50 mmol)及Pd2 (dba)3 (200 mg)。在N2 下在110℃下攪拌混合物隔夜。在冷卻至rt之後，過濾混合物且在減壓下移除溶劑。藉由FCC (EA:PE = 1:3)純化殘餘物，以獲得呈黃色固體狀之化合物P31 。
製備實例P32
Figure 02_image389
2-(4- 溴苯基 )-2- 羥基丙酸乙酯 ( P32 ) 在0℃下，向2-(4-溴苯基)-2-側氧基乙酸乙酯(512 mg, 2.00 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加MeMgBr (2 mL，1M之THF)。在0℃下攪拌混合物1 h，用水(50 mL)稀釋並用EA (3 × 50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 5:1)純化，以得到呈白色固體狀之化合物P32 。
製備實例P32/1  使用合適構築嵌段如針對製備實例P32 所述類似地製備以下製備實例。
Figure 108121075-A0304-0010
製備實例P33
Figure 02_image395
4- 溴 -3- 氯苯磺酸 ( P31 ) 在100℃下攪拌氯化4-溴-3-氯苯磺醯基(576 mg，2.00 mmol)於H2 O (30 mL)中之溶液16 h並濃縮，以得到呈白色固體狀之化合物P33 。
製備實例P34
Figure 02_image397
步驟 1 ： N-( (4- 溴 -3- 氯苯基 ) 磺醯基 ) 乙醯胺 (P34a)
Figure 02_image399
使4-溴-3-氯苯磺醯胺(1.5 g，5.5 mmol)溶解於吡啶(5 mL)中。隨後添加DMAP (22 mg，0.18 mmol)及Ac2 O (1.1 mL，12 mmol)且在rt下攪拌混合物3 h，用EA稀釋並用NH4 Cl水溶液(3 ×)及水洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥並濃縮。所得油狀物用PE濕磨且藉由過濾收集沈澱物，以獲得呈白色固體狀之化合物P34a 。
步驟2：N-( (3-氯-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)苯基)磺醯基)乙醯胺(P34 ) 向化合物P34a (310 mg，1.00 mmol)於二噁烷(5 mL)中之溶液中添加添加B2 Pin2 (381 mg，1.50 mmol)、KOAc (276 mg，2.00 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (120 mg)。在N2 下在90℃下，攪拌混合物8 h，冷卻，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 5:1)純化，以得到呈黃色固體狀之化合物P34 。
製備實例P35
Figure 02_image401
步驟 1 ： 4- 溴吡啶 -3,5- 二羧酸 ( P35a )
Figure 02_image403
向4-溴-3,5-二甲基吡啶(1.24 g，6.72 mmol)於水(15 mL)中之溶液中添加KMnO4 (1.59 g，10.1 mmol)且在100℃下攪拌混合物1 h。隨後，添加額外量之含KMnO4 (1.59 g，10.1 mmol)之水(15 mL)並在100℃下攪拌持續2 h。隨後，過濾混合物且溶劑經濃縮至約5 mL，藉由濃HCl調節至pH=2並濃縮，得到呈白色固體狀之化合物P35a 。
步驟2：4-氯吡啶-3,5-二甲醯胺(P35b )
Figure 02_image405
向化合物P35a (1.30 g, 5.30 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加SOCl2 (1.5 mL)及DMF (3滴)。在45℃下攪拌混合物2 h，濃縮並再溶解於二噁烷(5 mL)。在0℃下，向溶液中逐滴添加NH3 •H2 O (20 mL)且隨後濃縮，以得到呈黃色固體狀之化合物P35b 。
步驟3：4-氯吡啶-3,5-二甲腈(P35 ) 向化合物P35b (188 mg，0.94 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加POCl3 (1 mL)且在rt下攪拌混合物隔夜，用水(30 mL)稀釋並用EA (3 × 50 mL)萃取。合併之有機層用NaHCO3 水溶液(30 mL)洗滌，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 5:1)純化，以得到呈白色固體狀之化合物P35 。
常用批註：實例編號前之「C」意謂其為比較實例，而實例編號前之「P」意謂實例含有保護基。此等實例不在技術方案之範疇內。
實例1
Figure 02_image407
步驟 1 ： 2-((3- 溴苯基 ) 乙炔基 )- 4- 氟苯胺 (1a)
Figure 02_image409
向1-溴-3-碘苯(5.00 g，17.7 mmol)於Et3 N (50 mL)中之溶液中添加Pd(PPh3 )4 (1.22 g，1.06 mmol)、CuI (269 mg，1.41 mmol)、PPh3 (278 mg，1.06 mmol)及2-乙炔基-4-氟苯胺(2.86 g，21.2 mmol)。在N2 下在60℃下攪拌混合物4 h，冷卻，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 8:1)純化，以得到呈黃色固體狀之化合物1a 。
步驟2：N-(2-( (3-溴苯基)乙炔基)-4-氟苯基)-4-甲基苯磺醯胺(1b)
Figure 02_image411
向化合物1a (3.50 g，12.1 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加吡啶(3.5 mL)、氯化4-甲基苯-1-磺醯基(4.58 g，24.1 mmol)及DMAP (350 mg)。在rt下攪拌混合物隔夜，用CH2 Cl2 (300 mL)稀釋且隨後用2N HCl (3 × 30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由FCC (PE:EA = 5:1)純化，以得到呈白色固體狀之化合物1b 。
步驟3：3-(2-(3-溴苯基)-5-氟-1-甲苯磺醯基-1H -吲哚-3-基)噻吩-2-甲腈(1) 在N2 下，向化合物1b (4.20 g, 9.48 mmol)於CH3 CN (60 mL)中之溶液中添加3-溴噻吩-2-甲腈(3.67 g，14.2 mmol)、K2 CO3 (2.62 g，10.0 mmol)及Pd(PPh3 )4 (1.09 g，0.95 mmol)。在100℃下攪拌混合物2 h，冷卻，倒入EA (400 mL)中並用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由FCC (EA:PE = 1:3)純化，以得到呈白色固體狀之化合物1 。
實例1/1至1/149  使用合適構築嵌段如針對實例1所述類似地製備以下實例。
Figure 108121075-A0304-0011
實例2
Figure 02_image1007
步驟 1 ： 3-(5- 氟 -2-(3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 ) 苯基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 噻吩 -2- 甲腈 (2a)
Figure 02_image1009
向化合物1 (2.61 g，4.73 mmol)於二噁烷(40 mL)中之溶液中添加B2 Pin2 (1.44 g，5.68 mmol)、KOAc (928 mg，9.46 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (344 mg，0.47 mmol)。在N2 下在80℃下攪拌混合物隔夜，冷卻，過濾，濃縮且藉由FCC (EA:PE = 1:3)純化，以得到呈白色固體狀之化合物2a 。
步驟2：3-(2-(2'-氯-4'-((二甲胺基)甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)-5-氟-1-甲苯磺醯基-1H -吲哚-3-基)噻吩-2-甲腈(2) 向化合物2a (150 mg，0.25 mmol)於二噁烷(8 mL)中之溶液中添加1-(4-溴-3-氯苯基)-N,N- 二甲基甲胺(65 mg，0.26 mmol)、Cs2 CO3 (163 mg，0.50 mmol)及Pd(PPh3 )4 (30 mg，25 µmol)。在N2 下在100℃下攪拌混合物隔夜，冷卻，過濾，濃縮且藉由prep-HPLC純化，以得到呈白色固體狀之化合物2 。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.29 (dd, J = 9.5, 4.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.51-7.32 (m, 8H), 7.26-7.17 (m, 4H), 7.02-6.99 (m, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.18 (s, 6H); MS: 639.9 (M+1)+ 。
實例2/1至2/34  使用合適構築嵌段如針對實例2(且視情況針對實例1)所述類似地製備以下實例。
Figure 108121075-A0304-0012
實例3
Figure 02_image1147
2-(2- 氯 -3'-(3-(2- 氰基 噻吩 -3- 基 )-5- 氟 -1- 甲苯磺醯基 -1H - 吲哚 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 基 )-2-( 二甲胺基 ) 乙酸 (3) 向化合物2/3 (80 mg，0.11 mmol)於THF (8 mL)、MeOH (3 mL)及H2 O (3 mL)中之溶液中添加LiOH·H2 O (24 mg, 0.57 mmol)。在rt下攪拌混合物30 min，濃縮，用H2 O (6 mL)稀釋，藉由2 N HCl調節至pH =3且用EA (2 × 50 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由prep-HPLC純化，以獲得呈白色固體狀之化合物3。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.41 (dd, J = 9.3, 4.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.8, 1.7 Hz, 1H), 7.50-7.41 (m, 4H), 7.30-7.25 (m, 3H), 7.18-7.15 (m, 2H), 7.07-7.05 (m, 2H), 6.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 2.84 (s, 6H), 2.27 (s, 3H); MS: 683.8 (M+1)+ 。
實例3/1至3/73  使用合適起始物質(酯)如針對實例3所述類似地皂化以下實例。
Figure 108121075-A0304-0013
實例4
Figure 02_image1441
反 -2- (3-(3-(2- 噻吩 -3- 基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H - 吡咯并 [3,2-b] 吡啶 -2- 基 ) 苯基 ) 環丙烷 -1- 羧酸 (4) 在rt下攪拌化合物2/4 (178 mg, 0.32 mmol)及LiOH·H2 O (67 mg, 1.62 mmol)於THF (4.1 mL)、MeOH (4.1 mL)及水(0.81 mL)中之混合物3 h，藉由1 N HCl調節至pH =3，濃縮，用EA (50 mL)稀釋且用水(3 × 5 mL)及鹽水(5 mL)洗滌。在減壓下濃縮有機層，將殘餘物溶解於DMF (2.5 mL)，過濾且藉由prep-HPLC純化濾液，以得到呈白色固體狀之化合物4 。1 H-NMR (500 MHz, CD3 OD) δ: 8.90 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.5, 4.5 Hz, 1H), 7.32-7.25 (m, 6H), 7.15-7.13 (m, 1H), 6.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 2.39-2.38 (m, 4H), 1.77-1.73 (m, 1H), 1.55-1.51 (m, 1H), 1.25 (br s, 1H); MS: 540.1 (M+1)+ 。
實例4/1至4/3  使用合適起始物質如針對實例4所述類似地製備以下實例。
Figure 108121075-A0304-0014
實例5
Figure 02_image1455
2-((5-(3-(3-(2- 噻吩 -3- 基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H - 吲哚 -2- 基 ) 苯基 ) 吡啶 -3- 基 ) 磺醯基 ) 乙酸 (5) 向化合物2/8 (110 mg，0.17 mmol)於MeOH (2 mL)及THF (1 mL)中之混合物中添加LiOH (2M，0.3 mL)且在rt下攪拌混合物1 h。用1 N HCl中和混合物且用EA (3 ×)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由prep-HPLC純化，以得到呈白色固體狀之化合物5 。1 H-NMR (500 MHz, CD3 OD) δ: 9.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.44-8.42 (m, 2H), 7.85-7.80 (m, 2H), 7.57-7.39 (m, 6H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 2.29 (s, 3H); MS: 554.1 (M+1)+ 。
實例5/1至5/10  使用合適起始物質如針對實例5所述類似地製備以下實例。
Figure 108121075-A0304-0015
實例6
Figure 02_image1497
3'-(3-(2- 噻吩 -3- 基 )-5- 氟 -1- 甲苯磺醯基 -1H - 吲哚 -2- 基 )-N- 羥基 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 甲醯胺 (6) 向化合物5/3 (120 mg，0.20 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物中添加羥胺鹽酸鹽(27 mg，0.40 mmol)、HATU (114 mg，0.30 mmol)及DIPEA (103 mg，0.80 mmol)且在rt下攪拌混合物隔夜，用EA (40 mL)稀釋並用H2 O (30 mL)、1N HCl (20 mL)及鹽水(30 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由prep-HPLC純化，以得到呈白色固體狀之化合物6 。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 10.69 (br s, 1H), 9.15 (br s, 1H), 8.31 (dd, J = 9.3, 4.3 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.41-7.25 (m, 6H), 7.19 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H); MS: 605.8 (M-1)- 。
實例6/1至6/3  使用合適起始物質如針對實例6所述類似地製備以下實例。
Figure 108121075-A0304-0016
實例7
Figure 02_image1511
4-(3-(3-(2- 氰基 噻吩 -3- 基 )-5- 氟 -1- 甲苯磺醯基 -1H - 吲哚 -2- 基 ) 苯基 )-2,2- 二甲基丁 -3- 炔酸甲酯 (7) 向化合物1 (234 mg，0.52 mmol)於Et3 N (1.5 mL)中之溶液中添加Pd(PPh3 )4 (47 mg)、CuI (80 mg)、PPh3 (11 mg)及2,2-二甲基丁-3-炔酸甲酯(78 mg，0.62 mmol)。在N2 下在60℃下攪拌混合物4 h，冷卻，過濾，濃縮且藉由FCC (PE:EA = 8:1)純化，得到呈黃色固體狀之化合物7 。
實例8
Figure 02_image1513
3-(5- 氟 -2-(4'-((4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H - 吲哚 -3- 基 ) 噻吩 -2- 甲腈 (8) 向化合物1 (250 mg, 0.45 mmol)於二噁烷(20 mL)中之溶液中添加(3-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)硼酸(116 mg，0.50 mmol)、Cs2 CO3 (293 mg，0.90 mmol)及Pd(PPh3 )4 (52 mg，50 µmol)。在N2 下在100℃下攪拌混合物隔夜，冷卻，過濾，濃縮且藉由prep-HPLC純化，以得到呈白色固體狀之化合物8 。1 H-NMR (500 MHz, CD3 OD) δ: 8.43 (dd, J = 4.5, 9.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.41 (m, 5H), 7.31-7.15 (m, 7H), 7.06 (dd, J = 2.5, 8.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.61-2.48 (m, 8H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); MS: 661.0 (M+1)+ 。
實例8/1至8/8  使用合適起始物質如針對實例8所述類似地製備以下實例。
Figure 108121075-A0304-0017
實例9
Figure 02_image1547
3'-(3-(2,6- 雙 ( 二氟甲基 ) 苯基 )-1-((4-( 二氟甲基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-5- 氟 -1H - 吲哚 -2- 基 )-2- 氯 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 羧酸甲酯 (9) 向化合物1/55 (180 mg, 0.26 mmol)於DCM (10.0 mL)中之溶液中添加DAST (209 mg, 1.30 mmol)且在rt下攪拌混合物隔夜，倒入EA (200 mL)中並用H2 O (2 × 20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由prep-TLC (EA:PE = 1:3)純化，以得到呈無色油狀物的化合物9 。
實例9/1  使用合適起始物質如針對實例9所述類似地製備以下實例。
Figure 108121075-A0304-0018
實例10
Figure 02_image1553
2-(2- 氯 -3'-(3-(2- 氰基 噻吩 -3- 基 )-5- 氟 -1- 甲苯磺醯基 -1H - 吲哚 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 甲醯胺基 ) 乙烷 -1- 磺酸 (10) 向化合物3/48 (100 mg，0.20 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加EDCI (100 mg，0.50 mmol)、DMAP (60 mg，0.50 mmol)及2-胺基乙烷-1-磺酸(22 mg，0.20 mmol)。在rt下攪拌混合物12 h，用水(100 mL)稀釋且用EA (3 × 100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，濃縮且藉由FCC (PE:EA = 1:4)純化，以得到呈白色固體狀之化合物10 。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.68 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 4.5, 9.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 1.8, 8.3 Hz, 1H), 7.54-7.17 (m, 10H), 7.03-7.01 (m, 2H), 3.56-3.52 (m, 2H), 2.70-2.67 (m, 2H), 2.21 (s, 3H); MS: 731.9 (M-1)- 。
實例10/1至10/4  使用合適起始物質如針對實例10所述類似地製備以下實例。
Figure 108121075-A0304-0019
實例11
Figure 02_image1571
2- 氯 -3'-(3-(2- 氰基苯基 ) -5- 氟 -1- 甲苯磺醯基 -1H - 吲哚 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 羧酸 (11) 向化合物1/32 (165 mg，0.26 mmol)於HCl/二噁烷(4N, 5 mL)中之溶液中添加H2 O (0.5 mL)。在90℃下攪拌混合物隔夜，冷卻，濃縮，用水稀釋且用EA (3 ×)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由prep-HPLC純化，以得到呈白色固體狀之化合物11 。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 13.36 (br s, 1H), 8.28 (dd, J = 4.5, 9.5 Hz, 1H), 7.97-7.94 (m, 2H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55-7.31 (m, 9H), 7.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.02-7.00 (m, 2H), 2.21 (s, 3H); MS: 619.0 (M-1)- 。
實例11/1至11/69  使用合適起始物質如針對實例11所述類似地製備以下實例。
Figure 108121075-A0304-0020
實例12
Figure 02_image1849
步驟 1 ： 2- 氯 -3'-(3-(2- 氰基 噻吩 -3- 基 )-5- 氟 -1- 甲苯磺醯基 -1H - 吲哚 -2- 基 )-5- 甲基 - [1,1'- 聯苯 ]-4- 羧酸甲酯 ( 12a )
Figure 02_image1851
向化合物2a (200 mg，0.33 mmol)於二噁烷(2 mL)及水(0.4 mL)中之溶液中添加4-溴-5-氯-2-甲基苯甲酸甲酯(105 mg，0.40 mmol)、Cs2 CO3 (215 mg，0.66 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (20 mg)。在N2 下在100℃下攪拌混合物8 h，冷卻至rt，倒入EA (40 mL)中並用H2 O (40 mL)及鹽水(40 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由FCC (EA:PE = 1:8)純化，以得到呈白色固體狀之化合物12a 。
步驟2：2-氯-3'-(3-(2-氰基噻吩-3-基)-5-氟-1-甲苯磺醯基-1H-吲哚-2-基)-5-甲基-[1,1'-聯苯]-4-羧酸(12) 向化合物12a (150 mg, 0.23 mmol)於HCl/二噁烷(4N, 5 mL)中之溶液中添加H2 O (0.5 mL)且在90℃下攪拌混合物隔夜，濃縮，用水稀釋且用EA (3 ×)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由prep-HPLC純化，以得到呈白色固體狀之化合物12 。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.29 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.54-7.46 (m, 3H), 7.40-7.32 (m, 3H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 2H), 7.04-7.00 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.21 (s, 3H); MS: 638.9 (M-1)- 。
實例12/1至12/10  使用合適構築嵌段如針對實例12所述類似地製備以下實例。
Figure 108121075-A0304-0021
實例13
Figure 02_image1893
3-(1-((4- 氯苯基 ) 磺醯基 )-5- 羥基 - 2-( 噻吩 -2- 基 )-1H - 吲哚 -3- 基 ) 噻吩 -2- 甲腈 (13) 在0℃下，向化合物1/39 (775 mg，1.52 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加BBr3 (2 mL，3N之DCM)且攪拌混合物2 h，倒入水(50 mL)中且用EA (3 × 20 mL)萃取。合併之有機層用K2 CO3 水溶液(30 mL)及鹽水(2 × 30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由prep-HPLC純化，以得到呈黃色固體狀之化合物13 。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 9.63 (s, 1H), 8.05-8.03 (m, 2H), 7.73 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 7.01-6.96 (m, 2H), 6.58 (s, 1H); MS: 496.9 (M+1)+ 。
實例13/1  使用合適起始物質如針對實例13所述類似地製備以下實例。
Figure 108121075-A0304-0022
實例14
Figure 02_image1899
2-((1-((4- 氯苯基 ) 磺醯基 )-3-(2- 氰基 噻吩 -3- 基 )-2-( 噻吩 -2- 基 )-1H - 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 乙酸甲酯 (14) 向化合物13 (120 mg，0.25 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (69 mg，0.50 mmol)及2-溴乙酸甲酯(46 mg，0.30 mmol)。在rt下攪拌混合物隔夜，用水稀釋且用EA (3 × 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC純化，以得到呈褐色固體狀之化合物14 。
實例15
Figure 02_image1901
2-((1-((4- 氯苯基 ) 磺醯基 )-3-(2- 氰基 噻吩 -3- 基 )-2-( 噻吩 -2- 基 )-1H - 吲哚 -5- 基 ) 氧基 ) 乙酸 (15) 向化合物14 (74 mg, 0.13 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加LiOH (1 mL, 2N)且在rt下攪拌混合物隔夜，蒸發，藉由2 N HCl調節至pH ＜ 2且用EA (3 × 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由prep-HPLC純化，以得到呈白色固體狀之化合物15 。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 13.02 (br s, 1H), 8.16 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.21-7.11 (m, 3H), 7.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H); MS: 554.6 (M+1)+ 。
實例15/1至15/6  使用合適構築嵌段如針對實例14 (視情況)及實例15所述類似地製備以下實例。
Figure 108121075-A0304-0023
實例16
Figure 02_image1927
3-(1-((4- 氯苯基 ) 磺醯基 )-3-(2- 氰基 噻吩 -3- 基 )-5- 羥基 -2-( 噻吩 -2- 基 )-1H - 吲哚 -6- 基 ) 丙酸第三丁酯 (16) 向化合物13 (120 mg，0.25 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (69 mg，0.50 mmol)及2-溴乙酸甲酯(38 mg，0.30 mmol)。在rt下攪拌混合物隔夜，用水稀釋且用EA (3 × 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC純化，以得到呈褐色固體狀之化合物16 ；MS: 624.7 (M+1)+ 。
實例17
Figure 02_image1929
3-(1-((4- 氯苯基 ) 磺醯基 )-3-(2- 氰基 噻吩 -3- 基 )-5- 羥基 -2-( 噻吩 -2- 基 )-1H - 吲哚 -6- 基 ) 丙酸 (17) 向化合物16 (32 mg, 50 µmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加NaOH (0.5 mL, 2N)且在rt下攪拌混合物隔夜，濃縮，藉由2 N HCl調節至pH ＜ 2且用EA (3 × 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由prep-HPLC純化，以得到呈白色固體狀之化合物17 。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 12.46 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 7.95 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.13-7.11 (m, 1H), 7.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.43-4.37 (m, 2H), 2.61 (t, J = 7.8 Hz, 2H); MS: 568.7 (M+1)+ 。
實例18
Figure 02_image1931
步驟 1 ： 3- 胺基 -4-( 噻吩 -2- 基乙炔基 ) 苯甲酸甲酯 ( 18a )
Figure 02_image1933
使3-胺基-4-碘-苯甲酸甲酯(1.0 g，3.6 mmol)溶解於脫氣THF (10 mL)中且藉由經由溶液使平緩N2 流鼓泡來使混合物脫氣。在約5 min後，添加DIPEA (5.0 mL，29 mmol)且鼓泡持續幾分鐘，隨後添加2-乙炔基噻吩(0.41 mL，4.3 mmol)。隨後，直接地添加CuI (28 mg，0.15 mmol)繼之以PdCl2 (PPh3 )2 (49 mg，70 µmol)。在rt下攪拌混合物2.5 h，經由矽藻土過濾並用THF洗滌。添加EA (200 mL)且用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌混合物。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由FCC純化，以得到化合物18a 。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): 3.90 (s, 3H), 4.36 (br s, 2H), 7.02-7.04 (m, 1H), 7.30-7.34 (m, 2H), 7.35-7.41 (m, 3H)。
步驟2：4-(噻吩-2-基乙炔基)-3-(2,2,2-三氟乙醯胺基)苯甲酸甲酯(18b )
Figure 02_image1935
使化合物18a (450 mg，1.68 mmol)溶解於無水THF(1 mL)中且將混合物冷卻至0℃。隨後，逐滴添加2,2,2-三氟乙酸酐(0.47 mL，3.4 mmol)且攪拌混合物15 min，用EA (100 mL)稀釋並用NaHCO3 -水(1:1，50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由FCC純化，以得到呈黃色固體狀之化合物18b 。1 H-NMR (400 MHz, CDCl3 ): 3.95 (s, 3H), 7.08-7.10 (m, 1H), 7.37-7.38 (m, 1H), 7.43-7.44 (m, 1H), 7.60-7.63 (m, 1H), 7.90-7.92 (m, 1H), 8.75 (br s, 1H), 8.97 (d, 1H)。
步驟3：3-(2-氰基噻吩-3-基)-2-(噻吩-2-基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(18c )
Figure 02_image1937
向乾燥之微波試管中饋入化合物18b (187 mg，0.53 mmol)、Cs2 CO3 (259 mg，0.79 mmol)、Pd(PPh3 )4 (31 mg，0.03 mmol)及3-溴噻吩-2-甲腈(149 mg，0.79 mmol)。添加經脫氣CH3 CN (2.5 mL)且用N2 淨化試管。將混合物在100℃下攪拌1 h，冷卻，用EA (80 mL)稀釋並用NaHCO3 :水(1:1，40 mL)、水(20 mL)及鹽水(15 mL)洗滌。有機層經乾燥(Na2 SO4) ，過濾並濃縮，以得到呈黃色固體狀之化合物18c 。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 3.88 (s, 3H), 7.17-7.19 (m, 1H), 7.33-7.46 (m, 3H), 7.64-7.71 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.19-8.21 (m, 1H), 12.32 (s, 1H)。
步驟4：1-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(2-氰基噻吩-3-基)-2-(噻吩-2-基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯(18) 使化合物18c (180 mg，0.49 mmol)溶解於THF (15 mL)中並添加NaH (3.9 mmol分散於礦物油中)，繼之以氯化4-氯苯磺醯基(188 mg，0.89 mmol)。在rt下攪拌混合物1 h，藉由謹慎添加水淬滅，用EA (250 mL)稀釋並用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由FCC且隨後prep-HPLC (含55-60%乙腈之15 mM NH4 HCO3 緩衝液，pH 10)純化，得到呈白色固體狀之化合物18 。
實例19
Figure 02_image1939
1-((4- 氯苯基 ) 磺醯基 )-3-(2- 氰基 噻吩 -3- 基 )-2-( 噻吩 -2- 基 )-1H - 吲哚 -6- 羧酸 (19) 使化合物18 (77 mg，0.14 mmol)溶解於THF (4 mL)中且冷卻至0℃。在單獨4 mL瓶中，使LiOH (48 mg，2.0 mmol)溶解於水(4 mL)中且冷卻至0℃。將鹼溶液逐滴添加至化合物18 之溶液且劇烈攪拌所得混合物隔夜(反應物經緩慢調適至rt)。將反應物再冷卻至0℃，用2 N HCl (1.4 mL)淬滅且用EA (3 × 20 mL)萃取。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由prep-HPLC (Xbridge，含30-60%乙腈之0.1% TFA緩衝液)純化，以得到呈白色固體狀之化合物19 。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ): 7.07 (d, 1H), 7.12-7.15 (dd, 1H), 7.24-7.25 (dd, 1H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.55-7.63 (m, 2H), 7.76-7.77 (dd, 1H), 7.97-8.00 (dd, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.89 (m, 1H), 13.29 (br s, 1H); MS: 542 (M+NH3 +1)+ 。
實例20
Figure 02_image1941
步驟 1 ： 2-( 噻吩 -2- 基乙炔基 ) 苯胺 (20a)
Figure 02_image1943
在N2 下，向2-碘苯胺(40.0 g，183 mmol)、CuI (700 mg，3.70 mmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (1.30 g，1.83 mmol)及TEA (120 mL)於ACN (1 L)中之混合物中添加2-乙炔基噻吩(24.0 g，219 mmol)。在50℃下攪拌混合物隔夜，冷卻，過濾，濃縮且藉由FCC (PE:EA = 50:1)純化，以獲得呈黃色固體狀之化合物20a 。
步驟2：4-氯-N-(2-( 噻吩-2-基乙炔基)苯基)苯磺醯胺(20b )
Figure 02_image1945
在rt下，向化合物20a (10.0 g，50.3 mmol)、氯化4-氯苯磺醯基(13.1 g,62.3 mmol)及吡啶(4.17 g，52.8 mmol)於DCM (150 mL)中之溶液中添加DMAP (306 mg ,2.5 mmol)。混合物經加熱以回流隔夜，冷卻，用2 N HCl洗滌且用DCM萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且隨後殘基用PE洗滌，得到呈黃色固體狀之化合物20b 。
步驟3：1-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-2-(噻吩-2-基)-1H-吲哚(20c )
Figure 02_image1947
在N2 下在60℃下，攪拌化合物20b (11.0 g，29.4 mmol)、Cs2 CO3 (19 g，59 mmol)、AsPh3 (1.36 g，4.40 mmol)、Pd2 (dba)3 (1.34 g，1.48 mmol)及B2 Pin2 (15 g，59 mmol)於二噁烷(175 mL) 中之混合物2 h，冷卻，過濾，濃縮且藉由FCC (PE:EA  = 20:1至5:1)純化，以獲得呈白色固體狀之化合物20c 。
步驟4：1-((4-氯苯基)磺醯基)-3-(2-氯噻吩-3-基)-2-(噻吩-2-基)-1H-吲哚(20) 在N2 下在100℃下，攪拌化合物20c (200 mg，0.40 mmol)、3-溴-2-氯噻吩(79 mg，0.40 mmol)、Pd(PPh3 )4 (46 mg，40 µmol)及K3 PO4 (404 mg，1.6 mmol)於二噁烷/H2 O (10:1，22 mL)中之溶液隔夜，冷卻，過濾並用DCM洗滌。隨後濃縮濾液且藉由prep-HPLC純化，以獲得呈白色固體狀之化合物20 。1 H-NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ: 8.35 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.40-7.25 (m, 8H), 7.13 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.05-7.03 (m, 2H), 6.61 (d, J = 4.2 Hz, 1H); MS: 589.0 (M+1)+ 。
實例20/1至20/25  使用合適構築嵌段如針對實例20所述類似地製備以下實例。
Figure 108121075-A0304-0024
實例21
Figure 02_image2049
3-(1-((4- 氯苯基 ) 磺醯基 )-2-( 噻吩 -2- 基 )-1H - 吲哚 -3- 基 ) 噻吩 -2- 羧酸 (21) 在rt下攪拌化合物20/1 (95 mg，0.24 mmol)及TFA (0.5 mL)於DCM (2.5 mL)中之溶液4 h，濃縮且隨後用包括極小量之EA之PE濕磨殘餘物，以得到呈白色固體狀之化合物21 。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz) δ: 6.79 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.02-7.04 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 1.1, 2.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.26-7.40 (m, 6H), 7.45-7.49 (m, 1H), 7.55 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 6.3 Hz, 1H); MS: 497.9 (M-1)- 。
實例21/1至21/3  使用合適起始物質如針對實例20所述類似地製備以下實例。
Figure 108121075-A0304-0025
實例22
Figure 02_image2063
3-(1-((4- 氯苯基 ) 磺醯基 )-2-( 噻吩 -2- 基 )-1H - 吲哚 -3- 基 ) 噻吩 -2- 甲醯胺 (22) 在rt下向化合物21 (90 mg，0.18 mmol)及HATU (137 mg，0.36 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加DIEA (116 mg，0.90 mmol)。攪拌溶液20 min，隨後添加NH4 Cl (19 mg，0.36 mmol)且在rt下攪拌混合物2 h，冷卻，用水稀釋且攪拌10 min過濾混合物，以得到呈黃色固體狀之化合物22 。1 H-NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ: 5.16 (br s, 2H), 6.68 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 3.6, 5.1 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 1.2, 3.6 Hz, 1H), 7.23-7.49 (m, 9H), 8.39 (d, J = 8.4 Hz, 1H); MS: 499.0 (M+1)+ 。
實例23
Figure 02_image2065
1-((4- 氯苯基 ) 磺醯基 )-3-(2- 氰基 噻吩 -3- 基 )-2-( 噻吩 -2- 基 )-1H - 吲哚 -5- 羧酸 (23) 在rt下攪拌化合物20/10 (49 mg，90 µmol)及LiOH·H2 O (12 mg，0.27 mmol)於THF/H2 O (3:1，8 mL)中之溶液隔夜，濃縮，藉由1N HCl調節至pH 5-6且藉由prep-HPLC純化，以得到呈黃色固體狀之化合物23 。1 H-NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ: 8.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.22-8.18 (m, 2H), 7.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.44-7.26 (m, 6H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.88 (d, J = 4.8 Hz, 1H); MS: 522.8 (M-1)- 。
實例23/1至23/3  使用合適起始物質如針對實例23所述類似地製備以下實例。
Figure 108121075-A0304-0026
實例24
Figure 02_image2079
步驟 1 ： 3-((2- 碘苯基 ) 胺基 ) 丙酸甲酯 (24a)
Figure 02_image2081
在90℃下在密封管中攪拌2-碘苯胺(50 g，288 mmol)及丙烯酸甲酯(103 mL，1.14 mol)於AcOH (60 mL)中之混合物48 h，冷卻並過濾。濃縮濾過物，用Na2 CO3 水溶液稀釋並用EA (2 × 100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮，以得到呈黃色油狀物的化合物24a 。
步驟2：3-((2-碘苯基)(甲基)胺基)丙酸甲酯(24b )
Figure 02_image2083
在80℃下在密封管中攪拌化合物24a (17.7 g，58.1 mmol)、CH3 I (29 mL，46 mmol)及K2 CO3 (16.3 g，118 mmol)於ACN (120 mL)中之混合物48 h，冷卻並過濾。濃縮濾過物，用H2 O稀釋並用EA (2 × 100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮，以獲得呈黃色油狀物的化合物24b 。
步驟3：3-(甲基(2-(噻吩-2-基乙炔基)苯基)胺基)丙酸甲酯(24c )
Figure 02_image2085
在80℃下在密封管中攪拌化合物24b (24.8 g，77.7 mmol)、2-乙炔基-噻吩(15.6 mL，154 mmol)、CuI (296 mg，1.56 mmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (546 mg，0.778 mmol)及TEA (39.3 g，389 mmol)於ACN (90 mL)中之混合物隔夜，冷卻並過濾。濃縮濾過物且藉由FCC (PE:EA = 20:1)純化，以獲得呈褐色油狀物之化合物24c 。
步驟4：3-(3-(2-氰基噻吩-3-基)-2-(噻吩-2-基)-1H-吲哚-1-基)丙酸甲酯(24d )
Figure 02_image2087
在N2 下在90℃下攪拌化合物24c (23.2 g，77.6 mmol)、3-溴-噻吩-2-甲腈(16.1 g，85.6 mmol)、n-Bu4 NI (2.90 g，7.76 mmol)及PdCl2 (dppf) (1.70 g，2.33 mmol)於ACN (150 mL)中之混合物隔夜，冷卻，用H2 O淬滅且用EA (2 × 150 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由FCC (PE:EA = 5:1)純化，以獲得呈褐色油狀物之化合物24d ；MS: 393.0 (M+1)+ 。
步驟5：3-(2-(噻吩-2-基)-1H-吲哚-3-基)噻吩-2-甲腈(24e )
Figure 02_image2089
在120℃下攪拌化合物24d (12.6 g，32.1 mmol)及DBU (10.1 mL，64.2 mmol)於DMF (100 mL)中之混合物隔夜，冷卻，用H2 O稀釋且用EA (2 × 100 mL)萃取。合併之有機層用H2 O (2 ×100 mL)及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由FCC (PE:EA = 5:1)純化，以獲得呈黃色固體狀之化合物24e ；MS: 307.0 (M+1)+ 。
步驟6：3-(1-(環己磺醯基)-2-(噻吩-2-基)-1H-吲哚-3-基)噻吩-2-甲腈(24) 在N2 下在-78℃下向化合物24e (200 mg，0.65 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中逐滴添加LiHMDS (1.0 M之THF，0.8 mL，0.8 mmol)。在-78℃下攪拌混合物30 min，隨後添加氯化環己烷磺醯基(144 mg，0.80 mmol)。在-78℃下攪拌混合物2 h，用NH4 Cl水溶液稀釋且用DCM (3 ×)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由prep-HPLC純化，以獲得呈黃色固體狀之化合物24 。1 H-NMR (CDCl3 , 300 MHz) δ: 1.08-1.12 (m, 3H), 1.46-1.60 (m, 3H), 1.73-1.77 (m, 4H), 3.06-3.16 (m, 1H), 6.86 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 3.6, 4.8 Hz, 1H), 7.27-7.51 (m, 6H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H); MS: 467.7 (M+Na)+ 。
實例25
Figure 02_image2091
步驟 1 ： 2-( 噻唑 -5- 基 ) -1H- 吲哚 -1- 羧酸 第三丁 酯 ( 25a )
Figure 02_image2093
在N2 下在100℃下攪拌2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H- 吲哚-1-羧酸第三丁酯(4.20 g，12.2 mmol)、5-溴-噻唑(2.00 g，12.2 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (877 mg，1.20 mmol)及K2 CO3 (5.10 g，36.6 mmol)於二噁烷/H2 O (50 mL/5 mL)中之混合物隔夜，冷卻，用EA (300 mL)稀釋且用鹽水洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由FCC (PE:EA = 5:1)純化，得到呈無色油狀物的化合物25a 。
步驟2：3-溴-2-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(25b )
Figure 02_image2095
在N2 下在rt下攪拌化合物25a (2.6 g，8.7 mmol)及NBS (1.85 g，10.4 mmol)於DMF (50 mL)中之混合物隔夜，用水稀釋且用EA (3 × 50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 10:1)純化，以得到呈黃色固體狀之化合物25b 。
步驟3：3-(2-氰基噻吩-3-基)-2-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(25c )
Figure 02_image2097
在N2 下在100℃下攪拌化合物25b (620 mg，1.60 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼㖦-2-基)-噻吩-2-甲腈(376 mg，1.60 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (117 mg，160 µmol)及K2 CO3 (662 mg，4.80 mmol)於二噁烷/H2 O (20 mL/2 mL)中之混合物隔夜，冷卻，用EA (200 mL)稀釋並用鹽水洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由FCC (PE:EA = 5:1)純化，以獲得呈黃色油狀物的化合物25c 。
步驟4：3-(2-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-3-基)噻吩-2-甲腈(25d )
Figure 02_image2099
在rt下攪拌化合物25c (320 mg，0.79 mmol)及TFA (4 mL)於DCM (10 mL)中之混合物隔夜，濃縮，用飽和NaHCO3 水溶液中和且用EA (3 × 30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾並濃縮，得到化合物25d ，其不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟5：3-(1-((4-氯苯基)磺醯基)-2-(噻唑-5-基)-1H-吲哚-3-基)噻吩-2-甲腈(25) 在N2 下在0℃下向化合物25d (200 mg，0.65 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加NaH (39 mg，0.98 mmol)。在0℃下攪拌混合物30 min，隨後添加氯化4-氯-苯磺醯(165 mg，0.78 mmol)。在0℃下攪拌混合物30 min，倒入飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)中且用EA (3 × 50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由prep-HPLC (CH3 CN/H2 O = 20%至95%，5 mmol NH4 HCO3 )純化，以獲得呈黃色固體狀之化合物25 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ: 9.28 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.66-7.56 (m, 5H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.11 (d, J = 5.2 Hz, 1H); MS: 481.8 (M+1)+ 。
實例26
Figure 02_image2101
步驟 1 ： 3-(2- 氰基 噻吩 -3- 基 )-1H- 吲哚 -1- 羧酸 第三丁 酯 ( 26a )
Figure 02_image2103
在N2 下向3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H- 吲哚-1-羧酸第三丁酯(2.0 g，5.8 mmol)、3-溴-噻吩-2-甲腈(1.1 g，5.8 mmol)及K2 CO3 (2.40 g，17.4 mmol)於二噁烷/H2 O (20 mL/2 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (413 mg，0.58 mmol)。在90℃下攪拌混合物4 h，蒸發且藉由FCC (PE:EA = 20:1至10:1)純化，以獲得呈黃色油狀物的化合物26a 。
步驟2：2-溴-3-(2-氰基噻吩-3-基)-1H- 吲哚-1-羧酸第三丁酯(26b )
Figure 02_image2105
向化合物26a (1.30 g，4.01 mmol)於CCl4 (20 mL)中之溶液中添加NBS (1.40 g，8.02 mmol)及AIBN (65.4 mg，401 µmol)。在100℃下攪拌混合物48 h，蒸發且藉由FCC (PE:EA = 10:1)純化，以獲得呈黃色油狀物的化合物26b 。
步驟3：3-(2-氰基噻吩-3-基)-2-苯基-1H- 吲哚-1-羧酸第三丁酯(26c )
Figure 02_image2107
在N2 下向化合物26b (500 mg，1.24 mmol)、PhB(OH)2 (302 mg，2.48 mmol)及K2 CO3 (513 mg，3.72 mmol)於二噁烷(15 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (88.4 mg，124 µmol)。在90℃下攪拌混合物隔夜，濃縮且藉由FCC (PE:EA = 10:1)純化，以獲得呈黃色油狀物的化合物26c 。
步驟4：3-(2-苯基-1H -吲哚-3-基)噻吩-2-甲腈(26d )
Figure 02_image2109
向化合物26c (616 mg，1.54 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。在rt下攪拌混合物2 h，濃縮且純化，以獲得呈白色固體狀之化合物26d 。
步驟5：3-(1-((4-氯苯基)磺醯基)-2-苯基-1H- 吲哚 -3- 基 ) 噻吩-2-甲腈(26) 在N2 下在0℃下向化合物26d (147 mg，488 µmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NaH (78 mg，2.0 mmol)。在0℃下攪拌混合物30 min，隨後添加氯化4-氯-苯磺醯(310 mg，1.46 mmol)。在0℃下攪拌混合物30 min，用飽和NH4 Cl水溶液淬滅且用DCM (3 × 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 20:1)純化，以得到呈白色固體狀之化合物26 。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz) δ: 8.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 2.0, 6.8 Hz, 2H), 7.53-7.27 (m, 10H), 6.96 (d, J = 4.8 Hz, 1H); MS: 491.7 (M+18)+ 。
實例26/1  使用合適起始物質如針對實例26所述類似地製備以下實例。
Figure 108121075-A0304-0027
實例27
Figure 02_image2115
2-(4-((3-(2- 氰基 噻吩 -3- 基 )-2- 苯基 -1H- 吲哚 -1- 基 ) 磺醯基 ) 苯氧基 ) 乙酸 (27) 向化合物1/43 (70 mg，130 µmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加NaOH (2N，0.5 mL)且攪拌混合物隔夜。隨後移除MeOH且藉由2 N HCl將溶液調節至pH ＜ 2，用EA (10 mL)萃取且用鹽水(10 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由prep-HPLC純化，以獲得呈白色固體狀之化合物27 。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 13.21 (br s, 1H), 8.26 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.52-7.34 (m, 8H), 7.27 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.01-6.99 (m, 3H), 4.75 (s, 2H); MS: 515.1 (M+1)+ 。
實例27/1至27/3  使用合適起始物質如針對實例27所述類似地製備以下實例。
Figure 108121075-A0304-0028
實例28
Figure 02_image2129
3-(4-(3-(2- 氰基 噻吩 -3- 基 )-1-((4- 甲氧基苯基 ) 磺醯基 )-1H - 吲哚 -2- 基 ) 苯基 ) 丙醯胺 (28) 向化合物15/6 (200 mg，0.40 mmol)於DMF (10mL)中之溶液中添加EDCI (100 mg，0.50 mmol)、DMAP (60 mg，0.50 mmol)及NH4 Cl (70 mg，0.50 mmol)且在rt下攪拌混合物12 h，用水(100 mL)稀釋且用EA (3 × 100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由prep-HPLC純化，以得到呈白色固體狀之化合物28 。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.40-7.33 (m, 5H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.85 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 8.0 Hz, 2H); MS: 542.1 (M+1)+ 。
實例29
Figure 02_image2131
步驟 1 ： 2- 氯 -3'-((2-((4-( 二氟甲基 ) 苯基 ) 磺醯胺基 )-5- 氟苯基 ) 乙炔基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 羧酸甲酯 ( 29a )
Figure 02_image2133
使用合適構建嵌段如實例1、步驟1及2中所描述類似地合成化合物29a 。
步驟2：2-氯-3'-(1-((4-(二氟甲基)苯基)磺醯基)-5-氟-1H -吲哚-2-基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸甲酯(29b )
Figure 02_image2135
在N2 下向化合物29a (400 mg，0.70 mmol)於MeCN (12.0 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (193 mg，1.40 mmol)及Pd(PPh3 )4 (81 mg，70 µmol)。在100℃下攪拌混合物2 h，冷卻至rt，倒入EA (200毫升)中並用H2 O (2 × 20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由FCC (EA:PE = 1:4)純化，以得到呈無色油狀物的化合物29b 。
步驟3：3'-(3-溴-1-((4-(二氟甲基)苯基)磺醯基)-5-氟-1H -吲哚-2-基)-2-氯-[1,1'-聯苯]-4-羧酸甲酯(29c )
Figure 02_image2137
向化合物29b (150 mg，0.26 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加NBS (56 mg，0.31 mmol)。在rt下攪拌混合物隔夜，倒入EA (200 mL)中並用H2 O (2 × 20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由prep-TLC (EA:PE = 1:4)純化，以得到呈白色固體狀之化合物29c 。
步驟4：2-氯-3'-(1-((4-(二氟甲基)苯基)磺醯基)-3-(2,6-二甲基苯基)-5-氟-1H -吲哚-2-基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸甲酯(29) 在N2 下向化合物29c (150 mg，0.23 mmol)於二噁烷(8 mL)中之溶液中添加2,6-二甲基苯基硼酸(45 mg，0.30 mmol)、Cs2 CO3 (176 mg，0.46 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (17 mg，23 µmol)。在90℃下攪拌混合物隔夜，冷卻至rt，倒入EA (200 mL)中並用H2 O (2 × 20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由prep-TLC (EA:PE = 1:4)純化，以得到呈無色油狀物的化合物29 。
實例29/1至29/3  使用合適起始物質如針對實例29 所述類似地製備以下實例。
Figure 108121075-A0304-0029
實例30
Figure 02_image2151
rac -(1R ,2R )-2-(3-(3-(2- 氰基 噻吩 -3- 基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H - 吲哚 -2- 基 ) 苯基 ) 環丙烷 -1- 羧酸 (30) 向化合物1 /56 (130 mg，0.23 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加LiOH·H2 O (49 mg，1.18 mmol)且在rt下攪拌混合物1 h。隨後，混合物經濃縮，藉由2N HCl水溶液調節至pH ＜ 4且用EA (3 × 30 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由prep-HPLC純化，以得到呈白色固體狀之化合物30 。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 12.36 (s, 1H), 8.27 (d, J = 10.0 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.41-7.26 (m, 8H), 7.10-7.08 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.88 (s,1H), 2.38-2.33 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.73-1.68 (m, 1H), 1.44-1.39 (m, 1H), 1.25-1.18 (m, 1H). MS: 521 (M-18+H)+ 。
實例30/1至30/16  使用合適起始物質如針對實例30 所述類似地製備以下實例。
Figure 108121075-A0304-0030
實例31
Figure 02_image2217
3-((6-(1-((4- 氯苯基 ) 磺醯基 )-3-(2- 氰基 噻吩 -3- 基 )-1H- 吲哚 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氧基 ) 丙酸 (31) 在rt下攪拌含化合物1 /62 (110 mg，0.19 mmol)之4N HCl於二噁烷(30 mL)中之溶液隔夜。移除溶劑，添加EA (20 mL)且用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌混合物。有機層經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由prep-HPLC純化，以得到呈白色固體狀之化合物31 。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ: 12.38 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.94-7.91 (m, 2H), 7.77-7.65 (m, 3H), 7.54-7.42 (m, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.32 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H); MS: 563.8 (M+1)+ 。
實例32
Figure 02_image2219
3'-(3-(2- 氰基 噻吩 -3- 基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H - 吲哚 -2- 基 )-N-( 甲磺醯基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 甲醯胺 (32) 在rt下攪拌化合物30/1 (100 mg，0.17 mmol)、甲磺醯胺(17 mg，0.17 mmol)、DMAP (21 mg，0.17 mmol)及EDCI (50 mg，0.26 mmol)於DMF (4 mL)中之混濁溶液14 h。產物係來自藉由prep-HPLC純化混合物，以得到呈白色固體狀之化合物32 。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 12.30 (s, 1H), 8.31-7.92 (m, 4H), 7.83 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.65-7.62 (m, 2H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 4H), 7.30-7.26 (m, 3H), 7.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.25 (s, 3H); MS: 652.1 (M+1)+ 。
實例32/1至32/5  使用合適起始物質如針對實例32 所述類似地製備以下實例。
Figure 108121075-A0304-0031
實例33
Figure 02_image2241
3'-(3-(2- 氰基 噻吩 -3- 基 )-5- 氟 -7- 羥基 - 1- 甲苯磺醯基 -1H - 吲哚 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 羧酸甲酯 (33) 在-78℃下向化合物1/101 (120 mg，0.19 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中緩慢添加BBr3 (10 mL, 1M之DCM)。在此溫度下攪拌混合物40 min且在rt下攪拌1 h，用H2 O (20 mL)淬滅且用EA (2 × 100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮。藉由prep-TLC (EA:PE = 1:1)純化殘餘物，以獲得呈黃色油狀物的化合物33 。
實例34
Figure 02_image2243
步驟 1 ： 2-((3'-(3-(2- 氰基 噻吩 -3- 基 )-1- 甲苯磺醯基 -1H - 吲哚 -2- 基 )-5- 氟 -4-( 羥基甲基 ) -[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 ) 磺醯基 ) 乙酸乙酯 ( 34a )
Figure 02_image2245
向化合物1 (290 mg，0.54 mmol)於二噁烷(15 mL)中之溶液中添加化合物P3-1 (193 mg，0.54 mmol)、B2 Pin2 (166 mg，0.65 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (39 mg，0.05 mmol)及KOAc (107 mg，1.09 mmol)。在100℃下攪拌混合物隔夜。在冷卻至rt之後，過濾混合物，濃縮濾液並減壓且藉由prep-TLC (EA:PE = 1:1)純化殘餘物，以獲得呈黃色油狀物的化合物34a 。
步驟2：2-((3'-(3-(2-氰基噻吩-3-基)-1-甲苯磺醯基-1H -吲哚-2-基)-5-氟-4-(羥基甲基)-[1,1'-聯苯]-3-基)磺醯基)乙酸(34) 向化合物34a (90 mg, 0.12 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液中添加LiOH·H2 O (26 mg, 0.62 mmol)且在rt下攪拌混合物1.5 h。隨後移除EtOH，添加水且藉由添加2 N HCl將pH調節至＜4。混合物用EA (3 × 40 mL)萃取且合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，濃縮並藉由prep-HPLC純化，以得到呈白色固體狀之化合物34 。1 H-NMR (500 MHz, CD3 OD) δ: 8.42 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64-7.30 (m, 9H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 2.29 (s, 3H); MS: 718.1 (M+18)+ 。
實例35
Figure 02_image2247
步驟 1 ： 3'-((2- 胺基 -5- 氟苯基 ) 乙炔基 )- 2- 氯 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 羧酸甲酯 (35a)
Figure 02_image2249
向化合物P5 (5.00 g, 15.4 mmol)於TEA (60 mL)中之溶液中添加Pd(PPh3 )4 (710 mg, 0.61 mmol)、CuI (175 mg, 0.92 mmol)、PPh3 (241 mg, 0.92 mmol)及2-乙炔基-4-氟苯胺(2.70 g, 20.0 mmol)。在N2 下在60℃下攪拌混合物隔夜。在冷卻至rt之後，過濾混合物，濃縮濾液且藉由FCC (PE:EA = 2:1)純化殘餘物，以得到呈淡黃色固體狀之化合物35a 。
步驟2：2-氯-3'-((5-氟-2-(2,2,2-三氟乙醯胺基)苯基)乙炔基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸甲酯(35b )
Figure 02_image2251
向化合物35a (300 mg，0.79 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加TFAA (199 mg，0.95 mmol)及TEA (120 mg，1.19 mmol)。在rt下攪拌混合物15 min，隨後添加DCM (20 mL)且用H2 O (2 × 10 mL)及鹽水(20 mL)洗滌混合物。有機層經Na2 SO4 乾燥並濃縮至乾燥，以獲得呈黃色固體狀之粗化合物35b 。
步驟3：2-氯-3'-(3-(2-氰基噻吩-3-基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸甲酯(35c )
Figure 02_image2253
在N2 下向化合物35b (320 mg，0.67 mmol)於ACN (20 mL)中之溶液中添加3-溴噻吩-2-甲腈(190 mg，1.01 mmol)、K2 CO3 (185 mg，1.34 mmol)及Pd(PPh3 )4 (77 mg，67 µmol)且在100℃下攪拌混合物2 h，冷卻至rt，倒入EA (20 mL)中並用H2 O (2 × 20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由FCC (EA:PE = 1:3)純化，以得到呈黃色固體狀之化合物35c 。
步驟4：2-氯-3'-(3-(2-氰基噻吩-3-基)-5-氟-1-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)磺醯基)-1H-吲哚-2-基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸甲酯(35) 在0℃下向化合物35c (200 mg，0.41 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加NaH (60%於礦物油中，50 mg，1.23 mmol)及氯化6-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯基(201 mg，0.82 mmol)。在rt下攪拌混合物1 h且倒入冷飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)中。混合物用EA (2 × 50 mL)萃取且用鹽水(20 mL)洗滌。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由prep-TLC (EA:PE = 1:3)純化，以獲得呈黃色固體狀之化合物35 。
實例35/1至35/2  使用合適起始物質如針對實例35 所述類似地製備以下實例。
Figure 108121075-A0304-0032
實例36
Figure 02_image2263
5-(3-(3-(2- 氰基 噻吩 -3- 基 )-5- 氟 -1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲哚 -2- 基 ) 苯基 )-4- 甲基吡啶羧酸 (36) 在rt下向化合物2/13 (150 mg，0.24 mmol)於THF (10 mL)中之經攪拌之溶液中添加1N LiOH (1 mL)且在rt下攪拌持續2 h。混合物用EA (100 mL)萃取，用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由prep-HPLC純化，以得到呈白色固體狀之化合物36 。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.39 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 4H), 7.27 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20-7.18 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.06 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); MS: 606.0 (M-1)- 。
實例36/1  使用合適起始物質如針對實例36 所述類似地製備以下實例。
Figure 108121075-A0304-0033
實例37
Figure 02_image2269
3-(2-(2'- 氯 - 4'-(1H- 四唑 -5- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-3- 基 )-5- 氟 -1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲哚 -3- 基 ) 噻吩 -2- 甲腈 (37) 在rt下向化合物P2/15 (150 mg, 0.17 mmol)於丙酮(10 mL)中之經攪拌之溶液中添加1N HCl (1 mL)且攪拌持續2 h。添加水且用EA (100 mL)萃取混合物。有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由prep-HPLC純化，以得到呈白色固體狀之化合物37 。1 H-NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ: 8.31-8.28 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11-8.09 (m, 1H), 8.03 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.59-7.56 (m, 3H), 7.47-7.20 (m, 7H), 7.11 (s, 1H), 7.04 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H); MS: 649.0 (M-1)- 。
實例37/1  使用合適起始物質如針對實例37 所述類似地製備以下實例。
Figure 108121075-A0304-0034
實例38
Figure 02_image2275
rel -(2R ,4R )-1-(3-(3-(2- 氰基 噻吩 -3- 基 )-5- 氟 -1- 甲苯磺醯基 -1H- 吲哚 -2- 基 ) 苯基 )-2- 甲基哌啶 -4- 羧酸甲酯 ( 38 ) 在N2 下向化合物1 (500 mg, 0.91 mmol)於甲苯(15 mL)中之溶液中添加rel -(2R ,4R )-2-甲基哌啶-4-羧酸甲酯(215 mg，1.36 mmol)、Cs2 CO3 (869 mg，2.27 mmol)、Pd2 (dba)3 (83 mg，90 µmol)及BINAP (113 mg，0.18 mmol)。在100℃下攪拌混合物隔夜，冷卻至rt，倒入EA (200 mL)中並用H2 O (30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由prep-TLC (EA:PE = 1:1)純化，以得到呈黃色油狀物的化合物38 。
實例38/1  使用合適起始物質如針對實例38 所述類似地製備以下實例。
Figure 108121075-A0304-0035
實例39
Figure 02_image2281
2- 氯 -3'-(1-((4-( 二氟甲基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-5- 氟 -3-(2-(3- 氟氮雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-1H- 吲哚 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 羧酸甲酯 (39) 向化合物1 /114 (30 mg，40 µmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (0.2 mL)且在rt下攪拌混合物4 h。將混合物倒入水中且藉由飽和NaHCO3 水溶液將pH調節至8。隨後混合物用EA萃取且有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥並濃縮至乾燥，以得到呈黃色固體狀之化合物39 。
實例40
Figure 02_image2283
2- 氯 -3'-(1-((4-( 二氟甲基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-5- 氟 -3-(2-(3- 氟 -1- 甲基 - 氮雜環丁 -3- 基 ) 苯基 )-1H- 吲哚 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 羧酸甲酯 (40) 向化合物39 (27 mg，40 µmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加甲醛(0.2 mL)且在rt下攪拌混合物1 h。隨後添加NaBH(OAc)3 (82 mg，0.37 mmol)且在rt下攪拌混合物隔夜。添加水(40 mL)且用DCM (3 × 20 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由FCC (PE:EA = 1:1)純化，以獲得呈黃色固體狀之化合物40 。
實例41/1及實例41/2
Figure 02_image2285
2- 氯 -3'-(3-(2- 氰基 -6- 甲基苯基 )-1-((4-( 二氟甲基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-5- 氟 -1H- 吲哚 -2- 基 )-[1,1'- 聯苯 ]-4- 羧酸 之分離滯轉異構體 (41/1 及 41/2) 藉由對掌性HPLC (儀器：Gilson-281；管柱：IE 20*250, 10 µm；移動相：正己烷(0.1% DEA):EtOH (0.1% DEA) = 55:45；運行時間/注射：14 min；注射：0.4 mL；樣本溶液：75 mg於3 mL MeOH中)分離化合物11/36 (300 mg)，以得到作為第一溶離異構體(滯留時間：10.28 min)之化合物41/1 及作為第二溶離異構體(滯留時間：14.35 min)之化合物41/2 。NMR對應於實例11/36 ; MS: 669.0 (M-1)- 。
實例42
Figure 02_image2287
步驟 1 ： 4-(N-(4- 氟 -2- 碘苯基 ) 胺磺醯基 ) 苯甲酸甲酯 ( 42a )
Figure 02_image2289
向4-氟-2-碘苯胺(2.00 g，8.43 mmol)於吡啶(10 mL)中之溶液中添加4-(氯磺醯基)苯甲酸甲酯(2.20 g, 9.40 mmol)。在rt下攪拌混合物隔夜。添加鹽水(40 mL)且過濾出所形成固體，用EA (30 mL)及水(30 mL)洗滌。將粗產物凍幹，以得到呈白色固體狀之化合物42a 。
步驟2：N-(4- 氟 -2-碘苯基)-4-(2-羥基丙-2-基)苯磺醯胺(42b )
Figure 02_image2291
在-78℃下在20 min期間向化合物42a (3.50 g, 8.04 mmol)於THF(30 mL)中之溶液中緩慢添加MeMgBr (2.0M之THF, 20 mL, 40.0 mmol)溶液。在-78℃下攪拌混合物6 h，隨後使混合物升溫至rt。添加飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)且用EA (3 × 50 mL)萃取所得混合物。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥並真空濃縮，以獲得呈白色固體狀之化合物42b 。
步驟3：2-氯-3'-((5-氟-2-((4-(2-羥基丙-2-基)苯基)磺醯胺基)苯基)-乙炔基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸甲酯(42c )
Figure 02_image2293
向化合物42b (1.30 g，2.98 mmol)及化合物P30 (740 mg，2.74 mmol)於無水THF (20 mL)中之溶液中添加CuI (23 mg，0.12 mmol)、Pd(PPh3 )2 Cl2 (130 mg)及TEA (830 mg，8.22 mmol)。在氬氣下在0℃下攪拌混合物30 min且隨後在rt下攪拌隔夜，用水(30 mL)稀釋且用EA (3 × 40 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2 × 50 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮且藉由FCC (PE: EA = 5: 1)純化，以得到呈淡黃色固體狀之化合物42c 。
步驟4：2-氯-3'-(5-氟-1-((4-(2-羥基丙-2-基)苯基)磺醯基)-3-碘-1H- 吲哚-2-基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸甲酯(42d )
Figure 02_image2295
在氬氣下在-10℃下，向化合物42c (500 mg，0.86 mmol)及K2 CO3 (368 mg，2.67 mmol)於ACN (30 mL)中之溶液中添加NIS (608 mg，2.67 mmol)。歷經30 min使混合物升溫至rt且攪拌隔夜。混合物用飽和Na2 S2 O3 水溶液(3 × 20 mL)洗滌且用DCM (2 × 20 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由prep-HPLC純化，以得到呈白色固體狀之化合物42d 。
步驟5：2-氯-3'-(3-(2-氰基苯基)-5-氟-1-((4-(2-羥基丙-2-基)苯基)磺醯基)-1H-吲哚-2-基[1,1'-聯苯]-4-羧酸甲酯(42)
Figure 02_image2297
在氬氣下向化合物42d (350 mg，0.49 mmol)、(2-氰基苯基)硼酸(217 mg，1.47 mmol)及K2 CO3 (210 mg，1.47 mmol)於二噁烷及H2 O (15 mL，10:1)之混合物中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 (45 mg)。在60℃下攪拌混合物4 h，冷卻，用水(20 mL)淬滅且用EA (3 × 20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由prep-TLC (PE:EA = 8: 5)純化，以得到呈黃色固體狀之化合物42 。
實例43/1及實例43/2
Figure 02_image2299
分離異構體 (1s,4s)-4-(3-(3-(2,6- 二氰基苯基 )-1-((4-( 二氟甲基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-5- 氟 -1H- 吲哚 -2- 基 ) 苯基 ) 環己烷 -1- 羧酸甲酯 (43/1) 及 (1r,4r)-4-(3-(3-(2,6- 二氰基苯基 )-1-((4-( 二氟甲基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-5- 氟 -1H- 吲哚 -2- 基 ) 苯基 ) 環己烷 -1- 羧酸甲酯 (43/2) 向化合物8/4 (665 mg, 1.00 mmol)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (100 mg)。在H2 下在rt下攪拌混合物16 h。過濾出催化劑並用MeOH (15 mL)洗滌。濃縮合併的濾液。藉由prep-TLC (EA:PE = 1:3)純化殘餘物，以分別地得到呈白色固體狀之兩種分離化合物43/1 及43/2 。
實例44
Figure 02_image2301
步驟 1 ： 3'-((2- 胺基 -4- 氟 -5- 甲氧苯基 ) 乙炔基 )-2- 氯 -[1,1'- 聯苯 ]-4- 羧酸甲酯 (44a)
Figure 02_image2303
向化合物P30 (1.39 g，5.10 mmol)於TEA (20 mL)中之溶液中添加Pd(PPh3 )4 (237 mg，205 µmol)、CuI (78 mg，0.41 mmol)、PPh3 (108 mg，0.41 mmol)及2-溴-5-氟-4-甲氧基苯胺(1.34 g，6.12 mmol)。在N2 下在60℃下攪拌混合物隔夜。反應物經冷卻，過濾，濃縮且藉由FCC (PE:EA = 1:1)純化，以得到呈淡黃色固體狀之化合物44a 。
步驟2：2-氯-3'-((2-((4-(二氟甲基)苯基)磺醯胺基)-4-氟-5-甲氧苯基)乙炔基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸甲酯(44b )
Figure 02_image2305
向化合物44a (818mg，2.00mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加4-(二氟甲基)苯-1-磺醯基氯化物(542 mg，2.40 mmol)、吡啶(316 mg，4.00 mmol)及DMAP (89 mg)。在rt下攪拌混合物隔夜，隨後添加DCM (20 mL)且混合物用2N HCl水溶液(2 × 20 mL)及鹽水(40 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由FCC (PE:DCM = 1:1)純化，以得到呈白色固體狀之化合物44b 。
步驟3：2-氯-3'-(3-(2,6-二氰基苯基)-1-((4-(二氟甲基)苯基)磺醯基)-6-氟-5-甲氧基-1H- 吲哚-2-基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸甲酯(44c )
Figure 02_image2307
在N2 下向化合物44b (599 mg, 1.00 mmol)於二噁烷(5 mL)中之溶液中添加2-溴間苯二甲腈(310 mg，1.50 mmol)、K2 CO3 (276 mg，2.00 mmol)及Pd(PPh3 )4 (47 mg，40 µmol)。在N2 下在90℃下攪拌混合物4 h。完成後，將混合物冷卻至rt，倒入中EA (20 mL)並用H2 O (2 × 20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，濃縮且藉由FCC (EA:PE = 1:1)純化，以得到呈黃色固體狀之化合物44c 。
步驟4：2-氯-3'-(3-(2,6-二氰基苯基)-1-((4-(二氟甲基)苯基)磺醯基)-6-氟-5-羥基-1H- 吲哚-2-基)-[1,1'-聯苯]-4-羧酸(44 ) 向化合物44c (390 mg, 0.53 mmol)於CCl4 (10 mL)中之溶液中添加碘基三甲基矽烷(5 mL)及NaI (159 mg, 1.06 mmol)且在85℃下攪拌混合物隔夜。移除溶劑且將殘餘物分配於飽和NaS2 O3 水溶液與EA之間。同樣用EA (3 × 20 mL)萃取水相。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮並藉由prep-HPLC純化，以得到呈白色固體狀之化合物44 。1 H-NMR (400 MHz, CD3 OD) δ: 8.12 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 8.10-7.93 (m, 4H), 7.70 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58-7.29 (m, 8H), 7.00 (s, 1H), 6.83-6.48 (m, 2H). MS: 696.0 (M-1)- 。
實例45
Figure 02_image2309
2- 氯 -3'-(3-(2,6- 二氰基苯基 )-1-((4-( 二氟甲基 ) 苯基 ) 磺醯基 )-5- 羥基 - 1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶 -2- 基 )- [1,1'- 聯苯 ]-4- 羧酸 ( 45 )
若吾人欲在回流下藉由氯三甲基矽烷及碘化鈉處理化合物29/3 於ACN (10 mL)中之溶液，則吾人將獲得化合物45 。
若吾人欲使用合適建構嵌段遵循上文所描述之程序，則可製備以下化合物：
Figure 02_image2311
Figure 02_image2313
Figure 02_image2315
Figure 02_image2317
。
化合物儲備溶液 經測試化合物通常經溶解，測試且儲存為含20 mM儲備溶液之DMSO。由於磺醯基乙酸衍生物在此等條件下傾向於去羰基化，因此此等儲備溶液經製備，測試且儲存為含有100 mM三氟乙酸(5當量)之20 mM DMSO儲備溶液。磺醯基乙酸衍生物於rt下長期呈固體安定存放，如由Griesbrecht等人(Synlett 2010:374)或Faucher等人(J. Med. Chem. 2004;47:18)報導。
TR-FRETβ 活性分析 重組GST-LXRβ配體結合域(LBD；胺基酸156-461；NP009052；SEQ ID NO : 4)表現於大腸桿菌(E . coli )中且經由谷胱甘肽(gluthatione)-瓊脂糖親和性層析法純化。化學合成(Eurogentec)N 端 生物素標記之NCoA3輔助活化劑肽(SEQ ID NO:7)。在作為LXR-預刺激促效劑之含有KCl、牛血清白蛋白、Triton-X-100及1 µM 24(S)-25-環氧基膽固醇之Tris/HCl緩衝液(pH 6.8)中在384孔格式(最終分析體積25 微升/孔)中進行分析。提供分析緩衝液且滴定測試物品(潛在LXR反向促效劑)以得到以下最終分析濃度：50 µM、16.7 µM、5.6 µM、1.9 µM、0.6 µM、0.2 µM、0.07 µM、0.02 µM、0.007 µM、0.002 µM以及一個媒劑對照。最後，添加含有分別作為螢光供體及受體之抗GST-Tb穴狀合物(CisBio；610SAXLB)及抗生蛋白鏈菌素-XL665(CisBio；610SAXLB)以及輔助活化劑肽及LXRβ-LBD蛋白質(SEQ ID NO: 4)之偵測混合物。反應物經充分混合，在4℃下平衡1 h且藉由在VictorX4多孔板讀數器(PerkinElmer Life Science)中使用340 nm作為激勵且615及665 nm作為發射光波長來量測螢光以偵測LXRβ及輔助活化劑肽之附近。一式三份地執行分析。
組分之最終分析濃度： 240 mM KCl、1 µg/µL BSA、0.002% Triton-X-100、125 pg/µL抗GST-Tb穴狀合物、2.5 ng/µL抗生蛋白鏈菌素-XL665、輔助活化劑肽(400 nM)、LXRβ蛋白質(530 µg/mL，亦即76 nM)。
LXR Gal4 報導子瞬時轉染分析 經由在哺乳動物兩雜交實驗(M2H)中偵測與輔助活化劑及輔助抑制蛋白之相互作用來測定LXRα及LXRβ活性狀態。為此，經由瞬時轉染，LXRα (胺基酸1-447；NP005684；SEQ ID NO:1)或LXRβ-(胺基酸1-461；NP009052；SEQ ID NO:2)之全長(FL)蛋白質或LXRα (胺基酸155-447 SEQ ID NO:3)或LXRβ (胺基酸156-461；SEQ ID NO:4)之配體結合結構域(LBD)由pCMV-AD (Stratagene)表現為NFkB之轉錄活化結構域之融合體。作為輔因子，甾類受體輔助活化劑1 (SRC1；胺基酸552-887；SEQ ID NO:5)或輔助抑制劑NCoR (胺基酸1906-2312；NP006302；SEQ ID NO:6)之結構域表現為酵母轉錄因子GAL4 (來自pCMV-BD；Stratagene)之DNA結合結構域之融合體。經由在含有重複GAL4反應元素(載體pFRLuc；Stratagene)之啟動子之對照下活化共表現螢火蟲螢光素酶報導基因來監測相互作用。經由共轉染組成性活性pRL-CMV海腎(Renilla reniformis )螢光素酶報導子(Promega)來控制轉染效率。HEK293細胞係在37℃ 5%CO2 下在具有2 mML- 麩醯胺酸及 補充有8.3%胎牛血清、0.1 mM非必需胺基酸、1 mM丙酮酸鈉之厄爾平衡鹽溶液(Earle's balanced salt solution)之最低必需培養基(MEM)中生長。將3.5 × 104 個細胞/孔接種在補充有8.3%胎牛血清之生長培養基中之96孔細胞培養盤中維持16-20 h至約90%融合度。對於轉染，取消培養基且將LXR及輔因子表現質體以及報導質體添加於包括聚乙烯-亞胺(PEI)作為媒劑之30 微升OPTIMEM/孔中。典型質體轉染量/孔：pCMV-AD-LXR (5 ng)、pCMV-BD輔因子(5 ng)、pFR-Luc (100 ng)、pRL-CMV (0.5 ng)。化合物備料係在DMSO中製備，在MEM中預稀釋至總體積120 µL，且在添加經轉染混合物4 h後添加(最終媒劑濃度並未超出0.2%)。將細胞培育額外16 h，在1 ×惰性裂解緩衝液(Promega)中裂解持續10 min且使用含有D -螢光素及 腔腸素之緩衝劑在相同細胞萃取物中分別依序量測螢火蟲及海腎螢光素酶活性。在BMG光度計中進行螢光之量測。
物質 公司 目錄號 HEK293細胞               DSMZ                      ACC305 MEM                         Sigma-Aldrich           M2279 OPTIMEM                  LifeTechnologies       11058-021 FCS                           Sigma-Aldrich           F7542 Glutamax                   Invitrogen                35050038 Pen/Strep                   Sigma Aldrich           P4333 丙酮酸鈉                    Sigma Aldrich           S8636 非必需胺基酸              Sigma Aldrich           M7145 Trypsin                      Sigma-Aldrich           T3924 PBS                           Sigma Aldrich           D8537 PEI                            Sigma Aldrich           40.872-7 惰性裂解緩衝液(5x)     Promega                   E1941D -螢光素                    PJK                          260150 腔腸素                       PJK                          26035
表 1. LXR 活性資料 範圍(EC50 ): -：未量測到活性；A：＞10 µM，B：1 µM至＜10 µM，C：100 nM至＜1 µM，D: ＜100 nM；斜體數字指示功效(相較於GW2033)低於40%。
Figure 108121075-A0304-0036
藥物動力學 在單一給藥及經口投藥後在小鼠中評估化合物之藥物動力學。經由LC-MS量測血液/血漿及肝暴露。 研究設計如下： 動物：C57/bl6/J(Janvier)雄性 膳食：標準嚙齒動物食物 劑量：20 mg/kg 動物處理：在投藥之前使動物取消進食至少12 h 設計：單次劑量經口投藥，n=3個動物/組 處死：投與後之規定時間點(4、12或24 h) 生物分析：肝及血液/血漿樣本之LC-MS
表 2. 研究結果 範圍： 血液/血漿暴露：A ：＞1 µM，B ：300 nM至≤1 µM，C ：100 nM至＜300 nM，D ：100 nM； 肝暴露：A ：＜300 nM，B ：300 nM至≤1 µM，C ：1 µM至≤3 µM，D ：＞3 µM； 肝/血漿比率：A ： ＜3，B ：3至 ≤10，C ：10至≤30，D ：＞30；
Figure 108121075-A0304-0037
 吾等證實結構上不相關之LXR反向促效劑GSK2033 及SR9238 不為經口生物可用的。吾等發現本發明之化合物為經口生物可用的且藉由此類化合物有效達成目標組織肝且可最小化全身性暴露(並不所需)。
短期 HFD 小鼠模型 ： 在小鼠中評估藉由LXR調節劑之數個LXR標靶基因之活體內轉錄調節。 為此，C57BL/6J係在8週大時購自Elevage Janvier (Rennes, France)。在兩週環境適應階段後，動物經預饋入高脂膳食(HFD) (Ssniff Spezialdiäten GmbH, Germany, Surwit EF D12330模型, 目錄號E15771-34)，以及來自脂肪之60kcal%加上1%(w/w)額外膽固醇(Sigma-Aldrich, St. Louis, MO)5天。在用LXR調節劑處理動物保持此膳食。測試化合物係在0.5%羥基丙基甲基纖維素(HPMC)中調配且根據以下時間表藉由經口管飼以三個劑量(各自1.5至20 mg/kg)投與：在第一天：動物在上午及晚間(約17:00)接收治療，在第二天，動物在4 h禁食後在上午接受最終治療，且在此後4 h後經處死。根據德國之動物護理之國家指導原則進行動物工作。
在結束之後，收集肝，浸漬在冰冷PBS中30秒且切割成合適塊體。塊體在液氮中速凍且儲存於-80℃下。對於血漿之臨床化學物質分析，使用由製造商提供之具有系統套組之完整自動化桌上型分析儀(Respons® 910, DiaSys Greiner GmbH, Flacht, Germany)測定丙胺酸轉胺酶(ALT，IU/mL)、膽固醇(CHOL，mg/dL)及甘油三酯(TG，mg/dL)。
分析肝臟組織中之基因表現 . 為自冷凍肝臟組織中獲得總RNA，首先藉由RLA緩衝液(4M硫氰酸胍，10 mM Tris，0.97% w:v β-巰基-乙醇)均質化樣品(25 mg肝樣品)。使用SV 96 總RNA分離系統(Promega, Madison, Wisconsin, USA)遵循製造商之說明書製備RNA。使用一體式cDNA超混合液逆轉錄酶(Absource Diagnostics, Munich, Germany)由0.8-1 μg 總RNA合成cDNA。使用Prime time基因表現基本混合物(Integrated DNA Technologies, Coralville, Iowa, USA)及384格式ABI 7900HT序列偵測系統(Applied Biosystems, Foster City, USA)執行且分析定量PCR。分析以下基因之表現：硬脂醯基-CoA去飽和酶1 (Scd1) 、 脂肪酸合成酶(Fas )及固醇調節元素-結合蛋白1 (Srebp1) 。 表3中列出特異性引子及探針序列(可商購)。在95℃下進行qPCR持續3 min，隨後95℃持續15 s及60℃持續30 s循環40次。利用相同RT反應一式兩份操作所有樣品。基因表現係以任意單位表現且使用比較性Ct方法相對於管家基因TATA框結合蛋白(Tbp )之mRNA經標準化。
表 3. 用於定量 PCR 之 引子
Figure 108121075-A0304-0038
表 4. 研究結果 範圍： 血漿暴露：A ：＞1 µM，B ：300 nM至≤1 µM，C ：100 nM至＜300 nM，D ：＜100 nM； 肝暴露：A ：＜300 nM，B ：300 nM至 ≤1 µM，C ：1 µM至≤10 µM，D ：＞10 µM； 肝/血漿比率：A ：＜5，B ：5至≤30，C ：30至≤100，D ：＞100； 基因抑制：A ：＞0.9，B ：0.6至≤0.9，C ：0.3至 ≤0.6，D ：＜0.3；
Figure 108121075-A0304-0039
 在小鼠中歷經兩天三次經口給藥(第一天上午及晚間，第二天上午)本發明化合物引起具有有利肝/血漿比率之較高肝暴露。有效抑制肝臟LXR標靶基因。此等基因涉及轉錄調節肝臟重新脂肪生成(Wang等人，Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2015;16:678)。抑制此等基因將降低肝脂肪(肝甘油三酯)。
比較實例
Figure 108121075-A0304-0040
比較實例說明當吲哚(或類似物)之3位中之環狀部分在1,2-定向上具有至少一個取代基(鄰取代基)時，其可為有利的。
圖1說明由LXR促效劑、拮抗劑及反向促效劑募集輔助活化劑或輔助抑制劑之不同能力例示之LXR促效劑、拮抗劑及反向促效劑之間的差異。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 12_A0101_SEQ_0002
Figure 12_A0101_SEQ_0003
Figure 12_A0101_SEQ_0004
Figure 12_A0101_SEQ_0005
Figure 12_A0101_SEQ_0006
Figure 12_A0101_SEQ_0007
Figure 108121075-A0101-11-0001-1

Claims (12)

  1. 一種由式(I)表示之化合物、其對映異構體、非對映異構體、互變異構體及醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 108121075-A0305-02-0247-1
     其中
    Figure 108121075-A0305-02-0247-2
    選自
    Figure 108121075-A0305-02-0247-3
    、
    Figure 108121075-A0305-02-0247-4
    及
    Figure 108121075-A0305-02-0247-5
    ，其中
    Figure 108121075-A0305-02-0247-6
    未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F、Cl、Br、CN、OH、側氧基、C1-4烷基、鹵基-C1-4烷基、O-C1-4烷基、O-鹵基-C1-4烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、SO2-C1-4烷基及SO2-鹵基-C1-4烷基；
    Figure 108121075-A0305-02-0247-7
    選自由以下組成之群：苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、環戊基、環己基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[2.2.1]庚基、五環[4.2.0.02,5.03,8.04,7]辛基及哌啶基，其中該環未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F、Cl、Br、CN、OH、側氧基、C1-4烷基、鹵基-C1-4烷基、O-C1-4烷基、O-鹵基-C1-4烷基、C1-4烷基-OH及鹵基-C1-4烷基-OH；且其中視情況，該苯環上之兩個鄰接取代基一起形成-(CH2)3-、-(CH2)4-、-OCF2O-及-OCH2O-基團；
    Figure 108121075-A0305-02-0247-8
    選自由以下組成之群：苯基、吡啶基及噻吩基；其中苯基、吡啶 基及噻吩基未經取代或經1至3個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F、Cl、CN、OH、側氧基、C1-4烷基、鹵基-C1-4烷基、O-C1-4烷基及 O-鹵基-C1-4烷基；且其中該殘基-L-R1在關於朝向
    Figure 108121075-A0305-02-0248-9
    之連接之1,3-定向上連接且L不為鍵；
    Figure 108121075-A0305-02-0248-10
    選自由以下組成之群：
    Figure 108121075-A0305-02-0248-11
    、
    Figure 108121075-A0305-02-0248-12
    、
    Figure 108121075-A0305-02-0248-13
    、
    Figure 108121075-A0305-02-0248-14
    、
    Figure 108121075-A0305-02-0248-16
    、
    Figure 108121075-A0305-02-0248-17
    、
    Figure 108121075-A0305-02-0248-18
    、
    Figure 108121075-A0305-02-0248-19
    ，其中R2選自Me、F、Cl、CN、Me、CHO、CHF2、CF3、SO2Me、
    Figure 108121075-A0305-02-0248-20
    、
    Figure 108121075-A0305-02-0248-21
    、
    Figure 108121075-A0305-02-0248-22
    及
    Figure 108121075-A0305-02-0248-23
    ；且其中
    Figure 108121075-A0305-02-0248-24
    視情況進一步經1至2個選自由以下組成之群的取代基取代：F、Cl、CN、Me、OMe、CHO、CHF2及CF3；R1選自由以下組成之群：CO2H、四唑、CH2CO2H、OCH2CO2H、SO2CH2CO2H、CHMeCO2H、CMe2CO2H、C(OH)MeCO2H、CONHSO2Me及CONH(OH)；及視情況其甘胺酸及牛磺酸結合物；-L-R1選自
    Figure 108121075-A0305-02-0248-25
     其中該環未經取代或進一步經1至4個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代：F、Cl、Br、CN、OH、側氧基、C1-4烷基、鹵基-C1-4烷基、O-C1-4烷基、O-鹵基-C1-4烷基、C1-4烷基-OH、鹵基-C1-4 烷基-OH、SO2-C1-4烷基及SO2-鹵基-C1-4烷基；且其中視情況，該苯環上之兩個鄰接取代基一起形成-(CH2)3-、-(CH2)4-、-OCF2O-及-OCH2O-基團。
  2. 如請求項1之化合物、其對映異構體、非對映異構體、互變異構體及醫藥學上可接受之鹽，其中-L-R1選自
    Figure 108121075-A0305-02-0249-26
    Figure 108121075-A0305-02-0249-27
    ；及視情況其甘胺酸及牛磺酸結合物。
  3. 如請求項1或2之化合物、其對映異構體、非對映異構體、互變異構體及醫藥學上可接受之鹽，其中
    Figure 108121075-A0305-02-0249-28
    選自由以下組成之群：
    Figure 108121075-A0305-02-0250-29
  4. 如請求項1或2之化合物、其對映異構體、非對映異構體、互變異構體及醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物選自：
    Figure 108121075-A0305-02-0250-30
    Figure 108121075-A0305-02-0251-31
     及
    Figure 108121075-A0305-02-0252-32
    ；以及其甘胺酸結合物或牛磺酸結合物。
  5. 如請求項1或2之化合物、其對映異構體、非對映異構體、互變異構體及醫藥學上可接受之鹽，其作為藥物。
  6. 如請求項1或2之化合物、其對映異構體、非對映異構體、互變異構體及醫藥學上可接受之鹽，其用於預防及/或治療適於用LXR調節劑治療之疾病。
  7. 如請求項6之化合物、其對映異構體、非對映異構體、互變異構體及醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病選自：非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪變性肝炎、肝纖維化、肥胖、胰島素抗性、II型糖尿病、家族性高膽固醇血症、腎病症候群之高膽固醇血症、代謝症候群、心臟脂肪變性、癌症、病毒心肌炎、C型肝炎病毒感染或其併發症及長期糖皮質激素治療在疾病中之非所需副作用。
  8. 如請求項7之化合物、其對映異構體、非對映異構體、互變異構體及醫藥學上可接受之鹽，其中該長期糖皮質激素治療在疾病中之非所需副作用係在選自下列之疾病中：類風濕性關節炎、發炎性腸病及哮喘。
  9. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至4中任一項之化合物、其對映異構體、非對映異構體、互變異構體及醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  10. 一種如請求項1至4中任一項之化合物、其對映異構體、非對映異構體、互變異構體及醫藥學上可接受之鹽或如請求項9之醫藥組合物之用途，其用於製造用於預防及/或治療適於用LXR調節劑治療之疾病的藥物。
  11. 如請求項10之用途，其中該疾病選自：非酒精性脂肪肝病、非酒精性脂肪變性肝炎、肝纖維化、肥胖、胰島素抗性、II型糖尿病、家族性高膽固醇血症、腎病症候群之高膽固醇血症、代謝症候群、心臟脂肪變性、癌症、病毒心肌炎、C型肝炎病毒感染或其併發症及長期糖皮質激素治療在疾病中之非所需副作用。
  12. 如請求項11之用途，其中該長期糖皮質激素治療在疾病中之非所需副作用係在選自下列之疾病中：類風濕性關節炎、發炎性腸病及哮喘。
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