KR20010012233A

KR20010012233A - 술포알킬 에테르 시클로덱스트린과 치료제의 물리적혼합물을 함유하는 솔리드형 약학적 제제

Info

Publication number: KR20010012233A
Application number: KR1019997010182A
Authority: KR
Inventors: 발렌티노 케이 스텔라; 제임스 더블유 맥기니티; 로저 에이 라쥬스키
Original assignee: 사이덱스 인크
Priority date: 1997-05-05
Filing date: 1998-04-20
Publication date: 2001-02-15
Also published as: EP0980262B1; EP0980262A1; KR100378031B1; US5874418A; AU7153598A; WO1998050077A1; AU729671B2; ES2190075T3; JP3745382B2; JP2002503267A; DE69812343D1; CA2289202C; CA2289202A1; ATE234634T1; DE69812343T2

Abstract

본 발명은 술포알킬 에테르-시클로덱스트린(SAE-CD)계 약학적 제제에 관한 것이다. 이들 제제는 SAE-CD 유도체와, 대부분이 SAE-CD와 복합체화되지 않은 치료제를 포함한다. 유리하게는, 본 발명의 제제는 이 분야의 다른 SAE-CD계 제제보다 제조하기가 더 용이하면서도 유사하거나 개선된 효과를 제공한다. SAE-CD 유도체는 생체 이용률 및/또는 치료제의 생흡수 속도를 조절하는 데 사용할 수 있다.

Description

술포알킬 에테르 시클로덱스트린과 치료제의 물리적 혼합물을 함유하는 솔리드형 약학적 제제{SOLID PHARMACEUTICAL FORMULATIONS CONTAINING A PHYSICAL MIXTURE OF SULFOALKYL ETHER CYCLODEXTRIN AND A THERAPEUTIC AGENT}

미국 특허 제5,134,127호는 술포알킬 에테르 시클로덱스트린(SAE-CD) 유도체에 관한 것이다. SAE-CD 유도체는 여러 가지 약학적 투약 형태로 난수용성 또는 불수용성 약제에 대해 용해제로서 사용된다고 제안되었다.

시클로덱스트린/약제 복합체는 약학적 제제에 사용하기 전에 형성시키는 것이 통상적이다. 상기 미국 특허 제5,134,127호는 SAE-CD 유도체에 복합체화되어 포접체/약제 복합체 또는 그것의 봉입 복합체를 형성하는 약제를 함유한 조성물 및 제제에 관한 것이다. 상기 문헌에서 고려되는 약학적 제제는 포접체 복합체와 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것들에 관한 것이다.

SAE-CD/약제 포접체 복합체는 목적하는 약학적 제제에 넣기 전에 별도로 제조한다. 그러한 제제를 제조하기 위한 방법은 조제 공정이 복잡한 만큼 많은 공정 모니터링과 제어가 필요한 단계들을 포함한다. 제약 산업 분야에서는 복잡한 공정보다 간단화된 공정을 선호하고 있으며, 시클로덱스트린 함유 조성물, 특히 SAE-CD 함유 조성물에 대하여, 간단화된 조성물과 그 제조 방법에 대한 필요성이 계속 존재한다.

시클로덱스트린을 난수용성 약제와 함께 물리적 혼합물 및 봉입 복합체로서 조제하려는 노력이 있어 왔다. 무라누시(Muranushi) 등(1988)은 순수한 베넥세이트, 베넥세이트/시클로덱스트린 물리적 혼합물 및 베넥세이트-시클로덱스트린 복합체에 대한 용해 프로필을 비교하였다. 이들은 복합체 대비 물리적 혼합물 또는 순수 형태로 제조하였을 때, 베넥세이트의 유의적으로 증가된 용해도를 보고하였다.

유사한 결과로서, 토레스-라반데이라(J.J. Torres-Labandeira) 등(1994)은 글리보르누라이드-β-시클로덱스트린 복합체의 생체 이용률은 글리보르누라이드/β-시클로덱스트린 물리적 혼합물의 생체 이용률보다 두 배 내지 세 배 더 낮다는 것을 발견하였다고 보고하였다. 또한, 페리(D. Peri) 등(1994)은 약제-β-시클로덱스트린 복합체가 톨나페이트에 대한 물리적 혼합물 또는 유리 약제에 비해 개선된 용해도를 나타낸다고 보고하였다. 나프록센과 β-시클로덱스트린을 테스트한 경우, 각각의 봉입 복합체는 5 분 동안의 물리적 혼합물에 비하여 용해도가 6 배 내지 9 배 증가하는 것으로 밝혀졌다(오테로-에스피나르(Otero-Espinar) 등, 1991).

약제-β-시클로덱스트린 봉입 복합체가 상응하는 물리적 혼합물보다 유의적으로 용해 프로필을 더 개선시킨다고 하는 또다른 증거로는 린(Lin) 등(1989)이 보고한 것이 있으며, 이들은 아세타미노펜, 인도메타신, 피록시캄 및 와르파린의 β-시클로덱스트린 복합체 및 물리적 혼합물을 테스트하였다. 또한 에스클루사-디아즈(Esclusa-Diaz) 등(1996)은 케토코나졸-β-시클로덱스트린 복합체가 상응하는 물리적 혼합물보다 상당히 더 나은 용해도를 가졌다고 보고하였다.

매클릴랜드(McClelland) 등의 미국 특허 제4,946,686호에는 약제/시클로덱스트린 물리적 혼합물의 다른 적용 분야가 개시되어 있지만, 구체적으로 예시되어 있지는 않다. 이 조성물은 약제의 조절된 방출을 위해 단독으로 고안된 것이며, 용해도 조절 유니트는 약제 부형제의 혼합물 전체에 분산된 서방형 입자로서 존재한다. 그래서, 모든 성분들은 미세 다공성 불수용성 벽으로 둘러싸여 있다.

따라서, 상기 기술은 약제-시클로덱스트린 복합체가 대체로 각각의 물리적 혼합물보다 상당히 더 나은 용해도, 용해 프로필 및 생체 이용률을 가질 것이라고 교시한다. 제약 분야에서는, 대략 각각의 약제-시클로덱스트린 복합체의 특성인 용해 프로필, 생체 이용률 및 용해도를 가진 약제/시클로덱스트린 혼합물을 함유하는 약학적 제제에 대한 필요성이 계속 존재한다.

본 발명은 시클로덱스트린계 솔리드형 약제에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 약제의 대부분이 술포알킬 에테르 시클로덱스트린(SAE-CD)과 복합체화되지 않은 SAE-CD계 제제에 관한 것이다.

다음 도면들은 본 명세서의 일부를 구성하며 본 발명의 어떤 양태들을 더 예시하기 위하여 포함된다. 본 명세서에서 제공되는 특정한 구체예의 상세한 설명과 함께 하나 이상의 도면을 참조하면 본 발명을 더 잘 이해할 수 있을 것이다.

도 1은 메틸프레드니솔론 및 SBE₇β-CD 함유 제제에 대한 방출 프로필이고,

도 2a는 메틸프레드니솔론 및 SBE₇β-CD 함유 물리적 혼합물 및 동결 건조 복합체 제제에 대한 방출 프로필이며,

도 2b는 메틸프레드니솔론 물리적 혼합물 및 동결 건조 복합체 제제에 대한 SBE70-CD 방출 프로필이고,

도 3a 및 도 3b는 200 μ필름 코팅을 가진 물리적 혼합물 및 동결 건조 복합체 제제로부터의 메틸프레드니솔론(MP) 및 SBE₇β-CD 방출 프로필이며,

도 4a 및 도 4b는 필름 코팅된 정제에서 MP 및 SBE₇β-CD 방출 프로필에 대한 필름 두께의 효과를 나타내고,

도 5는 물리적 혼합물 정제로부터 MP 및 SBE₇β-CD에 대한 방출률과 필름 두께의 역 간의 관계를 나타내며,

도 6은 동결 건조 복합체 또는 물리적 혼합물을 포함하는 미코팅된 정제 코어로부터 MP 방출에 대한 SBE₇β-CD의 효과를 나타내며, SBE₇β-CD가 없는 대조군도 도시한다.

도 7a 및 도 7b는 물리적 혼합물 또는 동결 건조 복합체를 포함하는 필름 코팅된 정제 코어로부터 MP 방출에 대한 MP/SBE₇β-CD의 몰비의 영향을 나타내며,

도 7c 및 도 7d는 물리적 혼합물 또는 동결 건조 복합체를 포함하는 필름 코팅된 정제 코어로부터 SBE₇β-CD의 방출 프로필에 대한 MP/SBE₇β-CD 몰비의 효과를 나타내고,

도 8은 테스토스테론/SBE₇β-CD 제어형 방출 정제의 방출 프로필이며,

도 9는 디피리다몰(DP) 및 SBE₇β-CD의 물리적 혼합물을 포함하는 유드라기트-L(EUDRAGIT-L) 및 우레아 멤브레인(120 μ두께) 코팅된 정제 코어로부터 DP 지연형 방출 제제에 대한 방출 프로필이고,

도 10은 DP와 SBE₇β-CD의 물리적 혼합물을 포함하는 정제 코어로부터 유드라기트-L 및 우레아 멤브레인을 통하는 DP 방출에 대한 필름 두께의 효과를 나타내며,

도 11은 DP와 SBE₇β-CD의 물리적 혼합물을 포함하는 정제 코어를 에워싸는 180 μ두께의 유드라기트-S 및 우레아 필름 코팅을 통하는 DP에 대한 방출 프로필이고,

도 12는 90 μ두께의 셀룰로스 아세테이트(CA) 및 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP) 필름으로 코팅된 DP와 SBE₇β-CD의 물리적 혼합물을 포함하는 정제 코어로부터의 DP에 대한 방출 프로필이며,

도 13은 CA 및 HPMCP(50:50) 필름으로 둘러싸인 DP와 SBE₇β-CD의 물리적 혼합물을 포함하는 정제로부터의 DP 방출에 대한 필름 두께의 영향을 나타내고,

도 14는 지연형 및 제어형 방출의 조합된 프로필과 필름 두께 및 필름 조성물의 효과를 가진 정제로부터의 DP에 대한 방출 프로필이다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 제조가 용이하며, 치료제-시클로덱스트린 복합체 함유 약학적 제제에 근사한 치료제 용해도, 용해 프로필 및/또는 생체 이용률을 가진 제제를 제공함으로써 공지의 치료제/시클로덱스트린 물리적 혼합물 함유 약학적 제제에 본래 존재하는 단점들을 극복한다. 본 발명은 본 명세서에 기재한 바와 같은 광범위한 약학적 제제를 제조함에 있어서, 술포알킬 에테르-시클로덱스트린(SAE-CD)을 사용한다. 본 발명의 제제는 광범위한 치료제를 속방형, 제어형, 지연형, 지효형, 맥동형 및 서방형 전달하는 데 사용될 수 있다. 제제는 본 명세서에 기재된 바와 같은 광범위한 투약 형태에 포함시킬 수 있다.

술포알킬 에테르-시클로덱스트린 유도체

본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "알킬렌" 및 "알킬"은 각기 직쇄, 고리 및 분지쇄, 포화 및 불포화(즉, 한 개의 이중 결합을 함유) 2가 알킬렌기 및 1가 일킬기를 포함한다. 본 명세서에서 용어 "알칸올"도 알칸올기의 직쇄, 고리 및 분지쇄, 포화 및 불포화 알킬 성분을 포함하며, 히드록실기는 알킬 부분 상의 어떠한 위치에도 위치할 수 있다. 용어 "시클로알칸올"은 비치환 또는 치환(예를 들면, 메틸 또는 에틸 치환) 고리 알코올이다.

본 발명은 화학식 (I)로 나타낸 구조를 가진, 시클로덱스트린 유도체의 혼합물을 함유하는 조성물을 제공하며, 전반적으로 상기 조성물은 시클로덱스트린 분자당 평균 1 내지 3n + 6개의 알킬술폰산 부분을 함유한다. 또한, 본 발명은 단일 유형의 시클로덱스트린 유도체, 또는 50% 이상의 단일 유형의 시클로덱스트린 유도체를 함유하는 조성물을 제공한다.

본 발명의 시클로덱스트린 유도체는 하나 이상의 1차 히드록실기(즉, R₁내지 R₃중 하나 이상은 치환기임)가 치환되거나 1차 히드록실기 및 3번 위치 히드록실기(즉, R₁내지 R₃중 하나 이상과 R₄, R₆및 R₈중 하나 이상은 치환기임)가 치환된다. 2번 위치 히드록실기의 치환은, 본 발명자들의 연구에 기초할 때 이론적으로 가능하지만, 본 발명의 생성물 중에는 실질적으로 나타나지 않는다.

본 발명의 시클로덱스트린 유도체는 순수 조성물, 즉 적어도 시클로덱스트린 부분의 1차 히드록실기(즉, 화학식 (I)의 R₁, R₂또는 R₃) 상에서 치환이 일어나는 시클로덱스트린 유도체(들) 95 중량% 이상을 함유하는 조성물로 얻어진다.

본 발명의 조성물 중 어떤 것에서는 미반응 시클로덱스트린이 실질적으로 제거되며, 나머지 불순물(즉, 조성물의 5 중량% 미만)은 시클로덱스트린 유도체 함유 조성물의 성능에는 중요하지 않다.

일반적으로, 본 발명에서 사용되는 시클로덱스트린 유도체는 본 명세서에서 특히 참고 문헌으로 포함되는 미국 특허 제5,134,127호에 기재되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다. 이 제조 방법은 적당한 온도, 예를 들면 70℃ 내지 80℃에서 수성 기제에 시클로덱스트린을 가능한 최고 농도로 용해시키는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 시클로덱스트린 유도체를 제조하기 위하여, 존재하는 1차 CD 히드록실기의 몰수에 상응하는 적당한 알킬술폰의 양을 격렬하게 교반하면서 첨가하여 불균질한 상과 최대 접촉하게 한다.

검토한 여러 가지 SAE-CD 유도체는 SBE4p, SBE7p, SBE,,,B 및 S13E4y를 포함하며, 이들은 각기 화학식 (I)에서 n = 5, 5, 5 및 6이고, m = 4이며, 4, 7, 11 및 4 술포알킬 에테르 치환기가 존재하는 SAE-CD 유도체에 해당한다. 이들 SAE-CD 유도체는 난수용성 약제의 용해도를 여러 가지 정도로 증가시키는 것으로 나타났다. 예를 들면, 하기 표 1에 몇가지 SAE-CD(0.1 M, 25℃)와 메틸프레드니솔론으로 관찰된 결합 상수와 용해도를 요약하였다.

SAE-CD 종류	결합 상수	용해도(mg/mL)
SBE₄β	700	5.62
SBE₇β	710	5.95
SBE₁₁β	960	6.73
SBE₄γ	2600	14.74

다른 구체예에서, 본 발명은 유리 염기(3.6 ㎍/mL, 25℃)의 난수용성과 낮고 가변성인 생체 이용률을 가진 염기성 약제(pka = 6.28)인 디피리다몰(DP)을 사용하였다. SBE7β는 DP 용해도를 크게 증가시키는 것으로 나타났다. 하기 표 2에 상이한 pH 값에서 SBE7β-CD의 유무 하에서의 DP의 용해도를 요약하였다.

pH	SBE7β-CD 농도(M)	DP 용해도(㎍/mL)
7.0	0	3.56
7.0	0.1	504
4.0	0	1990
4.0	0.1	16000

상기 구체예는 본 발명에 의해 고려되는 SAE-CD 유도체의 일부를 예시하는 것이며, 본 발명이 가진 권리의 모든 범주로 한정하는 것은 결코 아니다.

술포알킬 에테르 시클로덱스트린 함유 약학적 제제

허용 가능한 용해도, 용해 프로필 및 생체 이용률 특성을 가진 시클로덱스트린 약학적 제제를 얻기 위하여, 일반적으로 시클로덱스트린과 치료제의 포접체 또는 봉입 복합체는 그것을 함유하는 약학적 제제를 제조하기 전에 별도로 예비 형성시켜야 하는 것으로 이 분야에서는 일반적으로 받아들이고 있었다. 그러나, 본 발명자들은 SAE-CD:치료제 복합체의 별도의 예비 형성이 불필요하다는 것을 발견하였다.

본 발명의 SAE-CD 함유 약학적 제제는 전술한 바와 같은 화학식 (I)의 SAE-CD 유도체, 약학적 담체, 치료제 및, 임의로 추가의 보조제와 활성성분을 포함하며, 치료제의 대부분은 SAE-CD 유도체와 복합체화되지 않는다.

본 발명의 제제에 포함된 치료제의 대부분만 SAE-CD와 복합체화되지 않도록 하기 때문에, 어떤 SAE-CD/치료제 복합체가 존재할 수도 있다. 본 발명의 제제 내에 SAE-CD 치료제 복합체의 존재는 의도할 수도 있고, 의도하지 않을 수도 있는데, 즉 복합체는 스텔라 등의 특허에 따라서 별도로 제조한 다음, 제제에 포함시키거나, 또는 복합체는 본 발명의 제제를 제조하는 중에 형성될 수도 있다.

보통, "SAE-CD/치료제 복합체"는 화학식 (I)의 술포알킬 에테르-시클로덱스트린 유도체와 치료제의 포접체 또는 봉입 복합체를 의미한다. 복합체에 존재하는 SAE-CD:치료제의 비는 다양할 수 있지만, 대개는 각기 몰을 기준으로 약 1:2 내지 2:1, 바람직하게는 약 1:1의 범위이다. "복합체화된"이란, "포접체 또는 봉입 복합체의 일부가 되는" 것을 의미하며, 즉, 복합체화된 치료제는 술포알킬 에테르-시클로덱스트린 유도체와 함께 포접체 또는 봉입 복합체의 일부이다. "대부분"이란, 치료 화합물의 약 50 중량% 이상을 의미한다. 그러므로, 본 발명에 따른 제제는 약 50 중량% 이상이 SAE-CD와 복합체화되지 않은 치료제를 함유한다. 여러 가지 구체예에서, 바람직하게는 60 중량% 이상, 보다 바람직하게는 75 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 90 중량% 이상, 가장 바람직하게는 95 중량% 이상의 치료제는 약학적 제제 내에서 SAE-CD와 복합체화되지 않은 상태로 남아있다.

치료제는 본 발명의 조성물을 함유하는 투약 형태를 환자에게 투여할 때와 조성물이 체액에 노출될 때 SAE-CD와 복합체화하기 시작하도록 의도하였다. 예를 들면, 치료제와 SAE-CD의 분말을 함유하는 캡슐이 환자에게 경구 투여되었을 때, 그 캡슐은 용해되어 위액이 치료제 및 SAE-CD와 접촉하게 되고, SAE-CD/치료제 복합체가 형성될 것이다. 적당한 투약 형태는 투약 형태로부터 방출되기 전에 물리적 혼합물을 수화시켜서 적당한 복합체를 형성하게 한다.

제제 내에 존재하는 SAE-CD:치료제의 비는 약제의 고유 용해도, 약제의 예상 투여량 및 특정 약제와 특정 SAE-CD 간의 봉입 복합체화에 대한 결합 상수와 같은 다수의 인자에 의존한다. 이들 조합된 인자는 투약 형태에 필요한 SAE-CD의 양, 따라서 SAE-CD:치료제의 비를 결정한다.

대부분의 SAE-CD의 분자량은 약 2,000이고, 대부분의 약제는 분자량이 20 내지 500 범위이며, 대부분의 약제는 SAE-CD와 1:1 봉입 복합체를 형성한다. 이들 분자량 차이때문에 SAE-CD의 필요량은 약제의 양의 최소한 4 내지 10 배가 될 것이다. 이것은 CD 1 몰당 약제 1 몰을 용해시킨다고 가정한 것이다. 그러나, 이것은 약제와 CD 간에 결합 상수가 극히 높다고 가정한 것이다(이하 참조). 대부분의 솔리드형 약제 형태를 위하여, 총 중량으로 1 그램 미만인 정제를 갖는 것이 가장 좋으며, 정제 내에 다른 부형제가 있어야 하기 때문에, 500 mg 미만의 CD를 함유해야 한다. 그러므로, 이 간단한 가정을 기초하면, SAE-CD와 함께 조제될 수 있는 약제의 양은 50 mg 미만이어야 한다. 대부분의 약제는 SAE-CD와의 결합 상수가 극히 높지 않기 때문에, 조제될 수 있는 약제의 총 투여량은 50 mg 미만이다.

보다 상세하게는, 약제는 SAE-CD와 약한 봉입 복합체 내지는 매우 강한 봉입 복합체를 형성할 수 있다. 매우 약한 봉입 복합체는 결합 상수가 약 500 M^-1미만인 것이고, 약한 상수는 결합 상수가 약 500 내지 약 1,000 M^-1인 것이며, 중간 결합제는 결합 상수가 약 1,000 내지 약 5,000 M^-1이고, 강한 결합제는 결합 상수가 약 5,000 내지 약 20,000 M^-1인 것이며, 매우 강한 결합제는 약 20,000 M^-1을 초과한다.

SAE-CD의 존재 하에서 난용성 약제의 용해도의 상대적 증가는 존재하는 SAE-CD의 결합 상수와 몰 농도의 산물이다. 매우 약하게 결합된 약제에 대하여, 몰을 기준으로 SAE-CD와 약제 간에 100:1의 비가 필요할 수도 있다. 이것이 그 경우라면, 제제 내 약제의 양은 1 mg 정도로 낮아야 할 수도 있다. SAE-CD와 약제 간의 결합 상수가 매우 강한 경우, 약 1:1의 비가 허용될 수 있다. 그러한 경우에서, 약제의 고유 용해도가 적당하다면, 50 mg 정도로 높은 약제 투여량을 사용할 수 있다. 다수의 약제에 대해 현실적인 결합 상수로, 결합 상수가 10,000 M^-1인 약제를 고려하자. 0.1 M SAE-CD의 존재 하에 약제의 용해도는 SAE-CD의 부재 하의 용해도에 비하여 약 1,000 배로 증가될 것이다. 약제의 고유 용해도가 약 1 ㎍/ml인 경우, 약 1 ㎍/ml의 용해도만이 0.1 M SAE-CD의 존재 하에 가능할 것이지만, 약제의 고유 점도가 약 10 ㎍/ml인 경우, 약 10 ㎍/ml의 용해도가 약 0.1 N SAE-CD의 존재 하에 가능할 수도 있다.

본 발명에 기재된 투약 형태에 대하여, SAE-CD:치료제의 비는 몰을 기준으로 대체로 100:1 내지 약 1:1, 바람직하게는 약 20:1 내지 약 1:1 범위이다. 따라서, SAE-CD는 어떤 약제에 대해 과잉의 치료제, 한편으로는 다른 약제에 대해서는 최소 과량으로 존재하는 것이 일반적이다. 과량은 약제의 고유 용해도, 약제의 예상 투여량 및 특정한 약제와 특정한 SAE-CD 간의 봉입 복합체화에 대한 결합 상수에 의하여 결정된다.

여러 가지 치료제/SAE-CD 물리적 혼합물 함유 약학적 제제, 즉 삼투 펌프 정제, 층상 정제, 코팅된 정제, 코팅된 펠릿, 재구성용 분말, 캡슐, 코팅된 과립 및 핫멜트 압출 필름은 본 발명에서 고려된다.

본 발명의 코팅된 정제, 과립 및 펠릿은 필름 코팅과 솔리드형 코어를 포함한다. 필름 코팅은 필름 형성제 및 공극 형성제를 포함한다. 필름 코팅은 다수의 필름 형성제 및/또는 공극 형성제를 포함할 수 있으며, 예를 들면 필름 형성제의 조합을 특정 필름 코팅에 사용할 수 있다.

용어 "필름 형성제" 및 "방출 조절제"는 본 명세서에서 상호 교환 가능하게 사용하며, 제제의 솔리드형 코어 주위에 필름 코팅을 형성하고 상기 코어로부터 치료제 또는 SAE-CD의 방출을 제어하거나 방출 속도를 늦추는 폴리머 화합물(천연, 합성, 반합성 또는 유전공학적 공급원)을 포함하는 것으로 한다. 본 발명에서 고려되는 필름 형성제는 본 명세서에서 예시하는 특정한 구체예로 더 설명하기로 한다.

그 과정이 실시예 1에 상세된 도 1은 SAE-CD와 치료제의 복합체화에서만 상이할 뿐인 삼투 펌프 정제를 함유하는 두 개의 메틸프레드니솔론(MP)에 대한 방출 프로필을 도시한다. 첫번째의 것은 메틸프레드니솔론/SBE7β-CD 물리적 혼합물을 함유하고, 두번째의 것은 메틸프레드니솔론-SBE₇β-CD 복합체를 함유하는 두 가지 조성물을 실시예 1에 따라서 제어형 방출 삼투 펌프 정제를 조제하였다. 약학적 담체와 함께 MP와 SBE₇β-CD(1:7 몰비로 존재함)를 솔리드형 코어로 압축하고, 에틸셀룰로스, PEG3350, PEG400 및 에탄올의 혼합물로 분무 코팅하여 솔리드형 코어 주위에 140 ㎛ 두께의 필름 코팅을 형성하였다. 용해 프로필은 메틸프레드니솔론(MP)에 대하여 USP 용해 장치 II(100 rpm, 37℃) 및 HPLC 분석을 사용하여 결정하였다. 2,6-톨루이디노 나프탈렌 술포네이트(2,6-TNS)를 사용하는 형광계 분석을 전개하여 SAE-CD를 정량하였다. 도 1에 백색 동그라미로 나타낸 제1 제제는 별도로 예비 형성된 MP-SBE₇β-CD 동결 건조 복합체를 함유한다. 흑색 동그라미로 나타낸 제2 제제는 SBE₇β-CD와의 물리적 혼합물로서 대부분의 복합체화되지 않은 MP의 대부분을 함유한다. 사각형으로 나타낸 제3 제제는 락토스, 프럭토스 및 MP의 물리적 혼합물을 함유한다. 예비 형성된 복합체와 물리적 혼합물에 해당하는 곡선들의 유사성에 의하여 후자는 전자와 유사하거나 실질적으로 유사한 방출 프로필을 갖는다는 것이 밝혀졌다. 이 특정한 투약 형태에 대하여, MP 및 SBE₇β-CD가 실질적으로 동일한 방출 프로필을 갖는다는 것에 유의해야 한다. 결과는 MP 및 SBE₇β-CD에 대해 각각 도 2a 및 도 2b에 나타내었다.

치료제가 테스토스테론(TST)인 경우, SBE₇β-CD과 TST는 각기 동결 건조 혼합물로서 동일한 방출 프로필을 나타내었다(도 8). 정제의 솔리드형 코어는 TST와 SBE₇β-CD의 1:1 몰비를 포함한다. 이 정제의 필름 코팅은 소르비톨, PEG 400 및 셀룰로스 아세테이트를 포함한다. 물리적 혼합물과 복합체 제제의 방출 프로필은 기준선 TST/프럭토스-락토스 제제의 방출 프로필과 비교하였다.

MP와 SBE₇β-CD의 물리적 혼합물 또는 동결 건조 복합체를 포함하는 정제 코어를 둘러싸는 필름 코팅 또는 멤브레인의 두께를 200 ㎛로 증가시키면, 물리적 혼합물 대 동결 건조 복합체의 방출 프로필에서 약간의 차이가 나타나지만, SBE₇β-CD는 MP의 방출 프로필과 실질적으로 유사한 방출 프로필을 가졌다. 결과는 MP와 SBE₇β-CD에 대해 각각 도 3a 및 도 3b에 나타내었다. 필름 두께가 38, 89, 137, 198 및 234 ㎛인 추가의 예시적인 필름 코팅된 정제를 제조하고 상기와 같이 평가하였다. 결과는 도 4a 및 도 4b에 나타내었으며, 각각의 투약 형태에서 SBE₇β-CD가 MP와 실질적으로 동일한 방출 프로필을 나타냄을 가리켰다. 234 ㎛ 필름 구체예에서, 동결 건조된 복합체는 MP보다 빠르게 SBE₇β-CD를 방출하는 것으로 나타났지만, 도 4a 및 도 4b의 물리적 혼합물에 대한 방출 속도 데이타를 필름 두께의 역에 대해서 도시한 결과, SBE₇β-CD는 MP와 실질적으로 유사한 방출 프로필을 가졌다(도 5).

필름 두께는 소정의 투약 형태의 방출 프로필에 대해 유의적인 영향을 가져야 될 필요는 없다. 도 10은 필름 두께가 유드라기트-L/우레아 필름 코팅 및 디피리다몰/SBE₇β-CD 물리적 혼합물 솔리드형 코어를 포함하는 지연형 방출 제제에 대해 갖는 효과를 도시한다. 그 결과는, 이 구체예에 대해서 DP에 대한 방출 프로필이 필름 두께에는 독립적이지만 용액 pH에 대해서는 의존적임을 가리킨다.

필름 코팅 조성물을 유드라기트-S 및 우레아로 바꾸면, 약 pH 6.8 보다는 약 pH 7.2에서 DP를 방출하는 지연형 방출 제제를 만들 수 있다(도 11). 보다 염기성인 pH는 환자의 하부 소장 또는 대장에서 보이는 pH에 해당한다. 따라서, 솔리드형 코어와 필름 코팅을 포함하는 치료제의 장내 또는 직장 결장내 방출을 위한 지연형 방출 제제를 제조할 수 있으며, 상기 솔리드형 코어는 치료제와 SAE-CD를 포함하며 상기 필름 코팅은 pH 의존적인 용해도를 가진 폴리머인 필름 형성제를 포함한다.

솔리드형 코어를 둘러싸는 필름은 MP와 SBE₇β-CD의 방출에 영향을 미친다. 코어를 둘러싸는 필름이 없는 본 발명의 구체예에서, SBE₇β-CD와 MP의 물리적 혼합물을 포함하는 코어는 이들의 복합체를 포함하는 코어와 동일하거나 실질적으로 방출 특성을 가질 수 있다. 도 6은 동결 건조 복합체(흑색 동그라미), 물리적 혼합물(백색 동그라미) 및 프럭토스-락토스-MP 물리적 혼합물(사각형)을 포함하는 솔리드형 코어로부터의 MP 방출 프로필을 도시한다. 이 실시예에서, 프럭토스-락토스 혼합물은 용해제라기보다는 삼투제 역할을 한다. 물리적 혼합물은 복합체와 실질적으로 동일한 방출 프로필을 나타낸다.

MP/SBE₇β-CD의 몰비는 소정의 투약 형태의 방출 프로필에 영향을 미칠 수 있다. 도 7a 내지 도 7d는 물리적 혼합물로서 MP와 SBE₇β-CD를 포함하는 필름 코팅된 정제(도 7a 및 도 7c)와, 동결 건조 복합체(도 7b 및 도 7d)로부터의 MP 및 SBE₇β-CD 방출 프로필을 도시하며, MP/SBE₇β-CD 몰비는 1/10, 1/7 및 1/3(w/w)이다. 그 결과는 SBE₇β-CD의 상대량을 감소시키면 MP에 대한 관찰된 방출 프로필을 감소시키는 것으로 나타났다. 따라서, 상이한 방출 프로필을 갖는 투약 형태는 MP/SBE₇β-CD 비를 조절함으로써 제조할 수 있다. 또한, 그 결과, 물리적 혼합물과 동결 건조 복합체는 실질적으로 동일한 방출 특성을 갖는 것으로 나타났다.

사용된 필름 코팅은 pH 의존적인 용해도를 갖는 폴리머를 포함할 수 있다. 도 9는 정제 코어와 필름 코팅을 포함하는 지연형 방출 제제에 대한 방출 프로필을 도시한다. 정제 코어는 SBE₇β-CD와 디피리다몰(DP)의 물리적 혼합물을 포함한다. 필름 코팅(150 ㎛)은 pH 의존적인 용해도를 나타내는 유드라기트-L을 포함한다. 정제를 함침시키는 용액의 pH가 두 시간 후에 1.5에서 6.8로 상승하면, SBE₇β-CD와 DP는 실질적으로 동일한 방출 프로필을 나타낸다. 두 시간 지연은 환자의 회장 또는 공장에서 DP의 대부분을 방출시키는 투약 형태에 해당한다.

본 발명의 필름 코팅 또는 멤브레인은 필름 형성제의 조합을 포함할 수 있다. 도 12는 필름 코팅이 셀룰로스 아세테이트(CA)와 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP)의 1:1 혼합물을 포함하고, 솔리드형 코어가 SBE₇β-CD 및 DP를 포함하는 본 발명의 한 가지 구체예를 도시한다.

필름 형성제의 이 조합은 치료제의 지연형 및 제어형의 조합된 방출을 가진 제제를 제공한다.

필름 두께를 90 ㎛에서 170 ㎛로 변화시키는 것은 pH 의존적인 용해도를 가진 필름 형성제를 사용하는 DP의 방출 프로필에 실질적으로 영향을 미치는 것으로 보이지는 않는다. 따라서, 이 구체예에서, 본 발명은 필름 두께에 단지 약간 의존하는 방출 프로필을 가진 지연형 및 제어형 방출 약학적 제제를 제공한다(도 13).

본 발명의 특정한 구체예는 지연형 방출, 지연형 및 제어형의 조합형 방출 및 단지 제어형 방출을 나타내는 것으로 할 수 있다. 도 14의 구체예에서, DP/SBE₇β-CD 함유 정제 코어는 여러 가지 비율과 필름 두께로 존재하는 CA:HPMCP로 코팅하였다. 사각형으로 나타낸 지연형 방출의 구체예는 CA:HPMCP의 1:1 비를 포함하는 90 ㎛ 필름 코팅을 포함하였다. 따라서, CA:HPMCP의 비를 변경시킴으로써, 투약 형태의 전체 방출 프로필에 대한 제어형 및 지연형 방출의 상대적인 기여를 조절할 수 있다.

본 발명에 따른 SAE-CD의 부재 하에, 적당한 약제 방출은 본 명세서에서 예시한 치료제에 대하여 얻을 수 없을 것이라는 것에 유의해야 한다. CA:HPMCP(50:50) 120 ㎛ 두께 필름으로 둘러싼 DP, 시트르산 및 프럭토스-락토스를 포함하는 정제 코어를 예로 들면, DP의 방출은 얻어지지 않았다. 동일한 정제 코어를 유드라기트-L이 우레아(50:50) 120 ㎛ 두께 필름으로 둘러싼 또다른 예에서, 불완전한 DP 방출이 관찰되었다.

따라서, 본 발명은 정제 코어와 상기 정제 코어 주위의 필름 코팅을 지연형 방출, 제어형 방출 또는 지연형 및 제어형의 조합형 방출 프로필을 가진 약학적 제제이고, 상기 정제 코어는 치료제와 SAE-CD의 물리적 혼합물을 포함하고, 상기 필름 코팅은 필름 형성제의 조합을 포함한다.

추가의 삼투 펌프 정제를 실시예 2에 따라서 제조하였으며 이들 용해 특성을 평가하였다. 이들 정제는 셀룰로스 아세테이트, 에틸 셀룰로스, 왁스, 유드라기트 E100, 유드라기트 RS 및 유드라기트 RL, 유드라기트 L, 유드라기트 S, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 HPMC 아세테이트 숙시네이트 중 하나 이상을 포함하는 필름 코팅으로 둘러싸인 DP/SAE-CD 함유 정제 코어를 포함한다. 평가된 공극 형성제는 폴리(에틸렌 글리콜) 3350(PEG 3350), 소르비톨, 수크로스 및 우레아를 포함한다.

본 명세서에서 사용하는 용어 "공극 형성제"는 본 발명의 필름 코팅 내 공극의 형성을 촉진하거나 필름의 투수성을 개선하는 제제로 기술한다. 이러한 공극 형성제로는 락토스, 덱스트로스, 프럭토스, 수크로스, 만노스 등과 같은 탄수화물; 시트르산, 타르타르산, 푸마르산, 숙신산, 글리콜산, 락트산, 이들의 조합 및 그 염과 같은 α-히드록실산; 브롬화물, 플루오르화물, 요오드화물 및 염화물과 같은 할로겐화물 반대 이온; 마그네슘 및 칼슘과 같은 2가 금속 양이온; 인산, 황산, 술폰산, 질산, 중탄산, 이들의 조합 및 그 염과 같은 음이온 제제; HPC, HPMC, 히드록시에틸셀룰로스, 메틸셀룰로스와 같은 셀룰로스; 폴리(산화에틸렌); 폴리(비닐 피롤리돈); 구아, 크산탄 검, 알긴산, 아카시아, 트라가칸트, 이들의 조합 및 그 염과 같은 검 및 겔화제; 몬모릴로나이트 점토, 벤토나이트, 비검, 카올린 점토와 같은 점토; 기타, 예를 들면 규조토, 마그네슘 실리케이트, 벤토나이트, 헥토라이트, 플루로닉스(PLURONICS), 친수성 계면활성제; 소르비톨, 만니톨, 크실리톨과 같은 폴리올; 알부민, 콜라겐, 젤라틴과 같은 단백질; 수용성 아미노산; 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 붕괴제 및 수용성 화합물; 및 이들의 조합을 예로 들 수 있다. 투수성인 공극 형성제가 필름의 투과성을 개선하는 데 사용될 수 있다.

본 발명의 제제는 체액에 노출되었을 때 SAE-CD 복합체를 형성하는 것으로 의도한다. 특정한 구체예에서, 본 발명의 투약 형태는 치료제를 방출하기 전에 SAE-CD/치료제 물리적 혼합물을 수화시켜서 복합체 형성을 촉진한다.

생체 이용률 및 생흡수 속도의 변경 방법

불량한 생체 이용률을 가진 난수용성의 소수성 약제에 대하여, 유리하게는 본 발명은 수용성을 향상시키고, 환자 내 생체 이용률 및/또는 생흡수 속도를 조정하는 방법을 제공한다. 생체 이용률이 극히 높은 수용성의 친수성 약제를 제공하기 위해, 본 발명은 환자 내 생체 이용률을 조정하는 방법을 제공한다.

용어 "난수용성' 및 "소수성"은 중성수 중에서 20℃에서 약 1 mg/ml 미만의 용해도를 가진 치료제를 의미한다. "수용성" 및 "친수성"이란, 중성수 중에서 20℃에서 약 1 mg/mL을 초과하는 용해도를 가진 치료제를 의미한다.

어떤 구체예에서, 치료제의 생체 이용률 또는 생흡수 속도를 변경하기 위한 본 발명의 방법은 치료제와 술포알킬 에테르-시클로덱스트린 유도체의 조합을 제공하는 단계 및 상기 조합물을 환자에게 투여하는 방법을 포함한다. "생체 이용률 및/또는 생흡수 속도를 변경하는"이란, SAE-CD와 조합하여 투여하였을 때 치료제의 생체 이용률 및/또는 생흡수 속도는 단독으로 투여했을 때의 생체 이용률 및/또는 생흡수 속도와는 상이하다(또는 이에 관하여 변경되었다)는 것을 의미한다.

다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 술포알킬 에테르-시클로덱스트린 유도체와 복합체화되지 않은 치료제를 단일의 약학적으로 허용 가능한 투약 형태로 함께 조제하는 단계 및 상기 투약 형태를 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

메카니즘으로 지지하지 않더라도, SAE-CD가 환자 내에서 체액에 노출된 후에 치료제와 포접체 또는 봉입 복합체를 형성함으로써 치료제의 생체 이용률 및/또는 생흡수 속도를 변경시킨다고 믿어진다. SAE-CD/치료제 조합물은 후술하는 바와 같이 다양한 방법으로 제제화할 수 있다. 다만, SAE-CD는 제제를 투여한 환자 내에서 치료제와 복합체화되기에 충분한 양으로 존재해야될 뿐이다.

개설

본 발명에 포함될 수 있는 치료제는 수용성, 생체 이용률 및 친수성에 대해 광범위한 값을 가질 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 (I)의 SAE-CD와 포접체 또는 봉입 복합체를 형성하는 어떠한 치료제도 고려한다. 본 발명에서 특히 적당한 치료제는 난수용성, 소수성 치료제 및 수용성, 친수성 치료제이다. 본 발명은 약 500 mg 미만, 바람직하게는 약 150 mg 미만, 보다 바람직하게는 약 50 mg 미만의 치료제를 포함하는 단위 투약으로 제제에 사용될 수 있다.

본 발명의 제제에 혼입되는 치료 화합물의 양은 제약 분야의 공지된 윈리에 따라서 선택될 수 있다. 치료학적 유효량의 치료 조성물이 특히 고려된다. 용어 "치료학적 유효량"이란, 예를 들면 의약에 관해서 약학적 유효량으로 고려되는 것으로 이해하면 된다. 약학적 유효량은 요구되거나 목적하는 치료 반응을 이끌어내기에 충분한 약제 또는 약학적 활성 물질의 양, 바꾸어 말하면, 환자에게 투여했을 때 분명한 생물학적 반응을 이끌어내기에 충분한 양이다. 비타민 또는 미네랄에 관하여 사용되는 바와 같이, "유효량"은 환자에 대한 특정 성분의 미국 일일 권장량("RDA")의 약 10% 이상의 양을 의미한다. 예를 들면, 소정 성분이 비타민 C인 경우, 비타민 C의 유효량은 RDA의 10% 이상을 제공하기에 충분한 비타민 C의 양을 포함한다. 통상, 정제가 미네랄 또는 비타민을 포함하는 경우, 더 많은 양, 바람직하게는 적절한 RDA의 약 100%이상을 포함한다.

치료 화합물은 미분 형태, 즉 분말 또는 과립으로 사용하여 용해 속도를 증가시키는 것이 일반적이다. 미분말 치료 화합물을 사용하여 용해 속도를 증가시키는 것이 바람직하며, 치료 화합물은 80% 이상, 바람직하게는 90% 이상이 100 메쉬(150 미크론) 스크린을 통과할 수 있는 것이 보다 바람직하다. 혼입시키고자 하는 치료 화합물의 양은 조성물을 기준으로, 통상 약 0.1 중량% 내지 50 중량%, 바람직하게는 약 1 중량% 내지 25 중량% 범위이고 비율은 사용하는 치료 화합물에 따라서 적절히 조절할 수 있다.

치료제로서, 베노플록사신, 날리딕스산, 에녹사신, 오플록사신, 아미플록사신, 플루메퀸, 토스플록사신, 피로미드산, 피페미드산, 밀록사신, 옥솔린산, 시녹사신, 노르플록사신, 시프로프록사신, 페플록사신, 로메플록사신, 엔로플록사신, 다노플록사신, 빈플록사신, 사라플록사신, 이바플록사신, 디플록사신 및 이들의 염과 같은 난수용성 피리돈-키르복실산계 합성 항균제를 사용할 수 있다. 다른 치료제로는 페니실린, 테트라시클린, 세팔로스포린 및 기타 항생제, 항균제 물질, 항히스타민제 및 충혈 제거제, 항염증제, 구충제, 항바이러스제, 국소 마취제, 항진균제, 항아메바제, 또는 항트리코모나스제, 진통제, 항관절염제, 항천식제, 항응고제, 항경련제, 항울제, 항당뇨병제, 항신생물제, 항정신병제, 항고혈압제 및 근육 이완제가 있다. 대표적인 항균제 물질로는 베타-락탐 항생제, 테트라시클린, 클로람페니콜, 네오마이신, 그라미시딘, 바시트라신, 술폰아미드, 니트로푸라존, 날리딕스산 및 유사체와 플루달라닌/펜티지돈의 항균제 조합이 있다. 대표적인 항히스타민제 및 충혈 제거제는 페릴아민, 클로르페니라민, 테트라히드라졸린 및 안타졸린이다. 대표적인 항염증 약제는 코르티손, 히드로코르티손, 베타메타손, 덱사메타손, 플루오코르톨론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 인도메타신, 술린닥 및 그 염과 상응하는 황화물이다. 대표적인 구충제 화합물은 이베르멕틴이다.

대표적인 항바이러스 화합물은 아시클로비르 및 인터페론이다. 대표적인 진통 약제는 디플루니살, 아스피린 또는 아세타미노펜이다. 대표적인 항관절염제는 페닐부타존, 인도메타신, 실린닥, 그 염 및 상응하는 황화물, 덱사메타손, 이부프로펜, 알로푸리놀, 옥시펜부타존 또는 프로베네시드이다. 대표적인 항천식 약제는 테오필린, 에페드린, 베클로메타손 디프로피오네이트 및 에피네프린이다. 대표적인 항응고제는 비스히드록시쿠마린 및 와르파린이다. 대표적인 항경련제는 디페닐히단토인 및 디아제팜이다. 대표적인 항울제는 아미트립틸린, 클로르디아제폭시드 퍼페나진, 프로트립틸린, 이미프라민 및 독세핀이다. 대표적인 항당뇨병제는 인슐린, 소마토스타틴 및 그 유사체, 톨부타미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드 및 클로르프로파미드이다. 대표적인 항신생물제는 아드리아마이신, 플루오로우라실, 메토트렉세이트 및 아스파라기나제이다. 대표적인 항정신병제는 프로클로르페라진, 티오리다진, 몰린돈, 플루페나진, 트리플루오페라진, 퍼페나진, 아미트립틸린 및 트리플루오프로마진이다. 대표적인 항고혈압제는 스피로노락톤, 메틸도파, 히드랄라진, 클로니딘, 클로로티아지드, 데세르피딘, 티몰롤, 프로프라놀롤, 메토프롤롤, 프라조신 염산염 및 레세르핀이다. 대표적인 근육 이완제는 숙신일콜린-클로라이드, 단브로렌, 시클로벤자프린, 메토카르바몰 및 디아제팜이다.

사용할 수 있는 치료제의 어떤 다른 특정예로는 아디페닌, 알로바르비탈, 아미노벤조산, 아모바르비탈, 암피실린, 아네톨, 아스피린, 아조프로파존, 아잘렌 바르비투르산, 베클로메타손, 베클로메타손 디프로프로네이트, 벤시클란, 벤즈알데히드, 벤조카인, 벤조디아제핀, 벤조티아지드, 베타메타손, 베타메타손 17-발레레이트, 브로모벤조산, 브로모이소발레릴우레아, 부틸-p-아미노벤조에이트, 클로랄 수화물, 클로람부실, 클로람페니콜, 클로로벤조산, 클로르프로마진, 신남산, 클로피브레이트, 보효소 A, 코르티손, 코르티손 아세테이트, 시클로바르비탈, 시클로헥실 안트라닐레이트, 데옥시콜산, 덱사메타손, 덱사메타손 아세테이트, 디아제팜, 디지톡신, 디곡신, 에스트라디올, 플루페남산, 플루오시놀론 아세토나이드, 5-플루오로우라실, 플루르비프로펜, 그리세오풀빈, 구아이아줄렌, 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 이부프로펜, 인디칸, 인도메타신, 이오딘, 케토프로펜, 란카시딘계 항생제, 메페남산, 메나디온, 메포바르비탈, 메타르비탈, 메티실린, 메트로니다졸, 미토마이신, 니트라제팜, 니트로글리세린, 니트로수레아스, 파라메타손, 페니실린, 펜토바르비탈, 페노바르비탈, 페노바르비톤, 페닐-부티르산, 페닐-발레르산, 페니토인, 프레드니솔론, 프레드니솔론 아세테이트, 프로게스테론, 프로필파라벤, 프로실라리딘, 프로스타글란딘 A 계열, 프로스타글란딘 B 계열, 프로스타글란딘 E 계열, 프로스타글란딘 F 계열, 퀴놀론 항미생물제, 레세르핀, 스피로노락톤, 술파세타미드 나트륨, 술폰아미드, 테스토스테론, 탈리도미드, 티아민 디라우릴술페이트, 티암페니콜팔미테이트, 티오펜탈, 트리암시놀론, 비타민 A, 비타민 D3, 비타민 E, 비타민 K3 및 와르파린이 있으며 이들에 한정되는 것은 아니다.

약학적 제제 내에 함유된 치료 화합물(들)은 그것의 약학적으로 허용 가능한 염으로 제조될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한 염"은 치료제가 이들의 산 또는 염기 염을 만듦으로써 변경되는 개시된 화합물의 유도체를 말한다. 약학적으로 허용 가능한 염의 예로는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기산 또는 유기산 염; 카르복실산과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기산 등이 있으며, 이들에 한정되는 것은 아니다. 약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들면, 비독성 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상의 비독성 염 또는 4차 암모늄염을 포함한다. 예를 들면, 그러한 통상의 비독성 염은 염산염, 브롬산염, 황산염, 술폰산염, 술팜산염, 인산염, 질산염 등과 같은 무기산염으로부터 유도된 것과 아미노산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티온산 등과 같은 유기산으로부터 제조된 염이 있다.

본 발명의 약학적으로 허용 가능한 염은 종래 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 부분을 함유하는 모체 치료 화합물로부터 합성할 수 있다. 통상, 그러한 염은 물 또는 유기 용매 중에, 또는 양자의 혼합물 중에 이들 화합물의 유리산 또는 염기 형태와 소정량의 적당한 염기 또는 산을 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 일반적으로, 비수성 매질이 바람직하다. 적당한 염의 목록은 본 명세서에서 참고 문헌으로 인용하는 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18판, 맥 퍼블리싱 컴파니(Mack Publishing Company), 펜실베이니아주 이스턴 소재, 1990, 40장]에 나타나 있다.

용어 "약학적으로 허용 가능한"은, 정상적인 의료 판단의 범주 내에서, 지나친 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제점들 또는 합병증없이, 합당한 유익/위험 비율에 상응하면서 사람과 동물의 조직과 접촉시키는 데 사용하기에 적당한 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투약 형태에 관한 것으로 본 명세서에서 사용한다.

본 명세서에서 사용하는 바와 같이, 용어 "활성 성분"은 향료, 감미료, 비타민, 미네랄 및 제약용의 다른 그러한 화합물로 정의한다. 또한, 본 발명의 제제는 착색제, 붕괴제, 윤활제, 생물 접착제 등과 같은 보조제도 함유한다.

붕괴제로는 옥수수 전분, 감자 전분, 이들의 전호화 및 변성 전분과 같은 전분, Ac-di-sol, 몬모릴로나이트 점토, 가교 결합 PVP, 감미제, 벤토나이트 및 비검(VEEGUM^TM), 미세 결정 셀룰로스, 알기네이트, 나트륨 전분 글리코레이트와 같은 셀룰로스제, 아가, 구아, 로커스트 빈, 카라야, 펙틴 및 트라가칸트와 같은 검이 있다. 특정한 구체예에서, 본 발명의 정제는 SAE-CD/치료제 물리적 혼합물이 그 안에서 수화되도록 너무 빠르게 용해되지 않는다.

본 발명의 제제에 포함될 수 있는 프로테아제 저해제는 안티파인, 루페틴, 키모스타틴, 아미스타틴 및 푸로마이신을 예로 들 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 제제에 포함될 수 있는 투과 증강제는 EDTA 및 폴리카르복실산과 같은 칼슘 킬레이트화제; 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 도데실 술페이트 및 트윈과 같은 계면 활성제; 나트륨 타우로콜레이트와 같은 담즙 염; 올레산 및 리놀레산과 같은 지방산; 및 아존(AZONE) 및 디알킬 술폭시드를 예로 들 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.

조성물 내에 혼입되는 향료는 합성 향미유 및 향미 방향유 및/또는 천연유, 식물, 잎, 꽃, 과일 등으로부터의 추출물 및 이들의 조합 중에서 선택될 수 있다. 이들은 계피유, 상록수의 오일, 페퍼민트유, 도브유, 월계수유, 아니스유, 유칼립투스, 백리향유, 삼엽유, 육두구유, 세이지유, 비터 아몬드유 및 카시아유를 포함할 수 있다. 또한, 바닐라, 레몬, 오렌지, 포도, 라임, 그레이프프루트를 비롯한 감귤류 오일, 사과, 배, 복숭아, 딸기, 나무딸기, 체리, 자두, 파인애플, 살구 등의 과일 정유도 향료로서 유용하다. 특히 유용한 것으로 밝혀진 향료는 시판되는 오렌지, 포도, 체리 및 풍선검 향료와 이들의 혼합물이다. 향료의 양은 목적하는 관능 효과를 비롯한 다수의 인자에 따를 수 있다. 특히 바람직한 향료는 포도 및 체리 향료와 오렌지같은 감귤류 향료이다.

본 발명의 제제에 혼입하고자 하는 재료는 사전 처리하여 과립을 형성할 수 있다. 이 방법은 과립화로서 공지되어 있다. 통상 정의되는 바와 같이, "과립화"는 작은 입자들을 더 큰 영구 응집물로 모아서 적당한 농도를 가진 자유 유동성 조성물을 얻는 어떤 크기 확장 방법이다. 이와 같이 과립화된 조성물은 건조사형의 농도와 유사한 농도를 가질 수 있다. 과립화는 혼합 장치 내에서 교반함으로써, 또는 압축, 압출 또는 응집에 의하여 수행할 수 있다.

본 명세서에서 사용하는 바와 같이, 용어 "비타민"은 식이요법에서 요구되는 미량의 유기 물질을 말한다. 본 발명의 목적에 있어서, 용어 "비타민(들)"은 티아민, 리보플라빈, 니코틴산, 판토텐산, 피리독신, 비오틴, 폴산, 비타민 B12, 리포산, 아스코르브산, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E 및 비타민 K를 포함하며, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 이들의 보효소도 용어 "비타민" 내에 포함된다. 보효소는 비타민의 특이적인 화학 형태이다. 보효소로는 티아민 피로포스페이트(TPP), 플라빈 모노뉴클레오티드(FMM), 플라빈 아데닌 디뉴클레오티브(FAD), 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드(NAD), 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트(NADP), 보효소 A(CoA), 피리독살 포스페이트, 비오시틴, 테트라히드로폴산, 보효소 B12, 리포일리신, 11-cis- 레티날 및 1,25-디히드록시콜레칼시페롤이 있다. 용어 "비타민(들)"으로는 콜린, 카르니틴 및 알파, 베타 및 감마 카로텐도 있다.

본 명세서에서 사용한 바와 같이, 용어 "미네랄"은 사람 식이요법에서 요구되는 무기 물질, 금속 등을 말한다. 따라서, 본 명세서에서 사용되는 바의 용어 "미네랄"로는 칼슘, 철, 아연, 셀레늄, 구리, 요오드, 마그네슘, 인, 크롬 등 및 이들의 혼합물이 있다.

본 명세서에서 사용되는 바의 "식이요법 보충물"은 소량으로 투여하였을 때 분명한 영양 효과를 갖는 물질을 의미한다. 식이요법 보충물로는 봉밀, 겨, 맥아, 켈프, 대구 간유, 인삼, 어유, 아미노산, 단백질 및 이들의 혼합물과 같은 성분들이 있으며, 이들에 한정되는 것은 아니다. 이해할 수 있는 바와 같이, 식이요법 보충물은 비타민과 미네랄을 포함할 수 있다.

생물 접착제도 본 발명의 제제에 포함될 수 있다. 생물 접착제는 점막 또는 피부 조직과 같은 생물학적 표면에 부착되는 물질로 정의한다. 생물 접착제는 점막에 부착하여 투약 형태를 국소화시킨다. 바람직한 생물 접착제는 섬유질 또는 미립자이고, 수팽윤성이지만 수불용성이다. 생물 접착제 대 기타 성분의 적당한 비율은 강한 생물 접착성을 제공한다. 본 발명에서 사용할 수 있는 생물 접착성 폴리머는 유리 카르복실기를 가지며 염기 결합력이 비교적 높은 친수성 및 수분산성 폴리머를 포함한다. 이들 폴리머뿐만 아니라 친수성 셀룰로스로는 폴리카르복실레이트화 비닐 폴리머 및 폴리아크릴산 폴리머가 있다. 구아 검, 로커스트 빈 검, 차전자 종자 검 등과 같은 어떤 친수성 다당류 검도 제제에 사용하기에 적당하다. 생물 접착제 대 활성 성분의 중량비는 매우 광범위할 수 있다. 실제, 생물 접착제 대 활성 성분의 중량비는 약 1:10 대 약 10:1일 수 있다.

본 발명의 SAE-CD 함유 약학적 제제는 적당한 생성물을 얻기 위하여 특정한 소수성 또는 친수성 결합제를 요할 수도 있다. 적당한 소수성 결합제로는 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 프로피오네이트 고분자량(200,000), 셀룰로스 프로피오네이트 중분자량(75,000), 셀룰로스 프로피오네이트 저분자량(25,000), 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 니트레이트, 에틸셀룰로스, 폴리비닐 아세테이트 등이 있다. 적당한 친수성 결합제로는 폴리비닐피롤리돈, 비닐 알코올 폴리머, 폴리산화에틸렌, 수용성 또는 수팽윤성 셀룰로스 및 전분 유도체 등이 있다.

필름 형성제로서 적당한 다른 성분으로는 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 프로피오네이트, HPMC, 카라기난, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 니트레이트, 메틸셀룰로스, 히드록시에틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 폴리비닐 아세테이트 및 라텍스 분산제, 아카시아, 트라가칸트, 구아 검, 젤라틴 및 이들의 조합물이 있다.

본 발명의 제제에 첨가할 수 있는 다른 결합제들의 예로는, 예를 들면 아카시아, 트라가칸트, 젤라틴, 전분, 메틸 셀룰로스 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스와 같은 셀룰로스 재료, 알긴산 및 이들의 염, 폴리에틸렌 글리콜, 구아 검, 다당류, 당, 전화당, 폴록소머(플루로닉 F68, 플루로닉 F127), 콜라겐, 알부민, 젤라틴, 비수성 용매 중의 셀룰로스, 전호화 전분, 전분 페이스트 및 상기의 조합물 등이 있다. 다른 결합제로는, 예를 들면 폴리프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌-폴리프로필렌 코폴리머, 폴리에틸렌 에테르, 폴리에틸렌 소르비탄 에스테르, 폴리산화에틸렌 또는 이들의 조합물 등이 있다.

통상, 이들 결합제의 융점 및/또는 연화점 온도는 이들의 분자량이 증가함에 따라서 상승한다. 융점 또는 연화점 온도가 약 150℃를 넘는 결합제는 적당한 투약 형태의 제조 중에 가소제를 사용하여 융점 또는 연화점 온도를 150℃ 아래로 낮추어야 할 수도 있다. 결합제는 분말, 과립, 플레이크 또는 열 용융액과 같은 어떠한 형태로 사용할 수도 있다.

본 명세서에서 사용하는 바와 같이, 용어 "가소제"는 본 발명에서 사용되는 결합제를 가소화할 수 있는 모든 화합물들을 포함한다. 가소제는 결합제의 용융 온도 도는 유리 전이 온도(연화점 온도)를 낮출 수 있어야 한다. 저분자량 PEG와 같은 가소제는 결합제의 평균 분자량을 통상적으로 확장시킴으로써 그 유리 전이 온도 또는 연화점을 낮춘다. 또한, 가소제는 폴리머의 점도를 대체로 감소시킨다. 가소제는 본 발명의 제제에 특히 유리한 물성을 부여할 수 있다.

본 발명에 유용한 가소제로는 저분자량 폴리머, 올리고머, 코폴리머, 오일, 소형 유기 분자, 지방족 히드록실기를 가진 저분자량 폴리올, 에스테르계 가소제, 글리콜 에테르, 폴리(프로필렌 글리콜), 다중 블록 폴리머, 단일 블록 폴리머, 저분자량 폴리(에틸렌 글리콜), 시트레이트 에스테르, 트리아세틴, 프로필렌 글리콜 프탈레이트 에스테르, 포스페이트 에스테르, 세바케이트 에스테르, 글리콜 유도체, 지방산 에스테르 및 글리세린을 예로 들 수 있으며, 이들에 한정되는 것은 아니다.

또한, 그러한 가소제는 에틸렌 글리콜, 1,2-부틸렌 글리콜, 2,3-부틸렌 글리콜, 스티렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜 및 기타 폴리(에틸렌 글리콜) 화합물, 모노프로필렌 글리콜 몬이소프로필 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 소르비톨 락테이트, 에틸 락테이트, 부틸 락테이트, 에틸 글리콜레이트, 디부틸세바케이트, 디메틸데바케이트, 디-2-에틸헥실세바케이트, 트리크레실 포스페이트, 트리에틸 포스페이트, 트리페닐 포스페이트, 아세틸화 모노글리세리드, 미네랄 오일, 피마자유, 글리세릴 트리아세테이트, 부틸 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 부톡시에틸 스테아레이트, 스테아릴 알코올, 시클로헥실 에틸 프탈레이트, 시클로헥실 메틸 디부틸프탈레이트, 디에틸 프탈레이트, 디부틸 프탈레이트, 디이소프로필 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 디옥틸 프탈레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트 및 알릴 글리콜레이트일 수 있다. 모든 그러한 가소제는 알드리치(Aldrich) 또는 시그마 케미컬(Sigma Chemical Co.) 또는 모플렉스(Morflex Inc.)와 같은 공급처에서 시중 구입할 수 있다. 본 발명의 범주 내에서, 가소제의 조합물도 본 발명의 제제에 사용할 수 있다.

통상, 본 발명의 약학적 제제는 전술한 바와 같이, 화학식 (I)의 술포알킬 에테르-시클로덱스트린, 약학적으로 허용 가능한 담체 및 대부분이 술포알킬 에테르-시클로덱스트린과 복합체화되지 않은 치료학적 유효량의 치료제를 포함하는 솔리드형 코어를 포함한다. 이들 제제는 예를 들면, 저작 가능한 바, 캡슐, 섬유, 필름, 겔, 과립, 츄잉검, 이식물, 삽입물, 펠렛, 분말, 정제, 테이프, 트로키제, 알약, 스틱, 스트립 및 웨이퍼와 같은 솔리드형 투약 형태에 포함될 수 있으며, 이들에 한정되는 것은 아니다.

투여의 소정 경로로는 경구, 비경구, 구강내, 비강내, 이식, 직장내, 질내, 설하, 귀내, 요도내일 수 있다. 본 발명의 제제는 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 투여할 수 있으며, 그 비율과 성질은 선택된 치료제, 선택된 투약 형태 및 표준 약학적 실시에 의하여 결정한다. 고체 경구 형태는 통상의 부형제, 예를 들면 락토스, 수크로스, 스테아르산 마그네슘, 수지 등의 물질, 향료, 착색제, 완충제, 보존제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 이들 제제는 물을 정제 코어로 끌어들이는 흡습제를 함유할 수 있다. 그러한 흡습제로는 수용성 전해질, 소형 유기 화합물, 삼투 조절제를 함유하여 투약 형태 내에서 삼투압을 증가시키고 물을 끌어들일 수 있다.

본 발명에서 사용되는 용어 "환자"는 포유류, 예를 들면 고양이, 개, 쥐, 기니피그, 말, 소, 양 및 사람과 같은 온혈 동물을 의미하는 것으로 한다.

용어 "단위 투약 형태"는 하나 이상의 소정 유니트가 단일 치료 투여에 통상 요구되는 양의 활성 성분 및 희석제 또는 담체를 함유하는 단일 또는 다중 투약 형태를 의미하는 것으로 본 명세서에서 사용된다. 액제 또는 표자 정제와 같은 다중 투약 형태의 경우, 상기 소정 유니트는 다중 투약 형태의 표자 정제의 반 또는 사분의 일과 같은 한 단편이 될 수 있다. 어떤 환자에 대한 특정 투약 레벨은 치료하고자 하는 징후, 사용하는 치료제, 치료제의 활성, 징후의 중증도, 환자의 건강, 연령, 성별, 체중, 식이요법/및 약리학적 반응, 사용하는 특정 투약 형태 및 기타 그러한 인자를 비롯한 여러 가지 인자에 따른다.

여러 가지 성분 또는 화합물은 본 발명에 대한 적당한 투약 형태의 제조를 촉진하는 데 사용할 수 있다. 그러한 성분 또는 화합물로는 산성화제, 알칼리화제, 흡착제, 항진균 보존제, 항산화제, 완충제, 착색제, 캡슐화제, 향미제, 경화제, 좌약 기제, 감미제, 정제 접착 방지제, 정제 결합제, 정제 및 캡슐 희석제, 정제 코팅제, 정제 직접 압축 부형제, 정제 붕괴제, 정제 활제, 정제 윤활제, 정제/캡슐 불투명제 및 정제 광택제가 있으며, 이들에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용하는 바와 같이, 용어 "산성화제"는 생성물 안정성을 위하여 산성 매질을 제공하기 위해 사용되는 화합물을 의미하는 것이다. 그러한 화합물은 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 염산 및 질산 등을 예로 들 수 있으며, 이들에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알칼리화제"는 생성물 안정성을 위하여 알칼리성 매질을 제공하기 위해 사용되는 화합물을 의미하는 것이다. 그러한 화합물은 암모니아 용액, 탄산암모니아, 디에탄올아민, 모노에탄올아민, 수산화칼륨, 붕산나트륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트롤아민 등을 예로 들 수 있으며, 이들에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "흡착제"는 물리적 또는 화학적(화학 흡착) 수단에 의하여 다른 분자를 표면 상에 유지시킬 수 있는 제제를 의미하는 것이다. 그러한 화합물로는 분말 및 활성 목탄 등을 예로 들 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "보존제"는 미생물의 성장을 방지하기 위해 사용되는 화합물을 의미하는 것이다. 그러한 화합물로는 염화벤즈알코늄, 염화벤제토늄, 벤질 알코올, 염화세틸피리디늄, 클로로부탄올, 페놀, 페닐 에틸 알코올, 질산 페닐 은 및 티메로살 등을 예로 들 수 있으며, 이들에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "항산화제"는 산화를 억제함으로써 산화 반응에 의한 제조물의 열화를 방지하는 제제를 의미하는 것이다. 그러한 화합물은 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔, 차아인산, 모노티오글리세롤, 프로필 갈레이트, 아스코르브산 나트륨, 중아황산 나트륨, 나트륨 포름알데히드 술폭실레이트 및 메타중아황산 나트륨 등을 예로 들 수 있으며, 이들에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "완충제"는 산 또는 알칼리의 희석 또는 첨가시 pH 변화에 저항하기 위하여 사용되는 화합물을 의미하는 것이다. 그러한 화합물로는 메타인산 칼륨, 인산 칼륨, 일염기 아세트산 나트륨 미 시트르산 나트륨 무수물 및 이수화물 등을 예로 들 수 있으며, 이들에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "착색제"는 솔리드형(예를 들면, 정제 및 캡슐) 약학적 제제에 색을 부여하는 데 사용되는 화합물을 의미하는 것이다. 그러한 화합물로는 FD ＆ D 적색 3호, FD ＆ D 적색 20호, FD ＆ D 황색 6호, FD ＆ D 청색 2호, D ＆ C 녹색 5호, D ＆ C 오렌지 5호, D ＆ C 적색 8호, 카라멜, 및 산화철 등을 예로 들 수 있으며, 이들에 한정되는 것은 아니다. 또한, 착색제로는 이산화 티타늄, 포도 껍질 추출물, 비트 적색 분말, 베타-카로텐, 안나토, 카민, 심황, 파프리카 등과 같은 천연 착색제도 있다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "캡슐화제"는 투여를 용이하게 하기 위하여 약제 물질 또는 약제 제제를 감싸기 위한 얇은 껍질을 형성하는 데 사용되는 화합물을 의미하는 것이다. 그러한 화합물은 젤라틴, 나일론, 생분해성 폴리에스테르, D,L-폴리(락트산), 폴리락티드-코-글리콜산, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 등을 예로 들 수 있으며, 이들에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "향미제"는 약학적 제조물에 상쾌한 향과 때로는 냄새를 부여하는 데 사용되는 화합물을 의미하는 것이다. 천연 향미제외에도 많은 합성 향미제가 사용된다. 그러한 화합물은 아니스유, 계피유, 코코아, 멘톨, 오렌지유, 페퍼민트유 및 바닐린 등을 예로 들 수 있으며, 이들에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "감미제"는 제조물에 감미를 부여하는 데 사용되는 화합물을 의미하는 것이다. 그러한 화합물은 아스파르탐, 덱스트린, 글리세린, 만니톨, 사카린 나트륨, 소르비톨 및 수크로스 등을 예로 들 수 있으며, 이들에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "정제 접착 방지제"는 제조 중에 정제 제조기의 펀치 및 다이에 정제형 제제 성분이 부착되는 것을 방지하는 제제를 의미하는 것이다. 그러한 화합물은 스테아르산 마그네슘, 옥수수 전분, 이산화규소, 활석 등을 예로 들 수 있으며, 이들에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "정제 결합제"는 정제 과립 내 분말 입자의 부착을 야기시키는 데 사용되는 물질을 의미하는 것이다. 그러한 화합물은 아카시아, 알긴산, 카르복시메틸셀룰로스 나트륨, 압축성 설탕(예를 들면, NuTab), 에틸셀룰로스, 젤라틴, 액상 글루코스, 메틸셀룰로스, 포비돈 및 전호화 전분 등을 예로 들 수 있으며, 이들에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "정제 및 캡슐 희석제"는 정제 및 캡슐의 제조에 있어 소정의 벌크, 유동성 및 압축 특성을 생성시키는 데 충전제로서 사용되는 비활성 물질을 의미하는 것이다. 이러한 화합물은 이염기 인산칼슘, 카올린 점토, 프럭토스, 수크로스, 덱스트로스, 락토스, 만니톨, 미세 결정 셀룰로스, 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 침전 탄산칼슘, 소르비톨, 황산칼슘, 전분 등을 에로 들 수 있으며, 이들에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "정제 코팅제"는 대기 산소 또는 습도에 의한 약제 분해에 대한 보호 목적으로 형성된 정제를 코팅하거나, 투여 후 정제 물질에 목적하는 방출 패턴을 제공하고, 약제 물질의 맛 또는 냄새를 가리기 위하여, 또는 심미안적인 목적을 위해 사용되는 화합물을 의미한다. 코팅에는 당의, 필름 코팅 또는 장용 코팅을 비롯한 여러 가지 유형이 있을 수 있다. 당의는 수계이며 형성된 코팅 주위에 두꺼운 코팅을 제공한다. 당의정은 장의 보다 높은 pH 값에서 대체로 용해된다. 필름 코팅은 형성된 정제 또는 비드 주위의 얇은 코팅이다. 장용 코팅이 아니라면, 필름 코팅은 위에서 용해된다. 장용 코팅 정제 또는 비드는 위를 통과하여 장에서 분해된다. 수불용성의 어떤 코팅(예를 들면, 에틸셀룰로스)은 코팅이 위장관을 통과할 때 약제의 방출을 느리게 하기 위하여 정제 및 비드를 코팅하는 데 사용될 수 있다. 그러한 코팅용 화합물은 당의 제제의 예로서, 액상 글루코스 및 수크로스; 필름 코팅의 예로서, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스(예를 들면, 메토셀) 및 에틸셀룰로스(예를 들면, 에토셀); 및 장용 코팅의 예로서 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 및 셀락(알코올 중의 35%, "약학적 글레이즈) 등을 예로 들 수 있으며, 이들에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "정제 직접 압축 부형제"는 직접 압축 정제 조제에 사용되는 화합물을 의미한다. 그러한 화합물은 이염기 인산칼슘(예를 들면, 디탭), 미세 결정 셀룰로스, 아비셀, 덱스트란(엠덱스), 수크로스(누탭) 등을 예로 들 수 있으며, 이들에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "정제 활제"는 정제 압축 중의 마찰을 감소시키기 위해 정제 및 캡슐 제제에 사용되는 제제를 의미하는 것이다. 그러한 화합물은 콜로이드 또는 훈증 실리카, 스테아르산 마그네슘, 옥수수 전분 및 활석 등을 예로 들 수 있으며, 이들에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "정제 윤활제"는 정제 압축 중에 마찰을 감소시키기 위해 정제형 제제에 사용되는 물질을 의미하는 것이다. 그러한 화합물은 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 미네랄유, 스테아르산, 수소화 식물유, 벤조산, 폴리(에틸렌 글리콜), NaCl, PRUV, 스테아르산 아연 등을 예로 들 수 있으며, 이들에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "정제/캡슐 불투명제"는 캡슐 또는 정제 코팅을 불투명하게 만드는 데 사용되는 화합물을 의미하는 것이다. 그러한 화합물은 이산화티타늄 등을 예로 들 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "정제 광택제"는 매력적인 광택을 코팅된 정제에 부여하는 데 사용되는 화합물을 의미하는 것이다. 그러한 화합물은 카르나우바 왁스 및 백색 왁스 등을 예로 들 수 있으며, 이들에 한정되는 것은 아니다.

치료제/SAE-CD 물리적 혼합물을 비롯한 본 발명의 제제는 심바스타틴, 크립토피신, 자스파미드, 암브로신, 부술판, 프로판올롤, 에토포시드, 탁솔, 브레펠딘 A, 브레펠딘 A 프로드러그(NSC#D656202), 9-아미노-20(S)-캄프토테신, 캄프토테신, 프레드니솔론 아세테이트, 프레드니솔론, 판크레아스틴, 리족신, 브리오스타틴 1, 탁소테레 O₆-벤질구아닌, 안드로스탄, 구아닌, 클로람페니콜, 답손, 술파콘, 벤클로메타손 디프로피오네이트, 메나디온, 타목시펜 시트레이트, 콜레스테롤, 에스트론, 베랍밀 HCl, 나프록센, 피록시캄, 티아벤다졸, 파파베린, 미코나졸(유리 염기), 니페디핀, 테스토스테론, 프로게스테론, 카르바마제핀, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 히드로코르티손 및 미코나졸 질산염을 비롯한 치료제에 특히 적당한 것으로 밝혀졌다.

이상의 상세한 설명은 본 발명에 따른 제제의 어떤 제조 방법을 설명하는 하기 실시예들을 참고하여 보다 더 잘 이해할 수 있을 것이다. 이들 실시예에서 참고한 모든 참고 문헌은 예시의 목적일 뿐이다. 이들로 본 발명의 범주 및 성질을 한정시키고자 하는 것은 아니다.

발명의 개요

본 명세서에서 용어를 단수로 기재하더라도 달리 지적하지 않는 한 하나 이상을 의미하는 것으로 한다.

본 발명은 공지된 치료제/시클로덱스트린 물리적 혼합물을 함유하는 솔리드형 약학적 조성물에 본래 존재하는 단점을 극복하려는 것이다. 본 발명은 단순화시킨 술포알킬 에테르-시클로덱스트린 함유 솔리드형 약학적 조성물 및 제제, 그리고 치료제의 전달을 위한 그 제조 방법에 관한 것이다. 유리하게는, 본 발명의 약학적 제제는 제제를 제조하기 전에 SAE-CD 복합체를 치료제와 예비 형성시키는 단계를 필요로 하지 않는 단순화된 방법에 의하여 제조한다. 상기 제제는, 물 또는 체액에 노출되었을 때, 치료제-술포알킬에테르-시클로덱스트린 복합체를 형성하는 치료제/술포알킬 에테르-시클로덱스트린 물리적 혼합물로 이루어진 솔리드형 코어를 에워싸는 필름 코팅을 포함한다. 치료제/술포알킬 에테르-시클로덱스트린 물리적 혼합물 함유 약학적 제제는 각각의 봉입 복합체에 근사한 용해도, 용해 프로필 및/또는 생체 이용률을 가진다.

따라서, 한 가지 양태에서, 본 발명은 필름 코팅 및 솔리드형 코어를 포함하는 솔리드형 약학적 제제를 제공하며, 상기 필름 코팅은 필름 형성제 및 공극 형성제를 포함하며, 상기 솔리드형 코어는 약학적으로 허용 가능한 담체, 및 치료학적으로 유효량의 치료제와 술포알킬 에테르-시클로덱스트린(SAE-CD)의 물리적 혼합물을 포함하며, 상기 치료제의 대부분은 SAE-CD와 복합체화되지 않는다.

본 발명의 제제는 단순화된 방법에 의하여 제조된 간단한 조성물이다. 또한, 본 발명은 독특한 특성을 가진, 광범위한 투약 형태로 제조할 수 있다.

한 가지 구체예에서, 술포알킬 에테르-시클로덱스트린은 하기 화학식 (I)의 화합물이며, 치료제의 대부분은 술포알킬 에테르-시클로덱스트린 유도체와 복합체화되지 않는다:

화학식 (I)

상기 식에서,

n은 5 또는 6이고,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈및 R₉는 각기 독립적으로 -O- 또는 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO₃기이며, R₁및 R₂중 하나 이상은 독립적으로 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO₃- 기, 바람직하게는 -O-(CH₂)_mSO₃- 기(식 중, m은 4임, 예를 들면 -OCH₂CH₂CH₂S0₃- 또는 -OCHCH₂CH₂CH₂SO₃-)이고,

S₁, S₂, S₃, S₄, S₅, S₆, S₇, S₈및 S₉는 각기 독립적으로, 예를 들면 H+, 알칼리 금속(예를 들면, Li⁺, Na⁺, K⁺), 알칼리토 금속(예를 들면, Ca⁺², Mg⁺²), 암모늄 이온 및 아민 양이온, 예를 들면 (C1-C6)알킬아민, 피페리딘, 피라진, (C1-C6)알칸올아민 및 (C4-C8)시클로알칸올아민의 양이온을 포함하는 약학적으로 허용 가능한 양이온이다.

필름 코팅은 솔리드형 코어로부터 치료제와 술포알킬 에테르-시클로덱스트린(SAE-CD)의 방출을 조절하는 역할을 한다. 필름 형성제는 필름 코팅의 주성분이며, 보통 치료제 및/또는 SAE-CD의 방출을 느리게 하는 역할을 한다. 매우 다양한 필름 형성제가 고려된다. 공극 형성제는 필름 형성제에 의해 형성된 필름 내에 공극을 형성하거나 향상된 투수성의 영역을 제공함으로써 필름 코팅의 투과성을 증가시키는 역할을 한다.

본 발명에 기재된 약학적 제제는 향료, 희석제, 착색제, 결합제, 충전제, 계면 활성제, 붕괴제, 생물 접착제, 투과 증진제, 프로테아제 저해제 안정화제 및 압축 부형제를 비롯한 이 분야에 공지된 것 중에서 선택될 수 있는 하나 이상의 보조제 및/또는 활성 성분을 더 포함할 수도 있다.

또다른 양태에서, 본 발명은 술포알킬 에테르-시클로덱스트린 유도체 함유 솔리드형 약학적 제제의 단순화된 제조 방법에 관한 것이다. 그러므로, 본 발명은,

화학식 (I)의 술포알킬 에테르-시클로덱스트린 유도체, 약학적 담체와, 대부분이 술포알킬 에테르-시클로덱스트린 유도체와 복합체화되지 않은 유효량의 치료제의 물리적 혼합물을 포함하는 솔리드형 코어를 형성하는 단계, 및

상기 솔리드형 코어를 필름 형성제와 공극 형성제를 포함하는 필름 코팅으로 코팅하여 약학적으로 허용 가능한 솔리드형 투약 형태를 제공하는 단계

를 포함하는 SAE-CD 함유 약학적 솔리드형 투약 형태의 제조 방법을 제공한다.

본 발명의 방법은 술포알킬 에테르-시클로덱스트린/치료제 복합제를 형성할 필요가 없다. 따라서, 치료제의 대부분은 최종 투약 형태에서 복합체화되지 않은 상태로 있다.

본 발명의 또다른 양태는 생체 이용률 및/또는 치료제의 생흡수 속도를 조절하는 방법이다. 그러므로, 한 가지 구체예에서, 본 발명은

술포알킬 에테르-시클로덱스트린, 및 대부분이 술포알킬 에테르-시클로덱스트린과 복합체화되지 않은 치료제를 제공하는 단계, 및

치료제, 및 상기 치료제의 생체 이용률 또는 생흡수 속도를 조절하는 술포알킬 에테르-시클로덱스트린을 환자에게 투여하는 단계

를 포함하는 치료제의 생체 이용률 또는 생흡수 속도를 조절하는 방법을 제공한다.

술포알킬 에테르-시클로덱스트린과 치료제는 동일한 투약 형태일 것을 고려하였다. SAE-CD와 치료제는 환자에게 투여한 후에 복합체화되기만 하면 된다. 적당한 투여 형태는 그 투약 형태로 있는 동안에 SAE-CD-치료제 물리적 혼합물이 수화되어 SAE-CD:치료제 복합체를 적당히 형성시킨다. 수용성, 친수성 및 수난용성, 소수성 치료제를 비롯한 광범위한 범위의 치료제가 본 발명의 제제에 사용될 수 있다.

본 발명의 다른 양태, 이점 및 구체예는 다음 상세한 설명, 실시예 및 특허 청구의 범위로부터 이 분야의 숙련자에게 명백하게 될 것이다.

실시예 1

테스토스테론-(SBE)₇-β-CD

서방형 제제

본 실시예는 약리학적 활성 제제와 함께 서방형 방출 제제를 제조하는 데 있어 본 발명의 용도를 설명하는 것이며, 테스토스테론은 그러한 약제 중 한 가지의 예로 제공하는 것이다.

상 용해도 연구

과량의 테스토스테론을 0.0 내지 0.05 mol/l 범위의 (SBE)₇-β-CD 용액 0.25 ml에 가하였다. 분산액을 진탕 수욕(100 spm, 25℃) 내에서 최소 24 시간 동안 평형화시켰다. 분산액을 10 분 동안 2500 rpm으로 원심 분리시키고, 상청액 20 ㎕를 기밀 100 ㎕ 주사기(미국 네바다주에 소재하는 해밀턴사(Hamilton Co.) 제품)로 샘플링하고, 이동상을 희석시켜서 HPLC로 용액 내 테스토스테론 농도에 대해 분석하였다. 테스토스테론-(SBE)₇-β-CD 결합 상수 K_1:1을 히구치(Higuchi) 및 코노스(Connors)의 방법에 의하여 A₁형 다이어그램을 결정하였다.

정제 코어 제조

정제 코어를 테스토스테론/(SBE)₇-β-CD의 1/1 몰비로 제조하였다. 정제 코어는 테스토스테론-(SBE)₇-β-CD 복합체 또는 상기 두 화합물의 혼합물을 포함하였다. 복합체는 테스토스테론-(SBE)₇-β-CD 용액((SBE)_7m-β-CD 중의 5-15%)을 동결 건조시킴으로써 제조하였다. 비 (SBE)₇-β-CD 함유 정제도 제조하였다. 이들은 테스토스테론 대 프럭토스와 락토스의 50:50(w/w) 혼합물(미국 뉴저지주에 소재하는 피셔 사언티픽(Fisher Scientific) 제품)의 1/1 비율을 포함하였다. 혼합물을 막자로 분쇄하고, 저습 조건 하에서 200 메쉬(75 ㎛) 스크린을 통과시켰다. 사용하지 않을 때 혼합물을 데시케이터에 보관하였다. 약 120 mg의 정제를 카버 래보러토리 프레스(Carver Laboratory Press, 미국 뉴저지주 프레드 에스 카버사(Fred S. Carver Inc.) 제품)를 사용하여 1 톤에서 1 분 동안 용해 다이로 압축시켰다.

반투과성 멤브레인 제조

코팅 제제는 3.7%의 이중 증류수 중의 1.0%의 소르비톨(미국 미주리주에 소재하는 시그마(Sigma) 제품) 및 0.4%의 PEG 400(미국 미주리주에 소재하는 시그마 제품)을 용해시킴으로써 제조하였다. 2.0%의 셀룰로스 아세테이트(CA-398-10, 미국 테네시주에 소재하는 이스트맨 케미칼사(Eastman Chemical Co.) 제품)를, 55.7%의 염화메틸렌 및 37.2%의 메탄올을 혼합물에 첨가한 용액에 현탁시켰다. 분산액을 솔리드형 성분이 완전히 용해될 때까지 흔들고 초음파 처리하였다. 코팅 용액을 일정 공기 흐름(40℃) 하에 스테인레스 강 표면 상에 에어 분무(에어브러쉬, 파쉐(Paashe) 제품)하였다. 그 다음 이들을 24 시간 동안 실온에서 방치하였다. 멤브레인의 표면을 박리시키고, 균열을 검사하고 광 현미경(X70) 하에 흠집을 내고 마이크로미터(미국 매사츄세츠주에 소재하는 에임스(Ames) 제품)를 사용하여 그 두께를 측정하였다. 그 후, 멤브레인을, 정제 표면과 접촉하는 강 상에 분무시킨 면으로 정제를 함유하는 용해 다이에 고착시켰다.

생체외 방출 연구

방출 연구는 37℃, 100 rpm으로 물 900 ml를 함유하는 USP 용해 장치 II(반더캄프(Vandercamp) 600, 반켈 인더스트리스사(VanKel Industries Inc.))의 용해 다이를 배치시킴으로써 수행하였다. 샘플을 여러 시점에서 수집하였다. 멤브레인을 다이에서 제거하고 약제 용해를 종결시킴으로써 100% 방출률을 결정하였다. 샘플을 HPLC로 테스토스테론 농도에 대해 분석하였다.

테스토스테론 HPLC 검출

테스토스테론은 15 cm ODS 하이퍼실(Hypersil) 칼럼을 사용한 다음 238 nm에서 UV 검출(일본에 소재하는 시마즈 사이언티픽 인스트러먼트사(Shimadzu Scientific Instruments, Inc.) 제품)에 의하여 검출하였다. 이동상은 60% 아세토니트릴 및 40% 이중 증류수로 이루어졌다.

실시예 2

디피리다몰-(SBE)₇-β-CD

지연형 방출 제제

분석 방법

디피리다몰은 15 cm ODS 하이퍼실 칼럼을 사용하여 분석하였다. 샘플 부피는 20 ㎕였고 UV 검출 파장은 285 nm였다(시마즈 6A, 일본에 소재하는 시마즈 제품). 70% 메탄올 및 30% 인산암모늄 완충액(pH 5.0)으로 이루어진 이동상을 1.5 ml/분의 유속으로 칼럼을 통과시켰다. (SBE)_7m-β-CD는 유량계 분석을 사용하여 검출하였다. 1 mM 용액의 2,6-톨루이디노나프탈렌-술포네이트 0.2 ml를 샘플 0.8 ml에 가하였다. 그 다음 이 용액을 325 nm에서 여기시키고 방출되는 형광은 퍼킨 엘머(미국 코네티컷주에 소재하는 퍼킨 엘머(Perkin-Elmer) 제품) 형광 검출계를 사용하여 455 nm에서 검출하였다.

상 용해도 실험

(SBE)₇-β-CD(0-0.1 M) 용액을 4.0 내지 7.0 범위의 pH 값을 갖는 상이한 완충 용액(시트르산염, 4 및 5; 인산염 6 및 7)으로 제조하였다. 과잉의 디피리다몰을 이들 용액 0.25 ml에 가하고 25℃에서 진탕 용액에 최소 24 시간 동안 평형화시켰다(예비 실험으로 평형 용해도가 24 시간 이내로 얻어졌다). 용액을 10 분 동안 2500 rpm으로 원심 분리시켰다. 100 ㎕ 기밀 해밀턴 주사기(미국 네바다주에 소재하는 해밀턴 제품)를 사용하여 상청액 20 ㎕를 신중하게 샘플링하였다. 그 다음, 용해도 데이타를 사용하여 A_L형 상 성질에 대하여 히구치 및 코노스의 방법에 의한 결합 상수를 결정하였다.

물리적 혼합물 제조

디피리다몰(미국 미주리주에 소재하는 시그마 제품), (SBE)₇-β-CD 및 시트르산(미국 미주리주에 소재하는 시그마 제품)(1:9:3 몰비)을 물리적으로 혼합하고 막자와 막자 사발을 사용하여 수작업으로 분쇄하였다. 그 다음, 분쇄된 혼합물을 200 메쉬(75 ㎛) 스크린을 통과시켰다. 이 방법을 2 회 반복하였다. 이 혼합물은 사용하지 않을 때 항상 데시케이터에 보관하였다.

용해 다이 설명 및 정제 제조

용해 다이는 원통형 스테인레스 강 중심편, 스테인레스 강 플래트폼, 스테인레스 강 상부 커버, 두 개의 테플론 시트(상부 및 저부) 및 테플론 삽입물로 구성되었다. 원통형 중심편은 정제가 압축되는 중심에 구멍(반경 = 7.5 mm)을 가졌다. 스테인레스 강 상부 커버와 상부 테플론 시트는 모두 중심에 동일한 반경의 구멍을 가졌다. 중심편을 뒤집고 플래트폼으로 나사 맞춤하였다. 약제, (SBE)₇-β-CD 및 시트르산을 함유하는 물리적 혼합물 대략 120 mg을 원통형 구멍에 주입하고 그 안에 펀치를 확고하게 배치하였다. 정제 코어는 카버 프레스(프레드 카버사 제품)를 사용하여 1 분 동안 1 톤의 힘으로 압축시켰다. 역해머를 사용하여 펀치를 중심편에서 신중하게 제거하였다.

필름 코팅

폴리머 용액 제조

유드라기트 코팅은 89.25% 에탄올 중에 5%(w/w)의 유드라기트 R 또는 S(미국 뉴저지주에 소재하는 헐스 아메리카(Huls America) 제품), 5%의 우레아(미국 미주리주에 소재하는 시그마 제품) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG 3350, 미국 미주리주에 소재하는 시그마 제품) 및 0.75%의 트리에틸 시트레이트(TEC, 미국 미주리주에 소재하는 시그마 제품)를 용해시킴으로써 제조하였다. 이것은 맑은 용액이 얻어질 때까지 수행하였다. 셀룰로스 아세테이트(CA-320S, 미국 테네시주에 소재하는 이스트맨 케미컬사 제품) 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트(HPMCP, 미국 테네시주에 소재하는 이스트맨 케미컬사 제품) 폴리머 용액은 동량의 염화메틸렌과 메탄올을 함유하는 94%의 용매 중에 5%의 폴리머와 1%의 TEC를 용해시킴으로써 제조하였다. CA 대 HPMCP의 비율은 50:50에서 75:25로 변화시켰지만 폴리머의 총량은 항상 5%로 유지하였다. 맑은 용액이 얻어질 때까지 용해를 수행하였다.

정제 코팅

그 후, 이 코팅 용액은 일정 공기 흐름(대략 70℃) 하에 정제 표면 상에 직접 공기 분무하였다. 코팅 정제는 동일 공기 흐름 하에 15 분의 기간 동안 더 건조시켰다. 정제를 실온에서 12 내지 16 시간 더 건조시켰다. 멤브레인의 두께는 코팅 전후의 멤브레인 두께차로 가정하였다. 두께 측정은 스크루게이지 마이크로미터를 사용하여 수행하였다.

생체외 방출 연구

유드라기트 L 및 CA:HPMCP로 코팅한 정제에 대한 방출 연구는 HCl(pH 1.5, 37℃ 및 100 r.p.m.) 450 ml를 함유하는 USP 용해 장치 II(반더캄프 600, 반켈 인더스트리스사 제품)에 용해 다이를 배치시킴으로써 수행하였다. 2 시간 후, 다이를 신중하게 제거하고, 450 ml 인산 완충제(pH 1.5, 37℃ 및 100 r.p.m.)에 넣고 용해 실험을 계속하였다. 1.5 ml 샘플을 주기적으로 수집하고 등량의 용해 매질을 용해 용기로 반송시켰다. CA:HPMCP 코팅된 정제에 대하여, 100% 방출률은 다이에서 멤브레인을 제거하고, 약제 용해를 종결시킴으로써 결정하였다. 유드라기트 S로 코팅한 정제에 대한 방출 실험을 먼저 2 시간 동안 HCl 450 ml에서 유사하게 수행한 후, 인산염 완충제(pH 6.4)에 5 시간 더 넣고, 그 다음 인산염 완충제(pH 7.2)에 넣었다. 방출 조건과 방법은 전술한 바와 같았다.

샘플 0.5 ml를 이동상의 절반으로 희석시킨 다음, 희석된 샘플을 HPLC 분석을 사용하여 분석함으로써 이하에 기술되는 바와 같이 약제 농도를 결정하였다. 나머지 샘플은 PVDF 멤브레인(미국 뉴저지주에 소재하는 피셔 사이언티픽 제품)을 통하여 여과시킨 다음 약제를 함유하지 않는 샘플을 후술되는 형광계 분석을 사용하여 (SBE)₇-β-CD에 대해 분석하였다.

실시예 3

메틸프레드니솔론-(SBE)₇-β-CD

서방형 제제

상 용해도 연구

과량의 메틸프레드니솔론(MP)를 0.0 내지 0.2 mol/l 범위의 (SBE)₇-β-CD 용액에 가하였다. 분산액을 진탕 수욕(100 spm, 25℃)에서 최소 24 시간 동안 평형화시켰다. 분산액을 10 분 동안 2500 rpm으로 원심 분리하고, 상청액 20 ㎕를 기밀 100 ㎕ 주사기(미국 네바다주에 소재하는 해밀턴사 제품)로 샘플링하였으며, 이동상으로 희석하여 HPLC로 용액 중의 메틸프레드니솔론 농도에 대해 분석하였다. 그 다음, 메틸프레드니솔론-(SBE)₇-β-CD 결합 상수 K_1:1을 히구치 및 코노스의 방법에 의해 A_L형 다이어그램에 대하여 결정하였다.

정제 코어 제조

정제 코어를 메틸프레드니솔론/(SBE)₇-β-CD의 1/7 몰비로 제조하였다. 이 비율은 모든 존재하는 메틸프레드니솔론을 용해시키기에 충분한 (SBE)₇-β-CD를 정제 코어 중에 갖도록 소정 결합 상수를 사용하여 계산하였다. 1/3 및 1/10 비율을 가진 정제 코어도 제조하여 방출에 대한 메틸프레드니솔론/(SBE)₇-β-CD 비율의 영향을 연구하였다(결과 4 참조). 정제 코어는 메틸프레드니솔론-(SBE)₇-β-CD 복합체 또는 상기 두 화합물의 물리적 혼합물로 이루어졌다. 복합체는 메틸프레드니솔론-(SBE)₇-β-CD 용액((SBE)₇-β-CD중의 5-15%)을 동결 건조시킴으로써 제조하였다. 비(SBE)₇-β-CD 함유 정제도 제조하였다. 이들은 메틸프레드니솔론 대 프럭토스과 락토스의 50:50(w/w) 혼합물(미국 뉴저지주에 소재하는 피셔 사이언티픽)의 1/7 비율로 이루어졌다. 혼합물을 막자 사발로 분쇄하고 저습 조건 하에서 200 메쉬(75 ㎛) 스크린을 통과시켰다. 혼합물은 사용하지 않을 때 데시케이터에 보관하였다. 카버 래보러토리 프레스(미국 뉴저지주에 소재하는 프레드 에스 카버사 제품)를 사용하여 1 분 동안 1톤으로 약 150 mg의 정제를 압축하였다.

반투과성 멤브레인 제조

코팅 제제는 4.5%의 에틸셀룰로스(에토셀 스탠다드 10 프레미엄, 미국 미시건주에 소재하는 다우 케미컬스(Dow Chemicals) 제품)를 등량의 폴리(에틸렌 글리콜)3350(PEG3350, 미국 미주리주에 소재하는 시그마 제품)과 혼합하여 코팅 제제를 제조하였다. 0.9%의 PEG 400(미국 미주리주에 소재하는 시그마 제품) 및 90.1%의 무수 에탄올을 혼합물에 가하였다. 솔리드형 성분이 완전히 용해될 때까지 분산액을 흔들고 초음파 처리하였다. 코팅 용액을 일정 공기 흐름(40℃) 하에 테플론 표면 상에 공기 분무하였다(에어브러쉬, 파쉐 제품). 분무 처리가 끝났을 때, 멤브레인을 40℃ 공기 흐름 하에 5 분 동안 건조시켰다. 그 다음, 이들을 실온에서 24 시간 동안 방치하였다. 멤브레인을 테플론 표면으로부터 박리시키고, 균열에 대해 검사하고 광 현미경(X70) 하에서 흠집을 내어 마이크로미터(미국 매사츄세츠주에 소재하는 에임스 제품)를 사용하여 그 두께를 측정하였다. 그 후, 멤브레인을, 테플론 상에 분무되었던 면이 정제 표면과 접촉하도록 정제를 함유하는 용해 다이에 고착시켰다.

생체외 방출 연구

방출 연구는 물 350 ml를 함유하는 USP 용해 장치 II(반더캄프 600, 반켈 인더스트리스사 제품)에 37℃에서 100 rpm으로 용해 다이를 배치시킴으로써 수행하였다. 샘플을 여러 시점에서 수집하였다. 다이에서 멤브레인을 제거하고 약제 용해를 종결시킴으로써 100% 방출률을 결정하였다. 샘플을 HPLC 및 형광계 분석에 의하여 메틸프레드니솔론 및 (SBE)₇-β-CD 농도 각각에 대하여 분석하였다.

메틸프레드니솔론 HPLC 검출

메틸프레드니솔론은 15 cm ODS 하이퍼실 칼럼을 사용한 다음 254 nm에서 UV 검출(LC-10AT, 일본에 소재하는 시마즈 사이언티픽 인스트러먼트사 제품)에 의하여 검출하였다. 이동상은 30% 아세토니트릴 및 70%의 pH 4.7 아세트산염 완충제로 이루어졌다.

(SBE)₇-β-CD 형광계 검출

(SBE)₇-β-CD는 2,6-톨루이디노-나프탈렌-술포네이트의 1E-3 mol/l 용액 0.2 ml를 샘플 0.8 ml에 가함으로써 검출하였다. 용액을 325 nm에서 여기시키고 방출된 형광을 455 nm(65040 형광 분광계, 미국 코네티컷주에 소재하는 퍼킨 앨머 제품)에서 검출하였다.

실시예 4

(SBE)₇-β-CD 및 치료제를 함유하는 정제

본 발명에 따른 정제 투약 형태를 대체로 다음과 같이 제조하였다. 치료제와 (SBE)₇-β-CD를 약 10 분 동안 건식 혼합시켰다. 나머지 성분을 첨가하고 혼합물을 약 10 분 동안 건식 혼합시켰다. 그 다음, 정제를 약 8 내지 10 Kg의 경도로 압축하였다. 다음 제제를 사용하여 본 발명의 투약 형태를 제조하였다.

인도메타신 제제

성분 성분(mg)

1:인도메타신 25

1:(SBE)₇-β-CD 300

2:ENDEX 155

2:폴리옥스-0.4 M(폴리(산화에틸렌)) 20

2:수크로스 55

3:PRUV(나트륨 스테아릴 푸마레이트) 20

3:옥수수 전분 25

총 600

상기 성분을 사용하여 속방형 프로필을 가진 600 mg 정제 코어를 제조하였다. 성분 옆의 숫자는 일반적 첨가 순서를 나타낸다. 각 군의 성분을 첨가한 후, 혼합물을 5 내지 10 분 동안 건식 혼합하였다. 따라서, PRUV와 옥수수 전분을 다른 성분들과는 별도로(단계 3) 첨가하고, 추가의 5 분 건식 혼합 단계를 일반 방법에 첨가하였다.

디피리다몰 제제

성분 양(mg)

디피리다몰 25

1:(SBE)₇-β-CD 300

2:시트르산 53

2:PEG 3350 25

2:덱스트로스 125

2:카보실 MSP 2

3:PRW 15

3;Ac-Di-Sol 10

총 555

상기 성분들을 사용하여 속방형 방출 프로필을 가진 555 mg 정제 코어를 제조하였다. 성분 옆의 숫자는 일반적 첨가 순서를 가리킨다. 각 군의 성분들을 첨가한 후, 5 내지 10 분 동안 건식 혼합하였다. 따라서, PRW 및 Ac-Di-Sol을 다른 성분들과는 별도로(단계 3) 첨가하고, 추가의 5 분 건식 혼합 단계를 일반 방법에 첨가하였다.

피록시캄 제제

성분 양(mg)

1:피록시캄 10

1:SBE₄-βCD 27

2:소르비톨 45

2:덱스트로스 100

2:시트르산 10

2:크실리톨 49

2:PEG 3350 10

3:스테아르산 마그네슘 0.5

3:크로스카르멜로스 나트륨 5.5

총 257

상기 성분들을 사용하여 속방형 방출 프로필을 가진 500 mg 정제 코어를 제조하였다. 성분 옆의 숫자는 일반적 첨가 순서를 가리킨다. 각 군의 성분들을 첨가한 후, 5 내지 10 분 동안 건식 혼합하였다. 따라서, PRUV 및 크로스카르멜로스 나트륨을 다른 성분들과는 별도로(단계 3) 첨가하고, 추가의 5 분 건식 혼합 단계를 일반 방법에 첨가하였다.

디타아젬 제제

성분 양(mg)

1:디티아젬 10

1:SBE₇-βCD 270

2:시트르산 19

2:PEG 6000 5

2:덱스트로스 249

2:소르비톨 40

3:PRUV 5

3:나트륨 전분 글리콜레이트 2

총 600

상기 성분들을 사용하여 속방형 방출 프로필을 가진 600 mg 정제 코어를 제조하였다. 성분 옆의 숫자는 일반적 첨가 순서를 가리킨다. 각 군의 성분들을 첨가한 후, 5 내지 10 분 동안 건식 혼합하였다. 따라서, PRUV 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 다른 성분들과는 별도로(단계 3) 첨가하고, 추가의 5 분 건식 혼합 단계를 일반 방법에 첨가하였다.

와르파린 제제

성분 양(mg)

1:와르파린 2

1:SBE₇-βCD 150

2:EMDEX 126

2:NaHCO₃20

2:나트륨 라우릴 술페이트 2.0

3:PRUV 15

총 315

상기 성분들을 사용하여 속방형 방출 프로필을 가진 315 mg 정제 코어를 제조하였다. 성분 옆의 숫자는 일반적 첨가 순서를 가리킨다. 각 군의 성분들을 첨가한 후, 5 내지 10 분 동안 건식 혼합하였다. 따라서, PRUV를 다른 성분들과는 별도로(단계 3) 첨가하고, 추가의 5 분 건식 혼합 단계를 일반 방법에 첨가하였다.

메틸프레드니솔론 제제

성분 양(mg)

1:MP 10

1:SBE₄-γCD 200

2:크실리톨 155

2:전호화 전분 150

2:수크로스 33

3:PRUV 12

총 560

상기 성분들을 사용하여 속방형 방출 프로필을 가진 560 mg 정제 코어를 제조하였다. 성분 옆의 숫자는 일반적 첨가 순서를 가리킨다. 각 군의 성분들을 첨가한 후, 5 내지 10 분 동안 건식 혼합하였다. 따라서, PRUV를 다른 성분들과는 별도로(단계 3) 첨가하고, 추가의 5 분 건식 혼합 단계를 일반 방법에 첨가하였다.

인도메타신 소형 정제-젤라틴 캡슐 제제

성분 양(mg)

1:인도메타신 25

1:SBE₇-βCD 300

2:EMDEX 155

2:폴리옥스-0.4 M(폴리(산화에틸렌)) 20

2:수크로스 55

3:PRW(나트륨 스테아릴 푸마레이트) 20

3:옥수수 전분 25

총 600

상기 성분들을 사용하여 본 발명에 따른 3 X 100 mg 필름 코팅된 소형 정제를 포함하는 600 mg 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다. 코팅되지 않은 소형 정제 코어는 속방형 방출 프로필을 가진다. 소형 정제는 다음과 같이 제조하였다. 성분 옆의 숫자는 일반적 첨가 순서를 가리킨다. 각 군의 성분들을 첨가한 후, 5 내지 10 분 동안 건식 혼합하였다. 따라서, PRUV 및 옥수수 전분을 다른 성분들과는 별도로(단계 3) 첨가하고, 추가의 5 분 건식 혼합 단계를 일반 방법에 첨가하였다. 그 다음 혼합물을 세 개의 동등한 부분으로 나누고 각 부분을 소형 정제로 압축하였다. 후술하는 실시예에 따라서 본 발명의 필름 형성제로 정제 코어를 코팅한 후, 코팅된 소형 정제를 경질 젤라틴 캡슐 내에 넣었다.

몇 가지 상기 실시예에서, EMDEX 및 폴리옥스-0.4 M을 HPC, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 프로피오네이트, 카라기난, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 니트레이트, 메틸세룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 에틸셀룰로스, 폴리비닐 아세테이트, 라텍스 분산제, 아카시아, 트라가칸트, 구아 검, 젤라틴 등과 같은 방출 조절제로 대체할 수 있다는 것에 유의해야 한다. 따라서, 제어형 또는 서방형 방출 프로필을 가진 비코팅된 정제 코어를 제조하고 본 발명의 필름 형성제로 더 코팅하여 지연형 및 제어형 또는 서방형의 조합 방출 프로필을 가진 정제형 제제를 제공할 수 있는데, 즉 위장관의 목적하는 부분에 도달했을 때, 정제의 필름이 다공성이 되어 치료제가 정제 코어로부터 제어형 또는 서방형 방출 양태로 방출된다. 서방형 또는 제어형 방출 정제 코어는 고수용성 필름 형성제, 고다공성 필름, 대량의 삼투제 또는 용해제 및 다른 그러한 조건들을 포함하는 정제형 제제에 적당할 것이다.

정제 코어의 다른 제조 방법으로는, 예를 들면 건식 과립, 습식 과립 및 압축-분쇄-재압축이 있다. 따라서, 건식 과립 방법은 SAE-CD를 제외한 모든 정제 성분으로 정제 또는 슬러그를 예비 형성시키는 단계, 예비 형성된 정제 또는 슬러그를 분쇄하는 단계, 분쇄된 물질을 SAE-CD와 혼합하는 단계 및 혼합물을 재압축하여 소정 정제형 제제를 형성하는 단계를 포함할 수 있다.

인도메타신 제어형 또는 서방형 방출 정제 코어 제제

성분 양(mg)

1:인도메타신 25

1:SBE7-βCD 300

2:HPMC 100

2;수크로스 55

3:RPUV(나트륨 스테아릴 푸마레이트) 20

3:옥수수 전분 25

총 525

상기 성분들을 사용하여 제어형 또는 서방형 방출 프로필을 가진 525 mg 정제 코어를 제조하였다. 성분 옆의 숫자는 일반적 첨가 순서를 가리킨다. 각 군의 성분들을 첨가한 후, 혼합물을 5 내지 10 분 동안 건식 혼합하였다. 따라서, PRUV 및 옥수수 전분을 다른 성분들과는 별도로(단계 3) 첨가하고, 추가의 5 분 건식 혼합 단계를 일반 방법에 첨가하였다.

실시예 5

SBE₇-βCD 및 치료제를 포함하는 과립으로부터 제조한 정제 코어

본 발명에 따른 정제 투약 형태는 과립을 함유할 수 있으며, 일반적으로 다음과 같이 습식 과립화에 의하여 제조하였다. 표시된 백분율은 최종 제제 중량을 기준으로 하는 중량 백분율에 해당한다. 이 실시예는 메틸프레드니솔론(MP) 10 mg을 기준으로 한다. 치료제(20%) 및 SBE₇-βCD(37%)를 건식 혼합하였다. 락토스(40%) 및 덱스트로스(8%)를 2% 중량 증가가 얻어질 때까지 PVP 수성 현탁액(4%)와 함께 습식 과립화하여 소정 과립을 형성하였다. NaHCO3(3.5%), PRUV(4.5%), SiO2(0.5%) 및 크실리톨(2%)를 과립과 건식 혼합하고 최종 혼합물을 약 8 내지 10 Kg의 경도로 압축하였다.

실시예 6

정제 필름 코팅

본 발명에 따른 정제 필름 코팅은 하기 성분과 조건을 사용하여 제조할 수 있다. 필름 코팅은 수계 및/또는 용제계, 예를 들면 알코올일 수 있다. 일반적으로, 필름 형성제는 투입된 용매 부피의 약 1/2에 용해시키거나 현탁시키고, 다른 성분들을 가한다. 얻어진 용액 또는 현탁액을 실시예 7에 따라서 사용하여 전술한 바와 같이 제조된 정제 코어를 코팅한다. 후술하는 필름 조성물은 100 ml 최종 용액 또는 현탁액 부피를 기준으로 한다.

유드라기트 RS 필름 제제

성분 양(g)

유드라기트 RS 15

트리에틸 시트레이트(TEC) 3

활석 7.5

HPMC 1.5

유드라기트 RS는 제조자로부터 30 중량%로 구하였다. 유드라기트 RS(필름 형성제)를 교반하면서 물(50 ml)에 용해시키고, TEC, 활석 및 HPMC(공극 형성제)를 연속적으로 가하였다. 최종 용액 부피는 물을 더 첨가하여 100 ml가 되게 하였다. 다른 공극 형성제와 필름 형성제를 사용할 수 있다.

유드라기트 RL 100 필름 제제

성분 양(g)

유드라기트 RL 100 15(건조 중량)

TEC 3

활석 7.5

HPC 1.5

유드라기트 RL은 이소프로판올(IPA) 중에서 제조할 수 있다. 유드라기트 RL을 교반하면서 IPA(50 ml)에 용해시키고, TEC, 활석 및 HPC를 연속적으로 첨가하였다. 최종 용액 부피는 IPA를 더 첨가하여 100 ml로 하였다.

유드라기트 RS/유드라기트 RL 필름 제제

성분 양(g)

유드라기트 RS 13.5

유드라기트 RL 1.5

TEC 3

활석 7.5

HPC 1.5

유드라기트 RL과 유드라기트 RS를 교반하면서 물(50 ml)에 혼합하고 TEC, 활석 및 HPC를 연속적으로 첨가하였다. 최종 용액 부피는 물을 더 첨가하여 100 ml가 되게 하였다. 유드라기트 RL은 필름으로서 유드라기트의 투수성을 개선시키는 할을 한다.

에틸셀룰로스 필름 제제

성분 양(g)

에틸셀룰로스 15(건조 중량)

디부틸 세바케이트 4.5

활석 8.0

HPMC E5 1.5

에틸셀룰로스를 교반하면서 물(50 ml)에 용해시키고 디부틸 세바케이트, 활석 및 HPMC 5E를 연속적으로 첨가하였다. 최종 용액 부피는 물을 더 첨가하여 100 ml가 되게 하였다. 이 동일한 과정은 물 대신에 IPA를 사용하고 HPMC E5 대신에 HPC(1.0g)을 사용하여 실행할 수 있다.

셀룰로스 아세테이트 필름 제제

성분 양(g)

셀룰로스 아세테이트 12

TEC 5

활석 7.5

락토스 1.5

셀룰로스 아세테이트를 교반하면서 물(50 ml)에 용해시키고 TEC, 활석 및 락토스를 연속적으로 첨가하였다. 최종 용액 부피는 물을 더 첨가하여 100 ml가 되게 하였다. 이 필름 제제를 사용할 때, 45℃ 이상에서 하이 코터(Hi-Coater)를 작동시켜야 할 수도 있다.

유드라기트 RS 및 유드라기트 L 100 필름 제제

성분 양(g)

유드라기트 RS 15

미분화 유드라기트 L 100 1

트리에틸 시트레이트(TEC) 3

활석 7.5

유드라기트 폴리머를 교반하면서 물(50 ml)에 용해시키거나 현탁시키고 TEC 및 활석을 연속적으로 첨가하였다. 최종 용액 부피는 물을 더 첨가하여 100 ml가 되게 하였다. 셀룰로스 아세테이트 및 HPMCP와 같은 다른 필름 형성제를 이들 조합 필름 제제에 사용할 수 있다.

유드라기트 L 필름 제제

성분 양(g)

유드라기트 L 15

트리에틸 시트레이트(TEC) 3

활석 7.5

유드라기트 L을 교반하면서 물(50 ml)에 용해시키거나 현탁시키고 TEC 및 활석을 연속적으로 첨가하였다. 최종 용액 부피는 물을 더 첨가하여 100 ml가 되게 하였다. 이 필름은 장용 방출 정제형 제제를 제공하는 데 사용할 수 있으며, 본 발명의 다른 필름 코팅으로 이미 코팅한 정제를 코팅하는 데 사용할 수 있다. 얻어진 정제형 제제는 정제 코어로부터 치료제가 지연형, 제어형 또는 서방형 방출을 하는 제제를 제공한다.

실시예 7

필름 형성제로 정제 코어를 코팅하는 방법

필름 코팅된 정제형 제제는 일반적으로 다음과 같이 제조할 수 있다. 이것은 이 분야의 숙련자에게 공지된 바와 같은 다른 동등한 조건 및 장치를 부당한 실험을 행하지 않고 본 발명의 제제의 제조에 사용할 수 있다.

벡터 하이 코터(천공한 팬 정제 코터)를 다음 조건 하에서 사용하였다.

입구 온도: 65 - 75℃

출구 온도: 30 - 35℃

분무 속도: 2 - 3 g/분

정제 하중: 300 g

회전 속도: 20 rpm

필름 형성제 및 다른 성분(실시예 6에 따름)을 함유하는 용액 또는 현탁액을 제조한 후에, 정제 코어를 하이 코터 내부에 놓고 약 100 내지 125 ㎛ 두께 필름이 형성될 때까지 필름 코팅을 행하였다. 코팅된 정제를 약 40℃에서 밤새도록 건조시켰다. 정제 두께 및 정제 조성은 필요에 따라서 변화시켰다. 본 발명의 방법은 수계 또는 용제계 필름 코팅 조성물에 대해서 사용할 수 있다.

이상은 본 발명의 특정 구체예의 상세한 설명이다. 이 분야의 숙련자들은 본 발명의 개시에 비추어, 본 명세서에 개시된 구체예의 자명한 수정이 본 발명의 사상과 범주를 벗어나지 않고 이루어질 수 있음을 인식해야 한다. 본 명세서에 개시되고 청구된 모든 구체예들은 본 발명의 개시에 비추어 불필요한 실험없이 이루어지고 실시될 수 있다. 본 발명의 모든 범주는 하기 특허 청구의 범위 및 그와 균등한 범위로 정해진다. 따라서, 본 발명의 특허 청구의 범위 및 상세한 설명은 본 발명이 주장하는 전체 보호 범위를 부당하게 좁게 해석해서는 안된다.

참고문헌

본 명세서에서 설명한 것을 보충하는 예시적인 절차 또는 다른 설명을 제공하는 정도인 다음 참고 문헌들은 본 명세서에서 참고 문헌으로 포함한다.

1. 허버트 에이 리버맨의 문헌(Herbert A. Lieberman, Pharmaceutical Dosage Forms-Tablets 1권 2판, 372-376 페이지)

2. 파머터(Parmerter) 등의 미국 특허 제3,426,011호

3. 하야시(Hayashi) 등의 미국 특허 제3,816,393호

4. 하라다(Harada) 등의 미국 특허 제4,497,803호

5. 스제틀리(Szejtli) 등의 미국 특허 제4,535,152호

6. 존스(Jones)의 미국 특허 제4,555,504호

7. 브랜트(Brandt) 등의 미국 특허 제4,582,900호

8. 피타(Pitha)의 미국 특허 제4,596,795호

9. 브랜트 등의 미국 특허 제4,638,058호

10. 피타의 미국 특허 제4,727,064호

11. 즈치야마(Tsuchiyama) 등의 미국 특허 제4,746,734호

12. 뮐러(Mueller)의 미국 특허 제4,764,604호

13. 프리드맨(Friedman)의 미국 특허 제4,774,329호

14. 비슬리(Beesley)의 미국 특허 제4,808,232호

15. 우에카마(Uekama) 등의 미국 특허 제4,869,904호

16. 뮐러(B. W. Mueller) 등의 문헌[Proceedings of the Fourth International Symposium on Cyclodextrins, (1988)pp. 369-382, "Cyclodextrin Derivatives for Solubilization, Stabilization, and Absorption of Drugs."]

17. 조지프 피타(Josef Pitha)의 문헌[Third International Symposium on Recent Advances in Drug Delivery Systems, (1987), pp. 1-12, "Amorphous Water Soluble Derivatives of Cyclodextrins: From Test Tube to Patent."]

18. 스텔라(Stella) 등의 미국 특허 제5,134,127호

19. 브루스터(M. E. Brewster) 등의 문헌[J. Pharm. Sci. (1988), 77(11), 981-985; "Improved delivery through biological membranes. XXXL:Solubilization and stabilization of an estradiol chemical delivery system by modified SBE₇β-CD-cyclodextrins."]

20. 무라누시(N. Muranushi) 등의 문헌[Nippon Yakurigaku Zasahi(Japan)(1988), 91(6), 377-383; "Studies on benexate.CD: effect of inclusion compound formation on the anti-ulcer activity of benexate, the effective ingredient in benexate.CD."]

21. 토레스-라반데이라(J. J. Torres-Labandeira) 등의 문헌[STP Pharma. Sci. (1994), 4(3), 235-239; "Biopharmaceutical stability of the glibornuride/β-cyclodextrin inclusion complex after one year of storage."]

22. 페리(D. Peri) 등의 문헌[Drug Dev. Ind. Pharm.(USA)(1994), 20(4), 1401-1410; "Inclusion complexs of tolmaftate with β-cyclodextrin and hydroxypropyl b-cyclodextrin."]

23. 오테로-에스피나르(F. J. Ostero-Espinar) 등의 문헌[Int. J. Pharm.(Netherlands) (1991), 75(1), 3744; "Oral bioavailability of naproxen-β-cyclodextrin inclusion complex."]

24. 린(S. Y. Lin) 등의 문헌[Int. J. Pharm.(Netherlands) (1989), 56(3), 249-259; "Solid particulates of drug-β-cyclodextrin inclusion complexes directly prepared by a spray-drying technique."]

25. 에스클사-디아즈(M. T. Esclusa-Diaz) 등의 문헌[Int. J. Pharm. (Amsterdam) (1996), 142(2), 183-187; "Preparation and evaluation of ketoconazole-β-cyclodextrin muti-component complexes."]

26. 스텔라 등의 미국 특허 제5,134,127호

Claims

약학적으로 허용 가능한 담체, 및 술포알킬 에테르-시클로덱스트린 유도체와 치료학적 유효량의 치료제의 물리적 혼합물을 포함하고, 상기 치료제의 대부분이 상기 술포알킬 에테르-시클로덱스트린 유도체에 복합체화되지 않은 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 술포알킬 에테르-시클로덱스트린 유도체는 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 화합물들의 혼합물이고, 치료제의 대부분은 복합체화되지 않은 것을 특징으로 하는 약학적 조성물:

화학식 (I)

상기 식에서,

n은 4, 5 또는 6이고,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈및 R₉는 각기 독립적으로 -O- 또는 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO₃기이며, R₁및 R₂중 하나 이상은 독립적으로 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO₃- 기이고,

S₁, S₂, S₃, S₄, S₅, S₆, S₇, S₈및 S₉는 각기 독립적으로 약학적으로 허용 가능한 양이온이다.
제2항에 있어서, R₁및 R₂는 -O-(CH₂)_m-SO₃-이고, m은 2, 3, 4, 5 또는 6인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제3항에 있어서, S₁, S₂, S₃, S₄, S₅, S₆, S₇, S₈및 S₉는 각기 독립적으로, 알칼리 금속 양이온, 알칼리토 금속 양이온, 4차 암모늄 양이온, 3차 암모늄 양이온 및 2차 암모늄 양이온으로 구성된 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제1항에 있어서, 치료제의 50% 이상이 복합체화되지 않은 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제3항에 있어서, 치료제의 75% 이상이 복합체화되지 않은 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제4항에 있어서, 치료제의 95% 이상이 복합체화되지 않은 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
술포알킬 에테르-시클로덱스트린 유도체, 약학적 담체와, 대부분이 술포알킬 에테르-시클로덱스트린 유도체와 복합체화되지 않은 유효량의 치료제의 물리적 혼합물을 포함하는 솔리드형 코어를 형성하는 단계, 및

상기 솔리드형 코어를 필름 형성제와 공극 형성제를 포함하는 필름 코팅으로 코팅하여 약학적으로 허용 가능한 솔리드형 투약 형태를 제공하는 단계

를 포함하는 것을 특징으로 하는 술포알킬 에테르-시클로덱스트린 함유 약학적 솔리드형 투약 형태의 제조 방법.
제8항에 있어서, 상기 술포알킬 에테르-시클로덱스트린 유도체는 하기 화학식 (I)의 화합물이고, 치료제의 대부분은 복합체화되지 않은 것을 특징으로 하는 술포알킬 에테르-시클로덱스트린 함유 약학적 솔리드형 투약 형태의 제조 방법:

화학식 (I)

상기 식에서,

n은 4, 5 또는 6이고,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈및 R₉는 각기 독립적으로 -O- 또는 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO₃기이며, R₁및 R₂중 하나 이상은 독립적으로 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO₃- 기이고,

S₁, S₂, S₃, S₄, S₅, S₆, S₇, S₈및 S₉는 각기 독립적으로 약학적으로 허용 가능한 양이온이다.
제9항에 있어서, 화학식 (I)의 술포알킬 에테르-시클로덱스트린 유도체는

n은 4, 5 또는 6이고,

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈및 R₉는 각기 독립적으로 -O- 또는 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO₃기이며, R₁및 R₂중 하나 이상은 독립적으로 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO₃- 기이고,

S₁, S₂, S₃, S₄, S₅, S₆, S₇, S₈및 S₉는 각기 독립적으로 약학적으로 허용 가능한 양이온으로 정의되는 것을 특징으로 하는 방법.
제9항에 있어서, 화학식 (I)의 술포알킬 에테르-시클로덱스트린 유도체는 R₁, R₂및 R₃가 각기 독립적으로, -O-(C2-C6 알킬렌)-SO₃-로 정의되는 것을 특징으로 하는 방법.
제9항에 있어서, 화학식 (I)의 술포알킬 에테르-시클로덱스트린 유도체는 R₄, R₆및 R₈중 하나 이상이 독립적으로 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO₃- 기이고, R₅, R₇및 R₉는 모두 -O-인 것을 특징으로 하는 방법.
제8항에 있어서, 화학식 (I)의 술포알킬 에테르-시클로덱스트린 유도체는 R₄, R₆및 R₈중 하나 이상이 독립적으로 -O-(C2-C6 알킬렌)-SO₃- 기인 것을 특징으로 하는 방법.
필름 코팅 및 솔리드형 코어를 포함하는 솔리드형 약학적 제제에 있어서, 상기 필름 코팅은 필름 형성제 및 공극 형성제를 포함하고, 상기 솔리드형 코어는 약학적으로 허용 가능한 담체, 및 치료학적 유효량의 치료제와 술포알킬 에테르-시클로덱스트린(SAE-CD)의 물리적 혼합물을 포함하며, 상기 치료제의 대부분은 SAE-CD와 복합체화되지 않은 것을 특징으로 하는 솔리드형 약학적 제제.
제14항에 있어서, 상기 필름 형성제는 셀룰로스 아세테이트, 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 왁스, 유드라기트(EUDRAGIT) E100, 유드라기트 RS 및 유드라기트 RL, 유드라기트 L, 유드라기트 S, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 프로피오네이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 카라기난, 셀룰로스 니트레이트, 히드록시에틸 셀룰로스, 폴리(비닐 아세테이트), 아카시아, 트라가칸트, 구아 검, 젤라틴 및 이들의 조합으로 구성된 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 솔리드형 약학적 제제.
제14항에 있어서, 상기 공극 형성제는 상기 제제가 물에 노출될 때 상기 필름 코팅 내에 공극이 형성되는 것을 촉진하는 것을 특징으로 하는 솔리드형 약학적 제제.
제14항에 있어서, 상기 공극 형성제는 상기 필름 코팅의 투수성을 증가시키는 것을 특징으로 하는 솔리드형 약학적 제제.
제14항에 있어서, 상기 제제는 정제, 소형 정제, 과립, 펠렛, 분말 또는 결정인 것을 특징으로 하는 솔리드형 약학적 제제.
제14항에 있어서, 상기 제제는 상기 치료제 및 상기 술포알킬 에테르-시클로덱스트린에 대해 지연형, 서방형 또는 제어형 방출 프로필을 나타내는 것을 특징으로 하는 솔리드형 약학적 제제.
제19항에 있어서, 상기 제제는 상기 치료제 및 상기 술포알킬 에테르-시클로덱스트린에 대해 실질적으로 동일한 방출 프로필을 나타내는 것을 특징으로 하는 솔리드형 약학적 제제.