KR20000075940A - 제약 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 활성성분으로 사이클로스포린; 친수성 성분 폴리에틸렌글리콜 또는 비-친수성 성분 프로필렌카보네이트 또는 이들의 혼합물; 오일성분으로서 지방산과 일급 알코올의 에스테르화 화합물, 중급 지방산 트리글리세라이드 및 지방산 모노글리세라이드로 구성된 그룹중에서 선택된 1 종의 오일 또는 2 종 이상의 오일의 혼합물; 및 HLB(Hydrophilic-lipophilic balance)값이 8 내지 17 인 계면활성제를 함유하는 조성물을 포함함을 특징으로 하는 사이클로스포린-함유 제제에 관한 것이다.

Description

제약 조성물{Pharmaceutical Compositions}

본 발명은 활성성분으로서 사이클로스포린을 함유하는, 예컨대 연질캅셀, 제제에 관한 것이다. 더욱 구체적으로 본 발명은 활성성분으로 사이클로스포린; 친수성 성분 폴리에틸렌글리콜 또는 비-친수성 성분 프로필렌카보네이트 또는 이들의 혼합물; 오일성분으로서 지방산과 일급 알코올의 에스테르화 화합물, 중급 지방산 트리글리세라이드 및 지방산 모노글리세라이드로 구성된 그룹중에서 선택된 1 종의 오일 또는 2 종 이상의 오일의 혼합물; 및 HLB(Hydrophilic-lipophilic balance)값이 8 내지 17 인 계면활성제를 함유하는 조성물을 포함함을 특징으로 하는 사이클로스포린-함유 제제에 관한 것이다.

사이클로스포린은 11개의 아미노산이 서로 사이클릭 펩타이드 결합으로 구성되어 있는 거대분자(분자량 1202.64)로서, 유용한 약리학적 작용, 특히 면역 억제 작용 및 항염 작용을 갖는 독특한 펩타이드 활성물질이다. 따라서, 사이클로스포린은 조직 및 기관 이식, 예를 들면 심장, 폐, 간, 신장, 췌장, 골수, 피부 및 각막 이식, 특히 외인성 조직 및 기관의 이식시에 야기되는 생체 고유의 면역반응을 억제하기 위해 사용되며, 빈혈 등의 혈액성 병변, 전신성 홍반성 낭창, 특발성 흡수부전증 등의 다양한 자가면역질환 및 관절염, 류마티스성 질환 등의 염증성 병변의 억제에도 유용한 화합물이다. 또한 사이클로스포린은 말라리아, 주혈흡충증 등의 원충성 질환에도 유용하게 사용되며, 더우기 최근에는 항암요법에도 일부 이용되는 등 광범위한 약리작용을 갖는다.

이러한 사이클로스포린은 높은 친유성을 나타내는 반면에 소수성이 매우 커서 물에 대한 용해도는 매우 낮은 반면 메탄올, 에탄올, 아세톤, 에테르, 클로로포름 등의 유기용매에 잘 용해된다. 이러한 물성을 갖는 사이클로스포린은 낮은 수용해도 때문에 경구투여시 생체내 이용율이 낮으며 환자 개개인의 상태에 따라 생체이용율에도 큰 개체 차이를 나타내기 때문에 유효한 치료농도를 유지하기가 어려울 뿐만 아니라, 신장독성 등과 같은 부작용을 나타내기도 한다. 이러한 낮은 수용해도때문에 사이클로스포린을 경구투여용으로 제형화하는데는 상당한 어려움이 있고, 따라서 사이클로스포린의 적절한 투여용량 및 생체이용율을 제공하기 위한 효과적인 경구투여용 제제에 대한 연구가 광범위하게 이루어지고 있다.

수난용성 사이클로스포린을 경구투여용 제제로 제형화하는 종래의 방법으로는 사이클로스포린을 에멀젼(emulsion) 예비농축물의 형태로 제형화하는 방법이 주로 이용되어 왔다.

이러한 방법중의 대표적인 방법으로 미합중국 특허 제 4,388,307호(1983. 6. 14.)에는 공계면활성제로 에탄올을 사용한 사이클로스포린의 액제 제형이 기술되어 있다. 이 미합중국 특허에 따르면, 사이클로스포린을 공계면활성제인 에탄올, 식물성 오일인 올리브유 및 계면활성제로서 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리 알킬렌폴리올의 트랜스에스테르화 생성물로 구성된 담체와 배합하여 형성된 액제 조성물이 제공된다.

그러나 이 액제 조성물은 물에 희석하여 복용하여야 하기 때문에 복약 순응도가 낮고 복용시 일정한 투여용량을 조절하기 어려운 단점이 있다.

따라서, 이 액제 조성물을 물로 희석하여 복용하는 불편함을 해소시킬 목적으로 에멀젼 농축액 형태의 액제 조성물을 그대로 연질캅셀제로 제형화하여 시판하고 있다(상품명 : SANDIMMUN™). 그러나 에탄올을 공계면활성제로 함유하는 사이클로스포린 연질캅셀제의 경우에는 사이클로스포린의 용해도를 고려하여 저비점의 에탄올을 다량 함유해야 하나, 에탄올은 상온에서도 캅셀제의 젤라틴 피막을 투과하여 휘발하므로 보관시에 에탄올의 함량이 저하되고, 그 결과 내용물의 조성비가 심각하게 변화되어 사이클로스포린이 침전으로 석출되고 생체이용율에 심한 차가 생겨 적절한 치료유지를 위한 투여용량 설정에 지대한 영향을 주게된다. 따라서, 유통기간 중에 연질캅셀제로부터 저비점의 에탄올이 휘발하는 것을 방지하기 위해 이 제제는 알루미늄 박 발포고 포장과 같은 특수포장을 하여야 하는 불편이 따를 뿐 아니라, 이러한 포장을 하더라도 완전하게 일정한 조성을 유지하지는 못하므로 역시 생체이용율에 심한 차이를 주며, 이러한 특수 포장은 약가 상승의 큰 요인이 되기도 한다.

또한 최근에는 사이클로스포린 제제의 안정성 이외에도 인체에 투여시에 생물학적 유효성과 피검체간 및 피검체내의 생물학적 유효성 변수에 있어서 변화가 적은, 즉 생물학적 효과가 일정하게 유지될 수 있는 사이클로스포린 제제에 대한 요구가 증대되고 있다. 이러한 목적으로 개발된 방법중의 하나가 대한민국 특허 공개 제 93-113호에 개시되어 있고 산디문 네오랄(Sandimmun Neoral™)이라는 상표로 시판되고 있으나, 이 제제도 공계면활성제로서 에탄올을 사용하기 때문에 선행기술에서 알려져 있는 기존의 에탄올-함유 제제에서와 마찬가지로 저장 안정성에 문제가 있을뿐 아니라 에탄올의 함량 변화에 의한 사이클로스포린의 침전과 생체이용율의 저하를 야기시키는 등의 문제가 있다.

이에 본 발명자는 제제학적으로 안정할 뿐만 아니라 약물동력학적 관점에서 기존 시판제품에 비해 높은 생체이용율을 제공하며 혈중농도의 개인차이를 감소시킨 사이클로스포린 조성물을 제공하기 위해 여러 계면활성제와 오일 성분 및 특히 비휘발성인 공계면활성제들을 조합하여 연구, 검토한 결과 이하에서 정의하는 바와 같은 특정의 성분들을 조합하여 사용함으로써 상기한 바와 같은 목적을 달성할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성게 되었다.

본 발명에 따르면 활성성분으로서 사이클로스포린; 친수성 물질 폴리에틸렌글리콜 또는 비-친수성 물질 프로필렌 카보네이트 또는 이들의 혼합물; 및 이하에서 정의하는 바와 같은 오일성분 및 계면활성제를 함유하는, 연질캅셀제로 제형화시키기에 적합한 조성물이 제공된다.

본 발명의 또다른 일면은 활성성분으로서 사이클로스포린; 친수성 물질 폴리에틸렌글리콜 또는 비-친수성 물질 프로필렌 카보네이트 또는 이들의 혼합물; 오일성분으로서 지방산과 일급 알코올의 에스테르화 화합물, 중급 지방산 트리글리세라이드 및 지방산 모노글리세라이드로 구성된 그룹중에서 선택된 1 종의 오일 또는 2 종 이상의 오일의 혼합물; 및 HLB(Hydrophilic-lipophilic balance)값이 8 내지 17 인 계면활성제를 함유하는 조성물을 포함하는 연질캅셀제를 제공하는데 있다.

추가로 본 발명의 또다른 목적은 상기 정의된 바의 연질 젤라틴 캅셀제를 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 여기에서 특히 연질 젤라틴 캅셀에 관련하여 기재하였으나, 본 발명은 예컨대 드링크 액제로서, 예컨대 산디문 네오랄로서 사용될 수 있거나 또는 기타 단위 투여량 형태일 수 있는 조성 그 자체를 포함함을 이해해야 한다.

일면으로, 본 발명은 높은 저장 안정성을 가져서 조성물의 경시적 편차가 거의 없고, 증가된 생체내이용성을 가지며; 활성성분으로서 사이클로스포린; 제2성분으로서 친수성 물질 폴리에틸렌글리콜 또는 비-친수성 물질 프로필렌 카보네이트 또는 이들의 혼합물; 및 이하에서 정의하는 바와 같은 오일성분 및 계면활성제를 함유하는, 사이클로스포린-함유 캅셀에 관한 것이다.

이러한 사이클로스포린-함유 조성물을 연질캅셀제로 제형화시키 위해서는 젤라틴 피막을 사용하여야 한다. 그러나, 이때 글리세린을 가소제로 함유하는 일반 캅셀피막으로 성형하는 경우에는 피막에 존재하는 글리세린의 유입으로 에멀젼 농축액의 유화상태가 변화되어 사이클로스포린의 용해도가 현저히 낮아지므로 침전이 발생하는 등의 문제가 발생한다.

따라서, 본 발명에서는 글리세린을 가소제로 사용하지 않고 프로필렌글리콜과 폴리에틸렌글리콜의 혼합물을 사용한 젤라틴 피막을 연질캅셀피막으로 선택함으로써 글리세린의 내용물 유입에 따른 문제점을 해결할 수 있었다.

그러나, 상기의 프로필렌글리콜과 폴리에틸렌글리콜을 함유하는 본 발명의 캅셀피막 밴드는 제조공정중에 냉각드럼(cooling drum)에 통상적으로 사용되는 수냉각식 방식을 채택할 경우 캅셀피막 밴드가 잘 탈리되지 않는 현상이 있다. 그래서 냉각드럼을 냉각수로 계속 순환시킴으로서 과냉각시켜 캅셀피막 밴드를 약 17℃ 정도까지 온도를 내려 냉각드럼과의 탈리성을 개선할 수도 있겠으나, 저온으로 냉각된 캅셀피막밴드 때문에 생산공정중에 봉합강도(extent of seal)가 낮게 되어 생산성이 떨어지는 문제점이 발생된다.

그러므로, 글리세린을 가소제로 함유하지 않는 본 발명에 따르는 젤라틴 피막밴드 제조공정은 기존의 수냉각식 대신 풍냉각식을 채택하여 팬으로 풍량을 줌으로써 캅셀피막밴드가 적정온도로 냉각되도록하여 냉각드럼에서 쉽게 탈리될 수 있도록 하며, 또한 캅셀피막밴드가 약 21℃ 정도로 적정온도를 유지하게하여 성형공정(encapsulation process)중에 봉합강도를 높여 높은 생산성을 보장해 준다.

상기한 바와 같이, 본 발명의 제품은 저비점의 휘발성 용매인 에탄올을 사용하지 않아 저장안정성이 높아 경시변화가 적으며 생체이용율이 증가된 본 발명의 조성물에 대해 글리세린을 함유하지 않는 젤라틴 피막을 사용하고 풍냉각식을 적용시킴으로써 제조될 수 있다.

더욱 구체적으로, 본 발명은 예컨대 가소제로서 폴리에틸렌글리콜과 프로필렌글리콜을 함유하는 젤라틴 피막내에

1) 활성성분으로서 사이클로스포린;

2) 폴리에틸렌글리콜 또는 프로필렌카보네이트, 또는 이들의 혼합물;

3) 오일성분으로서 지방산과 일급 알코올의 에스테르화 화합물, 중급지방산 트리글 리세라이드 및 지방산 모노글리세라이드로 구성된 혼합물; 및

4) 계면활성제로서 HLB(Hydrophilic Lipophilic Balance) 값이 8 내지 17 인 계면활성제를 함유하는 조성물을 포함하는 사이클로스포린 제제에 관한 것이다. 또다른 일면에 있어서, 본 발명은

1) 유효 성분으로서 사이클로스포린; 및

2) 프로필렌 카보네이트를 함유하는 조성물을 포함하는 사이클로스포린 제제를 제공한다. 추가의 일면에 있어서, 본 조성물은 프로필렌글리콜이 없는 것이다.

본 발명의 조성물이기도 한 그러한 조성물은 임의로 필요시 본 명세서에 기술한 영으로 본 명세서에 기재한 바의 임의의 다른 성분을 추가로 포함해도 좋다.

본 발명에 따르는 조성물에서 활성성분으로 사용되는 사이클로스포린은 상술한 바와 같이 면역억제작용 및 소염작용을 가지고 있는 사이클릭 펩타이드 화합물이다. 본 발명에서 사용할 수 있는 사이클로스포린에는 사이클로스포린 A, B, C, D 및 G 등이 있으며, 이 중 가장 바람직한 것은 그의 임상적 유용성 및 약물학적 특성이 가장 잘 입증되어 있는 사이클로스포린 A 이나 반드시 이에 국한하는 것은 아니다.

본 발명에 따르는 조성물중의 두번째 필수성분이고 공계면활성제로는 프로필렌카보네이트 도는 프로필렌글리콜 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다.

고비점(약 242 ℃)을 갖는 프로필렌 카보네이트는 비휘발성이며 흡수 특성 및 젤라틴 피막에 대한 피막 투과성이 적을 뿐 아니라 사이클로스포린에 대해 높은 용해도를 나타내는 성분으로서, 비-친수성 물질로서 사용될 수 있다.

별법으로 고비점을 가진 폴리에틸렌글리콜은 비휘발성이며, 연질 캅셀의 젤라틴 피막을 투과하지 않으며 사이클로스포린에 대하여 높은 용해도를 가지며, 또한 친수성 물질로서 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 조성에 있어서, 친수성 성분인 폴리에틸렌글리콜로는 액화할수 있는 것이면 모두 다 사용할 수 있으나, 바람직한 것은 분자량 200 내지 600의 폴리에틸렌글리콜(PEG)이다. 특히 바람직하게는 PEG 200 을 사용한다. 본 발명에 있어서, 상기한 바의 비-친수성 성분 및 친수성 성분을 혼합하여 사용할 수도 있다. 본 발명의 공계면활성제로서 폴리에틸렌글리콜과 프로필렌카보네이트의 혼합물을 사용하는 경우에 이들은 일반적으로 중량을 기준으로하여 1:0.1∼5, 바람직하게는 1:0.1∼3, 가장 바람직하게는 1:0.2∼2 의 혼합비로 배합하여 사용할 수 있다.

본 발명에서는 폴리에틸렌글리콜 및 프로필렌카보네이트의 사용이 특정 이점을 제공한다. 즉, 사이클로스포린을 함유하는 조성물의 저장안정성이 향상되어 함량 조성의 균일성을 확보해 줄 수 있다. 특히, 프로필렌카보네이트를 사용함으로써 주성분인 사이클로스포린의 용해도를 더욱 증가시킬 수 있을 뿐 아니라 젤라틴 피막에서 내용물로의 수분 유입을 억제하여 더욱 안정한 조성물을 제공할 수 있다.

본 발명의 조성물에서 제2 성분은 사이클로스포린 1 중량부당 0.1 내지 10 중량부의 비로 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 사이클로스포린 1 중량부당 0.5 내지 8 중량부, 가장 바람직하게는 사이클로스포린 1 중량부당 1 내지 5 중량부의 비로 사용한다.

본 발명의 에멀젼 예비 농축물에 사용되는 제 3 의 성분은 오일성분이다. 본 발명에서 사용되는 오일성분으로는 지방산과 일급 알코올의 에스테르화 화합물, 중급 지방산 트리글리세라이드(존재시) 및 지방산 모노글리세라이드로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 또는 둘 이상의 혼합물을 사용할 수 있다. 여기서 지방산과 일급 알코올의 에스테르화 화합물로는 바람직하게는 탄소수 8 내지 20 의 지방산과 탄소수 2 내지 3 의 일급 알코올의 에스테르화 화합물, 예를들면, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 리놀레이트, 에틸 올리에이트등을 사용할 수 있으며, 특히 리놀레인산과 에탄올의 에스테르화 화합물이 바람직하게 사용된다. 또한 중급 지방산 트리글리세라이드로는 바람직하게는 탄소수 8 내지 10 의 포화지방산의 트리글리세라이드가 사용될 수 있으며, 특히 바람직하게는 포화지방산의 식물성 오일 트리글리세라이드인 카프릴릭/카프릭산 트리글리세라이드가 사용된다. 한편, 본 발명의 조성물에서 오일 성분으로 사용될 수 있는 지방산 모노글리세라이드로는 탄소수 18 내지 20 의 지방산의 모노글리세라이드가 있으며, 특히 바람직하게는 올레인산의 모노글리세라이드가 사용될 수 있다.

본 발명의 마이크로에멀젼 예비-농축물에 있어서, 오일성분은 사이클로스포린 1 중량부당 1 내지 10 중량부의 비, 바람직하며, 바람직하게는 2 내지 6 중량부의 비로 사용한다.

바람직하게는 지방산 모노글리세리드 및 지방산 에스테르는 예컨대 1:1 내지 1:2, 즉 1:1 내지 1:1.2의 비로 오일 성분으로서 존재하는 것이 좋다.

임의로 카프릴릭/카프릭산 트리글리세리드는 에틸 리놀레이트에 대하여 1:0.1 내지 0.2의 비로 존재한다.

본 발명에 따른 오일성분으로 사용되는 오일 혼합물에서, 지방산 모노글리세라이드 : 지방산과 일급 알코올의 에스테르화 화합물 : 중급지방산 트리글리세라이드(존재시)의 혼합비는 중량을 기준으로 하여 일반적으로 1 : 0.1∼5 : 0.1∼10, 바람직하게는 1 : 0.1∼ 3.0 : 0.1 ∼ 3.0 로 한다.

본 발명에 따르는 조성물에 함유되는 제 4 의 필수성분은 계면활성제이다. 본 발명에서 사용할 수 있는 계면활성제는 친유성 성분인 사이클로스포린을 함유하는 오일성분과 공계면활성제로 구성되는 친수성 성분을 수중에서 안정하게 유화시켜 안정한 에멀젼을 형성시킬 수 있는 약학적으로 허용되는 계면활성제 중에서 HLB(hydrophilic-lipophilic balance)가 8 내지 17 인 것이면 어느 것이나 사용할 수 있으며, 바람직하게는 수소화 식물성 오일의 폴리옥시에틸렌 생성물, 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르 등이 이용되는데, 예를들면 니콜 HCO-50, 니콜 HCO-40, 니콜 HCO-60, 트윈 20, 트윈 21, 트윈 40, 트윈 60, 트윈 80, 트윈 81 등이 바람직하다. 본 발명의 조성물에서 특히 바람직하게 사용될 수 있는 계면활성제는 산가가 1 이하이고 검화가는 약 48∼56, 수산기가는 약 45∼55이며 pH(5%)가 4.5∼7.0 인 상품명 니콜 HCO-50(NIKKOL HCO-50 : NIKKO Chemical Co., Ltd.)으로 시판되고 있는 폴리옥시에틸렌(50) 수소화 피마자유, 상품명 트윈 20(Tween 20 : ICI Chemicals)으로 시판되고 있는 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트가 바람직하다.

이들 계면활성제는 각각 단독으로 사용할 수도 있으나, 바람직하게는 2 종 이상의 계면활성제를 혼합하여 사용할 수 있다. 본 발명의 조성물에서 계면활성제는 사이클로스포린 1 중량부당 1 내지 10 중량부의 비로 존재하며, 바람직하게는 사이클로스포린 1 중량부당 2 내지 8 중량부의 비로 사용한다. 또한 폴리옥시에틸렌(50) 수소화 피마자유와 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트의 2 종의 계면활성제를 혼합하여 사용할 경우에 이 두 계면활성제들는 중량 기준으로 폴리옥시에틸렌(50) 수소화피마자유 : 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄모노라우레이트의 조성비를 1 : 0.1 ∼ 5 로하여 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 1 : 0.5 ∼ 4 의 비로 혼합하여 사용한다.

본 발명에 따르는 조성물중에서 각 성분은 중량을 기준하여 바람직하게는 사이클로스포린 : 공계면활성제 : 오일성분 : 계면활성제 = 1 : 0.1∼10 : 1∼10 : 1∼10 의 비로 존재하며, 바람직하게는 사이클로스포린 : 공계면활성제 : 오일성분 : 계면활성제 = 1 : 0.5∼8 : 2∼6 : 2∼8 의 비로 존재한다. 이 외에도 이하의 실시예에서 예시되는 본 발명에 따르는 조성물도 바람직한 추가의 조성예로 언급될 수 있다.

경구 투여를 위하여, 상기한 바와 같은 조성을 갖는 본 발명에 따르는 조성물은 연질캅셀제의 형태로 제형화하여 사용한다.

본 발명에 따르는 연질캅셀제는 저비점의 휘발성 용매인 에탄올을 사용하지 않아 제제학적으로 안정할 뿐 아니라 생체이용율의 개선과 같은 소기의 목적을 달성할 수 있는 조성물이나 통상의 연질캅셀제의 피막처방과 제조방법에 따라서는 생산성있게 제조될 수 없다. 피막처방에서는 글리세린을 가소제로 사용하는 일반적인 캅셀피막을 사용할 경우에는 피막에 있는 글리세린의 유입으로 에멀젼 농축액의 유화상태를 변화시켜 사이클로스포린의 용해도가 현저히 낮아지므로 침전이 발생되는 문제점이 심각하게 발생한다.

따라서 본 발명의 또다른 일면에 있어서 글리세린을 함유하지 않고 폴리에틸렌글리콜과 프로필렌글리콜을 가소제로 혼합하여 사용하여 제조된 캅셀피막처방을 사용하였을 때 장기간 안정한 제제를 얻을 수 있음을 밝혀내었다. 가소제로 사용되는 폴리에틸렌글리콜로는 액화할 수 있는 것이면 모두 다 사용할 수 있으나, 바람직한 것은 분자량 200 내지 600 의 폴리에틸렌글리콜이다. 특히 바람직하게는 폴리에틸렌글리콜 200 을 사용한다. 본 발명의 연질캅셀제 피막처방에서 가소제로 사용되는 폴리에틸렌글리콜과 프로필렌글리콜은 피막에 사용되는 젤라틴 1 중량부당 0.1 내지 0.5 중량부의 비로 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 젤라틴 1 중량부당 0.1 내지 0.4 중량부, 가장 바람직하게는 젤라틴 1 중량부당 0.2 내지 0.3 중량부의 비로 사용한다. 또한, 가소제인 폴리에틸렌글리콜과 프로필렌글리콜의 배합물에서 프로필렌글리콜은 폴리에틸렌글리콜 1 중량부당 바람직하게는 1 내지 10 중량부, 더욱 바람직하게는 3 내지 8 중량부, 가장 바람직하게는 3 내지 6 중량부의 비로 배합하여 사용한다.

또한 제조방법에서는 연질캅셀 피막밴드와 냉각드럼과의 탈리성을 증가시키기 위해 수냉각식 대신에 풍냉각식을 채택함으로써, 캅셀피막밴드가 과냉각되지 않고 성형시 적정한 온도인 약 21℃를 유지하면서 냉각드럼에서 쉽게 탈리되므로 성형공정시의 봉합강도가 높아 수율이 향상되는 등 생산이 효율성 있게 실시될 수 있다.

본 발명의 연질캅셀 제조공정시 캅셀피막을 냉각시키는 냉각드럼의 적당한 풍량은 5 내지 15㎥/분이 바람직하나, 가장 바람직하게는 약 10㎥/분으로 조정한다.

본 발명에서는 제2성분으로서 프로필렌카보네이트를 단독으로 또는 주성분으로 사용할 수 있으므로, 사이클로스포린에 대한 용해도나 연질캅셀제의 안정성을 고려하여 볼 때 젤라틴 피막에 특정한 가소제를 사용하지 않고도 장기적으로 안정한 사이클로스포린-함유 연질 캅셀제를 제형화시킬 수 있는 잇점이 있는 것으로 밝혀졌다.

이러한 젤라틴 피막에는 글리세린, 소르비톨, 헥산트리올, 프로필렌카보네이트, 헥산글리콜, 소르비탄류, 테트라히드로푸릴알콜 에테르, 디에틸렌글리콜모노에틸에테르, 1,3-디메틸-2-이미다졸리돈, 디에틸이소소르비드 등과 같은 통상의 가소제중에서 선택된 1 종 또는 그 이상의 가소제를 특별한 제한없이 사용할 수 있다. 특히, 본 발명의 조성물에서는 상기 언급한 바와 같이 공계면활성제로서 비친수성 성분인 프로필렌카보네이트를 사용하기 때문에 젤라틴 피막으로 부터 캅셀제의 내용물중으로 수분이나 가소제 등의 다른 성분이 유입되는 것을 효과적으로 억제할 수 있기 때문에 가소제 사용에 있어서 어떠한 제한도 없다는 잇점이 있다.

본 발명의 조성물을 연질캅셀제로 제형화하는 경우에 캅셀제는 또한, 상기의 조성물 이외에도 필요에 따라 연질캅셀제의 제조에 통상적으로 이용되는 첨가제를 추가로 함유할 수 있다. 이러한 첨가제에는 예를 들어 레시틴, 점도 조절제, 방향제(예 : 박하유 등), 항산화제(예 : 토코페롤 등), 방부제(예 : 파라벤류 등), 색소, 아미노산 등이 포함될 수 있다.

본 발명에 따르는 연질캅셀제는 우선 공계면활성제, 오일성분 및 계면활성제를 균일하게 혼합시킨 후, 약 60℃의 온도로 온화하게 가온하면서 사이클로스포린을 가하여 교반하여 용해시키고 생성된 농축액을 그대로 또는 필요에 따라 상기 언급한 바와 같은 연질캅셀제의 제조에 통상적으로 이용되는 약제학적으로 허용되는 첨가제를 첨가하여 연질캅셀제 제조기에서 통상의 방법에 따라 제형화시킴으로써 제조한다.

본 발명의 조성물 및 제제는 일부 증상에 유용하며 필요에 따라 동물, 예컨대 개 또는 사림에 있어서 예를 들면 후술하는 바와 같이 표준 생체내이용성 시험에 기초하여 투여량을 조정하여 사이클로스포린 조성물에 대하여 알려진 바와 동일한 방식 및 투여량 범위로 투여될 수 있다.

임의의 부형제 또는 성분의 조성물의 상세한 설명이 본 명세서에서 기재되지 않았다면, 이들은 문헌, 예컨대 H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstofee, Edito Cantor Verlag, Aulendorf, Germany, 4th Edition 1996, Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association, Washington, and The Pharmaceutical Society, London, 2nd Edition, 1994 and 1994년 9월 11일자 출원된 한국특허출원 제94-29208에 기술되어 있다.

본 발명은 이하의 실시예에 의해 더욱 상세히 설명되나, 본 발명이 이들 실시예에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.

실시예	1	2	3	4	5
성분	함량 (mg/캅셀)
사이클로스포린	25	25	25	25	25
폴리에틸렌글리콜 200	45	70	100	45	45
프로필렌카보네이트	25	-	50	25	25
폴리옥시에틸렌(50) 수소화피마자유	35	35	35	50	35
폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트	85	85	85	100	85
에틸리놀레이트	40	40	40	40	85
카프릴릭/카프릭산 트리글리세라이드	5	5	5	5	10
올레인산 모노글리세라이드	35	35	35	35	70
총	295 mg	295mg	375mg	325 mg	375 mg

실시예 6

실시예 1 의 처방으로 연질캅셀제를 제조하기 위해 아래와 같은 피막처방으로 성형시 글리세린의 유입에 따른 내용물의 성상 변화를 육안으로 관찰하였다.

6-1 (대조군)

성 분 중 량 비

젤라틴 20

정제수 16

글리세린 9

6-2 (시험군)

성 분 중 량 비

젤라틴 20

정제수 16

프로필렌글리콜 4

폴리에틸렌글리콜 200 1

관찰된 결과는 다음 표 1 에 나타내었다.

피막에 따른 캅셀제 내용물의 안정성

피막 처방	성형직후	1일후	2일후	5일 후	10일 후	30일 후
대 조 군	○	+	+	++	++	+++
시 험 군	○	○	○	○	○	○

(주) ○ 내용물 안정;

+ 유화불량상태 ;

++ 미세한 침전형성,

+++ 침전형성

상기 표 1 에 기재된 결과로부터 알 수 있는 바와 같이 6-1 대조군의 처방과 같이 글리세린을 가소제로 사용한 처방에서는 생산공정후 글리세린의 유입으로 인한 침전이 발생하는 등의 문제가 발생하였으나, 가소제로서 폴리에틸렌글리콜과 프로필렌글리콜을 사용한 6-2 시험군의 처방에서는 생산공정후에 계속 안정한 상태를 유지하였다.

실시예 7

실시예 1 의 처방으로 연질캅셀제를 제조하기 위하여 상기 실시예 6에서 사용된 6-2 의 시험군의 피막처방으로 연질캅셀제를 수냉각법(수온 약 12℃)과 풍냉각법(풍량 약 10㎥/분)으로 성형하여 각각의 경우의 젤라틴 피막밴드의 냉각드럼에서의 탈리성을 비교하여 보았다. 측정된 결과는 다음 표 2 에 나타내었다.

냉각방법에 따른 냉각드럼에서의 젤라틴 피막밴드의 탈리도(단위: 각도)

피막처방	수냉각법	풍냉각법
실시예 6-2	〉100도 (탈리성 불량)	〈50도 (탈리성양호

상기 표 2 의 결과에서 볼 수 있는 바와 같이, 본 발명의 방법에 따라 풍냉각법에 의해 성형된 연질캅셀제가 수냉각법에 의해 제조된 연질캅셀제에 비해 냉각드럼에서 월등히 우수한 탈리성을 나타내었다. 즉, 일반적으로 냉각드럼으로 부터의 젤라틴 피막밴드의 탈리각도가 약 70 도 이상이면 탈리성이 불량하고 약 70 도 이하이면 탈리성이 양호한 것으로 판단되는데, 수냉각법에 의해 제조되는 연질캅셀제는 100 도 이상의 각도로 탈리하는 경우에도 냉각드럼으로부터 충분히 만족스럽게 탈리되지 않은 반면에, 풍냉각법에 의해 제조되는 본 발명의 연질캅셀제는 50 도 이하의 각도에서 용이하게 탈리되며, 이에 따라 봉합강도도 훨씬 양호하여 생산성이 또한 높았다.

실시예 8

본 발명의 실시예 1 에 따라 제조된 내용물을 실시예 6-2 의 처방의 젤라틴 피막으로 제조한 검체를 시험제제로 하고, 에탄올 함유 시판제제인 산디문 캅셀 (SANDIMMUN™ CAPSULE)을 대조제제로 하여 이 두 제제간의 생체이용율을 비교하여 본 발명에 따라 사이클로스포린 제제의 생체이용도 및 개체차에 미치는 영향을 평가하였다.

본 실험에서 대조제제 및 시험제제는 모두 토끼 ㎏당 사이클로스포린으로서 300㎎에 해당하는 양으로 동일하게 투여하였다.

토끼는 철망상자 속에서 동일한 조건으로 4일 이상 일정한 통상적인 토끼용 고체사료를 주었다. 경구제제를 투여할 때는 식분증을 방지하기 위해 철제속박상자 속에서 48시간 이상 절식시켰으며 절식시에는 수분을 자유롭게 섭취할 수 있게 하였다. 직경 5㎜의 레빈관(Levin's tube)을 식도 길이 30㎝까지 넣고 시험제제 및 대조제제의 내용물을 각각 물 50㎖에 유화시킨 후 주사기에 넣는다. 이 때 마찰을 줄이기 위해 바셀린을 레빈관의 표면에 바르고 시험제제 및 대조제제는 연결된 주사기를 통해 밀어 넣었다. 크실렌을 사용하여 토끼의 귀 정맥혈관을 확장시킨 후 헤파린 처리한 1회용 주사기로 귀 정맥혈을 투약전, 투약후 0.5 시간, 1 시간, 1.5 시간, 2 시간, 3 시간, 4 시간, 6 시간, 10 시간, 24 시간 간격으로 채취하였다. 혈액 1㎖에 포화 염화나트륨 수용액 0.5㎖와 에테르 2㎖를 넣은 후 5분 동안 진탕하였다. 이 액을 5000rpm에서 10분 동안 원심분리하여 상등액(에테르층) 1㎖를 취하여 활성화된 실리카 셉-펙(Silica sep-pak™ : Waters)에 전개시켰다. 이 전개된 셉-팩을 n-헥산 5㎖로 세척하고 메탄올 2㎖로 용출시킨 후, 이 액을 질소가스 중에서 감압하에 증발건고시키고, 잔류물을 HPLC(고속액체크로마토그라피)에 따라 분석하였다. [HPLC 조건 : 칼럼 μ-Bondapak™ C₁₈(Waters), 이동상 CH₃CN : 메탄올 : H2O = 55 : 15 : 30, 검출기 210nm, 유속 1.0㎖/분, 칼럼온도 70℃, 감도 0.01 Aufs, 주입량 100㎕].

시험제제와 대조제제의 시험결과는 다음 표 3 에 나타내었다.

본 발명의 시험제제와 시판제제(SANDIMMUN™) 생체이용율

파라메터 (BA)	대 조 제 제 (A)	시 험 제 제 (B)	P(B/A)
	M±S.D. (n=6)	C V % (S.D./M)		M±S.D. (n=6)	C V % (S.D./M)
AUC(㎍.hr/㎖)	13.5±10.0	74.0 %	57.0±17.0	29.8 %	4.1
Cmax(㎍/㎖)	0.8±0.3	37.5 %	6.0± 1.5	25.0 %	7.5

주) AUC (Area under the curve) : 혈중농도 곡선 이하의 면적

Cmax : 사이클로스포린의 최고혈중농도

M ± S.D. : 평균치 ± 표준편차

CV : 평균치에 대한 표준편차의 비

P (B/A) : 대조제제의 평균치에 대한 시험제제의 평균치의 비

상기 표의 결과로 부터 알 수 있는 바와 같이 시험제제는 AUC 의 비가 약 4 배 이상, Cmax 의 비가 약 7 배 이상 증가하여 현저한 생체이용율의 증가를 나타내었다. 또한 개체간의 편차(CV%)도 AUC 에서는 약 2 배 이상, Cmax 에서는 약 1.5 배 정도 감소되는 효과를 나타내었다.

따라서 이러한 방식으로 제조된 본 발명에 따르는 연질캅셀제는 경구투여시에 선행기술에 따른 에탄올 함유 시판제제인 산디문 캅셀(SANDIMMUN™ CAPSULE)을 대조제제로 하여 비교하면 생체이용율이 약 4배 정도 증가되었으며 편차 또한 경감되는 등의 효과를 나타내면서, 동시에 장기보관시 경시변화가 거의 없이 유지되므로 사이클로스포린 연질캅셀제 제조분야에서의 현저한 진보성을 나타내는 것이다.

실시예 9

연질 젤은 다음의 것으로 이루어진다;

I II

사이클로스포린 A 25 mg 100 mg

폴리에틸렌 글리콜 45 mg 180 mg

프로필렌카보네이트 25 mg 100 mg

폴리옥시에틸렌(50) 수소화피마자유 40 mg 160 mg

폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트 85 mg 340 mg

에틸리놀레이트 40 mg 160 mg

글리세릴 모노올레이트 40 mg 160 mg

비타민 E 1 mg 4 mg

총 301 mg 1204 mg

실시예	10	11	12	13	14
성분	함량 (mg/캅셀)
사이클로스포린	25	25	100	25	25
프로필렌 카보네이트	50	100	200	50	100
폴리옥시에틸렌(50) 수소화피마자유	90	80	300	90	90
폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트	80	80	280	80	80
에틸리놀레이트	40	30	150	-	40
카프릴릭/카프릭산 트리글리세라이드	5	10	20	5	5
올레인산 모노글리세라이드	35	50	120	35	35
라브라필	-	-	50	-	-
총	325 mg	375mg	1220 mg	285 mg	375 mg

실시예	15	16	17	18
성분	함량 (mg/캅셀)
사이클로스포린	25	25	25	25
폴리에틸렌글리콜 200	35	50	25	20
프로필렌카보네이트	45	100	45	80
폴리옥시에틸렌(50)수소화 피마자유	30	35	50	35
폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트	80	90	75	85
에틸리놀레이트	35	40	40	80
카프릴릭/카프릭산 트리글리세라이드	5	5	5	10
올레인산 모노글리세라이드	35	30	35	85
총	290 mg	375mg	300 mg	420 mg

실시예 19

본 발명의 실시예 10 에 따라 제조된 내용물로 부터 통상의 방법에 따라 제조한 연질캅셀제를 시험제제로 하고, 에탄올 함유 시판제제인 산디문 캅셀 (SANDIMMUN™ CAPSULE)을 대조제제로 하여 이 두 제제간의 생체이용율을 비교하여 본 발명에 따라 사이클로스포린 제제의 생체이용도 및 개체차에 미치는 영향을 평가하였다.

실험 프로토컬은 실시예 8에서와 동일하였다. 시험제제와 대조제제의 시험결과는 다음 표 4 에 나타내었다.

본 발명의 시험제제와 시판제제(SANDIMMUN™) 생체이용율

파라메터	대 조 제 제 (A)	시 험 제 제 (B)	P(B/A)
	M±S.D. (n=6)	C V % (S.D./M)		M±S.D. (n=6)	C V % (S.D./M)
AUC(㎍.hr/㎖)	13.5±10.0	74.0 %	60.1±18.0	30.0 %	4.4
Cmax(㎍/㎖)	0.8±0.3	37.5 %	6.2± 1.5	24.2 %	7.7

주) AUC (Area under the curve) : 혈중농도 곡선 이하의 면적

Cmax : 사이클로스포린의 최고혈중농도

M ± S.D. : 평균치 ± 표준편차

CV : 평균치에 대한 표준편차의 비

P (B/A) : 대조제제의 평균치에 대한 시험제제의 평균치의 비

상기 표의 결과로 부터 알 수 있는 바와 같이 시험제제는 AUC 의 비가 약 4 배 이상, Cmax 의 비가 약 7 배 이상 증가하여 현저한 생체이용율의 증가를 나타내었다. 또한 개체간의 편차(CV%)도 AUC 에서는 약 2 배 이상, Cmax 에서는 약 1.5 배 정도 감소되는 효과를 나타내었다.

따라서 이러한 방식으로 제조된 본 발명에 따르는 연질캅셀제는 경구투여시에 선행기술에 따른 에탄올 함유 시판제제인 산디문 캅셀(SANDIMMUN™ CAPSULE)을 대조제제로 하여 비교하면 생체이용율이 약 4배 정도 증가되었으며 편차 또한 경감되는 등의 효과를 나타내면서, 동시에 장기보관시 경시변화가 거의 없이 유지되므로 사이클로스포린 연질캅셀제 제조분야에서의 현저한 진보성을 나타내는 것이다.

Claims (10)

1. (1) 활성성분으로 사이클로스포린,

   (2) 폴리에틸렌 글리콜 또는 프로필렌 카보네이트 또는 이들의 혼합물;

   (3) 오일성분으로서 지방산과 일급 알코올의 에스테르화 화합물, 중급 지방산 트리글리세라이드 및 지방산 모노글리세라이드로 구성된 그룹중에서 선택된 1 종의 오일 또는 2 종 이상의 오일의 혼합물; 및

   (4) HLB(Hydrophilic-lipophilic balance)값이 8 내지 17 인 계면활성제를 함유하는 조성물을 포함하는 사이클로스포린-함유 제제.
2. 제 1 항에 있어서, 상기 중급지방산의 트리글리세라이드가 카프릴릭/카프릭산 트리글리세라이드인 사이클로스포린-함유 제제.
3. 제 1항 또는 제2항에 있어서, 상기 지방산 모노글리세라이드가 올레인산의 모노글리세라이드인 사이클로스포린-함유 제제.
4. 전항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계면활성제가 수소화 식물성 오일의 폴리옥시에틸렌 생성물 또는 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르인 사이클로스포린-함유 제제.
5. 제 4 항에 있어서, 상기 계면활성제가 폴리옥시에틸렌(50) 수소화 피마자유 : 폴리옥시에틸렌(20) 소르비탄 모노라우레이트 = 1 : 0.1∼5 의 혼합비율로 구성된 혼합 계면활성제인 사이클로스포린-함유 연질 캅셀제.
6. 전 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 사이클로스포린, 상기 성분(2), 상기 오일성분 및 상기 계면활성제가 중량기준으로 1 : 0.1∼10 : 1∼10 : 1∼10 의 비로 존재하는 사이클로스포린-함유 연질 캅셀제.
7. 제 6 항에 있어서, 상기 사이클로스포린, 상기 성분(2), 상기 오일성분 및 상기 계면활성제가 중량기준으로 1 : 0.5∼8 : 2∼6 : 2∼8의 비로 존재하는 사이클로스포린-함유 연질 캅셀제.
8. 1) 유효 성분으로서 사이클로 스포린; 및

   2) 프로필렌 카보네이트를 함유하는 조성물을 포함하는 사이클로스포린-함유 제제.
9. 제1항 내지 제7항에 따른 하나 이상의 성분들을 함유하는 제8항에 따른 조성물.
10. 제8항에 있어서, 상기 조성물이 폴리에틸렌 글리콜이 없는 것인 사이클로스포린-함유 제제.