[go: up one dir, main page]

KR20000064454A - 인터류킨-1베타전환효소의억제제 - Google Patents

인터류킨-1베타전환효소의억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20000064454A
KR20000064454A KR1019980704611A KR19980704611A KR20000064454A KR 20000064454 A KR20000064454 A KR 20000064454A KR 1019980704611 A KR1019980704611 A KR 1019980704611A KR 19980704611 A KR19980704611 A KR 19980704611A KR 20000064454 A KR20000064454 A KR 20000064454A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
disease
straight
compound
optionally substituted
Prior art date
Application number
KR1019980704611A
Other languages
English (en)
Inventor
더블유. 베미스 가이
피. 더피 존
허만 프리드맨 울프
엠. 씨. 골렉 줄리안
제이. 리빙스턴 데이비드
디. 멀리칸 마이클
에이. 먹코 마크
이. 젤 로버트
Original Assignee
버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 filed Critical 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드
Publication of KR20000064454A publication Critical patent/KR20000064454A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0205—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)3-C(=0)-, e.g. statine or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0202—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-X-X-C(=0)-, X being an optionally substituted carbon atom or a heteroatom, e.g. beta-amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)

Abstract

본 발명은 인터류킨-1β 전환 효소의 억제제인 신규한 부류의 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물과 조성물은 ICE 활성을 억제하는 데 특히 적합하므로, 인터류킨-1을 매개체로 하는 질병과 세포 소멸이 매개하는 질병, 예를 들면 염증성 질병, 자가 면역 질병, 증식성 질병, 감염성 질병 및 변성 질병에 대한 약제로서 유리하게 사용될 수 있다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물과 조성물을 사용하여, ICE 활성을 억제하는 방법과 인터류킨-1을 매개체로 하는 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

인터류킨-1베타 전환 효소의 억제제
인터류킨-1("IL-1")은 섬유 아세포의 분화와 증식, 활액 세포와 연골 세포에 의한 프로스타글란딘, 콜라게나제 및 포스포리파제의 생성, 호염기구와 호산구의 탈과립화 및 호중구 활성화를 촉진하는 전(前)염증성 및 면역조절성 단백질이다. 이에 관해서는 참고 문헌 [오펜하임, 제이. 에이치. 등, Immunology Today, 7, 45-56 페이지(1986)]을 참조할 수 있다. 이와 같이 IL-1은 만성 및 급성 염증과 자가 면역 질병의 병원론에 포함된다. 예를 들면, 류마티스성 관절염에 있어서, IL-1은 발병된 관절의 염증성 증후와 연골 프로테오글리칸의 파괴의 매개체가 된다. 또한, IL-1은 강력한 골 흡수제이다. IL-1은 별칭으로 골 관절염 및 다발성 골수종과 같은 골 파괴성 질병의 경우에는 "파골 세포 활성화 인자"로도 언급된다. 이에 관해서는 참고 문헌 [바타일, 알. 등, Int. J. Clin. Lab. Res. 21, 283 페이지 (1992)]을 참조할 수 있다. 특정의 증식성 장애, 예컨대 급성 골수성 백혈병 및 다발성 골수종의 경우에는, IL-1이 종양 세포 증식과 접착을 촉진할 수 있다. 이러한 장애에 있어서, IL-1은 종양 발생을 조정할 수 있는 IL-6와 같은 기타 시토킨의 생성을 촉진할 수도 있다. 이에 관해서는 참고 문헌 [타르투르 등, Cancer Res. 54, 6243 페이지 (1994)]을 참조할 수 있다.
IL-1은 주로 염증성 반응의 일부로서 말초 혈액 단핵 세포에 의해 생성되며 2 가지 구별되는 작용 물질의 형태, 즉, IL-1α와 IL-1β로 존재한다. 이에 관해서는 참고 문헌 [무슬리, 비.에스. 등, Proc. Nat. Acad. Sci., 84, 4572-4576 페이지(1987); 론느만, 지. 등, Eur. J. Immunol., 19, 1531-1536 페이지(1989)]를 참조할 수 있다.
IL-1β는 생물학적으로 불활성인 전구물질, pIL-1β로서 합성된다. pIL-1β 는 통상적인 선두 서열을 갖지 않으며 신호 펩티다제에 의해 처리되지 않는다. 참고 문헌[마치, 씨. 제이. Nature, 315, 641-647 페이지(1985)]. 대신에, pIL-1β 는 인터류킨-1β 전환 효소("ICE")에 의해 Asp-116과 Ala-117 사이에서 분해되어 인체의 혈청과 활액에서 발견되는 생물학적 활성이 있는 C-말단 분절을 생성한다. 참고 문헌[슬리드, 피.알. 등, J. Biol. Chem., 265, 14526-14528 페이지(1992); 에이.디. 하워드 등, J. Immunol., 147, 2964-2969 페이지(1991)].
ICE는 주로 단핵 세포에 편재된 시스테인 단백 분해 효소이다. 이는 전구물질 IL-1β를 성숙한 형태로 전환시킨다. 참고 문헌[블랙, 알.에이. 등, FEBS Lett., 247, 386-390 페이지(1989); 코츠라, 엠.제이. 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 5227-5231 페이지(1989)]. 또한 ICE에 의한 처리는 세포막을 통해 성숙한 IL-1β를 운반하는데 필수적이다. ICE 또는 이의 동족체는 또한 세포 사멸 또는 세포 소멸의 조절에도 관련이 있다. 참고 문헌[유안, 제이. 등, Cell, 75, 641-652 페이지(1993); 미우라, 엠. 등, Cell, 75, 653-660 페이지(1993); 네트-피오르달리시, 엠.에이. 등, J. Cell Biochem., 17B, 117 페이지(1993)]. 구체적으로, ICE 또는 ICE 동족체는 알쯔하이머 병 및 파킨슨 병과 같은 신경 변성 질병에서 세포 소멸의 조절과 관련이 있는 것으로 생각된다. 참고 문헌[막스, 제이. 및 엠. 바링가, Science, 259, 760-762 페이지(1993); 가글리아르디니, 브이. 등, Science, 263, 826-828 페이지(1994)].
ICE는 특정 유형의 세포에서 세포 소멸(프로그래밍된 세포 사멸)을 매개하는 것으로 입증된 바 있다. 이에 관해서는 참고 문헌 [스텔러, 에이치. Science, 267, 1445 페이지 (1995); 화이트, 엠. 및 에반, 지. Nature, 376, 17 페이지 (1995); 마틴, 에스. 제이. 및 그린, 디. 알., Cell, 82, 349 페이지(1995); 알넴리, 이. 에스. 등, J. Biol. Chem., 270, 4312 페이지 (1995); 유안, 제이, Curr. Opin. Cell. Biol., 7, 211 페이지 (1995)]을 참조할 수 있다. 세포 소멸을 억제하는 치료학적 이용 분야로서는, 알쯔하이머 병, 파킨슨 병, 발작, 심근 경색증, 척수 위축증 및 노화의 치료를 들 수 있다. ICE 유전자가 파괴된 돌연 변이 마우스에서는 Fas를 매개체로 하는 세포 소멸이 부족하다. 이에 관해서는 참고 문헌 [구이다, 케이. 등, (1995)]을 참조할 수 있다. 이러한 ICE의 활성은 프로(pro)-IL-1β에 대한 처리 효소로서의 역할 면에서 구별된다. 특정한 조직 유형에 있어서는, ICE의 억제가 성숙한 IL-1β의 분비에 영향을 미치지 않지만, 세포 소멸을 억제할 수 있을 것으로 유추된다.
ICE 는 2개의 서브유니트, 즉, p20과 p10(각각 분자량 20 kDa 및 10 kDa)으로 구성된 헤테로이량체로서 이미 문헌에 기재되어 있다. 이러한 서브유니트는 자체 촉매 작용이 있는 활성화 메카니즘을 통해 p30 형태를 경유하여 45 kDa 전효소(p45)로부터 유도된다. 참고 문헌[쏜베리, 엔.에이. 등, Nature, 356, 768-774 페이지(1992)]. ICE 전효소는 몇 개의 작용성 도메인, 즉, 프로도메인(p14), p22/20 서브유니트, 폴리펩티드 링커 및 p10 서브유니트로 분할되었다. 참고 문헌[쏜베리 등, 상동; 카사노 등, Genomics, 20, 474-481 페이지(1994)].
전장(全長) p45 는 이의 cDNA 및 아미노산 서열을 특징으로 한다. (PCT 특허 출원 WO 91/15577호 및 WO 94/00154호). p20 및 p10 cDNA와 아미노산 서열 또한 공지되어 있다. 참고 문헌[쏜베리 등, 상동]. 또한 쥐와 래트의 ICE 는 서열분석되고 복제된 바 있다. 이들은 인체 ICE에 대하여 고도의 상동성을 갖는 아미노산 및 핵산 서열을 가진다. 참고 문헌[밀러, 디.케이. 등, Ann. N.Y. Acad. Sci., 696, 133-148 페이지(1993); 몰리노, 에스.엠. 등, Proc. Nat. Acad. Sci., 90, 1809-1813 페이지(1993)]. X선 결정 분석에 의한 원자 분해법으로 ICE의 입체 구조를 결정한 바 있다. 이에 관해서는 참고 문헌 [윌슨, 케이. 피. 등, Nature, 370, 270-275 페이지 (1995)]을 참조할 수 있다. 활성 효소는 2개의 p20과 2개의 p10 서브유니트의 사합체로서 존재한다.
또한, 효소의 활성 부위 영역에서 서열 상동성을 갖는 ICE의 인체 동족체가 존재한다. 이와 같은 동족체는 TX(또는 ICErel-II또는 ICH-2)[참고 문헌: 파우츄 등, EMBO J., 14, 1914 페이지 (1995); 카멘스 제이. 등, J. Biol. Chem., 270, 15250 페이지 (1995); 니콜슨 등, J. Biol. Chem., 270, 15870 페이지 (1995)], TY(또는 ICErel-III)[참고 문헌: 니콜슨 등, J. Biol. Chem., 270, 15870 페이지 (1995)]; ICH-1(또는 Nedd-2)[참고 문헌: 왕 엘. 등, Cell, 78, 739 페이지 (1994)], MCH-2[참고 문헌: 페르난데스-알넴리, 티. 등, Cancer Res., 55, 2737 페이지 (1995)], CPP32(또는 YAMA 또는 아포파인)[참고 문헌: 페르난데스-알넴리, 티. 등, J. Biol. Chem., 269, 30761 페이지 (1994); 니콜슨, 디. 더블유. 등, Nature, 376, 37 페이지 (1995)], 및 CMH-1(또는 MCH-3)[참고 문헌: 립크 등, J. Biol. Chem., (1996)); 페르난데스-알넴리, 티. 등, Cancer Res., (1995)]를 포함한다. 이러한 각각의 ICE 동족체 및 ICE 그 자체는 형질 감염된 세포주에 의해 과잉 발현되었을 때 세포 소멸을 유발할 수 있다. 펩티딜 ICE 억제제인 Tyr-Val-Ala-Asp-클로로메틸 케톤을 사용하여 상기 동족체 1종 이상을 억제하면, 주요 세포 또는 세포주에서 세포 소멸을 억제하는 결과를 초래한다. 이에 관해서는 참고 문헌 [라제브닉 등, Nature, 371, 346 페이지 (1994)]을 참조할 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 1종 이상의 ICE 동족체를 억제할 수 있다(실시예 참조). 그러므로, 본 발명의 화합물은 ICE 동족체를 함유하되 활성 ICE를 함유하지 않거나 성숙한 IL-1β를 생성하지 않는 유형의 조직에서 세포 소멸을 억제하는 데 사용할 수 있다.
ICE 억제제는 염증 또는 세포 소멸, 또는 이들 둘다를 제어하는데 유용한 부류의 화합물을 나타낸다. ICE의 펩티드 및 펩티딜 억제제는 개시된 바 있다. 그 예로는 PCT 특허 출원 WO 91/15577호; WO 93/05071호; WO 93/09135호; WO 93/14777호 및 WO 93/16710호; 및 유럽 특허 출원 제0 547 699호를 들 수 있다. 이와 같은 ICE의 펩티딜 억제제는 염증의 마우스 모델(쿠 등의 문헌 또는 하기 내용 참조)에서 성숙한 IL-1β의 생성을 차단하고 시험관 내에서 백혈병 세포의 성장을 억제하는 것으로 밝혀진 바 있다. 이에 관해서는 참고 문헌 [에스트로브 등, Blood 84, p. 380a (1994)]을 참조할 수 있다.
따라서, 염증성 질병, 자가 면역 질병, 골 파괴성 질병, 증식성 질병, 감염성 질병, 변성 질병 또는 괴사성 질병 뿐만 아니라, 만성 및 급성 형태의 IL-1 매개 질병과 세포 소멸 매개 질병의 예방 및 치료제로서 유용하고 생체 내에서 ICE 의 작용을 효과적으로 억제할 수 있는 화합물에 대한 필요성이 존재하고 있는 실정이다.
발명의 개요
본 발명은 ICE 의 억제제로서 유용한 신규한 부류의 화합물, 및 이의 약학적 허용 유도체를 제공한다. 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 IL-1이나 세포 소멸에 의해 매개되는 질병의 치료 또는 예방을 위한 항생제, 면역조절제 또는 기타 항염증제와 함께 사용될 수 있다. 바람직한 실시 양태에 의하면, 본 발명의 화합물은 ICE 의 활성 부위에 결합하여 그 효소의 활성을 억제할 수 있다.
본 발명의 제1 목적은 하기 화학식 α와 화학식 β로 표시되는 ICE의 억제제인 신규한 부류의 화합물을 제공하는 것이다.
상기 식 중, 다양한 치환체들의 정의는 이하에 기재된 바와 같다.
약어 및 용어의 정의
약어
기호 시약 또는 분절
Ala 알라닌
Arg 아르기닌
Asn 아스파라긴
Asp 아스파르트산
Cys 시스테인
Gln 글루타민
Glu 글루탐산
Gly 글리신
His 히스티딘
Ile 이소류신
Leu 류신
Lys 리신
Met 메티오닌
Phe 페닐알라닌
Pro 프롤린
Ser 세린
Thr 트레오닌
Trp 트립토판
Tyr 티로신
Val 발린
Ac2O 아세트산 무수물
n-Bu n-부틸
DMF 디메틸포름아미드
DIEA N,N-디이소프로필에틸아민
EDC 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염
Et2O 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
Fmoc 9-플루오레닐메톡시카르보닐
HBTU O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트
HOBT 1-히드록시벤조트리아졸 수화물
MeOH 메탄올
TFA 트리플루오로아세트산
용어의 정의
본 명세서에는 다음과 같은 용어들을 사용하였다:
"활성 부위" 란 ICE 내의 다음과 같은 부위 중 임의의 부위 또는 모든 부위를 언급한 것이다: 기질 결합 부위, 억제제가 결합하는 부위 및 기질의 분해가 일어나는 부위.
용어 "알케닐"은 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용했을 때, 탄소 원자 수가 2 내지 10인 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 라디칼을 의미한다. 그와 같은 라디칼의 예로서는 에테닐, E-프로페닐, Z-프로페닐, 이소프로페닐, E-부테닐, Z-부테닐, E-이소부테닐, Z-이소부테닐, E-펜테닐, Z-펜테닐, 데케닐 등을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
용어 "알키닐"은 단독으로 또는 다른 용어와 함께 사용했을 때, 탄소 원자 수가 2 내지 10인 직쇄 또는 분지쇄 알키닐 라디칼을 의미한다. 그와 같은 라디칼의 예로서는 에티닐(아세틸레닐), 프로피닐, 프로파르길, 부티닐, 헥시닐, 데키닐 등을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
"치환한다"란 용어는 화합물 내의 수소 원자를 치환체 기로 치환하는 것을 의미한다.
용어 "Ki" 는 ICE와 같은 표적 효소의 활성을 억제하는 데 있어서 화합물의 효능의 척도를 언급한 것이다. Ki값이 작다는 것은 효능이 더욱 크다는 것을 의미한다. Ki값은 실험적으로 측정된 속도 데이터를 표준 효소 반응 속도식에 산입시킴으로써 유도된다. 참고 문헌[아이.에이치. 세겔, Enzyme Kinetics, 윌리-인터사이언스, 1975].
본 명세서에 사용한 "환자"라는 용어는 동물, 특히 사람을 언급한 것이다.
"약학적 유효량"이란 용어는 환자에 있어 IL-1 매개 질병 또는 세포 소멸 매개 질병을 치료 또는 경감하는 데 유효한 양을 의미한다. 용어 "예방적 유효량"은 환자에 있어 IL-1 매개 질병 또는 세포 소멸 매개 질병을 예방하거나 실질적으로 감소시키는데 유효한 양을 언급한 것이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체 또는 보조제"는 본 발명의 화합물과 함께 환자에게 투여될 수 있으며 본 발명의 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는 비독성 담체 또는 보조제를 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 유도체"는 수용자에게 투여했을 때 (직접 또는 간접적으로) 본 발명의 화합물 또는 항 ICE 활성 대사 물질 또는 그 잔기를 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 임의의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 그 에스테르의 염을 의미한다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염의 예로는 약학적으로 허용 가능한 무기 및 유기 산과 염기로부터 유도된 염을 들 수 있다. 적합한 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산 및 벤젠설폰산을 들 수 있다. 옥살산과 같은 그밖의 산은 그 자체로서는 약학적으로 허용될 수 없지만, 본 발명의 화합물 및 이의 약학적 허용 산 부가 염을 제조하는 데 있어서 중간체로서 유용한 염을 제조하는 데 사용될 수 있다. 적절한 염기로부터 유도된 염으로는 알칼리 금속(예: 나트륨), 알칼리 토금속(예: 마그네슘), 암모늄 및 N-(C1-4알킬)4 +염을 들 수 있다.
본 발명은 또한 본 명세서에 개시된 화합물의 임의의 염기성 질소 함유 기의 "4가화"된 형태도 포함한다. 염기성 질소 원자는 당해 기술 분야에 공지된 시약, 예를 들면 메틸 클로라이드, 에틸 클로라이드, 프로필 클로라이드, 부틸 클로라이드, 메틸 브로마이드, 에틸 브로마이드, 프로필 브로마이드, 부틸 브로마이드, 에틸 요오다이드, 프로필 요오다이드, 부틸 요오다이드를 비롯한 저급 알킬 할라이드 ; 디메틸 설페이트, 디에틸 설페이트, 디부틸 설페이트 및 디아밀 설페이트를 비롯한 디알킬 설페이트; 데실 클로라이드, 라우릴 클로라이드, 미리스틸 클로라이드, 스테아릴 클로라이드, 데실 브로마이드, 라우릴 브로마이드, 미리스틸 브로마이드, 스테아릴 브로마이드, 데실 요오다이드, 라우릴 요오다이드, 미리스틸 요오다이드 및 스테아릴 요오다이드와 같은 장쇄 할라이드; 및 벤질 브로마이드와 페네틸 브로마이드를 비롯한 아르알킬 할라이드를 사용하여 4가화시킬 수 있다. 수용성 또는 유용성, 또는 수 분산성 또는 유 분산성 생성물을 4가화에 의해 수득할 수 있다.
본 발명의 ICE 억제제는 하나 이상의 "비대칭" 탄소 원자를 함유할 수 있으므로, 라세메이트, 라세미 혼합물, 단일의 입체 이성질체, 부분 입체 이성질체 혼합물 및 개개의 부분 입체 이성질체로서 발생할 수 있다. 이와 같은 화합물의 모든 이성질체 형태도 본 발명에 포함된다. 각각의 입체이성질성 탄소 원자는 R 또는 S 배치일 수 있다. 본 명세서에 예시된 특정의 화합물 및 골격(scaffold)은 특정한 입체화학 배열로서 나타내었지만, 임의의 주어진 키랄 중심에서 상반되는 입체 화학을 갖는 화합물과 골격 또는 그 혼합물들도 포함된다.
본 발명의 ICE 억제제는 탄소, 질소 또는 다른 원자에서 다양한 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있는 고리 구조를 포함할 수 있다. 그와 같은 고리 구조는 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있다. 고리 구조는 0개 내지 3개의 치환체를 함유하는 것이 바람직하다. 다중 치환된 경우, 각각의 치환체는 치환체들의 조합이 안정한 화합물을 형성시키는 한 임의의 다른 치환체로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
본 발명에 포함되는 치환체 및 변수들의 조합은 안정한 화합물을 형성할 수 있는 것에 한한다. 본 명세서에서 "안정한" 이란 용어는 당해 기술 분야에 공지된 방법에 의해 제조하여 포유류에게 투여하기에 충분한 안정성을 가진 화합물을 언급한 것이다. 통상, 이와 같은 화합물은 40℃ 이하의 온도에서 수분 또는 다른 화학적 반응성 조건 하에 1 주일 이상의 기간 동안 안정하다.
본 발명은 인터류킨-1β 전환 효소("ICE")의 억제제인 신규한 화합물 부류에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물과 약학 조성물은 ICE 활성을 억제하는 데 특히 적합하므로, 인터류킨-1("IL-1")을 매개체로 하는 질병과 세포 소멸이 매개하는 질병, 예를 들면 염증성 질병, 자가 면역 질병, 증식성 장애, 감염성 질병 및 변성 질병에 대한 치료제로서 사용하는 데 유리하다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물과 조성물을 사용하여 ICE 활성을 억제하는 방법, 및 인터류킨-1을 매개체로 하는 질병과 세포 소멸이 매개하는 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 충분히 이해할 수 있도록 본 발명을 상세히 설명하고자 한다.
본 발명의 실시 양태 (A)의 ICE 억제제는 하기 화학식 α로 표시되는 화합물이다.
화학식 α
상기 식 중,
n은 0, 1 또는 2이고;
R11은 하기 화학식 a 또는 화학식 b로 표시되는 기이고;
이 때,
m은 1 또는 2이고;
R12와 R13은 각각 -R7, -C(O)-R7및 -C(O)-N(H)-R7로 이루어진 군 중에서 선택되거나, 또는 R12와 R13이 함께 4원 내지 8원 포화 시클릭 기를 형성하며;
R2는 -H 또는 Ar, -OH, -OR7, -C(O)-OH, C(O)-NH2또는 -OR5로 임의 치환된 -C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고;
R7은 -Ar, -Ar로 임의 치환된 -C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬기, Ar로 임의 치환된 -C1-6직쇄 또는 분지쇄 알케닐 기, 및 Ar로 임의 치환된 -C2-6직쇄 또는 분지쇄 알키닐 기로 이루어진 군 중에서 선택되며;
R5는 -C(O)-R7, -C(O)-OR9, -C(O)-N(R9)(R10), -S(O)2-R7, -C(O)C(O)-R7, -R7및 -H로 이루어진 군 중에서 선택되고;
Ar은 각각 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인데닐, 아즐레닐, 플루오레닐과 안트라세닐, 및 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피락솔릴, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이소옥사졸릴, 이소트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 페리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐 및 페녹사지닐로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로시클릭 방향족 기로 이루어진 군 중에서 선택되는 시클릭 기이고, 상기 방향족 기는 -F, -Cl, -Br, -I, -OR14, -NO2, -S(O2)-N(R9)(R10), -C(O)-N(R9)(R10), -N(H)-C(O)-N(R9)(R10), -N(R9)(R10), -C(O)-OR9, -CF3, -OCF3, C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 1,2-메틸렌디옥시, -CN 또는 -N(H)C(NR9)N(R9)(R10)에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며;
R14는 각각 -H 또는 C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고;
R9와 R10은 각각 -H, -Ar, 및 -Ar로 임의 치환된 C1-5직쇄 또는 분지쇄 알킬 기로 이루어진 군 중에서 선택되며;
R4는 각각 -Ar 또는 -W로 임의 치환된 -C1-5직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고;
W는 -OR9, -SR9, -N(H)C(NR9)N(R9)(R10), -C(O)-OR9, 또는 -N(R9)(R10)이며;
R3는 -CH2Ar 또는 1개 내지 3개의 고리를 함유하고 임의로 0개 내지 2개의 엔도시클릭 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 함유하는 5원 내지 15원 비방향족 시클릭 기이고, 상기 시클릭 기는 임의로 Ar과 융합되며;
단, -Ar이 추가의 -Ar 기를 하나 이상 더 포함하는 R9또는 R10을 함유하는 기로 치환될 경우에, 추가의 -Ar 기는 R9또는 R10을 함유하는 기로 치환되지 않음을 조건으로 한다.
상기 실시 양태의 바람직한 화합물에 있어서,
R5는 -C(O)-R7또는 -C(O)C(O)-R7이고;
R4는 각각 Ar로 임의 치환된 C1-5직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이며;
m은 1이고;
n은 1이며;
R3는 -CH2Ar 또는이고;
E는 CH 또는 N이며;
D는 각각 N 또는 C이고, 이 때 C는 -OR14, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -S(O2)-N(R9)(R10), -C(O)-N(R9)(R10), -N(H)-C(O)-N(R9)(R10), -N(R9)(R10), -C(O)-OR9, -CF3, -OCF3, C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 1,2-메틸렌디옥시, -CN 또는 -N(H)C(NR9)N(R9)(R10)으로 임의 치환되며;
R9와 R10은 각각 -H, -Ar, 및 -Ar로 임의 치환된 -C1-5직쇄 또는 분지쇄 알킬 기로 이루어진 군 중에서 선택된다.
본 발명의 제2 실시 양태의 ICE 억제제는 하기 화학식 β로 표시되는 화합물이다.
화학식 β
상기 식 중,
m은 1 또는 2이고;
n은 0, 1, 또는 2이며;
R1은 -CN, -C(O)-H, -C(O)-CH2XR6, -C(O)-CH2F, -C=N-O-R7및 -C(O)-R8로 이루어진 군 중에서 선택되고;
X는 O, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군 중에서 선택되며;
R6는 각각 -H, -(CH2)p-Ar 및 -C(O)-Ar로 이루어진 군 중에서 선택되고;
p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
R7은 -Ar, -Ar로 임의 치환된 -C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, Ar로 임의 치환된 -C1-6직쇄 또는 분지쇄 알케닐 기, 및 Ar로 임의 치환된 -C2-6직쇄 또는 분지쇄 알키닐 기로 이루어진 군 중에서 선택되며;
R8은 하기 화학식 hh 및 화학식 ii로 표시되는 기로부터 선택되고, 이 때 각 화학식 중 고리는 -NH2, -C(O)-OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2, -CN, -퍼플루오로알킬C1-3알킬, -R5, -OR5, -OR7, -N(H)-R5, -N(H)-R7, 1,2-메틸렌디옥시 및 -SR7에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있고;
이 때, Y는 각각 O와 S로 이루어진 군 중에서 선택되며;
Ar은 각각 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인데닐, 아즐레닐, 플루오레닐과 안트라세닐, 및 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피락솔릴, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이소옥사졸릴, 이소트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 페리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐 및 페녹사지닐로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로시클릭 방향족 기로 이루어진 군 중에서 선택되는 시클릭 기이고, 상기 방향족 기는 -OR14, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -S(O2)-N(R9)(R10), -C(O)-N(R9)(R10), -N(H)-C(O)-N(R9)(R10), -N(R9)(R10), -C(O)-OR9, -CF3, -OCF3, C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 1,2-메틸렌디옥시, -CN 또는 -N(H)C(NR9)N(R9)(R10)에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며;
R9와 R10은 각각 -H, -Ar, 및 -Ar로 임의 치환된 -C1-5직쇄 또는 분지쇄 알킬 기로 이루어진 군 중에서 선택되며;
R14는 각각 -H 또는 C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고;
R5는 -C(O)-R7, -C(O)-OR9, -C(O)-N(R9)(R10), -S(O)2-R7, -C(O)C(O)-R7, -R7및 -H로 이루어진 군 중에서 선택되며;
R4는 Ar 또는 W로 임의 치환된 -C1-5직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고;
W는 -OR9, -SR9, -N(H)C(NR9)N(R9)(R10), -C(O)-OR9, 또는 -N(R9)(R10)이며;
R3는 -CH2Ar 또는 1개 내지 3개의 고리를 함유하고 임의로 0개 내지 2개의 엔도시클릭 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 함유하는 5원 내지 15원 비방향족 시클릭 기이고, 상기 시클릭 기는 임의로 Ar과 융합되며;
R2는 -H, 또는 Ar, -OH, -OR7, -C(O)-OH, C(O)-NH2또는 -OR5로 임의 치환된 C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고;
단, -Ar이 추가의 -Ar 기를 하나 이상 더 포함하는 R9또는 R10을 함유하는 기로 치환될 경우에, 추가의 -Ar 기는 R9또는 R10을 함유하는 기로 치환되지 않음을 조건으로 한다.
상기 실시 양태의 바람직한 화합물에 있어서,
R1은 -C(O)-H이고;
R5는 -C(O)-R7또는 -C(O)C(O)-R7이며;
R4는 -Ar로 임의 치환된 -C1-5직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고;
m은 1이며;
n은 1이고;
R3는 -CH2Ar, 또는이며;
E는 CH 또는 N이고;
D는 각각 N 또는 C이고, 이 때 C는 -OR14, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -S(O2)-N(R9)(R10), -C(O)-N(R9)(R10), -N(H)-C(O)-N(R9)(R10), -N(R9)(R10), -C(O)-OR9, -CF3, -OCF3, C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 1,2-메틸렌디옥시, -CN 또는 -N(H)C(NR9)N(R9)(R10)으로 임의 치환되며;
R9와 R10은 각각 -H, -Ar, 및 -Ar로 임의 치환된 -C1-5직쇄 또는 분지쇄 알킬 기로 이루어진 군 중에서 선택된다.
상기 실시 양태의 바람직한 화합물로서는 하기 화합물들을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다:
상기 실시 양태의 다른 바람직한 화합물에 있어서,
R1은 -C(O)-R8이고;
R5는 -C(O)-R7또는 -C(O)C(O)-R7이며;
R4는 -Ar로 임의 치환된 -C1-5직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고;
m은 1이며;
n은 1이고;
R3는 -CH2Ar, 또는이며;
E는 CH 또는 N이고;
D는 각각 N 또는 C이고, 이 때 C는 -OR14, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -S(O2)-N(R9)(R10), -C(O)-N(R9)(R10), -N(H)-C(O)-N(R9)(R10), -N(R9)(R10), -C(O)-OR9, -CF3, -OCF3, C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 1,2-메틸렌디옥시, -CN 또는 -N(H)C(NR9)N(R9)(R10)으로 임의 치환되며;
R9와 R10은 각각 -H, -Ar, 및 -Ar로 임의 치환된 -C1-5직쇄 또는 분지쇄 알킬 기로 이루어진 군 중에서 선택된다.
상기 실시 양태의 바람직한 화합물로서는 하기 화합물들을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
상기 실시 양태의 다른 바람직한 화합물은, R1이 -C(O)-CH2XR6인 화합물이다.
본 발명의 ICE 억제제는 통상의 기법을 사용하여 합성할 수 있다. 본 발명의 화합물은 쉽게 입수할 수 있는 출발 물질로부터 합성하는 것이 용이하다.
본 발명의 화합물은 공지의 ICE 억제제 중에서 가장 용이하게 합성되는 것이다. 종래 개시된 ICE 억제제는 4개 이상의 키랄 중심과 다수의 펩티드 결합을 함유하는 경우가 많다. 본 발명의 화합물을 비교적 용이하게 합성할 수 있다 함은 본 발명의 화합물을 대규모로 생산하는 데 유리함을 시사한다.
본 발명의 화합물은 용매, pH 및 당업자에게 알려진 기타 조건의 선택을 비롯한 조건에 따라서 다양한 평형 형태로 존재할 수 있음을 알아야 한다. 이와 같은 화합물의 모든 형태가 본 발명에 포함된다. 구체적으로, 본 발명의 화합물 중 대부분, 특히 R1에서의 알데히드 또는 케톤 기와 카르복실산 기(R2=H)를 함유하는 화합물은 헤미케탈(또는 헤미아세탈) 또는 수화된 형태를 취할 수 있다. 예를 들어서, R1이 -(CO)-H이고 R2가 -H인 경우에, 본 발명의 화합물은 다음과 같은 형태를 취할 수 있다.
용매와 당업자에게 알려진 기타 조건의 선택에 따라서, 본 발명의 화합물은 아실옥시 케탈, 아실옥시 아세탈, 케탈 또는 아세탈 형태를 취할 수도 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 평형 형태는 호변 이성질체 형태를 포함할 수 있음을 알아야 한다. 이와 같은 모든 형태의 화합물이 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물을 적합한 작용기에 의해 개질하여 선택적인 생물학적 성질을 증가시킬 수 있다. 이와 같은 개질 방법은 당업자에게 알려져 있으며, 그 방법으로는 주어진 생물학적 계(예: 혈액, 림프계, 중추 신경계) 내로의 생물학적 침투를 증가시키는 방법, 경구 이용율을 증가시키는 방법, 주사에 의해 투여할 수 있도록 용해도를 증가시키는 방법, 대사를 변경시키는 방법 및 배설 속도를 변경시키는 방법을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물을 프로드러그 형태로 변화시킴으로써, 프로드러그에 대한 대사 작용 또는 기타 생화학적 처리 과정의 결과 환자의 체 내에서 목적 화합물을 생성시킬 수도 있다. 이와 같은 프로드러그 형태는 대개 시험관 내 분석에서는 활성을 거의 또는 전혀 나타내지 않는다. 프로드러그 형태의 몇가지 예로서는, 특히 본 발명의 화합물의 R1기에서 발생하는 경우에 케톤 또는 알데히드 기를 함유하는 화합물의 케탈, 아세탈, 옥심 및 히드라존 형태를 들 수 있다. 프로드러그 형태의 다른 예로서는, 반응식 1과 반응식 2에 도시한 바와 같은 헤미케탈, 헤미아세탈, 아실옥시 케탈, 아실옥시 아세탈, 케탈 및 아세탈 형태를 들 수 있다.
본 발명의 화합물은 ICE 에 대해 우수한 리간드이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 IL-1 매개 질병과 세포 소멸 매개 질병에 관계된 사례를 표적화하고 억제할 수 있으므로, 상기 단백질은 염증성 질병, 자가 면역 질병, 증식성 질병, 감염성 질병 및 변성 질병에 있어서 궁극적인 활성을 갖게 된다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 ICE를 억제함으로써 전구체 IL-1β가 성숙한 IL-1β로 전환되는 것을 억제할 수 있다. ICE는 성숙한 IL-1의 생성에 필수적이기 때문에, 상기 효소의 억제는 성숙한 IL-1의 생성을 억제함으로써 IL-1을 매개체로 하는 생리학적 효과 및 증상, 예컨대, 염증을 차단한다. 따라서, IL-1β 전구체 활성을 억제함으로써, 본 발명의 화합물은 IL-1 억제제로서 효과적으로 작용한다.
본 발명의 화합물은 IL-1 또는 세포 소멸에 의해 매개되는 질병을 치료하기 위해 통상의 방식에 따라 사용될 수 있다. 상기 치료 방법, 본 발명 화합물의 사용량 및 요건들은 통상의 방법 및 기술로부터 당업자에 의해 선택될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용가능한 방식에 따라, 상기 질병의 정도를 경감시키는데 유효한 양으로 IL-1 매개 질병 또는 세포 소멸 매개 질병에 걸린 환자에게 투여하기 위한 약학적 허용 보조제와 함께 배합할 수 있다.
별법으로서, 본 발명의 화합물을 장시간에 걸쳐 IL-1 매개 질병에 대하여 개개인을 보호 또는 치료하기 위한 조성물과 방법에 사용할 수 있다. 상기 화합물은 약학 조성물에 ICE 억제제를 사용하는 통상의 용법에 부합되는 방식에 따라서 조성물에 단독으로 사용하거나 또는 본 발명의 화합물을 다른 화합물과 함께 사용할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물을 백신에 통상 사용되는 약학적으로 허용 가능한 보조제와 함께 사용해서 예방적 유효량으로 투여하여 장기간에 걸쳐 IL-1 매개 질병 또는 세포 소멸 매개 질병에 대하여 개개인을 보호할 수 있다.
본 발명의 화합물을 다른 ICE 억제제와 함께 동시 투여하여 각종 IL-1 매개 질병에 대한 치료 또는 예방의 효과를 증가시킬 수도 있다.
이외에도, 본 발명의 화합물은 종래의 항염증제 또는 기질 금속 단백 분해 효소 억제제, 리폭시게나제 억제제 및 IL-1β 이외의 시토킨의 길항 물질과 함께 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물을 면역조절 물질(예, 브로피리민, 항 인체 알파 인터페론 항체, IL-2, GM-CSF, 메티오닌 엔케팔린, 인터페론 알파, 디에틸디티오카르바메이트, 종양 괴사 인자, 날트렉손 및 rEPO) 또는 프로스타글란딘과 함께 투여하여 감염증과 같은 IL-1 매개 질병 또는 세포 소멸 매개 질병 증상을 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 화합물을 다른 약제와 함께 배합 요법으로 투여하는 경우에, 본 발명의 화합물은 환자에게 순차적으로 또는 동시에 투여할 수 있다. 경우에 따라서, 본 발명에 의한 약학적 또는 예방학적 조성물은 본 발명의 ICE 억제제와 또 다른 치료제 또는 예방제와의 배합물로 구성될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 본 발명의 임의의 화합물, 및 이의 약학적 허용 염과 약학적 허용 담체, 보조제 또는 부형제를 포함한다. 본 발명의 약학 조성물에 사용할 수 있는 약학적 허용 담체, 보조제 및 부형제로는 이온 교환제, 알루미나, 스테아린산 알루미늄, 레시틴, 혈청 단백질(예: 인체 혈청 알부민), 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르빈산, 소르빈산 칼륨, 포화 식물성 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염류 또는 전해질, 예컨대, 황산 프로타민, 인산 수소 이나트륨, 인산 수소 칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드질 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스계 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모 지방을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물은 경구, 비경구, 흡입 분무, 국소, 직장, 비강내, 협측, 질내 또는 이식 저장소를 통해 투여할 수 있다. 경구 투여법이 바람직하다. 본 발명의 약학 조성물은 통상의 약학적으로 허용 가능한 비독성 담체, 보조제 또는 부형제를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 "비경구"란 용어에는 피하, 피내, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 초내, 병소내 및 두개내 주사 또는 주입 기술이 포함된다.
약학 조성물은 멸균 주사 제제, 예컨대 멸균 주사 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 당 분야에 알려진 기술에 따라 적당한 분산제 또는 습윤제(예: 트윈 80) 및 현탁제를 사용하여 조제할 수 있다. 멸균 주사 제제는 경구 투여에 허용되는 비독성 희석제 또는 용매에 용해된 멸균 주사 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄디올에 용해된 용액일 수 있다. 사용할 수 있는 허용 가능한 부형제 및 용매중에는 만니톨, 물, 링거 용액 및 등장 염화 나트륨 용액이 있다. 이외에도, 멸균된 비휘발성 오일을 용매 또는 현탁 매체로서 통상 사용할 수 있다. 이러한 목적으로, 합성 모노글리세리드 또는 디글리세리드를 비롯한 임의의 비휘발성 오일을 사용할 수 있다. 지방산, 예컨대 올레산 및 이의 글리세리드 유도체들은 천연의 약학적 허용 오일, 예컨대 올리브유 또는 피마자유 형태로, 특히, 이들의 폴리옥시에틸화 변형물 형태로 주사 가능한 제제를 제조하는 데 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예컨대, Ph. Helv 또는 유사한 알코올을 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 캡슐, 정제, 및 수성 현탁액과 수성 용액을 비롯한 경구 투여할 수 있는 투여 제형으로 경구 투여될 수 있으나, 이러한 제형에 국한되는 것은 아니다. 경구용 정제의 경우에, 통상 사용되는 담체로는 락토오즈와 옥수수 전분을 들 수 있다. 스테아린산 마그네슘과 같은 윤활제도 통상 첨가된다. 캡슐 제형으로 경구 투여하기 위하여, 유용한 희석제로는 락토오즈와 무수 옥수수 전분을 들 수 있다. 수성 현탁액을 경구 투여하는 경우에, 활성 성분은 유화제 및 현탁제와 함께 배합된다. 필요에 따라, 임의의 감미제 및/또는 방향제 및/또는 착색제를 첨가할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 직장 투여용 좌약 제형으로 투여할 수 있다. 이러한 조성물은 본 발명의 화합물을 적당한 비자극성 부형제와 함께 혼합하여 제조할 수 있고, 상기 비자극성 부형제는 실온에서는 고체이지만, 직장 온도에서는 액상이므로 직장에서 용융되어 활성 성분을 방출시킨다. 이러한 물질의 예로는 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 약학 조성물의 국소 투여법은 국소 투여에 의해 용이하게 접근할 수 있는 부위 또는 기관에서 치료가 요망되는 경우에 특히 유용하다. 피부에 국소투여하기 위해서, 약학 조성물은 담체에 용해되거나 현탁된 활성 성분을 포함하는 적당한 연고로 조제할 수 있어야 한다. 본 발명의 화합물의 국소 투여용 담체로는 광물유, 액체 석유, 화이트 석유, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다. 별법으로서, 약학 조성물은 담체 중에 용해되거나 현탁된 활성 화합물을 포함하는 로숀 또는 크림으로 조제할 수 있다. 적합한 담체의 예로는 광물유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 스테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 들 수 있으나, 이들에 국한되는 것은 아니다. 본 발명의 약학 조성물은 직장용 좌약 제제 또는 적당한 관장 제제에 의해 장관 아래에 국소적으로 투여할 수 있다. 국소 투여용 경피 패치도 본 발명에 포함된다.
본 발명의 약학 조성물은 비강용 에어로졸에 의해 또는 흡입에 의해 투여할 수 있다. 이와 같은 조성물은 약학 제제 분야에 알려진 기법에 따라 제조할 수 있으며, 벤질 알코올 또는 기타 적합한 방부제, 생체 이용율을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로탄소, 및/또는 기타 당분야에 알려진 가용화제 또는 분산제를 사용하여 염수 중의 용액 형태로 제조할 수 있다.
매일 체중 1 kg 당 활성 성분 약 0.01 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 mg 내지 50 mg의 용량이 IL-1 매개 질병과 세포 소멸 매개 질병, 예를 들면 염증성 질병, 자가 면역 질병, 파괴성 골 장애, 증식성 장애, 감염성 질병, 변성 질병, 골 관절염, 췌장염, 천식, 성인 호흡기 통증 증후군, 사구체 신염, 류마티스성 관절염, 전신성 낭창 홍반, 경피증, 만성 갑상선증, 그레이브스병, 자가 면역 위염, 인슐린 의존성 당뇨병 멜리터스(타입 I), 자가 면역 용혈성 빈혈증, 자가 면역 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 만성 활성 간염, 중증근 무력증, 염증성 장 질병, 크론 병, 건선, 숙주에 대한 이식 질병, 골 다공증, 다발성 골수종 관련 골 장애, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 백혈병, 카포시 육종, 다발성 골수종, 패혈증, 패혈증성 쇼크, 시겔라증, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 대뇌 허혈증, 심근 허혈증, 척수 근 위축증, 다발성 경화증, AIDS 관련 뇌염, HIV 관련 뇌염, 및 발작에 기인한 신경학적 손상의 예방과 치료에 유용하다. 통상적으로, 본 발명의 약학 조성물은 1일 약 1회 내지 약 5회로, 또는 연속적인 주입 형태로 투여될 것이다. 이와 같은 투여 방법은 만성 또는 급성 요법으로서 사용할 수 있다. 단위 투여 제형을 제공하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정한 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 전형적인 제제는 활성 성분 약 5% 내지 약 95%(w/w)를 함유할 것이다. 이와 같은 제제는 활성 화합물 약 20% 내지 약 80%를 함유하는 것이 바람직하다.
환자의 증상을 개선함에 있어서, 필요에 따라서, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 혼합물을 지속적인 용량으로 투여할 수 있다. 그 후에, 증후의 정도에 따라서개선된 상태를 유지할 정도로 용량 또는 투여 빈도, 또는 이들 2가지를 모두 감소시킬 수 있으며, 그 증후가 원하는 수준으로 경감되었을 때 치료를 중단해야 한다. 그러나, 환자는 재발 또는 질병의 증상에 따라서 장기간 동안 간헐적인 치료를 필요로 할 수 있다.
당업자에게 알려져 있는 바와 같이, 앞서 기재한 용량보다 많거나 적은 용량이 필요할 수도 있다. 특정 환자에 대한 특별한 용량과 치료 섭생은 사용된 구체적인 화합물의 활성, 연령, 체중, 전신 건강 상태, 성별, 식이 요법, 투여 시간, 배설 속도, 약물의 조합, 질병의 정도와 경과, 및 질병에 대한 환자의 경향과 치료 전문의의 판단을 비롯한 여러 가지 인자에 좌우될 것이다.
본 발명의 화합물에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 IL-1 매개 질병 또는 세포 소멸 매개 질병으로서는, 염증성 질병, 자가 면역 질병, 증식성 장애, 감염성 질병, 변성 질병 및 괴사성 질병을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
치료 또는 예방될 수 있는 염증성 질병의 예로는 골 관절염, 급성 췌장염, 만성 췌장염, 천식 및 성인 호흡기 통증 증후군을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 염증성 질병은 골 관절염 또는 급성 췌장염인 것이 바람직하다.
치료 또는 예방될 수 있는 자가 면역 질병의 예로는 사구체 신염, 류마티스성 관절염, 전신성 낭창 홍반, 경피증, 만성 갑상선증, 그레이브스병, 자가 면역 위염, 인슐린 의존성 당뇨병 멜리터스(타입 I), 자가 면역 용혈성 빈혈증, 자가 면역 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 만성 활성 간염, 중증근 무력증, 염증성 장 질병, 크론 병, 건선, 및 숙주에 대한 이식 질병을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 자가 면역 질병은 류마티스성 관절염, 염증성 장 질병, 크론 병 또는 건선인 것이 바람직하다.
치료 또는 예방될 수 있는 골 파괴성 장애의 예로는, 골 다공증과 다발성 골수종 관련 골 장애를 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
치료 또는 예방될 수 있는 증식성 질병의 예로는, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 백혈병, 카포시 육종 및 다발성 골수종을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
치료 또는 예방할 수 있는 감염성 질병의 예로서는, 패혈증, 패혈증성 쇼크 및 시겔라증을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 IL-1 매개 변성 질병 또는 IL-1 매개 괴사성 질병의 예로는, 알쯔하이머 병, 파킨슨 병, 대뇌 허혈증 및 심근 허혈증을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다. 변성 질병은 알쯔하이머 병인 것이 바람직하다.
본 발명에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 세포 소멸이 매개하는 변성 질병의 예로서는, 알쯔하이머 병, 파킨슨 병, 대뇌 허혈증, 심근 허혈증, 척수 근 위축증, 다발성 경화증, AIDS 관련 뇌염, HIV 관련 뇌염, 노화, 탈모증 및 발작에 기인한 신경학적 손상을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명은 IL-1 매개 질병과 세포 소멸 매개 질병을 예방 및 치료하기 위하여 본원에 개시된 화합물을 사용하는 것에 초점을 두었으나, 본 발명의 화합물은 다른 시스테인 단백 분해 효소에 대한 억제제로서 사용할 수도 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 ICE 또는 기타 시스테인 단백 분해 효소에 유효하게 결합되는 시판용 시약으로서 유용할 수 있다. 시판용 시약으로서 본 발명의 화합물과 이의 유도체를 사용하여, ICE 와 ICE 동족체에 대한 생화학적 분석 또는 세포 분석에 있어서 표적 펩티드의 단백 분해를 봉쇄하거나, 또는 본 발명의 화합물과 이의 유도체를 친화도 크로마토그래피 용도에 사용되는 고정된 기질로서 안정한 수지에 결합하도록 유도체로 만들 수 있다. 당업자라면 상기 용도와 시판되는 시스틴 단백 분해 효소 억제제를 특성 규명하는 기타 용도를 알 수 있을 것이다.
이하, 본 발명을 더욱 완전하게 이해할 수 있도록 실시예에 따라 본 발명을 설명하고자 한다. 후술하는 실시예는 예시적인 것에 불과할 뿐, 본 발명의 보호 범위를 한정하는 것은 아니다.
실시예 1
하기 기재된 3가지 방법을 사용하여 본 발명의 여러 가지 화합물에 대한 억제 상수(Ki) 및 IC50수치를 얻었다.
1. UV 가시성 기질을 사용한 효소 분석
본 분석은 숙시닐-Tyr-Val-Ala-Asp-p니트로아닐리드 기질을 사용하여 실시한다. 유사 기질의 합성은 참고 문헌[엘. 에이. 라이터, Int. J. Peptide Protein Res. 43, 87-96 (1994)]에 기재되어 있다. 분석 혼합물은 완충액 65㎕(10mM 트리스, 1mM DTT, 0.1% CHAPS pH 8.1), ICE 10㎕(1분당 ~1mOD의 속도를 제공하는 50nM 최종 농도), DMSO/억제제 혼합물 5㎕ 및 400μM 기질 20㎕(80μM 최종 농도)를 함유하며, 총 반응 부피는 100㎕이다.
가시 ICE 분석은 96웰 미량 역가 평판에서 실시했다. 완충액, ICE 및 DMSO(억제제가 존재할 경우)를 제시된 순서대로 웰에 첨가했다. 모든 성분이 모든 웰내에 존재하는 때를 시작으로 실온에서 15분 동안 성분들을 항온 배양시켰다. 미량 역가 평판 판독기를 조정하여 37℃에서 항온 배양시켰다. 15분 동안 항온 배양시킨 후, 기질을 웰에 직접 첨가하고, 37℃에서 20분 동안 405 내지 603㎚에서 발색단(pNA)의 방출을 추적함으로써 모니터했다. 데이터의 선형 산입을 실시하고, 속도를 mOD/분의 단위로 계산했다. 실험하는 동안에는 억제제를 포함한 DMSO만이 존재하며, 다른 실험에서는 완충액을 사용하여 부피를 100㎕로 만들었다.
실시예 2
실시예 1에 기재된 분석 방법을 사용하여 화합물 706, 710, 719, 720, 725∼727, 729, 731, 733, 743, 745 및 747∼757에 대해 다음과 같은 Ki값을 측정하였다. 실시예 2의 화합물의 구조는 하기 표 1a 및 표 1b와 실시예 3에 제시하였다.
화합물 유형 A B C D Ki(nM)
706 1 H i-Pr 69
710 1 i-Pr 20
719 1 i-Pr 20
720 1 i-Pr 33
725 1 i-Pr 1.9
726 1 i-Pr 15
727 1 i-Pr 9.0
729 1 i-Pr 4.7
731 1 i-Pr 26
733 1 i-Pr 7.5
737 1 H i-Pr
739 1 H i-Pr
741 1 H i-Pr
743 1 H i-Pr 60
화합물 유형 A B C D Ki(nM)
745 1 H i-Pr 45
746 1 H t-Bu
747 1 H t-Bu 24
748 1 H i-Pr 6
749 1 H i-Pr 7
750 1 H i-Pr 90
751 1 H i-Pr 71
752 1 H i-Pr 62
753 1 H i-Pr 53
754 2 H i-Pr 2500
755 2 H i-Pr 390
756 1 H i-Pr
757 1 H i-Pr 170
실시예 3
실시예 2의 화합물들을 다음과 같이 합성하였다:
n-벤질글리신 에틸 에스테르(701): 무수 EtOH(500 mL)중에 용해된 벤즈알데히드(14.0 g, 0.132 몰)의 용액에 글리신 에틸 에스테르 염산염(37.0 g, 0.256 몰), NaOAc(32.5 g, 0.396 몰) 및 나트륨 시아노보로하이드라이드(9.8 g, 0.158 몰)을 첨가하고, 형성된 혼합물을 가열 환류시켰다. 환류 하에 1 시간 경과후, 반응 혼합물을 냉각시키고 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 1N NaOH와 EtOAC에 용해시켰다. 층들을 분리시키고, 유기 상을 1N NaOH와 염수로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 여과한 후 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc(150 mL)에 용해시키고, HCl 기체로 처리하였다. 형성된 고체를 수집해서, Et2O로 세척하고 건조시켜 화합물 701을 염산염 형태로 23.4g 얻었다.
((2(S)-t-부톡시카르보닐아미노-3-메틸부티릴)벤질아미노)아세트산 에틸 에스테르(702): CH2Cl2(20 mL)중에 용해된 N-Boc-발린(2.18 g, 10 mmol)과 DIEA(4.4 mL, 25.3 mmol)의 용액에 -20℃에서 트리메틸아세틸 클로라이드(1.2 mL, 9.7 mmol)을 첨가하였다. 30분 동안 교반시킨 후에, 화합물 701(2.18 g, 10 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 후에 5 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고 잔류물을 EtOAc와 H2O에 용해시켰다. 층들을 분리시키고 유기 상을 포화 수성 NaHCO3, 포화 수성 KHSO4와 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 후에 진공 중에서 농축시켜 화합물 702 3.45g을 얻었다.
((2(S)-벤조일아미노-3-메틸부티릴)벤질아미노)아세트산 에틸 에스테르(703): EtOAc 중에 용해된 화합물 702(3.45 g, 8.8 mmol)의 용액에 0℃에서 HCl 기체를 포화될 때까지 발포시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 통해 질소를 발포시켜서 과량의 HCl을 제거한 후, 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(50 mL)에 현탁시키고, DIEA(3.4 mL, 19.5 mmol)로 처리한 후에, 벤조일 클로라이드(1.2 mL, 10.3 mmol)로 처리하고, 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고 잔류물을 EtOAc와 H2O에 용해시켰다. 층들을 분리시키고, 유기 상을 포화 수성 NaHCO3, 포화 수성 KHSO4, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후에 여과하고, 진공 중에서 농축시켜 화합물 703 3.45 g을 얻었다.
((2(S)-벤조일아미노-3-메틸부티릴)벤질아미노)아세트산(704): MeOH(9 mL)중에 용해된 화합물 703(3.45 g, 8.8 mmol)의 용액에 1N LiOH(9 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 H2O에 용해시켰다. 층들을 분리시키고, 수성 상을 1N HCl에 의해 산성화시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하였다(2 회). 추출물을 합쳐서 염수로 세척하고, MgSo4로 건조시키고, 여과한 후에 진공 중에서 농축시켜 화합물 704 3.0 g을 얻었다.
3(S)-(2-((2(S)-벤조일아미노-3-메틸부티릴)벤질아미노)아세틸아미노)-4-옥소-부티르산 t-부틸 에스테르 세미카르바존(705): 3(S)-(1-플루오레닐메틸옥시카르보닐아미노)-4-옥소부티르산 t-부틸 에스테르 세미카르바존(678 mg, 1.5 mmol; 문헌[그레이빌 등, Int. J. Protein Res., 44, 173-82 페이지 (1994))에서 벤질옥시카르보닐 동족체에 대해 기술된 것과 유사한 방식으로 제조됨)을 아세토니트릴(5.0 mL)에 용해시킨 용액에 디에틸아민(780 μL, 7.5 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 진공 중에서 톨루엔과 함께 동시 농축시켰다(3 회). 1:1 CH2Cl2:DMF(10 mL)중에 현탁된 잔류물, 화합물 704(555 mg, 1.5 mmol)와 HOBT(224 mg, 1.66 mmol)의 현탁액에 0℃에서 EDC(318 mg, 1.66 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc와 H2O로 희석하였다. 층들을 분리시키고, 유기상을 포화 수성 NaHCO3, 포화 수성 KHSO4와 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 후에 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(2∼6% MeOH:CH2Cl2로 용출함) 화합물 705 600 mg을 얻었다.
3(S)-(2-((2(S)-벤조일아미노-3-메틸부티릴)벤질아미노)아세틸아미노)-4-옥소-부티르산(706): CH2Cl2(10 mL)에 현탁된 화합물 705(600 mg, 1.04 mmol)의 현탁액에 TFA(4.0 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 4 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고 잔류물을 톨루엔과 함께 동시 농축시켰다(3 회). 잔류물을 MeOH(10 mL)에 용해시키고, HOAc(2.0 mL)로 처리한 후에 포름알데히드(2.0 mL)로 처리하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 706 89 mg을 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 8.34-8.21(m), 7.80-7.69(m), 7.51-7.02(m), 4.99-4.81(m), 4.73-4.59(m), 4.57-4.56(m), 4.35-4.12(m), 4.07-3.96(m), 3.93-3.84(m), 2.64-2.51(m), 2.49-2.31(m), 2.29-2.13(m), 1.02-0.80(m).
3(S)-(알릴옥시카르보닐)-아미노-4-((2,6-디클로로-페닐)-옥사졸-2-일)-4-히드록시-부티르산 t-부틸 에스테르(707): THF(65 mL)중에 용해된 5-(2,6-디클로로-페닐)옥사졸(2.71 g, 12.7 mmol; 문헌 [Tet. Lett. 2369 (1972)]에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조함)의 용액을 질소 대기 하에서 -78℃로 냉각시켰다. 이 용액에 n-부틸 리튬(헥산 중 1.5M 용액, 8.5 mL, 13.3 mmol)을 첨가하였다. 30 분 후에, 마그네슘 브로마이드 에테레이트(3.6 g, 13.9 mmol)을 첨가하고, 용액을 15분 동안 -45℃로 가온시켰다. 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF(65 mL)중에 용해된 3(S)-(1-알릴옥시카르보닐아미노)-4-옥소부티르산 t-부틸 에스테르(3.26 g, 12.7 mmol; 문헌[그레이빌 등, Int. J. Protein Res., 44, 173-182 페이지 (1993))를 적가하였다. 반응 혼합물을 25분 동안 교반시킨 후에, -40℃로 가온시키고 3 시간 동안 교반시킨 후에, 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 5% NaHCO3(12 mL)를 사용하여 반응을 급냉시키고, 3 시간 동안 교반시켰다. THF를 진공 중에서 제거하고, 얻어진 잔류물을 CH2Cl2로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고, 여과한 후에 진공 중에서 농축시켜 생성물 6.14 g을 얻었다. 이를 정제하여 화합물 707 4.79 g을 얻었다.
3(S)-2-((2(S)-벤조일아미노-3-메틸부티릴)벤질아미노)아세틸아미노)-4-(4-(2,6-디클로로페닐)-옥사졸-2-일)-4-히드록시부티르산 t-부틸 에스테르(708): 1:1 CH2Cl2:DMF(8.0 mL)중에 현탁된 화합물 704(318 mg, 0.86 mmol)과 화합물 707(370 mg, 0.78 mmol)의 현탁액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드(10 mg)을 첨가한 후에, 트리-n-부틸 주석 하이드라이드(320 μL, 1.19 mmol)을 적가하였다. 첨가를 완결한 후에, HOBT(212 mg, 1.57 mg)을 첨가하고 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. EDC(180 mg, 0.94 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 가온시킨 후에 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 포화 수성 KHSO4에 용해시켰다. 층들을 분리시키고, 유기 상을 포화 수성 K2CO3와 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 후에 진공 중에서 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(2% MeOH:CH2Cl2로 용출함) 화합물 708 150 mg을 얻었다.
3(S)-(2-((2(S)-벤조일아미노-3-메틸부티릴)벤질아미노)아세틸아미노)-4-(4-(2,6-디클로로페닐)-옥사졸-2-일)-4-옥소부티르산 t-부틸 에스테르(709): CH2Cl2(4.0 mL) 중에 현탁된 데스마르텐(Dessmarten)(259 mg, 0.61 mmol)의 현탁액에 CH2Cl2(2.0 mL)중에 용해된 화합물 708(150 mg, 0.20 mmol)의 용액을 적가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 1:1 포화 수성 Na2S2O3:포화 수성 NaHCO3, 포화 수성 NaHCO3, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 후에 진공 중에서 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(2∼5% MeOH:CH2Cl2로 용출함) 화합물 709 74 mg 을 얻었다.
3(S)-(2-((2(S)-벤조일아미노-3-메틸부티릴)벤질아미노)아세틸아미노)-4-(4-2,6-디클로로페닐)-옥사졸-2-일)-4-옥소부티르산(710): CH2Cl2(4.0 mL)중에 용해된 화합물 709의 용액에 TFA(2.0 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고 잔류물을 톨루엔과 함께 동시 농축시켰다. 분취용 HPLC로 정제하여 화합물 710 35 mg을 얻었다.
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 8.90(m), 8.52(m), 8.35(m), 7.83(m), 7.62-7.39(m), 7.38-7.16(m), 5.52(m), 5.01(m), 5.01(m), 4.99-4.53(m), 4.42(m), 4.33-3.82(m), 3.16-2.93(m), 2.91-2.48(m), 2.24(m), 1.09-0.85(m).
2-클로로-4-플루오로-6-니트로페놀(711): H2O(100 mL)와 Et2O(300 mL)중의 2-클로로-4-플루오로페놀(25 g, 0.171 몰)의 혼합물에 0℃에서 진한 질산(25 mL)를 적가하였다. 첨가를 완결한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 3 시간 동안 교반시켰다. 층들을 분리시키고, 유기 상을 1:1 염수:H2O, 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고, 여과한 후에 진공 중에서 농축시켜 슬러리로 만들었다. 그 슬러리를 헥산으로 희석하고, 황색 고체를 수집한 후에 건조시켜서 화합물 711 23.6 g을 얻었다.
2-클로로-4-플루오로-6-아미노페놀 염산염(712): 무수 EtOH(120 mL)중의 화합물 711(23.4 g, 0.122 몰)과 산화 백금(2.3 g)의 혼합물을 수소 1 기압 하에 방치하고, 완전히 환원될 때까지 교반시켰다. 수소를 질소로 치환하고, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 Et2O(300 mL)로 희석시키고, 염산 기체를 용액을 통해 발포시켜서 백색 침전물을 얻었다. 그 고체를 수집하고 진공 하에 건조시켜서 화합물 712를 백색 고체로서 17.1 g 얻었다.
6-클로로-4-플루오로벤조옥사졸(713): 무수 MeOH(90 mL)중의 화합물712(17.0 g, 86.3 mmol)과 트리메틸오르토포르메이트(18.9 mL, 0.173 몰)의 혼합물을 가열 환류시켰으며, 이 때, 용액이 형성되었다. 환류 하에 24 시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고 농축시켜서 오렌지색 고체를 얻었다. 그 고체를 Et2O에 용해시키고, 1N NaOH, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 후에 농축시켜서 황색을 띤 오렌지색 고체를 얻었다. 신속하게 냉각시키면서 고온의 수성 EtOH로 재결정하고 여과하여 화합물 713 10.0 g을 백색 침상 결정으로서 얻었다. 이를 수성 EtOH에 장기간 방치할 경우에는 화합물 713의 분해를 일으키는 것으로 밝혀졌다.
3(S)-(알릴옥시카르보닐)-아미노-4-(6-클로로-4-플루오로벤조옥사졸-2-일)-4-히드록시부티르산 t-부틸 에스테르(714): THF(24 mL)중에 용해된 화합물 713(2.06 g, 12.0 mmol)의 용액에 -78℃에서 부틸 리튬(헥산 중 1.6 M, 7.0 mL, 12.1 mmol)을 적가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 브롬화마그네슘 용액(벤젠:Et2O 1:4 중 1M, 13.2 mL)으로 처리하고, 반응 혼합물을 -40℃로 가온시켰다. 1 시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, THF(12 mL)중에 용해된 3(S)-(1-알릴옥시카르보닐아미노)-4-옥소부티르산 t-부틸 에스테르(2.57 g, 10 mmol)의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온시키고 밤새 교반시켰다. 포화 수성 NH4Cl을 사용하여 반응을 급냉시키고, EtOAc로 희석하고, 충분한 양의 H2O를 첨가하여 수성 상을 투명하게 만들었다. 층들을 분리시키고, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 후에 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(15∼45% EtOAc:헥산으로 용출함), 화합물 714 2.0g을 얻었다.
2,4-디플루오로-6-아미노페놀 염산염(715): 무수 MeOH(120 mL)중의 2,4-디플루오로-6-니트로페놀(28.4 g, 0.162 몰; 2-클로로-4-플루오로페놀 대신에 2,4-디플루오로페놀을 사용하는 것을 제외하고는 화합물 711에 대한 것과 유사한 방법에 의해 제조함)과 10% 팔라듐/탄소(3.5 g)의 혼합물을 H21 기압 하에 방치하고, 완전히 환원될 때까지 교반시켰다. H2를 질소로 치환하고, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. HCl 기체를 여과액을 통해 발포시키고, 형성된 용액을 농축시켰다. 잔류물을 H2O에 용해시키고, Et2O로 세척하고(2 회), 고체 NaHCO3로 중화시킨 후에, 생성물을 Et2O로 추출하였다. 추출물을 합쳐서 MgSO4로 건조시키고 여과하였다. 여과액을 HCl 기체로 처리하고 형성된 침전을 수집해서 진공 하에 건조시켜 화합물 715를 미백색 고체로서 12.9 g 얻었다.
4,6-디플루오로벤조옥사졸(716): 무수 MeOH(90 mL)중의 화합물 715(12.8 g, 70.7 mmol)과 트리메틸오르토포르메이트(23 mL, 0.212 몰)의 혼합물을 가열 환류시켰으며, 이 때 용액이 형성되었다. 환류 하에 24 시간 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 냉각시키고 농축시켰다. 잔류물을 Et2O에 용해시키고, 1N 수산화나트륨, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 후에 농축시켰다. 감압 하에 증류하여 화합물 716을 투명한 액체로서 5.0 g 얻었으며, 이 액체는 방치시에 응고되었다.
3(S)-(알릴옥시카르보닐)-아미노-4-(4,6-디플루오로벤조옥사졸-2-일)-4-히드록시부티르산 t-부틸 에스테르(717): 화합물 717은 화합물 713 대신에 화합물 716을 사용하는 것을 제외하고는, 화합물 714에 대해 기재된 바와 같이 제조하였다.
3(S)-(알릴옥시카르보닐)-아미노-4-(4,6-디클로로벤조옥사졸-2-일)-4-히드록시부티르산 t-부틸 에스테르(718): 화합물 718은, 화합물 711 대신에 2,4-디클로로-6-니트로페놀을 사용하는 것을 제외하고는, 화합물 714를 제조하는 데 사용한 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
3(S)-(2-((2-(S)-벤조일아미노-3-메틸부티릴)벤질아미노)아세틸아미노)-4-(6-클로로-4-플루오로벤조옥사졸-2-일)-4-옥소부티르산(719): 화합물 719는, 화합물 708을 제조함에 있어서 화합물 707 대신에 화합물 714를 사용하는 것을 제외하고는, 화합물 710을 제조하는 데 사용한 방법과 유사한 방법에 의해서 제조하였다.
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 8.70-8.54(m), 8.48-8.35(m), 8.34-8.08(m), 7.98-7.87(m), 7.75-7.67(m), 7.63(m), 7.58(m), 7.51-7.44(m), 7.43-7.29(m), 7.28-7.03(m), 6.97(m), 5.51(m), 4.99-4.66(m), 4.65-4.26(m), 4.25-3.61(m), 3.42(m), 3.13-2.83(m), 2.68-2.42(m), 2.23-2.00(m), 1.02-0.69(m).
3(S)-(2-((2(S)-벤조일아미노-3-메틸부티릴)-3-피콜릴아미노)아세틸-아미노)-4-(4,6-디클로로벤조옥사졸-2-일)-4-옥소부티르산(720): 화합물 720은, 화합물 701을 제조함에 있어서 벤즈알데히드 대신에 3-피리딘카르복스알데히드를 사용하고 화합물 708을 제조함에 있어서 화합물 707 대신에 화합물 718을 사용하는 것을 제외하고는, 화합물 710을 제조하는 데 사용한 방법과 유사한 방법에 의해서 제조하였다.
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 8.88-8.44(m), 8.42-8.20(m), 7.91-7.58(m), 7.55-7.30(m), 5.51(m), 4.72-4.11(m), 3.92-3.52(m), 3.26-2.92(m), 2.72-2.51(m), 2.32-1.91(m), 1.46-1.21(m), 1.11-0.68(m).
N-인단-2-일글리신 t-부틸 에스테르(721): 무수 EtOH(30 mL) 중에 현탁된 2-아미노인단 염산염(5.0 g, 29.5 mmol)과 K2CO3분말(8.3 g, 60.0 mmol)의 현탁액에 t-부틸 브로모아세테이트(4.4 mL, 29.5 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 10분 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 45℃로 가열하고 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 여과한 후에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(20% EtOAc:헥산으로 용출함), 화합물 721을 백색 결정질 고체로서 4.7 g 얻었다.
((2(S)-플루오레닐메틸옥시카르보닐아미노-3-메틸부티릴)인단-2-일아미노)아세트산 t-부틸 에스테르(722): DMF를 함유하는 CH2Cl2(50 mL)중에 용해된 N-Fmoc-발린(9.08 g, 26.9 mmol)의 용액 일부에 옥살릴 클로라이드(3.5 mL, 40.2 mmol)을 서서히 첨가하였으며, 이 때, 기체가 발포하는 현상이 발생하였고 황색 용액이 형성되었다. 30분 동안 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(25 mL)에 용해시키고 DIEA(2.3 mL, 13.4 mmol)로 처리한 후에, CH2Cl2중에 용해된 화합물 721(3.31 g, 13.4 mmol)의 용액으로 처리하였다. 밤새 교반시킨 후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 5% NaHCO3와 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 후에 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(10∼20% EtOAc:헥산으로 용출함), 화합물 722 7.2 g을 얻었다.
((2(S)-벤조일아미노-3-메틸부티릴)인단-2-일아미노)아세트산 t-부틸 에스테르(723): CH3CN(6.0 mL)중에 용해된 화합물 722(500 mg, 0.88 mmol)의 용액에 디에틸아민(455μL, 4.4 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 톨루엔과 함께 동시 농축시켜서(2 회) 점성 유상 물질을 얻었다. 그 잔류물을 DMF(2 mL)를 함유하는 CH2Cl2(5 mL)에 용해시키고, 벤조산(161 mg, 1.32 mmol)로 처리한 후에 EDC(252 mg, 1.32 mmol)로 처리하고, 이어서 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 H2O로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc로 다시 추출하였다. 추출물을 합쳐서 5% KHSO4로 세척하고, 여과한 후에 진공 중에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여(10% EtOAc:헥산으로 용출함) 화합물 723 240 mg을 얻었다.
((2(S)-벤조일아미노-3-메틸부티릴)인단-2-일아미노)아세트산(724):CH2Cl2(4.0 mL)중에 용해된 화합물 723(240 mg, 0.53 mmol)의 용액에 TFA(2.0 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 진공 중에서 농축시키고, 잔류물을 톨루엔과 함께 동시 농축시켰다. 그 물질을 더 이상 정제하지 않고 다음 반응에 직접 사용하였다.
3(S)-2((2(S)-벤조일아미노-3-메틸부티릴)인단-2-일아미노)아세틸아미노)-4-(4,6-디클로로벤조옥사졸-2-일)-4-옥소부티르산(725): 화합물 725는, 화합물 708을 제조함에 있어서, 화합물 704 대신에 화합물 724를 사용하고, 화합물 707 대신에 화합물 718을 사용하는 것을 제외하고는, 화합물 710을 제조하는 데 사용한 방법과 유사한 방법에 의해서 제조하였다.
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 8.7-8.6(m), 8.6-8.4(m), 8.1(d), 8.0-7.8(m), 7.6-7.5(m), 7.5-7.4(m), 7.2-7.0(m), 7.0-6.9(m), 5.5-5.3(m), 5.3-5.2(m), 4.6-4.5(m), 4.5-4.3(m), 4.2-4.0(m), 3.8-3.6(m), 3.3(s), 3.2-3.1(m), 3.1-3.0(m), 3.0-2.8(m), 2.7-2.6(m), 2.4-2.0(m), 1.2-0.6(m).
3(S)-(2-(2(S)-벤조일아미노-3-메틸부티릴)인단-2-일아미노)아세틸아미노)-4-(4,6-디플루오로벤조옥사졸-2-일)-4-옥소부티르산(726): 화합물 726은, 화합물 708을 제조함에 있어서, 화합물 704 대신에 화합물 724를 사용하고, 화합물 707 대신에 화합물 717을 사용하는 것을 제외하고는, 화합물 710을 제조하는 데 사용한 방법과 유사한 방법에 의해서 제조하였다.
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 8.7-8.6(m), 8.6-8.4(m), 8.1(d), 8.0-7.8(m), 7.6-7.5(m), 7.5-7.4(m), 7.2-7.0(m), 7.0-6.9(m), 5.5-5.3(m), 5.3-5.2(m), 4.6-4.5(m), 4.5-4.3(m), 4.2-4.0(m), 3.8-3.6(m), 3.3(s), 3.2-3.1(m), 3.1-3.0(m), 3.0-2.8(m), 2.7-2.6(m), 2.4-2.0(m), 1.2-0.6(m).
3(S)-(2-((2(S)-벤조일아미노-3-메틸부티릴)인단-2-일아미노)아세틸아미노)-4-(4-(3,5-디클로로페닐)옥사졸-2-일)-4-옥소부티르산(727): 화합물 727은, 화합물708을 제조함에 있어서 화합물 704 대신에 화합물 724를 사용하는 것을 제외하고는, 화합물 710을 제조하는 데 사용한 방법과 유사한 방법에 의해서 제조하였다.
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 8.73(d), 8.38-8.21(m), 8.20-8.11(m), 7.81-7.72(m), 7.50-7.32(m), 7.14-6.93(m), 5.52-5.40(m), 5.22-5.13(m), 5.08(m), 4.96(d), 4.56(d), 4.48-4.37(m), 4.21-4.10(m), 3.98(t), 3.82(d), 3.26-3.11(m), 3.10-2.88(m), 2.25-2.12(m), 1.04-0.83(m).
((2(S)-벤조(1,3)디옥솔-5-카르보닐아미노-3-메틸부티릴)인단-2-일아미노)아세트산(728): 화합물 728은, 화합물 723을 제조함에 있어서 벤조산 대신에 피페로닐린산을 사용하는 것을 제외하고는, 화합물 724를 제조하는 데 사용한 방법과 유사한 방법에 의해서 제조하였다.
3(S)-(2-((2(S)-((벤조(1,3)디옥솔-5-카르보닐)아미노)-3-메틸부티릴)인단-2-일아미노)아세틸아미노)-4-(4-(3,5-디클로로페닐)옥사졸-2-일)-4-옥소부티르산(729): 화합물 729는, 화합물 708을 제조함에 있어서 화합물 704 대신에 화합물 728을 사용하는 것을 제외하고는, 화합물 710을 제조하는 데 사용한 방법과 유사한 방법에 의해서 제조하였다.
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 8.36(m), 8.22-8.03(m), 7.58-7.37(m), 7.36-7.23(m), 7.22-7.01(m), 6.89(m), 6.00(s), 5.51(m), 5.29-5.04(m), 4.97(d), 4.61-4.49(m), 4.48-4.31(m), 4.27-4.19(m), 4.09-3.78(m), 3.28-3.19(m), 3.18-2.93(m), 2.90-2.59(m), 2.51(m), 2.22(m), 1.12-0.83(m).
((2(S)-(3,4,5-트리메톡시벤조일아미노)-3-메틸부티릴)인단-2-일아미노)아세트산(730): 화합물 730은, 화합물 723을 제조함에 있어서, 벤조산 대신에 3,4,5-트리메톡시벤조산을 사용하는 것을 제외하고는, 화합물 724를 제조하는 데 사용한 방법과 유사한 방법에 의해서 제조하였다.
3(S)-(2-((2(S)-(3,4,5-트리메톡시벤조일아미노)-3-메틸부티릴)인단-2-일아미노)아세틸아미노)-4-(4-(3,5-디클로로페닐)옥사졸-2-일)-4-옥소부티르산(731): 화합물 731은, 화합물 708을 제조함에 있어서 화합물 704 대신에 화합물 730을 사용하는 것을 제외하고는, 화합물 710을 제조하는 데 사용한 방법과 유사한 방법에 의해서 제조하였다.
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 8.51-8.32(m), 8.31-8.22(m), 7.60-7.03(m), 5.62-5.49(m), 5.32-5.02(m), 4.97(m), 4.64-4.53(m), 4.48-4.21(m), 4.09-3.72(m), 3.28-2.89(m), 2.85-2.42(m), 2.25(m), 1.38-1.24(m), 1.11-0.83(m).
((2(S)-(3,4,5-트리메톡시벤조일아미노)-3-메틸부티릴)인단-2-일아미노)아세트산(732): 화합물 732는, 화합물 723을 제조함에 있어서 벤조산 대신에 4-클로로벤조산을 사용하는 것을 제외하고는, 화합물 724를 제조하는 데 사용한 방법과 유사한 방법에 의해서 제조하였다.
3(S)-(2-((2(S)-(4-클로로벤조일아미노)-3-메틸부티릴)인단-2-일아미노)아세틸아미노)-4-(4-(3,5-디클로로페닐)옥사졸-2-일)-4-옥소부티르산(733): 화합물 733은, 화합물 708을 제조함에 있어서, 화합물 704 대신에 화합물 732를 사용하는 것을 제외하고는, 화합물 710을 제조하는 데 사용한 방법과 유사한 방법에 의해서 제조하였다.
1H NMR(500 MHz, CD3OD) δ 8.99, 6.4-6.2(m), 5.8-6.0(m), 5.7-5.4(m), 4.0-3.9(m), 3.7-3.6(m), 3.6-3.5(m), 3.5-3.4(m), 3.4-3.2(m), 3.0(m), 2.8(m), 2.7(m), 2.5-2.3(m), 1.8-1.6(m), 1.3-1.6(m), 1.2(m), 0.6(m).
((2(S)-벤조일아미노-3-메틸부티릴)-(3-니트로벤질)아미노)아세트산 에틸 에스테르(734): 화합물 734는, 화합물 701을 제조함에 있어서, 벤즈알데히드 대신에 3-니트로벤즈알데히드를 사용하는 것을 제외하고는, 화합물 703을 제조하는 데 사용한 방법과 유사한 방법에 의해서 제조하였다.
((2(S)-벤조일아미노-3-메틸부티릴)-(3-아미노벤조일)아미노)아세트산 에틸 에스테르(735): MeOH(35 mL)중의 화합물 734(1.5 g, 3.4 mmol)와 10% Pd/C(150 mg)의 혼합물을 H2(1 기압) 하에 방치하고 완전히 환원될 때까지 교반시켰다. H2를 질소로 치환하고 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축시켜서 화합물 735 1.38 g 을 얻었다.
((2(S)-벤조일아미노-3-메틸부티릴)-(3-Boc아미노벤질)아미노)아세트산 에틸 에스테르(703): 촉매량의 N,N-디메틸아미노피리딘을 함유하는 CH2Cl2(7.0 mL)중에 용해된 화합물 735(1.45 g, 3.5 mmol)과 DIEA(740 μl, 4.25 mmol)의 용액에 디-t-부틸디카르보네이트(850 mg, 3.9 mmol)을 첨가하였다. 1 시간 경과후에, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, H2O와 포화 수성 KHSO4, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 후에 진공 중에서 농축시켜 화합물 736 1.78 g을 얻었다.
3(S)-(2-((2(S)-벤조일아미노-3-메틸부티릴)-(3-아미노벤질)아미노)아세틸아미노)-4-옥소-부티르산(737): 화합물 737은, 화합물 703 대신에 화합물 736을 사용하는 것을 제외하고는, 화합물 706을 제조하는 데 사용한 방법과 유사한 방법에 의해서 제조하였다.
((2(S)-벤조일아미노-3-메틸부티릴)-(3-구아니디온벤질)아미노)아세트산 에틸 에스테르(738): 화합물 738은, 화합물 724를 제조하는 데 사용한 방법과 유사한 방법에 의해서 제조하였다.
3(S)-(2-((2(S)-벤조일아미노-3-메틸부티릴)-(3-구아니디온벤질)아미노)아세틸아미노)-4-옥소-부티르산(739): 화합물 739는, 화합물 703 대신에 화합물 738을 사용하는 것을 제외하고는, 화합물 706을 제조하는 데 사용한 방법과 유사한 방법에 의해서 제조하였다.
((2(S)-벤조일아미노-3-메틸부티릴)-(3-우레이도벤질)아미노)아세트산 에틸 에스테르(740): 화합물 740은, 화합물 742를 제조하는 데 사용한 방법과 유사한 방법에 의해서 제조하였다.
3(S)-(2-((2(S)-벤조일아미노-3-메틸부티릴)-(3-우레이도벤질)아미노)아세틸아미노)-4-옥소-부티르산(741): 화합물 741은, 화합물 703 대신에 화합물 740을 사용하는 것을 제외하고는, 화합물 706을 제조하는 데 사용한 방법과 유사한 방법에 의해서 제조하였다.
(3-아세틸아미노벤질-(2(S)-벤조일아미노-3-메틸부티릴)아미노)아세트산 에틸 에스테르(742): 피리딘(3.0 mL)중에 용해된 화합물 735(435.0 mg, 1.06 mmol)의 용액에 아세트산 무수물(50 μL, 1.59 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc와 HCl로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 유기 상을 염수로 세척하고 MgSO4로 건조시키고, 여과한 후에 농축 건조시켜서 화합물 742 480 mg을 얻었다.
3(S)-(2-((3-아세틸아미노벤질)-(2(S)-벤조일아미노-3-메틸부티릴)아미노)아세틸아미노)-4-옥소부티르산(743): 화합물 743은, 화합물 703 대신에 화합물 742를 사용하는 것을 제외하고는, 화합물 706을 제조하는 데 사용한 방법과 유사한 방법에 의해서 제조하였다.
1H NMR(CD3OD) δ 8.31-8.27(m), 7.82-7.73(m), 7.51-7.36(m), 7.28-7.13(m), 6.99(d), 6.91(d), 4.96-4.69(m), 4.66-4.46(m), 4.37-4.28(m), 4.11-3.98(t), 3.97-3.89(m), 3.31-3.19(m), 2.67-2.52(m), 2.48-2.32(m), 2.0(d), 1.01-0.86(m).
((2(S)-벤조일아미노-3-메틸부티릴)-(3-메탄설포닐벤질)아미노)아세트산 에틸 에스테르(744): 피리딘(3.0 mL)중에 용해된 화합물 735(476.0 mg, 1.16 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(135 μL, 1.75 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc와 1N HCl로 희석시켰다. 층들을 분리시키고, 유기 상을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과한 후에 농축시켜서 화합물 744 550mg을 얻었다.
3(S)-(2-((2(S)-벤조일아미노메틸부티릴)-(3-메탄설포닐벤질)아미노)아세틸아미노)-4-옥소부티르산(745): 화합물 745는, 화합물 703 대신에 화합물 744를 사용하는 것을 제외하고는, 화합물 706을 제조하는 데 사용한 방법과 유사한 방법에 의해서 제조하였다.
1H NMR(CD3OD) δ 8.29(m), 8.02(m), 7.82-7.69(m), 7.51-7.32(m), 7.29-7.01(m), 6.98(d), 4.94-4.38(m), 4.36(d), 4.34(d), 4.30-4.13(m), 4.04(d), 3.31-3.19(m), 2.88-2.77(m), 2.64-2.48(m), 2.44-2.32(m), 2.21(m), 1.00-0.83(m).
단계 A. 화합물 401 a/b의 합성.
소결된 유리 깔때기에 Tentagel(등록 상표) NH2수지(0.16 mmol/g, 10.0 g)를 넣고, DMF(3×50 mL), DMF(2×50 mL)중의 10%(v/v) DIEA, 끝으로 DMF(4×50 mL)로 세척하였다. 충분한 양의 DMF를 수지에 첨가하여 슬러리를 얻은 후에, 화합물 713a(1.42 g, 2.4 mmol, 문헌[A.M. 머피 등, J. Am. Chem. Soc., 114, 3156-3157 (1992))에 따라서 (3S) 3-(플루오레닐메틸옥시카르보닐)-4-옥소부티르산 t-부틸 에스테르로부터 제조함), 또는 화합물 713b(1.42g, 2.4 mmol, 문헌[A.M. 머피 등, J. Am. Chem. Soc., 114, 3156-3157 (1992))에 따라서 (3R) 3-(플루오레닐메틸옥시카르보닐)-4-옥소펜탄산 t-부틸 에스테르로부터 제조함), HOBT(HOBT·H2O; 0.367 g, 2.4 mmol), O-벤조트리아졸-N,N,N,N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU; 0.91 g, 2.4 mmol), 및 DIEA(0.55 mL, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 피스톤 핀 아암형(wrist arm) 진탕기를 사용해서 실온 하에 밤새 교반시켰다. 수지를 흡인 여과하여 소결된 유리 깔때기 상에 분리시키고, DMF(3×50 mL)로 세척하였다. 이어서, 수지를 깔때기에서 직접 20%(v/v) 아세트산 무수물/DMF(2×25 mL)과 반응시킴으로써(10분/세척), 미반응된 아민 기를 포획하였다. 수지를 DMF(3×50 mL)와 CH2Cl2(3×50 mL)로 세척한 후에 진공 중에서 밤새 교반시켰다.
단계 B. 방법 1: 화합물 761a/b 와 762a의 합성.
어드밴스드 켐테크 396 멀티플 펩티드(Advanced Chemtech 396 Multiple Peptide) 합성기를 사용해서, 수지 761a와 762a를 각각 수지 401a(0.24 g, 0.038 mmol)과 Fmoc-발린 또는 Fmoc-t-류신으로부터 제조하였으며, 수지 761b는 수지 401b와 Fmoc-발린으로부터 제조하였다. 자동화된 사이클은 DMF(3×1 mL)로 수지를 세척하는 단계와, DMF(1 mL)중의 25%(v/v) 피페리딘으로 3분 동안, 이어서 깨끗한 시약(1 mL)로 10분 동안 수지를 탈보호시키는 단계로 구성되었다. 수지를 DMF(3×1 mL)와 N-메틸피롤리돈(3×1 mL)로 세척하였다. 이어서 수지를 N-메틸피롤리돈(1 mL) 중에 용해된 0.4 M Fmoc-1-발린 또는 Fmoc-t-류신과 0.4 M HOBT의 용액, N-메틸피롤리돈(0.5 mL) 중에 용해된 0.4 M HBTU 용액 및 N-메틸피롤리돈(0.35 mL) 중에 용해된 1.6 M DIEA 용액을 사용하여 아실화시킨 후에, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 진탕시켰다. 아실화 단계를 반복하였다. 마지막으로, 수지를 DMF(3×1 mL)로 세척하였다.
단계 C. 방법 1. 화합물 747, 748, 752, 753 및 755의 합성.
적합한 카르복실산(0.4 M HOBT/NMP 중의 0.4 M)을 단계 B에 기재된 바와 같이 수지에 결합시켰다. 알데히드를 수지로부터 분해시키고, 실온에서 30분 동안 TFA/5% H2O(v/v, 1.5 mL)로 처리함으로서 전체적으로 탈보호시켰다. 수지를 분해 시약(1 mL)로 세척한 후에, 여과액을 합쳐서 저온의 1:1 Et2O:펜탄(12 mL)에 첨가하고, 형성된 침전을 원심 분리법과 경사 분리법에 의해 분리시켰다. 형성된 펠릿을 10% CH3CN/90% H2O/0.1% TFA(15 mL)에 용해시키고, 동결 건조시켜서 미정제 생성물을 백색 분말로서 얻었다. Microsorb(상표명) C18 칼럼(5μ, 21.4×250 mm)을 사용해서 0.1% TFA(v/v)를 함유하는 CH3CN으로 45분 동안 12 mL/분의 속도로 기울기(10%∼60%) 용출해서, 화합물을 반 분취용 RP-HPLC에 의해 정제하였다. 목적 생성물을 함유하는 분류물을 합쳐서 동결 건조시켰다.
단계 C. 방법 1A. 화합물 751의 합성.
상기 방법 1과 유사한 절차에 따라서, 4-(1-플루오레닐메톡시카르보닐아미노)벤조산을 사용하여 수지 761a를 아실화시키고, 아실화 단계를 반복하였다. 단계 C에 기재된 바와 같이 Fmoc 기를 제거하고, 유리된 아민을 실온에서 2 시간 동안 DMF(1 mL)중의 20%(v/v) 아세트산 무수물과 N-메틸피롤리돈(0.35 mL)중의 1.6 M DIEA로 아실화시켰다. 아실화 단계를 반복하였다. 수지로부터 알데히드를 분해시켜 화합물 751을 얻었다.
분석용 HPLC 방법:
(1) 워터스 제품인 DeltaPak C18, 300 A(5μ, 3.9×150 mm).
0.1% TFA(v/v)를 함유하는 CH3CN을 사용해서 14분 동안 1 mL/분의 속도로 직선 기울기 용출(10%∼60%).
화합물 746∼755는 다음과 같은 조합 방법에 의해 제조하였다.
3(S)-(2-((2(S)-벤조일아미노-3,3-디메틸부티릴)벤질아미노)아세틸아미노)-4-옥소부티르산(746): 백색 고형물로서 0.7 mg(4%) 얻음: Rt(1)= 11.14 분(87%); (M+H)+= 482(C26H31N3O6이론치 481.6).
3(S)-(2(S)-벤질-(2-((이소퀴놀린-1-카르보닐)아미노)-3,3-디메틸부티릴)아미노)아세틸아미노)-4-옥소부티르산(747): 백색 고형물로서 2.0 mg(8%) 얻음: Rt(1)= 12.27 분(98%); (M+H)+= 533(C29H32N4O6이론치 532.6).
3(S)-(2(S)-벤질-(2-((이소퀴놀린-1-카르보닐)아미노)-3-메틸부티릴)아미노)아세틸아미노)-4-옥소부티르산(748): 백색 고형물로서 9.2 mg(38%) 얻음: Rt(1)= 11.05 분(98%); (M+H)+= 519(C28H30N4O6이론치 518.6).
3(S)-(2(S)-벤질-(2-((나프탈렌-1-카르보닐)아미노)-3-메틸부티릴)아미노)아세틸아미노)-4-옥소부티르산(749): 백색 고형물로서 7.9 mg(40%) 얻음: Rt(1)= 11.78 분(98%); (M+H)+= 518(C29H31N3O6이론치 517.6).
3(S)-(2-((2(S)-(4-클로로벤조일)아미노)-3-메틸부티릴)벤질아미노)아세틸아미노)-4-옥소부티르산(750): 백색 고형물로서 5.9 mg(31%) 얻음: Rt(1)= 11.63 분(98%); (M+H)+= 502(C25H28ClN3O6이론치 501.5).
3(S)-(2-((2(S)-(4-아세틸아미노벤조일)아미노)-3-메틸부티릴)벤질아미노)아세틸아미노)-4-옥소부티르산(751): 백색 고형물로서 3.8 mg(19%) 얻음: Rt(1)= 8.50 분(98%); (M+H)+= 525(C27H32N4O7이론치 524.6).
3(S)-(2(S)-(벤질(3-메틸-2-(2-옥소-2-(3,4,5-트리메톡시아세틸아미노)부티릴)아미노)아세틸아미노)-4-옥소부티르산(752): 백색 고형물로서 5.0 mg(22%) 얻음: Rt(1)= 11.09 분(97%); (M+Na)+= 608(C29H35N3O10이론치 585.6).
3(S)-(2(S)-(벤질(3-메틸-2-(2-옥소-2-페닐아세틸아미노)부티릴)아미노)아세틸아미노)-4-옥소부티르산(753): 백색 고형물로서 3.0 mg(16%) 얻음: Rt(1)= 11.02 분(96%); (M+Na)+= 518(C26H29N3O7이론치 495.5).
4(R)-(2(S)-((2-벤조일아미노-3-메틸부티릴)벤질아미노)아세틸아미노)-5-옥소펜탄산(754): 백색 고형물로서 3.5 mg(19%) 얻음: Rt(1)= 9.56 분(94%); (M+H)+= 482(C26H31N3O6이론치 481.6).
4(R)-(2(S)-(벤질-(2-((이소퀴놀린-1-카르보닐)아미노-3-메틸부티릴)아미노)아세틸아미노)-5-옥소펜탄산(755): 백색 고형물로서 6.0 mg(24%) 얻음: Rt(1)= 10.53 분(93%); (M+H)+= 533(C29H32N4O6이론치 532.6).
3(S)-(2-((2(S)-(벤조일)아미노-3-메틸부티릴)-(1,3-디히드로이소인돌-2-일)아미노)아세틸아미노)-4-옥소부티르산(756): 화합물 756은, 2-아미노인단 대신에 2-아미노이소인돌린(문헌[엘로이, F., 무스보이스, C., Bull. Soc. Chim. Belg., 68, 409-421 페이지 (1959)]에 기재된 바와 같이 제조함)을 사용하는 것을 제외하고는, 화합물 724와 화합물 706을 제조하는 데 사용한 방법과 유사한 방법에 의해서 제조하였다.
3(S)-(2-((2(S)-(벤질옥시카르보닐아미노-3-메틸부티릴)-인단-2-일)아미노)아세틸아미노)-4-옥소부티르산(757): 화합물 757은, 화합물 706을 제조하는 데 사용한 방법과 유사한 방법에 의해서 ((2(S)-벤질옥시카르보닐-3-메틸부티릴)인단-2-일)아미노)아세트산으로부터 제조하였다.
1H NMR(CD3OD) δ 7.4-7.5(m), 7.1-7.2(m), 5.0-5.2(m), 4.8-4.95(dd), 4.5-4.7(m), 3.8-4.4(m), 3.5(m), 2.9-3.4(m), 2.4-2.8(m), 2.0-2.2(m), 0.90-1.15(m).

Claims (22)

  1. 하기 화학식 α로 표시되는 화합물:
    화학식 α
    상기 식 중,
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R11은 하기 화학식 a 또는 화학식 b로 표시되는 기이고;
    화학식 a
    화학식 b
    이 때,
    m은 1 또는 2이고;
    R12와 R13은 각각 -R7, -C(O)-R7및 -C(O)-N(H)-R7로 이루어진 군 중에서 선택되거나, 또는 R12와 R13이 함께 4원 내지 8원 포화 시클릭 기를 형성하며;
    R2는 -H 또는 Ar, -OH, -OR7, -C(O)-OH, C(O)-NH2또는 -OR5로 임의 치환된 -C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고;
    R7은 -Ar, -Ar로 임의 치환된 -C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬기, Ar로 임의 치환된 -C1-6직쇄 또는 분지쇄 알케닐 기, 및 Ar로 임의 치환된 -C2-6직쇄 또는 분지쇄 알키닐 기로 이루어진 군 중에서 선택되며;
    R5는 -C(O)-R7, -C(O)-OR9, -C(O)-N(R9)(R10), -S(O)2-R7, -C(O)C(O)-R7, -R7및 -H로 이루어진 군 중에서 선택되고;
    Ar은 각각 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인데닐, 아즐레닐, 플루오레닐과 안트라세닐, 및 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피락솔릴, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이소옥사졸릴, 이소트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 페리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐 및 페녹사지닐로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로시클릭 방향족 기로 이루어진 군 중에서 선택되는 시클릭 기이고, 상기 방향족 기는 -F, -Cl, -Br, -I, -OR14, -NO2, -S(O2)-N(R9)(R10), -C(O)-N(R9)(R10), -N(H)-C(O)-N(R9)(R10), -N(R9)(R10), -C(O)-OR9, -CF3, -OCF3, C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 1,2-메틸렌디옥시, -CN 또는 -N(H)C(NR9)N(R9)(R10)에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며;
    R14는 각각 -H 또는 C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고;
    R9와 R10은 각각 -H, -Ar, 및 -Ar로 임의 치환된 C1-5직쇄 또는 분지쇄 알킬 기로 이루어진 군 중에서 선택되며;
    R4는 각각 -Ar 또는 -W로 임의 치환된 -C1-5직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고;
    W는 -OR9, -SR9, -N(H)C(NR9)N(R9)(R10), -C(O)-OR9, 또는 -N(R9)(R10)이며;
    R3는 -CH2Ar, 또는 1개 내지 3개의 고리를 함유하고 임의로 0개 내지 2개의 엔도시클릭 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 함유하는 5원 내지 15원 비방향족 시클릭 기이고, 상기 시클릭 기는 임의로 Ar과 융합되며;
    단, -Ar이 추가의 -Ar 기를 하나 이상 더 포함하는 R9또는 R10을 함유하는 기로 치환될 경우에, 추가의 -Ar 기는 R9또는 R10을 함유하는 기로 치환되지 않음을 조건으로 한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R5는 -C(O)-R7또는 -C(O)C(O)-R7이고;
    R4는 각각 Ar로 임의 치환된 C1-5직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이며;
    m은 1이고;
    n은 1이며;
    R3는 -CH2Ar 또는이고;
    E는 CH 또는 N이며;
    D는 각각 N 또는 C이고, 이 때 C는 -OR14, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -S(O2)-N(R9)(R10), -C(O)-N(R9)(R10), -N(H)-C(O)-N(R9)(R10), -N(R9)(R10), -C(O)-OR9, -CF3, -OCF3, C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 1,2-메틸렌디옥시, -CN 또는 -N(H)C(NR9)N(R9)(R10)으로 임의 치환되며;
    R9와 R10은 각각 -H, -Ar, 및 -Ar로 임의 치환된 -C1-5직쇄 또는 분지쇄 알킬 기로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
  3. 하기 화학식 β로 표시되는 화합물:
    화학식 β
    상기 식 중,
    m은 1 또는 2이고;
    n은 0, 1, 또는 2이며;
    R1은 -CN, -C(O)-H, -C(O)-CH2XR6, -C(O)-CH2F, -C=N-O-R7및 -C(O)-R8로 이루어진 군 중에서 선택되고;
    X는 O, S, S(O) 및 S(O)2로 이루어진 군 중에서 선택되며;
    R6는 각각 -H, -(CH2)p-Ar 및 -C(O)-Ar로 이루어진 군 중에서 선택되고;
    p는 0, 1, 2, 또는 3이고;
    R7은 -Ar, -Ar로 임의 치환된 -C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, Ar로 임의 치환된 -C1-6직쇄 또는 분지쇄 알케닐 기, 및 Ar로 임의 치환된 -C2-6직쇄 또는 분지쇄 알키닐 기로 이루어진 군 중에서 선택되며;
    R8은 하기 화학식 hh 및 화학식 ii로 표시되는 기로부터 선택되고, 이 때 각 화학식 중 고리는 -NH2, -C(O)-OH, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2, -CN, -퍼플루오로알킬C1-3알킬, -R5, -OR5, -OR7, -N(H)-R5, -N(H)-R7, 1,2-메틸렌디옥시 및 -SR7에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환될 수 있고;
    화학식 hh
    화학식 ii
    이 때, Y는 각각 O와 S로 이루어진 군 중에서 선택되며;
    Ar은 각각 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 인데닐, 아즐레닐, 플루오레닐과 안트라세닐, 및 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피락솔릴, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이소옥사졸릴, 이소트리아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 3H-인돌릴, 인돌리닐, 벤조[b]푸라닐, 벤조[b]티오페닐, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퓨리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 페리디닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐 및 페녹사지닐로 이루어진 군 중에서 선택된 헤테로시클릭 방향족 기로 이루어진 군 중에서 선택되는 시클릭 기이고, 상기 방향족 기는 -OR14, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -S(O2)-N(R9)(R10), -C(O)-N(R9)(R10), -N(H)-C(O)-N(R9)(R10), -N(R9)(R10), -C(O)-OR9, -CF3, -OCF3, C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 1,2-메틸렌디옥시, -CN 또는 -N(H)C(NR9)N(R9)(R10)에 의해 임의로 단일 치환 또는 다중 치환되며;
    R9와 R10은 각각 -H, -Ar, 및 Ar로 임의 치환된 -C1-5직쇄 또는 분지쇄 알킬 기로 이루어진 군 중에서 선택되며;
    R14는 각각 -H 또는 C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고;
    R5는 -C(O)-R7, -C(O)-OR9, -C(O)-N(R9)(R10), -S(O)2-R7, -C(O)C(O)-R7, -R7및 -H로 이루어진 군 중에서 선택되며;
    R4는 Ar 또는 W로 임의 치환된 -C1-5직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고;
    W는 -OR9, -SR9, -N(H)C(NR9)N(R9)(R10), -C(O)-OR9, 또는 -N(R9)(R10)이며;
    R3는 -CH2Ar 또는 1개 내지 3개의 고리를 함유하고 임의로 0개 내지 2개의 엔도시클릭 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 함유하는 5원 내지 15원 비방향족 시클릭 기이고, 상기 시클릭 기는 임의로 Ar과 융합되며;
    R2는 -H, 또는 Ar, -OH, -OR7, -C(O)-OH, C(O)-NH2또는 -OR5로 임의 치환된 C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고;
    단, -Ar이 추가의 -Ar 기를 하나 이상 더 포함하는 R9또는 R10을 함유하는 기로 치환될 경우에, 추가의 -Ar 기는 R9또는 R10을 함유하는 기로 치환되지 않음을 조건으로 한다.
  4. 제3항에 있어서,
    R1은 -C(O)-H이고;
    R5는 -C(O)-R7또는 -C(O)C(O)-R7이며;
    R4는 -Ar로 임의 치환된 -C1-5직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고;
    m은 1이며;
    n은 1이고;
    R3는 -CH2Ar, 또는이며;
    E는 CH 또는 N이고;
    D는 각각 N 또는 C이고, 이 때 C는 -OR14, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -S(O2)-N(R9)(R10), -C(O)-N(R9)(R10), -N(H)-C(O)-N(R9)(R10), -N(R9)(R10), -C(O)-OR9, -CF3, -OCF3, C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 1,2-메틸렌디옥시, -CN 또는 -N(H)C(NR9)N(R9)(R10)으로 임의 치환되며;
    R9와 R10은 각각 -H, -Ar, 및 -Ar로 임의 치환된 -C1-5직쇄 또는 분지쇄 알킬 기로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 하기 화합물들로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물:
  6. 제3항에 있어서,
    R1은 -C(O)-R8이고;
    R5는 -C(O)-R7또는 -C(O)C(O)-R7이며;
    R4는 -Ar로 임의 치환된 -C1-5직쇄 또는 분지쇄 알킬 기이고;
    m은 1이며;
    n은 1이고;
    R3는 -CH2Ar, 또는이며;
    E는 CH 또는 N이고;
    D는 각각 N 또는 C이고, 이 때 C는 -OR14, -F, -Cl, -Br, -I, -NO2, -S(O2)-N(R9)(R10), -C(O)-N(R9)(R10), -N(H)-C(O)-N(R9)(R10), -N(R9)(R10), -C(O)-OR9, -CF3, -OCF3, C1-6직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 1,2-메틸렌디옥시, -CN 또는 -N(H)C(NR9)N(R9)(R10)으로 임의 치환되며;
    R9와 R10은 각각 -H, -Ar, 및 -Ar로 임의 치환된 -C1-5직쇄 또는 분지쇄 알킬 기로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, 하기 화합물들로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물:
    및
  8. 제3항에 있어서, R1이 -C(O)-CH2XR6인 화합물.
  9. IL-1을 매개체로 하는 질병을 치료 또는 예방하는 데 유효한 양의 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 기재된 ICE 억제제와 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물.
  10. 세포 소멸이 매개하는 질병을 치료 또는 예방하는 데 유효한 양의 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 기재된 ICE 억제제와 약학적 허용 담체를 포함하는 약학 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 상기 IL-1을 매개체로 하는 질병이 골 관절염, 췌장염, 천식 및 성인 호흡기 통증 증후군으로 이루어진 군 중에서 선택된 염증성 질병인 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 염증성 질병이 골 관절염 또는 급성 췌장염인 약학 조성물.
  13. 제9항에 있어서, 상기 IL-1을 매개체로 하는 질병이 사구체 신염, 류마티스성 관절염, 전신성 낭창 홍반, 경피증, 만성 갑상선증, 그레이브스병, 자가 면역 위염, 인슐린 의존성 당뇨병 멜리터스(타입 I), 자가 면역 용혈성 빈혈증, 자가 면역 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 만성 활성 간염, 중증근 무력증, 염증성 장 질병, 크론 병, 건선, 및 숙주에 대한 이식 질병으로 이루어진 군 중에서 선택된 자가 면역 질병인 약학 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 자가 면역 질병이 류마티스성 관절염, 염증성 장 질병, 크론 병 또는 건선인 약학 조성물.
  15. 제9항에 있어서, 상기 IL-1을 매개체로 하는 질병이 골 파괴성 장애이고, 상기 장애는 골 다공증 또는 다발성 골수종 관련 골 장애인 약학 조성물.
  16. 제9항에 있어서, 상기 IL-1을 매개체로 하는 질병이 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 백혈병, 카포시 육종 및 다발성 골수종으로 이루어진 군 중에서 선택된 증식성 장애인 약학 조성물.
  17. 제9항에 있어서, 상기 IL-1을 매개체로 하는 질병이 패혈증, 패혈증성 쇼크 및 시겔라증으로 이루어진 군 중에서 선택되는 감염성 질병인 약학 조성물.
  18. 제9항에 있어서, 상기 IL-1을 매개체로 하는 질병이 알쯔하이머 병, 파킨슨 병, 대뇌 허혈증 및 심근 허혈증으로 이루어진 군 중에서 선택된 변성 질병 또는 괴사성 질병인 약학 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 변성 질병이 알쯔하이머 병인 약학 조성물.
  20. 제10항에 있어서, 상기 세포 소멸이 매개하는 질병이 알쯔하이머 병, 파킨슨 병, 대뇌 허혈증, 심근 허혈증, 척수 근 위축증, 다발성 경화증, AIDS 관련 뇌염, HIV 관련 뇌염, 노화, 독두병 및 발작에 기인한 신경학적 손상으로 이루어진 군 중에서 선택된 변성 질병인 약학 조성물.
  21. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 기재된 ICE 억제제와 약학적 허용 담체를 포함하여, ICE를 매개체로 하는 작용을 억제하기 위한 약학 조성물.
  22. 제9항 내지 제21항 중 어느 하나의 항에 기재된 약학 조성물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, IL-1 매개 질병, 세포 소멸 매개 질병, 환자의 염증성 질병, 자가 면역 질병, 증식성 장애, 감염성 질병, 변성 질병, 괴사성 질병, 골 관절염, 췌장염, 천식, 성인 호흡기 통증 증후군, 사구체 신염, 류마티스성 관절염, 전신성 낭창 홍반, 경피증, 만성 갑상선증, 그레이브스병, 자가 면역 위염, 인슐린 의존성 당뇨병 멜리터스(타입 I), 자가 면역 용혈성 빈혈증, 자가 면역 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 만성 활성 간염, 중증근 무력증, 염증성 장 질병, 크론 병, 건선, 숙주에 대한 이식 질병, 골 다공증, 다발성 골수종 관련 골 장애, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 전이성 백혈병, 카포시 육종, 다발성 골수종, 패혈증, 패혈증성 쇼크, 시겔라증, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 대뇌 허혈증, 심근 허혈증, 척수 근 위축증, 다발성 경화증, AIDS 관련 뇌염, HIV 관련 뇌염, 노화, 탈모증 및 발작에 기인한 신경학적 손상으로 이루어진 군 중에서 선택된 질병을 치료 또는 예방하는 방법.
KR1019980704611A 1995-12-20 1996-12-20 인터류킨-1베타전환효소의억제제 KR20000064454A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/575,648 US5843904A (en) 1995-12-20 1995-12-20 Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme
US8/575,648 1995-12-20
PCT/US1996/020370 WO1997022618A1 (en) 1995-12-20 1996-12-20 INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1β CONVERTING ENZYME

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20000064454A true KR20000064454A (ko) 2000-11-06

Family

ID=24301162

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019980704611A KR20000064454A (ko) 1995-12-20 1996-12-20 인터류킨-1베타전환효소의억제제

Country Status (21)

Country Link
US (2) US5843904A (ko)
EP (1) EP0876395B1 (ko)
JP (3) JP4009320B2 (ko)
KR (1) KR20000064454A (ko)
CN (2) CN1127511C (ko)
AT (1) ATE310011T1 (ko)
AU (1) AU722936B2 (ko)
BR (1) BR9612191A (ko)
CA (1) CA2240489A1 (ko)
CZ (1) CZ292633B6 (ko)
DE (1) DE69635458T2 (ko)
HK (1) HK1016611A1 (ko)
HU (1) HUP9902254A3 (ko)
IL (1) IL124954A (ko)
NO (1) NO982774L (ko)
NZ (1) NZ326555A (ko)
PL (1) PL188813B1 (ko)
RU (1) RU2213096C2 (ko)
TR (1) TR199801168T2 (ko)
WO (1) WO1997022618A1 (ko)
ZA (1) ZA9610797B (ko)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5843904A (en) * 1995-12-20 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme
US5869519A (en) * 1996-12-16 1999-02-09 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified (n-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
CA2265928A1 (en) * 1996-09-12 1998-03-19 Idun Pharmaceuticals, Incorporated C-terminal modified (n-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases
US5877197A (en) * 1996-12-16 1999-03-02 Karanewsky; Donald S. C-terminal modified (N-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6184244B1 (en) * 1996-12-16 2001-02-06 Idun Pharmaceuticals, Inc. C-terminal modified (N-substituted)-2-indolyl dipeptides as inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
US6093742A (en) * 1997-06-27 2000-07-25 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of p38
US6184210B1 (en) 1997-10-10 2001-02-06 Cytovia, Inc. Dipeptide apoptosis inhibitors and the use thereof
US6054446A (en) * 1997-12-24 2000-04-25 Sri International Anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use
US6153591A (en) * 1998-03-16 2000-11-28 Cytovia, Inc. Dipeptide caspase inhibitors and the use thereof
US7157430B2 (en) 1998-10-22 2007-01-02 Idun Pharmaceuticals, Inc. (Substituted)acyl dipeptidyl inhibitors of the ICE/CED-3 family of cysteine proteases
US6242422B1 (en) 1998-10-22 2001-06-05 Idun Pharmacueticals, Inc. (Substituted)Acyl dipeptidyl inhibitors of the ice/ced-3 family of cysteine proteases
EP1159273A1 (en) 1999-03-02 2001-12-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
TW200404789A (en) * 1999-03-15 2004-04-01 Axys Pharm Inc Novel compounds and compositions as protease inhibitors
CN1346344A (zh) 1999-03-16 2002-04-24 西托维亚公司 取代的2－氨基苯甲酰胺天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂及其应用
MXPA01010127A (es) 1999-04-09 2002-08-20 Cytovia Inc Inhibidores de la caspasa y el uso de los mismos.
JP2003506411A (ja) * 1999-08-09 2003-02-18 トリペップ アクチ ボラゲット タンパク質重合阻害剤および使用方法
CN1235875C (zh) 1999-08-27 2006-01-11 西托维亚公司 取代的α－羟基酸天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶抑制剂及其用途
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US6566338B1 (en) 1999-10-12 2003-05-20 Cytovia, Inc. Caspase inhibitors for the treatment and prevention of chemotherapy and radiation therapy induced cell death
US6525024B1 (en) 2000-04-17 2003-02-25 Idun Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of the ICE/ced-3 family of cysteine proteases
EP1282435A2 (en) * 2000-05-12 2003-02-12 Immunex Corporation Interleukin-1 inhibitors in the treatment of diseases
PE20011350A1 (es) 2000-05-19 2002-01-15 Vertex Pharma PROFARMACO DE UN INHIBIDOR DE ENZIMA CONVERTIDORA DE INTERLEUCINA-1ß (ICE)
US6613801B2 (en) * 2000-05-30 2003-09-02 Transtech Pharma, Inc. Method for the synthesis of compounds of formula I and their uses thereof
AU2001293533A1 (en) 2000-09-08 2002-03-22 Merck Frosst Canada & Co. Gamma-ketoacid dipeptides as inhibitors of caspase-3
JP2004509120A (ja) * 2000-09-13 2004-03-25 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド カスパーゼ阻害剤およびそれらの用途
HUP0303652A2 (hu) * 2000-12-20 2004-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Ciklikus származékok, mint kemokin receptor aktivitás modulátorai és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
AR035720A1 (es) * 2000-12-20 2004-07-07 Bristol Myers Squibb Pharma Co Derivados de amida ,composicion farmaceutica que lo comprende y su uso en la fabricacion de medicamentos para modular la actividad de quimioquinas
WO2002066063A1 (fr) * 2001-02-23 2002-08-29 Nippon Organon K.K. Traitements de maladies osseuses metaboliques
EP1377295A4 (en) 2001-03-05 2007-05-09 Transtech Pharma Inc CARBOXYL ACID DERIVATIVES THERAPEUTIC AGENTS
CA2440037C (en) 2001-03-05 2010-02-16 Transtech Pharma, Inc. Benzimidazole derivatives for modulating the rage receptor
EP1450837A4 (en) * 2001-08-07 2006-01-04 Immunex Corp INTERLEUKIN-1 RECEPTORS IN THE TREATMENT OF DISEASES
US6593455B2 (en) * 2001-08-24 2003-07-15 Tripep Ab Tripeptide amides that block viral infectivity and methods of use thereof
EP1436317A1 (en) * 2001-09-19 2004-07-14 Tripep Ab Molecules that block viral infectivity and methods of use thereof
AU2002357137A1 (en) * 2001-12-10 2003-06-23 Bristol-Myers Squibb Company (1-phenyl-2-heteroaryl)ethyl-guanidine compounds as inhibitors of mitochondrial f1f0 atp hydrolase
EP1482931B1 (en) 2002-03-05 2011-10-19 TransTech Pharma, Inc. Mono- and bicyclic azole derivatives that inhibit the interaction of ligands with rage
US7087604B2 (en) 2002-03-08 2006-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
WO2003089615A2 (en) * 2002-04-22 2003-10-30 University Of Maryland, Baltimore County Antiviral inhibitions of capsid proteins
US20050096319A1 (en) * 2003-02-21 2005-05-05 Balzarini Jan M.R. Identification of compounds that inhibit replication of human immunodeficiency virus
EP1603546A1 (en) * 2003-02-21 2005-12-14 Tripep AB Glycinamide derivative for inhibiting hiv replication
GB0329572D0 (en) * 2003-12-20 2004-01-28 Astrazeneca Ab Amide derivatives
EP2399916B1 (en) 2004-03-12 2014-12-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process and intermediates for the preparation of aspartic acetal caspase ihnhibitors
NZ588448A (en) * 2004-05-15 2012-01-12 Vertex Pharma Treating seizures using interleukin-1beta converting enzyme (ICE) inhibitors
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
RU2427582C2 (ru) 2005-07-28 2011-08-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Пролекарства ингибитора каспазы
ES2467923T3 (es) 2009-09-30 2014-06-13 Transtech Pharma, Llc Derivados de imidazol substituidos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
US9956260B1 (en) 2011-07-22 2018-05-01 The J. David Gladstone Institutes Treatment of HIV-1 infection and AIDS
CN104650016A (zh) * 2015-01-29 2015-05-27 武汉大学 拟三肽类化合物及其制备方法
CN112979636A (zh) * 2021-02-06 2021-06-18 绍兴文理学院 一种含苯硫醚结构的噻唑类化合物及其制备方法和应用
CA3218884A1 (en) * 2021-05-11 2022-11-17 David Nutt Therapeutic aminoindane compounds and compositions

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4276298A (en) * 1978-03-24 1981-06-30 Merck & Co., Inc. 2-Aryl-1,2-benzisothiazolinone-1,1-dioxides and their use as selective protease inhibitors
US4369183A (en) * 1979-09-06 1983-01-18 Merck & Co., Inc. 2-Pyridyl-1,2-benzisothiazolinone-1,1-dioxides and their use as selective protease inhibitors
US4584397A (en) * 1983-05-09 1986-04-22 G. D. Searle & Co. Protease inhibitors
US4499295A (en) * 1983-05-09 1985-02-12 G. D. Searle & Co. Protease inhibitors
US4551279A (en) * 1984-01-09 1985-11-05 G. D. Searle & Co. Protease inhibitors
US5055451A (en) * 1986-12-22 1991-10-08 Syntex Inc. Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors
US5158936A (en) * 1986-12-22 1992-10-27 Syntex (U.S.A.) Inc. Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors
NZ223148A (en) * 1987-01-16 1989-10-27 Merrell Dow Pharma Peptide derivatives having peptidase inhibition activity
US5081228A (en) * 1988-02-25 1992-01-14 Immunex Corporation Interleukin-1 receptors
WO1989004838A1 (en) * 1987-11-25 1989-06-01 Immunex Corporation Interleukin-1 receptors
US4968607A (en) * 1987-11-25 1990-11-06 Immunex Corporation Interleukin-1 receptors
US5008245A (en) * 1988-10-27 1991-04-16 University Of Kentucky Research Foundation Novel peptidyl carbamate inhibitors of the enzyme elastase
WO1990013549A1 (en) * 1989-05-04 1990-11-15 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and preparation thereof
US5527882A (en) * 1989-07-07 1996-06-18 The Regents Of The University Of California Polypeptide having an amino acid replaced with N-benzylglycine
CA2021660A1 (en) * 1989-07-26 1991-01-27 Philippe Bey Peptidase inhibitors
NZ235155A (en) * 1989-09-11 1993-04-28 Merrell Dow Pharma Peptidase substrates in which the carboxy terminal group has been replaced by a tricarbonyl radical
WO1991015577A1 (en) * 1990-04-04 1991-10-17 Black, Roy, A. INTERLEUKIN 1'beta' PROTEASE
US5416013A (en) * 1990-04-04 1995-05-16 Sterling Winthrop Inc. Interleukin 1β protease and interleukin 1β protease inhibitors
IL99527A (en) * 1990-09-28 1997-08-14 Lilly Co Eli Tripeptide antithrombotic agents
EP0504938A3 (en) * 1991-03-22 1993-04-14 Suntory Limited Prophylactic and therapeutic agent for bone diseases comprising di- or tripeptide derivative as active ingredient
EP0519748B1 (en) * 1991-06-21 1998-09-02 Merck & Co. Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1B converting enzyme
JP3190431B2 (ja) * 1991-07-01 2001-07-23 三菱化学株式会社 ケトン誘導体
US5278061A (en) * 1991-08-16 1994-01-11 Merck & Co., Inc. Affinity chromatography matrix useful in purifying interleukin-1β converting enzyme
EP0533226A3 (en) * 1991-08-16 1993-08-18 Merck & Co. Inc. Novel chromophore containing compounds
US6348570B1 (en) * 1991-08-16 2002-02-19 Merck & Co., Inc. Chromophore containing compounds and their use in determining interleukin-1β convertase activity
EP0533350B1 (en) * 1991-08-16 1999-05-26 Merck & Co. Inc. DNA encoding precursor interleukin 1B converting enzyme
HU220098B (hu) * 1991-08-30 2001-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Interleukin-1 béta proteáz enzim, és interleukin-1 béta proteáz inhibitorok
GB9123326D0 (en) * 1991-11-04 1991-12-18 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
WO1993014777A1 (en) * 1992-01-31 1993-08-05 Merck & Co., Inc. PEPTIDYL DERIVATIVES AS INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1β CONVERTING ENZYME
EP0627926B1 (en) * 1992-02-21 1998-08-05 Merck & Co., Inc. (a New Jersey corp.) PEPTIDYL DERIVATIVES AS INHIBITORS OF INTERLEUKIN-1$g(b) CONVERTING ENZYME
WO1993025683A1 (en) * 1992-06-12 1993-12-23 Massachusetts Institute Of Technology A gene which prevents programmed cell death
WO1993025685A1 (en) * 1992-06-12 1993-12-23 Massachusetts Institute Of Technology Cloning and characterization of the cell death genes ced-3 and ced-4
JPH08500482A (ja) * 1992-06-12 1996-01-23 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー Ｃｅｄ−３及び関連蛋白質のインヒビター
EP0648128A4 (en) * 1992-06-24 1995-07-26 Merck & Co Inc DNA ENCODING THE INTERLEUKIN PRECURSOR 1-g (b) CONVERSION ENZYME.
DK0654041T3 (da) * 1992-07-31 1998-10-26 Pfizer Peptidyl-4-amino-2,2-difluor-3-oxo-1,6-hexandisyre-derivater som anto-inflammatoriske midler
US5374623A (en) * 1992-08-20 1994-12-20 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors effective for in vivo use
CA2109646C (en) * 1992-11-24 2000-03-07 Gaston O. Daumy Para-nitroanilide peptides
EP0618223A3 (en) * 1993-03-08 1996-06-12 Sandoz Ltd Peptides, the release of Interleukin 1-Bêta, useful as anti-inflammatory agents.
US5462939A (en) * 1993-05-07 1995-10-31 Sterling Winthrop Inc. Peptidic ketones as interleukin-1β-converting enzyme inhibitors
US5411985A (en) * 1993-05-17 1995-05-02 Merck & Co., Inc. Gamma-pyrone-3-acetic acid as an inhibitor or interleukin-1 β inventory enzyme
JPH0789951A (ja) * 1993-06-03 1995-04-04 Sterling Winthrop Inc インターロイキン−１β転換酵素阻害剤
ES2122145T3 (es) * 1993-06-04 1998-12-16 Vertex Pharma Fosfiniloximetil-cetonas peptidicas como inhibidores de la enzima convertida de la interleuquina-1 beta.
DE69408598T2 (de) * 1993-06-08 1998-09-17 Vertex Pharmaceuticals Inc Cam Pyridazine als Interleukin-1-beta Verwandlungsenzym Inhibitoren
WO1995000160A1 (en) * 1993-06-24 1995-01-05 The General Hospital Corporation Programmed cell death genes and proteins
AU7714594A (en) * 1993-08-13 1995-03-14 Merck & Co., Inc. Substituted ketone derivatives as inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
US5486623A (en) * 1993-12-08 1996-01-23 Prototek, Inc. Cysteine protease inhibitors containing heterocyclic leaving groups
US5508262A (en) * 1993-12-15 1996-04-16 University Of South Florida Interleukin-1 receptor antagonist decreases severity of acute pancreatitis
AU703451B2 (en) * 1994-03-31 1999-03-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(pyrimidinyl)-aspartic acid analogs as interleukin-1beta converting enzyme inhibitors
CN1147201A (zh) * 1994-04-29 1997-04-09 圣诺菲温特洛普公司 用作IL-Iβ蛋白酶抑制剂的卤甲基酰胺
US5552400A (en) * 1994-06-08 1996-09-03 Sterling Winthrop Inc. Fused-bicyclic lactams as interleukin-1β converting enzyme inhibitors
US5716929A (en) * 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5565430A (en) * 1994-08-02 1996-10-15 Sterling Winthrop Inc. Azaaspartic acid analogs as interleukin-1β converting enzyme inhibitors
US5498616A (en) * 1994-11-04 1996-03-12 Cephalon, Inc. Cysteine protease and serine protease inhibitors
US5843904A (en) * 1995-12-20 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme

Also Published As

Publication number Publication date
WO1997022618A1 (en) 1997-06-26
NZ326555A (en) 2000-03-27
CZ190598A3 (cs) 1998-11-11
RU2213096C2 (ru) 2003-09-27
EP0876395A1 (en) 1998-11-11
PL327333A1 (en) 1998-12-07
HUP9902254A2 (hu) 1999-09-28
NO982774D0 (no) 1998-06-16
AU722936B2 (en) 2000-08-17
JP4009320B2 (ja) 2007-11-14
EP0876395B1 (en) 2005-11-16
DE69635458T2 (de) 2006-06-14
MX9805015A (es) 1998-09-30
JP2008101008A (ja) 2008-05-01
AU722936C (en) 1997-07-14
CN1500781A (zh) 2004-06-02
CA2240489A1 (en) 1997-06-26
HUP9902254A3 (en) 2001-04-28
ATE310011T1 (de) 2005-12-15
US6162790A (en) 2000-12-19
US5843904A (en) 1998-12-01
DE69635458D1 (de) 2005-12-22
AU1465897A (en) 1997-07-14
CZ292633B6 (cs) 2003-11-12
JP2004143182A (ja) 2004-05-20
IL124954A0 (en) 1999-01-26
ZA9610797B (en) 1997-06-26
BR9612191A (pt) 1999-07-13
IL124954A (en) 2005-11-20
HK1016611A1 (en) 1999-11-05
NO982774L (no) 1998-08-19
PL188813B1 (pl) 2005-04-29
CN1127511C (zh) 2003-11-12
CN1207743A (zh) 1999-02-10
TR199801168T2 (xx) 1998-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0876395B1 (en) Inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
KR100561504B1 (ko) 인터류킨-1 베타 전환 효소의 억제제
US5874424A (en) Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
KR100478323B1 (ko) 인터류킨-1베타 전환 효소 억제제
EP0942925B1 (en) Inhibitors of interleukin-1 beta converting enzyme
JP2000503635A (ja) インターロイキン―１β変換酵素のインヒビター
BG63634B1 (bg) Инхибитори на интерлевкин 1 бета-конвертиращ ензим
JP2003534320A (ja) Ｉｃｅ阻害剤のプロドラッグ
JPH06102642B2 (ja) インターロイキン−１β変換酵素の阻害剤としてのペプチジル誘導体
CZ302281B6 (cs) Inhibitory kaspázy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje
JP2001505883A (ja) インターロイキン−１β変換酵素のインヒビター
US6008217A (en) Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
MXPA98005015A (en) Inhibitors of the enzyme that becomes the interleucine
KR100856767B1 (ko) 인터류킨-1 베타 전환효소의 억제제
RU2249598C2 (ru) ИНГИБИТОРЫ ФЕРМЕНТА, КОНВЕРТИРУЮЩЕГО ИНТЕРЛЕЙКИН-1-β
AU756253B2 (en) Inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
KR100478324B1 (ko) 인터류킨-1베타전환효소억제제
CZ312799A3 (cs) Přípravky pro modulaci reakce na kortikosteroidy

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 19980618

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

PG1501 Laying open of application
A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20011220

Comment text: Request for Examination of Application

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20040401

Patent event code: PE09021S01D

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20050205

Patent event code: PE09021S01D

E601 Decision to refuse application
PE0601 Decision on rejection of patent

Patent event date: 20050920

Comment text: Decision to Refuse Application

Patent event code: PE06012S01D

Patent event date: 20050205

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PE06011S01I

Patent event date: 20040401

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event code: PE06011S01I