JP2004143182A - インターロイキン−１β変換酵素のインヒビター - Google Patents

Abstract

【課題】　ＩＬ−１が媒介する慢性および急性疾患、アポトーシスが媒介する疾患、ならびに炎症性疾患、自己免疫性疾患、骨破壊性疾患、増殖性障害、感染症、退行性疾患または壊死性疾患を予防し処置する薬剤として使用するためには、インビボでのＩＣＥの作用を効果的に阻害し得る化合物が必要とされている。
【解決手段】　以下の式により表される化合物：
【化９５】

ここで：
　ｎは０、１、または２であり；
　Ｒ_１１は以下であり：
【化９６】

　ｍは１または２であり；
　Ｒ_１２およびＲ_１３は、独立して、−Ｒ_７、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ_７からなる群から選択されるか、またはＲ_１２とＲ_１３とは一緒になって４〜８員飽和環式基を形成する。
【選択図】　なし

Description

　（発明の技術分野）
　本発明は、インターロイキン−１β変換酵素（「ＩＣＥ」）のインヒビターである新規な種類の化合物に関する。本発明はまた、これらの化合物を含有する薬学的組成物に関する。本発明の化合物および薬学的組成物は、ＩＣＥ活性を阻害するのに特に十分適合し、結果として、インターロイキン−１（「ＩＬ−１」）、およびアポトーシスが媒介する疾患（炎症性疾患、自己免疫性疾患、増殖性障害、感染症および退行性疾患を含めて）に対する薬剤として有利に利用され得る。本発明はまた、ＩＣＥ活性を阻害する方法、ならびに本発明の化合物および組成物を用いて、インターロイキン−１、およびアポトーシスが媒介する疾患を処置する方法に関する。

　（発明の背景）
　インターロイキン−１（「ＩＬ−１」）は、線維芽細胞の分化および増殖、滑膜細胞および軟骨細胞によるプロスタグランジン、コラゲナーゼおよびホスホリパーゼの産生、好塩基球および好酸球の脱顆粒ならびに好中球の活性化を刺激する主要な前炎症性（ｐｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ）タンパク質および免疫調節タンパク質である。Ｏｐｐｅｎｈｅｉｍ，　Ｊ．Ｈ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ　Ｔｏｄａｙ，　７，　４５〜５６頁　（１９８６）。このように、インターロイキン−１は、慢性および急性の炎症性および自己免疫性疾患の病因に関与する。例えば、慢性関節リウマチにおいて、ＩＬ−１は、炎症性症候の媒介体および侵された関節における軟骨プロテオグリカンの破壊の媒介体の両方である。ＩＬ−１はまた、高い可能性を有する骨吸収因子である。これは、骨関節症および多発性骨髄腫のような骨破壊疾患において「破骨細胞活性因子」とも呼ばれる。Ｂａｔａｉｌｌｅ，　Ｒ．ら、Ｉｎｔ．　Ｊ．　Ｃｌｉｎ．　Ｌａｂ．　Ｒｅｓ．　２１，　２８３頁（１９９２）。急性骨髄性白血病および多発性骨髄腫のような、特定の増殖性障害において、ＩＬ−１は、腫瘍細胞増殖および粘着を促進し得る。これらの疾患において、ＩＬ−１はまた、他のサイトカイン（例えば、腫瘍発達を調節し得るＩＬ−６）の産生を刺激する（Ｔａｒｔｏｕｒら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，　５４，　６２４３　（１９９４））。

　炎症応答の一部としてＩＬ−１は末梢血液単球により主に生産され、そして２つの異なるアゴニスト形態（ＩＬ−１αおよびＩＬ−１β）で存在する。Ｍｏｓｅｌｙ，　Ｂ．Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．，　８４，　４５７２−４５７６頁（１９８７）；　Ｌｏｎｎｅｍａｎｎ，　Ｇ．ら、Ｅｕｒ．　Ｊ．　Ｉｍｍｕｎｏｌ．，　１９，１５３１−１５３６頁（１９８９）。

　ＩＬ−１βは、生物学的に不活性な前駆体であるｐＩＬ−１βとして合成される。ｐＩＬ−１βは、従来のリーダー配列を有さず、そしてシグナルペプチダーゼによりプロセシングされない。Ｍａｒｃｈ，　Ｃ．Ｊ．，　Ｎａｔｕｒｅ，　３１５，　６４１−６４７頁（１９８５）。その代わり、ｐＩＬ−１βは、Ａｓｐ−１１６とＡｌａ−１１７との間でインターロイキン−１β変換酵素（「ＩＣＥ」）により切断され、ヒト血清および滑液中に見出される生物学的に活性なＣ末端フラグメントを産生する。Ｓｌｅａｔｈ，　Ｐ．Ｒ．ら、Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．，　２６５，　１４５２６−１４５２８頁（１９９２）；　Ａ．Ｄ．　Ｈｏｗａｒｄら、Ｊ．　Ｉｍｍｕｎｏｌ．，　１４７，　２９６４−２９６９頁（１９９１）。

　ＩＣＥは、主に単球に局在するシステインプロテアーゼである。これは、前駆体ＩＬ−１βを成熟形態に変換する。Ｂｌａｃｋ，　Ｒ．Ａ．ら、ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ．，　２４７，　３８６−３９０頁（１９８９）；　Ｋｏｓｔｕｒａ，　Ｍ．Ｊ．ら、Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．　ＵＳＡ，　８６，　５２２７−５２３１頁（１９８９）。ＩＣＥによるプロセシングはまた、細胞膜を通しての成熟ＩＬ−１βの輸送に必要である。ＩＣＥまたはそのホモログはまた、細胞死またはアポトーシスの調節に関与するようである。Ｙｕａｎ，　Ｊら、Ｃｅｌｌ，　７５，６４１−６５２頁（１９９３）；　Ｍｉｕｒａ，　Ｍら、Ｃｅｌｌ，　７５，　６５３−６６０頁（１９９３）；　Ｎｅｔｔ−Ｆｉｏｒｄａｌｉｓｉ，　Ｍ．Ａ．ら、Ｊ．　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｃｈｅｍ．，　１７Ｂ，　１１７頁（１９９３）。特に、ＩＣＥまたはＩＣＥホモログは、アルツハイマー病およびパーキンソン病のような神経発生性（ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ）疾患におけるアポトーシスの調節に関連すると考えられる。Ｍａｒｘ，　Ｊ．およびＭ．　Ｂａｒｉｎｇａ，　Ｓｃｉｅｎｃｅ，　２５９，　７６０−７６２頁（１９９３）；　Ｇａｇｌｉａｒｄｉｎｉ，　Ｖ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，　２６３，　８２６−８２８頁（１９９４）。

　ＩＣＥは、特定の組織型においてアポトーシス（プログラムされた細胞死）を媒介することが実証されている。Ｓｔｅｌｌｅｒ，　Ｈ．，　Ｓｃｉｅｎｃｅ，　２６７，　１４４５頁（１９９５）；　Ｗｈｙｔｅ，　Ｍ．およびＥｖａｎ，　Ｇ．，　Ｎａｔｕｒｅ，　３７６，　１７頁（１９９５）；　Ｍａｒｔｉｎ，　Ｓ．Ｊ．およびＧｒｅｅｎ，　Ｄ．Ｒ．，　Ｃｅｌｌ，　８２，　３４９頁（１９９５）；　Ａｌｎｅｍｒｉ，　Ｅ．Ｓ．ら、Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．，　２７０，　４３１２頁（１９９５）；　Ｙｕａｎ，　Ｊ．　Ｃｕｒｒ．　Ｏｐｉｎ．　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ．，　７，　２１１頁（１９９５）。アポトーシスの阻害のための治療的適応は、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳卒中、心筋（ｍｙｃａｒｄｉａｌ）梗塞、脊椎萎縮、および老化を含み得る。ＩＣＥ遺伝子を破壊されたトランスジェニックマウスは、Ｆａｓ媒介されたアポトーシスにおいて欠陥がある（Ｋｕｉｄａ，　Ｋ．ら（１９９５））。ＩＣＥのこの活性は、プロＩＬ−１βについてのプロセシング酵素としてのその役割と区別される。これは、特定の組織型において、ＩＣＥの阻害は成熟ＩＬ−１βの分泌に影響し得ないが、しかしアポトーシスを阻害し得ると考えられる。

　ＩＣＥは、２つのサブユニットｐ２０およびｐ１０（それぞれ、分子量２０ｋＤａおよび１０ｋＤａ）からなるヘテロダイマーとして以前に記載されている。これらのサブユニットは、自触反応性である活性化機構を介してｐ３０形態を経由し、４５ｋＤａのプロ酵素（ｐ４５）から得られる。Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙ，Ｎ．Ａ．ら、Ｎａｔｕｒｅ、３５６、７６８〜７７４頁　（１９９２）。ＩＣＥプロ酵素はいくつかの機能的ドメインに分けられている：プロドメイン（ｐ１４）、ｐ２２／２０サブユニット、ポリペプチドリンカーおよびｐ１０サブユニットである。Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら、前出；Ｃａｓａｎｏら、Ｇｅｎｏｍｉｃｓ、２０、４７４〜４８１頁　（１９９４）。

　全長ｐ４５はそのｃＤＮＡおよびアミノ酸配列により特徴付けられている。ＰＣＴ特許出願第ＷＯ　９１／１５５７７号および同第ＷＯ　９４／００１５４号。ｐ２０およびｐ１０のｃＤＮＡおよびアミノ酸配列もまた、公知である。Ｔｈｏｒｎｂｅｒｒｙら、前出。マウスＩＣＥおよびラットＩＣＥもまた、配列決定され、クローン化されている。これらは、ヒトＩＣＥに対して高いアミノ酸配列相同性および核酸配列相同性を有する。Ｍｉｌｌｅｒ，Ｄ．Ｋ．ら、Ａｎｎ．　Ｎ．　Ｙ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．、６９６、１３３〜１４８頁　（１９９３）；Ｍｏｌｉｎｅａｕｘ，Ｓ．Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ．　Ｎａｔ．　Ａｃａｄ．　Ｓｃｉ．、９０、１８０９〜１８１３頁　（１９９３）。ＩＣＥの３次元構造は、Ｘ線結晶学により原子的解像度で決定された。Ｗｉｌｓｏｎ，　Ｋ．Ｐ．ら、Ｎａｔｕｒｅ，　３７０，　２７０−２７５頁（１９９４）。活性酵素は、２つのｐ２０および２つのｐ１０サブユニットの４量体として存在する。

　さらに、酵素の活性部位において配列類似性を有するＩＣＥのヒトホモログが存在する。そのようなホモログは、ＴＸ（またはＩＣＥ_{ｒｅｌ−ＩＩ}もしくはＩＣＨ−２）（Ｆａｕｃｈｅｕら、ＥＭＢＯ　Ｊ．，　１４，　１９１４頁（１９９５）；　Ｋａｍｅｎｓ　Ｊ．ら、Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．，　２７０，　１５２５０頁；　Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎら、Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．，　２７０，　１５８７０頁　（１９９５））、ＴＹ（またはＩＣＥ_{ｒｅｌ−ＩＩＩ}）（Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎら、Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．，　２７０，　１５８７０頁　（１９９５））、ＩＣＨ−１（またはＮｅｄｄ−２）（Ｗａｎｇ，　Ｌら、Ｃｅｌｌ，　７８，　７３９頁（１９９４））、ＭＣＨ−２（Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ−Ａｌｎｅｍｒｉ，　Ｔ．　ら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．，　５５，　２７３７頁（１９９５）、ＣＰＰ３２（またはＹＡＭＡもしくはアポペイン）（Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ−Ａｌｎｅｍｒｉ，　Ｔ．　ら、Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．，　２６９，　３０７６１頁（１９９４）；　Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ，　Ｄ．Ｗ．ら、Ｎａｔｕｒｅ，　３７６，３７頁（１９９５））、およびＣＭＨ−１（またはＭＣＨ−３）（Ｌｉｐｐｋｅら、Ｊ．　Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．，　（１９９６）；　Ｆｅｒｎａｎｄｅｓ−Ａｌｎｅｍｒｉ，　Ｔ．　ら、Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．，（１９９５））を含む。これらＩＣＥホモログの各々、ならびにＩＣＥ自体は、トランスフェクトされる細胞株において過剰発現される場合アポトーシスを引き起こし得る。ペプチジルＩＣＥインヒビターＴｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−クロロメチルケトンでのこれらのホモログの１つ以上の阻害は、一次細胞または細胞株におけるアポトーシスの阻害を生じる。Ｌａｚｅｂｎｉｋら、Ｎａｔｕｒｅ，　３７１，　３４６頁（１９９４）。本明細書中に記載される化合物はまた、一つ以上のＩＣＥのホモログを阻害し得る（実施例を参照のこと）。従って、これらの化合物を、ＩＣＥホモログを含むが、活性ＩＣＥを含まないまたは成熟ＩＬ−１βを産生しない組織型におけるアポトーシスの阻害のための使用を予測し得る。

　ＩＣＥインヒビターは、炎症またはアポトーシスあるいはその両方の制御に有用なクラスの化合物を表す。ＩＣＥのペプチドインヒビターまたはペプチジルインヒビターが記載されている。ＰＣＴ特許出願第ＷＯ　９１／１５５７７号；同第ＷＯ　９３／０５０７１号；同第ＷＯ　９３／０９１３５号；同第ＷＯ　９３／１４７７７号および同第ＷＯ　９３／１６７１０号；および欧州特許出願第０　５４７　６９９号。そのようなＩＣＥのペプチジルインヒビターは、炎症のマウスモデル（Ｋｕら、または下出）において成熟ＩＬ−１βの産生をブロックすること、およびインビトロにおいて白血病細胞の増殖を抑制することが観察されている（Ｅｓｔｒｏｖら、Ｂｌｏｏｄ　８４，　３８０ａ　（１９９４））。

　従って、ＩＬ−１が媒介する慢性および急性疾患、アポトーシスが媒介する疾患、ならびに炎症性疾患、自己免疫性疾患、骨破壊性疾患、増殖性障害、感染症、退行性疾患または壊死性疾患を予防し処置する薬剤として使用するためには、インビボでのＩＣＥの作用を効果的に阻害し得る化合物が必要とされている。

　（１）以下の式により表される化合物：

ここで：
　ｎは０、１、または２であり；
　Ｒ_１１は以下であり：

　ｍは１または２であり；
　Ｒ_１２およびＲ_１３は、独立して、−Ｒ_７、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ_７からなる群から選択されるか、またはＲ_１２とＲ_１３とは一緒になって４〜８員飽和環式基を形成し；
　Ｒ_２は、−Ｈ、または必要に応じてＡｒ、−ＯＨ、−ＯＲ_７、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、または−ＯＲ_５で置換された−Ｃ_１−６直鎖または分岐アルキル基であり；
　Ｒ_７は、−Ａｒ、必要に応じて−Ａｒで置換された−Ｃ_１−６直鎖または分岐アルキル基、必要に応じてＡｒで置換された−Ｃ_１−６直鎖または分岐アルケニル基、および必要に応じてＡｒで置換された−Ｃ_２−６直鎖または分岐アルキニル基を含む群から選択され；
　Ｒ_５は、以下からなる群から選択され：
　−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７、
　−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、
　−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、
　−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ_７、
　−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７、
　−Ｒ_７、および
　−Ｈ；
　各Ａｒは、独立して、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニルおよびアントラセニルからなる群から選択される環式基、および２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、ペリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルからなる群から選択されるヘテロ環式芳香族基であり、そしてこの芳香族基は、必要に応じて−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＲ_１４、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、Ｃ_１−６直鎖または分岐アルキル基、１，２−メチレンジオキシ、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ_９）Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）で単一または複数置換されており；
　各Ｒ_１４は、−ＨまたはＣ_１−６直鎖または分岐アルキル基であり；
　各Ｒ_９およびＲ_１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ、および必要に応じて−Ａｒで置換されたＣ_１−５直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され；
　各Ｒ_４は、必要に応じて−Ａｒまたは−Ｗで置換された−Ｃ_１−５直鎖または分岐アルキル基であり；
　Ｗは、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ_９）Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、または−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）であり；
　Ｒ_３は、−ＣＨ_２Ａｒまたは１と３の間の環を含む５〜１５員非芳香族環式基であり、そしてそれは必要に応じて０と２の間の環内の酸素原子、イオウ原子または窒素原子を含み、そしてこの環式基は必要に応じてＡｒと縮合されており；
　但し、−Ａｒが一つ以上のさらなる−Ａｒ基を含むＲ_９またはＲ_１０を含む基で置換される場合、−Ａｒ基はＲ_９またはＲ_１０を含む基で置換されない。

　（２）項目１に記載の化合物であって、ここで：
　Ｒ_５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７であり；
　各Ｒ_４は、必要に応じてＡｒで置換されたＣ_１−５直鎖または分岐アルキル基であり；
　ｍは１であり；
　ｎは１であり；
　Ｒ_３は−ＣＨ_２Ａｒまたは以下であり；

　ＥはＣＨまたはＮであり；
　各Ｄは、独立して、ＮまたはＣであり、ここでＣは必要に応じて、−ＯＲ_１４、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ_２）−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、Ｃ_１−６直鎖または分岐アルキル基、１，２−メチレンジオキシ、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ_９）Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）で置換されており；
　各Ｒ_９およびＲ_１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ、および必要に応じて−Ａｒで置換された−Ｃ_１−５直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択される、化合物。

　（３）以下の式により表される化合物：

ここで：
　ｍは１または２であり；
　ｎは０、１、または２であり；
　Ｒ_１は、以下からなる群から選択され：
　−ＣＮ、
　−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、
　−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２ＸＲ_６、
　−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２Ｆ、
　−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ_７、および
　−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_８；
　Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）_２からなる群から選択され；
　Ｒ_６は、独立して、以下からなる群から選択され：
　−Ｈ、
　−（ＣＨ_２）_ｐ−Ａｒ、および
　−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ；
　ｐは０、１、２、または３であり；
　Ｒ_７は、−Ａｒ、必要に応じて−Ａｒで置換された−Ｃ_１−６直鎖または分岐アルキル基、必要に応じてＡｒで置換された−Ｃ_１−６直鎖または分岐アルケニル基、および必要に応じてＡｒで置換された−Ｃ_２−６直鎖または分岐アルキニル基からなる群から選択され；
　Ｒ_８は、以下の群から選択され、ここで任意の環は必要に応じて−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ペルフルオロアルキルＣ_１−３アルキル、−Ｒ_５、−ＯＲ_５、−ＯＲ_７、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ_５、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ_７、１，２−メチレンジオキシ、および−ＳＲ_７により単一または複数置換され得：

　ここで、Ｙは独立して、ＯおよびＳからなる群から選択され；
　各Ａｒは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニルおよびアントラセニルからなる群から選択される炭素環式基、および２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、ペリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルからなる群から選択されるヘテロ環式芳香族基であり、そしてこの環式基は、必要に応じて−ＯＲ_１４、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、Ｃ_１−６直鎖または分岐アルキル基、１，２−メチレンジオキシ、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ_９）Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）で単一または複数置換されており；
　各Ｒ_９およびＲ_１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ、および必要に応じてＡｒで置換された−Ｃ_１−５直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され；
　各Ｒ_１４は、−ＨまたはＣ_１−６直鎖または分岐アルキル基であり；
　Ｒ_５は、以下からなる群から選択され：
　−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７、
　−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、
　−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、
　−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ_７、
　−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７、
　−Ｒ_７、および
　−Ｈ；
　Ｒ_４は、必要に応じてＡｒまたはＷで置換された−Ｃ_１−５直鎖または分岐アルキル基であり；
　Ｗは、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ_９）Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、および−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）であり；
　Ｒ_３は、−ＣＨ_２Ａｒまたは１と３の間の環を含む５〜１５員非芳香族環式基であり、そしてそれは必要に応じて０と２の間の環内の酸素原子、イオウ原子または窒素原子を含み、そしてこの環式基は必要に応じてＡｒと縮合されており；
　Ｒ_２は、−Ｈ、または必要に応じてＡｒ、−ＯＨ、−ＯＲ_７、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、または−ＯＲ_５で置換された−Ｃ_１−６直鎖または分岐アルキル基であり；
　但し、−Ａｒが一つ以上のさらなる−Ａｒ基を含むＲ_９またはＲ_１０を含む基で置換される場合、−Ａｒ基はＲ_９またはＲ_１０を含む基で置換されない。

　（４）項目３に記載の化合物であって、ここで：
　Ｒ_１は−Ｃ（Ｏ）−Ｈであり；
　Ｒ_５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７であり；
　Ｒ_４は、必要に応じて−Ａｒで置換された−Ｃ_１−５直鎖または分岐アルキル基であり；
　ｍは１であり；
　ｎは１であり；
　Ｒ_３は−ＣＨ_２Ａｒまたは以下であり；

　ＥはＣＨまたはＮであり；
　各Ｄは、独立して、ＮまたはＣであり、ここでＣは必要に応じて、−ＯＲ_１４、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ_２）−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、Ｃ_１−６直鎖または分岐アルキル基、１，２−メチレンジオキシ、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ_９）Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）で置換されており；
　各Ｒ_９およびＲ_１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ、および必要に応じて−Ａｒで置換された−Ｃ_１−５直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択される、化合物。

　（５）以下からなる群から選択される、項目４に記載の化合物：

。

　（６）項目３に記載の化合物であって、
ここで：
　Ｒ_１は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_８であり；
　Ｒ_５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７であり；
　Ｒ_４は、必要に応じて−Ａｒで置換された−Ｃ_１−５直鎖または分岐アルキル基であり；
　ｍは１であり；
　ｎは１であり；
　Ｒ_３は−ＣＨ_２Ａｒまたは以下であり；

　ＥはＣＨまたはＮであり；
　各Ｄは、独立して、ＮまたはＣであり、ここでＣは必要に応じて、−ＯＲ_１４、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、Ｃ_１−６直鎖または分岐アルキル基、１，２−メチレンジオキシ、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ_９）Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）で置換されており；
　各Ｒ_９およびＲ_１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ、および必要に応じて−Ａｒで置換された−Ｃ_１−５直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択される、化合物。

　（７）以下からなる群から選択される、項目６に記載の化合物：

。

　（８）項目３に記載の化合物であって、ここでＲ_１は−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２ＸＲ_６である、化合物。

　（９）薬学的組成物であって、項目１〜８のいずれか１項に記載のＩＣＥインヒビターを、ＩＬ−１媒介疾患の処置または予防に有効な量で、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。

　（１０）薬学的組成物であって、項目１〜８のいずれか１項に記載のＩＣＥインヒビターを、アポトーシス媒介疾患の処置または予防に有効な量で、および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物。

　（１１）項目９に記載の薬学的組成物であって、上記ＩＬ−１媒介疾患が、骨関節炎、膵炎、喘息、および成人性呼吸窮迫症からなる群から選択される炎症性疾患である、薬学的組成物。

　（１２）項目１１に記載の薬学的組成物であって、上記炎症性疾患が骨関節炎または急性膵炎である、薬学的組成物。

　（１３）項目９に記載の薬学的組成物であって、ここで上記ＩＬ−１媒介疾患が、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴス病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、および移植片対宿主病自己免疫性疾患からなる群から選択される自己免疫性疾患である、薬学的組成物。

　（１４）項目１３に記載の薬学的組成物であって、ここで上記自己免疫性疾患が、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、または乾癬である、薬学的組成物。

　（１５）項目９に記載の薬学的組成物であって、ここで上記ＩＬ−１媒介疾患が骨破壊疾患であり、この疾患が骨粗鬆症または多発性骨髄腫関連骨疾患である、薬学的組成物。

　（１６）項目９に記載の薬学的組成物であって、ここで上記ＩＬ−１媒介疾患が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、および多発性骨髄腫からなる群から選択される増殖性障害である、薬学的組成物。

　（１７）項目９に記載の薬学的組成物であって、ここで上記ＩＬ−１媒介疾患が、敗血症、敗血症ショック、および細菌性赤痢からなる群から選択される感染性疾患である、薬学的組成物。

　（１８）項目９に記載の薬学的組成物であって、ここで上記ＩＬ−１媒介疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚血および心筋虚血からなる群から選択される変性または壊死性疾患である、薬学的組成物。

　（１９）項目１８に記載の薬学的組成物であって、ここで上記変性疾患がアルツハイマー病である、薬学的組成物。

　（２０）項目１０に記載の薬学的組成物であって、ここで上記アポトーシス媒介疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚血、心筋虚血、棘筋萎縮症、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連脳炎、ＨＩＶ関連脳炎、老化、脱毛症、および脳卒中による神経学的損傷からなる群から選択される変性疾患である、薬学的組成物。

　（２１）ＩＣＥ媒介機能を阻害するための薬学的組成物であって、項目１〜８のいずれか１項に記載のＩＣＥインヒビターおよび薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。

　（２２）患者における、ＩＬ−１媒介疾患、アポトーシス媒介疾患、炎症性疾患、自己免疫性疾患、増殖性障害、感染性疾患、変性疾患、壊死性疾患、骨関節炎、膵炎、喘息、成人性呼吸窮迫症候群、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴス病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨障害、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、敗血症、敗血症ショック、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚血、心筋虚血、脊椎筋萎縮症、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連脳炎、ＨＩＶ関連脳炎、老化、脱毛症、および脳卒中による神経学的損傷からなる群から選択される疾患の処置または予防方法であって、この患者に項目９〜２１のいずれか１項に記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、方法。

　（発明の要旨）
　本発明は、ＩＣＥのインヒビターとして有用な新規な種類の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な誘導体を提供する。これらの化合物は、単独で、または他の治療剤または予防剤（例えば、抗生物質、免疫調節剤または他の抗炎症性薬剤）と組み合わせて、ＩＬ−１、またはアポトーシスが媒介する疾患の処置または予防に使用され得る。好ましい実施態様によれば、本発明の化合物は、ＩＣＥの活性部位と結合し得、かつその酵素の活性を阻害し得る。

　本発明の主要な目的は、新規な種類の次式により表されるＩＣＥインヒビターを提供することにある：

ここで、種々の置換基が本明細書中に記載される。

　（略語および定義）
　（略語）
記号　　　　　試薬またはフラグメント
Ａｌａ　　　　　アラニン
Ａｒｇ　　　　　アルギニン
Ａｓｎ　　　　　アスパラギン
Ａｓｐ　　　　　アスパラギン酸
Ｃｙｓ　　　　　システイン
Ｇｌｎ　　　　　グルタミン
Ｇｌｕ　　　　　グルタミン酸
Ｇｌｙ　　　　　グリシン
Ｈｉｓ　　　　　ヒスチジン
Ｉｌｅ　　　　　イソロイシン
Ｌｅｕ　　　　　ロイシン
Ｌｙｓ　　　　　リジン
Ｍｅｔ　　　　　メチオニン
Ｐｈｅ　　　　　フェニルアラニン
Ｐｒｏ　　　　　プロリン
Ｓｅｒ　　　　　セリン
Ｔｈｒ　　　　　トレオニン
Ｔｒｐ　　　　　トリプトファン
Ｔｙｒ　　　　　チロシン
Ｖａｌ　　　　　バリン
Ａｃ_２Ｏ　　　　　無水酢酸
ｎ−Ｂｕ　　　　　ノーマル−ブチル
ＤＭＦ　　　　　　ジメチルホルムアミド
ＤＩＥＡ　　　　　Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＥＤＣ　　　　　　１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩
　　　　　　　　　酸塩
Ｅｔ_２Ｏ　　　　　ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ　　　　酢酸エチル
Ｆｍｏｃ　　　　　９−フルオレニルメチルオキシカルボニル
ＨＢＴＵ　　　　　Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメ
　　　　　　　　　チルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢＴ　　　　　１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＭｅＯＨ　　　　　メタノール
ＴＦＡ　　　　　　トリフルオロ酢酸。

　（定義）
　本明細書中では、以下の用語が使用される：
　用語「活性部位」とは、ＩＣＥ内の以下の部位の任意の部位または全ての部位をいう：基質結合部位、インヒビターが結合する部位および基質の切断が起こる部位。

　「アルケニル」との用語は、単独または組み合わせて、２〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルケニル基を意味する。そのような基の例は、エテニル、Ｅ−およびＺ−プロペニル、イソプロペニル、Ｅ−およびＺ−ブテニル、Ｅ−およびＺ−イソブテニル、Ｅ−およびＺ−ペンテニル、デセニルなどを含むが、これらに限定されない。

　「アルキニル」との用語は、単独または組み合わせて、２〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキニル基を意味する。そのような基の例は、エチニル（アセチレニル）、プロピニル、プロパルギル、ブチニル、ヘキシニル、デシニルなどを含むが、これらに限定されない。

　「置換」との用語は、ある化合物中の水素原子を置換基で置き換えることを意味する。

　「Ｋ_ｉ」との用語は、ある化合物が、標的酵素（例えば、ＩＣＥ）の活性を阻害する有効性の数値を意味する。Ｋ_ｉの値が低いことは、高い有効性を反映している。このＫｉ値は、実験的に決定した速度データを標準酵素速度式に適合させることにより、誘導される（Ｉ．Ｈ．　Ｓｅｇｅｌ、Ｅｎｚｙｍｅ　Ｋｉｎｅｔｉｃｓ、Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９７５年）を参照せよ）。

　本願で使用する「患者」との用語は、任意の哺乳動物、特にヒトを意味する。

　「薬学的有効量」との用語は、患者におけるＩＬ−１またはアポトーシス媒介疾患を処置するか、または改善する際に有効な量を意味する。用語「予防的有効量」とは、患者におけるＩＬ−１またはアポトーシス媒介疾患を予防するか実質的に緩和するのに有効な量を意味する。

　「薬学的に受容可能なキャリアまたはアジュバント」との用語は、本発明の化合物と共に患者に投与され得る非毒性のキャリアまたはアジュバントであって、この化合物の薬理学的な活性を損なわないものを意味する。

　「薬学的に受容可能な誘導体」の用語は、本発明の化合物または他のいずれかの化合物の任意の薬学的に受容可能な塩、エステル、またはこのようなエステルの塩であって、レシピエントに投与した際、本発明の化合物またはそれらの抗ＩＣＥ活性を示す、代謝物または残留物を（直接的または間接的）に提供できるものを意味する。

　本発明の化合物の薬学的に受容可能な塩には、例えば、薬学的に受容可能な無機酸および有機酸、ならびに塩基から誘導したものが挙げられる。適切な酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸が包含される。他の酸（例えば、シュウ酸）は、それ自体薬学的に受容可能ではないものの、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な酸の付加塩を得る際に、中間体として有用な塩の調製に使用できる。適当な塩基から誘導した塩としては、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム塩およびＮ−（Ｃ_１−４アルキル）_４ ^＋塩が挙げられる。

　本発明はまた、本明細書中、開示された化合物のいずれかの塩基性窒素含有基の「四級化」を想定している。この塩基性窒素は、当業者に公知のいずれかの試薬で四級化でき、これらの試薬には、例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、塩化、臭化およびヨウ化エチル、塩化、臭化およびヨウ化プロピルおよび塩化、臭化およびヨウ化ブチル）；硫酸ジアルキル（硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミルを含む）；長鎖ハライド（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、塩化、臭化およびヨウ化ラウリル、塩化、臭化およびヨウ化ミリスチルおよび塩化、臭化およびヨウ化ステアリル）；およびハロゲン化アラルキル（臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）が挙げられる。水溶性または油溶性、あるいは分散性の生成物は、このような四級化により得られ得る。

　本発明のＩＣＥインヒビターは、１個またはそれ以上の「不斉」炭素原子を含有し得、それゆえ、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単独エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして、生じ得る。これらの化合物のこのような異性体形態の全ては、明らかに、本発明に含まれる。各ステレオジェン炭素は、ＲまたはＳの立体配座であり得る。本願で例示している特定の化合物および骨格は、特定の立体化学的な立体配座で表わされ得るものの、いずれかの限定のキラル中心にて反対の立体化学構造であるか、またはそれらの混合物かのいずれかを有する化合物および骨格もまた、想定される。

　本発明のＩＣＥインヒビターは、必要に応じて、炭素原子、窒素原子または他の原子にて、種々の置換基で置換され得る構造を有し得る。このような構造は、単一または複数で置換されていてもよい。好ましくは、この構造は、０個と３個の間の置換基を含有する。複数置換される場合、各置換基は、置換基の組み合わせにより安定な化合物が形成される限り、他のいずれの置換基とは別々に選択され得る。

　本発明で想定する置換基および変数の組み合わせは、単に、安定な化合物を形成するものである。本明細書中で使用する「安定な」との用語は、当該技術分野で公知の方法により、製造でき、かつ哺乳動物に投与し得るに充分な安定性を有する化合物を意味する。代表的には、このような化合物は、湿気または他の化学的な反応条件のない場合、４０℃またはそれ未満の温度で少なくとも一週間安定である。

　本発明によれば、ＩＬ−１が媒介する慢性および急性疾患、アポトーシスが媒介する疾患、ならびに炎症性疾患、自己免疫性疾患、骨破壊性疾患、増殖性障害、感染症、退行性疾患または壊死性疾患を予防し処置する薬剤として使用するための、インビボでのＩＣＥの作用を効果的に阻害し得る化合物が提供される。

　（発明の詳細な説明）
　本明細書中に記載される本発明が、より充分に理解され得る様に、以下に詳細な説明を記載する。

　本発明の一つの実施態様（Ａ）のＩＣＥインヒビターは、式αのものである：

ここで：
　ｎ＝０、１、または２であり；
　Ｒ_１１は以下であり：

　ｍは１または２であり；
　Ｒ_１２およびＲ_１３は、独立して、−Ｒ_７、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ_７からなる群から選択されるか、またはＲ_１２とＲ_１３とは一緒になって４〜８員飽和環式基を形成し；
　Ｒ_２は、−Ｈ、または必要に応じてＡｒ、−ＯＨ、−ＯＲ_７、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、または−ＯＲ_５で置換された−Ｃ_１−６直鎖または分岐アルキル基であり；
　Ｒ_７は、−Ａｒ、必要に応じて−Ａｒで置換された−Ｃ_１−６直鎖または分岐アルキル基、必要に応じてＡｒで置換された−Ｃ_２−６直鎖または分岐アルケニル基、および必要に応じてＡｒで置換された−Ｃ_２−６直鎖または分岐アルキニル基からなる群から選択され；
　Ｒ_５は、以下からなる群から選択され：
　−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７、
　−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、
　−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、
　−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ_７、
　−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７、
　−Ｒ_７、および
　−Ｈ；
　各Ａｒは、独立して、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニルおよびアントラセニルからなる群から選択される環式基、および２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、ペリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルからなる群から選択されるヘテロ環式芳香族基であり、そして該芳香族基は、必要に応じて−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＲ_１４、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、Ｃ_１−６直鎖または分岐アルキル基、１，２−メチレンジオキシ、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ_９）Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）で単一または複数置換されており；
　各Ｒ_１４は、−ＨまたはＣ_１−６直鎖または分岐アルキル基であり；
　各Ｒ_９およびＲ_１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ、および必要に応じて−Ａｒで置換されたＣ_１−５直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され；
　各Ｒ_４は、必要に応じて−Ａｒまたは−Ｗで置換された−Ｃ_１−５直鎖または分岐アルキル基であり；
　Ｗは、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ_９）Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、または−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）であり；
　Ｒ_３は、−ＣＨ_２Ａｒまたは１と３の間の環を含む５〜１５員非芳香族環式基であり、そしてそれは必要に応じて０と２の間の環内の酸素原子、イオウ原子または窒素原子を含み、そして該環式基は必要に応じてＡｒと縮合されており；
　但し、−Ａｒが一つ以上のさらなる−Ａｒ基を含むＲ_９またはＲ_１０を含む基で置換される場合、−Ａｒ基はＲ_９またはＲ_１０を含む基で置換されない。

　本実施態様の好ましい化合物は、以下のものである：
　Ｒ_５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７であり；
　各Ｒ_４は、必要に応じてＡｒで置換されたＣ_１−５直鎖または分岐アルキル基であり；
　ｍは１であり；
　ｎは１であり；
　Ｒ_３は−ＣＨ_２Ａｒまたは以下であり；

　ＥはＣＨまたはＮであり；
　各Ｄは、独立して、ＮまたはＣであり、ここでＣは必要に応じて、−ＯＲ_１４、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ_２）−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、Ｃ_１−６直鎖または分岐アルキル基、１，２−メチレンジオキシ、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ_９）Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）で置換されており；
　各Ｒ_９およびＲ_１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ、および必要に応じて−Ａｒで置換された−Ｃ_１−５直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択される。

　本発明の別の実施態様のＩＣＥインヒビターは、式（β）のものである：

ここで：
　ｍは１または２であり；
　ｎは０、１、または２であり；
　Ｒ_１は、以下からなる群から選択され：
　−ＣＮ、
　−Ｃ（Ｏ）−Ｈ、
　−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２ＸＲ_６、
　−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２Ｆ、
　−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−Ｒ_７、および
　−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_８；
　Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、およびＳ（Ｏ）_２からなる群から選択され；
　Ｒ_６は、独立して、以下からなる群から選択され：
　−Ｈ、
　−（ＣＨ_２）_ｐ−Ａｒ、および
　−Ｃ（Ｏ）−Ａｒ；
　ｐは０、１、２、または３であり；
　Ｒ_７は、−Ａｒ、必要に応じて−Ａｒで置換された−Ｃ_１−６直鎖または分岐アルキル基、必要に応じてＡｒで置換された−Ｃ_１−６直鎖または分岐アルケニル基、および必要に応じてＡｒで置換された−Ｃ_２−６直鎖または分岐アルキニル基からなる群から選択され；
　Ｒ_８は、以下の群から選択され、ここで任意の環は必要に応じて−ＮＨ_２、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ペルフルオロアルキルＣ_１−３アルキル、−Ｒ_５、−ＯＲ_５、−ＯＲ_７、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ_５、−Ｎ（Ｈ）−Ｒ_７、１，２−メチレンジオキシ、および−ＳＲ_７により単一または複数置換され得る：

　ここで、Ｙは独立して、ＯおよびＳからなる群から選択される；
　各Ａｒは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニルおよびアントラセニルからなる群から選択される炭素環式芳香族基、および２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、ペリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルからなる群から選択されるヘテロ環式芳香族基であり、そして該環式基は、必要に応じて−ＯＲ_１４、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、Ｃ_１−６直鎖または分岐アルキル基、１，２−メチレンジオキシ、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ_９）Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）で単一または複数置換されており；
　各Ｒ_９およびＲ_１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ、および必要に応じて−Ａｒで置換された−Ｃ_１−５直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され；
　各Ｒ_１４は、−ＨまたはＣ_１−６直鎖または分岐アルキル基であり；
　Ｒ_５は、以下からなる群から選択され：
　−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７、
　−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、
　−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、
　−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ_７、
　−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７、
　−Ｒ_７、および
　−Ｈ；
　Ｒ_４は、必要に応じてＡｒまたはＷで置換された−Ｃ_１−５直鎖または分岐アルキル基であり；
　Ｗは、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ_９）Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、および−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）であり；
　Ｒ_３は、−ＣＨ_２Ａｒまたは１と３の間の環を含む５〜１５員非芳香族環式基であり、そしてそれは必要に応じて０と２の間の環内の酸素原子、イオウ原子または窒素原子を含み、そして該環式基は必要に応じてＡｒと縮合されており；
　Ｒ_２は、−Ｈ、または必要に応じてＡｒ、−ＯＨ、−ＯＲ_７、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、または−ＯＲ_５で置換された−Ｃ_１−６直鎖または分岐アルキル基であり；
　但し、−Ａｒが一つ以上のさらなる−Ａｒ基を含むＲ_９またはＲ_１０を含む基で置換される場合、−Ａｒ基はＲ_９またはＲ_１０を含む基で置換されない。

　本実施態様の好ましい化合物は以下である：
　Ｒ_１は−Ｃ（Ｏ）−Ｈであり；
　Ｒ_５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７であり；
　Ｒ_４は、必要に応じて−Ａｒで置換された−Ｃ_１−５直鎖または分岐アルキル基であり；
　ｍは１であり；
　ｎは１であり；
　Ｒ_３は−ＣＨ_２Ａｒまたは以下であり；

　ＥはＣＨまたはＮであり；
　各Ｄは、独立して、ＮまたはＣであり、ここでＣは必要に応じて、−ＯＲ_１４、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ_２）−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、Ｃ_１−６直鎖または分岐アルキル基、１，２−メチレンジオキシ、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ_９）Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）で置換されており；
　各Ｒ_９およびＲ_１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ、および必要に応じて−Ａｒで置換された−Ｃ_１−５直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択される。

　本実施態様の好ましい化合物は、以下を含むがこれらに限定されない：

　本実施態様の他の好ましい化合物は、以下のものである：
　Ｒ_１は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_８であり；
　Ｒ_５は−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７または−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７であり；
　Ｒ_４は、必要に応じて−Ａｒで置換された−Ｃ_１−５直鎖または分岐アルキル基であり；
　ｍは１であり；
　ｎは１であり；
　Ｒ_３は−ＣＨ_２Ａｒまたは以下であり；

　ＥはＣＨまたはＮであり；
　各Ｄは、独立して、ＮまたはＣであり、ここでＣは必要に応じて、−ＯＲ_１４、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ_２）−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、Ｃ_１−６直鎖または分岐アルキル基、１，２−メチレンジオキシ、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ_９）Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）で置換されており；
　各Ｒ_９およびＲ_１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ、および必要に応じて−Ａｒで置換された−Ｃ_１−５直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択される。

　本実施態様の好ましい化合物は、以下を含むがこれらに限定されない：

　本実施態様の他の好ましい化合物は、Ｒ_１が−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２ＸＲ_６であるものである。

　本発明のＩＣＥインヒビターは、従来の技術を用いて合成され得る。有利なことに、これらの化合物は容易に入手可能な出発物質から簡便に合成される。

　本発明の化合物は、最も容易に合成される既知のＩＣＥインヒビターである。以前記載されたＩＣＥインヒビターは、しばしば４つ以上のキラル中心および多数のペプチド結合を含む。本発明の化合物は比較的容易に合成され得、これの化合物の大量生産における利点を表す。

　本発明の化合物は、溶媒の選択、ｐＨ、および当業者に公知の他のものを含めた条件に依存して、種々の平衡形態で存在し得ることを理解するべきである。これらの化合物のこのような形態の全ては、明らかに、本発明に包含される。特に、本発明の多くの化合物（特に、Ｒ_１にアルデヒド基またはケトン基を含有し、そしてカルボン酸基（Ｒ_２＝Ｈ）を含有するもの）は、ヘミケタール（またはヘミアセタール）形態または水和形態をとり得る。例えば、Ｒ_１が−（ＣＯ）−Ｈであり、そしてＲ_２が−Ｈである場合、本発明の化合物は以下に描写する形態をとり得る：

　溶媒の選択および当業者に公知の他の条件に依存して、本発明の化合物はまた、アシルオキシケタール形態、アシルオキシアセタール形態、ケタール形態またはアセタール形態をとり得る：

　さらに、本発明の化合物の平衡形態は、互変異性形態を包含し得ることを理解すべきである。これらの化合物のこのような形態の全ては、明らかに、本発明に包含される。

　本発明の化合物は、選択的な生物学的特性を高めるために、適切な官能基により、改変できることを理解すべきである。このような改変は、当該技術分野で公知であり、これには、所定の生体系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生体浸透性を高めるもの、経口適用性を高めるもの、注射による投与を可能にするために溶解性を高めるもの、代謝を変えるもの、および排出速度を変えるものが挙げられる。さらに、この化合物は、プロドラッグに対する代謝または他の生化学過程の作用の結果として、所望の化合物が患者の体内で形成されるように、プロドラッグ形態に変えることができる。このようなプロドラッグ形態は、代表的には、インビトロアッセイにおいて活性をほとんどまたは全く示さない。プロドラッグ形態のいくつかの例には、ケトン基またはアルデヒド基を含有する化合物のケタール形態、アセタール形態、オキシム形態、およびヒドラゾン形態が包含され、この場合、特に、それらの形態は、本発明の化合物のＲ_１基で生じる。プロドラッグ形態の他の例として、ＥＱ１およびＥＱ２に記載される、ヘミケタール形態、ヘミアセタール形態、アシルオキシケタール形態、アシルオキシアセタール形態、ケタール形態、およびアセタール形態が挙げられる。

　本発明の化合物は、ＩＣＥに対する優れたリガンドである。従って、これらの化合物は、ＩＬ−１媒介疾患およびアポトーシス媒介疾患における事象を標的および阻害し得、それにより、炎症性疾患、自己免疫性疾患、増殖性障害、感染性疾患、および変性疾患におけるそのタンパクの最終的な活性を標的および阻害し得る。例えば、本発明の化合物は、ＩＣＥを阻害することにより前駆体ＩＬ−１βの成熟ＩＬ−１βへの転化を阻害する。ＩＣＥは、成熟ＩＬ−１βの生成に必須なために、その酵素の阻害は、成熟ＩＬ−１の生成を阻害することにより、ＩＬ−１が媒介する生理学的な作用および症状（例えば、炎症）の開始を効果的にブロックする。それゆえ、ＩＬ−１β前駆体の活性を阻害することにより、本発明の化合物は、ＩＬ−１インヒビターとして、効果的に作用する。

　本発明の化合物は、従来の様式にて、ＩＬ−１またはアポトーシスにより媒介される疾患の処置に使用され得る。このような処置方法、それらの用量レベルおよび必要条件は、利用可能な方法および技術から当業者により選択され得る。例えば、本発明の化合物は、薬学的に受容可能な様式およびその疾患の重篤度を弱めるのに有効な量で、ＩＬ−１媒介疾患またはアポトーシス媒介疾患を罹っている患者に対し投与するための薬学的に受容可能なアジュバントと組み合わせ得る。

　あるいは、本発明の化合物は、長時間にわたって、ＩＬ−１媒介疾患またはアポトーシス媒介疾患に対して個体を処置するか保護するための組成物および方法において使用され得る。化合物は、このような組成物において、薬学的組成物におけるＩＣＥインヒビターの従来の利用に一致する様式で、単独で、または本発明の他の化合物と組み合わせて使用され得る。例えば、本発明の化合物は、通常ワクチンで使用され、そしてＩＬ−１媒介疾患、またはアポトーシス媒介疾患に対し長期間にわたって個体を保護する予防的有効量で投与される、薬学的に受容可能なアジュバントと組み合わせ得る。

　本発明の化合物はまた、種々のＩＬ−１媒介疾患またはアポトーシス媒介疾患に対する治療または予防の効果を高めるために、他のＩＣＥインヒビターと同時投与し得る。

　さらに、本発明の化合物は、従来の抗炎症剤か、またはマトリックスメタロプロテアーゼインヒビター、リポキシゲナーゼインヒビター、およびＩＬ−１β以外のサイトカインのアンタゴニストのいずれかと組合わせて使用され得る。

　本発明の化合物はまた、ＩＬ−１媒介疾患症状またはアポトーシス媒介疾患症状（例えば、炎症）を予防するかまたは格闘するために、免疫調節剤（例えば、ブロピリミン、抗ヒトαインターフェロン抗体、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦ、メチオニンエンケファリン、インターフェロンα、ジエチルジチオカーバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレキソンおよびｒＥＰＯ）と組み合わせるか、またはプロスタグランジンと共に投与され得る。

　本発明の化合物を、他の薬剤との組み合わせ治療において投与する場合、それらは、患者に連続的にまたは同時に投与され得る。あるいは、本発明に従った薬学的組成物または予防組成物は、本発明のＩＣＥインヒビターおよび別の治療剤または予防剤の組合せからなり得る。

　本発明の薬学的組成物は、任意の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルと共に、本発明の任意の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な塩を含有する。本発明の薬学的組成物で使用し得る薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントおよびビヒクルには、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝液基質（例えば、リン酸塩）、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの基質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。

　本発明の薬学的組成物は、経口的、非経口的に、吸入噴霧により、局所的に、直腸から、鼻から、頬から、膣から、または移植したリザーバーを介して、投与され得る。経口投与が好ましい。本発明の薬学的組成物は、任意の従来の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルを含有し得る。本明細書で使用する用語、非経口的は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内および頭蓋内の注射技術または注入技術を含む。

　薬学的組成物は、例えば、無菌の注射可能な水性懸濁液または油性懸濁液として、無菌の注射可能な調製物の形態であり得る。この懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤（例えば、Ｔｗｅｅｎ　８０）および懸濁剤を用いて、当該技術分野で公知の技術に従って、処方され得る。この無菌の注射可能な調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶媒中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として、従来使用されている。この目的には、任意のブランドの不揮発性油も使用でき、これには、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる。脂肪酸（例えば、オレイン酸）およびそのグリセリド誘導体は、天然の薬学的に受容可能なオイル（例えば、オリーブ油またはひまし油、特に、それらのポリオキシエチル化した型）と同様に、注射可能物の調製に有用である。これらのオイル溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤（例えば、Ｐｈ．　Ｈｅｌｖまたは類似のアルコール）を含有し得る。

　本発明の薬学的組成物は、任意の経口的に受容可能な投薬形態（これには、カプセル、錠剤、および水性懸濁液および水性溶液が含まれるが、それらに限定されない）で、経口的に投与され得る。経口用途に対する錠剤の場合には、通常使用されるキャリアには、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）もまた、代表的には、添加される。カプセル形態の経口投与に有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液を経口投与する場合、その有効成分は、乳化剤および懸濁剤と組み合わされる。所望の場合、所定の甘味料および／または香料および／または着色剤が添加され得る。

　本発明の薬学的組成物はまた、直腸投与のための座剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、本発明の化合物と、適切な非刺激性の賦形剤（これは、室温で固体であるが、直腸温度では液体であり、従って、直腸で融けて活性成分を放出する）とを混合することにより、調製され得る。このような物質には、ココアバター、密ろうおよびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。

　所望の治療が、局所的な適用により容易にアクセスできる領域または器官を包含するとき、本発明の薬学的組成物の局所投与は、特に有用である。皮膚への局所的適用のために、この薬学的組成物は、キャリアに懸濁するかまたは溶解した活性成分を含む適切な軟膏で、処方すべきである。本発明の化合物の局所投与用のキャリアには、鉱油、液化石油、ホワイト石油（ｗｈｉｔｅ　ｐｅｔｒｏｌｅｕｍ）、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、この薬学的組成物は、キャリアに懸濁するかまたは溶解した活性化合物を含む適切なローションまたはクリームで処方できる。適切なキャリアには、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート　６０、セチルエステルワックス、セテアリール（ｃｅｔｅａｒｙｌ）アルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的組成物はまた、直腸座剤処方物により、または適切な浣腸処方物にて、下部腸管に局所的に適用され得る。局所的に投与される経皮パッチもまた、本発明に含まれる。

　本発明の薬学的組成物は、鼻エアロゾルまたは鼻吸入により、投与され得る。このような組成物は、薬学的処方の当該技術分野で周知の技術に従って調製され、そして生理食塩液中の溶液として、ベンジルアルコールまたは他の適切な防腐剤、生物学的利用能を高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または当該技術分野で公知の他の可溶化剤または分散剤を使用して調製され得る。

　有効成分化合物の１日あたり約０．０１〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは１日あたり約１〜５０ｍｇ／ｋｇ体重の投薬レベルは、以下を含むＩＬ−１媒介疾患またはアポトーシス媒介疾患の防止および処置に有用である：炎症疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、増殖性障害、感染性疾患、変性疾患、骨関節炎、膵炎、慢性膵炎、喘息、成人呼吸窮迫症候群、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴス病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、移植片対宿主病、骨粗鬆症、多発性骨髄腫関連骨疾患、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、多発性骨髄腫敗血症、敗血症ショック、細菌性赤痢、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚血、心筋虚血、棘筋萎縮症、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連脳炎、ＨＩＶ関連脳炎、および脳卒中による神経学的損傷。代表的には、本発明の薬学的組成物は、１日あたり約１〜５回、あるいは連続注入として投与される。このような投与は、慢性治療または急性治療として使用され得る。単回用量形態を生じるためにキャリア物質と組合わせされ得る有効成分の量は、処置される宿主および特定の投与形態に依存して変化する。代表的な調製物は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含む。好ましくは、このような調製物は、約２０〜約８０％の活性化合物を含む。

　患者の状態の改善の際に、必要であれば、本発明の化合物、組成物、またはその組合せの維持用量が投与され得る。続いて、投与の投薬量もしくは頻度、またはその両方は、症候が所望のレベルに軽減され、処置を止めるべき場合に、改善された状態が保持されるレベルまで、症候の関数として低減され得る。しかし、患者は、いずれの再発または疾患症候の長期基礎に対する断続的処置を必要とし得る。

　当業者が認識するように、上記の用量より低いまたは高い用量が必要とされる。あらゆる特定の患者のための特定の投薬量および処置レジメは、種々の因子（使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性、食事制限、投与時間、排泄率、薬物の組合せ、疾患の重篤度および経過、および患者の疾患に対する素因、および処置する医師の判断を含む）に依存する。

　本発明の化合物により治療または予防され得るＩＬ−１またはアポトーシス媒介疾患には、炎症性疾患、自己免疫性疾患、増殖性障害、感染性疾患、変性疾患、および壊死性疾患が挙げられるが、これらに限定されない。

　治療または予防され得る炎症性疾患には、骨関節炎、急性膵炎、慢性膵炎、喘息、および成人呼吸窮迫症候群が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、炎症性疾患は、骨関節炎または急性膵炎である。

　治療または予防され得る自己免疫性疾患には、糸球体腎炎、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、硬皮症、慢性甲状腺炎、グレーヴス病、自己免疫性胃炎、インスリン依存性糖尿病（Ｉ型）、自己免疫性溶血貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、慢性活性肝炎、重症筋無力症、炎症性腸疾患、クローン病、乾癬、および移植片対宿主病が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、自己免疫性疾患は、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、または乾癬である。

　治療または予防され得る破壊性骨障害には、骨粗鬆症、および多発性骨髄腫関連骨疾患が挙げられるが、これらに限定されない。

　治療または予防され得る増殖性障害には、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性メラノーマ、カポジ肉腫、および多発性骨髄腫が挙げられるが、これらに限定されない。

　治療または予防され得る感染性疾患には、敗血症、敗血症ショック、および細菌性赤痢が挙げられるが、これらに限定されない。

　本発明の化合物により治療または予防され得るＩＬ−１媒介変性疾患またはＩＬ−１媒介壊死性疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚血、および心筋虚血が挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、変性疾患は、アルツハイマー病である。

　本発明の化合物により治療または予防され得るアポトーシス媒介変性疾患には、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳性虚血、心筋虚血、棘筋萎縮症、多発性硬化症、ＡＩＤＳ関連脳炎、ＨＩＶ関連脳炎、老化、脱毛症、および脳卒中による神経学的損傷が挙げられるが、これらに限定されない。

　本発明は、ＩＬ−１媒介疾患およびアポトーシス媒介疾患を予防し治療するために、本明細書で開示の化合物の使用に焦点をあてているが、本発明の化合物はまた、他のシステインプロテアーゼのインヒビター剤として使用され得る。

　本発明の化合物はまた、ＩＣＥまたは他のシステインプロテアーゼに効果的に結合する市販試薬として、有用である。市販試薬としては、本発明の化合物およびそれらの誘導体は、生化学における標的ペプチドのタンパク質分解を阻止するたかまたはＩＣＥおよびＩＣＥホモログについての細胞アッセイのために使用され得るか、または誘導体化されて、アフィニティークロマトグラフィー用の拘束基質として、安定な樹脂に結合され得る。市販のシスチンプロテアーゼインヒビターを特徴づけるこれらの用途および他の用途は、当業者に明らかである。

　本発明をさらに充分に理解するために、以下の実施例を示す。これらの実施例は、例示の目的だけのものであり、いずれの様式でも、本発明の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。

　実施例１
　ＩＣＥの阻害
　本発明のいくつかの化合物について、以下の３つの方法を用いて、阻害定数（Ｋ_ｉ）およびＩＣ_５０値を得た。
１．　ＵＶ可視基質を用いた酵素アッセイ
　このアッセイは、スクシニル−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ａｓｐ−ｐニトロアニリド基質を用いて行う。類似基質の合成は、Ｌ．Ａ．　Ｒｅｉｔｅｒ　（Ｉｎｔ．　Ｊ．　Ｐｅｐｔｉｄｅ　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ．　４３、８７〜９６　（１９９４））に記載されている。このアッセイ混合物は、以下を含有する：
　６５μｌの緩衝液（１０　ｍＭトリス、１　ｍＭ　ＤＴＴ、　０．１％　ＣＨＡＰＳ　＠ｐＨ　８．１）
　１０μｌのＩＣＥ　（約１ｍＯＤ／分の速度を得るための５０　ｎＭの最終濃度）
　５μｌのＤＭＳＯ／インヒビター混合物
　２０μｌの４００μＭ基質（８０　μＭの最終濃度）
　１００μｌの全反応容量
　この可視ＩＣＥアッセイは、９６ウェルのマイクロタイタープレートで行う。ここで挙げた順序で、このウェルに、緩衝液、ＩＣＥおよびＤＭＳＯ（もし、インヒビターが存在しているなら）を添加する。これらの成分を、全ての成分が全てのウェルに存在する時点から始めて１５分間、室温でインキュベートしたままにする。このマイクロタイタープレートの読みを、３７℃でインキュベートするようにセットする。１５分間のインキュベーション後、これらのウェルに基質を直接添加し、この反応を、３７℃で２０分間での４０５〜６０３　ｎｍの発色団（ｐＮＡ）の放出を追跡することによりモニターする。データの線形適合（ｌｉｎｅａｒ　ｆｉｔ）を行い、その速度をｍＯＤ／分で計算する。インヒビターの関与する実験中には、ＤＭＳＯだけが存在しており、他の実験では、１００μｌの容量を補うために緩衝液を用いる。

　実施例２
　以下のＫｉ値を、化合物７０６、７１０、７１９、７２０、７２５〜７２７、７２９、７３１、７３３、７４３、７４５、および７４７〜７５７について、実施例１に記載のアッセイを使用して、測定した。実施例２の化合物の構造を、以下の表および実施例３に示す。

　実施例３
　実施例２の化合物を以下のように合成した：

　Ｎ−ベンジルグリシンエチルエステル（７０１）：無水ＥｔＯＨ（５００　ｍＬ）中のベンズアルデヒド（１４．０　ｇ、０．１３２　ｍｏｌ）の溶液に、塩酸グリシンエチルエステル（３７．０　ｇ、０．２５６　ｍｏｌ）、ＮａＯＡｃ（３２．５　ｇ、０．３９６　ｍｏｌ）、および水素化シアノホウ素ナトリウム（９．８　ｇ、０．１５８　ｍｏｌ）を添加し、そして得られた混合物を加熱して還流させた。還流での１時間後、反応物を冷却し、そして真空下で濃縮した。残渣を１ＮＮａＯＨおよびＥｔＯＡｃ中に取り上げた。層を分離し、そして有機相を１ＮＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５０　ｍＬ）中に取り上げ、そしてＨＣｌガスで処理した。得られた固体を採集し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し、そして乾燥して、２３．４　ｇの化合物７０１をＨＣｌ塩として提供した。

　（（２（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリル）ベンジルアミノ）酢酸エチルエステル（７０２）：−２０℃のＣＨ_２Ｃｌ_２（２０　ｍＬ）中のＮ−Ｂｏｃ−バリン（２．１８　ｇ、１０　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（４．４　ｍＬ、２５．３　ｍｍｏｌ）の溶液に、トリメチルアセチルクロリド（１．２　ｍＬ、９．７　ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間撹拌した後、化合物７０１（２．１８　ｇ、１０　ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を室温まで温め、そして５時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏ中に取り上げた。層を分離し、そして有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ_３、飽和水性ＫＨＳＯ_４、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して、３．４５　ｇの化合物７０２を提供した。

　（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）ベンジルアミノ酢酸エチルエステル（７０３）：０℃のＥｔＯＡｃ中の化合物７０２（３．４５　ｇ、８．８　ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌガスを飽和するまで通気した。反応物を室温まで温め、そして３時間撹拌した。窒素を反応物を通して通気して、過剰のＨＣｌを除去し、続いて真空下で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０　ｍＬ）中に懸濁し、ＤＩＥＡ（３．４　ｍＬ、１９．５　ｍｍｏｌ）、続いてベンゾイルクロリド（１．２　ｍＬ、１０．３　ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応物を一晩撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏ中に取り上げた。層を分離し、そして有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ_３、飽和水性ＫＨＳＯ_４、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して、３．４５　ｇの化合物７０３を提供した。

　（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）ベンジルアミノ）酢酸（７０４）：ＭｅＯＨ（９ｍＬ）中の化合物７０３（３．４５　ｇ、８．８　ｍｍｏｌ）の溶液に１ＮＬｉＯＨ（９ｍＬ）を添加し、そしてこの反応物を一晩撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏ中に取り上げた。層を分離し、そして水相を１ＮＨＣｌで酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×）。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して、３．０　ｇの化合物７０４を提供した。

　３（Ｓ）−（２−（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）ベンジルアミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルセミカルバゾン（７０５）：アセトニトリル（５．０　ｍＬ）中の３（Ｓ）−（１−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノ）−４−オキソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルセミカルバゾン（６７８　ｍｇ、１．５　ｍｍｏｌ；Ｇｒａｙｂｉｌｌら，　Ｉｎｔ．　Ｊ．　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ．，　４４，　１７３−８２頁　（１９９４）におけるベンジルオキシカルボニルアナログと同様に調製した）にジエチルアミン（７８０μＬ、７．５　ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、そして残渣を真空下でトルエンと共濃縮した（３×）。残渣の懸濁物（０℃の１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＤＭＦ（１０　ｍＬ）中の化合物７０４（５５５　ｍｇ、１．５　ｍｍｏｌ）およびＨＯＢＴ（２２４　ｍｇ、１．６６　ｍｍｏｌ））にＥＤＣ（３１８　ｍｇ、１．６６　ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃおよびＨ_２Ｏで希釈した。層を分離し、そして有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ_３、飽和水性ＫＨＳＯ_４、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルでの残渣のクロマトグラフィー（２〜６％ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２での溶出）は、６００　ｍｇの化合物７０５を提供した。

　３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）ベンジルアミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸（７０６）：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０　ｍＬ）中の化合物７０５（６００　ｍｇ、１．０４　ｍｍｏｌ）の懸濁物にＴＦＡ（４．０　ｍＬ）を添加し、そして反応物を４時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、そして残渣をトルエンと共濃縮した（３×）。残渣をＭｅＯＨ（１０　ｍＬ）中に溶解し、そしてＨＯＡｃ（２．０　ｍＬ）、続いてホルムアルデヒド（２．０　ｍＬ）で処理した。３時間室温で撹拌した後、反応物を真空下で濃縮した。調製用ＨＰＬＣは、８９　ｍｇの化合物７０６を提供した：

　３（Ｓ）−（アリルオキシカルボニル）−アミノ−４−（（２，６−ジクロロ−フェニル）−オキサゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０７）。ＴＨＦ（６５　ｍＬ）中の５−（２，６−ジクロロ−フェニル）オキサゾール（２．７１　ｇ、１２．７　ｍｍｏｌ；Ｔｅｔ．　Ｌｅｔｔ．　２３６９　（１９７２）に記載の類似の方法により調製した）の溶液を−７８℃に窒素雰囲気下で冷却した。この溶液にｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．５　Ｍ溶液、８．５　ｍＬ、１３．３　ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、マグネシウムブロミドエーテレート（３．６　ｇ、１３．９　ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの溶液を−４５℃まで１５分間温めた。反応物を−７８℃まで冷却し、そしてＴＨＦ（６５　ｍＬ）中の３（Ｓ）−（１−アリルオキシカルボニルアミノ）−４−オキソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．２６　ｇ、１２．７　ｍｍｏｌ；Ｇｒａｙｂｉｌｌら、Ｉｎｔ．　Ｊ．　Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｒｅｓ．，　４４，　１７３−１８２　（１９９３））を滴下した。反応物を２５分間撹拌し、次いで−４０℃まで温め、そして３時間、次いで室温で１時間撹拌した。反応を５％ＮａＨＣＯ_３（１２　ｍＬ）でクエンチし、そして３時間撹拌した。ＴＨＦを真空下で除去し、そして得られた残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮すると、６．１４　ｇを生じた。精製により、４．７９　ｇの化合物７０７を得た。

　３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）ベンジルアミノ）アセチルアミノ）−４−（４−（２，６−ジクロロフェニル）−オキサゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０８）：１：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＤＭＦ（８．０　ｍＬ）中の化合物７０４（３１８　ｍｇ、０．８６　ｍｍｏｌ）および化合物７０７（３７０　ｍｇ、０．７８　ｍｍｏｌ）の懸濁物にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（１０　ｍｇ）を添加し、続いて水素化トリ−ｎ−ブチルスズ（３２０μＬ、１．１９　ｍｍｏｌ）を滴下した。添加が完了した後、ＨＯＢＴ（２１２　ｍｇ、１．５７　ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を０℃まで冷却した。ＥＤＣ（１８０　ｍｇ、０．９４　ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を室温まで温め、そして一晩撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃおよび飽和水性ＫＨＳＯ_４中に取り上げた。層を分離し、そして有機相を飽和水性Ｋ_２ＣＯ_３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）は、１５０　ｍｇの化合物７０８を提供した。

　３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）ベンジルアミノ）アセチルアミノ）−４−（４−（２，６−ジクロロフェニル）−オキサゾール−２−イル）−４−オキソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０９）：ＣＨ_２Ｃｌ_２（４．０　ｍＬ）中のＤｅｓｓｍａｒｔｅｎ（２５９　ｍｇ、０．６１　ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２．０　ｍＬ）中の化合物７０８（１５０　ｍｇ、０．２０　ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。室温で１時間撹拌した後、反応物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、そして１：１の飽和水性Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_３：飽和水性ＮａＨＣＯ_３、飽和水性ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー（２〜５％ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２での溶出）は、７４　ｍｇの化合物７０９を提供した。

　３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）ベンジルアミノ）アセチルアミノ−４−（４−（２，６−ジクロロフェニル）−オキサゾール−２−イル）−４−オキソ酪酸（７１０）：ＣＨ_２Ｃｌ_２（４．０　ｍＬ）中の化合物７０９の溶液に、ＴＦＡ（２．０　ｍＬ）を添加し、そして反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、そして残渣をトルエンと共濃縮した。調製用ＨＰＬＣは、３５　ｍｇの化合物７１０を提供した：

　２−クロロ−４−フルオロ−６−ニトロフェノール（７１１）：０℃のＨ_２Ｏ（１００　ｍＬ）およびＥｔ_２Ｏ（３００　ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロフェノール（２５　ｇ、０．１７１　ｍｏｌ）の混合物に、濃硝酸（２５　ｍＬ）を滴下した。添加が完了した後、反応物を室温まで温め、そして３時間撹拌した。層を分離し、そして有機相を１：１のブライン：Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空下でスラリーになるまで濃縮した。スラリーをヘキサンで希釈し、そして黄色固体を採集し、そして乾燥して、２３．６　ｇの化合物７１１を提供した。

　２−クロロ−４−フルオロ−６−アミノフェノール塩酸塩（７１２）：無水ＥｔＯＨ（１２０　ｍＬ）中の化合物７１１（２３．４　ｇ、０．１２２　ｍｏｌ）および酸化白金（２．３　ｇ）の混合物を１気圧の水素下に置き、そして完全な還元が生じるまで撹拌した。水素を窒素に置換し、そして反応物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液をＥｔ_２Ｏ（３００　ｍＬ）で希釈し、そして塩酸ガスを溶液に通して通気すると、白色沈澱を生じた。固体を採集し、そして真空下で乾燥して、１７．１　ｇの化合物７１２を白色固体として提供した。

　６−クロロ−４−フルオロベンズオキサゾール（７１３）：無水ＭｅＯＨ（９０　ｍＬ）中の化合物７１２（１７．０　ｇ、８６．３　ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（１８．９　ｍＬ、０．１７３　ｍｏｌ）の混合物を加熱して、還流させ、それに際して溶液を形成させた。還流での２４時間の撹拌後、反応物を冷却し、そして濃縮すると、オレンジ色の固体を生じた。この固体をＥｔ_２Ｏ中に溶解し、１ＮＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮すると、黄橙色固体を生じた。熱水性ＥｔＯＨからの迅速な冷却を伴う再結晶化および濾過は、１０．０　ｇの化合物７１３を白色針状物として提供した。水性ＥｔＯＨ中での長すぎる（ｐｒｏｌｏｎｇ）放置は、化合物７１３の分解を引き起こすことに留意のこと。

　３（Ｓ）−（アリルオキシカルボニル）−アミノ−４−（６−クロロ−４−フルオロベンズオキサゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１４）。−７８℃のＴＨＦ（２４　ｍＬ）中の化合物７１３（２．０６　ｇ、１２．０　ｍｍｏｌ）の溶液にブチルリチウム（ヘキサン中１．６　Ｍ、７．０　ｍＬ、１２．１　ｍｍｏｌ）を滴下し、そして反応物を１時間撹拌した。反応物を臭化マグネシウムの溶液（ベンゼン：Ｅｔ_２Ｏ　１：４中１Ｍ、１３．２　ｍＬ）で処理し、そして反応物を−４０℃に温めた。１時間撹拌した後、反応物を−７８℃に冷却し、そしてＴＨＦ（１２　ｍＬ）中の３（Ｓ）−（１−アリルオキシカルボニルアミノ）−４−オキソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．５７　ｇ、１０　ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。反応物をゆっくりと室温まで温め、そして一晩撹拌した。反応物を飽和水性ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水相を明澄にするに十分なＨ_２Ｏを添加した。層を分離し、そして有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルでの残渣のクロマトグラフィー（１５〜４５％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンでの溶出）は、２．０　ｇの化合物７１４を提供した。

　２，４−ジフルオロ−６−アミノフェノール塩酸塩（７１５）：無水ＭｅＯＨ（１２０　ｍＬ）中の２，４−ジフルオロ−６−ニトロフェノール（２８．４　ｇ、０．１６２　ｍｏｌ；２−クロロ−４−フルオロフェノールを２，４−ジフルオロフェノールで置換した以外は、７１１と同様の方法により調製した）および炭素上の１０％パラジウム（３．５　ｇ）の混合物を１気圧のＨ_２下に置き、そして完全な還元が生じるまで撹拌した。Ｈ_２を窒素に置換し、そして反応物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過した。塩酸ガスを濾液に通して通気して、得られた溶液を濃縮した。残渣をＨ_２Ｏ中に取り上げ、Ｅｔ_２Ｏで洗浄し（２×）、固体ＮａＨＣＯ_３で中和し、そして生成物をＥｔ_２Ｏで抽出した。抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濾過した。濾液をＨＣｌガスで処理し、そして得られた沈澱を採集し、そして真空下で乾燥して、１２．９　ｇの化合物７１５をベージュ色固体として提供した。

　４，６−ジフルオロベンズオキサゾール（７１６）：無水ＭｅＯＨ（９０　ｍＬ）中の化合物７１５（１２．８　ｇ、７０．７　ｍｍｏｌ）およびオルトギ酸トリメチル（２３　ｍＬ、０．２１２　ｍｏｌ）の混合物を加熱して、還流させ、それに際して溶液が形成された。還流での２４時間の撹拌後、反応物を冷却し、そして濃縮した。残渣をＥｔ_２Ｏ中に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。減圧下での蒸留により、５．０　ｇの化合物７１６を透明な液体（これは放置に際して固化した）として得た。

　３（Ｓ）−（アリルオキシカルボニル）−アミノ−４−（４，６−ジフルオロベンズオキサゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１７）。化合物７１３を化合物７１６で置換した以外、化合物７１７を、化合物７１４について記載したように調製した。

　３（Ｓ）−（アリルオキシカルボニル）−アミノ−４−（４，６−ジクロロベンズオキサゾール−２−イル）−４−ヒドロキシ−酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７１８）。化合物７１１を２，４−ジクロロ−６−ニトロフェノールで置換した以外、化合物７１８を、化合物７１４について使用した方法と同様の方法により調製した。

　３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）ベンジル−アミノ）アセチルアミノ）−４−（６−クロロ−４−フルオロベンズオキサゾール−２−イル）−４−オキソ酪酸（７１９）：７０８の調製において化合物７０７を化合物７１４化合物で置換した以外、７１９を、化合物７１０を調製するために使用した方法と同様の方法により調製した：

　３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）−３−ピコリルアミノ）アセチル−アミノ）−４−（４，６−ジクロロベンズオキサゾール−２−イル）−４−オキソ酪酸（７２０）：７０１の調製においてベンズアルデヒドを３−ピリジンカルボキシアルデヒドで置換し、そして７０８の調製において化合物７０７を化合物７１８で置換した以外、化合物７２０を化合物７１０を調製するために使用した方法と同様の方法により調製した：

　Ｎ−インダン−２−イルグリシンｔ−ブチルエステル（７２１）：無水ＥｔＯＨ（３０　ｍＬ）中の２−アミノインダン塩酸塩（５．０　ｇ、２９．５　ｍｍｏｌ）および粉末Ｋ_２ＣＯ_３（８．３　ｇ、６０．０　ｍｍｏｌ）の懸濁物に、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４．４　ｍＬ、２９．５　ｍｍｏｌ）を添加した。１０分間室温で撹拌した後、反応物を４５℃まで加熱し、そして２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、濾過し、そして濃縮した。シリカゲルでの残渣のクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンでの溶出）は、４．７　ｇの化合物７２１を白色結晶性固体として提供した。

　（（２（Ｓ）−フルオレニルメチルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリル）インダン−２−イルアミノ）酢酸ｔ−ブチルエステル（７２２）：ＤＭＦ（１００μ）を含有するＣＨ_２Ｃｌ_２（５０　ｍＬ）中のＮ−Ｆｍｏｃ−バリン（９．０８　ｇ、２６．８　ｍｍｏｌ）の部分溶液にオキサリルクロリド（３．５　ｍＬ、４０．２　ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、それに際してガスの発生が生じ、そして黄色溶液が形成された。３０分間撹拌した後、反応物を真空下で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５　ｍＬ）中に溶解し、そしてＤＩＥＡ（２．３　ｍＬ、１３．４　ｍｍｏｌ）、続いてＣＨ_２Ｃｌ_２中の化合物７２１（３．３１　ｇ、１３．４　ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。一晩撹拌した後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルでの残渣のクロマトグラフィー（１０〜２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンでの溶出）は、７．２　ｇの化合物７２２を提供した。

　（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）インダン−２−イルアミノ）酢酸ｔ−ブチルエステル（７２３）：ＣＨ_３ＣＮ（６．０　ｍＬ）中の化合物７２２（５００　ｍｇ、０．８８　ｍｍｏｌ）の溶液にジエチルアミン（４５５μ、４．４　ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を２時間撹拌した。反応物を濃縮し、そして残渣をトルエンと共濃縮して（２×）、粘性油を提供した。残渣をＤＭＦ（２ｍＬ）を含有するＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中に溶解し、安息香酸（１６１　ｍｇ、１．３２　ｍｍｏｌ）、続いてＥＤＣ（２５２　ｍｇ、１．３２　ｍｍｏｌ）で処理し、そして反応物を一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてＨ_２Ｏで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで再抽出した。抽出物を合わせ、５％ＫＨＳＯ_４で洗浄し、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルでの残渣のクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出）は、２４０　ｍｇの化合物７２３を提供した。

　（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）インダン−２−イルアミノ）酢酸（２４）：ＣＨ_２Ｃｌ_２（４．０　ｍＬ）中の化合物７２３（２４０　ｍｇ、０．５３　ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．０　ｍＬ）を添加し、そして反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を真空下で濃縮し、そして残渣をトルエンと共濃縮した。この物質を、直接、次の反応において、さらなる精製なしに使用した。

　３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）インダン−２−イルアミノ）アセチルアミノ）−４−（４，６−ジクロロベンズオキサゾール−２−イル）−４−オキソ酪酸（７２５）：化合物７０８の調製において化合物７０４を化合物７２４で置換し、そして化合物７０７を化合物７１８で置換した以外、化合物７２５を、化合物７１０を調製するために使用した方法と同様の方法により調製した：

　３（Ｓ）−（２−（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）インダン−２−イルアミノ）アセチルアミノ）−４−（４，６−ジフルオロベンズオキサゾール−２−イル）−４−オキソ酪酸（７２６）：化合物７０８の調製において化合物７０４を化合物７２４で置換し、そして化合物７０７を化合物７１７で置換した以外、化合物７２６を、化合物７１０を調製するために使用した方法と同様の方法により調製した：

　３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）インダン−２−イルアミノ）アセチルアミノ）−４−（４−（３，５−ジクロロフェニル）オキサゾール−２−イル）−４−オキソ酪酸（７２７）：化合物７０８の調製において化合物７０４を化合物７２４で置換した以外、化合物７２７を、化合物７１０を調製するために使用した方法と同様の方法により調製した：

　（（２（Ｓ）−ベンゾ（１，３）ジオキソール−５−カルボニルアミノ−３−メチルブチリル）インダン−２−イルアミノ）酢酸（７２８）：化合物７２３の調製において安息香酸をピペロニル酸で置換した以外、化合物７２８を、化合物７２４を調製するために使用した方法と同様の方法により調製した。

　３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−ベンゾ（１，３）ジオキソール−５−カルボニル）アミノ）−３−メチルブチリル）インダン−２−イルアミノ）アセチルアミノ）−４−（４−（３，５−ジクロロフェニル）オキサゾール−２−イル）−４−オキソ酪酸（７２９）：化合物７０８の調製において化合物７０４を化合物７２８で置換した以外、化合物７２９を、化合物７１０を調製するために使用した方法と同様の方法により調製した：

　（（２（Ｓ）−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）−３−メチルブチリル）インダン−２−イルアミノ）酢酸（７３０）：化合物７２３の調製において安息香酸を３，４，５−トリメチル安息香酸で置換した以外、化合物７３０を、化合物７２４を調製するために使用した方法と同様の方法により調製した。

　３−（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）−３−メチルブチリル）インダン−２−イルアミノ）アセチルアミノ）−４−（４−（３，５−ジクロロフェニル）オキサゾール−２−イル）−４−オキソ酪酸（７３１）：化合物７０８の調製において化合物７０４を化合物７３０で置換した以外、化合物７３１を、化合物７１０を調製するために使用した方法と同様の方法により調製した：

　（（２（Ｓ）−（３，４，５−トリメトキシベンゾイルアミノ）−３−メチルブチリル）インダン−２−イルアミノ）酢酸（７３２）：化合物７２３の調製において安息香酸を４−クロロ安息香酸で置換した以外、化合物７３２を、化合物７２４を調製するために使用した方法と同様の方法により調製した。

　３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−（４−クロロベンゾイルアミノ）−３−メチルブチリル）インダン−２−イルアミノ）アセチルアミノ）−４−（４−（３，５−ジクロロフェニル）オキサゾール−２−イル）−４−オキソ酪酸（７３３）：化合物７０８の調製において化合物７０４を化合物７３２で置換した以外、化合物３３を、化合物７１０を調製するために使用した方法と同様の方法により調製した：

　（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）−（３−ニトロベンジル）アミノ）酢酸エチルエステル（７３４）：化合物７０１の調製においてベンズアルデヒドを３−ニトロベンズアルデヒドで置換した以外、化合物７３４を、化合物７０３を調製するために使用した方法と同様の方法により調製した。

　（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）−（３−アミノベンジル）アミノ）酢酸エチルエステル（７３５）：ＭｅＯＨ（３５　ｍＬ）中の化合物７３４（１．５　ｇ、３．４　ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０　ｍｇ）の混合物を、Ｈ_２（１気圧）下に置き、そして還元が完了するまで撹拌した。Ｈ_２を窒素で置換し、そして反応物を濾過した。濾液を濃縮して、１．３８　ｇの化合物７３５を提供した。

　（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）−（３−Ｂｏｃアミノベンジル）アミノ）酢酸エチルエステル（７０３）：触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンを含有するＣＨ_２Ｃｌ_２（７．０　ｍＬ）中の化合物７３５（１．４５　ｇ、３．５　ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（７４０μｌ、４．２５　ｍｍｏｌ）の溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８５０　ｍｇ、３．９　ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ_２Ｏ、飽和水性ＫＨＳＯ_４、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして真空下で濃縮して、１．７８　ｇの化合物７３６を提供した。

　３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル））−（３−アミノベンジル）アミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸（７３７）：化合物７０３を化合物７３６で置換した以外、化合物７３７を、化合物７０６を調製するために使用した方法と同様の方法により調製した。

　（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）−（３−グアニジオンベンジル）アミノ）酢酸エチルエステル（７３８）：化合物７３８を、化合物７４２を調製するために使用した方法と同様の方法により調製した。

　３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）−（３−グアニジオンベンジル）アミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸（７３９）：化合物７０３を化合物７３８で置換した以外、化合物７３９を、化合物７０６を調製するために使用した方法と同様の方法により調製した。

　（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）−（３−ウレイドベンジル）アミノ）酢酸エチルエステル（７４０）：化合物７４０を、化合物７４２を調製するために使用した方法と同様の方法により調製した。

　３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）−（３−ウレイドベンジル）アミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸（７４１）：化合物７０３を化合物７４０で置換した以外、化合物７４１を、化合物７０６を調製するために使用した方法と同様の方法により調製した。

　（３−アセチルアミノベンジル−（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）−アミノ）酢酸エチルエステル（７４２）：ピリジン（３．０　ｍｌ）中の７３５（４３５．０　ｍｇ、１．０６　ｍｍｏｌ）の溶液に無水酢酸（５０μＬ、１．５９　ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃおよび１ＮＨＣｌで希釈した。層を分離し、そして有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで濃縮して、４８０　ｍｇの７４２を提供した。

　３（Ｓ）−（２−（（３−アセチルアミノベンジル）−（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）アミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸（７４３）：化合物７０３を化合物７４２で置換した以外、化合物７４３を、化合物７０６を調製するために使用した方法と同様の方法により調製した。

　（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）−（３−メタンスルホニルベンジル）アミノ）酢酸エチルエステル（７４４）：ピリジン（３．０　ｍＬ）中の７３５（４７６．０　ｍｇ、１．１６　ｍｍｏｌ）の溶液にメタンスルホニルクロリド（１３５μＬ、１．７５　ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃおよび１ＮＨＣｌで希釈した。層を分離し、そして有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、そして濃縮して、５５０　ｍｇの７４４を提供した。

　３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノメチルブチリル）−（３−メタンスルホニルベンジル）アミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸（７４５）：化合物７０３を化合物７４４で置換した以外、化合物７４５を、化合物７０６を調製するために使用した方法と同様の方法により調製した。

　工程Ａ．４０１　ａ／ｂの合成。ＴｅｎｔａＧｅｌ　Ｓ（登録商標）ＮＨ_２樹脂（ＮＨ_２）（０．１６　ｍｍｏｌ／ｇ、１０．０　ｇ）を焼結ガラスロートに入れ、そしてＤＭＦ（３×５０　ｍＬ）、ＤＭＦ中の１０％（ｖ／ｖ）ＤＩＥＡ（２×５０　ｍＬ）、および最後にＤＭＦ（４×５０　ｍＬ）で洗浄した。十分なＤＭＦを樹脂に添加して、スラリーを得、続いて以下を添加した：７１３ａ（１．４２　ｇ、２．４　ｍｍｏｌ、（３Ｓ）３−（フルオレニルメチルオキシカルボニル）−４−オキソ酪酸ｔ−ブチルエステルからＡ．Ｍ．　Ｍｕｒｐｈｙら、Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　１１４，　３１５６−３１５７　（１９９２）に従って調製した）または７１３ｂ（１．４２　ｇ、２．４　ｍｍｏｌ、（３Ｒ）３−（フルオレニルメチルオキシカルボニル）−４−オキソオキソペンタン酸ｔ−ブチルエステルからＡ．Ｍ．　Ｍｕｒｐｈｙら、Ｊ．　Ａｍ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．，　１１４，　３１５６−３１５７　（１９９２）に従って調製した）、ＨＯＢＴ（ＨＯＢＴ・Ｈ_２Ｏ；０．３６７　ｇ　２．４　ｍｍｏｌ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ；０．９１　ｇ　２．４　ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．５５　ｍＬ、３．２　ｍｍｏｌ）。反応混合物をリストアームシェーカー（ｗｒｉｓｔ　ａｒｍ　ｓｈａｋｅｒ）を使用して室温で一晩激しく撹拌した。樹脂を吸引濾過により焼結ガラスロート上に単離し、そしてＤＭＦで洗浄した（３×５０　ｍＬ）。次いで、未反応アミン基を、樹脂を２０％（ｖ／ｖ）無水酢酸／ＤＭＦ（２×２５　ｍＬ）と直接ロート中で（１０分間／洗浄）反応させることによりキャップした。一晩真空下で乾燥する前に、樹脂をＤＭＦ（３×５０　ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０　ｍＬ）で洗浄した。

　工程Ｂ。方法１：７６１ａ／ｂおよび７６２ａの合成。樹脂７６１ａおよび７６２ａを、それぞれ、樹脂４０１ａ（０．２４　ｇ、０．０３８　ｍｍｏｌ）およびＦｍｏｃ−バリンまたはＦｍｏｃ−ｔ−ロイシンから調製し、一方、樹脂７６１ｂを樹脂４０１ｂおよびＦｍｏｃ−バリンからＡｄｖａｎｃｅｄ　ＣｈｅｍＴｅｃｈ　３９６　Ｍｕｌｔｉｐｌｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒを使用して調製した。自動化サイクルは、ＤＭＦでの樹脂洗浄（３×１ｍＬ）、３分間ＤＭＦ（１ｍＬ）中の２５％（ｖ／ｖ）ピペリジン、続いて１０分間新鮮な試薬（１ｍＬ）での脱保護からなった。樹脂をＤＭＦ（３×１ｍＬ）およびＮ−メチルピロリドン（ｍｅｔｈｙｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）（３×１ｍＬ）で洗浄した。次いで、樹脂をＮ−メチルピロリドン中の０．４Ｍ　Ｆｍｏｃ−１−バリンまたはＦｍｏｃ−ｔ−ロイシンのいずれかと０．４Ｍ　ＨＯＢＴとの溶液（１ｍＬ）、Ｎ−メチルピロリドン中の０．４Ｍ　ＨＢＴＵの溶液（０．５　ｍＬ）、およびＮ−メチルピロリドン中の１．６Ｍ　ＤＩＥＡの溶液（０．３５　ｍＬ）でアシル化し、そして反応物を２時間室温で振とうした。アシル化工程を反復した。最後に、樹脂をＤＭＦで洗浄した（３×１ｍＬ）。

　工程Ｃ。方法１。７４７、７４８、７５２、７５３、および７５５の合成。適切なカルボン酸（０．４　Ｍ　ＨＯＢｔ／ＮＭＰ中０．４　Ｍ）を工程Ｂに記載のように樹脂にカップリングした。アルデヒドを樹脂から分離（ｃｌｅａｖｅ）し、そして９５％ＴＦＡ／５％Ｈ_２Ｏ（ｖ／ｖ、１．５　ｍＬ）での３０分間室温での処理により全体的に脱保護した。樹脂を分離試薬（ｃｌｅａｖａｇｅ　ｒｅａｇｅｎｔ）（１ｍＬ）で洗浄した後、合わせた濾液を冷１：１Ｅｔ_２Ｏ：ペンタン（１２　ｍＬ）に添加し、そして生じた沈澱を遠心分離およびデカンテーションにより単離した。生じたペレットを１０％ＣＨ_３ＣＨ／９０％Ｈ_２Ｏ／０．１％ＴＦＡ（１５　ｍＬ）中に溶解し、そして凍結乾燥して、粗生成物を白色粉末として得た。この化合物をＲａｉｎｉｎ　Ｍｉｃｒｏｓｏｒｂ^ＴＭ　Ｃ１８カラム（５μ、２１．４×２５０　ｍｍ）を有する半調製用ＲＰ−ＨＰＬＣにより、０．１％ＴＦＡ（ｖ／ｖ）を含有する直線ＣＨ_３ＣＮ勾配（１０％〜６０％）で４５分間にわたって１２　ｍＬ／分で溶出して、精製した。所望の生成物を含有する画分をプールし、そして凍結乾燥した。

　工程Ｃ。方法１Ａ。７５１の合成。方法１と同様の手順により、樹脂７６１ａを４−（１−フルオレニルメトキシカルボニルアミノ）安息香酸でアシル化し、そして繰り返した。Ｆｍｏｃ基を工程Ｃに記載のように除去し、そして遊離アミンをＤＭＦ中の２０％（ｖ／ｖ）無水酢酸（１ｍＬ）およびＮ−メチルピロリドン中の１．６Ｍ　ＤＩＥＡ（０．３５　ｍＬ）で２時間室温でアセチル化した。アセチル化工程を繰り返した。アルデヒドの樹脂からの分離は７５１を与えた。

　分析用ＨＰＬＣ方法：
（１）　Ｗａｔｅｒｓ　ＤｅｌｔａＰａｋ　Ｃ１８，　３００Ａ（５μ、３．９×１５０　ｍｍ）。１４分間にわたる１ｍＬ／分での、０．１％ＴＦＡを含有する直線ＣＨ_３ＣＮ勾配（１０％〜６０％）。

　化合物７４６〜７５５を以下の組み合わせの方法から調製した。

　３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−ベンゾイルアミノ−３，３−ジメチルブチリル）ベンジルアミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸（７４６）：白色固体として０．７　ｍｇ（４％）：Ｒｔ（１）＝１１．１４分（８７％）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８２（Ｃ_２６Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_６は４８１．６を要求する）。

　３（Ｓ）−（２（Ｓ）−（ベンジル−（２−（（イソキノリン−１−カルボニル）アミノ）−３，３−ジメチルブチリル）アミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸（７４７）：白色固体として２．０　ｍｇ（８％）；Ｒｔ（１）＝１２．２７分（９８％）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３３（Ｃ_２９Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_６は５３２．６を要求する）。

　３（Ｓ）−（２（Ｓ）−（ベンジル−（２−（（イソキノリン−１−カルボニル）アミノ）−３−メチルブチリル）アミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸（７４８）：白色固体として９．２　ｍｇ（３８％）；Ｒｔ（１）＝１１．０５分（９８％）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１９（Ｃ_２８Ｈ_３０Ｎ_４Ｏ_６は５１８．６を要求する）。

　３（Ｓ）−（２（Ｓ）−（ベンジル−（２−（（ナフタレン−１−カルボニル）アミノ）−３−メチルブチリル）アミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸（７４９）：白色固体として７．９　ｍｇ（４０％）；Ｒｔ（１）＝１１．７８分（９８％）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１８（Ｃ_２９Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_６は５１７．６を要求する）。

　３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−（４−クロロベンゾイル）アミノ）−３−メチルブチリル）ベンジルアミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸（７５０）：白色固体として５．９　ｍｇ（３１％）；Ｒｔ（１）＝１１．６３分（９８％）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０２（Ｃ_２５Ｈ_２８Ｃ_１Ｎ_３Ｏ_６は５０１．５を要求する）。

　３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−（４−アセチルアミノベンゾイル）アミノ）−３−メチルブチリル）ベンジルアミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸（７５１）：白色固体として３．８　ｍｇ（１９％）；Ｒｔ（１）＝８．５０分（９８％）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２５（Ｃ_２７Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_７は５２４．６を要求する）。

　３（Ｓ）−（２（Ｓ）−ベンジル（３−メチル−２−（２−オキソ−２−（３，４，５−トリメトキシアセチルアミノ）ブチリル）アミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸（７５２）：白色固体として５．０　ｍｇ（２２％）；Ｒｔ（１）＝１１．０９分（９７％）；（Ｍ＋Ｎａ）＋＝６０８（Ｃ_２９Ｈ_３５Ｎ_３Ｏ_１０は５８５．６を要求する）。

　３（Ｓ）−（２（Ｓ）−（ベンジル（３−メチル−２−（２−オキソ−２−フェニルアセチルアミノ）ブチリル）アミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸（７５３）：白色固体として３．０　ｍｇ（１６％）；Ｒｔ（１）＝１１．０２分（９６％）；（Ｍ＋Ｎａ）＋＝５１８（Ｃ_２６Ｈ_２９Ｎ_３Ｏ_７は４９５．５を要求する）。

　４（Ｒ）−（２（Ｓ）−（（２−ベンゾイルアミノ−３−メチルブチリル）ベンジルアミノ）アセチルアミノ）−５−オキソペンタン酸（７５４）：白色固体として３．５　ｍｇ（１９％）；Ｒｔ（１）＝９．５６分（９４％）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８２（Ｃ_２６Ｈ_３１Ｎ_３Ｏ_６は４８１．６を要求する）。

　４（Ｒ）−（２（Ｓ）−（ベンジル−（２−（（イソキノリン−１−カルボニル）アミノ）−３−メチルブチリル）アミノ）アセチルアミノ）−５−オキソペンタン酸（７５５）：白色固体として６．０　ｍｇ（２４％）；Ｒｔ（１）＝１０．５３分（９３％）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３３（Ｃ_２９Ｈ_３２Ｎ_４Ｏ_６は５３２．６を要求する）。

　３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−（ベンゾイル）アミノ−３−メチルブチリル）−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）アミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ−酪酸（７５６）：２−アミノインダンを２−アミノイソインドリン（Ｅｌｏｙ，　Ｆ．，　Ｍｏｕｓｓｅｂｏｉｓ，　Ｃ．，　Ｂｕｌｌ．　Ｓｏｃ．　Ｃｈｉｍ．　Ｂｅｌｇ．，　６８，４０９−４２１頁　（１９５９）に記載のように調製した）で置換した以外、化合物７５６を、化合物７２４および化合物７０６を調製するために使用した方法と同様の方法により調製した。

　３（Ｓ）−（２−（（２（Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メチルブチリル）−インダン−２−イル）アミノ）アセチルアミノ）−４−オキソ酪酸（７５７）：これを（（２（Ｓ）−（ベンジルオキシカルボニル−３−メチルブチリル）インダン−２−イル）アミノ）酢酸から、７０６の調製と同様の方法により調製した：

Claims (1)

1. 以下の式により表される化合物：
   

   

   ここで：
   　ｎは０、１、または２であり；
   　Ｒ_１１は以下であり：
   

   

   　ｍは１または２であり；
   　Ｒ_１２およびＲ_１３は、独立して、−Ｒ_７、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７、および−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ_７からなる群から選択されるか、またはＲ_１２とＲ_１３とは一緒になって４〜８員飽和環式基を形成し；
   　Ｒ_２は、−Ｈ、または必要に応じてＡｒ、−ＯＨ、−ＯＲ_７、−Ｃ（Ｏ）−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−ＮＨ_２、または−ＯＲ_５で置換された−Ｃ_１−６直鎖または分岐アルキル基であり；
   　Ｒ_７は、−Ａｒ、必要に応じて−Ａｒで置換された−Ｃ_１−６直鎖または分岐アルキル基、必要に応じてＡｒで置換された−Ｃ_１−６直鎖または分岐アルケニル基、および必要に応じてＡｒで置換された−Ｃ_２−６直鎖または分岐アルキニル基を含む群から選択され；
   　Ｒ_５は、以下からなる群から選択され：
   　−Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７、
   　−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、
   　−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、
   　−Ｓ（Ｏ）_２−Ｒ_７、
   　−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−Ｒ_７、
   　−Ｒ_７、および
   　−Ｈ；
   　各Ａｒは、独立して、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニルおよびアントラセニルからなる群から選択される環式基、および２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラキソリル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリル、イソトリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアジニル、１，３，５−トリチアニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、ペリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、およびフェノキサジニルからなる群から選択されるヘテロ環式芳香族基であり、そして該芳香族基は、必要に応じて−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＲ_１４、−ＮＯ_２、−Ｓ（Ｏ）_２−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、Ｃ_１−６直鎖または分岐アルキル基、１，２−メチレンジオキシ、−ＣＮ、または−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ_９）Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）で単一または複数置換されており；
   　各Ｒ_１４は、−ＨまたはＣ_１−６直鎖または分岐アルキル基であり；
   　各Ｒ_９およびＲ_１０は、独立して、−Ｈ、−Ａｒ、および必要に応じて−Ａｒで置換されたＣ_１−５直鎖または分岐アルキル基からなる群から選択され；
   　各Ｒ_４は、必要に応じて−Ａｒまたは−Ｗで置換された−Ｃ_１−５直鎖または分岐アルキル基であり；
   　Ｗは、−ＯＲ_９、−ＳＲ_９、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＮＲ_９）Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ_９、または−Ｎ（Ｒ_９）（Ｒ_１０）であり；
   　Ｒ_３は、−ＣＨ_２Ａｒまたは１と３の間の環を含む５〜１５員非芳香族環式基であり、そしてそれは必要に応じて０と２の間の環内の酸素原子、イオウ原子または窒素原子を含み、そして該環式基は必要に応じてＡｒと縮合されており；
   　但し、−Ａｒが一つ以上のさらなる−Ａｒ基を含むＲ_９またはＲ_１０を含む基で置換される場合、−Ａｒ基はＲ_９またはＲ_１０を含む基で置換されない。