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KR20000053274A - 이환식 아릴 카르복사미드 및 그의 치료학적 용도 - Google Patents

이환식 아릴 카르복사미드 및 그의 치료학적 용도 Download PDF

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KR20000053274A
KR20000053274A KR1019990704253A KR19997004253A KR20000053274A KR 20000053274 A KR20000053274 A KR 20000053274A KR 1019990704253 A KR1019990704253 A KR 1019990704253A KR 19997004253 A KR19997004253 A KR 19997004253A KR 20000053274 A KR20000053274 A KR 20000053274A
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KR
South Korea
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compound
alkyl
carboxamide
ethyl acetate
methoxy
Prior art date
Application number
KR1019990704253A
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English (en)
Inventor
하젤 조안 디키
존 그레이 몬타나
Original Assignee
마르크 젠너
다윈 디스커버리 리미티드
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Publication date
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Priority claimed from GBGB9708062.6A external-priority patent/GB9708062D0/en
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Abstract

본 발명은 다음 식(ⅰ)의 화합물이고, 이 화합물은 TNF 또는 포스포디에스테라제의 억제에 의하여 치료적 유용성을 갖는다.
(i)(a)
여기서, (1) X는 N이고, (a) Z는 =CR1-CR2= 이고, Y는 N이고, (b) Z는 =CR1-이고, Y는 O, S 또는 NR4또는 (c) Z는 =CR1-N=이고, Y는 CR2, 또는 (2) X는 NR4이고, Z는 -CR1= 이고, Y는 N이고; Q는 O 또는 S이고; R1과 R2는 서로 동일하거나 또는 다른 것으로, 각각 COR6, C(=NOR6)R13, 알킬-C(=NOR6)R13, NR8R9, CON(R6)2, 할로겐, CF3, CN, CO2H, CO2R10, R6, CO-het(여기서, het는 고리의 N 원자를 통해 부착되고, 하나 이상의 R14로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리(예를 들면 모르폴린 또는 피페리딘)) 또는 시클릭기(a)이고;R3는 OH, 티오알킬, 또는 하나 이상의 할로겐으로 각각 임의로 치환된 C1-6알콕시 또는 시클로알콕시이고; R4는 H 또는 알킬이고; R5는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들중 하나는 할로겐, 임의로 할로겐 치환 알킬, 히드록시, 임의로 할로겐 치환 알콕시, CO2H, CO2R10, CONR11R12, COR10, SO2NR11R12, NR8R9및 CN에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.

Description

이환식 아릴 카르복사미드 및 그의 치료학적 용도{BICYCLIC ARYL CARBOXAMIDES AND THEIR THERAPEUTIC USE}
항응고 활성을 갖는 2-티에닐벤족사졸은 Eur.J.Med. Chem.(1994)29:75에 기재되어 있다.
EP-A-0116938 및 J.Med.Chem. (1987)30 62에는 허혈 심장병과 하이퍼트리글리세리데미아(hypertriglyceridemia)의 치료에 유용한 지방분해 억제제로서 헤테로아릴옥시카르복사미드가 기재되어 있다.
WO-A-9406783 및 WO-A-9406782에는 살충 활성, 살선충 활성, 살진드기 활성, 살진균 활성을 갖는 헤테로아릴설폰아미드가 기재되어 있다.
WO-A-9604251에는 브래디키닌(bradykinin) 억제제로서 헤테로아릴 화합물의 알릴옥시 유도체가 기재되어 있다.
헤테로아릴 화합물은 WO-A-9408962에 피브리노겐 길항제로서 기재되어 있다.
EP-A-0498722에는 헤테로아릴 화합물의 아미드 유도체가 기재되어 있다.
퀴녹살린은 EP-A-0456067에 동물용 동작 증진제로서 기재되어 있다.
벤즈이미다졸은 WO-A-9422839에 도파민 길항제로서 기재되어 있다.
DE-A-4237617에는 구충제로서 이미다졸을 기재하고 있다.
포스포디에스테라제(PDE)와 종양 괴사 인자(TNF), 이들의 행동 양식, 그의 억제제의 치료학적 이용은 WO-A-9720833과 PCT/GB97/01361에 기재되어 있고, 이 내용은 참조를 위해 본 명세서에 병합하였다. 상기 문헌에는 PDE와 TNF 억제제로서 유용성을 갖는 카르복사미드가 기재되어 있다.
본 발명은 신규한 헤테로시클릭 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 그의 염, 그의 제조방법과 제제방법 및 약제로서 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 종양 괴사 인자를 억제하는 것에 의해 및/또는 포스포디에스테라제 IV를 억제하는 것에 의해 세포 활성을 조절하는 단백질과 관련된 질병을 치료하는 하기 화학식 (ⅰ)의 화합물의 제약학적 용도에 관한 것이다. 본 발명은 다음 식(ⅰ)의 신규한 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
여기서, (1) X는 N이고, (a) Z는 =CR1-CR2= 이고, Y는 N이고, (b) Z는 =CR1-이고, Y는 O, S 또는 NR4이거나 또는 (c) Z는 =CR1-N=이고, Y는 CR2이거나, 또는 (2) X는 NR4이고, Z는 -CR1= 이고, Y는 N이고;
Q는 O 또는 S이고;
R1과 R2는 서로 동일하거나 또는 다르고, 각각 COR6, C(=NOR6)R13, 알킬-C(=NOR6)R13, NR8R9, CON(R6)2, 할로겐, CF3, CN, CO2H, CO2R10, R6, CO-het(여기서, het는 고리의 N 원자를 통해 부착되고, 하나 이상의 R14로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리(예를 들면, 모르폴린 또는 피페리딘))기 이거나, 또는 하기 기이고;
R3는 OH, 티오알킬, 또는 하나 이상의 할로겐으로 각각 임의로 치환된 C1-6알콕시 또는 시클로알콕시이고;
R4는 H 또는 알킬이고;
R5는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들중 하나는 할로겐, 임의로 할로겐 치환 알킬, 히드록시, 임의로 할로겐 치환 알콕시, CO2H, CO2R10, CONR11R12, COR10, SO2R10, SO2NR11R12, NR8R9및 CN에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
각각의 R6는 독립적으로 H, 또는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 아릴알킬, 헤테로아릴아킬 및 헤테로시클로알킬에서 선택된 기이고, 이들 기중 어느 것도 R7과 어느 위치에서 임의로 치환될 수 있고;
R7은 알킬, 히드록시, OR10, NR8R9, CN, CO2H, CO2R10, CONR11R12또는 COR10이고;
R8은 H, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로시클로카르보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐 또는 헤테로시클로설포닐이고; R9는 H, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 아랄킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클로알킬이고; 또는 NR8R9는 R14로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리(모르폴린 또는 피페리딘)이고;
R10은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
R11및 R12은 서로 동일하거나 서로 다른 것으로 각각 H 또는 R10이고,
R13은 하나 이상의 R7으로 임의로 치환된 R10이고;
R14는 알킬, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이고; 및
R15는 알킬이고, V는 O 또는 S이고, n는 2 내지 4이다.
본 발명의 화합물은 이환식 아릴 핵을 갖는다. X, Y 및 Z의 정의에 의존하며, 본 발명의 화합물은 (1a) 퀴녹살린, (1b)벤족사졸, 벤즈티아졸 또는 벤즈이미다졸, (1c) 퀴나졸린 또는 (2) 벤즈이미다졸(1b의 것들과 다르게 치환됨)이다. 본 발명의 바람직한 화합물은 종속항으로 한정된다.
제약학적으로 허용가능한 적당한 염은 제약학적으로 허용가능한 염기염 및 제약학적으로 허용가능한 산부가염이다. 산성기를 갖는 식(ⅰ)의 화합물의 일부는 염기염을 형성한다. 제약학적으로 허용가능한 적당한 염기염은 금속염, 예를 들면 알칼리금속염(예, 나트륨염) 또는 에틸렌디아민을 갖는 유기아민을 포함한다.
아미노기를 갖는 식(ⅰ)의 화합물의 일부는 산부가염을 형성한다. 적당한 산부가염은 황산염, 질산염, 인산염, 붕산염, 염산염 및 브롬산염과 같은 제약학적으로 허용가능한 무기염 및 아세트산염, 타르타르산염, 말레산염, 시트르산염, 숙신산염, 벤조산염, 아스코르브산염, 메탄-황산염, α-케토글루타르산염, α-글리세로인산염 및 글루코스-1-인산염과 같은 제약학적으로 허용가능한 유기산 부가염을 포함한다. 식(ⅰ)의 화합물의 제약학적으로 허용가능한 염은 통상적인 방법으로 제조된다.
당업자들은 식(ⅰ)의 화합물의 일부가 하나 이상의 호변이성 형태(tautomeric form)로 존재할 수도 있다고 이해할 것이다. 본 발명의 범위는 모든 호변이성 형태까지 확장된다. 본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 비대칭적으로 치환된 탄소 원자를 포함할 수 있다고 이해될 수 있다. 식(ⅰ)의 화합물중 하나 이상의 비대칭 중심의 존재는 입체이성질체를 생기게 할 수 있고, 각 경우에서 본 발명은 에난티오머 및 부분입체이성질체 및 그의 라세미 혼합물을 포함한 혼합물을 포함하여 모든 입체이성질체까지 확장되는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에서 알킬의 용어가 단독으로 또는 다른 기의 일부로서 사용되는 경우 최대 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함한다. 알콕시는 알킬기가 위에서 설명된 바와 같은 것인 알킬-O-기를 의미한다. 시클로알킬은 탄소원자 약 3 내지 10개를 갖는 비-방향족 시클릭 또는 다환식 고리 시스템을 포함한다. 시클릭알킬은 임의로 부분적으로 포화된 것일 수도 있다. 시클로알콕시는 시클로알킬이 위에서 정의된 바와 같은 시클로알킬-I-기를 의미한다. 아릴은 탄소원자 6 내지 10개를 갖는 방향족 일환식 또는 다환식 카르보시클릭 기를 나타낸다. 아릴알킬은 아릴 및 알킬이 본 명세서에서 설명된 바와 같은 아릴-알킬기를 의미한다. 헤테로아릴알킬은 헤테로아릴-알킬기를 의미하고, 헤테로시클로알킬은 헤테로시클로-알킬기를 의미한다. 알킬카르보닐은 알킬기가 앞에서 설명된 바와 같은 알킬-CO-기를 의미한다. 아릴카르보닐은 아릴기가 앞에서 설명된 바와 같은 아릴-CO-기를 의미한다. 헤테로아릴카르보닐은 헤테로아릴-CO-기를 의미하고, 헤테로시클로카르보닐은 헤테로시클로-CO-기를 의미한다. 아릴설포닐은 아릴기가 앞에서 설명된 바와 같은 것인 아릴-SO2-기를 의미한다. 헤테로아릴설포닐은 헤테로아릴-SO2-기를 의미하고, 헤테로시클로설포닐은 헤테로시클로-SO2-기를 의미한다. 알콕시카르보닐은 알콜시기가 앞에서 설명된 바와 같은 알콕시-CO-기를 의미한다. 알킬설포닐은 알킬기가 앞에서 설명된 바와 같은 알킬-SO2-기를 의미한다. 헤테로시클릭 고리는 약 5 내지 10원 일환식 또는 다환식 고리 시스템(포화되거나 또는 부분적으로 불포화될 수 있다)을 의미하고, 여기서 고리 시스템에서 하나 이상의 원자는 질소, 산소 또는 황원자로부터 선택된 탄소 이외의 원소이다. 헤테로아릴은 5 내지 10원 일환식 또는 다환식 탄화수소 고리 시스템이고, 여기서 고리 시스템중 하나 이상의 원소는 질소, 산소 또는 황에서 선택된 탄소 이외의 원소이고, 필요하다면, N원자는 N-산화물의 형태일 수 있다. 헤테로시클로는 약 5 내지 10원 포화된 또는 부분적으로 포화된 일환식 또는 다환식 탄화수소 고리 시스템을 의미하고, 여기서 고리 시스템중 하나 이상의 원자는 질소, 산소 또는 황중에서 선택된 탄소 이외의 원소이다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
"TNF 조정 질병 또는 질병 상태"는 TNF가 TNF 자체의 생성에 의해 또는 방출되는 또 다른 시토킨을 일으키는 TNF, 예를 들면 IL-1 또는 IL-6(그러나, 이것으로 제한되지 않는다)에 의해 중요한 역할을 하는 어떤 및 모든 질병 상태를 의미한다. 예를 들어, IL-1이 주요 성분이고, 이것의 생성 또는 작용이 TNF에 응해서 악화되거나 또는 분비되는 질병상태는 따라서 TNF에 의해 조정된 질병상태로 여겨진다. TNF-β(림포톡신으로 또한 알려짐)은 TNF-α(카케틴(cachectin)으로 또한 알려짐)과 밀접한 구조적 동질성을 갖고, 각각은 유사한 생물학적 반응을 포함하고, 동일한 세포의 수용체에 결합하기 때문에, TNF-α와 TNF-β 모두는 본 발명의 화합물에 의해 억제되고, 따라서 본 명세서에서는 구체적으로 다른 것으로 기술하지 않는 이상 "TNF"로 포괄하여 언급된다.
본 발명은 포유류에서 필요에 따라 PDE IV의 효소적 활성 또는 촉매적 활성을 조정하거나 또는 억제하기 위한 방법 및 포유류에서 필요에 따라 TNF의 생성을 억제하기 위한 방법에 관한 것이고, 이것은 상기 포유류에 식(ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염을 유효량으로 투여하는 것으로 이루어진다.
PDE IV 억제제는 각종 알레르기 및 염증성 질환의 치료에 유용하고, 구체적으로는 천식, 만성 기관지염, 만성 기도 폐쇄증, 만성 폐동맥 염증 질환, 과민성 피부염, 과민성 습진, 담마진, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 춘계 결막염, 눈의 염증, 눈에서의 알레르기성 반응, 호산성 육아종, 건선, 비켓 질병(Bechet's disease), 홍반, 아나필락시 양자반병, 신장염, 관절염증, 관절염, 류마티스성 관절염 및 류마티스성 척추염 및 골관절염과 같은 다른 관절염 증상, 패혈증 발작, 궤양성 대장염, 크론 질병(Crohn's disease), 심근층과 뇌의 재주수 손상, 만성 사구체신염, 내독성 발작 및 성인 호흡기 심통 증후군을 포함한다. 그 외에, PDE IV 억제제는 요붕증 및 뇌의 노쇠, 노인성 치매(알쯔하이머 질병), 파킨슨 병과 관련된 기억 손상, 울병 및 다중경색 치매와 같은 뇌 대사 억제와 관련된 증상의 치료에 유용하다. PDE IV 억제제는 또한 심박동정지, 발작 및 간헐성 파행증과 같은 신경보호 활동(neuroprotectant activity)에 의해 경감되는 증상에 유용하다. 추가적으로, PDE IV 억제제는 위장보호에 유용성을 가질 수 있다. 본 발명의 치료적 방법의 바람직한 구현예는 천식의 치료이다.
본 명세서에서 치료를 위해 계획된 비루스는 감염의 결과로서 TNF을 생성하는 것 또는 식(ⅰ)의 TNF 억제제에 의해 직접적으로 또는 간접적으로 감소된 복제에 의한 것과 같은 억제에 민감한 것들이다. 이와 같은 비루스는 이것으로 제한되지는 않지만 HIV-1, HIV-2 및 HIV-3, 시토메갈로비루스(CMV), 인플루엔자, 아데노비루스 및 비루스의 헤르페스 그룹(예를 들면, 제한하는 것은 아니지만 Herpes zoster 및 Herpes simplex)을 포함한다.
본 발명은 더욱 구체적으로 인간 면역결핍 비루스(HIV)에 의해 고통받는 포유류를 치료하는 방법에 관한 것이고, 이 치료방법은 상기 포유류에 식(ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 TNF 억제 유효량을 투여하는 것으로 이루어진다.
본 발명의 화합물은 또한 TNF 생성의 억제가 필요한 사람 이외의 동물의 수의학적 치료와 관련되어 사용될 수 있다. 동물에서 치료학적으로 또는 예방학적으로 치료하기 위한 TNF 매개된 질병은 상기에서와 같은 질병상태를 포함하지만, 특히 비루스성 감염이다. 이와 같은 비루스의 실예는 이것으로 제한되지는 않지만 고양이 면역결핍 비루스 또는 말의 감염성 빈혈 비루스, 산양의 관절염 비루스, 비스나 비루스(visna virus), 매디 비루스(maedi virus) 및 렌티비루스(lentiviruses)와 같은 다른 레트로비루스성 감염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 기생충, 효모 및 곰팡이 감염을 치료하는데 유용하고, 여기서 이와 같은 효모 및 곰팡이는 TNF에 의한 최대조절(upregulation)에 민감하거나 또는 생채내 실험에서 TNF 생성을 유도할 것이다. 치료를 위한 바람직한 질병 상태는 곰팡이 수막염이다.
식(ⅰ)의 화합물은 제약학적으로 허용가능한 형태인 것이 바람직하다. 제약학적으로 허용가능한 형태는 그중에서도 희석제와 담체와 같은 보통의 제약학적 첨가제를 제외하는 제약학적으로 허용가능한 수준의 순도를 의미하고, 보통의 투여량에서 독성이 고려된 물질을 포함하지 않는다. 제약학적으로 허용가능한 수준의 순도는 일반적으로 보통의 제약학적 첨가제를 제외하고, 적어도 50%이고, 바람직하게는 75%, 더욱 바람직하게는 90%, 더 더욱 바람직하게는 95%이다.
본 발명은 또한 식(ⅰ)의 화합물의 제조방법을 제공하는 것이고, 여기서, R1내지 R15및 Q, X, Y 및 Z는 위에서 정의한 것과 같다. 아미노, 히드록실 또는 카르복실기와 같은 관능기는 이하에 설명되는 바와 같이 각종 화합물에 존재하는 것으로 이해될 것이고, 보유되는 것이 요구되는 경우, 어떤 반응이 개시되기 전에 보호된 형태로 되는 것이 필요할 수도 있다. 이와 같은 경우, 보호기의 제거는 특별한 반응에서 최종 단계가 될 것이다. 이와 같은 작용성을 위한 적합한 보호기는 당업자에게 명백해 질 것이다. 구체적으로 상세한 것은 Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, TW Greene.를 참조. 따라서, R1이 -OH를 포함하는 식(ⅰ)의 화합물의 제조방법은 R3가 적합한 -OP(여기서, P는 적당한 보호기(예를 들면 벤질))를 포함하는 식(ⅰ)의 화합물을 탈보호하는 것(예를 들면 수소분해 또는 가수분해)으로 이루어진다.
식(ⅰ)의 화합물의 제조방법은 식(ⅱ)의 적당한 카르복실산을 식(ⅲ)의 적당한 아민과 반응시키는 것으로 이루어진다.
여기서, R3a는 식(ⅰ)과 관련해서 정의된 바와 같은 R3또는 R3로 전환될 수 있는 기를 나타내고, R4a와 R5a는 마찬가지로 R4및 R5또는 R4와 R5로 각각 전환될 수 있는 기를 나타내고, X', Y' 및 Z'는 X, Y 및 Z, 또는 X, Y 및 Z으로 각각 전환될 수 있는 기를 나타내며, 후에, 필요에 따라서, 기 R3a는 R3로, 및/또는 R4a는 R4로, 및/또는 R5a는 R5로, 및/또는 X'는 X로, 및/또는 Y'는 Y로, 및/또는 Z'는 Z로 전환한다. 식(ⅱ)의 카르복실산과 식(ⅲ)의 아민과의 반응은 당업자에게 잘 알려진 임의의 적당한 조건하에서 행해질 수 있다. 카르복실산은 식(ⅲ)의 아민과 반응하기 전에 산 염화물, 혼합된 무수물 또는 다른 활성화된 중간체로 전환되는 것이 바람직하다. 식(ⅲ)의 아민과의 반응은 적당한 염기, 예를 들면 트리에틸아민과 같은 아민 염기의 존재하에서, 바람직하게는 디클로로메탄과 같은 적당한 용매 중에서 행해지는 것이 바람직하다. 일부의 경우에서, 수소화나트륨과 같은 강한 염기, 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매가 요구되어질 것이다.
식(ⅱ)의 카르복실산은 시판되는 화합물이거나 앞에서 기재된 화합물이거나, 또는 당업자에게 잘 알려진 표준 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 식(ⅱ)의 카르복실산은 식(ⅳ)의 화합물로부터 포르밀화에 의해 식(ⅴ)의 알데히드를 얻고, 이어서 산화시켜 식(ⅱ)의 산을 얻거나 또는 브롬화 반응에 의해 식(ⅵ)의 브롬화물을 얻고, 이어서 카르복실화에 의해 식(ⅱ)의 산을 얻어 편리하게 제조된다.
식(ⅳ) 화합물의 포르밀화는 당업자에게 잘 알려진 표준 조건하에서, 예를 들면 고온에서 팔염화인 및 디메틸포름아미드를 사용하여 행해질 수 있다. 식(ⅴ)의 알데히드의 산화는 당업자에게 잘 알려진 표준 조건하에서, 예를 들면 2-메틸-2-부텐과 같은 산 제거제의 존재하에서 물/t-부탄올 중에 용해된 아염소산나트륨 및 인산나트륨을 사용하여 행해질 수 있다. 식(ⅳ)의 브롬화는 표준 조건, 예를 들면 메탄올과 같은 적합한 용매중에 용해된 브롬을 사용하여 행해질 수 있다. 식(ⅵ)의 브롬화물의 카르복실화는 적당한 용매중의 적당한 염기의 존재하에서 팔라듐 촉매와 같은 유기금속 촉매를 사용하여 편리하게 얻을 수 있다.
식(ⅳ)의 화합물은 시판되는 화합물이거나 앞에서 기재된 화합물일 수 있고, 또는 당업자에게 잘 알려진 표준 조건을 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 방법에 대해서는 EP-A-0701907, EP-A-0116938, DE-A-4237417, J.Med.Chem. (1987)30 62, J.Chem.Soc.Perkin Trans. l(1982)357 및 J. Chem.Soc.Perkin Trans. l(1949)3012, J.Chem.Soc.(1928)2393 및 J.Chem.Soc.(1964)4645에 기재되어 있다.
식(ⅲ)의 아민은 시판되는 화합물이거나, 앞에서 기재된 화합물이거나, 또는 당업자에게 잘 알려진 표준 조건을 사용하여 제조될 수 있다.
식(ⅰ)의 화합물은 또한 식(ⅰ)의 다른 화합물의 상호전환에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, R1이 알콜기를 포함하는 화합물은 R1이 카르보닐기를 포함한 식(ⅰ)의 화합물을 환원하여 제조될 수도 있다.
추가 예로서, R1및/또는 R2가 옥심을 포함하는 화합물은 R1및/또는 R2가 카르보닐기를 포함하는 화합물로부터 제조될 수 있다. 이 변형은 당업자에게 잘 알려진 적당한 표준 조건을 사용하여 행할 수 있다. R1및/또는 R2가 카르보닐기를 포함하는 식(ⅰ)의 화합물은 R1및/또는 R2가 알콜기를 포함하는 화합물을 제공하기 위해 당업자에게 잘 알려진 표준 조건(예를 들면, 적당한 용매 중에 수소화 붕소나트륨으로)을 사용하여 환원될 수 있다. R1및/또는 R2가 알킬인 화합물은 R1및/또는 R2가 CO-알킬인 화합물을 당업자에게 잘 알려진 표준조건(예를 들면, 적당한 용매 중에 적당한 염기의 존재하에 히드라진 수화물)을 사용하여 환원시켜 제조될 수 있다. 다른 변형은 R1및/또는 R2가 카르보닐기를 포함하는 식(ⅰ)의 화합물에서 행해질 수도 있다. 이런 변형은 제한하는 것은 아니지만, 환원성 아민화 및 알킬화를 포함한다. 상기 변형중 어느 것도 합성의 종기에서 또는 적합한 중간체에서 행해질 수 있다. Z가 CS인 식(ⅰ)의 화합물은 Z가 CO인 식(ⅰ)의 화합물로부터 당업자에게 잘 알려진 임의의 적당한 조건을 사용하여, 예를 들면 Lawesson's 시약을 이용하여 제조될 수 있다.
식(ⅰ)의 특정한 입체이성질체가 요구되어지는 경우, 이것은 고성능 액체크로마토그래피(HPLC)와 같은 통상적인 분할 기술에 의해 얻어질 수 있거나, 또는 적당한 호모키랄 출발물질을 사용하여 본 명세서에서 설명된 합성방법을 수행하여 얻을 수 있다고 이해될 것이다.
식(ⅰ)의 화합물 또는 적당한 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및/또는 제약학적으로 허용가능한 그의 용매화물은 그 자체로 또는 바람직하게 제약학적으로 허용가능한 담체로 이루어진 제약학적 조성물로서 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 식(ⅰ)의 화합물 또는 적당한 제약학적으로 허용가능한 그의 염 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 용매화물 및 제약학적으로 허용가능한 담체로 이루어진 제약학적 조성물을 제공한다.
활성 화합물은 모든 적당한 경로에 의해 투여될 수 있게 제제될 수도 있고, 바람직한 경로는 치료가 요구되는 질병에 따르고, 단일 투여 형태 또는 인간 환자가 단일 투여로 스스로 투여자가 될 수 있는 형태인 것이 바람직하다. 바람직하게, 조성물은 경구, 직장, 국소적, 비경구적 투여에 또는 기도를 통과해서 투여하기에 적합하다. 제형물은 유효 성분이 천천히 방출되도록 계획되어질 수 있다
본 명세서에서 사용된 용어 비경구적이라는 것은 피하 주사, 정맥, 근육내, 흉골내부 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 예를 들면, 마우스, 랫트, 말, 가축, 양, 개, 고양이 등과 같은 온혈동물의 치료 이외에, 본 발명의 화합물은 인간의 치료에 효과적이다.
본 발명의 조성물은 정제, 캡슐, 사켓(sachets), 바이알(vials), 분말제, 과립제, 로젠지, 좌약, 재구성 분말제 또는 경구 액제 또는 멸균 비경구적 액제 또는 현탁액과 같은 액체 제형물의 형태일 수 있다. 국소용 제제는 또한 적합한 곳에 또한 도포된다.
투여의 일관성을 얻기 위해, 본 발명의 조성물은 단일 투여량 형태인 것이 바람직하다.
경구 투여를 위한 단일 투여량 형태는 정제 및 캡슐제일 수 있고, 이 제제는, 예를 들면 시럽, 아카시아, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐피롤리돈 같은 결합제, 예를 들면 미세결정성 셀룰로스, 락토즈, 슈거, 옥수수 전분, 인산 칼슘, 솔비톨 또는 글리신과 같은 충전제, 예를 들면, 스테아린산 망간과 같은 정제용 윤활제, 예를 들면 전분, 폴리비닐피롤리돈, 글리콜산 전분 나트륨(sodium starch glycolate) 또는 미세결정성 셀룰로스와 같은 붕해제, 또는 제약학적으로 허용가능한 습윤제 예를 들면 황산 라우릴 나트륨과 같은 통상적인 부형제를 포함한다.
고형의 경구 조성물은 혼합, 충전, 정제화 등의 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 반복되는 혼합 작업은 다량의 충전제를 사용하는 이들 조성물 전체에 유효 성분을 분포시키는데 사용될 수 있다.
이런 작업은 물론 이 기술 분야에서 통상적이다. 정제는 보통의 제약학적 기술에서 잘 알려진 방법에 따라 코팅될 수 있고, 특히 장 코팅(entric coating)으로 코팅될 수 있다.
경구 액체 제형물은 예를 들면 에멀젼, 시럽 또는 엘릭서제의 형태일 수 있고, 또는 사용전에 물 또는 다른 적합한 부형제와 재구성하는 건조 생성물로서 존재될 수 있다. 이와 같은 액체 제형물은 현탁제, 예를 들면 솔비톨, 시럽, 메틸셀룰로스, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔, 수소화 식용 지방; 에멀젼화제, 예를 들면 레시틴, 솔비탄 모노올레이트 또는 아카시아, 비수용성 부형제(이것은 식용유를 포함할 수도 있다), 예를 들면 아몬드 기름, 분별시킨 코코넛 기름, 글리세린의 에스테르와 같은 유상 에스테르, 프로필렌 글리콜 또는 에틸 알콜; 방부제, 예를 들면 메틸, 프로필 p-히드록시벤조에이트 또는 소르브산; 및 필요에 따라 통상적인 풍미제 또는 착색제와 같은 통상적인 첨가제를 포함할 수 있다.
조성물은 또한 스너프(snuff) 또는 에어로졸제 또는 분무기용 액제로서 또는 통기법을 위한 미세 분말로서 단독으로 또는 락토즈와 같은 불활성 담체와 함께 기도에 투여하기에 적합하게 제공될 수 있다. 이와 같은 경우, 활성 화합물의 입자는 50미크론 이하, 예를 들면, 0.1 내지 50미크론, 바람직하게는 10미크론 이하, 예를 들면 1 내지 10미크론, 1 내지 5미크론 또는 2 내지 5미크론의 직경을 갖는 것이 적합하다. 필요에 따라, 소량의 다른 항천식 및 기관지확장제, 예를 들면 이소프레날린, 이소에타린, 살부타몰, 페닐에프린 및 에페드린과 같은 교감신경흥분 아민; 프레드니솔론과 같은 코티코스테로이드 및 ACTH와 같은 아드레날 흥분제가 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위해, 유체 단일 투여 형태는 화합물과 멸균의 부형제를 이용하여 제조되고, 이 투여 형태는 사용된 농도에 따라 부형제에 현탁되거나 또는 용해될 수 있다. 용액을 제조함에 있어서, 화합물은 주입을 위해 물에 용해될 수 있고, 적당한 바이얼 또는 앰풀로 채우고 밀봉하기 전에 여과 멸균될 수 있다.
국소적인 마취제와 같은 보조제, 방부제 및 완충제는 부형제에 용해되는 것이 유리하다. 안정성을 증진시키기 위해, 조성물은 바이얼에 채운 후 냉각시키고 물을 진공하에서 제거했다. 비경구적 현탁액은 실질적으로 동일한 방식으로 제조하되, 예외로 화합물은 용해시키는 대신에 부형제 중에 현탁시키고, 멸균은 여과에 의해 성취될 수 없다. 화합물은 멸균 부형제중에 현탁하기 전에 산화에틸렌에 노출시켜 멸균시킬 수 있다. 화합물의 균일한 분포를 촉진하기 위해 조성물에 계면활성제 또는 습윤제를 함유시키는 것이 유리하다.
조성물은 투여 방법에 따라 유효성분 0.1 내지 99중량%, 바람직하게는 10 내지 60중량%을 함유할 수 있다.
식(ⅰ)의 화합물, 또는 필요에 따라, 제약학적으로 허용가능한 그의 염 및/또는 제약학적으로 허용가능한 그의 용매화물은 통상적인 국소적 부형제와 함께 국소용 제제로 또한 투여될 수 있다.
국소용 제제는 예를 들면 연고, 크림제 또는 로션제, 함침된 드레싱, 겔, 겔 스틱, 분무제 및 에어로졸제로서 제공될 수 있고, 적당한 통상적인 첨가제, 예를 들면 방부제, 약의 침투를 돕는 용매, 연고제 및 크림제 중의 피부 연화제를 함유할 수 있다. 제제는 통상적인 겸용성 담체, 예를 들면 크림제 또는 연고 기초제 및 에탄올 또는 로션제용 올레일 알콜을 함유할 수 있다.
식(ⅰ)의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염에 사용될 수 있는 적합한 크림제, 로션제, 겔제, 스틱, 연고제, 분무제 또는 에어로졸 제형화는 이 기술에서 잘 알려진 통상적인 제형화이다(예를 들면, Harry's Cosmeticology published by Leonard Hill Books, Remington's Pharmaceutical Sciences, and British and US Pharmacopoeias와 같은 표준 텍스트 북에 기재되어 있다).
식(ⅰ)의 화합물, 또는 필요에 따라, 제약학적으로 허용가능한 그의 염은 제제의 약 0.5 내지 20중량%, 바람직하게는 1 내지 10중량%, 예를 들면 2 내지 5중량%로 구성하는 것이 적합하다.
본 발명의 치료에 사용되는 화합물의 투여량은 질병의 심도, 환자의 체중, 및 화합물의 상대적인 효력으로 일반적인 방식으로 변할 것이다. 그러나, 일반적인 안내에서와 같이, 적합한 단위 투여량은 0.5 내지 200, 0.5 내지 100 또는 0.5 내지 10㎎과 같이 0.1 내지 1000㎎이 될 수 있고, 예를 들면 0.5, 1, 2, 3, 4 또는 5㎎이 될 수 있고, 이와 같은 단위 투여량은 하루에 한번 이상, 예를 들면 하루에 2, 3, 4, 5 또는 6회, 그러나 바람직하게는 하루에 1 또는 2회 투여될 수 있고, 그래서 70㎏ 성인의 1일 총투여량은 약 0.1 내지 1,000㎎의 범위에 있고, 즉 약 0.001 내지 20㎎/㎏/일의 범위이고, 예를 들면 0.007 내지 3, 0.007 내지 1.4, 0.007 내지 0.14 또는 0.01 내지 0.5㎎/㎏/일의 범위이고, 구체적으로 0.01, 0.02, 0.04, 0.05, 0.06, 0.08, 0.1 또는 0.2㎎/㎏/일이고, 이런 치료는 수 주일 또는 수개월로 연장될 수도 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "제약학적으로 허용가능한"은 인간용 및 수의약용 모두에 적합한 물질을 포괄한다.
이하, 실시예를 들어 본 발명을 설명한다.
중간체 1 2-아미노-3-니트로아니졸
요오드화 테트라부틸암모늄(0.4g), 물(40㎖)중의 수산화 나트륨(4.0g) 및 요오드메탄(3.4㎖)를 주위온도에서 테트라히드로푸란(80㎖)중에 용해시킨 2-아미노-3-니트로페놀(4.0g)에 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 교반하고, 이어서 진공중에서 농축하였다. 이 혼합물을 물(200㎖)에 부은 다음, 아세트산에틸(2×200㎖)로 추출하고, 중탄산나트륨 수용액(100㎖)과 포화 염수(100㎖)로 세척하였다. 용액을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 검음 색의 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(4.4g).
TLC Rf0.7(헥산 중 50% 아세트산에틸)
중간체 2 2,3-디아미노아니졸
2-아미노-3-니트로아니졸(4.3g)을 수소 분위기하에, 주위온도에서 목탄 기재 10% 팔라듐 촉매를 사용하여 아세트산에틸(200㎖)중에서 수소첨가시켰다. 일단 반응이 완결되면, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 진공 중에서 증발시켜 갈색 액체로서 표제 화합물을 얻었다(3.60g)
TLC Rf0.65(아세트산 에틸)
중간체 3 5-메톡시퀴녹살린
물(80㎖)중의 글리옥살 소듐 비설파이트 수화물(10.0g)를 60℃로 가온시키고, 이어서 에탄올(40㎖)중에 용해시킨 2,3-디아미노아니졸(3.40g)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 교반된 혼합물을 농축된 염산(6방울)을 첨가하기 전에, 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 가열을 1시간 동안 계속하였다. 이 혼합물을 밤새 냉각시키고, 진공중에서 농축시키고, 탄산칼륨 수용액(40㎖)에 부었다. 아세트산 에틸(3×100㎖) 추출물을 물(100㎖) 및 포화 염수(50㎖)로 세척하고, 이어서 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 황색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(3.07g).
TLC Rf0.40(아세트산에틸)
중간체 4 8-메톡시퀴녹살린-5-카르복실산
메탄올(10㎖)중에 용해시킨 브롬(0.76㎖) 용액을 불활성 분위기하에서 -20℃에서 메탄올 중의 5-메톡시퀴녹살린(2.3g)에 15분에 걸쳐 첨가하였다. 4시간 동안 교반 후에, 반응 혼합물을 -20℃에서 밤새 저장하였다. 이것을 메타중아황산 나트륨 수용액(100㎖)에 붓고, 중탄산 나트륨으로 염기화시키고, 아세트산에틸(3×100㎖)로 추출했다. 이들 추출물을 물(100㎖) 및 포화 염수(50㎖)로 세척하고, 이어서 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜 갈색 고형물을 얻었다(2.45g). 용출제로서 헥산중 50% 아세트산에틸을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 5-브롬화 및 5,6-디브롬화 생성물의 혼합물로서 회백색 고형물을 얻었다(0.46g). 이 고형물, 트리페닐포스핀(0.5g), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(1.0g) 및 트리에틸아민(6㎖)을 테트라히드로푸란(200㎖)중에 용해시키고, 1380kPa(200psi)의 일산화탄소 가스 분위기하에, Parr 장치에서, 80℃로 가열하였다. 6일후, 혼합물을 주위온도로 냉각시키고, 진공중에서 농축하였다. 이것을 1M 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 14로 염기화하고, 아세트산 에틸(2×200㎖)로 추출했다. 이들 추출물을 1M 수산화나트륨 용액(2×200㎖)으로 역추출하고, 합쳐진 수용액층을 빙초산을 사용하여 pH 5로 산성화하였다. 이 산성 수용액층의 아세트산에틸(2×200㎖) 추출물을 물(100㎖) 및 포화 염수(50㎖)로 세척하고, 이어서 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 증발하여 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(0.19g).
TLC Rf0.20(아세트산에틸)
중간체 5 4-메톡시-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸
트리플루오로아세트산(15㎖)중에 용해시킨 2,3-디아미노아니졸(1.0g)의 용액을 5시간 동안 환류하고, 이어서 실온에서 밤새 교반하였다. 과량의 트리플루오로아세트산을 진공중에서 제거하고, 잔류물을 아세트산에틸(50㎖)과 물(50㎖) 사이에 분배하였다. 유기층을 포화 중탄산 나트륨 용액(50㎖) 및 물(50㎖)로 세척하였다. 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공중에서 용매를 제거하여 갈색 잔류물을 얻었다. 헥산 중 50% 아세트산에틸로 용출시키는 컬럼 크로마토크래피로 정제하여 황색 고형물로 표제 화합물을 얻었다(1.4g).
TLC Rf0.64(헥산 중 50%아세트산에틸)
중간체 6 2-(1-히드록시에틸)-4-메톡시벤즈이미다졸
2,3-디아미노아니졸(5.88g)과 락트산(5.6㎖)을 합치고, 농축된 염산(45㎖)으로 처리한 후, 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응물을 0℃로 냉각하고, 수산화 암모늄 용액으로 중성화시키고, 아세트산 에틸(3×45㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 여액을 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 아세트산에틸로 용출시키는 실리카상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 적갈색 고형물로서 목적 화합물을 얻었다(4.91g).
TLC Rf0.125(아세트산에틸)
중간체 7 2-아세틸-4-메톡시벤즈이미다졸
아세트산(8.5㎖)중에 용해시킨 2-(I-히드록시에틸)-4-메톡시벤즈이미다졸 (2.18g)의 용액을 100℃로 가열하고, 물(3㎖)에 용해시킨 삼산화 크롬(0.85g)의 용액으로 처리하였다. 10분 후, 반응물을 물(110㎖)에 붓고, 침전물을 셀라이트의 플러그를 통과해 여과시켜 제거하고, 생성물을 디클로로메탄(3×100㎖)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 진공 중에서 증발시켜, 엷은 갈색 고형물로 목적 화합물을 얻었다(1.4g).
TLC Rf0.6(아세트산에틸)
중간체 8 7-메톡시-3-메틸-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸
질소 존재하에서, 테트라히드로푸란(40㎖)중에 용해시킨 4-메톡시-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸(1.4g)의 용액에 수소화나트륨(0.32g, 오일중에 60% 분산)을 첨가하였다. 혼합물을 요오드화 메틸(1.35g)을 첨가하기 전에, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 교반을 밤새 계속하였다. 반응물을 물(10㎖)의 첨가로 급냉시키고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 아세트산에틸(50㎖)을 첨가하고, 유기층을 포화된 중탄산나트륨 용액(20㎖), 물(20㎖) 및 염수(20㎖)로 세척하였다. 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 이어서 용매를 진공 중에서 제거하여 방치 후에 응고되는 고형화된 기름으로서 표제 화합물을 얻었다(1.6g).
TLC Rf0.75(헥산 중 50% 아세트산에틸)
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 9 2-아세틸-7-메톡시-3-메틸벤즈이미다졸
2-아세틸-7-메톡시벤즈이미다졸(0.5g)로부터 제조하였다. 헥산중 50% 아세트산에틸로 용출시키는 실리카상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(0.24g).
TLC Rf0.38(헥산 중 50% 아세트산에틸)
중간체 10 7-메톡시-3-프로필-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸
4-메톡시-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸(2.4g)과 브롬화 프로필(3.02㎖)로부터 제조하였다. 헥산중 15% 아세트산에틸로 용출시키는 실리카상에서 플래쉬 컬럼크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(2.03g).
TLC Rf0.4(헥산 중 20%아세트산에틸)
중간체 11 4-브로모-7-메톡시-3-메틸-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸
질소 존재하에 클로로포름(50㎖)중에 용해시킨 7-메톡시-3-메틸-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸(1.4g)의 용액에 N-브로모숙신이미드(1.2g)를 첨가하였다. 혼합물을, 반응물이 5% 메타중아황산 나트륨 용액(50㎖)을 첨가하여 급냉시키기 전에, 20분 동안 교반하고, 유기층을 분리하였다. 물(50㎖)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 진공 중에서 제거하여 오렌지색 오일을 얻었다. 헥산중 50% 아세트산에틸로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 오렌지색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(1.73g).
TLC Rf0.79(헥산 중 50% 아세트산에틸)
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 12 2-아세틸-4-브로모-7-메톡시-3-메틸벤즈이미다졸
2-아세틸-7-메톡시-3-메틸벤즈이미다졸(0.24g)로부터 제조하였다. 헥산중 50% 아세트산에틸로 용출시키는 실리카상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 목적 화합물을 얻었다(0.23g).
TLC Rf0.5(헥산 중 50% 아세트산에틸)
중간체 13 4-브로모-7-메톡시-3-프로필-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸
7-메톡시-3-프로필-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸(2.03g)로부터 제조하였다. 헥산중 15% 아세트산에틸로 용출시키는 실리카상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(0.69g).
TLC Rf0.4(헥산 중 20% 아세트산에틸)
중간체 14 7-메톡시-3-메틸-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸-4-카르복실산
테트라히드로푸란(30㎖)과 물(10㎖)중의 4-브로모-7-메톡시-3-메틸-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸(1.7g), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)클로라이드(0.26g) , 트리페닐포스핀(0.48g) 및 트리에틸아민(7.7㎖)의 혼합물을 1240kPa(180psi)의 일산화탄소 가스 분위기하에서, Parr 장치에서 80℃로 가열하였다. 3일후, 혼합물을 주위온도로 냉각하고, 진공 중에서 농축하였다. 이것을 1M 수산화나트륨 용액을 사용하여 pH 14로 염기화하고, 아세트산에틸(2×50㎖)로 추출하였다. 수용액층을 빙초산을 사용하여 pH 5로 산성화하였다. 생성되는 침전물을 여과해내고, 물로 세척하여 회백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(0.81g).
TLC Rf0.37(헥산 중 50% 아세트산에틸)
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 15 2-아세틸-7-메톡시-3-메틸벤즈이미다졸-4-카르복실산
2-아세틸-4-브로모-7-메톡시-3-메틸벤즈이미다졸로부터 제조하였다. 헥산중 50% 아세트산에틸로 용출시키는 실리카상 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 목적 화합물을 얻었다(1.38g).
TLC Rf0.75(헥산중 50% 아세트산에틸)
중간체 16 7-메톡시-3-프로필-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸-4-카르복실산
4-브로모-7-메톡시-3-프로필-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸(0.69g)로부터 제조하였다. t-부틸 메틸 에테르로 분쇄하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(0.29g).
TLC Rf0.4(헥산 중 50% 아세트산에틸)
중간체 17 4-브로모-7-메톡시-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸
클로로포름(100㎖)중에 용해시킨 7-메톡시-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸 (5.0g)의 용액을 0℃로 냉각하고, N-브로모숙신이미드(4.5g)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 5% 메타중아황산 나트륨 수용액(50㎖)으로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공 중에서 증발시키고, 헥산중 25% 아세트산에틸로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(1.0g)
TLC Rf0.29(헥산 중 20% 아세트산에틸)
중간체 18 4-브로모-7-메톡시-3-(4-메톡시벤질)-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸
수소화나트륨(0.16g, 오일중 60% 분산)을 N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중에 용해시킨 4-브로모-7-메톡시-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸(1.0g) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 4-메톡시벤질 클로라이드(0.56㎖)와 촉매 요오드화 테트라부틸암모늄의 첨가전에 실온에서 10분 동안 교반하였다. 반응물을 90℃에서 6시간 동안 가열하고, 이어서 물(100㎖)에 붓고, 아세트산에틸(2×100㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(100㎖) 및 염수(50㎖)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공 중에서 증발시키고, 헥산 중 33% 아세트산에틸로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(0.52g).
TLC Rf0.31(헥산 중 20% 아세트산에틸)
중간체 19 7-메톡시-3-(4-메톡시벤질)-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸-4-카르복실산
테트라히드로푸란(50㎖) 및 물(15㎖)중의 4-브로모-7-메톡시-3-(4-메톡시벤질)-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸(520㎎), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ) 클로라이드(90㎎), 트리페닐포스핀(110㎎) 및 트리에틸아민(1.8㎖)의 혼합물을 1240 kPa(180psi)의 일산화탄소의 분위기하에서, Parr 장치에서 80℃로 가열하였다. 5일후, 혼합물을 주위온도로 냉각시키고, 진공 중에서 농축하였다. 이것을 1M 수산화나트륨 용액으로 염기화하고, 아세트산에틸(2×50㎖)로 추출하였다. 수용액층을 빙초산을 사용하여 pH 6으로 산성화시키고, 아세트산에틸(2×75㎖)로 추출하였다. 합쳐진 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공 중에서 증발시켜 유백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(310㎎).
TLC Rf0.12(헥산 중 50% 아세트산에틸)
중간체 20 2-에틸-4-히드록시벤족사졸
2-아미노레조르시놀 염산염(5.0g) 및 트리에틸오르토프로피오네이트(13.7㎖)의 혼합물을 물(140㎖) 및 에탄올(35㎖)의 혼합물에 붓기 전에, 150℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 격렬하게 교반하였다. 생성되는 침전물을 여과하고, 건조시켜서 베이지색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(4.11g).
TLC Rf0.40(헥산 중 50% 아세트산에틸)
중간체 21 4-히드록시벤족사졸
2-아미노레조르시놀 염산염(2g) 및 트리에틸클로로포르메이트(4.5㎖)을 질소하에서 3시간동안 가열, 환류하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물을 물(70㎖) 및 에탄올(20㎖)의 혼합물에 부었다. 혼합물을 30분동안 격렬하게 교반하고, 이어서 실온에서 밤새 방치했다. 형성된 베이지색 침전물을 여과로 모으고, 톨루엔과 함께 공비 건조하여 베이지색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(1.2g).
중간체 22 2-에틸-4-메톡시벤족사졸
2-에틸-4-히드록시벤족사졸(4.17g)을 테트리히드로푸란(73㎖)중에 실온에서 용해하였다. 이 용액에 요오드화 테트라부틸암모늄을 첨가하고, 이어서 물(40㎖)에 용해시킨 수산화 나트륨(3.89g) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 요오드메탄(3.13㎖)의 첨가 전에 10분 동안 교반하였다. 이어서, 교반을 밤새 계속하였다. 조혼합물을 실리카상에서 증발시키고, 헥산 중 25% 아세트산에틸, 이어서 헥산 중 50% 아세트산에틸로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 밀짚 색깔의 액체로서 표제 화합물을 얻었다(3.05g).
TLC Rf0.50(헥산 중 50% 아세트산에틸)
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
중간체 23 4-메톡시벤족사졸
4-히드록시벤족사졸로부터 제조하여 갈색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(90㎎).
TLC Rf0.41(헥산 중 50% 아세트산에틸)
중간체 24 2-(1-히드록시에틸)-4-메톡시벤족사졸
4-메톡시벤족사졸(6.0g)을 테트라히드로푸란(225㎖)중에 용해시키고, 질소하에서 -78℃로 냉각하였다. 여기에 n-부틸리튬(헥산 중 1.6M 용액 26.5㎖)을 첨가하고, 혼합물을 마그네슘 브로마이드 에테레이트(11.5g)의 첨가 전에 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성되는 불균질 혼합물을 -45℃에서 15분 동안 교반하고, 이어서 -78℃로 냉각하였다. 아세트알데히드(2.3㎖)의 용액을 미리 냉각시킨 주사기로 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 실온으로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 이것을 중탄산 나트륨 수용액(50㎖, 서서히)으로 급냉시키고, 테트라히드로푸란을 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(3×150㎖)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공 중에서 증발시키고, 헥산중 30 내지 50% 아세트산에틸로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(6.25g).
TLC Rf0.14(헥산 중 30% 아세트산에틸)
중간체 25 2-아세틸-4-메톡시벤족사졸
디클로로메탄(6.5㎖)중에 용해시킨 염화 옥살릴(25㎖)의 용액을 질소 존재하에서 -55℃로 냉각하였다. 여기에 디클로로메탄(1.3㎖)중에 용해시킨 디메틸설폭사이드 용액(0.44㎖)을 적가하고, 혼합물을 디클로로메탄(2.5㎖)중에 용해시킨 2-(1-히드록시에틸)-4-메톡시벤족사졸(0.5g) 용액의 첨가 전에 -55℃에서 5분간 교반하였다. 교반을 -55℃에서 15분 동안 계속하고, 이어서 트리에틸아민(1.8㎖)을 첨가하엿다. 혼합물을 -55℃에서 5분간 교반하고, 이어서 실온으로 가온시켰다. 이것을 물(25㎖)에 붓고, 층을 분리하였다. 수용액층을 디클로로메탄(20㎖)로 추출하였다, 합쳐진 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공 중에서 증발시키고, 헥산중 30% 아세트산에틸로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(350㎎).
TLC Rf0.45(헥산 중 50% 아세트산에틸)
중간체 26 4-메톡시-2-(2-메틸-[1,3]-디옥솔란-2-일)벤족사졸
2-아세틸-4-메톡시벤족사졸(200㎎), p-톨루엔설폰산(239㎎), 에틸렌 글리콜(0.29㎖) 및 톨루엔(10㎖)을 딘-스타크 조건(Dean-Stark conditions)하에서 2시간 동안 가열, 환류하였다. 실온으로 냉각 후, 톨루엔을 증발시키고, 잔류물을 물(20㎖)과 아세트산에틸(20㎖) 사이에 분배하였다. 수용액층을 아세트산 에틸(20㎖)로 추출했다. 합쳐진 유기층을 물(40㎖), 중탄산 나트륨 수용액(2×40㎖) 및 물(40㎖)의 순서로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공 중에서 증발시키고, 헥산중 30% 아세트산에틸로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(129㎎).
TLC Rf0.32(헥산중 30% 아세트산에틸)
중간체 27 7-브로모-2-에틸-4-메톡시벤족사졸
2-에틸-4-메톡시벤족사졸(2.81g)을 질소 존재하에 메탄올(80㎖)중에 용해시키고, 이 용액을 -78℃로 냉각하였다. 여기에 브롬(0.73㎖)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 3.5시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 아세트산에틸과 중탄산 나트륨 수용액 사이에 분배하였다. 합쳐진 유기층을 5% 메타중아황산 나트륨 수용액으로 세척하고, 실리카상에서 증발시키고, 헥산중 20 내지 50% 아세트산에틸로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 담황색 액체로서 표제 화합물과 2-에틸-4-메톡시벤족사졸의 혼합물을 얻었다(2.28g).
TLC Rf0.50(헥산 중 50% 아세트산에틸)
중간체 28 2-에틸-4-메톡시벤족사졸-7-카르복실산
테트라히드로푸란(19㎖)과 물(6.2㎖)중의 7-브로모-2-에틸-4-메톡시벤족사졸 (0.7g), 트리페닐포스핀(0.273g), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)클로라이드 (0.125g) 및 트리에틸아민(3.9㎖)의 혼합물을 140psi의 일산화탄소 가스의 분위기 하에서, Parr 장치에서 3일 동안 80℃로 가열하였다. 이어서, 혼합물을 주위온도로 냉각하고, 진공 중에서 농축하였다. 이것을 1M 수산화 나트륨 용액을 사용하여 pH 14로 염기화하고, 아세트산에틸(2×50㎖)로 추출하였다. 수용액층을 빙초산을 사용하여 pH 5로 산성화하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합쳐진 디클로로메탄 추출물을 건조하고(MgSO4), 진공 중에서 증발시켜 베이지색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(0.40g).
TLC Rf0.30(헥산 중 50% 아세트산에틸)
중간체 29 7-브로모-4-메톡시-2-(2-메틸-[1,3]-디옥솔란-2-일)벤족사졸
4-메톡시-2-(2-메틸-[1,3]-디옥솔란-2-일)벤조옥사졸(129㎎), N-브로모숙신이미드(107㎎) 및 아세토니트릴(5㎖)을 합치고, 질소 존재하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물(20㎖)과 아세트산에틸(20㎖) 사이에 분배하였다. 수용액층을 아세트산에틸(20㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 물(2×50㎖)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공 중에서 증발시키고, 헥산 중 30% 아세트산에틸로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(95㎎).
TLC Rf0.41(헥산중 30% 아세트산에틸)
다음의 화합물을 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 30 7-브로모-4-메톡시벤족사졸
4-메톡시벤족사졸로부터 제조하여 표제 화합물을 얻었다(635㎎).
TLC Rf0.51(헥산 중 30% 아세트산에틸)
중간체 31 4-메톡시-2-(2-메틸-[1,3]-디옥솔란-2-일)벤족사졸-7-카르복실산
7-브로모-4-메톡시-2-(2-메틸-[1,3]-디옥솔란-2-일)벤족사졸(480㎎), 아세트산 팔라듐(34㎎), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(126㎎), 트리에틸아민(0.21㎖), 물(15㎖) 및 테트라히드로푸란(30㎖)을 합치고, 1035kPa의 일산화탄소하에서, Parr 장치에서 3일동안 90℃로 가열하였다. 실온으로 냉각후, 테트라히드로푸란을 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸(50㎖)과 물(50㎖) 사이에 분배하였다. 수용액층을 아세트산에틸(50㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공 중에서 증발시키고, 아세트산에틸로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로 표제 화합물을 얻었다(190㎎).
TLC Rf0.51(아세트산에틸)
중간체 32 4-메톡시벤족사졸-7-카르복실산
7-브로모-4-메톡시벤족사졸(630㎎), 트리에틸아민(3.85㎖), 트리페닐포스핀(290㎎), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 클로라이드(88㎎), 물(20㎖) 및 테트라히드로푸란(40㎖)을 합치고, 1035kPa(150psi)의 일산화탄소하에서, Parr 장치에서 3일 동안 90℃로 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 테트라히드로푸란을 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸(50㎖)과 물(50㎖) 사이에 분배하였다. 수용액층을 아세트산으로 pH4로 산성화시키고, 층을 분리하였다. 수용액층을 아세트산에틸(2×30㎖)로 추출하고, 이어서 디클로로메탄(2×30㎖)으로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공 중에서 증발시켰다. 잔류물을 아세트산에틸로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 디에틸 에테르로 분쇄하여, 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(125㎎). 방치 후, 백색 고형물이 여과에 의해 분리된 물층에 침전되고, 45℃에서 1시간 동안 진공 중에서 건조하여 백색 고형물로서 표제 화합물의 추가분을 얻었다(49㎎).
TLC Rf0.50(아세트산에틸)
실시예 1 8-메톡시퀴녹살린-5-[N-(3,5-디클로로피리드-4-일)]카르복사미드
불활성 분위기 하에서, 디클로로메탄(16㎖)중에 용해시킨 8-메톡시퀴녹살린-5-카르복실산(0.19g)의 용액을 염화 옥사릴(0.3㎖)로 처리하고, 이어서 N,N-디메틸포름아미드 2방울을 떨어뜨리고, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시키고, 건조 톨루엔(2×15㎖)으로 공비하여 갈색 고형물로서 산염화물 2염산염을 얻었다(0.3g). 건조 N,N-디메틸포름아미드(10㎖)에 용해시킨 이 고형물의 용액을 이미 1시간 동안 주위 온도에서 교반시킨 4-아미노-3,5-디클로로피리딘(0.16g), 수소화나트륨(0.15g; 오일중 60% 분산) 및 N,N-디메틸포름아미드(10㎖)의 혼합물에 60℃에서 첨가하였다. 2시간 후에, 혼합물을 진공 중에서 증발시키기 전에, 밤새 냉각시켰다. 잔류물을 뜨거운 아세트산 에틸을 이용하여 실리카 패드를 통과시켜 여과시키고, 여액을 진공 중에서 증발시켜 또 다른 잔류물을 얻었다. 이것을 용출제으로서 아세트산에틸 중 10% 메탄올을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(0.09g).
TLC Rf0.65(아세트산에틸중 10% 메탄올)
mp 205 내지 208℃
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 2 2-아세틸-7-메톡시-3-메틸벤즈이미다졸-4-[N-(피리딘-4-일)]카르복사미드
2-아세틸-7-메톡시-3-메틸벤즈이미다졸-4-카르복실산(0.05g)과 4-아미노피리딘(0.18g)으로부터 제조하였다. 아세트산에틸 중 10% 메탄올로 용출시키는 실리카상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(0.10g).
TLC Rf0.31(아세트산에틸 중 10% 메탄올)
mp 274-275℃
실시예 3 7-메톡시-3-메틸-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸-4-[N-(3,5-디클로로피리드-4-일)]카르복사미드
질소 존재하에서 디클로로메탄(20㎖)중에 용해시킨 7-메톡시-3-메틸-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸-4-카르복실산(0.40g)을 염화 옥사릴(0.28㎖)로 처리하고, 이어서 N,N-디메틸포름아미드 2방울을 첨가하고, 밤새 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 중에서 증발시켜 갈색 고형물로서 산 염화물 염산염을 얻었다. 이 고형물을 건조 N,N-디메틸포름아미드(10㎖)중에 용해시킨 용액을 이미 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨 4-아미노-3,5-디클로로피리딘(0.29g), 수소화나트륨(0.30g; 60% 분산) 및 N,N-디메틸포름아미드(10㎖)의 혼합물에 주위온도에서 첨가하였다. 2시간 후에, 혼합물을 진공중에서 증발시키기 전에 밤새 냉각하였다. 잔류물을 용출제로서 헥산중 50% 아세트산에틸을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(0.16g).
TLC Rf0.34(헥산 중 50%아세트산에틸)
mp 228-229℃
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 4 7-메톡시-3-프로필-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸-4-[N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)]카르복사미드
7-메톡시-3-프로필-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸-4-카르복실산(0.28g)과 4-아미노-3,5-디클로로피리딘(0.18g)으로부터 제조하였다. 헥산 중 40% 아세트산에틸로 용출시키는 실리카상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(0.006g)
TLC Rf0.21 (헥산 중 40%아세트산에틸)
mp 246-247℃
실시예 5 2-아세틸-7-메톡시-3-메틸벤즈이미다졸-4-[N-(3,5-디클로로피리드-4-일)]카르복사미드
2-아세틸-7-메톡시-3-메틸벤즈이미다졸-4-카르복실산(1.38g)으로부터 제조하였다. 디클로로메탄 중 10% 메탄올로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 베이지색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(0.75g).
TLC Rf0.5(디클로로메탄 중 10% 메탄올)
mp 290-291℃
실시예 6 2-에틸-4-메톡시벤족사졸-7-[N-(4-피리딜)]카르복사미드
염화 옥살릴(0.32㎖)을 질소 존재하에서 실온에서 디클로로메탄(20㎖)중에 용해시킨 2-에틸-4-메톡시벤족사졸-7-카르복실레이트(0.40g)의 용액에 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 건조 N,N-디메틸포름아미드(2방울)을 첨가하였다. 교반을 밤새 계속하여 황색 용액을 얻고, 이것을 진공 중에서 증발건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(20㎖)중에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.53㎖)을 첨가하고, 이어서, 4-아미노피리딘(0.20g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이것을 실리카상에서 증발시키고, 디클로로메탄과 이어서 디클로로메탄중 10% 메탄올로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황갈색 고형물로 표제 화합물을 얻었다(0.08g)
TLC Rf0.45(아세트산에틸 중 10% 메탄올)
mp 140-142℃
실시예 7 2-에틸-4-메톡시벤족사졸-7-[N-(3,5-디클로로피리드-4-일)]카르복사미드
디클로로메탄(60㎖)중의 2-에틸-4-메톡시벤족사졸-7-카르복실레이트 (1.24g), 4-디메틸아미노피리딘(촉매량), 4-니트로페놀(1.17g) 및 I-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(1.6g)을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실리카상에서 증발시키고, 헥산중 50% 아세트산 에틸로 용출시켜 크로마토그래피하여 4-니트로페닐-2-에틸-4-메톡시벤족사졸-7-카르복실레이트를 얻었다. 4-아미노-3,5-디클로로피리딘(0.57g)을 질소 존재하에 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중에 용해시켰다. 수소화나트륨(0.20g, 60% 분산)을 첨가하고, 혼합물을 4-니트로페닐 에스테르(1.2g)의 첨가 전에 5시간 동안 교반하고, 추가로 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실리카상에서 증발시키고, 헥산중 50% 아세트산에틸로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 분리하였다(0.44g).
TLC Rf0.20(헥산중 50%아세트산에틸)
질량 스펙트럼(CI)[M+H]+관찰됨
실시예 8 2-에틸-4-메톡시벤족사졸-7-[N-(3,5-디클로로피리딘-4-일-N-옥사이드)]카르복사미드
클로로포름(10㎖)중에 용해시킨 2-에틸-4-메톡시벤족사졸-7-[N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)]카르복사미드(0.05g)의 용액을 아세트산(0.03㎖)중 36-40% 과아세트산으로 처리하고, 실온에서 14일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(20㎖)과 물(20㎖) 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 여액을 진공 중에서 증발시켰다. 아세트산에틸 중 10% 메탄올로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(0.018g).
TLC Rf0.38(아세트산에틸 중 10% 메탄올)
mp 201-203℃
실시예 9 4-메톡시벤족사졸-7-[N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)]카르복사미드
디클로로메탄(30㎖)중의 4-메톡시벤족사졸-7-카르복실산(0.16g), 디메틸아미노피리딘(촉매량), 4-니트로페놀(0.17g) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.17g)의 혼합물을 질소 존재하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄(20㎖)으로 희석하고, 물(2×50㎖)로 세척하였다. 합쳐진 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공 중에서 증발시켜 4-니트로페닐 4-메톡시벤족사졸-7-카르복실레이트를 얻었다. 4-아미노-3,5-디클로로피리딘(0.15g)을 질소 존재하에 실온에서 N,N-디메틸포름아미드(5㎖)중에 용해시켰다. 수소화나트륨(40㎎, 기름중 60% 분산)을 첨가하고, 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 4-니트로페닐 에스테르(0.26g)의 첨가 전에 1시간 동안 교반하였다. 60시간 동안 교반한 후에, N,N-디메틸포름아미드를 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 아세트산에틸(40㎖)과 물(40㎖) 사이에 분배하였다. 합쳐진 유기층을 물(2×40㎖)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고, 실리카상에서 증발시키고, 헥산중 50% 아세트산에틸로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(51㎎).
TLC Rf0.19(헥산중 50%아세트산에틸)
mp 193-194.5℃
이하의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 10 7-메톡시-3-(4-메톡시벤질)-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸-4-[N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)]카르복사미드
7-메톡시-3-(4-메톡시벤질)-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸-4-카르복실산으로부터 제조하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(140㎎).
TLC Rf0.35(헥산 중 50% 아세트산에틸)
mp 184.5-186℃
실시예 11 2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-4-메톡시벤족사졸-7-[N-[(3,5-디클로로피리딘-4-일)]카르복실레이트
2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-4-메톡시벤족사졸-7-카르복실산으로부터 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(58㎎).
TLC Rf0.61(아세트산에틸)
mp 155-157℃
실시예 12 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-7-메톡시-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸-4-카르복사미드
7-메톡시-3-(4-메톡시벤질)-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸-4-[N-(3,5-디클로로피리드-4-일)]카르복사미드(50㎎)을 트리플루오로아세트산(3㎖)중에서 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 과량의 트리플루오로아세트산을 진공중에서 제거하고, 잔류물을 아세트산에틸(25㎖)과 중탄산 나트륨 수용액(25㎖) 사이에 분배하였다. 수용액층을 아세트산에틸(25㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 황산 마그네슘으로 건조하고, 진공 중에서 증발시켜 고형물을 얻었고, 이 고형물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 유백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(19㎎).
TLC Rf0.30(헥산중 50% 아세트산에틸)
mp 300-301℃
실시예 13 2-(1-히드록시이미노)에틸-7-메톡시-3-메틸벤즈이미다졸-4-[N-(3,5-디클로로피리딜)]카르복사미드
톨루엔(40㎖)중의 2-아세틸-7-메톡시-3-메틸벤즈이미다졸-4-[N-(3,5-디클로로피리드-4-일)]카르복사미드(0.60g), 히드록실아민 염산염(1.05g) 및 피리딘(1.22㎖)의 혼합물을 딘-스타크 조건하에서 21시간 동안 가열, 환류하였다. 용매를 진공 중에서 증발시키고, 잔류물을 물로 분쇄하고, 여과해 버렸다. 침전물을 진공 중에서 건조하여 베이지색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(0.57g).
mp 272-273℃
질량 스펙트럼 [M+H]+관찰됨
실시예 14 3-메틸-2-(1-(2-메틸티아졸-4-일메톡시)이미노에틸)-7-메톡시벤즈이미다졸-4-[N-(3,5-디클로로피리드-4-일)]카르복사미드
수소화나트륨(60%, 43㎎)을 디메틸포름아미드(20㎖)중에 용해시킨 2-(1-히드록시이미노)에틸-7-메톡시-3-메틸벤즈이미다졸-4-[N-(3,5-디클로로피리딜)]카르복사미드(200㎎)의 용액에 불활성 분위기하에 실온에서 첨가하였다. 1시간 후, 4-클로로메틸-2-메틸티아졸(217㎎)과 디메틸포름아미드(5㎖)을 첨가하고, 교반을 실온에서 18시간 동안 계속하였다. 반응물을 물(25㎖)의 첨가로 급냉시키고, 아세트산에틸(3×25㎖)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 건조하고(황산 마그네슘), 여과하고, 실리카겔상에서 증발시켰다. 아세트산에틸로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(28㎎).
mp 220-221℃
질량 스펙트럼 [M+H]+관찰됨
다음의 화합물을 유사한 방법으로 제조하였다.
실시예 15 3-메틸-2-[1-(3-디메틸아미노프로필옥시)이미노에틸]-7-메톡시벤즈이미다졸-4-[N-(3,5-디클로로피리드-4-일)카르복사미드
2-(1-히드록시이미노)에틸-7-메톡시-3-메틸벤즈이미다졸-4-[N-(3,5-디클로로피리딜)]카르복사미드(330㎎) 및 N,N-디메틸아미노프로필 클로라이드 염산염(383㎎)을 사용하여 제조하였다. 디클로로메탄중 20% 메탄올로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(96㎎).
TLC Rf0.25(디클로로메탄 중 20% 메탄올)
mp 186-187℃
분석 방법
식(ⅰ)의 화합물의 포스포디에스테라제 Ⅳ 억제 활성을 확인하기 위해 사용된 분석은 Schilling et al, Anal. Biochem. 216:154(1994), Thompson and Strada, Adv. Cycl. Nucl. Res. 8:119(1979) 및 Gristwood and Owen, Br. J. Pharmacol. 87:91P(1986)에 기재된 것과 같은 표준 분석 방법이다.
식(ⅰ)의 화합물은 이들 분석에서 포스포디에스테라제 Ⅳ-관련 질병 상태를 치료하는데 유용하다고 믿어지는 것들과 일치하는 수준에서 활성을 나타냈다.
인간 단핵세포에서 TNF 생성을 억제하는 식(ⅰ)의 화합물의 능력은 다음과 같이 측정하였다. 말초 혈액 단핵 세포를 표준 방법에 의해 새로이 채취한 피로부터 제조하였다. 세포를 억제제 존재 및 부재하에 RPMI 1640 + 1% 태아소혈청에 펼쳐놓았다. LPS(100ng/㎖)을 첨가하고, 배양액을 95% 공기/5% CO2의 분위기하에서 37℃에서 22시간 동안 배양하였다. 상징액을 시판되는 키트를 사용하여 ELISA에 의해 TNFα에 대해서 시험하였다
피부 호산구증다증 모델에서 생체내 활성은 Hellewell et al, Br. J. Pharmacol. 111:811(1994) 및 Br.J.Pharmacol. 110:416(1993)에 기재된 방법을 사용하여 측정하였다. 폐 모델에서 활성은 Kallos and Kallos, Int. Archs. Allergy Appl. Immunol. 73:77(1984) 및 Sanjar et al, Br. J. Pharmacol. 99:679(1990)에 기재된 방법을 사용하여 측정하였다.
추가의 폐 모델(이것은 초기 및 후기 단계-천식 반응의 억제 및 또한 기도 과반응성의 억제를 측정한다)은 Broadley et al, Pulmonary Pharmacol. 7:311(1994), J. Immunological Methods 190:51(1996) 및 Birtish J. Pharmacol. 116:2351(1995)에 기재되어 있다. 본 발명의 화합물은 이 모델에서 활성을 나타냈다.

Claims (19)

  1. 다음 식(ⅰ)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염.
    화학식 i
    여기서, (1) X는 N이고, (a) Z는 =CR1-CR2= 이고, Y는 N이고, (b) Z는 =CR1-이고, Y는 O, S 또는 NR4이거나, 또는 (c) Z는 =CR1-N=이고, Y는 CR2이거나, 또는 (2) X는 NR4이고, Z는 -CR1= 이고, Y는 N이고;
    Q는 O 또는 S이고;
    R1과 R2는 서로 동일하거나 또는 다르고, 각각 COR6, C(=NOR6)R13, 알킬-C(=NOR6)R13, NR8R9, CON(R6)2, 할로겐, CF3, CN, CO2H, CO2R10, R6, CO-het(여기서, het는 고리의 N 원자를 통해 부착되고, 하나 이상의 R14로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리(예를 들면, 모르폴린 또는 피페리딘))기 이거나, 또는 하기 기이고;
    R3는 OH, 티오알킬, 또는 하나 이상의 할로겐으로 각각 임의로 치환된 C1-6알콕시 또는 시클로알콕시이고;
    R4는 H 또는 알킬이고;
    R5는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들중 하나는 할로겐, 임의로 할로겐 치환 알킬, 히드록시, 임의로 할로겐 치환 알콕시, CO2H, CO2R10, CONR11R12, COR10, SO2R10, SO2NR11R12, NR8R9및 CN에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    각각의 R6는 독립적으로 H, 또는 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 아릴알킬, 헤테로아릴아킬 및 헤테로시클로알킬에서 선택된 기이고, 이들 기중 어느 것도 R7과 어느 위치에서 임의로 치환될 수 있고;
    R7은 알킬, 히드록시, OR10, NR8R9, CN, CO2H, CO2R10, CONR11R12또는 COR10이고;
    R8은 H, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 헤테로시클로알킬, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아릴카르보닐, 헤테로아릴카르보닐, 헤테로시클로카르보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 헤테로아릴설포닐 또는 헤테로시클로설포닐이고; R9는 H, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 아랄킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클로알킬이고; 또는 NR8R9는 R14로 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리(모르폴린 또는 피페리딘)이고;
    R10은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
    R11및 R12은 서로 동일하거나 서로 다른 것으로, 각각 H 또는 R10이고,
    R13은 하나 이상의 R7으로 임의로 치환된 R10이고;
    R14는 알킬, 아릴알킬, 또는 헤테로아릴알킬이고; 및
    R15는 알킬이고, V는 O 또는 S이고, n는 2 내지 4이다.
  2. 제 1항에 있어서, R3는 메톡시인 화합물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R4는 H인 화합물.
  4. 제 1항 내지 제 3항중 어느 하나의 항에 있어서, R5는 임의로 치환된 4-피리딜 또는 임의로 치환된 4-피리딜-N-옥사이드인 화합물.
  5. 제 1항 내지 제 4항중 어느 하나의 항에 있어서, X는 N인 화합물.
  6. 제 1항 내지 제 5항중 어느 하나의 항에 있어서, R1및 R2는 독립적으로 COR6, C(=NOR6)R13, CF3, CN, R6또는 상기 시클릭 기인 화합물.
  7. 제 1항 내지 제 6항중 어느 하나의 항에 있어서, R1및 R2는 서로 동일하거나 서로 다른 것으로, 각각 COR6, C(=NOR6)R13, 알킬-C(=NOR6)R13, NR8R9, CON(R13)2, 할로겐, CF3, CN, CO2H, CO2R10또는 R6이고; R3는 OH, 티오알킬 또는 임의로 치환된 알콕시이고; R5는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이들중 어느 것도 할로겐, 알킬, 히드록시, 알콕시, CO2H, CO2R10, CONR11R12, COR10, SO2R10, SO2NR11R12, NR8R9및 CN중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있고, R7는 알킬이 아니고, 및 R8과 R9는 서로 독립적인 화합물.
  8. 제 7항에 있어서, Q는 O이고; R1과 R2는 서로 동일하거나 또는 다른 것으로, 각각 COR13, C(=NOR10)R13, CN, CO2H, CO2R10,CONR11R12또는 R6이고; R3는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 C1-6알콕시이고; R6는 H, 또는 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 아릴알킬, 헤테로아릴아킬 및 헤테로시클로알킬에서 선택된 기이고, 이들 기중 어느 것도 R7과 어느 위치에서 임의로 치환될 수 있고; R10은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬 또는 헤테로시클로알킬이고; 및 R11및 R12은 서로 동일하거나 서로 다른 것으로, 각각 H 또는 R10인 화합물.
  9. 제 1항에 있어서, 화합물은 8-메톡시퀴녹살린-5-[N-2,6-디클로로피리드-4-일)]카르복사미드인 화합물.
  10. 제 1항에 있어서, 화합물은
    2-트리플루오로메틸-3-메틸-7-메톡시벤즈이미다졸-4-[N-(3,5-디클로로피리드-4-일)]카르복사미드;
    2-에틸-4-메톡시벤족사졸-7-[N-(4-피리딜)]카르복사미드; 및
    2-에틸-7-메톡시벤족사졸-4-[N-(3,5-디클로로피리드-4-일)]카르복사미드에서 선택되는 것인 화합물.
  11. 제 1항에 있어서, 화합물은
    2-아세틸-7-메톡시-3-메틸벤즈이미다졸-4-[N-(피리딘-4-일)]카르복사미드,
    7-메톡시-3-프로필-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸-4-[N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)]카르복사미드,
    2-아세틸-7-메톡시-3-메틸벤즈이미다졸-4-[N-(3,5-디클로로피리드-4-일)]카르복사미드,
    2-에틸-4-메톡시벤족사졸-7-[N-(3,5-디클로로피리드-4-일)]카르복사미드'
    2-에틸-7-메톡시벤족사졸-4-[N-(3,5-디클로로피리딘-4-일-N-옥사이드)]카르복사미드
    4-메톡시벤족사졸-7-[N-(3,5-디크로로피리딘-4-일)]카르복사미드,
    7-메톡시-3-(4-메톡시벤질)-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸-4-[N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)]카르복사미드,
    2-(2-메틸-[1,3]디옥솔란-2-일)-4-메톡시벤족사졸-7-[N-(3,5-디클로로피리딘-4-일)]카르복실레이트,
    N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-7-메톡시-2-트리플루오로메틸벤즈이미다졸-4-카르복사미드,
    2-(1-히드록시이미노)에틸-7-메톡시-3-메틸벤즈이미다졸-4-[N-(3,5-디클로로피리딜)]카르복사미드,
    3-메틸-2-1-(2-메틸티아졸-4-일메톡시)이미노에틸)-7-메톡시벤즈이미다졸-4-[N-(3,5-디클로로피리드-4-일)]카르복사미드 및
    3-메틸-2-[1-(3-디메틸아미노프로필옥시)이미노에틸]-7-메톡시벤즈이미다졸-4-[N-(3,5-디클로로피리드-4-일)]카르복사미드에서 선택되는 것인 화합물.
  12. 제 1항 내지 제 11항중 어느 하나의 항에 있어서, 화합물이 에난티오머 형태인 화합물.
  13. 제 1항 내지 제 12항중 어느 하나의 항에 따른 화합물과 제약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제로 이루어진 치료적 용도의 제약학적 조성물.
  14. 제 1항 내지 제 12항중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 함유하는 포스포디에스테라제 Ⅳ 또는 종양 괴사 인자의 억제에 의해 조절될 수 있는 질병 상태, 즉, 포스포디에스테라제 Ⅳ의 기능, 호산구(eosinopil) 축적 또는 호산구의 기능과 관련된 병리학적 상태 치료제.
  15. 제 14항에 있어서, 질병 상태는 염증 질병 또는 자가면역 질병인 치료제.
  16. 제 14항에 있어서, 질병 상태는 천식, 만성 기관지염, 만성 폐동맥 염증 질환, 만성 기도 폐쇄증, 과민성 피부염, 알레르기성 비염, 건선, 관절염, 류마티스성 관절염, 관절 염증, 궤양성 대장염, 크론스 질병, 과민성 습진, 발작, 골흡수 질환, 다중 경변증 및 장염증 질환중에서 선택되는 것인 치료제.
  17. 제 14항에 있어서, 질병 상태는 담마진, 알레르기성 결막염, 춘계 결막염, 눈의 염증, 눈에서의 알레르기성 반응, 호산성 육아종, 통풍 관절염, 및 다른 관절염 증상, 성인 호흡기 스트레스 신드롬, 요붕증, 각화증, 뇌의 노소, 다중경색 치매, 노인성 치매, 파킨슨병과 관련된 기억 손상, 울병, 심박동 정지, 간헐성 파행증, 류마티스성 척추염, 골관절염, 패혈증, 패혈증 발작, 내독성 발작, 그람 네가티브 패혈증, 독성 발작 신드롬, 뇌 말라리아, 규분증, 폐동맥 유육종증, 재주수 손상, 이식 대 숙주 반응, 이인자형이식 거부, 감염 관련 발열 또는 근통증, 말라리아, HIV, AIDS, ARC, 악액질, 켈로이드 형성, 반흔 조직 형성, 피레시스(pyresis), 전신 홍반성 낭창, 유형 I 진성 당뇨병, 바켓 질환, 아나필락시 양자반병 신장염, 만성 사구체신염, 백혈병, 만발성 운동장애, 효모 또는 곰팡이 감염, 위보호가 요구되는 증상 및 자극과 고통과 관련된 신경성 염증 질환중에서 선택되는 것인 치료제.
  18. 제 14항에 있어서, 질병 상태는 천식인 치료제.
  19. 제 14항에 있어서, 질병 상태는 만성 기도 폐쇄증, 만성 기관지염 또는 만성 폐동맥 염증 질환인 치료제.
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