KR20000052893A - 라미부딘 및 지도부딘을 함유하는 제약 조성물 - Google Patents
라미부딘 및 지도부딘을 함유하는 제약 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
인간 면역결핍증 바이러스 (HIV)를 억제하는 제약 조성물 및 HIV 감염 환자에게 라미부딘, 지도부딘 및 제약 활택제의 균질한 조합물을 항바이러스 약효를 달성하는 양으로 투여하는 것을 포함하는 HIV 억제 방법이 개시되어 있다.
Description
본 발명은 인간을 포함하는 포유류의 질병 치료에 유용한 약제 라미부딘 및 지도부딘을 단일 투여형으로 조합한 신규한 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 인간을 포함하는 포유류의 질병 치료에 유용한 약제 라미부딘 및 지도부딘을 단일 투여형으로 조합한 신규한 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 특히 바이러스 감염, 특히 인간의 면역결핍증 바이러스 (HIV)를 포함하는 레트로바이러스 감염을 치료하는데 유용하다.
HIV에 의해 후천성 면역 결핍 증후군 (AIDS) 및 만성 신경계 장애를 포함하는 여러 임상적 증상들이 유발된다. 최근에 나타난 여러 다약 치료 체계에 의해 HIV 감염 환자의 치료법이 극적으로 개선되었다. 이들 다약 체계 전의 치료는 종종 제한된 약효를 갖는 단일 약물에 국한되었다.
단일 약물 치료 체계는 전형적으로 장기간의 치료가 요구되어 원치 않는 부작용의 발생을 증가시킨다. 또한, 단일 약물 요법은 특히 HIV의 약제 내성 변체를 초래하는 HIV 바이러스의 돌연변이에 취약하다.
다약 요법의 사용에 의해 HIV의 약제 내성 균주의 발달이 감소되며, 이는 1종의 약물은 일반적으로 다른 약물에 대한 돌연변이와 상쇄될 것이기 때문이다. 다약 요법은 심지어 신체로부터 HIV를 제거하기에 충분한 시간 동안 HIV 바이러스의 복제를 억제할 수 있다.
HIV에 대한 현대 다약 치료의 성공에는 종종 식이요법에 매우 주의하면서 정확한 시간 간격으로 매일 여러 상이한 약물을 투여하는 것이 요구될 수 있는 복잡한 치료 체계에 엄격히 순응하는 것이 요구된다. 환자의 불순응은 이러한 복잡한 치료 체계에 수반되는 잘 공지된 문제점이다. 본 명세서에서 참고문헌으로 인용되는 문헌 (Goodman & Gilman, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 9th ed., pp. 1704-1705 (1996)) 참조. 환자의 불순응은 HIV의 치료에 있어서 중대한 문제점이며, 이는 이러한 불순응에 의해 HIV의 다약 내성 균주의 발생이 초래될 수 있기 때문이다.
통상적으로 HIV에 대한 다약 치료 체계에 포함되는 여러 화합물 중 두가지는 지도부딘 및 라미부딘이다. 라미부딘 (또한 3TC (상표명)으로 공지됨)은 화학적으로 (2R,시스)-4-아미노-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온으로서 공지된 합성 뉴글레오시드 동족체이다. 라미부딘은 또한 (-)-2',3'-디데옥시, 3'티아시티딘으로서 불리워 왔다. 라미부딘은 인간의 면역결핍증 바이러스 (HIV) 및 B형 간염과 같은 다른 바이러스에 대한 항바이러스 활성이 있는 것으로 입증되었다. 라미부딘은 상표명 EPIVIR (상표명)으로 글락소 웰컴사 (Glaxo Wellcome Inc.)로부터 상업적으로 이용가능하다. 라미부딘 및 HIV에 대한 그의 용도는 EP 제0382526호 및 WO 제91/17159호에 기재되어 있다. 라미부딘의 결정형은 WO 제92/21676호에 기재되어 있다. 라미부딘과 다른 역전사효소 억제제, 특히 지도부딘과의 조합물은 WO 제92/20344호에 기재되어 있다.
화학적으로 3'-아지도-3'-데옥시티미딘으로서 공지된 지도부딘은 HIV 및 다른 바이러스의 치료를 위한 상표명 RETROVIR (상표명)으로 글락소 웰컴사로부터 상업적으로 이용가능한 피리미딘 뉴글레오시드 동족체이다. 지도부딘은 또한 모두 본 명세서에서 참고문헌으로 인용되는 미국 특허 제4,818,538호, 동 제4,828,838호, 동 제4,724,232호, 동 제4,833,130호 및 동 제4,837,208호에 기재되어 있다.
1995년 11월, FDA는 성인 및 유아의 HIV-감염의 제1선 치료를 위해 지도부딘과 조합된 라미부딘의 사용을 촉진 공인하였다. 라미부딘은 공지된 HIV 복제 억제제와 함께 사용되는 경우 예기치 않은 잇점을 나타낸다. 특히, 라미부딘은 지도부딘과 함께 사용되는 경우 상승적 항바이러스 효과를 나타낸다. 조절된 임상실험에서, 라미부딘과 지도부딘의 조합 요법에 의해 HIV의 지도부딘-내성 돌연변이의 발생이 지연되었다.
제약 분말 및 과립내 활성 성분의 분리는 최종 투약형에서 활성 성분의 불균질한 분산물이 야기될 수 있는 널리 인지된 문제점이다. 분리에 기여하는 주요 인자 중 몇몇은 입자 크기, 형상 및 밀도이다. 분리는 특히, 상이한 밀도 및 입자 크기의 다중 활성 성분들을 함유하는 균질한 단일 정제를 제조하려는 경우 문제가 된다. 라미부딘 및 지도부딘을 함유하는 정제를 제조하려는 이전의 시도들은 이러한 분리 문제점들에 의해 까다롭게 방해되었다. 혼합 배합물이 초기에 균질할 지라도 활성 성분들은 물질의 취급 동안 그리고 정제 압착 전에 분리된다.
활택제는 미립자간 마찰을 감소시키므로써 과립 및 분말의 유동성을 개선시키는데 통상 사용되어온 물질이다. 본 명세서에서 참고문헌으로 인용되는 문헌 (Lieberman, Lachman, & Schwartz, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Volume 1, p. 177-178 (1989)) 참조. 활택제는 전형적으로 정제 압착 직전에 제약 조성물에 첨가되어 과립 물질의 정제 압착기의 다이 공동내로의 흐름을 용이하게 한다. 활택제에는 콜로이드 이산화규소, 석면이 없는 활석, 소듐 알루미노실리케이트, 칼슘 실리케이트, 분말 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 옥수수 전분, 소듐 벤조에이트, 칼슘 카르보네이트, 마그네슘 카르보네이트, 금속 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 징크 스테아레이트, 스테아로웨트 C, 전분, 전분 1500, 마그네슘 라우릴 설페이트 및 산화마그네슘이 포함된다.
제약 조성물내의 분리 문제점에 대한 연구에 의해 놀랍게도 활택제가 배합 조성물의 균질성을 증가시키고 돕는데 사용될 수 있다는 것이 입증되었다. 본 발명의 신규한 조성물에는 정제 압착전의 취급 동안 활성 성분의 균질성에 영향을 미치고 이를 유지하는데 활택제가 사용된다.
따라서, 본 발명의 목적은 활성 성분 라미부딘 및 지도부딘, 또는 이들의 제약적으로 허용가능한 유도체를 충분히 균질화된 형태로 조합한 제약 제형, 및 이 제약 제형을 사용하기 위한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 압착 이전의 물질을 취급하는 동안 제약 조성물내 활성 성분의 분리를 감소시키는데 활택제를 사용하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 제약적으로 허용가능한 균질성 척도에 의해 특징지워지는 혼합물을 초래하는 제약적으로 허용가능한 활택제와 함께 활성 성분 라미부딘 및 지도부딘, 또는 이들의 제약적으로 허용가능한 유도체를 조합한 제약 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 1종 이상의 제약적으로 허용가능한 담체 및 임의로는 다른 치료상 및(또는) 예방적 성분과 함께 지도부딘 또는 그의 제약적으로 허용가능한 유도체, 및 라미부딘 또는 그의 제약적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 제약 제형을 제공하는 것이다. 담체(들)은 제형의 다른 성분과 상용성이고, 그의 수용자에게 유해하지 않다는 의미로 제약적으로 허용가능해야 한다.
본 발명의 또다른 목적은 제약적 허용량의 라미부딘 및 지도부딘, 또는 이들의 제약적으로 허용가능한 유도체를 함유하는 간소화된 약물형을 제공하므로써 환자 순응성을 개선시키고자 하는 목적으로 HIV 및 다른 바이러스에 대한 치료 체계를 간소화시키는 것이다. 이들 목적 및 추가의 목적은 하기 본 발명의 상세한 설명으로부터 명백해질 것이다.
본 발명의 제1 면은
a) 안전 및 치료상 유효량의 라미부딘 또는 그의 제약적으로 허용가능한 유도체,
b) 안전 및 치료상 유효량의 지도부딘 또는 그의 제약적으로 허용가능한 유도체, 및
c) 제약적으로 허용가능한 활택제
를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 "안전 및 치료상 유효량"이라 함은 약물 또는 약제가 투여되는 포유류의 조직을 심하게 손상시킴 없이 인간 또는 다른 포유류내의 질병을 경감시키거나 또는 반전시키거나 또는 치료하는데 충분한 약물, 화합물, 조성물, 생성물 또는 약제의 양을 의미한다.
본 명세서에서 "제약적으로 허용가능한 유도체"라 함은 수용자에게 투여시 (직접 또는 간접적으로) 의도되는 활성 성분 또는 임의의 활성 대사물, 또는 이들의 잔류물을 제공할 수 있는 임의의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 이러한 에스테르의 염, 또는 임의의 다른 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 "안전 및 유효량"이라 함은 제제가 투여되는 포유류의 조직을 심하게 손상시킴 없이 연구자 또는 임상학자에 의해 추구되는 작용을 수행하는데 요구되는 제제의 양이다.
본 발명의 제2 또는 별도의 면은 포유류, 특히 인간내의 레트로바이러스 감염, 특히 HIV 감염을 치료, 반전, 경감 및 억제하기 위한, 상기 포유류에 안전 및 유효량의 본 발명에 따른 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 또는 별도의 면은 레트로바이러스 감염, 특히 HIV 감염의 치료용 약물의 제조시 라미부딘 또는 그의 제약적으로 허용가능한 유도체, 지도부딘 또는 그의 제약적으로 허용가능한 유도체, 및 제약적으로 허용가능한 활택제를 함께 사용하는 것을 제공한다.
본 명세서에서 "치료"라는 의미가 발병된 질병, 감염 또는 그의 징후의 예방 및 치료 모두로 확장된다는 것은 당업계의 숙련자들에 의해 인지될 것이다.
본 발명의 조성물에는 정제 압착전에 조성물 균질성을 유지하기 위한 안전 및 유효량의 제약적으로 허용가능한 활택제와 함께 안전 및 치료상 유효량의 3'-아지도-3'-데옥시티미딘 (지도부딘) 및 그의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 이들의 유도체, 안전 및 치료상 유효량의 (-)2',3'-디데옥시,3'-티아시티딘 (라미부딘) 및 그의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 이들의 유도체가 사용된다. 전형적으로 2종의 활성 성분의 입자 크기는 상이할 것이다. 제약 제형은 활성 성분들이 사실상 라미부딘, 지도부딘 및 활택제를 포함하는 최종 제형 부분 전반에 걸쳐 고르게 분산되어 있다는 의미로 균질하다. 예를 들어, 필름 코팅된 압착 정제의 경우, 활성 성분들은 정제 코어 전반에 걸쳐 고르게 분산되어 있다.
본 발명의 조성물에는 임의로는 통상 당업계에 사용되는 안전 및 유효량의 희석제, 안전 및 유효량의 붕해제, 및 안전 및 유효량의 윤활제, 또는 안전 및 유효량의 임의의 다른 부형제가 사용될 수 있다.
화학적으로 (2R,시스)-4-아미노-1-(2-히드록시메틸-1,3-옥사티올란-5-일)-(1H)-피리미딘-2-온 및 또한 (-)-2',3'-디데옥시, 3'티아시티딘으로서 공지된 라미부딘 (또한 3TC (상표명)으로서 공지됨)은 인간의 면역결핍증 바이러스 (HIV)에 대한 항바이러스 활성을 갖는 합성 뉴클레오시드 동족체이다.
시험관내 연구에 의해, 라미부딘은 세포내적으로 그의 활성 5'-트리포스페이트 대사물 (L-TP)로 포스포릴화된다. L-TP 작용의 원리 양식은 바이러스 DNA 쇄의 종결을 통한 역전사의 억제이다. L-TP에 의해 레트로바이러스 역전사효소의 RNA- 및 DNA-의존성 DNA 중합효소 활성도 또한 억제된다.
2',3'-디데옥시, 3'티아시티딘의 에난티오머는 HIV에 대해 등위이나, (-)-에난티오머 (라미부딘)은 (+)-에난티오머 보다 상당히 더 낮은 세포독성을 갖는다. 특히, (-)-에난티오머 (라미부딘), (-)2',3'-디데옥시, 3'티아시티딘은 사실상 (+)-에난티오머가 없이 제공되며, 즉 (+)-에난티오머가 약 10% w/w 이하, 특히 약 5% 이하, 더욱 특히 약 1% w/w 미만으로 존재한다. 라미부딘의 제조 방법은 특히, 모두 본 명세서에서 참고문헌으로 인용되는 WO 제92/20669호 및 WO 제95/29174호에 기재되어 있다.
본 명세서에서 "제약적으로 허용가능한 라미부딘의 유도체"라 함은 수용자에게 투여시 (직접 또는 간접적으로) 라미부딘 또는 임의의 항바이러스 활성 대사물 또는 이들의 잔여물을 제공할 수 있는 라미부딘의 임의의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 이러한 에스테르의 염, 또는 임의의 다른 화합물을 의미한다.
화학적으로 3'-아지도-3'-데옥시티미딘으로서 공지된 지도부딘은 피리미딘 뉴클레오시드 동족체이다. 지도부딘은 세포내적으로 지도부딘 트리포스페이트로 효소적으로 전환된다. 지도부딘 트리포스페이트는 HIV 바이러스 RNA 의존성 DNA 중합효소 (역전사)를 방해하고, 따라서 바이러스의 복제를 억제한다.
본 명세서에서 "제약적으로 허용가능한 지도부딘의 유도체"라 함은 수용자에게 투여시 (직접 또는 간접적으로) 지도부딘 또는 임의의 항바이러스 활성 대사물 또는 이들의 잔류물을 제공할 수 있는 지도부딘의 임의의 제약적으로 허용가능한 염, 용매화물, 에스테르 또는 이러한 에스테르의 염, 또는 임의의 다른 화합물을 의미한다. 지도부딘의 제조 방법은 본 명세서에 참고문헌으로 인용되는 미국 특허 출원 제5,011,829호에 기재되어 있다.
활택제는 미립자간 마찰을 감소시키므로써 과립 및 분말의 유동성을 개선시키는데 통상 사용되어온 물질이다. 모두 본 명세서에서 참고문헌으로 인용되는 문헌 (Remington, "The Science & Practice of Pharmacy", p. 1619, 19th ed. (1995)) 및 (Lieberman, Lachman, & Schwartz, "Pharmaceutical Dosage Forms": Tablets, Volume 1, p. 177-178 (1989)) 참조. 유동성을 개선시키는 것은 정제 압착기의 막힘 및 기능장애를 경감시키고, 정제 중량 변화를 최소화시키는 것을 돕는다. 활택제는 전형적으로 정제 압착 직전에 제약 조성물에 첨가되어 과립 물질의 정제 압착기의 다이 공동내로의 흐름을 용이하게 한다. 통상 사용되는 활택제는 또한 콜로이드 실리카로서 칭하는 이산화규소 (SiO2), 발연 이산화규소, 발연 실리카, 경질의 무수 규산, 또는 규산 무수물이 있다. 이산화규소는 상표명 AEROSIL (상표명) 및 CABO-SIL (상표명)으로 시판된다. 다른 활택제에는 석면이 없는 활석, 소듐 알루미노실리케이트, 칼슘 실리케이트, 분말 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 옥수수 전분, 소듐 벤조에이트, 칼슘 카르보네이트, 마그네슘 카르보네이트, 금속 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 징크 스테아레이트, 스테아로웨트 C, 전분, 전분 1500, 마그네슘 라우릴 설페이트 또는 산화마그네슘이 포함된다.
유동성을 개선시키기 위한 활택제의 능력은
(i) 조성물의 다른 성분의 화학적 특성과 관련된 이들의 화학적 특성, 및
(ii) 과립 또는 분말 조성물의 활택제 및 다른 성분의 크기, 형상 및 분포와 같은 물리적 특성, 뿐만 아니라 조성물의 수분 함량 및 온도
에 따라 좌우된다.
본 발명자들은 제약 조성물, 분말 및 과립내의 활성 성분 분리의 문제점을 연구하여 놀랍게도 활택제가 활성 성분들의 분리를 감소시키고, 따라서 제약 조성물, 분말 및 과립의 균질성을 개선시키는데 사용될 수 있다는 것을 발견하였다. 본 발명은 활택제 0.05% 내지 약 10.0%를 사용한다. 약 0.05% 미만을 사용하는 경우 균질성이 충분치 않고, 10.0%를 넘는 양으로 사용하는 경우 추가의 균질성은 얻어지지 않는다.
이산화규소는 바람직한 활택제이며, 이는 이것이 비교적 불활성이기 때문이다. 이산화규소의 바람직한 형태는 발연 콜로이드 이산화규소이며, 이것은 극미소 발연 실리카이다. 이것은 경질의 비모래질 무정형 분말이다. 특히 콜로이드 이산화규소 약 0.05% 내지 약 1.0%가 사용되며, 이는 약 0.05% 미만을 사용하는 경우 균질성이 충분치 않고, 1.0%를 넘는 양으로 사용하는 경우 추가의 균질성이 얻어지지 않기 때문이다.
활택제가 유동성을 개선시키는데 사용되는 경우, 이들은 전형적으로 윤활 단계 동안 압착 직전에 조성물에 첨가된다. 본 명세서에서 참고문헌으로 인용되는 문헌 (Remington, "The Science & Practice of Pharmacy, p. 1619, 19th ed. (1995)) 참조. 그러나, 본 발명은 초기 혼합물에 활택제를 사용하여 압착전의 취급 동안 균질성을 개선시키고 유지한다.
본 발명은 바람직하게는 경구 투여에 적합한 제약 제형으로서 나타내진다. 이러한 제형은 통상적으로 각각 우세한 양의 활성 성분을 함유하는 개별적인 단위, 예를 들어 정제, 캡슐제, 또는 경구 투여에 적합하고 본 발명의 조성물과 상용성인 임의의 다른 형태로서 나타내질 수 있다. 특히 적합한 제형은 건식 압착 정제이다. 이러한 제형은 안전 및 유효량의 통상의 부형제, 예를 들어 결합제, 충진제, 윤활제 또는 붕해제를 함유할 수 있다. 정제는 또한 정제 방출성, 또는 본 발명의 다른 물리적 또는 화학적 특성을 방해하지 않는, 당업계의 숙련자들에게 공지된 모든 방법에 따라 코팅될 수 있다. 정제 코팅은 또한 본 명세서에서 참고문헌으로 인용되는 문헌 (Remington, "The Science & Practice of Pharmacy" 19th ed. 1995)에 기재 및 기술되어 있다. 필요한 경우, 상기 제형은 또한 당업계의 숙련자들에게 공지된 임의의 방법에 의해 변성되어 활성 성분의 지속적 방출을 달성할 수 있다. 제형은 또한 안전 및 유효량의 다른 활성 성분들, 예를 들어 항균제 또는 방부제를 포함할 수도 있다.
본 발명의 이들 조성물은 인간 또는 다른 포유류에게 특히 경도를 통해 투여되기에 적합하다. 그러나, 의사, 및 약사 및 간호사와 같은 제약적 투여량 투여 업계의 다른 숙련자들에 의해 사용되는 다른 경로도 배제되지는 않는다. 이러한 방법 중 하나는 고상 투여형을 분쇄하고, 적합한 투여 비히클과 혼합하고, 관장약으로서 직장으로 투여하는 것이다. 다른 투여 경로로서 경피 및 흡입이 포함될 수 있다.
치료에 사용하는데 요구되는 활성 성분의 양은 치료되는 증상의 본질, 및 환자의 연령 및 증상을 포함하는 여러 인자들에 따라 변하고, 궁극적으로 돌보는 의사, 수의사 또는 건강 관리사의 판단에 달려 있다는 것은 당업계의 숙련자들에 의해 인지될 것이다. 그러나, 일반적으로 성인 및 청년용으로 현행 추천되는 라미부딘의 경구 투여량은 지도부딘과 함께 매일 150 ㎎ 씩 2회 투여되는 것이다. 경량 (50 ㎏ (110 lb) 미만)의 성인의 경우, 현행 추천되는 라미부딘의 경구 투여량은 지도부딘과 함께 매일 2 ㎎/㎏ 씩 2회 투여되는 것이다. 3 개월 내지 12 세의 소아 환자에게 추천되는 라미부딘의 경구 투여량은 지도부딘과 함께 매일 4 ㎎/㎏ 씩 2회 내지 150 ㎎/㎏ 씩 2회 투여되는 것이다.
일반적으로, 현행 추천되는 지도부딘의 경구 투여량은 다른 항레트로바이러스제와 함께 분할된 투여량으로 600 ㎎/일이다. 3 개월 내지 12 세의 소아 환자에게 추천되는 경구 투여량은 매 6 시간 마다 180 ㎎/㎡ 또는 매일 720 ㎎/㎡이되, 매 6 시간 마다 200 ㎎을 넘지 않는다.
본 발명의 조성물에 의해 환자가 다약 의료 체계로부터 벗어나, 매일 복잡한 투여 시간 및 일정을 기억하는데 요구되는 번거로움이 완화될 수 있다. 라미부딘과 지도부딘을 단일 투약형으로 조합하므로써, 원하는 매일의 투여량은 단일 투여량 또는 분할된 투여량으로서 나타내질 수 있고, 특히 분할된 투여량은 적절한 간격으로 예를 들어, 매일 2회, 3회, 4회 또는 보다 세분된 투여량, 특히 매일 2회의 세분된 투여량으로서 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 2종의 개별적인 화합물을 통상적으로 예를 들어, 단위 투여형 당 라미부딘 약 15 내지 약 1000 ㎎, 특히 약 100 내지 약 500 ㎎, 가장 특히 150 ㎎ 및 지도부딘 약 30 내지 1000 ㎎, 특히 약 200 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 가장 특히 300 ㎎을 함유하는 단위 투여형으로 투여하도록 한다.
본 발명의 조성물은 다약 치료 체계의 성분으로서의 다른 제약 제형과 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 안전 및 치료상 유효량의 라미부딘 또는 그의 제약적으로 허용가능한 유도체, 안전 및 치료상 유효량의 지도부딘 또는 그의 제약적으로 허용가능한 유도체, 및 안전 및 유효량의 제약적으로 허용가능한 활택제를 포함하는 제약품으로서 포장될 수 있다.
본 발명의 성분을 열화시키지 않는 정제, 캡슐제 또는 경구 투여에 적합한 다른 고상 투여형을 포장하기 위한, 당업계의 숙련자들에게 공지된 임의의 다양한 방법은 포장에 사용되기에 적합하다. 정제, 캡슐제 또는 경구 투여에 적합한 다른 고상 투여형은 포장되어, 단위 투여량 블리스터 포장을 포함하는 여러 포장재, 특히 유리 및 플라스틱 병에 포함될 수 있다. 포장재는 또한 표지 및 그 위에 인쇄된 제약 조성과 관련된 정보를 가질 수 있다. 또한, 제약품은 제품 정보를 담은 소책자, 보고서, 주의사항, 팔플렛 또는 전단을 포함할 수 있다. 이러한 형태의 제약 정보는 제약 공업에서 "포장 삽입물"로서 불리운다. 포장 삽입물은 제약품에 부착되거나 또는 그와 함께 포장될 수 있다. 포장 삽입물 및 임의의 제약품 표지는 제약 조성물과 견관된 정보를 제공한다. 정보 및 표지는 건강 관리사 및 환자에 의해 이용되는, 미국 식품 의약국 (United States Food and Drug Agencies)와 같은 관리 기관에 의해 요구되는 조성물, 그의 투여량 및 다양한 다른 항목들이 기재되어 있는 여러 형태의 정보를 제공한다.
본 발명의 조성물은 건식 압착 과립을 사용한 경구 투여형의 제조시 당업계의 숙련자들에 의해 일반적으로 사용되는, 조성물의 물리적 및 화학적 특성에 적합한 방법 및 기술을 사용하여 제조될 수 있다 (Remington, "The Science & Practice of Pharmacy, p. 1615-1623, 1625-1648, 및 다른 응용가능한 부분, 19판 (1995) 참조).
본 발명의 조성물은 이들의 방법 면에서 상술한 바와 같이 안전 및 유효량으로 인간 또는 다른 포유류에 투여된다. 이들 안전 및 유효량은 치료되는 포유류의 유형 및 크기, 및 원하는 치료 결과에 따라 변할 것이다.
하기 실시예들은 본 발명의 범위내에서 특정 실시양태를 추가로 설명 및 예증한다. 실시예들은 예시를 위해서만 제공되고, 본 발명의 정신 및 범위로부터 벗어남 없이 가능한 한 여러 별법으로서 제한되는 것으로 해석되지는 않는다.
<실시예 1>
| 성분 | 양 (㎎) |
| 지도부딘 | 300.00 |
| 라미부딘 | 150.00 |
| 미정질 셀룰로스 NF | 269.63 |
| 소듐 전분 글리콜레이트 NF | 22.50 |
| 콜로이드 이산화규소 NF | 2.25 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 5.63 |
<실시예 2>
제법
제조 수순중의 본 실시예의 양은 400 ㎏의 전형적인 뱃치 크기를 기준으로 하고, 뱃치 크기에 따라 조정될 수 있었다.
먼저, 성분들을 대형 용기로부터 하기 표 2의 양으로 칭량하였다.
| 성분 | 양 (㎏) |
| 지도부딘 | 160.00 |
| 라미부딘 | 80.00 |
| 미정질 셀룰로스 NF | 143.80 |
| 소듐 전분 글리콜레이트 NF | 12.00 |
| 콜로이드 이산화규소 NF | 1.20 |
| 마그네슘 스테아레이트 | 3.00 |
이어서, 성분들을 14 메쉬 (1.4 ㎜ 개구)의 루쎌-SIV (Russell-SIV) 또는 상응하는 체 및 메쉬를 사용하여 체질하고, 스테인레스 강 배합 용기내로 떨어뜨렸다.
지도부딘, 라미부딘, 미정질 셀룰로스 NF, 소듐 전분 글리콜레이트 NF 및 콜로이드 이산화규소 NF를 맛콘-불스 (Matcon-Buls) 빈형 배합기, V-배합기 또는 그에 상응하는 것과 같은 적합한 배합기를 사용하여 20 분 동안 배합시켰다. 이어서, 마그네슘 스테아레이트를 혼합물에 첨가하고, 배합을 약 2 분 동안 계속하였다.
이어서, 윤활처리된 배합물을 적합한 회전식 정제 압착기, 전형적으로 커토이 (Courtoy) R-190, R-200 또는 그에 상응하는 것을 사용하여 압착시켰다. 정제 중량 및 경도에 대한 공정내 조절은 압착 진행 전반에 걸쳐 적절한 간격으로 행해졌고, 정제 압착기에 대한 조정은 필요한 경우 행해졌다.
Claims (23)
- i) 안전 및 치료상 유효량의 라미부딘 또는 그의 제약적으로 허용가능한 유도체,ii) 안전 및 치료상 유효량의 지도부딘 또는 그의 제약적으로 허용가능한 유도체, 및iii) 제약적으로 허용가능한 활택제를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 제약적으로 허용가능한 활택제가 이산화규소, 콜로이드 이산화규소, 발연 이산화규소, 소듐 알루미노실리케이트, 칼슘 실리케이트, 분말 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 옥수수 전분, 소듐 벤조에이트, 칼슘 카르보네이트, 마그네슘 카르보네이트, 석면이 없은 활석, 금속 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 징크 스테아레이트, 스테아로웨트 C, 전분, 전분 1500, 마그네슘 라우릴 설페이트 및 산화마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제약 조성물.
- 제2항에 있어서, 제약적으로 허용가능한 활택제가 발연 이산화규소인 제약 조성물.
- 제1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 라미부딘의 양이 단위 투여형 당 약 15 내지 약 1500 ㎎인 제약 조성물.
- 제4항에 있어서, 라미부딘의 양이 단위 투여형 당 약 100 내지 약 500 ㎎인 제약 조성물.
- 제5항에 있어서, 라미부딘의 양이 단위 투여형 당 150 ㎎인 제약 조성물.
- 제1 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 지도부딘의 양이 단위 투여형 당 약 30 내지 약 1000 ㎎인 제약 조성물.
- 제7항에 있어서, 지도부딘의 양이 단위 투여형 당 약 200 내지 약 500 ㎎인 제약 조성물.
- 제8항에 있어서, 지도부딘의 양이 단위 투여형 당 300 ㎎인 제약 조성물.
- 제1 내지 9항 중 어느 한 항에 있어서, 라미부딘이 사실상 상응하는 (+)-에난티오머 없이 제공되는 제약 조성물.
- 제1 내지 9항 중 어느 한 항에 있어서, (+)-에난티오머가 라미부딘 양의 약 5% w/w 이하의 양으로 존재하는 제약 조성물.
- 제1 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서, 제약적으로 허용가능한 활택제가 0.05 중량% 내지 약 10.0 중량%의 양으로 존재하는 제약 조성물.
- 제1 내지 12항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 제약적으로 허용가능한 코팅물로 코팅되는 제약 조성물.
- 제약 조성물의 균질성을 안전 및 유효량의 제약적으로 허용가능한 활택제를 포함시키므로써 증가 및 유지시키는 방법.
- 제14항에 있어서, 활택제가 이산화규소, 콜로이드 이산화규소, 발연 이산화규소, 소듐 알루미노실리케이트, 칼슘 실리케이트, 분말 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 옥수수 전분, 소듐 벤조에이트, 칼슘 카르보네이트, 마그네슘 카르보네이트, 석면이 없은 활석, 금속 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 징크 스테아레이트, 스테아로웨트 C, 전분, 전분 1500, 마그네슘 라우릴 설페이트 및 산화마그네슘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제15항에 있어서, 활택제가 발연 이산화규소, 콜로이드 이산화규소 및 발연 콜로이드 이산화규소로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 안전 및 유효량의 제1 내지 13항 중 어느 한 항 기재의 조성물을 투여하므로써 레트로바이러스 감염을 치료, 반전, 경감 또는 억제시키는 방법.
- 제17항에 있어서, 레트로바이러스가 HIV를 포함하는 면역결핍증 바이러스인 방법.
- 레트로바이러스 감염의 치료 약물 제조시 라미부딘 또는 그의 제약적으로 허용가능한 유도체, 지도부딘 또는 그의 제약적으로 허용가능한 유도체, 및 제약적으로 허용가능한 활택제의 용도.
- i) 포장재, 및ii) a) 안전 및 치료상 유효량의 라미부딘 또는 그의 제약적으로 허용가능한 유도체; b) 안전 및 치료상 유효량의 지도부딘 또는 그의 제약적으로 허용가능한 유도체; 및 c) 제약적으로 허용가능한 활택제를 포함하는 포장재내에 포함된 제약 조성물을 포함하는 제약품.
- 제20항에 있어서, 제품 정보를 담은 소책자를 더 포함하는 제약품.
- 제20 또는 21항에 있어서, 포장재가 단위 투여량 블리스터 포장인 제약품.
- 라미부딘 또는 그의 제약적으로 허용가능한 유도체, 지도부딘 또는 그의 제약적으로 허용가능한 유도체, 및 제약적으로 허용가능한 활택제의 혼합을 포함하는, 제1 내지 13항 중 어느 한 항 기재의 제약 조성물의 제조 방법.
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