BG64541B1

BG64541B1 - Фармацевтични състави,съдържащи ламивудин и зидовудин, и използването им

Info

Publication number: BG64541B1
Application number: BG103435A
Authority: BG
Inventors: Gary Goodson; Allen Wood; Katherine Ford
Original assignee: Glaxo Group Limited
Priority date: 1996-10-31
Filing date: 1999-05-26
Publication date: 2005-07-29
Also published as: HRP970569A2; SI0941100T1; KR100551652B1; DE69722433T2; UA64725C2; AR009135A1; WO1998018477A3; EE03806B1; PL190349B1; IS5024A; SK57599A3; SK284286B6; BG103435A; NZ335153A; PA8441101A1; MY119513A; ATE241364T1; PE10099A1; AU736607B2; CO4930269A1

Abstract

Изобретението се отнася до фармацевтичен състав на основата на ламивудин, зидовудин или тяхно фармацевтично приемливо производно и хлъзгащо средство, както и до използването му като лекарствено средство за инхибиране вируса на имунна недостатъчност (HIV) а

Description

Област на техниката

Настоящото изобретение се отнася до нови фармацевтични състави, комбиниращи средствата ламивудин и зидовудин в една дозирана форма, полезна за лечение на болести при бозайници, включително хора.

Настоящото изобретение се отнася до нови фармацевтични състави, обединяващи средствата ламивудин и зидовудин в една дозирана форма, полезна за лечение на болести при бозайници, включително хора. Настоящото изобретение се използва и е особено полезно за лечение на вирусни инфекции, включително вируса на имунна недостатъчност у човека (HIV).

Предшестващо състояние на техниката

HIV причинява разнообразни клинични състояния, включително синдрома на придобитата имунна недостатъчност (AIDS) и хронични неврологични разстройства. Последните достижения на различни режими на съставно лекарствено лечение значително подобряват лечението на инфектираните с HIV пациенти. Преди тези режими на лечение с много лекарствени средства лечението често се ограничава до единствени лекарствени средства с ограничена ефективност.

Режимите на лечение само с едно лекарствено средство обикновено изискват дългосрочно лечение, съпроводено с настъпването на нежелани странични ефекти. Нещо повече, терапиите с едно единствено лекарствено средство са неефективни по отношение мутациите на вируса HIV, което води до варианти на HIV, резистентни на лекарствени средства.

Използването на терапии с много лекарствени средства може да намали развитието на резистентни към лекарственото средство щамове на HIV, т.к. едно лекарствено средство обикновено ще отменя мутациите спрямо други лекарствени средства. Терапиите с много лекарствени средства могат също да инхибират репликацията на HIV вирусите за период от време, дос татъчен да се елиминира HIV от тялото.

Успехите на съвременните лечения на HTV с много лекарствени средства често изискват стриктно съгласуване с комплекс режими на лечение, което може да изисква прилагането на много различни лекарства в един ден, приложени в точно определени периоди от време с внимание към диетата. Несъгласувано поведение на пациента е добре известен проблем, придружаващ такива режими на комплексно лечение. Виж Goodman & Gilman. The Pharmacological basis of Therapeutics, 9^th ed., pp. 1704-1705 (1996), включена тук за справка. Несъгласуваността на пациента е важен проблем в лечението на HIV, понеже такива несъгласувания могат да водят до появяването на резистентни срещу много лекарствени средства щамове от HIV.

Две от многото съединения, които обикновено се включват в режими за лечение на HIV с много лекарствени средства, са зидовудин и ламивудин. Ламивудинът (познат също като ЗТС™) е синтетичен нуклеозиден аналог, известен химически като (2Д,цис)-4-амино-1-(2-хидроксиметил-1,3-оксатиолан-5-ил)-(1Н)-пиримидин-

2-он. Ламивудинът се означава още като (-)-2',3'дидеокси, З'тиацитидин. Ламивудинът е с доказана антивирусна активност срещу вируса на човешка имунна недостатъчност (HIV) и други вируси като хепатит В. Ламивудинът е търговски достъпен от Glaxo Wellcome Inc. под търговското наименование Epivir™. Ламивудинът и неговото използване против HIV са описани в ЕР 0382526 и WO 1991/017159. Кристални форми на ламивудин са описани в WO 1992/021676. Комбинации на ламивудин с други инхибитори на обратна транскриптаза, в частност зидовудин, са описани в WO 1992/020344.

Зидовудинът, химически известен като 3'азидо-3'-деокситимидин, е пиримидинов нуклеозиден аналог търговски достъпен от Glaxo Wellcome Inc. под търговското наименование Retrovir™ за лечение на HIV и други вируси. Зидовудинът е описан подробно в US 4,818,538, US 4,828,838, US 4,724,232, US 4,833,130 и US 4,837,208, всички от които са включени тук за справка.

През ноември 1995, FDA издава ускорено одобрение за използването на ламивудин в комбинация със зидовудин за първоначално лечение на HIV инфекция при възрастни и деца.

Ламивудинът показва неочаквани предимства, когато се използва в комбинация с известни инхибитори на репликацията на HTV. В частност, ламивудинът показва синергичен антивирусен ефект, когато се използва в комбинация със зидовудин. В контролирани клинични опити, комбинираната терапия с ламивудин и зидовудин отлага появата на зидовудин-резистентни мутации наНГУ.

Разделянето на активните компоненти във фармацевтични прахове и гранули е широко известен проблем, който може да доведе до несъвместими дисперсии на активните компоненти в крайните дозирани форми. Някои от главните фактори, съдействащи за разделянето, са размера на частиците, формата и плътността. Разделянето е особено обезпокояващо, когато трябва да се приготви единична хомогенна таблета, съдържаща множество активни компоненти, които имат различни плътности и размери на частиците. По-ранни опити да се приготвят таблети, съдържащи ламивудин и зидовудин, са възпрепятствани от точно такива проблеми на разделяне. Въпреки че разбъркваните смеси са първоначално хомогенни, активните компоненти се разделят през време на обработката на материалите и преди таблетирането.

Хлъзгащите средства са вещества, които традиционно се използват да подобрят течливите характеристики на гранулите и праховете, като намаляват триенето между частиците. Виж Lieberman, Lachman & Schwartz, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, volume 1, p. 177-178 (1989), включена тук за справка. Хлъзгащите средства се прибавят към фармацевтичните състави обикновено непосредствено преди пресоването на таблетите, за да се улесни теченето на гранулирания материал в кухините на таблетните преси. Хлъзгащите средства включват: колоиден силициев диоксид, талк, несъдържащ азбест, натриев алуминосиликат, калциев силикат, целулозен прах, микрокристална целулоза, царевично нишесте, натриев бензоат, калциев карбонат, магнезиев карбонат, метални стеарати, калциев стеарат, магнезиев стеарат, цинков стеарат, стеаровет С, нишесте, нишесте 1500, магнезиев лаурилсулфат и магнезиев оксид.

Изследванията върху проблема на разделянето във фармацевтичните състави показват, че хлъзгащите средства могат да бъдат изпол звани, за да увеличат и да подпомогнат хомогенността на сместа на състава. При новите състави съгласно настоящото изобретение се използват хлъзгащи средства, за да се осъществи и поддържа хомогенността на активните компоненти през време на обработката преди пресоването на таблетите.

Техническа същност на изобретението

Предмет на настоящото изобретение е готова фармацевтична форма, обединяваща активните компоненти ламивудин и зидовудин или фармацевтично приемливи техни производни, в достатъчно хомогенна форма и използването на тази фармацевтична форма.

Друг предмет на настоящото изобретение е използване на хлъзгащи средства за намаляване разделянето на активните компоненти във фармацевтични състави през време на преработката на материала преди пресоването.

Друг обект на настоящото изобретение е готова фармацевтична форма, обединяваща активните компоненти ламивудин и зидовудин или фармацевтично приемливи техни производни с фармацевтично приемливо хлъзгащо средство, което води до смес, характеризираща се с фармацевтично приемлива мярка за хомогенност. Обект на изобретението е също готова фармацевтична форма, съдържаща зидовудин или негово фармацевтично приемливо производно и ламивудин или негово фармацевтично приемливо производно, заедно с един или повече фармацевтично приемливи носители и в даден случай други терапевтични и/или профилактични компоненти. Носителят(ите) трябва да бъдат фармацевтично приемливи в смисъл съвместими с другите компоненти на готовата форма и да не са вредни за приемащия ги.

Друг предмет на настоящото изобретение е използването на фармацевтичната форма за лечение на HIV и други вируси, при което се повишава съгласуваността на пациента, чрез осигуряване на опростена дозирана форма, съдържаща фармацевтично приемливи количества от ламивудин и зидовудин или фармацевтично приемливи техни производни. Тези задачи на изобретението са решени и описани по-долу в описанието.

В първи аспект настоящото изобретение се отнася до фармацевтичен състав, който съдържа:

a) безопасно и терапевтично ефективно количество от ламивудин или негово фармацевтично приемливо производно;

b) безопасно и терапевтично ефективно количество от зидовудин или негово фармацевтично приемливо производно; и

c) фармацевтично приемливо хлъзгащо средство.

Фразата “безопасно и терапевтично количество”, както е използвана тук в описанието, означава достатъчно количество от лекарственото средство, съединението, състава, продукта или фармацевтичното средство, което да отслаби или да обърне развитието, или да лекува болест при човек или друг бозайник, без да уврежда сериозно тъканите на бозайника, към който е приложено лекарственото или фармацевтичното средство.

Фразата “фармацевтично приемливо производно”, както е използвана тук, означава всяка фармацевтично приемлива сол, солват, естер или сол на такъв естер или всяко друго съединение, което след прилагане върху приемащия го, е способно да осигури (пряко или непряко) предвидения активен компонент или всеки активен метаболит или негов остатък.

Фразата “безопасно и ефективно количество”, както се използва тук, е това количество от средството, което се изисква да извърши функцията, така както е замислена от изследовател или лекуващ лекар, без да уврежда сериозно тъканите на бозайника, към който е приложено средството.

Във втори или алтернативен аспект, настоящото изобретение се отнася до използване на фармацевтичния състав за лечение, обръщане на развитието, намаляване или инхибиране на ретровирусни инфекции при бозайник, в частност при човек.

Изобретението се отнася до комбинирано използване на ламивудин или негово фармацевтично приемливо производно, зидовудин или негово фармацевтично приемливо производно и фармацевтично приемливо хлъзгащо средство за производство на лекарствено средство за лечение на ретровирусна инфекция, в даден случай HIV инфекция.

За специалистите в областта е ясно, че по зоваването тук на “лечение” се простира както до профилактиката, така и до лечението на установена болест, инфекция или симптоми.

В съставите съгласно настоящото изобретение се използва безопасно и терапевтично ефективно количество от 3'-азидо-3'-деокситимидин (зидовудин) и негови фармацевтично приемливи соли, солвати и производни и терапевтично ефективно количество от (-)-2',3'-дидеокси, 3'тиацитидин (ламивудин) и негови фармацевтично приемливи соли, солвати и производни, заедно с безопасно и ефективно количество от фармацевтично приемливо хлъзгащо средство за поддържане хомогенността на състава преди пресоването на таблетите. Обикновено размерът на частиците на двата активни компонента е различен. Фармацевтичната готова форма е хомогенна в смисъл, че активните компоненти са по същество равномерно диспергирани в тази част на завършената форма, която включва ламивудин, зидовудин и хлъзгащо средство. Например, в случай на таблета с филмово покритие, активните компоненти са равномерно разпределени в сърцевината на таблетата.

В съставите съгласно настоящото изобретение могат в даден случай да се използват безопасно и ефективно количество от разредител, безопасно и ефективно количество разпадащо средство и безопасно и ефективно количество смесващо средство или всяко друго безопасно и ефективно количество от ексципиенти, обичайно използвани в областта.

Ламивудинът (известен също като ЗТС™), химически известен като (21<,цис)-4-амино-1-(2хидроксиметил-1,3 -оксатиолан-5-ил)-( 1 Н)-пиримидин-2-он и още познат като (-)-2',3'-дидеокси, 3'-тиацитидин, е синтетичен нуклеозиден аналог с антивирусна активност срещу вируса на човешка имунна недостатъчност (HIV).

In vitro изследвания показват,че в клетките ламивудинът се фосфорилира до неговия активен 5'-трифосфатен метаболит (L-ТР). Главният начин на действие на L-ТР е инхибиране на обратната транскрипция през терминала на вирусната ДНК верига. L-ТР инхибира също зависимите от РНК и ДНК полимеразни активности на ретровирусната обратна транскриптаза.

Енантиомерите на 2',3'-дидеокси, 3'-тиацитидин са еднакво мощни срещу HIV, обаче (-)-енантиомерът (ламивудин) притежава значи телно по-ниска цитотоксичност, отколкото (+)енантиомера. По-специално, (-)-енантиомерът (ламивудин), (-)-2',3'-дидеокси, 3'-тиацитидин, осигурява по същество не съдържащ (+)-енантиомер, тоест съдържащ около 10 тегл. % от (+)енантиомера, за предпочитане не повече от 5% и повече, за предпочитане по-малко от около 1 тегл. %. Методи за получаване на ламивудин са описани в WO 1992/020669 и WO 1995/029174.

“Фармацевтично приемливо производно на ламивудина” означава всяка фармацевтично приемлива сол, солват, естер или сол на такъв естер на ламивудина или всяко друго съединение, което след прилагане към приемащия го е способно да осигури (пряко или непряко) ламивудин или всеки антивирусно активен метаболит или негов остатък.

Зидовудинът, химически известен като 3'азидо-3'-деокситимидин, е пиримидин нуклеозиден аналог. Вътре в клетките, зидовудинът се превръща ензимно до зидовудин трифосфат. Зидовудинтрифосфатът се намесва в HIV вирусната, зависима от РНК, ДНК полимераза (обратна транскриптаза) и по такъв начин инхибира вирусната репликация.

“Фармацевтично приемливо производно на зидовудина”, означава всяка фармацевтично приемлива сол, солват, естер или сол на такъв естер на зидовудина или всяко друго съединение, което след прилагане към приемащия го, е способно да осигури (пряко или непряко) зидовудин или всеки антивирусно активен метаболит или негов остатък. Методи за получаване на зидовудин са описани в US 5 011 829.

Хлъзгащите средства са вещества, които традиционно се използват за подобряване на характеристиките на течливост на гранулите и праховете чрез намаляване на триенето между частиците. Виж Remington, The Science & Practice of Pharmacy, p. 1619,19^th ed. (1995) и Lieberman, Lachman & Schwartz, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Volume 1, p. 177-178 (1989). Подобряването на характеристиките на течливост помага да се намали задръстването и лошото функциониране на таблетната преса и намалява вариациите в теглата на таблетите. Хлъзгащите средства обикновено се прибавят към фармацевтичните състави точно преди пресоването на таблетите, за да се улесни теченето на гранулирания материал в кухините на таблетната преса. Оби чайно използвано хлъзгащо средство е силициев диоксид (SiO₂), известен също като колоиден силиций, пирогенен силициев диоксид, лека безводна силициева киселина или силициев анхидрид. Силициевият диоксид се продава под търговските наименования Aerosil™ и Cabo-Sil™. Други хлъзгащи средства включват несъдържащ азбест талк, натриев алуминосиликат, калциев силикат, целулоза на прах, микрокристална целулоза, царевично нишесте, натриев бензоат, калциев карбонат, магнезиев карбонат, метални стеарати, калциев стеарат, магнезиев стеарат, цинков стеарат, стеаровет С, нишесте, нишесте 1500, магнезиев лаурилсулфат или магнезиев оксид.

Способността на хлъзгащите средства да подобряват характеристиките на течливост зависи от:

- техните химически характеристики във връзка с химическите характеристики на другите компоненти на състава и

- физическите характеристики като размер, форма и разпределение на хлъзгащите средства и другите компоненти на гранулирания или прахообразен състав, както и съдържанието на влага и температурата на състава.

В резултат на изследването на проблема за разделянето на активните компоненти във фармацевтичните състави, прахове и гранулата се установява, че хлъзгащите средства могат да се използват за намаляване разделянето на активните компонента и по такъв начин да се подобри хомогенността на фармацевтичните състави, прахове и гранулата. Съгласно настоящото изобретение се използва от 0,05 до около 10,0 % хлъзгащо средство. По-ниско от около 0,05 % хомогенността може да не бъде достатъчна, а количества, по-големи от 10,0 %, не допринасят за допълнителната хомогенност.

Силициевият диоксид е предпочитано хлъзгащо средство поради това, че е относително инертен. Предпочитана форма на силициев диоксид е пирогенният колоиден силициев доксид, който е субмикроскопичен изпарен силициев диоксид. Той представлява лек, непясьчен аморфен прах. По-специално, използва се около 0,051,0 % колоиден силициев диоксид, т.к. под около 0,05 % хомогенността може да не бъде достатъчна, а с количества, по-големи от 1,0%, не се получава по-добра хомогенност.

Доколкото хлъзгащите средства се прибавят да подобрят характеристиките на течливост, обикновено те се прибавят към състава непосредствено преди таблетирането през време на етапа на смазване. Виж Remington, The Science and Practice ofPharmacy, p. 1619,19 th., (1995). Съгласно изобретението хлъзгащите средства се използват в първоначалната смес, за да се подобри и под държа хомогенността през време на преработката преди пресоването.

За предпочитане, изобретението се приготвя като готова фармацевтична форма, подходяща за орално приложение. Такива форми могат обикновено да се приготвят като таблети, обвити таблети или друга форма, подходяща за орално приложение и съвместима със съставите от настоящото изобретение, като всяка съдържа предварително определено количество от активните компоненти. Особено подходяща готова форма е пресована на сухо таблета. Такива форми могат да съдържат безопасно и ефективно количество от обичайни ексципиенти като свързващи средства, пълнители, смазващи средства, или разпадащи средства. Таблетите могат също да бъдат обвити съгласно всеки метод, известен на специалистите от областта, който не пречи на свойството на таблетата да освобождава или на други физически или химически характеристики от настоящото изобретение. Таблетните покрития са по-подробно описани и охарактеризирани от Remington, The Science & Practice of Phannacy, 19^th ed., 1995. Когато е желателно, горните готови форми могат да бъдат модифицирани по всеки метод, известен на специалистите от областта, за да се постигне забавено освобождаване на активните компоненти. Готовите форми могат също да включват безопасно и ефективно количество от други активни компоненти като противомикробни средства или консерванти.

Тези състави съгласно настоящото изобретение са подходящи за приложение върху хора или други бозайници, по-специално чрез орално приложение. Възможни са и други начини на прилагане на фармацевтичната дозировка. Такъв начин е раздробяването на твърдата дозирана форма, смесването й с подходящ носител и прилагане ректално чрез клизма. Други пътища на приложение са топично и чрез инхалация.

За специалистите в областта е ясно, че ко личеството на активните компоненти, изискващи се за използване в лечението, варира в зависимост от естеството на заболяването, възрастта и състоянието на пациента и се определя от лекуващия лекар, ветеринарен лекар или здравен работник. Обикновено препоръчваната орална доза за ламивудина за възрастни и юноши е 150 mg два пъти дневно, приложена в комбинация със зидовудин. За възрастни с ниско телесно тегло (по-малко от 50 kg) обикновено препоръчваната орална доза ламивудин е 2 mg/kg два пъти дневно приложена в комбинация със зидовудин. При деца на възраст от 3 месеца до 12 години препоръчваната орална доза е 4 mg/kg два пъти дневно до максимум 150 mg два пъти на ден, приложена в комбинация със зидовудин.

Обикновено препоръчваната орална доза на зидовудина е 600 mg на ден в разделни дози в комбинация с други антиретровирусни средства. При деца от 3 месеца до 12 години препоръчваната орална доза е 180 mg/m² на всеки 6 h или 720 mg/m² на ден, като не превишава 200 mg всеки 6 h.

Съставите съгласно настоящото изобретение позволяват на пациентите по-голяма свобода от режимите на многократно дозиране и улесняват изискваната прилежност при припомняне сложните времена и срокове на дозиране през деня. Чрез обединяване на ламивудина и зидовудина в една дозирана форма, желаните дневни дози могат да бъдат представени в единствена доза или като разделни дози, по-специално като разделни дози, прилагани в подходящи интервали, например две, три, четири или повече поддози на ден, по-специално като две поддози на ден.

Съставите съгласно настоящото изобретение удобно позволяват използване на две отделни съединения в единна дозирана форма, съдържаща например от около 15 до около 1000 mg ламивудин, по-специално от около 100 до около 500 mg ламивудин и най-точно 150 mg ламивудин и от около 30 до 1000 mg зидовудин, поспециално приблизително от 200 до 500 mg зидовудин и най-точно 300 mg зидовудин за единица дозирана форма.

Съставите съгласно настоящото изобретение могат да бъдат използвани в комбинация с други готови лекарствени форми като компонент на режим за лечение с много лекарствени средства.

Съставите съгласно настоящото изобретение могат също да бъдат опаковани като манифактурни артикули, съдържащи безопасно и терапевтично ефективно количество от ламивудин или негово фармацевтично приемливо производно; безопасно и терапевтично ефективно количество от зидовудин или негово фармацевтично приемливо производно и безопасно и ефективно количество от фармацевтично приемливо хлъзгащо средство.

Всеки от различните методи, известни на специалистите от областта, за опаковане на таблети, обвити таблети или други твърди дозирани форми, подходящи за орално приложение, който не разгражда компонентите съгласно настоящото изобретение, са подходящи за използване за опаковане. Таблети, обвити таблети или други твърди дозирани форми, подходящи за орално приложение, могат да се опаковат и съдържат в различни материали за опаковка, по-специално стъклени и пластмасови туби, включително блистерна опаковка на единични дози. Материалът за опаковка може да има също маркировка и информация, свързана с фармацевтичния състав, отпечатана върху него. В допълнение, един манифактурен артикул може да съдържа брошура, доклад, бележка, листовка или листче с информация за продукта. Тази форма на фармацевтична информация във фармацевтичната промишленост се нарича “инсертна опаковка”. Инсертната опаковка може да бъде прикрепена към или включена с фармацевтичния артикул на производство. Инсертната опаковка и всеки артикул на производствено етикетиране осигурява информация относно фармацевтичния състав. Информацията и етикетът осигуряват различни форми на информация, използвана от специалистите в здравеопазването и пациентите.

Съставите от настоящото изобретение могат да се приготвят, като се използват методи и техники, подходящи за физическите и химическите характеристики на състава и които са обичайно използвани от специалистите в областта за приготвяне на орални дозирани форми, използващи сухо гранулиране под налягане. (Remington, The Science and Practice of Pharmacy,

p. 1615-1623,1625-1648 и други приложими раздели, 19^th ed.,(1995).

Съставите и метода се прилагат към хора или други бозайници в безопасно и ефективно количество, както е описано тук. Тези безопасни и ефективни количества варират съгласно типа и размера на лекувания бозайник и желаните резултати от лечението.

Примери за изпълнение на изобретението

Следващите примери описват и показват специфични изпълнения в обхвата на настоящото изобретение.

Пример 1.

Компоненти Количество (mg)

Зидовудин	300,00
Ламивудин	150,00
Микрокристална целулоза NF	269,63
Натриев нишестен гликолат NF	22,50
Колоиден силициев диоксид NF	2,25
Магнезиев стеарат	5,63

Пример 2.

Приготвяне

Количествата в настоящия пример за производствена процедура са базирани на типичен размер на партидата от 400 kg и могат да бъдат нагаждани в зависимост от размера на партидата.

Първо компонентите се претеглят от контейнерите в следните количества:

Компоненти Количества (kg)

Зидовудин	160,00
Ламивудин	80,00
Микрокристална целулоза NF	143,80
Натриев нишестен гликолат NF	12,00
Колоиден силициев диоксид NF	1,20
Магнезиев стеарат	3,00

След това компонентите се пресяват, като се използва Russel-SIV снабдена с 14 меша (1,4 mm отвори) или еквивалентно сито и размер на отворите и се поставят в контейнер за смесване от неръждаема стомана.

Зидовудинът, ламивудинът, микро кристалната целулоза NF, натриевият нишестен гликолат NF, и колоидният силициев диоксид NF се смесват за 20 min, като се използва подходящ смесител като Matcon-Buls смесител от типа с кош, V-смесител или еквивалентен. След това към сместа се прибавя магнезиевият стеарат и смесването продължава приблизително 2 min.

Сместа със смазващото средство след това се таблетира, като се използва подходяща ротационна таблетна преса, обикновено Courtoy ΚΙ 90, R-200 или еквивалентна. За контрол на процеса се определя теглото на таблетата и твърдостта на таблетите на подходящи интервали през време на протичането на таблетирането и, ако е необходимо, се прави нагаждане на таблетната преса.

Claims

Патентни претенции

1. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа

a) безопасно и терапевтично ефективно количество от ламивудин или негово фармацевтично приемливо производно;

b) безопасно и терапевтично ефективно количество от зидовудин или негово фармацевтично приемливо производно; и

c) фармацевтично приемливо хлъзгащо средство, което фармацевтично приемливо хлъзгащо средство е в количество от около 0,05 до около 10,0% тегл.
2. Фармацевтичен състав съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че фармацевтично приемливото хлъзгащо средство е избрано от групата: силициев диоксид, колоиден силициев диоксид, пирогенен силициев диоксид, натриев алуминосиликат, калциев силикат, прахообразна целулоза, микрокристална целулоза, царевично нишесте, натриев бензоат, калциев карбонат, магнезиев карбонат, свободен от азбест талк, метални стеарати, калциев стеарат, магнезиев стеарат, цинков стеарат, стеаровет С, нишесте, нишесте 1500, магнезиев лаурилсулфат или магнезиев оксид.
3. Фармацевтичен състав съгласно претенция 2, характеризиращ се с това, че фармацевтично приемливото хлъзгащо средство е пирогенен силициев диоксид.
4. Фармацевтичен състав съгласно някоя от претенции от 1 до 3, характеризиращ се с това, че количеството на ламивудин е от около 15 до около 1500 mg за единица дозирана форма.
5. Фармацевтичен състав съгласно претенция 4, характеризиращ се с това, че количеството на ламивудин е от около 100 до около 500 mg за единица дозирана форма.
6. Фармацевтичен състав съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че количеството на ламивудин е 150 mg за единица дозирана форма.
7. Фармацевтичен състав съгласно претенции от 1 до 6, характеризиращ се с това, че количеството на зидовудин е от около 30 до около 1000 mg за единица дозирана форма.
8. Фармацевтичен състав съгласно претенция 7, характеризиращ се с това, че количеството на зидовудин е от около 200 до около 500 mg за единица дозирана форма.
9. Фармацевтичен състав съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че количеството на зидовудин е 300 mg за единица дозирана форма.
10. Фармацевтичен състав съгласно някоя от претенции от 1 до 9, характеризиращ се с това, че ламивудинът присъства като по същество чист от съответния (+)-енантиомер.
11. Фармацевтичен състав съгласно някоя от претенции от 1 до 9, характеризиращ се с това, че (+)-енантиомерът е в количество не повече от около 5% тегл. от количеството на ламивудин.
12. Фармацевтичен състав съгласно някоя от претенции от 1 до 11, характеризиращ се с това, че съставът е покрит с фармацевтично приемлива обвивка.
13. Метод за увеличаване и поддържане на хомогенността на фармацевтичния състав, в който се използва безопасно и ефективно количество фармацевтично приемливо хлъзгащо средство.
14. Метод съгласно претенция 13 за увеличаване и поддържане хомогенността на фармацевтичния състав, който съдържа безопасно и ефективно количество фармацевтично приемливо хлъзгащо средство, характеризиращ се с това, че хлъзгащото средство е избрано от групата силициев диоксид, колоиден силициев диоксид, пирогенен силициев диоксид, натриев алуминосиликат, калциев силикат, прахообразна целулоза, микрокристална целулоза, царевично нишесте, натриев бензоат, калциев карбонат, магнезиев карбонат, свободен от азбест талк, ме8 тални стеарати, калциев стеарат, магнезиев стеарат, цинков стеарат, стеаровет С, нишесте, нишесте 1500, магнезиев лаурилсулфат или магнезиев оксид.
15. Метод съгласно претенция 14 за уве- 5 личаване и поддържане на хомогенността на фармацевтичния състав, в който се използва безопасно и ефективно количество фармацевтично приемливо хлъзгащо средство, характеризиращ се с това, че хлъзгащото средство е избрано от групата пирогенен силициев диоксид, колоиден силициев диоксид или пирогенен колоиден силициев диоксид.
16. Използване на фармацевтичен състав съгласно която и да е от претенциите от 1 до 12 като лекарствено средство за лечение, обръщане, намаляване или инхибиране на ретровирусни инфекции.
17. Използване съгласно претенция 16, при което ретровирусът е вирус на имунна недостатъчност, включително HTV.
18. Използване на ламивудин или негово фармацевтично приемливо производно, зидовудин или негово фармацевтично приемливо производно и фармацевтично приемливо хлъзгащо средство за приготвяне на лекарствено средство за лечение на ретровирусна инфекция, където фармацевтично приемливото хлъзгащо средство е в количество от 0,05 до около 10,0% тегл.
19. Готова форма на продукт за използва не, характеризираща се с това, че се състои от опаковащ материал и фармацевтичен състав, съдържащ се в опаковащия материал, състоящ се от

a) безопасно и терапевтично ефективно количество от ламивудин или негово фармацевтично приемливо производно;

b) безопасно и терапевтично ефективно количество от зидовудин или негово фармацевтично приемливо производно; и

c) фармацевтично приемливо хлъзгащо средство, което фармацевтично приемливо хлъзгащо средство е в количество от 0,05 до около 10,0% тегл.
20. Готова форма на продукт за използване съгласно претенция 19, характеризираща се с това, че съдържа и листовка с информация за продукта.
21. Готова форма на продукт за използване съгласно претенция 19 или претенция 20, характеризираща се с това, че опаковащият материал е блистерна опаковка на единични дози.
22. Метод за приготвяне на фармацевтичен състав съгласно претенции от 1 до 13, характеризиращ се с това, че се смесват ламивудин или негово фармацевтично приемливо производно, зидовудин или негово фармацевтично приемливо производно и фармацевтично приемливо хлъзгащо средство.