CZ296080B6

CZ296080B6 - Farmaceutické prostredky obsahující lamivudin a zidovudin

Info

Publication number: CZ296080B6
Application number: CZ0155799A
Authority: CZ
Priority date: 1996-10-31
Filing date: 1997-10-29
Publication date: 2006-01-11
Also published as: HRP970569A2; SI0941100T1; KR100551652B1; DE69722433T2; UA64725C2; AR009135A1; WO1998018477A3; EE03806B1; PL190349B1; IS5024A; SK57599A3; SK284286B6; BG103435A; NZ335153A; PA8441101A1; MY119513A; ATE241364T1; PE10099A1; AU736607B2; CO4930269A1

Abstract

Podstatu resení tvorí farmaceutický prostredek obsahující i) bezpecné a terapeuticky úcinné mnozství lamivudinu nebo jeho farmaceuticky prijatelného derivátu a ii) bezpecné a terapeuticky úcinné mnozství zidovudinu nebo jeho farmaceuticky prijatelného derivátu, tento prostredek dále obsahuje iii) 0,05 az 10,0 % hmotnostních farmaceuticky prijatelného mazacího cinidla, vztazeno na celkovou hmotnost prostredku.

Description

(57) Anotace:

Podstatu řešení tvoří farmaceutický prostředek obsahující i) bezpečné a terapeuticky účinné množství lamivudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu a ii) bezpečné a terapeuticky účinné množství zidovudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu, tento prostředek dále obsahuje iii) 0,05 až 10,0 % hmotnostních farmaceuticky přijatelného mazacího činidla, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.

CZ. iVOUOU tSO

Farmaceutické prostředky obsahující lamivudin a zidovudin

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových farmaceutických prostředků, ve kterých se kombinují činidla lamivudin a zidovudin do jedné dávkové formy, které jsou použitelné pro léčbu onemocnění u savců, včetně lidí.

Předkládaný vynález se týká nových farmaceutických prostředků, ve kterých se kombinují činidla lamivudin a zidovudin do jedné dávkové formy, které jsou použitelné pro léčbu onemocnění u savců, včetně lidí. Předkládaný vynález je zejména vhodný pro léčbu virových infekcí, zejména retrovirových infekcí, včetně infekce virem lidské imunodeficience(HIV).

Dosavadní stav techniky

HIV způsobuje mnoho klinických stavů, včetně syndromu získané imunodeficience (AIDS) a chronických neurologických onemocnění. Nástup různých kombinovaných léčebných protokolů významně zlepšil léčbu pacientů infikovaných HIV. Před používáním těchto kombinovaných protokolů byla léčba často omezena na jediný lék s omezenou účinností.

Protokoly léčby jedním lékem často vyžadují dlouhodobou terapii, což zvyšuje incidenci nežádoucích vedlejších účinků. Kromě toho, monoterapie jsou zejména citlivé na mutace viru HIV vedoucí k variantám HIV resistentním na léky.

Použití kombinované terapie může redukovat vznik kmenů HIV resistentních na léky, protože jeden lék obvykle bude účinný na mutanty vůči druhému léku. Kombinované terapie mohou i inhibovat replikaci HIV virů po dobu dostatečnou pro eliminaci HIV z těla.

Úspěch moderních kombinovaných léčebných protokolů pro HIV často vyžaduje výbornou spolupráci pacienta při komplexní léčbě, která může vyžadovat podání mnoha různých léků za den, podání léků v přesných časových intervalech a s velmi přísnými dietními opatřeními. Nespolupráce pacienta je dobře známým problémem, který doprovází takové komplexní léčebné režimy. Viz Goodman & Gilman, The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 9.vydání, str. 1704 - 1705, (1996), která je zde uvedena jako odkaz. Nespolupráce pacienta je významným problémem při léčbě HIV, protože taková ne spolupráce může vést ke vzniku kmenů HIV s mnohotnou lékovou resistencí.

Dvě z mnoha sloučenin, které jsou běžně obsaženy v kombinovaných léčebných protokolech pro léčbu HIV, jsou zidovudin a lamivudin. Lamivudin (též známý jako 3TC™) je syntetický nukleosidový analog, chemicky známý jako (27?, czs)-4-amin-l-hydroxymethyl-l,3-oxathiolan-5-yl)(l.ř/)-pyrimidin-2-on. Lamivudin je také označován jako (-)-2',3'-dideoxy, 3'-thyacytidin. Lamivudin má ověřenou antivirovou aktivitu proti viru lidské imunodeficience (HIV) a jiným virům jako je virus hepatitidy B. Lamivudin je komerčně dostupný od Glaxo Wellcome lne. pod obchodní značkou EPIVIR™. Lamivudin a jeho použití při léčbě HIV je popsán v EP 0 382 526 a ve WO 91/17159. Krystalické formy lamivudinu jsou popsány ve WO 92/21676. Kombinace lamivudinu s jinými inhibitory reversní transkriptasy, zejména se zidovudinem, jsou popsány ve WO 92/20344.

Zidovudin, chemicky známý jako 3'-azido-3'-deoxythymidin, je pyrimidinový nukleosidový analog, který je komerčně dostupný od Glaxo Wellvome lne. pod obchodní známkou RETROVIR™ pro léčbu infekcí HIV a jinými viry. Zidovudin je dále popsán v US patentech 4 818 538, 4 828 838, 4 724 232, 4 833 130 a 4 837 208, které jsou zde všechny uvedeny jako odkaz.

-1CZ 296080 B6

V listopadu 1995 FDA udělil povolení pro použití lamivudinu v kombinaci se zidovudinem jako léčbu volby infekce HIV u dospělých a u dětí. Lamivudin vykazuje neočekávané výhody, je-li použit v kombinaci se známými inhibitory replikace HIV. Konkrétně, lamivudin vykazuje synergistický antivirový účinek, je-li použit v kombinaci se zidovudinem. V kontrolovaných klinických pokusech oddálila kombinovaná terapie lamivudinem a zidovudinem vznik mutací HIV resistentních na zidovudin.

Segregace aktivních složek ve farmaceutických prášcích a granulích je známým problémem, který může vést ke vzniku neslučitelných disperzí aktivních složek v konečných dávkových formách. Některé z hlavních faktorů ovlivňujících segregaci jsou velikost částic, tvar a hustota. Segregace je zejména významným problémem při pokusu o výrobu jediné homogenní tablety obsahující více aktivních složek, které mají různé hustoty a různé velikosti částic. Dřívější pokusy o výrobu tablet obsahujících lamivudin a zidovudin byly znemožněny přesně takovými segregačními problémy. Ačkoliv byly směsi nejprve homogenní, segregovaly aktivní složky v průběhu zpracování materiálu a před stlačením na tablety.

Mazací činidla jsou substance, které jsou obvykle používána pro zlepšení průtokových charakteristik granulových a práškových přípravků tím, že redukují tření mezi částicemi. Viz Lieberman, Lachman, and Schwartz, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, svazek 1, str. 177 - 178 (1989), která je zde uvedena jako odkaz. Mazací činidla jsou obvykle přidána do farmaceutických prostředků bezprostředně před stlačením tablet pro usnadnění toku granulového materiálu do forem tabletových lisů. Mazací činidla zahrnují: koloidní oxid křemičitý, bezazbestový talek, silikát hlinito-sodný, silikát vápenatý, celulózu ve formě prášku, mikrokrystalickou celulózu, kukuřičný škrob, benzoat sodný, uhličitan vápenatý, uhličitan hořečnatý, stearan hořečnatý, stearan zinečnatý, stearowet C, škrob, škrob 1500, lauryl síran hořečnatý a oxid hořečnatý.

Výzkum problému segregace ve farmaceutických prostředcích překvapivě ukázal, že mazací činidla mohou být použita pro zvýšení a pro dosažení homogenity prostředků. Nové prostředky podle předkládaného vynálezu využívají mazacích činidel pro dosažení a udržení homogenity aktivních složek v průběhu zpracování před stlačením na tablety.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří farmaceutický prostředek, obsahující

i) bezpečné a terapeuticky účinné množství lamivudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu a ii) bezpečné a terapeuticky účinné množství zidovudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu,tento prostředek dále obsahuje iii) 0,05 až 10,0 % hmotnostních farmaceuticky přijatelného mazacího činidla, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.

Součást podstaty vynálezu tvoří také způsob zvýšení a udržení homogenity farmaceutického prostředku obsahujícího více než jednu aktivní složku, který spočívá v tom, že se použije bezpečné a účinné množství farmaceuticky přijatelného mazacího činidla.

Vynález se týká také balení farmaceutického prostředku, které kromě uvedených složek obsahuje ještě vhodný obalový materiál. Součástí vynálezu je rovněž použití směsi bezpečného a účinného množství lamivudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu a bezpečného a účinného množství zidovudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu spolu s 0,05 až 10 % hmotnostními farmaceuticky přijatelného mazacího činidla pro výrobu prostředku pro léčení retrovirové infekce.

-2CZ ZV0U8U B0

Vynález umožňuje zjednodušit léčebné protokoly pro léčení infekce HIV a jinými viry na základě zjednodušené lékové formy podle vynálezu.

Výraz „bezpečné a terapeuticky účinné množství“, jak je zde použit, znamená množství léku, sloučeniny, prostředku, výrobku nebo farmaceutického činidla, které je dostatečné pro zmírnění nebo zvrácení nebo léčbu nemoci u lidí nebo u jiných savců bez závažného poškození tkání savce, kterému je lék nebo farmaceutické činidlo podáno.

Výraz „farmaceuticky přijatelný derivát“, jak je zde použit, znamená jakoukoliv farmaceuticky přijatelnou sůl, solvat, ester nebo sůl takového esteru, nebo jakoukoliv jinou sloučeninu, která je schopna při podání příjemci poskytnout (přímo nebo nepřímo) požadovanou aktivní složku nebo jakýkoliv její aktivní metabolit nebo zbytek.

Výraz „bezpečné a účinné množství“, jak je zde použit, je množství činidla, které je nutné pro účinek zamýšlený výzkumníky nebo kliniky, bez závažného poškození tkání savce, kterému bylo činidlo podáno.

Ve druhém nebo alternativním aspektu obsahuje předkládaný vynález způsob pro léčbu, zvrácení, redukci nebo inhibici infekce retrovirem, zejména infekce HIV, u savců, zejména u lidí, který obsahuje podání bezpečného a účinného množství prostředku podle předkládaného vynálezu uvedenému savci.

V jiném nebo alternativním aspektu obsahuje předkládaný vynález kombinované použití lamivudinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu, zidovudinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu, a farmaceuticky přijatelného mazacího činidla pro výrobu léku pro léčbu infekce retrovirem, zejména infekce HIV.

Odborníkům v oboru bude jasné, že výraz „léčba“ zahrnuje jak profylaxi, tak léčbu rozvinuté nemoci, infekce nebo jejích příznaků.

Prostředky podle předkládaného vynálezu využívají bezpečné a terapeuticky účinné množství 3-azido-3-deoxythymidinu (zidovudinu) a jeho farmaceuticky přijatelných solí, solvatů a derivátů, bezpečné a terapeuticky účinné množství (-)-2',3'-dideoxy,3'-thyacytidinu (lamivudinu) a jeho farmaceuticky přijatelných solí, solvatů a derivátů, spolu s bezpečným a účinným množstvím farmaceuticky přijatelného mazacího činidla pro udržení homogenity prostředku před stlačením na tabletu. Obvykle bude velikost částic dvou aktivních složek různá. Farmaceutický prostředek je homogenní v tom smyslu, že aktivní složky jsou v podstatě rovnoměrně rozloženy v části konečného prostředku, který obsahuje lamivudin, zidovudin a mazací činidlo. Například, v případě stlačených tablet potažených filmem jsou aktivní složky rovnoměrně rozloženy v jádru tablety.

Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou volitelně obsahovat bezpečné a účinné množství ředidla, bezpečné a účinné množství činidla podporujícího rozpadavost a bezpečné a účinné množství zvlhčovačích činidel nebo jakékoliv bezpečné a účinné množství přísad, které jsou v oboru běžně používány.

Lamivudin (též známý jako 3TC™), chemicky známý jako (2Λ, cfr)-4-amin-l-(2-hydroxymethyl-l,3-oxathiolan-5-ylý-(l//-pyrimidin-2-on a též známý jako (-)-2',3'-dideoxy, 3-thyacytidin, je syntetický nukleosidový analog s antivirovou aktivitou proti viru lidské imunodeficience (HIV).

In vitro pokusy ukázaly, že intracelulámě je lamivudin fosforylován na jeho aktivní 5'-trifosfatový metabolit (L-TP). Mechanismem účinku L-TP je inhibice reversní transkripce prostřednictvím terminace řetězce virové DNA. L-TP také inhibuje RNA- a DNA-dependentní DNA polymerasové aktivity retrovirové reversní transkriptasy.

-3CZ 296080 B6

Enantiomery 2,3'-dideoxy, 3-thyacytidinu jsou stejně účinné proti HIV; nicméně, (-)-enantiomer (lamivudin) má výrazně nižší toxicitu než (+)-enantiomer. Konkrétně, (-)-enantiomer (lamivudin), 2',3'-dideoxy, 3'-thyacytidin, je použit významně bez (+)-enantiomeru, to znamená, že je přítomno 10 % hmotn/hmotn. (+)-enantiomeru, lépe ne více než 5 % a nejlépe méně než přibližně 1 %. Způsoby pro přípravu lamivudinu jsou popsány, mimo jiné, ve WO 92/20669 a WO 95/29174, které jsou zde uvedeny jako odkaz.

Výraz „farmaceuticky přijatelný derivát lamivudinu“, jak je zde použit, znamená jakoukoliv farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, ester nebo sůl takového esteru lamivudinu, nebo jakoukoliv jinou sloučeninu, která je schopna při podání příjemci poskytnout (přímo nebo nepřímo) lamivudin nebo jakýkoliv jeho metabolit nebo zbytek s antivirovou aktivitou.

Zidovudin, chemicky známý jako 3'-azido-3'-deoxythymidin, je pyrimidonový nukleosidový analog. Intracelulámě je zidovudin enzymaticky přeměněn na zidovudintrifosfat. Zidovudintrifosfat interferuje s RNA dependentní DNA polymerasou viru HIV (reversní transkriptasou) a tak inhibuje virovou replikaci.

Výraz „farmaceuticky přijatelný derivát zidovudinu“, jak je zde použit, znamená jakoukoliv farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát, ester nebo sůl takového esteru zidovudinu, nebo jakoukoliv jinou sloučeninu, která je schopna při podání příjemci poskytnout (přímo nebo nepřímo) zidovudin nebo jakýkoliv jeho metabolit nebo zbytek s antivirovou aktivitou. Způsoby pro přípravu zidovudinu jsou popsány v patentu US 5 011 829, který je zde uveden jako odkaz.

Mazací činidla jsou substance, které jsou obvykle používána pro zlepšení průtokových charakteristik granulových a práškových přípravků tím, že redukují tření mezi částicemi. Viz Remington, The Science & Practice of Pharmacy, str. 1619, 19. vydání (1995) a viz Lieberman, Lachman, and Schwartz, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, svazek 1, str. 177 - 178 (1989), které jsou zde uvedeny jako odkaz. Zlepšení průtokových charakteristik napomáhá při snížení ucpávání tabletového lisu a snižuje chybnou funkci lisu a minimalizuje variaci hmotnosti tablet. Mazací činidla jsou obvykle přidána do farmaceutických prostředků bezprostředně před stlačením tablet pro usnadnění toku granulového materiálu do forem tabletových lisů. Běžně používaným mazacím činidlem je oxid křemičitý (SiO₂), též označovaný jako koloidní oxid křemičitý, oxid křemičitý vzniklý spalováním, lehká bezvodá kyselina křemičitá nebo anhydrid kyseliny křemičité. Oxid křemičitý je prodáván pod obchodním názvem AEROSIL™ a CAB-O-SIL™. Další mazací činidla zahrnují: bezazbestový talek, silikát hlinito-sodný, silikát vápenatý, celulózu ve formě prášku, mikrokrystalickou celulózu, kukuřičný škrob, benzoat sodný, uhličitan vápenatý, uhličitan hořečnatý, stearan hořečnatý, stearan zinečnatý, stearowetC, škrob, škrob 1500, lauryl síran hořečnatý, a oxid hořečnatý.

Schopnost mazacích činidel zlepšovat průtokové charakteristiky závisí na:

(i) chemických charakteristikách ve vztahu k chemickým charakteristikám dalších přísad v prostředku; a (ii) fyzikálních charakteristikách jako je velikost, tvar a distribuce mazacích činidel a jiných složek granulového nebo práškového prostředku, stejně jako na obsahu vlhkosti a teplotě prostředku.

Výzkum problému segregace ve farmaceutických prostředcích, prášcích a granulátech vedl vynálezce k překvapivému objevu, že mazací činidla mohou být použita pro redukci segregace aktivních složek a tak ke zvýšení homogenity farmaceutických prostředků, prášků a granulátů. V předkládaném vynálezu je využito od 0,05% do přibližně 10,0 % mazacího činidla. Při množství nižších než 0,05 % není homogenita dostatečná a při množství vyšších než 10 % není dosaženo žádného dalšího zvýšení homogenity.

Oxid křemičitý je výhodným mazacím činidlem, protože je relativně inertní. Výhodnou formou oxidu křemičitého je koloidní oxid křemičitý, který je submikroskopický oxid křemičitý vzniklý

-4CZ Z90U8U tí&

spalováním. Je to světlý, jemný amorfní prášek. Je použito přibližně 0,05 % až přibližně 1,0 % koloidního oxidu křemičitého, protože při množství nižších než 0,05 % není homogenita dostatečná a při množství vyšších než 1,0 % není dosaženo žádného dalšího zvýšení homogenity.

Pokud jsou mazací činidla použita pro zlepšení průtokových charakteristik, tak jsou obvykle přidána do prostředku těsně před stlačením během kroku zvlhčení. Viz Remington, The Science & Practice of Pharmacy, str. 1619, 19. vydání (1995), která je zde uvedena jako odkaz. Nicméně, v předkládaném vynálezu jsou mazací činidla použita v počáteční směsi pro zlepšení a udržení homogenity v průběhu zpracování před stlačením.

Předmět vynálezu je výhodně presentován jako farmaceutický prostředek vhodný pro orální podání. Takové prostředky mohou být výhodně vyrobeny jako jednotlivé jednotky jako jsou tablety, kapsle, nebo jakékoliv jiné formy vhodné pro orální podání a kompatibilní s prostředky podle předkládaného vynálezu, kde každá jednotka obsahuje předem určené množství aktivních složek. Zejména výhodným prostředkem je suchá stlačená tableta. Takové prostředky mohou obsahovat bezpečná a účinná množství běžných přísad, jako jsou pojivá, plnidla, zvlhčovači činidla nebo činidla podporující rozpadavost. Tablety mohou být také potaženy jakoukoliv vhodnou technikou, která je v oboru známa, která nebude interferovat s charakteristikami uvolňování činidel z tablet, nebo s jinými fyzikálními nebo chemickými charakteristikami podle předkládaného vynálezu. Potah pro tablety je dále popsán a určen v Remington, The Science & Practice of Pharmacy,

19. vydání (1995), zde uvedené jako odkaz. Pokud je to žádoucí, mohou být výše uvedené prostředky také modifikovány jakoukoliv metodou známou v oboru pro dosažení zpomaleného uvolňování aktivních složek. Prostředky mohou také obsahovat bezpečné a účinné množství dalších aktivních složek, jako jsou činidla s antimikrobiální aktivitou nebo konzervační činidla.

Tyto prostředky podle předkládaného vynálezu jsou vhodné pro podání lidem nebo jiným savcům zejména orálním způsobem podání. Nicméně, jiné způsoby podání, jak jsou využívány v oboru, nejsou vyloučeny. Jednou metodou může být rozdrcení solidní dávkové formy, její smísení s vhodným vehikulem pro podání a její podání rektálně ve formě rektálního nálevu. Jiné způsoby podání zahrnují lokální a inhalační podání.

Odborníkům v oboru bude jasné, že množství aktivních složek použité pro léčbu se bude lišit v závislosti na mnoha faktorech, včetně charakteru léčeného onemocnění a věku a stavu pacienta, a bude určeno ošetřujícím lékařem, veterinářem nebo zdravotnickým pracovníkem. Obecně je však v současnosti doporučovaná orální dávka lamivudinu pro dospělé a adolescenty 150 mg dvakrát denně při podání v kombinaci se zidovudinem. Pro dospělé s nízkou tělesnou hmotností (menší než 50 kg nebo 110 lb.) je v současnosti doporučovaná orální dávka lamivudinu 2 mg/kg dvakrát denně při podání v kombinaci se zidovudinem. Doporučovaná orální dávka lamivudinu u pediatrických pacientů věku 3 měsíce až 12 let je 4 mg/kg dvakrát denně, do maximální dávky 150 mg dvakrát denně při podání v kombinaci se zidovudinem.

Obecně je v současnosti doporučovaná orální dávka zidovudinu 600 mg na den v dělených dávkách při podání v kombinaci s jinými činidly s antiretrovirovou aktivitou. Doporučovaná orální dávka u pediatrických pacientů věku 3 měsíce až 12 let je 180mg/m² každých 6 hodin nebo 720 mg/m² na den, s maximální dávkou 200 mg každých 6 hodin.

Prostředky podle předkládaného vynálezu usnadňují pacientům absolvování protokolů obsahujících více denních dávek a usnadňují zapamatování protokolu a času podání denních dávek. Při kombinaci lamivudinu a zidovudinu do jedné dávkové formy mohou být požadované denní dávky podány v jedné dávce nebo v dělených dávkách, zejména v dělených dávkách podaných ve vhodných intervalech, například jako dvě, tři, čtyři nebo více dělených dávek za den, nejlépe jako dvě dělené dávky za den.

Prostředky podle předkládaného vynálezu výhodně umožňují podání dvou různých sloučenin v jedné dávkové formě obsahující například od přibližně 15 do přibližně 1000 mg lamivudinu,

-5CZ 296080 B6 lépe od přibližně 100 do přibližně 500 mg lamivudinu a nejlépe 150 mg lamivudinu a od přibližně 30 do přibližně 1000 mg zidovudinu, lépe od přibližně 200 do přibližně 500 mg zidovudinu a nejlépe 300 mg zidovudinu na jednotku dávkové formy.

Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být použity v kombinaci s jinými farmaceutickými prostředky jako složky léčebných protokolů obsahujících podání více léků.

Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být také baleny jako výrobky obsahující bezpečné a terapeuticky účinné množství lamivudinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu; ío bezpečné a terapeuticky účinné množství zidovudinu, nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu a bezpečné a účinné množství farmaceuticky přijatelného mazacího činidla.

Jakékoliv v oboru známé techniky pro balení tablet, kapslí nebo jiných pevných dávkových forem vhodných pro orální podání, které nebudou degradovat složky podle předkládaného vyná15 lezu, jsou vhodné pro balení. Tablety, kapsle nebo jiné pevné dávkové formy vhodné pro orální podání mohou být baleny a obsaženy v různých obalových materiálech, zejména ve skleněných nebo plastových nádobách nebo v blistrovém balení. Obalový materiál může též obsahovat značení a vy tištěnou informaci týkající se farmaceutického prostředku. Dále, výrobek může obsahovat brožuru, popis, leták, obsahující informaci o výrobku. Tato forma farmaceutické informace je 20 ve farmaceutickém průmyslu označována jako „příbalový leták“. Příbalový leták může být připojen k nebo obsažen ve farmaceutickém výrobku. Příbalový leták a jakékoliv označení výrobku poskytují informace týkající se farmaceutického prostředku. Leták a označení poskytují různé formy informací využívaných zdravotnickými pracovníky a pacienty, popisují prostředek, jeho dávkování a různé jiné parametry vyžadované kontrolními úřady, jako je United States Food and 25 Drug Agencies.

Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být vyrobeny za použití způsobů a technik vhodných pro fyzikální a chemické charakteristiky prostředků, které jsou běžně využívány odborníky v oboru při přípravě orálních dávkových forem pomocí suché tlakové granulace. Remington, 30 The Science & Practice of Pharmacy, str. 1615 - 1623, 1625 - 1648, a jiné použitelné kapitoly, 19. vydání (1995).

Prostředky podle předkládaného vynálezu jsou podány lidem nebo jiným savcům v bezpečném a účinném množství, jak je zde popsáno. Toto bezpečné a účinné množství se bude lišit v závislosti 35 na typu a velikosti léčeného savce a na požadovaných výsledcích léčby.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady dále popisují a demonstrují jednotlivá provedení předkládaného vynálezu. Příklady jsou pouze ilustrativní a nejsou míněny jako omezení, protože existuje mnoho variací, které spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.

Příklad 1

Složka	Množství (mg)
zidovudin	300,00
lamivudin	150,00
mikrokrystalická celulóza NF	269,63
koloidní oxid křemičitý NF	2,25
stearan hořečnatý	5,63

-6CZ, Z90U8U tíb

Příklad 2

Příprava: Množství v uvedeném příkladu výrobního postupu jsou založena na obvyklé velikosti vsádky 400 kg a mohou být upravena podle velikosti vsádky.

Nejprve jsou složky odváženy ze zásobníků v následujících množstvích:

Složka	Množství (mg)
zidovudin	160,00
lamivudin	80,00
mikrokrystalická celulóza NF	143,80
glykolat škrob sodný NF	12,00
koloidní oxid křemičitý NF	1,20
stearan hořečnatý	3,00

Složky se potom prosejí za použití Russell-SIV vybaveného 14mesh (1,4 mm otvory) nebo ekvivalentního síta a jsou umístěny do mísícího kontaineru z nerez oceli.

Zidovudin, lamivudin, mikrokrystalická celulóza NF, glykolat škrob sodný NF a koloidní oxid křemičitý NF se mísí po dobu 20 minut za použití vhodného mísiho přístroje, jako je MatconBuls mísící přístroj komorového typu, V-mísicí přístroj nebo jiný rovnocenný přístroj. Potom se do směsi přidá stearan hořečnatý a míšení pokračuje po dobu přibližně 2 minut.

Zvlhčená směs se potom stlačí za použití rotačního tabletového lisu, obvykle Courtoy R-190, R-200 nebo ekvivalentního lisu. Ve vhodných intervalech během lisování se provedou průběžné kontroly hmotnosti a tvrdosti tablet a provedou se nutné úpravy tabletového lisu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek, obsahující

i) bezpečné a terapeuticky účinné množství lamivudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu a ii) bezpečné a terapeuticky účinné množství zidovudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu, vyznačující se tím, že dále obsahuje iii) 0,05 až 10,0 % hmotnostních farmaceuticky přijatelného mazacího činidla, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelné mazací činidlo se volí ze skupiny, zahrnující oxid křemičitý, koloidní oxid křemičitý, oxid křemičitý, vzniklý spalováním, křemičitan hlinitosodný, křemičítan vápenatý, práškovou celulózu, mikrokrystalickou celulózu, kukuřičný škrob, benzoan sodný, uhličitan vápenatý, uhličitan hořečnatý, bezazbestový mastek, stearany kovů, stearan vápenatý, stearan hořečnatý, stearan zinečnatý, stearowet C, škrob, škrob 1500, laurylsíran hořečnatý nebo oxid hořečnatý.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako farmaceuticky přijatelné mazací činidlo obsahuje oxid křemičitý vzniklý spalováním.
4. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že obsahuje 15 až 1500 mg lamivudinu na jednotku dávkové formy.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje 100 až 500 mg lamivudinu na jednotku dávkové formy.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že obsahuje 150 mg lamivudinu na jednotku dávkové formy.
7. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků laž6, vyznačující se tím, že obsahuje 30 až 1000 mg zidovudinu na jednotku dávkové formy.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že obsahuje 200 až 500 mg zidovudinu na jednotku dávkové formy.
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsahuje 300 mg zidovudinu na jednotku dávkové formy.
10. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků laž9, vyznačující se tím, že lamivudin je v podstatě prostý odpovídajícího (+)-enantiomeru lamivudinu.
11. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků laž9, vyznačující se tím, že (+)-enantiomer lamivudinu je přítomen v množství, nepřesahujícím 5 % hmotnostních celkového množství lamivudinu.
12. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků lažll, vyznačující se tím, že je opatřen farmaceuticky přijatelným povlakem.
13. Způsob zvýšení a udržení homogenity farmaceutického prostředku, obsahujícího více než jednu aktivní složku, vyznačující se tím, že se použije bezpečné a účinné množství farmaceuticky přijatelného mazacího činidla.
14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se použije farmaceuticky přijatelné mazací činidlo, zvolené ze skupiny, zahrnující oxid křemičitý, koloidní oxid křemičitý, oxid křemičitý, vzniklý spalováním, křemičitan hlinitosodný, křemičitan vápenatý, práškovou celulózu, mikrokiystalickou celulózu, kukuřičný škrob, benzoan sodný, uhličitan vápenatý, uhličitan hořečnatý, bezazbestový mastek, stearany kovů, stearan vápenatý, stearan hořečnatý, stearan zinečnatý, stearowetC, škrob, škrob 1500, laurylsíran hořečnatý nebo oxid hořečnatý.
15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že se použije farmaceuticky přijatelné mazací činidlo, zvolené ze skupiny, zahrnující oxid křemičitý, vzniklý spalováním, koloidní oxid křemičitý nebo koloidní oxid křemičitý, vzniklý spalováním.
16. Použití lamivudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu a zidovudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu a farmaceuticky přijatelného mazacího činidla pro výrobu prostředku pro léčení retrovirové infekce, v němž je farmaceuticky přijatelné mazací činidlo přítomno v množství 0,05 až 10,0% hmotnostních prostředku.
17. Balení farmaceutického prostředku podle nároku 1, obsahující

i) obalový materiál a ii) farmaceutický prostředek, obsažený v obalovém materiálu a obsahující

a) bezpečné a terapeuticky účinné množství lamivudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu a

-8CZ Z9&U80 B6

b) bezpečné a terapeuticky účinné množství zidovudinu nebo jeho farmaceuticky přijatelného derivátu, vyznačující se tím, že dále obsahuje

c) 0,05 až 10,0 % hmotnostních farmaceuticky přijatelného mazacího činidla, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
18. Balení podle nároku 17, vyznačující se tím, že dále obsahuje příbalový leták s informací o výrobku.
19. Balení podle nároku 17 nebo 18, vyznačující se tím, že obalovým materiálem je blistrové balení jednotlivých dávek.
20. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle některého z nároků lažl2, vyznačující se tím, že se smísí lamivudin nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát, zidovudin nebo jeho farmaceuticky přijatelný derivát a farmaceuticky přijatelné mazací činidlo.