KR20000029448A - 아크릴로일치환디스타마이신유도체,그것의제조방법및그것의항종양제및항바이러스제로서의용도 - Google Patents
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Abstract
화학식 I 의 아크릴로일 치환 디스타마이신 유도체, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 :
[화학식 I]
[식 중,
n 은 2, 3 또는 4 이고 ;
R1및 R2는 각기 독립적으로 수소, 할로겐 및 탄소수 1 내지 4 의 알킬로부터 선택되고 ;
R3은 수소 또는 할로겐이며 ;
B 는 하기 화합물로부터 선택된다 :
(식 중, R4, R5, R6, R7및 R8은 각기 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 4 의 알킬이며, 단 R4, R5및 R6중 하나 이상은 탄소수 1 내지 4 알킬이다)].
상기 화합물들은 항종양제 및 항바이러스제로서 유용하다.
Description
본 발명은 피롤아미딘 항생제에 속하고, 복제 및 전사 모두에 간섭하는 DNA-AT 와 역으로 또한 선택적으로 상호 작용하는 것으로 알려진 공지된 항생 물질 디스타마이신 A :
와 관련된 신규 알킬화 항종양제 및 항바이러스제에 관한 것이다 [Nature, 203, 1064 (1964); FEBS Letters, 7 (1970) 90; Prog.Nucleic Acids Res.Mol.Biol., 15, 285 (1975)].
DE-A-1795539는 디스타마이신의 포르밀기가 수소 또는, 탄소수 1 내지 4 의 유기 지방족 산이나 시클로펜티르폴피온산의 산 잔기에 의해 치환된 디스타마이신 유도체의 제조 방법을 개시하고 있다.
EP-B-246,868 은 디스타마이신의 포르밀기가 알킬화를 갖는 방향족, 지환족 또는 복소환 단자에 의해 치환된 디스타마이신 유사체를 개시하고 있다.
국제 특허 출원 WO 90/11277 은 아크릴로일 단자가 단일 결합으로 피롤 환에, 또는 방향족이나 복소환 디카르복사미드기에 연결된, 아크릴로일 치환 디스타마이신 유도체의 포괄적 군을 개시하고 있다.
하기 정의된 신규 군의 디스타마이신 유도체, 즉 아미딘기는 상이한 질소 함유 말단기에 의해 치환된 반면, 포르밀기는 아크릴로일 단자에 의해 치환된 상기 디스타마이신 유도체는 중요한 생물학적 성질을 나타낸다는 것이 지금 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 하기 정의되는 화학식 I 의 신규 디스타마이신 유도체, 그것의 제조 방법, 그것을 함유하는 약제학적 조성물, 및 그것의 치료제, 특히 항종양제 및 항바이러스제에 있어서의 용도에 관한 것이다.
그러므로, 본 발명의 목적은 하기 화학식 I 의 아크릴로일 치환 디스타마이신 유도체 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이다 :
[식 중,
n 은 2, 3 또는 4 이고 ;
R1및 R2는 각기 독립적으로 수소, 할로겐 및 탄소수 1 내지 4 의 알킬로부터 선택되고 ;
R3은 수소 또는 할로겐이며 ;
B 는 하기 화합물로부터 선택된다 :
(식 중, R4, R5, R6, R7및 R8은 각기 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 4 의 알킬이며, 단 R4, R5및 R6중 하나 이상은 탄소수 1 내지 4 의 알킬이다)].
본 발명은 본 발명의 영역 내에, 화학식 I 의 모든 가능한 이성체들 각기 및 그것들의 혼합물, 또한 화학식 I 의 화합물의 대사 산물 및 약제학적으로 가능한 생-전구체 (혹은 프로드러그로 알려짐)를 포함한다.
알킬기는 분지쇄 또는 직쇄를 가질 수 있다. 탄소수 1 내지 4 의 알킬기는 바람직하게 메틸 또는 에틸이다. 할로겐 원자는 바람직하게 염소, 브롬 또는 불소이다. 바람직하게는, R4, R5, R6, R7및 R8은 각기 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이며, 단, R4, R5또는 R6은 메틸 또는 에틸이다.
화학식 I 의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 산과의 그것들의 염이다. 무기산의 예에는, 염산, 브롬화수소산, 황산 및 질산이 포함되고, 유기산의 예에는 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 말론산, 시트르산, 타르타르산, 메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산이 포함된다.
본 발명에 따른 화합물의 바람직한 군은 하기 조건의 화학식 I 의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염이다 :
n 은 3 또는 4 이고 ;
R1및 R2는 각기 독립적으로 수소이며;
R3은 염소 또는 브롬이고 ;
B 는 하기 화합물로부터 선택된다 :
(식 중, R4, R5, R6, R7및 R8은 각기 독립적으로 수소 또는 메틸이며, 단 R4, R5및 R6중 하나 이상은 메틸이다)].
본 발명에 따른 특정 화합물의 예, 특히 염의 형태이고, 염산을 갖는 것은 다음과 같다 :
(1)3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸--4-(α-브로모-아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온시안아미딘;
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(3)3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온시안아미딘;
(4)3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-브로모-아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온-N-메틸아미딘;
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(13)2-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-브로모-아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)에틸구아니딘;
(14)2-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)에틸구아니딘;
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(16)3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-브로모-아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피오니트릴;
(17)3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피오니트릴;
(18)3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피오니트릴;
(19)3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-브로모-아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온아미드;
(20)3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온아미드;
(21)3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온아미드;
(22)3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온-N-메틸아미드;
(23)3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온-N,N-디메틸아미딘;
(24)3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온-N,N-디메틸아미딘;
(25)3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온-N,N-디메틸아미딘;
(26)3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온-N-메틸-아미딘-
(27)3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온-N,N'-디메틸-아미딘;
(28)3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온아미독심;
(29)3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온시안아미딘, 및
(30)3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온아미드.
본 발명의 목적인 화학식 I 의 화합물 및 그것의 염은 하기 공정으로 이루어지는 방법에 따라 제조될 수 있다 :
(a) 하기 화학식 II 의 화합물을 하기 화학식 III 의 화합물과 반응시킴 :
[식 중,
n 은 2, 3 또는 4 이고 ;
m 은
R1및 R2는 각기 독립적으로 수소, 할로겐 및 탄소수 1 내지 4 의 알킬로부터 선택되고 ;
R3은 수소 또는 할로겐이며 ;
B 는 하기 화합물로부터 선택된다 :
(식 중, R4, R5, R6, R7및 R8은 각기 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 4 의 알킬이며, 단 R4, R5및 R6중 하나 이상은 탄소수 1 내지 4 알킬이다)].
(식 중, R1및 R2는 각기 독립적으로 수소, 할로겐 및 탄소수 1 내지 4 의 알킬로부터 선택되고 ; R3은 수소 또는 할로겐이며 ; X 는 히드록시 또는 이탈기이고 ; m 은 상기 의미를 가진다) ;
또는 ;
(b) B 가 -C≡ N 인 경우, 하기 화학식 IV 의 화합물을 숙신산 무수물과 반응시키며, 원할 경우 화학식 I 의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴 :
(식 중, n, R1, R2및 R3은 상기 정의한 바와 같다).
화학식 III 의 화합물에서, X 는 히드록시 또는, 예컨대 클로로, 2,4,5-트리클로로페녹시, 2,4-디니트로-페녹시, 숙신이미도-N-옥시, 이미다졸릴기 등로부터 선택되는 기이다.
화학식 II 의 화합물과 화학식 III 의 화합물 간의 공정 (a) 의 반응은 공지된 방법에 따라, 예컨대 EP-B-246,868 에 기재된 방법에 따라 수행될 수 있다.
화학식 II 의 화합물과 화학식 III (식 중, X 는 히드록실임) 의 화합물의 반응은 유기 용매, 예컨대 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포트리아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 에탄올, 벤젠, 또는 피리딘 내에서, 트리에틸아민, 디이소프로필 에틸아민, 또는 나트륨이나 칼륨 카르보네이트 또는 비카르보네이트와 같은 유기 또는 무기 염기, 및 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노-프로필)-카르보디이미드, N,N'-디시클로-헥실카르보디이미드, 및/또는 1-히드록시-벤조트리아졸 히드레이트와 같은 축합제의 존재 하에, 몰비 (II) : (III) 가 1:1 내지 1:2 로 하여 바람직하게 수행된다. 반응 온도는 약-10 내지 약 100 ℃에서, 반응 시간은 약 1 내지 약 24 시간에서 변화할 수 있다.
화학식 II 의 화합물과 화학식 III (식 중, X 는 상기 정의한 이탈기임) 의 화합물의 반응은 약 2 내지 약 48 시간에서 변화하는 시간 동안, 약 0 내지 약 100 ℃ 의 온도에서, 유기 용매, 예컨대 디메틸술폭시드, 디옥산, 피리딘, 벤젠, 테트라히드로푸란, 또는 그것들의 물과의 혼합물 내에서, 임의적으로 N,N'-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민과 같은 유기 염기, 또는 나트륨이나 칼륨 비카르보네이트와 같은 무기 염기의 존재 하에, 몰비 (II) : (III) 가 약 1:1 내지 약 1:2 로 하여 바람직하게 수행된다.
화학식 I 의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염으로의 임의적 전환은 통상적 공지 방법에 의해 수행될 수 있다.
화학식 II 의 화합물은 공지된 화합물이거나, 공지된 방법 [참조예 : Tetrahedron Letters 31, 1299 (1990), Anticancer Drug Design 9, 511 (1994)], 예컨대 하기 방법에 의해 수득될 수 있다 :
(i) 염기성 또는 산성 매질 중에서의 하기 화학식 V 의 가수분해 탈포르밀화에 의해,
또는,
(ii) 하기 화학식 VI 의, 공지된 방법에 따른 니트로기 환원에 의해,
[화학식 V 및 VI 의 화합물에서,
n 은 2, 3 또는 4 이고 ; m 은 0 또는 1 이며 ;
B 는 하기 화합물로부터 선택된다 :
(식 중, R4, R5, R6, R7및 R8은 각기 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 4 의 알킬이며, 단 R4, R5및 R6중 하나 이상은 탄소수 1 내지 4 알킬이다)].
B 가이 아닌 화학식 V 의 화합물이 하기 화합물들 (i) ∼ (vii) 을 이용함으로써, 하기 화학식 VII 의 디스타마이신 유사체로부터 출발하여 제조될 수 있다 :
(i)B 가 화학식인 화학식 I 를 수득하기 위한, H2N-CN ;
(ii)B 가 화학식인 화학식 I 를 수득하기 위한, H2N-OH ;
(iii) B 가 화학식인 화학식 I 를 수득하기 위한, H2N-NH2;
(iv)B 가 화학식인 화학식 I 를 수득하기 위한, HNR4R5,
및 이어서 선택적으로는, B 가 화학식인 화학식 I 의 화합물을 수득하기 위한, H2NR6;
(v) B 가 -C≡N 인 화학식 I 의 화합물을 수득하기 위한, 숙신산 무수물 ;
(vi) B 가 -CO-NR7R8(식 중, R7및 R8은 모두 수소임) 인 화학식 I 의 화합물을 수득하기 위한, 알칼리성 매질 중의 물 ;
(vii) B 가 화학식인 화학식 I 의 화합물을 수득하기 위한, HNR7R8;
및 이어서 선택적으로는, 화학식-CO-NR7R8(식 중, R7및 R8은 각기 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 4 의 알킬이고, 단 R7및 R8중 하나 이상은 탄소수 1 내지 4 의 알킬임) 과 동등한 B를 갖는 화학식 I 의 화합물을 수득하기 위한, 알칼리성 매질 중의 물.
화학식 VII 의 화합물과, 상기 (i), (ii), (iii), (iv) 또는 (vii)에서 기재한 반응물들 중 하나와의 반응은 공지된 방법, 예컨대 [US-4, 766, 142, Chem. Revs. 1961, 155; J. Med. Chem. 1984, 27, 849-857; Chem. Revs. 1970, 151; 및 "The Chemistry of Amidines and Imidates", edited by S. Patai, John Wiley ＆ Sons, N.Y. (1975)] 에 보고된 방법에 따라 수행될 수 있다.
화학식 VII 의 화합물과 숙신산 무수물 (상기 (v) 참고) 간의 반응은 바람직하게 예컨대 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드와 같은 유기 용매 중에서, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 나트륨이나 칼륨 카르보네이트와 같은 유기 또는 무기 염기 등의 존재 하에서, (VII) : 숙신산 무수물의 몰비가 1 : 1 내지 1: 3 가 되도록 하여, 수행된다. 반응 온도는 약 25 내지 약 100 ℃, 반응 시간은 약 1 내지 약 12 시간으로 변화할 수 있다.
알칼리성 매질 중에서의 물과의 반응 (상기 (vi) 및 (vii) 참고) 은 약 50 내지 약 100 ℃ 의 온도에서, 약 2 내지 약 48 시간 동안, 알칼리성 가수분해에 통상 사용되는 공지된 방법에 따라, 예컨대 기질을 물 이나 물과 유기 용매, 예컨대 디옥산, 테트라히드로푸란 또는 아세토니트릴과의 혼합물 중에 용해된 과잉 수산화나트륨이나 칼륨으로 처리함으로써 수행될 수 있다.
화학식 III 의 화합물은 공지된 화합물이거나, 유기 화학에서 공지된 반응에 있어 공지된 화합물로부터 출발하여 제조될 수 있다 [참조 : J.C.S. 1947-1032 및 JACS 62, 3495 (1940)].
화학식 VI 의 화합물은 하기 반응에 의해 수득될 수 있다 :
(i) B 가가 아닐 경우, 하기 화학식 VIII 의 화합물의 하기 화학식 IX 의 화합물과의 반응 :
[식 중, n, m 및 X 는 상기 정의한 대로임]
[식 중, B' 은 하기 화합물로부터 선택된다 :
] ;
(ii) B 가가 아닌 경우, 하기 화학식 X 의 화합물과 상기 (i), (ii), (iii) 또는 (iv)에서 정의된 적당한 아민 화합물과의 핀너 (Pinner) 반응에 의해 수득될 수 있다.
화학식 (VII), (VIII), (IX) 및 (X) 의 화합물은 공지된 화합물이거나, 공지된 방법에 의해 수득될 수 있다 [참조예 : Tetrahedron, 34, 2389-2391, 1978; J. Org. Chem., 46, 3492-3497, 1981].
공정 (b) 의 반응은 바람직하게 예컨대 디메틸술폭시드 또는 디메틸포름아미드와 같은 유기 용매 중에서, 예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 나트륨이나 칼륨 카르보네이트와 같은 유기 또는 무기 염기 등의 존재 하에서, 약 25 내지 약 100 ℃ 의 온도에서 약 1 내지 약 12 시간 동안, (IV) : 숙신산 무수물의 몰비가 1 : 1 내지 1: 3 가 되도록 하여, 수행된다.
화합물 (IV) 는 공지된 방법, 예컨대 WO 90/11277 에 기재된 방법으로 수득될 수 있다.
염에서 출발한 유리 화합물의 제조 뿐만 아니라, 화학식 I 의 화합물의 비누화가 공지된 표준 방법에 따라 수행될 수 있다.
화학식 I 의 이성질체의 혼합물을 단일 이성질체로 분리하기 위해, 공지된 공정, 예컨대 분획 결정화 또는 크로마토그래피가 이어질 수도 있다.
화학식 I 의 화합물을 통상적 기술, 예컨대 실리카 겔 또는 알루미타 칼럼 크로마토그래피, 및/또는 유기 용매, 예컨대 메틸, 에틸 또는 이소프로필 알콜과 같은 저급 지방산 알콜 또는 디메틸포름아미드로부터의 재결정화로써 정제될 수 있다.
예를 들어, 포진(헤리페스), 콕새키 및 호흡기 질환 바이러스에 대한 효능성을 다음과 같은 유동 매질 중에서 테스트한다. 화합물의 일련의 2 배 희석물 200 내지 1.5 mcg/ml 을 조직 배양을 위한 96 웰 마이크로플레이트에 0.1 ml/웰로 이중 분배한다. 5 x 10-3TClD50의 바이러스/셀로 감염된 셀 현탁액 (2 x 105셀/ml)을 즉시 0.1 ml/웰로 첨가한다.
CO25 % 중 37 ℃에서 3 내지 5 일간 인큐베이션한 후, 셀 배양물을 현미경 관찰로 평가하고, 최소 억제 농도 (MIC)를 결정하며, 이 MIC는 감염된 대조군에 비해, 세포 변성 효과의 감소를 결정하는 최소 농도이다.
본 발명의 화합물을 통상적 경로로, 예컨대 비경구로, 가령 정맥 내 주사 또는 주입, 근육내, 피하, 국소 또는 구강 투여로 인간을 포함안 포유동물에 투여한다. 투여량은 환자의 연령, 체중 및 상태, 및 투여 경로에 좌우된다. 예를 들어, 성인에 대한 적당한 투여량은 하루 1 내지 4 회 투여로, 약 0.1 내지 약 150 내지 200 mg 으로 변화할 수 있다.
본 발명의 또다른 목적은 약제학적 조성물로서, 이는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제와 함께, 활성 주성분으로서 화학식 I 의 화합물을 함유한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 주로 하기 통상적 방법으로 제조되고, 약제학적으로 적당한 형태로 투여된다. 예를 들어, 정맥 내 주사 또는 주입용 용액은 담체로서, 예를 들어, 무균수를 함유할 수 있고, 또는 바람직하게 무균 등장 염 수용액 형태일 수 있다.
근육 내 주사용 현탁액 또는 용액은 활성 화합물과 함께, 약제학적으로 허용가능한 담체, 예컨대 무균수, 올리브유, 에틸 올리에이트, 글리콜, 가령 프로필렌 글리콜, 원할 경우 적당량의 리도카인 히드로클로라이드를 함유할 수 있다.
국소 적용을 위한 형태, 예컨대 피부학적 치료용 크림, 로션 또는 페이스트 형태로, 활성 성분을 통상적 유성 또는 유화 연고와 혼합할 수 있다.
고형 구강 형태, 예컨대 정제 및 캡슐은 활성 성분과 함께, 희석제, 예컨대 락토스, 덱스트로스, 삭카로스, 셀룰로스, 옥수수 스타치 및 감자 스타치 ; 윤활제, 예컨대 실리카, 탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘 또는 칼륨, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜 ; 결합제, 예컨대 스타치, 아라비아 고무, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 폴리비닐-피롤리돈; 분해제, 예컨대 스타치, 알긴산, 알긴산염, 나트륨 스타치 글리콜레이트-거품발생 혼합물 ; 염료 ; 감미제 ; 습윤제, 예컨대 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴술페이트 ; 및 일반적으로 약제학적 제제에 사용되는 비독성 및 약제학적으로 불활성인 물질을 함유할 수 있다. 상기 약제학적 제제는 공지된 기술, 예컨대 혼합, 과립화, 정제화, 당-코팅 또는 제막 공정으로 제조될 수 있다.
본 발명의 또다른 목적은 인간 또는 동물 신체를 치료하기 위한 치료법에 사용되는 화학식 I 의 화합물이다.
또한, 본 발명은 치료가 필요한 종양 및 바이러스 감염 환자의 치료법을 제공하며, 이는 상기 환자에 본 발명의 조성물을 투여하는 것으로 이루어진다.
본 발명의 또다른 목적은 암을 치료하거나, 암에 걸린 인간을 포함한 포유 동물의 상태를 개선하는 복합 방법으로서, 이 방법은 화학식 I 의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 부가적 항종양제를 치료학적으로 유용한 효과를 얻기 위한 충분한 시간 및 양으로 충분하게 투여하는 것으로 이루어진다.
본 발명은 또한 항-암 치료제에 있어 동시, 분리 또는 연속 사용하기 위한 복합 제제를 제공하는 것으로, 이는 화학식 I 의 화합물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 부가적 항종양제를 함유한다.
"항종양제" 라는 용어는 임상적 관례에 따르면, 단일 항종양 약제 및 "칵테일" 모두를 함유하는 것, 즉 상기 약제들의 혼합물을 의미한다. 화학식 I 의 화합물로 조제될 수 있는, 또는 그와 다르게는 복합 치료법으로 투여될 수 있는 항종양제의 예에는 독소루비신(doxorubicin), 다우노마이신(daunomycin), 에피루비신(epirubicin), 이다루비신(idarubicin), 에토포시드(etoposide), 플루오로-우라실(fluoro-uracil), 멜팔란(melphalan), 시클로-포스파미드(cyclo-phosphamide), 4-데메톡시 다우노루비신(4-demethoxy daunorubicin), 블레오마이신(bleomycin), 빈블라스틴(vinblastin), 및 미토마이신(mitomycin), 또는 그것들의 혼합물이 포함된다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명하기 위한 것으로, 본 발명 자체의 영역을 제한하지 않는다.
실시예 1
3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온시안아미딘
단계 Ⅰ 중간생성물 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-아미노피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온시안아미딘 히드로클로라이드
DMF 20 ㎖ 중의 시안아미드 324 ㎎ 용액에 수소화 나트륨 186 ㎎ 을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, DMF 10 ㎖ 중의 디스타마이신 A 1 g 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반한 다음, 아세트산을 pH = 7 이 될 때까지 첨가한다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (염화 메틸렌/메탄올: 9/1) 로써 정제하여, 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-포름아미도-피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온시안아미딘 900 ㎎ 을 수득하여, 이를 메탄올 50 ㎖ 내에 용해시키고, 2 N 염산 5 ㎖ 을 첨가한다. 반응물을 실온에서 2 일 동안 교반하고, 진공 중에서 용매를 증발시키고, 고형 잔류물을 에틸 아세테이트 200 ㎖ 에서 현탁하여, 여과 후에 중간생성물 600 ㎎ 을 수득한다.
FAB-MS: m/z 479, (65, [M+H]+)
PMR (DMSO-d6) δ:
10.11 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.80-9.60 (b.s., 2H), 8.50-8.00 (b.s., 3H), 7.40 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.88 (d, J=1.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 2.70 (m, 2H).
단계 Ⅱ 중간생성물 1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복실 클로라이드
무수 CH3CN (5 ㎖) 내의 α-브로모아크릴산 (1.7 g) 의 용액에 CH3CN 20 ㎖ 내의 N,N'-디시클로엑실카르보디이미드 (1.2 g) 용액을 1 시간 동안 첨가하고, 생성된 현탁액을 25 ℃ 에서 20 분 동안 교반한다. 백색 침전을 여과하고, 생성 용액을 H2O 20 ㎖ 내의 1-메틸-4-아미노피롤-2-카르복실산 히드로클로라이드 (1 g) 및 NaHCO31.4 g 에 첨가한다. 용액을 25 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, pH = 3 이 될 때까지 2 N HCl 을 첨가한다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (염화 메틸렌/메탄올: 95/5) 로써 정제하여, 1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복실산 1.2 g 을 수득하며, 이를 벤젠 (40 ㎖) 내에 용해시키고 SOCl210 ㎖ 을 첨가한다. 용액을 1 시간 동안 재환류한 다음, 진공 하에 건조할 때까지 증발시켜서 중간생성물 1.4 g 을 수득한다.
유사한 공정으로, 또한 적절한 출발 물질을 사용하여 하기 생성물을 수득할 수 있다: 1-메틸-4-(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카르복실 클로라이드.
단계 Ⅲ 표제 화합물
단계 Ⅰ 로부터 수득한 중간생성물 206 ㎎ 의 용액에, 물 40 ㎖ 및 디옥산 20 ㎖ 내의 NaHCO3100 ㎎, 디옥산 40 ㎖ 내의 단계 Ⅱ 로부터의 중간생성물 175 ㎎ 을 첨가한다. 용액을 25 ℃ 에서 2 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 중에서 증발시키고, 조잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (염화 메틸렌/메탄올: 10/1) 로써 정제하여, 표제 화합물 150 ㎎ 을 황색 고형물로서 수득하였다.
FAB-MS: m/z 732, (42, [M-H]-)
PMR (DMSO-d645 ℃) δ:
10.27 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 8.3 (b.s., 2H), 8.1 (b.s., 1H), 6.8-7.3 (m, 8H), 6.67 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.22 (d, J=2.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 6H), 3.84 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.45 (b.s., 2H), 2.6 (b.s., 2H).
유사한 공정으로, 또한 적절한 출발 화합물을 사용하여 하기 생성물을 수득할 수 있다: 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온시안아미딘; 및
3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온시안아미딘
실시예 2
3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 히드로클로라이드
단계 Ⅰ 중간생성물 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-아미노피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 디히드로클로라이드
50 ml DMF 중의 2 g 의 디스타마이신 A 용액을 0.38 ml 의 메틸아민 히드로클로라이드 80 % 로 처리한다. 8 시간 후, 부가 0.25 당량의 메틸아민 히드로클로라이드 80 % 을 첨가한다. 용액을 증발 건조시키고, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/메탄올 : 8/2) 로써 정제하여, 1.5 g 의 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-포름아미도피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 히드로클로라이드를 수득하여, 이를 40 ml 의 메탄올에 용해시키고, 5 ml 의 2N 염산을 첨가한다.
반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 용매를 진공 증발시키고, 고형 잔류물을 200 ml 의 에틸 아세테이트 중에 현탁시켜, 여과 후, 1.4 g 의 중간생성물을 수득한다.
FAB-MS:m/z 468, (40, [M+H]+)
PMR (DMSO-d6) δ :
10.20 (s, 3H), 10.18 (s, 1H), 9.65 (m, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.63(s, IH), 8.25 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J=l.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J=l.7 Hz, 1H) 7.08 (d, J=l.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J=l.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J=1.7 Hz, 1H), 3 .90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3 .79 (s, 3H), 3 .60-3.40 (m, 2H), 2.80 (d, J=6 Hz, 3H), 2.61 (m, 2H).
유사한 공정으로, 또한 적절한 출발 물질을 사용하여, 하기 생성물을 수득할 수 있다 :
3-디-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-아미노피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N,N-디메틸-아미딘 디히드로클로라이드.
단계 II 표제 화합물
30 ml 의 디옥산 중의 170 mg 의 1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복실 클로라이드 (실시예 1 단계 II 에서와 같이 제조된 것) 을 25 ml 의 H2O 중의 단계 I 로부터 수득된 중간생성물 (162 mg) 및 75 mg 의 NaHCO3의 용액에 첨가한다. 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, pH 가 5 가 될 때까지 HCl 2N 으로 산성화한 후, 진공 증발시킨다. 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/메탄올 : 8/2) 로써 정제하여, 120 mg 의 표제 화합물을 황색 고형물로서 수득한다.
FAB-MS: m/z 722, (18, [M+H]+)
PMR (DMSO-d6) δ :
10.34 (s, 1 H), 9.98 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.92 (s, 1H) 9.5 (b.s., 1H), 9.1 (b.s., 1H), 8.5 (b.s., 1H), 8.22 (t, J=5.9 Hz, 1H), 6.9-7.3 (m, 8H), 6.68 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.22 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 6H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.48 (b.s., 2H), 2.79 (s, 3H), 2.62 (b.s., 2H)
유사한 공정으로, 또한 적절한 출발 물질을 사용하여, 하기 생성물을 수득할 수 있다 :
3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온-N,N-디메틸아미딘 히드로클로라이드
FAB-MS: M/Z 736, (100, [M+H]+)
PMR (DMSO-d6) δ :
10.37(s, 1H), 9.99 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 9.0(b.s., 1H), 8.3 (b.s., 1H), 8.31 (t, J=5.8 Hz, 1H), 6.9-7.3 (m, 8H), 6.70 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.22 (d, J=2.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.83 (s, 3H) 3.80 (s, 3H), 3.46 (m, 2H), 3.22 (b.s., 3H), 3.03 (b.s., 3H), 2.77 (t, J=6.5 HZ, 2H);
3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 히드로클로라이드;
3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 히드로클로라이드;
3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온-N,N-디메틸아미딘 히드로클로라이드, 및
3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온-N,N-디메틸아미딘 히드로클로라이드.
실시예 3
3-[1-메틸-4[1-메틸-4 [1-메틸-4[1-메틸-4(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N,N'-디메틸-아미딘 히드로클로라이드
단계 I 중간생성물 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-아미노피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N,N'-디메틸-아미딘 디히드로클로라이드
40 ml 의 DMF 중의 1.5 g 의 디스타마이신 A 용액을 800 ℃ 에서 가열하고, 4 ml 의 메틸아민 히드로클로라이드 80% 로 처리한다. 4 시간 후, 부가 5 당량 (4 ml) 의 메틸아민 히드로클로라이드 80 % 를 첨가한다. 용액을 증발 건조시키고, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/메탄올 : 8/2) 로써 정제하여, 1.2 g 의 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-포름아미도피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 히드로클로라이드를 수득하여, 이를 40 ml 의 메탄올에 용해시키고, 5 ml 의 2N 염산 용액을 첨가한다.
반응물을 실온에서 2 일 동안 교반하고, 용매를 진공 증발시키고, 고형 잔류물을 200 ml 의 에틸 아세테이트 중에 현탁시켜, 여과 후, 1.4 g 의 중간생성물을 수득한다.
FAB-MS: m/z 482, (45, [M+H]+)
PMR (DMSO-d6) δ :
10.21 (s, 3H), 10.18 (s, 1H), 9.61 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.39 (t, J=5.8 Hz, 1H) 8.00-7.70 (b.s., 1H) 7.28 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.22 (d, J=l.7 Hz, 1H), 7.12 (d, J=l.7 Hz, 1H) 7.08 (d, J=I.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J=l.7 Hz, 1H), 6 .92 (d, J=1.7 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H) 3.89 (s, 3H) 3.86 (s, 3H), 3 .60-3.40 (m, 2H), 3.02 (d, J=6 Hz, 3H), 2.80 (d, J=6 Hz, 3H), 2.72 (m, 2H).
단계 II 표제 화합물
10 ml 의 벤젠 중의 200 mg 1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복실 클로라이드 (실시예 1 단계 II 에서와 같이 제조된 것) 을 5 ml 의 H2O 중의 단계 I 에서 수득된 중간생성물 (250 mg) 및 76 mg 의 NaHCO3의 용액에 첨가한다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 감압 하 증발시키고, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (메틸 클로라이드/메탄올 : 85/15) 로 정제하여, 185 mg 의 표제 화합물을 황색 고형물로서 수득한다.
FAB-MS:m/z 736, (70, [M+H]+)
PMR (DMSO-d6) δ :
10.38(s, 1H), 10-00 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 9.2 (b. s. , 2H), 8.3 3 (t, J=6.0 Hz, 1H), 6.9-7.3 (m, 8H), 6.71 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 6.2 2 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 3.8 5 (s, 6H) 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.44 (b. s. , 2H) 3.00 (s, 3H) 2.7 9 (s, 3H), 2.73 (b.s., 2H).
UV: c=18.lmg/l(EtOH 95 %) λmax=312 ε=44375
유사한 공정으로, 또한 적절한 출발 물질을 이용하여, 하기 생성물을 수득할 수 있다 :
3-(1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N,N'-디메틸-아미딘 히드로클로라이드; 및
3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N,N'-디메틸-아미딘 히드로클로라이드.
실시예 4
3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4(α-브로모-아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미독심.
단계 I 중간생성물 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-아미노피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도)프로피온아미독심 히드로클로라이드.
35 ml 의 DMF 중의 2 g 의 디스타마이신 A 용액를 80 ℃ 로 가열하고, DMF 중의 0.46 ml 의 히드록실아민 1M 으로 처리한다. 30 분 후, DMF 중의 부가 1 당량의 히드록실아민 1M 을 첨가한다. 용액을 증발 건조시키고, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/메탄올 : 9/1) 로써 정제하여, 1.50 g 의 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-포름아미도피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미독심을 수득하여, 이를 50 ml 의 메탄올에 용해시키고, 10 ml 의 HCl 2N 을 첨가한다.
용액을 실온에서 2 일 동안 교반하고, 용매를 진공 증발시키고, 고형 잔류물을 200 ml 의 에틸 아세테이트 중에 현탁시켜, 여과 후, 1.4 g 의 중간생성물을 수득한다.
FAB-MS:m/z 480 (20, [M+H]+)
PMR (DMSO-d6) δ :
10.18 (b.s., 3H) 9.98 (s, 1H) 8.32 (t, J=5.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J=1.7 Hz, 1H) ; 7.20 (d, J=1.7 Hz, 1H) 1 7.16 (d, J=l.7 Hz, 1H) ; 7.12 (d, J=l.7 Hz, 1H) ; 7.10 (d, J=l.7 Hz, 1H); 6.93 (d, J=l.7 Hz, 1H)i 3.89 (s,-3H) ; 3.86 (s, 3H), 3.82 (b. s., 7H) ; 3.50 (m, 2H) ; 2.22 (m, 2H).
단계 II 표제 화합물
55 ml 의 H2O 중의, 단계 I 에서 수득된 중간생성물 277 mg 및 137 mg 의 NaHCO3의 용액에, 55 ml 의 디옥산 중의 203 mg 의 1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복실 클로라이드 (실시예 1 단계 II 에서와 같이 제조된 것) 을 첨가한다. 용액을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 진공 증발시키고, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (메틸 클로라이드/메탄올 : 85/15) 로 정제하여, 90 mg 의 표제 화합물을 엷은 갈색 고형물로서 수득한다.
FA-B-MS: m/z 724, (10 [M+H]+)
PMR (DMSO-d6) δ :
10.27 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.5 (b.s., 2H), 8.5 (b.s., 1H), 7.98 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.3-6.8 (m, 8H), 6.66 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.21 (d, J=2.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.38 (b s., 2H), 2.31 (b.s., 2H).
UV: c=4.16mg/l(MeOH) λmax=307.8 ε=51155
유사한 공정으로, 또한 적절한 출발 물질을 사용하여, 하기 생성물들을 수득할 수 있다 :
3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미독심; 및 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도] 프로피온아미독심.
실시예 5
2-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4(α-브로모-아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]에틸구아니딘 히드로클로라이드.
단계 I 중간생성물 2-아미노에틸구아니딘 디히드로클로라이드
무수 에탄올 (100 ml) 중의 시판용 N-BOC-에틸렌디아민 (1 g) 및 2-메틸-2-티오슈도우레아 히드로클로라이드 (1.5 g) 의 용액을 8 시간 동안 환류한다. 용매를 감압 하에 제거하고, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/메탄올 : 9/1) 로 정제하여, 1.5 g 의 N-BOC-2-아미노에틸구아니딘 히드로클로라이드를 황색 오일로서 수득하고, 메탄올계 염산 용액 5 N (20 ml) 중에 용해시켜, 이를 실온에서 3 시간 동안 교반한다. 백색 석출물을 수집하고, 무수 에탄올로 세척하여, 700 mg 의 중간생성물을 수득한다.
FAB-MS: m/z 103, (20, [M+H]+)
PMR (DMSO-d6) δ :
8.38 (b.s., 3H), 7.97 (t, J= 6 Hz, 1H), 7.51 (b.s., 4H), 3.45(m, 2H), 2.92 (m, 2H) .
단계 II 중간생성물 2-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-아미노피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]에틸구아니딘 디히드로클로라이드.
20 ml 의 DMF 중의 1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-니트로피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복실산 (590 mg) ([Tetrahedron] 34, 2389-2391, 1978), 2-아미노에틸구아니딘디히드로클로라이드 (500 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (350 mg), 디시클로엑실카르보디이미드 (880 mg), 및 나트륨 비카르보네이트 (385 mg) 의 용액을 70 ℃ 에서 4 시간 동안 교반한다. 여과 후 수득된 용액을 진공 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/메탄올 : 8/2) 로 정제하여, 800 mg 의 2-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-니트로피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]에틸구아니딘 히드로클로라이드를 수득하여, 이를 메탄올 (100 ml) 에 용해시키고, 1 N 염산 용액 (2 ml) 을 첨가하며, Parr 장치에서 수소 대기 (50 psi) 하에서 Pd 촉매 (활성탄에 대해 10 %) 를 이용하여 환원시킨다. 촉매의 여과 후에 수득된 용액을 진공 증발시키고, 고형 잔류물을 무수 에탄올로 세척하여, 750 mg 의 중간생성물을 갈색 분말로서 수득한다.
FAB-MS: m/z 469, (15, [M+H]+)
PMR (DMSO-d6) δ :
10.38-10.11 (b.s., 4H), 9.98 (s, 1H), 8.28 (b.s., 1H), 8.19 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.73, (b.s., 1H), 7.63 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.60-7.OC, (b.s., 4H), 7.28 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 7.1 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.28 (m, 4H).
유사한 공정으로, 또한 적절한 출발 물질을 사용하여, 하기 생성물을 수득할 수 있다 :
3-[1-메틸-4[1-메틸-4(1-메틸-4-아미노피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도] 프로피온시안아미딘 히드로클로라이드;
3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-아미노피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미독심 히드로클로라이드;
3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-아미노피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 디히드로클로라이드;
3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-아미노피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도] 프로피온-N,N'-디메틸-아미딘 디히드로클로라이드;
3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-아미노피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미드 히드로클로라이드;
3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-아미노피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도] 프로피온-N-메틸아미드 히드로클로라이드; 및
3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-아미노피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도] 프로피오니트릴 히드로클로라이드.
단계 III 표제 화합물
15 ml 의 벤젠 중의 250 mg 의 1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복실 클로라이드 (실시예 1 단계 II 에서 보고된 대로 제조된 것) 을, 5 ml H2O 중의 82 mg 의 NaHCO3및 단계 II 에서 수득된 중간생성물 (250 mg) 의 용액에 첨가한다. 용액을 실온에서 8 시간 동안 강하게 교반시킨 후, 진공 증발시키고, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/ 메탄올: 8/2) 로 정제하여, 220 mg 의 표제 화합물을 황색 고형물로서 수득한다.
FAB-MS: m/z 723, (32, [M+H]+)
PMR (DMSO-d6) δ :
10.30 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.90 (s, 1H) 8.10 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.56 (t, J=5.9, 1H), 7.2 (b. s., 4H), 6.9-7.3 (m, 8H), 6.68 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.21 (d, j=2.9 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.30 (b.s., 4H).
UV: c=15.3mg/l(EtOH95 %) λmax=312.0 ε=48792
유사한 공정으로, 또한 적절한 출발 물질을 이용하여, 하기 생성물을 수득할 수 있다 :
2-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]에틸구아니딘 히드로클로라이드;
2-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4(α-클로로--아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]에틸구아니딘히드로클로라이드;
3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온시안아미딘;
3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온-시안아미딘;
3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도) 프로피온시안아미딘;
3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온-N-메틸아미딘 히드로클로라이드;
3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도) 피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온-N-메틸아미딘 히드로클로라이드 ;
3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도) 프로피온-N-메틸아미딘 히드로클로라이드;
3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온-N,N'-디메틸아미딘 히드로클로라이드;
3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온-N,N'-디메틸아미딘 히드로클로라이드;
3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온-N,N'-디메틸아미딘 히드로클로라이드;
3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온아미독심;
3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온아미독심;
3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온아미독심;
3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온아미드;
3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온아미드;
3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온아미드; 및
3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-틸-4-(1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온-N-메틸아미드.
실시예 6
3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피오니트릴
단계 I 중간생성물 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-아미노피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피오니트릴 히드로클로라이드
20 ml DMF 중의 1 g 의 디스타마이신 A 용액에, 550 mg 의 숙신산 무수물 및 950 mg 의 K2CO3을 첨가한다. 용액을 60 ℃ 에서 3 시간 동안 가열한 후, 증발 건조시키고, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/메탄올: 9/1) 로 정제하여, 750 g 의 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-form아미도피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피오니트릴을 수득하여, 이를 20 ml 의 메탄올에 용해시키고, 5 ml 의 HCl 2N 을 첨가한다. 그 용액을 실온에서 2 일간 교반하고, 용매를 진공 증발시키며, 고형 잔류물을 20 ml 의 에틸 아세테이트에 현탁시켜, 여과 후, 560 mg 의 중간생성물을 수득한다.
단계 II 표제 화합물
10 ml 의 DMF 중의 80 mg 의 α-브로모아크릴산 용액에, 57 mg 의 디시클로헥실 카르보디이미드를 첨가한다. 용액을 실온에서 20 분간 교반한 후, 단계 I 로부터 수득된 110 mg 의 중간생성물 및 20 mg 의 나트륨 비카르보네이트를 첨가한다.
혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반하고, 용매를 진공 증발시키며, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올:9/1) 로 정제하여, 100 mg 의 표제 화합물을 황색 고형물로서 수득한다.
FAB-MS: m/z 571, (10, [M+H]+)
PMR (DMSO-d6) δ :
10.29 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.32 (t, J=.5.9 Hz, 1H), 6.9-7.3 (m, 6H), 6.67 (d, J=2 .8 Hz, 1H), 6.22 (d,J=2.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.39 (m. 2H), 2.7 (t, J=6.3 Hz, 2H).
UV: c=15.lmg/l(EtOH95%) λmax=308.4 ε=37068
유사한 공정으로, 또한 적절한 출발 물질을 이용하여, 하기 생성물을 수득할 수 있다 :
3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피오니트릴;
3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피오니트릴,
3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 히드로클로라이드;
3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N,N'-디메틸-아미딘 히드로클로라이드;
3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미독심;
3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온시안아미딘;
3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미드.
실시예 7
3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미드.
단계 I 중간생성물 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-아미노피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미드 히드로클로라이드
50 ml 의 아세토니트릴 중의 1 g 의 디스타마이신 A및 50 ml 의 물의 용액에, 10 ml 의 NaOH 1N 을 첨가하고, 그 용액을 60 ℃ 에서 4 시간 동안 가열한다. 용매를 증발 건조시키고, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/메탄올 1:9) 로 정제하여, 800 mg 의 3-[1-메틸-4-[1-메틸-4[1-메틸-4-포름아미도피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미드를 수득하여, 이를 20 ml 의 메탄올에 용해시키고, 5 ml of HCl 2N 을 첨가한다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 용매를 진공 증발시키며, 고형 잔류물을 50 ml 의 에틸 아세테이트 중에 현탁시켜, 여과 후, 600 mg 의 중간생성물을 밝은 갈색 고형물로서 수득한다.
유사한 공정으로, 또한 적절한 출발 물질을 사용하여, 하기 생성물을 수득할 수 있다 :
3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-아미노피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도] 프로피온-N-메틸아미드 히드로클로라이드.
단계 II 표제 화합물
25 ml 의 디옥산 중의 260 mg 의 1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복실 클로라이드 (실시예 1 단계 II) 의 용액을 25 ml 의 아세토니트릴 및 25 ml 의 디옥산 중의 단계 II 로부터 수득된 중간생성물 (250 mg) 및 0.27 ml 의 트리에틸아민의 용액에 첨가한다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 진공 증발시키고, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/ 메탄올: 8/2) 로 정제하여, 220 mg 의 표제 화합물을 황색 고형물로서 수득한다.
FAB-MS: m/z 711, (36, [M+H]+)
PMR (DMSO-d6) δ :
10.27(s, 1H), 9.94 (s, 1H), 9.92 (s, IH), 9.86 (s, 1H), 7.94 (t, J=5.9 Hz, 1H), 6.8-7.3 (m, 8H), 7.31 (b.s., 1H), 6.7 9 (b. S., 1H), 6.66 (d, J=2-9 Hz, 1H), 6.21 (d, J=2.9 Hz, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.83 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.33 (m, 2H), 2.30 (t, J=7.2 Hz, 2H).
UV: c=15.lmg/l(EtOH95%) λmax=311.0 ε=53146
유사한 공정으로, 또한 적절한 출발 물질을 사용하여, 하기 생성물들을 수득할 수 있다 :
3-[1-메틸-4[1-메틸-4 (1-메틸-4(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미드;
3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도] 프로피온아미드; 및
3-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도] 프로피온-N-메틸아미드.
실시예 8
3-(1-메틸-4-[1-메틸-4[1-메틸-4(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 히드로클로라이드.
단계 I 중간생성물 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-아미노피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 디히드로클로라이드
1.2 g 의 3-[1-메틸-4-[1-메틸-4-[1-메틸-4-니트로피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피오니트릴 ([J.Med.Chem] 22, 1296-1301, 1979에 보고된 대로 제조된 것) 을 무수 에탄올에 현탁시키고, 용액을 무수 염화수소로 포화시킨다. 실온에서 24 시간 후, 용매를 진공 증발시키고, 잔류물을 무수 에탄올 중의 2 등량의 메틸아민 용액으로 처리한다. 24 실온에서 24 시간 후, 용매를 진공 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피로써 정제하여, 500 mg 의 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-니트로피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도)프로피온-N-메틸아미딘 히드로클로라이드를 수득하여, 이를 메탄올-10 % 염산 (4:1:1) 의 혼합물에 용해시키고, Pd 디옥산-10 % 염산 (4:1:1) 상에 환원시키며, Parr 장치에서 수소 대기 (50 psi) 하에 Pd 촉매 (활성탄에 대해 10 %) 상에 환원시킨다.
촉매의 여과 후 수득된 용액을 진공 증발시키고, 고형 잔류물을 무수 에탄올 중에 현탁시키며, 여과하여, 500 mg 의 중간생성물을 수득한다 :
FAB-MS:m/z 468, (40, [M+H]+)
PMR (DMSO-d6) δ :
10.20 (s, 3H), 10.18 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 9.65 (m, IH), 9.20(s, 1H), 8.63(s, 1H), 8.25 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7 .2 5 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.19 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J=1.7 Hz, 1H) 7.0 8 (d, J= 1-7 Hz, 1H), 7.0 5 (d, J= 1.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J=1.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.60-3.40 (m, 2H), 2.80 (d, J=6 Hz, 3H), 2.61 (m, 2H).
유사한 공정으로, 또한 적절한 출발 물질을 이용하여, 하기 생성물을 수득할 수 있다 :
3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-아미노피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도] 프로피온시안아미딘 히드로클로라이드,
3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-아미노피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미독심 히드로클로라이드; 및
3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4.-아미노피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도] 프로피온-N,N'-디메틸-아미딘 디히드로클로라이드.
단계 II 표제 화합물
8 ml 의 DMF 중의 70 mg 의 α-브로모아크릴산의 용액에, 51 mg 의 디시클로헥실카르보디이미드를 첨가한다. 용액을 실온에서 20 분간 교반한 후, 단계 I 로부터 수득된 108 mg 의 중간생성물 및 17 mg 의 나트륨 비카르보네이트를 첨가한다.
혼합물을 실온에서 10 시간 동안 교반하고, 용매를 진공 증발시키며, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/메탄올 : 8/2) 로 정제하여, 50 mg 의 표제 화합물을 황색 고형물로서 수득한다.
FAB-MS: m/z 600, (20, [M+H]+)
PMR (DMSO-d6) δ :
10.28 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 9.4 (b. s., 1H), 9.1 (b.s., IH)8.5 (b.s., 1H) 8.18 (t, J=5.9 Hz, 1H), 6.8-7.3 (m, 6H)6.64 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.18 (d, J=2.9 Hz, 1H), 3.80 (s,3H), 3.79 (s, 3H), 3.76 (s, 3H) 3.48 (m,2H), 2.75 (s, 3H), 2.62 (m, 2H).
유사한 공정으로, 또한 적절한 출발 물질을 이용하여, 하기 생성물들을 수득할 수 있다 :
3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온-시안아미딘;
3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온-N-메틸아미딘 히드로클로라이드;
3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-클로로-아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온-N-메틸아미딘 히드로클로라이드;
3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도) 프로피온-N,N'-디메틸아미딘 히드로클로라이드; 및
3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온아미독심.
실시예 9
3-[1-메틸-4(1-메틸-4[1-메틸-4 (1-메틸-4(α-브로모-아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피오니트릴.
20 ml 의 DMF 중의 350 mg 의 3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4-[1-메틸-4 (α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온아미딘 히드로클로라이드의 용액 (WO 90/11277에서 보고된 대로 제조된 것) 에, 120 mg 의 순신산 무수물 및 165 mg 의 K2CO3을 첨가한다. 용액을 60 ℃ 에서 3 시간 동안 가열한 후, 용매를 감압 하에 증발시키고, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/메탄올 : 95/5) 로 정제하여, 150 mg 의 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득한다.
FAB-MS: m/z 693, (100, [M+H]+)
PMR (DMSO-d6) δ :
10.32(s, 1H), 10.00 (s, 1H), 9.97 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.36 (t, J=5.9 Hz, 1H), 6.9-7.3 (m, 8H), 6.70 (d, J=2.7 Hz, 1H), 6.25 (d, J=2.7 Hz, IH), 3 .88 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.42 (m, 2H), 2.75 (t, J=6.5 Hz, 2H).
UV: c=20.3mg/l(EtOH95%) λmax=312.6 ε=45606
유사한 공정으로, 또한 적절한 출발 물질을 이용하여, 하기 생성물들을 수득할 수 있다 :
3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피오니트릴; 및
3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4(α-클로로아크릴아미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피오니트릴.
실시예 10
3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 히드로클로라이드
15 ml 의 물 중의 100 mg 의 NaHCO3및 실시예 2 단계 I 에서 보고된 대로 제조된 중간생성물의 용액에, 15 ml 의 벤젠 중의 395 mg 의 1-메틸-4(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카르복실 클로라이드를 첨가한다. 반응을 4 시간 동안 강하게 교반한 후, 용매를 진공 하 증발시키고, 조 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드/메탄올:8/2) 로 정제하여, 135 mg 의 표제 화합물을 황색 분말로서 수득한다.
FAB-MS: m/z 678, (45, [M+H]+)
PMR (DMSO-d6) δ :
10.29(s, 1H), 9.96 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.9 (b.s., 3H), 8.19 (t, J=5.9 Hz, 1H), 6.9-7.3 (m, 8H), 6.37 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.99 (d, J=2.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 6H) 3.83 (s, 3H), 3 .79 (s, 3H), 3.48 (m, 2H), 2.78 (s, 3H) 2.59 (m, 2H).
UV: c=18.5mg/l(EtOH95%) λMAX=312.6 ε=44232
유사한 공정으로, 또한 적절한 출발 물질을 이용하여, 하기 생성물들을 수득할 수 있다 :
3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 히드로클로라이드; 및
3-[1-메틸-4[1-메틸-4[1-메틸-4(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]피롤-2-카르복사미도]프로피온-N-메틸-아미딘 히드로클로라이드.
Claims (10)
- 하기 화학식 I 의 아크릴로일 치환 디스타마이신 유도체, 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 :[화학식 I][식 중,n 은 2, 3 또는 4 이고 ;R1및 R2는 각기 독립적으로 수소, 할로겐 및 탄소수 1 내지 4 의 알킬로부터 선택되고 ;R3은 수소 또는 할로겐이며 ;B 는 하기 화합물로부터 선택된다 :(식 중, R4, R5, R6, R7및 R8은 각기 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 4 의 알킬이며, 단 R4, R5및 R6중 하나 이상은 탄소수 1 내지 4 의 알킬이다)].
- 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 화합물 :n 은 3 또는 4 이고 ;R1및 R2는 수소이며;R3은 염소 또는 브롬이고 ;B 가 하기 화합물로부터 선택된다 :(식 중, R4, R5, R6, R7및 R8은 각기 독립적으로 수소 또는 메틸이며, 단 R4, R5및 R6중 하나 이상은 메틸이다)].
- 제 1 항에 있어서, 하기 화합물들로부터 선택되는 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 :3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온시안아미딘;3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온시안아미딘;3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온시안아미딘;3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온-N-메틸아미딘 ;3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온-N-메틸아미딘;3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온-N-메틸아미딘;3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도) 프로피온-N, N'-디메틸아미딘;3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온-N,N'-디메틸아미딘;3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온-N,N'-디메틸아미딘;3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온아미독심;3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온아미독심;3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온아미독심;2-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)에틸구아니딘;2-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)에틸구아니딘;2-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)에틸구아니딘;3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피오니트릴;3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피오니트릴;3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피오니트릴;3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온아미드;3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온아미드;3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온아미드;3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온-N-메틸아미드;3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온-N,N-디메틸아미딘;3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온-N,N-디메틸아미딘;3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온-N,N-디메틸아미딘;3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온-N-메틸-아미딘;3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온-N,N'-디메틸-아미딘;3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온아미독심;3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온시안아미딘; 및3-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(1-메틸-4-(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)피롤-2-카르복사미도)프로피온아미드.
- 제 1 항에서 정의된 화합물의 제조 방법으로서, 하기 공정으로 이루어지는 방법 :(a) 하기 화학식 II 의 화합물을 하기 화학식 III 의 화합물과 반응시킴 :[화학식 II][식 중,n 은 2, 3 또는 4 이고 ;m 은 0 또는 1 이며 ;B 는 하기 화합물로부터 선택된다 :(식 중, R4, R5, R6, R7및 R8은 각기 독립적으로 수소 또는 탄소수 1 내지 4 의 알킬이며, 단 R4, R5및 R6중 하나 이상은 탄소수 1 내지 4 알킬이다)],[화학식 III](식 중, R1및 R2는 각기 독립적으로 수소, 할로겐 및 탄소수 1 내지 4 의 알킬로부터 선택되고 ; R3은 수소 또는 할로겐이며 ; X 는 히드록시 또는 이탈기이고 ; m 은 상기 의미를 가진다) ;또는 ;(b) B 가 -C≡ N 인 경우, 하기 화학식 IV 의 화합물을 숙신산 무수물과 반응시키며, 원할 경우 화학식 I 의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴 :[화학식 IV](식 중, n, R1, R2및 R3은 상기 정의한 바와 같다).
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료제에 의한 인간 또는 동물 신체의 치료 방법에 사용하기 위한 화합물.
- 제 5 항에 있어서, 항종양제로서 사용하기 위한 화합물.
- 제 5 항에 있어서, 항바이러스제로서 사용하기 위한 화합물.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 암 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 용도.
- 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의, 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 용도.
- 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 희석제와 함께, 활성 주성분으로서 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
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