KR19990076656A - 수용성 항생제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
화학식 1
상기식에서
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8는 명세서에 정의된 바와 같다. 이들 화합물은 항균제이다.
Description
발명의 요약
본 발명은 화학식 1의 화합물에 관한 것이다.
상기식에서
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8중 1개 내지 7개는 수소이고 나머지 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8는 생체내에서 수소로 전환될 수 있는 그룹이다.
화학식 1'의 화합물이 바람직하다.
상기식에서
R1, R3, R6, R7및 R8중 1개 내지 4개는 수소이고 나머지 R1, R3, R6, R7및 R8는 생체내에서 수소로 전환될 수 있는 그룹이다.
화학식 1'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 바람직하다.
화학식 1'
상기식에서
R1, R3, R6, R7및 R8중 1개 내지 4개는 수소이고 나머지 R1, R3, R6, R7및 R8는 서로 독립적으로
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
R1, R3, R6, R7, 및 R8중 1개 내지 2개가 서로 독립적으로
로 이루어진 군으로부터 선택된 포스페이트 잔기인 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 또한 바람직하다.
R1, R3, R6, R7, 및 R8중 1개 내지 4개가 서로 독립적으로
로 이루어진 군으로부터 선택된 이산 모노에스테르 잔기인 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 또한 바람직하다.
R1, R3, R6, R7, 및 R8중 1개 내지 4개가 서로 독립적으로
로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리에테르 에스테르인 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 또한 바람직하다.
R1, R3, R6, R7, 및 R8중 1개 내지 4개가인 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 또한 바람직하다.
본 발명의 바람직한 포스페이트 에스테르는 R7이이고 Z가 메틸인 화학식 1'의 화합물이다.
본 발명의 화합물은 키랄 중심을 함유할 수 있는, 생체내에서 수소로 전환될 수 있는 그룹을 함유한다. 본 발명은 키랄 중심이 R 또는 S 절대 배위를 갖는 것으로 표시되는 각각의 에난티오머로 존재할 수 있는 화합물을 포함한다. 상기와 같은 에난티오머의 등몰 및 비-등몰 혼합물이 또한 본 발명의 범주내에 포함된다.
R1, R3, R6, R7, 및 R8중 1개 내지 4개가인 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 또한 바람직하다.
R1, R3, R6, R7, 및 R8중 1개 내지 4개가인 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 또한 바람직하다.
R1, R3, R6, R7, 및 R8중 1개 내지 4개가인 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 또한 바람직하다.
R1, R3, R6, R7, 및 R8중 1개 내지 4개가인 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 또한 바람직하다.
R1, R3, R6, R7, 및 R8중 1개 내지 4개가인 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 또한 바람직하다.
화학식 1a'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 또한 바람직하다.
하기 화학식의 화합물이 가장 바람직하다.
본 발명은 또한 화학식 1의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 물질을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 항균 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 특징으로하여 포유류의 세균 감염증을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 세균 감염증의 바람직한 치료 및/또는 예방법은 투여 방식이 정맥내 또는 근육내인 방법이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 알킬은 탄소수 1 내지 10의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 의미하는 것으로, 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹이 바람직하다.
반응식 1은 화학식 1'의 화합물의 포스페이트(즉, R7=PO3H2, R1=R3=R6=R8=H인 화학식 1'a)의 제조 방법에 대한 공정을 제공한다. 에베르니노마이신(화합물 10)과 10당량의 NaH 및 1.5당량의 테트라벤질-피로포스페이트를 테트라히드로푸란("THF")중에 실온에서 2시간 30분간 반응시킨 후 용리액으로서 메틸렌 클로라이드중 5% 메탄올을 사용하여 실리카겔 크로마토그라피하면, 디벤질 포스페이트 에스테르(화합물 12)가 수득한다. 화합물 12의 다른 제조 방법으로는, 1당량의 화합물 10을 1.5 내지 3당량의 N,N'-디벤질디이소프로필포스포르아미디트 및 3 내지 6당량의 테트라졸로 메틸렌 클로라이드중에서 처리한 후 생성된 혼합물을 3시간 동안 교반한다. 3 내지 6당량의 3급-부틸 히드로퍼옥사이드(이소-옥탄중 5.5몰 용액으로서)를 가하고 생성된 반응 혼합물을 추가로 3시간 동안 교반한다. 에틸아세테이트(EtOAc)중 조 생성물을 나트륨 티오술페이트로 세척하고 실리카겔 크로마토그라피를 사용하여 정제하여 디벤질 포스페이트(화합물 12)를 수득한다. 피리딘중에서 화합물 12를 10% Pd/C로 수소 대기하, 실온에서 5 내지 7시간 동안 2당량의 N-메틸글루카민(NMG)의 존재하에서 처리하여 화합물 1'a.2NMG 염을 수득한다. 다른 방법으로, 화합물 12를 비극성 용매, 예를 들어, 디옥산중에 실온에서 약 5 내지 7시간 동안 수소 대기하에서 10% Pd/C로 처리하여 화합물 1'a를 수득한다.
반응식 2는 화학식 1'의 화합물의 포스페이트(즉, R1=PO3H2, R3=R6=R7=R8=H인 화합물 1'b)의 제조 방법에 대한 공정을 제공한다. 화합물 10을 1당량의 벤질클로로포르메이트 및 염기, 예를 들어 트리에틸아민(Et3N)으로 메틸렌 클로라이드중에 실온에서 2시간 동안 처리하여 디벤질카보네이트(화합물 22) 뿐만 아니라 모노벤질카보네이트(나타내지 않음)의 혼합물을 수득한다. 이어서 디벤질디카보네이트와 염기로서 수소화나트륨(NaH)을 사용하여 모노카보네이트를 디카보네이트(화합물 22)로 전환시킨다. 용리액으로서 메탄올-메틸렌 클로라이드를 사용하여 실리카 겔 크로마토그라피상에서 조 반응 혼합물을 분리시켜 순수한 화합물 22를 수득한다. 화합물 22를 2.5당량의 NaH로 무수 THF중에 -10℃에서 처리하여 상응하는 나트륨염을 수득한다. 화합물 22의 나트륨염의 교반시킨 반응 혼합물에 1.3당량의 테트라벤질피로포스페이트를 -10℃에서 2시간 동안 가하여 반응 혼합물을 수득하고 이를 0℃에서 밤새 교반시킨다. 이렇게 형성된 반응 혼합물을 표준 방법으로 후처리하고 조 생성물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피하여 화합물 24를 수득한다. 피리딘중에서 화합물 24를 10% Pd/C로 수소 대기하, 실온에서 밤새 처리하여 포스페이트 화합물 1'b의 피리딘 염을 수득한다. 화합물 1'b의 피리딘 염을 2당량의 염기, 예를 들면, N-메틸모르폴린(NMM)으로 처리하여 화합물 1'b.2NMM 염을 수득한다.
반응식 3A는 화학식 1'의 화합물의 부티레이트 포스페이트(즉, R1=CO(CH2)OPO3H2, R3=R6=R7=R8=H인 화합물 1'c)의 제조 방법에 대한 공정을 제공한다. 화합물 32는 4-브로모부타노일 브로마이드를 2,2,2-트리클로로에탄올과 반응시켜 상응하는 트리클로로에틸 에스테르를 수득함으로써 제조할 수 있다. 이렇게 형성된 에스테르를 1.5당량의 은 디벤질 포스페이트(Sigma Chemical Co., St. Louis에서 시판)로 비극성 용매중에 승온에서 밤새 처리하여(표준 후처리후) 화합물 32의 트리클로로에틸 에스테르를 수득한다. 트리클로로에틸 에스테르 그룹의 제거는 아세트산-THF중 아연을 사용하여 산의 디벤질 포스페이트(화합물 32)를 수득함으로써 달성될 수 있다. 화합물 10을 메틸렌 클로라이드중의 산의 디벤질 포스페이트(화합물 32) 1당량과 함께 1.3 내지 1.5당량의 디시클로헥실카보디이미드("DCC") 및 염기, 예를 들면 피리딘으로 실온에서 밤새 처리하여 디벤질 부티레이트 포스페이트(화합물 34)를 수득한다. 화합물 34를 수소 대기하에서 2당량의 NMM을 함유하는 디옥산중의 10% Pd/C로 처리하여 화합물 1'c를 수득한다. 화합물 1'c를 2 내지 4당량의 염기, 예를 들면, NMM으로 처리하여 상응하는 아민염, 즉 화합물 1'c.4NMM 염을 수득한다.
반응식 3B는 화학식 1'의 화합물의 부티레이트 포스페이트(즉, R7=CO(CH2)3OPO3H2, R1=R6=R7=R8=H인 화합물 1'd)의 제조 방법에 대한 공정을 제공한다. 화합물 36은 p-니트로페놀을 화합물 32의 산 할라이드와 반응시켜 제조할 수 있다. 화합물 10을 DMF중의 1당량의 디에스테르 36과 함께 1.5당량의 수산화리튬 일수화물로 실온에서 밤새 처리하여 디벤질부티레이트 포스페이트 38을 수득한다. 화합물 38을 수소 대기하에서 디옥산중의 10% Pd/C와 함께 2당량의 NMM로 5시간 동안 처리하여 화합물 1'd의 아민을 수득한다. 또 다른 방법으로, 화합물 38을 수소 대기하에서 디옥산중의 10% Pd/C로 5시간 동안 처리하여 화합물 I'd를 수득한다. 화합물 1'd를 2 내지 4당량의 염기, 예를 들면 NMM으로 디옥산중에서 처리하여 상응하는 아민 염 1'd.4NMM 염을 수득한다.
반응식 4a는 화학식 1'의 화합물의 푸마르산 에스테르, 즉이고 R1=R6=R7=R8=H인 화합물 1'e;이고 R1=R3=R7=R8=H인 화합물 1'f; 및이고 R1=R3=R6=R8=H인 화합물 1'g의 제조 방법에 대한 공정을 제공한다.
푸마르산을 탄산세슘 및 벤질 브로마이드로 처리하여 모노벤질에스테르 42를 수득한다. 화합물 10을 1당량의 화합물 42로 1당량의 DCC 및 염기, 즉 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘("DMAP") 및 3당량의 NMM의 존재하에 메틸렌 클로라이드중 0℃중에서 처리하여 반응 혼합물을 수득하고 이를 실온에서 밤새 교반시켜 화합물 1'e, 1'f 및 1'g의 벤질 에스테르의 혼합물을 수득한다. 벤질 에스테르의 혼합물을 10% Pd/C로 2당량의 NMM을 함유하는 디옥산중에서 처리하여 화합물 1'e, 1'f 및 1'g의 아민염의 혼합물을 수득한다. 또 다른 방법으로, 화합물 1'e, 1'f 및 1'g의 벤질 에스테르의 혼합물을 10% Pd/C로 디옥산중에서 처리하여 화합물 1'e, 1'f 및 1'g의 조 혼합물을 수득한다. 조 혼합물을 메틸렌 클로라이드중 5% 및 10% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그라피하여 화합물 1'e, 1'f 및 1'g의 순수한 푸마르산 모노에스테르를 수득한다.
반응식 4b는 화학식 1'의 화합물의 푸마르산 모노에스테르, 즉, 화합물 1'e, 1'f, 및 1'g의 제조 방법에 대한 별개의 공정을 제공한다. 푸마르산의 모노벤질 에스테르(화합물 42)는, 이를 4-니트로페놀, DCC 및 DMAP로 처리함으로써 파라-니트로페닐 에스테르(화합물 43)으로 전환된다. 화합물 43을 1당량의 화합물 10으로 트리에틸아민의 존재하에 메틸렌 클로라이드중 처리하여 화합물 1'e, 1'f 및 1'g의 벤질 에스테르의 혼합물을 수득한다. 상기 혼합물을 상기 반응식 4A에 기술된 방법으로 처리하여 순수한 화합물 1'e, 1'f 및 1'g를 수득한다.
반응식 5는 화학식 1'의 화합물의 말론산 모노에스테르(즉, R3=COCH2CO2H이고 R1=R6=R7=R8=H인 화합물 1'h; R6=COCH2CO2H이고 R1=R3=R7=R8=H인 화합물 1'i; 및 R7=COCH2CO2H이고 R1=R3=R6=R8=H인 화합물 1'j)의 제조 방법에 대한 공정을 제공한다. 모노벤질 에스테르(화합물 52)는 말론산을 티오닐 클로라이드 및 벤질 알코올로 처리하여 제조한다. 화합물 10을 메틸렌 클로라이드중에서 1당량의 화합물 52 및 1.3 내지 1.5당량의 DCC 및 염기, 예를 들면, 피리딘 및 DMAP로 처리하여 모노벤질 에스테르(화합물 54, 56 및 58)의 혼합물을 수득한다. 상기 혼합물을 10% Pd/C로 디옥산중에서 처리하여 말론산 모노에스테르(화합물 1'h, 1'i 및 1'j)의 혼합물을 수득한다. 상기 혼합물을 실리카겔 크로마토그라피를 사용하여 분리하여 각각의 화합물 1'h, 1'i 및 1'j를 수득한다.
반응식 6은 화학식 1'의 화합물의 디글리콜산 및 티오글리콜산 모노 에스테르의 제조 방법에 대한 공정을 제공한다. 에베르니노마이신(화합물 10)을 과량, 예를 들면 2.5당량의 화합물 60(X=O 또는 S)로 1당량의 DMAP 및 8당량의 피리딘의 존재하에 메틸렌 클로라이드중에서 실온에서 처리한다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반시켜 화학식 1'k(R3=COCH2SCH2CO2H이고 R6=R7=R8=R1=H) 및 1'l(R6=COCH2OCH2CO2H이고 R1=R3=R7=R8=H), 1'm(R3=COCH2OCH2CO2H이고 R6=R7=R8=R1=H) 및 1'n(R6=COCH2OCH2CO2H이고 R1=R3=R7=R8=H)의 디글리콜 또는 티오글리콜 모노에스테르의 혼합물을 수득한다. 디글리콜 또는 티오글리콜산 모노에스테르의 각각의 혼합물을 메틸렌 클로라이드중 10% 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 분리한다. 순수한 화합물 1'k, 1'l, 1'm 및 1'n 각각을 2 내지 4당량의 염기, 예를 들면 NMG로 분리 처리하여 상응하는 아민염을 수득한다.
반응식 7은 화학식 1'의 폴리에테르 에스테르, 즉, R3=COCH2O(CH2CH2O)nCH3이고 R1=R6=R7=R8=H인 화합물 1'o 및 R6=COCH2O(CH2CH2O)nCH3이고 R1=R3=R7=R8=H인 화합물 1'p(여기서 각각의 경우 n은 50 내지 5000임)의 제조 방법에 대한 공정을 제공한다. 화합물 70을 클로로아세트산, 나트륨염으로 THF중 NaH의 존재하에서 처리하여 화합물 72를 수득한다. 화합물 10을 1당량의 화합물 72로 1.3 내지 1.5당량의 DCC 및 과량의 DMAP의 존재하에 메틸렌 클로라이드중에서 처리하여 화합물 1'o 및 1'p의 혼합물을 수득한다. 상기 혼합물을 실리카겔 크로마토그라피상에서 분리하여 순수한 화합물 1'o 및 1'p를 수득한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 생체내에서 에베르니노마이신으로 전환된다. 에베르니노마이신은 공지된 항균제이다(참조: 국제 특허원 WO 93/07904, 1993년 4월 29일자로 공개 및 미국 특허 제4,597,968호).
에베르니노마이신, 즉 화학식 1'의 화합물(반응식 1의 화합물 10)은 1993년 4월 29일자로 공개된 WO 93/07904에 기술된 바와 같이 수득한, 마이크로모노스포란 카보나세아(Micromonospora carbonacea) 변종 아프리카나(africana) NRRL 15099 ATCC 39149, 또는 더욱 바람직하게는, 이들의 개량 균주의 발효에 의해 수득할 수 있다.
본 발명의 화학식 1'의 화합물은 생체내에서 에베르니노마이신으로 전환된다. 에베르니노마이신은 공지된 항균제이다(참조: 국제 특허원 WO 93/07904, 1993년 4월 29일자로 공개 및 미국 특허 제4,597,968호). 따라서, 본 발명의 화학식 1의 화합물은 항균 활성을 갖는다. 또한, 본 발명의 화학식 1'의 화합물은 수용성(즉, 약 200 ㎍/㎖ 이하의 수성 매질중에서 가용성을 가짐)이므로 수용액으로 편리하게 제형화할 수 있으며 이는 정맥내 및 근육내 투여에 적합하다.
본 발명의 화학식 1'의 여러가지 화합물을 마우스, 래트 및 원숭이에게 정맥내(IV) 및 근육내(IM) 투여한 경우, 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 화학식 1'의 화합물, 즉 에베르니노마이신의 혈청 수준이 높은 것으로 관찰되었다:
| 동물 모델 | 투여량(㎎/㎏) | 투여 경로 | AUC1(㎍.hr/㎖) | cmax2(㎍/㎖) | Tmax3(시간) |
| 마우스 | 10 | IV4 | 29.3 | 19.9 | 0.25 |
| 10 | IM5 | 29.7-49.5 | 11.3-29.9 | 0.25-2.00 | |
| 원숭이 | 10 | IV | 265 | 25.3 | 0.5 |
| 10 | IM | 255 | 29.9 | 1.0 | |
| 래트 | 60 | IV | 93.2 | 9.2 | 4.0 |
| 60 | IM | 163 | 25.6 | 1.0 |
1. 4시간후 측정한 곡선하부 면적
2. 최대 농도
3. 최대 농도 시간
4. 정맥내
5. 근육내
에베르니노마이신의 시험관내 항균 활성 시험은 뮐러-힌톤 아가중에서 통상적인 아가 희석법을 통하여 수행한다. 에베르니노마이신에 대한 GMM은 여러가지 세균, 예를 들면 그램 양성 및 그램 음성 세균에 대해 측정한다. 용어 "감응성 그램 양성 및 그램 음성 세균 감염증"은 광범위한 범위의 그램 양성 세균 감염증, 예를 들면 메티실린-내성 및 메티실린-감응성 스태필로코커스; 스트렙토코커스 및 엔테로코커스의 각종 균주; 및 일부 그램 음성 세균 감염증, 예를 들면, 이. 콜라이(E. coli), 클렙시엘라(Klebsiella), 살모넬라(Salmonella) 및 슈도모나스(Pseudomonas) 감염증을 의미한다. 에베르니노마이신은 메티실린-내성 스태필로코커스(GMM, 0.1 ㎍/㎖) 및 메티실린-감응성 스태필로코커스(GMM, 0.5 ㎍/㎖) 둘다에 대해 탁월한 활성(반코마이신 보다 10-배 더 강력함)을 갖는다. 에베르니노마이신은 또한 엔테로코커스 패칼리스(Enterococcus faecalis; GMM, 0.49 ㎍/㎖)에 대해 양호한 활성(반코마이신 보다 2-배 더 강력함)을 갖고, 반코마이신에 대해 내성이 있는 스트렙토코커스(MIC ≤ 0.5 ㎍/㎖)와 엔테로코커스(MIC ≥ 128 ㎍/㎖)의 여러가지 변이종에 대해 양호한 활성을 갖는다. 에베르니노마이신은 보렐리아 부르그도르페리(Borrelia burgdorferi; MIC ≤ 0.49 ㎍/㎖), 레지오넬라 뉴모필라(Legionella pneumophila) 및 엘. 롱비체아(L. Longbeachea; MIC ≥ 2.5 ㎍/㎖)에 대해 매우 활성이지만 그램 음성균(GMM ≥ 760 ㎍/㎖), 트리키오모나스 바지날리스(Trichiomonas vaginalis; MIC ≥ 192 ㎍/㎖) 및 미코플라즈마(Mycoplasma; MIC ≥ 200 ㎍/㎖)에 대해서는 약간만 활성이다. 다른 항생제와의 교차 내성은 관측되지 않았다.
상기 데이타를 기본으로하여, 화학식 1의 화합물의 약제학적으로 허용되는 조성물은 상기한 감응성 세균 뿐만 아니라 트레포네마 팔리아둠 안에어로브스 클로스트리듐 디피실레(Clostridium difficile)를 포함한 스피로헤타균 뿐만 아니라 뉴모시스티스 톡소플라스마(phemocystics Toxoplasmas), 원충류 및 기생충에 대해 활성일 것으로 기대된다.
보렐리아 부르크도르페리(Borrelia burgdorferi)와 레지오넬란 뉴모필라(Legionella pneumophila)와 엘. 롱베치아(L. Longbeachea)에 대한 에베르니노마이신 B, 즉 화학식 10의 화합물의 활성을 기본으로하여, 본 발명자들은 화학식 1의 화합물이 라임병(Lyme disease)과 재향군인병(legionnaires disease)에서 활성일 것으로 기대한다.
본 발명은 본 발명의 화학식 1의 화합물 및 이에 대한 약제학적 담체를 감응성 그램-양성 및 그램-음성균 감염증에 걸린 동물, 특히 사람에게 투여함으로써 상기와 같은 감염증을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명의 조성물은 본 발명의 화학식 1의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들면 멸균수, 수성 에탄올, 식물성 오일 또는 폴리올, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜과 혼합하여 제조할 수 있으며 경구적, 비경구적 또는 국소적으로 여러가지 제형으로 투여할 수 있다. 담체로서 멸균수를 사용하는 것이 바람직하다. 멸균수는 약제학적으로 허용되는 물질, 예를 들면, 염화나트륨, 질산칼륨, 글루코오스, 만니톨, 덱스트로스, 솔비톨 또는 인산염, 아세트산염, 또는 시트르산염과 같은 완충제 뿐만 아니라 방부제를 임의로 함유할 수 있다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 것으로 밝혀진 염기는 화학식 1의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 형성하기에 적합한 유기 및 무기 염기이다. 적합한 유기 염기로는 1급, 2급 및 3급 알킬 아민, 알칸올아민, 방향족 아민, 알킬방향족 아민, 및 시클릭 아민이 있다. 유기 아민의 예로는 클로로프로카인, 프로카인, 피페라진, 글루카민, N-메틸글루카민, N,N-디메틸글루카민, 에틸렌디아민, 디에탄올아민, 디이소프로필아민, 디에틸아민, N-벤질-2-페닐에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 콜린, 클레미졸, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, D-글루코사민, 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택된 약제학적으로 허용되는 염기가 있다. 바람직한 유기 염기로는 NMG N-메틸 글루카민, 디에탄올아민, 및 트리스(히드록시메틸)아미노메탄(TRIS)이다. 본 발명에서 NMG를 사용하는 것이 가장 바람직하다. 모노 내지 테트라 NMG 염을 사용할 수 있다. 디-NMG 염이 가장 바람직하다.
적합한 무기 염기로는 수산화나트륨과 같은 알칼리 금속 수산화물이 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 생체내에서 수소로 전환될 수 있는 그룹을 갖는다. 본 발명의 화학식 1'의 바람직한 화합물은 1개 내지 5개, 더욱 바람직하게는 1개의, 생체내에서 수소로 전환될 수 있는 그룹을 가지며 약 1 내지 200㎎/㎖ 이하의 수성 매질중에서 가용성을 갖는다.
경구 투여용의 경우, 본 발명의 조성물은 정제, 캡슐제, 엘릭서 등의 형태로 배합될 수 있다. 정제 및 캡슐제는 전분 또는 락토오스와 같은 부형제를 함유할 수 있으며; 액제형은 착색제 또는 향미제를 함유할 수 있다. 국소용 제제는 크림, 소수성 및 친수성 연고 또는 수성 또는 비-수성 또는 유제-타입 로션 뿐만 아니라 페사리 또는 산제의 형태일 수 있다. 상기와 같은 제형에 대해 전형적인 담체는 물, 오일, 그리스, 폴리에스테르 및 폴리올이다. 비경구용 제형, 예를 들어 주사 투여형은 통상적으로 멸균수 및 염수인 전형적인 담체와의 액제 또는 현탁제와 같은 액체이다. 비경구용 제형이 바람직하고 정맥내 제형이 더욱 바람직하다.
특정 투여형으로 투여할 투여량은 치료할 동물, 특히 사람과 같은 포유류의 체중, 연령 및 성별, 친유성 올리고사카라이드 항생제에 대한 감염 유기체의 감응성, 감염 단계 및 심화도와 같은 여러가지 인자에 따른다. 일반적으로 화학식 1'의 본 발명의 화합물의 투여량은 분할 투여량으로 일일 체중 ㎏ 당 약 1.0㎎ 내지 15㎎, 바람직하게는 5㎎이고, 명기한 투여량은 담당의, IV의 재량에 맡기며, 근육내 투여가 바람직하다.
본 발명의 조성물로 특정 환자를 치료하는데 있어서, 동일한 투여 단위에 다른 약제학적으로 활성인 성분을 포함시킬 수 있다.
일반적인 실험
본 발명의 화합물을 제조하기 위하여 사용되는 출발 물질과 시약은 화학 약품 공급업체(예를 들면 Sigma Chemical Company)로부터 입수가 용이하다. 반응식 1 내지 7은 화학식 1'의 본 발명의 바람직한 화합물의 제법을 설명한 것이다. 표준 합성 화학 공정이 당해 분야의 숙련가들에게 공지되어 있으며 본 발명의 화학식 1'의 화합물을 제조하는데 이용될 수 있다.
Claims (17)
- 화학식 1의 화합물.화학식 1상기식에서R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8중 1개 내지 7개는 수소이고 나머지 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8는 생체내에서 수소로 전환될 수 있는 그룹이다.
- 제1항에 있어서, 화학식 1'의 화합물.화학식 1'상기식에서R1, R3, R6, R7및 R8중 1개 내지 4개는 수소이고 나머지 R1, R3, R6, R7및 R8는 생체내에서 수소로 전환될 수 있는 그룹이다.
- 제1항에 있어서, 화학식 1'의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.화학식 1'상기식에서R1, R3, R6, R7및 R8중 1개 내지 4개는 수소이고 나머지 R1, R3, R6, R7및 R8는 서로 독립적으로로 이루어진 군으로부터 선택된다.
- 제1항에 있어서, R1, R3, R6, R7, 및 R8중 1개 내지 2개가 서로 독립적으로로 이루어진 군으로부터 선택된 포스페이트 잔기인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, R1, R3, R6, R7, 및 R8중 1개 내지 4개가 서로 독립적으로로 이루어진 군으로부터 선택된 이산 모노에스테르 잔기인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, R1, R3, R6, R7, 및 R8중 1개 내지 4개가 서로 독립적으로로 이루어진 군으로부터 선택된 폴리에테르 에스테르인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
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- 제1항에 있어서, 다음 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 다음 화학식의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 물질을 포함하는 약제학적 조성물.
- 항균 유효량의 제1항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여함을 특징으로 하여 포유류의 세균 감염증을 치료 및/또는 예방하는 방법.
- 제16항에 있어서, 정맥내 또는 근육내 투여되는 방법.
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