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KR19990076521A - 보호된 4-아미노메틸-피롤리딘-3-온의 제조방법 - Google Patents

보호된 4-아미노메틸-피롤리딘-3-온의 제조방법 Download PDF

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KR19990076521A
KR19990076521A KR1019980043636A KR19980043636A KR19990076521A KR 19990076521 A KR19990076521 A KR 19990076521A KR 1019980043636 A KR1019980043636 A KR 1019980043636A KR 19980043636 A KR19980043636 A KR 19980043636A KR 19990076521 A KR19990076521 A KR 19990076521A
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문광율
김원섭
이태희
장재혁
Original Assignee
성재갑
주식회사 엘지화학
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Publication date
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Abstract

본 발명은 제 1 단계에서 하기 화학식 5의 화합물을 용매중에서 수소압력하에 라니-니켈 촉매와 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하고, 제 2 단계에서 염기 존재하에 용매중에서 화학식 6 화합물의 아미노기를 보호기화 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조한 후, 제 3 단계에서 화학식 7의 화합물을 용매중에서 수소압력하에 금속 촉매와 반응시켜 이중결합을 선택적으로 환원시킴을 특징으로 하여 퀴놀론계 항생제를 합성하는데 필수적으로 사용되는 중간체인 하기 화학식 1의 보호된 4-아미노메틸-피롤리딘-3-온을 제조하는 방법 및 이 방법을 수행하는데 중간체로서 생성되는 신규한 화학식 6 및 7의 화합물에 관한 것이다:
상기식에서
P1및 P2는 각각 독립적으로 아세틸, t-부톡시카보닐 또는 피발로일을 나타낸다.

Description

보호된 4-아미노메틸-피롤리딘-3-온의 제조방법
본 발명은 퀴놀론계 항생제를 합성하는데 필수적으로 사용되는 중간체인 하기 화학식 1의 보호된 4-아미노메틸-피롤리딘-3-온을 효율적으로 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
화학식 1
상기식에서,
P1및 P2는 각각 독립적으로 아세틸, t-부톡시카보닐 또는 피발로일을 나타낸다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 1의 화합물을 제조하는 과정에서 사용되는 신규한 중간체에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 본 출원인이 개발하여(참조: US 5,633,262; EP 688,772 A1) 현재 상품화 연구가 진행중인 퀴놀론계 항생제(L1320304a)를 제조하는데 핵심중간체로서 사용되는 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는데 중간체로서 중요한 역할을 하는 물질이다.
일반적으로 시아노기를 환원시켜 아미노기로 전환시키는 방법은 여러 가지가 문헌에 알려져 있다. 예를 들어, 전이금속 촉매를 이용하는 수소화 반응이 알려져 있는데, 이는 가장 오래되고 산업적으로도 널리 이용되는 방법이다[참조: M. Freifelder, "Practical Catalytic Hydrogenation," Wiley Interscience, New York (1971), Chap 11; P. N. Rylander, "Hydrogenation Methods", Academic Press, New York(1985), Chap 7]. 또한, 금속수소화물을 이용하는 방법에 대해서도 많은 연구결과가 보고되어 있다. 이 방법은 실험실적으로 간편하게 널리 쓰이고 있으며, 특별한 장치가 필요하지 않은 장점이 있어서 소량 실험에 많이 이용되고 있다[참조: M. Hudlicky, "Reductions in Organic Chemistry," Ellis Horwood Limited (1984), pp 173 ~ 175].
그러나, 흥미롭게도 "케톤기 존재하의 선택적 시아노기 환원"에 대해서는 거의 알려진 바가 없다. 따라서 본 발명자들은 대한민국 특허출원 제95-58701호 및 제94-39903호에 기재된 합성방법을 응용하여 완성시킨 하기 반응식 1의 방법을 통해 화학식 1의 목적 화합물을 다량 생산하고자 시도하였다.
상기식에서 Boc는 t-부톡시카보닐을 나타내며, 이하 동일한 의미로 사용된다.
반응식 1의 방법에서는 출발물질인 시아노-케톤 화합물로부터 목적하는 화학식 1의 화합물을 제조하는데 환원→환원→보호기 도입→산화의 과정을 거치고 있어 합성논리상 비효율적인 면을 지니고 있다. 즉, 기존에 시아노-케톤 출발화합물의 환원에 사용되었던 환원제로는 수소압력하의 백금, 팔라듐 금속, 리튬알루미늄하이드라이드(LAH), 리튬보로하이드라이드(LiBH4), 소듐보로하이드라이드(NaBH4), NaBH4-트리플루오로아세트산 복합체 등을 언급할 수 있는데, 이들 환원제를 사용하면 시아노-케톤 화합물의 케톤기와 시아노기가 둘다 환원되므로 마지막 단계에서 다시 알콜기를 케톤기로 환원시키는 추가의 단계가 필요하였던 것이다.
더구나, 반응식 1의 방법을 이용하여 수 ㎏ 내지 수십 ㎏ 정도의 목적화합물을 생산하는 경우에는 별다른 문제가 야기되지 않는다 하더라도, 임상실험을 위해 수십 내지 수백 ㎏을 확보하거나 산업적인 대량생산에 이용하고자 시도하는 과정에서 상기 반응식 1의 방법은 하기 열거하는 바와 같은 여러 가지 심각한 문제에 봉착하게 되었다.
첫째, NaBH4-트리플루오로아세트산 복합체를 제외한 나머지 환원제들은 시아노기를 완벽하게 환원시키지 못하였으므로 여러 형태의 부산물이 생성되었고, 이에 따라 수율 및 순도에 있어서 좋은 결과를 얻을 수 없다.
둘째, NaBH4-트리플루오로아세트산 복합체를 사용하면 순도 및 수율면에서는 많은 개선을 가져올 수 있는 반면, 환원반응중에 수소가 불연속적으로 발생하므로 간단한 배기-소각 장치로는 안전하게 폭발을 방지할 수 없어 대량생산에 적용하는 것이 간단치 않을 뿐아니라 그 복합체 자체를 제조하는 과정도 부산물의 생성등 문제가 많아 대량생산에 적용하기 쉽지 않다.
셋째, 소량 반응에서 관찰하지 못한 부반응이 빈번하여 실험 스케일이 커짐에 따라 수율이 낮아졌다. 이와 같이, 스케일이 커짐에 따라 수율이 낮아지는 것은 명확하게 밝혀지지 않은 반응기작에 의해 원치않는 부산물이 많이 생성되어 목적화합물의 분리, 정제를 곤란하게 하기 때문인 것으로 생각되며, 밝혀진 부산물로는 하기 화학식 3 및 화학식 4의 화합물을 들 수 있다.
상기 화학식 3 또는 4의 부산물은 출발물질인 4-시아노-1-(N-t-부톡시카보닐)-피롤리딘-3-온이 소듐보로하이드라이드와 트리플루오로아세트산과 여러 가능한 반응기작에 따라 복잡하게 반응하여 생성되는 것으로 추정되며, 반응 스케일이 커짐에 따라 피할 수 없이 생성된다. 특히, 화학식 3의 부생성물은 재결정에 의해 수월하게 제거되기도 쉽지 않다.
넷째, 케톤기의 환원에 의해 생성된 하이드록시기를 다시 산화시키는 과정에서 피리딘-삼산화황 착화합물을 사용하게 되는데, 이 착화합물이 너무 고가여서 산업적 및 상업적으로 적용하기 어렵고, 악취가 나는 디메틸설파이드를 부산물로 발생시키므로 환경 비친화적인 문제가 있다.
다섯째, 백금과 같은 보편적인 전이금속촉매를 이용하여 수소화 반응을 수행하는 경우, 촉매량의 백금으로는 반응이 잘 진행되지 않고 고압의 수소대기하가 아니면 반응속도가 너무 느려서 산업적으로 적용할 수 없었다.
이에 본 발명자들은 선행기술의 상술한 단점들을 해결하기 위하여 집중적인 연구를 수행하였고, 그 과정에서 선행기술의 단점들을 해결하는데 있어서 가장 중요한 것은 α-시아노케톤 유도체에 존재하는 시아노기를 케톤기 존재하에 선택적으로 환원시킴으로써 하이드록시기를 케톤기로 다시 산화시키는 공정을 배제할 수 있는 기술의 개발에 있다고 인식하게 되었다. 이에 따라 본 발명자들은 여러가지 금속촉매를 검토하고 반응조건을 시험하였으며, 그 결과 수소압력하의 라니-니켈 촉매를 환원제로서 사용하면 α-시아노케톤 유도체에서 케톤기는 변화없이 시아노기만을 선택적으로 환원시켜 효과적으로 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있음을 발견함과 아울러 화학식 1 화합물의 제조과정에서 생성된 중간체들이 그 자체로 신규한 화합물임을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.
즉, 수소압력하의 라니-니켈 촉매를 사용하여 환원반응을 수행하게 되면 추가의 산화과정(케톤기→하이드록시기)이 필요치 않으므로 가격이 높아 비경제적일 뿐아니라 환경에 비친화적인 물질을 생성시키는 피리딘-삼산화황 착화합물을 사용할 필요가 아예 없어진다. 또한, NaBH4와 같은 환원제를 사용하는 경우에 비해 부산물의 생성이 현저히 감소하여 정량적으로 반응이 진행되므로 수율이 월등히 증가하는 효과를 나타낸다.
따라서, 본 발명은 제 1 단계에서 하기 화학식 5의 화합물을 용매중에서 수소압력하에 라니-니켈 촉매와 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하고, 제 2 단계에서 염기 존재하에 용매중에서 화학식 6 화합물의 아미노기를 보호기화 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조한 후, 제 3 단계에서 화학식 7의 화합물을 용매중에서 수소압력하에 금속 촉매와 반응시켜 이중결합을 선택적으로 환원시킴을 특징으로 하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이와 같은 본 발명의 방법은 라니-니켈 촉매에 의한 α-시아노케톤 화합물의 선택적 환원반응에 의거하고 있으며 그 반응조건이 온화하므로 대규모의 공업적 생산에 매우 적합하다.
화학식 5
화학식 6
화학식 7
화학식 1
상기식에서
P1및 P2는 각각 독립적으로 아세틸, t-부톡시카보닐 또는 피발로일을 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 1 화합물의 제조방법을 반응식으로 도식화하여 나타내면 하기 반응식 2와 같다.
이하, 반응식 2에 따른 본 발명의 제조방법에 대해 보다 구체적으로 설명한다.
상기 반응식 2의 제 1 단계 환원반응에서, 용매로는 알콜류를 사용할 수 있고 바람직하게는 반응속도를 단축시키는데 유리한 메탄올을 사용한다. 그러나, 사용가능한 용매의 종류가 알콜류에 한정되는 것은 아니며, 반응에 해로운 영향을 주지 않는 범위내에서 수소 압력을 조절함에 따라 여러 종류의 용매가 사용될 수 있다. 용매는 화학식 5의 화합물에 대하여 2 내지 20 부피배, 바람직하게는 2 내지 5 부피배 사용하는 것이 적당하다. 또한, 단계 1의 반응성을 향상시켜 고순도로 화학식 6의 화합물을 수득하기 위해 암모니아수, 기체 암모니아 또는 초산 등과 같은 첨가제를 추가로 사용할 수 있으며, 이때 첨가제는 화학식 5의 화합물을 기준으로 2 몰당량 이상의 과량, 바람직하게는 2 내지 4 몰당량을 사용하는 것이 적당하다. 수소의 압력은 상압 내지 약 50기압이 적용가능하며, 4 내지 10기압 정도가 바람직하다. 반응온도는 실온 내지 60℃이다. 환원반응의 촉매로 사용되는 라니-니켈로는 여러가지 타입이 사용가능하나 바람직하게는 W-2 또는 그 유사 타입의 라니-니켈을 사용하는 것이 좋다.
제 2 단계의 보호기화 반응에서 염기로는 리튬 t-부톡사이드, 리튬 이소프로폭사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 t-부톡사이드 및 염화리튬 중에서 선택된 1종 이상이 사용될 수 있으며, 사용량은 화학식 6의 화합물에 대해 2.0 몰당량 이상, 특히 2.0 내지 3.0 몰당량이 바람직하다. 용매로는 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디옥산 등 유기반응에 통상적으로 사용될 수 있는 용매를 화학식 6의 화합물에 대해 부피비로 5 내지 20 배 사용하고, 반응은 -40 내지 10℃ 범위에서 수행하는 것이 적당하다. 아미노-보호그룹을 도입시키기 위해 반응시키는 화합물로는 디(t-부톡시)디카보네이트, 피발로일클로라이드 및 아세틸클로라이드 중에서 선택된 1종을 화학식 6의 화합물을 기준으로 하여 0.9 내지 1.5 몰당량 사용한다. 또한, 제 2 단계의 반응결과 생성된 화학식 7의 화합물을 알콜과 물을 1:1 내지 3:1의 부피비로 혼합한 혼합용매중에서 재결정하면 순수한 상태로 수득될 수 있다.
제 3 단계의 환원 반응에서 금속 촉매로는 라니 니켈, 팔라듐-카본 또는 린들러 촉매와 같은 전이금속촉매를 바람직하게 사용하며, 화학식 7의 화합물을 기준으로 하여 0.5 내지 20중량%, 바람직하게는 0.5 내지 5중량%의 양으로 사용하여 1 내지 3 기압 범위의 수소 압력하에 반응시킨다. 이때, 피롤리딘환 3-번 위치의 옥소그룹을 하이드록시로 환원시키지 않고 4-번 위치의 이중결합만을 선택적으로 환원시키기 위하여 반응액중에 유기아민류를 첨가하거나 완충용액을 사용하여 반응액의 pH를 8 내지 10으로 유지시키는 것이 좋다. 유기아민으로는 트리에틸아민, 트리(n-부틸)아민, 디이소프로필에틸아민등의 3급 알킬아민류 또는 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 4-(4-메틸피페리딘-1-일)-피리딘, 이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린등의 방향족 아민류 또는 디메틸아닐린등의 아닐린류를 사용하거나, 트리에탄올아민, 퀴닌, 퀴니딘등의 키랄 아민을 사용할 수 있다. 이들 아민류는 출발물질인 화학식 7의 화합물에 대하여 0.01 내지 10 몰당량 사용될 수 있으며 바람직하게는 1 내지 10 몰당량 사용한다. 상기 나열된 유기 아민류는 단독으로 또는 혼합하여 여러 비율로 사용될 수 있고, 나열되지 않은 3급 아민이라도 유기반응에 통상적으로 사용될 수 있는 것이라면 어느 것도 사용가능하다.
반응용매는 통상의 유기 용매를 보편적으로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 등의 알콜류, 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, 에틸아세테이트, 부틸아세테이트 등의 에스테르류 중에서 선택된 1종 이상의 것이 사용될 수 있고 사용되는 용매의 종류에 따라 유기아민 등의 보조제를 적절하게 선택하여 사용한다. 용매는 화학식 7의 화합물을 기준으로 5 내지 100 부피배 사용할 수 있으나, 바람직하게는 5 내지 20 부피배가 적절하다.
한편, 유기아민류를 사용하는 대신에 완충용액으로 반응액의 pH를 8 내지 10으로 조절하는 방법을 선택하는 경우, 용매로는 완충용액과 혼합시 무기염을 급격하게 침전시키지 않는 용매를 사용할 수 있으며 이들의 예로 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세톤, 메탄올, 에탄올 등을 들 수 있다. 바람직하게는 테트라하이드로푸란이 사용된다. 또한, 수용액과 혼합되지 않는 용매도 사용가능하며, 그 예로 에틸아세테이트 또는 디에틸에테르 등을 들 수 있다. 완충용액으로는 반응액의 pH를 8 내지 10으로 조절할 수 있는 여하한 것들을 사용할 수 있고, 포스페이트, 트리스, 보레이트 등을 예로 들 수 있으며, 이중에서도 보레이트 완충액이 바람직하다.
단계 3의 반응은 0 내지 50℃, 바람직하게는 5 내지 40℃에서 수행한다.
상기 반응식 2의 방법을 통해 생성된 화학식 1의 화합물을 분리한 후, 에틸아세테이트 용매중에서 메톡실아민과 반응시키고 산조건하에 탈보호기화 반응을 수행하면 화학식 2의 화합물이 제조될 수 있다. 여기서, 산으로는 염산가스, 황산, 트리플루오로아세트산 등이 사용될 수 있다. 생성된 화학식 2의 화합물은 퀴놀론 항생제를 제조하는데 핵심적인 중간체로서 매우 유용하게 사용된다.
한편, 본 발명에 따른 화학식 1의 화합물을 제조하는 과정에서 중간체로서 생성된 화학식 6 및 7의 화합물은 그 자체로 신규한 화합물이므로, 본 발명은 또한 이와 같이 신규한 중간체 화합물을 제공함을 그 목적으로 한다.
이하, 비교예 및 실시예를 통해 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 비교예 및 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
비교예 1: 4-(N-t-부톡시카보닐)아미노메틸-1-(N-t-부톡시카보닐)-피롤리딘-3-올의 합성
반응기에 NaBH43.78 ㎏(0.1 Kmol)과 테트라하이드로푸란 32 ㎏을 넣고 10 ℃ 이하로 냉각시킨 다음, 4-시아노-1-(N-t-부톡시카보닐)-피롤리딘-3-온 7.0 ㎏(0.034 Kmol)을 테트라하이드로푸란 20 ㎏에 현탁시켜 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 테트라하이드로푸란 10 ㎏에 희석시킨 트리플루오로아세트산 11.4 ㎏(0.1 Kmol)을 발열 및 수소가스 발생에 유의하면서 20 ℃ 이하에서 첨가하였다. 반응액을 상온에서 약 4 시간동안 교반한 다음 5 ℃ 이하로 냉각시키고 잘 교반하면서 3 N 염산 수용액을 매우 천천히 가하여 pH 를 1 내지 3으로 조정하였다. 다시 약 3 내지 4 시간동안 교반한 다음, 25 % 가성소다 수용액으로 pH 를 9 내지 10으로 조절하면서 디-t-부틸디카보네이트 7.63 ㎏(0.035 Kmol)을 첨가하였다. 반응완료후 테트라하이드로푸란을 감압증류하여 제거하고 에틸아세테이트로 추출한 다음, 용매를 제거하여 감압상태로 건조시켰다. 얻어진 잔사를 메틸에틸케톤 7 ℓ와 n-헥산 21 ℓ로 결정화하고 여과하여 목적화합물 4.74 ㎏(수득율 45%)을 수득하였다.
비교예 2: 4-(N-t-부톡시카보닐)-아미노메틸-1-(N-t-부톡시카보닐)-피롤리 딘-3-올의 합성
반응기에 NaBH4160 ㎏(4.23 Kmol)과 테트라하이드로푸란 1000 ℓ 를 넣고 10 ℃ 이하로 냉각시킨 다음, 4-시아노-1-(N-t-부톡시카보닐)-피롤리딘-3-온 295 ㎏(1.4 Kmol)을 테트라하이드로푸란 1000 ℓ에 현탁시켜 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 테트라하이드로푸란 800 ℓ에 희석시킨 트리플루오로아세트산 479 ㎏(4.2 Kmol)을 발열 및 수소가스 발생에 유의하면서 20 ℃ 이하에서 첨가하였다. 반응액을 상온에서 약 4 시간동안 교반한 다음 5 ℃ 이하로 냉각시키고 잘 교반하면서 3 N 염산 수용액을 매우 천천히 가하여 pH 를 1 내지 3으로 조정하였다. 다시 약 3 내지 4 시간동안 교반한 다음, 25 % 가성소다 수용액으로 pH 를 9 내지 10으로 조절하면서 디-t-부틸디카보네이트 321 ㎏(1.47 Kmol)을 첨가하였다. 반응완료후 테트라하이드로푸란을 감압증류하여 제거하고 에틸아세테이트로 추출한 다음, 용매를 제거하여 감압상태로 건조시켰다. 얻어진 잔사를 메틸에틸케톤 300 ℓ와 n-헥산 900 ℓ로 결정화하고 여과하여 목적화합물 131 ㎏(수득율 30%)을 수득하였다.
실시예 1: 1-(N-t-부톡시카보닐)-4-아미노메틸렌피롤리딘-3-온(6)의 합성
1-(N-t-부톡시카보닐)-4-시아노-피롤리딘-3-온(20㎏, 95 mole)을 메탄올 150 ℓ에 현탁시키고 암모니아수 약 30ℓ를 가하여 완전히 용해시켰다. 상기 용액에 W-2 타입의 라니 니켈 100g을 넣고 실온 및 수소압력 4 기압에서 반응시켰다. 더 이상의 수소 소모가 없으면 반응이 종결된 것으로 보고 촉매를 여과해 제거하고 용매를 감압증류하여 표제화합물을 정량적으로 20㎏ 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, δ, ppm): 4.95(m, 0.7H), 4.70(m, 0.3H), 4.25(d, 2H), 3.90(m, 2H), 1.50(m, 9H)
MS (FAB, m/e): 213(M+H)
GC(FID) 순도: 99.8 %
실시예 2: 1-(N-t-부톡시카보닐)-4-(t-부톡시카보닐)아미노메틸렌피롤리딘-3-온(7)의 합성
실시예 1에서 수득한 1-(N-t-부톡시카보닐)-4-아미노메틸렌피롤리딘-3-온 500g(2.36 mol)을 톨루엔(5ℓ)에 현탁시키고 -20℃로 냉각시킨 후, 여기에 리튬-t-부톡사이드 380g (4.72 mol)을 -10℃ 이하를 유지하면서 투입하였다. 여기에 디-t-부틸디카보네이트 570g(2.6 mol)를 테트라하이드로푸란 500㎖에 녹여서 -10℃ 이하를 유지하면서 적가하여 반응을 완결시켰다. 용액을 1 노르말 염산 용액으로 중화시킨 다음, 수층은 버리고 유기층을 취하여 다시 소금물로 세척하고 감압증류하였다. 잔류물을 에탄올과 물의 혼합용액(2/1, v/v)에서 재결정하여 표제화합물을 650g (수율 90%) 수득하였다.
1H NMR(CDCl3, δ, ppm): 10.10(s, 1H), 7.30(s, 1H), 4.40(d, 2H), 3.95(d, 2H), 1.55(m, 18H)
MS(FAB, m/e) : 313(M+H)
HPLC 순도: 98.0 %
실시예 3: 1-(N-t-부톡시카보닐)-4-(t-부톡시카보닐)아미노메틸피롤리딘-3-온(1)의 합성
실시예 2에서 수득한 1-(N-t-부톡시카보닐)-4-(t-부톡시카보닐)아미노메틸렌피롤리딘-3-온(7) 500㎎(1.6 mmol)을 n-프로판올(10 ㎖)에 녹이고 여기에 트리-n-부틸아민 1.2 ㎖ (4.8 mmol)를 가하였다. 여기에 팔라듐 촉매(20 ㎎)를 넣고 실온에서 수소대기압하에 24 시간동안 반응시켰다. 팔라듐 촉매를 여과하여 제거하고 에틸아세테이트(30 ㎖)를 가하여 희석시킨 후 1 노르말 염산 용액으로 세척해주었다. 이 용액을 다시 소금물로 세척해준 후 감압증류하여 표제화합물을 정량적으로 480 ㎎ 수득하였다.
1H-NMR(CDCl3, δ, ppm): 4.95(s, 1H), 4.05(t, 1H), 3.95(s, 1H), 3.63(d, 1H), 3.32(m, 1H), 3.34(m, 2H), 2.76(m, 1H), 1.44(m, 18H)
MS(FAB) : 315(M+H)
HPLC 순도: 97.2 %
실시예 4: 1-(N-t-부톡시카보닐)-4-(t-부톡시카보닐)아미노메틸피롤리딘-3-온(1)의 합성
실시예 2에서 수득한 1-(N-t-부톡시카보닐)-4-(t-부톡시카보닐)아미노메틸렌피롤리딘-3-온(7) 500g(1.6 mol)을 테트라하이드로푸란 5ℓ에 녹이고 여기에 보레이트 완충액(pH=9.0±1) 500㎖를 가하였다. 여기에 팔라듐 촉매(20g)를 넣고 실온에서 수소대기압하에 6시간동안 반응시켰다. 팔라듐 촉매를 여과하여 제거하고 테트라하이드로푸란을 감압증류한 후 에틸아세테이트(500 ㎖)를 가하여 희석시킨 후 1 노르말 염산 용액으로 세척해주었다. 이 용액을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고 소금물로 다시 세척해주었다. 유기층을 감압증류하여 표제화합물을 정량적으로 500g 수득하였다.
참고예 1: 3-아미노메틸-4-메톡시이미노피롤리딘 하이드로클로라이드(2)의 합성
실시예 3에서 수득한 1-(N-t-부톡시카보닐)-4-(t-부톡시카보닐)아미노메틸피롤리딘-3-온(1) 30g (0.09 mol)을 에틸아세테이트 150㎖에 녹이고 실온에서 메톡실아민 9.06g (0.11 mol)을 가한 후 0℃로 냉각시켰다. 여기에 수산화나트륨 4.3g (0.11 mol)을 물 17㎖에 용해시켜 냉각상태로 적가하였다. 다시 아세트산 5㎖를 적가한 후 실온에서 약 3시간동안 교반하였다. 층분리하여 수층을 버리고, 유기층을 포화 식염수로 1회 세척한 후 감압증류하여 노란색 액체를 수득하였다. 여기에 메탄올 120㎖를 가하여 용해시킨 후 0℃로 냉각시켰다. 냉각된 용액에 아세틸클로라이드 21.2g (0.27 mol)을 천천히 적가하고 실온까지 승온시켜 약 3시간동안 교반한 다음 여과하였다. 수득된 흰색결정을 에틸아세테이트 40㎖로 세척하여 표제화합물 15.6g (수율 80%)을 수득하였다.
본 발명에 따르면, 퀴놀론계 항생제의 합성에 필수적으로 사용되는 중간체인 4-N-(t-부톡시카보닐)아미노메틸-1-(N-t-부톡시카보닐)피롤리딘-3-온을 효율적으로 대량생산할 수 있다.

Claims (11)

  1. 제 1 단계에서 하기 화학식 5의 화합물을 용매중에서 수소압력하에 라니-니켈 촉매와 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 제조하고, 제 2 단계에서 염기 존재하에 용매중에서 화학식 6 화합물의 아미노기를 보호기화 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 제조한 후, 제 3 단계에서 화학식 7의 화합물을 용매중에서 수소압력하에 금속 촉매와 반응시켜 이중결합을 선택적으로 환원시킴을 특징으로 하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법:
    화학식 5
    화학식 6
    화학식 7
    화학식 1
    상기식에서
    P1및 P2는 각각 독립적으로 아세틸, t-부톡시카보닐 또는 피발로일을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 제 1 단계에서 용매로 메탄올을 화학식 5의 화합물에 대하여 2 내지 20 부피배 사용하고, 수소압력은 상압 내지 50기압이며, 반응온도는 실온 내지 60℃인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 제 1 단계에서 W-2 타입의 라니-니켈 촉매를 사용함을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 제 1 단계에서 암모니아수, 기체 암모니아 또는 초산을 2 내지 4 몰당량으로 첨가함을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 제 2 단계에서 화학식 6의 화합물을 디(t-부톡시)디카보네이트, 피발로일클로라이드 및 아세틸클로라이드 중에서 선택된 1종의 화합물과 반응시키는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 제 2 단계에서 염기로 리튬 t-부톡사이드, 리튬 이소프로폭사이드, 포타슘 t-부톡사이드, 소듐 t-부톡사이드 및 염화리튬 중에서 선택된 1종 이상을 화학식 6의 화합물에 대해 2.0 내지 3.0 몰당량 사용하고, 용매로 테트라하이드로푸란, 톨루엔 및 디옥산 중에서 선택된 1종 이상을 화학식 6의 화합물에 대해 5 내지 20 부피배 사용하며, 반응온도는 -40 내지 10℃인 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 제 2 단계에서 제조된 화학식 7의 화합물을 추가로 알콜과 물을 1:1 내지 3:1의 부피비로 혼합시킨 혼합용매중에서 재결정하여 사용하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 제 3 단계에서 금속 촉매로 라니 니켈, 팔라듐-카본 및 린들러 촉매 중에서 선택된 1종 이상을 화학식 7의 화합물을 기준으로 하여 0.5 내지 20중량% 사용하고, 용매로 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 아세톤, 메틸에틸케톤, 에틸아세테이트 및 부틸아세테이트 중에서 선택된 1종 이상을 화학식 7의 화합물을 기준으로 5 내지 100 부피배 사용하며, 반응온도는 0 내지 50℃인 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 제 3 단계에서 트리에틸아민, 트리(n-부틸)아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 4-(4-메틸피페리딘-1-일)-피리딘, 이미다졸, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 디메틸아닐린, 트리에탄올아민, 퀴닌, 퀴니딘 중에서 선택된 1종 이상의 유기아민을 화학식 7의 화합물에 대하여 0.01 내지 10 몰당량 사용하거나, 포스페이트, 트리스 및 보레이트 중에서 선택된 1종 이상의 완충용액을 이용하여 반응액의 pH를 8 내지 10으로 조절함을 특징으로 하는 방법.
  10. 하기 화학식 6의 화합물:
    화학식 6
    상기식에서 P1은 아세틸, t-부톡시카보닐 또는 피발로일을 나타낸다.
  11. 하기 화학식 7의 화합물:
    화학식 7
    상기식에서 P1및 P2는 각각 독립적으로 아세틸, t-부톡시카보닐 또는 피발로일을 나타낸다.
KR1019980043636A 1998-03-04 1998-10-19 보호된 4-아미노메틸-피롤리딘-3-온의 제조방법 KR100286874B1 (ko)

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