PL198636B1

PL198636B1 - Sposób wytwarzania zabezpieczonego związku aminometylopirolidynonowego, zabezpieczony związek aminometylopirolidynonowy i sposób wytwarzania związku chinolonowego

Info

Publication number: PL198636B1
Application number: PL343416A
Authority: PL
Inventors: Kwang Yul Moon; Won Sup Kim; Tae Hee Lee; Jay Hyok Chang
Original assignee: Lg Life Sciences Ltd
Priority date: 1998-03-04
Filing date: 1999-03-04
Publication date: 2008-07-31
Also published as: ZA991663B; CO5060535A1; PL343416A1; AR015534A1; IL137828A; SA99191161B1

Abstract

Sposób wytwarzania zwi azku o wzorze (1), w którym P 1 i P 2 oznaczaj a grupy ochronne; obejmuj ace a) reakcj e zwi azku o wzorze (5), w którym P 1 ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru (1); z niklem Raneya jako katalizatorem, w rozpuszczalniku i w atmosferze wodoru, w celu otrzymania zwi azku o wzorze (6), w któ- rym P 1 ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru (1); b) zabezpieczenie grupy aminowej oraz c) selektywn a redukcj e podwójnego wi azania w celu wytworzenia zwi azku o wzorze (1). PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania zabezpieczonego 4-aminometylo-pirolidyn-3-onu, nowych półproduktów wytwarzanych w ramach tego sposobu, i sposobu wytwarzania antybiotyków chinolonowych.

Związki o wzorze

2 w których P i P oznaczają grupy ochronne, są użyteczne jako półprodukty do wytwarzania związków o wzorze (2)

w którym R oznacza grupę C_1-4 alkilową lub C_1-4 chlorowco-alkilową, i ich soli, np. soli dichlorowodorkowych; które są z kolei użyteczne jako półprodukty do wytwarzania antybiotyków chinolonowych, takich jak antybiotyki ujawnione w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr USP 5,633,262 i w patencie europejskim nr EP 688772A1. Półprodukt o wzorze (2), w którym R oznacza grupę metylową, stosuje się w szczególności do wytwarzania kwasu (R,S)-7-(3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego i jego soli, zwłaszcza metanosulfonianu kwasu (R,S)-7-(3-amino-metylo-4-syn-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego i jego hydratów włącznie z seskwihydratem ujawnionym w WO 98/42705.

Patent nr EP 688772A1 ujawnił sposób wytwarzania związku o wzorze (2), który przedstawiono w schemacie 1.

W schemacie 1 Boc oznacza grupę t-butoksykarbonylową i ma to samo znaczenie w całym niniejszym opisie.

Sposób według schematu 1 ma jednak szereg wad, zwłaszcza gdy jest on stosowany do produkcji przemysłowej w skali od dziesiątków do setek kilogramów, które to wady są następujące:

a) Sposób jest mało wydajny, gdyż stosowanie środków redukujących, takich jak platyna w atmosferze wodoru, pallad metaliczny, wodorek glinu i litu (LAH), borowodorek litu (LiBH4), borowodorek sodu

PL 198 636 B1 (NaBH₄) lub kompleks NaBH₄-kwas trifluorooctowy, itp., redukuje zarówno ketony jak i grupy cyjanowe, wymagając ponownego utleniania alkoholu w celu zregenerowania ketonu.

b) Środki redukujące inne niż kompleks NaBH₄-kwas trifluorooctowy nie redukują całkowicie grupy cyjanowej, co w efekcie powoduje powstawanie kilku produktów ubocznych a więc zmniejszenie wydajności i czystości. Chociaż użycie kompleksu NaBH₄-kwas trifluorooctowy jako środka redukującego może zwiększyć wydajność i czystość produktu, to jednak stosowanie go powoduje nieciągłe wytwarzanie wodoru gazowego. Dlatego nie można się odpowiednio zabezpieczyć przed ryzykiem wybuchu za pomocą prostych urządzeń wyciągowo-spalających, i nie jest łatwe zastosowanie tego sposobu redukcji do produkcji na dużą skalę.

c) Reakcje uboczne, których nie obserwuje się w produkcji na małą skalę, występują częściej w produkcji na dużą skalę co powoduje zmniejszenie wydajności. Niepożądane produkty uboczne, których części nie udało się dokładnie zidentyfikować, utrudniają wydzielanie i/lub oczyszczanie żądanego produktu. Produktami ubocznymi, które zostały zidentyfikowane są związki o wzorach (3) i (4):

Przyjęto, że produkty uboczne (3) i (4) powstają w wyniku reakcji wyjściowego 4-cyjano-1-(N-t-butoksy-karbonylo)pirolidyn-3-onu z borowodorkiem sodu i kwasem trifluorooctowym. Produkt uboczny o wzorze (3) jest szczególnie kłopotliwy, gdyż nie daje się łatwo usunąć przez krystalizację.

d) Kompleks pirydyna-tritlenek siarki stosowany podczas utleniania grupy hydroksylowej jest drogi, co czyni go nieodpowiednim do stosowania w dużej skali przemysłowej. Ponadto, siarczek dimetylu tworzący się jako produkt uboczny podczas utleniania jest nieakceptowalny przez środowisko.

e) Gdy w reakcji uwodorniania stosuje się katalizator z metalu przejściowego takiego jak platyna, reakcja nie przebiega dobrze przy użyciu katalitycznej ilości platyny i przy niskim ciśnieniu wodoru, a więc nie może być stosowany w skali przemysłowej.

Dlatego, pożądane jest znalezienie alternatywnego sposobu wytwarzania związków o wzorach (1) i (2), zwłaszcza związku, w którym można zredukować selektywnie pochodną α-cyjanoketonową w taki sposób, aby było zbędne późniejsze utlenianie grupy hydroksylowej.

Wynalazek oparty jest na odkryciu, że grupę cyjanową pochodnej α-cyjanoketonowej można zredukować selektywnie w celu wydajnego wytworzenia związku o wzorze (1) przy użyciu niklu Raneya w atmosferze wodoru jako środka redukującego. Warunki prowadzenia reakcji stosowane w tym sposobie są bardzo łagodne i dlatego może on być użyty do produkcji przemysłowej. Stosowanie niklu Raneya jako katalizatora ma kilka zalet w stosunku do wyżej opisanego sposobu według stanu techniki, np. staje się zbędna dodatkowa reakcja utleniania, a więc znacznie zmniejsza się powstawanie produktów ubocznych w porównaniu ze sposobem stosującym NaBH₄ jako środek redukujący, co prowadzi do reakcji stechiometrycznej i dobrej wydajności.

Zgodnie z wynalazkiem sposób wytwarzania zabezpieczonego związku aminometylopirolidynonowego o wzorze (1):

PL 198 636 B1

2 w którym P i P oznaczają grupy ochronne wybrane niezależnie z grupy obejmującej grupę formylową, acetylową, trifluoroacetylową, benzoilową, para-toluenosulfonylową, metoksykarbonylową, etoksykarbonylową, t-butoksykarbonylową, benzyloksykarbonylową, para-metoksybenzylową, tritylową, tetrahydropiranylową i piwaloilową, polega na tym, że obejmuje następujące etapy:

a) reakcję związku o wzorze (5):

₁ w którym P ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru (1); z niklem Raneya jako katalizatorem w alkoholu lub eterze w atmosferze wodoru z wytworzeniem związku o wzorze (6)

₁ w którym P ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru (1);

b) zabezpieczenie grupy aminowej w obecności zasady z wytworzeniem związku o wzorze (7):

2 w którym P i P mają znaczenia zdefiniowane dla wzoru (1); oraz

c) selektywną redukcję podwójnego wiązania przy użyciu katalizatora metalowego w atmosferze wodoru z wytworzeniem związku o wzorze (1).

Korzystnie P¹ i P² są wybrane niezależnie spośród grup:

acetylowej, t-butoksykarbonylowej i piwaloilowej, a jeszcze korzystniej zarówno P¹ jak i P² oznaczają grupę t-butoksykarbonylową.

Sposób według wynalazku jest zreasumowany w schemacie 2:

Schemat 2

W etapie a) - redukcji grupy cyjanowej, korzystnym rozpuszczalnikiem jest metanol lub izopropanol, który - jak stwierdzono - zwiększa szybkość reakcji.

Korzystnie w etapie a) stosuje się alkohol lub eter w ilości 2 do 20 krotnej objętości w stosunku do związku o wzorze (5), ciśnienie wodoru od ciśnienia atmosferycznego do 50 atm, a temperaturę reakcji od temperatury pokojowej do 60°C.

Jeszcze korzystniej alkohol lub eter stosuje się w ilości 2 do 5 krotnej objętości w stosunku do związku o wzorze (5), a ciśnienie wodoru wynosi od 4 do 50 atm.

PL 198 636 B1

W tej reakcji redukcji można stosować jako katalizator różne typy niklu Raneya, jednakże, jako korzystny stosuje się nikiel Raneya typu W2.

Reakcja w etapie a) przebiega korzystnie w obecności jednego lub więcej dodatków wybranych z grupy obejmującej wodę amoniakalną, amoniak gazowy i kwas octowy w ilości od 2 do 4 równoważników molowych w stosunku do związku o wzorze (5). Jednakże dodatki można stosować w ilości większej niż 4 równoważniki molowe w stosunku do związku o wzorze (5). Okazało się, że stosowanie tych dodatków zwiększa czystość wynikowych związków o wzorze (6).

W etapie b) - grupę ochronną usuwa się korzystnie w środowisku kwaśnym.

Korzystnie w etapie b) związek o wzorze (6) poddaje się reakcji z diwęglanem di(t-butoksylu), chlorkiem piwaloilu lub chlorkiem acetylu.

Zabezpieczenie grupy aminowej można osiągnąć stosując warunki znane specjalistom.

Korzystnie w etapie b) stosuje się jedną lub więcej zasad wybranych z grupy obejmującej t-butoksyd litu, izopropoksyd litu, t-butoksyd potasu, t-butoksyd sodu, chlorek litu, wodorotlenek sodu i wodorotlenek potasu w ilości 2,0 do 4,0 równoważników molowych w stosunku do związku o wzorze (6), jeden lub więcej rozpuszczalników wybranych z grupy obejmującej tetrahydrofuran, toluen i dioksan w ilości 5 do 20 krotnej objętości w stosunku do związku o wzorze (6), i temperaturę w przedziale od -40 do 10°C.

Reagent do wprowadzenia grupy ochronnej do grupy aminowej można wybrać z grupy obejmującej, np., diwęglan di(t-butoksylu), chlorek piwaloilu i chlorek acetylu, korzystnie w ilości 0,9 do 1,5 równoważników molowych w stosunku do związku o wzorze (6).

Korzystnie związek o wzorze (7) otrzymany w etapie (b) przekrystalizowuje się z mieszaniny rozpuszczalników, eteru lub alkoholu i wody, w stosunku objętościowym 1 : 1 do 3 : 1 przed użyciem go w etapie c).

W etapie c) - redukcji podwójnego wiązania, selektywną redukcję wykonuje się korzystnie przy użyciu katalizatora metalowego, np. katalizatora z metalu przejściowego, takiego jak nikiel Raneya, pallad na węglu lub katalizator Lindlara, np. w ilości 0,5 do 20% wagowych, korzystnie 0,5 do 5% wagowych w stosunku do związku o wzorze (7), w atmosferze wodoru np. pod ciśnieniem od 1 do 3 atm. Pożądane jest utrzymywanie pH w roztworze reakcyjnym w przedziale 3 do 5 lub 8 do 10 przy użyciu aminy organicznej lub roztworu buforowego w celu selektywnej redukcji podwójnego wiązania w pozycji 4 pierścienia pirolidynowego bez równoczesnej redukcji grupy okso w pozycji 3 w stosunku do grupy hydroksylowej. Jako aminy organiczne można stosować aminy trzeciorzędowe takie jak trietyloamina, tri(n-butylo)amina, diizopropyloetyloamina, itp.; aminy aromatyczne takie jak pirydyna, 4-dimetyloaminopirydyna, 4-(4-metylopiperydyn-1-ylo)-pirydyna, imidazol, chinolina, izochinolina, itp.; aniliny takie jak dimetyloanilina, itp. Aminę stosuje się odpowiednio w ilości 0,01 do 10 równoważników molowych, korzystnie 1 do 10 równoważników molowych w stosunku do związku wyjściowego o wzorze (7). Aminy można stosować same lub jako mieszaniny w różnych stosunkach. W niniejszej reakcji można użyć każdą aminę trzeciorzędową stosowaną konwencjonalnie w reakcjach organicznych nawet jeżeli nie została wymieniona powyżej.

Można użyć każdy rozpuszczalnik organiczny, korzystnie jeden lub więcej, wybrany z zespołu obejmującego alkohole takie jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, itp.; etery takie jak tetrahydrofuran, dioksan, itp.; ketony takie jak aceton, keton etylowo-metylowy, itp.; estry takie jak octan etylu, octan butylu, itp. Środki pomocnicze jakimi są aminy, itp. dobiera się odpowiednio w zależności od użytego rozpuszczalnika. Rozpuszczalnik stosuje się odpowiednio w ilości 5 do 20 krotnej objętości w stosunku do związku o wzorze (7).

Gdy do regulacji pH roztworu reakcyjnego stosuje się roztwór buforowy zamiast aminy organicznej, wtedy można używać tylko takie rozpuszczalniki, które nieoczekiwanie nie wytrącają soli nieorganicznej w etapie mieszania, a których przykładami są tetrahydrofuran, dioksan, aceton, metanol, etanol, itp. Najkorzystniejszy jest tetrahydrofuran. W tej reakcji można także stosować rozpuszczalniki, które nie mieszają się z roztworami wodnymi, takie jak octan etylu i eter dietylowy. Można użyć każdy roztwór buforowy, którym daje się nastawić pH roztworu reakcyjnego na 3 do 5 lub 8 do 10, a których przykładami są fosforany, octany, borany, itp. Najkorzystniejsze są octanowe i boranowe roztwory buforowe.

Etap c) reakcji wykonuje się odpowiednio w temperaturze w przedziale od 0 do 50°C, korzystnie 5 do 40°C.

Korzystnie w etapie c) stosuje się jeden lub więcej katalizator metalowy wybrany z grupy obejmującej nikiel Raneya, pallad na węglu i katalizator Lindlara w ilości 0,5 do 20% wagowych w stosunku do związku o wzorze (7), jeden lub więcej rozpuszczalników wybranych z grupy obejmującej meta6

PL 198 636 B1 nol, etanol, n-propanol, izopropanol, tetrahydro-furan, dioksan, aceton, keton etylowo-metylowy, octan etylu i octan butylu w ilości 5 do 100 krotnej objętości w stosunku do związku o wzorze (7), i temperaturę w przedziale od 0 do 50°C.

Korzystnie w etapie c) pH roztworu reakcyjnego nastawia się na 8 do 10 stosując jedną lub więcej amin organicznych wybranych z grupy obejmującej trietyloaminę, tri(n-butylo)aminę, diizopropyloetyloaminę, pirydynę, 4-di-metyloaminopirydynę, 4-(4-metylo-piperydyn-1-ylo)pirydynę, imidazol, chinolinę, izochinolinę, dimetyloanilinę, tri-etanoloaminę, chininę i chinidynę w ilości 0,01 do 10 równoważników molowych w stosunku do związku o wzorze (7), lub nastawia się pH 3 do 5 albo 8 do 10 stosując jeden lub więcej roztwór buforowy wybrany z grupy obejmującej fosforany, octany i borany.

Przedmiotem wynalazku jest także przejściowy zabezpieczony związek aminometylopirolidynonowy o wzorze (6):

w którym P oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej grupę formylową, acetylową, trifluoroacetylową, benzoilową, para-toluenosulfonylową, metoksykarbonylową, etoksykarbonylową, t-butoksykarbonylową, benzyloksykarbonylową, para-metoksybenzylową, tritylową, tetrahydropiranylową i piwaloilową.

Przedmiotem wynalazku jest także przejściowy zabezpieczony związek aminometylopirolidynonowy o wzorze (7):

w którym P¹ i P² oznaczają grupy wybrane niezależnie z grupy obejmującej grupę formylową, acetylową, trifluoroacetylową, benzoilową, para-toluenosulfonylową, metoksykarbonylową, etoksykarbonylową, t-butoksykarbonylową, benzyloksykarbonylową, para-metoksybenzylową, tritylową, tetrahydropiranylową i piwaloilową.

Korzystnie w obu tych związkach P¹ i P² niezależnie oznaczają grupę acetylową, t-butoksykarbonylową lub piwaloilową.

Związki o wzorze (1) wytworzone sposobem według wynalazku można przekształcić w związek o wzorze (2) lub w jego sól. W tym celu dostarcza się według dalszego aspektu wynalazku sposób wytwarzania związku o wzorze (2):

w którym R oznacza grupę Cm alkilową lub C_1-4 chlorowco-alkilową, lub jego soli; który to sposób obejmuje reakcję związku o wzorze (1), otrzymanego wyżej opisanym sposobem według wynalazku, ze związkiem o wzorze (8):

R-ONH2 (8) w którym R ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru (2), i następnie odbezpieczenie grup aminowych w obecności kwasu, oraz, ewentualnie, wytworzenie soli.

Korzystnie R oznacza grupę metylową.

Korzystnie związkiem o wzorze (2) jest chlorowodorek 3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyny. Reakcję między związkami o wzorach (1) i (8) prowadzi się korzystnie w rozpuszczalniku takim jak octan etylu lub tetrahydrofuran. Reakcję odbezpieczenia wykonuje się korzystnie w środowisku

PL 198 636 B1 kwaśnym, realizowanym przy użyciu kwasu chlorowodorowego, siarkowego, trifluorooctowego, itp. Odpowiednimi solami związków o wzorze (2) są chlorowodorki, trifluorooctany lub siarczany.

Związki o wzorze (2) otrzymane według tego dalszego aspektu wynalazku są użyteczne jako półprodukty do wytwarzania antybiotyków chinolonowych zwłaszcza antybiotyków opisanych w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr USP 5,633,262 i w patencie europejskim nr EP 688772A1. Zatem według dalszego aspektu wynalazku dostarcza się sposób wytwarzania związku o wzorze (9), lub jego soli dopuszczalnej farmaceutycznie:

w którym R ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru (2); który to sposób obejmuje reakcję związku o wzorze (2), lub jego soli, otrzymanego wyżej opisanym sposobem według wynalazku, ze związkiem o wzorze (10):

w którym X oznacza grupę opuszczającą, np. atom chlorowca; oraz, ewentualnie, wytworzenie soli.

X korzystnie oznacza atom chloru.

Reakcję między związkami o wzorach (2) i (10) prowadzi się korzystnie w obecności zasady. Dalsze szczegóły dotyczące reakcji między związkami (2) i (10) można znaleźć w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US 5,633,262 i w patencie europejskim nr EP 688772A1.

Związkiem o wzorze (9) wytworzonym według tego aspektu wynalazku jest korzystnie metanosulfonian kwasu (R,S)-7-(3-aminometylo-4-syn-metoksyimino-pirolidyn-1-ylo)-1-cyklo-propylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego lub jego hydrat, korzystnie seskwihydrat, który ujawniono w WO 98/42705.

Wszystkie publikacje, obejmujące, lecz nie ograniczająco, patenty i zgłoszenia patentowe, przytoczone w niniejszym opisie są tu włączone dla informacji tak jak gdyby każda indywidualna publikacja była szczególnie i indywidualnie wskazana do włączenia tu dla informacji jako przytoczona w całości.

Niniejszy wynalazek objaśniają bliżej poniższe przykłady. Jednakże, jest zrozumiałe, że poniższe przykłady są przeznaczone do zobrazowania niniejszego wynalazku lecz w żaden sposób nie do ograniczenia jego zakresu.

Przykład porównawczy 1: Synteza 4-(N-t-butoksykarbonylo)aminometylo-1-(N-t-butoksykarbonylo)pirolidyn-3-olu

3,78 kg (0,1 kmola) NaBH₄ i 32 kg tetrahydrofuranu wprowadzono do reaktora i mieszaninę ochłodzono do temperatury 10°C lub niżej. Następnie dodano powoli zawiesinę 7,0 kg (0,034 kmola) 4-cyjano-1-(N-t-butoksykarbonylo)-pirolidyn-3-onu w 20 kg tetrahydrofuranu. Po zakończeniu dodawania zawiesiny, dodano 11,4 kg (0,1 kmola) kwasu trifluorooctowego rozcieńczonego w 10 kg tetrahydrofuranu w temperaturze 20°C lub niższej kontrolując starannie temperaturę reakcji i wydzielanie się wodoru gazowego. Roztwór reakcyjny mieszano przez około 4 godziny w temperaturze pokojowej, ochłodzono do temperatury 5°C lub niższej i po tym nastawiono pH na 1 do 3 przez powolne dodanie 3N roztworu wodnego kwasu chlorowodorowego stosując mieszanie. Następnie mieszano roztwór reakcyjny przez około 3 do 4 godzin, i dodano 7,63 kg (0,035 kmola) diwęglanu di-t-butylu nastawiając równocześnie pH na 9 do 10 przy użyciu 25% roztworu wodnego wodorotlenku sodu. Po zakończeniu reakcji, usunięto tetrahydrofuran przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstra8

PL 198 636 B1 howano octanem etylu, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem usuwając rozpuszczalnik. Pozostałość przekrystalizowano z 7 litrów ketonu etylowo-metylowego i 21 litrów n-heksanu oraz przefiltrowano, otrzymując 4,74 kg (wydajność 45%) tytułowego związku.

Przykład porównawczy 2: Synteza 4-(N-t-butoksykarbonylo)aminometylo-1-(N-t-butoksykarbonylo)-pirolidyn-3-olu

160 kg (4,23 kmole) NaBH₄ i 1000 litrów tetrahydrofuranu wprowadzono do reaktora i mieszaninę ochłodzono do temperatury 10°C lub niższej. Następnie dodano powoli zawiesinę 295 kg (1,4 kmola) 4-cyjano-1-(N-t-butoksykarbonylo)pirolidyn-3-onu w 1000 litrów tetrahydrofuranu. Po zakończeniu dodawania zawiesiny, dodano 479 kg (4,2 kmole) kwasu trifluorooctowego rozcieńczonego w 800 litrach tetrahydrofuranu w temperaturze 20°C lub niższej kontrolując starannie temperaturę reakcji i wydzielanie się wodoru gazowego. Roztwór reakcyjny mieszano przez około 4 godziny w temperaturze pokojowej, ochłodzono do temperatury 5°C lub niższej i po tym nastawiono pH na 1 do 3 przez powolne dodanie 3N roztworu wodnego kwasu chlorowodorowego stosując mieszanie. Następnie mieszano roztwór reakcyjny przez 3 do 4 godziny, i dodano 321 kg (1,47 kmola) diwęglanu di-t-butylu nastawiając równocześnie pH na 9 do 10 przy użyciu 25% roztworu wodnego wodorotlenku sodu. Po zakończeniu reakcji usunięto tetrahydrofuran przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano octanem etylu, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem usuwając rozpuszczalnik. Pozostałość przekrystalizowano z 300 litrów ketonu etylowo-metylowego i 900 litrów nheksanu oraz przefiltrowano, otrzymując 131 kg (wydajność 30%) tytułowego związku.

P r z y k ł a d 1: Synteza 1-(N-t-butoksykarbonylo)-4-amino-metyleno-pirolidyn-3-onu (6)

Wykonano zawiesinę 20 kg (95 moli) 1-(N-t-butoksykarbonylo)-3-cyjano-pirolidyn-3-onu w 150 litrach metanolu, po czym rozpuszczono ją dokładnie przez dodanie około 30 litrów wody amoniakalnej. Do otrzymanego roztworu dodano 100 g niklu Raneya typu W-2 i mieszaninę poddano reakcji w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem wodoru 4 atm. Reakcja zakończyła się, gdy ustało pobieranie wodoru. Katalizator usunięto przez filtrację i oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 20 kg tytułowego związku (wydajność ilościowa).

¹H-NMR (CDCl₃, δ, ppm): 4,95 (m, 0,7H), 4,7 (m, 0,3H), 4,25 (d, 2H), 3,90 (m, 2H) , 1,50 (m, 9H)

MS (FAB, m/e): 213 (M+H)

Czystość według chromatografii gazowej (FID): 99,8%

P r z y k ł a d 2: Synteza 1-(N-t-butoksykarbonylo)-4-amino-metyleno-pirolidyn-3-onu (6)

Wykonano zawiesinę 20 kg (95 moli) 1-(N-t-butoksykarbonylo)-3-cyjano-pirolidyn-3-onu w 150 litrach tetrahydrofuranu. Do otrzymanego roztworu dodano 100 g niklu Raneya typu W-2 i mieszaninę poddano reakcji w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem wodoru 4 atm. Reakcja zakończyła się, gdy ustało pobieranie wodoru. Katalizator usunięto przez filtrację i oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 20 kg tytułowego związku (wydajność ilościowa).

P r z y k ł a d 3: Synteza 1-(N-t-butoksykarbonylo)-4-amino-metyleno-pirolidyn-3-onu (6)

Wykonano zawiesinę 20 kg (95 moli) 1-(N-t-butoksykarbonylo)-3-cyjano-pirolidyn-3-onu w 150 litrach izopropanolu. Do otrzymanego roztworu dodano 100 g niklu Raneya typu W-2 i mieszaninę poddano reakcji w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem wodoru 4 atm. Reakcja zakończyła się, gdy ustało pobieranie wodoru. Katalizator usunięto przez filtrację i oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 20 kg tytułowego związku (wydajność ilościowa).

P r z y k ł a d 4: Synteza 1-(N-t-butoksykarbonylo)-4-(t-butoksykarbonylo)-aminometylenopirolidyn-3-onu (7)

PL 198 636 B1

500 g (2,36 mola) 1-(N-t-butoksykarbonylo)-4-amino-metylenopirolidyn-3-onu wytworzonego w przykładzie 1 zawieszono w 5 litrach toluenu i otrzymaną zawiesinę ochłodzono do temperatury -20°C. Po tym dodano do zawiesiny 380 g (4,72 mola) t-butoksylitu utrzymując temperaturę -10°C lub niższą. Do otrzymanego roztworu dodano 570 g (2,6 mola) diwęglanu di-t-butylu rozpuszczonego w 500 ml tetrahydrofuranu w temperaturze -10°C lub niższej, aby zakończyć reakcję. Roztwór zobojętniono 1N kwasem chlorowodorowym i odrzucono warstwę wodną. Warstwę organiczną przemyto roztworem wodnym chlorku sodu i poddano destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny etanolu z wodą (2/1, obj./obj.) otrzymując 650 g (wydajność 90%) tytułowego związku.

¹H NMR (CDCl₃, δ, ppm): 10,10 (s, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 4,40 (d, 2H), 3,95 (d, 2H), 1,55 (m, 18H)

MS (FAB, m/e): 313 (M+H)

Czystość według chromatografii cieczowej wysokosprawnej: 98%

P r z y k ł a d 5: Synteza 1-(N-t-butoksykarbonylo)-4-(t-butoksykarbonylo)-aminometylenopirolidyn-3-onu (7)

500 g (2,36 mola) 1-(N-t-butoksykarbonylo)-4-amino-metylenopirolidyn-3-onu wytworzonego w przykładzie 2 zawieszono w 5 litrach tetrahydrofuranu i otrzymaną zawiesinę ochłodzono do temperatury -20°C. Po tym dodano do zawiesiny 570 g (2,6 mola) diwęglanu di-t-butylu rozpuszczonego w 500 ml tetrahydrofuranu w temperaturze 0°C lub niższej. Dodano 380 g wodorotlenku sodu rozpuszczonego w wodzie utrzymując temperaturę 0°C lub niższą, aby zakończyć reakcję. Roztwór zobojętniono 1N kwasem chlorowodorowym i odrzucono warstwę wodną. Warstwę organiczną przemyto roztworem chlorku sodu i poddano destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny etanolu z wodą (2/1, obj./obj.) otrzymując 650 g (wydajność 90%) tytułowego związku.

P r z y k ł a d 6: Synteza 1-(N-t-butoksykarbonylo)-4-(t-butoksykarbonylo)-aminometylenopirolidyn-3-onu (7)

500 g (2,36 mola) 1-(N-t-butoksykarbonylo)-4-amino-metylenopirolidyn-3-onu wytworzonego w przykładzie 3 zawieszono w 5 litrach izopropanolu i otrzymaną zawiesinę ochłodzono do temperatury -20°C. Po tym dodano do zawiesiny 570 g (2,6 mola) diwęglanu di-t-butylu rozpuszczonego w 500 ml izopropanolu w temperaturze 0°C lub niższej. Dodano 380 g wodorotlenku sodu rozpuszczonego w wodzie utrzymując temperaturę 0°C lub niższą, aby zakończyć reakcję. Roztwór zobojętniono 1N kwasem chlorowodorowym i odrzucono warstwę wodną. Warstwę organiczną przemyto roztworem chlorku sodu i poddano destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny etanolu z wodą (2/1, obj./obj.) otrzymując 650 g (wydajność 90%) tytułowego związku.

P r z y k ł a d 7: Synteza 1-(N-t-butoksykarbonylo)-4-(t-butoksykarbonylo)aminometylopirolidyn-3-onu (1)

500 mg (1,6 mmola) 1-(N-t-butoksykarbonylo)-4-(t-butoksykarbonylo)-aminometylenopirolidyn-3-onu (7) wytworzonego w przykładzie 2 rozpuszczono w 10 ml n-propanolu i do tego dodano 1,2 ml (4,8 mmola) tri-n-butyloaminy. Do otrzymanego roztworu dodano 20 mg katalizatora palladowego i po tym mieszaninę poddano reakcji przez 24 godziny w temperaturze pokojowej w obecności wodoru pod ciśnieniem 1 atm. Katalizator palladowy usunięto przez filtrację a filtrat rozcieńczono 30 ml octanu etylu. Otrzymany roztwór przemyto 1N roztworem kwasu chlorowodorowego, ponownie przemyto roztworem chlorku sodu, po czym poddano destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując ilościowo 480 g tytułowego związku.

¹H-NMR (CDCl₃, δ, ppm): 4,95 (s, 1H), 4,05 (t, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,63 (d, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 1,44 (m, 18H).

MS (FAB): 315 (M+H)

Czystość według chromatografii cieczowej wysokosprawnej: 97,2%

P r z y k ł a d 8: Synteza 1-(N-t-butoksykarbonylo)-4-(t-butoksykarbonylo)-aminometylopirolidyn-3-onu (1)

PL 198 636 B1

500 g (1,6 mola) 1-(N-t-butoksykarbonylo)-4-(t-butoksykarbonylo)-aminometylenopirolidyn-3-onu (7) wytworzonego w przykładzie 2 rozpuszczono w 5 litrach tetrahydrofuranu i do tego dodano 500 ml roztworu buforu boranowego (pH = 9 ± 1). Do otrzymanego roztworu dodano 20 g katalizatora palladowego i po tym mieszaninę poddano reakcji przez 6 godzin w temperaturze pokojowej w obecności wodoru pod ciśnieniem 1 atm. Katalizator palladowy usunięto przez filtrację, tetrahydrofuran oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozcieńczono 500 ml octanu etylu. Otrzymany roztwór przemyto kolejno 1N roztworem kwasu chlorowodorowego, nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu i roztworem wodnym chlorku sodu. Następnie, warstwę organiczną poddano destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując ilościowo 500 g tytułowego związku.

Przykład informacyjny 1: Synteza chlorowodorku (2) 3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyny g (0,09 mola) 1-(N-t-butoksykarbonylo)-4-(t-butoksykarbonylo)aminometylopirolidyn-3-onu (1) wytworzonego w przykładzie 3 rozpuszczono w 150 ml octanu etylu. Do tego dodano w temperaturze pokojowej 9,06 g (0,11 mola) metoksyloaminy i otrzymany roztwór ochłodzono do temperatury, 0°C, po czym wkroplono do niego zimny roztwór 4,3 g (0,11 mola) wodorotlenku sodu w 17 ml wody. Do tego wkroplono 5 ml kwasu octowego i roztwór wynikowy mieszano przez około 3 godziny w temperaturze pokojowej. Po rozdzieleniu na warstwy, warstwę wodną odrzucono, a warstwę organiczną przemyto jeden raz nasyconą solanką i po tym poddano destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując ciecz o barwie żółtej. Do cieczy tej dodano 120 ml metanolu a wynikowy roztwór ochłodzono do temperatury 0°C. Do ochłodzonego roztworu wkroplono powoli 21,2 g (0,27 mola) chlorku acetylu, po czym roztwór ogrzano do temperatury pokojowej, mieszano przez 3 godziny i przefiltrowano. Odsączony kryształ o barwie białej przemyto 40 ml octanu etylu, otrzymując 15,6 g (wydajność 80%) tytułowego związku.

Przykład informacyjny 2: Synteza kwasu 7-(3-amino-metylo-4-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-(1,4)-dihydro-[1,8]naftyrydynokarboksylowego (9).

141 mg (0,5 mmola) kwasu 1-cyklopropylo-7-chloro-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro[1,8]naftyrydyno-3-karboksylowego i 108 mg (0,5 mmola) chlorowodorku O-metyloksymu 3-amino-metylopirolidyn-4-onu dodano do 2,5 ml suchego acetonitrylu. Następnie, wkroplono powoli 230 mg (1,5 mmola) 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu, po czym ochłodzono mieszaninę do temperatury pokojowej. Do roztworu reakcyjnego dodano 1 ml wody destylowanej. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 167 mg (wydajność 85%) tytułowego związku.

Claims

1. Sposób wytwarzania zabezpieczonego związku aminometylopirolidynonowego o wzorze (1):

PL 198 636 B1 w którym P¹ i P² oznaczają grupy ochronne wybrane niezależnie z grupy obejmującej grupę formylową, acetylową, trifluoroacetylową, benzoilową, para-toluenosulfonylową, metoksykarbonylową, etoksykarbonylową, t-butoksykarbonylową, benzyloksykarbonylową, para-metoksybenzylową, tritylową, tetrahydropiranylową i piwaloilową, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy: a) reakcję związku o wzorze (5):

w którym P¹ ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru (1); z niklem Raneya jako katalizatorem w alkoholu lub eterze w atmosferze wodoru z wytworzeniem związku o wzorze (6) w którym P¹ ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru (1);

w którym P¹ i P² mają znaczenia zdefiniowane dla wzoru (1); oraz

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że P¹ i P² są wybrane niezależnie spośród grup: acetylowej, t-butoksykarbonylowej i piwaloilowej.

3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że zarówno P¹ jak i P² oznaczają grupę t-butoksykarbonylową.

4. Sposób według zastrz. 1, albo 2, albo 3, znamienny tym, że w etapie a) stosuje się alkohol lub eter w ilości 2 do 20 krotnej objętości w stosunku do związku o wzorze (5), ciśnienie wodoru od ciśnienia atmosferycznego do 50 atm, i temperaturę reakcji od temperatury pokojowej do 60°C.

5. Sposób według zastrz. 1 znamienny tym, że katalizatorem w etapie a) jest nikiel Raneya typu W-2.

6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie a) stosuje się jeden lub więcej dodatków wybranych z grupy obejmującej wodę amoniakalną, amoniak gazowy i kwas octowy w ilości 2 do 4 równoważników molowych w stosunku do związku o wzorze (5).

7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie b) związek o wzorze (6) poddaje się reakcji z diwęglanem di(t-butoksylu), chlorkiem piwaloilu lub chlorkiem acetylu.

8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie b) stosuje się jedną lub więcej zasad wybranych z grupy obejmującej t-butoksyd litu, izopropoksyd litu, t-butoksyd potasu, t-butoksyd sodu, chlorek litu, wodorotlenek sodu i wodorotlenek potasu w ilości 2,0 do 4,0 równoważników molowych w stosunku do związku o wzorze (6), jeden lub więcej rozpuszczalników wybranych z grupy obejmującej tetrahydrofuran, toluen i dioksan w ilości 5 do 20 krotnej objętości w stosunku do związku o wzorze (6), i temperaturę w przedziale od -40 do 10°C.

PL 198 636 B1

9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze (7) otrzymany w etapie (b) przekrystalizowuje się z mieszaniny rozpuszczalników, eteru lub alkoholu i wody, w stosunku objętościowym 1 : 1 do 3 : 1 przed użyciem go w etapie c).

10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie c) stosuje się jeden lub więcej katalizator metalowy wybrany z grupy obejmującej nikiel Raneya, pallad na węglu i katalizator Lindlara w ilości 0,5 do 20% wagowych w stosunku do związku o wzorze (7), jeden lub więcej rozpuszczalników wybranych z grupy obejmującej metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, tetrahydro-furan, dioksan, aceton, keton etylowo-metylowy, octan etylu i octan butylu w ilości 5 do 100 krotnej objętości w stosunku do związku o wzorze (7), i temperaturę w przedziale od 0 do 50°C.

11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie c) pH roztworu reakcyjnego nastawia się na 8 do 10 stosując jedną lub więcej amin organicznych wybranych z grupy obejmującej trietyloaminę, tri(n-butylo)aminę, diizopropyloetyloaminę, pirydynę, 4-di-metyloaminopirydynę, 4-(4-metylopiperydyn-1-ylo)pirydynę, imidazol, chinolinę, izochinolinę, dimetyloanilinę, tri-etanoloaminę, chininę i chinidynę w ilości 0,01 do 10 równoważników molowych w stosunku do związku o wzorze (7), lub nastawia się pH 3 do 5 albo 8 do 10 stosując jeden lub więcej roztwór buforowy wybrany z grupy obejmującej fosforany, octany i borany.

12. Zabezpieczony związek aminometylopirolidynonowy o wzorze (6):

₁ w którym P¹ oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej grupę formylową, acetylową, trifluoroacetylową, benzoilową, para-toluenosulfonylową, metoksykarbonylową, etoksykarbonylową, t-butoksykarbonylową, benzyloksykarbonylową, para-metoksybenzylową, tritylową, tetrahydropiranylową i piwaloilową.

13. Związek według zastrz. 12, znamienny tym, że P¹ i P² niezależnie oznaczają grupę acetylową, t-butoksykarbonylową lub piwaloilową.

14. Zabezpieczony związek aminometylopirolidynonowy o wzorze (7):

w którym P¹ i P² oznaczają grupy wybrane niezależnie z grupy obejmującej grupę formylową, acetylową, trifluoroacetylową, benzoilową, para-toluenosulfonylową, metoksykarbonylową, etoksykarbonylową, t-butoksykarbonylową, benzyloksykarbonylową, para-metoksybenzylową, tritylową, tetrahydropiranylową i piwaloilową,.

15. Związek według zastrz. 14, znamienny tym, że P¹ i P² niezależnie oznaczają grupę acetylową, t-butoksykarbonylową lub piwaloilową.

16. Sposób wytwarzania zabezpieczonego związku aminometylopirolidynonowego o wzorze (2) w którym R oznacza grupę C_1-4 alkilową lub C_1-4 chlorowco-alkilową, lub jego soli, znamienny tym, że obejmuje reakcję związku o wzorze (1), otrzymanego sposobem według każdego z zastrz. 1 do 11, ze związkiem o wzorze (8):

R-ONH2 (8)

PL 198 636 B1 w którym R ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru (2), i następnie odbezpieczenie grup aminowych w obecności kwasu, oraz, ewentualnie, wytworzenie soli.

17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że związkiem o wzorze (2) jest chlorowodorek 3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyny.

18. Sposób wytwarzania związku chinolonowego o wzorze (9), lub jego soli dopuszczalnej farmaceutycznie:

w którym R ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru (2) w zastrz. 16, znamienny tym, że obejmuje reakcję związku o wzorze (2), lub jego soli, otrzymanych sposobem według zastrz. 16 lub 17, ze związkiem o wzorze (10):

w którym X oznacza atom chlorowca; oraz, ewentualnie, wytworzenie soli dopuszczalnej farmaceutycznie.

19. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, że związkiem o wzorze (9) jest kwas (R,S)-7-(3-aminometylo-4-syn-metoksyimino-pirolidyn-1 -ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowy lub jego sól dopuszczalna farmaceutycznie.

20. Sposób według zastrz. 19, znamienny tym, że związkiem o wzorze (9) jest seskwihydrat metanosulfonianu kwasu (R, S)-7-(3-aminometylo-4-syn-metoksyimino-pirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego.