ES2314082T3 - Procedimientos para la produccion de derivados amino protegidos de 4-aminometilenpirrolidin-3-ona, gemifloxacina y sus sales. - Google Patents
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Abstract
Proceso para la producción de un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) en la que P 1 y P 2, que pueden ser iguales o diferentes, son grupos protectores de amino, que comprende la protección de un compuesto de fórmula (II): (Ver fórmula) en un modo de operación en continuo en fase en solución, caracterizado porque el proceso se realiza en un equipo de reacción adaptado para su uso en el modo de procesamiento en continuo y siendo un sistema de mezclado no posterior, donde el equipo de reacción comprende un reactor de flujo de pistón, o uno o más mezcladores estáticos.
Description
Procedimientos para la producción de derivados
amino protegidos de
4-aminometilenpirrolidin-3-ona,
gemifloxacina y sus sales.
La presente invención se refiere a nuevos
procedimientos para la producción de compuestos que se pueden
utilizar a su vez para la producción de compuestos
farmacéuticamente activos, por ejemplo, derivados de ácidos
carboxílicos quinolona tales como gemifloxacina, que tiene
actividad antibacteriana. En particular, la presente invención se
refiere a un procedimiento para la producción, entre otros, de
derivados amino protegidos de
4-aminometilenpirrolidin-3-ona;
a un procedimiento para la producción de
4-aminometil-3-metoxiiminopirrolidina
o de una sal de la misma o de variantes con sustituyentes oxima de
la misma; y a procedimientos para la producción de gemifloxacina o
de una sal farmacéuticamente aceptable y/o de un hidrato de la
misma, que incluyen por ejemplo el desarrollo de uno de los
procedimientos anteriormente mencionados.
La EP 0 688 772 A1 y B1 revelan nuevos derivados
de ácido carboxílico naftiridina con actividad antibacteriana,
incluyendo ácido
(R,S)-7-(3-aminometil-4-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxílico
anhidro. El isómero syn oxima, ácido
(R,S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxílico,
tiene el nombre (genérico) aprobado de "gemifloxacina" y tiene
la fórmula:
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La WO 98/42705 revela el metanosulfonato de
ácido
(R,S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxílico
(metanosulfonato o mesilato de gemifloxacina) e hidratos del mismo,
incluido el sesquihidrato.
La WO 99/44991 (PCT/KR99/00099) revela un
proceso para la producción de
4-aminometil-3-alcoxiiminopirrolidinas
y de sales de las mismas a partir de
aminometilpirrolidin-3-ona y la
alcoxilamina correspondiente.
Un paso clave en la síntesis del ácido
(R,S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxílico
es la protección de la enamino pirrolidinona, por ejemplo con
anhídrido de t-butoxicarbonilo (Boc_{2}O). El
proceso en modo discontinuo descrito en la WO 99/44991
(PCT/KR99/00099, véanse especialmente los Ejemplos 4, 5 y 6)
implica el tratamiento de una suspensión enfriada de
1-(N-t-butoxicarbonil)-4-aminometilenpirrolidin-3-ona
(obtenida por reducción con níquel Raney de la cianopirrolidinona)
por ejemplo en isopropanol, THF o tolueno, con una solución de
anhídrido de t-butoxicarbonilo, por ejemplo en
isopropanol o THF, y con una base tal como
t-butóxido de litio o con una disolución acuosa de
hidróxido de sodio. Después del tratamiento, enfriamiento brusco
con ácido clorhídrico y separación de capas para eliminar las sales
inorgánicas, se recristaliza el producto para obtener
1-(N-t-butoxicarbonil)-4-(N-t-butoxicarbonil)-aminometilenpirrolidin-3-ona.
Se muestra la reacción esquemáticamente como sigue:
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Sin embargo, esta reacción tiene varios
problemas potenciales, que hacen que la operación en modo
discontinuo no sea la ideal, en particular a escala comercial. Se
ha descubierto que la reacción tiene una cinética extremadamente
rápida y se caracteriza por ser extremadamente exotérmica. Para
asegurar un alto rendimiento de un material de calidad cuando se
amplía a escala de este proceso, se requiere un control preciso de
varios factores, por ejemplo, el tiempo de adición, la velocidad de
adición, la temperatura, el tiempo de reacción, la estequiometría,
la concentración de reactivos, etc., ya que se pueden generar con
mucha facilidad subproductos no deseados (productos degradantes,
dímeros y oligómeros). Además, el procedimiento se vuelve más
complejo, ya que tanto el producto como la materia prima e incluso
el anhídrido de t-butoxicarbonilo son inestables en
condiciones de reacción básicas. Por ejemplo, la cetona enamina y
el producto experimentarán una hidrólisis básica para producir el
enol correspondiente y esto puede conducir a la formación de
oligómeros no caracterizados. La formación de dímeros/subproductos
impide la cristalización del producto, reduciendo así el rendimiento
aislado. Por tanto, existe la necesidad de desarrollar métodos
alternativos para la producción de derivados amino protegidos de
4-aminometilenpirrolidin-3-ona
que sean adecuados para su uso a escala comercial.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la producción de derivados amino protegidos de
4-aminometilenpirrolidin-3-ona,
los cuales se emplean en la síntesis de compuestos farmacéuticamente
activos.
De acuerdo con un primer aspecto de la
invención, se proporciona un procedimiento para la producción de un
compuesto de fórmula (I):
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donde P_{1} y P_{2}, que pueden
ser iguales o diferentes, son grupos protectores de
amino,
que comprende la protección de un compuesto de
fórmula (II):
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en un modo de operación en continuo
en fase, en solución, donde el proceso se lleva a cabo en un equipo
de reacción adaptado para su uso en el modo de procesamiento en
continuo y siendo un sistema de no mezclado posterior,
comprendiendo el equipo de reacción un reactor de flujo de pistón, o
uno o más mezcladores
estáticos.
El doble enlace C=C en la fórmula (I) y/o (II)
puede ser de cualquier configuración; por ejemplo E o
Z o una mezcla de E y Z. Cuando se utiliza
este proceso en la síntesis de la gemifloxacina o de una sal de la
misma, estas proporciones E/Z normalmente no son importantes,
ya que este doble enlace C=C se reduce normalmente en el siguiente
paso de la síntesis.
El primer aspecto de la invención proporciona
también un procedimiento para la producción de un compuesto de
fórmula (IA):
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donde P_{1} y P_{2}, que pueden
ser iguales o diferentes, son grupos protectores de
amino,
que comprende la protección de un compuesto de
fórmula (IIA):
\vskip1.000000\baselineskip
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en un modo de operación en continuo
en fase en solución, donde el proceso se lleva a cabo en un equipo
de reacción adaptado para su uso en el modo de procesamiento en
continuo y siendo un sistema de no mezclado posterior,
comprendiendo el equipo de reacción un reactor de flujo de pistón, o
uno o más mezcladores
estáticos.
En esta especificación, se considera que las
referencias a un compuesto de fórmula (I) ó (II) se refieren/se
aplican a un compuesto de fórmula (I) ó (II) respectivamente y/o a
un compuesto de fórmula (IA) ó (IIA) respectivamente.
El "modo de operación en continuo", también
llamado "modo de procesamiento en continuo" se puede definir
como la reunión de dos o más corrientes de reactivos/materias
primas para formar un nuevo producto, en este caso derivados amino
protegidos de
4-aminometilenpirrolidin-3-ona,
el compuesto de fórmula (I).
Los grupos protectores P_{1} y P_{2}
incluyen cualquier grupo protector de amino adecuado, los grupos
protectores de amino pueden eliminarse preferentemente bajo
condiciones ácidas, por ejemplo mediante tratamiento con ácido
metanosulfónico. Ejemplos de grupos protectores incluyen formilo,
acetilo, trifluoroacetilo, benzoílo, paratoluensulfonilo,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo,
benciloxicarbonilo, para-metilbenciloxicarbonilo,
tricloroetoxicarbonilo, beta-yodoetoxicarbonilo,
bencilo, para-metoxibencilo, tritilo, tetrahidropiranilo y
pivaloílo. Como grupos protectores particulares que se pueden
mencionar se incluyen acetilo, t-butoxicarbonilo y
pivaloílo. El grupo protector preferente para P_{1} y P_{2} es
el t-butoxicarbonilo.
La protección del grupo amino se puede conseguir
mediante reacción del compuesto de fórmula (I) con un reactivo para
introducir el grupo protector de amino P_{2}, en presencia de una
base, por ejemplo seleccionada de entre el grupo consistente en
t-butóxido de litio, isopropóxido de litio,
t-butóxido de potasio, t-butóxido
de sodio y cloruro de litio, hidróxido de sodio e hidróxido de
potasio. La base es preferentemente hidróxido de potasio. La base
está preferentemente en solución acuosa. La base, por ejemplo
hidróxido de sodio o de potasio, por ejemplo una solución acuosa
del mismo, se utiliza preferentemente en exceso con respecto al
compuesto de fórmula (II), esto es a una estequiometría de 2,5 a 4
equivalentes, o \geq 4 ó \geq 5 equivalentes, con respecto al
compuesto de fórmula (II). Sin embargo, en una realización
alternativa, y de forma especial pero no exclusiva, cuando se
utilizan mezcladores estáticos que comprenden uno o más elementos de
mezcla de forma helicoidal dispuestos axialmente dentro y en una
relación estática con respecto a un tubo (reactor tubular), por
ejemplo mezcladores estáticos "del tipo Kenics® KM" tal como se
describe más adelante, y/o cuando los tiempos de residencia son de
aproximadamente 5 hasta aproximadamente 60 segundos, preferentemente
de 10 a 30 segundos; entonces se utiliza preferentemente la base a
una estequiometría de \geq 5 ó \geq 6 equivalentes,
preferentemente de 5 a 15, de 5 a 12 o de 6 a 12 equivalentes,
especialmente de 5 a 7 o de 6 a 7 equivalentes, y en particular de
aproximadamente 6 equivalentes, con respecto al compuesto de fórmula
(II). Este gran número de equivalentes es deseable para mejorar la
conversión cuando se utilizan tiempos de residencia cortos, por
ejemplo en el caso típico con un mezclador de "tipo Kenics® KM"
y mezcladores estáticos similares, comparado con la reacción en
modo discontinuo que lleva 30 minutos como mínimo.
El reactivo para introducir el grupo protector
de amino se puede seleccionar de entre el grupo consistente en, por
ejemplo, anhídrido de t-butoxicarbonilo, cloruro de
pivaloílo y cloruro de acetilo.
Cuando P_{2} es
t-butoxicarbonilo, la protección del compuesto de
fórmula (II) se consigue preferentemente mediante la reacción con
anhídrido de t-butoxicarbonilo en presencia de
hidróxido de potasio, por ejemplo de una disolución acuosa de
hidróxido de potasio.
En el modo de operación en continuo de la
invención, preferentemente una corriente de base acuosa, por ejemplo
hidróxido de potasio, y una corriente de una solución de
1-(N-protegido)-4-aminometilenpirrolidin-3-ona
de fórmula (II), que contiene el reactivo para introducir el grupo
protector de amino, por ejemplo anhídrido de
t-butoxicarbonilo, se reúnen antes del enfriamiento
brusco en ácido, por ejemplo en ácido clorhídrico o preferentemente
en ácido acético acuoso. Este es un sistema de dos corrientes.
Preferentemente, el enfriamiento brusco en ácido es una mezcla de
ácido acético, agua e isopropanol, especialmente 2:1:1
aproximadamente en volumen.
En una realización alternativa del modo de
operación en continuo de la invención, una primera corriente de
base acuosa, por ejemplo hidróxido de potasio, una segunda corriente
de una solución de
1-(N-protegido)-4-aminometilenpirrolidin-3-ona
de fórmula (II), y una tercera corriente (separada) que contiene
(por ejemplo, en solución) el reactivo para introducir el grupo
protector de amino, por ejemplo anhídrido de
t-butoxicarbonilo, se reúnen antes del enfriamiento
brusco en ácido, por ejemplo en ácido clorhídrico o preferentemente
en ácido acético acuoso.
En todos los sistemas, es especialmente
preferente que uno o tanto uno como otro de
1-(N-protegido)-4-aminometilenpirrolidin-3-ona
de fórmula (II) y el reactivo para introducir el grupo protector de
amino, por ejemplo anhídrido de t-butoxicarbonilo,
no se almacenen en presencia de la base antes del proceso de
protección en el modo de operación en continuo de la invención.
La elección del disolvente para la reacción
dependerá de los reactivos particulares utilizados. Cuando se
utiliza una base tal como hidróxido de potasio, la solución de
1-(N-protegido)-4-aminometilenpirrolidin-3-ona
de fórmula (I), que contiene opcionalmente el reactivo para
introducir el grupo protector de amino, preferentemente es una
solución isopropanol/agua. Un disolvente alternativo es THF/agua.
Estos sistemas de disolventes son adecuados también cuando se
utiliza una tercera corriente (separada) que comprende una solución
del reactivo para introducir el grupo protector de amino. Cuando la
solución de
1-(N-protegido)-4-aminometilenpirrolidin-3-ona
de fórmula (I) y/o del reactivo para introducir el grupo protector
de amino, es una solución isopropanol/agua, entonces
preferentemente es una solución de aproximadamente 20:1 hasta
aproximadamente 1:1 en volumen isopropanol:agua o aproximadamente
de 10:1 hasta aproximadamente 1:1 en volumen isopropanol:agua, en
especial de 10:1 aproximadamente hasta 2:1 aproximadamente en
volumen isopropanol:agua o aproximadamente de 8:1 hasta
aproximadamente 3:1 en volumen isopropanol:agua, con especial
preferencia de aproximadamente 5:1 en volumen isopropanol:agua. Con
esta mezcla de disolventes preferente, el anhídrido de Boc ya es
soluble y permanece soluble al enfriarse. Cuando la concentración
de isopropanol se eleva demasiado, entonces puede disminuir la
solubilidad de cualquier base hidróxido durante la reacción.
El proceso (proceso de protección) del primer
aspecto de la invención se lleva a cabo preferentemente utilizando
THF/agua o, en especial, isopropanol/agua como disolvente.
Preferentemente, el proceso de protección se lleva a cabo
utilizando como disolvente de aproximadamente 10:1 a aproximadamente
1:2 en volumen isopropanol:agua o de aproximadamente 5:1 a
aproximadamente 1:2 en volumen isopropanol:agua, en especial de 3:1
aproximadamente a 2:3 aproximadamente en volumen isopropanol:agua o
aproximadamente de 2:1 a aproximadamente 1:1 en volumen
isopropanol:agua, con especial preferencia de aproximadamente 5:3 a
aproximadamente 5:4 en volumen isopropanol:agua. En general, estos
sistemas de disolventes de reacción maximizan la solubilidad durante
la reacción del compuesto de fórmula (II), especialmente cuando
P_{1} = P_{2} = Boc, del reactivo para introducir P_{2} y de
la base.
El proceso de la invención se realiza
preferentemente a una temperatura inferior a 20ºC, preferentemente a
una temperatura de aproximadamente -30 a menos de 20ºC, en especial
de -25 aproximadamente a 10ºC aproximadamente o de aproximadamente
-20 a aproximadamente 10ºC, con especial preferencia de
aproximadamente -25 a aproximadamente 0ºC o aproximadamente -20 a
aproximadamente 0ºC, y en particular de aproximadamente -15ºC a
aproximadamente 0ºC.
El proceso para la producción de un compuesto de
fórmula (II), de acuerdo con la invención, se lleva a cabo en
cualquier equipo de reacción adaptado para su uso en el modo de
procesamiento en continuo (modo de operación continuo). El
procesamiento en continuo, que funciona normalmente en un modo de
régimen permanente, presenta habitualmente las ventajas de un
pequeño inventario de reacción y un control mejorado de las
condiciones de operación. La transferencia intensificada de la masa
(mezcla) y la transferencia de calor aseguran que no aparezcan,
sustancialmente, gradientes de temperatura o de concentración.
El equipo de reacción adaptado para su uso en el
modo de procesamiento en continuo (operación continua) comprende
preferentemente un reactor básicamente tubular para formar el
producto de fórmula (I) y en el cual o aguas arriba del cual se
reúnen dos, tres o más corrientes de los reactivos/materias primas.
El reactor básicamente tubular es preferentemente recto, pero puede
ser de otra forma, por ejemplo en forma de serpentín. El reactor
tubular (carcasa) es preferentemente metálico, por ejemplo de acero
o de una aleación de metales que contiene 1, 2, 3 o más de Fe, Ni,
Cr, Mo; preferentemente una aleación de
Fe-Ni-Cr-Mo tal como
SS316. El material de aleación SS316 es bien conocido por el
especialista. Durante el proceso en modo de operación continuo, el
reactor básicamente tubular (por ejemplo, la temperatura de la
camisa del mismo) se encuentra preferentemente a una temperatura
inferior a 20ºC, preferentemente \geq aproximadamente de -40
aproximadamente, \geq aproximadamente a -30, \geq
aproximadamente a -23, \geq aproximadamente a -20 o \geq
aproximadamente a -15ºC, preferentemente de \leq aproximadamente
0ºC, \leq aproximadamente a -5, o \leq aproximadamente a -15ºC;
por ejemplo de aproximadamente -23 a aproximadamente 0ºC, de
aproximadamente -23 a aproximadamente -5ºC, de aproximadamente -23
a aproximadamente -15ºC (por ejemplo, a aproximadamente -20ºC) o de
aproximadamente -15ºC a aproximadamente -5ºC o de aproximadamente
-15 a aproximadamente 0ºC. La temperatura del reactor ideal puede
depender del aparato y de las condiciones empleadas (por ejemplo,
véanse los Ejemplos). El reactor tubular puede estar provisto de
una camisa adaptada para recibir fluido circulante (por ejemplo, un
líquido tal como aceite de silicona) durante su uso para controlar
la temperatura, por ejemplo de enfriamiento, del reactor tubular.
Alternativamente, en uso, el reactor se puede enfriar mediante su
inmersión por ejemplo en un baño refrigerante, conteniendo por
ejemplo hielo/agua o hielo/agua salada (a aproximadamente 0ºC o
menos) o etilenglicol (por ejemplo, a aproximadamente -15ºC).
El equipo de reacción comprende un reactor de
flujo de pistón, o uno o más mezcladores estáticos. En este equipo,
el mezclado es inducido pasivamente a través del flujo de fluido
(por ejemplo, mezclador estático, reactor de flujo de pistón) o
activamente a través de dispositivos de mezcla (por ejemplo, CSTR en
cascada, reactor de flujo oscilatorio). Véanse por ejemplo los
descritos en Stonestreet P., Van der Veeken PMJ, "The effects of
oscillatory flow and bulk flow components on residence time
distribution in baffled tube reactors", Chemical Engineering
Research & Design. 77(A8):671-684, 1999
Nov.; Streiff, F.A.; Rogers, J.A.; "Don't overlook static mixer
reactors", Chem. Eng. (N.Y.) 101, 6 (1994),
76-82; y Levenspiel, O.; Chemical Reaction
Engineering, Wiley, New York, 1993.
Equipos tales como los reactores de flujo de
pistón o los mezcladores estáticos son sistemas de mezclado no
posterior, que no proporcionan sustancialmente difusión axial alguna
y permiten una homogeneidad sustancialmente radial (buena). Los
reactores de flujo oscilatorio son sistemas parcialmente de mezclado
posterior. El tiempo de mezcla en el equipo es preferentemente más
corto que la vida media de reacción, que es el tiempo necesario
para alcanzar el 50% de conversión, de modo tal que la reacción se
encuentra en un régimen cinéticamente controlado. El tiempo de
residencia se puede ajustar entonces para alcanzar la conversión
necesaria.
En una aproximación se utiliza un reactor de
flujo de pistón que es un Equipo Reactor de Flujo Pistón
Intensificado (IPFR), por ejemplo tal como el mostrado
esquemáticamente en la Figura 1. Es necesaria una mezcla eficaz para
una reacción exitosa, el IPFR presenta ventajas con respecto a la
velocidad y la selectividad de la reacción. Un IPFR típico
comprende un reactor sustancialmente tubular, preferentemente un
reactor tubular con camisa, ajustado con elementos de mezcla
internos, por ejemplo los elementos de mezcla Sulzer® SMV; tal como
se describe anteriormente, el mezclado es inducido pasivamente a
través del flujo de fluido. Los elementos de mezcla dentro del tubo
dividen y remezclan continuamente las corrientes de reacción,
favoreciendo la transferencia de masa y calor. Así, incluso para
caudales y números de Reynolds bajos, se puede conseguir un perfil
de flujo de pistón uniforme con flujo de fluido turbulento. La
camisa del reactor tubular con camisa está adaptada preferentemente
para recibir el fluido circulante (por ejemplo un líquido tal como
aceite de silicona) durante su uso, controlando la temperatura por
ejemplo de enfriamiento del reactor tubular.
El uso del Reactor de Flujo Pistón Intensificado
o IPFR se describe en C. Brechtelsbauer and F. Ricard, Organic
Process Research & Development, 2001 (noviembre), 5,
646-651, publicado a 27 de octubre de 2001 en
Internet. El contenido de esta referencia, de forma especial pero
no exclusiva la teoría y los resultados experimentales con respecto
al tiempo de residencia, número de Bodenstein, transferencia de
calor, cinética, etc., se incorporan aquí como referencia.
Con relación a los mezcladores de flujo de
pistón o estáticos, los elementos de mezcla internos pueden
sobresalir hacia dentro de la superficie circunferencial interior
del reactor tubular y/o los elementos de mezcla internos pueden
estar construidos integrados en la superficie circunferencial
interna del reactor tubular, pero preferentemente uno o más
(preferentemente la mayoría o todos) de los elementos de mezcla
internos comprenden una o más inserciones insertables dentro del
reactor tubular y capaces de posicionarse en una relación
sustancialmente fija (estática) con respecto al reactor.
Los elementos de mezcla estáticos/mezcladores
estáticos/reactor de flujo de pistón Sulzer se pueden obtener de
Sulzer Chemtech (U.K.) Ltd., Westmead, Farnborough, Hampshire GU14
7LP, Reino Unido, tel.: +44 1252 544311; Sulzer Chemtech Ltd.,
Separation and Reaction Technology, P.O. Box 65,
CH-8404 Winterthur, Suiza, tel.: +41 52 262 67 20;
www.sulzerchemtech.com. Por ejemplo, se dispone de los siguientes
elementos de mezcla/mezcladores: mezclador Sulzer® SMV;
mezclador-reactor Sulzer® SMR; o posiblemente
mezclador-intercambiador de calor Sulzer® SMXL, por
ejemplo tal como se muestra en
http://www.sulzerchemtech.com/eprise/SulzerChemtech/Sites/products_services/
staticMixers/mixers.html y en los catálogos Sulzer Chemtech's Mixing and Reaction technology. Los mezcladores Sulzer® SMV pueden necesitar un tiempo de reacción más largo que el mezclador estático de tipo Kenics® KM descrito a continuación, pero son muy aptos y eficaces para grandes cantidades y condiciones de flujo de pistón/
turbulento.
staticMixers/mixers.html y en los catálogos Sulzer Chemtech's Mixing and Reaction technology. Los mezcladores Sulzer® SMV pueden necesitar un tiempo de reacción más largo que el mezclador estático de tipo Kenics® KM descrito a continuación, pero son muy aptos y eficaces para grandes cantidades y condiciones de flujo de pistón/
turbulento.
Preferentemente, uno o más (por ejemplo la
mayoría o todos) de los mezcladores estáticos o el reactor de flujo
de pistón comprende uno o más elementos estáticos de mezcla, donde
la mayoría o todos los elementos de mezcla comprenden una
pluralidad (por ejemplo, aproximadamente 3, 4, 5 ó 6) de hojas
onduladas sobrepuestas, donde las ranuras de cada hoja ondulada son
transversales, preferentemente sustancialmente perpendiculares a las
ranuras de cualquier hoja ondulada directamente adyacente (por
ejemplo la hoja directamente encima y la hoja directamente debajo).
"Sobrepuestas" en este contexto significa "sobrepuestas en
plano", es decir que las ranuras de las hojas onduladas se
dirigen generalmente hacia (es decir en general se orientan hacia)
las ranuras de cualquier hoja ondulada directamente adyacente; un
ejemplo de esta disposición se muestra en las Figuras 6 a 9
(elemento de mezcla Sulzer® SMV - "tipo Sulzer SMV"). En el
elemento de mezcla generalizado, la pluralidad de hojas onduladas
sobrepuestas dividen y mezclan la corriente de fluido en el sentido
de la anchura a través de las hojas; de modo que, en términos más
generales, uno o más (por ejemplo la mayoría o todos) de los
mezcladores estáticos o el reactor de flujo de pistón comprenden
uno o más elementos de mezcla estáticos, donde algunos, la mayoría
o todos los elementos de mezcla se adaptan para dividir y mezclar
una corriente de fluido que circula por los mismos sustancialmente
en una dimensión transversal al flujo de fluido.
Preferentemente, los elementos de mezcla son
básicamente cilíndricos en su perfil exterior para ajustarse
perfectamente dentro del reactor tubular, siendo el eje del cilindro
sustancialmente paralelo a los planos de las hojas
onduladas.
onduladas.
Preferentemente, una pluralidad de los elementos
de mezcla (por ejemplo, 3, 4, 5 o más) están básicamente alineados
en el sentido axial dentro del reactor sustancialmente tubular, con
las hojas onduladas dispuestas para permitir el flujo del fluido
longitudinalmente a lo largo del reactor tubular. Los elementos de
mezcla adyacentes están preferentemente en contacto uno con otro y
normalmente no están unidos o fundidos uno a otro, pero alguno, la
mayoría o todos los elementos de mezcla opcionalmente se pueden unir
o fundir en una estructura de mezcla compuesta unitaria. Los
elementos de mezcla se mantienen preferentemente en una relación
aproximadamente estática con respecto al reactor tubular por medio
de medios de fijación del elemento de mezcla. Los medios de
fijación pueden ser una tapa terminal abierta (por ejemplo, en forma
de S) que se puede fijar o puede estar fijada a través de uno o
ambos extremos del reactor tubular, capaz de dejar fluir el fluido
por el mismo y capaz de sujetar y/o comprimir los elementos de
mezcla juntos dentro del reactor tubular. Preferentemente, alguno o
todos los elementos de mezcla del reactor tubular están dispuestos
estáticamente de modo tal que se encuentran en una orientación
girada (preferentemente girada sustancialmente de forma
perpendicular, por ejemplo de unos 70-110º, por
ejemplo de unos 90º) alrededor del eje longitudinal del reactor
tubular con respecto a uno o ambos elementos de mezcla cercanos.
Preferentemente, cada elemento de mezcla gira 90º alrededor del eje
longitudinal con respecto al elemento de mezcla en cada lado del
mismo; un ejemplo de esta disposición de los elementos de mezcla
del reactor tubular se muestra en la Figura 10. Aquí, el primer
elemento divide y mezcla la corriente de un lado para otro, el
segundo elemento divide y mezcla la corriente en una dirección
hacia arriba y hacia abajo, el tercer elemento divide y mezcla la
corriente de un lado para otro, etc. Los elementos de mezcla de
Sulzer® SMV y los mezcladores estáticos son de este tipo ("tipo
Sulzer® SMV").
Esta disposición asegura una mezcla y división
muy eficaces y rápidas de las corrientes en ambas direcciones y es
adecuada para un flujo de pistón/turbulento y/o corrientes de
líquidos inmiscibles. Por ejemplo, para el proceso de protección de
la invención según los Ejemplos 1-5, la corriente de
KOH acuosa y la corriente de isopropanol/agua que contiene
Boc_{2}O (anhídrido de Boc) y el compuesto de fórmula (II) donde
P_{1} es t-butoxicarbonilo normalmente son
inicialmente miscibles, pero la formación de una sal durante la
reacción provoca un cambio en la densidad de la corriente acuosa
que puede causar que la corriente que contiene IPA y la corriente
acuosa se dividan (es decir que se vuelven inmiscibles) durante la
reacción en ausencia de elementos de mezcla eficaces y rápidos en
el reactor tubular.
Una aproximación alternativa pero similar al
IPFR consiste en incorporar uno o más mezcladores estáticos para
obtener la mezcla requerida, por ejemplo tal como se muestra
esquemáticamente en la Figura 3. Dos corrientes se pueden reunir y
luego pasar por un mezclador estático o una serie de mezcladores
estáticos, por ejemplo los mezcladores estáticos Kenics® (por
ejemplo de longitud de 20 cm, diámetro exterior de 0,5 cm, diámetro
interior de 0,33 cm), en particular los mezcladores estáticos
Kenics® KM. La salida de uno o más mezcladores estáticos pasa
preferentemente por un enfriamiento brusco con ácido. El número de
mezcladores utilizados depende de las dimensiones del mezclador,
del caudal y del rendimiento de la mezcla.
Los mezcladores estáticos Kenics® se obtienen de
Chemineer, una unidad de R&M, Ltd., Cranmer Road, West Meadows,
Derby DE21 6XT, Reino Unido; o de Chemineer, Inc., 125 Flagship
Drive, North Andover, Massachussets 01845, USA (véase también
http://www.chemineer.com/main.php para la información general y
.../km.php para los mezcladores estáticos Kenics® KM).
En la realización de mezcladores estáticos,
preferentemente uno o más (por ejemplo todos) los mezcladores
estáticos comprenden uno o más elementos de mezcla dispuestos en el
interior (o que pueden estar dispuestos) sustancialmente en el
sentido axial y en una relación sustancialmente estática con
respecto a un reactor sustancialmente tubular, y los elementos de
mezcla definen al menos una vía de flujo de fluido sustancialmente
helicoidal en la dirección axial entre el elemento de mezcla y las
paredes circunferenciales interiores del reactor tubular. Estos se
denominan aquí mezcladores estáticos "de tipo Kenics®".
Preferentemente, se definen así dos o más vías de flujo de fluido
sustancialmente helicoidales. Preferentemente, los elementos de
mezcla están torcidos helicoidalmente alrededor de su eje para
definir como mínimo una vía de flujo de fluido sustancialmente
helicoidal. Normalmente, uno o más (por ejemplo todos) los
mezcladores estáticos comprenden uno o más elementos de mezcla
helicoidalmente torcidos dispuestos axialmente en el interior y en
una relación sustancialmente estática con respecto al reactor
sustancialmente tubular; normalmente comprenden una serie de
elementos de mezcla torcidos helicoidalmente con movimiento
alternativo hacia la izquierda y hacia la derecha, es decir que
tienen direcciones rotativas alternativas.
Preferentemente, cada uno o la mayoría
del(de los) elemento(s) de mezcla es/son una placa,
preferentemente con una torsión helicoidal de aproximadamente 180º.
Preferentemente, un borde frontal de cada elemento está localizado
sustancialmente de forma perpendicular (por ejemplo a
aproximadamente 90º) con respecto a un borde posterior del
siguiente elemento. Mientras los fluidos pasan por cada elemento,
normalmente son divididos por la segunda potencia, ya que cada
elemento sucesivo se desvía aproximadamente 90º. Se muestra un
ejemplo de esta disposición en las Figuras 11 y 12. La serie de
estructuras helicoidales con movimiento alternativo hacia la
izquierda y hacia la derecha mejora la mezcla radial, dándole al
fluido un movimiento radial y momento angular. El ángulo de torsión
helicoidal, ángulo de descentramiento, ancho y altura del elemento
de mezcla pueden variar según las características de la
alimentación. Estos mezcladores estáticos "de tipo Kenics® KM"
mejoran la velocidad de mezclado y generan una proporción
superficie: volumen mayor que un reactor de tanque, utilizado
normalmente en una reacción en modo discontinuo.
Preferentemente, los elementos de mezcla
adyacente "de tipo Kenics® KM" están en contacto unos con otros
cuando se encuentran en el reactor. Opcionalmente, alguno, la
mayoría o todos los elementos de mezcla pueden unirse o fundirse
uno a otro para formar una estructura de mezcla compuesta unitaria;
por ejemplo, hay una estructura de mezcla compuesta unitaria por
reactor tubular y/o la estructura de mezcla compuesta opcionalmente
es insertable en el interior del reactor (por ejemplo, véase el
catálogo sobre la tecnología de mezcla estática de Kenics para
ejemplos de estructuras de mezcla fundida).
Preferentemente, para estos mezcladores
estáticos "de tipo Kenics® KM", el reactor tubular tiene un
diámetro interno de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10,0 cm
y/o \geq 0,33 cm, preferentemente de 0,33 a aproximadamente 3,0
cm, en especial de 0,33 a aproximadamente 1,3 cm de diámetro
interno. Un diámetro demasiado grande puede producir dificultades
para eliminar de forma suficiente el calor de reacción, y un
diámetro demasiado pequeño genera problemas de productividad y
rendimiento. Preferentemente, el reactor tubular (carcasa) y/o los
elementos de mezcla son metálicos, por ejemplo de acero o de una
aleación de metales que contiene 1, 2, 3 o más de Fe, Ni, Cr, Mo;
preferentemente una aleación de
Fe-Ni-Cr-Mo como
SS316.
Chemineer dispone de estos mezcladores estáticos
de "tipo Kenics® KM" en las direcciones de contacto anteriores
y éstos están descritos (a) en la página de internet de Chemineer
dada anteriormente y (b) en el folleto sobre "tecnología de
mezclas estáticas de Kenics" de Chemineer, Inc., 1998 que se
puede conseguir por correo o a través de la página de internet.
También han sido descritos en "Applied Process Design for Chemical
and Petrochemical Plants" por Ernest E. Ludwig, 2ª Edición,
Volumen 1, Gulf Publishing Company, 1977, véase por ejemplo la
página 203 y
cercanas.
cercanas.
En una realización preferente, una pluralidad
(por ejemplo, 2-10, por ejemplo 3-8,
en especial aproximadamente cinco) de mezcladores estáticos, por
ejemplo mezcladores estáticos de "tipo Kenics® KM", están
conectados en serie. Preferentemente, alguno, la mayoría o todos
los mezcladores estáticos de "tipo Kenics® KM" contienen
4-100 ó 6-50 ó 10-40
o en especial aproximadamente 27 elementos de mezcla de "tipo
Kenics® KM". Lo importante es el número total de elementos
Kenics y/o la duración total del paso de reacción en la pluralidad
de mezcladores; el número de unidades de mezcladores estáticos
puede variar según el número de elementos que tiene cada unidad de
mezcla estática. Por tanto, el equipo de reacción adaptado para su
uso en el proceso en modo de procesamiento en continuo comprende
preferentemente 20-400, 40-300,
70-200, 90-180 o aproximadamente 135
elementos de mezcla del "tipo Kenics® KM" dispuestos en serie
dentro de uno o más reactores sustancialmente tubulares. El número
total de elementos puede variar también con el rendimiento de
mezclado por elemento, que depende del tamaño del elemento y del
caudal utilizado.
Otros tipos de mezcladores estáticos/elementos
de mezcla que posiblemente se pueden utilizar en el modo de
procesamiento en continuo de la invención, incluyen: mezclador
estático dispersivo/distributivo, mezclador estático KAM, mezclador
estático de tipo placa, mezclador estático Komax, mezclador estático
de tipo Kenics HEV y los mezcladores/elementos de mezcla publicados
en EP 0 472 491 B1, EP 0 478 497 B1, EP 0 546 989 B1, EP 0 655 275
B1, EP 0 749 776 B1, EP 0 727 249 B1, EP 0 760 253 B1, EP 0 800 857
A1, EP 0 815 929 B1 (todas de Sulzer Chemtech AG).
Las dos, tres o más corrientes de
reactivos/materias primas se pueden reunir en el reactor (por
ejemplo en el reactor sustancialmente tubular) (véase por ejemplo
el Ejemplo 6) o se pueden reunir opcionalmente aguas arriba del
reactor por medio de varios medios de mezcla de corrientes. El medio
opcional de mezcla de corrientes puede ser una unión de tres vías,
cuatro vías u otra unión.
El medio de mezcla de corrientes puede ser
opcionalmente una unión directa que no contiene sustancialmente
ninguna cámara de mezcla (es decir que tiene un volumen muerto bajo)
en la unión. Se trata preferentemente de una unión directa de tres
vías, es decir una "pieza en T" que incluye piezas en forma de
T e Y y piezas de otras formas. Véase por ejemplo la Figura 3A y el
Ejemplo 3.
Alternativamente, el medio de mezcla de
corrientes puede comprender una cámara de mezcla de sustancias que
tiene dos, tres o más entradas de reactivos en comunicación fluida
con los reactivos almacenados y una salida en comunicación fluida
con el reactor (por ejemplo, el reactor sustancialmente tubular).
Cuando el medio de mezcla de corrientes comprende una cámara de
mezcla de sustancias, entonces el medio de mezcla de corrientes es
preferentemente un mezclador vorticial adaptado para mezclar al
menos parcialmente las corrientes de reactivos en uso mediante la
generación de un torbellino en la cámara de mezcla y/o en la salida
(esto puede conseguir solamente una mezcla parcial).
Preferentemente, el mezclador vorticial tiene una cámara de mezcla
sustancialmente cilíndrica (por ejemplo, una cámara de mezcla
sustancialmente en forma de disco, es decir cilíndrica
sustancialmente plana) y la salida está dispuesta básicamente en el
sentido axial. En especial, las entradas de reactivos están
dispuestas o son adyacentes a la circunferencia de la cámara
cilíndrica y, por ejemplo, están orientadas sustancialmente en el
sentido tangencial o son adyacentes a la circunferencia. Véase por
ejemplo el Ejemplo 9 y las Figuras 13 y 14. Se revelan detalles de
mezcladores vorticiales adecuados en el Ejemplo 9 siguiente y en
los siguientes documentos incorporados aquí como referencia WO
95/21173 A1 (Fig. 1A y 1B), WO 00/53282 (véase la Fig. 1 y página
2, línea 18 a página 3, línea 5 y en especial las dimensiones de la
cámara de mezcla dadas aquí); véase también la WO 01/32125 A2 (Fig.
6 y páginas 12-13) y la EP 0 646 407 A1.
El medio de mezcla de corrientes es
preferentemente metálico, por ejemplo de acero, tal como de acero
inoxidable, o de una aleación de metales que contiene 1, 2, 3 o más
de Fe, Ni, Cr, Mo; preferentemente una aleación de
Fe-Ni-Cr-Mo como
SS316.
En uso, el medio de mezcla de corrientes, por
ejemplo el mezclador de unión directa o vorticial, se encuentra
preferentemente a una temperatura inferior a 20ºC; preferentemente
\geq a aproximadamente -40, \geq aproximadamente -30, \geq
aproximadamente -23, \geq aproximadamente -20 o \geq a
aproximadamente -15ºC; preferentemente \leq a aproximadamente
0ºC, \leq aproximadamente -5 o \leq aproximadamente -15ºC. El
medio de mezcla de corrientes se puede enfriar por inmersión, por
ejemplo sumergiéndolo en un baño refrigerante, por ejemplo que
contenga hielo/agua o hielo/agua salada (a aproximadamente 0ºC o
menos) o etilenglicol (por ejemplo, a aproximadamente -15ºC).
Utilizando el proceso de operación en continuo
de la invención es posible obtener conversiones en exceso del 95%,
completándose a menudo la reacción en 10-30 segundos
(con mezcladores estáticos del "tipo Kenics® KM", de más
duración con los elementos de mezcla Sulzer SMV), y, lo que es
importante, una reducción sustancial en la degradación y formación
de dímeros/oligómeros en comparación con el procedimiento en modo
discontinuo, lo que resulta en un aumento de la producción aislada
del material en comparación con el procedimiento en modo
discontinuo.
También es posible ampliar la naturaleza
continua del proceso para incorporar la preparación/aislamiento en
un modo continuo, incluidas algunas de las reacciones aguas arriba y
aguas abajo. Por ejemplo, la preparación/postprocesa-
miento en continuo, enfriamiento brusco continuo mediante la adición de una corriente de enfriamiento brusco, aplicación de un separador continuo y/o cristalizador y secador continuos.
miento en continuo, enfriamiento brusco continuo mediante la adición de una corriente de enfriamiento brusco, aplicación de un separador continuo y/o cristalizador y secador continuos.
El tiempo de residencia (tiempo de retención)
puede ser de aproximadamente 1 segundo a aproximadamente 30 minutos
o de aproximadamente 5 segundos a aproximadamente 20 minutos. El
tiempo de residencia puede ser de aproximadamente 5 a
aproximadamente 2 minutos o de aproximadamente 5 a aproximadamente
60 segundos, preferentemente de 10 a 30 segundos, especialmente
cuando se utilizan mezcladores estáticos que comprenden uno o más
elementos de mezcla torcidos helicoidalmente dispuestos axialmente
en su interior y en una relación estática con respecto a un tubo
(reactor tubular), por ejemplo, los mezcladores estáticos "del
tipo Kenics KM", por ejemplo tal como se muestra en la Tabla 4
del Ejemplo 2 (tiempos de residencia de 10, 20 y 30 segundos) y en
los Ejemplos 2-4. Alternativamente, en especial
para los mezcladores estáticos o los reactores de flujo de pistón
que comprenden uno o más elementos estáticos de mezcla en los que
cada elemento de mezcla comprende una pluralidad de hojas onduladas
sobrepuestas y donde las ranuras de cada hoja son transversales con
respecto a las ranuras de cualquier hoja directamente encima y con
respecto a las ranuras de cualquier hoja directamente debajo ("del
tipo Sulzer SMV"), entonces el tiempo de residencia puede ser de
aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 20 minutos, por ejemplo
de aproximadamente 3 a aproximadamente 20 minutos, por ejemplo de
aproximadamente 4,8 minutos o aproximadamente 13 minutos, por
ejemplo tal como se muestra en la Tabla 2 del Ejemplo 1.
Los compuestos de fórmula (II) se pueden
preparar mediante los procesos descritos en la US 5.633.262, la EP
688772A1 y la WO 99/44991 (PCT/KR99/00099).
Los compuestos de fórmula (I) sirven de
intermedios para preparar antibacterianos quinolona, en particular
aquellos descritos en la US 5.633.262 y la EP 688772A1 (por ejemplo,
véase el Ejemplo 180 de la EP 688772A1 para la gemifloxacina con
una esteroquímica indefinida de la oxima). La gemifloxacina,
compuesto de fórmula (III) a continuación, es indicada para el
tratamiento de infecciones del tracto respiratorio tales como
neumonía adquirida en comunidad, exacerbaciones agudas de
bronquitis crónica y sinusitis aguda; infecciones no complicadas
del tracto urinario; y para el tratamiento de infecciones
bacterianas, tal como se revela en EP 688772 A1, WO 01/00209 A1, WO
01/15695 A1 y WO 01/21176 A1.
Así, de acuerdo con un segundo aspecto de la
invención, se proporciona un proceso para la producción de un
compuesto de fórmula (III), o de una sal y/o de hidrato
farmacéuticamente aceptable del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que
comprende:
opcionalmente la producción de un compuesto de
fórmula (I) de acuerdo con un proceso descrito en el primer aspecto
de la invención aquí; y
la conversión de un compuesto de fórmula (I) en
un compuesto de fórmula (IV):
o en una sal del mismo,
preferentemente en el dimetanosulfonato, por ejemplo tal como se
describe en la WO 01/17961, seguido de la reacción del compuesto de
fórmula (IV) o de una sal del mismo con un compuesto de fórmula
(V):
en la que X es un grupo saliente,
por ejemplo un átomo de halógeno, preferentemente cloro, por ejemplo
tal como se describe en la WO 01/18002 (en presencia de una base y
de un disolvente acuoso como acetonitrilo/agua o agua);
y
opcionalmente la formación de una sal y/o de un
hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otros grupos salientes X adecuados serán
evidentes para los especialistas en la materia.
El compuesto de fórmula (I) se puede convertir
en un compuesto de fórmula (IV) mediante la reducción selectiva del
doble enlace, llevada a cabo por un catalizador metálico, por
ejemplo un catalizador de metal de transición como el catalizador
de níquel Raney, paladio-carbono o Lindlar, seguido
de la reacción con un compuesto de fórmula (VI):
(VI)Me-ONH_{2}
o con una sal del mismo (por
ejemplo la sal de HCl,
Me-ONH_{2}-HCl), seguido de la
desprotección de los grupos amino, y opcionalmente la formación de
sal. Estos procesos se describen por ejemplo en la WO 99/44991
(PCT/KR99/00099, por ejemplo los Ejemplos 7 y 8 y el Ejemplo de
Referencia 1) y parcialmente también en la EP 0 688 772 A2 (por
ejemplo, las Preparaciones 51 y 54). Alternativa o adicionalmente,
el compuesto de fórmula (I) se puede convertir en un compuesto de
fórmula (IV) o en la sal del mismo de acuerdo con el tercer y/o
cuarto aspectos de la invención, tal como se describe a
continuación.
La reacción de los compuestos de fórmulas (IV) y
(V) se lleva a cabo preferentemente en presencia de una base, por
ejemplo de trietilamina. Se pueden encontrar más detalles con
relación a la reacción de los compuestos de fórmulas (IV) y (V) en
la US 5.633.262 y EP 688772 A1. Los compuestos de fórmula (V) se
pueden sintetizar tal como se describe en la US 5.633.262 y la EP
688772A1.
El compuesto de fórmula (III) producido de
acuerdo con este aspecto de la invención es preferentemente
metanosulfonato de ácido
(R,S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxílico
o un hidrato del mismo, preferentemente el sesquihidrato, tal como
se revela en la WO 98/42705. El metanosulfonato y los hidratos del
mismo se pueden sintetizar a partir del ácido libre tal como se
describe en la WO 98/42705 y la WO 00/17199.
Otro aspecto de la invención proporciona un
compuesto de fórmula (III), o una sal y/o un hidrato
farmacéuticamente aceptable del mismo, (a) que se puede obtener
mediante, o (b) que (cada vez) ha sido obtenido (producido)
mediante un proceso de acuerdo con el segundo aspecto de la
invención.
Se ilustra la invención por medio de los
siguientes ejemplos. Sin embargo, se debe entender que los Ejemplos
pretenden ilustrar pero no limitar en modo alguno el alcance de la
invención. Algunos de los Ejemplos se describen con referencia a
las Figuras, en las que:
Figura 1: diagrama esquemático de un Reactor de
Flujo de Pistón Intensificado (IPFR) tal como se utiliza en el
Ejemplo 1;
Figura 2: diagrama de barras que muestra una
comparación entre los resultados obtenidos utilizando (a) el IPFR
según el Ejemplo 1, (b) el reactor tubular según el Ejemplo 5, y (c)
el conocido proceso discontinuo para la producción de
1-(N-t-butoxicarbonil)-4-(N-t-butoxicarbonil)aminometilenpirrolidin-3-ona;
Figura 3: diagrama esquemático de los
mezcladores estáticos en línea para laboratorio tal como se utilizan
en los Ejemplos 2-4;
Figura 3A: diagrama esquemático de un aparato de
laboratorio que comprende cinco mezcladores estáticos en serie tal
como se describe y utiliza en el Ejemplo 3;
Figura 4: diagrama esquemático del equipo piloto
a escala tal como se utiliza en el Ejemplo 5;
Figura 5: diagrama esquemático detallado del
Reactor de Flujo de Pistón Intensificado (IPFR) descrito en el
Ejemplo 6;
Figura 6: vista frontal (axial) de un elemento
de mezcla estático de "tipo Sulzer SMV" tal como se describe
en la descripción general y el Ejemplo 7;
Figura 7: perspectiva en planta del elemento de
mezcla estático de "tipo Sulzer SMV" mostrado en la
Figura
6;
6;
Figura 8: perspectiva en planta despiezada del
elemento de mezcla estático mostrado en las Figuras 6 y 7;
Figura 9: vista en planta del elemento de mezcla
estático de "tipo Sulzer SMV" mostrado en las Figuras 6, 7
y
8;
8;
Figura 10: sección en planta y perspectiva del
reactor de flujo de pistón de "tipo Sulzer SMV" que contiene
una pluralidad de elementos de mezcla estáticos mostrados en las
Figuras 6-9 dentro de una carcasa/reactor tubular,
tal como se describe en la descripción general y en el ejemplo
7;
Figura 11: perspectiva en planta de tres
elementos de mezcla estáticos de "tipo Kenics KM" dispuestos
axialmente en una carcasa/reactor tubular (sección) tal como se
describe en el Ejemplo 8, mostrando el movimiento y la rotación del
fluido que fluye a lo largo de la carcasa/reactor tubular;
Figura 12: perspectiva en planta de tres
elementos de mezcla estáticos de "tipo Kenics KM" tal como se
describen en el Ejemplo 8;
Figura 13: vista transversal de un mezclador
vorticial tal como se describe en el Ejemplo 9;
Figura 14: vista transversal a lo largo de la
línea A-A' del mezclador vorticial tal como se
muestra en la Figura 13 y se describe en el Ejemplo 9; y
Figura 15: modelo de difracción de rayos X de
gemifloxacina-metanosulfonato-sesquihidrato
tal como se describe en el Ejemplo 15. El compuesto muestra picos
característicos a aproximadamente 2\theta = 8,2; 12,2 y 14,6º.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se utilizó un Reactor de Flujo de Pistón
Intensificado (IPFR) para realizar una serie de experimentos en los
que se evaluaron los parámetros conocidos por tener influencia sobre
la selectividad de la reacción, tales como temperatura, caudal y
estequiometría. Con respecto a la Figura 1, el IPFR se componía
de:
- \bullet
- 2 calderas de vidrio con camisa (5 l y 10 l) como tanques de alimentación.
- \bullet
- 2 microbombas (flujo máx. de 120 ml/min y 240 ml/min).
\newpage
- \bullet
- 1 tubo con manguito SS316 provisto de elementos de mezcla Sulzer SMV: 75 cm de largo x 2,5 cm de diámetro interior.
- \bullet
- tanque de recogida de producto de 15 l.
- \bullet
- sondas de temperatura, manómetros, válvula de seguridad, purga de nitrógeno, líneas aisladas.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcló una solución de
1-(N-t-butoxicarbonil)-4-aminometilenpirrolidin-3-ona
en isopropanol acuoso (por ejemplo 5:1 en volumen isopropanol:agua)
con anhídrido de butoxicarbonilo (por ejemplo 1,2 equivalentes) y
se almacenó en un recipiente de 10 l bajo manta de nitrógeno. Se
almacenó una disolución de hidróxido de potasio en agua al 30% en
peso en un recipiente de 5 l. Ambos tanques se enfriaron a -5ºC. Con
ambas corrientes se alimentó el mezclador estático con camisa
enfriado a -20ºC. La mezcla sometida a reacción obtenida se enfrió
entonces bruscamente en un tanque agitado de recogida que contenía
ácido acético, agua desmineralizada e isopropanol (IPA) (por
ejemplo 2:1:1 ácido acético:agua:IPA en volumen). Se tomaron
muestras de cada nuevo conjunto de parámetros cuando se alcanzó el
régimen permanente y se midió por HPLC la
1-(N-t-butoxicarbonil)-4-aminometilenpirrolidin-3-ona
residual. Se registró también la temperatura en toda la longitud
del mezclador estático.
La Tabla 1 siguiente compara los resultados de
HPLC obtenidos para los perfiles de impurezas en la reacción en
modo discontinuo y en el mezclador estático IPFR para los
subproductos creados:
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\vskip1.000000\baselineskip
El isómero (del compuesto de fórmula (I)) se
consume en la siguiente etapa de hidrogenación. Los dímeros creados
en la reacción en modo discontinuo reducen el rendimiento de
cristalización y se deben a un control inadecuado de la temperatura
en la reacción en modo discontinuo.
En la Tabla 2 siguiente se resumen algunos de
los resultados. La mejor conversión utilizando el equipo de IPFR se
alcanza a caudales moderados y temperaturas bajas.
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En una variación opcional del Ejemplo 1
anterior, se midió también la temperatura de salida de cada uno de
los tres resultados de las pruebas anteriores y se descubrió que era
de -1,3; -11,1 y -3,2ºC respectivamente (es decir que para las
pruebas arriba mencionadas se utilizaron temperaturas de la camisa
respectivas de -20, -23 y
-15ºC). Los números de Reynolds en tubería vacía para estos 3 experimentos opcionales fueron 60, 23, 23 respectivamente.
-15ºC). Los números de Reynolds en tubería vacía para estos 3 experimentos opcionales fueron 60, 23, 23 respectivamente.
Se puede observar en la Tabla 2 que la
conversión más alta se alcanzó a bajo caudal y baja temperatura.
Asimismo, en una variación del Ejemplo 1, se descubrió que a medida
que la temperatura subía se observaba la aparición de impurezas (o
los niveles de impurezas aumentaban) y la conversión disminuía. En
otra variación del Ejemplo 1, se investigó un caudal más alto de
KOH acuoso, pero esto produjo una disminución de la conversión.
Con respecto de nuevo al Ejemplo 1, la principal
ventaja de hacer funcionar este proceso en el modo en continuo es
la reducción de los niveles de impurezas de dímeros en la mezcla
sometida a reacción, en un orden de magnitud en comparación con la
reacción en modo discontinuo. Se sabe que estas impurezas aumentan
con la exposición prolongada a la mezcla de reacción alcalina y con
una mayor temperatura de reacción. En ocasiones incluso se alcanzan
niveles en lotes preparados donde se ha impedido la cristalización
del producto. Estas condiciones adversas se pueden evitar o mitigar
en el modo continuo, que presenta un control superior sobre el grado
de mezcla, la uniformidad de la temperatura aparente y el tiempo de
residencia de la mezcla de reacción. La Figura 2 compara la
cantidad de subproductos obtenidos para los dos modos de operación:
discontinuo y continuo.
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Ejemplo
2
Con referencia a la Figura 3, por medio de una
serie de mezcladores estáticos Kenics® KM (longitud de 20 cm,
diámetro exterior de 0,5 cm, diámetro interior de 0,33 cm), en
particular mezcladores estáticos Kenics® KM, con la salida pasando
por un enfriamiento brusco en ácido, se estableció que, utilizando
un exceso de base, se podían obtener conversiones virtualmente
cuantitativas, véanse las Tablas 3 y 4 a continuación. Los
experimentos demostraron también que con caudales altos se
necesitaba un tiempo de residencia más bajo, o que se formaban
productos de descomposición significativos. A partir del trabajo
inicial se emprendió otro conjunto de experimentos para lograr
entender mejor la correlación entre el tiempo de residencia y la
conversión, y, para ello, se utilizaron seis equivalentes de KOH al
50%. En las condiciones de reacción de base en exceso se pudieron
obtener conversiones > 97% con tiempos de retención muy cortos,
véase la Tabla 5. Típicamente, en esta última serie de experimentos
se utilizó un caudal combinado de 60 ml/min y un tiempo de
residencia de 30 segundos.
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En una realización opcional se recogieron
muestras a 1 min, 2 min, 3 min y 4 min después del inicio de la
operación de la bomba. El mismo nivel de conversión en cada tiempo
de muestreo demuestra que el período de inducción (o el tiempo para
alcanzar el estado permanente) es muy corto.
En una realización alternativa del Ejemplo 2, se
repitieron los procesos del Ejemplo 2 anterior utilizando el
aparato mostrado en la Figura 3A y descrito en el Ejemplo 3 a
continuación.
En otra realización alternativa del Ejemplo 2,
se emprende un trabajo de ampliación a escala de este proceso y,
utilizando mezcladores estáticos más grandes, se han conseguido
caudales de 2 l/min con velocidades de conversión similares (esto
se demuestra en el Ejemplo 4).
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Ejemplo
3
Cuando se emplearon mezcladores estáticos
Kenics® KM (longitud de 20 cm, diámetro exterior de 0,5 cm, diámetro
interior 0,33 cm) utilizando el aparato mostrado en la Figura 3A y
descrito a continuación, se preparó una solución de
1-(N-t-butoxicarbonil)-4-aminometilenpirrolidin-3-ona
en isopropanol acuoso mezclado con 1,2 equivalentes de anhídrido de
t-butoxicarbonilo en un recipiente bajo manto de
nitrógeno. Se mezcló con una solución de 4 a 15 equivalentes de
hidróxido de potasio en agua al 50% en peso. Preferentemente se
trataba de una solución de 6 a 10 equivalentes, en especial de 6
equivalentes de hidróxido de potasio en agua al 50% en peso. Se
enfriaron ambas corrientes de alimentación a 0ºC y la temperatura
del líquido refrigerante alrededor del mezclador estático Kenics KM
se estableció en 0ºC. Cuando se utilizó un caudal de 120 ml/min con
un tiempo de residencia de 5 segundos, se consiguió una conversión
> 96%.
El aparato de laboratorio 50 utilizado en el
proceso del Ejemplo 3 anterior se muestra en un diagrama esquemático
en la Figura 3A. El aparato 50 emplea cinco mezcladores estáticos
individuales 51, comprendiendo cada uno un reactor tubular
(longitud de 20 cm, diámetro exterior (od) = 0,5 cm, diámetro
interior (id) = 0,33 cm) que contiene veintisiete elementos de
mezcla estáticos de "tipo Kenics KM", los cuales son tal como
se describen en el Ejemplo 8 a continuación. El material de
construcción de los mezcladores estáticos 51 ( tanto la carcasa
tubular como los elementos de mezcla) es SS316, una aleación bien
conocida de
Fe-Ni-Cr-Mo. Los
cinco mezcladores estáticos 51 están dispuestos en serie en
comunicación fluida uno con otro y todos los mezcladores están
sumergidos en un primer baño de líquido refrigerante de temperatura
controlada 52.
Dos tanques de alimentación sellados 53A, 53B
sumergidos en un segundo baño de líquido refrigerante de temperatura
controlada 54 contienen las dos soluciones de reactivos, a
saber:
- tanque 53A:
- una solución de hidróxido de potasio en agua al 50% en peso; y
- tanque 53B:
- una solución de 1-(N-t-butoxicarbonil)-4-aminometilenpirrolidin-3-ona en isopropanol acuoso mezclado con 1,2 equivalentes de anhídrido de t-butoxicarbonilo; el tanque 53B tiene una protección de nitrógeno.
Las soluciones reactivas se pueden bombear fuera
de los tanques 53A, 53B por medio de las bombas 55A, 55B en las
tuberías 56A, 56B que penetran en el primer baño de líquido
refrigerante 52 y luego se unen en una pieza en T sencilla 57 de
aleación de
Fe-Ni-Cr-Mo SS316.
Después de la mezcla de las corrientes de reactivos, la mezcla
entra en el primero de los cinco mezcladores 51. La distancia entre
la pieza en T 57 y el primer mezclador 51 es lo más corta posible.
Aguas abajo de los cinco mezcladores 51, una tubería 58 de mezcla de
reacción alimenta un recipiente receptor con la tapa abierta 59 que
contiene el ácido para enfriar bruscamente la reacción.
En el Ejemplo 3, el primero y segundo baños de
líquido refrigerante 52 y 54 son ambos baños de hielo mantenidos a
0ºC. Sin embargo, en realizaciones alternativas, se pueden utilizar
otros medios de enfriamiento adecuados, tal como etilenglicol, por
ejemplo para conseguir temperaturas más bajas. Se pueden lograr
temperaturas de -15ºC con un refrigerante de etilenglicol.
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Ejemplo
4
Se utilizó un mezclador estático Kenics KM con
un diámetro exterior de 1,3 cm y un diámetro interior de 1,09 cm
con un caudal de 1 l/min y el tiempo de residencia fue de 15
segundos. Se utilizó una solución de 10 equivalentes de hidróxido
de potasio en agua al 50% en peso. Cuando se enfriaron ambas
corrientes de alimentación a 0ºC y la temperatura del líquido
refrigerante alrededor del mezclador estático Kenics KM se
estableció a 0ºC, se consiguió una conversión > 96%.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Para los experimentos piloto iniciales a escala
se utilizó una aproximación combinada que implicaba una mezcla
rápida de la corriente y un reactor tubular en dos etapas, mostrado
esquemáticamente en la Figura 4. Como con los experimentos en
laboratorio, la corriente de
1-(N-t-butoxicarbonil)-4-aminometilenpirrolidin-3-ona
y anhídrido de t-butoxicarbonilo (por ejemplo una
solución de estos 2 ingredientes a 5:1 en volumen isopropanol:agua,
por ejemplo utilizando 1,2 equivalentes de anhídrido de
t-butoxicarbonilo) se mezcló con una corriente
cáustica de hidróxido de potasio acuoso (por ejemplo una solución
de hidróxido de potasio al 22,5% en peso, 4 equivalentes). La
mezcla de reacción se hizo pasar por una cámara de mezcla y al
reactor tubular (dos tuberías de 7,5 m x 10 mm T_{1} y T_{2})
situado en un baño frío mantenido a -5 hasta -15ºC. El caudal se
enfrió bruscamente en ácido acético (o en una realización
alternativa, se enfrío bruscamente en una mezcla de ácido acético,
agua e isopropanol 2:1:1 en volumen). La enaminocetona protegida,
1-(N-t-butoxicarbonil)-4-(N-t-butoxicarbonil)aminometilenpirrolidin-3-ona
se aisló mediante el calentamiento de la mezcla enfriada a 35 hasta
40ºC, creando así dos capas. La capa acuosa inferior se separó y
desechó. Se añadió un volumen equivalente de agua desionizada a la
solución de isopropanol que quedaba, a partir de lo cual cristalizó
la
1-(N-t-butoxicarbonil)-4-(N-t-butoxicarbonil)aminometilenpirrolidin-3-ona.
Las velocidades de conversión eran buenas,
típicamente > 90% ó > 95%. A caudales bajos y temperaturas
bajas se obtuvieron conversiones extremadamente altas de materia
prima con respecto al producto. Se generó una cantidad de
1-(N-t-butoxicarbonil)-4-aminometilenpirrolidin-3-ona
y se puso en marcha el equipo piloto durante 10 horas
aproximadamente, produciendo
1-(N-t-butoxicarbonil)-4-(N-t-butoxicarbonil)aminometilenpirrolidin-3-ona
adecuada para el procesamiento progresivo. Basándose en este
trabajo y otros experimentos en planta, los cálculos han confirmado
que se podían alcanzar los objetivos de producción en un exceso de
500 kg por semana utilizando este equipo tubular y con
modificaciones menores de la
\hbox{instalación de corriente se
podía aumentar la producción a 1-1,5 toneladas por
semana.}
En una variación opcional del Ejemplo 5, las dos
tuberías T_{1} y T_{2} del reactor son tubos de acero
inoxidable en serpentín, los baños de líquido refrigerante para los
dos tubos contienen glicol, el primer tubo T_{1} se encuentra en
un baño enfriado a -15ºC para eliminar el calor de la reacción, y el
segundo tubo T_{2} está en un baño enfriado a -5ºC para mantener
la temperatura de reacción deseada.
En otra variación opcional del Ejemplo 5, el
número de Reynolds en tubería vacía era de 1.350 y se utilizaron
los demás parámetros de reacción siguientes:
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Otra variación del Ejemplo 5 implica la
sustitución de las dos tuberías T_{1} y T_{2} del reactor por
un único tubo de reactor de acero inoxidable en serpentín sumergido
en un baño de líquido refrigerante de glicol, y la sustitución de
la cámara de mezcla por un conector de bajo volumen muerto en forma
de T de acero inoxidable de 3 vías. La pieza en T mezcla las dos
corrientes fluidas de los reactivos y la corriente mezclada
resultante pasa al tubo enfriado del
reactor.
reactor.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
La Figura 5 muestra un diagrama esquemático de
un aparato Reactor de Flujo de Pistón Intensificado (IPFR) de forma
más detallada que el IPFR mostrado en la Figura 1. El aparato de la
Figura 5 se puede utilizar opcionalmente como reactor de flujo de
pistón IPFR en la reacción en el modo de procesamiento en continuo
del primer aspecto de la invención descrita en el Ejemplo 1.
Con respecto a la Figura 5, el aparato 1 para su
uso en la reacción en el modo de procesamiento en continuo
comprende un primer y un segundo tanques de alimentación con camisa
3, 5 que contienen dos soluciones de reactivos separadas, los
tanques de alimentación 3, 5 estando en comunicación fluida con un
reactor tubular de flujo de pistón 11 (IPFR) respectivamente a
través de los orificios de entrada 7, 9 que se encuentran en, o son
adyacentes a, un extremo del reactor 11. El reactor 11 está adaptado
para mezclar y dividir continuamente las dos corrientes de entrada
de los reactivos a medida que pasan por el mismo. Un orificio de
salida 13 en, o adyacente, al extremo opuesto (aguas abajo) del
reactor 11 permite que la(s) corriente(s) de reacción
salga(n) del reactor y entre(n) en un tanque receptor
abierto en la parte superior 15.
Las camisas de los tanques de alimentación de
reactivos 3, 5 son huecas y están en comunicación fluida con un
circuito intercambiador de calor circular 17 adaptado para contener
un fluido de transferencia de calor, donde los tanques 3, 5 y un
intercambiador de calor Lauda 19 están conectados en serie. Esto
permite que los tanques de alimentación se enfríen o calienten
según se desee.
Las dos corrientes precalentadas o preenfriadas
que contienen los reactivos para la reacción se alimentan desde los
dos tanques de alimentación con camisa 3, 5 a través de dos bombas
de engranaje controladas separadas 21, 23 y las líneas de
alimentación 25, 27 al reactor tubular 11. Estas Microbombas 21, 23
son controladas por inversores, permitiendo un rango de caudal
total combinado de 30 a 400 ml/min. Las salidas de ambas bombas
están provistas de manómetros y válvulas de retención 29, 33 para
asegurar que no se produzca una sobrepresión ni contraflujos en las
líneas de alimentación.
Como para el reactor tubular 11, se construyeron
dos versiones: una de vidrio para la observación inicial y con un
objetivo de demostración y una de aleación SS316 (aleación bien
conocida de
Fe-Ni-Cr-Mo) para
llevar a cabo las reacciones.
Cualquiera que sea el reactor utilizado, el
reactor tubular 11 se ajusta verticalmente tal como se muestra en
la Figura 5, y tiene un diámetro interno de 25,4 mm y una longitud
de 750 mm, creando un volumen inmovilizado total de líquido de 350
ml.
El reactor 11 puede estar provisto de elementos
de mezcla Sulzer® SMV de Halar ETFE con diámetro de precisión, por
ejemplo tal como se describe en el Ejemplo 7. Se elige Halar ETFE
como material de construcción para los elementos de mezcla, ya que
ofrece una buena resistencia a la mayoría de los productos químicos
habitualmente presentes en los procesos farmacéuticos. La geometría
del "tipo Sulzer ® SMV" de los elementos de mezcla se elige
teniendo en cuenta la versatilidad. Estos elementos de mezcla pueden
tratar disolventes de baja viscosidad, pero también sistemas
gaseosos/líquidos, así como líquidos inmiscibles de viscosidad
media, sin generar una caída excesiva de presión que pueda afectar
a las bombas 21, 23.
El reactor 11 está provisto de una camisa 37 a
lo largo de la longitud total del reactor 11, estando la camisa 37
en comunicación fluida a través de la línea 39 con un intercambiador
de calor 41 Huber CC231®. En uso, el reactor 11 se calienta o
enfría mediante un fluido de transferencia de calor (aceite de
silicona) que circula por el cuerpo de la camisa 37. La utilización
del aceite de silicona con la unidad de transferencia de calor de
Huber CC231® permite un amplio rango de temperaturas para los
experimentos, de -30 a 250ºC.
El tanque receptor 15 también posee una camisa
para permitir, si es necesario, el enfriamiento brusco de la
corriente sometida a reacción 43.
Todo el equipo está adecuadamente conectado a
tierra y ajustado en un bastidor metálico en una campana extractora
de humos con circulación 45. Los puntos de muestreo están instalados
en las salidas de las bombas y a las entradas del reactor 7, 9 y
salida 13.
Tres termopares de tipo K están instalados en el
reactor en o cerca del punto de mezcla de las dos corrientes de
entrada 7, 9, a media longitud del reactor (no mostrado) y en o
cerca de la salida del reactor 13. Estos termopares están
conectados a un termómetro digital 47 a través de líneas, algunas de
las cuales se muestran como líneas de puntos y rayas en la Figura
5.
Para impedir la sobrepresurización de la
instalación en el caso de un bloqueo de la línea o del reactor, se
ajusta en el reactor 11 una válvula de seguridad y dos válvulas de
seguridad adicionales 31, 35 se ajustan inmediatamente después de
las bombas 21, 23 y se unen en un bucle de recirculación (no
mostrado) a los tanques de alimentación 3, 5.
En uso, en una realización del proceso del
Ejemplo 1, el primer tanque de alimentación 3 tiene una capacidad
de 5 litros y contiene una solución acuosa de hidróxido de potasio
al 30% en peso; y el segundo tanque de alimentación 5 tiene una
capacidad de 10 litros y contiene la
1-(N-t-butoxicarbonil)-4-aminometilenpirrolidina-3-ona
de fórmula (II) y el Boc_{2}O (por ejemplo 1,2 equivalentes) en
isopropanol/agua (por ejemplo 5:1 en volumen) bajo manta de
nitrógeno. Ambos tanques 3, 5 se enfrían a -5ºC. Ambas corrientes
25, 27 alimentan el mezclador estático con camisa 11 enfriado a
-20ºC. La mezcla de reacción obtenida se enfría bruscamente luego en
el tanque de recogida agitado 15 de 15 litros que contiene ácido
acético, agua desmineralizada e isopropanol (IPA) (por ejemplo,
2:1:1 ácido acético:agua:IPA en volumen).
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Ejemplo
7
Las Figuras 6-9 muestran un
elemento de mezcla estático del tipo "Sulzer® SMV" que se puede
utilizar en un reactor de flujo de pistón en el proceso en modo
continuo de la invención, especialmente con el aparato/proceso de
los Ejemplos 1 y 6.
Las Figuras 6-9 ilustran un
elemento de mezcla estático 60 que comprende una pluralidad de hojas
onduladas sobrepuestas (aquí, cinco) 62, 64, 66, 68, 70, donde las
ranuras 72, 72A, 74, 74A, 76, 78, 80 de cada hoja ondulada son
sustancialmente perpendiculares a las ranuras de cada hoja ondulada
directamente adyacente (es decir, la hoja directamente encima y la
hoja directamente debajo). "Sobrepuesto" en este contexto
significa "sobrepuesto en plano", es decir, con referencia a
la vista en planta en la perspectiva despiezada de la Figura 8, las
ranuras (por ejemplo, 74, 74A) de las hojas onduladas (por ejemplo
64) están dirigidas en general hacia (es decir están orientadas en
general) las ranuras (por ejemplo 72A, 76) de cualquier hoja
ondulada directamente adyacente (por ejemplo, 64, 66
respectivamente). En uso en este elemento de mezcla 60, la
pluralidad de hojas onduladas sobrepuestas dividen y mezclan la
corriente fluida a lo ancho de las hojas. Como se muestra en la
Figura 6, el elemento de mezcla es sustancialmente cilíndrico en el
perfil exterior 82, para ajustarse perfectamente a un
reactor/carcasa tubular 84, el eje del cilindro siendo
sustancialmente paralelo a los planos de las hojas onduladas
62-70.
En una variación opcional, se elige Halar ETFE
como material de construcción para los elementos de mezcla 60, ya
que ofrece una buena resistencia a la mayoría de los productos
químicos comúnmente encontrados en los procesos farmacéuticos.
Tal como se muestra en la Figura 7, los
elementos de mezcla 60 en el interior de una tubería (por ejemplo,
un reactor de flujo de pistón) dividen y remezclan continuamente las
corrientes de reacción 85-94, favoreciendo la
transferencia de masa y de calor. Así, incluso para caudales y
números de Reynolds bajos, se puede conseguir un perfil uniforme de
flujo de pistón con flujo de fluido turbulento.
Tal como se muestra en la Figura 10, en el
reactor de flujo de pistón 100, una pluralidad de elementos de
mezcla 60 (aquí, seis, designados 60A-F) básicamente
se alinean axialmente dentro de un reactor tubular alargado
(carcasa tubular) 102, con las hojas onduladas 62-68
dispuestas de forma que el fluido pueda circular longitudinalmente
a lo largo del reactor tubular 100. Los elementos de mezcla
adyacentes 60 están en contacto unos con otros y, en este caso, no
están unidos o fundidos unos a otros. Los elementos de mezcla
60A-F se mantienen en una relación aproximadamente
estática con respecto al reactor tubular 100 gracias a los medios de
sujeción del elemento de mezcla 104, 106. Los medios de sujeción
104, 106 mostrados comprenden una tapa terminal abierta (tal como
se ilustra, en forma de S) que se puede fijar o puede estar fijada a
través de ambos extremos del reactor tubular 100; son capaces de
dejar fluir el fluido por el mismo y son capaces de sujetar y/o
comprimir los elementos de mezcla 60A-F juntos
dentro del reactor tubular. Cada uno de los elementos de mezcla, por
ejemplo 60C en el reactor tubular 100, está dispuesto estáticamente
para encontrarse en una orientación girada (aquí, aproximadamente
90º) alrededor del eje longitudinal del reactor tubular 100 con
respecto al elemento de mezcla, por ejemplo 60B, 60D en cualquiera
de sus lados.
En la disposición mostrada en la Figura 10, el
primer elemento 60A divide y mezcla la corriente de un lado a otro,
el segundo elemento 60B divide y mezcla la corriente en una
dirección de arriba abajo, el tercer elemento 60C divide y mezcla
la corriente de un lado a otro, y así sucesivamente. Esta
disposición asegura una mezcla y división buena, eficaz y rápida de
las corrientes en ambas direcciones transversalmente a la dirección
axial y es adecuada para el flujo turbulento/pistón en el
reactor/carcasa tubular 100 y/o en las corrientes líquidas
inmiscibles. En general, la geometría de "tipo Sulzer® SMV" de
los elementos de mezcla 60 se selecciona teniendo en cuenta la
versatilidad. Estos elementos de mezcla 60 pueden tratar disolventes
de baja viscosidad, pero también sistemas gaseosos/líquidos y
líquidos inmiscibles de media viscosidad sin generar una caída
excesiva de la presión.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
Las Figuras 11 y 12 son vistas en planta en
perspectiva de tres elementos de mezcla estáticos de "tipo Kenics
KM" axialmente dispuestos en un rector/carcasa tubular (en
corte), tal como se describe en la descripción general
anterior.
anterior.
Con referencia a las Figuras 11 y 12, una
estructura de mezcla 120 comprende tres elementos de mezcla
estáticos Kenics® KM 122, 124, 126, del tipo que se puede obtener
de Chemineer, UK o US (dirección anterior), fundidos conjuntamente
o por separado, pero en contacto entre sí. Los elementos de mezcla
122, 124, 126 son placas formadas a partir de la aleación de
metales Fe-Ni-Cr-Mo
de tipo SS316, torcidas helicoidalmente alrededor de su eje
longitudinal. Los elementos están alineados en serie en la dirección
axial (Figuras 12) y en uso se insertan axialmente en el interior y
en una relación sustancialmente estática con respecto al reactor
tubular 150 (por ejemplo, longitud 20 cm, diámetro exterior 0,5 cm,
diámetro interior 0,33 cm). Los elementos de mezcla 122, 124, 126
en serie tienen una orientación de torsión helicoidal con movimiento
alternativo hacia la derecha y hacia la izquierda tal como se
muestra, es decir que tienen direcciones rotacionales alternantes
140, 142.
Cada elemento de mezcla es una placa con
aproximadamente 180º de torsión helicoidal, tal como se muestra en
las Figuras 11 y 12. Un borde frontal 130, 134 de cada elemento 122,
124 está localizado a aproximadamente 90º con respecto a un borde
posterior 132, 136 del siguiente elemento 124, 126. Como los fluidos
pasan por cada elemento, son divididos por la potencia dos, ya que
cada elemento sucesivo se desvía de aproximadamente 90º. El ángulo
de torsión helicoidal, ángulo de descentramiento, ancho y altura del
elemento de mezcla pueden variar según las características de la
alimentación.
Tal como se muestra en las Figuras 11 y 12, la
torsión helicoidal de los elementos de mezcla crea una vía de flujo
de fluido helicoidal 144 entre las paredes circunferenciales
interiores 150 del reactor tubular y las placas
122-126, la vía de flujo dividiéndose en 2 en cada
intersección de los elementos 130-132,
134-136 y la siguiente vía helicoidal encontrándose
en la dirección angular opuesta (véase, 140, 142). La Figura 11
muestra el movimiento y la rotación 140, 142 del fluido que circula
a lo largo del reactor/carcasa tubular. Las figuras muestran que
los elementos de mezcla 122-126 mejoran el grado de
mezcla de los fluidos mediante la imposición de cierto movimiento
radial y angular sobre el fluido.
El número total de elementos de mezcla
122-124 en el reactor tubular 150 puede variar con
el rendimiento de mezcla de cada elemento, lo que depende del
tamaño del elemento y del caudal utilizado, pero en este caso
aparecen 27 elementos en serie en el tubo 150.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
Las Figuras 13 y 14 ilustran, en vista
transversal, un mezclador vorticial, que se puede utilizar
opcionalmente en los procesos de los Ejemplos 2-5
y/o como parte del aparato de la Figura 5 (Ejemplo 6), con el fin de
mezclar previamente las dos corrientes de reactivos, primero el
compuesto de fórmula (II) y la corriente de Boc_{2}O y en segundo
lugar la corriente de KOH acuosa, antes de que la corriente
combinada entre en el(los) mezclador(es)
estático(s) o el reactor de flujo de pistón. Es
particularmente adecuado para su uso como "cámara de mezcla"
en la Figura 4 y se emplea en el Ejemplo 5.
Con referencia a las Figuras 13 y 14, un
mezclador vorticial 160 comprende una envolvente metálica 166, 172
en forma de un disco hueco 166 que tiene una salida 172 dispuesta
axialmente con su extremo abierto. El espacio hueco en el disco es
una cámara de mezcla en forma de disco (cilíndrico, plano) 168. Dos
entradas de reactivos 162, 164 que conducen fuera de la envolvente
166 están conectadas a la circunferencia de la cámara de mezcla 168
y están orientadas tangencialmente a la circunferencia. Las entradas
de reactivos 162, 164 están en comunicación líquida con los
reactivos almacenados de los tanques o de otros recipientes (no
mostrados) y la salida 170, 172 está conectada a través de una
longitud corta de tubería (no mostrada) con el extremo aguas arriba
de un reactor tubular
(no mostrado).
(no mostrado).
Las posibles dimensiones del mezclador vorticial
se revelan en la página 2, líneas 31-37 de la WO
00/53282. La envolvente del mezclador vorticial 166, 172 es de
metal; por ejemplo acero inoxidable o de una aleación metálica que
contiene 1, 2, 3 o más de Fe, Ni, Cr, Mo, por ejemplo una aleación
de Fe-Ni-Cr-Mo tal
como SS316.
En uso, el mezclador vorticial 160 se enfría
preferentemente a aproximadamente -30 hasta aproximadamente 0ºC
mediante su inmersión en un baño refrigerante, por ejemplo
conteniendo hielo/agua o etilenglicol (por ejemplo, a
aproximadamente -15ºC). Las corrientes de reactivos se bombean en la
cámara de mezcla 168 a través de las entradas 162, 164 y se mezclan
al menos parcialmente dentro mediante la generación de un torbellino
en la cámara de mezcla 168 y/o en el espacio de salida 170. Los
reactivos mezclados salen de la salida 170, 172 y entran en el
reactor
tubular.
tubular.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
(= Ejemplo 3 de la WO 01/17961
A2)
Se añadió trietilamina (5,1 ml) al ácido
7-cloro-1-ciclopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxílico
(3,05 g) en agua (25 ml) a 15-20ºC y se agitó la
mezcla durante 20 min. Se añadió
4-aminometil-3-metoxiiminopirrolidinio
dimetanosulfonato ("AM19", 3,86 g), seguido de agua (5 ml) y
se agitó la mezcla a 20-25ºC durante 17¾ horas. Se
filtró el producto resultante y se lavó la torta con agua (30 ml),
seguido de etanol (30 ml), y se secó al vacío a 50ºC, para producir
el compuesto del título en forma de un sólido blanco (4,23 g) (102%
tal como está, 86% en el ensayo). Los datos de caracterización
fueron coherentes con una muestra estándar del compuesto del
título.
título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
(= Ejemplo 4 de la WO 01/17961
A2)
Una solución de ácido metanosulfónico (0,33 g,
3,43 mmol) en diclorometano (1 ml) se añadió a una suspensión de
ácido
(R,S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxílico
(1,5 g al 89,9% de pureza, 3,46 mmol) en una mezcla de
diclorometano (23,2 ml) y etanol (2,7 ml) a 30ºC. La mezcla se
agitó a 30ºC durante 3 horas, luego se enfrió a 20ºC y se filtró. Se
lavó la torta con diclorometano (20 ml) y se secó a 50ºC al vacío,
para producir el compuesto del título (1,71 g) (102% tal como está,
91% en el ensayo). Los datos de caracterización fueron coherentes
con una muestra estándar del compuesto del
título.
título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
(= Ejemplo 5 de la WO 01/17961
A2)
Metanosulfonato del ácido
(R,S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxílico
(27,5 g al 91% de pureza, 51,4 mmol) se agitó en una mezcla de
isopropanol (150 ml) y agua (75 ml) y se calentó hasta obtener una
solución transparente (52ºC). La solución se enfrió a 34ºC y se
añadieron cristales simientes de sesquihidrato de metanosulfonato
de ácido
(R,S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxílico.
La suspensión resultante se dejó enfriar a 25ºC durante 1 hora y se
agitó durante 18 horas. La pasta se enfrió a 0 - 4ºC, se agitó
durante 2 horas, luego se filtró y la torta se lavó con isopropanol
(30 ml). El producto se extrajo en seco durante 2 horas y luego se
secó todavía más a 50ºC al vacío. Se expuso el producto seco a la
atmósfera, preferentemente en condiciones húmedas, para producir
22,9 g (92%) de sesquihidrato de metanosulfonato. Los datos de
caracterización fueron coherentes con una muestra estándar del
compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
Este proceso a gran escala se realizó
sustancialmente como en el Ejemplo 12 con una ampliación a escala de
los reactivos y disolventes (por ejemplo, utilizando
aproximadamente 100 kg más o menos de metanosulfonato de ácido
(R,S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxílico).
Sin embargo, en lugar de exponer el producto seco a la atmósfera,
se expuso el producto seco a una corriente de nitrógeno húmedo, por
ejemplo con una humedad relativa aproximadamente del 70% a
aproximadamente el 95%, a temperatura ambiente (por ejemplo,
20-25ºC), durante toda la noche (por ejemplo 18
horas aproximadamente) o durante algún otro período necesario, para
producir el sesquihidrato de metanosulfonato. Se obtuvo el nitrógeno
húmedo haciendo burbujear nitrógeno seco a través de un borboteador
de agua.
\newpage
\global\parskip0.990000\baselineskip
Ejemplo
14
(= Ejemplo 1 de WO 00/17199
A1)
A una suspensión de ácido
(R,S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxílico
(20,00 g, 51,4 mmol) en isopropanol (120 ml) y agua (60 ml) se
añadió ácido metanosulfónico (3,300 ml, 50,9 mmol) a
38-40ºC. La solución marrón oscuro resultante se
agitó durante 15 min, después de lo cual se añadió carbón vegetal
(6,00 g de Darco G-60). La suspensión se agitó a
38-40ºC durante 4 horas y luego se filtró. Se dejó
enfriar el filtrato a 30ºC y se añadieron cristales simientes de
sesquihidrato de metanosulfonato de ácido
(R,S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxílico
(15 mg). Empezó a formarse a los 15 minutos un precipitado. Se dejó
enfriar la suspensión a 20-23ºC durante 90 minutos
y se agitó durante 36 horas. La masa se enfrió a
0-5ºC durante 60 minutos, luego se filtró y se lavó
con isopropanol (50 ml y 44 ml). Se extrajo en seco el producto
durante 30 minutos y luego se secó todavía más a
50-55ºC al vacío. El producto seco se expuso a la
atmósfera durante aproximadamente 18 horas, preferentemente en
condiciones húmedas, o alternativamente bajo nitrógeno húmedo como
en el Ejemplo 14, para producir 21,29 g (85%) de sesquihidrato de
metanosulfonato, pureza > 99,5% por HPLC.
El modelo de difracción de rayos X del
sesquihidrato de metanosulfonato de gemifloxacina se midió como
sigue:
- Tipo de difractómetro:
- PW1710 BASED
- Ánodo del tubo:
- Cu
- Tensión del generador [kV]:
- 40
- Corriente del generador [mA]:
- 30
- Longitud de onda Alfa1 [\ring{A}]:
- 1,54060
- Longitud de onda Alfa 2[\ring{A}]:
- 1,54439
- Coeficiente de intensidad (alfa1/alfa2):
- 0,500
- Rendija de divergencia:
- AUTOMÁTICA
- Longitud irradiada [mm]:
- 12
- Rendija receptora:
- 0,1
- Antena giratoria:
- ON
- Monocromador utilizado:
- SÍ
- Ángulo de salida [2\thetaº]:
- 3,500
- Ángulo final [2\thetaº]:
- 35,000
- Tamaño de paso [2\thetaº]:
- 0,020
- Intensidad máxima:
- 2.970,250
- Tiempo por paso [s]:
- 2,300
- Tipo de exploración:
- PASO
- Ancho mínimo de la punta del pico:
- 0,10
- Ancho máximo de la punta del pico:
- 1,00
- Ancho de base del pico:
- 2,00
- Significación mínima:
- 0,50
El modelo de difracción de rayos X del
sesquihidrato de metanosulfonato de gemifloxacina se muestra en la
Figura 15. El compuesto muestra picos característicos a
aproximadamente 2\theta = 8,2; 12,2 y 14,6º.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Claims (37)
1. Proceso para la producción de un compuesto de
fórmula (I):
en la que P_{1} y P_{2}, que
pueden ser iguales o diferentes, son grupos protectores de amino,
que comprende la protección de un compuesto de fórmula
(II):
en un modo de operación en continuo
en fase en solución, caracterizado porque el proceso se
realiza en un equipo de reacción adaptado para su uso en el modo de
procesamiento en continuo y siendo un sistema de mezclado no
posterior, donde el equipo de reacción comprende un reactor de flujo
de pistón, o uno o más mezcladores
estáticos.
2. Proceso para la producción de un compuesto de
fórmula (IA):
en la que P_{1} y P_{2}, que
pueden ser iguales o diferentes, son grupos protectores de amino,
que comprende la protección de un compuesto de fórmula
(IIA):
en un modo de operación en continuo
en fase en solución, caracterizado porque el proceso se
realiza en un equipo de reacción adaptado para su uso en el modo de
procesamiento en continuo y siendo un sistema de mezclado no
posterior, donde el equipo de reacción comprende un reactor de flujo
de pistón, o uno o más mezcladores
estáticos.
3. Proceso según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado porque la protección del compuesto de fórmula
(I) ó (IA) se realiza mediante la reacción del compuesto de fórmula
(I) ó (IA) con un reactivo para introducir el grupo amino protector
P_{2}, en presencia de una base.
4. Proceso según la reivindicación 3,
caracterizado porque el reactivo para introducir el grupo
amino protector es anhídrido de
t-butoxicarbonilo.
5. Proceso según la reivindicación 3 ó 4,
caracterizado porque el reactivo para introducir el grupo
amino protector es una solución de isopropanol/agua.
6. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque P_{1} y
P_{2} son grupos amino protectores eliminables por condiciones
ácidas.
7. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el grupo
protector P_{1} y/o el grupo protector P_{2} es formilo,
acetilo, trifluoroacetilo, benzoílo, para-toluensulfonilo,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo,
benciloxicarbonilo, para-metilbenciloxicarbonilo,
tricloroetoxicarbonilo, beta-yodoetoxicarbonilo,
bencilo, para-metoxibencilo, tritilo, tetrahidropiranilo y
pivaloílo.
8. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque P_{1} y
P_{2} son ambos t-butiloxicarbonilo.
9. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 3 a 8, caracterizado porque la base es una
solución acuosa de hidróxido de potasio.
10. Proceso según la reivindicación 9,
caracterizado porque la base es una solución acuosa de
hidróxido de potasio del 30% al 50% en peso.
11. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10 que se lleva a cabo utilizando como
disolvente isopropanol/agua.
12. Proceso según se reivindica en cualquiera de
las reivindicaciones 3 a 11, caracterizado porque en el modo
de operación en continuo, una corriente de base acuosa y una
corriente de una solución de la
1-(N-protegido)-4-aminometilenpirrolidin-3-ona
de fórmula (II) o (IIA) que contiene el reactivo para introducir el
grupo amino protector se reúnen antes del enfriamiento brusco en
ácido.
13. Proceso según se reivindica en cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, que se realiza a una temperatura
inferior a 20ºC.
14. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el proceso
se realiza en un equipo de reacción adaptado para su uso en el modo
de procesamiento en continuo y comprendiendo un reactor
sustancialmente tubular para formar el producto de fórmula (I) o
(IA) y en el cual o aguas arriba del cual se reúnen dos o más
corrientes de los reactivos/materias primas.
15. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el proceso
se realiza en un equipo de reacción adaptado para su uso en el modo
de procesamiento en continuo y porque el tiempo de mezcla en el
equipo de reacción es más corto que la vida media de reacción (el
tiempo necesario para alcanzar un 50% de conversión).
16. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el proceso
se realiza en un equipo de reacción adaptado para su uso en el modo
de procesamiento en continuo y en el que la mezcla es inducida
pasivamente a través del flujo de fluido.
17. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el reactor
de flujo de pistón comprende un reactor tubular con camisa provisto
en su interior de elementos de mezcla internos que dividen y
remezclan continuamente las corrientes de reacción favoreciendo la
transferencia de masa y de calor, por lo que se consigue un perfil
de flujo pistón uniforme con un flujo de fluido turbulento.
18. Proceso según la reivindicación 18, 19 ó 20,
caracterizado porque uno o más de los mezcladores estáticos
o el reactor de flujo de pistón comprende uno o más elementos de
mezcla estáticos, donde algunos, la mayoría o todos los elementos
de mezcla están adaptados para dividir y mezclar una corriente de
fluido que circula por los mismos sustancialmente en una dimensión
transversal al flujo de fluido.
19. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque uno o más
de los mezcladores estáticos o el reactor de flujo de pistón
comprende uno o más elementos de mezcla estáticos, donde algunos,
la mayoría o todos los elementos de mezcla comprenden una pluralidad
de hojas onduladas sobrepuestas, donde las ranuras de cada hoja
ondulada son transversales a las ranuras de cualquier hoja ondulada
directamente adyacente.
20. Proceso según la reivindicación 19,
caracterizado porque una pluralidad de elementos de mezcla
están alineados sustancialmente en el sentido axial dentro o con el
reactor sustancialmente tubular, con las hojas onduladas dispuestas
de forma que el fluido pueda circular longitudinalmente a lo largo
del reactor tubular.
21. Proceso según la reivindicación 20,
caracterizado porque algunos o todos los elementos del
mezclador en el reactor tubular están dispuestos estáticamente para
encontrarse en una orientación giratoria alrededor del eje
longitudinal con respecto a uno o ambos elementos de mezcla
contiguos.
22. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque uno o más
de los mezcladores estáticos comprenden uno o más elementos de
mezcla dispuestos sustancialmente en el sentido axial dentro y en
una relación sustancialmente estática con respecto a un rector
sustancialmente tubular y caracterizado porque los elementos
de mezcla definen al menos una vía de flujo de fluido
sustancialmente helicoidal en la dirección axial entre el elemento
de mezcla y las paredes circunferenciales interiores del reactor
tubular.
23. Proceso según la reivindicación 22,
caracterizado porque dos vías de flujo de fluido
sustancialmente helicoidal son definidas por los elementos de
mezcla.
24. Proceso según la reivindicación 22 ó 23,
caracterizado porque los elementos de mezcla están torcidos
helicoidalmente alrededor de su eje para definir como mínimo una
vía de flujo de fluido sustancialmente helicoidal.
25. Proceso según la reivindicación 24,
caracterizado porque uno o más (por ejemplo todos) de los
mezcladores estáticos comprenden una serie de elementos de mezcla
torcidos helicoidalmente con movimiento alternativo hacia la
izquierda y hacia la derecha, es decir que tienen direcciones
rotativas alternantes.
26. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 22 a 25, caracterizado porque cada uno o la
mayoría
del(de los) elemento(s) de mezcla es/son una placa y un borde frontal de cada elemento está localizado sustancialmente de forma perpendicular con respecto a un borde posterior del siguiente elemento.
del(de los) elemento(s) de mezcla es/son una placa y un borde frontal de cada elemento está localizado sustancialmente de forma perpendicular con respecto a un borde posterior del siguiente elemento.
27. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el tiempo
de residencia es de aproximadamente 5 a aproximadamente 60
segundos.
28. Proceso según la reivindicación 27,
caracterizado porque el tiempo de residencia es de 10 a 30
segundos.
29. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 22 a 28 como dependientes de al menos la
reivindicación 2, caracterizado porque la base se utiliza a
una estequiometría de \geq 6 equivalentes con respecto al
compuesto de fórmula (II) o (IIA).
30. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones 22 a 29 como dependientes de al menos la
reivindicación 3, caracterizado porque la base se utiliza a
una estequiometría de 5 a 12 equivalentes con respecto al compuesto
de fórmula (II) o (IIA).
31. Proceso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque dos, tres o
más corrientes de los reactivos/materias primas se reúnen aguas
arriba de un o del reactor (a) mediante una unión directa que no
contiene sustancialmente ninguna cámara de mezcla en la unión, o (b)
mediante un medio de mezcla de las corrientes que comprende una
cámara sustancialmente de mezcla que tiene dos, tres o más entradas
de reactivos en comunicación fluida con los reactivos almacenados y
una salida en comunicación fluida con el reactor.
32. Proceso según la reivindicación 31,
caracterizado porque el medio de mezcla de las corrientes
comprende una cámara sustancialmente de mezcla y es un mezclador
vorticial adaptado para mezclar al menos parcialmente las
corrientes de reactivos en uso por medio de la generación de un
torbellino en la cámara de mezcla y/o a la salida.
33. Proceso según la reivindicación 31 ó 32,
caracterizado porque el medio de mezcla de las corrientes se
encuentra a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente
-15ºC, preferentemente de -5ºC aproximadamente a -15ºC
aproximadamente.
34. Proceso para la producción de un compuesto
de fórmula (III), o de una sal y/o hidrato farmacéuticamente
aceptable del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
que
comprende:
la producción de un compuesto de fórmula (I) o
(IA) de acuerdo con un proceso según se reivindica en cualquiera de
las reivindicaciones anteriores; y
la conversión de un compuesto de fórmula (I) o
(IA) en un compuesto de fórmula (IV):
o de una sal del mismo, seguido de
la reacción del compuesto de fórmula (IV) o de una sal del mismo con
un compuesto de fórmula
(V):
en la que X es un grupo saliente;
y
opcionalmente la formación de una sal y/o de un
hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo.
35. Proceso según la reivindicación 34,
caracterizado porque la reacción del compuesto de fórmula
(IV) y el compuesto de fórmula (V) se realiza en un disolvente en
presencia de una base.
36. Proceso según la reivindicación 34 ó 35,
caracterizado porque el compuesto de fórmula (III) es
metanosulfonato de ácido
(R,S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxílico
o un hidrato del mismo.
37. Proceso según la reivindicación 36,
caracterizado porque el compuesto de fórmula (III) es
sesquihidrato de metanosulfonato del ácido
(R,S)-7-(3-aminometil-4-syn-metoxiiminopirrolidin-1-il)-1-ciclopropil-6-fluor-4-oxo-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxílico.
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